JPH10502647A - 吸入適用のための製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 粉末吸入器で使用するための医薬製剤を提供する。これは担体と、その上に付着した薬剤または薬剤混合物からなる。該製剤は容易に再分散が可能であるので、これらは肺に至る粒子に急速に分解する。該製剤は医薬の製造のために使用される。

Description

【発明の詳細な説明】 吸入適用のための製剤 本発明は吸入適用のための医薬製剤に関し、この場合には超微粉砕された作用 物質または超微粉砕された作用物質混合物は、結合剤を使用せずに担体に施与さ れる。 吸入適用される作用物質は、局部的あるいはまた系統的作用を示すために肺に 深く浸透しなければならない。このことを達成するためには、作用物質の粒子は 、約５μｍ〜１０μｍを越えない直径を有していなければならない。さらに作用 物質または作用物質混合物は、特別に特殊に製作された装置、すなわち吸入器を 用いて患者に適用される。その際、作用物質はまず、例えばカプセルまたはブリ スタ内で予備調合されるか、あるいは大量に吸入器内に貯蔵され、次いで患者の 吸気過程により測定装置から取り出され、分散装置、例えば渦流室で微細な一次 粒子に再分散され、呼吸気で連行され、そうして肺に入るようにすべきである。 このため使用される微粒子状の作用物質は、粒度に基づき高い粒子の比表面積 、およびそこから生じる力の分布に基づき非常に顕著な付着性および凝集性特性 を示し、このことはまたこのような粉末のプロセス工学的処理が困難に突き当た るという結果を招く。かか るプロセス工学的工程は、作用物質混合物における作用物質の混合、粉末の貯蔵 および搬送、カプセル、ブリスタまたは吸入器への充填ならびに治療上の量の調 合である。 薬学における通常の凝集方法、例えば粒状化は適用できない。というのも、そ れによれば粒子が互いに強く結合し、そのため肺に至る作用物質粒子がもはや存 在しないか、または製造できないためである。さらに今のところ、製薬学で常用 の助剤の大抵のものは吸入薬剤の形では使用されない。というのも、かかる物質 の肺投薬における毒薬学的特性は未だ十分には知られていないからである。 以上の問題を解決するために、例えばヨーロッパ特許第０３９８６３１号明細 書では、作用物質を平均粒径５μｍ〜１０μｍに粉砕し、その後製薬学的に通常 の固体担体と混合する、この場合には該担体は平均粒径３０μｍ〜８０μｍを有 する、または作用物質粒子の丸い凝集物を製造する（いわゆる軟質ペレット）、 この場合にはこれらの凝集物は吸入の際再び一次粒子に崩壊する、ことを提案し ている。かかる軟質ペレットの製造方法も同様に記載されている（英国特許第１ ５６９６１２号および第１５２０２４７号各明細書）。その際には、作用物質の 含水率を、軟質ペレット製造前に調整しなければならない。軟質ペレットは、例 えばドイツ国特許第２５３５２５８号および英国特許 第１５２０２４７号各明細書に記載の通り、カプセルに充填することができる。 試験管実験において、吸入器を用いたかかるカプセルの放出の際、充填した材料 の最低５０％が放出されることが判明した。 しかし、前記の方法によって製造された軟質ペレットは、なお満足できない分 散率（＝カプセルに充填された量に対する放出後の肺に到達する作用物質粒子の 割合）を有する。 体積流量が６０ｌ／分の際、商業上入手可能なカスケード・インピンジャー・ システム（four-Stage-Liquid Impinger）において公称用量の１３．８〜２９． ５％の分散率が判明した。 別の方法（ドイツ国特許第２２２９９８１号明細書）では、作用物質を薬学的 に使用可能な水溶性の担体と混合させる、この場合にはかかる担体は粒度８０μ ｍ〜１５０μｍを有する。 この場合の欠点は、製剤の悪い流動性である。 ドイツ国特許第４１４０６８９号明細書は、平均粒度約２０μｍを有する生理 学的に懸念のない助剤と、第２成分、粒度約１０μｍを有する小さい粒子を有す る助剤とから成る吸入粉末を記載している。 かかる混合物はカプセルに充填可能であり、ドイツ国特許第３３４５７２２号 明細書に記載の装置を使用して吸入される。この場合も、悪い流動性が欠点とな る。 ヨーロッパ特許第２５８３５６号明細書は、例えば粒度３０μｍ〜１５０μｍ を有する助剤、ラクトース、キシリットおよびマンニットからなる団塊からなる 吸入のための超微粒子について記載している。該方法で問題となるのは、一定の 粒度を有する助剤団塊を製造するための、比較的複雑な製造方法である。 ドイツ国特許出願公開第２８５１４８９（Ａ１）号明細書には、その粒子の９ ０重量％が１０μｍ以下であるベクロメタソンジプロピオネートと、有効大きさ ９０重量％が４００μｍ未満でありかつ少なくとも５０重量％が３０μｍ以上で ある粒子から成る粉末担体とから成る組成物が記載されている。 この製剤は、作用物質ベクロメタソンジプロピオネートの他に、有利にはベク ロメタソンジプロピオナートと同じ粒度を有する気管支拡張剤を含有していても よい。気管支拡張剤として、オルキプレナリン、テルブタリンまたはサルブタモ ールが挙げられる。製薬学的製剤への変換は簡単な混合によって行われる。 国際特許公開第９１／１１１７９（Ａ１）号明細書には、ラクトース、多糖類 およびその他の担体の使用が記載されている。該担体材料は記述によると、粒度 ５．０〜１０００μｍおよび表面粗さ１．７５未満を有している。該担体材料の 製薬学的作用物質との簡単な混合により粉末製剤が得られる。 従って、吸入目的のために、簡単に製造でき、作用 物質および／または助剤の含水率の湿度の費用のかかる中間制御を必要とせず、 かつ高い再分散度を有する粉末を開発する課題が生じる。さらに、該製剤は十分 な流動性を有し、吸入器内で容易に肺に至る粒子に分解可能であるべきである。 同じ条件で、少なくとも４０％が再分散されるべきである。 ところで、意想外にも、作用物質または作用物質混合物と、平均粒度２００μ ｍ〜１０００μｍ、有利には３００μｍ〜６００μｍ、および粗さ１．７５以上 を有する製薬学的に使用可能な担体との適当な混合によって、粒度０．０１μｍ 〜１０μｍを有する作用物質粒子が担体粒子に付着し、それによってほぼ円形の 、作用物質で覆われた担体粒子が生じることが判明した。本発明による製剤では 、使用担体の状態調節、例えば付加的洗浄工程を省くことができる。 担体の粒子は商業上入手可能であるか、または分別（ふるい分け）によって、 一定の粒度または粒度範囲内で得ることができる。 担体粒子の粒度の測定は、走査電子顕微鏡写真の測定および／またはふるい分 け分析によって行った。作用物質の粒度の測定は、走査電子顕微鏡写真の測定お よび／またはレーザー回折分光測定によって行った。 かかる粉末製剤は簡単かつ経済的に製造可能であり、また未処理の作用物質粒 子ならびにまた軟質ペレットと比較してもはるかに良好な流動性を有している。 このことは表１の結果が示している。低い嵩張り高さは、製剤の良好な流動性を 意味する。 嵩容量とスタンピング容量が近ければ近いほど、流動性は益々良好である。し かし放出および引き続いての再分散も、従来公知の製剤（英国特許第１５６９６ １２号または英国特許第１５２０２４７号各明細書記載の混合物、軟質ペレット または未処理の作用物質粉末）と比べて良好である。つまり吸入器内の残留物が より少なく、肺に至る粒子の収率がより多い。 該製剤は、様々な作用物質、例えば鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗生物質、コリ ン抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症作用物質、解熱剤、コルチコイド、ステロイ ド、鎮咳剤、気管支拡張剤、利尿剤、酵素、心臓循環作用物質、ホルモン、蛋白 質およびペプチドを含有していてもよい。鎮痛剤の例は、コデイン、ジアセチル モルフィン、ジヒドロモルフィン、エルゴタミン、フェンタニルおよびモルフィ ン；抗アレルギー剤の例は、クロモグリシン酸およびネドクロミルであり；抗生 物質の例は、セフアロスポリン、フサフンギン（Fusafunin）、ネオマイシン、 ペニシリン、ペンタミジ、ストレプトマイシン、スルホンアミドおよびテトラサ イクリンであり；コリン抑制剤の例は、アトロピン、アトロピンメソニトレート 、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドおよびトロスピウムク ロリドであり；抗ヒスタミン剤の例は、アゼラスチン 、フレゼラスチンおよびメサピリレンであり；抗炎症作用物質の例は、ベクロメ タソン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカソン、チプレダ ネおよびトリアムシノロンであり；鎮咳剤の例は、ナルコチンおよびノスカピン であり；気管支拡張剤の例は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロー ル、クレンブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホルモテロール、フェノ テロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソプレナリン、イソプロテレノ ール、メタプロテネノール、オルシプレナリン、フェニルエフェリン、フェニル プロパノールアミン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミ テロール、サルブタモール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン およびトロブテロールであり；利尿剤の例は、アミロライドおよびフロセミドで あり；酵素の例は、トリプシンであり；心臓循環作用物質の例は、ジルチアゼン およびニトログリセリン；ホルモンの例は、コルチゾン、ヒドロコルチゾンおよ びプレドニソロンであり；蛋白質およびペプチドの例は、シクロスポリン、セト ロレリクス、グルカゴンおよびインスリンである。別の使用可能な作用物質は、 アドレノクローム、コルチヒン、ヘパリン、スコポラミンである。例示した作用 物質は、遊離した塩基または酸、または製薬学的に認容される塩として使用する ことができる。対イオンとしては、例えば生理学的に 認容されるアルカリ土類金属またはアルカリ金属もしくはアミン、ならびに例え ばアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ヒドロゲンカルボネート 、ヒドロゲンタルトレート、ブロミド、クロリド、ヨージド、カルボネート、シ トレート、フマレート、マラート、マレエート、グルコネート、ラクテート、パ モアートおよびスルフェートを使用することが可能である。またエステル、例え ばアセテート、アセトニド、プロピオネート、ジプロピオネート、バレレートを 使用することも可能である。 本発明による組成物は、複数の微粉砕した作用物質から成る混合物、例えばク ロモグリシン酸ナトリウムおよびレプロテロールヒドロクロリドからも製造可能 である。すでに記載の通り、作用物質粒子は１００％が１０μｍ未満であるべき であり、有利には１μｍ〜５μｍの範囲にあるべきである。 使用担体物質は、平均粒度２００μｍ〜１０００μｍ、有利には３００μｍ〜 ６００μｍを有する無毒素物質である。本発明による担体は、無機塩、例えば塩 化ナトリウムおよび炭酸カルシウム、有機塩、例えば乳酸ナトリウム、および有 機化合物、例えば尿素、単糖類、例えばグルコースおよびその誘導体、例えばソ ルビトール、ポリアルコール、ソルビット、マンニット、キシリット、二糖類、 例えばラクトース、マルトースおよびそれらの誘導体、並びに多糖類、例えば 澱粉およびその誘導体、オリゴ糖類、例えばシクロデキストロース、ならびにデ キストリンを使用してもよい。助剤の混合物を使用することもできる。 作用物質の担体物質に対する比は、使用物質による。実施例では、作用物質５ 〜８０重量％を担体２０〜９０重量％に対して、有利には作用物質３０〜７０重 量％を担体物質３０〜７０重量％上への使用が満足のいく結果をもたらすことが 示されている。 作用物質および担体の他に、該製剤は矯味剤、例えばサッカリンまたはペパー ミント香料のような別の成分を含有していてもよい。これらの成分は、例えば作 用物質もしくは作用物質混合物に対して１０〜２０重量％であってもよい。 製剤の製造は、適当なミキサ、例えば反転ミキサ、回転ミキサ、高速ミキサま たは流動化ミキサで成分を混合することによって行う。反転ミキサとしては、例 えばTurbula-Mischer，W.A.Bachofen AG，Basel，CH；、高速ミキサとしてDiosn a-Mischer，Dierks und Soehne，Osnabrueck，BRDが考えられる。 この場合、成分をミキサに供給し、担体結晶が微細な作用物質または作用物質 粒子で覆われるまで混合する。その際、次第に微粒子成分は姿を消し、丸い被覆 された粒子が生じる。 しかし、流動層方法または振動方法といった他の方法も、本発明による粉末製 剤の製造のために採用する ことができる。これらの方法においては、担体物質粒子を容器内で回転運動させ る。それによって作用物質粒子はその上に堆積し、本発明による製剤を形成する ことができる。 本発明による製剤の利点を、両作用物質の混合物及び英国特許第１５６９６１ ２号および英国特許第１５２０２４７号各明細書に記載の軟質ペレットと比較に おいて証明するために、これらの製剤を製造しかついくつかの物理学的測定値を 測定した。 両作用物質の混合物の製造は、反転ミキサ（Turbu1a-Mischer；W.A.Bachofen AG Basel）を使用して行った。軟質ペレットは、微細な作用物質をふるい塔の下 部容器内に粒度分析（Retsch，BRD）のために入れ、その容器を、丸い作用物質 凝集物が生じるまで振動させることにより製造した。 以下の表はいくつかの比較測定結果を示す。 実験１ 作用物質混合物： クロモグリシン酸二ナトリウム ２重量部 およびレプロテロールヒドロクロリド １重量部分。 軟質ペレットは英国特許第１５６９６１２号および英国特許第１５２０２４７ 号各明細書の仕様によって得た。 実験２ 作用物質混合物： クロモグリシン酸二ナトリウム ３重量部分 およびレプロテロールヒドロクロリド ２重量部分。 嵩容量およびスタンピング容量は公知の方法で調査した。 製剤１００ｇを測定シリンダに注意深く注ぐ。読み取られた容量が嵩容量であ る。充填した測定シリンダをスタンピング容量計に取り付ける。２０回のスタン ピングを行う。読み取られた容量がスタンピング容量である（Voigt R.,Lehrbuc h der pharmazeutischen Technologie，Verlag Chemie,5.Auflage，Seite 148参 照）。 ハウスナー係数（Hausner-Faktor）は、嵩容量とスタンピング容量の比である 。 嵩張り高さは、直径４２ｍｍを有するシリンダを使用して測定した。その際、 粉末を、最も高い堆積物が生じるまでゆっくりと注ぎ、その高さを測定した。再 分散は、吸入器およびカスケード型インパクタを使用して、第２〜４番目のカス ケードに堆積した割合を供給重量分に対するパーセントで決定する測定をした。 この実験は２つの異なる体積流量で実施した。 例１ 超微粉砕したクロモグリシン酸二ナトリウム２６６．８ｇおよび超微粉砕した レプロテロールヒドロクロリド１３３．２ｇを、網目の大きさ０．１２５ｍｍの ふるいによりふるい分けし、引き続きディオスナ・ミキサ（Diosna Mischer PWC ：Dierks und Soehne，Osnabrueck BRD）に装入する。それに、粒度分布１００ ％＜８００μｍ、１２％〜３５％＜４００μｍおよび最大７％＜２００μｍを有 する市販のラクトース６００．０ｇを加える。引き続き、３０分間混合する。こ うして生じたコア凝集物は良好な流動性を有し、かつ吸入器に詰めることができ る。該コア凝集物の特性は実験１（１０〜１１ページ）から明らかである。 例２ 超微粉砕したクロモグリシン酸二ナトリウム３０００ｇおよび超微粉砕したレ プロテロールヒドロクロリド２００．０ｇを、網目の大きさ０．１２５ｍｍのふ るいによりふるい分けし、引き続き反転ミキサ（Turbula-Mischer；W.A.Bachofe n AG Basel）に装入する。それに、粒度分布１００％＜８００μｍ、１２％〜３ ５％＜４００μｍおよび最大７％＜２００μｍを有する市販のラクトース５００ ．０ｇを加える。引き続き、３０分間混合する。こうして生じた核堆積は良好な 流動性を有し、かつ吸入器に詰めることができる。該コア 凝集物の特性は実験２（１１〜１２ページ）から明らかである。 例３ 超微粉砕したクロモグリシン酸二ナトリウム２６６．８ｇおよび超微粉砕した レプロテロールヒドロクロリド１３３．２ｇを、網目の大きさ０．１２５ｍｍの ふるいによりふるい分けし、引き続き流動化ミキサ（Fukae Powtec Corporation ，Japan）に装入する。それに、平均粒度３００μｍを有する市販の塩化ナトリ ウム６００．０ｇを加える。引き続き、１０分間混合する。こうして生じたコア 凝集物は良好な流動性を有し、かつ吸入器に詰めることができる。 例４ 超微粉砕したブデソニド（Budesonid）３０ｇを、０．１２５ｍｍふるいによ りふるい分けし、引き続き反転ミキサ（Tubula-Mischer；W.A.Bachofen AG，Bas el）に装入する。それに、粒度分布１００％ Ｋ ８００μｍ、１２％〜３５％ Ｌ ４００μｍおよび最大７％Ｌ ２００μｍを有する市販のラクトース２７ ０ｇを加える。引き続き、４５分間混合する。こうして生じたコア凝集物は良好 な流動性を有し、かつ吸入器、パトローネまたはブリスタに詰めることができる 。 例５ 超微粉砕したサルブタモール１００ｇを、０．１２５ｍｍふるいによりふるい 分けし、引き続き反転ミキ サ（Tubula-Mischer；W.A.Bachofen AG，Basel）に装入する。それに、粒度分布 １００％ Ｋ ８００μｍ、１２％〜３５％ Ｌ ４００μｍおよび最大７％ Ｌ ２００μｍを有する市販のラクトース３００ｇを加える。引き続き、４５分 間混合する。こうして生じたコア凝集物は良好な流動性を有し、かつ吸入器、パ トローネまたはブリスタに詰めることができる。 例６ 超微粉砕したベクロメタソン−１７，２１−ジプロピオネート２０ｇを、０． １２５ｍｍふるいによりふるい分けし、引き続き反転ミキサ（Turbula-Mischer ；W.A.Bachofen AG，Basel）に装入する。それに、粒度分布１００％＜８００μ ｍ、１２％〜３５％＜４００μｍおよび最大７％＜２００μｍを有する市販のラ クトース３８０ｇを加える。引き続き、４５分間混合する。こうして生じたコア 凝集物は良好な流動性を有し、かつ吸入器、パトローネまたはブリスタに詰める ことができる。 例７ 超微粉砕したイプラトロピウムブロミド２０ｇを、０．１２５ｍｍふるいによ りふるい分けし、引き続き反転ミキサ（Turbula-Mischer；W.A.Bachofen AG，Ba sel）に装入する。それに、粒度分布１００％＜８００μｍ、１２％〜３５％＜ ４００μｍおよび最大７％＜２００μｍを有する市販のラクトース３８０ｇを加 え る。引き続き、４５分間混合する。こうして生じたコア凝集物は良好な流動性を 有し、かつ吸入器、パトローネまたはブリスタに詰めることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．平均粒度０．０１μｍ〜１０μｍを有する作用物質または作用物質混合物 を、生理学的に認容される平均粒度２００μｍ〜１０００μｍおよび粗さ１．７ ５以上を有する担体または担体混合物と混合することを特徴とする混合物。 ２．平均粒度１μｍ〜５μｍを有する作用物質または作用物質混合物を、生理 学的に認容される平均粒度３００μｍ〜６００μｍおよび粗さ１．７５以上を有 する担体または担体混合物と混合することを特徴とする混合物。 ３．平均粒度０．０１μｍ〜１０μｍを有する作用物質または作用物質混合物 を、生理学的に認容される平均粒度２００μｍ〜１０００μｍおよび粗さ１．７ ５以上を有する担体または担体混合物と混合することを特徴とする、吸入のため の薬剤の製造のための製剤の製造方法。 ４．平均粒度１μｍ〜５μｍを有する作用物質または作用物質混合物を、生理 学的に認容される平均粒度３００μｍ〜６００μｍおよび粗さ１．７５以上を有 する担体または担体混合物と混合する、請求項３記載の薬剤の製造のための製剤 の製造方法。 ５．担体粒子が作用物質粒子で包囲されている、請求項３または４記載の薬剤 の製造のための製剤の製造 方法。 ６．作用物質または作用物質混合物５〜８０重量％、および担体２０〜９０重 量％、有利には作用物質３０〜７０重量％、および担体物質の３０〜７０重量％ から組成されている、請求項１または２記載の薬剤の製造のための組成物の使用 。 ７．作用物質または作用物質混合物、および担体物質または担体混合物の他に 、別の生理学的に認容される助剤を含有する、請求項１または２記載の薬剤の製 造のための製剤の使用。 ８．担体がサッカリドの群からなる少なくとも１種の物質を含有する、請求項 １または２記載の薬剤の製造のための製剤の使用。 ９．担体がラクトースを含有する、請求項１または２記載の薬剤の製造のため の製剤の使用。 １０．作用物質混合物としてレプロテロールおよびクロモグリシン酸の二ナト リウム塩を使用する、請求項１または２記載の医薬製剤。 １１．作用物質としてブデソニドを使用する、請求項１または２記載の医薬製 剤。 １２．作用物質として、粒度４００μｍ以上の担体または担体混合物を有する サルブタモールを使用する、請求項１または２記載の医薬製剤。 １３．作用物質としてセトロレリクスを使用する、請求項１または２記載の医 薬製剤。 １４．作用物質としてベクロメタソンを、粒度４００μｍ以上の担体または担 体混合物と共に使用する、請求項１または２記載の医薬製剤。 １５．作用物質としてイプラトロピウムブロミドを使用する、請求項１または ２記載の医薬製剤。