HU223069B1 - Készítmény inhalálás céljára, eljárás előállítására és alkalmazása - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya egy készítmény, amely 0,01 ?m–10 ?m közepesrészecskenagyságú hatóanyagot vagy ható- anyag-keveréket tartalmazszokásosan alkalmazott, 600 ?m–<1000 ?m közepes részecskenagyságúlaktózzal mint hordozóval összekeverve. A találmány továbbá a fentikészítmény előállítására és alkalmazására is vonatkozik inhaláláscéljára szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. ŕ

Description

HU 223 069 Bl

A találmány tárgya gyógyszerkészítmény inhalálás céljára, ahol a mikronizált hatóanyag vagy a mikronizált hatóanyag-keverék laktózra van felhordva kötőanyag alkalmazása nélkül.

Az inhalálásra alkalmazott hatóanyagoknak mélyen be kell hatolniuk a tüdőbe, hogy helyi vagy akár az egész szervezetre kiteijedő hatásuk legyen. Ennek a célnak az elérése érdekében a hatóanyag részecskéinek átmérője nem lehet több körülbelül 5 pm-10 pm-nél. Ezenkívül a hatóanyagot vagy a hatóanyag-keveréket egy speciálisan készített berendezés, egy inhalátor segítségével alkalmazzuk. Ennél a hatóanyagot először vagy előzetesen adagolni kell, például kapszulákba vagy hólyagokba, vagy nagyobb mennyiségben készletezni kell az inhalátorban, hogy aztán a páciens belégzési folyamata révén kikerüljön egy mérőberendezésből, és egy diszpergálóberendezés, például egy örvénykamra finom elsődleges részecskékké rediszpergálja, a légzés magával vigye, és így a tüdő számára hozzáférhetővé váljon.

Az ehhez alkalmazott legfinomabb szemcséjű hatóanyagoknak a részecskeméret miatt nagy a fajlagos részecskefelülete, és az ebből származó erőmegoszlás miatt nagyon határozottak az adhezív és kohezív tulajdonságaik, aminek az a következménye, hogy az ilyen porok gyártástechnológiai feldolgozása nehézségekbe ütközik. Az ilyen gyártástechnológiai lépések a következők: hatóanyag-keverékeknél a hatóanyagok elegyítése, a porok tárolása és szállítása, a kapszulák, hólyagok vagy inhalátorok töltése, valamint a terápiás mennyiségek adagolása.

A gyógyszerészetben szokásos agglomerálási eljárások, például a granulálás, nem alkalmazhatók, mert ezek révén a részecskék olyan erősen kötődnek egymáshoz, hogy egyáltalán nincs vagy nem állítható elő tüdőbe jutó hatóanyag-részecske. Ezenkívül a gyógyszerészetileg használatos segédanyagok többségét jelenleg nem alkalmazzák inhalációs gyógyszerformáknál, mivel ezeknek az anyagoknak a toxikológiai viselkedése tüdőn át történő adagolás esetén még messzemenően ismeretlen.

Az említett problémák megoldása céljából például az EP 0 3 98 631 számú európai szabadalmi leírás javaslata szerint a hatóanyagot 5 pm-10 pm közepes részecskeátmérőig őrlik, majd vagy olyan szilárd, gyógyszerészetileg szokásos hordozóval keverik össze, amelynek közepes részecskeátmérője 30 pm-80 pm, vagy a hatóanyag-részecskék kerek agglomerátumait (úgynevezett lágypelletek) állítják elő, amelyek az inhalálás alatt újból elsődleges részecskékké esnek szét. Az ilyen lágypelletek előállítására szolgáló eljárás szintén ismert (GB 1 569 612 és GB 1 520 247 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások). Ennél a lágypelletek előállítása előtt be kell állítani a hatóanyag nedvességtartalmát. A lágypelleteket kapszulákba lehet tölteni, ahogy például a DE 25 35 258 számú német és a GB 1 520 247 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetik. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy ezeknek a kapszuláknak inhalátorral való kiürítésekor a betöltött anyag legalább 50%-a kiürül.

A fent ismertetett előírások szerint előállított lágypelletek diszperziós rátája (=a tüdőbe jutó hatóanyagrészecskék kiürítés utáni hányada a kapszulába töltött mennyiségre vonatkoztatva) azonban még nem kielégítő.

Megállapították, hogy 60 1/perc térfogatáram esetén a kereskedelemben kapható rendszereknél a kaszkádimpingerben (four-stage-liquid-impinger=négyfokozatú folyadékos impinger) a diszperziós ráta a névleges adagnak 13,8-29,5%-a.

Egy másik eljárásnál (DE 22 29 981 számú német szabadalmi leírás) a hatóanyagot egy gyógyszerészetileg alkalmazható, vízoldható hordozóval keverik, amely hordozó részecskéinek nagysága 80 pm-150 pm. Hátrányosak itt a készítmény rossz folyási tulajdonságai.

A DE 41 40 689 számú német szabadalmi leírás olyan inhalációs port ismertet, amely egy 20 pm közepes részecskenagyságú, fiziológiailag közömbös segédanyagból és egy kisebb részecskéjű - körülbelül 10 pm részecskenagyságú - második összetevő-segédanyagból áll. Ez a keverék kapszulákba tölthető, és azokkal a készülékekkel inhalálható, amelyeket a DE 33 45 722 számú német szabadalmi leírásban ismertetnek. Itt is hátrány, hogy rosszak a folyási tulajdonságok.

Az EP 258 356 számú német szabadalmi leírás olyan mikrorészecskéket ismertet inhalálási célokra, amelyek 30 pm és 150 pm közötti részecskenagyságú segédanyagokból, például laktóz, xilit és mannit, készült konglomerátumból állnak. Ennél az eljárásnál problémát jelent az erre a célra alkalmazott, viszonylag összetett gyártási folyamat, hogy a segédanyag-konglomerátumokat meghatározott részecskenagyságban állítsák elő.

A DE 28 51 489 Al számú német szabadalmi bejelentés egy olyan készítményt ismertet, amely Beklometazon-dipropionátból - amelyben a részecskék 90 tömeg%-a kisebb 10 pm-nél - és egy porhordozóból áll, amelyben a részecskék 90 tömeg%-ának hatásos nagysága kisebb 400 pm-nél, és legalább 50 tömeg%-ának nagysága nagyobb 30 pm-nél. Ez a készítmény a Beklometazon-dipropionát hatóanyag mellett még egy hörgőtágítót is tartalmazhat, amelynek előnyös módon ugyanakkora a részecskenagysága, mint a Beklometazon-dipropionátnak. Hörgőtágítóként Orciprenalint, Terbutalint vagy Salbutamolt jelölnek meg. Az átalakítás gyógyszerészeti készítménnyé egyszerű összekeveréssel történik.

A WO 91/11179 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan hordozóanyagok alkalmazását ismerteti, mint a laktóz, poliszacharidok stb. Ezeknek a hordozóanyagoknak a leírás szerint 5,0-1000 pm a részecskenagysága, és felületi érdességük kisebb, mint 1,75. A porkészítés úgy történik, hogy a hordozóanyagot egyszerűen összekeverik egy gyógyszerészeti hatóanyaggal.

Találmányunk célja tehát olyan por kifejlesztése inhalációs célra, amely egyszerűen előállítható, nem igényli a hatóanyagok és/vagy segédanyagok nedvességtartalmának a munkafolyamat közbeni ellenőrzését, és nagy a rediszperziós foka. A készítménynek továbbá megfelelő folyási tulajdonságokkal kell rendelkeznie, és könnyen bonthatónak kell lennie tüdőbe jutó részecs2

HU 223 069 Bl kékre az inhalátorban. Azonos körülmények között legalább 40%-nak rediszpergálódnia kell.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a hatóanyagnak vagy a hatóanyag-keveréknek egy gyógyszerészetileg alkalmazható, 600 pm-<1000 pm közepes részecskenagyságú és >1,75 érdességű laktózzal mint hordozóval való megfelelő keverése révén a 0,01 pm -10 pm részecskenagyságú hatóanyag-részecskék rátapadnak a hordozórészecskékre, és ezáltal csaknem gömbölyű, hatóanyaggal bevont hordozórészecskék keletkeznek. A találmány szerinti készítménynél az alkalmazott laktóz-hordozóanyag kondicionálása, például kiegészítő tisztítási folyamatai elhagyhatók.

A fentiek alapján a találmány tárgya készítmény, amely 0,01 pm-10 pm közepes részecskenagyságú hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmaz szokásosan alkalmazott, 600 pm-<1000 pm közepes részecskenagyságú laktózzal mint hordozóval összekeverve.

A találmány szerinti készítmény előnyösen 1 pm-5 pm részecskenagyságú hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmaz.

A találmány szerinti készítményben hordozóként alkalmazott laktózok a szokásosan használt laktózok (például Lactose Spherolac 100, Lactose Capsulac 60, Lactose Prismalac 40), melyek érdessége nagyobb, mint 1,75 érték.

A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti készítmény előállítására, melyre jellemző, hogy egy 0,01 pm-10 pm közepes részecskenagyságú hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket szokásosan alkalmazott, 600 pm-<1000 pm közepes részecskenagyságú laktózzal mint hordozóval összekeverünk.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen a hordozórészecskéket a hatóanyag-részecskékkel bevonjuk úgy, hogy csaknem gömbölyű, hatóanyaggal bevont részecskék keletkezzenek.

A találmány továbbá a találmány szerinti készítmény alkalmazására is vonatkozik inhalációs gyógyszerkészítmények előállítására. Ebben az esetben a készítmény 5-80 tömeg% hatóanyagból vagy hatóanyagkeverékből és 20-90 tömeg% laktózból, előnyösen 30-70 tömeg% hatóanyagból és 30-70 tömeg% laktózból áll.

A találmányban alkalmazott laktózok a kereskedelemben beszerezhetők, vagy frakcionálással (szita) meghatározott szemcsenagyságban, illetve szemcsenagyság-tartományban előállíthatók.

A laktózrészecskék részecskenagyságának meghatározása letapogató (pásztázó) elektronmikroszkópos felvételek értékelésével és/vagy szitaelemzéssel történt. A hatóanyag-részecskék részecskenagyságának meghatározása letapogató elektronmikroszkópos felvételek értékelésével és/vagy lézerdiffrakciós spektrometriával történt.

A találmány szerinti porkészítmény egyszerűen és gazdaságosan előállítható, és mind a kezeletlen hatóanyagporhoz, mind a lágypelletekhez képest jelentősen jobbak a folyási tulajdonságai. Ezt mutatják az 1. táblázatban látható eredmények. A kisebb töltési magasság a készítmény jobb folyási tulajdonságait jelenti. Minél kisebb a különbség a töltési és a tömörített mennyiség között, annál jobbak a folyási tulajdonságok. A kiürítés és az azt követő rediszpergálás is jobb azonban az eddig ismert készítményekhez (a GB 1 569 612 vagy a GB 1 520 247 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások szerinti keverékek, lágypelletek vagy kezeletlen hatóanyagpor) képest, azaz a maradékok az inhalátorban kisebbek, és nagyobb a tüdőbe jutó részecskék mennyisége.

A találmány szerinti készítmény különböző hatóanyagokat tartalmazhat, például analgetikumokat, antiallergikumokat, antibiotikumokat, antikolinergikumokat, antihisztaminikumokat, gyulladásgátló anyagokat, antipiretikumokat, kortikoidokat, szteroidokat, antitusszivumokat, hörgőtágítókat, diuretikumokat, enzimeket, szívre és keringésre ható anyagokat, hormonokat, proteineket és peptideket. Példák analgetikumokra: kodein, diamorfin, dihidromorfin, ergotamin, fentanil és morfin; példák antiallergikumokra: kromoglicinsav, nedokromil; példák antibiotikumokra: cephalosporine, fúzaftmgin, neomicin, penicillin, pentamidin, sztreptomicin, szulfonamid, tetraciklin; példák antikolinergikumokra: atropin, atropin-metonitrát, ipratropium-bromid, oxitropium-bromid és trospium-klorid; példák antihisztaminikumokra: azelastin, flezelastin és metapirilén; példák gyulladásgátló anyagokra: beclometason, budesonid, dexametazon, flunisolid, fluticason, tipredán és triamcinolon; példák antitusszivumokra: narcotin és noscapin; példák hörgőtágí tokra: bambuterol, bitókéról, karbuterol, klenbuterol, ephedrin, epinephrin, formoterol, fenoterol, hexoprenalin, ibuterol, izoprenalin, izoproterenol, metaproterenol, orciprenalin, phenilephrin, fenil-propanol-amin, pirbuterol, procaterol, repróiéról, rimiterol, salbutamol, salmeterol, szulfonterol, terbutalin és tolobuterol; példák diuretikumokra: amilorid és fúrosemid; példa enzimekre a tripszin; példák szívre és keringésre ható anyagokra: diltiazem és nitroglicerin; példák hormonokra: kortizon, hidrokortizon és prednizolon; példák proteinekre és peptidekre: ciklosporin, cetrorelix, glukagon és inzulin. További alkalmazható hatóanyagok: adrenokrom, colchicin, heparin, scopolamin. A példaképpen felsorolt hatóanyagok szabad bázisokként vagy savakként, vagy gyógyszerészetileg összeférhető sókként alkalmazhatók. Ellenionokként például fiziológiailag elviselhető alkáliföldfémek vagy alkálifémek, vagy aminok, valamint például acetát, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, hidrogén-tartarát, bromid, klorid, jodid, karbonát, citrát, fumarát, malát, maleát, glukonát, laktát, pamoát és szulfát alkalmazható. Eszterek is alkalmazhatók, például acetát, acetonid, propionát, dipropionát, valerát.

Előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyek hatóanyagként budesonidot tartalmaznak.

Továbbá előnyösek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként salbutamolt tartalmaznak.

Előnyösek azok a készítmények is, amelyekben a hatóanyag cetrorelix.

Előnyösek még azok a készítmények is, amelyekben a hatóanyag beclometason vagy ipratropium-bromid.

HU 223 069 Bl

A találmány szerinti készítmény több, finoman őrölt hatóanyag keverékét is tartalmazhatja, például nátriumkromoglikátot és reproterol-hidrokloridot. Ahogy már ismertettük a hatóanyag-részecskék nagysága 100%-ban kisebb, mint 10 pm, előnyösen 1 pm és 5 pm közötti.

Az alkalmazott laktóz-hordozóanyag nem toxikus és közepes részecskenagysága 600 pm és <1000 pm közötti, előnyösen 600 pm és 800 pm között van.

A hatóanyagnak a laktózhoz viszonyított aránya az alkalmazott anyagoktól függ. A példák azt mutatták, hogy a hatóanyag 5-80 tömeg%-ban történő alkalmazása a laktóz 20-90 tömeg%-ára, előnyösen a hatóanyag 30-70 tömeg%-os alkalmazása a laktóz 30-70 tömeg%-ára megfelelő eredményeket biztosít.

A készítmények a hatóanyag és laktóz mellett kiegészítőleg más alkotóelemeket is tartalmazhatnak, így például ízjavítókat, például szacharint vagy borsmentaaromát. Az összetevők mennyisége például 10-20 tömeg% lehet a hatóanyagra, illetve a hatóanyag-keverékre vonatkoztatva.

A készítmény előállítása az alkotóelemek elegyítésével történik megfelelő keverőkészülékben, például lengőkeverőben, rotációs keverőben, gyorskeverőben vagy fluidizáló keverőben. Lengőkeverőként például a Turbula keverő, W. A. Bachofen AG, Basel, Svájc; gyorskeverőként például a Diosna keverő, Dierks und Söhne, Osnabrück, NSZK jön szóba.

Az alkotóelemeket a keverőhöz vezetjük, és addig keverjük, míg a hordozókristályokat be nem vonja a finom hatóanyag vagy hatóanyag-keverék, miközben a finom rész fokozatosan eltűnik, és gömbölyű, bevont részecskék keletkeznek.

A találmány szerinti porkészítmények előállítására azonban más eljárások is használhatók, mint például örvényágyas vagy rezgéses eljárás. Ezeknél az eljárásoknál a hordozóanyag-részecskéket egy tartályban hozzuk forgó mozgásba. Ezáltal a hatóanyag-részecskék rájuk tudnak rakódni, és így képezik a találmány szerinti készítményt.

A találmány szerinti készítménynek a GB 1 569 612 és a GB 1 520 247 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások szerinti két hatóanyag-keverékével és a lágypelletekkel szembeni előnyeinek bemutatására előállítottuk ezeket a készítményeket, és meghatároztuk néhány fizikai mérési adataikat. A két hatóanyag keverékének előállítása lengőkeverő (Turbula keverő, W. A. Bachofen AG, Basel) segítségével történt. A lágypelleteket úgy állítottuk elő, hogy a finom hatóanyagokat egy szitatorony fenékedényébe helyeztük részecskenagyságelemzésre (Retsch, NSZK), és az edényt rezgésnek tettük ki, míg gömbölyű hatóanyag-agglomerátumok nem keletkeztek.

A következő táblázatok néhány összehasonlító mérési eredményt tartalmaznak.

1. kísérlet

Hatóanyag-keverék: két tömegrész dinátrium-kromoglikát és egy tömegrész reproterol-hidroklorid.

	Szemcseagglomerátumok	Keverék	Lágypelletek
Töltési mennyiség (ml/g)	2,2	7,2	3,8
Tömörített mennyiség (20 χ) (ml/g)	2	5	3
Hausner-tényező	1,10	1,44	1,27
Töltési magasság (mm)	24	35	29
Rediszpergálás (%) 601/perc térfogatáramnál	50	40	35
Rediszpergálás (%) 301/perc térfogatáramnál	30	10	15

A lágypelleteket a GB 1 569 612 és a GB 1 520 247 45 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások szerint állítottuk elő.

2. kísérlet

Hatóanyag-keverék: három tömegrész dinátrium-kromoglikát és két tömegrész reproterol-hidroklorid.

	Szemcseagglomerátumok	Keverék	Lágypelletek
Töltési mennyiség (ml/g)	2	7,2	3,8
Tömörített mennyiség (20 χ) (ml/g)	1,9	5	3
Hausner-tényező	1,05	1,44	1,27
Töltési magasság (mm)	23	35	29
Folyási szög (°)	48	59	54

HU 223 069 Bl

A töltési és a tömörített mennyiséget az ismert eljárás szerint határoztuk meg.

100 g készítményt óvatosan mérőhengerbe töltünk. A leolvasott mennyiség a töltési mennyiség. A megtöltött mérőhengert tömörítő voluméterre helyezzük. 20 tömörítést végzünk. A leolvasott mennyiség a tömörített mennyiség [lásd még: Voigt R.: Lehrbuch dér pharmazeutischen Technologie (A gyógyszerkészítési technológia tankönyve), Verlag Chemie, 5. Auflage, 148].

A Hausner-tényező a töltési és a tömörített mennyiség aránya.

A töltési magasságot egy 42 mm átmérőjű henger segítségével határoztuk meg, amelyet annyi porral töltöttünk fel lassan, amíg egy maximálisan magas kupac keletkezett, amelynek mértük a magasságát. A rediszpergálást inhalátor és kaszkádimpinger segítségével határoztuk meg úgy, hogy a bemérésre vonatkoztatva százalékban meghatároztuk azokat a részhányadokat, amelyek a 2-4. kaszkádra rakódtak le. Ezt a kísérletet két különböző térfogatárammal végeztük.

1. példa

266,8 g mikronizált dinátrium-kromoglikátot és 133,2 g mikronizált reproterol-hidrokloridot 0,125 mm szitasűrűségű szitán átszitálunk, majd Diosna keverőbe (PWC Dierks und Söhne, Osnabrück, NSZK) tesszük. Hozzáadunk 600,0 g kereskedelmi minőségű laktózt, amelynek szemcsenagyság-eloszlása: 100% <800 pm, 12%—35% <400 pm és maximum 7% <200 pm. Ezután 30 percig keverünk. Az így keletkező szemcseagglomerátumok jól folynak, és betölthetők inhalátorba. Ezeknek a szemcseagglomerátumoknak a tulajdonságai az 1. kísérletből láthatók.

2. példa

300,0 g mikronizált dinátrium-kromoglikátot és 200,0 g mikronizált reproterol-hidrokloridot 0,125 mm szitasűrűségű szitán átszitálunk, majd lengőkeverőbe (Turbula keverő, W. A. Bachofen AG, Basel) tesszük. Hozzáadunk 500,0 g kereskedelmi minőségű laktózt, amelynek szemcsenagyság-eloszlása: 100% <800 pm, 12%—35% <400 pm és maximum 7% <200 pm. Ezután 30 percig keverünk. Az így keletkező szemcseagglomerátumok jól folynak, és betölthetők inhalátorba. Ezeknek a szemcseagglomerátumoknak a tulajdonságai a 2. kísérletből láthatók.

3. példa

266,8 g mikronizált dinátrium-kromoglikátot és 133,2 g mikronizált reproterol-hidrokloridot 0,125 mm szitasűrűségű szitán átszitálunk, majd fluidizáló keverőbe (Fukae Powtec Corporation, Japán) tesszük. Hozzáadunk 600,0 g kereskedelmi minőségű nátrium-kloridot, amelynek közepes szemcsenagysága 300 pm. Ezután 10 percig keverünk. Az így keletkező szemcseagglomerátumok jól folynak, és betölthetők inhalátorba.

4. példa g mikronizált budesonidot 0,125 mm-es szitán átszitálunk, majd lengőkeverőbe (Turbula keverő, W. A.

Bachofen AG, Basel) tesszük. Hozzáadunk 270 g kereskedelmi minőségű laktózt, amelynek szemcsenagyságeloszlása: 100% <800 pm, 12%—35% <400 pm és maximum 7% <200 pm. Ezután 45 percig keverünk. Az így keletkező szemcseagglomerátumok jól folynak, és betölthetők inhalátorba, patronba vagy hólyagba.

5. példa

100 g mikronizált salbutamolt 0,125 mm-es szitán átszitálunk, majd lengőkeverőbe (Turbula keverő, W. A. Bachofen AG, Basel) tesszük. Hozzáadunk 300 g kereskedelmi minőségű laktózt, amelynek szemcsenagyság-eloszlása: 100% <800 pm, 12%-35% <400 pm és maximum 7% <200 pm. Ezután 45 percig keverünk. Az így keletkező szemcseagglomerátumok jól folynak, és betölthetők inhalátorba, patronba vagy hólyagba.

6. példa g mikronizált beclometason-17,21-dipropionátot 0,125 mm-es szitán átszitálunk, majd lengőkeverőbe (Turbula keverő, W. A. Bachofen AG, Basel) tesszük. Hozzáadunk 380 g kereskedelmi minőségű laktózt, amelynek szemcsenagyság-eloszlása: 100% <800 pm, 12%—35% <400 pm és maximum 7% <200 pm. Ezután 45 percig keverünk. Az így keletkező szemcseagglomerátumok jól folynak, és betölthetők inhalátorba, patronba vagy hólyagba.

7. példa g mikronizált ipratropium-bromidot 0,125 mm-es szitán átszitálunk, majd lengőkeverőbe (Turbula keverő, W. A. Bachofen AG, Basel) tesszük. Hozzáadunk 380 g kereskedelmi minőségű laktózt, amelynek szemcsenagyság-eloszlása: 100% <800 pm, 12%-35% <400 pm és maximum 7% <200 pm. Ezután 45 percig keverünk. Az így keletkező szemcseagglomerátumok jól folynak, és betölthetők inhalátorba, patronba vagy hólyagba.

Claims (13)

1. Készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,01 pm-10 pm közepes részecskenagyságú hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmaz szokásosan alkalmazott, 600 pm - <1000 pm közepes részecskenagyságú laktózzal mint hordozóval összekeverve.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 1 pm-5 pm részecskenagyságú hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmaz.

3. Eljárás inhalációs gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 0,01 pm-10 pm közepes részecskenagyságú hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket szokásosan alkalmazott, 600 pm-<1000 pm közepes részecskenagyságú laktózzal mint hordozóval összekeverünk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hordozórészecskéket a hatóanyag-részecskékkel bevonjuk.

HU 223 069 Bl

5. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amely készítmény 5-80 tömeg% hatóanyagból vagy hatóanyag-keverékből és 20-90 tömeg% laktózból, előnyösen 30-70 tömeg% hatóanyagból és 30-70 tömeg% laktózból áll.

6. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amely készítmény a hatóanyag vagy hatóanyag-keverék és laktóz mellett további fiziológiailag elviselhető segédanya- 10 gokat is tartalmaz.

7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyag-keverékként reproterolból és kromoglicinsav-dinátrium-sóból álló keveréket tartalmaz.

8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészít mény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként budesoni dót tartalmaz.

9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészít 5 mény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként salbuta molt tartalmaz.

10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerké szítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként cetrore lixet tartalmaz.

11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerké szítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként beclo metasont tartalmaz.

12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerké szítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként ipratro

15 pium-bromidot tartalmaz.