CZ12697A3

CZ12697A3 - Formulace pro inhalační aplikaci

Info

Publication number: CZ12697A3
Application number: CZ97126A
Authority: CZ
Inventors: Werner Sarlikiotis; Anne H. Boer
Original assignee: Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-07-16
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 1998-02-18
Also published as: US6284287B1; CA2195065A1; NZ289117A; FI118790B; DE4425255A1; SK5697A3; DK0771189T3; IS1889B; HRP950403B1; CA2195065C; CZ290921B6; ES2162927T3; ATE204160T1; FI970164A0; EP0771189A1; JPH10502647A; IL114596A; IS4396A; WO1996002231A1; TW475904B

Description

Oblast tečuník íředložený vynález se týká formulace léčiva nro inbuilcóní aplikaci účinná látka nebo směs tek /e nanesena na nosiči, vo.

, přičemž raikronizovaná nikiOnizovar/el. účinných láby se poučilo pojilosav;

stav tecbnikv

1’čir.né látky, které s ~usí proniknout hluboko do plic, jejich top i cký nebo i systémový b činek. Aby se toho dosáhlo, musí nit částice účinné látky průměr , který není větší r.ež asi 5 /um až 10 _tua, kromě toho se účinná, látka nebo směs úči: ných látek aplikuje pacientovi pomocí speciálně vyrobeného zařízení , inhalátoru, rří sou rusí být účinná látka především bud předběžně nadávkována, například v kap šlích nebo blistrech, nebo v případě většího množ siví pak být v inhalátoru jako předzásoba, aby se rotora mohla při tóra, když pacient inhaluje, odebírat z mědícího zařízení -i 1,-1

aulik	ují inhal

?lic,	aby se pr
z rov v ;	činek. Ab;

p o rao c áý, r e d i sp e r ga ční ho zařízení, například vířivé konor^edíspergovala za vy tvoření jemných primárních částic, strhávala se nadechnutím a tak se dostala d :o plic s nejjernejsi

A tomu používané, účinné látky zrnitostí mají na základě velikosti částic velký specifický navrch částic a z toho rezultujícího rozdělení’ sil velni výrazné adhezivní a kohezivní vlastnosti, což ne opět zs následek to, še technologické zpracování takových prášků naráží na potíže. takovýmito tecknolcnickými kroky jo směšování účinných látek , skladování a doprava prášku, plnění kapslí, Mistrů něho inhalátorů, stejně tak j^ko dávkování terapeunic nonsnvi.

he farmacii obvykle a.Monerační nos tun·· ťa τ příklad grenulace, se nemohou použít,protože by se tím spojily částice tak silně spolu, takže by jíž nebyly přítomny ž^c'dné částice účinné látky,které by se mohly dostat do plic ne?;o které by se mohly generovat. Kromě toho se dnes nejčastější farmaceuticky vhodné pomocné látky nemohou používat u inhalačních forem léčiv, něhot toxikologické chování těchto látek u pulnonsrních dávek není ještě ani zdaleka známé·.

Aby se zmíněné problémy vyřešily,tylo například v li 0 3?3 c;l navrženo, rozemlít účinnou lát-

u až na střední průměr částic	5 /Lim až	10
oa bud smíchat s pevným, ve fa	.rmacii	obv.
íčem, přičemž tento má střední	průměr	Čá
ž 3G um, neio vyrobit kulaté	aglomer	átv v
činné látky / ták zvané měkké	pelety/	r\ , v -

to se během inhalace opět rozpadají na primární částice, způsob výroby takovýchto měkkých pelet je rovněž popsán /GB 1,569 612 a GB 1,520 247/ . Iři tom se musí před výrobou měkkých polet nastavit obsah vlhkosti účinné l^xky. uhkué pelety se mohou plnit do kapslí, jak je to například popsá-j 2)3 a Gk 1,52C 147 . lokusy in ví no v DE 15 ;; tro ukazují še se p‘“i vyprazdňování těchto kapslí pomocí inhalátoru vyprázdní r.ej' éně 30 c ho materiálu.

lyto měkké pelety děných předpisu , vyrob sne podle shora uvoale li sperpační množství _ n. vri. v se aosTanoíl· oo / = podíl častíc účinné vyprázdnění do plic , po vyprázdnění vztaženo na množství naplněné do kapslí /, kíeré nemůže ještě uspoko;it.

-ry ηυ ·’· 1 llou orjer.u óL 1 /7-.1::

dávaných systémů v kaskádovém impinyru / kiquíd Impinmer / dispermační množství13, no-imisí dávkv.

yyIv spištěnv v trou;r-ktame9 c, m jiného způsobu /nu 11 19 911 / se 'činná látka promísí ε farmaceuticky použitelným, ve vodě r<· růstným nosičem,při;

tento nosič ma velikost částic 30 /am až 150/u:

..ev. norou

O r T·'. o, ^L “ °i;e.:ume viasmnosT::

iormuláce.

hu 41 40 63$ popisuje inhalační prášky, kleré sestávají z fyziologicky nezávadné pomocné látky se střední velik stí částic asi 20 pm a druhé složky pomocné látky s menšími částicemi s asi s velmistr Čistíc 10 pc, lato směs se dá naplnit do kapslí a inh.aluje se přístroji,které jsou popsány v ku 55 4y 721. 1 jsou nevýhodou špatné vlastnosti tečení.

kh 2y3 55o popisuje mikročástice pro účely inhalace,které sestávají z konglomerátu z pomocných Vtek, například 1-któsy, xylitu a man i tu ε velikostí čistíc mezi 30 ,.uv. až 150 um. Iroblematícký je η tchoto způsobu relativně komplexní výrobní pochod, jímž se mají vyrobit! konglomeráty pomoc· ných látek ε určitou velixusíí částic.

-r r o ro;

'ormulsci, s··

L> L c.„vající z beclomethasondipropionátu , jehož částice jsou z yCč. hmot. menší než 10 ^um a t nosiče prtě u, k rot, véno i ne knot. větší r.e? 30/um. i účinné ěríky beclomoth.as ckodilatátor s vý kolců se sis •1 r·.

r O \_· /um a uejuene χοχ

s.tc formulace nůše vedle ;riiprcpiv átu ještě trou rx v·;

na teclouetnasor.aipropic·: ?.τ. tako tror.ck.odilatátory se označují orciprsralir, terbutaiin nebo Saltutauol.

leakce pro výrobu farmaceutického preparátu se provádí jedno duck; u smích;ním.

ŮO 93/11179 Λ1 popisuje použití materiálů no;

jako například laktózu, polysackarídy a další, iyio materiály nosiče maj.í podle popisu vslíkst částic 5,C až 1000/um a povrchovou drsnost verši než l,75.ůednodncké smíchaní materiálu nosiče s farmaceutickou účinnou látkou vece k práškovému přípravku.

1o i statě v ynález u “S tedv úkolem vyvinout prášek tro inkalac t- X -i ci, který by se dal jednoduše vyrotit, nevyžadoval byžádní nákladné kontroly ob saku vlkkosti účinných látek a/nebo pomocných látek lákem procesu výroby a měl vysoký stupen redispergování.

’Ί Γ- Ί ρ ι'-¹- -γ ornulace uspokojivé vlastnosti tečeinkslitoru snadu rozkladei na čás^- i— c' , ktere se nohou co stát ! rodvínkách by mělo redispor.rovat nej véně 40 /.

mic. řn cte.mvcv nekvapením bylo zjištěno, ž vuocnvn nseniv vemne ictkv neeo účinných látek s farmaceuticky noužitslnvz*: nosičem , kvere na velikost částic CCC ym aš 1000/vr , s výhodou mezi drsnost větší než 1,75 , čávelik stí částic 0,01,-ue aš

Jk' az 600 y štice účinné látky us

r.

iW vznikají te;e částic.· nosiče -povlečené účinnou látrrě-ř kulaté části kou. ϋ formulace podle vynálezu se nůše upustit cd konňicionování, například dodatečných procesů čistem, poumteno v;

rotfiri ^:ln nosiče.

úkk

Částice nosiče se dají .koupit nebo se nohou frekcionovánív. / síto/ v určité velikosti zrna, popřípadě oblastí velikosti zrna.

Určení velikosti částic nosiče se provádělo učtením snílků získaných rastrovým elektronový mikroskopem a/nebo sítovou analýzou, stanovení velikosti částic účinné látky se provádělo věření: snímků získaných rastrován elektronovýa r.ikr o skorém a/nebo lssérovou ohybovou spektrometrií .

lato foruulace prášku •rne vyrooiti a v.

Λ v da jednoduše a hospove srovnání s nezpracovar. praskem učmné látko' tak i ve srovnaní s měkkými peletami značené lepší vlastnosti tečení. ..enypná výška znamená lepší vlastnosti tečení forvulace.

c;r: p o docne;si ;e zyr.nr o zjev. a udusánv ob^e: tín lepší jsou vlastnosti tečení,Ile i vyprazdňovaní a následné redispryovúní ie ν^Λ irovnar.i

-P dosud znvuyui íOrvudacer.i / svěsr.i, někkyni peler~ ,- Λ¹. a f~7 _ ' _

Xv nu oo ;o znaa v-'tčžek táni podle GB 1 569 612 nebe C-3 1 zpracovaným práškez účinné látky / lepší, vana, že zbytky v inhalátoru jsou částic, kreré se dostanou do plic vyšší.

lornulace nůše obsahovat různé účinné látky, například anolgetika , antialergika,antibiotika , anticholinerpika, antikistazinika,látky působící p r otί εáně 11iv ě,an t i pyrétika,kortikoidy,sreroidy, antitus;iva, bronckodilatátory, diuretika,enzyny, látky působící na srdeční oběh, kornony, proteiny a peptidy. 3k~íkiady analgetik jsou codcin,dianorfin, dihydrovorbiu, ergot&zin, íertazyl a uoríin; příklady antialer.gik jsou kyselina cronoylicLnová a nsdccrovil; příklady antibiotik jsou. cephalosporiny, íusaíungin, neov.ycin, peniciliny, pentamidin, streptonycin, snlíonanidy a tetracykliny; příklade antícholineryik jsou aoropin, stropinzetkonitrát, ipratropiumbrov.id, oxitropiuzhrovid a trospiuzcklorid, příklady antihistazin j.^;ou azslastin,flezelastin a vethapyrilen; příklady pro látky působící protizánětlivé jsou beclometason, budesonid,dexazetkason, flunisolid, fluticason, tipredane a triancinolon; příklady pro antitusiva jsou narkotin a noscapin $ příklady pro bronerodilatátiry jsou b azbutero 1, t i t o Itero 1, car bu ter o 1, c lenbuterol, e f eerin, epinepkrin, forncterol, fencterol,kexoprenaLín, ibut erol, isoprenalin, i sopr o ter enol, v.etapro· terenol, orcipreralin. fenylephrin, fenvlpropanolar.in, pirbuterol,procaterol, reproterol,rizjiterol, salbutamol,salreterol, sulzonterol, terbutalin ;olcbuterol ;

a.dy pro diuretika Jsou aniΤϊ Τ'.-r Λ)·Γ’ν»*ν i P *!' V 1 * T*· «.

loríd a furosomid ; pf*íklí sin; příklady pro látky působící ne srdeční oběh Jsou diltiasem. a uítroglycerin; příklady pro hormony Jsou cortison, kydrocortison a prednisolon; příklady pro proteiny a peptidy Jsou cyklosporiny, cetrorelix, glucsyon a insulin, Salší účinné látky, které se nohou používat jso~ andrenochrom, colcbici.n, heparin, scopolarin. Účinné látky, uvedené Jako příklad , se robou používat jako volné řáse ne’-'O kyseliny nebo jako farmaceuticky snesitelné sole. dako prctiionty se robou používat například fyziologicky snesitelné kovy alkalických zemin nebo alkalické kovy nebo aminu, tak jako například acetát, benzeusulfonát,ben zoít, jodid, karbonát, cirrát, íůmarát ,raalst , stejně ac ?ΰonin

s.t ze sz'si několika ií ch látek, například rcleát, glukonát, laktát, parnoát a sulfát. Po užívat se robou rovněž estery, například acetat, rozionát, doprcpionát, valerát.

^rorrulace podle vynálezu můše také sestá3 mně rozemletích účinnatriunercrorlicátu a re· >roterolhydrochloridu. lak již bylo popsáno, vlo by 100 γ· částic účinné látky byt menší neě .0 um, s výhodou by měly být v rozmezí 1/un aě ; /um.

i ú £> yx {7 Τ Γ'. V 7 πζ-Γ'.’ vypéci ^·*ί £t i,r-ρ θ _L -· -.- - ‘ .. —s· ' y **ť ;š 1000/um, 3 výhodou do o;žitý nosič mú velikos částic 200 fi motriumchlorid a kclciumkarsonát, organické sole jako například natriumlaktát a organické sloučeniny jako například močovina, mono sacharidy jako například glukóza a jejpderiváty jako například scrbitol, polynlkoř.oly, sor'it, manit, xylit, disvcharidy jako například laktóza, naltóza a jejich deriváty jakož i polysachrridy jako například škroby z. jejich deriváty, oligosacharídy ^sako napříkíad cvklode.rtríny stejná tak jako dextriny . nohou se používat i směsi pomocných látek.

Poměr účinné látky k materiálu nosiče závisí na použitých látkách, domoci příkladů se uka? ú / R Γ2 'f P,f1 ·'' Ťtnř. v ói >*.y P ! v- T ír-^r ΎΊ o mezi i JOC¹ až 600 ^um. nosiče podle vynálezu mc hov b^zt auormanick ;ole jako například na^- :uw.

ze pouziTi t až 30 ý hmot. účinné létkv ú hrot. nosiče, s výhodou 30 až 70 hrot. účinné látky na 30 aš 70 ý hmot. nosiče poskytuje uspojivé výsledky.

dodatečně k účinné látce a nosiči nohou formulace obsahovat i jiné složky, jako například korigcncia chuti, například sacharin nebo aromáte máty pa-pné. složky mohou rýt například IC až 20 / hrot., vztaženo na účinnou ..látku, popřípadě na srěs účinných látek.

Výroba formulací se provádí míšením složek ve vhodné míchačce, například míchačce s krouživým pohybem, rotační míchačce, rychloběžné mí chačce noro fluidu;ící míchačce. Gako míchačka 3 krou”ivým p hybem přichází v úvahu například turbulentní míchačka, ě,A. Bacú/ofen AG, Basel , Clí ; jako rychloběžná míchačZca Biosna-míchčka , Bierke und Sdhne , Cszahruck , lib.

Iři tor se složky přivedou do míchačky a mícha.'í se tů: dlouho, dokud se krvstalv nosiče v v* nercvl-onnou jemnou rčinnou mnou :o směsi ucm nvch lá' jk , pncemz ;emny poct

Z /131 a vzniknou kulaté povlečené částice.

-ro výrobu práškových formulací pcdle vynálezu přichází v úvahu ale i jiné způsoby, jako například způsob s vířivou vrstvou nebo vibrační způsob . fři těchto způsobech se částice nosiče uvedou do rotačního pohybu v nádrži, fím se částice účinné látky mohou na nich uložit a tak vytvořit formulaci modle vynálezu.

	Z	ro	dem	:onstr	aci oře J-	dností formulac	í podle
vy	mále	zu	ve	srovm	' z <5 7- 1 «4 zrn j. _L kO ·—	směšováním obou	t b, , u cmny	ch
lá	tek	a m		ých p	slet po	dle spisů GB 1,	o65 ól2	a
GB	b,~	20	247	, byl	y vyrob	eny iyto formul	ace a b	y-
ly	sta	nov	sny	nžkm	eré fyz	ikalní měrné ve	ličiny.
	ý	/'ro	r· o k...· n-.	snů 5 í	0 < 0 U ιλ	oižlííů C__ leiL-óK ;ú	s prová	-
dě	1 -r. -LL·*.	ono	cí	rotač	ní nícl;	čky /furbula-hi	seber ;	< ’ ·

hěkké pelety byly vyrobeinné látky vnesly do nádocro analysu velikosti čadoba se vystavila vibraAG,Basel/. se je mne uč íiové věže h,Búb/ a ná

A. Bacho fen ny tím, že by se dnem s stic / Hetsc cím po tak d aylomeráty ú loukou dobu,dokud nevznikly kulaté činné látky.

'1-1 ec.-γ rOKUS 1 rcm

Grěs lóirné lérbv v

m.oilicatu a .ieder.

chlor i clu oo;en /al/5

Od

-10•auri KCPO.

k:r.oir ostří míly dinatria croc.nos r.í díl roproterolhydror- p* 2_ Q i^Λ fe¹ ·^η ’ϊ

7,6 /kle pelety / 7/1/

Hausrerřv faktor ~ι n ř ~^v

1,27 résrpna výška /mn/ r·: dispergování /1/ p~i 60 1/min/prouá objenu οχ I m rsaioperrov η />/ p^r'i 30 1/nin/proud objemu měkké polety byli získány podle předpisů GB 1. 509 612 a GB 1,520 247.

,Ί Ί fokus 2 bnés účinných látek : tři díly hmotnostní dinatria cronoylicatu a dva hmotr.ostr.í díly reproterolhydxo* chloridu avlorerátv jádra směs měkké pný objem /kil/,?/ dusaný objev /20x/ /~l/y/

3>3 vusnexův faktor

:.s’'má výška /w/ iu n hyeny o'· jer a uuusa vri znasoby.

úr-ír'

1,44 1,27 ňCi > >

c: ú~ n'' - v

-ti u U v ^*.4. i V

	Ί on kvl	g fornulace se^opatr	ně	LVG	c; ~ · τ, u 1	o do od-
	mého	válce, Odečten;/ ob je	n ~ i	PP i.4.	stavu	js sypný
<-* ’r.	jen. h	anlněr.v odroxuý vále 2. t ť	c se	V	nesl	do přeho-
va.	čího v	olurotru . Irovede s	e 20	p	čehov	áví.Ode-
dt	5Π'^< oh <	jer představuje ume	r -* v	0	~ -, / v “ —· Z	viz ba-
ké	V o i ~t	Ξ., lehrbuch der ph	ar ra	i-i <-·	utisc	hen koch-
no	loyie,	Verlag Chemie, 5. A	ufla	ry· ,Cj	, str	ana 143/.
	-lam	snerův faktor je pou	ěx s	-· ” y~\ t- h	nebo	o i ? e --.u v
k	utr.;san	éru objevu.
	,, / .,' a e	ypr.á výška se určova	1 v. J- h-’	Λ ;	ocí v	álce o
v*	o *> ·.;·/. ru	42 ru, p-íče-έ ce ve	svea ť 2-	lo	p o va	lu tol'l<

:ci - >

prasku az vznin_.a co nejvyšší ;n.'o.uaaa, jejíž v;

se zjisácvulo poaopinyru, tím že se :a 23 z'3i: na. neaispergov·. ni cí irnalátoru a kaskádovéro i určoval;/ potily v procertror, ku, které sc uložily na Irala až čtvrté kaskádě.

'_er.to pokus so pravili! so Ivčna proudy s rozlil / - ►

A- ' ^r p r“. Porady provedení vvnálezu

266,3 oíkrorizovanero diraiz iuncro'noglicatu a 133,2 g nikronizovanéko rsproterolkydrcci mvOt.Alvostí ok 1-1 rodu se rrosc.lv síten s= tn-u

Sdkne ,Osnatruck liiu/. ! to .v; se přidalo 500,0 g běžně prodávané laktózy s rozložení: zrn podle

V e .i. a i 0 2 -1 !<./ <·	y k. sOn		, J-_; az	35 y	/ 400
a maximálně 7 ý:	1 / o v, J t_ r <U _t	Lt... »	loton	se jO	minut
ckalo. uakno v:	• - n 1 mune a	glo	• P --· 2 ^l--- £5 tk Ly	; aura	lotře
čeu a norou so	y> r· ' *-'· η řž	do	η —. g £ 7 m	noru.	, lasu

, - _ v U / n-P

l.ou zjisiiu z pc· '-usu 1 / strana 10/.

se proseje síten pocon ε ο, η Ή c τ

Iříklad 2

3000 g uikrorisovaréro dir.atriuncronoglicatu 200,0 g nikronizovanéko rsprčnsrolk;n.rocklor:.au se světelností ok 1,155 ma a e dalo do rotační, nic kačky / lurtula-ki______, ______ laokofen ž.G,Zasel . Z tou; se přín ;C1,O g běžné prodávané laktózy ε rozložením srn podle velikosti 100 / 300 mu, 12 ,>· až ý 4 400 /um a uaxiuálně 7 / 200 /um. loton '„J ::c.:c 30 minut. j.akto vznikle aglomeráty ίο iuhalí.toru. 7io.s'vuos:i x-curo zonou

.. .... c _·: í.

- _L/ caru

161,6 g uíkronizovauéh.o dinati iuucro-*ogliikron izováného rerrororolkydroc: cs τ-τ*íj ϋ - čá c:y ci · px V Μ « W M U. L· w -...

?θ SYC υ-LOS ok 0,125 mu a ootom η σ» c.

dá do ;luidizaěcí' míckačkv / kukae

Íov/reo Oorpcraricn , <&pan/. romu se pnoa

600,0 g __H - ^Z í;k:u rroCxavr..r e.,..o ϋ- ti i YzcYioriau ítoCi srn 300 /um. Potom se 10 minut míeká. Takto vzniklé aglomeráty jádra dooře tečou a mok se narlnit do inhalátoru.

1'íklad 4 u a zn. ?.± o n ±.. o * a... ou .o o n. . šítou se světlostí o'.·: 0,125 r do rotační micka oky / Zurculé soniuu se proseje a. potom sč dá lisc-ker : ./.A.lackoíen AG, Basel /. K -rodívaná hoktosv s tonu se p*idá 270 g běžně >zd“l£ním zru podle velikosti 100 >> K 300 /12, 12 [> až 35 k h <00 /um a maxo' lne ! c m u...· /OiO ..-. zo.-- h-5 -i-.L<r^_Takto vzniklé aglomeráty jádra dobře tečou a m-o.ou se naplnit do inhalátoru, patrony r.ebo ^λlistru.

Příklad 5

300 g mikronizovanéko Salinita volu se proseje sítem so světlostí ok 0,3.25 mz: e. potom se da do rotační míchačky / larbula-Aischerj é.A.Bachofer. AG, dosel /. A tonu se při předávané laktózy s rozdělením zrn podle veli'-tC/C'} 'y· V n. % vj ' .j C η·χ K

EV >0 ,

.....—i e —- <-w— ,¹-·-.,.. .vuC..! -L.Cí.E 4θ 41 nut. Takto νζηί'Ίε a ;lomeráty jádra lotře te čou a mokou se naplnit ao inhalátoru, patrony ne to tiistru.

tříklad 6 kosti 100 v'·' r'. ** - -' f·; *1 v- .'Ί

E SOC ,uu. 12

4CC /:.u a

O .· η Ί ·* λ ν' ί π r~\ Ύτ r* -- — 1 c\-' ť. uIai O_. í c. C v _ C‘.

•.o ceclov.etaGon-17,21e světlostí o2< 0,125 ~r a potom se dá do rotační míchačky /Turtula-kischer \ J.Á. Cackofen AG, Lsel /. E tomu se přidá 33C v běžně prodávané lektosy ε rozdělením zrna podle velikrsti IOC A ~ 300 _/u.a ,

A až 35 u < 400 /uv a maximálně 7 y X 200/um, rotou se mícká 45 vinut. Takto vzniklé aylomeráty jádra dobře tečou a mokou se naplnit· do ir.a1á toru, patro ny n <

Hřad 7 dipropionátu se proseje sítem s tcl^TATii nabrnnv tlistePU*

g mikrouí	sováného ipratropiu	mtromídu se
sítem se	světlostí ok 0,12’5	mm a po to π
rotační	.,:icnacrv / _uj. o^la—	kiscker ·,
kořen AG,	kašel /. E tomu se	přidá 330 g
0dávané 1	aktosy ε rozdělením	srna podle
i ICC y 4	300 /nv , 12 3 až 3	q r' χ 4 rvk -> v \| íau ,
lně 7 A	— 200 /un. loton se	45 vinut

nícká. Takto vzniklé aplcmeráts jádra dooře tečou a mokou se naplnit do inkshítoru, patrony neto tli steru.

- Λ 1

Claims

Ú τ Ο V £ μ: ϊ _1 ú_w

1. formulace oro inhel η s. c ná látk;

Z, ' c i se
3. E apnkaei , v y že ε-c účinúčinuých látek se střední velikostí částic 0,01 <u:

10 yi:

ς’·'ί c. η q

O ... hj _L kO

Moloviclí v sr. θ s i ΐ - Xmv*h, nosicon s^sí Tiosičti so stioc.· ní velikostí částic mezi 200 /um až 1000ynm a drsr.o· í vetší než 1,75.

5. Formulace pošle nároku 1, v y , se se účinná látka nebo □měs učírnvch látek se střední velikostí částic 1 um až 5 um smísí s fyziologicky snesitelným nosičem nebo smísí nosičů se střešní velikostí částic 300 /us až 600 pum a s drsností větší než 1,7 5.

3. i působ výroby formulace pro výrobu léčiv inhalaci, v i c i se e se účinná látka nebo směs účinných látek se střední velikostí částic 0,01/um až 10yua, smínosičů

O 1. čr c» q q 4 ub o u i o lo Melu snesiteln nosičem něco směsi

Mní velikostí částic mezi 200/um as

1000 /um a s drsností větší než 1,7 >.
4. Způsob výroby formulace pro výrobu léčiv podle nároku 3, v y s n a č u j že se účinná látka nebo směs tín, i c i se účinuvek látek se střední velikostí částic 1 /um aš 5 un smísí s fyzio lo-Mcky snesitelným nosičem nebo směsí nosičů se

-1( ς·» · ppr i velikostí částic fOO μ:

ú. us ε s drsností vetší než 1,755. Způsob výroby formulace pro výrobu léčiv podle nároku 3 nebo 4 , v y znač u tis, že účinné lá?kv_c j i c i se iásTíco nosiče obalí č-ásticeni
5. íoužiií formulace pro výrobu léčiv podle jednůuo z nároků 1 až 2 , vyznačující je tato sestává z 3 až 30 procent

:ích účinu é látkv v >· p k 0 s nu s i t - , f l·· Γ· Ί -v— y* — — .... -χ ch lá- *·· 2 {?, ct .1 y’ 0 pro n 3-1--- kz L· * * otno síních nosiče , s vý- 3C a. ž 70 procent Ir.r.o unos unie h účin né lát- A 70 proč ent hno unos c η ί o r* η 0 cp ί A Λ k-- W- -V *4- ♦ ouúi tí fo ν» ,-,·»·. τ *1 < ,-n n. — .... c. u- ·,. L· u pro výrobu léčiv pocile X-] *·» oků 1 •V a z d , v : v z n a č u j r r 1 C J Rj » že vedle ¹ účin ýt i.,·. nebo směsi

jsou účinných látek a nosiče nebo směsi r.os'óů obsazeny další fyziologicky přijatelné poiocné látky.

3.Použití formulace pro výrobu léčiv podle jednoho e nároků 1 až 2 s e , v y t ί ε , že nosič obsahuje alespoň jednu zo skupinv sacharidů.

3, použití foruuls.ee pro výrobu léčiv podle jednoho s nároků 1 až 2 , vyznačující se tím, že nosič obsahuje laktosu.
10. korr.ulace léčiv podle jednoho z nároků 1 až 2 , v y značující se t í. m , linko směs včirr.vch. látek :·οίλ71ίθ sne se s<

sestávající z rerroterolu a lir.arriové soli kvseV - ς..

liry cro.no.vlic inové.
11. hornulace léčiv oc ;e jako účinná látku z je novo z nároku í e í se t ί ε , uvije budesorid₇ mulece léčiv noile ^ednoho z nároků :: a e u : i c i s se' jako účinná látka použije salbutamol nosičem něco sr.·. si rosic;

sí než 4C σζ, 5-w /um.
13. Formulace léčiv podle jednoho velikostí částic větnaroku

1 ně 2 , v y zra ne ;e jako uciura cujici se tim, látka roušije cetrorelix.
14. Formulace léčiv podle o v z n a o u j í c ¹ ·>οα.ηοηο z nároku se tím, látka použije beclonetason ε nosičem něho směsí nosičů s velibjsií částic větší než 40C yun„
15. normulaco léčiv podle jednoho s nároků 1 až 2 , v y z n a č u j í c í se tím, že se jako účinná látka použije iprairopiumbromíd.