CN104644618A - 一种干粉吸入剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种干粉吸入剂，所述的干粉吸入剂包括以下原料：0.5%-10.5%硫酸沙丁胺醇、0%-20%的颗粒添加物和70%-99%的载体；其中，所述的颗粒添加物包括乳糖和/或硬脂酸镁，所述的颗粒添加物的体积中值直径为10-50μm；所述的载体包括乳糖和/或甘露醇；所述百分比为占所述的干粉吸入剂的质量百分比。本发明制得的干粉吸入剂吸入量小，每吸粉末量为2-3mg，且制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率（二级沉积率）达45%以上。

Description

一种干粉吸入剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，特别涉及一种干粉吸入剂及其制备方法。

背景技术

干粉吸入剂（Dry Powder Inhalation,DPI）是一种重要的肺部给药剂型，经特殊的给药装置给药后，大多数是由患者将药粉主动吸入，到达肺部发挥药效。干粉吸入剂无需抛射剂，稳定性和患者顺应性优于气雾剂，近年来发展迅速。

哮喘是典型的呼吸系统疾病，严重影响患者的身心健康。硫酸沙丁胺醇是一种β2肾上腺素受体激动剂，能舒张支气管平滑肌；还能稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞，抑制过敏介质的释放，从而减轻由这些介质引起的支气管痉挛和呼吸道黏膜充血水肿现象，临床上主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎等疾病。

国内有关于沙丁胺醇吸入粉雾剂的专利，但每吸粉末质量均较大，达几十至几百毫克。CN101849939A涉及了一种以异丙托溴铵和沙丁胺醇为主要活性成分的药物组合物，制剂形式为吸入粉雾剂时，混合方法是等量递加混合，每吸粉末量达200mg。CN101889994A采用喷雾干燥法和复乳溶剂蒸发法制备具缓释效果的药物粉末后填装胶囊，为单剂量型粉雾剂。CN1557308A中涉及噻托溴铵吸入粉雾剂及其制备方法，将噻托溴铵和氨基酸的混合溶液喷雾干燥后形成超细粉，再与适量乳糖混合，每粒胶囊中药物和赋形剂的总量最高为50mg左右。目前尚无微剂量的治疗咳喘的干粉吸入剂的研究和相关的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中治疗咳喘的干粉吸入剂的吸入量大的缺陷，提供一种新的治疗治咳喘的干粉吸入剂及其制备方法。本发明制得的干粉吸入剂吸入量小，每吸粉末量为2-3mg，且制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率（二级沉积率）达45%以上。

本发明的目的之一在于，提供一种干粉吸入剂，所述的干粉吸入剂包括以下组分：0.5%-10.5%硫酸沙丁胺醇、0%-20%的颗粒添加物和70%-99%的载体；其中，所述的颗粒添加物包括乳糖和/或硬脂酸镁，所述的颗粒添加物的体积中值直径为10-50μm；所述的载体包括乳糖和/或甘露醇；所述百分比为占所述的干粉吸入剂的质量百分比。

本发明中，所述的硫酸沙丁胺醇的体积中值直径较佳地为1～5μm。所述的硫酸沙丁胺醇较佳地经气流粉碎至体积中值直径1～5μm。

本发明中，所述的颗粒物质对于干粉吸入剂到达肺部有效部位起关键作用。所述的颗粒物质较佳地为一水α乳糖。所述的颗粒物质较佳地经气流粉碎至体积中值直径为10-50μm。

本发明中，所述的载体较佳地为一水α乳糖。本发明中，所述的载体的体积中值直径较佳地为100-200μm。本发明中，所述的乳糖的购买厂家为德国美剂乐公司，型号为Inhalac230。当所述的颗粒添加物为乳糖时，所述的乳糖由所述的粗乳糖经气流粉碎至体积中值直径为10-50μm。

本发明的目的之二在于，提供一种干粉吸入剂的制备方法。所述的制备方法包括以下步骤：将所述的组分混合均匀，即可。

本发明中，所述的混合均匀较佳地为下述方式的任一种：

方式一：将所述的硫酸沙丁胺醇活性物质与所述的颗粒添加物混匀后，再与所述的载体混合均匀；

方式二：将所述的颗粒添加物与所述的载体混合均匀后，再与所述的硫酸沙丁胺醇活性物质混合均匀。

本发明中，所述的混合均匀的方法为本领域常规的方法，所述的混合均匀的方法较佳地为等量递加过筛混合、机械搅拌混合、微型混合机混合或高速剪切混合。所述的机械搅拌混合的搅拌速度较佳地为400-500rpm。

本发明中，较佳地，所述的混合前，将所述的硫酸沙丁胺醇和所述的颗粒添加物分别过筛。混合前过筛的方法有利于提高混合物的均匀度。

本发明所述的干粉组合物，可以分装于单个胶囊中。

本发明中，所述的干粉吸入剂还包括与硫酸沙丁胺醇没有拮抗作用的其余药物活性成分，只要这些活性成分的加入不影响本发明的效果即可。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明制得的干粉吸入剂吸入量小，每吸粉末量为2-3mg，且制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率（二级沉积率）达45%以上。

附图说明

图1为实施例1中微粉化乳糖的体积分布和密度分布曲线。

图2为实施例1中制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率曲线。

图3为实施例2中制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率曲线。

图4为实施例3中制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率曲线。

图5为实施例4中制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率曲线。

图6为实施例5中制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率曲线。

图7为实施例6中制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率曲线。

图8为实施例7中制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率曲线。

图9为实施例8中制得的干粉吸入剂的有效药物吸入率曲线。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

原料：（处方1000剂）

硫酸沙丁胺醇（1μm）                             100mg

微粉化乳糖                                       500mg

粗乳糖                                           4400mg

制备方法：

（1）粗乳糖选用德国美剂乐公司生产的Inhalac 230乳糖，并用于制备微粉化乳糖；

（2）将硫酸沙丁胺醇100mg与500mg微粉化乳糖等量递增混合均匀后，过100目筛网，制成微粒部分；

（3）将粗乳糖等量递加进入微粒部分，过60目筛网，制备均匀的药物粉末；

（4）将药物粉末装入特制泡囊中，密封后即可给药。

通过激光衍射粒径测定（）来表征实施例1中的微粉化乳糖，其X90小于17μm，X50小于5μm，X10小于1μm，其体积分布和密度分布如图1所示。

通过中国药典2010版体外雾滴粒径分布测定分布装置表征其有效药物吸入率，其结果如图2所示，有效药物吸入率（二级沉积率）为48%。每吸粉末量为2-3mg。

实施例2

原料：（处方1000剂）

硫酸沙丁胺醇（5μm）                             400mg

微粉化乳糖（体积中值直径为20μm）                200mg

粗乳糖                                           4400mg

制备方法同实施例1。

通过中国药典2010版体外雾滴粒径分布测定分布装置表征其有效药物吸入率，其结果如所图3所示，有效药物吸入率（二级沉积率）为46%。每吸粉末量为2-3mg。

实施例3

原料：（处方1000剂）

硫酸沙丁胺醇                                     25mg

微粉化乳糖（体积中值直径为50μm）                500mg

粗乳糖（体积中值直径100    μm）                 4475mg

制备方法同实施例1。

通过中国药典2010版体外雾滴粒径分布测定分布装置表征其有效药物吸入率，其结果如图4所示，有效药物吸入率（二级沉积率）为48％。每吸粉末量为2-3mg。

实施例4

原料：（处方1000剂）

硫酸沙丁胺醇                                     525mg

微粉化乳糖（体积中值直径为10μm）                250mg

粗乳糖（体积中值直径200μm）                     4225mg

制备方法同实施例1。

通过中国药典2010版体外雾滴粒径分布测定分布装置表征其有效药物吸入率，其结果如图5所示，有效药物吸入率（二级沉积率）为43％。每吸粉末量为2-3mg。

实施例5

原料：（处方1000剂）

硫酸沙丁胺醇              100mg

粗乳糖                    4900mg

制备方法同实施例1。

通过中国药典2010版体外雾滴粒径分布测定分布装置表征其有效药物吸入率，其结果如图6所示，有效药物吸入率（二级沉积率）为43％。每吸粉末量为2-3mg。

实施例6

原料：（处方1000剂）

硫酸沙丁胺醇                                     100mg

微粉化乳糖（体积中值直径为10μm）                1000mg

粗乳糖（体积中值直径150μm）                     3900mg

制备方法同实施例1。

通过中国药典2010版体外雾滴粒径分布测定分布装置表征其有效药物吸入率，其结果如图7所示，有效药物吸入率（二级沉积率）为55％。

实施例7

原料：（处方1000剂）

硫酸沙丁胺醇                                     500mg

微粉化乳糖（体积中值直径为10μm）                1000mg

粗乳糖                                           3500mg

制备方法同实施例1。

通过中国药典2010版体外雾滴粒径分布测定分布装置表征其有效药物吸入率，其结果如图8所示，有效药物吸入率（二级沉积率）为53％。

实施例8

原料：（处方1000剂）

硫酸沙丁胺醇                                     25mg

微粉化乳糖（体积中值直径为50μm）                25mg

粗乳糖                                           4950mg

制备方法同实施例1。

通过中国药典2010版体外雾滴粒径分布测定分布装置表征其有效药物吸入率，其结果如图9所示，有效药物吸入率（二级沉积率）为45％。

对比例1

颗粒添加物的添加量为30%；所述百分比为占所述的干粉吸入剂的质量百分比。有效药物吸入率（二级沉积率）为20％。

对比例2

硫酸沙丁胺醇的添加量为15%；所述百分比为占所述的干粉吸入剂的质量百分比。有效药物吸入率（二级沉积率）为15％。

对比例3

颗粒添加物的体积中值直径为60μm；所述百分比为占所述的干粉吸入剂的质量百分比。有效药物吸入率（二级沉积率）为20％。

Claims (9)

1.一种干粉吸入剂，其特征在于：所述的干粉吸入剂包括以下组分：0.5%-10.5%硫酸沙丁胺醇、0%-20%的颗粒添加物和70%-99%的载体；其中，所述的颗粒添加物包括乳糖和/或硬脂酸镁，所述的颗粒添加物的体积中值直径为10-50μm；所述的载体包括乳糖和/或甘露醇；所述百分比为占所述的干粉吸入剂的质量百分比。

2.如权利要求1所述的干粉吸入剂，其特征在于：所述的硫酸沙丁胺醇的体积中值直径为1～5μm；所述的硫酸沙丁胺醇经气流粉碎至体积中值直径1～5μm。

3.如权利要求1所述的干粉吸入剂，其特征在于：所述的颗粒物质为一水α乳糖；所述的颗粒物质经气流粉碎至体积中值直径为10-50μm。

4.如权利要求1所述的干粉吸入剂，其特征在于：所述的载体为一水α乳糖；所述的载体的体积中值直径为100-200μm。

5.一种干粉吸入剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：将如权利要求1-4中任一项所述的组分混合均匀，即可。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的混合均匀为下述方式的任一种：

方式一：将所述的硫酸沙丁胺醇活性物质与所述的颗粒添加物混匀后，再与所述的载体混合均匀；

方式二：将所述的颗粒添加物与所述的载体混合均匀后，再与所述的硫酸沙丁胺醇活性物质混合均匀。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的混合均匀的方法为等量递加过筛混合、机械搅拌混合、微型混合机混合或高速剪切混合。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的机械搅拌混合的搅拌速度为400-500rpm。

9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的混合前，将硫酸沙丁胺醇和颗粒添加物分别过筛。