KR101639089B1 - 티오트로피움을 포함하는 흡입형 입자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안정화제를 갖는 티오트로피움의 안정화된 무정형을 포함하는 흡입형 입자에 관한 것이다. 그것은 또한 15㎛ 내지 250㎛의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 거친 첨가제와 혼합된 안정화제를 갖는 티오트로피움의 안정화된 무정형을 포함하는 흡입형 입자에 관한 것이다. 그것은 또한 그 제조를 위한 방법에 관한, 그리고 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 그 사용에 관한 본 발명의 흡입형 입자를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

티오트로피움을 포함하는 흡입형 입자{INHALABLE PARTICLES COMPRISING TIOTROPIUM}
본 발명은 안정화제(stabilizing agent)를 갖는 안정화된 무정형의 티오트로피움을 포함하는 흡입형 입자, 및 하나 이상의 거친 첨가제와 선택적으로 혼합된 이들 입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그 제조를 위한 방법에 대해, 그리고 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료에서 그 사용에 대해 그것들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide)는 긴 활성 기관지 확장제로 사용되는 매우 효과적인 항콜린 효과를 갖는 무스카린(muscarinic) 수용체이다. 이는 유럽특허출원 EP 418716에서 처음으로 개시되었고 다음의 화학적 구조를 가진다:
Figure 112011032613810-pct00001
티오트로피움 브로마이드는 특정 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식에서의, 호흡기 질환의 치료에 사용된다.
다양한 결정형은 물론 이 생성물의 다양한 염(클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드 등)이 알려져 있다.
천식 또는 COPD와 같은 그러한 호흡기 질환의 치료를 위해, 흡입에 의해 활성물질을 투여하는 것이 유용하다. 다른 흡입기와의 비교에서, 건조 분말 흡입기(DPI)는 공칭 투여량(nominal dose) 범위의 관점 즉, 단일 흡입에서 투여될 수 있는 활성물질의 양에서 유연성을 제공하고, 이것은 투여 툴(tool)로서 그것들을 특히 흥미롭게 한다. 따라서, DPI로 투여되기 위한 활성물질을 포함하는 흡입형 분말의 사용은 특히 중요하다.
폐를 통과하는 것이 가능하도록 하기 위한 활성 화합물은 반드시 흡입가능해야 한다; 즉, 그것은 반드시 크기 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 입자로 존재해야 한다. 이러한 크기의 초미립자(microfine particle)는 만일 방법 조건이 적합하게 선택되고, 제어되고 그리고 실행된다면, 예를 들어, 적합한 용매로부터 침전(precipitation)이 제어되는, 마이크로화에 의해 또는 분무 건조에 의해 획득될 수 있다.
전통적으로, 건조 분말은 거친 캐리어 입자, 특히 락토오스와 혼합된(blend) 마이크로화된 제제(drug)로서 제조되어왔다. 거친 캐리어 입자와 혼합된 마이크로화된 티오트로피움의 건조 분말 제형(formation) 역시 선행기술에서 설명되어왔다. EP 1292281은 첨가제의 여러 혼합 단계를 포함하는 마이크로화를 포함하는 제조방법을 개시한다. 그러나, 마이크로화는 불완전하게 재현가능한 방법이고 출발 물질 상의 작은 변화성(variability)에 의해 매우 영향을 받는다. 게다가, Boehringer Ingelheim의 시판된 약제, Spiriva®를 포함하는, 그러한 조성물은 분산성 및 미립자 분획의 관점에서 불완전한 실행을 나타내는 것을 증명해왔다. 게다가 그 제조를 위한 방법은 긴 그리고 다중의 혼합 단계가 요구되기 때문에 티오트로피움, 미세 캐리어 및 거친 캐리어 사이의 동질 혼합물을 획득하는데 있어서 어려움을 나타낸다. 다른 예에서, EP 1508330은 허용가능한 첨가제와 혼합된 티오트로피움을 포함하는, 바람직하게 결정질 티오트로피움 브로마이드 모노하이드레이트를 포함하는 캡슐을 개시한다. 그러나, 안정화제는 무정형 티오트로피움 입자와 기계적으로 혼합되고, 이것은 안정화제와 무정형 티오트로피움 사이에 직접적인 접촉이 없다는 것을 의미한다.
따라서, 종래 제제의 단점을 피하고 분말 혼합물의 동질성, 분말 유동성 및/또는 분말 분산, 및 공기역학적 특성에 관련된 개선을 나타내는 티오트로피움의 흡입형 건조 분말 조성물의 개선에 대한 요구가 있다.
본 발명자는 동질성의 높은 정도, 및 분산 특성에서의 작은 변동(minor fluctuation)을 나타내는 흡입형 분말 조성물을 초래하는 안정화제를 갖는 안정화된 무수 무정형의 티오트로피움을 발견하였다. 이러한 인자는 활성물질의 흡입가능 비율이 일정한 양에서 그리고 최저 가능한 변화성을 가지며 재현가능하게 방출되는 것을 보장하는데 있어서 결정적이다. 본 발명의 조성물 역시 실시예에서 나타나는 바와 같이, 유동 특성, 높은 분산성 및 적합한 건조 분말 흡입기를 사용하는 것에 의해 향상된 미세입자 분율(fine particle fraction; FPF)을 개선해왔다.
또한, 바람직한 형태를 획득하기 위한 정확하고 힘든 방법 조건이 요구되는, 결정형을 포함하는 흡입형 입자를 제조하는 경우에서 발생하는 것과 달리, 본 발명의 흡입형 입자는 무정형으로 있기 때문에 간단하고 신속한 방법에 의해 획득될 수 있다.
그러므로, 본 발명의 제 1 부면은 안정화제, 특히 당 유도체를 갖는 티오트로피움의 안정화된 무수 무정형을 포함하는 흡입형 입자에 관한 것이다. 흡입형 입자는 티오트로피움이 분자 상태에서 친화적으로 분산된, 또는 무정형 티오트로피움이 안정화제의 표면에서 분산된 매트릭스를 포함할 수 있다, 즉 안정화제의 입자는 무정형 티로트로피움의 얇은 레이어에 의해 코팅(coat)된다.
특히 높은 효능을 나타내는, 티오트로피움과 같은 그러한 제제에서, 활성물질의 단지 적은 양이 의도된 치료적 효과를 획득하기 위한 각 1회 투여량(single dosage)에서 요구된다. 결과적으로, 활성물질은 유동성 분말을 획득하기 위해 하나 이상의 약리학적 비활성 물질(적합한 첨가제)로 희석되어야만 한다. 희석은 분말 흡입기에 적용된 양이 의도된 투여량을 정확하게 포함하는 그러한 것이어야 한다. 이러한 약리학적 비활성 첨가제는 단지 희석제로서만 사용되지 않고, 분말 조성물에 양호한 유동성 특성을 공여하는 그 능력 때문에, 따라서 혼합(mixing) 방법을 용이하게 한다.
분말 유동성을 향상시키기 위해 사용되는 하나의 접근은 하나 이상의 거친 첨가제의 사용에 관한 것이다. 초미립자는 결과적으로 불완전한 유동 특성 및 분말 응집(aggregation)을 유도하는 강한 응착력 및 응집력(cohesion)을 나타내는 경향이 있기 때문에, 캐리어로 사용되는 그러한 거친 첨가제는 그것들을 호흡할 수 없게 만드는 입자 크기를 가질 수밖에 없다. 따라서, 15 ㎛ 내지 250 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 거친 첨가제와 본 발명의 흡입형 입자를 혼합하는 것이 유리하다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 부면은 안정화제, 특히 당 유도체를 갖는 티오트로피움의 안정화된 무정형을 포함하는 흡입형 입자에 관한 것이고, 입자는 15㎛ 내지 250 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 거친 첨가제와 혼합된다. 이러한 입자 역시 여기서 하나 이상의 거친 첨가제와 혼합된 입자로서 언급될 것이다.
본 발명의 안정화제를 갖는 티로트로피움의 안정화된 무정형 역시 단지 미세 성분을 사용하는 것에 의해 허용가능한 유동성을 갖는 건조 분말 제형을 획득하도록 허용한다는 것이 발견되어왔다. 보다 상세하게 이하에서 설명되는 바와 같이, 이것은 티오트로피움의 용액에서 시작하는 적합한 건조 방법 및 적합한 희석에서의 안정화제에 의해 흡입형 입자를 제조하는 것에 의해 획득될 수 있다. 따라서, 그러한 경우에서, 여기서 그것은 거친 첨가제를 사용하는 것에 관한 요구가 없는 것이다, 혼합 단계는 요구되지 않는다.
거친 첨가제가 없는 호흡형 입자 및 하나 이상의 거친 첨가제를 갖는 호흡형 입자를 포함하는, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 호흡형 입자가 적합한 약학적 조성물의 형태로 호흡기 질환을 겪는 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 부면은 거친 첨가제가 없는 호흡형 입자 및 하나 이상의 거친 첨가제를 갖는 호흡형 입자를 포함하는, 위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 호흡형 입자를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 이하에서 더 설명될 것이다.
본 발명의 호흡형 입자는 티오트로피움 안정화제 용액 또는 서스펜션으로부터 적합한 건조 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 부면은 다음의 단계를 포함하는 흡입형 입자를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다:
a) 용액 또는 서스펜션을 형성하기 위해, 물을 선택적으로 포함하는 휘발성 물 혼합가능 용매에서 안정화제를 용해하거나 또는 분산시키는 단계;
b) 물을 선택적으로 포함하는 휘발성 물 혼합가능 용매에서 티오트로피움 염, 또는 그 용매화합물, 또는 그 고형을 용해시키는 단계;
c) 단계 b)의 용액 및 단계 a)의 용액 또는 서스펜션을 혼합하는 단계; 및
d) 소망된 입자를 획득하기 위해 단계 c)의 용액/서스펜션을 분무 건조하는 단계.
위에서 언급된 바와 같이, 안정화제를 갖는 티오트로피움의 안정화된 입자는 하나 이상의 첨가제와 혼합될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 부면은 15㎛ 내지 250 ㎛을 갖는 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 거친 첨가제와 단계 d)의 입자를 혼합하는 단계를 더 포함하는, 위에서 언급된 바와 같이, 단계 a) 내지 단계 d)를 포함하는, 그 제조를 위한 방법에 관한 것이다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 특정 호흡기 질환의 치료에 대해 유용하다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 부면은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료에 있어서의 사용을 위한, 앞서 정의된 바와 같은 흡입형 입자에 관한 것이다. 따라서, 이러한 부면은 천식 또는 COPD의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 앞서 정의된 바와 같은 흡입형 입자의 사용에 관한 것이고, 또한 그 요구가 있는 환자에 있어서, 거친 첨가제가 없는 흡입형 입자, 및 하나 이상의 거친 첨가제를 갖는 흡입형 입자를 포함하는, 본 발명의 앞서 정의된 흡입형 입자의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는 천식 또는 COPD의 치료를 위한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 이러한 부면은 뒤이은 상세한 설명 섹션에서 더 설명될 것이다. 만일 달리 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다. 여기서 설명된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 설명 및 청구항에 대해 단어 "포함하다(comprise)" 및 그 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 구성성분 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 부가적인 부면, 이점 및 특징은 설명을 검토하는 해당 기술 분야의 당업자에게 명백해질 것이고, 또는 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다.
도 1은 미처리된 티오트로피움 브로마이드(A) 및 25℃에서 6개월 동안의 저장 후에 분무 건조된 티오트로피움 브로마이드(B)의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 분무 건조(A) 직후 및 25℃에서 6개월 동안의 저장 후 에탄올-물 용액으로부터 획득된 분무 건조된 티로트로피움 브로마이드-락토오스 분말의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 3은 다양한 배율에서의 용액에서 티오트로피움 락토오스로부터 획득된 분무 건조된 분말을 위한 SEM 이미지를 나타낸다.
도 4는 다양한 배율에서의 서스펜션에서 티로트로피움 락토오스로부터 획득된 분무 건조된 분말을 위한 SEM 이미지를 나타낸다.
본 발명에 따라서, 제 1 부면은 위에서 정의된 바와 같은 안정화제를 갖는 티오트로피움의 안정화된 무수 무정형을 포함하는 흡입형 입자에 관한 것이다.
용어 티오트로피움은 유리 암모늄 양이온 및 반대이온인 음이온으로 티오트로피움을 포함하는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 비제한적인 티오트로피움 염은 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 메탄설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트 또는 메틸 설페이트를 포함하는, 그러한 화합물이다. 본 발명에 따라서, 안정화된 무정형으로 존재하는 티오트로피움은 무수이다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 흡입형 입자는 안정화제를 갖는 티오트로피움 염의 안정화된 무정형을 포함한다. 보다 바람직한 실시예에서, 티오트로피움 염은 티오트로피움 브로마이드이다. 용어 티오트로피움 염기는 유리 암모늄 양이온으로서의 티오트로피움에 관한 것이다.
여기서 설명된 바와 같은 안정화제는 활성 물질을 안정화시킬 수 있어야만 한다. 그것은 티오트로피움의 물리적 전환(즉, 무정형에서 결정형으로의 전환) 및/또는 화학적 분해(예를 들어, 가수분해, 산화 또는 다른 분해 메커니즘)를 예방하거나 또는 늦추기 위해 본 발명을 따르는 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비활성 성분(즉, 약학적 첨가제)에 관한 것이다. 그것은 흡입형 입자가 무정형 티오트로피움만을 포함하는 흡입형 입자와 비교해서 그 조성물에서의 안정화제 및 무정형 티오트로피움 모두를 포함할 때 저장(예를 들어, 25℃/60%RH, 30℃/65%RH 또는 40℃/75%RH) 동안 무정형 티오트로피움의 물리적 전환 및 그 화학적 분해가 더 늦다는 것을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에서, 안정화제는 당 유도체일 수 있다. 당 유도체의 비제한적인 실시예는 글루코오스 또는 아라비노오제, 락토오스와 같은 디사카라이드, 사카로오스, 말토오스 또는 트레할로오스, 덱스트란과 같은 올리고- 및 폴리사카라이드, 및 소르비톨, 마니톨 또는 글리세롤과 같은 폴리알코올과 같은 모노사카라이드가 있다. 바람직한 실시예에서 안정화제는 락토오스(무수 또는 모노하이드레이트)이다.
본 발명의 범위 내에서, 용어 "무정형(amorphous)"은 분말화된 제제는 10%미만 결정질 분율을 포함한다는 것을 의미한다.
용어 "흡입형(inhalable)"은 입자가 폐 투여에 적합하다는 것을 의미한다. 흡입형 입자는 흡입기에 의해 분산되고 흡입될 수 있고, 그래서 입자가 폐에 유입되고 폐포를 통해 선택적으로 전신활성을 전개할 수 있다. 본 발명의 일실시예에서, 티오트로피움 및 안정화제의 무정형 매트릭스를 포함하는 흡입형 입자는 10㎛까지의 평균 공기역학 입자를 가진다. 바람직한 실시예에서, 평균 공기역학 입자 크기는 범위 0.5-6㎛에 있다.
바람직한 실시예에서, 티오트로피움 브로마이드 및 안정화제의 중량으로 언급되는 티오트로피움 브로마이드%는 0.1-10% 사이에, 바람직하게 4-8% 사이에 포함된다.
본 발명에서, 흡입형 입자는 안정화제를 갖는 안정화된 무정형의 티오트로피움을 포함한다. 본 발명에서 설명된 바와 같은 용어 " 안정화된 무정형의 티오트로피움"은 안정화제 및 무정형 티오트로피움을 포함하는 흡입형 입자를 획득하기 위해 본 발명의 범위에서 사용된 생산 방법에 의해 획득된 조성물에 관한 것이다.
용어 "안정화된 무정형"은 두 입자 모두를 포함하고, 여기서 안정화제를 갖는 안정화된 무정형의 티오트로피움은 다음을 포함한다: a) 분자상태에서 티오트로피움이 친화적으로 분산된 매트릭스 즉, 안정화제 및 티오트로피움 모두를 포함하는 용액을 건조하는 것에 의해 획득된 흡입형 입자; 및 b) 안정화제의 표면에서 분산된 무정형 티오트로피움, 즉, 안정화제는 무정형 티오트로피움의 박막에 의해 코팅되고, 그러한 경우에 흡입형 입자는 용액에서 티오트로피움을 포함하는 안정화제의 서스펜션을 건조시키는 것에 의해 획득된다.
두 경우 모두에서, 안정화제 및 무정형 티오트로피움 사이의 직접적인 접촉(즉, 안정화제 및 티오트로피움의 분자 사이의 친화적 접촉, 또는 안정화제 입자 및 무정형 티오트로피움 코팅층 사이의 친화적 접촉)이 안정화된 무정형의 티오트로피움을 획득하기 위해 필요하다. 그것은 흡입형 입자가 혼합 단계만의 사용에 기반한 생산 방법과 비교해서, 본 발명에서 설명된 바와 같은 생산 방법을 사용하는 것에 의해 획득될 때 무정형 티오트로피움의 더 나은 안정성이 획득된다는 것을 의미하고, 여기서 안정화제는 무정형 티오트로피움 입자와 기계적으로 혼합된다(즉, 약학적 분말을 혼합하기에 적합한 믹서를 사용하는 단계).
양호한 유동 특성을 갖는 흡입 조성물을 획득하기 위해서 안정화된 무정형의 티오트로피움 및 하나 이상의 거친 첨가제를 갖는 안정화제를 포함하는 흡입형 입자를 혼합하는 것이 필요할 수 있다.
따라서, 티오트로피움-안정화제 비율에 따라, 안정화제를 갖는 안정화된 무정형의 티오트로피움이 분자 상태에서 친화적으로 분산된 매트릭스를 포함할 때, 본 발명의 약학적 조성물은 a) 적합한 건조 방법을 적용한 이후에 획득된 입자; 또는 b) 15㎛ 내지 250㎛의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 거친 첨가제와 편리하게 혼합된 적합한 건조 방법을 적용한 이후에 획득된 입자로부터 제조될 수 있다.
안정화제를 갖는 안정화된 무정형의 티오트로피움은 안정화제의 표면에서 분산된 무정형 티오트로피움을 포함하고, 본 발명의 약학적 조성물은 15 ㎛ 내지 250 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 거친 첨가제와 편리하게 혼합된, 적합한 건조 방법을 적용한 이후에 획득된 입자로부터 제조되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 하나의 거친 첨가제만이 사용되고 그것은 바람직하게 50-150㎛으로부터의 범위인 평균 입자 크기를 가진다.
안정화제 및 거친 첨가제는 화학적으로 동일한 또는 다른 물질에 기반할 수 있다. 소정 실시예에서, 안정화제 및 거친 첨가제는 동일한 화학적 화합물을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 거친 첨가제는 물론, 안정화제는 선택적으로 모노하이드레이트의 형태로 락토오스를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 티오트로피움 염기 0.02%에서 0.8%까지를 바람직하게 포함한다.
여기서 달리 언급되지 않는다면, 본 발명의 범위 내에 주어진 백분율은 항상 중량 퍼센트이다.
바람직하게, 본 발명의 조성물은 흡입을 위한 캡슐의 형태로 있다. 캡슐은 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 녹말, 녹말 유도체, 키토산 및 합성 플라스틱과 같은, 다양한 물질로 형성될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 캡슐은 셀룰로오스 유도체로 형성된다. 그러한 유도체의 비제한적인 실시예는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예에서, 흡입 캡슐은 HPMC를 포함한다. 가장 바람직한 실시예에서, HPMC 캡슐은 낮은 잔여습도(4% 이하의 수분 함량)를 나타낸다.
본 발명의 흡입 입자는 적합한 용매에서 안정화제의 용액 또는 서스펜션으로부터 시작하여 제조될 수 있다. 본 방법의 이점은 본 발명의 약학적 조성물이 물에서의 용해 이후에 중성 pH 값을 공여한다는 점이다. 이것은 흡입 이후에 폐의 중성 pH 값이 수정될 수 없는 동안 폐의 내성 면에서 매우 흥미롭다.
안정화제의 용액에서 시작하는 경우에, 안정화제는 물을 포함하는 물 혼화성 용매에서 용해되고(단계 a의 용액), 이 용액은 동일한 용매에서 티오트로피움으로부터 획득된 용액과 혼합된다(단계 b의 용액). 이 경우에서, 이러한 단계가 티오트리피움 및 안정화제를 포함하는 용액을 획득하기 위해 특정 순서로 수행될 수 있다는 것이 해당 기술분야의 당업자에게 명백해질 것이다. 적합한 건조 방법을 적용한 이후에, 획득된 결과 입자는 티오트로피움이 무정형에서의 활성 상에서 효율적인 안정화 효과를 획득하기 위해서 안정화제에서의 분자 상태에서 친화적으로 분산된 매트릭스를 포함한다(즉, 티오트로피움을 포함하는 락토오스의 매트릭스가 형성된다).
앞서 설명된 바와 같이, 티오트로피움 및 사용된 안정화제의 상대적 양에 따라서, 양호한 유동 특성을 갖는 조성물을 획득하기 위해 하나 이상의 거친 첨가제와 획득된 입자를 혼합하는 것은 필요하지 않을 수 있다. 따라서, 적합한 희석에서, 바람직하게 티오트로피움/티오트로피움 및 안정화제 0.02-0.8%, 더 이상의 거친 첨가제가 부가되지 않고 혼합 단계가 요구되지 않으며, 그래서 양호한 분말 동일성이 획득된다.
본 발명의 흡입형 입자가 안정화제의 서스펜션에서 시작하여 제조될 때, 단계 a) 및 b)는 바람직하게 개별적으로 수행되고, 보다 바람직하게, 안정화제는 활성성분의 용액(단계 b의 용액)을 부가하기 전에, 안정화제의 동질의 서스펜션을 획득하기 위해서 (예를 들어 고속 또는 고압 동질화를 사용하는 것에 의해) 일차로 분산되고 동질화된다. 이 경우에, 적합한 건조 방법을 적용한 이후에, 결과 입자는 안정화제의 입자의 표면에서 분산된 무정형 티오트로피움을 포함한다. 이 경우에, 안정화제는 바람직하게 1-9㎛의 평균입자크기를 갖는 입자의 형태로 있다.
위에서 설명된 흡입형 입자의 제조를 위해 사용된 용매 시스템은 선택적으로 물을 포함하는 휘발성 물 혼화성 용매를 포함한다. 위에서 설명된 바와 같이, 물의 존재는 안정화제의 용액을 생성시킨다, 여기서 그 존재는 언급된 작용제의 서스펜션을 생성시킨다. 안정화제의 용액이 사용된 그러한 경우에, 사용된 안정화제의 양에 따라, 전체적으로 안정화제의 용해도를 높이기 위해서 적합한 물 혼화성 용매가 부가되어야만 한다. 다른 한편으로, 활성 성분은 항상 용해되어야 한다. 바람직하게, 휘발성 물 혼화성 용매는 (C1-C4)-알코올이다. 용어 (C1-C4)-알코올은 1개에서 4개까지의 탄소 원자 및 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 선형 또는 분지 알킬 체인에 관한 것이다. 이 용어는 한정됨 없이, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 뷰탄올을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 사용된 알코올 용매는 에탄올 또는 이소프로판올이다.
사용된 건조 방법은 분무건조 방법이다. 이 방법은 평균입자크기 및 입자크기분포의 정확한 제어, 그리고 또한 유동성과 같은 그러한 미세 분말 특성의 개선 및 분산성을 획득하는데 기여하도록 허용한다. 전형적인 분무 건조기는 0.5㎛에서 30㎛까지의 입자 크기의 범위의 복구를 허용한다. 보다 낮은 제한이 사용된 사이클론의 분리에 의해 주어진다: 보다 작은 입자가 더 이상 분리되지 못하고 필터로 들어간다.
호흡형 입자의 제조를 위해 설명된 방법은 마이크로화가 불완전하게 재현가능한 방법이고 출발 물질의 물리적 특성에 매우 의존적이기 때문에 보다 재현가능한 방법을 사용하는 것에 의해 마이크로화를 회피하는 이점을 가진다. 본 발명의 경우에, 출발 물질(티오트로피움 화합물)은 그것이 일차로 용해되기 때문에, 물리적 형태로 있을 수 있다. 따라서, 출발 티오트로피움 화합물은 라세메이트 또는 그 거울상 이성질체 또는 그 혼합물을 포함하는, 티오트로피움 염 또는 그 용매화합물, 또는 그 고형일 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 호흡형 입자는 향상된 미세 입자 분율을 나타낸다. 용어 "미세 입자 분율"(FPF)은 분말의 흡입부분를 설명한다. FPF는 공칭 투여량(미세 입자 투여량/부하된 투여량×100)과 관련해서 5㎛ 미만의 공기역학적 직경을 갖는 입자의 투여량(중량%로 표현)이다. 미세 입자 투여량(FPD)은 미세 입자의 공기역학 평가를 위해 미국약전 및 유럽 약전에서 설명된 방법에 의해 결정될 수 있다. 양호하게 분산가능한 분말에서 FPF는 20% 이상이고, 바람직하게 30% 이상이다. 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)으로도 알려진 용어 "평균 공기역학적 입자 직경"은 분말의 입자의 50%가 보다 작은 공기역학적 직경을 가지는 공기역학적 입자 크기를 나타낸다.
실시예
다음의 실시예는 설명의 수단으로 제공되고 본 발명을 한정하도록 의도되지 않는다.
고성능액체크로마토그래피( HPLC )
분무 건조 제조 및 최종 티오트로피움-락토오스 혼합에서의 티오트로피움 함량 분석은 HPLC에 의해 수행되었다.
4차 펌프, 오토샘플러 및 238nm에서 설정된 다이오드 배열 UV 검출기를 구비한, 고성능액체크로마토그래피 시스템(HP 1200 series, Agilent technologies, Belgium)으로 구성된 HPLC 시스템. 분리 시스템은 125mm×4mm 스테인레스 스틸(5㎛ 입자 크기) 역상 C18 칼럼(Alltima, Alltech, Belgium)이다. 100㎕ 부피의 샘플이 주입된다. 온도는 35℃로 설정되고 유동율은 0.8ml/min.이다. 총 실행 시간은 10분이다.
-버퍼: o-인산을 갖는 pH 4로 조정된 KH2PO4 100mM.
-이동상: 80vol. 인산완충액: 20 vol. 아세토니트릴.
-희석상: 75vol. 물: 25 vol. 메탄올.
표 1에 티오트로피움을 포함하는 표준 용액을 나타낸다.
표준 용액
S1: 10ml 메탄올에서의 2.5mg 티오트로피움 브롬 모노하이드레이트(=티오트로피움 염기 200㎍/㎖)
S2: 희석상 25ml에서의 S1 용액 1.0ml(=8㎍/㎖)
Figure 112011032613810-pct00002
분무 건조에 의한 안정적인 티오트로피움 제형의 제조
a) 티오트로피움 브롬마이드 및 락토오스 초미립자를 포함하는 흡입가능한 입자의 제조(Lactochem, Borculo; 8㎛의 평균 입자 크기)
제형은
Figure 112011032613810-pct00003
미니 스프레이 드라이어 B-191a(
Figure 112011032613810-pct00004
laboratory-Techniques, Switzerland)를 사용하여 분무 건조에 의해 실험실 규모에서 제조되었다. 다양한 용액 및 서스펜션이 다양한 양의 물을 포함하거나 포함하지 않는 에탄올 또는 이소프로판올에서 제조되었다.
일차로, 락토오스는 (충분한 양의 물의 존재에서) 용액 또는 (물의 부재에서) 서스펜션을 획득하기 위해 용매 매개체에서 용해되거나 또는 분산되었다. 그때, 티오트로피움 브로마이드는 용매 매개체에서 용해되고 획득된 용액 또는 서스펜션 및 용액이 혼합되었다. 물의 부재에서, 티오트로피움 용액을 부가하기 전에 락토오스는 동질 서스펜션을 획득하기 위해, (예를 들어 고속 또는 고압 동질화를 사용하는 것에 의해) 일차로 분산되고 동질화된다.
제제는 일정하게 교반하면서 분무건조된다. 다음의 조건이 분무건조 동안 사용된다: 분무 공기 유량, 800l/h; 건조 공기 유량, 35m3/h; 서스펜션 공급율, 3.5-4.0g/min; 노즐 크기, 0.5mm. 유입온도는 (물의 존재에서) 70℃ 또는 120℃에서 설정되고, 이러한 조건에서, 유출온도는 44°및 46℃ 또는 65° 및 68℃ 사이에서 변한다. 결과 분말은 사이클론 분리기를 통해 배출되고 용기에 수집된다. 분말이 다양한 온도조건(25℃, 40℃ 및 60℃)에서 건조기에 저장된다.
이러한 방법에 이어서 다음의 실시예가 획득된다:
Figure 112011032613810-pct00005
Figure 112011032613810-pct00006
b) 거친 첨가제와 혼합된 단계 a)에서 획득된 흡입형 입자의 제조: 락토오스 모노하이드레이트 200 mesh (평균 입자 크기 74㎛) 또는 롤러 건조된 무수 락토오스(평균 입자 크기 120㎛)
이러한 목적을 위해서, 실험실 규모의 잘 알려진 3차원 모션 믹서: Turbula 2C(Bachofen AG, Switzerland)가 사용되었다. 50mL 비교차결합된 폴리에틸렌 플라스틱 용기가 그 내부 부피의 50%까지 채워지고 혼합(20g)이 혼합속도 46. 2rpm에서 실행된다.
락토오스 25%가 제제의 응착력을 감소시키기 위해서 믹서 보울 벽을 라이닝(line)하도록 일차로 부가된다. 단계 a)에서 획득된 분무 건조된 분말이 그때 부가되고 락토오스와 손으로 혼합된다. 그때 락토오스의 나머지가 부가되고 혼합이 30분 동안 수행된다.
실시예 1이 각각 배치 1A(실시예 8) 및 1B(실시예 9)를 생성하도록 거친 첨가제(모노하이드레이트 및 무수 락토오스)와 혼합된다.
실시예 3이 각각 배치 3A(실시예 10) 및 3B(실시예 11)를 생성하도록 (거친 첨가제(모노하이드레이트 락토오스 및 무수 락토오스)와 혼합된다.
Figure 112011032613810-pct00007
Figure 112011032613810-pct00008
이들 실시예에서, 티오트로피움 브로마이드의 최종 함량은 총 조성물에 관해 언급된 바와 같이 중량에서 0.39%(티오트로피움 염기에 대해 0.33%)이다.
엑스레이 분말 회절( XRPD )
분말 엑스레이 회절(XRPD) 패턴이 방사선(WL1=1.5406 A, WL2= 1.54439 A)의 소스와 같은 구리계를 갖는, Siemens 회절계 D5000(Siemens, Germany), 및 40kV 전압, 40 mA 전류 및 2° 내지 70°의 2θ 범위에 대해 0.02°/min 주사율을 사용한 표준 구동을 사용하여 획득된다.
도 1A 및 2A에서, PXRD 분석은 분무 건조 방법이 무정형으로, 실시예 1에서 설명된 조성물에 따라, 티오트로피움 브로마이드 용액 단독 및 용액 티오트로피움 브로마이드-락토오스 모두를 전환하도록 허용한다는 것을 나타낸다. 그러나, 저장 동안 무정형이 결정형 티오트로피움으로 전환됨에 따라, 도 1B에서 도시되는 바와 같이, 무정형 분무 건조된 티오트로피움 브로마이드는 안정화되지 않는다. 반대로, 도 2B에서 도시되는 바와 같이, 분무 건조된 분말에서의 락토오스의 존재는 심지어 저장 후에도 티오트로피움-락토오스 무정형으로서 티오트로피움이 안정화되도록 허용한다.
입자 크기 분석
입자 크기는 레이저광 산란에 기반한 기술에 의해 측정된다. 부피 입자 크기 분포는 적합한 SOP(표준 공정 절차)를 갖는 드라이 샘플링 시스템(Scirocco 2000, Malvern, UK)을 사용하여 Malvern Mastersizer 2000® 레이저 회절계로 측정된다.
입자 크기 분포는 질량-부피 중위 직경(d(0,5)), 즉 샘플의 50%가 보다 작고 50%가 보다 더 큰, 마이크론에서의 크기, 및 질량-부피 평균 직경(D[4,3])에 의해 특징화된다. 나타난 값은 적어도 3회 측정의 평균이다.
입자 크기 분석은 깊은 폐 투여를 위해 적합한 입자 크기 특성을 나타내는 용액(실시예 1)에서 그리고 서스펜션(실시예 3)에서 락토오스로부터 획득된 분무 건조 제형 모두를 나타낸다.
용액 및 서스펜션 타입 제형을 위한 중간 부피 직경 d(0,5)는 각각 2.9㎛ 및 3.0㎛이고, 동일한 제형을 위한 평균 부피 직경 D[4,3]는 각각 10.3㎛ 및 10.5㎛이다. 게다가, 70%를 초과하는 입자가 일반적으로 양호한 폐 침투를 위한 크기 제한으로 간주되는, 5.0㎛ 미만의 입자 크기로 나타난다.
주사전자현미경시험( SEM )
입자 크기 및 모폴로지(morphology)의 평가는 JSM-610 현미경(jeol, Japan)을 사용한, 주사전자현미경시험(SEM)에 의해 획득된다.
샘플은 이성분 에폭시 수지의 박막 상에서 분산되고, 그때 백금 레이어로 코팅된다. 관찰 동안 가속은 25kV이다.
도 3은 다양한 배율에서의 실시예 1에서 설명된 조성물에 따라서, 용액에서의 티오트로피움-락토오스로부터 획득된 분무 건조된 분말용 SEM 이미지를 나타낸다.
도 4는 다양한 배율에서의 실시예 3에서 설명된 조성물에 따라서, 서스펜션에서의 티오트로피움-락토오스로부터 획득된 분무 건조 분말용 SEM 이미지를 나타낸다.
제형의 모폴로지 및 표면구조는 분무 건조된 분말이 느슨한 덩어리로 구성되는 것을 나타내는 SEM에 의해 분석된다. 덩어리의 크기는 약 100-500㎛까지의 범위에 있다. 확대 배율에서, 이러한 덩어리가 마이크로미터 범위의 작은 입자로 구성되고 서스펜션에서보다는 용액에서 획득된 분말의 경우에 더욱 동질의 구형에 유사한 형상을 갖는 것을 관찰할 수 있다.
분무 건조 분말 및 최종 티오트로피움 -락토오스 혼합물에서의 제제 분포 동질성의 평가
제제 분포 동질성은 위에서 설명된 방법을 사용하여, HPLC로부터 평가된다. 표 2에 나타난 결과는 중량된 샘플(캡술에서의 단위 투여량), HPLC 분석으로부터 주입된 용액에서의 티오트로피움 농도, mg/g 및 백분율로 표현된 분무 건조된 제형에서의 티오트로피움의 양으로 언급되는 데이터를 나타낸다. 이러한 데이터는 에탄올-물 및 이소프로판올-물을 포함하는 분무 건조된 용액에 대해 적합한 제제 함량 7% 및 6.7%를 나타내는, 두개의 분무 건조된 배치에 대해, 상대적으로 동질의 제제 분포를 나타낸다.
Figure 112011032613810-pct00009
인비트로 ( in vitro ) 공기역학적 평가
신규한 티오트로피움 제형에 대한 공기역학적 입자 크기 분포는 Multi-Stage Liquid impinger(MsLi)를 사용하여 판단된다. 건조 분말 흡입 장치(Fantasmino®)는 No. 3 HPMC 캡슐(Capsugel, France)로 구비된다. 유동율은 환자에 의한 흡입을 위해 일반적으로, 압력 강하 4kPa로 조정되고, 2.4초 동안 100 l/min의 유동율을 초래한다. 5.5mg 분말(18㎍ 티오트로피움)로 부하된 5개의 캡슐이 각 테스트에 사용된다. 장치, 인후, 네개의 단계 및 필터(단계5)에서의 제제 침착(deposition)이 고압액체크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해 판단된다. 정확성을 위해, 각 테스트는 3회 반복된다.
기준 제품 Spiriva®에 대한 공기역학적 입자 크기 분포는 Handihaler®를 구비하고 젤라틴 캡슐을 포함하는 MsLI를 사용하여 판단된다. 유동율은 4초 동안 60 l/min이다.
결과는 단계 3,4에서의 제제 침착에 대체적으로 상응하는 FPD를 나타내고, 필터(각각, 분리입경 5.27㎛, 2.40㎛ 및 1.32㎛)는 개선된 제형을 위한 4.9㎍(FPF 27%) 및 6.4㎍(FPF 35%)의 범위 내에서 변화한다. 이러한 결과는 기준 제품과의 비교에서 현저하게 더 높은 FPD 값을 나타낸다. Spiriva®에 대해 획득된 FPD 값은 FPF 8.9%에 상응하는 1.6㎍이다.
Figure 112011032613810-pct00010
신규한 제형에 관한 안정성의 예비 평가
동질성을 나타내는 세개의 혼합된 거친 모노하이드레이트 락토오스-티오트로피움 제형, 즉 실시예 8,9 및 10은 매우 근접한 용기에 배치되고 25℃(실온), 40℃ 및 60℃에서 1개월 15일 동안 저장된다. 다양한 샘플의 티오트로피움의 함량이 다양한 저장 시간에서 이하에서 설명되는 바와 같이 HPLC 분석에 의해 측정되고 기준 제품 Spiriva®에 대한 것과 비교된다.
획득된 결과는 3개의 배치가 3개의 저장 온도에서 30일의 저장시간까지 허용가능한 안정성을 나타내는 것을 나타낸다. 신규한 제형의 티오트로피움 함량은 기준 제품과의 것과 비교가능하다.
표 4에서 30일 동안 25℃, 40℃ 및 60℃에서의 다양한 제형의 안정성 값이 나타난다. 특히, 지시는 표준편차(S.D.) 값은 물론 트로피움 함량의 백분율로도 주어진다.
Figure 112011032613810-pct00011

Claims (21)

  1. 안정화된 무수 무정형의 티오트로피움 및 안정화제를 포함하고, 상기 안정화제는 당 유도체이고, 상기 당 유도체는 락토오스인 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 티오트로피움은 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 분무건조 흡입형 입자는 10㎛까지의 평균 공기역학적 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 안정화제를 갖는 상기 안정화된 무수 무정형의 티오트로피움은 티오트로피움이 분자 상태에서 분산되는 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 안정화제를 갖는 상기 안정화된 무수 무정형의 티오트로피움은 상기 안정화제의 표면에서 분산된 무정형 티오트로피움을 포함하는 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  6. 제 2항에 있어서,
    상기 티오트로피움 브로마이드 및 안정화제의 중량으로 나타내는 티오트로피움 브로마이드%는 0.1-10% 사이인 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 티오트로피움 브로마이드%는 4-8% 사이인 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  8. 제 2항에 있어서,
    상기 분무건조 흡입형 입자의 분무건조는 혼합물을 이용하여 수행되고,
    상기 혼합물은,
    선택적으로 물을 포함하는 휘발성 물 혼화성 용매에 포함된 티오트로피움 염의 용액, 상기 티오트로피움 염의 용매화합물 또는 상기 티오트로피움 염의 고형;
    상기 선택적으로 물을 포함하는 휘발성 물 혼화성 용매에 포함된 상기 안정화제의 용액 또는 서스펜션을 포함하는 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 입자는 15㎛ 내지 250㎛의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 첨가제와 혼합되고, 상기 첨가제는 락토오스인 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  10. 제 5항에 따른 분무건조 흡입형 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 티오트로피움은 0.02% 내지 0.8%의 염기 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 흡입용 캡슐 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 캡슐은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 1항에 따른 분무건조 흡입형 입자를 제조하기 위한 공정으로서,
    a) 용액 또는 서스펜션을 형성하기 위해 휘발성 물 혼화성 용매에서 안정화제를 용해 또는 분산시키는 단계;
    b) 휘발성 물 혼화성 용매에서, 티오트로피움 염, 또는 그 용매화합물, 또는 그 고형을 용해시키는 단계;
    c) 단계 b)의 용액과 단계 a)의 상기 용액 또는 서스펜션을 혼합시키는 단계; 및
    d) 소망된 입자를 획득하기 위해 단계 c)의 상기 용액 또는 서스펜션을 분무 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자의 제조 공정.
  15. 제 9항에 따른 분무건조 흡입형 입자를 제조하기 위한 공정으로서,
    a) 용액 또는 서스펜션을 형성하기 위해 휘발성 물 혼화성 용매에서 안정화제를 용해 또는 분산시키는 단계;
    b) 휘발성 물 혼화성 용매에서, 티오트로피움 염, 또는 그 용매화합물, 또는 그 고형을 용해시키는 단계;
    c) 단계 b)의 용액과 단계 a)의 상기 용액 또는 서스펜션을 혼합시키는 단계;
    d) 단계 c)의 상기 용액 또는 서스펜션을 분무 건조시키는 단계; 및
    e) 15㎛ 내지 250㎛의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 첨가제와 단계 d)의 입자를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자의 제조 공정.
  16. 제 14항에 있어서,
    단계 a)에서 서스펜션이 형성될 때, 사용된 용매는 물을 포함하지 않고 상기 안정화제는 1-9㎛의 평균입자크기를 갖는 입자의 형태인 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자의 제조 공정.
  17. 제 6항에 있어서,
    상기 입자는 15㎛ 내지 250㎛의 평균 입자 크기를 갖는 하나 이상의 첨가제와 혼합되고, 상기 첨가제는 락토오스인 것을 특징으로 하는 분무건조 흡입형 입자.
  18. 제 17항에 따른 분무건조 흡입형 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 티오트로피움은 0.02% 내지 0.8%의 염기 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 18항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 흡입용 캡슐 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제 10항 또는 제18항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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