CN103052380B - 包含治疗活性物质的湿润颗粒 - Google Patents

包含治疗活性物质的湿润颗粒 Download PDF

Info

Publication number
CN103052380B
CN103052380B CN201180040839.2A CN201180040839A CN103052380B CN 103052380 B CN103052380 B CN 103052380B CN 201180040839 A CN201180040839 A CN 201180040839A CN 103052380 B CN103052380 B CN 103052380B
Authority
CN
China
Prior art keywords
granule
aerosol
temperature
water
aerocolloidal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180040839.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103052380A (zh
Inventor
D.拉梅尔
F.陶特
C.德穆伊恩克
M.拉斯特
P.伊瓦申科
G.波尔曼
W.科克
H.温特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nycomed Asset Management GmbH
Nycomed Germany Holding GmbH
Original Assignee
Nycomed GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed GmbH filed Critical Nycomed GmbH
Publication of CN103052380A publication Critical patent/CN103052380A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103052380B publication Critical patent/CN103052380B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/122—Foams; Dry foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001—Particle size control
    • A61M11/003—Particle size control by passing the aerosol trough sieves or filters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
    • A61M16/105—Filters
    • A61M16/106—Filters in a path
    • A61M16/1065—Filters in a path in the expiratory path
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/001—Particle size control
    • A61M11/002—Particle size control by flow deviation causing inertial separation of transported particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/06—Respiratory or anaesthetic masks
    • A61M16/0666—Nasal cannulas or tubing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
    • A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
    • A61M16/142—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase with semi-permeable walls separating the liquid from the respiratory gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
    • A61M16/14—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different fluids, one of them being in a liquid phase
    • A61M16/16—Devices to humidify the respiration air
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/50—General characteristics of the apparatus with microprocessors or computers
    • A61M2205/502—User interfaces, e.g. screens or keyboards
    • A61M2205/505—Touch-screens; Virtual keyboard or keypads; Virtual buttons; Soft keys; Mouse touches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
    • A61M2205/7518—General characteristics of the apparatus with filters bacterial
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T137/00—Fluid handling
    • Y10T137/0318—Processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及包括治疗活性物质的雾化和湿润颗粒，可以通过将干燥的可吸入颗粒悬浮在载气中，添加水蒸汽和导致在所述颗粒上的水凝结来获得。本发明进一步涉及制造这些颗粒的方法，以及可用于实施这种方法的装置。

Description

包含治疗活性物质的湿润颗粒
技术领域
本发明涉及包含治疗活性物质的雾化和湿润颗粒，产生这些颗粒的方法，以及可用于实施这种方法的装置。
现有技术
在许多病症和临床环境下，需要在患者的呼吸道（airways）中引入治疗活性物质，以使所述物质直接接触受疾病影响的一个或多个组织(不需要全身给药伴随其所有的可能副作用)，或以便实现全身给药而绕过对物质稳定性具有潜在负面影响的胃-肠系统以及实现所需药物作用的较缓慢开始。
治疗活性物质在覆盖呼吸道的组织内产生其预期作用的实例为短效β-肾上腺素受体激动剂(SABA)，例如Salbutamol，长效β-肾上腺素受体激动剂(LABA)，例如Salmeterol或Formoterol，糖皮质激素，例如Ciclesonide(全部用于治疗障碍性呼吸道疾病，特别是COPD)，以及肺表面活性物质(pulmonarysurfactant)(见下文)。
局部给药至呼吸道之后从肺泡扩散进入患者血流并由此输送至目标器官的治疗活性物质的实例为胰岛素(例如Pfizer'sExubera)。
向呼吸道给药治疗活性物质的最常用的方式为吸入溶液、悬浮液或干粉形式的药物制剂。因此，吸入法的第一步为在载气中精细分散含有治疗活性物质的药物制剂，产生液滴或固体颗粒的气溶胶。为了确保尽可能大部分的吸入颗粒沉积在呼吸道的所需区域(以及当需要沉积在深肺部（deeplung）中时不倾向于影响上部呼吸道壁)，重要的是颗粒具有适合的尺寸。更具体地，现已发现当吸入时一定会沉积在鼻粘膜上的颗粒理想地应具有至少10μm的质量平均空气动力学直径(MMAD，见下文)，而预期进入深肺部的颗粒应具有0,05–10μm，优选1-5μm或甚至更优选2-3μm的MMAD(参见例如ICRP，1994.Humanrespiratorytractmodelforradiologicalprotection。ICRPPubl.66.AnnalsofICRP.24，231(1994)；Zhang，L.和Yu，C.P.Empiricalequationsfornasaldepositionofinhaledparticlesinsmalllaboratoryanimalsandhumans；Aerosol.Sci.Technol.19，51(1993)；或Yeh，H.C.和Schum，G.M.Modelsofhumanlungairwaysandtheirapplicationtoinhaledparticledeposition。Bull.Math.Biol.42，461(1980)。
根据待雾化的治疗活性物质的特定配方，已经发明不同的技术方案。液体制剂(通常为溶液或悬浮液)可以使用喷雾器例如喷射喷雾器、超声波喷雾器或增压计量配药吸入器雾化。DE19507410公开用疏水性物质涂布(微包封)雾化的液体制剂，其中用至少疏水性C1-C18碳酸或醇的单层涂布气溶胶的各个液滴。干粉配方可以使用干粉吸入器(DPIs)雾化。虽然DPI通常在单次启动中雾化不超过几十毫克，由WO2006/108558已知的干粉雾化装置可以在几分种过程中使几克粉状物质雾化，并因此在将以气溶胶形式给药大量(几百毫克或更多)药物制剂时是不错的选择。
所有脊椎动物的肺部含有被称为“肺表面活性物质”或“肺表面活性剂（lungsurfactant）”的物质混合物。肺表面活性剂具有表面活性性质，减少肺泡和小呼吸道的表面张力至呼气期间避免肺泡塌陷的程度。表面张力被动态调节，使得通过适当调配表面张力来防止根据Laplace's定律将预期的对更大的肺泡有利的肺泡和小呼吸道的塌陷。另一方面，减小肺泡区域中的表面张力提高了肺应变性(即当吸入时促进肺部扩张)。总而言之，肺表面活性剂的存在导致肺部的良好平衡的组织学和生理学稳定结构，并且对于该器官的正常工能而言是必需的。
肺表面活性剂由层状体形式的II型肺泡细胞分泌。这些是致密的磷脂双层单元，具有高比例的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和磷脂酰甘油(PG)。作为其它必需组分，肺表面活性剂含有表示为SP-A、SP-B、SP-C和SP-D的表面活性剂蛋白质（surfactantprotein）(SP)。
SP-A为高分子量糖蛋白，在调节内分泌方面起到决定性作用。在形成单分子表面膜(狭义上为表面活性剂)期间，疏水性蛋白质SP-C和程度较低的SP-B起“热力学催化剂”的作用。这些蛋白质的存在显著促进扩散动力学。这种促进使得表面活性剂组合物可能立即适应于主要的表面张力要求。这些性能反映在这些蛋白质，特别是SP-C的极端疏水性特征上。
虽然在出生时，哺乳动物的肺部含有足够量的内源性肺表面活性剂，以确保从第一次呼吸开始不受限制的肺部功能，但是早产儿(妊娠32周以下出生，和特别是妊娠29周以下出生的那些)的肺部并不能或不能充分产生肺表面活性剂，这样导致危及生命的摄氧量不足(婴儿呼吸窘迫综合征，IRDS)。IRDS是早产儿的主要死亡原因。
多年来，借助于液体肺表面活性剂制剂的呼吸道内团注，已经相当成功地进行了IRDS治疗和预防。根据前导性研究，已知在ARDS(成人呼吸窘迫综合征)，包括ALI(急性肺损伤)的情况下，肺表面活性剂制剂也是临床有效的。
肺表面活性剂制剂可以通过复杂的提取和离心方法(洗肺或从粉碎的肺组织中制备)，由动物(例如绵羊或牛)的肺部获得，或者它们可以使用单独的成份作为起始材料来制造。
WO92/06703描述合成肺表面活性剂制剂的制造，使用旋转蒸发器从包括磷脂(例如二棕榈酰-磷脂酰胆碱(DPPC)和二油烯基磷脂酰乙醇胺(DOPE))和胆固醇的溶液中蒸发氯仿，获得薄膜，将该薄膜任选地与合适的蛋白质一起再悬浮于缓冲剂中。
根据WO91/00871，已知将含有由基因技术生产的表面活性剂蛋白质的肺表面活性剂制剂的有机溶液浓缩，使用缓冲剂将其再水化，和然后将其冷冻干燥。但是，所得冷冻干燥物（lyophilisate）具有缺点，其必须在给药之前在37℃下再水化15分钟，这样不方便并且有误差倾向，因此并非使用者优选的。
EP0119056描述制造肺表面活性剂制剂的方法，其中将所有成分溶于有机溶剂，在减压下将所得溶液浓缩至干燥，在升温下经长时间将所得残余物再悬浮于水性介质中，以及将所得悬浮液冷冻干燥。这种方法在技术上同样是非常复杂的。
EP0877602公开制备粉末状肺表面活性剂制剂的方法，其通过将所有成分在有机溶剂中的溶液喷雾干燥。所得粉末具有优异的与粒度有关的性能，通常为0.5-10μm或甚至为1-5μm，使得颗粒理想地适合于吸入。但是，在涉及吸入根据EP0877602中描述的方法获得的干燥肺表面活性剂制剂动物研究过程中，结果表明当进入动物呼吸道时，这种表面活性剂颗粒在普通干燥医学空气中的气溶胶显示严重的“结块”作用。如这里使用的，“结块”表示大的湿润颗粒形成物沉积在覆盖呼吸道的组织的湿润表面上。呼吸道中形成的沉积物可能达到威胁到堵塞支气管、气管或呼吸道的其它部分的尺寸，因此造成患者严重的窒息危险。并不希望被任何理论束缚，这种现象的可能解释将是干燥气溶胶颗粒非常容易粘到呼吸道的湿润表面上，导致一旦颗粒接触呼吸道壁即发生沉积，没有颗粒反弹进入气腔。一旦这种沉积已经开始，则观察到快速的堵塞发展。快速发展可能是由于偏离天然呼吸道的内部几何结构和由此沉积概率升高，以及是由于湿润的表面活性剂沉积物不仅很粘而且牢固，因此使得形成多层沉积物。除在上下呼吸道中形成沉积物之外，沉积物也可能出现在内腔之内，气溶胶经过该内腔引导向患者呼吸道，所述内腔包括管状组织和患者界面本身。由于鼻导管直径小，当给药待吸入的雾化干燥颗粒时，鼻导管(特别是用于早产婴儿的那些)特别有形成沉积物的倾向。
发明描述
本发明的目的是提供具有药物活性(即可以用于治疗目的的理想活性)的颗粒，特别是包括肺表面活性剂和/或任何其它治疗活性物质的颗粒，其可以通过吸入向患者给药并且克服了本领域已知颗粒的至少部分缺点。更具体地，本发明的目的是提供包括至少一种治疗活性物质的可吸入颗粒，特征在于显著降低当吸入时在患者上下呼吸道内形成聚结物和沉积物的倾向。
意外地，现已发现该目的可以通过提供在由患者吸入之前但是在雾化之后经历湿化步骤的处于雾化形式的颗粒来实现。虽然可能预期相反的，即湿润的颗粒更粘并显示更强的形成牢固沉积物(“团块”)的倾向，但是相反地，事实证明当吸入时，含有在其表面上具有充足水的颗粒的气溶胶比基本干燥的颗粒的气溶胶形成少得多的牢固沉积物。
如在这里使用的，“基本干燥”表示处于干粉的典型存储形式的颗粒的含水量能够在市售雾化器中雾化。典型地，这种干粉的含水量(不考虑包括水合水的化学结合水)为不超过约5%w/w，不超过约3%w/w，不超过约2%w/w或甚至不超过1%w/w。例如，根据EP0877602教导制造的干粉肺表面活性剂的颗粒通常具有约2%的含水量。通常，“基本干燥的可吸入颗粒”表示当以粉末形式存在时，可吸入颗粒为可容易雾化的颗粒，特别是使用本领域已知的雾化装置之一(例如市售雾化装置，例如Flutide?Diskus?(GlaxoSmithKline)，Novopulmon?Novolizer?(Viatris)，Jethaler?(Ratiopharm)，Asmabec?Clickhaler?(CelltechPharmaceuticals)或Budes?Easyhaler?(Hexal))，没有足够高以赋予颗粒对于被雾化过度粘稠的含水量，和没有由于毛细管力而使颗粒结合在一起的液态水存在。在以下公开的方法的步骤(b)中悬浮于载气(“雾化”)中之前，基本干燥的可吸入颗粒形成粉末。当然这里应提及各雾化装置具有自己的特性和局限性，产生的干粉可容易用某种雾化装置雾化，但是其不能用不同的雾化装置有效雾化。因此，在本专利申请的背景下，基本干燥的可吸入颗粒的粉末表示可以由至少一种常用雾化装置转化为气溶胶。
在本专利申请的背景内，“湿润”颗粒具有比基本干燥的颗粒高的多的含水量，如果尝试雾化尚未雾化的湿润颗粒，这将妨碍悬浮在载气流中的单个颗粒(初级颗粒)的平稳雾化。
根据本发明，包含至少一种治疗活性物质的这种湿润颗粒可以由以下步骤获得：
a.提供包含至少一种治疗活性物质的基本干燥的可吸入颗粒，
b.将颗粒悬浮在载气中，以获得第一气溶胶，
c.向第一气溶胶中添加水蒸汽，以获得含水量比第一气溶胶更高的第二气溶胶，和
d.调节第二气溶胶的温度和/或压力以至超过第二气溶胶的露点并在颗粒上产生水的凝结。
因此，在本发明的背景下，如在此使用的，“湿润颗粒”为可以通过进行步骤(a)至(d)获得的颗粒。
在步骤(c)中向第一气溶胶添加水蒸汽以获得第二气溶胶是通过以下实现的：
i.使第一气溶胶与水蒸汽源接触，
或
ii.将第一气溶胶与含有水蒸汽的气体或气体混合物混合，
和，任选，在进行步骤(i)或(ii)之前或期间加热该气溶胶。
第一个步骤(a)要求提供包括至少一种治疗活性物质的基本干燥的可吸入颗粒。“可吸入”表示颗粒可以悬浮于一定体积的（avolumeof）气体(例如夹带进入经过雾化腔的载气流)中，可以被患者吸进(“吸入”)，以及当吸入时，沉积在呼吸道表面上的分数（fraction）将足够高，以便实现所需治疗作用。通常预期在肺部中的沉积，但是对于某些应用，可能需要沉积优选在上呼吸道中，例如在鼻粘膜上发生。为将吸入的颗粒有效输送至深肺部，重要的是因此调节颗粒的空气动力学特性。雾化的过大或过小的颗粒将倾向于过早地沉积在呼吸道壁上，由于过早沉积在上呼吸道中而妨碍它们的大部分到达深肺部。因为颗粒的特定形状，其总体尺寸和其密度对颗粒沉淀或降落（impact）的倾向有重大影响，所以已经引入空气动力学直径(AD)的概念。颗粒的空气动力学直径定义为具有与所述真实颗粒相同的终端沉降速率(terminalsettlingvelocity)的单位密度的假想球体直径，与颗粒实际具有的几何尺寸、形状和密度无关。为了描述气溶胶，已经定义质量平均空气动力学直径(MMAD)，其为相对于颗粒的空气动力学直径，物质的粒度分布的质量中值。MMAD可以根据标准DINEN13544-1:2007，附件C.3测定。在实践中，结果表明对于待吸入并且终点为深肺部的颗粒而言，0.05-10μm的MMAD是合适的，1-5μm或2-3μm的MMAD是最佳的。预期沉积至鼻粘膜的颗粒应具有10μm或更大的质量平均空气动力学直径。因此，步骤(a)中提供的基本干燥的可吸入颗粒为当雾化时，在需要沉积在肺部时特征在于MMAD为0.05-10μm，MMAD为1-5μm或甚至MMAD为约2-3μm，和在需要沉积在鼻粘膜上时特征在于MMAD为10μm或更大(例如MMAD为10-100μm)的颗粒。虽然当在步骤(d)中颗粒湿润(即冷凝水沉积在雾化颗粒上)时，颗粒的MMAD将略微变化，但是这种变化不会使先前可吸入(干燥)颗粒转变为妨碍在呼吸道拟定部分上沉积的具有显著改变的MMAD的不可吸入(湿润)颗粒，但是当然，颗粒沉积的概率可能受到影响并变化为更高或更低值。但是，很明显如果预期在颗粒上沉积大量水，步骤(a)中提供的基本干燥的可吸入颗粒的尺寸可能需要改造，以弥补由于颗粒载荷水而产生的MMAD方面的变化。例如，鉴于在50℃温度下步骤(c)结束时并充满（saturate）水蒸汽的第二气溶胶，该气溶胶将含有每立方米83.1g的水蒸汽。如果在步骤(d)中将该气溶胶冷却至37℃，水蒸汽的饱和浓度将减少到44.0g/m3，使得39.1g的水可用于冷凝。如果气溶胶的固体颗粒浓度为20g/m3，并且假设(1)完成冷凝，(2)冷凝仅在颗粒表面上发生，则具有单位密度的颗粒几何直径将增大约25%。
步骤(a)可以根据本领域已知的技术进行。可通过冷冻干燥或微粉化(例如借助于碾磨、研磨或更先进的技术，例如SAS[超临界反溶剂]，PGSS[来自气体饱和溶液的颗粒]或RESS[超临界溶液快速膨胀]法)获得合适的所需尺寸的基本干燥的颗粒。但是，优选的是通过喷雾干燥获得步骤(a)中提供的基本干燥的颗粒，因为喷雾干燥是一种对于热敏材料，例如某些治疗活性物质(包括肽和蛋白质)非常温和的干燥方法，产生窄的粒度分布范围并允许在对于吸入而言理想的粒度范围内调节粒度。喷雾干燥可以以本身已知的方式进行。该技术特别在K.Masters，SprayDryingHandbook，第五版，1991，和J.Broadhead，S.K.EdmondRonan，C.T.Rhodes，TheSprayDryingofPharmaceuticals，DrugDev.Ind.Pharm.18，1169(1992)中详细描述。喷雾干燥的原则为基于将待干燥的产物的溶液或悬浮液雾化成为微滴（finedroplet），该微滴在热气流中干燥。通过旋风分离器和/或通过过滤装置将已蒸发掉溶剂之后剩余的固体与气体流分离，并且加以收集。例如，EP0877602教导肺表面活性剂制剂的喷雾干燥，该肺表面活性剂制剂包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、棕榈酰油酰基甘油基磷酸甘油铵盐（palmitoyloleoylglycerophosphoglycerolammoniumsalt）(POPG)、氯化钙、棕榈酸和人类肺表面活性剂蛋白质C的重组衍生物(“rSP-C”衍生物)，产生平均粒度为1-5μm的干燥的肺表面活性剂粉末，所述平均粒度为对于吸入待沉积在肺部的颗粒而言最佳的范围，在此将其内容引入作为参考。
治疗活性物质可以为当吸入时具有所需治疗作用的任何物质，包括脂类，例如磷脂，小分子药物，肽，蛋白质，例如酶或抗体，核酸，例如siRNA等。治疗活性物质也可以为当吸入时具有所需治疗作用的物质的任何混合物，例如天然或人工肺表面活性剂。例如，可以通过与肺部组织(如为与肺表面活性剂的情况)的物理相互作用，通过使分子结合至受体，通过酶的抑制或活化，通过酶促作用本身，通过使抗体结合至特定表位，通过RNA干扰，通过与呼吸道中存在的病原体相互作用(包括与病原体的复制、毒素产生和/或毒素内分泌的相互作用)等产生治疗活性物质的治疗作用，不考虑所需治疗作用是否已经在肺部(或呼吸道的其它部分)中发生或在吸入和吸收之后治疗活性物质经过血管系统到达的身体的其它部位发生。可以有利地根据本发明使用的治疗活性物质的非限制实例为短效和长效β-肾上腺素受体激动剂，糖皮质激素和其它类固醇(例如Ciclesonide)，磷酸二酯酶抑制剂，例如PDE4抑制剂(特别是Roflumilast)或PDE5抑制剂(例如Sildenafil)，天然或人工肺表面活性剂，DNAse(例如Pulmozyme)，胰岛素，抗生素，细胞抑制化合物，抗炎化合物，粘液溶解化合物，和任何其它可以有利地向患者肺部给药的治疗活性物质。在优选的实施方案中，治疗活性物质为至少部分通过与肺部组织的物理相互作用，即通过降低肺泡中的表面张力，产生治疗作用的肺表面活性剂。在另一个优选实施方案中，本发明的颗粒包括多于一种治疗活性物质。在特别优选的实施方案中，本发明的颗粒包括多于一种治疗活性物质，其中之一为肺表面活性剂。
“肺表面活性剂”(或“肺表面活性物质”)表示能够满足天然哺乳动物(特别是人类)肺表面活性剂的至少部分正常功能的任何药学可接受物质或组合物。肺表面活性剂制剂可以通过从天然组织(例如牛、绵羊或猪肺)中提取获得，或者可以由单独的成分制造，所述成分例如磷脂，肺表面活性剂蛋白质或其衍生物(包括人工肺表面活性剂蛋白质，例如KL4多肽)，脂肪酸，盐和其它化合物。市售肺表面活性剂包括Alveofact，Curosurf，Exosurf，Infasurf，Pumactant(ALEC)，Surfaxin和Survanta。至少一种其它肺表面活性剂Venticute已经处于临床研究。通过含有磷脂和表面活性剂蛋白质SP-C的至少一种重组衍生物，例如为带有三个点突变的人类SP-C的截断衍生物的被称为“rSP-C”的FF/I突变体(INNLusupultide，由EP0764172已知)，某些人工肺表面活性剂组合物模仿天然肺表面活性剂。在本发明的特别优选的实施方案中，治疗活性物质(或如果颗粒包括多于一种治疗活性物质，则多种治疗活性物质之一)为已经通过喷雾干燥制造并包括DPPC、POPG、rSP-C、棕榈酸和氯化钙的肺表面活性剂。在其它特别优选的实施方案中，治疗活性物质为已经根据EP0877602的教导制造的肺表面活性剂。
肺表面活性剂的重要应用为执行天然、内原性肺表面活性剂的至少部分作用。当患者患有内原性肺表面活性剂缺乏时，这可能是特别重要的。肺表面活性剂然后可以给药到患者肺部，以替代缺失或损坏的(例如在抽吸胃内容物的情况下，由于蛋白质分解活性)内原性表面活性剂(“表面活性剂替代治疗”)。其中内原性肺表面活性剂的功能受到损害的实例为ARDS、IRDS、特发性肺纤维化、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)(特别是COPD恶化)和慢性支气管炎。另一个实例为早产婴儿(特别是妊娠少于32或甚至少于29周出生的婴儿)的肺表面活性剂缺乏。
但是，应理解这里提及的关于治疗活性物质的任何内容是指仅是实例，不应被认为是权利要求范围的限制。
在步骤(b)中，(a)中提供的颗粒被分离并悬浮在载气中，产生气溶胶。载气可以为适用于被患者吸入的任何气体或气体混合物。优选载气为空气，例如根据EuropeanPharmacopeia6.3(见下文)的医学空气。在一个实施方案中，空气富集氧气。在另一个实施方案中，空气填充有一种或多种选自一氧化氮和具有催眠和/或麻醉（anasthetic）作用的气体的气体。将颗粒悬浮在载气中可以使用本领域中已知的各种技术和雾化装置执行。例如，WO2006/108558公开特别适用于此目的的雾化装置。待悬浮的颗粒以粉末形式存储在储器中，通过压力脉冲产生的低压（underpressure）抽吸进入雾化腔中，在那里它们夹带在脉冲气流中。该装置特别有效，允许雾化大量粉状物质，使其成为执行本发明的优秀选择。为了避免雾化步骤期间结块，用于产生第一气溶胶的载气的相对湿度不应过高。优选，载气的相对湿度为20%或更低。更优选相对湿度不超过10%。在特别优选的实施方案中，用于产生第一气溶胶的气体或气体混合物为几乎任何大医院中可获得的标准医学空气。通常此空气将符合如EuropeanPharmacopeia6.3，1238中定义的医学空气的要求，其要求使用电子湿度计测定的医学空气的含水量为不超过67ppm(V/V)(也参见DINENISO7396-1)。虽然根据WO2006/108558，雾化步骤本身期间和之后立即发生的增压载气在雾化装置内的膨胀可能暂时增大载气的相对湿度(目前含有雾化颗粒)，此时，气溶胶的相对湿度仍将远低于100%，因此水不发生冷凝。使用在步骤(b)中产生气溶胶的医学空气，所得第一气溶胶将相当干燥(即将具有低相对湿度)，和为了在执行步骤(d)时超过露点，气溶胶的温度和/或压力将需要急速变化。为了通过条件的更微小变化达到超过露点的目的，在步骤(c)中添加水蒸汽。通过这种方法，相对湿度可以从例如低于20%增大至恰好低于100%(或更一般而言，至接近于所要求的露点的值)。现在，在调节第一气溶胶的含水量和因此其相对湿度至高值(产生“第二气溶胶”，其对应于已经添加水蒸汽之后的第一气溶胶)之后，气溶胶的温度和/或压力仅需要较小的变化以超过露点，和因此影响水在颗粒表面上的所需冷凝的开始。
向步骤(c)中的第一气溶胶添加水蒸汽以获得第二气溶胶的一种可能性为将第一气溶胶与含有水蒸汽的气体或气体混合物混合。虽然这种气溶胶与含有水蒸汽的气体的混合物较容易获得，但是缺点是稀释作用。因此，理想的将是仅向第一气溶胶中添加水蒸汽，没有任何另外的载气等。因此，在优选的实施方案中，第一气溶胶与水蒸汽源接触。“水蒸汽源”表示水蒸汽从第一相过渡到第二相的相边界，第二相为气溶胶的气相。在最简单的情况下，第一相将为液态水(优选在升高的温度下增大水的蒸气压)，气溶胶将流过一定量水，水的表面形成所述相边界。在优选的实施方案中，液态水通过半渗透隔离物与气溶胶分离，所述半渗透隔离物能渗透水蒸汽，但是在施加的条件下基本不可渗透液态水。优选，半渗透隔离物为通常由合成材料，例如Nafion、Goretex或Sympatex制成的膜。在一个实施方案中，半渗透隔离物由精细穿孔的材料制成。在另一个实施方案中，半渗透隔离物由疏水性，但是水可渗透材料，例如硅氧烷制成。在另一个实施方案中，半渗透隔离物由烧结材料、由陶瓷或由具有所需性能以允许水蒸汽进入气溶胶流同时保留液态水的其它材料制成。
因此，在特别优选的实施方案中，根据(i)的水蒸汽源为半渗透隔离物，向第一气溶胶中添加水蒸汽通过使第一气溶胶流过增湿器的湿化腔来实现，该增湿器特征在于所述半渗透隔离物将湿化腔中的第一气溶胶与第二腔中的37-100℃，优选45-75℃，或50-60℃的水分隔，以及半渗透隔离物允许水蒸汽从第二腔通至湿化腔。进一步优选的是所述半渗透隔离物允许热从第二腔通至湿化腔。包括半渗透隔离物并且可用于向待吸入的气体流中添加水蒸汽的增湿器由例如DE3819988、EP0794809、EP1522326、EP1790371、EP1820530、US4,773,410、US2009/0000620、WO01/41854或WO2005/097307已知。
在优选的实施方案中，含有在升高的温度下的水的湿化腔和第二腔彼此同心设置，第二腔围绕管状湿化腔(图3)。增湿器可以具有线性旋转对称构造。但是，例如如果涉及空间限制，也可提供折叠构造(例如具有“U”形)或螺旋、卷曲或螺线构造的增湿器。通常，湿化腔应具有10-30cm，15-25cm或约20cm的长度。但是，其它长度也是可能的，只要在选择的特定条件下，向流过增湿器的气溶胶添加所需量的水蒸汽。
每个时间和区域通过相边界和进入气溶胶流的水蒸汽量取决于半渗透隔离物对于水蒸汽的传导率(即水蒸汽可以穿过所述隔离物的容易性)，液态水的蒸气压(随温度升高)以及气相中已存在的水蒸汽的分压。为了允许所需量的水蒸汽进入气相流，水的温度通常不能低于37℃。优选，水温应为45-75℃或50-60℃。
在优选的实施方案中，在与步骤(c)中添加水蒸汽同时或之前，将第一气溶胶调节至20℃和100℃之间的第一温度。通常，步骤(b)中用来悬浮颗粒的载气应具有接近于室温的温度，湿润气溶胶应最终在不显著超过37℃，但是也可为室温或甚至更低的温度下向患者给药。在与添加水蒸汽同时或之前，包括加热步骤允许瞬时地极大增大气溶胶对于水蒸汽的容量。因此，可以在步骤(c)中向第一气溶胶添加大量水蒸汽。一旦已经吸收所需量的水蒸汽(产生第二气溶胶)，气相的含水量通常接近饱和，气溶胶的温度和/或压力的小的调节足以超过露点，因此在颗粒表面上产生水的凝结。在优选的实施方案中，这一点通过将第二气溶胶的温度从第一温度降低至第二温度来实现(导致水在颗粒上开始凝结)。在实践中，对于在向患者给药之前在颗粒上凝结可用的水量而言，将第一气溶胶加热至45-75℃或50-60℃的温度结果证明是非常有利的。在特别优选的实施方案中，步骤(d)中水在颗粒上的凝结通过在步骤(c)中添加水蒸汽之前或期间，将第一气溶胶加热至45-75℃或50-60℃的第一温度，和已经添加水蒸汽之后，将所得(第二)气溶胶再次冷却至15-45℃、18-40℃的第二温度，或更优选约20℃或约37℃的第二温度来实现。
虽然可以通过本领域已知的任何加热技术实现将第一气溶胶加热至第一温度，但是优选的是所述加热与添加水蒸气同时发生，并至少部分通过添加水蒸汽来实现。所需的热然后可以从增湿器中的水相部分以水蒸汽热(即，气相中的水分子的动能)的形式以及部分借助于经过相边界的热传导(和如果合适，经过半渗透隔离物)转移至气溶胶的气相。在这种设置中，除向气溶胶添加水蒸汽之外，增湿器起作为热交换器的第二功能的作用，以及当离开增湿器时，气溶胶将具有更大的水蒸气容量并将比之前处于更高的温度。
在步骤(d)中，调节第二气溶胶的温度和/或压力，以至超过第二气溶胶的露点。这一点可以通过以下进一步讨论的不同的手段实现。一旦超过露点，水开始凝结，其中超过第二气溶胶露点的的装置内的区域可以被称作“凝结区域”。通常，凝结发生于存在凝结核的地方，或者达到很高过饱和的时候。由于它们的庞大表面，尺寸为微米范围的雾化颗粒是优良的凝结核。因此，来自气相的水在雾化颗粒表面上的凝结是将水荷载至颗粒上并因此使它们湿润的非常有效的手段。该原理本身是本领域公知的。为了使所需量的水通过在雾化颗粒上凝结而沉积，气相中存在并且能够在步骤(d)中选择的条件下凝结的水蒸汽的绝对量必须足够高。凝结水的所需量将尤其取决于凝结区域中存在的雾化颗粒的表面以及各单个颗粒的所需相对含水量。同样需要考虑的是一定量水也可在凝结区域的容器(在优选的实施方案中，其为第二气溶胶流过的管道或管路-见下文(“第二管路”))壁上凝结。
超过露点并在颗粒上产生水的凝结的一种可能性为将第二气溶胶的温度从第一温度降低至第二温度，由此降低气相中可能存在的气态水的最大量。第二气溶胶的第一温度通常将为第二气溶胶离开增湿器时的温度，因此第二气溶胶的第一温度通常为20℃至100℃。优选的是第一温度为45℃至75℃或50℃至60℃。在优选的实施方案中，步骤(b)中颗粒的雾化在环境温度(室温)下发生，在经过如上所述增湿器期间，所得第一气溶胶被加热至所述第一温度。第二温度应足够低，不仅允许所需程度的凝结，而且允许向患者给药冷却的第二气溶胶，不会带给患者任何不适或甚至健康危险。因此，第二温度通常应为15℃至45℃。第二温度更经常为18℃至40℃，优选第二温度为约20℃或约37℃，特别为36℃至37℃。
优选，通过沿着装置内的预定路径将第二气溶胶从具有较高温度的区域移动至具有较低温度的区域，使热沿着气溶胶和保持在较低温度下的其周围环境之间的温度梯度流动，由此实现将第二气溶胶的温度从第一温度降低至第二温度。在优选的实施方案中，预定路径由管道形式的管路划定，第二气溶胶流过所述管道，通过热从管道内腔净流至管道外部实现气溶胶温度的降低，所述外部处于比第二气溶胶进入管道时的温度更低的温度。因此，所述管道具有双重功能：第一，用于将第二气溶胶冷却至低于其露点，使水在雾化颗粒上发生凝结，和第二，将第二气溶胶从增湿器引导至患者界面，从那里其进入患者的呼吸道。如在此使用的，“患者界面”表示用于产生本发明颗粒的装置与患者呼吸道之间的任何合适的界面。例如，在本发明的背景下，本领域已知的输送装置，例如面罩、鼻插管、鼻叉管（nasalprong）或气管内导管可以用作患者界面。
在优选的实施方案中，管道外部基本由具有室温的环境空气形成。在第二个优选实施方案中，管道外部基本由气态或液态冷却介质形成，所述气态或液态冷却介质被调节至预定温度或温度范围，所述介质任选形成相对于气溶胶流的逆流。所述第二个实施方案的一个实例将是使用具有两个同心设置的腔室的热交换器，一个腔室为气溶胶流过的管道，第二个腔室为气态或液态冷却介质流过并且沿着至少部分管道长度包围管道的腔室。
虽然对管道的精确形状没有特别限制，但是管道通常将是圆柱形或锥形的。现已发现40cm至140cm的管道长度是优选的，70cm至100cm的长度是更优选的。同样发现1mm至5mm的管道内径是优选的，3.5mm至4.5mm的内径是更优选的。特别优选的管道基本为圆柱形，具有约80cm的长度和约4mm的内径。
0.2l·min-1至6l·min-1的经过管道的第二气溶胶流速是优选的，0.5l·min-1至2l·min-1的流速是更优选的。
为了使第二气溶胶沿着所述预定路径从具有较高温度的区域移动至具有较低温度的区域(即在上述优选实施方案中，产生流过所述管道的气溶胶)，可以使用载气流(优选为空气或富氧空气)。在优选的实施方案中，用来产生本发明颗粒的装置包括与载气源连接的彼此流体流通连接（fluidflowconnection）的入口，如上所述的雾化装置(“雾化单元”，其中在载气中夹带基本干燥的颗粒，以形成第一气溶胶)，第一管路(例如管道)，增湿器，第二管路(例如管道)和患者界面(或允许患者界面与第二管路流体流通连接的端口（port）)。在该实施方案中，载气流经过入口进入装置，和在雾化单元中，基本干燥的颗粒被夹带进该载气流中形成第一气溶胶。第一气溶胶然后由第一管路引导至增湿器，在那里添加水蒸汽，和同时，气溶胶被加热至第一温度(例如50℃-60℃)。当离开增湿器时，气溶胶处于第一温度并具有接近于饱和的水蒸汽分压(“第二气溶胶”)。第二气溶胶经过第二管路离开增湿器，在第二管路中其被冷却。当冷却时，水在颗粒上发生凝结，基本干燥的颗粒分别转变成本发明的湿润颗粒。流过第二管道之后，第二气溶胶到达患者界面，从那里其可以被患者在呼吸时吸收(“吸入”)。
通常，所述载气流由入口和设置在更下游，例如患者界面的所述装置部件之间的压力差产生。在优选的实施方案中，以高于大气压的压力提供载气，并且从压缩机系统(例如用于为医院提供压缩空气)或从压力气瓶（pressurecylinder）中直接抽出。
步骤(d)中超过露点的另一个可能性为将第二气溶胶的压力从第一压力降低至第二压力，使得气溶胶的露点通过绝热冷却(即由绝热膨胀产生的冷却)被超过，由此降低第二气溶胶中可能存在的气态水的最大量。优选第二压力将为约大气压，因为这样将避免在气溶胶到达患者呼吸道之前更进一步压力变化的需要。在一个实施方案中，颗粒雾化和向第一气溶胶添加水蒸汽(和任选加热气溶胶)在高压，例如1-2·105Pa的过压下发生。所得第二气溶胶然后例如通过流过喷嘴进入使得膨胀至大气压的膨胀腔来膨胀。在一个实施方案中，膨胀腔等同于将增湿器与患者界面连接的第二管路。假如给定温度下的增压气溶胶的相对湿度足够高，当第二气溶胶膨胀时，将超过露点，导致水在颗粒上的所需凝结。然后，将含有本发明的湿润颗粒的第二气溶胶从膨胀腔引导至患者界面并进入患者呼吸道。
通常，要求超过气溶胶露点的第二气溶胶的温度和/或压力的调节在0.1-2秒，优选约1秒内发生。因此，步骤(d)中的凝结步骤通常占用0.1-2秒，优选约1秒时间。
意外地，凝结水的吸收显著改变雾化颗粒在气溶胶给药的呼吸道表面上形成牢固沉积物的倾向。在评价本发明所基于的作用而进行的实验性研究中，肺表面活性剂制剂的现有技术的干燥颗粒的气溶胶(“未湿润气溶胶”)和本发明的湿润颗粒的气溶胶(“湿润气溶胶”)通过吸入猪的呼吸道给药。虽然给药本领域已知的未湿润气溶胶在气管中产生较大沉积物，可能造成患者窒息的严重威胁(图4a)，但是在给药正是这种材料的气溶胶之后，所述材料在给药之前已经根据本发明湿润，完全观察不到沉积物(图4b)。
因此，本发明提供优于现有技术的若干意外优点：
·安全性显著改善，因为患者呼吸道中的沉积物和结块的形成减少或甚至完全抑制，
·效率提高，因为几乎所有的雾化材料可以精细分散形式有效地进入下呼吸道和深肺部，没有沉积物和结块形式的显著损失，和
·经济优势，因为吸入之后，从管道、患者界面等清除沉积物的工作可以减到最少。
本发明的颗粒提供高效的引入手段，通过将治疗活性物质(或更确切地，含有一种或多种治疗活性物质的药物制剂)吸入患者肺部，使它们在治疗中有用。在一个实施方案中，它们用于治疗呼吸系统疾病，例如IRDS(婴儿呼吸窘迫综合征)，包括早产儿IRDS，ARDS(后天性呼吸窘迫综合征)，COPD(慢性阻塞性肺病)或CF(囊性纤维化)。本发明颗粒的特别优选的应用(在这种情况下，颗粒包括肺表面活性剂)为用于没有或者尚未有足够量的内原性肺表面活性剂的早产婴儿的表面活性剂治疗。这种表面活性剂治疗特别有利的的早产婴儿为妊娠少于32或甚至妊娠少于29周出生的那些婴儿。因此，本发明的另一个目的为治疗方法，包括向需要的患者呼吸道给药如上所述的颗粒。
本发明的另一个目的为制造如上所述颗粒的装置。这种装置通常包括以下元件：
(1)能够雾化基本干燥的可吸入颗粒的雾化单元，该雾化单元具有可连接至载气源的入口以及出口，
(2)包括入口、湿化腔和出口的增湿器，该入口和出口经由湿化腔彼此流体流通连接，湿化腔包括水蒸汽源，
(3)
(3a)具有入口和至少一个出口的患者界面，该患者界面允许通过将湿润颗粒的气溶胶吸入至患者呼吸道，经由至少一个出口给药，
或
(3b)可连接至患者界面的端口，该端口允许通过吸入至患者将湿润颗粒的气溶胶引导至用于给药的所述患者界面，
(4)将雾化单元的出口与增湿器的入口连接的第一管路，
(5)将增湿器的出口与患者界面的入口或可连接至患者界面的端口连接的第二管路，该第二管路允许调节气溶胶的温度和/或压力。
如上所述，在优选的实施方案中，雾化单元为WO2006/108558中公开的装置。特别优选该装置进一步具有如欧洲专利申请EP09158625.5和相应的PCT申请WO2010/122103中公开的变型。
增湿器已经如上所述。在优选的实施方案中，湿化腔的壁包括在第二腔中分隔湿化腔和加热液态水的半渗透隔离物，该半渗透隔离物允许水蒸汽从第二腔通至湿化腔，同时阻止液态水从第二腔通至湿化腔。
本发明的另一个目的为用于制造如上所述颗粒的如上所述装置的用途。
本发明的另一个目的为用于制造如上所述湿润颗粒的至少一种治疗活性物质的喷雾干燥制剂的用途。
本发明的另一个目的为组合物用于制造湿润颗粒的用途，该组合物包含基本干燥的可吸入颗粒，该可吸入颗粒包括至少一种治疗活性物质。
本发明的另一个目的为用于制造治疗用湿润颗粒的组合物，该组合物包含基本干燥的可吸入颗粒，该可吸入颗粒包括至少一种治疗活性物质。
本发明的另一个目的为用于制造治疗呼吸系统疾病用的湿润颗粒的组合物，该组合物包含基本干燥的可吸入颗粒，该可吸入颗粒包括至少一种治疗活性物质，所述呼吸系统疾病例如IRDS(婴儿呼吸窘迫综合征)，包括新生儿IRDS和早产儿IRDS，ARDS(后天性呼吸窘迫综合征)，COPD(慢性阻塞性肺病)或CF(囊性纤维化)。
本发明的另一个目的为制造湿润颗粒的商业包装或产品，所述商业包装或产品包含(i)含有至少一种治疗活性物质的基本干燥的可吸入颗粒，(ii)制备湿润颗粒的说明(例如标签或包装说明书的形式)，和任选(iii)制造如上所述湿润颗粒的装置。
本发明的另一个目的为治疗方法，其包括向需要的患者给药湿润颗粒。在优选的实施方案中，所述湿润颗粒包括肺表面活性剂。在另一个优选实施方案中，所述患者患有呼吸系统疾病，例如IRDS(婴儿呼吸窘迫综合征)，包括新生儿IRDS和早产儿IRDS，ARDS(后天性呼吸窘迫综合征)，COPD(慢性阻塞性肺病)或CF(囊性纤维化)。
本发明的另一个目的为制造包括至少一种治疗活性物质的颗粒的气溶胶的方法，包括以下步骤：
a.提供包括至少一种治疗活性物质的基本干燥的可吸入颗粒，
b.将步骤(a)的颗粒悬浮在载气中，以获得第一气溶胶，
c.向所述第一气溶胶中添加水蒸汽，以获得含水量比第一气溶胶更高的第二气溶胶，和
d.调节第二气溶胶的温度和/或压力以至超过第二气溶胶的露点并导致在颗粒上的水凝结。
在如公开的本发明的特别优选的实施方案中，至少一种治疗活性物质包括肺表面活性剂。
实施例
实施例1：喷涂干燥的肺表面活性剂颗粒的制造
将7.0g的1,2-二棕榈酰-3-sn-磷脂酰胆碱(DPPC)，2.5g的1-棕榈酰-2-油酰基3-sn-磷脂酰甘油钠(POPG-Na)，205mg的氯化钙镁二水合物和250mg的棕榈酸溶于加热到60℃的300ml的2-丙醇/水(85:15)。将溶液冷却至20℃之后，在氯仿/甲醇9:1(c=429mg/l)中将溶液与350ml的rSP-CFF/I(INN：Lusupultide)的溶液混合。使用BüchiB191喷雾干燥装置将所得溶液喷雾干燥。在进入干燥腔时所述干燥气体为90℃空气，在离开干燥腔时干燥气体为52℃-54℃空气。获得发白的松散粉末。
实施例2：湿润雾化颗粒的制造
使用如图2中描绘的装备制造湿润肺表面活性剂颗粒。为此，将3克的平均几何直径为大约2.5μm的来自实施例1的喷雾干燥的肺表面活性剂加入到类似于由WO2006/108558已知的装置但是具有欧洲专利申请EP09158625.5中公开的变型的雾化单元储器中。为了实现表面活性剂粉末的雾化，使用电磁阀，将WO2006/108558中描述的脉冲载气(空气)源经由小型无菌级过滤器与雾化单元的远端连接部分(入口)连接。雾化单元的邻近的连接部分与体积为50ml的小型隔离物(用作缓冲容积以削减压力脉冲)连接，所述隔离物用流速通常为0.7l/min的额外量辅助空气连续吹洗。所述辅助空气流配置为形成沿着隔离物的圆柱形部分的壁流动的外层，由此将进入隔离物的气溶胶流纳入中并有效帮助避免雾化颗粒沉积在隔离物壁上。
用作载气的空气具有通常＜1.8g/m3(22℃，1013mbar)的湿度。调节脉冲载气源，以提供每秒10次脉冲，各压力脉冲持续10毫秒，脉冲进入压力为3bar的雾化装置，产生当在标准条件下测量时大约0.014l/脉冲的脉冲。根据喷射泵的原理，储器中存储的材料借助于低压抽吸进入雾化通道，挤压的载气流过该雾化通道并被雾化。由气体流携带的气溶胶然后前进进入隔离物，进一步被送入隔离物的额外的载气稀释。以这种方法产生的第一气溶胶具有5至25g/m3的质量浓度，流速通常为0.8至0.9l/min。离开隔离物之后，使用内径为2mm和长度为300mm的热塑性管(“第一管路”)进一步削减压力脉冲。使用该管，第一气溶胶被引导至增湿器，在那里添加水蒸汽，同时加热气溶胶。增湿器具有上述类型，包括被含有60℃热水的第二腔同心围绕的管状湿化腔，在两个腔之间形成壁的半透性膜。湿润和加热的气溶胶(“第二气溶胶”)离开增湿器，具有约50℃的温度和100%的相对湿度。离开增湿器之后，气溶胶经过内径为4mm，壁厚为1mm和长度为80cm的挠性热塑性管(“第二管路”)引导至一组鼻叉管形式的患者界面。管自由悬浮在环境空气中，由此允许气溶胶在经过管期间冷却。冷却导致气溶胶过饱和，随后水在单个气溶胶颗粒上凝结。给定气溶胶的流动速率和管尺寸，从增湿器至患者界面的平均移动时间为约1.4秒。在这段时间期间，气溶胶的温度下降到大约24℃，导致水蒸汽在颗粒上充分凝结，因此导致第一气溶胶中存在的基本干燥的颗粒“在线”(即通过由第二管路内腔形成的凝结区域期间)转化为本发明的湿润颗粒。
实施例3：湿润颗粒的分析
为进一步表征，如实施例2中产生的湿润肺表面活性剂颗粒经历动态蒸汽吸收和激光衍射光谱实验。
(a)动态蒸汽吸收(DVS)
在等温动态蒸汽吸收实验中，测定在恒温下暴露于不同程度相对湿度的试样的质量变化。为分析肺表面活性剂颗粒的吸水特性，使用CISorp仪器(CIElectronics，Marpiré，法国)。实验进行两次。在两个玻璃盘A和B中各称量大约10mg的根据实施例1获得的干燥的表面活性剂粉末。将玻璃盘施加于测试腔，以逐步的方式将测试腔内的相对湿度从5%调节至95%，然后回到20%。整个实验期间将温度保持在37℃。记录由于试样吸收水产生的盘的重量变化，并相对于时间(和因此相对于相对湿度的变化)作图。实验表明所研究的颗粒是吸湿的，在80%相对湿度下重量增加约15%(图5a)。也可以看到在80%相对湿度的范围内，水的吸收基本上是可逆的(图5b)。
(b)激光衍射光谱
使用HELOS衍射传感器(Sympatec，Clausthal-Zellerfeld，德国)进行颗粒的表征。这种公知的衍射法允许原位测量粒度分布。测量在100%相对湿度下，基于气相，在施加管(“第二管路”)的出口处直接进行，或者在远低于100%的相对湿度下，在52cm长丙烯酸玻璃管(用作“干燥管”)的出口处进行。为干燥湿润颗粒的气溶胶，将离开施加管的气溶胶引导进入干燥管并与干燥空气混合。当混合物穿过干燥管时，颗粒表面上的水蒸发，产生更小的颗粒。收缩率可作为粒度分布的更小中值直径(×50值)检测(见下文)。
将加热和湿润之后雾化的干燥表面活性剂(图6a)与额外的再干燥步骤之后的相同材料(图6b)的体积粒度分布进行比较，正如所料，可见当干燥时，颗粒变得更小。湿润颗粒显示2.28μm的中值直径(×50)，而再干燥的颗粒的中值直径为2.04μm。假设球形颗粒，根据观察到的尺寸缩小，考虑粒度分布的宽度和假设对数正态分布，据估计在实施例2中选择的实验条件下，在步骤(b)中雾化之后，本发明的步骤(a)的基本干燥的颗粒由于在步骤(d)中的凝结，吸收相当于其干重的大约40%的水量。根据颗粒能够吸收相当于其干重的大约15%的水的观察结果(参见实施例3a)，可以得出结论，一旦达到平衡(即一旦在给定条件下，颗粒已经吸收尽可能多的水)，实施例2中制备的湿润颗粒特征在于相当于颗粒干重的大约25%(40%-15%=25%)的水膜覆盖颗粒表面。因为不知道达到平衡需要多久，保险说来在选择的条件下，当离开第二管路时(和因此当可能进入患者呼吸道时)，湿润颗粒被相当于其干重的约25%至约40%的水膜覆盖。
附图
图1：可用于制备本发明颗粒的装置的框图。
图2：可用于制备本发明颗粒的装置的优选实施方案的示意图。
图3：适合于制备本发明颗粒的装置的增湿器。
图4：用干燥的肺表面活性剂气溶胶(图4a)和用本发明的湿润肺表面活性剂气溶胶(图4b)处理的猪的开放气管。在用干燥气溶胶处理的猪的气管中可以轻易地看到大的沉积物(箭头)和若干小的沉积物，而用本发明的湿润气溶胶处理的动物气管中没有看到沉积物。
图5：肺表面活性剂颗粒的动态蒸汽吸收(DVS)分析。在图5a中，当相对湿度逐步变化时，将37℃下的质量变化相对于时间作图。两个曲线表示两次实验。在图5b中，由此获得的质量变化相对于相对湿度作图。封闭的圆形表示相对湿度增加时的质量变化，开口的圆形表示随后的相对湿度减少时的质量变化。
图6：如实施例3b所述再干燥之前(图6a)和之后(图6b)，借助于湿润肺表面活性剂颗粒的激光衍射光谱的体积粒度分布分析。

Claims (25)

1.颗粒，所述颗粒包含至少一种治疗活性物质并且可由以下步骤获得：
a.提供包含所述至少一种治疗活性物质的基本干燥的可吸入颗粒，其中基本干燥的可吸入颗粒是水含量不超过5％w/w的可吸入颗粒，所述水含量不包括化学结合水，
b.将步骤(a)的颗粒悬浮在载气中以获得第一气溶胶，
c.向第一气溶胶中添加水蒸汽，以获得含水量比第一气溶胶更高的第二气溶胶，和
d.调节第二气溶胶的温度和/或压力以至超过第二气溶胶的露点并导致在所述颗粒上的水凝结。
2.根据权利要求1的颗粒，其中在步骤(c)中向第一气溶胶中添加水蒸汽以获得第二气溶胶是通过以下实现的：
i.使第一气溶胶与水蒸汽源接触，
或
ii.将第一气溶胶与含有水蒸汽的气体或气体混合物混合，
和，任选地，在进行步骤(i)或(ii)之前或期间加热该气溶胶。
3.根据权利要求2的颗粒，其中步骤(i)中的水蒸汽源为半渗透隔离物，和向第一气溶胶中添加水蒸汽是通过使第一气溶胶流过增湿器的湿化腔实现的，该增湿器特征在于所述半渗透隔离物将所述湿化腔中的第一气溶胶与第二腔中的37-100℃温度的水分隔，并且所述半渗透隔离物允许水蒸汽通过和任选热通过，但是阻断液态水从第二腔通至所述湿化腔。
4.根据权利要求3的颗粒，其中第二腔中的水温为50-60℃。
5.根据在前权利要求任一项的颗粒，其中在步骤(d)中，通过将第二气溶胶的温度从第一温度降低至第二温度来超过第二气溶胶的露点。
6.根据权利要求5的颗粒，其中第二气溶胶的第一温度为20℃至100℃。
7.根据权利要求5的颗粒，其中第二气溶胶的第一温度为50℃至60℃。
8.根据权利要求5-7任一项的颗粒，其中第二气溶胶的第二温度为15℃至45℃。
9.根据权利要求5-7任一项的颗粒，其中第二气溶胶的第二温度为36℃至37℃。
10.根据权利要求5-7任一项的颗粒，其中第二气溶胶的第二温度为37℃。
11.根据权利要求5至10任一项的颗粒，其中步骤(d)特征在于第二气溶胶在装置内沿着预定路径以一定流速从具有较高温度的区域移动至具有较低温度的区域。
12.根据权利要求11的颗粒，其中所述预定路径由管道划定，和第二气溶胶流过所述管道，降低第二气溶胶的温度通过热从管道内腔净流至管道外部实现，所述外部处于比所述气溶胶进入所述管道时的温度更低的温度，所述管道为圆柱形或锥形的，所述管道长度为40cm至140cm，和所述管道内径为1mm至5mm。
13.根据权利要求12的颗粒，所述管道长度为80cm，和所述管道内径为4mm。
14.根据权利要求11或12任一项的颗粒，其中第二气溶胶的流速为0.2-6l·min-1。
15.根据权利要求11或12任一项的颗粒，其中第二气溶胶的流速为0.5-2l·min-1。
16.根据权利要求1至15任一项的颗粒，其中要求超过所述气溶胶露点的步骤(d)中第二气溶胶的温度和/或压力的调节在0.1-2秒内发生。
17.根据权利要求1至15任一项的颗粒，其中要求超过所述气溶胶露点的步骤(d)中第二气溶胶的温度和/或压力的调节在1秒内发生。
18.根据权利要求1至17任一项的颗粒，其中所述至少一种治疗活性物质包括肺表面活性剂。
19.根据权利要求1至18任一项的颗粒，其用于治疗。
20.根据权利要求1至18任一项的颗粒，用于治疗呼吸系统疾病。
21.权利要求20的颗粒，其中所述呼吸系统疾病选自IRDS(婴儿呼吸窘迫综合征)，包括新生儿IRDS和早产儿IRDS，ARDS(后天性呼吸窘迫综合征)，COPD(慢性阻塞性肺病)或CF(囊性纤维化)。
22.组合物用于制备权利要求1-21任一项的颗粒的用途，该组合物包含基本干燥的可吸入颗粒，其中基本干燥的可吸入颗粒是水含量不超过5％w/w的可吸入颗粒，所述水含量不包括化学结合水，该可吸入颗粒包含至少一种治疗活性物质。
23.用于制造权利要求1-18任一项的颗粒的装置，该装置包括(1)能够雾化基本干燥的可吸入颗粒的雾化单元，该雾化单元具有出口，和任选地经由入口，与载气源流体流通连接，其中基本干燥的可吸入颗粒是水含量不超过5％w/w的可吸入颗粒，所述水含量不包括化学结合水，(2)增湿器，其包含入口、湿化腔和出口，该入口和出口经由所述湿化腔彼此流体流通连接，所述湿化腔包含水蒸汽源，(3)具有入口和至少一个出口的患者界面，所述患者界面允许通过将所述湿润颗粒的气溶胶吸入至患者的呼吸道经由所述至少一个出口给药，(4)将所述雾化单元的出口与所述增湿器的入口连接的第一管路，(5)将所述增湿器的出口与所述患者界面的入口连接的第二管路，所述第二管路允许调节第二气溶胶的温度和/或压力。
24.制造包括至少一种治疗活性物质的颗粒的气溶胶的方法，该方法包括以下步骤：
a.提供包含所述至少一种治疗活性物质的基本干燥的可吸入颗粒，其中基本干燥的可吸入颗粒是水含量不超过5％w/w的可吸入颗粒，所述水含量不包括化学结合水，
b.将步骤(a)的所述颗粒悬浮在载气中以获得第一气溶胶，
c.向第一气溶胶中添加水蒸汽，以获得含水量比第一气溶胶更高的第二气溶胶，和
d.调节第二气溶胶的温度和/或压力以至超过第二气溶胶的露点并导致在所述颗粒上的水凝结。
25.商业包装或产品，包含(i)基本干燥的可吸入颗粒，其中基本干燥的可吸入颗粒是水含量不超过5％w/w的可吸入颗粒，所述水含量不包括化学结合水，该可吸入颗粒包含至少一种治疗活性物质，(ii)制备权利要求1-21任一项的颗粒的说明书，和(iii)权利要求23的装置。
CN201180040839.2A 2010-08-23 2011-08-22 包含治疗活性物质的湿润颗粒 Active CN103052380B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10173759.1 2010-08-23
EP10173759 2010-08-23
PCT/EP2011/064399 WO2012025496A1 (en) 2010-08-23 2011-08-22 Humidified particles comprising a therapeutically active substance

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103052380A CN103052380A (zh) 2013-04-17
CN103052380B true CN103052380B (zh) 2015-11-25

Family

ID=43501562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180040839.2A Active CN103052380B (zh) 2010-08-23 2011-08-22 包含治疗活性物质的湿润颗粒

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9693955B2 (zh)
EP (1) EP2608769B1 (zh)
JP (1) JP6324069B2 (zh)
KR (1) KR101957530B1 (zh)
CN (1) CN103052380B (zh)
AU (1) AU2011295165B2 (zh)
BR (1) BR112013003597B1 (zh)
CA (1) CA2805602A1 (zh)
EA (1) EA201300255A1 (zh)
ES (1) ES2769576T3 (zh)
IL (1) IL224692A (zh)
MX (1) MX2013001936A (zh)
NZ (1) NZ607358A (zh)
WO (1) WO2012025496A1 (zh)
ZA (1) ZA201300415B (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
AT510837B1 (de) 2011-07-27 2012-07-15 Helmut Dr Buchberger Inhalatorkomponente
EP2672847B1 (de) 2011-02-11 2015-04-22 Batmark Limited Inhalatorkomponente
KR101870335B1 (ko) 2011-09-06 2018-07-20 브리티시 아메리칸 토바코 (인베스트먼츠) 리미티드 가열식 끽연 가능 물질
PL2753202T3 (pl) 2011-09-06 2016-11-30 Podgrzewanie materiału przeznaczonego do palenia
AT511344B1 (de) 2011-10-21 2012-11-15 Helmut Dr Buchberger Inhalatorkomponente
GB201207039D0 (en) 2012-04-23 2012-06-06 British American Tobacco Co Heating smokeable material
GB2504076A (en) 2012-07-16 2014-01-22 Nicoventures Holdings Ltd Electronic smoking device
DE102013001888B4 (de) 2013-02-02 2017-07-20 Drägerwerk AG & Co. KGaA Vorrichtung und Verfahren zur Bereitstellung eines Atemgasstromes
EP2974011A4 (en) 2013-03-15 2016-12-21 Wispry Inc SYSTEMS, DEVICES AND METHODS FOR ADJUSTABLE FILTERS
GB2513637A (en) 2013-05-02 2014-11-05 Nicoventures Holdings Ltd Electronic cigarette
GB2513639A (en) 2013-05-02 2014-11-05 Nicoventures Holdings Ltd Electronic cigarette
GB2513638A (en) 2013-05-02 2014-11-05 Nicoventures Holdings Ltd Electronic cigarette
GB2514893B (en) 2013-06-04 2017-12-06 Nicoventures Holdings Ltd Container
KR102369135B1 (ko) * 2014-03-05 2022-02-28 프라운호퍼-게젤샤프트 추르 푀르데룽 데어 안제반텐 포르슝 에 파우 에어로졸을 가습하기 위한 가습기
KR102399923B1 (ko) 2014-03-05 2022-05-18 프라운호퍼-게젤샤프트 추르 푀르데룽 데어 안제반텐 포르슝 에 파우 일정한 양의 에어로졸을 제공하기 위한 디바이스
GB201407426D0 (en) 2014-04-28 2014-06-11 Batmark Ltd Aerosol forming component
GB2528673B (en) 2014-07-25 2020-07-01 Nicoventures Holdings Ltd Aerosol provision system
US20160101246A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Solaeromed Inc. Apparatus and methods for producing and delivering a vapour medicament
GB2533135B (en) 2014-12-11 2020-11-11 Nicoventures Holdings Ltd Aerosol provision systems
GB201511349D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Nicoventures Holdings Ltd Electronic aerosol provision systems
US20170055584A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US20170119046A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 British American Tobacco (Investments) Limited Apparatus for Heating Smokable Material
CA3022340C (en) 2016-04-27 2021-09-21 Nicoventures Holdings Limited Electronic aerosol provision system and vaporizer therefor
DE102016112822A1 (de) * 2016-07-13 2018-01-18 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Atemgesteuerte Applikation von pulverförmigem Aerosol bei der Beatmung oder Atemunterstützung eines Patienten
WO2018127591A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Jet aerosol dispenser
EP3456371B1 (en) * 2017-09-18 2020-04-08 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Device for administering a humidified aerosol to a patient interface
CN115148330B (zh) * 2022-05-24 2023-07-25 中国医学科学院北京协和医院 Pop治疗方案形成方法及系统

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016689A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-06 Louis Gibeck Ab Heat and moisture exchanger
DE19507410A1 (de) * 1995-03-03 1996-09-12 Gsf Forschungszentrum Umwelt Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Aerosolen sowie deren Verwendung
EP0877602A1 (de) * 1996-01-24 1998-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen
CN1878537A (zh) * 2003-11-14 2006-12-13 佳高泰克有限公司 干粉制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59164724A (ja) 1983-03-10 1984-09-17 Tokyo Tanabe Co Ltd サ−フアクタント及びそれを含有する呼吸窮迫症候群治療剤
US4773410A (en) 1984-10-09 1988-09-27 Transpirator Technologies, Inc. Method and apparatus for the treatment of the respiratory track with vapor-phase water
DE3819988A1 (de) 1988-06-11 1989-12-14 Draegerwerk Ag Atemluftanfeuchter fuer ein atemschutzgeraet
JPH04506809A (ja) 1989-07-11 1992-11-26 ジェネンテク，インコーポレイテッド 界面活性剤組成物および方法
KR0181309B1 (ko) 1990-10-17 1999-03-20 알렌 불룸 합성 폐 계면활성제
GB9120005D0 (en) * 1991-09-19 1991-11-06 Wellcome Found Method of administering phospholipid dispersions
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
DE4418936A1 (de) * 1994-05-31 1996-02-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Polypeptid
US6261539B1 (en) * 1998-12-10 2001-07-17 Akwete Adjei Medicinal aerosol formulation
DE19962221A1 (de) 1999-10-01 2001-05-23 Glatt Process Technology Gmbh Dispersionen für Depotapplikationen
US7314046B2 (en) 1999-12-10 2008-01-01 Vapotherm, Inc. Apparatus and method for respiratory tract therapy
US6918389B2 (en) 2000-03-21 2005-07-19 Fisher & Paykel Healthcare Limited Breathing assistance apparatus
AU2001291647A1 (en) 2000-10-02 2002-04-15 Novozymes A/S Coated particles containing an active substance
US7708013B2 (en) 2000-12-08 2010-05-04 Vapotherm, Inc. Apparatus and method for delivering water vapor to a gas
US20080038363A1 (en) * 2001-05-24 2008-02-14 Zaffaroni Alejandro C Aerosol delivery system and uses thereof
WO2003065005A2 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Aerosol Dynamics Inc. Continuous, laminar flow water-based particle condensation device and method
AU2003239433A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-11 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug amines through an inhalation route
US7407531B2 (en) * 2004-05-10 2008-08-05 Tsi Incorporated Particle surface treatment for promoting condensation
DE102005016102B3 (de) 2005-04-08 2006-10-26 Altana Pharma Ag Vorrichtung zur Dosierung und Trockenvernebelung
EP1820530B1 (en) 2006-02-20 2014-10-08 Björn Thulin Humidifier and use of the humidifier
DE102006026578B4 (de) 2006-06-08 2009-01-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffpartikelhaltiges Transdermales Therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung
RU2455021C2 (ru) * 2006-09-19 2012-07-10 Дискавери Лабораториз, Инк. Композиции легочных сурфактантов и способы их применения, содействующие очищению от слизи
US8550075B2 (en) 2007-06-28 2013-10-08 Resmed Limited Removable and/or replaceable humidifier
EP2203155A1 (en) 2007-09-25 2010-07-07 Novartis Ag Treatment of pulmonary disorders with aerosolized medicaments such as vancomycin
EP2172190A1 (en) 2008-10-02 2010-04-07 Laboratorios Liconsa, S.A. Inhalable particles comprising tiotropium
BRPI1016186B1 (pt) 2009-04-23 2019-12-17 Fraunhofer Ges Forschung "dispositivo (1) para dosar e tratar por aerossol material em forma de aerossol e sistema para dosar e nebulizar a seco material nebulizável

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016689A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-06 Louis Gibeck Ab Heat and moisture exchanger
DE19507410A1 (de) * 1995-03-03 1996-09-12 Gsf Forschungszentrum Umwelt Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Aerosolen sowie deren Verwendung
EP0877602A1 (de) * 1996-01-24 1998-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen
CN1878537A (zh) * 2003-11-14 2006-12-13 佳高泰克有限公司 干粉制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US9693955B2 (en) 2017-07-04
ES2769576T3 (es) 2020-06-26
AU2011295165A1 (en) 2013-04-04
EA201300255A1 (ru) 2013-06-28
BR112013003597A2 (pt) 2016-08-16
EP2608769B1 (en) 2019-11-06
CN103052380A (zh) 2013-04-17
MX2013001936A (es) 2013-03-08
EP2608769A1 (en) 2013-07-03
JP6324069B2 (ja) 2018-05-16
AU2011295165B2 (en) 2015-07-02
CA2805602A1 (en) 2012-03-01
JP2013540704A (ja) 2013-11-07
BR112013003597A8 (pt) 2018-02-06
IL224692A (en) 2017-12-31
ZA201300415B (en) 2017-11-29
BR112013003597B1 (pt) 2021-10-13
WO2012025496A1 (en) 2012-03-01
US20130142782A1 (en) 2013-06-06
KR101957530B1 (ko) 2019-03-12
KR20130141463A (ko) 2013-12-26
NZ607358A (en) 2015-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103052380B (zh) 包含治疗活性物质的湿润颗粒
JP2024009112A (ja) 吸入のための界面活性剤製剤
RU2687776C2 (ru) Увлажнитель для увлажнения аэрозоля
JP2023144081A (ja) 吸入のための界面活性剤製剤
EP3474832A1 (en) Surfactant formulations for inhalation
de Boer et al. Pulmonary drug delivery: delivery to and through the lung
Mazela Aerosolization and Nebulization 61

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1184061

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NYCOMED ASSET MANAGEMENT GMBH

Free format text: FORMER OWNER: TAKEDA GMBH

Effective date: 20150615

Owner name: NYCOMED GERMANY HOLDING GMBH

Free format text: FORMER OWNER: NYCOMED ASSET MANAGEMENT GMBH

Effective date: 20150615

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Konstanz

Applicant after: TAKEDA GmbH

Address before: Konstanz

Applicant before: Nycomed Germany holding LLC

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NYCOMED GERMANY HOLDING GMBH TO: TAKEDA GMBH

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM:

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20150615

Address after: Konstanz

Applicant after: Nycomed Germany holding LLC

Address before: Konstanz

Applicant before: Nycomed asset management LLC

Effective date of registration: 20150615

Address after: Konstanz

Applicant after: Nycomed asset management LLC

Address before: Konstanz

Applicant before: TAKEDA GmbH

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1184061

Country of ref document: HK