MX2013001936A - Particulas humidificadas que comprenden una sustancia terapeuticamente activa. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con las partículas aerosolizadas y humidificadas que comprenden una sustancia terapéuticamente activa, que se pueden obtener al suspender las partículas inhalables secas en un gas portador, al agregar el vapor de agua y al producir la condensación del agua en las partículas. La invención además se relaciona con los métodos para generar estas partículas, y con el aparato útil para llevar a cabo tales métodos.

Description

PARTÍCULAS HUMIDIFIC ADAS QUE COMPRENDEN UNA SUSTANCIA TERAPÉUTICAMENTE ACTIVA Campo de la Invención La invención se relaciona con las partículas aerosolizadas y humidificadas que comprenden una sustancia terapéuticamente activa, con los métodos para generar estas partículas, y con los aparatos útiles para llevar a cabo dichos métodos.

Antecedentes de la Invención En numerosos trastornos y situaciones clínicas es deseable introducir una sustancia terapéuticamente activa a las vías respiratorias de un paciente, ya sea para poner directamente en contacto dicha sustancia con el tejido o con los tejidos afectados debido a una enfermedad (sin la necesidad de la administración sistémica con todos sus efectos secundarios posibles), o para lograr la administración sistémica mientras evita el sistema gastrointestinal, con su efecto potencialmente negativo sobre la estabilidad de la sustancia, y el inicio relativamente lento del efecto farmacéutico deseado.

Los ejemplos para las sustancias terapéuticamente activas, que ejercen su efecto deseado dentro de los tejidos que recubren las vías respiratorias, son los agonistas beta-adrenérgicos de corta duración (SABA, por sus siglas en inglés) como Salbutamol, los agonistas beta-adrenérgicos de larga duración (LABA, por sus siglas en inglés) como Salmeterol o Formoterol, los glucocorticoides como Ciclesonida (que se usan para el tratamiento de las enfermedades obstructoras de las vías respiratorias, particularmente la COPD), y el tensioactivo pulmonar (ver más adelante).

Un ejemplo para una sustancia terapéuticamente activa que, después de la administración tópica a las vías respiratorias, se difunde desde los alvéolos a la corriente sanguínea del paciente y, por lo tanto, se transportan a su órgano objetivo, es la insulina (por ejemplo, Exúbera de Pfizer).

El modo más común para administrar una sustancia terapéuticamente activa a las vías respiratorias es la inhalación de una preparación farmacéutica en forma de solución, suspensión o polvo seco. Por consiguiente, la primera etapa de un proceso de inhalación es distribuir finamente la preparación farmacéutica que contiene la sustancia terapéuticamente activa en un gas portador, que da por resultado un aerosol ya sea de gotitas o de partículas sólidas. Para comprobar que una fracción tan grande como se posible de las partículas inhaladas se deposite en la sección deseada de las vías respiratorias (y que no tienda a afectar las paredes de las vías respiratorias superiores cuando se desea la deposición en la zona pulmonar profunda), es importante que las partículas tengan el tamaño correcto. Más específicamente se ha descubierto que las partículas que se destinan para depositarse tras la inhalación en la mucosa nasal idealmente deben tener un diámetro de masa media aerodinámica (MMAD, por sus siglas en inglés, ver más adelante) de por lo menos 10 µp?, mientras las partículas que se proponen para ingresar a la zona pulmonar profunda deben tener un MMAD en el intervalo de 0.05-10 µ?t?, preferiblemente de 1-5 µ?t? o más preferiblemente de 2-3 µ?t? (ver, por ejemplo, ICRP, 1994. Human respiratory tract model for radiológica! protection. ICRP Publ. 66. Annals of ICRP. 24, 231 (1994); Zhang, L. e Yu, CP. Empírica! equations for nasal deposition of inhaled partióles in small laboratory animáis and humans; Aerosol. Sci. Technol. 19., 51 (1993); o Yeh, H.C. y Schum, G.M. Models of human lung airways and their application to inhaled partióle deposition . Bull. Math. Biol.42, 461 (1980).

Dependiendo de la formulación particular de una sustancia terapéuticamente activa que se aerosolizará, se han ideado diferentes soluciones técnicas. Las formulaciones líquidas (generalmente las soluciones o las suspensiones) se pueden aerosolizar al usar los nebulizadores como los nebulizadores de chorro, nebulizadores de onda ultrasónica o inhaladores presurizados de dosis medida. El documento DE 195 07 410 describe el recubrimiento (microencapsulación) de las formulaciones líquidas aerosolizadas con una sustancia hidrofóbica, donde cada gotita del aerosol está recubierta con por lo menos una monocapa de un ácido carbónico hidrofóbico de 1 a 18 átomos de carbono o de un alcohol. Las formulaciones de polvo seco se pueden aerosolizar por medio de los inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés). Aunque los DPI comúnmente no aerosolizan más que algunas décimas de miligramos en una sola impulsión, el aparato de aerosolización de polvo seco, conocido a partir del documento WO 2006/108558, permite la aerosolización de varios gramos de la sustancia pulverizada en el periodo de un par de minutos y, por lo tanto, es una buena opción cuando grandes cantidades (varios cientos de miligramos o más) de una preparación farmacéutica se administrarán en forma de un aerosol.

Los pulmones de todos los seres vertebrados contienen una mezcla de sustancia denominada "tensioactivo pulmonar" o "tensioactivo de pulmón". El tensioactivo pulmonar tiene propiedades tensioactivas y reduce la tensión superficial en los alvéolos y en las vías respiratorias menores a tal grado que se evita el colapso de los alvéolos durante la exhalación. La tensión superficial se regula dinámicamente, de modo que el colapso de los alvéolos y de las vías respiratorias menores a favor las mayores, lo cual se esperará de acuerdo con la ley de Laplace, se previene a través de la adaptación apropiada de la tensión superficial. Por otra parte, la reducción de la tensión superficial en la región alveolar aumenta la adaptación pulmonar (es decir, facilita la expansión del pulmón tras la inhalación). En conclusión, la presencia del tensioactivo pulmonar da lugar a una estructura pulmonar bien equilibrada, histológica y fisiológicamente estable y es fundamental para la función normal de este órgano.

El tensioactivo pulmonar se secreta mediante los neumocitos alveolares tipo II en forma de cuerpos laminares. Éstos son unidades compactas de bicapas fosfolipídicas que tienen una proporción grande de dipalmitoilfosfatidllcolina (DPPC, por sus siglas en inglés) y de fosfatidilglicerol (PG, por sus siglas en inglés). Al igual que los componentes esenciales adicionales, el tensioactivo pulmonar contiene las proteínas tensioactivas (SP, por sus siglas en inglés) denominadas como SP-A, SP-B, SP-C y SPD.

La SP-A es una glicoproteína de alto peso molecular que desempeña una función decisiva en la regulación de la secreción. Durante la formación de la película superficial monomolecular (el tensioactivo en un sentido estricto), las proteínas hidrofóbicas SP-C y, a un grado menor, la SP-B desempeña la función de "catalizadores termodinámicos". La presencia de estas proteínas acelera significativamente la cinética de distribución. Esta aceleración es la que permite la adaptación sin demora de la composición tensioactiva a los requisitos de tensión superficial prevaleciente. Estas propiedades se reflejan en el carácter extremadamente hidrofóbico de estas proteínas, particularmente de la SP-C.

Aunque al momento del nacimiento los pulmones de los mamíferos contengan una suficiente cantidad de tensioactivo pulmonar endógeno para asegurar la funcionalidad ilimitada de los pulmones desde la primera inhalación, los pulmones de los bebés nacidos prematuramente (nacidos a menos de 32 semanas de gestación, y especialmente aquellos nacidos a menos de 29 semanas de gestación) no pueden o no son suficientemente capaces de producir el tensioactivo pulmonar, lo cual conduce a la deficiencia de absorción de oxígeno que representa un riesgo para la vida (síndrome de dificultad respiratoria infantil, (IRDS, por sus siglas en inglés)). El IRDS es la causa de muerte principal en bebés nacidos prematuramente.

Durante muchos años, el tratamiento deIRDS y la profilaxis se han sido realizados con mucho éxito a través de la inyección de bolo intratraqueal de las preparaciones líquidas del tensioactivo pulmonar. A partir de estudios experimentales se sabe que las preparaciones del tensioactivo pulmonar son además clínicamente eficaces en el caso del ARDS (síndrome de dificultad respiratoria en adultos), incluyendo la ALI (lesión pulmonar aguda).

Las preparaciones del tensioactivo pulmonar se pueden obtener de los pulmones de los animales (por ejemplo, de las ovejas o vacas) mediante un proceso complicado de extracción y de centrifugación (lavado pulmonar o preparación a partir del tejido pulmonar cortado en trozos pequeños), o se pueden fabricar al usar los componentes individuales como materia prima.

El documento WO 92/06703 describe la producción de las preparaciones sintéticas del tensioactivo pulmonar al evaporar el cloroformo de una solución que comprende los fosfolípidos (como dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC, por sus siglas en inglés) y dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE, por sus siglas en inglés)) y el colesterol usando un evaporador giratorio para obtener una película delgada que se resuspende en un amortiguador, si se desea junto con las proteínas convenientes.

A partir del documento WO 91/00871 se conoce concentrar una solución orgánica a partir de una preparación del tensioactivo pulmonar que contiene una proteína tensioactiva producida a través de tecnología genética, para rehidratarla al usar un amortiguador y para después liofilizarla. El producto liofilizado resultante tiene la desventaja, sin embargo, de necesitar rehidratarse a 37°C durante 15 minutos antes de la administración, lo cual es incómodo y propenso a errores y, por lo tanto, no es preferido por los usuarios.

El documento EP 0 119 056 describe un proceso para la producción de una preparación del tensioactivo pulmonar donde todos los componentes se disuelven en un solvente orgánico, la solución resultante se concentra hasta sequedad bajo presión reducida, el residuo resultante se resuspende en un medio acuoso a temperatura elevada durante un período prolongado y la suspensión resultante se somete a la liofilización. Este proceso es asimismo técnicamente muy complicado.

El documento EP 0 877 602 describe un proceso para la elaboración de una preparación pulverizada del tensioactivo pulmonar mediante las soluciones secadas por aspersión de todos los componentes en un solvente orgánico. El polvo resultante tiene excelentes propiedades con respecto al tamaño de partícula, que comúnmente está en el intervalo de 0.5-1 0 µ?t? o incluso en el intervalo de 1-5 pm, que produce las partículas idealmente adaptadas para la inhalación. Sin embargo, durante los estudios animales que implican la inhalación de las preparaciones secas del tensioactivo pulmonar obtenidas de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP 0 877 602, resultó que los aerosoles de dichas partículas de tensioactivo en el aire medicinal seco normal exhiben un efecto serio de "aglomeración" al ingresar a las vías respiratorias de los animales. La "aglomeración", según se usó en la presente, significa que la formación de grandes partículas húmedas se deposita en la superficie húmeda del tejido que recubre las vías respiratorias. Los depósitos formados en las vías respiratorias pueden alcanzar un tamaño que podría bloquear los bronquios, la tráquea u otras partes de las vías respiratorias, lo cual representaría un riesgo serio de asfixia para el paciente. Sin preponerse estar limitado por teoría alguna, una explicación posible para este fenómeno sería que las partículas secas en aerosol se adhieren muy fácilmente a la superficie húmeda de las vías respiratorias, que conduce a la deposición tan pronto como una partícula toque la pared de la vía aérea, sin que las partículas regresen al espacio aéreo. Una vez que dicha deposición ha comenzado, se observa una acumulación rápida de una oclusión. La acumulación rápida pudo deberse a una desviación de la geometría interna de las vías respiratorias nativas y, por lo tanto, a la probabilidad creciente de la deposición así como al hecho de que los depósitos húmedos del tensioactivo son no sólo son muy adhesivos sino también firmes y, por lo tanto, permiten que se acumulen los depósitos multicapa. Además de la formación de depósitos en las vías respiratorias superiores e inferiores, los depósitos también pueden ocurrir dentro de los lúmenes a través de los cuales el aerosol se conduce hacia las vías respiratorias del paciente, que incluyen los conductos y la interfaz de paciente en sí. Debido a su diámetro pequeño, las guías nasales (particularmente aquellas usadas para los bebés prematuros) están particularmente propendas a la formación de depósitos tras la administración de las partículas secas aerosolizadas que se inhalarán.

Breve Descripción de la Invención El objetivo de la presente invención es proporcionar las partículas que tienen actividad farmacéutica (es decir, una actividad deseable que se puede aprovechar para los propósitos terapéuticos), particularmente las partículas que comprenden el tensioactivo pulmonar y/o cualquier otra sustancia terapéuticamente activa, que se pueden administrar a un paciente por inhalación y que superen por lo menos alguna de las desventajas de las partículas conocidas en la técnica. Más específicamente, el objetivo de la presente invención es proporcionar las partículas inhalables que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, caracterizada porque muestra una tendencia significativamente reducida de formar, después de la inhalación, los aglomerados y los depósitos dentro de las vías respiratorias superiores e inferiores del paciente.

Asombrosamente, ahora se ha descubierto que este objetivo se puede lograr al proporcionar las partículas en forma aerosolízada que, antes de la inhalación del paciente pero después de la aerosolización , se someten a una etapa de humidificación. Aunque se pudiera esperar lo contrario, es decir, que las partículas humidificadas sean más adhesivas y muestren una mayor tendencia a formar los depósitos firmes ("grumos"), por el contrario resultó sorprendente que tras la inhalación un aerosol que contiene las partículas con suficiente agua en su superficie formaron mucho menos depósitos firmes que con un aerosol de partículas esencialmente secas.

Según se usó en este contexto, "esencialmente seco" se refiere al contenido de agua de las partículas en su forma de almacenamiento común de los polvos secos capaces de aerosolizarse en aerosolizadores comercialmente disponibles. Comúnmente, el contenido de agua de dicho polvo seco (sin considerar el agua químicamente unida que incluye el agua de hidratación) es de no más de aproximadamente 5% en p/p, no más de aproximadamente 3% en p/p, no más de aproximadamente 2% en p/p o incluso no más de aproximadamente 1% en p/p. Por ejemplo, las partículas del tensioactivo pulmonar en polvo seco fabricadas de acuerdo con la enseñanza del documento EP 0 877 602 tienen generalmente un contenido de agua de aproximadamente 2%. Generalmente, las "partículas inhalables esencialmente secas" significan las partículas inhalables que, cuando están presentes en forma de un polvo, son las partículas que son fácilmente aerosolizables, particularmente al usar uno de los dispositivos de aerosolización conocidos en la técnica (por ejemplo, los dispositivos de aerosolización comercialmente disponibles como Flutide® Diskus® (GlaxoSmithKIine), Novopulmon® Novolizer® (Viatris), Jethaler® (Ratiopharm), Asmabec® Clickhaler® (Celltech Pharmaceuticals) o Budes® Easyhaler® (Hexal)), sin un contenido de agua que sería suficientemente alto para hacer que las partículas demasiado adhesivas sean aerosolizadas, y sin el agua líquida presente que uniría las partículas mediante las fuerzas capilares. Antes de suspenderse en un gas portador ("aerosolizarse") en la etapa (b) del método descrito posteriormente, las partículas inhalables esencialmente secas forman un polvo. Ciertamente, se debe mencionar en la presente que cada dispositivo de aerosolización tiene sus propias características y limitaciones, y un polvo seco dado podría ser fácilmente aerosolizable con un cierto dispositivo de aerosolización, mientras no es eficientemente aerosolizable con un diferente dispositivo de aerosolización. Por lo tanto, en el contexto de esta Solicitud de Patente, un polvo de las partículas inhalables esencialmente secas significa un polvo que se puede convertir en un aerosol mediante por lo menos un tipo de dispositivo de aerosolización rutinario.

Una partícula "humidificada" dentro del contexto de esta Solicitud de Patente tiene un contenido de agua mucho más alto que una partícula esencialmente seca, que interferiría con la aerosolización fácil de las partículas individuales (las partículas primarias) suspendidas en una corriente de gas portador si se intenta la aerosolización de las partículas humídificadas aún no aerosolizadas.

Tales partículas humidificadas de acuerdo con la presente invención, que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, se pueden obtener a través de las etapas de: a. proporcionar las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, b. suspender las partículas en un gas portador para obtener un primer aerosol, c. agregar el vapor de agua al primer aerosol para obtener un segundo aerosol que tiene un contenido de agua más alto que el primer aerosol, y d. ajustar la temperatura y/o la presión del segundo aerosol de modo que exceda el punto de condensación del segundo aerosol y que genere la condensación del agua en las partículas.

Por consiguiente, en el contexto de la presente invención, una "partícula humidificada" según se usó en la presente es una partícula que se puede obtener al realizar las etapas (a) a (d).

La adición del vapor de agua al primer aerosol en la etapa (c) para obtener el segundo aerosol se logra por uno de: i. poner en contacto el primer aerosol con una fuente de vapor de agua, o ii. mezclar el primer aerosol con un gas o con una mezcla de gases que contiene el vapor de agua, y, opcionalmente, calentar el aerosol antes o durante la ejecución de la etapa (i) o (ii).

La primera etapa (a) requiere proporcionar las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa. El término "inhalable" significa que las partículas se pueden suspender en un volumen de gas (por ejemplo, mediante la incorporación en una corriente del gas portador que pasa a través de una cámara de aerosolización), se pueden aspirar ("inhalar") por el paciente y, tras la inhalación, están en una fracción suficientemente alta depositada en las superficies de las vías respiratorias para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Normalmente, se propone la deposición en el pulmón, pero para ciertas aplicaciones se puede desear que la deposición ocurra preferiblemente en las vías respiratorias superiores, por ejemplo, en la mucosa nasal. Para el suministro eficiente de las partículas inhaladas a la zona pulmonar profunda es importante que la cámara aerodinámica de las partículas por consiguiente esté ajustada. Las partículas aerosolizadas demasiado grandes o demasiado pequeñas tenderán a depositarse en las paredes de las vías respiratorias demasiado pronto, evitando que una fracción sustancial de ellas alcance la zona pulmonar profunda debido a la deposición prematura en las vías respiratorias superiores. Puesto que la forma particular de una partícula, su tamaño total y su densidad tienen gran influencia sobre la tendencia de esta partícula de asentarse o chocar, se ha introducido el concepto del diámetro aerodinámico <AD, por sus siglas en inglés). El diámetro aerodinámico de una partícula se define como el diámetro de una esfera hipotética de la densidad unitaria que tiene la misma velocidad de asentamiento terminal que dicha partícula verdadera, sin importar el tamaño, la forma y la densidad geométricos que la partícula tiene en realidad. Para describir un aerosol, el diámetro de masa media aerodinámica (MMAD, por sus siglas en inglés) se ha definido como la masa media de la distribución dimensional de la masa con respecto al diámetro aerodinámico de las partículas. El MMAD se puede determinar de acuerdo con el estándar DIN EN 13544-1:2007, anexo C.3. En la práctica se descubrió que un MMAD de 0.05-10 pm es conveniente, y un MMAD de 1-5 pm o 2-3 pm es óptimo, para las partículas que se inhalarán y cuyo objetivo es la zona pulmonar profunda. Las partículas que se asignan para la deposición en la mucosa nasal deben tener un diámetro de masa media aerodinámica de 10 pm o más. Por consiguiente, las partículas inhalables esencialmente secas proporcionadas en la etapa (a) son las partículas que, cuando se aerosolizan, se caracterizan por un MMAD de 0.05-10 µp?, un MMAD de 1-5 pm o incluso un MMAD de aproximadamente 2-3 pm cuando se desea la deposición en el pulmón, y se caracterizan por un MMAD de 10 µ?t? o más (por ejemplo, MMAD de 10-100 pm) cuando se prevé la deposición en la mucosa nasal. Aunque tras la humidificación de las partículas en la etapa (d) (es decir, la deposición del agua condensada en las partículas aerosolizadas) el MMAD de las partículas cambiará ligeramente, este cambio no convertirá una partícula (seca) previamente inhalable a una partícula (humidificada) no inhalable con un MMAD notablemente alterado que prevenga la deposición en las partes previstas de las vías respiratorias, aunque ciertamente, la posibilidad de la deposición de la partícula se puede afectar y cambiar a ya sea los valores más altos o más bajos. Sin embargo, está claro que si se desea depositar grandes cantidades de agua en las partículas, el tamaño de las partículas inhalables esencialmente secas proporcionadas en la etapa (a) podría necesitar adaptarse a modo de compensar el cambio en el MMAD causado con la carga de agua en las partículas. Por ejemplo, debido a que' el segundo aerosol, al final de la etapa (c), estará a una temperatura de 50°C y que se saturará con el vapor de agua, el aerosol contendría 83.1 g de vapor de agua por metro cúbico. Si este aerosol se enfriará en la etapa (d) a 37°C, la concentración de saturación de vapor de agua se reduciría a 44.0 g/m3, haciendo que 39.1 g de agua estén disponibles para la condensación. Si la concentración del aerosol de las partículas sólidas fuera de 20 g/m3, y se supusiera (1) la condensación completa que (2) ocurre exclusivamente en la superficie de las partículas, el diámetro geométrico de las partículas que tienen la densidad unitaria aumentaría aproximadamente 25%.

La etapa (a) se puede realizar de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica. Puede ser posible obtener las partículas esencialmente secas convenientes del tamaño deseado mediante el secado por congelamiento o mediante la micronización (por ejemplo, a través del molido, trituración o por una técnica más avanzada como cualquiera de los métodos de SAS [anti-solvente supercrítico], PGSS [partículas a partir de las soluciones saturadas con gas] o RESS [expansión rápida de las soluciones supercríticas]) . Sin embargo, se prefiere obtener las partículas esencialmente secas proporcionadas en la etapa (a) con el secado por aspersión, puesto que el secado por aspersión es un proceso de secado muy moderado para los materiales térmicamente sensibles como ciertas sustancias terapéuticamente activas (que incluyen los péptidos y las proteínas), da lugar a una distribución dimensional limitada de las partículas y permite que el tamaño de partícula se ajuste en el intervalo del tamaño deseable para la inhalación. El secado por aspersión se puede realizar de una manera conocida en sí. Esta técnica se describe detalladamente en, entre otras, K. Masters, Spray Drying Handboo , quinta edición, 1991, y en J. Broadhead, S.K. Edmond Roñan, C.T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals , Drug Dev. Ind. Pharm. 18., 1169 (1992). El principio del secado por aspersión es a base de la atomización de una solución o de una suspensión del producto que se secará en gotitas finas que se secan en una corriente de gas caliente. Los sólidos restantes, después de que se haya evaporado el solvente, se separan de la corriente de gas por medio de un ciclón y/o por una unidad filtrante y se recolectan. Por ejemplo, el documento EP 0 877 602, cuyo contenido se incorpora en la presente por referencia, enseña el secado por aspersión de una preparación de tensioactivo pulmonar que comprende dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC, por sus siglas en inglés), sal de amonio de palmitoiloleoilglicerofosfoglicerol (POPG, por sus siglas en inglés), cloruro de calcio, ácido palmítico y un derivado recombinante de la proteína tensioactiva C del pulmón humano (el derivado "rSP-C"), que da lugar a un polvo seco del tensioactivo pulmonar que tiesne un tamaño de partícula promedio de 1-5 pm que está en el intervalo óptimo para la inhalación de las partículas que se depositarán en el pulmón.

La sustancia terapéuticamente activa puede ser cualquier sustancia que tenga un efecto terapéutico deseado después de la inhalación, que incluye los lípidos como fosfolípidos, fármacos en pequeñas moléculas, péptidos, proteínas como enzimas o anticuerpos, ácidos nucleicos como ARNip, etcétera. La sustancia terapéuticamente activa puede también ser cualquier mezcla de sustancias que tenga un efecto terapéutico deseado tras la inhalación, como tensioactivo pulmonar natural o artificial. Por ejemplo, el efecto terapéutico de la sustancia terapéuticamente activa se puede ejercer a través de la interacción física con el tejido pulmonar (al igual que el caso con el tensioactivo pulmonar), mediante la unión de una molécula a un receptor, mediante la inhibición o la activación de una enzima, a través de la acción enzimática en sí, a través de la unión de un anticuerpo a un epítopo específico, por interferencia de ARN, mediante la interacción con un patógeno presente en las vías respiratorias (incluyendo la interacción con la replicación del patógeno, con la producción de toxina y/o con la secreción de toxina), etcétera, sin importar si el efecto terapéutico deseado de por sí ocurre en el pulmón (u otras partes de las vías respiratorias) o en otras ubicaciones del cuerpo que, después de la inhalación y de la absorción, se alcanzan con la sustancia terapéuticamente activa a través del sistema vascular. Los ejemplos no limitantes para las sustancias terapéuticamente activas, que se pueden usar ventajosamente de acuerdo con la invención, son los agonistas beta-adrenérgicos tanto de corta duración como de larga duración, glucocorticoides y otros esteroides (por ejemplo, Ciclesonida), inhibidores de fosfodiesterasa como, por ejemplo, los inhibidores de PDE4 (particularmente Roflumilast) o inhibidores de PDE5 (por ejemplo, Sildenafilo), tensioactivo pulmonar natural o artificial, ADNasa (por ejemplo, Pulmozyme), insulina, antibióticos, compuestos citostáticos, compuestos antiinflamatorios, compuestos mucolíticos, y cualquier otra sustancia terapéuticamente activa que se pueda administrar ventajosamente a los pulmones de un paciente. En una modalidad preferida, la sustancia terapéuticamente activa es el tensioactivo pulmonar que ejerce su efecto terapéutico por lo menos parcialmente mediante la interacción física con el tejido pulmonar, es decir, a través de una reducción de la tensión superficial en los alvéolos. En otra modalidad preferida, la partícula de acuerdo con la invención comprende más de una sustancia terapéuticamente activa. En una modalidad particularmente preferida, la partícula de acuerdo con la invención comprende más de una sustancia terapéuticamente activa, una de ellas es el tensioactivo pulmonar.

El "tensioactivo de pulmón" (o "tensioactivo pulmonar") significa cualquier sustancia o composición farmacéuticamente aceptable que sea capaz de cumplir por lo menos parcialmente las funciones normales del tensioactivo pulmonar mamífero natural (particularmente del humano). Las preparaciones del tensioactivo pulmonar se pueden obtener a través de la extracción de los tejidos naturales (por ejemplo, del pulmón bovino, ovino o porcino) o se pueden fabricar a partir de los ingredientes individuales como fosfolípidos, proteínas del tensioactivo pulmonar o derivados de las mismas (incluyendo las proteínas artificiales del tensioactivo pulmonar como el polipéptido KL4), ácidos grasos, sales y otros componentes. Los tensioactivos pulmonares comercialmente disponibles comprenden Alveofact, Curosurf, Exosurf, Infasurf, Pumactant (ALEC), Surfaxin, y Survanta. Por lo menos un tensioactivo pulmonar adicional, Venticute, ha estado bajo investigación clínica. Algunas composiciones del tensioactivo pulmonar artificial imitan al tensioactivo pulmonar natural al contener los fosfolípidos y por lo menos un derivado recombinante de la proteína tensioactiva SP-C como el muíante de FF/I denominado "rSP-C" (INN Lusupultide, conocido a partir del documento EP 0 764 172), que es un derivado de truncamiento de la SP-C humana que contiene tres puntos de mutación. En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, la sustancia terapéuticamente activa (o una de las sustancias terapéuticamente activas, si las partículas comprenden más de una sustancia terapéuticamente activa) es el tensioactivo pulmonar el cual se ha fabricado mediante el secado por aspersión y comprende DPPC, POPG, rSP-C, ácido palmítico, y cloruro de calcio. En otra modalidad particularmente preferida, la sustancia terapéuticamente activa es el tensioactivo pulmonar que se ha fabricado de acuerdo con la enseñanza del documento EP 0877602.

Una aplicación importante del tensioactivo pulmonar es realizar por lo menos partes de la función del tensioactivo pulmonar endógeno natural. Esto puede ser particularmente importante cuando un paciente sufre de una deficiencia del tensioactivo pulmonar endógeno. El tensioactivo pulmonar entonces se puede administrar a los pulmones del paciente para sustituir el tensioactivo endógeno ("terapia de reemplazo de tensioactivo") faltante o dañado (por ejemplo, en caso de la aspiración del contenido gástrico, por actividad proteolítica). Los ejemplos donde la función del tensioactivo pulmonar endógeno se deteriora son ARDS, IRDS, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructora crónica (COPD, por sus siglas en inglés) (particularmente las exacerbaciones de COPD), y bronquitis crónica. Un ejemplo adicional es la deficiencia del tensioactivo pulmonar de los recién nacidos prematuros (particularmente de los recién nacidos que nacieron a menos de 32 o incluso menos de 29 semanas de gestación).

Sin embargo, se debe entender que cualquier cosa mencionada en la presente con referencia a las sustancias terapéuticamente activas, significa que es un ejemplo solamente y no se interpretará como una limitación del alcance de las reivindicaciones.

En la etapa (b), las partículas proporcionadas en (a) se separan y suspenden en un gas portador, lo cual da lugar a un aerosol. El gas portador puede ser cualquier gas o mezcla de gases que sean aceptables para la inhalación de un paciente. Preferiblemente, el gas portador es aire, por ejemplo, aire medicinal de acuerdo con la Farmacopea Europea 6.3 (ver más adelante). En una modalidad, el aire es enriquecido con oxígeno. En otra modalidad, el aire se carga con uno o más gases seleccionados de óxido nítrico y gases que tienen un efecto narcótico y/o anestésico. La suspensión de las partículas en un gas portador se puede realizar al usar una variedad de técnicas y de dispositivos de aerosolización conocidos en la técnica. Por ejemplo, el documento WO 2006/108558 describe un aparato de aerosolización que es particularmente conveniente para este propósito. Las partículas que se suspenderán se almacenan como un polvo en un depósito y se aspiran por una presión negativa generada por pulsos de presión en una cámara de aerosolización, donde se incorporan al flujo de gas pulsado. Este aparato es particularmente eficiente y permite la aerosolización de las grandes cantidades de sustancias pulverizadas, que lo hace una opción excelente para llevar a cabo la presente invención. Para evitar la aglomeración durante el proceso de aerosolización, la humedad relativa del gas portador usado para generar el primer aerosol no debe ser demasiado alta. Preferiblemente, la humedad relativa del gas portador es del 20% o menos. Es aún más preferida una humedad relativa que no exceda del 10%. En una modalidad particularmente preferida, el gas o la mezcla de gases usada para generar el primer aerosol es aire medicinal estandardizado que está disponible en virtualmente cualquier hospital grande. Comúnmente este aire cumplirá los requisitos para el aire medicinal según se definió, por ejemplo, en la Farmacopea Europea 6.3, 1238, que requiere que el contenido de agua del aire medicinal no sea mayor de 67 ppm (V/V) según se determinó al usar un higrómetro eléctrico (ver también DIN EN ISO 7396-1). Aunque la expansión del gas portador presurizado dentro del aparato de aerosolización de acuerdo con el documento WO 2006/108558, que ocurre durante e inmediatamente después del proceso de aerosolización apropiado, puede aumentar temporalmente la humedad relativa del gas portador (que ahora contiene las partículas aerosolizadas), en esta etapa la humedad relativa del aerosol todavía estará muy por debajo del 100%, así que ninguna condensación de agua ocurrirá. Al usar el aire medicinal para la generación de aerosol en la etapa (b), el primer aerosol resultante será algo seco (es decir, tendrá una humedad relativa baja), y para exceder el punto de condensación al realizar la etapa (d) la temperatura y/o la presión del aerosol necesitarían cambiarse drásticamente. Para lograr el objetivo de exceder el punto de condensación con cambios más sutiles de las condiciones, en la etapa (c) se agrega el vapor de agua. De esta manera, la humedad relativa se puede aumentar de, por ejemplo, menos del 20% a apenas por debajo del 100% (o, más en términos generales, a un valor que esté tan cerca al punto de condensación según se desee). Ahora, después de ajustar el contenido de agua y, por lo tanto, su humedad relativa del primer aerosol a un valor elevado (que da por resultado un "segundo aerosol", que corresponde al primer aerosol después de que se ha agregado el vapor de agua), solamente las alteraciones relativamente pequeñas de la temperatura y/o de la presión del aerosol son necesarias para exceder el punto de condensación y, por lo tanto, efectuar el inicio de la condensación deseada del agua en las superficies de las partículas.

Una posibilidad para agregar el vapor de agua al primer aerosol en la etapa (c) a modo de obtener el segundo aerosol es mezclar el primer aerosol con un gas o una mezcla de gases que contenga el vapor de agua. Aunque tal mezcla del aerosol con un gas que contiene el vapor de agua es relativamente fácil de lograr, una desventaja es el efecto de dilución. Por lo tanto, sería deseable agregar solamente el vapor de agua al primer aerosol, sin algún gas portador adicional o similar. Así pues, en una modalidad preferida, el primer aerosol se pone en contacto con una fuente de vapor de agua. "Una fuente de vapor de agua" significa un límite de fase en el cual el vapor de agua pasa a partir de una primera fase a una segunda fase, la segunda fase es la fase gaseosa del aerosol. En el caso más simple, la primera fase sería agua líquida (preferiblemente a temperatura elevada para aumentar la presión de vapor de agua), y el aerosol fluiría sobre cierta cantidad de agua con la superficie del agua que forma dicho límite de fase. En una modalidad preferida, el agua líquida se separa del aerosol por una barrera semipermeable que es permeable al vapor de agua, pero esencialmente impermeable bajo las condiciones aplicadas al agua líquida. Preferiblemente, la barrera semipermeable es una membrana que se hace generalmente de un material sintético, por ejemplo, Nafion, Goretex o Sympatex. En una modalidad, la barrera semipermeable se hace de un material finamente perforado. En otra modalidad, la barrera semipermeable se hace de un material hidrofóbico pero permeable al agua como, por ejemplo, silicón. En aún otra modalidad, la barrera semipermeable se hace de material sinterizado, cerámica, o de cualquier otro material que tenga las propiedades deseadas para permitir que el vapor de agua se incorpore al flujo de aerosol mientras conserva el agua en forma líquida.

Por consiguiente, en una modalidad particularmente preferida la fuente de vapor de agua de acuerdo con (i) es una barrera semipermeable, y la adición del vapor de agua al primer aerosol se lograr mediante el flujo del primer aerosol a través de las cámaras de humidificación de un humidificador, el humidificador se caracteriza por dicha barrera semipermeable que separa el primer aerosol, en la cámara de humidificación, del agua a una temperatura de 37-100°C, preferiblemente a una temperatura de 45-75°C o de 50-60°C, en una segunda cámara, y cuya barrera semipermeable permite el paso del vapor de agua de la segunda cámara a la cámara de humidificación. Además se prefiere que dicha barrera semipermeable permita el paso de calor de la segunda cámara a la cámara de humidificación. Los humidificadores que comprenden una barrera semipermeable y que son útiles para agregar el vapor de agua a una corriente de gas para la inhalación, por ejemplo, se conocen a partir de los documentos DE 3819 988, EP 0 794809, EP 1 522 326, EP 1 790 371, EP 1 820 530, US 4,773,410, US 2009/0000620, WO 01/41854, o WO 2005/097307.

En una modalidad preferida, la cámara de humidificación y la segunda cámara que contiene el agua a temperatura elevada se colocan concéntricamente entre sí, con la segunda cámara rodeando la cámara de humidificación tubular (figuras 3a-3b). El humidificador puede tener una configuración simétrica giratoriamente lineal. Sin embargo, por ejemplo, si se tratan las limitaciones de espacio, también es posible proporcionar el humidificador en una configuración plegada (por ejemplo, con una forma en "U") o en una configuración helicoidal, enrollada o en espiral. La cámara de humidificación tendrá generalmente una longitud de 10-30 cm, 15-25 cm o aproximadamente 20 cm. Sin embargo, otras longitudes también son posibles, mientras estén bajo las condiciones particulares seleccionadas, la cantidad deseada de vapor de agua se agrega al aerosol que fluye a través del humidificador.

La cantidad de vapor de agua que pasa el límite de fase y que ingresa al flujo de aerosol a través del tiempo y de área depende de la conductividad de la barrera semipermeable para el vapor de agua (es decir, la facilidad con la cual el vapor de agua puede cruzar dicha barrera), de la presión de vapor del agua líquida (que aumenta con la temperatura) y de la presión parcial del vapor de agua ya presente en la fase gaseosa. Para permitir que la cantidad deseada de vapor de agua ingrese al flujo de la fase gaseosa, la temperatura del agua generalmente no estará por debajo de 37°C. Preferiblemente, la temperatura del agua estará en el intervalo de 45-75°C o en el intervalo de 50-60°C.

En una modalidad preferida, simultáneamente o antes de agregar el vapor de agua en la etapa (c), el primer aerosol se ajusta a una primera temperatura de entre 20°C y 100°C. Generalmente, el gas portador empleado para suspender las partículas en la etapa (b) tendrá una temperatura aproximada a la temperatura ambiente, y el aerosol humidificado finalmente se administrará a un paciente a una temperatura que no excede significativamente 37°C, pero puede también estar a aproximadamente temperatura ambiente o incluso menos. Incluir una etapa de calentamiento simultáneamente o antes de agregar el vapor de agua, permite en gran medida aumentar temporalmente la capacidad del aerosol para el vapor de agua.

Por consiguiente, una cantidad notable de vapor de agua se puede agregar al primer aerosol en la etapa (c). Una vez que la cantidad deseada de vapor de agua se ha tomado (que da por resultado el segundo aerosol), el contenido de agua de la fase gaseosa generalmente está cerca de la saturación, así pues ajustes pequeños de la temperatura y/o de la presión del aerosol son suficientes para exceder el punto de condensación y, por lo tanto, generar la condensación del agua en la superficie de las partículas. En una modalidad preferida, esto se logra (que da lugar al inicio de la condensación del agua en las partículas) al disminuir la temperatura del segundo aerosol a partir de una primera temperatura a una segunda temperatura. En la práctica, calentar el primer aerosol a una temperatura en el intervalo de 45-75°C o en el intervalo de 50-60°C lo hizo muy ventajoso con respecto a la cantidad de agua disponible para la condensación en las partículas antes de la administración al paciente. En una modalidad particularmente preferida, la condensación del agua en las partículas en la etapa (d) se logra al calentar el primer aerosol antes o durante la adición del vapor de agua en la etapa (c) a una primera temperatura en el intervalo de 45-75°C o de 50-60°C y, después cuando se agrega el vapor de agua, se enfría el (segundo) aerosol resultante nuevamente a una segunda temperatura en el intervalo de 1 5-45°C, en el intervalo de 18-40°C o, más preferiblemente, a una segunda temperatura de aproximadamente 20°C o de aproximadamente 37°C.

Aunque el calentamiento del primer aerosol a la primera temperatura se puede lograr con cualquier método de calentamiento conocido en la técnica, se prefiere que dicho calentamiento ocurra simultáneamente con, y se logre por lo menos parcialmente con, la adición de vapor de agua. El calor requerido entonces se puede transportar de la fase acuosa en el humidificador a la fase gaseosa del aerosol en la parte en forma de calor del vapor de agua (es decir, la energía cinética de las moléculas de agua en la fase gaseosa) y en parte por la conducción de calor a través del límite de fase (y, si fuera aplicable, a través de la barrera semipermeable). En tal configuración, el humidificador, además de agregar el vapor de agua al aerosol, desempeña una segunda función como intercambiador térmico, y al salir del humidificador el aerosol tendrá un mayor contenido de vapor de agua y estará en una temperatura más alta que anteriormente.

En la etapa (d), la temperatura y/o la presión del segundo aerosol se ajustan para que excedan el punto de condensación del segundo aerosol. Esto se puede lograr con diversas medidas, que se discutirán detalladamente más adelante. Una vez que se excede el punto de condensación, el agua comienza a condensarse, y la zona dentro del aparato donde se excede el punto de condensación del segundo aerosol se puede denominar como la "zona de condensación". Generalmente, La condensación ocurre dondequiera que los núcleos de condensación estén presentes, o cuando se alcanza una sobresaturación muy alta. Debido a su superficie enorme, las partículas aerosolizadas con un tamaño en el intervalo micrométrico son excelentes núcleos de condensación. Por consiguiente, la condensación del agua a partir de la fase gaseosa en la superficie de las partículas aerosolizadas es un medio muy eficientes para cargar el agua en las partículas y, por lo tanto, para humificarlas. Este principio en sí es bien conocido en la técnica. Para permitir que la cantidad deseada de agua se deposite por condensación en las partículas aerosolizadas, debe ser suficientemente alta la cantidad absoluta de vapor de agua presente en la fase gaseosa y que es capaz de la condensación bajo las condiciones elegidas en la etapa (d). La cantidad requerida del agua de condensación dependerá, entre otras cosas, de la superficie de las partículas aerosolizadas presentes en la zona de condensación y del contenido de agua relativo deseado de cada partícula individual. También se necesita considerar que una cantidad determinada de agua también se puede condensar en las paredes del depósito de la zona de condensación (que, en una modalidad preferida, es una tubería o un conducto a través de los cuales fluye el segundo aerosol— ver más adelante (el "segundo conducto")).

Una posibilidad de exceder el punto de condensación y de causar la condensación del agua en las partículas, es disminuir la temperatura del segundo aerosol a partir de una primera temperatura a una segunda temperatura que, por lo tanto, disminuye la cantidad máxima de agua gaseosa que puede estar presente en la fase gaseosa. La primera temperatura del segundo aerosol será generalmente la temperatura a la cual el segundo aerosol sale del humidificador y, por lo tanto, la primera temperatura del segundo aerosol está generalmente en el intervalo de 20°C a 100°C. Se prefiere que la primera temperatura esté en el intervalo de 45°C a 75°C o en el intervalo de 50°C a 60°C. En una modalidad preferida, la aerosolización de las partículas en la etapa (b) ocurre a la temperatura ambiente (normal), y el primer aerosol obtenido se calienta a dicha primera temperatura durante el paso a través del humidificador según se describió anteriormente. La segunda temperatura debe ser suficientemente baja para que no solamente permita el grado de condensación, sino también permita la administración del segundo aerosol enfriado a un paciente, sin implicar alguna incomodidad o incluso un riesgo de salud para el paciente. Por consiguiente, la segunda temperatura estará generalmente en el intervalo de 15°C a 45°C. Más frecuentemente la segunda temperatura está en el intervalo de 18°C a 40°C, y preferiblemente la segunda temperatura es de aproximadamente 20°C o aproximadamente 37°C, particularmente de entre 36°C y 37°C.

Preferiblemente, la reducción de la temperatura del segundo aerosol, a partir de una primera temperatura a una segunda temperatura, se logra al mover el segundo aerosol a lo largo de una trayectoria predeterminada dentro de un aparato desde un área que tiene una temperatura más alta a un área que tiene una temperatura más baja, permitiendo que el calor fluya a lo largo del gradiente de temperatura entre el aerosol y su entorno mantenido a una temperatura más baja. En una modalidad preferida, la trayectoria predeterminada se define con un conducto en forma de tubería y el segundo aerosol fluye a través de dicha tubería, la disminución de la temperatura del aerosol se logra por un flujo de calor neto desde el lumen de la tubería al exterior de la tubería, cuyo exterior está a una temperatura más baja que la temperatura a la cual el segundo aerosol entra en la tubería. Por consiguiente, dicha tubería tiene funciones dobles: en primer lugar, sirve para enfriar el segundo aerosol a menos de su punto de condensación, permitiendo que ocurra la condensación del agua en las partículas aerosolizadas, y en segundo lugar, conduce el segundo aerosol desde el humidificador a la interfaz de paciente donde ingresa a las vías respiratorias del paciente. La "interfaz de paciente" según se usó en la presente significa cualquier interfaz conveniente entre el dispositivo usado para la generación de las partículas de acuerdo con la invención y con las vías respiratorias del paciente. Por ejemplo, en el contexto de la presente invención, los dispositivos de suministro como mascarillas, cánulas nasales, guías nasales o tubos endotraqueales según se conoció en la técnica, se pueden emplear como interfaz de paciente.

En una modalidad preferida, el exterior de la tubería se forma esencialmente con el aire ambiental que tiene una temperatura ambiente. En una segunda modalidad preferida, el exterior de la tubería se forma esencialmente con un medio de enfriamiento gaseoso o líquido que se ajusta a una temperatura predeterminada o a un intervalo de temperaturas, dicho medio forma opcionalmente un flujo a contracorriente con referencia al flujo del aerosol. Un ejemplo para dicha segunda modalidad sería el uso de un intercambiador térmico que tiene dos compartimientos concéntricamente colocados, uno es la tubería a través de la cual fluye el aerosol y el segundo es un compartimiento a través del cual fluye un medio de enfriamiento gaseoso o líquido y que rodea la tubería a lo largo de por lo menos parte de la longitud de la tubería.

Aunque no hay limitaciones particulares en la forma exacta de la tubería, generalmente la tubería será cilindrica o cónica. Se ha descubierto que se prefiere una longitud de la tubería de 40 cm a 140 cm, se prefiere aún más una longitud de 70 cm a 100 cm. También se descubrió que se prefiere un diámetro interno de la tubería de 1 mm a 5 mm, es aún más preferido un diámetro interno de 3.5 mm a 4.5 mm. Una tubería particularmente preferida es esencialmente cilindrica, la cual tiene una longitud de aproximadamente 80 cm y un diámetro interno de aproximadamente 4 mm.

Se prefiere una velocidad de flujo del segundo aerosol a través de la tubería de 0.2 l»min'1 a 6 l»min'1, se prefiere aún más una velocidad de flujo de 0.5 hmin"1 a 2 ?t???'1.

Para mover el segundo aerosol a lo largo de dicha trayectoria predeterminada desde un área que tiene una temperatura más alta a un área que tiene una temperatura más baja (es decir, en la modalidad preferida anterior, para hacer que el aerosol fluya a través de dicha tubería), se puede emplear una corriente de gas portador (que es preferiblemente aire o aire enriquecido con oxígeno). En una modalidad preferida, el aparato usado para la generación de las partículas de acuerdo con la invención comprende, en la conexión de flujo de fluido entre sí, una entrada conectada con una fuente de gas portador, un dispositivo de aerosolización según se mencionó anteriormente (la "unidad de aerosolización", donde las partículas esencialmente secas se incorporan al gas portador de modo que se forme un primer aerosol), un primer conducto (por ejemplo, una tubería), un humidificador, un segundo conducto (por ejemplo, una tubería) y una interfaz de paciente (o un puerto que permite la unión de una interfaz de paciente en conexión de flujo de fluido con el segundo conducto). En esta modalidad, una corriente del gas portador ingresa al aparato a través de la entrada y, en la unidad de aerosolización, las partículas esencialmente secas se incorporan en esta corriente del gas portador para formar un primer aerosol. El primer aerosol entonces se condujo con el primer conducto al humidificador, donde se agrega el vapor de agua y, al mismo tiempo, el aerosol se calienta a una primera temperatura (por ejemplo, 50°C-60°C). Al salir del humidificador, el aerosol está a la primera temperatura y tiene una presión parcial del vapor de agua cercana a la saturación (el "segundo aerosol"). El segundo aerosol sale del humidificador a través del segundo conducto en el cual se deja enfriar. Tras el enfriamiento, ocurre la condensación del agua en las partículas, y las partículas esencialmente secas se convierten individualmente a las partículas humidificadas de acuerdo con la invención. Después de fluir a través de la segunda tubería, el segundo aerosol alcanza la interfaz de paciente desde donde puede usarse ("inhalarse") por el paciente mediante inhalación.

Generalmente, dicha corriente de gas portador se genera por una diferencia de presión entre la entrada y las partes de los aparatos descritos que se colocan en mayor grado hacia la dirección descendente, por ejemplo, la interfaz de paciente. En una modalidad preferida, el gas portador se proporciona a una presión más alta que la presión atmosférica y se extrae ya sea directamente desde un sistema compresor (por ejemplo, según se usó para proporcionar el aire comprimido a los hospitales) o desde un cilindro presurizado.

Otra posibilidad de exceder el punto de condensación en la etapa (d) es reducir la presión del segundo aerosol a partir de una primera presión a una segunda presión de modo que el punto de condensación del aerosol sea excedido mediante enfriamiento adiabático (es decir, el enfriamiento causado por la extensión adiabática), así pues se disminuye la cantidad máxima de agua gaseosa que puede estar presente en el segundo aerosol. Preferiblemente, la segunda presión estará a aproximadamente presión atmosférica, puesto que ésta evitará la necesidad de "cualquier cambio adicional de la presión antes de que el aerosol alcance las vías respiratorias del paciente. En una modalidad, la aerosolización de las partículas y del vapor de agua agregado al primer aerosol (y, opcionalmente, el calentamiento del aerosol) ocurre a la presión elevada, por ejemplo a una presión excesiva de 1-2?05 Pa. El segundo aerosol resultante entonces se expande, por ejemplo, mediante el flujo a través de un inyector en una cámara de expansión que permite la expansión a la presión atmosférica. En una modalidad, la cámara de expansión es idéntica al segundo conducto que conecta el humidificador con la interfaz de paciente. Con la condición de que la humedad relativa del aerosol presurizado a la temperatura dada sea suficientemente alta, tras la expansión del segundo aerosol, se excederá el punto de condensación, lo cual da por resultado la condensación deseada del agua en las partículas. Desde la cámara de expansión, entonces el segundo aerosol que contiene las partículas humidificadas de acuerdo con la invención, se conduce a la interfaz de paciente e ingresa a las vías respiratorias del paciente.

Generalmente, el ajuste de la temperatura y/o de la presión del segundo aerosol requerido para exceder el punto de condensación del aerosol ocurre en el periodo de 0.1-2 segundos, preferiblemente en el periodo de aproximadamente 1 segundo. Por consiguiente, el proceso de condensación en la etapa (d) tarda generalmente 0.1-2 segundos, preferiblemente casi 1 segundo de tiempo.

Asombrosamente, la absorción del agua condensada cambia notablemente la tendencia de las partículas aerosolizadas de formar los depósitos firmes en las superficies de las vías respiratorias a las cuales se administra el aerosol. En un estudio experimental conducido para evaluar el efecto en el cual se basa la presente invención, tanto un aerosol de partículas secas de acuerdo con la técnica (un "aerosol no humidificado") como un aerosol de partículas humidificadas de acuerdo con la invención (un "aerosol humidificado"), de una preparación del tensioactivo pulmonar, se administraron mediante inhalación a las vías respiratorias de los cerdos. Aunque la administración del aerosol no humidificado, según se conoció en la técnica, causó grandes depósitos en la tráquea que pudieron representar una amenaza grave de asfixia para un paciente (figura 4a), después de la administración de un aerosol del mismo material, que, sin embargo, antes de la administración se había sido humidificado de acuerdo con la invención, absolutamente ningún depósito se pudo observar (figura 4b).

Por consiguiente, la presente invención proporciona una cantidad de ventajas inesperadas con respecto a la técnica: seguridad significativamente mejorada, puesto que la formación de los depósitos y de lo grumo en las vías respiratorias del paciente se redujo o incluso se suprimió completamente, eficacia mejorada, puesto que virtualmente todo el material aerosolizado está disponible para el ingreso a las vías respiratorias inferiores y a la zona pulmonar profunda en forma finamente dispersa, sin pérdidas significativas en forma de depósitos y grumos, y ventaja económica, puesto que se pueden minimizar los esfuerzos por eliminar, después de la inhalación, los depósitos de las tuberías, de la interfaz de paciente y similares.

Las partículas de acuerdo con la invención proporcionan un medio muy eficiente para introducir, mediante inhalación, las sustancias terapéuticamente activas (o, más exactamente, las preparaciones farmacéuticas que contienen una o más sustancias terapéuticamente activas) a los pulmones de un paciente, haciendo que se puedan usar en la terapia. En una modalidad, se usan en el tratamiento de una enfermedad del sistema respiratorio, por ejemplo, IRDS (síndrome de dificultad respiratoria infantil) que incluye el IRDS de bebés prematuros, ARDS (síndrome de dificultad respiratoria adquirido), COPD (enfermedad pulmonar obstructora crónica) o CF (fibrosis quística). Una aplicación particularmente preferida de las partículas de acuerdo con la invención (las partículas que en este caso comprenden el tensioactivo pulmonar) es el uso para la terapia tensioactiva de los recién nacidos prematuros que no tienen, o que tienen cantidades insuficientes del tensioactivo pulmonar endógeno. Los recién nacidos prematuros para quienes tal terapia tensioactiva es particularmente ventajosa son aquellos nacidos a menos de 32 semanas de gestación o incluso a menos de 29 semanas de gestación. Por consiguiente, un objetivo adicional de la pr.esente invención es un método de tratamiento, que comprende la administración de las partículas según se describió anteriormente a las vías respiratorias de un paciente en necesidad del mismo.

Un objetivo adicional de la presente invención es un aparato para la generación de las partículas según se describió anteriormente. Tal aparato generalmente comprende los siguientes elementos: (1) una unidad de aerosolización capaz de la aerosolización de las partículas inhalables esencialmente secas, la unidad de aerosolización tiene una entrada conectable a una fuente de gas portador y una salida, (2) un humidificador que comprende una entrada, una cámara de humidificación y una salida, la entrada y la salida son a través de la cámara de humidificación en conexión de flujo fluido entre sí, la cámara de humidificación comprende una fuente del vapor de agua, (3) cualquiera de: (3a) una interfaz de paciente que tiene una entrada y por lo menos una salida, la interfaz de paciente permite, a través de por lo menos una salida, la administración mediante inhalación del aerosol de las partículas humidificadas a las vías respiratorias de un paciente, o (3b) un puerto conectable a un interfaz de paciente, el puerto permite conducir el aerosol de partículas humidificadas a dicha interfaz de paciente para la administración mediante inhalación al paciente, (4) un primer conducto que conecta la salida de la unidad de aerosolización con la entrada del humidificador, (5) un segundo conducto que conecta la salida del humidificador con la entrada de la interfaz de paciente o con el puerto conectable con una interfaz de paciente, el segundo conducto permite ajustar la temperatura y/o la presión del aerosol .

Según se mencionó anteriormente, en una modalidad preferida, la unidad de aerosolización es un dispositivo según se describió en el documento WO 2006/108558. Se prefiere particularmente que el dispositivo además tenga las modificaciones según se describió en la Solicitud de Patente Europea EP09158625.5 y en la Solicitud PCT correspondiente WO 2010/122103.

El humidificador ya se descrito anteriormente. En una modalidad preferida, la pared de la cámara de humidificación comprende una barrera semipermeable que separa la cámara de humidificación del agua líquida calentada en una segunda cámara, la barrera semipermeable permite el paso del vapor de agua desde la segunda cámara a la cámara de humidificación mientras evita el paso del agua líquida desde la segunda cámara a la cámara de humidificación.

Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de un aparato según se describió anteriormente para la preparación de las partículas según se describió anteriormente.

Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de una preparación secada por aspersión de por lo menos una sustancia terapéuticamente activa para la preparación de las partículas humidificadas según se describió anteriormente.

Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de una composición, la composición comprende las partículas ¡nhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, para la preparación de las partículas humidificadas.

Un objetivo adicional de la presente invención es una composición, la composición comprende las partículas ¡nhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, para la preparación de las partículas humidificadas para el uso terapéutico.

Un objetivo adicional de la presente invención es una composición, la composición comprende las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, para la preparación de las partículas humidificadas para el uso en el tratamiento de una enfermedad del sistema respiratorio, por ejemplo, IRDS (síndrome de dificultad respiratoria infantil) que incluye el IRDS de los bebés recién nacidos y el IRDS de los bebés prematuros, el ARDS (síndrome de dificultad respiratorio adquirido), la COPD (enfermedad pulmonar obstructora crónica) o la CF (fibrosis quística).

Un objetivo adicional de la presente invención es un empaque o un producto comercial para la preparación de las partículas humidificadas, que comprende (i) las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, (ii) las instrucciones (por ejemplo, en forma de una etiqueta o de un inserto del empaque) para preparar las partículas humidificadas, y opcionalmente (iii) un aparato para la preparación de las partículas humidificadas según se describió anteriormente.

Un objetivo adicional de la presente invención es un método de tratamiento, que comprende administrar las partículas humidificadas a un paciente en necesidad del mismo. En una modalidad preferida, dichas partículas humidificadas comprenden el tensioactivo pulmonar. En otra modalidad preferida, dicho paciente sufre de una enfermedad del sistema respiratorio, por ejemplo IRDS (síndrome de dificultad respiratoria infantil) que incluye el IRDS de bebés recién nacidos y el IRDS de bebés prematuros, el ARDS (síndrome de dificultad respiratoria adquirido), la COPD (enfermedad pulmonar obstructora crónica) o la CF (fibrosis enquistada).

Un objetivo adicional de la presente invención es un método para la generación de un aerosol de las partículas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, que comprende las siguientes etapas: a. proporcionar las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, b. suspender las partículas de la etapa (a) en un gas portador para obtener un primer aerosol, c. agregar el vapor de agua al primer aerosol para obtener un segundo aerosol que tiene un contenido de agua más alto que el primer aerosol, y d. ajustar la temperatura y/o la presión del segundo aerosol de modo que exceda el punto de condensación del segundo aerosol y producir la condensación del agua en las partículas.

En una modalidad particularmente preferida de la invención según se describió, por lo menos una sustancia terapéuticamente activa comprende el tensioactivo pulmonar.

Ejemplos Ejemplo 1: Producción de las partículas de tensioactivo pulmonar secadas por aspersión 7.0 g de 1 ,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina (DPPC, por sus siglas en inglés), 2.5 g de 1 -palmitoil-2-oleoil-3-sn-fosfatidilglicerol de sodio (POPG-Na, por sus siglas en inglés), 205 mg de dihidrato de cloruro de calcio y 250 mg de ácido palmítico se disolvieron en 300 mi de 2-propanol/agua (85:15) calentados a 60°C. Después de enfriar la solución a 20°C, la solución se mezcló con 350 mi de una solución de rSP-C FF/I (INN: Lusupultide) en 9:1 de cloroformo/metanol (c = 429 mg/l). La solución resultante se secó por aspersión al usar un aparato de secado por aspersión Büchi B 191. El gas de secado fue aire que estuvo a 90°C al ingresar a la cámara de secado y estuvo a 52°C-54°C al salir de la cámara de secado. Se obtuvo un polvo blanquecino suelto.

Ejemplo 2: Preparación de las partículas aerosolizadas humidificadas Al usar un ajuste según se representó en la figura 2, se generaron las partículas humidificadas del tensioactivo pulmonar. Para esté propósito, 3 gramos de tensioactivo pulmonar secado por aspersión del ejemplo 1, que tiene un diámetro geométrico promedio de aproximadamente 2.5 µ?t?, se cargaron en el depósito de una unidad de aerosolización similar al aparato conocido a partir del documento WO 2006/108558, pero que tiene las modificaciones según se describió en la Solicitud de Patente Europea EP09158625.5. Para lograr la aerosolización del polvo de tensioactivo, una fuente de gas portador pulsado (aire) según se describió en el documento WO 2006/108558, usando una válvula solenoide, se conectó con la porción distal de unión (la entrada) de la unidad de aerosolización a través de un pequeño filtro de grado de esterilización. La próxima porción de unión de la unidad de aerosolización se conectó con un pequeño separador (que sirve como un volumen amortiguador para amortiguar los pulsos de presión) con un volumen de 50 mi que se enjuagó continuamente con una cantidad adicional de aire auxiliar con una velocidad de flujo de comúnmente 0.7 l/min. Dicho flujo de aire auxiliar se configuró de modo que forme un flujo envolvente a lo largo de las paredes de la parte cilindrica del separador, por lo tanto, envuelve la corriente de aerosol que ingresa al separador y ayuda eficientemente a evitar que las partículas aerosolizadas se depositen en las paredes del separador.

El aire empleado como gas portador tuvo una humedad de comúnmente <1.8 g/m3 (22°C, 1013 mbar). La fuente de gas portador pulsado se ajustó para proporcionar 10 pulsos por segundo'1, cada pulso de presión duró 10 milisegundos y el pulso que ingresó al aparato de aerosolización con una presión de 3 bar dio por resultado un pulso de aproximadamente 0.014 l/pulsos cuando se midió bajo las condiciones estándar. De acuerdo con el principio de una bomba de chorro, el material almacenado en el depósito se aspira por una presión negativa en el canal de aerosolización a través del cual el gas portador comprimido fluye y se aerosoliza. Contenido en la corriente de gas, el aerosol entonces que se mueve al separador se diluyó adicionalmente por el gas portador adicional alimentado al separador. El primer aerosol generado de esta manera tuvo una concentración total en el intervalo de 5 a 25 g/m3 con una velocidad de flujo que comúnmente que estuvo en el intervalo de 0.8 a 0.9 l/min. Después de salir del separador, la presión se pulsó cuando se amortiguó adicionalmente usando un tubo termoplástico con un diámetro interno de 2 mm y con una longitud de 300 mm (el "primer conducto"). Al usar este tubo, el primer aerosol se condujo a un humidificador donde se agregó el vapor de agua y, al mismo tiempo, el aerosol se calentó. El humidificador fue del tipo mencionado anteriormente, que comprende una cámara de humidificación tubular concéntricamente rodeada por un segunda cámara que contiene el agua caliente a 60°C, con una membrana semipermeable que forma la pared entre ambas cámaras. El aerosol humidificado y calentado (el "segundo aerosol") salió del humidificador que tuvo una temperatura alrededor de aproximadamente 50°C y una humedad relativa del 100%. Después de salir del humidificador, el aerosol se condujo a través de un tubo termoplástico flexible (el "segundo conducto") que tuvo un diámetro interno de 4 mm, un espesor de pared de 1 mm y una longitud de 80 cm a la interfaz de paciente en forma de un conjunto de guías nasales. El tubo se suspendió libremente en el aire ambiental, permitiendo de ese modo que el aerosol se enfriará durante su recorrido a través del tubo. El enfriamiento dio lugar a la sobresaturación del aerosol y a la condensación subsecuente del agua en las partículas individuales del aerosol. Debido a la velocidad de flujo del aerosol y a las dimensiones del tubo, el tiempo de recorrido promedio desde el humidificador a la interfaz de paciente fue de aproximadamente 1.4 segundos. Durante este periodo, la temperatura del aerosol disminuyó a aproximadamente 24°C, que dio por resultado la suficiente condensación del vapor de agua en las partículas y, por lo tanto, la conversión "en línea" (es decir, durante el paso a través de la zona de condensación formada con el lumen del segundo conducto) de las partículas esencialmente secas presentes en el primer aerosol a las partículas humidificadas de acuerdo con la invención .

Ejemplo 3: Análisis de las partículas humidificadas Para la caracterización adicional, las partículas humidificadas del tensioactivo pulmonar preparadas según se describió en el ejemplo 2 se sometieron a los experimentos de la absorción dinámica de vapor y de la espectroscopia de difracción de láser. (a) Absorción dinámica de vapor (DVS, por sus siglas en inglés) En los experimentos de absorción dinámica isotérmica del vapor, se mide el cambio de masa de una muestra que se expone a diversos grados de humedad relativa a una temperatura constante. Para un análisis del comportamiento de absorción de agua de las partículas del tensioactivo pulmonar, se usó un instrumento CISorp (Cl Electronics, Marpire, Francia). Los experimentos se condujeron dos veces. Aproximadamente 10 mg de polvo seco del tensioactivo obtenidos de acuerdo con el ejemplo 1, se pesaron en cada uno de los dos recipientes de vidrio, A y B. Los recipientes de vidrio se colocaron en la cámara de prueba, y la humedad relativa dentro de la cámara de prueba se ajustó en una manera por etapas de 5% a 95% y entonces nuevamente al 20%. La temperatura se mantuvo a 37°C durante todo el experimento. Los cambios de peso de los recipientes, causados por la absorción del agua en las muestras, se registraron y trazaron contra el tiempo (y, por lo tanto, contra los cambios de la humedad relativa). Los experimentos mostraron que las partículas investigadas son higroscópicas, con un aumento de peso de aproximadamente 15% a una humedad relativa del 80% (figura 5a). También pudo observar que en el intervalo de 80% de humedad relativa, la absorción del agua es esencialmente reversible (figura 5b). (b) Espectroscopia de difracción de láser La caracterización de las partículas se logró al usar un sensor de difracción de HELOS (Sympatec, Clausthal-Zellerfeld, Alemania). Este método de difracción bien conocido permite las medidas ¡n situ de las distribuciones dimensionales de partícula.

Las mediciones se condujeron ya sea directamente en la salida del tubo de aplicación (el "segundo conducto"), con la fase gaseosa a 100% de humedad relativa, o en la salida de un tubo de vidrio acrílico de 52 cm de largo (que sirve como "tubo de secado") a una humedad relativa muy por debajo del 100%. Para secar el aerosol de las partículas humidificadas, el aerosol que sale del tubo de aplicación se condujo al tubo de secado y se mezcló con aire seco. Aunque la mezcla viajó a través del tubo de secado, el agua en la superficie de la partícula se evaporó, lo cual proporcionó las partículas más pequeñas. Esta reducción fue perceptible como un diámetro mediano más pequeño (valor X50) de la distribución dimensional (ver a continuación).

Al comparar la distribución dimensional de volumen del tensioactivo seco aerosolizado después del calentamiento y de la humidificación (figura 6a) con el mismo material después de una etapa adicional de secado repetido (figura 6b), se pudo observar que, según se esperó, tras el secado las partículas adquirieron un tamaño más reducido. Las partículas humidificadas exhibieron un diámetro mediano (X50) de 2.28 µ??, mientras que el diámetro mediano de las partículas nuevamente secadas fue de 2.04 µ?t?. Si se asume una forma esférica de las partículas, a partir de la reducción dimensional observada considerando la anchura de la distribución dimensional y si se asume una distribución logarítmica normal se puede calcular que, bajo las condiciones experimentales elegidas en el ejemplo 2, las partículas esencialmente secas de la etapa (a) de la presente invención, después de la aerosolización en la etapa (b), absorbieron mediante condensación en la etapa (d) una cantidad de agua que corresponde a aproximadamente 40% de su peso seco. A partir de la observación en cuanto a que las partículas son capaces de absorber el agua que corresponde a aproximadamente 15% de su peso seco (ver el ejemplo 3a) se pudo concluir que las partículas humidificadas preparadas en el ejemplo 2 son caracterizadas por una película de agua que recubre las superficies de las partículas que corresponde a casi el 25% (40% - 15% = 25%) del peso seco de las partículas, una vez que se alcanzó el equilibrio (es decir, una vez que una partícula ha absorbido tanta agua como sea posible bajo las condiciones especificadas). Puesto que no se sabe cuánto tiempo tarda alcanzar el equilibrio, es seguro decir que, bajo las condiciones elegidas, al salir del segundo conducto (y, así, al ingresar potencialmente a las vías respiratorias del paciente) las partículas humidificadas son cubiertas por una película de agua que corresponde a entre aproximadamente 25% y aproximadamente 40% de su peso seco.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es un diagrama de bloque de un aparato útil para la preparación de las partículas de acuerdo con la presente invención .

La figura 2 es un diagrama esquemático de una modalidad preferida de un aparato útil para la preparación de las partículas de acuerdo con la presente invención.

Las figura 3a-3b son un humidificador conveniente para un aparato para la preparación de las partículas de acuerdo con la presente invención.

Las figuras 4a-4b son las fotografías de las tráqueas abiertas de los cerdos tratados con el aerosol seco del tensioactivo pulmonar (figura 4a) y con el aerosol humidificado del tensioactivo pulmonar de acuerdo con la invención (figura 4b). Un depósito grande (flecha) y varios depósitos menores se pueden observar fácilmente en la tráquea del cerdo tratado con el aerosol seco, mientras no hay depósitos visibles en la tráquea del animal tratado con aerosol humidificado de acuerdo con la invención.

Las figura 5a-5b son las gráficas de los análisis de absorción dinámica de vapor (DVS, por sus siglas en inglés) de las partículas de tensioactivo pulmonar. En la figura 5a, el cambio de masa a 37°C se traza contra el tiempo, tras los cambios graduales de la humedad relativa. Las dos curvas representan los experimentos duplicados. En las figura 5b, los cambios de masa obtenidos de tal manera se trazan contra la humedad relativa. Los círculos cerrados indican los cambios de masa tras el aumento de la humedad relativa, los círculos abiertos representan los cambios de masa tras la disminución subsecuente de la humedad relativa.

Las figuras 6a-6b son las gráficas del análisis de distribución dimensional del volumen mediante la espectrometría de difracción de láser de las partículas humidificadas del tensioactivo pulmonar, antes (figura 6a) y después (figura 6b) del secado repetido según se describió en el ejemplo 3b.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Las partículas, que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa y que se pueden obtener a través de las siguientes etapas: a. proporcionar las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, b. suspender las partículas de la etapa (a) en un gas portador para obtener un primer aerosol, c. agregar el vapor de agua al primer aerosol para obtener un segundo aerosol que tiene un contenido de agua más alto que el primer aerosol, y d. ajustar la temperatura y/o la presión del segundo aerosol de modo que exceda el punto de condensación del segundo aerosol y que genere la condensación del agua en las partículas.

2. Las partículas de acuerdo con la reivindicación 1, donde el vapor de agua agregado al primer aerosol en la etapa (c) para obtener el segundo aerosol se logra por cualquiera de: i. poner en contacto el primer aerosol con una fuente de vapor de agua, o ii. mezclar el primer aerosol con un gas o una mezcla de gases que contenga el vapor de agua, y, opcionalmente, calentar el aerosol antes o durante la ejecución de las etapas (i) o (ii).

3. Las partículas de acuerdo con la reivindicación 2, donde la fuente de vapor de agua en la etapa (i) es una barrera semipermeable, y la adición del vapor de agua al primer aerosol se logra mediante el flujo del primer aerosol a través de la cámara de humidificación de un humidificador, el humidificador se caracteriza porque dicha barrera semipermeable separa el primer aerosol en el cámara de humidificación del agua a una temperatura de 37-100°C, preferiblemente a una temperatura de 45-75°C o de 50-60°C, en un segunda cámara, y cuya barrera semipermeable permite el paso del vapor de agua y opcionalmente el paso de calor, pero bloquea el paso del agua líquida, desde la segunda cámara a la cámara de humidificación.

4. Las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde en la etapa (d) el punto de condensación del segundo aerosol se excede al disminuir la temperatura del segunda aerosol a partir de una primera temperatura a una segunda temperatura.

5. Las partículas de acuerdo con la reivindicación 4, donde la primera temperatura del segundo aerosol es de entre 20°C y 100°C o preferiblemente de entre 45°C y 75°C o más preferiblemente de entre 50°C y 60°C.

6. Las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, donde la segunda temperatura del segundo aerosol es de entre 15°C y 45°C, preferiblemente de entre 18°C y 40°C o más preferiblemente de aproximadamente 20°C o aproximadamente 37°C, por ejemplo, de entre 36°C y 37°C.

7. Las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde la etapa (d) se caracteriza porque el segundo aerosol se mueve con una velocidad de flujo a lo largo de una trayectoria predeterminada dentro de un aparato desde un área que tiene una temperatura más alta a un área que tiene una temperatura más baja.

8. Las partículas de acuerdo con la reivindicación 7, donde la trayectoria predeterminada se define con una tubería y el segundo aerosol fluye a través de dicha tubería, la disminución de la segunda temperatura del aerosol se logra por un flujo de calor neto desde el lumen de la tubería al exterior de la tubería, cuyo exterior está a una temperatura más baja que la temperatura a la cual el aerosol ingresa en la tubería, la tubería es cilindrica o cónica, la longitud de la tubería es de entre 40 cm y 140 cm, de entre 70 cm y 100 cm o de aproximadamente 80 cm, y el diámetro interno de la tubería es de entre 1 mm y 5 mm, de entre 3.5 y 4.5 mm o de aproximadamente 4 mm.

9. Las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 o 8, donde la velocidad de flujo del segundo aerosol se selecciona de ya sea 0.2-6 l«min'1 o 0.5-2 l»min'1.

10. Las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el ajuste de la temperatura y/o de la presión del segundo aerosol en la etapa (d) requerido para exceder el punto de condensación del aerosol ocurre en el periodo de 0.1-2 segundos, preferiblemente en el periodo de aproximadamente 1 segundo.

11. Las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde por lo menos una sustancia terapéuticamente activa comprende el tensioactivo pulmonar.

12. Las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el uso terapéutico.

13. Las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1a para el uso en el tratamiento de una enfermedad del sistema respiratorio, por ejemplo el IRDS (síndrome de dificultad respiratoria infantil) que incluye el IRDS de bebés recién nacidos y el IRDS de bebés prematuros, el ARDS (síndrome de dificultad respiratoria adquirido), la COPD (enfermedad pulmonar obstructora crónica) o la CF (fibrosis enquistada).

14. El uso de una composición, la composición comprende las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, para la preparación de las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Una composición que comprende las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, para la preparación de las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13.

16. El aparato para la generación de partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende (1) una unidad de aerosolización capaz de la aerosolización de las partículas inhalables esencialmente secas, la unidad de aerosolización tiene una salida y, si es apropiado a través de una entrada, está en conexión de flujo de fluido con una fuente de gas portador, (2) un humidificador que comprende una entrada, un cámara de humidificación y una salida, la entrada y las salida están a través de la cámara de humidificación en conexión de flujo de fluido entre sí, la cámara de humidificación comprende una fuente del vapor de agua, (3) una interfaz de paciente que tiene una entrada y por lo menos una salida, la interfaz de paciente permite a través de por lo menos una salida la administración por inhalación del aerosol de las partículas humidificadas a las vías respiratorias de un paciente, (4) un primer conducto que conecta la salida de la unidad de aerosolización con la entrada del humidificador, (5) un segundo conducto que conecta la salida del humidificador con la entrada de la interfaz de paciente, el segundo conducto permite ajusfar la temperatura y/o la presión del segundo aerosol.

17. El método para la generación de un aerosol de las partículas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, que comprende las siguientes etapas: a. proporcionar las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, b. suspender las partículas de la etapa (a) en un gas portador para obtener un primer aerosol, c. agregar el vapor de agua al primer aerosol para obtener un segundo aerosol que tiene un contenido de agua más alto que el primer aerosol, y d. ajustar la temperatura y/o la presión del segundo aerosol de modo que exceda el punto de condensación del segundo aerosol y que genere la condensación del agua en las partículas.

18. El empaque o producto comercial, que comprende (i) las partículas inhalables esencialmente secas que comprenden por lo menos una sustancia terapéuticamente activa, (ii) las instrucciones para preparar las partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y opcionalmente (iii) un aparato de acuerdo con la reivindicación 16.