KR20130141463A - 치료학적 활성 물질을 포함하는 가습 입자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 건조 흡입형 입자를 운반 가스 중에 현탁시키고, 수증기를 첨가하고 입자에서 물을 응축시켜 얻을 수 있는 치료학적 활성 물질을 포함하는 에어로졸화 및 가습 입자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 입자의 제조 방법, 및 이러한 방법을 실행하기에 유용한 장치에 관한 것이다.

Description

치료학적 활성 물질을 포함하는 가습 입자{HUMIDIFIED PARTICLES COMPRISING A THERAPEUTICALLY ACTIVE SUBSTANCE}
본 발명은 치료학적 활성 물질을 포함하는 에어로졸화 및 가습 입자, 이러한 입자를 제조하는 방법 및 이러한 방법을 실행하기에 유용한 장치에 관한 것이다.
다양한 질병 및 임상 상황에서, 치료학적 활성 물질을 (모든 가능한 부작용을 갖는 전신 투여의 필요성 없이) 질환이 이환된 조직 또는 조직들과 접촉시키거나, 물질의 안정성 및 비교적 느린 원하는 약학 효과의 개시에 대한 가능하게는 부정적인 영향을 갖는 위장관 시스템을 우회하면서 전신 투여를 성취하기 위해 상기 물질을 환자 기도에 도입하는 것이 바람직하다.
기도 내의 조직 내에 이의 원하는 효과를 발휘하는 치료학적 활성 물질의 예는 단기 작용성 베타-아드레날린수용체 효현제(SABA), 예컨대 살부타몰, 장기 작용성 베타-아드레날린수용체 효현제(LABA), 예컨대 살메테롤 또는 포르모테롤, 글루코코르티코이드, 예컨대 시클레소나이드(이들 모두 폐쇄성 기도 질환, 특히 COPD의 치료에 사용됨), 및 폐 표면활성제(하기 참조)이다.
기도로의 국소 투여 후, 폐포로부터 환자의 혈류로 확산되고 따라서 이의 표적 기관으로 수송되는 치료학적 활성 물질의 예는 인슐린(예를 들면, 화이자(Pfizer)의 엑수베라(Exubera))이다.
기도로의 치료학적 활성 물질의 가장 통상적인 투여 방식은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태의 약학 제제의 흡입이다. 따라서, 흡입 과정의 제1 단계는 운반 가스 중에 치료학적 활성 물질을 포함하는 약학 제제를 미세하게 분산시켜, 액적 또는 고체 입자의 에어로졸을 생성시키는 것이다. 가능한 높은 비율의 흡입된 입자가 기도의 원하는 선택지점에서 침착되도록(그리고 심폐에서의 침착을 원하는 경우 상기도 벽에 영향을 미치는 경향을 갖지 않도록) 보장하기 위해, 입자가 올바른 크기를 갖는 것이 중요하다. 더 구체적으로는, 비점막에 흡입시 침착되도록 예정된 입자가 이상적으로는 10 ㎛ 이상의 질량 평균 공기역학적 직경(MMAD, 하기 참조)을 가져야 하고, 심폐로 진입하도록 의도되는 입자가 0.05∼10 ㎛, 바람직하게는 1∼5 ㎛ 또는 훨씬 더 바람직하게는 2∼3 ㎛의 범위의 MMAD를 가져야 하는 것으로 밝혀졌다[예를 들면 ICRP, 1994. Human respiratory tract model for radiological protection. ICRP Publ. 66. Annals of ICRP. 24, 231 (1994); Zhang, L. and Yu, C.P. Empirical equations for nasal deposition of inhaled particles in small laboratory animals and humans; Aerosol. Sci. Technol. 19, 51 (1993); Yeh, H.C. and Schum, G.M. Models of human lung airways and their application to inhaled particle deposition. Bull. Math. Biol. 42, 461 (1980) 참조].
에어로졸화되는 치료학적 활성 물질의 특정한 제제에 따라, 상이한 기술적인 해결책이 고안되었다. 액체 제제(보통 용액 또는 현탁액)를 네뷸라이저, 예컨대 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 또는 가압 미터 용량 흡입기를 사용하여 에어로졸화할 수 있다. DE 195 07 410은 소수성 물질에 의한 에어로졸화 액체 제제의 코팅(마이크로캡슐화)을 개시하고 있고, 여기서 에어로졸의 각각의 액적을 소수성 C1-C18 탄산 또는 알콜의 적어도 단층으로 코팅한다. 건조 분말 제제를 건조 분말 흡입기(DPI)의 사용에 의해 에어로졸화할 수 있다. DPI는 통상적으로 단일의 실행으로 수십 밀리그램보다 적게 에어로졸화되지만, WO 2006/108558로부터 공지된 건조 분말 에어로졸화 장치는 수분 동안 수 그램의 분말화 물질의 에어로졸화를 허용하고 따라서 다량(수백 밀리그램 이상)의 약학 제제를 에어로졸로서 투여하고자 할 때 우수한 선택이다.
모든 척추동물의 폐는 "폐 표면활성제"라 불리는 물질 혼합물을 포함한다. 폐 표면활성제는 표면 활성 특성을 갖고 호기 동안 폐포의 허탈이 회피되는 정도로 폐포 및 소기도의 표면 장력을 감소시킨다. 표면 장력을 동력학적으로 조절하여, 라플라스(Laplace)의 법칙에 따라 예상되는, 더 큰 폐포 및 소기도에 도움이 되도록, 폐포 및 소기도의 허탈이 표면 장력의 적절한 채택에 의해 방지된다. 한편, 폐포 구역에서의 표면 장력의 감소는 폐 순응도를 증가시킨다(즉, 호흡시 폐의 팽창을 수월하게 한다). 대체로 폐 표면활성제의 존재는 폐의 매우 균형된 조직학적으로 및 생리학적으로 안정한 구조를 발생시키고 이 기관의 정상 기능에 필수적이다.
폐 표면활성제는 박막층체 형태로 II형의 폐포 폐세포에 의해 분비된다. 이는 높은 비율의 디팔미토일-포스파티딜콜린(DPPC) 및 포스파티딜글리세롤(PG)을 갖는 인지질 2층의 치밀한 단위이다. 추가의 필수 성분으로서, 폐 표면활성제는 SP-A, SP-B, SP-C 및 SP-D라 칭하는 표면활성제 단백질(SP)을 포함한다.
SP-A는 분비의 조절에서 결정적인 역할을 하는 고분자량 당단백질이다. 단일분자 표면 필름(좁은 의미에서의 표면활성제)의 형성 동안, 소수성 단백질 SP-C 및, 적은 정도로, SP-B는 "열역학 촉매"의 역할을 한다. 이러한 단백질의 존재는 퍼짐성 동력학을 상당히 촉진한다. 이러한 촉진은 지연 없이 우세한 표면 장력 요건에 표면활성제 조성물의 채택이 가능하게 한다. 이러한 특성은 이러한 단백질, 특히 SP-C의 극도로 소수성인 특성에서 반영된다.
출생시 포유동물의 폐는 출생시부터의 폐의 제한되지 않은 기능을 보장하기 위해 충분한 양의 내인성 폐 표면활성제를 포함하지만, (임신 32 주 전에 태어난, 특히 임신 29 주 전에 태어난) 조산아의 폐는 폐 표면활성제를 생성하지 않거나 충분히 생성할 수 없어서, 삶을 위협하는 산소 흡수 결핍증(유아 호흡 곤란 증후군, IRDS)을 야기한다. IRDS는 조산아의 주요 사망 원인이다.
수년 동안, 액체 폐 표면활성제 제제의 기관내 볼루스 주입에 의해 오히려 성공적으로 IRDS 치료 및 예방을 수행하였다. 파일럿 연구로부터, 폐 표면활성제 제제가 따라서 ALI(급성 폐 손상)을 비롯한 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)의 경우에 임상적으로 효과적이라는 것이 공지되어 있다.
폐 표면활성제 제제를 복잡한 추출 및 원심분리 공정(다진 폐 조직으로부터의 폐 세척 또는 제제)에 의해 동물(예를 들면, 양 또는 소)의 폐로부터 얻을 수 있거나, 이것을 출발 물질로서 개별 성분을 사용하여 제조할 수 있다.
WO 92/06703은 원하는 경우 적합한 단백질과 함께 완중체 중에 재현탁된 박막을 얻기 위해 회전 증발기를 사용하여 인지질(예컨대, 디팔미토일-포스파티딜콜린(DPPC) 및 디올레일-포스파티딜에탄올아민(DOPE)) 및 콜레스테롤을 포함하는 용액으로부터 클로로포름을 증발시킴으로써 합성 폐 표면활성제 제제를 제조하는 것을 기재하고 있다.
WO 91/00871로부터, 유전자 기술에 의해 제조된 표면활성제 단백질을 포함하는 폐 표면활성제 제제의 유기 용액을 농축시키고, 완충제를 사용하여 이를 재수화시키고 이후 이를 동결건조시키는 것이 공지되어 있다. 생성된 동결건조물은 단점을 갖지만, 이것은 투여 전 15 분 동안 37℃에서 재수화되어야 하고, 이는 불편하고 실수하기 쉽고 따라서 사용자에 의해 바람직하지 않다.
EP 0 119 056은 모든 성분이 유기 용매 중에 용해된 폐 표면활성제 제제의 제조 방법을 기재하고 있고, 생성된 용액을 저압 하에 농축 건조하고, 생성된 잔류물을 연장된 시간 기간 동안 고온에서 수성 매체 중에 재현탁시키고 생성된 현탁액을 동결건조 처리한다. 이 공정은 마찬가지로 기술적으로 매우 복잡하다.
EP 0 877 602는 유기 용매 중의 모든 성분의 용액을 분무 건조함으로써 분말화 폐 표면활성제 제제를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 생성된 분말은 입자 크기와 관련하여 훌륭한 특성을 갖고, 이는 통상적으로 0.5∼10 ㎛ 범위 또는 심지어 1∼5 ㎛ 범위이어서, 입자가 흡입에 이상적으로 적합하게 한다. 그러나, EP 0 877 602에 기재된 절차에 따라 얻은 건조 폐 표면활성제 제제의 흡입을 포함하는 동물 연구의 과정에서, 일반 건조 의학 공기 중의 이러한 표면활성제 입자의 에어로졸은 동물의 기도에 진입할 때 심각한 "덩어리 형성(lumping)" 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본원에 사용되는 "덩어리 형성"은 기도 내의 조직의 촉촉한 표면 위의 큰 촉촉한 입자 침착물의 형성을 의미한다. 기도에서 형성된 침착물은 기관지, 기관 또는 기도의 다른 부분을 폐쇄하는 것을 위협하는 크기에 도달할 수 있고, 따라서 환자에 심각한 질식 위험을 부여한다. 임의의 이론에 구속되고자 함이 없이, 이러한 현상에 가능한 설명은 건조 에어로졸 입자가 매우 용이하게 기도의 촉촉한 표면에 부착하여, 입자가 기도의 벽에 닿자마자 침착이 일어나고, 입자가 공기 공간으로 다시 회복되지 않는다는 것이다. 이러한 침착이 시작되면, 신속한 폐쇄의 구축이 관찰된다. 신속한 구축은 타고난 기도의 내부 기하구조로부터의 변형 및 이에 따른 침착 가능성 증가로 인할 수 있고, 또한 촉촉한 표면활성제 침착물이 매우 침착성일 뿐만 아니라 단단하고 따라서 다층 침착물이 구축되게 한다는 사실에 의할 수 있다. 상기도 및 하기도에서의 침착물의 형성 이외에, 에어로졸이 관 및 특히 환자의 접촉면을 비롯하여 환자 기도를 향해 안내되는 내강 내에 또한 침착물이 발생할 수 있다. 이의 작은 직경으로 인해, 비강 캐뉼라(nasal prong)(특히 조산의 유아에 사용되는 것)은 흡입하고자 하는 에어로졸화 건조 입자의 투여시 특히 침착 형성시킬 것이다.
본 발명의 목적은 흡입에 의해 환자에게 투여될 수 있고 당해 분야로부터 공지된 입자의 단점의 적어도 일부를 극복하는 약학 활성(즉, 치료학적 목적에 이용될 수 있는 바람직한 활성)을 갖는 입자, 특히 폐 표면활성제 및/또는 임의의 다른 치료학적 활성 물질을 포함하는 입자를 제공하는 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 목적은 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 흡입형 입자를 제공하는 것으로, 흡입시 응집체를 형성하고 환자의 상기도 및 하기도 내에 침착하는 경향이 상당히 감소함을 보여주는 것을 특징으로 한다.
놀랍게도, 본원에 이르러, 환자에 의한 흡입 전에 그러나 에어로졸화 후에, 가습 단계로 처리되는 에어로졸화 형태의 입자를 제공함으로써 이 목적이 성취될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 반대 경우, 즉 가습 입자가 더 점착성이고 단단한 침착물("덩어리")를 형성하는 더 강한 경향을 보이는 것이 예상될 수 있지만, 이와 반대로 흡입시 이의 표면 위의 충분한 물과 함께 입자를 포함하는 에어로졸이 실질적으로 건조한 입자의 에어로졸보다 단단한 침착물을 덜 형성한다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
본원에 사용되는 "실질적으로 건조한"은 상업적으로 구입 가능한 분무기에서 에어로졸화될 수 있는 건조 분말의 통상적인 저장 형태의 입자의 수분 함량을 의미한다. 통상적으로, (수화된 물을 비롯하여 화학 결합수를 고려함이 없이) 이러한 건조 분말의 수분 함량은 약 5% w/w 이하, 약 3% w/w 이하, 약 2% w/w 이하 또는 심지어 약 1% w/w 이하이다. 예를 들면, EP 0 877 602의 교시에 따라 제조된 건조 분말 폐 표면활성제의 입자는 보통 약 2%의 수분 함량을 갖는다. 일반적으로, "실질적으로 건조한 흡입형 입자"는 입자가 에어로졸화되기에 너무 점착성이게 만들기에 충분히 높은 수분 함량 없이, 그리고 모세관력에 의해 입자를 함께 고정시킬 수 있는 존재하는 액체 물 없이, 분말의 형태로 존재할 때, 특히 당해 분야로부터 공지된 에어로졸화 디바이스(예를 들면, 상업적으로 구입 가능한 에어로졸화 디바이스, 예컨대 Flutide® Diskus®(GlaxoSmithKline), Novopulmon® Novolizer®(Viatris), Jethaler®(Ratiopharm), Asmabec® Clickhaler®(Celltech Pharmaceuticals) 또는 Budes® Easyhaler®(Hexal)) 중 하나를 사용하여 용이하게 에어로졸화 가능한 입자인 흡입형 입자이다, 하기 개시된 방법의 단계 (b)에서 운반 가스 중에 현탁("에어로졸화")되기 전에, 실질적으로 건조한 흡입형 입자는 분말을 형성한다. 물론, 각각의 에어로졸화 디바이스는 그 자체의 특성 및 제한을 갖고, 소정의 건조 분말은 특정한 에어로졸화 디바이스에 의해 용이하게 에어로졸화 가능할 것이고, 상이한 에어로졸화 디바이스에 의해 효과적으로 에어로졸화 가능하지 않다는 것을 언급해야 한다. 따라서, 본 특허 출원에 있어서, 실질적으로 건조한 흡입형 입자의 분말은 종래의 에어로졸화 디바이스의 1 이상의 유형에 의해 에어로졸로 전환될 수 있는 분말을 의미한다.
본 특허 출원에 있어서 "가습" 입자는 실질적으로 건조한 입자보다 훨씬 수분 함량이 높고, 이는 아직 에어로졸화되지 않은 가습 입자의 에어로졸화가 시도되는 경우 운반 가스 스트림 중에 현탁된 개별 입자(1차 입자)에 대한 매끄러운 에어로졸화를 방해할 것이다.
1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 본 발명에 따른 이러한 습윤 입자를
(a) 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 제공하는 단계,
(b) 상기 입자를 운반 가스 중에 현탁하여 제1 에어로졸을 얻는 단계,
(c) 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하여 제1 에어로졸보다 높은 수분 함량을 갖는 제2 에어로졸을 얻는 단계, 및
(d) 제2 에어로졸의 온도 및/또는 압력을, 제2 에어로졸의 이슬점을 초과하고 입자에 물이 응축하도록, 조정하는 단계
에 의해 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명에 있어서, 본원에 사용되는 "가습 입자"는 단계 (a) 내지 단계 (d)를 수행함으로써 얻을 수 있는 입자이다.
단계 (c)에서 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하여 제2 에어로졸을 얻는 단계를
(ⅰ) 제1 에어로졸을 수증기의 공급원과 접촉시키거나,
(ⅱ) 제1 에어로졸을 수증기를 포함하는 가스 또는 가스 혼합물과 혼합하고,
임의로, 단계 (i) 또는 (ii)의 수행 전에 또는 동안에 에어로졸을 가열함으로써
수행한다.
제1 단계 (a)는 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 제공하는 것을 요한다. "흡입형"은 입자를 (예를 들면, 에어로졸화 챔버를 통과하는 운반 가스의 스트림을 비말동반시킴으로써) 가스의 용적 중에 현탁시킬 수 있고, 환자가 이 입자를 호흡("흡입")할 수 있고, 흡입시, 원하는 치료학적 효과를 성취하기 위해 기도의 표면에 침착되는 충분하게 높은 분율에 있다는 것을 의미한다. 보통 폐에서의 침착이 의도되지만, 특정한 용도의 경우 상기도에서, 예를 들면 비점막에서 우선적으로 침착이 발생하는 것이 바람직할 수 있다. 흡입된 입자의 심폐로의 효과적인 전달을 위해 입자의 공기역학적 거동을 따라서 조정하는 것이 중요하다. 에어로졸화된 너무 크거나 너무 작은 입자는 기도 벽에 너무 빨리 침착하여, 상기도에서의 조기 침착으로 인해 이의 실질적인 분율이 심폐에 도달하는 것을 막는 경향이 있다. 특정한 입자의 형상 때문에, 이의 전체 크기 및 이의 밀도는 침강하거나 충격을 주는 이 입자의 경향에 큰 영향을 미치고, 공기역학적 직경(AD)의 개념이 도입되었다. 입자의 공기역학적 직경은 입자가 실제로 갖는 기하학적 크기, 형상 및 밀도와 무관하게 상기 실제 입자와 동일한 말단 침강 속도를 갖는 단위 밀도의 가상적인 구의 직경에 의해 정의된다. 에어로졸을 기술하기 위해, 입자의 공기역학적 직경과 관련하여 질량의 크기 분포의 질량 중앙인 질량 평균 공기역학적 직경(MMAD)이 정의되었다. MMAD를 규격 DIN EN 13544-1:2007, 부록 C.3에 따라 결정할 수 있다. 원칙적으로, 흡입되고 그 목적지가 심폐인 입자의 경우 0.05∼10 ㎛의 MMAD가 적합하고, 1∼5 ㎛ 또는 2∼3 ㎛의 MMAD가 최적인 것으로 드러났다. 비점막으로의 침착이 예정된 입자는 10 ㎛ 이상의 질량 평균 공기역학적 직경을 가져야 하는 것으로 드러났다. 따라서, 단계 (a)에서 제공되는 실질적으로 건조한 흡입형 입자는, 에어로졸화될 때 폐에서의 침착이 바람직할 때, 0.05∼10 ㎛의 MMAD, 1∼5 ㎛의 MMAD 또는 심지어 약 2∼3 ㎛의 MMAD를 특징으로 하고, 비점막에서의 침착이 의도될 때 10 ㎛ 이상의 MMAD(예를 들면, 10∼100 ㎛의 MMAD)를 특징으로 하는 입자이다. 단계 (d)에서의 입자의 가습(즉, 에어로졸화 입자에서의 응축수의 침착)시 입자의 MMAD는 약간 변할 것이지만, 이 변화는 이전의 흡입형 (건조) 입자를 기도의 의도하는 부분에서의 침착을 방지하는 극적으로 변경된 MMAD를 갖는 비흡입형 (가습) 입자로 전환되지 않지만, 물론 입자의 침착의 가능성은 영향을 받을 수 있고 더 높은 값 또는 더 낮은 값으로 변한다. 그러나, 입자에 다양의 물을 침착하고자 의도하는 경우, 단계 (a)에 의해 제공된 실질적으로 건조한 흡입형 입자의 크기가 입자로의 물의 로딩에 의해 발생하는 MMAD의 변화를 보상하도록 채택될 필요가 있다. 예를 들면, 50℃의 온도에서 단계 (c)의 종료에 있고 수증기에 의해 포화되는 제2 에어로졸을 고려하면, 에어로졸은 1 평방 미터당 83.1 g의 수증기를 포함할 것이다. 이 에어로졸을 단계 (d)에서 37℃로 냉각하는 경우, 수증기의 포화 농도는 44.0 g/㎥로 감소하여, 39.1 g의 물이 응축에 이용 가능하게 할 것이다. 고체 입자의 에어로졸의 농도가 20 g/㎥인 경우, 그리고 (2) 입자 표면에서 배타적으로 발생하는 (1) 완전한 응축을 가정하면, 단위 밀도를 갖는 입자의 기하학적 직경은 약 25% 성장할 것이다.
단계 (a)를 당해 분야로부터 공지된 기술에 따라 수행할 수 있다. 동결 건조 또는 원자화(예를 들면, 밀링, 분쇄 또는 더 진전된 기술, 예컨대 임의의 SAS [초임계 반용매], PGSS [가스 포화 용액으로부터의 입자] 또는 RESS [초임계 용액의 신속한 팽창] 방법)에 의해 원하는 크기의 적합한 실질적으로 건조한 입자를 얻는 것이 가능할 것이다. 그러나, 분무 건조에 의해 단계 (a)에 의해 제공된 실질적으로 건조한 입자를 얻는 것이 바람직한데, 왜냐하면 분무 건조는 열 감지 물질, 예컨대 (펩티드 및 단백질을 비롯한) 특정한 치료학적 활성 물질에 매우 온화한 건조 공정이고, 좁은 입자 크기 분포를 발생시키고 입자 크기가 흡입에 바람직한 크기 범위에서 조정되게 한다. 특히 공지된 방식에서 분무 건조를 수행할 수 있다. 이 기술은 특히 문헌[K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th ed. 1991, J. Broadhead, S.K. Edmond Ronan, C.T. Rhode, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992)]에 자세히 기재되어 있다. 분무 건조의 원칙은 뜨거운 가스 스트림에서 건조되는 미세한 액적으로 건조되는 생성물의 용액 또는 현탁액의 원자화에 기초한다. 용매가 증발된 후 잔류하는 고체는 사이클론 및/또는 필터 유닛에 의해 이 가스 스트림으로부터 분리되고 수집된다. 예를 들면, EP 0 877 602(이의 내용은 참조문헌으로 포함됨)는 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 팔미토일올레오일글리세로포스포글리세롤 암모늄 염(POPG), 염화칼슘, 팔미트산 및 인간 폐 표면활성제 단백질 C("rSP-C" 유도체)의 재조합 유도체를 포함하는 폐 표면활성제 제제의 분무 건조를 교시하는데, 폐로 침착되는 입자의 흡입에 최적 범위인 1∼5 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 건조 폐 표면활성제 분말을 생성시킨다.
치료학적 활성 물질은 지질, 예컨대 인지질, 소분자 약물, 펩티드, 단백질, 예컨대 효소 또는 항체, 핵산, 예컨대 siRNA, 및 기타 등등을 비롯하여 흡입시 원하는 치료학적 효과를 갖는 임의의 물질일 수 있다. 치료학적 활성 물질은 또한 천연 또는 인공 폐 표면활성제과 같은 흡입시 원하는 치료학적 효과를 갖는 물질의 임의의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 치료학적 활성 물질의 치료학적 효과는 이미 폐(또는 기도의 다른 부분) 또는 (흡입 및 흡수에 후속하여, 혈관계를 통해 치료학적 활성 물질이 도달하는) 신체의 다른 위치에서 원하는 치료학적 효과가 발생하는지와 무관하게 폐 조직과의 물리적 상호작용(폐 표면활성제에서의 경우임), 수용체로의 분자의 결합, 효소의 억제 또는 활성화, 특히 효소 작용, 특이적 에피토프에의 항체의 결합, RNA 간섭, (병원체의 복제, 독소 생성 및/또는 독소 분비와의 상호작용을 비롯하여) 기도에 존재하는 병원체와의 상호작용 및 기타 등등에 의해 발휘될 수 있다. 본 발명에 따라 유리하게 사용될 수 있는 치료학적 활성 물질의 비제한적인 예는 단기 작용성 및 장기 작용성 베타-아드레날린수용체 효현제 둘 다, 글루코코르티코이드 및 다른 스테로이드(예를 들면, 시클레소나이드), 포스포디에스테라제 억제제, 예를 들면 PDE4 억제제(특히 로플루밀라스트) 또는 PDE5 억제제(예를 들면, 실데나필), 천연 또는 인공 폐 표면활성제, DNAse(예를 들면, 풀모자임), 인슐린, 항생제, 세포분열 화합물, 항염증성 화합물, 점질다당분해(mucolytic) 화합물, 및 환자의 폐에 유리하게 투여될 수 있는 임의의 다른 치료학적 활성 물질을 들 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료학적 활성 물질은 폐 조직과의 물리적 상호작용, 즉 폐포에서의 표면 장력의 감소에 의해 적어도 부분적으로 이의 치료학적 효과를 발휘하는 폐 표면활성제이다. 바람직한 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 입자는 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 입자는 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하고, 이들 중 하나는 폐 표면활성제이다.
"폐 표면활성제"는 천연 포유동물(특히 인간) 폐 표면활성제의 정상 기능의 적어도 일부를 수행할 수 있는 임의의 약학적으로 허용 가능한 물질 또는 조성물을 의미한다. 폐 표면활성제 제제는 천연 조직(예를 들면, 소, 양 또는 돼지 폐)으로부터의 추출에 의해 얻을 수 있거나 인지질, 폐 표면활성제 단백질 또는 (인공 폐 표면활성제 단백질, 예컨대 KL4 폴리펩티드를 비롯한) 이들의 유도체, 지방산, 염 및 다른 성분과 같은 개별 성분으로부터 제조할 수 있다. 상업적으로 구입 가능한 폐 표면활성제로는 알베오팍트(Alveofact), 쿠로수르프(Curosurf), 엑소수르프(Exosurf), 인파수르프(Infasurf), 푸막탄트(Pumactant)(ALEC), 수르팍신(Surfaxin), 및 수르반타(Survanta)를 들 수 있다. 1종 이상의 추가의 폐 표면활성제인 벤티큐테(Venticute)는 임상 조사 중에 있다. 특정한 인공 폐 표면활성제 조성물은 3점 돌연변이를 운반하는 인간 SP-C의 절두(truncation) 유도체인 "rSP-C"(INN Lusupultide, EP 0 764 172로부터 공지됨)라 불리는 FF/I 돌연변이체와 같은 표면활성제 단백질 SP-C의 1종 이상의 재조합 유도체 및 인지질을 포함함으로써 천연 폐 표면활성제를 모방한다. 특히 바람직한 본 발명의 실시양태에서, 치료학적 활성 물질(또는 입자가 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 경우 치료학적 활성 물질 중 1종)은 분무 건조에 의해 제조되고 DPPC, POPG, rSP-C, 팔미트산, 및 염화칼슘을 포함하는 폐 표면활성제이다. 추가의 특히 바람직한 실시양태에서, 치료학적 활성 물질은 EP 0 877 602의 교시에 따라 제조되는 폐 표면활성제이다.
폐 표면활성제의 중요한 용도는 천연 내인성 폐 표면활성제의 역할의 적어도 일부를 수행하는 것이다. 환자가 내인성 폐 표면활성제의 결핍증을 앓고 있을 때 이는 특히 중요할 수 있다. 이후, 폐 표면활성제를 환자의 폐에 투여하여 (예를 들면, 단백질분해 활성에 의한 위 내용물의 흡입의 경우) 손실된 또는 손상된 내인성 표면활성제("표면활성제 대체 치료")를 대체할 수 있다. 내인성 폐 표면활성제의 기능이 손상된 예는 ARDS, IRDS, 특발성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)(특히 COPD 악화), 및 만성 기관지염을 들 수 있다. 추가의 예로는 조산아(특히 임신 32 주 전에 태어난, 또는 심지어 특히 임신 29 주 전에 태어난 조산아)의 폐 표면활성제 결핍증을 들 수 있다.
그러나, 치료학적 활성 물질(들)과 관련하여 본원에 언급된 어떤 것도 오로지 예인 것으로 의도되고 특허청구범위의 제한으로서 해석되어서 안 된다.
단계 (b)에서, 단계 (a)에서 제공되는 입자를 분리하고 운반 가스 중에 현탁시켜 에어로졸을 생성시킨다. 운반 가스는 환자에 의한 흡입에 허용 가능한 임의의 가스 또는 가스 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 운반 가스는 공기, 예를 들면 유럽 약전 6.3(하기 참조)에 따른 의학 공기이다. 일 실시양태에서, 공기는 산소가 풍부하다. 또 다른 실시양태에서, 공기는 일산화질소 및 마약 및/또는 마취 효과를 갖는 가스로부터 선택되는 1종 이상의 가스로 로딩된다. 운반 가스 중에 입자를 현탁시키는 것을 당해 분야로부터 공지된 다양한 기술 및 에어로졸화 디바이스를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, WO 2006/108558은 이 목적에 특히 적합한 에어로졸화 장치를 개시한다. 현탁시키고자 하는 입자는 저장소에 분말로서 저장되고 에어로졸화 챔버로 압력 펄스에 의해 생성된 저압에 의해 흡착되고, 상기 챔버에서 이들은 펄스 가스 흐름 하에 비말동반된다. 이 장치는 특히 효과적이고 다량의 분말 물질의 에어로졸화를 허용하면서, 이를 본 발명을 수행하기 위한 훌륭한 선택으로 만든다. 에어로졸화 공정 동안 덩어리 형성을 회피하기 위해, 제1 에어로졸을 생성하는 데 사용되는 운반 가스의 상대 습도는 너무 높지 않아야 한다. 바람직하게는, 운반 가스의 상대 습도는 20% 이하이다. 10%를 초과하지 않는 상대 습도가 훨씬 더 바람직하다. 특히 바람직한 실시양태에서, 제1 에어로졸을 생성하기 위해 사용되는 가스 또는 가스 혼합물은 실질적으로 임의의 대형 병원에서 구입 가능하므로 표준화된 의학 공기이다. 보통 이 공기는 예를 들면 유럽 약전 6.3, 1238에 정의된 의학 공기에 대한 요건과 부합할 것이고, 이는 전기 습도계(또한 DIN EN ISO 7396-1 참조)를 사용하여 결정할 때 67 ppm(V/V) 이하의 의학 공기의 수분 함량을 요한다. 적절한 에어로졸화 공정 동안 및 직후 일어나는 WO 2006/108558에 따른 에어로졸화 장치 내의 가압 운반 가스의 팽창이, 일시적으로 (이제 에어로졸화 입자를 포함하는) 운반 가스의 상대 습도를 증가시킬 수 있지만, 이 단계에서 에어로졸의 상대 습도는 여전히 100%보다 훨씬 낮아서, 물의 응축이 일어나지 않을 거이다. 단계 (b)에서 에어로졸 생성에 의학 공기를 사용하여, 생성된 제1 에어로졸은 오히려 건조할 것이고(즉, 낮은 상대 습도를 가질 것이고, 단계 (d)를 수행할 때 이슬점을 초과하기 위해, 에어로졸의 온도 및/또는 압력은 극적으로 변할 필요가 있다. 조건의 더 미묘한 변화로 이슬점을 초과하는 목표에 도달하기 위해, 단계 (c)에서 수증기를 첨가한다. 이러한 방식으로 상대 습도는, 예를 들면 20% 미만으로부터 100% 바로 아래(또는, 더 일반적으로 말해서, 원하는 이슬점에 가까운 값)로 증가할 수 있다. 이제, 제1 에어로졸의 수분 함량 및, 따라서 이의 상대 습도를 높은 값으로 조정한 후(수증기를 첨가한 후 제1 에어로졸에 상응하는 "제2 에어로졸"을 생성시킴), 이슬점을 초과하고, 따라서 입자 표면에 물의 원하는 응축의 개시를 수행하기에 오직 에어로졸의 온도 및/또는 압력의 비교적 적은 변경이 필요하다.
단계 (c)에서 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하여 제2 에어로졸을 얻는 하나의 가능성은 제1 에어로졸을 수증기를 포함하는 가스 또는 가스 혼합물과 혼합하는 것이다. 에어로졸과 가스 함유 수증기와의 이러한 혼합물은 비교적 수행하기 쉽고, 단점은 희석 효과이다. 따라서, 임의의 추가의 운반 가스 등 없이 오직 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 제1 에어로졸을 수증기의 공급원과 접촉시킨다. "수증기의 공급원"은 수증기가 제1 상으로부터 제2 상으로 통과하는 상 경계를 의미하고, 제2 상은 에어로졸의 기상이다. 가장 단순한 경우에, 제1 상은 (바람직하게는 물의 증기 압력을 증가시키는 고온에 있는) 액체 물을 것이고, 에어로졸은 상기 상 경계를 형성하는 물의 표면에 의해 특정한 분량의 물 위로 흐를 것이다. 바람직한 실시양태에서, 액체 물은 수증기에 투과성이지만, 액체 물에 적용된 조건 하에 실질적으로 불투과성인 반투과성 장벽에 의해 에어로졸로부터 분리된다. 바람직하게는, 반투과성 장벽은 보통, 예를 들면 Nafion, Goretex 또는 Sympatex와 같은 합성 물질로부터 제조된 막이다. 일 실시양태에서, 반투과성 장벽은 미세하게 천공된 물질로부터 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 반투과성 장벽은, 예를 들면 실리콘과 같은 소수성이지만 물 투과성인 물질로부터 제조된다. 훨씬 또 다른 실시양태에서, 반투과성 장벽은 하소 물질로부터, 세라믹으로부터, 또는 원하는 특성을 갖는 임의의 다른 물질로부터 제조되어 수증기가 액체 형태로 물을 보유하면서 에어로졸 흐름에 진입하도록 한다.
따라서, 특히 바람직한 실시양태에서, (i)에 따른 수증기의 공급원은 반투과성 장벽이고, 제1 에어로졸을 가습기의 가습 챔버를 통해 흐르게 함으로써 제1 에어로졸에 수증기를 첨가하는 것을 수행하고, 가습기는 제2 챔버 내에서 37∼100℃의 온도, 바람직하게는 45∼75℃ 또는 50∼60℃의 온도에서 가습 챔버 내의 제1 에어로졸을 물로부터 분리시키는 상기 반투과성 장벽을 특징으로 하고, 반투과성 장벽은 제2 챔버로부터 가습 챔버로의 수증기의 통과를 허용한다. 상기 반투과성 장벽이 제2 챔버로부터 가습 챔버로의 열의 통과을 허용하는 것이 추가로 바람직하다. 반투과성 장벽을 포함하고 흡입하고자 하는 가스의 스트림으로 수증기를 첨가하는 데 유용한 가습기는 예를 들면 DE 38 19 988, EP 0 794 809, EP 1 522 326, EP 1 790 371, EP 1 820 530, US 4,773,410, US 2009/0000620, WO 01/41854, 또는 WO 2005/097307로부터 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 가습 챔버 및 고온에서 물을 포함하는 제2 챔버는 서로에 동심으로 배치될 수 있고, 제2 챔버는 관형 가습 챔버를 둘러싼다(도 3). 가습기는 선형의 회전하는 대칭 배치를 가질 수 있다. 그러나, 예를 들면 공간 구속이 다뤄줘야 하는 경우, 또한 가습기에 (예를 들면, "U"의 형상을 갖는) 접힌 배치 또는 나선형, 감긴 또는 권선 배치를 제공할 수 있다. 보통 가습 챔버는 10∼30 ㎝, 15∼25 ㎝ 또는 약 20 ㎝의 길이를 가질 것이다. 그러나, 선택된 특정한 조건 하에 원하는 양의 수증기를 가습기를 통해 흐르는 에어로졸에 첨가하는 한, 다른 길이가 또한 고안 가능하다.
상 경계를 통과하고 시간 및 면적당 에어로졸 흐름에 진입하는 수증기의 양은 수증기에 대한 반투과성 장벽의 전도율(즉, 수증기가 상기 장벽을 횡단할 수 있는 용이성), (온도에 따라 증가하는) 액체 물의 증기 압력 및 기상 중에 이미 존재하는 수증기의 분압에 따라 달라진다. 원하는 양의 수증기가 기상 흐름에 진입하도록 하기 위해, 물 온도는 보통 37℃보다 낮지 않을 것이다. 바람직하게는, 물 온도는 45∼75℃ 범위 또는 50∼60℃ 범위일 것이다.
바람직한 실시양태에서, 단계 (c)에서의 수증기의 첨가와 동시에 또는 그 전에, 제1 에어로졸을 20℃ 내지 100℃의 제1 온도로 조정한다. 보통 단계 (b)에서 입자를 현탁시키는 데 사용되는 운반 가스는 실온에 가까운 온도를 가질 것이고, 가습 에어로졸은 마지막으로 37℃를 상당히 초과하지 않는 온도에서 환자에게 투여될 것이지만, 또한 대략 실온이거나 심지어 그보다 낮을 수 있다. 수증기를 첨가하는 것과 동시에 또는 그 전에 가열 단계를 포함하는 것은 일시적으로 수증기에 대한 에어로졸의 용량을 크게 증가하도록 허용한다. 따라서, 상당량의 수증기를 단계 (c)에서의 제1 에어로졸에 첨가할 수 있다. 일단 원하는 양의 수증기를 채운 후(제2 에어로졸을 생성시킴), 기상의 수분 함량은 보통 포화에 가깝고, 에어로졸의 온도 및/또는 압력의 이미 약간의 조정은 이슬점을 초과하고, 따라서 입자 표면에 물을 응축시키기에 충분하다. 바람직한 실시양태에서, 제2 에어로졸의 온도를 제1 온도로부터 제2 온도로 낮춤으로써 이를 수행한다(입자에서의 물의 응축을 개시시킨다). 실질적으로, 45∼75℃ 범위 또는 50∼60℃ 범위에서의 온도로의 제1 에어로졸의 가열은 환자에게의 투여 전에 입자에서의 응축에 이용 가능한 물의 양과 관련하여 매우 유리한 것으로 밝혀졌다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단계 (c)에서의 수증기의 첨가 전에 또는 동안에 제1 에어로졸을 45∼75℃ 또는 50∼60℃ 범위의 제1 온도로 가열함으로써, 수증기를 첨가한 후, 생성된 (제2) 에어로졸을 다시 15-45℃ 범위, 18-40℃ 범위의 제2 온도 또는, 훨씬 더 바람직하게는, 약 20℃ 또는 약 37℃의 제2 온도로 냉각시킴으로써 단계 (d)에서의 입자에서의 물의 응축을 수행한다.
제1 온도로의 제1 에어로졸의 가열을 당해 분야로부터 공지된 임의의 가열 기술에 의해 성취할 수 있지만, 상기 가열을 수증기의 첨가와 동시에 수행하고 적어도 부분적으로 이의 의해 수행하는 것이 바람직하다. 이후, 필요한 열은 부분적으로 수증기의 열 형태(즉, 기상 중의 물 분자의 동력학 에너지)로 및 부분적으로 상 경계를 통한 열 안내에 의해(그리고, 가능하게는, 반투과성 장벽을 통해) 가습기에서의 수상으로부터 에어로졸의 기상으로 수송될 수 있다. 이러한 설정에서, 가습기는, 에어로졸에 수증기를 첨가하는 것 이외에, 열 교환기로서의 제2 기능을 담당하고, 가습기를 떠날 시 에어로졸은 더 높은 수증기 함량을 갖고 이전보다 더 높은 온도에 있을 것이다.
단계 (d)에서, 제2 에어로졸의 온도 및/또는 압력을 제2 에어로졸의 이슬점을 초과하도록 조정한다. 이는 상이한 수단에 의해 성취할 수 있고, 이는 하기 추가로 기재되어 있다. 일단 이슬점이 초과하면, 물은 응축하기 시작하고, 제2 에어로졸의 이슬점이 초과하는 장치 내의 구역은 "응축 구역"이라 칭할 수 있다. 일반적으로, 응축 핵이 존재할 때마다, 또는 매우 높은 과포화가 도달될 때 응축이 일어난다. 이의 큰 표면으로 인해, 상기 마이크로미터 범위에서의 크기를 갖는 에어로졸화 입자는 훌륭한 응축 핵이다. 따라서, 에어로졸화 입자 표면에서의 기상으로부터의 물의 응축은 물을 입자에 로드하고, 따라서 이를 습윤시키는 데 매우 효과적인 수단이다. 이 원칙은 특히 당해 분야로부터 널리 공지되어 있다. 원하는 양의 물이 에어로졸화 입자에서의 응축에 의해 침착되도록 하기 위해, 기상 중에 존재하고 단계 (d)에서 선택된 조건 하에 응축할 수 있는 절대량의 수증기는 충분히 높아야 한다. 필요한 양의 응축수는, 무엇보다도, 응축 구역에 존재하는 에어로졸화 입자 표면 및 각각의 단일의 입자의 원하는 상대 수분 함량에 따라 달라질 것이다. 또한, 특정한 양의 물이 또한 응축 구역의 밀폐(바람직한 실시양태에서, 제2 에어로졸이 흐르는 관 또는 도관(하기 참조("제2 도관")인)의 벽에 응축할 것이라는 것을 고려할 필요가 있다.
이슬점을 초과시키고 입자에서 물을 응축시키는 하나의 가능성은 제2 에어로졸의 온도를 제1 온도로부터 제2 온도로 낮춰서, 기상 중에 존재할 수 있는 최대량의 가스 물을 감소시키는 것이다. 제2 에어로졸의 제1 온도는 보통 제2 에어로졸이 가습기를 떠나는 온도일 것이고, 따라서, 제2 에어로졸의 제1 온도는 보통 20℃ 내지 100℃ 범위에 있다. 제1 온도가 45℃ 내지 75℃ 범위 또는 50℃ 내지 60℃ 범위인 것이 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 단계 (b)에서의 입자의 에어로졸화는 주위 온도(실온)에서 일어나고, 얻은 제1 에어로졸을 상기 기재된 가습기를 통한 통과 동안 상기 제1 온도로 가열한다. 원하는 정도의 응축을 허용하고, 또한 환자에게 임의의 불편함 또는 심지어 건강 위험을 부여함이 없이 환자에게의 냉각된 제2 에어로졸의 투여를 허용하도록 제2 온도는 충분하게 낮아야 한다. 따라서, 제2 온도는 보통 15℃ 내지 45℃ 범위일 것이다. 더 종종 제2 온도는 18℃ 내지 40℃ 범위이고, 바람직하게는 제2 온도는 약 20℃ 또는 약 37℃이고, 특히 36℃ 내지 37℃이다.
바람직하게는, 더 높은 온도를 갖는 면적으로부터 더 높은 온도를 갖는 면적으로 장치 내의 소정의 경로를 따라 제2 에어로졸을 이동시키고, 에어로졸과 더 낮은 온도에서 유지되는 이의 주변 사이의 온도 구배를 따라 열이 흐르게 함으로써 제1 온도로부터 제2 온도로 제2 에어로졸의 온도를 감소시키는 것을 성취한다. 바람직한 실시양태에서, 소정의 경로는 관 형태의 도관 및 제2 상기 관을 따른 에어로졸 흐름에 의해 정의되고, 관의 내강으로부터 (외부가 제2 에어로졸이 관에 진입하는 온도보다 더 낮은 온도에 있는) 관의 외부로의 열의 전체 흐름에 의해 에어로졸의 온도의 감소를 성취한다. 따라서, 상기 관은 2중 기능을 갖고: 우선, 이것은 제2 에어로졸을 이의 이슬점 아래로 냉각시켜, 에어로졸화 입자에서의 물의 응축이 일어나도록 작용하고, 둘째로 이는 가습기로부터 이것이 환자 기도에 진입하는 환자 접촉면으로 제2 에어로졸을 안내한다. 본원에 사용되는 "환자 접촉면"은 본 발명에 따른 입자의 생성에 사용되는 디바이스와 환자 기도 사이의 임의의 적합한 접촉면을 의미한다. 예를 들면, 본 발명에 있어서 당해 분야로부터 공지된 전달 디바이스, 예컨대 얼굴 마스크, 비강 캐뉼라, 비강 관 또는 기관내 삽관을 환자 접촉면으로서 사용할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 관의 외부는 실질적으로 실온을 갖는 주위 공기에 의해 형성된다. 제2 바람직한 실시양태에서, 관의 외부는 소정의 온도 또는 온도 범위로 조정된 기체 또는 액체 냉각 매체에 의해 실질적으로 형성되고, 상기 매체는 임의로 에어로졸 흐름에 대해 반류 흐름을 형성한다. 상기 제2 실시양태에 대한 일례는 2개의 동심으로 배치된 컴파트먼트를 갖는 열 교환기의 사용이고, 1개의 컴파트먼트는 에어로졸이 흐르는 관이고, 제2 컴파트먼트는 기체 또는 액체 냉각 매체가 흐르고 관의 길이의 적어도 일부를 따라 관을 둘러싸는 컴파트먼트이다.
관의 정확한 형상에 특정한 구속은 없지만, 보통 관은 원통형 또는 원뿔형일 것이다. 40 ㎝ 내지 140 ㎝의 관의 길이가 바람직하고, 70 ㎝ 내지 100 ㎝의 길이가 심지어 더 바람직한 것으로 밝혀졌다. 또한, 1 ㎜ 내지 5 ㎜의 관의 내경이 바람직하고, 3.5 ㎜ 내지 4.5 ㎜의 내경이 심지어 더 바람직한 것으로 밝혀졌다. 특히 바람직한 관은 실질적으로 원통형이고, 약 80 ㎝의 길이 및 약 4 ㎜의 내경을 갖는다.
0.2 ℓㆍmin-1 내지 6 ℓㆍmin-1의 관을 통한 제2 에어로졸의 유속이 바람직하고, 0.5 ℓㆍmin-1 내지 2 ℓㆍmin-1의 유속이 훨씬 더 바람직하다.
제2 에어로졸이 더 높은 온도를 갖는 영역으로부터 더 낮은 온도를 갖는 영역으로 상기 소정의 경로를 따라 이동하도록 하기 위해(즉, 상기 바람직한 실시양태에서, 에어로졸이 상기 관을 통해 흐르게 하기 위해), 운반 가스의 스트림(바람직하게는 공기 또는 산소 풍부 공기)을 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 입자를 생성하기 위해 사용한 장치는 서로 유체 흐름 연결로 운반 가스의 공급원과 연결된 입구, 상기 언급된 에어로졸화 디바이스(실질적으로 건조한 입자가 운반 가스에서 비말동반되어 제1 에어로졸을 형성하는 "에어로졸화 유닛"), 제1 도관(예를 들면, 관), 가습기, 제2 도관(예를 들면, 관) 및 환자 접촉면(또는 제2 도관과 유체 흐름 연결된 환자 접촉면의 부착을 허용하는 포트)을 포함한다. 이 실시양태에서, 운반 가스의 스트림은 입구를 통해 장치에 진입하고, 에어로졸화 유닛에서, 실질적으로 건조한 입자는 운반 가스의 이 스트림에서 비말동반되어 제1 에어로졸을 형성한다. 이후, 제1 에어로졸은 제1 도관에 의해 가습기로 안내되고, 여기서 수증기를 첨가하고, 동시에, 에어로졸을 가열하여 제1 온도(예를 들면, 50℃∼60℃)를 형성한다. 가습기를 떠날 시, 에어로졸은 제1 온도에 있고 포화에 가까운 수증기("제2 에어로졸")의 분압을 갖는다. 제2 에어로졸은 냉각되도록 허용되는 제2 도관을 통해 가습기를 떠난다. 냉각시, 입자에서의 물의 응축이 일어나고, 실질적으로 건조한 입자를 개별적으로 본 발명에 따른 가습 입자로 전환한다. 제2 관을 통해 흐른 후, 제2 에어로졸은 호흡시 환자가 취할("흡입"할) 수 있는 환자 접촉면에 도달한다.
일반적으로, 운반 가스의 상기 스트림은 입구와 하류에 위치한 기재된 장치의 부분, 예를 들면 환자 접촉면 사이의 압력차에 의해 발생한다. 바람직한 실시양태에서, 운반 가스는 대기 압력보다 높은 압력에서 제공되고 (예를 들면, 병원에 압축 공기를 제공하도록 사용되는) 압축기 시스템 또는 압력 실린더로부터 직접 배출된다.
단계 (d)에서의 이슬점을 초과하게 하는 또 다른 가능성은 제1 압력으로부터 제2 압력으로 제2 에어로졸의 압력을 감소시켜 에어로졸의 이슬점이 단열 냉각(즉, 단열 팽창에 의해 야기되는 냉각)에 의해 초과하고, 따라서 제2 에어로졸에 존재할 수 있는 최대량의 기체 물을 감소시키는 것이다. 바람직하게는, 에어로졸이 환자 기도에 도달하기 전에 임의의 추가의 압력 변화가 필요 없게 하므로 제2 압력은 거의 대기 압력일 것이다. 일 실시양태에서, 입자의 에어로졸화 및 제1 에어로졸로의 수증기의 첨가(및, 임의로, 에어로졸의 가열)이 고압, 예를 들면 1∼2×105 Pa의 초과 압력에서 일어난다. 이후, 생성된 제2 에어로졸은, 예를 들면 노즐을 통해 대기 압력으로 팽창하게 하는 팽창 챔버로 흐르게 함으로써 팽창된다. 일 실시양태에서, 팽창 챔버는 가습기를 환자 접촉면에 연결하는 제2 도관과 동일하다. 소정의 온도에서의 가압 에어로졸의 상대 습도가 충분히 높으면, 제2 에어로졸의 팽창시 이슬점이 초과하여, 입자에서의 물의 원하는 응축을 발생시킬 것이다. 이후, 팽창 챔버로부터, 본 발명에 따른 가습 입자를 포함하는 제2 에어로졸을 환자 접촉면에 연결하고 이는 환자 기도에 진입한다.
보통, 에어로졸의 이슬점을 초과하는 데 필요한 제2 에어로졸의 온도 및/또는 압력의 조정이 0.1∼2 초 내에, 바람직하게는 1 초 내에 일어난다. 따라서, 단계 (d)에서의 응축 공정은 보통 0.1∼2 초, 바람직하게는 약 1 초의 시간이 걸린다.
놀랍게도, 응축수의 흡수는 극적으로 에어로졸이 투여되는 기도의 표면에 단단한 침착물을 형성하는 에어로졸화 입자의 경향을 변화시킨다. 본 발명이 기초하는 효과를 평가하기 위해 수행된 실험 연구에서, 폐 표면활성제 제제의 당해 분야에 따른 건조 입자의 에어로졸("비가습 에어로졸") 및 본 발명에 따른 가습 입자 에어로졸("가습 에어로졸") 둘 다를 돼지의 기도에 흡입에 의해 투여한다. 당해 분야로부터 공지된 비가습 에어로졸의 투여가 환자에 심각한 질식 위험을 부여하는 기관에서 커다란 침착물을 야기한다(도 4a), 매우 동일한 물질의 에어로졸의 투여 후, 그러나, 본 발명에 따라 투여가 가습되기 전에, 침착물이 결코 관찰되지 않았다(도 4b).
따라서, 본 발명은 당해 분야에 다수의 예상치못한 이점을 제공한다:
ㆍ 상당히 개선된 안전성으로, 환자 기도에서의 침착물 및 응집물의 형성이 감소되거나 심지어 완전히 억제되기 때문이다.
ㆍ 개선된 효율로, 이는 실질적으로 모든 에어로졸화 물질이 침착물 및 응집물 형태의 상당한 손실 없이 미세하게 분산된 형태로 하기도 및 심폐에 도달하기 위해 구입 가능하기 때문이다.
ㆍ 경제적인 이점으로, 이는 관, 환자 접촉면 및 기타 등등으로부터 흡입 침착물 후 제거하기 위한 노력이 최소화될 수 있기 때문이다.
본 발명에 따른 입자는 환자의 폐에 치료학적 활성 물질(또는, 더 정확하게는, 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 약학 제제)을 흡입에 의해 도입하여, 치료시 이를 사용하게 하는 매우 효과적인 수단을 제공한다. 일 실시양태에서, 이를 호흡계, 예를 들면 조산아의 IRDS를 비롯한 IRDS(유아 호흡 곤란 증후군), ARDS(후천성 호흡 곤란 증후군), COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 또는 CF(낭포성 섬유증)의 질환의 치료에 사용한다. 본 발명에 따른 입자(이 경우에 폐 표면활성제를 포함하는 입자)의 특히 바람직한 적용은 충분한 양의 내인성 폐 표면활성제를 갖지 않거나 아직 갖지 않는 조산아의 표면활성제 치료의 용도이다. 이러한 표면활성제 치료가 특히 유리한 조산아는 임신 32 주 전에 태어난, 또는 심지어 임신 29 주 전에 태어난 조산아이다. 따라서, 본 발명의 추가의 목적은 이를 필요로 하는 환자 기도에 상기 기재된 입자의 투여를 포함하는 치료 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 기재된 입자의 생성을 위한 장치이다. 이러한 장치는 보통 하기 부재를 포함한다:
(1) 입자를 에어로졸화할 수 있는, 운반 가스의 공급원에 부착 가능한 입구 및 출구를 갖는 에어로졸화 유닛,
(2) 입구, 가습 챔버 및 출구를 포함하는 가습기(입구 및 출구는 가습 챔버를 통해 서로 유체 흐름 연결되고, 가습 챔버는 수증기의 공급원을 포함한다),
(3) (3a) 1개 이상의 출구를 통해 환자 기도로의 가습 입자 에어로졸의 흡입에 의한 투여를 가능하게 하는, 입구 및 1개 이상의 출구를 갖는 환자 접촉면, 또는
(3b) 환자로의 흡입에 의한 투여를 위해 상기 환자 접촉면으로 가습 입자 에어로졸을 안내하게 하는, 환자 접촉면에 연결 가능한 포트
중 어느 하나,
(4) 에어로졸화 유닛의 출구를 가습기의 입구와 연결하는 제1 도관,
(5) 에어로졸의 온도 및/또는 압력을 조정하게 하는, 가습기의 출구를 환자 접촉면의 입구 또는 환자 접촉면에 연결 가능한 포트와 연결하는 제2 도관.
상기 언급된 바대로, 바람직한 실시양태에서 에어로졸화 유닛은 WO 2006/108558에 개시된 디바이스이다. 상기 디바이스가 유럽 특허 출원 EP09158625.5 및 대응 PCT 출원 WO 2010/122103에 개시된 변형을 추가로 갖는 것이 특히 바람직하다.
가습기는 이미 상기 기재되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 가습 챔버의 벽은 제2 챔버 내에서 가열된 액체 물로부터 가습 챔버를 분리시키는 반투과성 장벽을 포함하고, 반투과성 장벽은 제2 챔버로부터 가습 챔버로의 수증기의 통과를 허용하면서 제2 챔버로부터 가습 챔버로의 액체 물의 통과를 방지한다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 기재된 입자의 제조를 위한 상기 기재된 장치의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 기재된 가습 입자를 제조하기 위한 1종 이상의 치료학적 활성 물질의 분무 건조된 제제의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 가습 입자를 제조하기 위한 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 포함하는 조성물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 치료에 사용하기 위한 가습 입자를 제조하기 위한 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 추가의 목적은 호흡계의 질환, 예를 들면 신생아의 IRDS 및 조산아의 IRDS를 비롯한 IRDS(유아 호흡 곤란 증후군), ARDS(후천성 호흡 곤란 증후군), COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 또는 CF(낭포성 섬유증)의 치료에 사용하기 위한 가습 입자를 제조하기 위한 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 추가의 목적은 (ⅰ) 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자, (ⅱ) 가습 입자를 제조하기 위한 (예를 들면, 라벨 또는 팩키지 인서트 형태의) 설명서, 및 임의로 (ⅲ) 상기 기재된 가습 입자를 제조하기 위한 장치를 포함하는 가습 입자를 제조하기 위한 상업용 팩키지 또는 제품이다.
본 발명의 추가의 목적은 가습 입자를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이다. 바람직한 실시양태에서, 상기 가습 입자는 폐 표면활성제를 포함한다. 추가로 바람직한 실시양태에서, 상기 환자는 호흡계의 질환, 예를 들면 신생아의 IRDS 및 조산아의 IRDS를 비롯한 IRDS(유아 호흡 곤란 증후군), ARDS(후천성 호흡 곤란 증후군), COPD(만성 폐쇄성 폐 질환) 또는 CF(낭포성 섬유증)을 앓는다.
본 발명의 추가의 목적은 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 입자의 에어로졸을 제조하는 방법으로서,
(a) 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 제공하는 단계,
(b) 단계 (a)의 입자를 운반 가스 중에 현탁하여 제1 에어로졸을 얻는 단계,
(c) 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하여 제1 에어로졸보다 높은 수분 함량을 갖는 제2 에어로졸을 얻는 단계, 및
(d) 제2 에어로졸의 온도 및/또는 압력을, 제2 에어로졸의 이슬점을 초과하고 입자에 물이 응축하도록, 조정하는 단계
를 포함하는 방법이다.
개시된 바와 같은 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 치료학적 활성 물질은 폐 표면활성제를 포함한다.
실시예
실시예 1: 분무 건조된 폐 표면활성제 입자의 제조
7.0 g 1,2-디팔미토일-3-sn-포스파티딜콜린(DPPC), 2.5 g 1-팔미토일-2-올레오일-3-sn-포스파티딜글리세롤 나트륨(POPG-Na), 205 ㎎ 염화칼슘 2수화물 및 250 ㎎ 팔미트산을 60℃로 가열된 300 ㎖ 2-프로판올/물(85:15) 중에 용해시켰다. 이 용액을 20℃로 냉각시킨 후, 용액을 클로로포름/메탄올 9:1(c = 429 ㎎/l) 중의 rSP-C FF/I(INN: Lusupultide)의 용액 350 ㎖와 혼합하였다. Buchi B 191 분무 건조 장치를 사용하여 생성된 용액을 분무 건조하였다. 건조 가스는 건조 챔버에 진입할 때 90℃에 있고 건조 챔버를 떠날 때 52℃∼54℃에 있는 공기이다. 백색의 흐트러진(loose) 분말을 얻었다.
실시예 2: 가습 에어로졸화 입자의 제조
도 2에 도시된 설정을 이용하여, 가습 폐 표면활성제 입자를 생성시켰다. 이를 향해, 약 2.5 ㎛의 평균 기하학적 직경을 갖는 실시예 1로부터 얻은 3 그램의 분무 건조된 폐 표면활성제를 WO 2006/108558로부터 공지된 장치와 유사하지만, 유럽 특허 출원 EP09158625.5에 개시된 변형을 갖는 에어로졸화 유닛의 저장소로 로딩하였다. 표면활성제 분말의 에어로졸화를 성취하기 위해, 솔레노이드 밸브를 사용하여 WO 2006/108558에 기재된 펄스 운반 가스(공기)의 공급원을 작은 멸균 등급 필터를 통해 에어로졸화 유닛의 원위 부착 부분(입구)에 연결하였다. 에어로졸화 유닛의 근위 부착 부분을 (압력 펄스를 감쇠시키기 위한 완충 용적으로 작용하는) 용적 50 ㎖의 작은 스페이서에 연결하여 통상적으로 0.7 ℓ/min의 유속으로 추가의 양의 보조 공기로 연속하여 플러시 처리하였다. 보조 공기의 상기 흐름을 스페이서의 원통형 부분의 벽을 따라 시스(sheath) 흐름을 형성하도록 배치하여, 따라서 스페이서에 진입하는 에어로졸 스트림을 쉬딩(ensheathing)하고 효과적으로 에어로졸화 입자가 스페이서의 벽에 침착하는 것을 피하도록 도왔다.
운반 가스로서 사용되는 공기는 통상적으로 1.8 g/㎥(22℃, 1013 mbar) 미만의 습도를 가졌다. 10 펄스 sec-1을 제공하도록 펄스 운반 가스의 공급원을 조정하고, 각각의 압력 펄스는 10 msec 지속하였고 펄스는 3 bar의 압력으로 에어로졸화 장치에 진입하여 표준 조건 하에 측정할 때 약 0.014 ℓ/펄스의 펄스를 생성시켰다. 제트 펌프의 원리에 따라, 저장소에 저장된 물질을 압축 운반 가스가 흐르고 에어로졸화되는 에어로졸화 채널로 가압에 의해 흡착시켰다. 가스 스트림에 의해 운반되어, 에어로졸은 이후 스페이서로 이동하고 스페이서로 공급되는 추가의 운반 가스에 의해 추가로 희석하였다. 이러한 방식으로 생성된 제1 에어로졸은 통상적으로 0.8 내지 0.9 ℓ/min 범위의 유속으로 5 내지 25 g/㎥ 범위의 질량 농도를 가졌다. 스페이서를 떠난 후, 압력 펄스를 내경 2 ㎜ 및 길이 300 ㎜의 열가소성 관("제1 도관")을 사용하여 추가로 감쇠시켰다. 이 관을 사용하여, 제1 에어로졸을 수증기가 첨가되는 가습기로 안내하고, 동시에, 에어로졸을 가열하였다. 가습기는 챔버 둘 다 사이에 벽을 형성하는 반투과성 막을 갖는 60℃에서의 열수를 포함하는 제2 챔버에 의해 동심으로 둘러싸인 관형 가습 챔버를 포함하는 상기 언급된 유형의 가습기이다. 가습 및 가열 에어로졸("제2 에어로졸")은 50℃의 온도 및 100%의 상대 습도를 갖는 가습기에 남았다. 가습기를 떠난 후, 에어로졸을 내경 4 ㎜, 벽 두께 1 ㎜ 및 길이 80 ㎝의 가요성 열가소성 관("제2 도관")을 통해 일련의 비강 캐뉼라의 형태의 환자의 접촉면으로 안내하였다. 관을 주위 공기 중에 현탁시켜, 에어로졸이 관을 통한 이의 이동 동안 냉각되게 하였다. 냉각은 에어로졸의 과포화 및 개별 에어로졸 입자에서의 물의 후속 응축을 발생시켰다. 에어로졸의 유속 및 관 치수를 고려하면, 가습기로부터 환자의 접촉면으로의 평균 이동 시간은 약 1.4 초이었다. 이 시간 동안, 에어로졸의 온도는 약 24℃로 하강하여, 입자에서의 수증기의 충분한 응축 및 따라서 제1 에어로졸 중에 존재하는 실질적으로 건조한 입자의 본 발명에 따른 가습 입자로의 "인라인"(즉, 제2 도관의 내강에 의해 형성된 응축 구역을 통한 통과 동안) 전환을 발생시켰다.
실시예 3: 가습 입자의 분석
추가의 규명을 위해, 실시예 2에 기재된 생성된 가습 폐 표면활성제 입자를 동적 증기 흡착 및 레이저 회절 분광 실험으로 처리하였다.
(a) 동적 증기 흡착( DVS )
등온 동적 증기 흡착 실험에서, 일정한 온도에서 다양한 상대 수분에 노출된 샘플의 질량 변화를 측정하였다. 폐 표면활성제 입자의 물 흡수 거동의 분석을 위해, Cisorp 기구(CI Electronics, Marpire, 프랑스)를 사용하였다. 실험을 2회 수행하였다. 실시예 1에 따라 얻은 약 10 ㎎의 건조 표면활성제 분말을 각각의 2개의 유리 팬(A 및 B)에 칭량하였다. 유리 팬을 시험 챔버에 적용하고, 시험 챔버 내의 상대 습도를 5%로부터 95%로 단계 방식으로 조정하고 이후 20%로 복귀시켰다. 온도를 전체 실험 동안 37℃에서 유지시켰다. 샘플에의 물의 흡착에 의해 야기된 팬의 중량 변화를 기록하고 시간에 대해(그리고, 따라서, 상대 습도의 변화에 대해) 작도하였다. 실험은 조사된 입자가 80% 상대 습도에서 약 15%의 중량 증가로 흡습성이라는 것을 보여준다(도 5a). 80% 상대 습도의 범위에서 물의 흡수가 실질적으로 역전된다는 것을 또한 볼 수 있다(도 5b).
(b) 레이저 회절 분광
HELOS 회절 센서(Sympatec, Clausthal-Zellerfeld, 독일)를 사용하여 입자의 규명을 수행하였다. 이 널리 공지된 회절 방법은 입자 크기 분포의 인시츄 측정이 가능하게 한다. 100% 상대 습도에서의 기상을 갖는 어플리케이션 관("제2 도관")의 출구에서, 또는 100%보다 훨씬 작은 상대 습도에서의 52 ㎝ 길이의 아크릴 유리 관("건조 관"으로서 작용)의 출구에서 이 측정을 수행하였다. 가습 입자 에어로졸의 건조를 위해, 어플리케이션 관을 떠나는 에어로졸을 건조 관으로 안내하고 건조 공기와 혼합하였다. 혼합물이 건조 관을 통과하면서, 입자 표면에서의 물은 증발하여 더 작은 입자를 생성시켰다. 이러한 수축률은 크기 분포의 더 작은 중앙 직경(x50 값)으로서 검출 가능하였다(하기 참조).
가열 및 가습 후 에어로졸화 건조 표면활성제(도 6a)의 용적 크기 분포를 추가의 재건조 단계 후 동일한 물질(도 6b)과 비교하여, 예상된 바대로, 건조시 입자가 더 작아질 수 있다는 것을 볼 수 있다. 가습 입자는 2.28 ㎛의 중앙 직경(x50)을 나타내는 반면, 재건조된 입자의 중앙 직경은 2.04 ㎛이었다. 크기 분포의 폭을 고려하여 관찰된 크기 감소로부터 입자의 구형 형상을 가정하고 긴 정상 분포를 가정하여, 실시예 2에서 선택된 실험적인 조건 하에, 본 발명의 단계 (a)의 실질적으로 건조한 입자는, 단계 (b)에서의 에어로졸화 후, 단계 (d)에서의 응축에 의해 이의 건조 중량의 약 40%에 상응하는 물의 양을 채운다는 것을 예상할 수 있다. 입자가 이의 건조 중량의 약 15%에 상응하는 물을 흡수할 수 있다(실시예 3a 참조)는 관찰로부터, 일단 평형이 도달하면(즉, 일단 입자가 소정의 조건 하에 가능한 훨씬 더 많은 물을 흡수하면), 실시예 2에서 제조된 가습 입자가 입자의 건조 중량의 거의 25%(40% - 15% = 25%)에 상응하는 입자 표면을 코팅하는 물 필름을 특징으로 한다는 것을 결론지을 수 있다. 평형에 도달하는 데 시간이 얼마나 걸리는지 공지되어 있지 않으므로, 선택된 조건 하에, 제2 도관을 떠날 시(그리고, 따라서, 가능하게는 환자 기도에 진입시), 가습 입자가 이의 건조 중량의 약 25% 및 약 40%에 상응하는 물 필름에 의해 피복된다고 말할 수 있다.
[도면]
도 1은 본 발명에 따른 입자의 제조에 유용한 장치의 블록 다이어그램이다.
도 2는 본 발명에 따른 입자의 제조에 유용한 장치의 바람직한 실시양태의 도식적인 다이어그램이다.
도 3은 본 발명에 따른 입자의 제조를 위한 장치에 적합한 가습기이다.
도 4는 건조 폐 표면활성제 에어로졸로 치료된 돼지(도 4a) 및 본 발명에 따른 가습 폐 표면활성제 에어로졸로 치료된 돼지(도 4b)의 개방 기관이다. 다량의 침착물(화살표) 및 여러 소량의 침착물을 건조 에어로졸로 치료된 돼지의 기관에서 용이하게 볼 수 있고, 본 발명에 따른 가습 에어로졸로 치료된 동물의 기관에서 침착물을 볼 수 없다.
도 5는 폐 표면활성제 입자의 동적 증기 흡착(DVS) 분석이다. 도 5a에서, 37℃에서의 질량 변화를 상대 습도의 단계 변화시 시간에 대해 작도하였다. 2개의 곡선은 2회 실험을 나타낸다. 도 5b에서, 이렇게 얻은 질량 변화를 상대 습도에 대해 작도하였다. 칠한 원은 상대 습도의 증가시 질량 변화를 나타내고, 빈 칠한 원은 상대 습도의 후속 감소시 질량 변화를 나타낸다.
도 6은 실시예 3b에 기재된 재건조 전의(도 6a) 및 후의(도 6b) 가습 폐 표면활성제 입자의 레이저 회절 분광에 의한 용적 크기 분포 분석을 보여준다.

Claims (18)

1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하고
(a) 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 제공하는 단계,
(b) 단계 (a)의 입자를 운반 가스 중에 현탁하여 제1 에어로졸을 얻는 단계,
(c) 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하여 제1 에어로졸보다 높은 수분 함량을 갖는 제2 에어로졸을 얻는 단계, 및
(d) 제2 에어로졸의 온도 및/또는 압력을, 제2 에어로졸의 이슬점을 초과하고 입자에 물이 응축하도록, 조정하는 단계
에 의해 얻을 수 있는 입자.
제1항에 있어서, 단계 (c)에서 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하여 제2 에어로졸을 얻는 단계는
(ⅰ) 제1 에어로졸을 수증기의 공급원과 접촉시키거나,
(ⅱ) 제1 에어로졸을 수증기를 포함하는 가스 또는 가스 혼합물과 혼합하고,
임의로, 단계 (i) 또는 (ii)의 수행 전에 또는 동안에 에어로졸을 가열함으로써
수행되는 것인 입자.
제2항에 있어서, 단계 (i)에서의 수증기의 공급원은 반투과성 장벽이고, 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하는 단계는 제1 에어로졸을 가습기의 가습 챔버를 통해 흐르게 함으로써 수행되고, 가습기는 제2 챔버 내에서 37∼100℃의 온도, 바람직하게는 45∼75℃ 또는 50∼60℃의 온도에서 가습 챔버 내의 제1 에어로졸을 물로부터 분리시키고, 제2 챔버로부터 가습 챔버로의 수증기의 통과 및 임의로 열의 통과를 허용하지만, 액체 물의 통과를 차단하는 반투과성 장벽을 특징으로 하는 것인 입자.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)에서 제2 에어로졸의 이슬점은 제2 에어로졸의 온도를 제1 온도로부터 제2 온도로 낮춤으로써 초과되는 것인 입자.
제4항에 있어서, 제2 에어로졸의 제1 온도는 20℃ 내지 100℃ 또는 바람직하게는 45℃ 내지 75℃ 또는 훨씬 더 바람직하게는 50℃ 내지 60℃인 입자.
제4항 또는 제5항에 있어서, 제2 에어로졸의 제2 온도는 15℃ 내지 45℃, 바람직하게는 18℃ 내지 40℃ 또는 훨씬 더 바람직하게는 약 20℃ 또는 약 37℃, 예를 들면 36℃ 내지 37℃인 입자.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)는 온도가 더 높은 구역으로부터 온도가 더 낮은 구역으로 장치 내의 소정의 경로를 따라 일정 유속으로 이동하는 제2 에어로졸을 특징으로 하는 것인 입자.
제7항에 있어서, 소정의 경로는 관에 의해 정의되고, 제2 에어로졸은 상기 관을 통해 흐르고, 제2 에어로졸의 온도의 하강은 관의 내강(lumen)으로부터 에어로졸이 관에 진입하는 온도보다 낮은 온도에 있는 관의 외부으로의 전체 열 흐름에 의해 성취되고, 관은 원통형 또는 원뿔형이고, 관의 길이는 40 ㎝ 내지 140 ㎝, 70 ㎝ 내지 100 ㎝ 또는 약 80 ㎝이고, 관의 내경은 1 ㎜ 내지 5 ㎜, 3.5 내지 4.5 ㎜ 또는 약 4 ㎜인 입자.
제7항 또는 제8항에 있어서, 제2 에어로졸의 유속은 0.2∼6 ℓㆍmin-1 또는 0.5 - 2 ℓㆍmin- 1으로부터 선택되는 것인 입자.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 에어로졸의 이슬점을 초과하는 데 필요한 단계 (d)에서의 제2 에어로졸의 온도 및/또는 압력의 조정은 0.1∼2 초, 바람직하게는 약 1 초 내에 수행되는 것인 입자.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 치료학적 활성 물질은 폐 표면활성제를 포함하는 것인 입자.
치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 입자.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 신생아의 IRDS(infant respiratory distress syndrome; 유아 호흡 곤란 증후군) 및 조산아의 IRDS를 비롯한 IRDS, ARDS(acquired respiratory distress syndrome; 후천성 호흡 곤란 증후군), COPD(chronic obstructive pulmonary disease; 만성 폐쇄성 폐 질환) 또는 CF(cystic fibrosis; 낭포성 섬유증)와 같은 호흡계의 질환을 치료하기 위한 입자.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 입자를 제조하기 위한, 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 포함하는 조성물의 용도.
제12항 또는 제13항에 따른 입자를 제조하기 위한, 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 입자를 제조하기 위한 장치로서,
(1) 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 에어로졸화할 수 있는, 출구를 갖고, 적절한 경우 입구를 통해, 운반 가스의 공급원과 유체 흐름 연결되어 있는, 에어로졸화 유닛,
(2) 입구, 가습 챔버 및 출구를 포함하고, 입구 및 출구가 수증기의 공급원을 포함하는 가습 챔버를 통해 서로 유체 흐름 연결되어 있는 가습기,
(3) 가습 입자 에어로졸의 환자 기도로의 흡입에 의해 1개 이상의 출구를 통해 투여를 허용하는, 입구 및 1개 이상의 출구를 갖는 환자 접촉면,
(4) 에어로졸화 유닛의 출구를 가습기의 입구와 연결시키는 제1 도관,
(5) 제2 에어로졸의 온도 및/또는 압력을 조정하도록 허용하는, 가습기의 출구를 환자 접촉면의 입구와 연결시키는 제2 도관
을 포함하는 장치.
1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 입자의 에어로졸을 제조하는 방법으로서,
(a) 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자를 제공하는 단계,
(b) 단계 (a)의 입자를 운반 가스 중에 현탁하여 제1 에어로졸을 얻는 단계,
(c) 수증기를 제1 에어로졸에 첨가하여 제1 에어로졸보다 높은 수분 함량을 갖는 제2 에어로졸을 얻는 단계, 및
(d) 제2 에어로졸의 온도 및/또는 압력을, 제2 에어로졸의 이슬점을 초과하고 입자에 물이 응축하도록, 조정하는 단계
를 포함하는 방법.
(ⅰ) 1종 이상의 치료학적 활성 물질을 포함하는 실질적으로 건조한 흡입형 입자, (ⅱ) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 입자를 제조하기 위한 설명서, 및 임의로 (ⅲ) 제16항에 따른 장치를 포함하는 상업용 팩키지 또는 제품.
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