JP4131610B2 - 医薬製剤の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、粒子形態の活性成分と、所望により担体などの常用の生理的に許容され得る添加剤を含有する、物理的に安定で均質な粉末製剤の調製法に関する。
【０００２】
粉体吸入器は、活性薬の肺中へのオゾン節減投与に広く使用されている。これらの装置は２つの部類に分けることができる：
１．粉体貯蔵部と、患者へ毎回送達するために貯蔵部から投与量を計量する手段とを備えた装置
２．カプセル、ブリスターなどに前もって計量された粉体投与量を入れた装置
何れの粉体吸入器の性能も、送達用量(delivered dose)の均一性についての薬局方の必要条件を満たさなければならない(平均の±２５％)。また、一回投与で吸入できる粒子量および製剤の一般的な安定性が、説明され、当局によって承認されていなければならない。
【０００３】
吸入に関して、吸込める粒子は、一般に空気力学的径が６ミクロンより小さい粒子とされており、それらは実験室内で試験することができる。
【０００４】
吸入用の乾燥粉体は、通常、ミクロンサイズの薬剤粒子と、例えばラクトースまたはグルコースなどの粗砕末担体とを、乾式ホモジナイザー中で混合することにより、製造される。ミクロンサイズの粒子はすべてかなり凝集性であり、互いにおよび他物体(担体、容器など)の表面に強力に付着しがちである。従って、均質な混合物を得るためには混合プロセスで特別な注意を払わなければならない。非均質な混合は送達用量の変動原因となるが、特に貯蔵部装置では、それ自体の投与量計量の精度変動に加えて現われる。
【０００５】
吸入投与した時、ミクロンサイズの薬剤粒子の１部が担体から離れる。これらの少量のみが肺中に沈着する。他の薬剤粒子または担体粒子への薬剤粒子の付着力が増加すると、吸込める粒子の量は減少し、そのため臨床効果が異なってくるであろう。付着性の変動は、貯蔵部装置の投与量計量精度にも影響を与える。
【０００６】
吸入粉体の凝集の一般的な原因は、しばしば薬剤などある種の物質が不安定な状態にあることである。このような不安定性は、主に、結晶多型またはアモルファス性に起因し、それらは熱力学的に最も安定な状態に再結晶化しようとする傾向がある。同時に、ミクロンサイズの粒子は、互いに融合する傾向があり、何の表面にでも付着する。このような変化は、室内環境ではゆっくりと起こるが、一般的に温度上昇、湿気または有機蒸気の存在で促進される。
【０００７】
結晶多型は結晶化中に生成し得るが、溶媒の適切な選択で防ぐことができる。アモルファス物質は、通常、例えばジェットミルまたはボールミルでの微粉化、または貧溶媒による急速沈殿、または噴霧乾燥などの有機固体の高エネルギー処理で生成する。とり込まれた物質も同様にアモルファス性を含む。
【０００８】
概して、物理的に安定な物質を優れた均質性で得る製造方法は、十分に確立されている。
【０００９】
微粉化薬剤粒子にアモルファス性が存在することおよびその特性が、いくつかの報文で示されている(例えば、Ward and Schulz in Pharmacuetical Research, Vol. 12, No. 5, 1995 のサルブタモール)。
【００１０】
WO 95/05805では、微粉化薬剤または微粉化薬剤を含む混合物が、好ましくは１０−５０℃で相対湿度７５％以上の水蒸気を使用して安定化されている。この方法は水溶性物質に有用である。この混合物が水不溶性物質を含んでいる場合、有機溶媒の蒸気処理も実施すべきである。乾燥粉体の安定化が蒸気で行なわれているが、湿式懸濁については言及されていない。この著者らは、一般的に、水溶性物質は水蒸気で、水不溶性物質は有機蒸気で処理されなければならないと考えている。
【００１１】
PCT/SE92/00186では、微粉化した水溶性薬剤が、エタノール、アセトン、または他の有機蒸気で同様の方法により安定化されている。この処理前に、高温および減圧下で薬剤からすべての水分を取り除いた。処理後、不活性ガスにより有機溶媒の残りを薬剤から除去した。懸濁処理については言及されていない。
【００１２】
乾燥粉体の処理にはいくつかの欠点がある。蒸気安定化では、粒子は明らかに互いにある程度融合する傾向があり、それらを制御しなければならない。処理中薬剤の汚染を防ぐために十分な注意を払わなければならない。
【００１３】
揮発性溶媒中の活性薬剤の懸濁で、吸入用の粉体を作ることについて、米国特許番号 5,503,869で言及されている。この中では、金属、プラスティック、セラミックまたは類似原料の担体ネット上に正確な用量を固定するためだけに、微粉化薬剤をＨＦＡ-推進剤中に懸濁化している。推進剤を蒸発させたとき、この薬剤は吸入され、空気中に吸込まれる。薬剤の安定性については言及されていない。
【００１４】
従来技術の欠点を克服するため、本発明は、安定なしかも均質な乾燥粒子化製品の調製方法を提供するものであり、該方法は粒子を懸濁剤中で懸濁させ、得られた懸濁物から懸濁化剤を蒸発させることを特徴とする方法である。
本発明の方法に一態様においては懸濁化剤はアルカン類、アルコール類、ケトン類またはそれらの混合物から選択される。好ましくは懸濁化剤は、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノールまたはハロゲン化炭化水素から選択される。
本発明の方法の一態様において、懸濁化粒子は機械的撹拌処理される。
本発明の方法の一態様において、懸濁物は超音波処理される。
本発明の一態様において、本発明の方法は４０℃ないし９０℃の温度で、好ましくは約４０℃ないし約７０℃、最も好ましくは５０℃ないし７０℃で実施される。
本発明の方法の一態様において、該粒子としてはサルブタモール粒子またはステロイド粒子が挙げられ、ステロイド粒子としては特にブデソニドが挙げられる。
本発明は、本発明の方法で得られる生成物にも関係する。この生成物は長期間安定であり、粒状物質は均質である。
【００１５】
僅か０.５％の活性薬剤を含有するラクトース混合物を乾式混合で製造する試みは、乾式混合では成分が完全に均質な混合物を得ることができなかったため、失敗した。この製剤には、常にいくらかの活性薬剤の凝集物を含んでいることが判明したが、それは貯蔵部粉体吸入器中で送達用量の均一性を損なうものである。しかるに、成分をｎ−ヘプタン懸濁液とし、超音波処理を用いて混合することにより、ヘプタンを水浴上で蒸発させた後、完全に均質な混合物が得られた。
【００１６】
この方法を、サルブタモール硫酸塩とラクトースとの製剤の調製に使用して、均質な製剤を得たが、その安定性は満足できるものではなかった；室内環境で６ヶ月の間に許容できないレベルにまで薬剤粒子が凝集した。
【００１７】
ある試験製剤を、ガラスビン中に入れたままヘプタン懸濁液として週末の間室温に放置し、次いで水浴上でヘプタンを蒸発させた。驚くべきことに、この製剤は、室内環境で２年間以上安定に保たれたことが、後で判明した。明らかに、この製剤を安定化した長時間の懸濁状態は、おそらく、活性物質の物理的変化によるものであろう。
【００１８】
実施例１
サルブタモール硫酸塩についての試験
微粉化サルブタモール硫酸塩の３種のサンプルを、n-ヘプタン懸濁液として５０、６０および７０℃で７時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。
レントゲン回折(ＸＲＤ)による考察は、非処理サンプル中では検出可能量の薬剤がアモルファスであったが、処理中に再結晶化させることができたことを示した。７時間、６０および７０℃、ではほぼ完全な結晶化が得られ、５０℃ではわずかにそれより少なかった。
【００１９】
微粉化薬剤のサンプルを、４０℃、相対湿度(ＲＨ)５０％で１００時間保存したところ、アモルファス性の明らかな減少が起こった。３種のサンプルの各ＸＲＤパターンを以下に示す。
【表１】

サルブタモールの３種のサンプルの各ＸＲＤパターン
１＝微粉化物
２＝４０℃、ＲＨ５０％で１００時間保管
３＝n-ヘプタン懸濁液として７０℃で７時間撹拌
【００２０】
微小熱量測定(ＩＭＣ)による考察で、湿気存在下での処理サンプルは安定性が良いことを確認した。非処理サンプルは、特にＲＨ５０％を超えると、明らかに不安定であった。
【００２１】
実施例２
サルブタモール製剤の調製
微粉化サルブタモール硫酸塩をn-ヘキサン中に、室温で穏やかな超音波処理を施して懸濁させ、希薄なスラリーにした。機械的撹拌をしながらラクトース(３２５メッシュ)を加えた。この懸濁物を５０℃で数時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。得られた、流動性の良い粉体が準備製剤である。
この製剤中の薬剤の均質性は極めて良く、２mgサンプルのＲＳＤ値は僅かに１−３％であった。
【００２２】
モデル貯蔵部装置を使用した場合、この製剤の特徴は下記の通りである：
送達用量の吸入用フラクション ０,４−０,６
送達用量の均一性のＲＳＤ％ ＜１０
室内環境での安定性 ２年以上
４０℃、７５％ＲＨでの安定性 １/２年以上
これらの特性はどのバッチについても再現性があり、この方法は生産用にスケールアップされている。
【００２３】
実施例３
実験用ステロイドＡについての試験
n-ヘキサン懸濁法によるラクトース混合物を室温で調製する試みは、送達用量中の活性薬剤の粒子サイズが数週間で許容不能レベルまで増加したため、失敗であった。
ＸＲＤ考察は、明らかに、アモルファス含量が異なることが原因である、微粉化物質と非微粉化物質との大きな違いを示唆した。
【００２４】
新たに微粉化した薬剤は、鋭い回折パターンを示さず、非常に高度なアモルファス含量を示す。室内環境で数ヶ月保管したところ、相当量のアモルファス性フラクションが再結晶した。当所の平均粒子サイズが、上方の許容限界の近くまで増加した。
【００２５】
数ヶ月前に微粉化した原料の各サンプルをn-ヘプタン中に懸濁し、７０℃で７および１６時間撹拌し、次いで乾燥した。ＸＲＤ-およびＩＭＣ-による考察で、両方のサンプルの完全再結晶化を確認した。
【００２６】
３種のサンプルの各ＸＲＤパターンを以下に示す。
【表２】

ステロイドＡの３種のサンプルの各ＸＲＤパターン
１＝微粉化物
２＝４０℃、ＲＨ５０％で１００時間保管
３＝n-ヘプタン懸濁液として７０℃で７時間撹拌
【００２７】
実施例４
ステロイドＡ製剤の調製：
薬剤のn-ヘプタン懸濁液を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、撹拌しながらラクトースを加えた。この溶媒を減圧下、ロータリーエバポレーターで除去した。その結果、自由流動性の乾燥粉体が得られた。この製剤の安定性を極端な環境下(４０℃、７５％ＲＨ)で、モデル貯蔵装置使用時の送達用量中の小粒子フラクションを測定することにより試験した。２週間後および４週間後に試験したとき、粒子サイズ分布または送達用量中の吸入可能フラクションに変化は見られなかった。この結果は、非処理微粉化薬剤を用いた初期の試みと比べて、本製剤のすばらしい安定性を示している。
【００２８】
実施例５
実験用ステロイドＢについての試験
微粒化薬剤の４種のサンプルをヘプタン−エタノール(９６:４)中で処理し、乾燥させた：
１．室温で３０分間撹拌する。
２．室温で７時間撹拌する。
３．５０℃で３０分間撹拌する。
４．５０℃で７時間撹拌する。
ＸＲＤによる検討では、サンプル間で大きな違いは現われなかった。しかし、非処理薬剤は、一番高さの低いピークを示し、アモルファス含量が最大であることを示唆している。ＲＨが０から８０％へ移行する間の吸湿比表面積とエネルギーを測定した：
【００２９】
【表３】

これらの違いはわずかであるが、処理中に物理的変化が起こったこと、および処理したサンプルが非処理サンプルと比べてより安定な状態にあったことを示している。全体を通じての結果は、常温またはやや加温温度で短時間処理をする懸濁安定化法の使用を勧めるものである。
【００３０】
本方法についての他の実験および説明
懸濁混合方法を使用して、吸入用のブデソニドおよび３種の実験薬剤を調製した。粗砕末ラクトースまたはグルコースを担体として使用し、薬剤-担体割合を１:２００から５０:１００の間で変化させた。Ｎ-アルカン単独または少量のエタノール若しくはメタノールとの混合物を、懸濁化剤として使用した。全ての場合で短時間混合を用い、次いで懸濁化剤をロータリーエバポレーターで除去した。ブデソニド製剤はすばらしい均質性および安定性を示した；即ち、室内環境で、１年以内では、粒子パラメーターの変化は全くみられなかった。
３種の実験薬剤の製剤は、すばらしい均質性および許容し得る安定性を示した。
【００３１】
この懸濁化方法は、全ての成分が安定状態にある場合であっても、均質化に対して、非常に有用な方法である。安定でない場合でも、容易に混合時間および/または混合温度を高められ、適時の安定性試験のかわりに物理的方法によって結果を観測できる。懸濁化方法の重要な利点は、この安定化の間、液体が再結晶中の粒子の凝集を防ぐことである。
【００３２】
この製造プロセスは、水不在の完全閉鎖系で行なうことができる。このプロセスは汚染に関して非常に安全であり、大規模生産に使用できる。プロセス終了後直ちに製剤を供用できるようにするために、混合容器に機械的撹拌器、超音波伝達装置、加熱および濾過手段、および減圧エバポレーションを備えることができる。
【００３３】
懸濁化剤に関しては、その他に何らの制限もないが、懸濁化剤は製剤成分に対して化学的に不活性であり、易揮発性でなければならず、さらに各成分は懸濁化剤に実質的に不溶性でなければならない。Ｎ-アルカンはほとんど場合で理想的である。少量のメタノール、エタノール、アセトンなどを、粉体のぬれの改善に使用してもよい。無水エタノールおよびＣＦＣ１１およびＨＦＣ２２７などのハロゲン化炭化水素は、サルブタモール硫酸塩−ラクトース一水和物製剤を調製するのに都合よく使用されている。
【００３４】
加熱処理を用いる場合、薬剤および担体を個別に、または薬剤、担体および他の可能な関連する成分を一緒にして処理できる。担体は安定でない物質を含有していてもよく、貯蔵中に製剤変化が起こってもよいので、薬剤と担体両方を処理するのが好ましい。サルブタノールで示したように、n-ヘキサン中、５０℃での数時間の混合が、実用的に安定な製剤をもたらす。

Claims (9)

1. 粒子形態の活性成分および粒子形態の担体を、該両粒子が不溶である懸濁化剤中に懸濁させ、そして得られた懸濁物から懸濁化剤を蒸発させて除去することによってアモルファス性物質の割合を減少させることに特徴付けられる、該両粒子を含有する物理的に安定で均質な、粉末吸入器の粉体貯蔵部用のまたはカプセル用の粉末製剤の調製方法。
2. 懸濁化剤がアルカン類、アルコール類、ケトン類またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 懸濁化剤が、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノールまたはハロゲン化炭化水素から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
4. 懸濁化粒子を機械的撹拌処理することを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
5. 懸濁物を超音波処理することを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
6. 該方法を、４０℃ないし７０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
7. 該粒子がサルブタモール粒子であることを特徴とする、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
8. 該粒子がステロイド粒子であることを特徴とする、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
9. 該ステロイドがブデソニドであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。