PL191659B1 - Preparat leczniczy w formie aerozolu oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Preparat leczniczy w formie aerozolu, zwłaszcza przeznaczony do leczenia schorzeń skóry, będący zawieszoną substancją czynną w dobranej kompozycji substancji pomocniczych i propelenta, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera antybiotyki, ewentualnie w postaci soli, w stężeniu 0,05% - 2,0% i/lub kortykosteroidy, ewentualnie w postaci estrów, w stężeniu 0,01% - 1,0%, jako składnik podłoża zawiera mirystynian izopropylu z dodatkiem jako stabilizatora mieszaniny trójoleinianu sorbitanu i lecytyny, a jako propelent zawiera mieszaninę trzech ciekłych węglowodorów alkanowych, obejmującą propan, butan i izobutan. 13. Sposób wytwarzania preparatów leczniczych w formie aerozolu, zwłaszcza przeznaczonych do leczenia schorzeń skóry, polegający na zawieszeniu substancji czynnych w dobranej kompozycji substancji pomocniczych i wprowadzeniu propelenta, znamienny tym, że do podłoża o składzie: mirystynian izopropylu i ewentualnie trójoleinian sorbitanu i lecytyna, w stosunkach 75,0-95,0:5,0- -15,0:0,1-0,5 części wagowych koncentratu, dodaje się substancję czynną, korzystnie w proporcjach 0,1-15,0 części wagowych koncentratu, a następnie wprowadza propelent węglowodorowy, będący mieszaniną propanu, butanu i izobutanu.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat leczniczy w formie aerozolu, zwłaszcza do leczenia schorzeń skóry oraz sposób wytwarzania leczniczych zawiesin w aerozolu, stanowiących zawieszoną substancją czynną w dobranej kompozycji substancji pomocniczych i propelenta, zawierającą antybiotyki lub ich sole w stężeniu 0,05% - 2,0%, i/lub kortykosteroidy lub ich estry, w stężeniu 0,01% - 1,0%, a jako propelent zawierających mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, obejmującą propan, butan i izobutan.

Aerozolowe preparaty w opakowaniach ciśnieniowych od wielu lat znajdują zastosowanie w leczeniu chorób dróg oddechowych oraz w leczeniu schorzeń skóry lub śluzówki wywołanych przez drobnoustroje chorobotwórcze i antygeny.

Zastosowanie tych preparatów w dermatologii przynosi wiele korzyści, eliminuje bowiem wiele czynników takich jak:

- niebezpieczeństwo zakażania preparatu przy jego wielokrotnym stosowaniu,

- wtórne zakażenie chorobowo zmienionej skóry,

- możliwość mechanicznego podrażnienia skóry przez dotyk podczas rozprowadzania preparatu,

- zabezpiecza pielęgniarza przed zakażeniem się od chorego.

Do wytwarzania tych preparatów używano dotychczas, jako środka nośnego głównie freonów 11/12 będących mieszaniną trójchlorofluorometanu i dwuchlorodwufluorometanu (w stosunku wagowym 70:30).

Zakaz dalszego stosowania freonów zubożających warstwę ozonową Ziemi (Protokół Montrealski przyjęty przez Polskę 11 października 1990 roku) spowodował potrzebę znalezienia innych rozwiązań technologicznych umożliwiających kontynuowanie produkcji, opartych o propelenty niezawierające chloru.

Zastosowany propelent do ciśnieniowych aerozoli dermatologicznych powinien zapewniać następujące podstawowe wymogi jakościowe preparatów:

- trwałość preparatu przez okres co najmniej 2 lat,

- homogenność zawiesiny, zabezpieczającą drożność zaworu,

- nadciśnienie w pojemniku, w granicach 3,0-4,0 atmosfer zapewniające dokładność dozowania preparatu.

Aby zrealizować postawione założenia, eliminując z dotychczas wytwarzanych preparatów aerozolowych, będących zawiesinami substancji leczniczych, mieszaninę freonów 11/12, przeprowadzono próby z zastosowaniem jako środka wytłaczającego gazu: HFA 134a (tetrafluoroetan) i HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan), a także sprężonego azotu.

Podsumowując przeprowadzone wyniki badań stwierdzono, że zastosowanie w produkcji tych gazów, ze względu na ich odmienne od mieszaniny freonów 11/12 właściwości fizyko-chemiczne powoduje konieczność:

- zaniechania stosowania używanego dotychczas podłoża będącego kompozycją: mirystynian izopropylu, trójoleinian sorbitanu i lecytyny, mimo jego walorów technologicznych i leczniczych,

- przygotowania podłoża o całkowicie zmienionym składzie, powodującym kilkakrotne powiększenie jego objętości w stosunku do dotychczas stosowanego,

- wprowadzenia nowych w dużych objętościach rozpuszczalników organicznych (izopropanol, etanol),

- zaniechania używania stosowanych dotychczas, typowych monoblokowych pojemników ciśnieniowych o pojemności 50 ml i 80 ml, zastępując je pojemnikami 65 ml i 105 ml,

- znaczne podwyższenie ceny wyrobów, ze względu na wysokie ceny gazów HFA 134a i HFA 227,

- wzrost ciśnienia w pojemnikach aerozolowych w przypadku gazów HFA 134a i HFA 227 powyżej 4,5 atm., a w przypadku sprężonego azotu powyżej 7,0 atm.

Mając na względzie wynikające z przeprowadzonych badań niekorzystne wyniki technicznoekonomiczne, zaniechano wdrożenia ich do produkcji.

Dążąc do zachowania dotychczasowego składu podłoża w preparatach aerozolowych, podjęto próby nad zastosowaniem nowego propelenta.

Z literatury znane są i opisane różne sposoby otrzymywania preparatów aerozolowych.

W opisie patentowym PL nr 146 993, w którym opisano sposób wytwarzania zawiesiny kryształów dipropionianu beklametazonu podano, że zarówno do wytworzenia tego preparatu, jak i innych preparatów o charakterze inhalacyjnym używa się jako propelenta mieszaniny freonów 11/12.

PL 191 659 B1

W opisie patentowym PLnr 164 836 - opisującym sposób wytwarzania emulsji aerozolowej, podano wprawdzie możliwość stosowania freonu lub butanu, nie wymieniono jednak jako środka pędnego mieszaniny propanu, butanu i izobutanu, która w odniesieniu do zawiesiny kryształów posiada zasadnicze znaczenie.

W zgłoszeniu patentowym P-282746 -pt. „Sposób wytwarzania preparatu aerozolowego” zostało pominięte określenie rodzaju użytego środka pędnego. W zgłoszeniu patentowym P-301430 pt. „Opakowanie ciśnieniowe z zawartością oleinianów polioksoetylenoglicerolu” podaje, że jako środka wytłaczającego używa się gazu o symbolu TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan) lub TG 134a (1,1,1,2-tetrafluoroetan).

Zgłoszenie patentowe P-309333 pt. „Stabilizowane lecznicze preparaty roztworów aerozolowych” zastrzega stosowanie jako środka pędnego: HFC 1,1,1,2-tetrafluoroetanu, HFC 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoroetanu i HFC 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropanu.

W zgłoszeniu patentowym P-306585 opisano aerozol kosmetyczny o charakterze piany, podając w zastrzeżeniu konieczność użycia mieszaniny propelentów składającej się z eteru dimetylowego z co najmniej jednym propelentem z pośród lotnych alkanów, lotnych chlorowcoalkanów i ich mieszanin.

W opisie do patentu PL 183 730 firmy Medeva autorzy wynalazku opisują zastosowania kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób skóry przy użyciu substancji kortykosteroidowo czynnych w połączeniu z propelentem określonym jako butan/propan. Zaprezentowana tam przykładowa kompozycja w swoim składzie zawiera ponad 50% alkoholu, w tym przypadku etylowego, w którym rozpuszczona jest substancja kortykosteroidowo czynna. Jak wiadomo wiele substancji występuje w dwóch formach izomerycznych różniących się od siebie aktywnością. Występowanie jednej lub drugiej formy izomerycznej substancji zależy od stężenia jonów wodorowych i wodorotlenowych roztworu, w którym zostały rozpuszczone. Dlatego autorzy tego rozwiązania zostali zmuszeni do zastosowania układów buforujących, aby zapobiec znacznemu obniżeniu aktywności farmakologicznej użytych substancji. Metoda buforowania roztworów substancji czynnych wykazujących izomerię, znana jest powszechnie i od dawna z powodzeniem stosowana, np. przy produkcji preparatów iniekcyjnych w postaci ciekłej. Jednak autorzy nie podają składu ilościowego zastosowanej mieszaniny butanu i propanu, nie określają również, w jakiej proporcji do środka leczniczego jest stosowana, nie podają także jakie powinna mieć ciśnienie. Mieszaninę propanu i butanu zastosowano w sprzedawanym na rynku preparacie NEOMYCYNIUM, jednak nie dawała ona zadawalających rezultatów, dlatego poszukiwano nowych rozwiązań.

Mieszaninę taką można przygotować na wiele sposobów, np. poprzez zmieszanie n-butanu i propanu w proporcjach 77:23 (% wag.) albo izobutanu i propanu w proporcjach 90:10 (% wag.), ale uzyskane ciśnienie wynosi tylko 2,53 bara (w 20°C), co w przypadku naszej kompozycji jest niewystarczające aby uzyskać odpowiednie rozpylenie aerozolu. Możliwe jest również zastosowanie mieszaniny w proporcjach 37% propanu i 63% izobutanu, ale ciśnienie tej mieszaniny wynosi 4,2 bara. W trakcie prac badawczych stwierdzono, że zastosowanie propelenta o ciśnieniu powyżej 4,0 barów do kompozycji według wynalazku nie jest korzystne, ponieważ uzyskane przy takim ciśnieniu cząsteczki aerozolu wolniej osiadają na miejsce aplikacji, a więc dłużej utrzymują się w powietrzu. Istnieje zatem prawdopodobieństwo przypadkowej inhalacji w czasie stosowania preparatu i przedostawanie się cząsteczek aerozolu do oskrzeli i płuc. Oddziaływanie preparatu do leczenia chorób skóry na układ oddechowy jest działaniem niepożądanym.

W opisach patentowych US 5 223 244 i JP 3 095 289 firmy Shiseido opisano zastosowanie w formie aerozoli nierozpuszczalnych składników stałych w postaci cząstek polimerowych (rdzeni), na które można nakładać różne substancje używane w produkcji leków, parafarmaceutyków, kosmetyków, preparatów do sterylizacji i środków smarujących. Metoda stosowania rdzeni z naniesionymi na ich powierzchnię substancjami znana jest w przemyśle farmaceutycznym od dawna i wykorzystywana do produkcji, np. kapsułek czy też syropów suchych. Autorzy patentów, wśród wymienionych w opisie składników, które mogą być stosowane do otrzymywania takich formulacji nie wymieniają antybiotyków.

Z opisów tych znany jest fakt, użycia stałych nierozpuszczalnych składników zawieszonych w kompozycji odpowiednio dobranej mieszaniny płynnych gazów składającej się z propanu, butanu i izobutanu. Natomiast nie opisano tam bezpośredniego „zawieszenia” w kompozycji podłoża z propelentem substancji farmakologicznie czynnych w postaci nierozpuszczalnych proszków.

Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest wytworzenie leczniczych zawiesin i preparatów w formie aerozoli, zawierających jako substancję czynną antybiotyki, ewentualnie w postaci soli i/lub kortykosteroidy, ewentualnie w postaci estrów, a jako składnik podłoża zawiera mirystynian izopropylu,

PL 191 659 B1 z zastosowaniem jako środka nośnego węglowodorów alkanowych, w szczególności wysokooczyszczonych lotnych mieszanin propanu, butanu i izobutanu.

Preparat leczniczy w formie aerozolu, zwłaszcza przeznaczony do leczenia schorzeń skóry będący zawieszoną substancją czynną w dobranej kompozycji substancji pomocniczych i propelenta, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera antybiotyki, ewentualnie w postaci soli w stężeniu 0,05% - 5,0%, korzystnie w stężeniu 0,05% - 2,0% i/lub kortykosteroidy, ewentualnie w postaci estrów, w stężeniu 0,01% - 1,0%, jako składnik podłoża zawiera mirystynian izopropylu z dodatkiem jako stabilizatora mieszaniny trójoleinianu sorbitanu i lecytyny, a jako propelent zawiera mieszaninę trzech ciekłych węglowodorów alkanowych, obejmującą propan, butan i izobutan.

Zastosowane w opisie istoty wynalazku określenie „koncentrat” oznacza całkowitą masę substancji zawartych w podłożu wraz z masą substancji czynnej lub substancji czynnych.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której propan stanowi nie więcej niż 23,0 części wagowe mieszaniny.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której butan stanowi nie więcej niż 5,0 części wagowych mieszaniny.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której izobutan stanowi nie mniej niż 71,5 części wagowych mieszaniny.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której zanieczyszczenia organicznymi pochodnymi siarki w przeliczeniu na siarkę są poniżej 0,05 mg/kg.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której zawartość olefin jest nie większa niż 500 mg/kg.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której zawartość 1,3-butadienu jest poniżej 100 mg/kg.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera mirystynian izopropylu jako składnik podłoża w ilości od 75,0 do 95,0 części wagowych koncentratu.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera jako stabilizator zawiesiny kryształów środka leczniczego w podłożu, mieszaninę trójoleinianu sorbitanu i lecytyny.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera w podłożu trójoleinian sorbitanu, w ilości od 5,0 do 15,0 części wagowych koncentratu.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera w podłożu lecytynę, w ilości od 0,1 do 0,5 części wagowych koncentratu.

Preparat według wynalazku korzystnie składa się z podłoża o składzie: mirystynian izopropylu, trójoleinian sorbitanu i lecytyna, w stosunkach 75,0-95,0: 5,0-15,0:0,1-0,5 części wagowych koncentratu, substancji czynnej lub substancji czynnych w proporcjach 0,1-15,0 części wagowych koncentratu oraz propelenta węglowodorowego, będącego mieszaniną propanu, butanu i izobutanu, w ilości 80-87 części wagowych gazu w stosunku do 13-20 części wagowych koncentratu.

Sposób wytwarzania zawiesin w aerozolu, przeznaczonych do leczenia schorzeń skóry, polegający na zawieszeniu substancji czynnych w dobranej kompozycji substancji pomocniczych i wprowadzeniu propelenta, według wynalazku polega na tym, że do podłoża, korzystnie o składzie: mirystynian izopropylu, trójoleinian sorbitanu i lecytyna, w stosunkach 75,0-95,0:5,0-15,0:0,1-0,5 części wagowych koncentratu, dodaje się substancję czynna, korzystnie w proporcjach 0,1-15,0 części wagowych koncentratu, a następnie wprowadza propelent węglowodorowy, będący mieszaniną propanu, butanu i izobutanu, korzystnie w ilości 80-87 części wagowych gazu w stosunku do 13-20 części wagowych koncentratu.

W czasie prób stwierdzono, iż korzystnie jest przed wprowadzeniem propelenta do pojemnika, usunięcie zawartego w nim powietrza, dzięki czemu uzyskuje się niższe ciśnienie, co wpływa korzystnie na jakość preparatu.

W wyniku przeprowadzonych prób ustalono, że najbardziej korzystnym układem jest użycie 80-87 części wagowych propelenta w stosunku do 13-20 części wagowych koncentratu substancji czynnej.

W aerozolu według wynalazku wprowadzony do preparatu propelent w temperaturze około 25°C osiąga nadciśnienie w granicach 3,0-4,0 atm.

Badania analityczne potwierdziły spełnienie zakładanych parametrów jakościowych preparatu, a badania kliniczne jego wartość terapeutyczną.

PL 191 659 B1

Wartość techniczna sposobu według wynalazku, w stosunku do stanu dotychczasowego polega na:

- wyeliminowaniu ze stosowania w produkcji, kilkuset ton/rok, szkodliwej dla środowiska mieszaniny freonów 11/12, przez zastąpienie jej w 2,5-krotnie mniejszej ilości gazem przyjaznym dla warstwy ozonowej Ziemi, mieszaniną ciekłych węglowodorów alkanowych,

- utrzymaniu ciągłości produkcji, ważnych dla ochrony zdrowia ludzi i zwierząt preparatów leczniczych, wobec zakazu dalszego stosowania mieszaniny freonów 11/12,

- uzyskanie efektu ekonomicznego wynikającego zarówno z niższej ceny, jak i ze zmniejszonej ilości użytego propelenta.

Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku otrzymywania nowych preparatów leczniczych w formie aerozoli według wynalazku.

P r z y k ł a d I

Do reaktora ze stali kwasoodpornej, z mieszadłem turbinowym, przetłacza się mirystynian izopropylu i trójoleinian sorbitanu, włącza mieszadło i dodaje lecytynę. Surowce te odważa się, zachowując proporcje jak 78,3:13,5:0,3 części wagowych, w odniesieniu do masy przygotowanego koncentratu, a następnie, porcjami, dodaje się do nich zmikronizowane substancje czynne: oksytetracykliny chlorowodorek i hydrokortyzon w ilości 7,9 części wagowych, liczonych do ilości przygotowanego koncentratu i poddaje mieszaniu przez 2,5-3,0 godzin. Tak otrzymany koncentrat zawiesiny dozuje się do aerozolowych pojemników ciśnieniowych, zamyka zaworem, odpowietrza, a następnie dopełnia propelentem, mieszaniną gazów propan, butan i izobutan, w wyliczonej ilości, zachowując proporcje 83,4 części wagowych użytej mieszaniny gazów do 16,2 części wagowych koncentratu. Po sprawdzeniu szczelności, nakłada się główki rozpyłowe i kapturki ochronne. Preparat przechowywany w temperaturze do 25°C wykazuje nadciśnienie w granicach 3,0-4,0 atm.

P r z y k ł a d II

Do reaktora ze stali kwasoodpornej, z mieszadłem turbinowym, przetłacza się mirystynian izopropylu i trójoleinian sorbitanu, włącza mieszadło i dodaje lecytynę. Surowce te odważa się, zachowując proporcje jak 93,7:6,0:0,1 części wagowych, w odniesieniu do masy przygotowanego podłoża, a następnie, porcjami, dodaje się do nich zmikronizowane substancje czynne: deksametazon w ilości 0,2 części wagowych, liczonych do ilości przygotowanego podłoża i poddaje mieszaniu przez 2,5-3,0 godzin. Tak otrzymany koncentrat zawiesiny dozuje się do aerozolowych pojemników ciśnieniowych, zamyka zaworem, odpowietrza, a następnie dopełnia propelentem, mieszaniną gazów propan, butan i izobutan, w wyliczonej ilości, zachowując proporcje 86,2 części wagowych użytej mieszaniny gazów do 13,8 części wagowych koncentratu. Po sprawdzeniu szczelności, nakłada się główki rozpyłowe i kapturki ochronne. Preparat przechowywany w temperaturze do 25°C wykazuje nadciśnienie w granicach 3,0-4,0 atm.

P r z y k ł a d III

Do reaktora ze stali kwasoodpornej, z mieszadłem turbinowym, przetłacza się mirystynian izopropylu i trójoleinian sorbitanu, włącza mieszadło i dodaje lecytynę. Surowce te odważa się, zachowując proporcje jak 92,7:6,0:0,1 części wagowych, w odniesieniu do masy przygotowanego koncentratu, a następnie, porcjami, dodaje się do nich zmikronizowane substancje czynne: neomycyny siarczan i deksametazon (5:1) w ilości 1,2 części wagowych, liczonych do ilości przygotowanego koncentratu i poddaje mieszaniu przez 2,5-3,0 godzin. Tak otrzymany koncentrat zawiesiny dozuje się do aerozolowych pojemników ciśnieniowych, zamyka zaworem, odpowietrza, a następnie dopełnia propelentem, mieszaniną gazów propan, butan i izobutan, w wyliczonej ilości, zachowując proporcje 86,0 części wagowych użytej mieszaniny gazów do 14,0 części wagowych koncentratu. Po sprawdzeniu szczelności, nakłada się główki rozpyłowe i kapturki ochronne. Preparat przechowywany w temperaturze do 25°C wykazuje nadciśnienie w granicach 3,0-4,0 atm.

P r z y k ł a d IV

Do reaktora ze stali kwasoodpornej, z mieszadłem turbinowym, przetłacza się mirystynian izopropylu i trójoleinian sorbitanu, włącza mieszadło i dodaje lecytynę. Surowce te odważa się, zachowując proporcje jak 82,0:5,5:0,1 części wagowych, w odniesieniu do masy przygotowanego koncentratu, a następnie, porcjami, dodaje się do nich zmikronizowane substancje czynne: tetracykliny chlorowodorek i triamcinolonu acetonid (40:1) w ilości 12,4 części wagowych, liczonych do ilości przygotowanego koncentratu i poddaje mieszaniu przez 2,5-3,0 godzin. Tak otrzymany koncentrat zawiesiny dozuje się do aerozolowych pojemników ciśnieniowych, zamyka zaworem, odpowietrza, a następnie dopełnia propelentem, mieszaniną gazów propan, butan i izobutan, w wyliczonej ilości, zachowując proporcje

PL 191 659 B1

80,9 części wagowych użytej mieszaniny gazów do 19,1 części wagowych koncentratu. Po sprawdzeniu szczelności, nakłada się główki rozpyłowe i kapturki ochronne. Preparat przechowywany w temperaturze do 25°C wykazuje nadciśnienie w granicach 3,0-4,0 atm.

Claims (15)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat leczniczy w formie aerozolu, zwłaszcza przeznaczony do leczenia schorzeń skóry, będący zawieszoną substancją czynną w dobranej kompozycji substancji pomocniczych i propelenta, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera antybiotyki, ewentualnie w postaci soli, w stężeniu 0,05% - 2,0% i/lub kortykosteroidy, ewentualnie w postaci estrów, w stężeniu 0,01% - 1,0%, jako składnik podłoża zawiera mirystynian izopropylu z dodatkiem jako stabilizatora mieszaniny trójoleinianu sorbitanu i lecytyny, a jako propelent zawiera mieszaninę trzech ciekłych węglowodorów alkanowych, obejmującą propan, butan i izobutan.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której propan stanowi nie więcej niż 23,0 części wagowe mieszaniny.
3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której butan stanowi nie więcej niż 5,0 części wagowych mieszaniny.
4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której izobutan stanowi nie mniej niż 71,5 części wagowych mieszaniny.
5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której zanieczyszczenia organicznymi pochodnymi siarki w przeliczeniu na siarkę wynoszą poniżej 0,05 mg/kg.
6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której zawartość olefin jest nie większa niż 500 mg/kg.
7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako propelent zawiera mieszaninę ciekłych węglowodorów alkanowych, w której zawartość 1,3-butadienu jest poniżej 100 mg/kg.
8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera mirystynian izopropylu jako składnik podłoża w ilości od 75,0 do 95,0 części wagowych.
9. 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera w podłożu trójoleinian sorbitanu, w ilości od 5,0 do 15,0 części wagowych.
10. 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera w podłożu lecytynę, w ilości od 0,1 do 0,5 części wagowych.
11. 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go podłoże o składzie: mirystynian izopropylu, trójoleinian sorbitanu i lecytyna, w stosunkach 75,0-95,0:5,0-15,0:0,1-0,5 części wagowych koncentratu, substancja czynna w proporcjach 0,1-15,0 części wagowych oraz propelent węglowodorowy, będący mieszaniną propanu, butanu i izobutanu w ilości 80-87 części wagowych gazu w stosunku do 13-20 części wagowych.
12. 12. Preparat według zastrz. 1albo 12, znamienny tym, że jako substancje czynną zawiera różne znane aktywne terapeutycznie substancje w stężeniu 0,05% - 5,0%.
13. 13. Sposób wytwarzania preparatów leczniczych w formie aerozolu, zwłaszcza przeznaczonych do leczenia schorzeń skóry, polegający na zawieszeniu substancji czynnych w dobranej kompozycji substancji pomocniczych i wprowadzeniu propelenta, znamienny tym, że do podłoża o składzie: mirystynian izopropylu i ewentualnie trójoleinian sorbitanu i lecytyna, w stosunkach 75,0-95,0:5,0-15,0:0,1-0,5 części wagowych koncentratu, dodaje się substancję czynną, korzystnie w proporcjach 0,1-15,0 części wagowych koncentratu, a następnie wprowadza propelent węglowodorowy, będący mieszaniną propanu, butanu i izobutanu.
14. 14. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że przed wprowadzeniem propelenta do pojemnika, usuwa się zawarte w nim powietrze.
15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się 80-87 części wagowych propelenta w stosunku do 13-20 części wagowych substancji pomocniczych i substancji czynnych.