JPH04327527A

JPH04327527A - 医薬エアロゾール配合物

Info

Publication number: JPH04327527A
Application number: JP4051853A
Authority: JP
Inventors: Manfred Keller; マンフレット　ケラー; Kurt Herzog; クルト　ヘルツォク
Original assignee: Ciba Geigy AG; Jago Pharma AG
Current assignee: Novartis AG; Skyepharma AG
Priority date: 1991-03-14
Filing date: 1992-03-10
Publication date: 1992-11-17
Also published as: NO920987D0; HU9200850D0; HU208398B; EP0504112A2; KR920017643A; HUT60430A; AU1218892A; IE920826A1; NO920987L; MX9201082A; CA2062854A1; FI921060A; NZ241938A; EP0504112A3; ZA921877B; AU646723B2; FI921060A0; IL101169A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、エアロゾール配合物として使用
するための塩素フリー噴射剤ガスを含んで成る医薬組成
物、その医薬組成物の調製方法及び治療方法、特に吸入
療法へのその使用に関する。

【０００２】呼吸器官の疾患、たとえばぜん息又はアレ
ルギー性鼻炎（ヘイフィーバー）の処置のためにエアロ
ゾール、特に吸入投与エアロゾールを用いての活性成分
の投与がますます重要になって来ている。そのようなエ
アロゾールにより、活性成分は、たとえば経口投与によ
り生じる程度に全体の生物への負担を負わせない有効投
与量で、実際の標的部位、たとえば細気管支に達し得る
。

【０００３】エアロゾールは、気体分散剤及び液体又は
固体分散成分から成る物質の混合物である（ＡＢＣ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ，　第１巻、２３ページ、第２版、１９７４
、Ｖｅｒｌａｇ　Ｈａｒｒｉ　Ｄｅｕｔｓｃｈ，Ｄ−６
０００　Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ）　。

【０００４】気体分散剤は、噴射剤ガスと呼ばれ、そし
てまた、いくつかの噴射剤ガスの混合物から成ることが
できる。医薬用途のためには、分散剤成分は、液体又は
固体活性成分から成り、粉末又は懸濁エアロゾール（固
体／気体）及びエマルジョン又は液体エアロゾール（液
体／気体）の間で区別される。エアロゾールはさらに、
他の賦形剤、たとえば界面活性剤を含んで成る。

【０００５】用語“エアロゾール”とは、室温で液体状
態において圧力下で気体分散剤を含む圧力気密性容器（
スプレーカン）における物質の混合物のために特に使用
される。圧力気密性容器は、計量又は圧力バルブにより
閉じられる。計量バルブを操作した後、投与に基づいて
、噴射剤ガスに分散された固体粒子又は液体粒子を含ん
で成る実際のエアロゾールが、加圧された容器から漏れ
る。

【０００６】クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）による
大気オゾン層への損害の原因に関する議論及び研究は、
多くの国々において立法機関の規定によりスプレーカン
における噴射剤ガスとしての産業的な使用を制限して来
た。ＣＦＣにおける塩素原子及びそれから得られる反応
性基がオゾン層への損害を担当することが種々の研究か
ら知られている。

【０００７】従って、産業的な非医薬的用途のためには
、いわゆる他の噴射剤ガス又は噴射剤、たとえば飽和さ
れた炭化水素、たとえばプロパン又はｎ−ブタン、又は
塩素フリーのフルオロ炭化水素（ＨＦＣ又はＦＣ）、た
とえばテトラフルオロエタン又はこれらの噴射剤ガスの
混合物がますます使用されている。単に生態学的観点か
ら、医薬用途のためには、オゾン層への可能性ある損害
を与えるすべてのＣＦＣを、環境的により許容できる他
の噴射剤ガスにより置換する緊急の必要性が存在する。

【０００８】医薬的用途のための適切な噴射剤ガス及び
また医薬エアロゾールのための適切な噴射剤ガス又は噴
射剤は、室温で圧力下で液化することができ、そして毒
物学的に安全であり、そして吸入又は局部的な投与に基
づいて副作用を示さないものである。

【０００９】特に吸入療法のためには、噴射剤ガスに分
散される固体粒子又は液体粒子が約０．５〜６μｍの好
ましい直径を有するエアロゾールのための必要性が存在
する。所望には、懸濁エアロゾールは、振盪の後、でき
るだけ長く細かく分散された状態で存続するように、で
きるだけ均質に分布された活性成分を含んで成る。噴射
剤組成物に懸濁される固体活性成分の溶解効果により引
き起こされる粒度分布が未変化のまま存続することもま
た所望される。

【００１０】ヨーロッパ特許出願第３７２，７７７号は
、“代わりの”噴射剤テトラフルオロエタン（１３４ａ
）を含んで成るエアロゾール配合物を開示する。その液
化された噴射剤における懸濁液の安定性を高めるために
、非イオン性界面活性剤、たとえばＳＰＡＮタイプのソ
ルビタン脂肪酸エステル、たとえば使用されるＳＰＡＮ
８５（ソルビタントリオレエート）の形での懸濁液助剤
が使用されることが提案されている。液化された噴射剤
１３４ａにおけるそのような界面活性剤の不十分な溶解
性のために、噴射剤自体の極性よりも高い極性を有する
溶媒、たとえばエタノールが添加される。

【００１１】本発明に存在する問題は、これまで使用さ
れて来た既知の懸濁液助剤によりも液化された“代わり
の”噴射剤ガスをより溶解する、エアロゾール配合物に
おける活性成分のための特定の懸濁液助剤を決定するこ
とである。この問題を解決する場合、驚くべきことには
、モノアセチル化された及びジアセチル化されたモノグ
リセリドから成る群からの非イオン性界面活性剤が、言
及された“代わりの”噴射剤ガス、特にヘプタフルオロ
プロパン（２２７）に容易に溶解でき、そして投与バル
ブのための著しい潤滑性をさらに示しながら、均質懸濁
液の生成を促進することが見出された。

【００１２】本発明は、ａ）置換されていない炭化水素
及び一部〜完全に弗素化された炭化水素から成る群から
の１バール〜６バール（２０℃）の蒸気圧を有する液化
噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物；ｂ）モノアセチル化された又はジアセチル化されたモノ
グリセリドから成る群からの非イオン性界面活性剤；ｃ
）医薬活性成分又は活性成分の組合せ；及び場合によっ
ては、ｄ）エアロゾール配合物のために適切である他の従来の
医薬賦形剤を含んで成るエアロゾールとして使用するた
めの医薬組成物に関する。

【００１３】本発明の特に好ましい態様においては、エ
アロゾールは、代わりの噴射剤ガスヘプタフルオロプロ
パン（２２７）を含んで成る。この噴射剤ガスは、同じ
温度で代わりの噴射剤ガステトラフルオロエタン（１３
４ａ）により示される約５．７バールのより高い蒸気圧
に比べて、約４バールのより低い蒸気圧の利点を有する
。

【００１４】用語“医薬組成物”とは、ヒト及び動物、
好ましくはヒトにおいてエアロゾールとしての種々の適
用、好ましくは吸入（但しまた、局所的に）のために適
切であり、そして種々の疾患、たとえばぜん息又はアレ
ルギー性鼻炎の治療のために使用され得る物質の混合物
を定義する。

【００１５】用語“エアロゾール”は、前で定義されて
いる。エアロゾール自体を生成するための圧力容器は、
液体に圧縮された噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物にお
いて、懸濁液として固体形で又はエマルジョン又は溶液
として液体形で活性成分又は活性成分の組合せを含むこ
とができる。技術文献においては、その内容物及び計量
バルブと共に圧力容器は、時々、投与エアロゾールとし
て言及される。本発明の記載の範囲内では、用語“投与
エアロゾール”とは、圧力容器の内容物のみを言及する
ことを意図される。

【００１６】噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物は、約２
０℃の温度で、凝集液体状態で存在し、そして約６バー
ルの最大圧力まで、約１バールよりも高い最小圧力を有
するように選択される。従って、適切な噴射剤ガス又は
噴射剤ガス混合物は、容器が完全に空になるまで、投与
容器において一定の内部圧力を示し、そして前記環境問
題の観点から、いづれの除去しうる塩素原子をも有さな
いものである。

【００１７】そのような噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合
物、たとえば非置換飽和炭化水素、たとえばｎ−プロパ
ン、ｎ−ブタン又はイソブタン又はそれらの混合物、又
は一部弗素化され又は完全に弗素化された（過弗素化さ
れた）炭化水素は、医薬エアロゾールの調製のためにそ
れ自体既知である。

【００１８】一部弗素化された炭化水素は、好ましくは
１〜４個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素、たとえば
メタン、エタン、ｎ−ブタン又はイソブタン、又は好ま
しくは３〜４個の炭素原子を有する脂環式炭化水素、た
とえばシクロプロパン又はシクロブタンに由来し、ここ
でこれらは、少なくとも１つの水素原子及び従って１つ
の炭化水素結合が分子に残るような態様で、水素原子を
少なくとも１つの弗素原子及び好ましくは少なくとも２
つの弗素原子により置換されている。

【００１９】完全に弗素化された（過弗素化された）炭
化水素は、１〜４個の炭素原子を有する言及された脂肪
族炭化水素及び３〜４個の炭素原子を有する言及された
脂環式炭化水素に由来し、ここでそれらは水素原子をそ
の対応する弗素原子により置換されている。

【００２０】適切な一部又は完全に弗素化された炭化水
素は、たとえば１〜４個の弗素原子を有するメタン誘導
体、１〜６個の弗素原子を有するエタン誘導体、１〜８
個の弗素原子を有するプロパン誘導体、１〜１０個の弗
素原子を有するｎ−ブタン誘導体、１〜６個の弗素原子
を有するシクロプロパン誘導体、及び１〜８個の弗素原
子を有するシクロブタン誘導体である。これらの一部又
は完全に弗素化された炭化水素において、水素原子は、
その炭化水素構造体の種々の位置に位置できる。一部弗
素化された炭化水素のためには、次の異性の場合が可能
である：

【００２１】たった１つの水素原子がプロパン及びブタ
ン誘導体に存在する場合、それは、末端であり得、又は
炭素鎖の中間員に位置することができる。

【００２２】１つ以上の水素原子が存在する場合、さら
に追加の異性の場合が、エタン、プロパン、ｎ−ブタン
、シクロプロパン及びシクロブタン誘導体及びさらに多
くの数の炭素原子を有する炭化水素のために可能である
。すべての水素原子のいくつかは、末端であり得、そし
ていくらか又はすべては、炭素鎖の１つの又は異なった
中間員に位置することができる。異性の“混合された”
場合もまた可能であり、ここで水素原子は、種々の分布
において、脂肪族誘導体の場合、その末端炭素原子及び
同じ又は異なった炭素中間員、又は脂環式誘導体の場合
、同じ又は異なった環炭素員に位置する。

【００２３】通常の命名法を短くし、そして言及された
一部弗素化された炭化水素及びまた、この後言及される
完全に弗素化された炭化水素を分類するためには、コー
ド名が通常使用され；これらは、”Ｐｈａｒｍａｚｅｕ
ｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ”，　Ｈ．Ｓｕ
ｃｋｅｒ，Ｐ．Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．Ｓｐｅｉｓｅｒ　（出
版者）　、Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ，　Ｄ−７００
０　Ｓｔｕｔｉｇａｒｔ　１９７８、７３５　ページに
説明され、そしてまた、ＣＦＣに適用され得る。言及さ
れた多くの異性の場合のためには、文字ａ，ｂ…を用い
る接尾辞が習慣的である。

【００２４】好ましい一部弗素化された炭化水素は、ペ
ンタフルオロエタン（１２５）、テトラフルオロエタン
（１３４及び１３４ａ）、トリフルオロエタン（１３４
ａ）、ジフルオロエタン（１５２及び１５２ａ）及びヘ
プタフルオロプロパン（２２７）である。

【００２５】モノアセチル化された及びジアセチル化さ
れたモノグリセリドの群からの非イオン性界面活性剤は
、脂肪酸のアシル基の他に、好ましくは１又はさらに２
つのアセチル基を含むモノグリセリド（飽和又は不飽和
脂肪酸によりエステル化されたグリセロール）である。アシル基は好ましくは、１０以上及び偶数の炭素原子を
有する不飽和脂肪酸に由来する。通常の分離法、たとえ
ば分別蒸留を用いて、モノアセチル化された又はジアセ
チル化されたモノグリセリドの混合物から得られるモノ
グリセリドが好ましい。

【００２６】アセチル化されたモノグリセリドは、飽和
脂肪酸のアシル基として、たとえば偶数の炭素原子を有
するＣ１０−２０　アルカノイル基、たとえばｎ−ドデ
カノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイ
ル、ｎ−オクタデカノイル又はｎ−イコサノイルを含む
。

【００２７】アセチル化されたモノグリセリドは、不飽
和脂肪酸のアシル基として、たとえば偶数の炭素原子を
有するＣ１０−２０　アルカノイル基、たとえば９−シ
ス−ドデセノイル、−テトラデセノイル又は−ヘキサデ
セノイル、６−シス−又は６−トランス−オクタデセノ
イル、９−シス−又は９−トランス−オクタデセノイル
又は１１−シス−オクタデセノイルを含む。

【００２８】商標ＭＹＶＡＣＥＴ（Ｅａｓｔｍａｎ）と
して市販され、そして加工食品のための添加剤として使
用するために、厚生局、たとえばＵＳＡにおけるＦＤＡ
により許可されているアセチル化されたモノグリセリド
が特に好ましい。ＭＹＶＡＣＥＴシリーズのアセチル化
されたモノグリセリドは、滑剤、可塑剤、非イオン性乳
化剤及び可溶化剤として使用される。商標名ＭＹＶＡＣ
ＥＴ５−０７、７−００、７−０７、９−０８、９−４
０及び９−４５として市販されている製品が、特に好ま
しい。

【００２９】次のように特徴づけられ得る、アセチル化
された液体モノグリセリド、たとえばＭＹＶＡＣＥＴ９
−４０及びＭＹＶＡＣＥＴ９−４５Ｋが最っとも適切で
ある：凝固点　　　　　　　　：　　　　７−８℃２０℃での
密度：　　　　０．９８〜０．９９〔ｇ／ｃｍ３　〕ヒ
ドロキシル価：　　　　１５酸　　価　　　　　　　　：　　　　３沃素価　　　　
　　　　：　　　　４０〜５１鹸化価　　　　　　　　
：　　　　３７０〜３８０

【００３０】驚くべきことに
は、オゾン層に損害を与えない成分ａ）の言及された代
わりの液化噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物に、β副交
感神経作用剤、たとえばサルブタモール又はホルモテロ
ールフマレートの群からの活性成分と共に、液体ＭＹＶ
ＡＣＥＴタイプを用いて特に均質且つ安定した懸濁液を
調製することが可能であることが見出された。驚くべき
ことには、圧力容器の壁への所望しない付着が、極性溶
媒、たとえばエタノールの添加により妨げられ得ること
がまた見出された。さらに、ＭＹＶＡＣＥＴ及びエタノ
ールの組合せを用いて、化学的に異なった種類の物質か
らの他の活性成分が、噴射剤ガス、たとえば２２７又は
１３４ａ及びｎ−ブタンと共に、エアロゾール配合物と
して使用され得る均質且つ容易に再分散できる懸濁液に
転換され得ることが見出された。

【００３１】非イオン性界面活性剤ｂ）は、０．０００
１〜５．０重量％、好ましくは０．００１〜０．５重量
％の濃度で医薬組成物に存在する。

【００３２】理論的には、噴射剤ガス成分ａ）及び成分
ｂ）、非イオン性界面活性剤及び存在するいづれかの追
加の賦形剤に対して不活性であるすべての活性成分又は
活性成分の組合せｃ）が、エアロゾール配合物のために
適切である。活性成分の選択は、診断により支配され、
そして好ましくは、吸入（但し、また局部的に）により
、エアロゾール配合物として選択された活性成分又は活
性成分の組合せを投与することができる制限を受ける。

【００３３】適切な活性成分は、次のものである：アル
カロイド：ブロモクリプチン、エルゴタミン、アトロピ
ン；抗アレルギー剤：アゼラスチン、セチリジン、エピ
ナスチン、ネドクロミル、二ナトリウムクロモグリケー
ト、ケトチフェン、ペミロラスト、トラキサノクス、ア
ムレキサノクス、プロトピン、テポキサリン、ミダグリ
ゾール、ピクマスト、クアゾラスト、レピリナスト、サ
プラタスト；抗生物質：フサフンジン、ゲレタミイシン
、ネオマイシン、ミノサイクリン、エリトロマイシン、
ストレプトマイシン、オフロキサシン、シプロフロキサ
シン、セファレキシン、セファトリジン、セファクロア
、セフトリアキソン；抗真菌剤：クロトリマゾール、ケ
トコナゾール、アモロルフィン、ビホナゾール；β交感
神経作用剤：バムブテロール、サルブタモール、モルモ
テロール、サルメテロール、ピルブテロール、カルブテ
ロール、クレンブテロール、レプロテロール、リミテロ
ール、ヘキサプレナリン、フェノテロール、ビトルテロ
ール、テルブタリン、マブテロール、ツロブテロール；
抗コリン作用剤：イプラトロピウム、オキシトロピウム
、テレンゼピン、トロベントール；カリウム路開放剤：
クロマカリム、レマカリム；コルチコイド：ブデソニド
、フルニソリド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、トリ
アムシノロン、フルオコルチンブチル、ブチキソコルト
、クロプレドノール、フルチカゾン、モメタゾン、チプ
レデン；粘液溶解剤：アセチルシステイン、アンブロキ
ソール、カルボシステイン、フロセミド、アミロリド；
ホスホジエステラーゼ−阻害剤：テオフィリン、イスブ
フィリン、ザンダベリン、エンプロフィリン；トロンボ
キサン阻害剤：バピプロスト、オザグレル；ロイコトリ
エン阻害剤、たとえばブナプロラスト、イブジラスト；
血小板凝集因子（ＰＡＦ）拮抗剤、たとえばギンクゴリ
ド又はメキタミウム；抗感染剤：ペンタミジン、ヒドロ
キシクロロキン；及び細胞増殖抑制剤、たとえばメトト
レキセート。

【００３４】気管支障害、たとえばぜん息の予防及び／
又は急性処置のための吸入療法に使用される活性成分、
たとえばサルブタモール、ホルモテロール、サルメテロ
ール、二ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミル、
キキシトロピウム、イプラトロピウム、ブデソニド、ベ
クロメタゾン、フルニソリド及びトリアムミノロンが特
に好ましい。

【００３５】それらが塩形成グループを含む場合、前記
言及された活性成分は、遊離化合物の形で又はそれらの
医薬的に許容できる塩の形でエアロゾールに存在するこ
とができる。

【００３６】エアロゾールは、活性成分又は活性成分の
組合せを、約０．０００１〜５．０重量％、好ましくは
約０．００１〜２．５重量％の割合で含む。

【００３７】医薬組成物と共に、エアロゾール配合物の
ために適切である従来の医薬賦形剤を混合することが可
能である。たとえば、液化された噴射剤ガス成分ａ）の
極性よりも高い極性を有する溶媒が添加され得る。成分
ａ）の噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物はほとんど極性
を有さないので、多くの他のより極性の溶媒、たとえば
エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール
、ジメチルエーテル及びそれらの溶媒の混合物（いづれ
か所望する濃度、たとえば約０．１〜３０重量％で添加
され得る）は、添加物として適切である。

【００３８】追加の賦形剤として、成分ｂ）の他に、医
薬的に活性な成分の湿潤性及び分散性をさらに一層高め
、そして／又は滑剤として、機械的なバルブ機能を改良
し、そして圧力容器の内部上への吸着による固形物の付
着を妨げる他の非イオン性界面活性剤が添加され得る。

【００３９】そのような追加の非イオン性界面活性剤は
、商標ＳＰＡＮ、たとえばＳＰＡＮ８５，８０及び２０
として入手できる、ソルビタン脂肪酸エステル、たとえ
ばソルビタントリオレエート、セスキオレエート、モノ
オレエート又はモノラウレート、商標ＴＷＥＥＮ、たと
えばＴＷＥＥＮ２０，４０，６０及び８０として入手で
きる、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、たとえ
ばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレー
ト又はモノオレエートエステル、商標ＢＲＩＪ又はＧＥ
ＮＡＰＯＬ、たとえば“ＢＲＩＪ９２，７２，３０又は
ＧＥＮＡＰＯＬ０〜０２０として入手できるオレイル、
ステアリル又はラウリルポリオキシエチレンエステル及
び商標ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣとして入手できるブロック
コポリマーである。

【００４０】他の賦形剤は、たとえば医薬的に許容でき
る油、たとえば植物、たとえばトウモロコシ、オリーブ
、綿の種子、アブラナ又はひまわり起原の油、リン資質
、たとえば合成レシチン又は天然のレシチン誘導体（商
標ＥＰＩＫＵＲＯＮとして入手できる）、ジエチレング
リコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエ
ート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、
グリセリルトリオレエート、グリセリルモノラウレート
、モノオレエート又はモノリシノレーエ、セチルアルコ
ール、ポリエチレングリコール４００、ポリオール脂肪
酸エステル又はセチルピリジウムクロリドである。味覚修正物、たとえばサッカリン、アスパータム及び調
味剤、たとえばデントミントもまた、添加され得る。

【００４１】言及された成分ｄ）の賦形剤は、医薬配合
物の全重量に基づいて、約０．０００１〜１０重量％、
好ましくは約０．００１〜１重量％の割合で添加され得
る。

【００４２】本発明は、好ましくはａ）プロパン、ｎ−
ブタン、イソブタン、ジ−、トリ−、又はテトラフルオ
ロエタン（１３４ａ）及びヘプタフルオロプロパン（２
２７）から成る群からの噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合
物；ｂ）モノアセチル化されたモノグリセリドから成る群か
らの非イオン性界面活性剤；ｃ）抗アレルギー剤、たとえば二ナトリウムクロモグリ
ケート又はネドクロミル、β交感神経作用剤、たとえば
サルブタモール、サルメテロール又はホルモテロール、
抗コリン作用剤たとえばオキシトロピウム−又はイプラ
トロピウムブロミド、及びコルチコイド、たとえばブデ
ソニド、フルニソリド、ベクロメタゾン又はトリアミシ
ノロンから成る群からの医薬活性成分又は活性成分の組
合せ；及び場合によっては、ｄ）エアロゾール配合物のために適切である追加の従来
の医薬賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。

【００４３】本発明は好ましくは、ａ）プロパン、ｎ−
ブタン、イソブタン、テトラフルオロエタン（１３４ａ
）及びヘプタフルオロプロパン（２２７）から成る群か
らの噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物；ｂ）モノアセチ
ル化されたモノグリセリドから成る群からの非イオン性
界面活性剤；ｃ）二ナトリウムクロモグリケート、サルブタモール、
サルメテロール、ホルモテロール、オキシトロピウムブ
ロミド、イプラトロピウムブロミド、ブデソニド、フル
ニソリド、ベクロメタゾン及びトリアムシノロンから成
る群からの医薬活性成分又は活性成分の組合せ；及び場
合によっては、ｄ）エアロゾール配合物のために適切である追加の従来
の医薬賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。

【００４４】本発明は特に、ａ）ヘプタフルオロプロパ
ン（２２７）の噴射剤ガス；ｂ）モノアセチル化されたモノグリセリドから成る群か
らの非イオン性界面活性剤；ｃ）二ナトリウムクロモグリケート、サルブタモール、
サルメテロール、ホルモテロール、オキシトロピウムブ
ロミド、イプラトロピウムブロミド、ブデソニド、フル
ニソリド、ベクロメタゾン及びトリアムシノロンから成
る群からの医薬活性成分又は活性成分の組合せ；及び場
合によっては、ｄ）エアロゾール配合物のために適切である追加の従来
の医薬賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。

【００４５】本発明はまた、それ自体既知の態様で行な
われ、そしてたとえば前記“Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓ
ｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，　７３６〜７３７　
ページに記載される、医薬組成物の調製方法にも関する
。

【００４６】本発明の医薬組成物は、圧力気密性容器に
医薬活性成分又は活性成分の組合せｃ）を置き、いづれ
かの所望する順序の段階で、非イオン性界面活性剤ｂ）
を導入し、ここで従来の医薬賦形剤（ｄ）が含まれ、そ
して噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物ａ）を導入し、均
質化し、そしてエアロゾール配合物のために適切な投与
容器中に前記均質混合物を導入することによって調製さ
れ得る。

【００４７】活性成分が固体、たとえば結晶形である場
合、それらは、好ましくは超微粉砕化により微粉砕され
るべきである。局所的配合物の場合、その平均粒度の上
限は、１００μｍ以下の平均粒子直径であり、そして呼
吸器における沈着のための吸入配合物の場合、１０μｍ
以下の平均粒子直径であると思われる。約０．１〜５μ
ｍの粒度が、吸入用配合物のために好ましく、これは、
従来の超微粉砕法、たとえばエア−ジェットミルでの粉
砕の使用により達成され得る。

【００４８】成分ｃ）は、攪拌及び均質化装置を備え付
けられた開放バッチ圧力容器中に計量され、そして配合
法に従って、特に所望する順序によれば、成分ｂ）一界
面活性剤及び適切な場合、ｄ）他の賦形剤、たとえばエ
タノールが添加される。圧力容器は閉じられ、そして噴
射剤ガス又は噴射剤ガス混合物が導入される。活性成分
は、従来の態様、たとえば攪拌、振盪又は超音波による
処理により噴射剤ガス／賦形剤混合物中で均質化される
。既知の充填技法を用いて、圧力容器中の内容物が、投
与容器、たとえば通常スプレーカンとして言及される、
ブリキ板又はアルミニウムから成り、そして従来の投与
バルブと供給されている気密性容器中にそのバルブを通
して導入され得る。気密性バルブは、吸入投与エアロゾ
ールの場合、約２５〜１００μｌを開放する。

【００４９】本発明はまた、エアロゾール配合物として
使用され得る医薬組成物の調製のためへの、モノアセチ
ル化された又はジアセチル化されたモノグリセリドの群
からの非イオン性界面活性剤の使用にも関する。特に、
ＭＹＶＡＣＥＴとして知られる非イオン性液体のアセチ
ル化されたモノグリセリドの使用が好ましい。

【００５０】

【実施例】次の例は本発明を例示するものである。６μ
ｍ以下の粒度に超微粉砕された活性成分を、前もって乾
燥された圧力容器中に、表に従って計量し、そして表の
例に従ってのそれぞれの濃度で賦形剤エタノール、非イ
オン性界面活性剤ＭＹＶＡＣＥＴ及び適切な場合、他の
賦形剤を含んで成る噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物を
添加する。攪拌及び均質化の後、その圧縮された懸濁液
を、適切な場合、噴射剤ガスにより希釈し、そして従来
の圧力充填技法により、投与バルブにより閉じられてい
る約２０ｍＬの体積のアルミニウム又はガラス容器に導
入する。表の例においては、計量された重量は、それぞ
れ重量％で与えられる。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】

【表３】

【００５４】上記例は、容易に再分散できる懸濁エアロ
ゾールの調製を示す。良好な混合物の均質化を達成し、
そして吸着効果を回避するために、０．５〜２０％、特
に０．５〜１２％のエタノールの添加が好ましい。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　エアロゾールとして使用するための医
薬組成物であって：ａ）置換されていない炭化水素及び一部〜完全に弗素化
された炭化水素から成る群からの１バール〜６バール（
２０℃）の蒸気圧を有する液化噴射剤ガス又は噴射剤ガ
ス混合物；ｂ）モノアセチル化された又はジアセチル化されたモノ
グリセリドから成る群からの非イオン性界面活性剤；ｃ
）医薬活性成分又は活性成分の組合せ；及び場合によっ
ては、ｄ）エアロゾール配合物のために適切である他の従来の
医薬賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２】　　ａ）プロパン、ｎ−ブタン、イソブタ
ン、ジ−、トリ−、又はテトラフルオロエタン（１３４
ａ）及びヘプタフルオロプロパン（２２７）から成る群
からの噴射剤ガス又は噴射剤ガス混合物；ｂ）モノアセ
チル化されたモノグリセリドから成る群からの非イオン
性界面活性剤；ｃ）抗アレルギー剤、β交感神経作用剤、抗コリン作用
剤及びコルチコイドから成る群からの医薬活性成分又は
活性成分の組合せ；及び場合によっては、ｄ）エアロゾ
ール配合物のために適切である追加の従来の医薬賦形剤
を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】　　ａ）プロパン、ｎ−ブタン、イソブタ
ン、テトラフルオロエタン（１３４ａ）及びヘプタフル
オロプロパン（２２７）から成る群からの噴射剤ガス又
は噴射剤ガス混合物；ｂ）モノアセチル化されたモノグリセリドから成る群か
らの非イオン性界面活性剤；ｃ）二ナトリウムクロモグリケート、サルブタモール、
サルメテロール、ホルモテロール、オキシトロピウムブ
ロミド、イプラトロピウムブロミド、ブデソニド、フル
ニソリド、ベクロメタゾン及びトリアムシノロンから成
る群からの医薬活性成分又は活性成分の組合せ；及び場
合によっては、ｄ）エアロゾール配合物のために適切である追加の従来
の医薬賦形剤を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】　　ａ）ヘプタフルオロプロパン（２２７
）の噴射剤ガス；ｂ）モノアセチル化されたモノグリセリドから成る群か
らの非イオン性界面活性剤；ｃ）二ナトリウムクロモグリケート、サルブタモール、
サルメテロール、ホルモテロール、オキシトロピウムブ
ロミド、イプラトロピウムブロミド、ブデソニド、フル
ニソリド、ベクロメタゾン及びトリアムシノロンから成
る群からの医薬活性成分又は活性成分の組合せ；及び場
合によっては、ｄ）エアロゾール配合物のために適切である追加の従来
の医薬賦形剤を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】　　請求項１の医薬組成物の調製方法であ
って、圧力気密性容器に医薬活性成分又は活性成分の組
合せｃ）を置き、いづれかの所望する順序の段階で、非
イオン性界面活性剤ｂ）を導入し、ここで従来の医薬賦
形剤ｄ）が含まれ、そして噴射剤ガス又は噴射剤ガス混
合物ａ）を導入し、均質化し、そしてエアロゾール配合
物のために適切な投与容器中に前記均質混合物を導入す
ることを含んで成る方法。
【請求項６】　　ヒト又は動物を処置するための治療方
法にエアロゾール配合物として使用するための請求項１
記載の医薬組成物。
【請求項７】　　呼吸器官の疾患の処置のための鼻又は
経口吸入療法にエアロゾール配合物として使用するため
の請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】　　エアロゾール配合物として使用され得
る医薬組成物の調製のためへの、モノアセチル化された
又はジアセチル化されたモノグリセリドの群からの非イ
オン性界面活性剤の使用。