DE4136837C2

DE4136837C2 - Verwendung von ungesättigten Carbonsäureestern als Dispergiermittel in Aerosolen

Info

Publication number: DE4136837C2
Application number: DE4136837A
Authority: DE
Inventors: Geb Kricsfalussy Nagy; Lidia Dr Fedina; Rita Balazs; Borbala Barta; Geb Gyarmati Toth; Judit Marczis; Andras Szasz
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-11-08
Publication date: 1998-09-10
Anticipated expiration: 2011-11-09
Also published as: DE4136837A1; FR2673635A1; RU2032703C1; IL100009A; HU205249B; ITMI912986A0; GB2251626A; ITMI912986A1; UA27708C2; RO113610B1; CY1873A; JP2617389B2; ATA221591A; AU8773391A; FR2673635B1; IT1251990B; IL100009A0; CS339791A3; AU645366B2; BG95444A

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von unge sattigten Carbonsäureestern.

Die Aerosolpräparate enthalten eine mit Hilfe eines in flüssigem Zustand befindlichen Dispersionsmediums (Treibgas) und von in diesem unlöslichen Wirkstoffen ent sprechender Teilchengröße, von oberflächenaktiven Stoffen und/oder Dispergiermitteln gebildete Suspension.

Bei ihrer Anwendung verdampft das Dispersionsmedium, und der/das/die sich in seinem Dampf verteilende(n) ober flächenaktive(n) Stoff(e) und/oder Dispergiermittel sowie Wirkstoff(e) gelangen an den Anwendungsort, wie Lunge und/oder Nasenschleimhaut.

An die zur Anwendung gelangenden oberflächenaktiven Stoffe und/oder Dispergiermittel werden folgende Anfor derungen gestellt:

a) Sie sollen gegenüber dem Wirkstoff und dem Disper sionsmedium inert sein, sie dürfen nicht giftig sein und sie sollen biologisch abbaubar sein, die mit ihnen in Derührung gelangenden Körperteile und Organe möglichst wenig reizen und außerdem einen entsprechenden Duft und Geschmack haben.
b) Sie sollen das entsprechende Dispergieren des Wirk stoffes im Treibgas und danach die Stabilität der Suspension gewährleisten (dafür charakteristische Eigenschaften sind: Rückstandsvolumen, Redisper gierbarkeit, Menge der in der Flasche oder am Ventil haften gebliebenen Substanz und Teilchengrößenver teilung).
c) Sie sollen das Lösen des Wirkstoffes in den Körper säften nicht hemmen, sondern begünstigen.

Die Auswahl von Typ und Menge der die obigen Anforde rungen gleichzeitig erfüllenden oberflächenaktiven Stoffe und/oder Dispergiermittel ist eine komplizierte Aufgabe.

Im Fachschrifttum ist zur Herstellung von in Suspen sion befindlichen Aerosolpräparaten am häufigsten die Ver wendung folgender oberflächenaktiver Stoffe und/oder Dis pergiermittel erwähnt: Oleylalkohol, Oleylsäure bzw. mit einem mehrwertigen Alkohol gebildete Ester der letzteren, beispielsweise Sorbitan-monooleat (Span-80®), Sorbitan trioleat (Span-85®) und/oder Sojalecithin [Aerosol Age, August 1985; CA-PS 1 120 411).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch eine neue Verwendung von bekannten Substanzen die obigen 3 An forderungen a) bis c) gleichzeitig erfüllende Suspensions- Aerosolpräparate zu erzielen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfin dung erreicht.

In eigenen Versuchen wurde nämlich überraschenderwei se festgestellt, daß die Verwendung von 1 oder mehr unge sättigten Carbonsäureestern der allgemeinen Formel

worin
x, y, v und z den Wert von 6, 7 oder 8 haben,
die Eigenschaften der Aerosolpräparate sowohl in hydro phobem Medium (in der zur Anwendung gelangenden Suspen sion) als auch in hydrophilem Medium (in den Körpersäften) sehr günstig beeinflußt.

Einerseits werden die für die Stabilität des Präpara tes (der Suspension) charakteristischen Eigenschaften be deutend verbessert, so daß in manchen Fällen die Menge des/der oberflächenaktiven Stoffe[s] im Präparat verrin gert oder diese sogar weggelassen werden kann/können, an dererseits löst sich der Wirkstoff, wenn als Dispergier mittel (auch) ein ungesättigter Carbonsäureester der all gemeinen Formel verwendet wird, bedeutend schneller in die Körpersäfte hinein bzw. in diesen auf als aus den die obigen, üblicherweise verwendeten oberflächenaktiven Stoffe und/oder Dispergiermittel enthaltenden Präparaten.

Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester der allge meinen Formel

worin
x, y, v und z den Wert von 6,7 oder 8 haben,
als Dispergiermittel, gegebenenfalls zusammen mit ober flächenaktiven Stoffen, in Aerosolpräparaten zum Dis pergieren von im Dispersionsmedium unlöslichen Wirk stoffen.

Von den Strukturisomeren der ungesättigten Carbon säureester der allgemeinen Formel können am vorteilhaf testen die cis,cis-Derivate verwendet werden.

Vorteilhaft wird/werden das/die Dispergiermittel der all gemeinen Formel in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, eingesetzt.

Vorzugsweise wird/werden das/die Dispergiermittel der all gemeinen Formel in Mengen von 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, eingesetzt.

Besonders bevorzugt wird als Dispergiermittel der allge meinen Formel ein solches, bei welchem x, y, v und z 7 sind, das heißt Oleyloleat, eingesetzt. Dessen Verwendung ist näm lich besonders günstig.

Das Oleyloleat als Dispergiermittel ist Bestandteil von Emulsionssystemen, die in der Kosmetik und in der Medizin Verwendung finden. Seine Verwendung in Suspensions-Aerosolen war bisher nicht bekannt.

Vorzugsweise wird/werden der/die Wirkstoff(e) in Mengen von 0,001 bis 20 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 10 Gew.-%, ganz besonders 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, eingesetzt.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester können für die Suspensions-Aerosolpräparate außer dem/den ungesättigten Carbonsäureester(n) der allgemeinen Formel gegebenenfalls 1 oder mehr weitere[r] oberflächenaktive[r] Stoff(e) und/oder weitere[s] Dispergiermittel eingesetzt werden. Vorteilhaft können beispielsweise Gemische von Oleyloleat und verschie denen Sorbitanoleaten verwendet werden. In diesem Fall ist/sind das/die Sorbitanoleat(e) nur in einem Bruchteil der Menge, die für das Präparat ohne Oleyloleat nötig wäre, um die ge wünschte Eigenschaft zu gewährleisten, einzusetzen. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester können vorteilhaft bis zu 5 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,01 bis 0,1 Gew.-%, ganz besonders 0,01 bis 0,1 Gew.-%, weitere[r] oberflächenaktive[r] Stoff(e), bezogen auf die Aerosolpräparate, eingesetzt werden.

Vorzugsweise wird das Dispersionsmedium in Mengen von 60 bis 99 Gew.-%, insbesondere 85 bis 98 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, eingesetzt werden.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester kann für die Suspensions-Aerosolpräparate eine breite Skala von Wirkstoffen eingesetzt werden.

Die durch die erfindungsgemäße Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester erhaltenen Suspensions-Aerosolpräparate sind für zahlreiche Indikationen anwendbar, in erster Linie als Inhalationspräparate, als Na salpräparate und gegebenenfalls als äußerlich anzuwendende Präparate.

Im folgenden sind Indikationen und einige Vertreter der gegebenen Indikationen, für welche die durch die erfindungs gemäße Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester erhaltenen Suspensions-Aerosolpräparate Einsatz finden können, aufgezählt. Diese Liste kann natürlich nicht vollständig sein, sie ist nur richtungweisend für den Fachmann.

So kann/können bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Carbonsäureester für die Suspensions-Aerosolpräparate als Wirkstoff(e) 1 oder mehr Sympathomimeticum bzw. Sympathomimetica, zum Beispiel Epinephrin [Adrenalin], Isoprenalin, Orciprenalin, Terbutalin, Salbutamol, Fenoterol und/oder Rimiterol, anticholinerge[n] Bronchienerweiterer, zum Beispiel Ipratropiumhalogenid(e), Corticosteroid(e), zum Beispiel Beclometason-dipropionat, Betametason- valerat, Triamcinolon-acetonid und/oder Budesonid, an dere[s] Hormon(e), zum Beispiel Oxytocin, Insulin, Ge schlechtshormon(e), Glucagon, als Antidiabeticum Desmopressin und/oder als antidiuretisches Hormon Vasopressin, Mucolyticum bzw. Mucolytica, zum Beispiel N-(Acetyl)- cystein und/oder Natrium-mercaptoäthansulfonat, Calciumantagonisten, zum Beispiel Nifedipin, Antibioticum bzw. Antibiotica, zum Beispiel Carbenicillin und/oder Gentamicin, Methylxanthin(e), zum Beispiel Theophyllin und/oder Aminophyllin, Antihistamin(e), zum Beispiel Tripelennamin, Chlorophenamin hydrogenmaleat, Diphenhydramin-hydrochlorid, Mittel gegen Viren, zum Beispiel Ribavirin [Ribamycin], cardiovasculäre[s] Mittel, zum Beispiel Nitroglycerin, und/oder Substanz(en) mit Antimigräne-Wirkung, zum Beispiel Ergotamin, eingesetzt werden.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Carbonsäureester kann/können für die Suspensions-Aerosolpräparate sehr vorteilhaft als Wirkstoff(e) 1 oder mehr Antiasthmaticum/Antiasthmatica und/oder Antialler gicum/Antiallergica eingesetzt werden. Besonders bevorzugt wird/werden als Antiasthmaticum/Antiasthmatica bzw. Antialler gicum/Antiallergica Cromoglycinsäure und/oder 1 oder mehr Salz(e) derselben eingesetzt. Ganz besonders wird/werden als Salz(e) der Cromoglycinsäure 1 oder mehr Natriumsalz(e), vor allem Dinutriumcromoglycat, eingesetzt. Dieses wird bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Carbonsäureester für die Suspensions-Aerosolpräpa rate vorzugsweise ohne Trocknen, in seiner (etwa 9 Gew.-%) Wasser enthaltenden Form eingesetzt. Das ist auch deshalb überraschend, weil sich gemäß der CA-PS 1 120 411 nur weniger als 5 Gew.-% Wasser enthaltender Wirkstoff zur Herstellung eines Suspensionsaerosoles entsprechender Qualität eignet.

Vorteilhaft kann/können bei der erfindungsgemäßen Ver wendung der Carbonsäureester für die Suspensions-Aerosolpräparate als Wirkstoff(e) auch 1 oder mehr Sekretolyticum/Sekretolytica eingesetzt wer den. Vorzugsweise wird/werden als Sekretolyticum/Sekretolytica Bromhexin und/oder 1 oder mehr Salz(e) desselben, insbesondere Bromhexinhydrochlorid (Bromhexiniumchlorid) eingesetzt.

Ein wichtiger Gesichtspunkt ist die Teilchengröße der verwendeten Wirkstoffe. Bei den Suspensions-Aerosolpräparaten ist es erforderlich, daß der Wirkstoff mikrokristallin oder mikronisiert ist, das heißt, eine entsprechende Teilchengröße aufweist.

Die geforderte Teilchengröße variiert in Abhängigkeit vom Anwendungsgebiet. Im allgemeinen wird der Wirkstoff in der auf dem gegebenen Gebiet erwünschten Teilchengröße verwendet. So soll zweckmäßig die Teilchengröße bei In halationspräparaten mindestens zu 90% unter 10 µm, vorzugsweise unter 5 µm, und bei Nasalpräparaten zu mindestens 90% unter 20 µm liegen, während bei äußerlich an zuwendenden Präparaten die zweckmäßige Teilchengröße von den Eigenschaften des Ventilsprühkopf-Systemes bestimmt wird.

Der Wirkstoff der benötigten Teilchengröße kann durch entsprechendes Kristallisieren oder mit einem bekannten Mikronisierverfahren hergestellt werden.

Als Dispersionsmedium (Treibgas) können nicht toxische, bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck leicht verdampfbare Stoffe, verschiedene Alkanderivate, insbesondere verschiedene Chlorfluoralkane, dienen. Es kann auch ein Gemisch dieser Treibgase und von Stickstoff vorliegen.

So kann das Treibgas aus Monofluor-trichlormethan (Treibgas 11), Difluor-dichlormethan (Treibgas 12), Tri fluor-trichloräthan (Treibgas 113) und/oder Tetrafluor-di chloräthan (Treibgas 114) bestehen.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester für die Suspensions- Aerosolpräparate, insbesondere die nasal bzw. äußerlich anzu wendenden, kann/können auch 1 oder mehr andere[r] Hilfs- und/oder Trägerstoff(e), wie 1 oder mehr Puffer zur Einstellung des entsprechenden pH-Wertes, zum Beispiel ein Phosphatpuffer, Antioxydationsmittel, zum Beispiel Ascorbinsäure und/oder [ein] Bisulfit(e), Konservierungsmittel, zum Beispiel Benzal koniumchlorid, und/oder Wasser eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester kann in an sich bekannter Weise, wie durch Vermischen der Bestandteile und danach Abfüllen des Gemisches in Flaschen mittels der sogenannten kalten Technik oder unter Druck (gegebenenfalls durch Kombinieren beider Techniken) erfolgen.

Beim Vermischen der Bestandteile wird zweckmäßigerweise der Reihe nach so vorgegangen, daß im gegebenenfalls entsprechend vorgekühlten, flüssigen Dispersionsmedium der/das/die oberflächenaktive[n] Stoff(e) und/oder Dispergiermittel gelöst und danach der/die Wirkstoff(e) zugegeben wird/werden.

Zum Rühren wird zweckmäßig ein Rührer mit einer bei der Herstellung von Suspensionen gebräuchlichen Drehzahl (mehr als 1000 Umdrehungen/Minute) verwendet.

Die Flaschen sollen zweckmäßig mit einer Dosiervorrichtung, welche eine entsprechende Dosis gewährleistet, versehen sein. Beispielsweise im Falle von Dinatriumcromoglycat wird die Wirkstoffdosis zweckmäßigerweise auf 1 bis 5 mg festgelegt. Während der klinischen Erprobung erwies sich das durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltene Suspensions-Aerosolpräparat gemäß dem weiter unten stehenden Beispiel 3 in einer Dosis von 1 mg als genauso wirksam wie die die üblichen 20 mg Wirkstoff enthaltenden Kapseln.

Als besonders vorteilhaft erwiesen sich in eigenen Ver suchen die Suspensions-Aerosolpräparate der folgenden Zu sammensetzung:

Dinatriumcromoglycat 1 bis 2 Gew.-%
Oleyloleat: 0,3 bis 2 Gew.-%
Sorbitan-trioleat: bis 0,2 Gew.-%
Treibgas (Dispersionsmedium) zum Auffüllen: bis 100 Gew.-%.

Als Treibgasgemisch wird vorzugsweise ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung verwendet:

Monofluor-trichlormethan (Treibgas 11): 55 bis 75 Gew.-%
Difluor-dichlormethan (Treibgas 12): 10 bis 25 Gew.-%
Tetrafluor-dichloräthan (Treibgas 114): 10 bis 25 Gew.-%.

Im folgenden werden die Eigenschaften von durch die er findungsgemäße Verwendung erhaltenen Suspensions-Aerosol präparaten mit denen von Suspensions-Aerosolpräparaten be kannter Zusammensetzung verglichen:

A) Mit Hilfe des in der Figur schematisch dargestellten Mühle mann'schen Dialysierapparates wurde in vitro die Wirk stoffabsorption aus den durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltenen Suspensions-Aerosolpräparaten bzw. den Suspensions-Aerosol-Vergleichspräparaten, die sich von den durch die erfindungsgemäße Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester erhaltenen Suspensions-Aerosolpräparaten nur darin unterschieden, daß sie Sorbitan-trioleat statt des Oleyloleates enthiel ten [Vergleichspräparate II bis IV] bzw. überhaupt kein Dispergiermittel und überhaupt keinen oberflächenaktiven Stoff enthielten [Vergleichspräparat I] gemessen. Es sind in der Figur dargestellt:

Bezugszeichenliste

1

Probezugabe

2

Glasrohr

3

Rezeptorphase (pH-Wert = 7,4; Phosphatpuffer)

4

vom Thermostaten

5

Doppelwandiges Dialysiergefäß

6

zum Thermostaten

7

Dialysiermembran

8

Magnetrührer

9

Magnetrührvorrichtung

Als Dialysiermembran 7 wurde eine sogenannte Nierendialy siermembran verwendet. Die Dialysiermembran 7 wurde vor der Messung 17 bis 18 Stunden lang im Phosphatpuffer 3 mit einem pH-Wert von 7,4 vorbehandelt. Zum Messen wurden 50 ml Pufferlösung in die Vor richtung gefüllt. Das Meßsystem wurde auf 37°C temperiert, der Rührer arbeitete mit einer Umdrehungszahl von 100 U/Mi nute. Die Messungen erfolgten mit je 3 "Dosen" der verschie den zusammengesetzten Suspensions-Aerosolpräparate, welche auf die Dialysiermembran 7 aufgetragen wurden (1 Dosis = die durch einmaliges Drücken des Dosierventiles der ge schüttelten Flasche ausgesprühte Substanzmenge, welche etwa 1 mg Dinatriumcromoglycat enthielt). Die vor dem Sprühen mit analytischer Genauigkeit gewogene Flasche wur de nach dem Sprühen erneut gewogen, wodurch die genaue Men ge des auf die Dialysiermembran 7 aufgebrachten Wirkstoffes bestimmt wurde. Der Rezeptorphase des Systemes wurden in bestimmten Zeitintervallen Proben entnommen, und die Men ge des sich aus der Donorphase ungelösten Dinatriumcromo glycates wurde spektrophotometrisch gemessen.

Die Meßergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zu sammengestellt.

Die Suspensions-Aerosolpräparate wurden gemäß dem ent sprechenden Beispiel hergestellt. Aus der obigen Tabelle 1 ist gut ersichtlich, daß sich der Wirkstoff aus den Oleyl oleat enthaltenden durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltenen Sus pensions-Aerosolpräparaten (nach den erfindungsgemäßen Beispielen 1, 3A und 5) wesentlich schneller herauslöste (schnellere Wirkung) als im Falle der Vergleichspräparate I bzw. IV.

B) In der folgenden Tabelle 2 sind die charakteristischen physikalischen Eigenschaften der verschiedenen Gemi sche angegeben (die untersuchten Gemische sind gemäß der obigen Tabelle 1 numeriert). Es wurden folgende Parameter untersucht und in der Tabelle 2 wie folgt gekennzeichnet:
Sedimentvolumen in Volumen-%.
Redispergierbarkeit (bzw. die Anzahl des dazu not wendigen Aufschüttelns; 1-mal Aufschütteln bedeutet eine Umdrehung von 180°).
Beschaffenheit des Rückstandes.
Am Ventil der Aerosolflasche haftendes Material in mg.
In der Aerosolflasche haftendes Material in mg.
Durchschnittliche Teilchengröße, Teilchengröße- Verteilung.

Ferner wird die Erfindung an Hand der folgenden Bei spiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zusammensetzung
Dinatriumcromoglycat (Wassergehalt: 9 Gew.-%)	1,7 Gew.-%
Oleyloleat	1,3 Gew.-%
Monofluor-trichlormethan	70,7 Gew.-%
Difluor-dichlormethan	13,15 Gew.-%
Tetrafluor-dichloräthan	13,15 Gew.-%
100,00 Gew.-%

Das Monofluor-trichlormethan wurde auf eine Tempera tur von 10 ± 1°C gekühlt. Darin wurde das Oleyloleat ge löst und dann wurde zum Gemisch unter ständigem Rüh ren (mit etwa 1400 Umdrehungen/Minute) in Raten der Wirk stoff Dinatriumcromoglycat zugegeben. Danach wurde das Gemisch 45 Minuten lang mit etwa (2800 Umdrehungen/Mi nute) gerührt. Die zubereitete Suspension wurde unter ständigem Rühren (mit etwa 1400 Umdrehungen/Minute) und Kühlen in Aerosolflaschen gefüllt. Die Flaschen wurden mit einem entsprechenden Dosierventil verschlossen, und die anderen beiden Gaskomponenten wurden (in Form eines Gemisches oder jede für sich) durch das Flaschenventil mittels Druckfüllung in die Flasche eingebracht.

Beispiel 2

Zusammensetzung
Dinatriumcromoglycat (Wassergehalt: 9 Gew.-%)	3,3 Gew.-%
Oleyloleat	0,6 Gew.-%
Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat	0,1 Gew.-%
Monofluor-trichlormethan	67,0 Gew.-%
Difluor-dichlormethan	14,5 Gew.-%
Tetrafluor-dichloräthan	14,5 Gew.-%
100,00 Gew.-%.

Das Monofluor-trichlormethan wurde auf eine Tempera tur von 5 ± 1°C gekühlt. Darin wurde das Oleyloleat und dann das Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat gelöst. Diese Lösung wurde dem auf -45°C gekühlten Gemisch von Di fluor-dichlormethan und Tetrafluor-dichloräthan zuge setzt. Bei dieser Temperatur wurde dem Gemisch unter stän digem Rühren (mit etwa 2500 Umdrehungen/Minute) der Wirkstoff Dinatriumcromoglycat zugesetzt. Danach wurde die Suspension unter ständigem Rühren und Kühlen in Aerosolfla schen gefüllt, und die Flaschen wurden mit dem entsprechen den Dosierventil verschlossen.

Beispiel 3

Bei der Herstellung des Präparates wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß nach dem Lösen des Oleyloleates das Sorbitan-trioleat gelöst wurde.

Beispiel 4

Zusammensetzung
Bromhexinhydrochlorid	2,040 Gew.-%
Oleyloleat	0,680 Gew.-%
Sorbitan-trioleat	0,170 Gew.-%
Trifluor-trichloräthan	35,742 Gew.-%
Difluor-dichlormethan	30,650 Gew.-%
Tetrafluor-dichloräthan	30,650 Gew.-%
Aromastoff	0,068 Gew.-%
100,00 Gew.-%

Das Trifluor-trichloräthan wurde auf eine Temperatur von 10 ± 1°C gekühlt. Darin wurde das Oleyloleat und dann das Sorbitan-trioleat gelöst. Danach wurde dem Gemisch unter ständigem Rühren (mit etwa 1500 Umdrehungen/Minute) in Raten das Bromhexinhydrochlorid zugesetzt und dann wur de das Gemisch 50 Minuten lang gerührt (mit etwa 2500 Um drehungen/Minute). Die bereitete Suspension wurde unter ständigem Rühren (mit etwa 1400 Umdrehungen/Minute) und Kühlen in Aerosolflaschen gefüllt. Die Flaschen wurden mit dem entsprechenden Dosierventil verschlossen, und die bei den anderen Gaskomponenten wurden (in Form eines Gemisches oder jede für sich) durch das Flaschenventil mittels Druckfüllung in die Flaschen eingebracht.

Beispiel 5

Zusammensetzung
Natriumcromoglycat	1,7 Gew.-%
Oleyloleat	0,66 Gew.-%
Monofluor-trichlormethan	68,74 Gew.-%
Difluor-dichlormethan	14,45 Gew.-%
Tetrafluor-dichloräthan	14,45 Gew.-%
100,00 Gew.-%

Dieses Präparat wurde auf die im Beispiel 1 angege bene Weise hergestellt.

Vergleichsbeispiele I bis IV

Die Präparate der Vergleichsbeispiele II bis IV ge mäß dem Stand der Technik bzw. das Präparat des Ver gleichsbeispieles I ohne oberflächenaktiven Stoff und ohne Dispergiermittel wurden auf die im Beispiel 1 be schriebene Weise hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, daß im gekühlten Monofluor-trichlormethan statt Oleylole at die entsprechende Menge Sorbitantrioleat bzw. nichts gelöst wurde.

Die mengenmäßige Zusammensetzung ist in der folgen den Tabelle III wiedergegeben.

Claims

1. Verwendung der ungesättigten Carbonsäureester der all gemeinen Formel
worin
x, y, v und z den Wert von 6, 7 oder 8 haben,
als Dispergiermittel, gegebenenfalls zusammen mit ober flächenaktiven Stoffen, in Aerosolpräparaten zum Dis pergieren von im Dispersionsmedium unlöslichen Wirk stoffen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das/die Dispergiermittel der allgemeinen For mel in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, einsetzt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß man das/die Dispergiermittel der allge meinen Formel in Mengen von 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, einsetzt.

4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeich net, daß man als Dispergiermittel der allgemeinen For mel ein solches, bei welchem x, y, v und z 7 sind, das heißt Oleyloleat, einsetzt.

5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeich net, daß man den/die Wirkstoff(e) in Mengen von 0,001 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, ein setzt.

6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeich net, daß man den/die Wirkstoff(e) in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, ein setzt.

7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeich net, daß man bis zu 5 Gew.-% weitere[n] oberflächenak tive[n] Stoff(e), bezogen auf die Aerosolpräparate, einsetzt.

8. Verwendung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeich net, daß man 0,01 bis 1 Gew.-% weitere[n] Oberflächen aktive[n] Stoff(e), bezogen auf die Aerosolpräparate, einsetzt.

9. Verwendung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeich net, daß das Dispersionsmedium in Mengen von 60 bis 99 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, ein setzt.

10. Verwendung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeich net, daß man das Dispersionsmedium in Mengen von 85 bis 98 Gew.-%, bezogen auf die Aerosolpräparate, einsetzt.

11. Verwendung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeich net, daß man als Wirkstoff(e) 1 oder mehr Antiasthma ticum/Antiasthmatica und/oder Antiallergicum/Antial lergica einsetzt.

12. Verwendung nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeich net, daß man als Antiasthmaticum/Antiasthmatica bezie hungsweise Antiallergicum/Antiallergica Cromoglycin säure und/oder 1 oder mehr Salz(e) derselben einsetzt.

13. Verwendung nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeich net, daß man als Salz(e) der Cromoglycinsäure 1 oder mehr Natriumsalz(e), insbesondere Dinatriumcromoglycat, einsetzt.

14. Verwendung nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeich net, daß man als Wirkstoff(e) 1 oder mehr Sekretoly ticum/Sekretolytica einsetzt.

15. Verwendung nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeich net, daß man als Sekretolyticum/Sekretolytica Brom hexin und/oder 1 oder mehr Salz(e) desselben, insbeson dere Bromhexinhydrochlorid, einsetzt.