ES2281691T3

ES2281691T3 - Composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number: ES2281691T3
Application number: ES03793261T
Authority: ES
Inventors: Stefan A. Sharpe; Joel A. Sequeira
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2002-08-23
Filing date: 2003-08-21
Publication date: 2007-10-01
Anticipated expiration: 2023-08-21
Also published as: ATE353231T1; EP1542753B1; AU2003259986A1; EP1542753A1; JP2005536538A; MXPA05002060A; DE60311665T2; DE60311665D1; ES2388537T3; CA2495689A1; JP2006312649A; WO2004018025A1; US20040086465A1; US20100095963A1

Abstract

Un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona y HFA 227, caracterizada porque la formulación comprende un tensioactivo en polvo seco y está sustancialmente exenta de vehículo.

Description

Composiciones farmacéuticas.

La presente invención se dirige a formulaciones en suspensión de aerosoles que están exentas de clorofluorocarburos (CFC). Más específicamente, la presente invención se dirige a formulaciones que están esencialmente exentas de CFC y a formulaciones que tienen particular utilidad en aplicaciones médicas, especialmente en inhaladores dosificadores (ID). Un inhalador según el preámbulo de la reivindicación 1 se describe en el documento WO-A-01/64274.

Se ha probado que los inhaladores dosificadores son sistemas eficaces de liberación oral y nasal que se han usado extensivamente para liberación de broncodilatadores y compuestos esteroideos para asmáticos, así como para liberación de otros compuestos tales como pentamidina y fármacos anti-inflamatorios no broncodilatadores. El rápido comienzo de la actividad de los compuestos administrados de esta manera y la ausencia de efectos secundarios significativos han dado como resultado que se formule un gran número de compuestos para administración a través de esta vía. Típicamente, el fármaco se libera al paciente por un sistema propelente que comprende generalmente uno o más propelentes que tienen la presión de vapor apropiada y son adecuados para administración oral o nasal. Los sistemas propelentes más preferidos comprenden típicamente propelente CFC 11, propelente CFC 12, propelente CFC 114 o mezclas de los mismos. A menudo la presión de vapor de los sistemas propelentes se ajusta mezclando con el propelente un excipiente líquido menos volátil.

Sin embargo, los propelentes CFC 11, CFC 12, CFC 114 pertenecen a una clase de compuestos conocidos como clorofluorocarburos, que han sido asociados al empobrecimiento de ozono en la atmósfera. Se ha postulado que el ozono bloquea ciertos rayos UV nocivos y así una disminución en el contenido de ozono atmosférico dará como resultado un aumento en la incidencia de cáncer de piel. En los años 1970s se tomaron ciertas acciones para reducir las emisiones de CFC de los aerosoles. Se usaron otros propelentes, tales como hidrocarburos, o se liberó el producto de diferente manera. Dado que el uso de CFC en aplicaciones médicas es relativamente bajo, es decir menor que 1% de las emisiones totales de CFC, y dados los beneficios para la salud asociados con los inhaladores dosificadores, no se tomaron acciones en aquel momento para restringir el uso de propelentes de CFC en inhaladores dosifica-
dores.

Sin embargo, medidas de ozono posteriores y más sofisticadas han indicado que las restricciones previas en el uso de CFC fueron insuficientes y que se deberían tomar acciones adicionales, significativas para reducir drásticamente las emisiones de CFC. Se han hecho recomendaciones de que la producción de CFC sea virtualmente cesada. Como resultado, quizás no sea posible continuar con el uso de propelente de CFC a plazo medio o largo. Aunque se han hecho algunos esfuerzos para usar inhaladores dosificadores no presurizados, muchos de esos dispositivos no han tenido un éxito completo. Algunos de los problemas de comportamiento relacionados con ellos han sido: liberación de dosis uniformes, complejidad mecánica, aportación de las dosis requeridas por unidad de un contenedor de aerosol, cumplimiento con los estándar reguladores estrictos, y dificultad para que los utilicen algunos individuos porque son voluminosos y/o engorrosos para uso por el paciente, particularmente cuando el paciente tiene una necesidad aguda de medicación.

Como resultado, existe necesidad de formulaciones presurizadas de aerosoles exentas de CFC, tales como inhaladores dosificadores, que estén exentos de CFC. Los sistemas propelentes sin CFC tienen que cumplir varios criterios para inhaladores dosificadores presurizados. Tienen que ser no-tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y con los otros componentes principales en la válvula/pulsador. Un propelente que se ha encontrado que es adecuado es CF_{3}CHFAF_{3}, también conocido como HFA 227, HFC 227 ó 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano, en adelante HFA 227. Sin embargo, ciertas propiedades físicas, es decir polaridad y solubilidad de HFA 227 difieren de aquellas de los propelentes de CFC comúnmente usados. Tensioactivos comúnmente usados puede que sean insolubles en HFA 227. Además, cuando el medicamento que se ha de liberar es una solución, puede que el medicamento no sea fácilmente soluble en este propelente. La diferencia de polaridad entre HFA 227 y los propelentes de CFC previamente usados puede dar como resultado una diferente liberación del medicamento cuando HFA 227 sustituye a un propelente de CFC. Otro propelente de no clorofluorocarburo de este tipo es hidrofluorocarburo 134a, también conocido como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o HFA 134a, en adelante HFA 134a.

Formulaciones de la técnica anterior que contienen mometasona en combinación con HFA 227 en un inhalador dosificador utilizan etanol para suspender la mometasona en un estado cristalino en combinación con el propelente. Esas formulaciones tienen estabilidad mejorada a lo largo del tiempo.

Las combinaciones específicas anteriormente destacadas puede que no proporcionen la deseada solubilidad, estabilidad, baja toxicidad, exacta dosificación, correcto tamaño de partícula (si es suspensión) y/o compatibilidad con los ensamblajes de válvulas de inhaladores dosificadores comúnmente usados. Por consiguiente, existe necesidad de formulaciones exentas de CFC para el tratamiento de asma, y procesos para producirlas, que no sufran las insuficiencias anteriormente mencionadas.

Resumen de la invención

Por consiguiente, la presente invención se dirige a un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona, un tensioactivo y un propelente exento de clorofluorocarburo, preferiblemente HFA 227 ó HFA 134a, en el que la formulación está sustancialmente exenta de vehículo.

La presente invención también se dirige a un proceso para producir una formulación en suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona y un propelente no basado en clorofluorocarburo; en el que la formulación está exenta de agente de carga, que comprende las etapas de a) mezclar una combinación de polvo seco de mometasona micronizada con un tensioactivo en polvo seco para formar una mezcla uniforme; b) llenar dicha mezcla en un bote de inhalador dosificador; c) engastar dicho bote con una válvula dosificadora; y d) llenar dicho bote con un propelente no basado en clorofluorocarburo, y a los productos producidos de este modo.

La presente invención también se dirige a un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona; un detergente en polvo seco; y HFA 227; en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 400 \mug a aproximadamente 50 \mug, en el que la formulación está exenta de excipientes adicionales y en el que el inhalador dosificador emite una dosis que tiene contenido uniforme de fármaco tras la pulsación del inhalador dosificador.

La presente invención también se dirige a un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona y HFA 227; en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 400 \mug a aproximadamente 50 \mug, en el que el porcentaje de partículas finas dispensado tras la pulsación del inhalador dosificador es aproximadamente 55% a 85%, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum.

Descripción detallada de la invención

Furoato de mometasona, el componente activo de la loción, crema y ungüento ELOCON®, y pulverizador nasal NASONEX, es un corticosteroide anti-inflamatorio que tiene el nombre químico 9,21-dicloro-11(beta),17-dihidroxi-16(alfa)-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona 17-(2 furoato). Es prácticamente insoluble en agua; ligeramente soluble en metanol, etanol e isopropanol: soluble en acetona y cloroformo; y libremente soluble en tetrahidrofurano. Su coeficiente de reparto entre octanol y agua es mayor de 5000. Mometasona puede existir en diversas formas hidratadas y cristalinas. Este producto está disponible de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey. La presente invención es de particular utilidad cuando el medicamento es furoato de mometasona, o sales finales, enantiómeros y clatratos de la misma.

La mometasona se puede dosificar, por ejemplo, a aproximadamente 50 \mug de furoato de mometasona por dosis, o aproximadamente 100 \mug de furoato de mometasona por dosis, o aproximadamente 200 g de furoato de mometasona por dosis, o aproximadamente 400 \mug de furoato de mometasona por dosis.

En las formulaciones de la presente invención se pueden emplear ingredientes activos adicionales. Por ejemplo, fumarato de formoterol es un broncodilatador selectivo beta_{2}-adregénico que se puede añadir a las formulaciones de la presente invención. Fumarato de formoterol puede existir en diversas formas hidratadas, cristalinas y enantiómeras, por ejemplo como monohidrato. Este producto está disponible comercialmente de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey y Novartis Corporation, East Hanover, Nueva Jersey.

Formulaciones farmacéuticas de aerosoles basadas en propelentes usan típicamente en la técnica una mezcla de clorofluorocarburos líquidos como propelente, aunque muchas otras usan un propelente único. Como se sabe en la técnica, el propelente sirve como vehículo tanto para los ingredientes activos como para los excipientes. Fluorotriclorometano, diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano son los propelentes más comúnmente usados en formulaciones de aerosoles para administración por inhalación. Sin embargo, clorofluorocarburos (CFC) de este tipo han sido implicados en la destrucción de la capa de ozono y su producción está siendo eliminada progresivamente. Se dice que HFA 134a y HFA 227 son menos nocivos para el ozono que muchos propelentes de clorofluorocarburos, y se considera que uno y otro individualmente o en combinación están dentro del alcance de la presente invención. Sin embargo, clorofluorocarburos convencionales, o mezclas de los mismos, también se pueden usar como propelentes para las formulaciones de la presente invención.

Como se sabe por un experto en la técnica, un vehículo y/o un agente de carga es una sustancia inerte en la que o sobre la que se dispersan el ingrediente o los ingredientes de fármaco activo y el excipiente o los excipientes si están presentes. Cuando las formulaciones de la presente invención utilizan HFA 227 como propelente, se ha encontrado sorprendentemente que no es necesario vehículo. Por consiguiente se describe un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona y HFA 227, en el que la formulación está sustancialmente exenta de vehículo. Los procesos para producir las formulaciones de la presente invención preferiblemente utilizan HFA 227 ó HFA 134a, o una combinación de los mismos, en combinación con furoato de mometasona y tensioactivo en polvo seco.

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Los ingredientes activos se pueden poner en los contenedores que alojan la combinación como sigue: el contenedor que aloja la medicación se puede llenar con medicina, etanol y un tensioactivo en etapa única o en etapas múltiples, preferiblemente en una etapa única. De modo similar, el propelente o mezcla de propelentes se puede añadir al contenedor en la misma etapa o en etapas múltiples.

Formulaciones de la invención se hacen según procedimientos habituales en la técnica para otras composiciones de aerosoles. Típicamente en un método de llenado en 2 etapas se mezclan en un vaso todos los ingredientes excepto el propelente. La cantidad requerida de la mezcla anterior se dosifica en botes individuales. Se engasta la válvula sobre los botes y luego se añade la cantidad apropiada de propelente a través de la válvula. En un método de llenado en 1 etapa, se mezclan todos los ingredientes incluso el propelente y se introducen en una vasija. Se engastan las válvulas sobre los botes y luego se dosifica la formulación entera en el bote. Alternativamente en un método de llenado en frío, una vasija de la composición se enfría a temperaturas por debajo del punto de ebullición del propelente, todos los ingredientes incluso el propelente enfriado (por debajo de su temperatura de ebullición) se añaden a la vasija. La cantidad requerida de la formulación se dosifica al bote y luego se engasta la válvula sobre el bote.

Las formulaciones de la presente invención se pueden llenar en contenedores de aerosoles usando instalaciones convencionales de llenado. Teniendo en cuenta que HFA 227 y HFA 134a puede que no sean compatibles con todos los compuestos elastómeros actualmente utilizados en los ensamblajes de válvulas de aerosoles presentes, puede que sea necesario sustituir otros materiales, tales como caucho buna blanco, o utilizar excipientes y tensioactivos opcionales que mitiguen los efectos adversos de HFA 227 ó HFA 134a sobre los componentes de las válvulas. Suspensiones de la presente invención se pueden preparar preferiblemente tanto por procedimientos de llenado a presión como de llenado en frío conocidos en la técnica.

Dependiendo de la aplicación particular, el contenedor se puede cargar con una cantidad previamente determinada de formulación para dosificación única o múltiple. Típicamente, el contenedor se dimensiona para dosificación múltiple, y, por lo tanto es muy importante que la formulación liberada sea sustancialmente uniforme para cada dosificación. Por ejemplo, cuando la formulación es para broncodilatación, el contendor se carga típicamente con una cantidad de formulación suficiente para 120 ó 200 pulsaciones.

Suspensiones adecuadas se pueden seleccionar en parte observando varias propiedades físicas de la formulación, por ejemplo la velocidad de aglomeración de partículas, el tamaño de los aglomerados, y la velocidad de flotación/sedimentación de partículas y comparándolas con un estándar aceptable. Así, se pueden seleccionar/evaluar soluciones adecuadas midiendo la solubilidad del medicamento sobre el intervalo entero recomendado de temperaturas de almacenamiento.

Para inhaladores dosificadores, las suspensiones pueden ser particularmente preferidas por consideraciones de eficacia y estabilidad. Los expertos en la técnica puede que elijan añadir uno o más entre conservante, tampón, antioxidante, edulcorante y/o saborizantes y otros agentes de enmascaramiento del sabor dependiendo de las características de la formulación.

Los volúmenes de liberación de las válvulas dosificadoras disponibles oscilan de 25 a aproximadamente 100 microlitros por pulsación, mientras que las cantidades de sustancia de fármaco requeridas en una dosis para tratar una dolencia particular son generalmente aproximadamente 10 a aproximadamente 500 microgramos por pulsación de válvula. Esos dos factores combinados plantean limitaciones que dictan los puntos de referencia que incluyen los anteriores parámetros de etanol para una formulación dada. La determinación de tales cantidades está dentro de la habilidad de los trabajadores en esta técnica.

En formulaciones de la presente invención que son adecuadas para tratar trastornos del sistema respiratorio inferior tales como asma, al menos una porción sustancial del fármaco está presente como partículas suspendidas que tienen tamaños respirables, por ejemplo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros en su dimensión más grande. En formulaciones que son adecuadas para tratar trastornos del sistema respiratorio superior tales como rinitis, pueden ser permisibles partículas de fármaco algo más grandes, pero el intervalo de tamaño anterior se mantiene como preferido. Cuando el compuesto activo forma una suspensión, el tamaño de partícula debería ser relativamente uniforme, preferiblemente oscilando sustancialmente todas las partículas entre aproximadamente 0,1-25 micras, preferiblemente 0,5-10 micras, más preferiblemente 1-5 micras. Partículas más grandes que 10 micras se pueden retener en la cavidad orofaríngea, mientras que partículas más pequeñas que aproximadamente 5 micras preferiblemente no se utilizan, puesto que sería más probable que se exhalaran y, por lo tanto, no alcanzaran los pulmones del paciente.

Otro aspecto de la presente invención comprende nuevas formulaciones que comprenden un sistema de dispersión de una combinación binaria bien mezclada de un furoato de mometasona en polvo de sustancia de fármaco dispersado con un segundo tensioactivo en polvo, tal como, por ejemplo lecitina, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato magnésico, palmitato magnésico, laurato magnésico y otros tensioactivos combinados en polvo seco adecuados como se conocen por los expertos en la técnica.

La combinación seca se puede mezclar por ejemplo en un mezclador Turbula T2C durante aproximadamente 5 minutos, o durante una cantidad de tiempo tal que un experto en la técnica sepa que se consigue una combinación uniforme de los polvos. Este sistema de dispersión se dosifica individualmente en cada bote de inhalador con un instrumento de llenado de polvo, tal como por ejemplo un Autodose Powdernium - One Too Many System, en botes de 15 mL de aluminio revestidos de teflón (FPT - copolímero de etileno fluorado) o revestido de otro polímero. Los botes se pueden engastar luego con válvulas de 63 microlitros o similares y llenar con propelente HFA 227 ó HFA 134a usando instalaciones de llenado de propelentes, tales como, por ejemplo, Pamasol Modelo P2008/012. Los botes llenos con el producto en suspensión se someten a ultrasonidos por un sonicador, tal como por ejemplo un sonicador Branson 5210 durante aproximadamente 5 minutos según se sabe por los expertos en la técnica.

Esas formulaciones particulares permiten la fabricación de una sustancia de fármaco en un ID que exhibe una Uniformidad de Dosis de Fármaco (UDF) coherente sin el uso de excipientes adicionales ni aditivos. El uso de este tipo de procedimiento de llenado en seco en 2 etapas evita la posibilidad de crecimiento de cristales de los ingredientes activos durante el proceso de llenado y asegura una distribución coherente de tamaño de partícula en el producto que se llena durante el comienzo, intermedio y final del proceso de llenado. Esta formulación y este proceso de llenado aseguran dispersión adecuada de las partículas en el medio de suspensión HFA 227, ausencia de crecimiento de cristales, ausencia de apelmazamiento y adecuada UDF tras la liberación de la dosis.

Ciertos aspectos de la invención se describen adicionalmente en los siguientes ejemplos. En los ejemplos, "por ciento" indica porcentaje en peso a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Los ejemplos a continuación describen adicionalmente la presente invención.

Se prepararon las siguientes muestras de combinaciones de polvo seco.

Ejemplo 1

1

Para prepararlas, se mezcla directamente una combinación de polvo seco de furoato de mometasona, fumarato de formoterol y lecitina en un mezclador Turbula durante aproximadamente 5 minutos en las cantidades anteriormente identificadas. A continuación, se dosifica la mezcla en el receptáculo de 15 ml manualmente o usando un instrumento de llenado de polvo Autodose Powdernium o similar. A continuación, se engasta con una válvula de 63 microlitros y se añade el propelente hasta aproximadamente 10 g/bote. Luego se somete a ultrasonidos durante 5 minutos.

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Ejemplo 2

2

La Tabla 2 describe las diversas cantidades del ingrediente activo y tensioactivo cuando se combinan con HFA 227 en el receptáculo de inhalador dosificador terminado.

Una distribución más fina de tamaño de partícula del furoato de mometasona mejora la fracción de partículas finas de la formulación que salen del inhalador tras la pulsación del inhalador dosificador. Efectivamente, con un ID que usa furoato de mometasona con una calidad más fina de furoato de mometasona, hay una disminución sustancial en el porcentaje de cambio en el tamaño de partículas finas bajo condiciones típicas de los ciclos de temperatura y humedad relativa. Esto da como resultado un aumento en la fracción de partículas finas con respecto a la mometasona y así liberación mejorada de fármaco de mometasona. Así, se ha encontrado que cuando se usa una calidad de tamaño de partícula más fino de la sustancia de fármaco, se produce un producto que tiene partículas suspendidas de fármaco que no exhiben crecimiento de partículas con el tiempo o la temperatura. La distribución de tamaño de partícula aerodinámico está completamente dentro del intervalo de una típica medicación pulmonar tópica eficaz, por ejemplo, más de 50% de las partículas son menores de 4,7 micras. También se muestra sin crecimiento significativo de partícula con el tiempo y la temperatura.

Hay una correlación de orden de magnitud de la calidad del producto con la disminución en el intervalo de tamaño de la correspondiente sustancia de fármaco suspendida en el producto. Se determinó que la sustancia de fármaco que contiene una alta proporción de cristales grandes que son mayores que 5 a 10 micras produce un producto con una distribución de tamaño de partícula aerodinámico que está fuera del intervalo de una típica medicación pulmonar tópica eficaz. El producto que contiene producto de fármaco más grueso también muestra crecimiento de partícula inaceptable con el tiempo y la temperatura.

El tamaño del fármaco suspendido de furoato de mometasona contenido en el producto de fármaco se puede controlar de diversas maneras. La sustancia de fármaco se puede moler más eficazmente antes de la fabricación del lote de producto. Esto podría incluir la reducción de la velocidad de alimentación a la micronización, el empleo de clasificación centrífuga para retirar las partículas grandes y el aumento del número de ciclos en que se alimenta el material al micronizador, por ejemplo, micronización doble. Alternativamente, la sustancia de fármaco se puede secar por pulverización antes de la fabricación del lote de producto, por ejemplo, por tecnología de fluido supercrítico, para crear partículas uniformemente pequeñas de sustancia de fármaco. Además el método de fabricación se puede modificar, por ejemplo reduciendo la temperatura de fabricación del lote, reduciendo el nivel de alcohol usado para preparar el concentrado de fármaco, o reduciendo el tiempo de homogeneización. Finalmente, también se pueden usar otros procesos de controlar el tamaño de partícula de la sustancia de fármaco que son conocidos en la técnica, por ejemplo, usando tensioactivos u otras aproximaciones de retraso del crecimiento del tamaño de partícula.

En el caso de ID orales que contienen furoato de mometasona, a continuación se da un ejemplo de un perfil de producto aceptable para la intensidad de 100 \mug/pulsación, usando un impactador de cascada de Andersen y una acometida de entrada de 1 litro. Se debería destacar que los datos se basan en dos pulsaciones del inhalador dosi-
ficador.

3

El porcentaje de partículas en Grupo I oscila de aproximadamente 4,1% a aproximadamente 4,8%. El porcentaje de partículas en Grupo II oscila de aproximadamente 5,4% a aproximadamente 5,8%. El porcentaje de partículas en Grupo III al filtro debería estar preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en el que las partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum, preferiblemente 60 a 80%, o aproximadamente 75%, o aproximadamente 85%, y aproximadamente 88,3% basados en los datos de la tabla anterior. Finalmente, el porcentaje de partículas en Grupo IV oscila de aproximadamente 14,8% a aproximadamente 18%.

4

El porcentaje de partículas en Grupo I oscila de aproximadamente 4,6% a aproximadamente 5,2%. El porcentaje de partículas en Grupo II oscila de aproximadamente 5,2% a aproximadamente 6,5%. El porcentaje de partículas en Grupo III al filtro debería estar preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en el que las partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum, preferiblemente 65 a 80%, o aproximadamente 75%, o aproximadamente 80%, o aproximadamente 85%, y aproximadamente 87,7% a aproximadamente 86% basados en los datos de la tabla anterior. Finalmente, el porcentaje de partículas en Grupo IV oscila de aproximadamente 13,1% a aproximadamente 14,2%.

5

El porcentaje de partículas en Grupo I oscila de aproximadamente 4,7% a aproximadamente 5,9%. El porcentaje de partículas en Grupo II oscila de aproximadamente 6,6% a aproximadamente 7,1%. El porcentaje de partículas en Grupo III al filtro debería estar preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 55% a aproximadamente 90% en el que las partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum, preferiblemente 65 a 80%, o aproximadamente 75%, o aproximadamente 80%, o aproximadamente 85%, y aproximadamente 85,5% basados en los datos de la tabla anterior. Finalmente, el porcentaje de partículas en Grupo IV oscila de aproximadamente 15,5% a aproximadamente 13,1%.

Evidentemente para un experto en la técnica será obvio que los datos en las Tablas 3 a 5 pueden cambiar dependiendo del tamaño de la acometida de entrada del impactador de cascada de Andersen.

Las anteriores descripciones de diversas realizaciones de la invención son representativas de diversos aspectos de la invención, y no pretenden ser exhaustivas ni limitadas a las formas precisas descritas. Indudablemente, muchas modificaciones y variaciones se les ocurrirán a los expertos en la técnica. Lo que se pretende es que el alcance de la invención estará solamente definido por completo por las reivindicaciones que se adjuntan.

Claims

1. Un inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona y HFA 227, caracterizada porque la formulación comprende un tensioactivo en polvo seco y está sustancialmente exenta de vehículo.

2. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la reivindicación 1, en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 400 \mug.

3. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la reivindicación 2, en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 100 \mug.

4. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la reivindicación 2, en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 200 \mug.

5. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la reivindicación 2, en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 400 \mug.

6. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la reivindicación 1, en el que el tensioactivo en polvo seco se selecciona entre el grupo que consiste en lecitina, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato magnésico, palmitato magnésico y laurato magnésico.

7. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la reivindicación 1, en el que la formulación está exenta de excipientes adicionales, y en el que el inhalador dosificador emite una dosis que tiene contenido uniforme de fármaco tras la pulsación del inhalador dosificador.

8. El inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la reivindicación 1, en el que el porcentaje de las partículas finas que se dispensan tras la pulsación del inhalador dosificador es aproximadamente 55% a 85%, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum.

9. El inhalador dosificador según la reivindicación 8, en el que el porcentaje de las partículas finas que se dispensan tras la pulsación del inhalador dosificador es aproximadamente 65% a aproximadamente 80%, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum.

10. Un proceso para producir una formulación en suspensión de aerosol, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad eficaz de furoato de mometasona y un propelente no basado en clorofluorocarburo; en el que la formulación está exenta de vehículo, que comprende las etapas de:

a) mezclar una combinación de polvo seco de mometasona micronizada con un tensioactivo en polvo seco para formar una mezcla uniforme;

b) llenar dicha mezcla en un receptáculo de inhalador dosificador;

c) engastar dicho receptáculo con una válvula dosificadora; y

d) llenar dicho receptáculo con un propelente no basado en clorofluorocarburo.

11. El proceso según la reivindicación 10, en el que el tensioactivo en polvo seco se selecciona entre el grupo que consiste en lecitina, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato magnésico, palmitato magnésico y laurato magnésico.

12. El proceso según la reivindicación 10, en el que el propelente no basado en clorofluorocarburo es HFA 227.

13. El producto producido por el proceso de la reivindicación 10.

14. El producto de la reivindicación 13, en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 50 \mug a aproximadamente 400 \mug.

15. El producto de la reivindicación 14, en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 100 \mug.

16. El producto de la reivindicación 14, en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 200 \mug.

17. El producto de la reivindicación 14, en el que el furoato de mometasona está presente en una cantidad de aproximadamente 400 \mug.

18. El producto de la reivindicación 13, en el que la formulación está exenta de excipientes adicionales, y en el que el inhalador dosificador emite una dosis que tiene contenido uniforme de fármaco tras la pulsación del inhalador dosificador.

19. El producto de la reivindicación 13, en el que el porcentaje de partículas finas que se dispensa tras la pulsación del inhalador dosificador es aproximadamente 55% a aproximadamente 85%, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum.

20. El producto de la reivindicación 19, en el que el porcentaje de partículas finas que se dispensa tras la pulsación del inhalador dosificador es aproximadamente 65% a aproximadamente 80%, y en el que dichas partículas finas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum.