DE2624924C2

DE2624924C2 - Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von Flunisolid und diese enthaltende Aerosolzusammnesetzung

Info

Publication number: DE2624924C2
Application number: DE2624924A
Authority: DE
Inventors: John H. Palo Alto Calif. Fried; Gisela T. Cupertino Calif. Haringer; Richard E. Woodside Calif. Jones
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1975-05-27
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1986-11-27
Also published as: CA1075228A; MY8000275A; NZ180946A; HK8580A; FR2361900B1; SE421426B; GB1525181A; SE7605927L; NL7605699A; ES448220A1; IL49652A; AU1430176A; DE2624924A1; NL191234C; ATA388376A; AU506080B2; FR2361900A1; JPS6247880B2; DE2661037C2; MX3864E

Description

10

15

d	///,	θ
A	%	Grad
10.04	50	4.4
9.82	60	4.5
930	80	4.8
7.69	50	5.8
6.91	50	6.4
6.32	10	7.0
5.98	90	7.4
5.53	100	8.0
5.21	60	8.5
5.06	60	8.8
4.79	10	9.3
4.55	70	9.8
433	1	103
4.13	10	10.8
3.95	10	113
3.86	5i,	11.5
3.70	5	12.0
3.63	10	12.3
336	1	13.3
3.30	2	13.5
3.21	2	13.9
3.03	1	14.8
2.88	2	15.5
2.67	2_b	16.8
2.63	1	17.0
2.60	1	17.3
2.56	1	17.5
2.40	3	18.8
2.31	1	19.5
2.28	1	19.8
2.13	1	21.3
2.10	1	21.5
1.97	1	23.0
1.88	2	24.3

20

dadurch gekennzeichnet, daß man mikronisierte Teilchen einer anderen polymorphen Form von Flunisolid ausreichend lange mit einem halogenhaltigen Alkan dzr Formel C_mH_nCl_yF_z, worin m = eine ganze Zahl von weniger als 5, η = eine ganze Zahl oder 0, y = eine ganze Zahl oder 0 und ζ = eine solche ganze Zahl, daß η -f y + ζ = 2m -f 2 ergeben, bedeutet, unter Bedingungen, bei denen die Alkanverbindungen flüssig gehalten werden, in Kontakt bringt.

phatischen niederen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel löst und dann die Kristallisation aus diesem Lösungsmittel bewirkt

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid einsetzt.

5. Aerosolzusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Flunisolid (6«-Fluor-11/?,21 -dihydroxy-1 6λ,1 7«-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion) der kristallinen Form A mit einem Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild, wie im Anspruch 1 angegeben, und einer Teilchengröße von weniger als 100 Micron.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von Flunisolid sowie auf Aerosolzusammensetzungen, die diese Form enthalten, gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Flunisoiid ist der gebräuchliche Name für eine bekannte Verbindung, nämlich 6λ-Fluor-11^,21-dihydroxy-1 6λ,1 7<*-iscipropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion. Diese Verbindung und das Verfahren zu ihrer Herstellung werden in der U.S.-Patentschrift 31 26 375 beschrieben. Sie besitzt, eine entzündungshemmende, glykogene, thymolitische, anti-östrogene, anti-androgene und anti-pruritisohe Wirksamkeit und ist bisher vorwiegend zur Behandlung von örtlichen Entzündungen verwendet worden. Bisher war nicht bekannt, daß die Verbindung polymorph ist. Es wurde jedoch nun gefunden, daß mehrere polymorphe Formen existieren, wovon eine in Anwesenheit von Aerosol-Treibmitteln besonders beständig ist, so daß sie gut zur Herstellung eines Aerosols verwendet werden kann, welches für die Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie Bronchialasthma, allergischem Schnupfen und anderen Erkrankungen, die auf die Behandlung mit geeigneten Steroiden reagieren, besonders gut geeignet ist.

Es ist allgemein bekannt, daß bestimmte spezifische Steroide zur Behandlung von Asthma verwendet werden können; Hydrocortison und Prednisolon sind beispielsweise in Form von Aerosol-Suspensionen dafür verwendet worden (siehe z. B. J. Allergy, 29 (3), 214-221, 1958). Weitere Steroide, die in verschiedenen Zubereitungen verwendet worden sind, sind z. B. Dexmethasonphosphat (siehe U.S.-Patentschrift 32 82 791; J. Allergy, 34 (2), 119-126, März-April 1963), Betamethason-17-valerat (siehe JAMA, 231 (4), 406-407,27. Januar 1975) und Triamcinolon-acetonid (siehe J. Allergy, 33 (1), 1—5; Disease, 109, 538-543, 1974). Es ist auch bekannt, daß Beclomethason-dipropionat (9«-Chlor-16/?-methylprednisolon-17*,21-dipropionat) sowie bestimmte andere Steroide, wie Fluocinolonacetonid (6«,9<*-Difluorll$21-dihydroxy-16a:,17Ä-isopropylidendioxy-pregna- l,4-dien-3,20-dion), in Aerosol-Zusammensetzungen

^. Verfahren nach Anspr

ι HnHürrh ~^Λ!ίί*ηη Yen^nde* iy£^rdeⁿ 1ίο^ηηβ^η w^^c 'ⁿ d(?^r deutschen Off^pH-

zeichnet, daß man als halogenhaltigen Alkan Difluordichlormethan, Dichlortetrafluorethan oder Mischungen von diesen einsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form A von Flunisolid gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine andere polymorphe Form dieser Verbindung in einem chlorierten alilegungsschrift 23 20 111 beschrieben wird. In dieser Offenlegungsschrift wird jedoch gelehrt, daß, falls diese Steroide ohne vorherige Behandlung der Teilchen in Aerosol-Zusammensetzungen gebracht werden, die Teilchen dazu neigen, sich zu vergrößern und sich an den Dosenwänden oder in dem Abgaberöhrchen festzusetzen und schließlich das Röhrchen verstopfen oder die

Konzentration des freigesetzten Aerosols verändern können. In der genannten Offenlegungsschrift wird daher ein Verfahren zum Solvatisieren der Steroide beschrieben, nach dessen Anwendung die solvatisierten Teilchen nicht mehr dazu neigen, größer zu werden oder in der Aeorsol-Zusammensetzung aus der Dispersion auszufällen.

Es wurde nun gefunden, daß Flunisolid ein wertvolles Mittel zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie Bronchialasthma ist Es wurde außerdem gefunden, daß eine einmalige, kristalline Form des Flunisolids hergestellt werden kann, die in Aerosol-Zusammensetzungen, worin geeignete fluorierte und chlorierte Kohlenwasserstofftreibmittel verwendet werden, beständig ist. Diese bisher unbekannte kristalline Form kann hergestellt werden, indem jede der anderen polymorphen Formen von Flunisolid ausreichend lange mit einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, um die kristalline Form zu erhalten, die dann zur Verwendung für die Behandlung von Bronchialasthma oder anderen Erkrankungen der Atemwege leicht dispergiert werden kann.

Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um 6«-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16a:,17<!t£'-propylidendioxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (im folgenden FIunisolid genannt) der folgenden Formel:

d
k

l/h

Grad

HO

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35

Diese Verbindung kann nach dem in der U.S.-Patentschrift Nr. 31 26 375 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

Neue kristalline Struktur von Flunisolid
(Form A)

Bei der erfindungsgemäßen einmaligen kristallinen Form von Flunisolid handelt es sich um kristallines 6i*-Fluor-l 1/?,21 -dihydroxy-16λ,1 7i*-isopropylidendioxypregna-l,4-dien-3,20-dion, das im folgenden als Form A bezeichnet wird.

Es war bisher nicht bekannt, daß Flunisolid polymorph ist. Die kristalline Struktur der Form A ist eine der polymorphen Strukturen, von welcher gefunden wurde, daß sie infolge ihrer Beständigkeit in Aerosolzusammensetzungen besonders gut geeignet ist. Die Teilchengröße der einmaligen krirtallinen Form beträgt weniger als etwa 100 Mikron (98% oder mehr der Teilchen weisen eine Größe von weniger als etwa 100 Mikron auf), vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron. Der Teilchengrößenbereich bis zu etwa 10 Mikron ist am besten für eine gleichmäßige Dispersion der Form A in einem geeigneten fluorierten und chlorierten Kohlenwasserstoff geeignet. Die Kristallstruktur weist das in der Tabelle A angegebene Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild auf.

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50 10.04
9.82
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7.69
6.91
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5.53
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4.79
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336
33ö
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2.63
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60
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5t

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2„

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14.8

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18.8

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21.3

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23.0

243

Eine allgemeine Beschreibung der Theorie und der Definitionen sowie des allgemeinen Verfahrens der Röntgenstrahlen-Diffraktometrie ist in der Monographie, (Seiten 902—904) National Formulary XIII, enthalten.

Das obige Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild wurde unter Verwendung eines Siefert-Debeyflex-Universal-Röntgenstrahlengenerators (Katalog-Nr. 2200), der mit einer Kupferanodenröhre mit einem Nickelfilter ausgestattet war, und einer 35 mm-Noniuskamera mit einem Durchmesser von 114,6 mm erstellt. Die Werte wurden erhalten, indem das gemahlene Flunisolidpulver in ein geeignetes Kapillarrohr mit einem Innendurchmesser von etwa 0,5 mm, das so montiert war, daß es sich in dem Röntgenstrahl befand, gegeben wurde. Die Kristallstruktur des gemahlenen Flunisolids weist ein regelmäßiges dreidimensionales Muster auf, worin sich die »Packung« der Atome und Moleküle befindet. In dem obigen Diffraktionsbild bedeutet das Symbol »d« den Netzebeneabstand, d. h. die Entfernung zwischen parallelen Flächen, worin die Atome des Kristalls liegen. Der Abstand zwischen den Flächen in dem dreidimensionalen (Jitter wird aus der Röntgenstrahlendiffraktion bestimmt. Die Abmessungen der Abstände sind in Angström (Ä) angegeben. »Θ« ist die Hälfte des Winkels zwischen der ursprünglichen Strahlenprojektion und dem gebeugten Strahl, während das Verhältnis »///1« die relative Intensität eines Röntgenstrahlenmaximums bedeutet, worin »/« die Intensität des Maximums ent-

sprechend dem angegebenen Wert »c/« und »/i« die Intensität des stärksten Maximums des Bildes darstellt. Die Intensitäten wurden in diesem Fall, wo ein Film verwendet wurde, mit einer kalibrierten Skala vergli- § chen.

jr>( Wie in der oben erwähnten Monographie in »Natio-

ψ nal Formulary XIII« hervorgehoben wird, sollen bei der

K- Diffraktionsbestimmung unter Verwendung von Pulver

ί> die Intensitätswerte nur als Hinweis auf starke und

^! schwache Röntgenstrahlen-Maxima dienen. Sie können

■ von Lahor zu Labor um bis zu etwa 25% voneinander

abweichen. Außerdem schwanken die Fehler in den Werten für Netzebeneabstände (Werte »c/«) entsprechend der Größe der Abstände. Der Fehler im Wert»J« ist umgekehrt proportional zu »0«. Eine Abweichung des beobachteten Wertes »cä< von den in der Tabelle A angegebenen Werten ist bis zu einer Größenordnung von etwa ± 03° θ zulässig (im Falle einer Kupferantikathodenröntgenstrahlenröhre »Copper target X-ray ,' tube«, die bei der Bestimmung der Form A verwendet

wurde).

Herstellung von Form A

, Wie bereits oben erwähnt, war bisher nicht bekannt,

daß Flunisolid in polymorphen Formen existiert; bei al- ' len nachstehend beschriebenen Formen handelt es sich

\' folglich um neu erkannte Formen.

Die Form A von Flunisolid kann auf zwei Weisen j erhalten werden:

₍* 1) durch Umkristallisieren der Verbindung aus einem

£ geeigneten aprotischen, nicht-polaren Kohlenwas-

' serstofflösungsmittel oder

₍ 2) durch In-Kontakt-Bringen von mikronisierten Teilchen einer der anderen polymorphen Formen von I Flunisolid mit einer geeigneten flüssigen, aproti-

h sehen, nicht-polaren Verbindung,

; worin sich das Flunisolid während des Zeitraums, der

notwendig ist, um die andere polymorphe Form in die ' Form A umzuwandeln, nicht in wesentlichem Umfang

f löst. Die Teilchengröße beträgt weniger als etwa 100

j Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron.

Dem Fachmann auf dem Gebiet von Lösungen ist j' bekannt, daß eine Verbindung ihre kristalline Form ver-

1 liert, wenn sie gelöst wird. Es wurde gefunden, daß Flu-

t nisolid, wenn es in einem geeigneten Lösungsmittel aus

f einer Lösung umkristallisiert wird, stets die Form A annimmt. Das Flunisolid muß natürlich in dem Lösungsmittel, aus welchem die Form A ausgefällt wird, im we- _k sentlichen löslich sein.

¹ Lösungsmittel, aus welchen die Form A kristallisiert

wird, sind chlorierte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Das Verfahren besteht ein-. fach darin, daß eine beliebige polymorphe Form von

I Flunisolid in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und

dann die Kristallisation des Flunisolids bewirkt wird, um

' die Form A zu erhalten. Die Kristallisation kann bewirkt

werden, indem das Flunisolid aus der Lösung verdrängt

1 wird, z. B. durch Zugabe eines weiteren Lösungsmittels,

worin Flunisolid weniger löslich ist, wie eines geeigneten aliphatischen oder aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoffs. Geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z. B. Benzol und Toluol während zu den geeigneten aliphatischen Kohlenwasserstoffen solche mit Kohlenstoffketten mittlerer Länge, z. B. mit 6—12 Kohlen-Stoffatomen, zählen, wobei es sich um verzweigt- oder geradkettige Kohlenwasserstoffe handeln kann. Beispiele dafür sind: Iso-octan, Hexan, Heptan, Nonan, Decan oder Octan. Iso-octan ist besonders wirksam, d. h. 2,2,4-TrimethyIpentaii.

Die Umwandlung von Flunisolid in die Form A durch In-Kontakt-Bringen jeder beliebigen anderen mikronisierten polymorphen Form von Flunisolid mit einer geeigneten nicht-lösenden Flüssigkeit war überraschend, da bei einem derartigen Verfahren die kristalline Struktur der anderen polymorphen Formen nicht durch das Lösen beseitigt wird; es scheint jedoch so zu sein, daß die Form A durch eine innere Kristallumgruppierung ohne vorherige Zerstörung der alten Kristallstruktur und ohne weiteres Wachsen der Teilchen gebildet wird.

Als Verbindungen, die zum Bewirken der Umwandlung geeignet sind, haben sich Alkane der Formel CmH_nCIj₁Fz erwiesen, worin m = eine ganze Zahl von weniger als 5, π = eine ganze Zahl oder 0, y = eine ganze Zahl oder 0 und ζ = eine solche ganze Zahl, daß π + y + ζ = 2m + 2 ergeben, bedeutet Sie sind unter der Bezeichnung Freone ® bekannt. Besonders geeignet sind: Freon ® 12 (Dichlordifluormethan), Freon® 114 (Dichlortetrafluoräthan) und Mischungen von diesen sowie Mischungen der zwei vorgenannten mit anderen Freonen, wie Freon® 11 (Trichlormonofluormethan), Freon ® 22 (Monochlordifluormethan), Freon ® 113 (Trichlortrifluoräthan), Freon ® 21 (Dichlormonofluormethan), Freon® 13 (Monochlortrifluormethan) und Freon ® C318 (Octafluorcyclobutan) und Freon ® 115 (Monochlorpentafluoräthan).

Die Form A kann entweder vor dem Bilden der Aerosolzusammensetzung hergestellt werden, oder sie kann hergestellt werden, indem eine mikronisierte Form der Verbindung in einer geeigneten Teilchengröße mit dem Treibmittel in Kontakt gebracht wird, und zwar unter solchen Bedingungen, daß das Treibmittel flüssig gehalten wird. Da die einmalige Form A von Flunisolid durch Kontakt mit bestimmten flüssigen Treibmitteln (z. B. Freon 12 und Freon 114), die dann auch als Treibmittel für die Aerosolzusammensetzung verwendet werden, gebildet wird, ist es nicht unbedingt erforderlich, die Form A vor der Bildung der Aerosolzusammensetzung herzustellen. Es ist lediglich notwendig, das Flunisolid auf die gewünschte Teilchengröße, d. h. von weniger als etwa 100 Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron, insbesondere weniger als etwa 5 Mikron, zu mikronisieren (d. h auf eine sehr feine Form zu verkleinern).

Es scheint so zu sein, daß die Umwandlung der anderen polymorphen Formen von Flunisolid in die Form A schon bald nach dem Kontakt mit der geeigneten flüssigen Verbindung beginnt. Eine praktische vollständige Umwandlung wird innerhalb von zwei Wochen bei Zimmertemperatur und bei einem Druck der Freone von etwa 4,43 bar erhalten. Da die Freone bei Zimmertemperatur im allgemeinen gasförmig sind, muß darauf geachtet werden, daß solche Bedingungen herrschen, daß die Freone flüssig gehalten werden. Es müssen daher Temperaturen unterhalb des Siedepunkts der Freone verwendet werden, oder die Verbindungen müssen unter einem ausreichenden Druck gehalten werden, um die Verbindungen flüssig zu halten. Dies wird im allgemeinen nach den bekannten Verfahren zur Herstellung von Aerosolen gemacht Das Flunisolid wird zunächst auf die gewünschte Teilchengröße mikronisiert, und die Aerosol-»Bomben« oder -spender werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Falls also das Flunisolid zu Beginn noch nicht in der Form A ist, findet die Umwandlung statt, nachdem der Aerosolspender hergestellt worden ist.

Wie bereits betont wurde, wurde gefunden, daß die Form A durch Kontakt von irgend einer der anderen polymorphen Formen von Flunisolid mit einem der oben beschriebenen geeigneten Lösungsmittel gebildet wird. Dies ist überraschend, da die Form I bei Erhitzen auf etwa 200° und anschließendes Abkühlen des Flunisolids zurück auf Zimmertemperatur in die Form B umgewandelt wird, welche die beständigste Form als freier Feststoff, d. h. unter Luft, zu sein scheint. Die Form B hat in der Tabelle B angegebene Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild.

Tabelle B	l/h	1	θ
d	%	80	VJi au
A	60	5.0
8.84	60	5.6
7.82	70	6.3
7.08	80	6.5
6.80	80	7.0
632	100	7.3
6.10	100	7.5
5.90	1	9.3
4.79	1	10.0
4.44	1	10.8
4.13	5	11.8
3.78	1	12.8
3.49	50	14.5
3.08	2	15.5
2.88	2	26.0
1,78		26.5
1.73	27.0
1.70

Tabelle C	///.	θ
d	%	Grad
Ä	10	33
13.59	1	5.0
8.84	20	6.0
737	100	6.6
6.65	2	73
6.10	80	8.2
5.43	5	9.0
4.92	5	95
4.67	10	10.8
4.13	1	11.8
3.78	5	126
3.52	1	14.0
3.19	1	143
3.13	1	15.5
2£8	1	16.0
2.79

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Es existiert noch eine weitere polymorphe Form, die hier als Form C bezeichnet wird, welche entweder praktisch reines Flunisolid sein kann oder eine bestimmte Menge Methanol enthalten kann, das sich in den Löchern dieses speziellen Kristallgitters befindet, so daß sie ein Methanol-Clathrat bildet. Das Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild der Form C ist in Tabelle C dargestellt. Die Form C kann durch Erhitzen auf etwa 200⁰C und Abkühlen auf Zimmertemperatur auch in die beständige Form B umgewandelt werden.

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65 Behandlung von Erkrankungen der Atemwege

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Form von Flunisolid wird einer Person, die an einer Erkrankung der Atemwege leidet, welche auf eine derartige Behandlung reagiert, eine therapeutisch wirksame Menge des Flunisolids durch Inhalation verabreicht. Die Inhalation erfolgt bronchial durch den Mund; es muß jedoch eine ausreichende Menge der Verbindung mit der betroffenen Stelle in Kontakt kommen, um eine Verbesserung des Zustandes zu bewirken. Der befallene Teil des Atemtraktes kann die Luftröhre, die Bronchien, die unteren Luftwege oder die Bronchiolen sein.

Es scheint, daß Flunisolid bei der Behandlung von Bronchialasthma, Bronchitis, Pneumonitis und Berufsiungenkrankheiten wirksam ist.

Wenn also die Luftröhre, die Bronchien oder die Bronchiolen befallen sind, wird der Wirkstoff am wirksamsten verabreicht, indem eine dosierte Menge eines Aerosols (d. h. einer gasförmigen Suspension von festen Teilchen) in den Mund des Patienten gesprüht wird, während der Patient gleichzeitig einatmet, so daß der Nebel vom Mund aufgenommen und der Wirkstoff dem Atemtrakt zugeführt wird.

Im allgemeinen beträgt eine therapeutisch wirksame Menge im Fall von Erkrankungen der Atemwege etwa 0,5—5 mg, vorzugsweise etwa 1 —2 mg, pro Person und pro Tag.

Die Menge kann entweder auf einmal oder in mehreren Teilmengen in festgelegten Abständen während des Tages verabreicht werden. Die kleineren Teilmengen können etwa 0,01 —1,0 mg pro Dosierung betragen. Die genaue Dosierung ist unterschiedlich und hängt u. a. von der Schwere der Erkrankung, der jeweils verwendeten Zusammensetzung, anderen gleichzeitig verwendeten Präparaten und dem einzelnen Patienten ab.

Mit Flunisolid kann nach jedem bekannten Verfahren eine Zusammensetzung, wie ein Aerosol oder eine zerstäubbare Flüssigkeit, hergestellt werden, und es kann sich dabei um eine Lösung, eine Dispersion oder eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger handeln, die unter überatmosphärischem Druck mit einem gasförmigen Treibmittel zur Freisetzung als gasförmige Suspension von beispielsweise festen Teilchen (Aerosol) abgefüllt ist oder die sich unter atmosphärischem Druck in einer zusammendrückbaren Flasche oder einem Zerstäuber, einer festen Flasche, die mit einem Pumpventil zum Verteilen von flüssigen Tröpfchen ausgestattet ist, befindet.

Die erfindungsgemäße Aerosolzusammensetzung enthält etwa 0,001 —20 Gew.-% (berechnet auf der Basis der gesamten Zusammensetzung) 6-Fluor-11 «,21 -dihydroxy-1 6λ,1 7<*-isopropylendioxypregna-1A-dien-3,20-dion in einer Teilchengröße von weniger als etwa 100 Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron, insbesondere weniger als etwa 10 Mikron, wobei sich diese Zusammensetzung in einem Behälter befindet, der für die Verabreichung durch Inhalation geeignet ist Die Definition »Teilchengröße von weniger als etwa 100 Mikron« (bzw. weniger als etwa 25 oder 10 Mikron) bedeutet, daß wenigstens 98% der Teilchen Abmessungen zwischen der Größe eines einzelnen Moleküls und der Größe eine Molekülaggregats aufweisen und dieses Aggregat eine Größe von weniger als etwa 100 Mikron (bzw. weniger als 25 oder 10 Mikron) besitzt

Im Fall von Aerosolen ist es — im Gegensatz zu Beclamethasondipropionat oder Fluocinolonacetonid,

die vor der Zubereitung der Zusammensetzung gelöst werden müssen, erfindungsgemäß nicht notwendig, das Flunisolid vor der Herstellung der Zusammensetzung zu lösen, da überraschenderweise offenbar keine Probleme hinsichtlich eines Wachsens der Kristalle in der Aerosolzusammensetzung auftreten.

Im allgemeinen wird für die Herstellung eines Aerosols das Flunisolid in Form eines feinteiligen festen Materials oder Pulvers verwendet, das in einem geeigneten, flüssig gemachten Treibmittel, welches auch als Suspensionsmedium dient, mit einem nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittel, welches bei Zimmertemperatur flüssig ist, suspendiert ist. Typische Beispiele für die bekannten selbsttreibenden, pulverhaltigen Zusammensetzungen sind die Zusammensetzungen, die in den U.S.-Patentschriften 30 14 844 und 32 22 625 beschrieben werden, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

Genauer gesagt, enthalten die erfindungsgemäßen Aerosolzusammensetzungen den Wirksstoff im allgemeinen in Form eines feinteiligen Pulvers, das etwa 0,01 bis 20Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis 10Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 bis 3 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmacht.

Die Teilchengröße des feinteiligen, festen Pulvers beträgt weniger als etwa 100 Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron, insbesondere weniger als etwa 5 Mikron Durchmesser. Die Teilchen sollten groß genug sein, daß sie in dem Atemtrakt abgelagert werden und nicht nach dem Einatmen vom Patienten wieder ausgeatmet werden. Um die besten Ergebnisse zu erhalten, sollte die Größe der Pulverteilchen außerdem im wesentlichen gleichmäßig sein.

Außerdem ist in der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel anwesend, das etwa 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,25 bis 5% und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege etwa 0,25 bis 1 Gew.-°/o der Gesamtzusammensetzung ausmachen kann, während der Rest der Zusammensetzung aus einem verflüssigten Treibmittel besteht.

Als oberflächenaktives Mittel wird vorzugsweise ein flüssiges, nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel verwendet, das ein Hydrophil-Lipophil-GIeichgewichtsverhältnis (HLB) (»hydrophile — lipophüe balance«) von weniger als etwa 10 aufweist. Das HLB-Verhältnis ist ein empirischer Wert, der einen Hinweis auf die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels gibt Je niedriger das HLB-Verhältnis, desto stärker lipophil ist das Mittel, und umgekehrt: je höher das HLB-Verhältnis, desto stärker hydrophil ist das Mittel. Das HLB-Verhältnis ist bekannt und dem Chemiker auf dem Gebiet der Kolloide geläufig, und das Verfahren zur Bestimmung dieses Verhältnisses wird von W. C. Griffin in »Journal of the Society of Cosmetic Chemists«, Band 1, Nr. 5, Seiten 311—326 (1949) beschrieben. Vorzugsweise sollte das verwendete oberflächenaktive Mittel ein HLB-Verhältnis von etwa 1 —5 haben. Es ist auch möglich, oberflächenaktive Mittel zu verwenden, die selbst kein HLB-Verhältnis innerhalb dieses Bereichs aufweisen, wenn sie zusammen mit anderen oberflächenaktiven Mitteln verwendet werden, welche ein solches HLB-Verhältnis aufweisen, daß man eine Mischung mit einem HLB-Verhältnis innerhalb des oben genannten Bereichs erhält

Geeignet sind solche oberflächenaktive Mittel, die in dem Treibmittel löslich oder dispergierbar sind. Es ist auch wichtig, daß das oberflächenaktive Mittel nichtreizend und nicht-toxisch ist.

Es wurde gefunden, daß als flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit etwa 6—22 Kohlenstoffatomen, wie Kapron-, Oktan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Eläostearin- und ölsäure, mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol, oder ein cyclisches Anhydrid von diesen, wie z. B. Äthylenglykol, Glyzerin, Erythrit,

ίο Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit abgeleiteten Hexitole (die Sorbitanester, die unter dem Handelsnamen »Spans« vertrieben werden) sowie die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester geeignet sind. Es können auch gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, verwendet werden.

Bevorzugt werden als oberflächenaktive Mittel die Oleate von Sorbitan, z. B. diejenigen, die unter den Handelsnamen »Arlacel C« (Sorbitansesquioleat) »Span 80« (Sorbitan-monooleat) und »Span 85« (Sorbitan-trioleat) vertrieben werden.

Beispiele für weitere geeignete oberflächenaktive Mittel sind:

Sorbitan-monolaurat
Polyoxyäthylen-sorbittetraoleat
Polyoxyäthylen-sorbitpentaoleat.

Als Treibmittel wird ein flüssiggemachtes Treibmittel verwendet, das bei Zimmertemperatur (18°C) und unter atmosphärischem Druck (760 mm Quecksilber) gasförmig ist, d. h., es sollte einen Siedepunkt von weniger als etwa 18° C bei atmosphärischem Druck haben und nicht-toxisch sein. Geeignete flüssiggemachte Treibmittel sind die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan und Pentan. Geeignete, flüssiggemachte Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, die unter dem Handelsnamen »Freon« vertrieben werden. Es können auch Mischungen der oben genannten Treibmittel verwendet werden.

Beispiele für diese Treibmittel sind Dichlor-difluormethan (»Freon 12«), Dichlortetrafluoräthan (»Freon 114«), Monochlorpentafluoräthan (»Freon 115«), Trichlormonofluormethan (»Freon 11«), Monochlordifluormethan (»Freon 22«), Dichlormonofluormethan (»Freon 21«), Trichlortrifluoräthan (»Freon 113«), Octafluorcyclobutan (»Freon C318«) und Monochlortrifluormethan (»Freon 13«). Treibmittel mit verbesserten Dampfdruckeigenschaften können erhalten werden, indem man bestimmte Mischungen dieser Verbindungen verwendet, z. B. »Freon« mit »Freon 12« oder »Freon 12« mit »Freon 114«. Beispielsweise kann Dichlordifluormethan, das einen Dampfdruck von etwa 4,9 atü hat, mit l^-Dichlor-l.l^-tetrafluoräthan (»Freon 114«), das einen Dampfdruck von etwa 0,91 atü bei 21° C hat, in verschiedenen Mengenverhältnissen gemischt werden, um ein Treibmittel mit einem mittleren Dampfdruck zu erhalten, das zur Verwendung in Behältern mit relativ niedrigem Druck gut geeignet ist

Zweckmäßigerweise sollte der Dampfdruck des verwendeten Treibmittels zwischen etwa 2.72 und 5.46 bar bei 21°C, vorzugsweise zwischen etwa 3.06 und 3.75 bar bei der gleichen Temperatur, betragen. Mit einem erfindungsgemäß verwendbaren Ein-Komponenten-Treibmittel kann man eine Zusammensetzung mit Drücken zwischen etwa 4.78 und 5.46 bar bei 21°C erhalten, welche in Metallbehältern gefahrlos verwendet werden können. Bei Verwendung von Zwei-Komponenten-Treibmitteln, wie Mischungen von gleichen Mengen

von »Freon 12« und »Freon 11«, kann man Drücke zwischen etwa 2.37 und 3.75 bar bei 21°C erhalten, die in besonders verstärkten Glasbehältern gefahrlos verwendet werden können.

Gewöhnlich ist es wünschenswert, den Gasdruck innerhalb der von dem erwünschten spezifischen Gewicht des Treibmittels gesetzten Grenzen so niedrig wie möglich zu halten, um einfache Behälter gefahrlos verwenden zu können und um einen zu hohen Druck zu vermeiden, der das Pulveraerosol zu weit dispergieren würde. Wenn stärkere Behälter, zum Beispiel aus rostfreiem Stahl, verwendet werden können und das Feststoffmedikament zur Inhalation in die Lunge bestimmt ist, ist es vorteilhaft, ein Treibmittel mit einem Druck von etwa 3.75—4.43 bar zu verwenden; dieser Druck ermöglicht eine vollständige Aerosoläsierung, bevor der Strom den hinteren Teil der Kehle erreicht. Da das Pulver in der Zusammensetzung bereits in der gewünschten Teilchengröße dispergiert ist, ist es nicht notwendig, in dem Ventil oder der Sprühvorrichtung eine weitere Zerkleinerung vorzunehmen, so daß Ventile einfacher Konstruktion verwendet werden können, und es ist auch nicht notwendig, spezielle Düsen oder Ausdehnkammern vorzusehen, was normalerweise nötig ist, wenn Materialien, die in dem Treibmittel oder in einer Flüssigkeit, welche mit dem Treibmittel emulgiert ist, gelöst sind, gesprüht werden.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäß geeigneten Aerosole wird ein Behälter, der mit einem geeigneten Ventil ausgestattet ist, zuerst mit einem Treibmittel gefüllt, worin das feinteilige Pulver suspendiert ist. Der Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Menge eines trockenen Pulvers, das auf die vorbestimmte Teilchengröße gemahlten worden ist, oder mit einer Aufschlämmung des Pulvers in dem gekühlten, flüssigen Treibmittel gefüllt werden. Gegebenenfalls und vorzugsweise kann das Pulver zuerst mit dem oberflächenaktiven Mittel angerieben oder zu einer gleichmäßigen Paste homogenisiert werden, beispielsweise in einem Mörser. Diese Paste wird dann in dem gekühlten, flüssigen Treibmittel dispergiert. Dieses Verfahren begünstigt ein gleichmäßiges Netzen der Pulverteilchen. Der Behälter kann auch gefüllt werden, indem Pulver und Treibmittel nach dem normalen Füllverfahren eingefüllt werden, oder es kann eine Aufschlämmung des Pulvers in derjenigen Komponente des Treibmittels, welche oberhalb von Zimmertemperatur siedet, in den Behälter gegeben, das Ventil an Ort und Stelle verschlossen und der Rest des Treibmittels unter Druck durch die Ventildüse eingefüllt werden. Bei Betätigung des Ventils wird das Pulver in einem Treibmittelstrom freigesetzt, das Treibmittel verdampft, und es verbleibt ein trockenes Aerosolpulver. Die Menge, die bei jeder Betätigung des Ventils freigesetzt wird, kann nach jedem bekannten Verfahren dosiert werden. Während der Herstellung des Produkts sollte darauf geachtet werden, daß die Absorption von Feuchtigkeit auf einem Minimum gehalten wird, da das Pulver durch das Wasser nachteilig beeinflußt werden kann. Dies kann leicht erreicht werden, indem man in einer entfeuchteten Atmosphäre arbeitet und nur trockene Materialien und Vorrichtungen verwendet

Geeignete pharmazeutische Zusatzmittel sind z. B. Substanzen, die nicht-toxisch und bekannt dafür sind, daß sie das Mikrobenwachstum verhindern (Konservierungsmittel), den richtigen pH-Wert ergeben (Puffermittel), eine Oxydation verhindern (Anti-Oxydationsmittel) oder in anderer Weise die Wirksamkeit der Lösung erhöhen oder erhalten.

Geeignete Konservierungsmittel sind u. a. Benzalkoniumchlorid, Chloräthanol, Methylparaben, Propylparaben und andere bekannte Mittel. Geeignete Puffermittel sind z. B. anorganische oder organische Säure-Basen-Paare, wie Zitrat, Phosphat und Tartrat, vorzugsweise Zitratpuffer. Als Antioxydationsmittel sind z. B. geeignet: Zitronensäure, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT) und Propylgallat.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Im Fall von Aerosolen umfassen die Zusammensetzungen Flunisolid in Verbindung mit einer wirksamen Menge eines Treibmittels (Trägers) und eines oberflächenaktiven Mittels.

Beispiel I — Aerosol

Flunisolid (Form A, Teilchengröße 1 -5 Mikron) 3.0% Span ® 85 (Sorbitan-trioleat) 1,0%

Freon ® 11 (Trichlormonofluormethan) 30,0%

Freon ® 114 (Dichlortetrafluoräthan) 41,0%

Freon ® 12 (Dichlordifluormethan) 25,0%

Beispiel I! — Aerosol

Flunisolid (Form A, Teilchengröße 1 - 5 Mikron) 0,5% Span ® 85 (Sorbitan-trioleat) 0,5%

Treibmittel B ·) 99,0%

·) Treibmittel B besteht aus 10% Freon ® 11,50,4% Freon ® 114,31,6% Freon® 12und8,0% Butan.

Beispiel 111 — Aerosol

Flunisolid (Form A) 1,00%

Span®85(Sorbitan-trioleat) 0,25%

Freon ® 11 (Trichlormonofluormethan) 5,00%

Freon® W*) 93,75%

*)Freon® W besteht aus 61,5% Freon® 114 und 38,5% Freon® 12.

Beispiel IV — Aerosol

Flunisolid (Form A) 0,50%

Span ^φ 80 (Sorbitan-monooleat) 0,50%

Treibmittel C *) 99,0

*)Treibmittel C besteht aus 30,0% Freon® 11 und 70% Freon® W.

Beispiel V — Aerosol

Flunisolid (Form A) 0,88%

Span ® 85 (Sorbitan-trioleat) 1.00% Treibmittel, bestehend aus 50% Freon ® 12,

25% Freon ® 11 und 25% Freon ® 114 98,12%

Beispiel VI — Herstellung von Form A

122 g Flunisolid, eine Mischung von überwiegend der Form B mit etwas Material der Form A, wurden in 800 ml Methylenchlorid gelöst und dann filtriert, um eventuell vorhandenes festes Material zu entfernen. Zu der erhaltenen Lösung wurden 1200 ml Iso-octan

(2,2,4-Trimethylpentan) zugegeben, und man ließ die Lösung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Die erhaltene Lösung wurde auf 1000 ml eingedampft und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehenge-

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lassen. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und dann mit dem oben beschriebenen Röntgenstrahlen-Diffraktometer analysiert. Es wurde gefunden, daß der Niederschlag praktisch das gleiche Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild wie oben in Tabelle A auf- 5 wies, und zwar auch noch nach der Mikronisierung.

Beispiel VII — Herstellung von Form A

Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel IX ι ο durchgeführt, wobei jedoch die Lösung von Flunisolid in Methylenchlorid in das Iso-octan gegossen wurde. Bei der Röntgenstrahlenanalyse wurde gefunden, daß der erhaltene Niederschlag praktisch das gleiche Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild wie in Tabelle A aufwies. 15

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Form A von Flunisolid (6Ä-Fluor-ll/?,21-dihydroxy- 16«,\ 7ar-isopropyliden iioxypregna-1,4-dien-3,20-dion), die folgendes Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild aufweist: