DE2624924A1

DE2624924A1 - Flunisolid und deren pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE2624924A1
Application number: DE19762624924
Authority: DE
Inventors: John H Fried; Gisela T Haringer; Richard E Jones
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1975-05-27
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1977-12-15
Also published as: AU1430176A; NL191234B; JPS51144719A; FR2361900B1; MX3864E; DE2624924C2; GB1525181A; AU506080B2; ES448220A1; IL49652A; CA1075228A; DE2661037C2; ATA388376A; FR2361900A1; SE421426B; HK8580A; NZ180946A; IL49652A0; NL191234C; AT357702B

Description

PATENTAN WAl. IE

Dipl-lng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK CHpWng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 £9&4ν3ώΗ 6 FRANKFURT/M.

TELEFON (0611) _{870M GR} ESCHENHEIMER STR.39

Wd/jn PA-726/728

Mb

NAOHeERElCHT

Syntex (U.S.A.) Incorporation

3401 Hillview Avenue

Palo Alto, California 94304, U.S.A.

Flunisolid und deren pharmazeutische Verwendung

709850/0299

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neu»"^^^^^ kristalline Form von Flunisolid*, auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen kristallinen Form und auf therapeutisch wertvolle Präparate, welche diese neue kristalline Form enthalten und zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege geeignet sind.

Flunisolid ist der gebräuchliche Name für eine bekannte Verbindung, nämlich ööi-Fluor-ii/S^I-dihydroxy-iosij^oi-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion. Diese Verbindung und das Verfahren zu ihrer Herstellung werden in der U.S.Patentschrift 3 126 375 beschrieben. Sie besitzt eine ent-" zündungshemmende, glykogene, thymolitische, anti-östrogene, anti-androgene und anti-pruritische Wirksamkeit und ist bisher vorwiegend zur Behandlung von örtlic/ lintZündungen verwendet worden. Bisher war nicht bekannt, daß die Verbindung polymorph ist. Es wurde jedoch nun gefunden, daß mehrere polymorphe Formen existieren, wovon eine in Anwesenheit von Aerosol-Treibmitteln besonders beständig ist, so daß sie gut zur Herstellung eines Aerosols verwendet werden kann, welches für die Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie Bronchialasthma, allergischem Schnupfen und anderen Erkrankungen, die auf die Behandlung mit geeigneten Steroiden reagieren, besonders gut geeignet ist.

Es ist allgemein bekannt, daß bestimmte spezifische Steroide zur Behandlung von Asthma verwendet werden können; Hydrocortison und Prednisolon sind beispielsweise in Form von Aerosol-Suspensionen dafür verwendet worden (siehe z.B.

J. Allergy, 29 (3), 214-221, 1958). Weitere Steroide, die in verschiedenen Zubereitungen verwendet worden sind, sind z.B.

Dexmethasonphosphat (siehe U.S.-Patentschrift 3 282 791;

J. Allergy, J54 (2), 119-126, März-April 1963), Betamethason-17-valerat (siehe JAMA, 23J. (4), 406-407, 27. Januar 1975) und Triamcinolon-acetonid (siehe J. Allergy, 3J5 (1), 1-5;

*."flunisolide"

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Disease, 109», 538-543, 1974). Es ist auch bekannt, ΤΙδίΓΒβοΓο-methason-dipropionat (Sa-Chlor-ie/J-met^yl-prednisolon-iTjx, 21-dipropionat) sowie bestimmte andere Steroide, wie Fluocinolonacetonid (6;/,9*-Difluor-11/3,21-dihydroxy-i6eir,17.x:-isopropylidendioxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion), in Aerosol-Zusammensetzungen verwendet werden können, was in der deutschen Offenlegungsschrift 2 320 111 beschrieben wird. In dieser. Offenlegungsschrift wird jedoch gelehrt, daß, falls diese Steroide ohne vorherige Behandlung der Teilchen in Aerosol-Zusammensetzungen gebracht werden, die Teilchen dazu neigen, sich zu vergrößern und sich an den Dosenwänden oder in dem Abgaberöhrchen festzusetzen und schließlich das Röhrchen \rerstopfen oder die Konzentration des freigesetzten Aerosols verändern können. In der genannten Offenlegungsschrift wird daher ein Verfahren zum Solvatisieren der Steroide beschrieben, nach dessen Anwendung die solvatisierten Teilchen nicht mehr dazu neigen, größer zu werden oder in der Aerosol-Zusammensetzung aus der Dispersion auszufällen.

Es wurde nun gefunden, daß Flunisolid ein wertvolles Mittel zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie Bronchialasthma, allergischem Schnupfen, Nasenpolypen und dergleichen, ist. Es wurde außerdem gefunden, daß eine einmalige, kristalline Form des Flunisolids hergestellt werden kann, die in Aerosol-Zusammensetzungen, worin geeignete fluorierte und chlorierte Kohlenwasserstofftreibmittel verwendet werden, beständig ist. Diese bisher unbekannte kristalline Form kann hergestellt v/erden, indem jede der anderen polymorphen Formen von Flunisolid ausreichend lange mit einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, um die kristalline Form zu erhalten, die dann zur Verwendung für die Behandlung von Bronchialasthma, allergischem Schnupfen oder anderen Erkrankungen der Atemwege leicht dispergiert werden kann.

Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um 6oc-Fluor-11/>, 21-dihydroxy-16 «, 17«, 2^X -propylidendioxy-pregna-1.,4-dien-3,20-dion (im folgenden Flunisolid genannt) der folgenden Formel: 709850/0299

HO

Diese Verbindung kann nach dem in der U.S.-Patentschrift Nr. 3 126 375 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

Neue kristalline Struktur von Flunisolid (Form A)

Bei der erfindungsgemäßen einmaligen kristallinen Form von Flunisolid handelt es sich um kristallines 6«-Fluor-11ß,21-dihydroxy-i6*, ITsf-isopropylidendioxypregna-i ,4-dien-3s20-dion, das im folgenden als Form A bezeichnet wird.

Es war bisher nicht bekannt, daß Flunisolid polymorph ist. Die kristalline Struktur der Form A ist eine der polymorphen Strukturen, von welcher gefunden wurde, daß sie infolge ihrer Beständigkeit in Aerosolzusammensetzungen besonders gut geeignet ist. Die Teilchengröße der einmaligen kristallinen Form beträgt zweckmäßigerweise weniger als etwa 100 Mikron (98 % oder mehr der Teilchen weisen eine Größe von weniger als etwa 100 Mikron auf), vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron. Der Teilchengrößenbereich bis zu etwa 10 Mikron ist am besten für eine gleichmäßige Dispersion der Form A in einem geeigneten fluorierten und chlorierten Kohlenwasserstoff geeignet. Die Kristallstruktur weist das in der Tabelle A angegebene Röntgenstrahl en-Dif fr aktionsbild auf.

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2 Tabelle A

A ■ % Grad-

10.04	50	4.4
9.82	60	4.5
9.30	80	4.8
7.69	50	*ό'.Ζ*
6.91	50	"6.4
6.32	10	.7.0
5.98	90	7.4
5.53	100	8.0
5.21	60	8.5
5.06	60	8.8
4.79	10	9.3
4.55	70	9.8
4.33	1	10.3
4.13 .	10	10.8
3.95	10	11.3
3.86	5_b	11.5
3.70	5	12.0
3.63	10	12.3
3.36	■ 1	13.3
3.30	2	13.5
3.21	2	13.9
3.03	1	14.8
2.88	2	15.5
2.67	²b	16.8
2.63	1	17.0
2.60	1	17.3
2.56	1	17.5
2.40	3	18.8
2.31	1	19.5
2.28 .	1	19.8
2.13	1	21.3
2.10	1	21.5
1.97	1	23.0
.1.88	« 2	24.3

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Eine allgemeine Beschreibung der Theorie und der Definitionen sowie des allgemeinen Verfahrens der Röntgenstrahlen-Diffraktometrie ist in der Monographie,(Seiten 902 - 904) National Formulary XIII, enthalten.

Das obige Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild wurde unter Verwendung eines Siefert-Debeyflex-Universal-Röntgenstrahlengenerators (Katalog-Nr. 2200), der mit einer Kupferanodenröhre mit einem Nickelfilter ausgestattet war, und einer 35 mm-Noniuskamera mit einem Durchmesser von 114,6 mm erstellt. Die Werte wurden erhalten, indem das gemahlene Flunisolidpulver in ein geeignetes Kapillarrohr mit einem Innendurchmesser von etwa 0,5 mm, das so montiert war, daß es sich in dem Röntgenstrahl befand, gegeben wurde. Die Kristallstruktur des gemahlenen Flunisolids weist ein regelmäßiges dreidimensionales Muster auf, worin sich die "Packung" der Atome und Moleküle befindet.In dem obigen Diffraktionsbild bedeutet das Symbol "d" den Netzebeneabstand, d.h. die - Entfernung zwischen parallelen Flächen, worin die Atome des Kristalls liegen. Der Abstand zwischen den Flächen in dem dreidimensionalen Gitter wird aus der Röntgenstrahlendiffraktion bestimmt. Die Abmessungen der Abstände sind in Angström (S) angegeben. "Θ" ist die Hälfte des Winkels zwischen der ursprünglichen Strahlenprojektion und dem gebeugten Strahl, während das Verhältnis "I/I.,¹¹ die relative Intensität eines Röntgenstrahlenmaximums bedeutet, worin "I" die Intensität des Maximums entsprechend dem angegebenen Wert "d" und "I₁" die Intensität des stärksten Maximums des Bildes darstellt. Die Intensitäten wurden in diesem Fall, wo ein Film verwendet wurde, mit einer kalibrierten Skala verglichen.

Wie in der oben erwähnten Monographie in "National Formulary XIII" hervorgehoben wird, sollen bei der Diffraktionsbestimmung unter Verwendung von Pulver die Intensitätswerte nur als Hinweis auf starke und schwache Röntgenstrahlen-Maxima dienen. Sie können von Labor zu Labor um bis zu etwa 25 % voneinander abweichen. Außerdem schwanken die Fehler in den Werten für

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- 7-

9 ' 262A324

Jietzebeneabstände (Werte "d") entsprechend der Größe der Abstände- Der YetiLev im Wert "d" ist umgekehrt proportional zu "Θ". Eine Abweichung des beobachteten Wertes "d" von den Xn der Tabelle Ά angegebenen Werten ist bis zu einer Größenordnung von etwa + 0,3° θ zulässig (im Falle einer Kupferantikathodenröntgenstrahlenröhre "Copper target X-ray tube", die bei der Bestimmung der Form A verwendet wurde).

Herstellung von Form A

Wie bereits oben erwähnt, war bisher nicht bekannt, daß Flunisolid in polymorphen Formen existierte; bei allen nachstehend beschriebenen Formen handelt es sich folglich um neu erkannte Formen.

Die Form A von Flunisolid kann auf zwei Weisen erhalten werden: 1) durch Umkristallisieren der Verbindung aus einem geeigneten aprotischen, nicht-polaren Kohlenwasserstofflösungsmittel oder Z) durch In-Kontakt-Bringen von mikronisierten Teilchen einer der anderen polymorphen Formen von Flunisolid mit einer geeigneten flüssigen, aprotischen, nicht-polaren Verbindung, worin sich das Flunisolid während des Zeitraums, der notxvendig ist, um die andere polymorphe Form in die Form A umzuwandeln, nicht in wesentlichem Umfang löst. Zweckmäßigerweise beträgt die Teilchengröße weniger als etwa 100 Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron.

Dem Fachmann auf dem. Gebiet von Lösungen ist bekannt, daß

eine Verbindung ihre kristalline Form verliert, wenn s-ie gelöst wird. Es wurde gefunden, daß Flunisolid, wenn es in einem geeigneten Lösungsmittel aus einer Lösung umkristalli-Eiert wird, stets die Form A annimmt. Das Flunisolid muß natürlich in dem Lösungsmittel, aus welchem die Form A ausgefällt wird, im wesentlichen löslich sein.

Besonders gut geeignete Lösungsmittel, aus welchen die Form A umkristallisiert werden kann, sind halogenhaltige Kohlenwasserstoff lösungsmittel, welche bei Zimmertemperatur flüssig sind,

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insbesondere die chlorierten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. Das Verfahren besteht einfach darin, daß eine beliebige polymorphe Form von Flunisolid in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und dann die Kristallisation des Flunisolids bewirkt wird, um die Form A zu erhalten. Die Kristallisation kann bewirkt werden, indem das Flunisolid aus der Lösung verdrängt wird', z.B. durch Zugabe eines weiteren Lösungsmittels, worin Flunisolid weniger löslich ist, wie eines geeigneten aliphatischen oder aromatischen flüssigen Kohlenwasserstoffs. Geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind z.B. Benzol, Toluol und dergleichen, während zu den geeigneten aliphatischen Kohlenwasserstoffen solche mit Kohlenstoffketten mittlerer Länge, z.B. 6-12 Kohlenstoffatomen, zählen, wobei es sich um verzweigt- oder geradkettige Kohlenwasserstoffe handeln kann. Beispiele dafür sind: Iso-octan, Hexan, Heptan, Nonan, Decan oder Octan und dergleichen. Iso-octan ist besonders wirksam, d.h. 2,2,4-Trimethylpentan.

Die Umwandlung von Flunisolid in die Form A durch In-Kontakt-Bringen jeder beliebigen anderen mikronisierten polymorphen Form von Flunisolid mit einer geeigneten nicht-lösenden Flüssigkeit war wirklich überraschend, da bei einem derartigen Verfahren die kristalline Struktur der anderen polymorphen Formen nicht durch das Lösen beseitigt wird; es scheint jedoch so zu sein, daß die Form A durch eine innere Kristallumgruppierung ohne vorherige Zerstörung der alten Kristallstruktur und Qhne weiteres Wachsen der Teilchen gebildet wird.

Als Verbindungen, die zum Bewirken der Umwandlung besonders geeignet sind, haben sich die halogenhaltigen, niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffe erwiesen, insbesondere jene, die unter der Bezeichnung Freone ^ bekannt sind, ein Handelsname für eine Gruppe von halogenhaltigen Kohlenwasserstoffen (gewöhnlich auf der Basis von Methan oder Äthan), die ein oder mehrere Fluoratome enthalten und die häufig als nichttoxische Treibmittel verwendet werden. Besonders geeignet

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sind: Freon ^ 12 (Dichlordifluormethan), Freon^ 114 (Dichlortetrafluoräthan) und Mischungen von diesen sowie Mischungen der zwei vorgenannten mit anderen Freonen, wie Freon^ 11 (Trichlormonofluormethan), Freon ^ 22 (Monochlordifluormethan), Freon ^ 113 (Trichlortrifluoräthan), Freon ^ 21 (Dichlormonofluormethan), Freon ^ 13 (Monochlortrif luormethan) , Freon^ C318 (Octafluorcyclobutan), Freon ^ 115 (Monochlorpentaf luoräthan) und dergleichen. Andere geeignete Verbindungen sind nichttoxische, niedere Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan oder Pentan .

Die Form A kann entweder vor dem Bilden der Aerosolzusammensetzung hergestellt werden, oder sie kann hergestellt werden, indem eine mikronisierte Form der Verbindung in einer geeigneten Teilchengröße mit dem Treibmittel in Kontakt gebracht wird, und zwar unter solchen Bedingungen, daß das Treibmittel flüssig gehalten wird. Da die einmalige Form A von Flunisolid durch Kontakt mit bestimmten flüssigen Treibmitteln (z.B. Freon 12 und Freon 114), die dann auch als Treibmittel für die Aerosolzusammensetzung verwendet werden, gebildet wird, ist es nicht unbedingt erforderlich, die Form A vor der Bildung der Aerosolzusammensetzung herzustellen. Es ist lediglich notwendig, das Flunisolid auf die gewünschte Teilchengröße, d.h. von weniger als etwa 100 Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron, insbesondere weniger als etwa 5 Mikron, zu mikronisieren (d.h. auf eine sehr feine Form zu zerkleinern).

Es scheint so zu sein, daß die Umwandlung der anderen polymorphen Formen von Flunisolid in die Form A schon bald nach dem Kontakt mit der geeigneten flüssigen Verbindung beginnt. Eine praktisch vollständige Umwandlung wird innerhalb von zwei Wochen bei Zimmertemperatur und bei einem Druck der Freone von etwa 3,5 atü erhalten. Da die Freone bei Zimmertemperatur im allgemeinen gasförmig sind, muß darauf geachtet werden, daß solche Bedingungen herrschen, daß die Freone flüssig" gehalten werden. Es müssen daher Temperaturen unterhalb des Siedepunkts der Freone verwendet werden, oder die Verbindungen müssen unter einem ausreichenden Druck gehalten

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werden, um die Verbindungen flüssig zu halten. Dies wird im allgemeinen nach den bekannten Verfahren zur Herstellung von Aerosolen gemacht. Das Flunisolid wird zunächst auf die gewünschte Teilchengröße mikronisiert, und die Aerosol-"Bomben" oder -spender werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Falls also das Flunisolid zu Beginn noch .nicht in der Forin A ist, findet die Umwandlung statt, nachdem der Aerosolspender hergestellt worden ist.

Wie bereits betont wurde, wurde gefunden, daß die Form A durch Kontakt von irgend einer der anderen polymorphen Formen von Flunisolid mit einem der oben beschriebenen geeigneten Lösungsmittel gebildet wird. Dies ist überraschend, da die Form I bei Erhitzen auf etwa 200° und anschließendes Abkühlen des Flunisolids zurück auf Zimmertemperatur in die Form B umgewandelt wird, welche die beständigste Form als freier Feststoff, d.h. unter Luft, zu sein scheint. Die Form B hat das in der Tabelle B angegebene Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild.

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Tabelle

d ·	I/Ii	θ
O .A		Grad'
ß;84	1	• 5.0
7.82	80	5.6 *
7.08 .	60	6.3
6.80	60	6.5
6.32	70	7.0
6.10	80 ·	7.3
5.90 .	80	7.5
•4.79	100	9.3·
4.44	100	10.0
4.13	1	10.8
3.78	1	11.8
3.49"	1	12.8
3.08	5	14.5
2.88	• ι	15.5
1.78	50	26.0 ·
1.73'	2	26.5
1.70	2 ...	27.0

Es existiert noch eine weitere polymorphe Form, die hier als Form C "bezeichnet wird, welche entweder praktisch reines Fltmisolid sein kann, oder eine bestimmte Menge Methanol enthalten kann, das sich in den Löchern dieses speziellen-Kristallgitters befindet, so daß sie ein Methanol-Clathrat bildet. Das Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild der Form C ist in Tabelle C dargestellt. Die Form C kann durch Erhitzen auf etwa 20Q⁰C und Abkühlen auf Zimmertemperatur auch in die beständige Form B umgewandelt werden.

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Tabelle

d	I/li	β
O A		Grää
/13.59	«	3.3 .
8.84	¹ *	5.0
7.37 6.65	20 100	6.0 6.6
6.10	2	7.3
5.43	80	8.2
4.92	5	9.0
4.67	5	9.5 '
4.13	10	10.8 *
3.78	1	11.8
3.52	5	12.6
3.19	1	14.0
3.13	1	14.3
2.88	1	15.5
2.79.	1	16.0

Behandlung von Erkrankungen der Atemwege

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Form von Flunisolid wird einer Person, die an einer Erkrankung der Atemwege leidet, welche auf eine derartige Behandlung reagiert, eine therapeutisch wirksame Menge des Flunisolids durch Inhalation verabreicht. Die Inhalation kann entweder bronchial durch den Mund oder durch die Nase erfolgen; in jedem Fall muß jedoch eine ausreichende Menge der Verbindung mit der betroffenen Stelle in Kontakt kommen, um eine Verbesserung des Zustandes zu bewirken. Der befallene Teil des Atemtraktes kann die Nasenhöhlen, die Luftröhre, die Bronchien, die unteren Luftwege oder die Bronchiolen sein.

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Es scheint, daß ETunisolid bei der Behandlung von Bronchialasthma, Bronchitis, Pneumonitis, Berufslungenkrankheiten, allergischem Schnupfen, Nasenpolypen und saisonalem Heufieber wirksam ist.

Bei der Behandlung von Allergien des Atemtraktes, die im allgemeinen vorwiegend in der Nasengegend auftreten, wie allergischer Schnupfen, Nasenpolypen oder saisonalem Heufieber können therapeutisch wirksame Mengen von Flunisolid gegebenenfalls in die Nasenhöhle gesprüht werden, während die Person durch die Nase einatmet; ein Inhalieren ist nicht in jedem Fall notwendig. Wenn die Luftröhre, die Bronchien oder die Bronchiolen befallen sind, wird der Wirkstoff am wirksamsten verabreicht, indem eine dosierte Menge eines Aerosols (d.h. einer gasförmigen Suspension von festen Teilchen) in den Mund des Patienten gesprüht wird, während der Patient gleichzeitig einatmet, so daß der Nebel vom Mund aufgenommen und der Wirkstoff dem Atemtrakt zugeführt wird.

Im allgemeinen beträgt eine therapeutisch wirksame Menge im Fall von Erkrankungen der Nase etwa 0,01 - 5,0 mg pro Person und pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 - 0,25 mg, während bei anderen Erkrankungen der Atemwege etwa 0,5 - 5 mg, vorzugsweise etwa 1-2 mg, pro Person und pro Tag wirksam sind. Die Menge kann entweder auf einmal oder in mehreren Teilmengen in festgelegten Abständen während des Tages verabreicht werden. Die kleineren Teilmengen können etwa 0,01 - 1,0 mg pro Dosierung betragen, pie genaue Dosierung ist unterschiedlich und hängt u.a. von der Schwere der Erkrankung, der jeweils verwendeten Zusammensetzung, anderen gleichzeitig verwendeten Präparaten und dem einzelnen Patienten ab.

Mit Flunisolid kann nach jedem bekannten Verfahren eine Zusammensetzung, wie ein Aerosol oder eine zerstäubbare Flüssigkeit, hergestellt werden, und es kann sich dabei um eine Lösung, eine Dispersion oder eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger handeln, die unter überatmosphärischem Druck mit einem gasförmigen Treibmittel zur Freisetzung als

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gasförmige Suspension von beispielsweise festen Teilchen (Aerosol) abgefüllt ist oder die sich unter atmosphärischem Druck in einer zusammendrückbaren Flasche oder einem Zerstäuber, einer festen Flasche, die mit einem Pumpventil zum Verteilen von flüssigen Tröpfchen ausgestattet ist, befindet.

Die erfindungsgemäße Aerosolzusammensetzung 'enthält etwa 0,001 - 20 Gew.-96 (berechnet auf der Basis der gesamten Zusammensetzung) 6 -Fluor-Hct, 21-dihydroxy-i6<£i7ö£-isopropylendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion in einer Teilchengröße von weniger als etwa 100 Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron, insbesondere weniger als etwa 10 Mikron, wobei sich diese Zusammensetzung in einem Behälter befindet, der für die Verabreichung durch Inhalation geeignet ist. Die Definition "Teilchengröße von weniger als etwa 100 Mikron" (bzw. weniger als etwa 25 oder 10 Mikron) bedeutet, daß wenigstens 98 % der Teilchen Abmessungen zwischen der Größe eines einzelnen Moleküls und der Größe eines Molekülaggregats aufweisen und dieses Aggregat eine Größe von weniger als etwa 100 Mikron (bzw. weniger als 25 oder 10 Mikron) besitzt.

Im Fall von Aerosolen ist es - im Gegensatz zu der Offenbarung der oben genannten deutschen Anmeldung, gemäß der das Beclamethason-dipropionat oder Fluocinolonacetonid vor der Zubereitung der Zusammensetzung gelöst werden muß - erfindungsgemäß nicht notwendig, das Flunisolid vor der Herstellung der Zusammensetzung zu lösen, da überraschenderweise offenbar keine Probleme hinsichtlich eines Wachsens der Kristalle in der Aerosolzusammensetzung auftreten.

Im allgemeinen x^ird für die Herstellung eines Aerosols das Flunisolid in Form eines feinteiligen festen Materials oder Pulvers.verwendet, das in einem geeigneten, flüssig gemachten Treibmittel, welches auch als Suspensionsmedium dient, mit einem nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittel, welches bei Zimmertemperatur flüssig ist, suspendiert ist. Typische Beispiele für die bekannten selbsttreibenden, pulverhaltigen Zusammensetzungen sind die Zusammensetzungen, die in den

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U.S.-Patentschriften 3 014 844 und 3 322 625 beschrieben werden, auf deren Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

Genauer gesagt, enthalten die erfindungsgemäßen Aerosolzusammensetzungen den Wirkstoff im allgemeinen in-Form eines feinteiligen Pulvers, das etwa 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,05 bis 10 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 bis 3 Gew.-%, der Gesamtzusammensetzung ausmacht.

Die Teilchengröße des feinteiligen, festen Pulvers beträgt im allgemeinen weniger als etwa 100 Mikron, vorzugsweise weniger als etwa 25 Mikron, insbesondere weniger als etwa 5 Mikron Durchmesser. Die Teilchen sollten groß genug sein, daß sie in dem Atemtrakt abgelagert werden und nicht nach dem Einatmen vom Patienten wieder ausgeatmet werden. Um die besten Ergebnisse zu erhalten, sollte die Größe der Pulverteilchen außerdem im wesentlichen gleichmäßig sein*

Außerdem ist in der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel anwesend, das etwa 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,25 bis 5 % und insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege etwa 0,25 bis 1 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen/wanrend der Rest der Zusammensetzung aus einem verflüssigten Treibmittel besteht.

Als oberflächenaktives Mittel wird vorzugsweise ein flüssiges, nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel verwendet, das ein Hydrophil-Lipophil-Gleichgewichtsverhältnis (HLB) - ( "hydrophile - lipophile balance ¹O von

weniger als etwa 10 aufweist. Das HLB-Verhältnis ist ein empirischer Wert, der einen Hinweis auf die oberflächenaktiven Eigenschaften eines oberflächenaktiven Mittels gibt. Je niedriger das HLB-Verhältnis, desto stärker lipophil ist das Mittel, und umgekehrt: je höher das HLB-Verhältnis, desto stärker hydrophil ist das Mittel. Das HLB-Verhältnis ist bekannt und dem Chemiker auf dem Gebiet der Kolloide geläufig, und das Verfahren zur Bestimmung dieses Verhältnisses wird von

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W.C. Griffin in "Journal of the Society of Cosmetic Chemists", Band 1, Nr. 5» Seiten 311-326 (194-9) beschrieben. Vorzugsweise sollte das verwendete oberflächenaktive Mittel ein HLB-Verhältnis von etwa 1-5 haben. Es ist auch möglich, oberflächenaktive Mittel zu verwenden, die selbst kein KLB-Verhältnis innerhalb dieses Bereichs aufweisen, wenn sie zusammen mit anderen oberflächenaktiven Mitteln verwendet werden, welche ein solches HLB-Verhältnis aufweisen, daß man eine Mischung mit einem HLB-Verhältnis innerhalb des oben genannten Bereichs erhält.

Geeignet sind solche oberflächenaktive Mittel, die in dem Treibmittel löslich oder dispergierbar sind. Es ist auch wichtig, daß das oberflächenaktive Mittel nicht-reizend und nicht-toxisch ist.

Es wurde gefunden, daß als flüssige, nicht-ionische oberflächenaktive Mittel für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit etwa 6-22 Kohlenstoffatomen, wie Kapron-, Oktan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Eläostearin- und Ölsäure, mit einem aliphatischen mehrwertigen Alkohol, oder ein cyclisches Anhydrid von diesen, wie z.B. Äthylenglykol, Glyzerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit abgeleiteten Hexitole (die Sorbitanester, die unter dem Handelsnamen "Spans" vertrieben werden) sowie die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester geeignet sind. Es können auch gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, verwendet werden.-

Bevorzugt werden als oberflächenaktive Mittel die 01eate von Sorbitan, z.B. diejenigen, die unter den Handelsnamen "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat) "Span 80" (Sorbitan-monooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) vertrieben werden.

Beispiele für weitere geeignete oberflächenaktive Mittel sind:

Sorbitan-monolaurat

Polyoxyäthylen-sorbittetraoleat

Polyoxyäthylen-sorbitpentaoleat.

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- ¹X;

Als Treibmittel wird ein flüssiggemachtes Treibmittel verwendet, das bei Zimmertemperatur (18°C) und unter atmosphärischem Druck (760 mm Quecksilber) gasförmig ist, d.h., es sollte einen Siedepunkt von weniger als etwa 18 C bei atmosphärischem Druck haben und nicht-toxisch sein. Geeignete flüssiggemachte Treibmittel sind die niederen Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan und Pentan. Die am besten -geeigneten flüssiggemachten Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten niederen Alkane, die unter dem Handelsnamen "Freon" vertrieben werden. Es können auch Mischungen der oben genannten Treibmittel verwendet werden.

Das fluorierte oder fluorchlorierte niedere Alkan sollte nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome und wenigstens 1 Fluoratom enthalten. Die bevorzugten halogenhaltigen niederen Alkanverbindungen können im allgemeinen von der Formel C HCl F dargestellt werden, worin m = eine ganze Zahl von weniger als 5» η = eine ganze Zahl oder 0, y = eine ganze Zahl oder 0 und ζ = eine solche ganze Zahl, daß n+y+z = 2m+2 ergeben, bedeutet.

Beispiele für diese Treibmittel sind Dichlor-difluormethan ("Freon 12"), Dichlortetrafluoräthan ("Freon 114"), Monochlorpentafluoräthan ("Freon 115")» Trichlormonofluormethan ( "Freon 1.1"), Dichlormonof luormethan "X "Freen 21"), Trichlortrifluoräthan ("Freon 113")» Octafluorcyclobutan ("Freon C318") und Monochlortrifluormethan ("Freon 13"). Treibmittel mit verbesserten Dampfdruckeigenschaften können erhalten werden, indem man bestimmte .Mischungen dieser Verbindungen verwendet, z.B. "Freon" mit "Freon 12" oder "Freon 12" mit "Freon- 114". Beispielsweise kann Dichlordifluormethan, das einen Dampfdruck von etwa 4,9 atü hat, mit 1,2-Dichlor-1,1,2£-tetrafluoräthan ("Freon 114"), das einen Dampfdruck von etwa 0,91 atü bei 21⁰C hat, in verschiedenen Mengenverhältnissen gemischt werden, um ein Treibmittel mit einem mittleren Dampfdruck zu erhalten, das^; zur Verwendung in Behältern mit relativ niedrigem Druck gut geeignet ist.

*) Monochlordifluormethan ("Freon 22")_r

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Zweckmäßigerweise sollte der Dampfdruck des verwendeten Treibmittels zwischen etwa 1,75 und 4,55 atü bei 21°C, vorzugsweise zwischen etwa 2,10 und 2,80 atü bei der gleichen Temperatur, betregen. Mit einem erfindungsgemäß verwendbaren Ein-Komponenten-Treibmittel kann man eine Zusammensetzung mit Drücken zwischen etwa 3,85 und 4,55 atü bei 21⁰C erhalten, welche in Metallbehältern gefahrlos verwendet werden können. Bei Verwendung von Zwei-Komponenten-Treibmitteln, wie Mischungen von gleichen Mengen von "Freon 12" und "Freon 11", kann man Drücke zwischen etwa 1,4 und 2,8 atü bei 21⁰C erhalten, die in besonders verstärkten Glasbehältern gefahrlos verwendet werden können.

Gewöhnlich ist es wünschenswert, den Gasdruck innerhalb der von dem erwünschten spezifischen Gewicht des Treibmittels gesetzten Grenzen so niedrig wie möglich zu halten, um einfache Behälter gefahrlos verwenden zu können und um einen zu hohen Druck zu vermeiden, der das Pulveraerosol zu weit dispergieren würde. Wenn stärkere Behälter, zum Beispiel aus rostfreiem Stahl, verwendet werden können und das Feststoffmedikament zur Inhala/m die Lunge bestimmt ist, ist es vorteilhaft, ein Treibmittel mit einem Druck von etwa 2,8 3,5 atü zu verwenden; dieser Druck ermöglicht eine vollständige Aerosolisierung, bevor der Strom den hinteren Teil der Kehle erreicht. Da das Pulver in der Zusammensetzung bereits in der gewünschten Teilchengröße dispergiert ist, ist es nicht notwendig, in dem Ventil oder der Sprühvorrichtung eine weitere Zerkleinerung vorzunehmen, so daß Ventile einfacher Konstruktion verwendet werden- können, und es ist auch nicht notwendig, spezielle Düsen oder Ausdehnkammern vorzusehen, was normalerweise nötig ist, wenn Materialien, die in dem Treibmittel oder in einer Flüssigkeit, welche mit dem Treibmittel emulgiert ist, gelöst sind, gesprüht werden.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäß geeigneten Aerosole wird ein Behälter, der mit einem geeigneten Ventil ausgestattet ist, zuerst mit einem Treibmittel gefüllt, worin das

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feinteilige Pulver suspendiert ist. Der Behälter kann zuerst mit einer abgewogenen Menge eines trockenen Pulvers, das auf die vorbestimmte Teilchengröße gemahlen worden ist, oder mit einer Aufschlämmung des Pulvers in dem gekühlten, flüssigen Treibmittel gefüllt werden. Gegebenenfalls und vorzugsweise kann das Pulver zuerst mit dem oberflächenaktiven Mittel angerieben oder zu einer gleichmäßigen Paste homogenisiert werden, beispielsweise in einem Mörser. Diese Paste wird dann in dem gekühlten, flüssigen Treibmittel dispergiert. Dieses Verfahren begünstigt ein gleichmäßiges Netzen der Pulverteilchen. Der Behälter kann auch gefüllt werden, indem Pulver und Treibmittel nach dem normalen Füllverfahren eingefüllt werden, oder es kann eine Aufschlämmung des Pulvers in derjenigen Komponente des Treibmittels, welche oberhalb von Zimmertemperatur siedet, in den Behälter gegeben, das Ventil an Ort und Stelle verschlossen und der Rest des Treibmittels unter Druck durch die Ventildüse eingefüllt werden. Bei Betätigung des Ventils wird das Pulver in einem Treibmittelstrom freigesetzt, das Treibmittel verdampft, und es verbleibt ein trockenes Aerosolpulver. Die Menge, die bei jeder Betätigung des Ventils freigesetzt wird, kann nach jedem bekannten Verfahren dosiert werden. Während der Herstellung des Produkts sollte darauf geachtet werden, daß die Absorption von Feuchtigkeit auf einem Minimum gehalten wird, da das Pulver durch das Wasser nachteilig beeinflußt werden kann. Dies kann leicht erreicht werden, indem man in einer entfeuchteten Atmosphäre arbeitet und nur trockene Materialien und Vorrichtungen verwendet.

Erkrankungen der Nase, wie allergischer Schnupfen, Nasen-

.fieber

polypen oder saisonalem Heu/können mit einer der oben beschriebenen Aerosolzusammensetzungen oder mit einer zerstäubten, flüssigen Flunisolidlösung zweckmäßig behandelt werden. Falls ein Aerosol verwendet wird, wird ein Auslaß vorgesehen, der zur Freisetzung in die Nasenwege anstelle des Mundes geeignet ist. Derartig angepaßte Vorrichtungen sind bekannt.

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Andererseits läßt sich eine flüssige Flunisolidlösung gut aus einer zusammendrückbaren Flasche oder einer anderen Zerstäubervorrichtung spenden. Die Zusammensetzung der Nasenspraylösung kann zweckmäßig enteise etwa 0,001 - 0,1 Gew.-^ Flunisolid, etwa 0-50 Gew.-^ eines geeigneten organischen Lösungsmittels, etwa 0-5 Gew.-% eines geeigneten pharmazeutischen Zusatzmittels und als Rest Wasser umfassen. Die Lösung ist vorzugsweise isotonisch und hat einen pH-Wert von etwa 4,0 - 8,0, insbesondere von etwa 5_s0 - 7,0.

Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. nicht-toxische Glykole, Alkohole oder verträgliche Mischungen von diesen. Zufriedenstellende Glykollösungsmittel sind z.B. Propylenglykol; Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200 - 20.000; Glyzerin, Butylenglykol und Hexalenglykol. Von diesen v/erden Propylenglykol, Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 3.000 - 10.000 und Mischungen von diesen bevorzugt. An Alkohollösungsmitteln sind Isopropylalkohol, Äthanol und dergleichen geeignet.

Geeignete pharmazeutische Zusatzmittel sind z.B. Substanzen, die nicht-toxisch und bekannt dafür sind, daß sie das Mikrobenwachstum verhindern (Konservierungsmittel), den richtigen pH-Wert ergeben (Puffermittel), eine Oxydation verhindern (Anti-Oxydationsmittel) oder in anderer Weise die Wirksamkeit der Lösung erhöhen oder erhalten.

Geeignete Konservierungsmittel sind u.a. Benzalkoniumchlorid, Chloräthanol, Methylparaben, Propylparaben und andere "bekannte Mittel. Geeignete Puffermittel sind z.B. anorganische oder organische Säure-Basen-Paare, wie Zitrat, Phosphat, Tartrat

.puffer.

und dergleichen, vorzugsweise Zitrat/ Als Antioxydationsmittel sind z.B. geeignet; Zitronensäure, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat und dergleichen.

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Eine besonders wirksame Nasensprayzusammensetzung umfaßt etwa 0,001 - 0,01 Gew.-% Plunisolid, etwa 0-20 Gew.-% Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 6000), etwa 15-20 Gew.-% Propylenglykol, etwa 0,01 - 1,0 Gew.-% an geeigneten Zusatzmitteln und als Rest Wasser; der pH-Wert ist auf etwa 6,0 +1,0 eingestellt.

Zur Herstellung der Lösung für die Anwendung in der Nase wird zunächst das Flunisolid in dem Lösungsmittel gelöst, danach werden die Zusatzmittel in Wasser gelöst, und schließlich werden die zwei Lösungen miteinander gemischt.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Im Fall von Aerosolen umfassen die Zusammensetzungen Flunisolid in Verbindung mit einer wirksamen Menge eines Treibmittels (Trägers) und eines oberflächenaktiven Mittels, während die Nasensprays typische wässrige Zusammensetzungen von Flunisolid mit pharmazeutisch wirksanen Mengen von geeigneten Lösungsmitteln und Zusatzmitteln sein können.

Beispiel I - Aerosol

Flunisolid (Teilchengröße 1-5 Mikron) 3,0 %

Span® 85 (Sorbitan-trioleat) 1,0 #

Freon® 11 (Trichlormonofluormethan) 30,0 %

Freon® 114 (Dichlortetrafluoräthan) 41,0 %

Freon® 12 (Dichlordifluormethan) 25,0 %

Beispiel II - Aerosol

Flunisolid (Teilchengröße 1-5 Mikron) 0,5 %

Span 85 0,5 %

Treibmittel B* 99,0 %

* Treibmittel B besteht aus 10 % Freon 11, 50,4 % Freon 114, 31,6 % Freon 12 und 8,0 % Butan.

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Beispiel III - Aerosol

Flunisolid 1,00 %

Span 85 0,25 %

Freon 11 5,00 %

Freon W* " 93,75 %

* Freon ¥ besteht aus 61,5 % Freon 114 und 38,5 % Freon 12.

Beispiel IV - Aerosol

Flunisolid 0,50 %

Span 80 0,50 %

Treibmittel C* 99,00 %

* Treibmittel C besteht aus 30,0 % Freon 11 und 70 % Freon W.

Beispiel V - Aerosol

Flunisolid ' 0,88 %

Span 85 1,00 %

Treibmittel, bestehend aus 50 % Freon 12,

25 % Freon 11 und 25 % Freon 114 98,12 %

Beispiel VI - Nasenspraylösung

Flunisolid 0,025 %

Polyäthylenglykol 6000 15^0 %

Propylenglykol 20,0 %

Benzalkoniumchlorid 0,01 %

Zitronensäure (wasserfrei) 0,05 %

Wasser ' auf 100 %

pH-Wert eingestellt auf 6,0 hh 1,0

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Beispiel VII - Naeenspraylösung *»^«*

Flunisolid 0,01 %

Natriumchlorid 0,7 %

Propylenglykol 20,0 %

Benzalkoniumchlorid . 0,01 %

Wasser ' auf 100,00 %

Beispiel VIII - Nasenspraylösung

Flunisolid 0,01 %

95 %-iges Äthanol USP 7,00 %

Natriumchlorid 0,80 %

Benzalkoniumchlorid 0,01 %

Wasser auf 100,00 %

Beispiel IX - Herstellung von Form A

122 g Flunisolid, eine Mischung von überwiegend der Form B mit etwas Material der Form A, wurden in 800 ml Methylenchlorid gelöst und dann filtriert, um eventuell vorhandenes festes Material zu entfernen. Zu der erhaltenen Lösung wurden 1200 ml Iso-octan (2,2,4-Trimethylpentan) zugegeben, und man ließ die Lösung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Die erhaltene Lösung wurde auf 1000 ml eingedampft und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und dann mit dem
oben beschriebenen Röntgenstrahlen-Diffraktometer analysiert. Es wurde gefunden, daß der Niederschlag praktisch das gleiche Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild wie oben in Tabelle A aufwies, und zwar auch noch nach der Mikronisierung.

Beispiel X - Herstellung von Form A

Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel IX durchgeführt, wobei jedoch die Lösung von Flunisolid in Methylenchlorid in das Iso-octan gegossen wurde. Bei der Röntgen-

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Strahlenanalyse wurde gefunden, daß der erhaltene Niederschlag praktisch das gleiche Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild wie in Tabelle A aufwies.

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Claims

Patentansprüche ;

1. »Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) kristallines
isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion mit einer Teilchengröße von weniger als 100 Mikron und einem Röntgenstrahlen-Diffraktionsbild gemäß Tabelle A der Beschreibung und gegebenenfalls

b) einen pharmazeutisch verwendbaren Träger

umfaßt.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß der pharmazeutisch verwendbare Träger ein flüssiges Aerosoltreibmittel ist, und Komponente a) vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.% enthalten ist.

3. Präparat nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Aerosoltreibmittel ein Freon oder eine Mischung von Freonen ist.

4. Präparat nach Anspruch 1 bis 3» dadurch geknnzeichnet, daß das Treibmittel aus 50% Freon 12, 25% Freon 11 und 25% Freon 114 besteht.

5. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine andere polymorphe Form dieser Verbindung ausreichend lange mit einem geeigneten flüssigen halogenhaltigen niederen Alkan" in Kontakt gebracht wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkan" Freon 12, Freon 114 oder Mischung^ von diesen verwendet werden.

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7. Verfahren zur Herstellung der kristallinen Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Lösen einer anderen polymorphen Form dieser Verbindung in einem geeigneten halogenhaltigen flüssigen niederen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und das Kristallisieren der kristallinen Verbindung gemäß Anspruch 1 aus diesem Lösungsmittel umfaßt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird.

9. 6-eL-Fluor-11ß,21-dihydroxy-i6&, 17^-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion mit einer Teilchengröße von weniger als 100 Mikron, vorzugsweise weniger als 25, insbesondere weniger als 10 Mikron, in einer Aerosol-Zusammensetzung, in welcher das genannte Steroid in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.% (berechnet auf der Grundlage der gesamten Zusammensetzung) enthalten ist, wobei die Zusammensetzung sich in einem Behälter befindet ,der für nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation geeignet ist.

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