UA73986C2 - АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ - Google Patents

АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ Download PDF

Info

Publication number
UA73986C2
UA73986C2 UA2002118859A UA2002118859A UA73986C2 UA 73986 C2 UA73986 C2 UA 73986C2 UA 2002118859 A UA2002118859 A UA 2002118859A UA 2002118859 A UA2002118859 A UA 2002118859A UA 73986 C2 UA73986 C2 UA 73986C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formoterol
nea
cylinders
acid
solution composition
Prior art date
Application number
UA2002118859A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Дейвід Льюіс
Дейвід Ґандертон
Брайан Мікін
Ґаетано Брамбілла
Гаэтано Брамбилла
Алессандра Ферраріс
Алессандра Феррарис
Original Assignee
К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8163952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA73986(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by К'Єзі Фармачеутічі С.П.А., КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical К'Єзі Фармачеутічі С.П.А.
Publication of UA73986C2 publication Critical patent/UA73986C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Аерозольна композиція у вигляді розчину для застосування в аерозольних інгаляторах, що містить як активний інгредієнт β2-адренергічний агоніст тривалої дії, що належить до класу фенілалкіламінопохідних, у розчині зрідженого газу-витиснювача гідрофлуоралканового ряду, співрозчинник і, можливо, малолеткий компонент для збільшення масового серединного аеродинамічного діаметра (MMAD) аерозольних часток при натисканні на інгалятор. Композиція стабілізована за допомогою застосування невеликої кількості мінеральної кислоти і придатного інгалятора, у якому вся його внутрішня металева поверхня або її частина виготовлена з нержавіючої сталі, анодованого алюмінію або покрита інертним органічним шаром.

Description

З іншого боку, застосування інертних контейнерів дозволяє уникнути вимивання іонів металів або лугу як наслідок дії кислоти, яка міститься в препараті, на внутрішні стінки балонів. Іони металів, такі як АІЗ», або луг, які відповідно витягаються шляхом заміщення зі стандартних алюмінієвих або скляних балонів, можуть, у свою чергу, каталізувати радикальні окисні або інші хімічні реакції активних інгредієнтів, які призводять до утворення продуктів деструкції.
Відповідно до особливого втілення винаходу також запропонована фармацевтична композиція, що додатково містить низьколетючий компонент, таким чином, крім збільшення масового серединного аеродинамічного діаметра (ММАБЮ) часток аерозолю при натисканні на інгалятор, як пояснюється надалі, додатково підвищувальна стабільність препарату. Фактично, додавання низьколетючого компонента зі зниженою полярністю стосовно співрозчинника, такого як складний ефір, дозволяє або скоротити кількість кислоти, що додають для регулювання рнН, або зменшити полярність середовища, у такий спосіб обмежуючи можливе поглинання води з навколишнього середовища. У випадку активного інгредієнта, такого як формотерол, добре відомо, що остання (наприклад, вологість) може бути шкідлива для стабільності активного інгредієнта під час зберігання. Тому також запропонований ДІ під тиском для введення фармацевтичних доз, який складається з контейнера з анодованого алюмінію, наповненого фармацевтичною композицією, що містить розчин формотерола фумарата в НЕА 134а як пропелент, який у свою чергу містить 1295 мас/мас, етанолу як співрозчинника і 1,095 мас./мас. ізопропілміристату як низьколетючего компонента, причому уявний рН зазначеного розчину відрегульований між 3,0 і 3,5 за допомогою додавання невеликої кількості соляної кислоти. Вираження «95 мас./мас.» означає масову процентну концентрацію компонента до загальної маси композиції.
Можна припустити, що термін зберігання препарату, який поміщено в пристрій за винаходом, складе більше двох років при температурі холодильника (4 - 102) і три місяці при кімнатній температурі.
Фахівець у даній галузі техніки може легко застосувати теорію за цим винаходом для отримання препаратів у виді НЕА розчинів, які містять інші активні інгредієнти, що несуть функціональні групи, чуттєві до гідролітичних і/або окисних реакцій, такі як формамід і катехол відповідно.
МО 97/47286, ЕР 513127, ЕР 504112, МО 93/11747, МО 94/21228, МО 94/21229, МО 96/18384, МО 96/19198, УУО 96/19968, УМО 98/05302, УМО 98/34595 І МО 00/07567 описують НЕА препарати у виді суспензій, у яких рго-агоністи, такі як формотерол і сальбутамол, або наведені як приклади, і/або заявлені.
МО 99/65464 стосується НЕА препаратів, які містять два або більш ніж два активних інгредієнти, у яких щонайменше один знаходиться в суспензії. Бажані препарати містять сальбутамола сульфат у суспензії.
У МО 98/34596 заявник описав композиції у виді розчинів для застосування в аерозольному інгаляторі, які включають активну речовину, пропелент, який містить гідрофторалкан (НЕА), співрозчинник і, крім того, включають низьколетючий компонент для збільшення масового серединного аеродинамічного діаметра (ММАбБ) аерозольних часток при натисканні на інгалятор. Зазначена заявка не стосується технічних проблем хімічної стабільності активного інгредієнта, але в значній мірі стосується доставки лікарського засобу в легені.
У міжнародній заявці Ме РСТ/ЕР99/09002, поданої 23/11/99, заявник описує ДІ під тиском для дозування розчину активного інгредієнта в гідрофторвуглероднім пропеленті, співрозчинника і можливо низьколетючего компонента, який відрізняється тим, що вся внутрішня поверхня або її частина зазначених інгаляторів складається з нержавіючої сталі, анодованого алюмінію або футерована інертним органічним покриттям.
Приклади стосуються лише стероїдів і антихолінергічних агентів, і не представлені ніякі підкислені розчини.
Як показано в прикладі 1 цієї заявки, застосування контейнерів з покриттям навіть у присутності органічної кислоти недостатньо для забезпечення стабільних препаратів похідного фенілалкіламінів, такого як сальбутамол, у виді розчинів.
ЕР 673240 пропонує застосування кислот як стабілізаторів, що запобігають хімічній деструкції активного інгредієнта в аерозольних препаратах у виді розчинів, що мають НЕАв5. Більшість прикладів стосується іпратропію броміду, антіхолінергічному лікарському засобу, і тільки один приклад представлений для Д2- агоніста, тобто фенотерола. Ніяких прикладів препаратів для сальбутамола не запропоновано. З даних, наведених у прикладі 1 цієї заявки, очевидно, що сальбутамол взагалі не може бути стабілізований за допомогою додавання органічних кислот, навіть коли зберігається в балонах з покриттям. Більш того, крім іпратропії броміду в ЕР 673240 не дано ніякого розпорядження стосовно кількості кислоти, яку потрібно додавати, для . того щоб стабілізувати ліки, не ставлячи під загрозу стабільність усієї композиції в балоні.
Єдину вказівку можна знайти на сторінці 5, рядка з 15 по 16, де сказано, що треба додавати деяку кількість неорганічної кислоти, щоб отримати значення рН у межах від 1 до 7, у такій дуже широкій і загальній області.
МО 98/34596 стосується препаратів у виді розчинів, що містять пропелент і фізіологічно прийнятний полімер, що сприяє розчиненню і стабільності, а також активний інгредієнт.
МО 00/06121 стосується сумішей пропелентів закису азоту і гідрофторалкана при отриманні аерозолей у виді суспензій і розчинів. Використання закису азоту може підвищити стабільність при збереженні чуттєвих до окислювання активних інгредієнтів. Що стосується Рг-агоніста, такого як левосальбутамола сульфат, формотерола фумарат і сальметерола ксинафоат, повідомлялося тільки про приклади, що відносяться до суспензій.
У УМО 99/65460 заявлені ДІ під тиском, що містять стабільні препарати ВД2- -агоністичного лікарського засобу в суспензії або розчині. Приклади стосуються розчинів формотерола фумарата, що містять НЕА пропеллент і етанол як співрозчинник, які поміщається в стандартні скляні балони, покриті алюмінієм або пластиком.
Зразки, що зберігаються в прискорених умовах (40"С, 7595 відносної вологості) протягом дуже короткого періоду часу в один місяць, демонстрували близько 1095 втрати лікарського засобу. Відповідно до фармацевтичних норм стабільності, втрата 1095 активного інгредієнта не відповідає критеріям прийнятності.
Більш того, як випливає з даних, представлених у прикладі 2 цієї заявки, дотримуючись вказівок УУО 99/65460, не можна забезпечити стабільні препарати у виді розчинів формотерола.
Заявник дійсно продемонстрував, що присутність низьколетючих компонентів істотно не впливає на хімічну стабільність композицій. У деяких випадках вони можуть навіть підвищувати Її.
Згідно ще одному аспектові винаходу запропонований спосіб заповнення аерозольного інгалятора композицією за винаходом, при якому: а) Готують розчин одного або більш ніж одного активного інгредієнта в одному або більш ніж одному співрозчиннику, можливо таким що містить відповідну кількість низьколетючего компонента. б) Заповнюють пристрій зазначеним розчином. в) Додають раніше визначену кількість сильної неорганічної кислоти. г) Додають пропеллент, який містить гідрофторалкан (НЕА). д) Завальцовують клапани і проводять газування.
Активними інгредієнтами, які можна застосовувати в аерозольних композиціях за винаходом, є ра- адренергичні агоністи короткої і тривалої дії, такі як сальбутамол формотерол, сальметерол, ТА 2005, їхні солі і їхні комбінації зі стероїдами, такими як беклометазона діпропіонат, флутиказона пропіонат, будезонід та його 22В-епімер. Можна використовувати інші лікарські засоби групи амінів, які несуть функціональні групи, чуттєві до окисних і/або гідролітичних реакцій.
Бажано композиція буде утримуватися в балонах з анодованого алюмінію. Можна також використовувати підходящий пристрій з покриттям.
Дозуючі клапани, постачені прокладками, зробленими з каучуків на . хлоропреновій основі, можна бажано використовувати для зменшення попадання вологи, яка, як згадано вище, може несприятливо впливати на стабільність лікарського засобу під час зберігання. Можливо, додатковий захист може бути забезпечений за допомогою упакування продукту в герметичний алюмінієвий пакет.
Гідрофторвуглеродний пропелент бажано вибраний із групи НЕА 134а, НЕА 227 і їхніх сумішей.
Співрозчинник звичайно є спиртом, бажано етанол.
Низьколетючий компонент, коли він присутній, має тиск пар при 25"С нижче ніж 0,1 кПа, бажано нижче ніж 0,05 кПа. Він може бути вибраний із групи гліколей, особливо пропіленгліколя, поліетиленгліколя і гліцерину, складних ефірів, наприклад, аскорбілпальмітата, ізопропілміристата та ефірів токоферолу.
Композиції за винаходом можуть містити від 0,2 до 1095 мас/мас, зазначеного низьколетючего компонента, бажано між 0,5 і 2,095 мас./мас.
Пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і складні ефіри є бажаними низьколетючими компонентами.
Функція низьколетючого компоненту полягає в тому, щоб регулювати ММАЮО (масовий серединно- аеродинамічний діаметр) часток аерозолю, і бажано в тім, щоб додатково підвищувати стабільність препарату. Стосовно останнього аспекту, найбільш бажаним є застосування ізопропілміристата.
Область уявного рН бажано знаходиться в межах між 2,5 і 5,0, бажано між 3,0 і 4,5, навіть більш бажано між 3,0 і 3,5. Сильні неорганічні кислоти, такі як соляна, азотна, фосфорна, бажано використовуються для регулювання уявного рН.
Кількість кислоти, яку додають для досягнення бажаного уявного рН, буде заздалегідь визначено в модельному носії, представленому раніше, і буде залежати від виду і концентрації активного інгредієнта. У випадку формотерола, варто бажано додавати кількість 1,0 М соляної кислоти, що знаходиться в межах між З і 3,5 мкл.
Нижченаведені приклади ілюструють винахід.
Приклад 1
Стабільність розчину сальбутамол (100мкг на дозу) - НЕА 134а як такого та у присутності різних органічних кислот
Композиції, яка містять 24 мг сальбутамола (100мкг на дозу), 10-2095 (мас./мас.) етанола в НЕА 134а, які поміщені в лаковані епоксифенольною смолою балони по 12 мол, з додаванням або без додавання різних органічних кислот, зберігали при 400-500.
Результати по стабільності, виражені у виді процентної концентрації залишкового лікарського засобу, визначені за допомогою ВЕЖУ, представлені в таблиці 1.
Таблиця 1
Без кислоти 69 -
Олеїнова 69-7090 -
Ксинафоева (Хіпайіс) 7090 -
Лимонна (0,41 мас/мас.) - 40,0
Лимонна (0,02 мас/мас.) - 55,1
ЗО09о-на оцтова кислота Й 49.6 (0,495 мас/мас.) "
ЗОобо-на оцтова кислота Й 73.8 (0,1495 мас/мабс.) "
Результати показують, що додавання органічних кислот не підвищує стабільність сальбутамола, навіть коли використовують балони з покриттям.
Приклад 2
Стабільність композицій сальбутамол (12мкг/10біикл) - НЕА 134а в лакованих епоксифенольною смолою балонах
Препарати у виді розчинів отримували за допомогою розчинення 1,44 мг формотерола фумарата в НЕА 134а, у свою чергу утримуючому 1595 мас./мас. етанола і 1,395 мас./мас. гліцерину. ДІ зберігали у вертикальному положенні в діапазоні 4-507"С протягом проміжку часу до 28 днів. Вміст формотерола визначали за допомогою ВЕЖУ, а відсоток залишкової концентрації підраховували відносно 12мкг на номінальну дозу, що впорскується. Відсоток залишкової концентрації формотерола представлений у таблиці 2. Похідні параметрів Ареніуса використовували для оцінки констант швидкості при температурі навколишнього середовища (18-25"С), і розчини зберігали в побутовому холодильнику (4-10); ці константи швидкості використовували для підрахунку прогнозованого терміну зберігання для 595 і 1095 деструкції формотерола (таблиця 3).
Підраховані дані про термін зберігання в Таблиці З показують, що формотерол не стабільний в цьому
НРА-134а-етанол-гліцериновому носії.
Таблиця 2
Дані швидкості деструкції розчинів формотерол - НЕА 134а для ДІ (12мкг/10Омкл).
Носій: НЕА 134а з 1,395 мас/мас, гліцерину, 15,095 мас/мас, етанола.
Лаковані епоксифенольною смолою балони, що зберігаються у вертикальному положенні.
Відсоток залишкової концентрації формотерола
Час (дні)
Початковий момент 99,7 99,7 99,7 99,7 99,7 2 92,5 - - - - 4 87,2 89,4 - - й (5) 80,6 - - - - 7 - - 89,0 - - 74,9 - - - - 12 721 79,4 - - - 14 67,0 - 81,7 92,0 - 16 64,4 75,7 - - - 18 59,5 - - - - 59,5 74,5 - - - 24 54,6 68,6 - - - 28 47,2 63,3 71,3 86,6 96,7 ! 0,995 0,989 0,993 0,997 -
Константа швидкості 2,53 149 117 0,51 бл (день" х 102)
Параметри кривої Ареніуса: К - Аее/яг
А - 2,28 х 106 днів"; Е х 49,4 кдж х моль"!; г - 0,9985
Таблиця З
Дані про прогнозований термін зберігання для розчинів формотерол - НЕА 134а для ДІ (12мкг/10Омкл).
Носій: НЕА 134а з 1,395 мас/мас, гліцерину, 15,095 мас/мас, етанола.
Лаковані епоксифенольною смолою балони, що зберігаються у вертикальному положенні.
Термін зберігання (дні)
Температура Константа швидкості ратур (день"! х 103)
Тов Тв с 1,10 95 47
10С 1,74 бо 29 2076 3,51 зо 15 2576 4,93 21 10
Приклад З
Вплив соляної кислоти на рН!" розчину (функцію кислотності) а) 1,0 М соляну кислоту додавали по зростаючий до 50 мол НЕА 43 - 10МЕЕ (Мепіеє! ХЕ), що містить 2095 мас./мас. етанола, і вимірювали рН' після додавання кожної аліквоти кислоти. Фігура 1 показує підсумкову криву титрування, нормовану на звичайний об'єм заповнення балона ДІ (12мол). Профіль рН" виявляє невелике відхилення до приблизно рнН' - 5,5; відповідно, функція кислотності різко знижується. б) Експеримент (а) повторювали з препаратами формотерола, який містять більш низьку концентрацію етанола (1295 мас./мас.), і з додаванням 1,095 ізопропілміристату. Підсумковий профіль рН для основної маси додаткових розчинів, представлений на Фігурі 2, подібний за формою з різким падінням рн' на одиничний приріст кислоти, яке знову починається приблизно при рН" - 5,5. Однак, потрібно тільки лише приблизно половина кислоти для досягнення такого ж зниження рн". Це пояснюється головним чином зниженням вмісту етанола; Фігура 2 також показує подібність у профілях, отриманих з ізопропілміристату або без нього.
Приклад 4
Вплив рН на стабільність розчинів формотерола в НЕА 43-1ОМЕЕ, які містять 2095 мас/мас, етанола
Аліквоти 1,0 М соляної кислоти додавали до 12 мол розчину формотерола в скляних флаконах. Після виміру рН клапани завальцовували, і флакони зберігали у вертикальному положенні при 50"С. Зразки з флаконів, які містять різні концентрації кислоти, аналізували на залишковий формотерол після 10 і 20 днів зберігання. рН' третього флакона визначали після 40 днів зберігання. Результати представлені в Таблиці 4.
Таблиця 4 показує зміни рН при зберіганні; це можливо головним чином пов'язано з вимиванням лугу з легкоплавкого скла флаконів. Однак, загальний аналіз рН'ї дані по вмісту формотерола означають, що стабільність препарату у виді розчину лікарського засобу в НЕА можна підвищити за допомогою додавання неорганічної кислоти для забезпечення препарату зі значенням рН між 2,5 - 5,0.
Таблиця 4 рН! і вміст формотерола в розчинах формотерол-Мепге! ХЕ/НЕА (12 мкг/100 мкл).
Носій: Мепге! ХЕ/НЕА з 2095 етанола і соляної кислоти.
Скляні флакони 5ї Собаїп, що зберігаються у вертикальному положенні. 1,8 2,8 100 4,8 Відомостей немає 21 4.4 100 75,1 70,7 2,6 42 100 97,2 86,7 3,3 42 100 97,1 89,9 5,6 6,6 100 95,8 921 7,4 6,7 100 85,4 67,2
Приклад 5
Стабільність підкислених розчинів формотерол - НЕА 134а в анодованих балонах
Препарати формотерола (12 мкг/100 мкл) отримували за допомогою розчинення 1,44 мг формотерола фумарата в НЕА 134а, який містить 1295 мас/мас, етанола, з 1,095 мас/мас, ізопропілміристата і без нього.
Останній включали як нелетучий ексципіент з можливістю збільшення ММАО, якщо таке необхідно. Він також підвищує стабільність формотерола в носії і зменшує полярність носія в порівнянні з додаванням гліцерину.
Балони ДІ, які містять 3,1-3,4 мкл 1,0 М соляної кислоти, поміщали на зберігання у вертикальному положенні і нагору дном при температурі від 47С до 50"С, і зразки брали на аналіз вмісту формотерола з відповідними інтервалами.
Дані по стабільності, отримані після 70 днів зберігання, приведені в Таблиці 5.
Матрицю препаратів, що містять 1,44 мг (12 мкг/100 мкл) формотерола фумарата отримували в НЕА 134а, що містить 1295 мас/мас, етанола з 1,095 мас/мас, ізопропілміристату як нелетучого ексципіента або без нього.
Аліквоти концентрату лікарського засобу переносили в анодовані балони, і додавали 3,15-3,35 мкл 1,0 М соляної кислоти перед завальцюванням клапанів на 50 мкл і газуванням; отримували від 22 до 28 повторів при кожній концентрації кислоти.
Для того, щоб визначити залишковий формотерол, З30х50 мкл впорскувань випускали в трубки ВОБА.
Очікували, що обраний діапазон кислоти дасть значення рН" 3,0-3,5 і визначить чутливість препарату до невеликих змін концентрації кислоти. Балони поміщали на зберігання у вертикальному положенні і нагору дном (клапаном нагору і униз відповідно) при 25 - 5070.
Таблиця 5 представляє результати, отримані при 40"С і 507С після 11 - 40 днів зберігання. Кожне значення (виражене як відсоток номінальної концентрації лікарського засобу) отримували з нового балона.
Вихідні значення отримували для двох балонів кожної концентрації кислоти. Перевірка даних показує, що всі значення проб знаходяться в межах відтворюваності аналізу ВЕЖХУ і не залежать від концентрації кислоти.
Подібний висновок був зроблений для повторів моментів часу зберігання, тобто вони теж не залежать від концентрації кислоти (3,2-3,3 мкл) або від того, чи зберігаються балони у вертикальному положенні або нагору дном. Тому для підрахунку кінетики використовували середнє значення для початкового (п - 10) і наступного моментів часу (п - б).
У Таблиці 6 представлені параметри Ареніуса разом з передбачуваними термінами зберігання при 4, 10 і 25"С. Очікується, що ї59о складе більше З місяців при температурі навколишнього середовища і приблизно 2 роки при 4"С.
Таблиця 5
Дані по стабільності розчинів формотерола фумарата (12 мкг/100 мкл) у НЕА 134а, що містить 1295 мас/мас, етанола (1,095 мас/мас, ізопропілміристата (значення виражені у вигляді номінального відсотка).
Анодовані балони, які мають клапани по 50 мкл, по 30 доз на балон.
Різні балони, оцінювані при кожній умові.
Балони, що зберігаються у вертикальному положенні ("нагору дном).
Умови зберігання/Без ізопропілміристата . . . 50; 1,0 М НС 90; 90; ' мкл на балон зй | е-й 1-й 2-й 1-й 2-й 1-й 2-й балон балон балон балон балон балон балон балон 3,15 99,8 99,6 - - - - - - 3,20 100,8 99,7 96,0 93,2" 96,7 96,5 88,5 89,97 3,25 97,9 98,8 93,9 94,3" 96,4 96,5 92,2 91,5" 3,30 97,3 98,9 93,7 93,7" 97,0 89,1 90,9 92,8" 3,35 100,0 98,3 - - - - - -
Середнє 99,1 941 95,4 91 Ко) значення
С.М. (коефіцієнт 1,196 1,095 3,2 1,6 Іо мінливості)
Умови зберігання/1,095 ізопропілміристата 73; 33 днів 50 "С; 11 днів 50" с; 31 днів 1,0 М НС 1-й 2-й 1-й 2-й 1-й 2-й 1-й 2-й мкл на балон балон балон балон балон балон балон балон балон 3,15 101,1 99,3 - - - - - - 3,20 97,0 100,2 94,4 93,2" 93,8 93,6 90,6 92,77 3,25 101,4 100,2 98,6 95,0" 96,1 95,9 91,6 89,7" 3,30 99,9 100,8 92,8 95,9" 95,6 95,7 90,0 89,6" 3,35 99,2 97,2 - - - - - й
Середнє 99,6 6 94,9 95,1 90,7 значення
С.М. (коефіцієнт 1,596 ор 2,296 1,296 1,496 мінливості)
Таблиця 6
Прогнозування термінів зберігання для підкисленого розчину формотерола фумарата (12 мкг/100 мкл) у
НЕА 134а, що містить 1295 мас/мас, етанола ( 1,095 мас/мас, ізопропілміристата (РМ).
Анодовані алюмінієві балони.
Формотерола фумарат (номінальний відсоток) 9 ви ває вм 11 я Їм | 11 ам | 1 яю | 111711 ни ПЕ А ПО о НОЯ
Константа швидкості
Параметри Ареніуса Фактор частоти (день!) 0001
Без ІРМ 195 масс./мас. ІРМ
Температура Константа ПЕВ Константа Тітов їв швидкость (день") швидкості (день"") (дні) с 7,8 х105 1344 657 7,8х105 1360 664 1070 1,3 х 10-4 802 392 193 х105 789 386 256 44х107 240 117 4,4 х 107 225 110 бе 7 щі й !
Ше ! в) ех ї і х ! 8 | І 24 ї хз. 24 . у І пн 9 42 3 4556 7 8 9 0 мкл МНОЇ, доданої до 12 мл композвц
Вплив соляної Киспоти на Функцію Хиспотності (рН) розчину Формотеропу фумарату (12 мкгНюЮ мки) в Мега! ХЕІНЕА, що містить 2075 магімає Етвислу
ФІГ п БІ . т сит є шина в
Ж 8 пон нн, х СЕН, : ті. Ще і сиза ПОН «| ко лили ВО Мднинлаятнкнния
З финеннкхтттновіюттрететтннят се й :
Ніж І ї ри нят тет НВ ння: жи
ОВ; ' 4 кучерів тт рятує й
І» К. І Кі «4 8 риття
ВСЕ на ве і масах ям мал СИМ на балов Ох
АМасаду як їожМасова РМ ! о Мясо без РМ ї о Масив боз МИ
Г 8 Маск, бво фай
Вилив соляної Кислоти на Функцію Кислотності (ВН розчину Формотеропу Фумарату (12 мкг/л мкл в Мена ХРІНЕА, що містить 209 мас/мас Етамопу
ЧЕМ « Ізопроніяміристах)
ФІГ.2
UA2002118859A 2000-05-22 2000-05-22 АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ UA73986C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2000/004635 WO2001089480A1 (en) 2000-05-22 2000-05-22 Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73986C2 true UA73986C2 (uk) 2005-10-17

Family

ID=8163952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002118859A UA73986C2 (uk) 2000-05-22 2000-05-22 АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6716414B2 (uk)
EP (4) EP1466594B1 (uk)
JP (1) JP5392880B2 (uk)
CN (1) CN1213732C (uk)
AR (1) AR029523A1 (uk)
AT (4) ATE502624T1 (uk)
AU (2) AU5070100A (uk)
BE (1) BE2011C032I2 (uk)
BG (1) BG65883B1 (uk)
BR (1) BR0015884A (uk)
CA (1) CA2411047C (uk)
CY (6) CY1108833T1 (uk)
CZ (1) CZ303833B6 (uk)
DE (5) DE60137282D1 (uk)
DK (4) DK1787639T3 (uk)
DZ (1) DZ3358A1 (uk)
EA (1) EA005179B1 (uk)
EE (1) EE05167B1 (uk)
ES (4) ES2318217T3 (uk)
FR (1) FR11C0041I2 (uk)
HK (1) HK1058900A1 (uk)
HR (1) HRP20021025B1 (uk)
HU (2) HU230804B1 (uk)
IL (2) IL152955A0 (uk)
JO (1) JO2310B1 (uk)
LT (1) LTC1787639I2 (uk)
LU (1) LU91875I2 (uk)
ME (2) ME00220B (uk)
MX (1) MXPA02011414A (uk)
MY (2) MY127145A (uk)
NL (1) NL300393I2 (uk)
NO (3) NO342935B1 (uk)
PE (1) PE20011323A1 (uk)
PT (4) PT1157689E (uk)
SA (1) SA01220126B1 (uk)
SI (4) SI1157689T1 (uk)
SK (1) SK286694B6 (uk)
TN (1) TNSN01074A1 (uk)
TW (1) TWI284047B (uk)
UA (1) UA73986C2 (uk)
WO (1) WO2001089480A1 (uk)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
ATE286716T1 (de) * 1999-11-23 2005-01-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische formulierungen enthaltend salmeterol
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
JP5392880B2 (ja) * 2000-05-22 2014-01-22 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
EP1284771B1 (en) * 2000-05-23 2005-12-14 Glaxo Group Limited Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate
FI20002177A0 (fi) * 2000-10-02 2000-10-02 Orion Yhtymae Oyj Uusi yhdistelmä astman hoitoon
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
NZ528640A (en) * 2001-03-30 2004-06-25 Jagotec Ag Medical aerosol formulations
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
DK1273292T3 (da) 2001-07-02 2004-10-04 Chiesi Farma Spa Optimeret tobramycinformulering til aerosoldannelse
US7306925B2 (en) 2001-11-09 2007-12-11 Vanderbilt University Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
MEP30108A (en) * 2002-03-01 2010-06-10 Chiesi Farmaceutici S P Formoterol superfine formulation
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
US20040166065A1 (en) 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
WO2004022052A1 (de) * 2002-08-14 2004-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die inhalation enthaltend ein anticholinergikum
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20050003024A1 (en) * 2003-03-04 2005-01-06 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian hair growth
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
WO2005013945A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic
BRPI0414428A (pt) * 2003-09-15 2006-11-14 Vectura Ltd composições farmacêuticas
GB0323684D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
UA88894C2 (uk) * 2004-02-27 2009-12-10 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Стабільні фармацевтичні композиції у вигляді розчинів для інгаляторів з дозатором, що знаходяться під тиском
KR20070000476A (ko) * 2004-02-27 2007-01-02 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
MXPA06013189A (es) * 2004-05-13 2007-02-14 Chiesi Farma Spa Productos medicinales de formulacion en aerosol que tienen estabilidad quimica mejorada.
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
EA013405B1 (ru) * 2005-02-25 2010-04-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением
EP1879620A2 (en) * 2005-03-30 2008-01-23 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
DE102005055960A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
GB0525680D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Peplin Ltd Therapeutic compositions
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0613761D0 (en) * 2006-07-11 2006-08-23 Norton Healthcare Ltd A pharmaceutical formulation and method for the preparation thereof
EP1982709A1 (en) 2007-04-19 2008-10-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
GB0801876D0 (en) * 2008-02-01 2008-03-12 Vectura Group Plc Suspension formulations
US20090208424A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Todd Maibach Compositions and methods for delivery of solution to the skin
NZ587561A (en) * 2008-02-26 2012-10-26 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist)
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
WO2010048384A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Sepracor Inc. Arformoterol and tiotropium compositions and methods for use
EP2201934A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability
EP2662472B1 (de) 2009-03-31 2019-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Bauteils
EP3508239B1 (de) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
KR101778814B1 (ko) 2009-10-02 2017-09-15 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 약학적 에어로졸 제제
GB0918149D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
GB0918150D0 (en) * 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved formulations
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
SG181050A1 (en) 2009-11-25 2012-07-30 Boehringer Ingelheim Int Nebulizer
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
BR112012015334A2 (pt) 2009-12-23 2016-03-15 Chiesi Farma Spa terapia combinada para doença pulmonar obstrutiva crônica
EP2515854B1 (en) * 2009-12-23 2014-03-19 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Aerosol formualtion for COPD
SI2515855T1 (sl) 2009-12-23 2014-08-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. KOMBINIRANA TERAPIJA ZA KOPB (v angl.: COPD)
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012010854A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Cipla Limited Inhalation formulations comprising carmoterol in combination with a corticosteroid
WO2012130757A1 (de) 2011-04-01 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medizinisches gerät mit behälter
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013019730A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Washington University Antibodies to tip-1 and grp78
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
GB201200504D0 (en) * 2011-12-19 2012-02-22 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhaler
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
PL2835146T3 (pl) 2013-08-09 2021-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizator
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
LT3089735T (lt) 2013-12-30 2018-09-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Glikopironio bromido ir formoterolio derinio stabili suslėgta aerozolinė tirpalo kompozicija
DK3096737T3 (en) * 2013-12-30 2018-06-25 Chiesi Farm Spa STABLE PRESSURE AEROSOL SOLUTION COMPOSITION OF GLYCOPYRRONIUM BROMIDE AND FORMOTEROL COMBINATION
WO2015169759A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer and container
BR112016023983B1 (pt) 2014-05-07 2022-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Contentor para um nebulizador, nebulizador para um fluido e método para conectar um contentor a um dispositivo indicador
US10722666B2 (en) 2014-05-07 2020-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
WO2016014939A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
CN104225739A (zh) * 2014-09-30 2014-12-24 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种医用定量吸入气雾剂
ES2866175T3 (es) 2015-12-04 2021-10-19 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
US11352436B2 (en) 2017-02-10 2022-06-07 Washington University Antibodies to TIP1 and methods of use thereof
AU2019282562A1 (en) 2018-06-04 2021-01-21 Lupin Inc. Stable pharmaceutical compositions for pressurized metered dose inhalers
WO2020152548A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable aerosol inhalation compositions of formoterol
CN112137957B (zh) 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
CN114502146A (zh) 2019-12-02 2022-05-13 奇斯药制品公司 用于加压定量吸入器的不锈钢罐
JP2023511615A (ja) 2020-01-28 2023-03-20 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 緩衝化医薬製剤を含む加圧定量吸入器
GB202001537D0 (en) * 2020-02-05 2020-03-18 Consort Medical Plc Pressurised dispensing container
BR112022014228A2 (pt) 2020-02-20 2022-09-13 Chiesi Farm Spa Inaladores pressurizados de dose calibrada compreendendo uma formulação farmacêutica tamponada
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11642372B2 (en) * 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US12042514B2 (en) 2020-05-01 2024-07-23 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
AU2021314977A1 (en) 2020-07-31 2023-03-02 Chemo Research, S.L. Combination therapy for inhalation administration
EP4225267A1 (en) * 2020-10-09 2023-08-16 Chiesi Farmaceutici S.p.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
GB2614901A (en) 2022-01-21 2023-07-26 Nanopharm Ltd Inhalable formulations
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023227782A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227783A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) * 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IT1196142B (it) 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
IL97065A (en) 1990-02-02 1994-01-25 Fisons Plc Repellent preparations for aerosol
JPH06503066A (ja) 1990-12-19 1994-04-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エアロゾル処方
US6006745A (en) * 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
RU2114642C1 (ru) 1991-05-21 1998-07-10 Эбботт Лабораториз Аэрозольное ингаляторное устройство
BR9206422A (pt) 1991-08-29 1995-10-17 Christoph Klein Aparelho médico para a inalação de aerossóis dosados
NZ244439A (en) 1991-09-25 1994-01-26 Fisons Plc Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
AU675633B2 (en) 1991-12-18 1997-02-13 Minnesota Mining And Manufacturing Company Suspension aerosol formulations
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
RO117414B1 (ro) * 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
SE9203743D0 (sv) * 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
WO1994014490A1 (de) 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel
US6042811A (en) 1993-03-17 2000-03-28 3M Innovative Properties Company Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid
ES2122261T3 (es) * 1993-03-17 1998-12-16 Minnesota Mining & Mfg Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester.
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
DE69424181T2 (de) 1993-12-20 2000-10-19 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul Flunisolide aerosolformulierungen
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP0806940B1 (en) * 1994-12-22 2003-04-09 AstraZeneca AB Aerosol drug formulations
GB9426252D0 (en) * 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) * 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
RO119116B1 (ro) 1995-04-14 2004-04-30 Glaxo Wellcome Inc. Inhalator pentru dozarea salmeterolului
ES2179190T3 (es) 1995-04-14 2003-01-16 Smithkline Beecham Corp Inhalador dosificador para propianato de fluticasona.
DE69637257T2 (de) * 1995-04-14 2008-06-12 Smithkline Beecham Corp. Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators
CN1186473A (zh) 1995-04-14 1998-07-01 葛兰素惠尔康公司 二丙酸氯地米松计定剂量吸入器
US6135628A (en) * 1995-10-13 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmceuticals, Inc. Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations
GB9612297D0 (en) * 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
AU3453897A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Rhone-Poulenc Rorer Limited Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation
WO1998003533A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) * 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
KR20000069275A (ko) * 1996-12-04 2000-11-25 새들러 테리 아이언 약학 조성물과 그 투여를 위한 장치
WO1998034595A1 (de) * 1997-02-05 1998-08-13 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US6000537A (en) * 1997-06-10 1999-12-14 U.S. Philips Corporation Housing with readable side walls for a disc-shaped information carrier
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2326334A (en) 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
US6324827B1 (en) * 1997-07-01 2001-12-04 Bp Corporation North America Inc. Method of generating power in a dry low NOx combustion system
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
JP2002509119A (ja) * 1998-01-13 2002-03-26 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド ドーパミン（Ｄ２）レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ２−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物
US6045784A (en) 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
RU2218152C2 (ru) * 1998-06-18 2003-12-10 Берингер Ингельхайм Фармасьютикэлс, Инк. Фармацевтическая композиция для аэрозолей с двумя или большим количеством действующих веществ
US6451285B2 (en) * 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
EP1100465B1 (de) 1998-07-24 2004-11-24 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
CN1150890C (zh) * 1998-08-04 2004-05-26 杰格研究股份公司 药用气溶胶制剂
US6136294C1 (en) * 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
WO2000023065A2 (de) * 1998-10-17 2000-04-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol
ES2192866T3 (es) * 1998-11-13 2003-10-16 Jago Res Ag Polvo seco para inhalacion.
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE69936268T2 (de) 1999-03-05 2008-02-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Verbesserte pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ATE291898T1 (de) 1999-12-24 2005-04-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
JP5392880B2 (ja) * 2000-05-22 2014-01-22 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
MEP30108A (en) * 2002-03-01 2010-06-10 Chiesi Farmaceutici S P Formoterol superfine formulation
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers

Also Published As

Publication number Publication date
DK1787639T3 (da) 2011-05-09
ME00220B (me) 2010-10-10
DK1466594T3 (da) 2009-03-02
MXPA02011414A (es) 2003-06-06
AU2000250701A1 (en) 2002-02-21
CY2009009I2 (el) 2014-04-09
HRP20021025A2 (en) 2004-02-29
JP2003534266A (ja) 2003-11-18
ES2318217T3 (es) 2009-05-01
CY1111570T1 (el) 2015-10-07
EE05167B1 (et) 2009-06-15
CY1113028T1 (el) 2016-04-13
EP1466594B1 (en) 2008-12-03
PT1157689E (pt) 2009-03-23
SK16522002A3 (sk) 2003-04-01
US7018618B2 (en) 2006-03-28
PT2223682E (pt) 2012-03-22
LTPA2011011I1 (lt) 2019-08-26
CA2411047C (en) 2009-08-04
EP1466594A2 (en) 2004-10-13
BG65883B1 (bg) 2010-04-30
EA200201058A1 (ru) 2003-04-24
CY2009009I1 (el) 2014-04-09
NL300393I2 (en) 2010-02-01
CZ303833B6 (cs) 2013-05-22
EP2223682A1 (en) 2010-09-01
CY1108968T1 (el) 2014-04-09
LU91875I2 (fr) 2011-11-21
CY2011014I1 (el) 2015-10-07
PE20011323A1 (es) 2002-01-22
FR11C0041I1 (uk) 2011-04-11
EP1787639A2 (en) 2007-05-23
DE60137282D1 (de) 2009-02-26
SK286694B6 (sk) 2009-03-05
BE2011C032I2 (uk) 2020-08-20
HUP0302007A2 (hu) 2003-09-29
EP1787639B1 (en) 2011-03-23
CY1108833T1 (el) 2014-07-02
NO20025568L (no) 2002-11-20
CN1213732C (zh) 2005-08-10
PT1466594E (pt) 2009-02-13
PT1787639E (pt) 2011-06-08
SI1466594T1 (sl) 2009-06-30
IL152955A0 (en) 2003-06-24
EA005179B1 (ru) 2004-12-30
HUP0302007A3 (en) 2006-07-28
AU5070100A (en) 2001-12-03
EP1787639A3 (en) 2009-02-25
LTC1787639I2 (lt) 2021-05-25
ATE415945T1 (de) 2008-12-15
HU230804B1 (hu) 2018-06-28
WO2001089480A1 (en) 2001-11-29
MY143733A (en) 2011-07-15
DK1157689T3 (da) 2009-03-16
SI2223682T1 (sl) 2012-04-30
NO342935B1 (no) 2018-09-03
MEP32108A (en) 2010-10-10
ES2320194T3 (es) 2009-05-20
JO2310B1 (en) 2005-09-12
EP2223682B1 (en) 2012-01-18
NL300393I1 (en) 2009-09-01
IL152955A (en) 2010-02-17
DE122009000035I1 (de) 2009-11-05
EP1157689A1 (en) 2001-11-28
DK2223682T3 (da) 2012-03-19
BG107256A (bg) 2003-06-30
CN1452479A (zh) 2003-10-29
CA2411047A1 (en) 2001-11-29
HK1058900A1 (en) 2004-06-11
BR0015884A (pt) 2003-07-08
SI1157689T1 (sl) 2009-06-30
AR029523A1 (es) 2003-07-02
ATE541563T1 (de) 2012-02-15
TWI284047B (en) 2007-07-21
FR11C0041I2 (fr) 2015-09-04
NO20025568D0 (no) 2002-11-20
ATE419832T1 (de) 2009-01-15
SI1787639T1 (sl) 2011-07-29
US6716414B2 (en) 2004-04-06
PL359149A1 (en) 2004-08-23
HRP20021025B1 (hr) 2013-11-22
CZ20023835A3 (cs) 2003-04-16
MY127145A (en) 2006-11-30
DE60136864D1 (de) 2009-01-15
ES2359991T3 (es) 2011-05-30
CY2011014I2 (el) 2015-10-07
US20060083693A1 (en) 2006-04-20
DZ3358A1 (fr) 2001-11-29
US20020025299A1 (en) 2002-02-28
NO2019030I1 (no) 2019-07-11
ES2380790T3 (es) 2012-05-18
EP1157689B1 (en) 2009-01-07
AU2000250701B2 (en) 2004-07-01
EP1466594A3 (en) 2004-12-01
SA01220126B1 (ar) 2007-04-03
HUS1800032I1 (hu) 2018-08-28
EE200200649A (et) 2004-06-15
TNSN01074A1 (fr) 2005-11-10
JP5392880B2 (ja) 2014-01-22
NO2019003I1 (no) 2019-01-16
US20040047809A1 (en) 2004-03-11
ATE502624T1 (de) 2011-04-15
DE122011100049I1 (de) 2012-01-19
DE60144304D1 (de) 2011-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73986C2 (uk) АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ &lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;b&lt;/font&gt;2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ
DK3089735T3 (en) STABLE PRESSURE AEROSOL SOLUTION COMPOSITION OF GLYCOPYRRONIUM BROMIDE AND FORMOTEROL COMBINATION
AU2012358475B2 (en) An inhalable medicament comprising tiotropium
US20070256685A1 (en) Aerosol Formulations Comprising Formoterol Fumarate Dihydrate
EP1670443B1 (en) Aerosol formulation comprising formoterol in suspension
US10034866B2 (en) Inhalable medicament comprising tiotropium
JP5409594B2 (ja) 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
CA3152578A1 (en) Stainles steel can for pressurised metered dose inhalers