ES2318217T3 - Formulaciones de solucion farmaceutica estables para inhaladores presurizados de dosis medidas. - Google Patents

Abstract

Una composición de aerosol que comprende 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona o una sal de la misma en una solución de un propelente de HFA licuado, un codisolvente seleccionado de alcoholes farmacéuticamente aceptables, en donde el pH aparente de la solución está comprendido entre 2,5 y 5,0 por adición de una pequeña cantidad de un ácido mineral.

Description

Formulaciones de solución farmacéutica estables para inhaladores presurizados de dosis medidas.

La invención se refiere a soluciones farmacéuticas estables destinadas a ser utilizadas con inhaladores presurizados de dosis medidas (MDIs) adecuados para administración de aerosoles. En particular, la invención se refiere a una solución destinada a ser utilizada con inhaladores de dosis medidas presurizados (MDIs), adecuados para administración de aerosoles que contienen 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-(1H)-quinolinona (un agonista \beta_{2}) y estables a la temperatura ambiente durante una vida útil farmacéuticamente aceptable.

Los inhaladores de dosis medidas presurizados son dispositivos bien conocidos para administración de productos farmacéuticos al tracto respiratorio por inhalación.

Fármacos suministrados comúnmente por inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas \beta_{2} y anticolinérgicos, corticosteroides, anti-leucotrienos, anti-alérgicos y otros materiales que pueden ser administrados eficientemente por inhalación, aumentando así el índice terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del material activo.

Los MDIs utilizan un propelente para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio como un aerosol. Las formulaciones para administración de aerosoles por medio de MDIs pueden ser soluciones o suspensiones. Las formulaciones en solución ofrecen la ventaja de ser homogéneas con el ingrediente activo y excipientes disueltos completamente en el vehículo propelente o su mezcla con co-disolventes adecuados tales como etanol. Las formulaciones en solución obvian también los problemas de estabilidad física asociados con las formulaciones en suspensión, asegurando con ello una administración uniforme más consistente de la dosificación.

Durante muchos años, los propelentes preferidos utilizados en aerosoles para uso farmacéutico han sido un grupo de clorofluorocarbonos que se conocen comúnmente como Freones o CFCs, tales como CCl_{3}F (Freon 11 o CF-11), CCl_{2}F_{2} (Freon 12 o CFC-12), y CClF_{2}-CClF_{2} (Freon 114 o CFC-114).

Recientemente, los propelentes de clorofluorocarbonos (CFC) tales como Freon 11 y Freon 12 han sido implicados en la destrucción de la capa de ozono y su producción está siendo suprimida de modo gradual.

Los hidrofluoroalcanos [(HFAs) conocidos también como hidro-fluoro-carbonos (HFCs)] no contienen cantidad alguna de cloro y se consideran menos destructivos para el ozono, por lo que se han propuesto éstos como sustitutos de los CFCs.

Los HFAs y en particular 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los candidatos óptimos para propelentes exentos de CFC, habiéndose descrito cierto número de formulaciones medicinales de aerosol que utilizan tales sistemas propelentes de HFA.

Debido a la mayor polaridad de los propelentes de HFA, en particular de HFA 134a (constante dieléctrica D \geq 9,5), con respecto a los vehículos de CFC (D \leq 2,3), las formulaciones de HFA en solución pueden presentar en mayor medida problemas de estabilidad química con respecto a las formulaciones de CFC correspondientes.

La preparación de formulaciones estables de HFA en solución es aún más crítica cuando se trata de agonistas broncodilatadores \beta_{2} pertenecientes a la clase de los derivados de fenilalquilamino; dichos fármacos, como el formoterol, 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona (al que se hace referencia en lo sucesivo como TA 2005), y salbutamol (albuterol) y otros, pueden presentar problemas inherentes de estabilidad química debido a su sensibilidad en condiciones oxidantes; además, teniendo en cuenta la presencia de algunos grupos funcionales tales como formamida, una mayor polaridad del vehículo puede acelerar la velocidad de las reacciones de solvólisis.

Por lo que concierne al formoterol, la formulación en solución de CFC comercializada actualmente (Foradil®) exhibe una vida útil limitada, a saber de 12 meses a la temperatura del frigorífico, 4 \pm 2ºC, y únicamente 3 meses a la temperatura ambiente.

Por lo que concierne al salbutamol, no existe actualmente en el mercado formulación alguna como solución de HFA para administración de aerosoles.

En el caso de TA 2005, no está disponible actualmente formulación alguna para administración en aerosol.

Teniendo en cuenta los problemas reseñados, sería sumamente ventajoso proporcionar una formulación en forma de solución en HFA para administración por MDI's cuyo objetivo es proporcionar dosis farmacéuticas de agonistas \beta_{2}, en particular 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-(1H)-quinolino-na, caracterizados por una vida útil adecuada.

Objeto de la invención

Es un objeto de la invención proporcionar una formulación en la forma de solución de HFA para administración por MDI's para proporcionar dosis farmacéuticas de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-(1H)-quinolinona al tracto respiratorio inferior de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tales como asma, caracterizada por una vida útil adecuada.

De acuerdo con la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona, un agonista \beta_{2} perteneciente a la clase de los derivados de fenilalquilamino en una solución de un propelente licuado de HFA, un co-disolvente seleccionado de alcoholes farmacéuticamente aceptables, en donde el pH aparente de la solución se ha ajustado a un valor comprendido entre 2,5 y 5,0 por adición de pequeñas cantidades en un ácido mineral. La composición de la invención debe estar contenida en un MDI presurizado que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas interiormente con recubrimiento orgánico inerte.

De hecho, se ha encontrado que, en el caso de ciertos ingredientes activos tales como agonistas \beta_{2}, su estabilidad química en formulaciones en solución de HFA podría mejorarse espectacularmente por una selección adecuada y combinada de la clase de bote y del intervalo de pH aparente. Se utiliza el calificativo "aparente" dado que el pH verdadero es característico de líquidos acuosos en los cuales el agua es el componente dominante (fracción molar > 0,95). En disolventes relativamente apróticos tales como los vehículos HFA-etanol utilizados en estos estudios, los protones no están hidratados; sus coeficientes de actividad difieren significativamente de los correspondientes en solución acuosa. Aunque la ecuación de Nernst con respecto a la EMF es aplicable y el sistema de electrodos de vidrio para medida del pH generará una señal de salida en milivoltios variable de acuerdo con la concentración de protones y la polaridad del vehículo, la lectura del medidor de "pH" no es un valor de pH verdadero. La lectura del medidor representa un pH o función de acidez aparente (pH').

Cuando se valoró fumarato de formoterol con un ácido fuerte en un sistema de vehículo modelo disponible comercialmente (HFA 43-10MEE, Vertrel XF, DuPont), de acuerdo con un método desarrollado por la Solicitante, el perfil de pH' exhibe un (sic) ligeramente negativo a aproximadamente pH' = 5,5; después de ello, la función de acidez cae bruscamente. De modo sorprendente, las formulaciones de HFA correspondientes resultaban mucho más estables por debajo de pH' 5,5. Por lo que concierne a TA 2005, el perfil de pH' exhibe un (sic) ligeramente negativo a aproximadamente pH' = 5,0; después de ello, la función de acidez disminuye bruscamente.

Por otra parte, el uso de recipientes inertes permite evitar la lixiviación de iones metálicos o álcali como consecuencia de la acción del ácido contenido en la formulación sobre las paredes internas de los botes. Los iones metálicos tales como Al^{3+} o álcali que se derivan respectivamente de los botes de aluminio o botellas de vidrio convencionales podrían catalizar a su vez reacciones de oxidación por radicales u otras reacciones químicas del ingrediente activo que den lugar a la formación de productos de degradación.

De acuerdo con una realización de la invención, se proporciona también una composición farmacéutica que contiene adicionalmente un componente de baja volatilidad de tal manera que, además de aumentar el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD) de las partículas de aerosol sobre la actuación del inhalador como se explica más adelante, se mejora ulteriormente la estabilidad de la formulación. De hecho, la adición de un componente de volatilidad baja con una polaridad reducida con respecto al co-disolvente tal como un éster puede permitir reducir la cantidad de ácido a añadir para ajuste del pH y disminuir la polaridad del medio limitando con ello la posible absorción de agua ambiental. En el caso de ingredientes activos tales como formoterol, es bien sabido que lo último (es decir, la humedad) podría ser perjudicial para la estabilidad del ingrediente activo durante el almacenamiento.

De acuerdo con una realización particular de la invención, se proporciona un MDI presurizado constituido por un recipiente recubierto lleno con una composición farmacéutica constituida por una solución de TA 2005 en HFA 134a como propelente que contiene a su vez 12% p/p de etanol como co-disolvente con o sin miristato de isopropilo como componente de volatilidad baja, habiéndose ajustado el pH aparente de dicha solución a un valor comprendido entre 3,0 y 5,0 por adición de pequeñas cantidades de ácido clorhídrico. La expresión "% p/p" significa el porcentaje en peso del componente con respecto al peso total de la composición.

Sin embargo, una persona suficientemente experta en la técnica puede aplicar fácilmente la doctrina de la presente invención a la preparación de formulaciones de solución en HFA que contienen otros ingredientes activos que llevan grupos funcionales sensibles a las reacciones hidrolíticas y/o de oxidación, tales como formamida y catecol, respectivamente.

Los documentos WO 97/47286, EP 513127, EP 504112, WO 93/11747, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 96/18384, WO 96/19198, WO 96/19968, WO 98/05302, WO 98/34595 y WO 00/07567 describen formulaciones de HFA en forma de suspensiones en las cuales se citan como ejemplos y/o se reivindican agonistas \beta_{2} tales como formoterol y salbutamol.

WO 99/65464 hace referencia a formulaciones de HFA que contienen dos o más ingredientes activos de los cuales al menos uno está en suspensión. Las formulaciones preferidas comprenden sulfato de salbutamol en suspensión.

En WO 98/34596, la Solicitante describía composiciones en solución para uso en un inhalador de aerosoles, que comprenden como material activo un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA) y un codisolvente, y que comprenden adicionalmente un componente de volatilidad baja para aumentar el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD) de las partículas de aerosol al accionar el inhalador. Dicha solicitud no aborda el problema técnico de la estabilidad química del ingrediente activo, sino que concierne más bien al suministro de fármaco a los
pulmones.

En la solicitud internacional nº PCT/EP99/09002, presentada en fecha 23/11/99 y publicada en fecha 2 de junio de 2000 como WO 00/30608, la Solicitante ha descrito MDI's presurizados para dispensación de una solución de un ingrediente activo en un propelente de hidrofluorocarbono, un co-disolvente y opcionalmente un componente de volatilidad baja caracterizados porque parte o la totalidad de las superficies internas de dichos inhaladores están constituidas por acero inoxidable, aluminio anodizado, o están revestidas con un recubrimiento orgánico inerte. Los ejemplos se refieren únicamente a esteroides y agentes anticolinérgicos. Como se demuestra en el Ejemplo de Referencia 1 de la presente solicitud, el uso de envases recubiertos, incluso en presencia de un ácido orgánico, no es suficiente para proporcionar formulaciones de solución estables de un derivado de fenilalquilamino tal como salbutamol.

EP 673240 propone el uso de ácidos como estabilizadores para prevención de la degradación química del ingrediente activo en formulaciones en solución de aerosoles que comprenden HFAs. La mayoría de los ejemplos se refieren a bromuro de ipratropio, un fármaco anticolinérgico, y se presenta solamente un ejemplo de un agonista \beta_{2}, a saber fenoterol. Aunque se reivindica salbutamol, no se proporciona formulación ilustrativa alguna. Además, los datos de estabilidad se refieren únicamente a ipratropio, y el titular de la patente no establece diferencia alguna entre el uso de ácidos orgánicos e inorgánicos. De hecho, por los datos consignados en el Ejemplo de Referencia 1 de la presente solicitud, es evidente que el salbutamol no puede estabilizarse en absoluto por adición de ácidos orgánicos aun cuando se guarde en botes recubiertos. Adicionalmente, aparte de bromuro de ipratropio, en EP 673240 no se da orientación alguna con respecto a la cantidad de ácido que debe añadirse a fin de estabilizar los medicamentos sin poner en riesgo la estabilidad de la composición total en el bote. El único indicio puede encontrarse en la página 5, líneas 15 a 16, donde se dice que debería añadirse una cantidad de ácido inorgánico para obtener un valor de pH de 1 a 7, es decir un intervalo muy amplio y genérico.

WO 98/34596 se refiere a formulaciones en solución que contienen un propelente y un polímero fisiológicamente aceptable que podría favorecer la solubilización y la estabilidad de los ingredientes activos.

WO 00/06121 se refiere a mezclas propelentes para aerosoles de monóxido de dinitrógeno y un hidrofluoroalcano en la preparación de aerosoles en suspensión y solución. El uso de monóxido de dinitrógeno puede mejorar la estabilidad al almacenamiento de los ingredientes activos sensibles a la oxidación. En cuanto a un agonista \beta_{2} tal como sulfato de levosalbutamol, fumarato de formoterol y xinafoato de salmeterol, únicamente se consignan ejemplos referidos a suspensiones.

WO 99/65460 reivindica MDI's presurizados que contienen formulaciones estables de un fármaco agonista \beta en suspensión o solución. Los ejemplos se refieren a soluciones de fumarato de formoterol que contienen un propelente de HFA y etanol como co-disolvente, envasados en botes convencionales de aluminio o botellas de vidrio recubiertas de un plástico.

Las muestras almacenadas en condiciones aceleradas (40ºC, 75% de humedad relativa) durante un periodo muy corto, un mes, exhibían aproximadamente 10% de pérdida de fármaco. De acuerdo con las directrices farmacéuticas en cuanto a estabilidad, la pérdida de 10% del ingrediente activo no satisface los criterios de aceptación. Además, como es evidente por los datos consignados en el Ejemplo de Referencia 2 de la presente solicitud, no pueden proporcionarse de acuerdo con la doctrina de WO 99/65460 formulaciones estables de formoterol en solución. La solicitante ha demostrado de hecho que la presencia de componentes de volatilidad baja no afecta sustancialmente a la estabilidad química de las composiciones. En algunos casos, aquéllos podrían incluso mejorarla.

El método de llenado de un inhalador de aerosol con una composición de la invención comprende:

(a)

preparación de una solución de uno o más ingredientes activos en uno o más co-disolventes que contienen opcionalmente una cantidad apropiada de un componente de volatilidad baja;

(b)

llenado del dispositivo con dicha solución;

(c)

adición de una cantidad predeterminada de un ácido mineral fuerte;

(d)

adición de un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA);

(e)

engarce de válvulas, y gasificación.

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Ingredientes activos que pueden utilizarse en las composiciones de aerosol de la invención son: TA 2005 y sales del mismo y sus combinaciones con esteroides tales como dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida y su epímero 22R o con derivados anticolinérgicos semejantes a atropina tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio. Preferiblemente, el ingrediente activo es un agonista \beta_{2} de acción prolongada perteneciente a la fórmula esquematizada a continuación

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1

en donde R es

8-hidroxi-2-[(1H)-quinolinon-5-ilo (TA 2005) o uno de sus estereoisómeros correspondientes.

Aunque las formulaciones preferidas de la invención se encuentran en forma de soluciones, en el caso de las combinaciones, uno de los dos ingredientes activos podría estar presente en suspensión.

Se prefiere que la formulación sea adecuada para suministrar una cantidad terapéutica del ingrediente activo en uno o dos accionamientos.

En el caso de TA 2005, la proporción será adecuada ventajosamente para suministrar 2-10 \mug/dosis, preferiblemente 3-5 \mug/dosis. Por "dosis" se entiende la cantidad de ingrediente activo suministrada por un solo accionamiento del inhalador.

Las formulaciones de la invención estarán contenidas en botes que tienen parte o la totalidad de las superficies internas hechas de aluminio anodizado, acero inoxidable o revestidas con un recubrimiento orgánico inerte. Ejemplos de recubrimientos preferidos son resinas epoxi-fenólicas, perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoretileno, etileno-propilenos fluorados, poliéter-sulfonas y un copolímero de poliéter-sulfona-etileno-propileno fluorado. Otros recubrimientos adecuados pueden ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, poli(sulfuro de fenileno) o sus combinaciones.

Para mejorar adicionalmente la estabilidad, se utilizan botes que tienen un reborde plegado y preferiblemente un reborde parcial o totalmente vuelto.

La formulación es accionada por una válvula dosificadora capaz de suministrar un volumen comprendido entre
50 \mul y 100 \mul.

Válvulas dosificadoras adaptadas provistas de juntas hechas de cauchos basados en cloropreno pueden utilizarse preferiblemente para reducir la entrada de humedad que, como se ha mencionado previamente, puede afectar desfavorablemente a la estabilidad del fármaco durante el almacenamiento. Opcionalmente, puede conseguirse una protección adicional por envasado del producto en una bolsa de aluminio sellada.

El propelente de hidrofluorocarbono se selecciona preferiblemente del grupo de HFA 134a, HFA 227 y mezclas de los mismos.

El co-disolvente es usualmente un alcohol, preferiblemente etanol.

El componente de volatilidad baja, cuando está presente, tiene una presión de vapor a 25ºC menor que 0,1 kPa, preferiblemente menor que 0,05 kPa. Ventajosamente, el mismo podría seleccionarse del grupo de los glicoles, particularmente propilen-glicol, polietilen-glicol y glicerol o ésteres, por ejemplo palmitato de ascorbilo, miristato de isopropilo y ésteres de tocoferol.

Las composiciones de la invención pueden contener desde 0,1 a 10% p/p de dicho componente de volatilidad baja, preferiblemente entre 0,3 y 5,0% p/p, más preferiblemente entre 0,4 y 2,0% p/p.

Propilenglicol, polietilenglicol, glicerol con un contenido residual de agua menor que 0,1% p/p y ésteres de ácidos grasos de cadena larga son los componentes de volatilidad baja preferidos. Son más preferidos aquéllos que tienen un momento dipolar menor que 2,0 o que tienen una constante dieléctrica menor que 20, preferiblemente menor que 10. Es particularmente preferido el miristato de isopropilo.

La función del componente de volatilidad baja es modular el MMAD de las partículas de aerosol y opcionalmente aumentar la estabilidad de la formulación. Con respecto al último aspecto, es particularmente preferido el uso de miristato de isopropilo.

El intervalo de pH aparente está comprendido ventajosamente entre 2,5 y 5,0, preferiblemente entre 3,0 y 4,5, y aún más preferiblemente entre 3,0 y 3,5. Preferiblemente se utilizan ácidos minerales fuertes tales como clorhídrico, nítrico y fosfórico para ajustar el pH aparente.

La cantidad de ácido a añadir para alcanzar el pH aparente deseado se pre-determinará en el vehículo modelo consignado anteriormente, y dependerá del tipo y concentración del ingrediente activo.

Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención.

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Ejemplo de referencia 1

Estabilidad de una solución de salbutamol (100 \mug/dosis)-HFA 134a como tal y en presencia de diferentes ácidos orgánicos

Composiciones que contenían 24 mg de salbutamol (100 \mug/dosis), 10-20% (p/p) de etanol en HFA 134 envasadas en botes de 12 ml barnizados con resina epoxi-fenólica, con o sin adición de diferentes ácidos orgánicos, se almacenaron a 40-50ºC.

Los resultados en términos de estabilidad expresada como porcentaje de fármaco remanente determinado por HPLC, se consignan en la Tabla 1.

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TABLA 1

2

Los resultados demuestran que la adición de ácidos orgánicos no mejora la estabilidad del salbutamol incluso cuando se utilizan botes recubiertos.

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Ejemplo de referencia 2

Estabilidad de composiciones de formoterol (12 \mug/100 \mul)-HFA 134a en botes barnizados con resina epoxi-fenólica

Se prepararon formulaciones en solución disolviendo 1,44 mg de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía a su vez 15% p/p de etanol y 1,3% p/p de glicerol. Se guardaron los pMDIs en posición vertical en el intervalo de 4-50ºC durante hasta 28 días. Se determinó el contenido de formoterol por HPLC y se calcularon las concentraciones residuales en porcentaje con relación a la dosificación nominal de 12 \mug/dosis. La concentración de formoterol residual porcentual se consigna en la Tabla 2. Se utilizaron los parámetros de Arrhenius derivados para estimar las constantes de velocidad a la temperatura ambiente (18-25º) y las soluciones se guardaron en un frigorífico doméstico (4-10º); estas constantes de velocidad se utilizaron para calcular la vida útil predicha para 5% y 10% de degradación del formoterol (Tabla 3).

Los datos de vida útil calculados en la Tabla 3 indican que el formoterol no es estable en este vehículo de HFA 134a-etanol-glicerol.

TABLA 2

Datos de Tasa de Degradación para soluciones de Formoterol-HFA 134a en pMDI (12 \mug/100 \mul)

Vehículo: HFA 134a con 1,3% p/p de glicerol, 15,0% p/p de etanol.

Botes barnizados con epoxi-fenol mantenidos verticalmente

3

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TABLA 3

Datos de Vida Útil Predichos para Soluciones Formoterol-HFA 134a en pMDI (12 \mug/100 \mul)

Vehículo: HFA 134a con 1,3% p/p de glicerol, 15% p/p de etanol.

Botes barnizados con epoxi-fenol mantenidos verticalmente

4

Ejemplo de referencia 3

Efecto del ácido clorhídrico sobre el pH' en solución (función de acidez)

(a) Se añadió ácido clorhídrico 1,0 M por incrementos a 50 ml de HFA 43-10MEE (Vertrel XF) que contenía 20% p/p de etanol y se midió el pH' después de la adición de cada parte alícuota de ácido. La Figura 1 muestra la curva de titulación resultante normalizada para el volumen de llenado usual de un bote pMDI (12 l). El perfil de pH' exhibe una pendiente ligeramente negativa a aproximadamente pH' = 5,5; después de ello, la función de acidez disminuye bruscamente.

(b) Se repitió el experimento (a) con formulaciones de formoterol que contenían una concentración menor de etanol (12% p/p) y con la adición de 1,0% de miristato de isopropilo. El perfil de pH resultante, para soluciones a granel replicadas, representado en la Figura 2, es similar en forma, comenzando de nuevo la disminución brusca en pH' por unidad de incremento de ácido aproximadamente para pH' = 5,5. Sin embargo, se requiere sólo aproximadamente la mitad del ácido para alcanzar la misma reducción en pH'. Estos se debe en gran parte a la reducción en el contenido de etanol; la Figura 2 muestra también semejanza en los perfiles obtenidos con y sin miristato de isopropilo.

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Ejemplo de referencia 4

Efecto del pH' sobre la Estabilidad de las Soluciones de Formoterol en HFA 43-10MEE que contiene 20% p/p de etanol

Se añadieron partes alícuotas de ácido clorhídrico 1,0 M a 12 ml de solución de formoterol en viales de vidrio. Después de la medida del pH, se engarzaron las válvulas y se guardaron los viales en posición vertical a 50ºC. Se ensayaron muestras de viales que contenían concentraciones diferentes de ácido respecto a formoterol residual al cabo de 10 y 20 días de almacenamiento. El pH' de un tercer vial se determinó después de 40 días de almacenamiento. Los resultados se muestran en la Tabla 4. La Tabla 4 muestra los cambios en el pH durante el almacenamiento; esto está asociado probablemente en gran parte con una lixiviación de álcali del vidrio blando de los viales. Sin embargo, una consideración global de los datos de pH' y contenido de formoterol implica que la estabilidad de una formulación en solución del fármaco en HFA puede mejorarse por la adición de ácido mineral para proporcionar una formulación con pH' entre 2,5 y 5,0.

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TABLA 4

pH' y Contenido de Formoterol de Soluciones Formoterol-Vertrel XF/HFA (12 \mug/100 \mul)

Vehículo: Vertrel XF/HFA con 20% Etanol y Ácido Clorhídrico.

Viales de vidrio St. Gobain almacenados verticalmente

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Ejemplo de referencia 5

Estabilidad de soluciones formoterol-HFA 134a acidificadas en botes anodizados

Se prepararon formulaciones de formoterol (12 \mug/100 \mul) por disolución de 1,44 mg de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía 12% p/p de etanol con y sin 1,0% p/p de miristato de isopropilo. El último se incluyó como excipiente no volátil con el potencial de aumentar el MMAD en caso deseado. El mismo mejora también la solubilidad del formoterol en el vehículo y reduce la polaridad del vehículo comparada con la adición de glicerol.

Se almacenaron botes pMDI que contenían 3,1-3,4 \mul de ácido clorhídrico 1,0 M en posición vertical e invertidos, a 4ºC hasta 50ºC y se tomaron muestras para análisis del contenido de formoterol a intervalos apropiados.

Los datos de estabilidad obtenidos después de 70 días de almacenamiento se dan en la Tabla 5.

Se preparó una matriz de formulaciones que contenían 1,44 mg (12 \mug/100 \mul) de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía 12,0% p/p de etanol con o sin 1,0% p/p de miristato de isopropilo como excipiente no volátil. Se transfirieron partes alícuotas de concentrado de fármaco a botes anodizados y se añadieron 3,15-3,35 \mul de ácido clorhídrico 1,0 M antes del engarce de válvulas de 50 \mul y gasificación, y se prepararon entre 22 y 28 réplicas para cada concentración de ácido.

Para determinar el formoterol residual, se descargaron 30 dosis de 50 \mul en tubos DUSA. El intervalo de ácido seleccionado se anticipó para dar valores de pH' de 3,0-3,5 y para determinar la sensibilidad de la formulación a pequeños cambios en la concentración de ácido. Los botes se dispusieron en posición vertical e invertidos (con la válvula hacia arriba y hacia abajo respectivamente) a 25-50ºC.

La Tabla 5 muestra los resultados obtenidos a 40º y 50º después de 11-40 días de almacenamiento. Cada valor (expresado como concentración porcentual nominal de fármaco) se obtiene de un bote diferente.

Se obtuvieron valores iniciales para dos botes de cada concentración de ácido. La inspección de los datos demuestra que todos los valores de ensayo están dentro de la reproducibilidad del ensayo HPLC y son independientes de la concentración de ácido. Se llegó a una conclusión similar para las réplicas de momento de almacenamiento, es decir con independencia de la concentración de ácido (3,2-3,3 \mul) o de la posición vertical o invertida de almacenamiento de los botes. Por consiguiente, se utilizó para el cálculo cinético el valor medio de los puntos inicial (n = 10) y subsiguientes (n = 6).

En la Tabla 6 se consignan los parámetros de Arrhenius junto con las vidas útiles estimadas a 4, 10 y 25ºC. Se predice que el valor t_{5%} es mayor que 3 meses a la temperatura ambiente y aproximadamente 2 años a 4ºC.

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TABLA 5

Datos de Estabilidad para las Soluciones de Fumarato de Formoterol (12 \mug/100 \mul) en HFA 134a que contiene 12,0% de Etanol \pm 1,0% de Miristato de Isopropilo (los valores se expresan como porcentaje nominal)

Botes anodizados provistos de válvulas de 50 ml/30 dosis recogidas por bote

Se evalúan botes diferentes para cada condición Los botes se almacenan verticalmente (* invertidos)

6

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TABLA 6

Predicción de la Vida Útil para Soluciones de Fumarato de Formoterol Acidificadas (12 \mug/100 \mul) en HFA 134a que Contiene 12% p/p de Etanol \pm 1,0% p/p de Miristato de Isopropilo (IPM)

Botes de aluminio anodizado

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Ejemplo de referencia 6

Estabilidad de soluciones acidificadas formoterol/BDP-HFA 134a en botes recubiertos con un polímero de fluorocarbono (DuPont 3200-200)

Se prepararon formulaciones de combinación de formoterol y BDP equivalentes a dosis de 6 \mug/50 \mul y 100 \mug/50 \mul respectivamente, disolviendo 1,44 mg de fumarato de formoterol y 24 mg de BDP en HFA 134a que contenía 12% p/p de etanol y 0,4% p/p de miristato de isopropilo. Se dispusieron botes recubiertos pMDI que contenían 3,25 \mul de ácido clorhídrico 1,0 M en almacenamiento invertidos, a 4ºC y se tomaron muestras para análisis de los contenidos de formoterol y BDP a intervalos apropiados.

Los datos de estabilidad obtenidos se dan en la Tabla 7.

Cada valor se expresa como porcentaje de concentración nominal de fármaco.

Los resultados indican que la formulación es estable durante al menos 4 meses a 4ºC.

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Ejemplo 7

Estabilidad de soluciones acidificadas de TA 2005-HFA 134a en botes recubiertos con un polímero de fluorocarbono (DuPont 3200-200)

Se preparó TA 2005 (3,5 \mug/50 \mul) por disolución de 0,84 mg del ingrediente activo en HFA 134a que contenía 12% p/p de etanol y 1,0% p/p de miristato de isopropilo. Botes recubiertos pMDI que contenían 1,0, 1,4 y 1,8 \mul de ácido clorhídrico 0,08 M (correspondientes respectivamente a un pH aparente de aproximadamente 4,8, 3,2 y 2,9 en posición vertical a 50ºC, y se tomaron muestras para análisis de los contenidos de PA2005 aislados apropiados.

Los datos de estabilidad obtenidos se dan en la Tabla 8.

Cada valor se expresa como porcentaje de concentración nominal de fármaco.

Los resultados indican que las formulaciones en las que el pH aparente está comprendido entre 3,0 y 5,0 son estables (es decir dan lugar a una pérdida de fármaco mucho menor que 10%) durante casi 3 meses a 50ºC, mientras que las correspondientes a un pH aparente inferior a 3 no lo son.

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TABLA 7 Formulaciones de Combinación Formoterol/BDP del Ejemplo 6 - Datos de Estabilidad a 4ºC

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TABLA 8 Formulaciones de TA 2005 del Ejemplo 7 - Datos de Estabilidad a 50ºC

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Claims (11)

1. Una composición de aerosol que comprende 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona o una sal de la misma en una solución de un propelente de HFA licuado, un co-disolvente seleccionado de alcoholes farmacéuticamente aceptables, en donde el pH aparente de la solución está comprendido entre 2,5 y 5,0 por adición de una pequeña cantidad de un ácido mineral.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido mineral se selecciona de ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido fosfórico.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el ácido mineral es ácido fosfórico.

4. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde el ingrediente activo es una combinación de 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2-(1H)-quinolinona o una sal del mismo con un esteroide o un derivado anticolinérgico semejante a atropina.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el esteroide se selecciona de dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida y su epímero 22R.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el derivado anticolinérgico semejante a atropina se selecciona de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio.

7. Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde la solución incluye un componente de baja volatilidad con una presión de vapor a 25ºC no mayor que 0,1 kPa, preferiblemente no mayor que 0,05 kPa.

8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la solución incluye al menos 0,2% en peso del componente de volatilidad baja y no más de 10% en peso.

9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el propelente incluye uno o más HFAs seleccionados del grupo que comprende HFA 134a y HFA 227.

10. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el co-disolvente es un alcohol, preferiblemente etanol.

11. Un inhalador de dosis medidas, que contiene la composición de aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.