ES2380790T3 - Formulaciones de solución farmacéutica estable para inhaladores de dosis medidas presurizados - Google Patents
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Abstract
Una composición para aerosol que consiste en fumarato de formoterol como ingrediente activo, en combinación con dipropionato de beclometasona, en una solución de un propelente licuado de HFA 134ª y 12% p/p de etanol como codisolvente, y ácido clorhídrico en una cantidad tal que la solución tiene un pH aparente entre 3,0 y 3,5.
Description
Formulaciones de solución farmacéutica estable para inhaladores de dosis medidas presurizados
La invención se refiere a una solución farmacéutica estable a utilizar con inhaladores de dosis medidas (MDIs) presurizados, adecuados para administración de aerosoles. En particular, la invención se refiere a una solución a utilizar con inhaladores de dosis medidas (MDIs) presurizados, adecuados para administración de aerosoles que contienen agonistas l2 y que son estables a la temperatura ambiente durante una vida útil farmacéuticamente aceptable.
Los inhaladores de dosis medidas presurizados son dispositivos bien conocidos para administrar productos farmacéuticos a las vías respiratorias por inhalación.
Fármacos suministrados comúnmente por inhalación incluyen broncodilatadores tales como agonistas l2 y anticolinérgicos; corticosteroides, anti-leucotrienos, antialérgicos y otros materiales que pueden ser administrados eficazmente por inhalación, aumentando con ello el índice terapéutico y reduciendo los efectos secundarios del material activo.
El MDI utiliza un propelente para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico a las vías respiratorias como un aerosol. Las formulaciones para administración de aerosoles por MDIs pueden ser soluciones o suspensiones. Las formulaciones de solución ofrecen la ventaja de ser homogéneas con el ingrediente activo y los excipientes disueltos completamente en el vehículo propelente o su mezcla con co-disolventes adecuados tales como etanol. Las formulaciones de solución obvian también los problemas de estabilidad física asociados con las formulaciones de suspensión, asegurando con ello una administración uniforme y más consistente de la dosis.
Durante muchos años, los propelentes preferidos utilizados en aerosoles para uso farmacéutico han sido un grupo de clorofluorocarbonos que se conocen comúnmente como Freones o CFCs, tales como CCl3F (Freón 11 o CFC11), CCl2F2 (Freón 12 o CFC-12), y CClF2-CClF2 (Freón 114 o CFC-114).
Recientemente, los propelentes de clorofluorocarbonos (CFC) tales como Freón 11 y Freón 12 han sido implicados en la destrucción de la capa de ozono, y su producción está siendo suprimida progresivamente.
Los hidrofluoroalcanos [(HFAs), conocidos también como hidro-fluoro-carbonos (HFCs)] no contienen cantidad alguna de cloro, y están considerados como menos destructivos para el ozono, habiéndose propuesto éstos como sustitutos para los CFCs.
Los HFAs y en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) han sido reconocidos como los candidatos óptimos para propelentes exentos de CFC, y se han descrito numerosas formulaciones medicinales de aerosoles que utilizan tales sistemas propelentes de HFA.
Debido a la mayor polaridad de los propelentes de HFA, en particular del HFA 134a (constante dieléctrica D � 9,5), con respecto a los vehículos de CFC (D: 2,3), las formulaciones de solución de HFA pueden experimentar en mayor grado problemas de estabilidad química con respecto a las formulaciones de CFC correspondientes.
La preparación de formulaciones de solución de HFA estables es aún más crítica cuando se trata de agonistas l2 broncodilatadores pertenecientes a la clase de los derivados de fenilalquilamino; dichos fármacos, como formoterol, 8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]-etil]-2(1H)-quinolinona (a la que se hace referencia en lo sucesivo como TA 2005), y salbutamol (albuterol) y otros, pueden adolecer de problemas inherentes de estabilidad química debido a su sensibilidad a las condiciones oxidantes; además, teniendo en cuenta la presencia de algunos grupos funcionales tales como formamida, una mayor polaridad del vehículo puede acelerar la velocidad de reacciones de solvólisis.
Por lo que respecta al formoterol, la formulación de solución de CFC comercializada actualmente (Foradil®) exhibe una vida útil limitada, a saber, 12 meses a la temperatura del frigorífico, 4 ± 2ºC, y sólo 3 meses a la temperatura ambiente.
Por lo que concierne al salbutamol, no existe actualmente en el mercado formulación alguna como solución de HFA para administración de aerosoles.
En el caso de TA 2005, actualmente no está disponible formulación alguna para administración de aerosol.
Considerando los problemas reseñados, sería sumamente ventajoso proporcionar una formulación en forma de una solución de HFA a administrar por MDIs encaminada a proporcionar dosis farmacéuticas de agonistas l2 caracterizadas por una vida útil adecuada.
Objeto de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar una formulación en forma de solución de HFA para ser administrada por MDIs para proporcionar dosis farmacéuticas de agonistas l2 a las vías respiratorias inferiores de pacientes que sufren enfermedades pulmonares tales como asma, caracterizada por una vida útil adecuada. En particular, es un objeto de la invención proporcionar una formulación en forma de solución de HFA a administrar por MDIs para proporcionar dosis farmacéuticas de formoterol con una vida útil mayor que la de la formulación que se encuentra actualmente en el mercado.
De acuerdo con la invención, se proporciona una composición farmacéutica según la reivindicación 1.
La composición de la invención debe estar contenida en un MDI presurizado que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado o revestidas interiormente con recubrimiento orgánico inerte.
De hecho, se ha encontrado que, en el caso de ciertos ingredientes activos tales como agonistas l2, su estabilidad química en formulaciones de solución de HFA podría mejorarse espectacularmente por una selección apropiada y combinada del tipo de los botes así como del intervalo de pH aparente. Se utiliza el calificativo ‘aparente’ dado que el pH es característico realmente de líquidos acuosos en los cuales el componente dominante es el agua (Fracción Molar > 0,95). En disolventes relativamente aproticos tales como los vehículos de HFA-etanol utilizados en estos estudios, los protones no están hidratados; sus coeficientes de actividad difieren significativamente de aquellos en solución acuosa. Aunque es aplicable la ecuación de Nernst con respecto a la EMF, y el sistema de electrodos de vidrio del pH-metro generará una salida en milivoltios variable de acuerdo con la concentración de protones y la polaridad del vehículo, la lectura del “medidor de pH” no es un valor de pH verdadero. La lectura del medidor representa un pH o función de acidez aparente (pH’).
Cuando se valoró fumarato de formoterol con un ácido fuerte en un sistema de vehículo modelo disponible comercialmente (HFA 43-10MEE, Vertrel XF, DuPont), de acuerdo con un método desarrollado por la solicitante, el perfil de pH’ exhibe un valor débilmente negativo hasta aproximadamente pH’ = 5,5; después de ello, la función de acidez disminuye de manera brusca. Sorprendentemente, las formulaciones de HFA correspondientes resultaban mucho más estables por debajo de pH’ 5,5. Por lo que concierne a TA 2005, el perfil de pH’ exhibe un valor débilmente negativo hasta aproximadamente pH’ = 5,0; después de ello, la función de acidez disminuye bruscamente.
Por otra parte, el uso de recipientes inertes permite evitar la lixiviación de iones metálicos o de álcali como consecuencia de la acción del ácido contenido en la formulación sobre las paredes interiores de los botes. Iones metálicos tales como Al3+ o álcali que se derivan respectivamente de los botes convencionales de aluminio o vidrio podrían catalizar a su vez reacciones oxidativas por radicales u otras reacciones químicas del ingrediente activo que dan lugar a la formación de productos de degradación.
Se describe también en los ejemplos de referencia una composición farmacéutica que contiene adicionalmente un componente de baja volatilidad de manera tal para aumentar el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD) de las partículas de aerosol sobre la actuación del inhalador.
La expresión ‘% p/p’ significa el porcentaje en peso del componente con respecto al peso total de la composición.
Podría predecirse que la vida útil de la formulación introducida en el dispositivo de la invención sea mayor que dos años a la temperatura del frigorífico (4-10ºC) y tres meses a la temperatura ambiente.
Sin embargo, una persona suficientemente experta en la técnica puede aplicar fácilmente la doctrina de la presente invención a la preparación de formulaciones de solución de HFA que contienen otros ingredientes activos que llevan grupos funcionales sensibles a reacciones hidrolíticas y/u oxidativas, tales como formamida y catecol respectivamente.
Los documentos WO 97/47286, EP 513127, EP 504112, WO 93/11747, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 96/18384, WO 96/19198, WO 96/19968,WO 98/05302,WO 98/34595YWO 00/07567 describen formulaciones de HFA en forma de suspensiones en las cuales se ilustran y/o reivindican agonistas l2 tales como formoterol y salbutamol.
El documento WO 99/65464 se refiere a formulaciones de HFA que contienen dos o mas ingredientes activos en las cuales al menos uno se encuentra en suspensión. Las formulaciones preferidas comprenden sulfato de salbutamol en suspensión.
En WO 98/34596, la Solicitante describia composiciones de solución para uso en un inhalador de aerosoles, que comprenden un material activo, un propelente que contiene un hidrofluoroalcano (HFA), un codisolvente y que comprenden adicionalmente un componente de baja volatilidad para aumentar el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD) de las partículas de aerosol en el accionamiento del inhalador. Dicha solicitud no aborda el problema técnico de la estabilidad química del ingrediente activo, sino que se refiere más bien al suministro del fármaco a los pulmones.
En la solicitud internacional n° PCT/EP99/09002, presentada el 23 de noviembre de 1999 Y publicada en fecha 2 de
5 junio de 2000 como WO 00/30608, la Solicitante ha descrito MDI’s presurizados para dispensar una solución de un ingrediente activo en un propelente de hidrofluorocarbono, un co-disolvente y opcionalmente un componente de volatilidad baja caracterizado porque parte o la totalidad de las superficies internas de dichos inhaladores están constituidas por acero inoxidable, aluminio anodizado, o están recubiertas con un recubrimiento orgánico inerte. Los ejemplos se refieren únicamente a esteroides y agentes anticolinérgicos. Como se demuestra en el ejemplo 1 de la
10 presente solicitud, el uso de recipientes recubiertos, incluso en presencia de un ácido orgánico, no es suficiente para proporcionar formulaciones de solución estables de un derivado de fenilalquilamino tal como salbutamol.
El documento EP 673240 propone el uso de acidos como estabilizantes que previenen la degradación química del ingrediente activo en formulaciones de solución de aerosoles que comprenden HFAs. La mayoría de los ejemplos se refieren a bromuro de ipratropio, un fármaco anticolinérgico, y sólo se presenta un ejemplo para un agonista l2, a 15 saber, fenoterol. Aunque se reivindica salbutamol, no se proporcionan formulaciones ilustrativas. Además, los datos de estabilidad se consignan únicamente para ipratropio, y el propietario de la patente no establece diferencia alguna entre el uso de ácidos orgánicos e inorgánicos. De hecho es evidente por los datos consignados en el ejemplo 1 de la presente solicitud, que el salbutamol no puede estabilizarse en absoluto por adición de ácidos orgánicos, incluso cuando se guarde en botes recubiertos. Adicionalmente, aparte de bromuro de ipratropio, en EP 673240 no se da
20 orientación alguna con respecto a la cantidad de ácido que debe añadirse a fin de estabilizar los medicamentos sin poner en compromiso la estabilidad de la composición total contenida en el bote. El único indicio puede encontrarse en la pagina 5, lineas 15 a 16, donde se dice que deberia anadirse una cantidad de ácido inorgánico para obtener un valor de pH de 1 a 7, es decir, un intervalo muy amplio y genérico.
WO 98/34596 se refiere a formulaciones de solución que contienen un propelente y un polímero fisiológicamente 25 aceptable que podía ayudar a la solubilización y asimismo a la estabilidad de los ingredientes activos.
WO 00/06121 se refiere a mezclas propelentes para un aerosol de monóxido de dinitrógeno y un hidrofluoroalcano en la preparación de aerosoles de suspensión y solución. El uso de monóxido de dinitrógeno puede mejorar la estabilidad en el almacenamiento de los ingredientes activos sensibles a la oxidación. Por lo que respecta a agonistas l2 tales como sulfato de levosalbutamol, fumarato de formoterol y xinafoato de salmeterol, se consignan
30 únicamente ejemplos referidos a suspensiones.
WO 99/65460 reivindica MDl’s presurizados que contienen formulaciones estables de un fármaco agonista l en suspensión o solución. Los ejemplos se refieren a soluciones de fumarato de formoterol que contienen un propelente de HFA y etanol como co-disolvente, envasadas en botes convencionales de aluminio o vidrio revestido con plástico.
Las muestras almacenadas en condiciones aceleradas (40ºC, 75% de humedad relativa) durante un periodo de
35 tiempo muy corto, un mes, exhibían aproximadamente 10% de pérdida de fármaco. De acuerdo con las directrices farmacéuticas referentes a estabilidad, la pérdida de 10% de ingrediente activo no satisface los criterios de aceptación. Además, como resulta evidente por los datos consignados en el Ejemplo 2 de la presente solicitud, de acuerdo con la doctrina de WO 99/65460, no se pueden proporcionar formulaciones estables de solución de formoterol. La Solicitante ha demostrado de hecho que la presencia de componentes de volatilidad baja no afecta
40 sustancialmente a la estabilidad química de las composiciones. En algunos casos, podrían incluso mejorarla.
El ingrediente activo es un agonista l2 de acción prolongada que pertenece a la fórmula representada a continuación
en la que R es 1-formilamino-2-hidroxi-fen-5-ilo (formoterol) o uno de sus estereoisómeros correspondientes.
Se prefiere que la formulación sea adecuada para suministrar una cantidad terapéutica del ingrediente activo en uno 45 o dos accionamientos. Preferiblemente, la formulación será adecuada para suministrar 6-12 !g/dosis de fumarato de formoterol en combinación.
Por “dosis” se entiende la cantidad de ingrediente activo suministrada por un solo accionamiento del inhalador.
Las formulaciones de la invención estarán contenidas en botes que tienen parte o la totalidad de las superficies internas hechas de aluminio anodizado, acero inoxidable, o revestidas con un recubrimiento orgánico inerte. Ejemplos de recubrimientos preferidos son resinas epoxi-fenólicas, perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoroetileno, etileno-propileno fluorado, poliéter-sulfona y un copolímero de etileno-propileno-poliéter-sulfona fluorado. Otros recubrimientos adecuados podían ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, poli(sulfuro de fenileno) o sus combinaciones.
Para mejorar adicionalmente la estabilidad, se utilizan botes que tienen un reborde plegado y preferiblemente un reborde dado la vuelta parcial o totalmente.
La formulación se acciona por una válvula dosificadora capaz de suministrar un volumen comprendido entre 50 !l y 100 !l.
Pueden utilizarse preferiblemente válvulas dosificadoras provistas de empaquetaduras hechas de cauchos basados en cloropreno, para reducir la entrada de humedad que, como se ha mencionado previamente, puede afectar de modo adverso a la estabilidad del fármaco durante el almacenamiento. Opcionalmente, puede conseguirse una protección adicional empaquetando el producto en un saquito de aluminio sellado.
El propelente de hidrofluorocarbono es HFA 134a.
El co-disolvente es etanol.
El componente de volatilidad baja, cuando está presente en el ejemplo de referencia, tiene una presión de vapor a 25ºC inferior a 0,1 kPa, con preferencia inferior a 0,05 kPa. Ventajosamente, se selecciona de glicerol o miristato de isopropilo.
La función del componente de volatilidad baja en los ejemplos de referencia es modular el MMAD de las partículas de aerosol.
El intervalo de pH aparente está comprendido ventajosamente entre 3,0 y 3,5. Se utiliza ácido clorhídrico para ajustar el pH aparente.
La cantidad de ácido a añadir para alcanzar el pH aparente deseado se pre-determinará en el vehículo modelo consignado anteriormente, y dependerá del tipo y concentración del ingrediente activo. En el caso de las formulaciones preferidas de fumarato de formoterol y su combinación con dipropionato de beclometasona, debería añadirse una cantidad comprendida entre 3 y 3,5 !l de ácido clorhídrico 1,0 M.
Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplo 1 de Referencia
Estabilidad de una solución de salbutamol (100 !g/dosis)-HFA 134a como tal y en presencia de diferentes ácidos orgánicos.
Composiciones que contenían 24 mg de salbutamol (100 !g/dosis), 10-20% (p/p) de etanol en HFA 134a envasadas en botes de 12 ml barnizados con resina epoxi-fenólica, con o sin adición de diferentes ácidos orgánicos, se almacenaron a 40-50ºC.
Los resultados, en términos de estabilidad expresada como porcentaje de fármaco remanente determinado por HPLC, se consignan en la Tabla 1.
Tabla 1
% SALBUTAMOL Ácido t = 42 días t = 1,5 meses a 4ºC Ninguno 69% -Oleico 69-70% -Xinafoico 70% -Cítrico (0,41 p/p) -40,0 Cítrico (0,02 p/p) -55,1 Ácido acético al 30% (0,4% p/p) -49,6 Ácido acético al 30% (0,14% p/p) -73,8
Los resultados demuestran que la adición de ácidos orgánicos no mejora la estabilidad del salbutamol incluso cuando se utilizan botes recubiertos.
5 Ejemplo 2 de Referencia
Estabilidad de composiciones de formoterol (12 !g/100 !l)-HFA 134a en botes barnizados con resina epoxi-fenólica.
Se prepararon formulaciones de solución disolviendo 1,44 mg de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía a su vez 15% p/p de etanol y 1,3% p/p de glicerol. Se guardaron los pMDIs en posición vertical en el intervalo de 450ºC durante hasta 28 días. Se determinó el contenido de formoterol por HPLC, y se calcularon las concentraciones
10 residuales en porcentaje con relación a la dosificación nominal de 12 !g/dosis. La concentración de formoterol residual porcentual se consigna en la Tabla 2. Se utilizaron los parámetros de Arrhenius derivados para estimar las constantes de velocidad a temperatura ambiente (18-25º), y las soluciones se guardaron en un frigorífico doméstico (4-10º); estas constantes de velocidad se utilizaron para calcular la vida útil predicha para 5% y 10% de degradación de formoterol (Tabla 3).
15 Los datos de vida útil calculados en la Tabla 3 indican que el formoterol no es estable en este vehículo de HFA 134a-etanol-glicerol.
Tabla 2: Datos de Tasa de Degradación para soluciones de Formoterol-HFA 134a en pMDI (12 !g/100 !l)
Vehículo: HFA 134a con 1,3% p/p de glicerol, 15,0% p/p de etanol.
Botes barnizados con epoxi-fenol mantenidos verticalmente
- Tiempo (días)
- Porcentaje de Conc. Residual de Formoterol
- 50ºC
- 43ºC 40ºC 25ºC 4ºC
- Inicial 2 4 6 7 10 12 14
- 99,7 92,5 87,2 80,6 -74,9 72,1 67,0 99,7 99,7 99,7---89,4 ------89,0 ----79,4 ---81,7 92,0 99,7 -------
- 16 64,4 75,7 18 59,5 -20 59,5 74,5 24 54,6 68,6 28 47,2 63,3
- --------71,3 86,6 ----96,7
- r 0,995 0,989Constante de velocidad (día-1 x 102) 2,53 1,49
- 0,993 0,997 1,17 0,51 -0,11
- Parámetros de la gráfica de Arrhenius: K = AeE/RT A = 2,28 x 106 día-1 :
- E = 49,4 kJmol-1; r = 0,9985
Tabla 3: Datos de Vida Útil Predichos para Soluciones de Formoterol-HFA 134a en pMDI (12 !g/100 !l) Vehículo: HFA 134a con 1,3% p/p de glicerol, 15% p/p de etanol. Botes barnizados con epoxi-fenol mantenidos verticalmente
Constante de Velocidad Temperatura Vida Útil (días) (día-1 x 103)
t10% t5%
4ºC 1,10 95 47 10ºC 1,74 60 29 20ºC 3,51 30 15 25ºC 4,93 21 10
Ejemplo 3 de Referencia
Efecto del ácido clorhídrico sobre el pH’ en solución (función de acidez)
(a) Se añadió ácido clorhídrico 1,0 M por incrementos a 50 ml de HFA 43-10MEE (Vertrel XF) que contenía 20% p/p de etanol y se midió el pH’ después de la adición de cada parte alícuota de ácido. La Figura 1 muestra la curva de
10 valoración resultante normalizada para el volumen de llenado usual de un bote pMDI (12 l). El perfil de pH’ exhibe una pendiente ligeramente negativa hasta aproximadamente pH’ = 5,5; después, la función de acidez disminuye bruscamente.
(b) Se repitió el experimento (a) con formulaciones de formoterol que contenían una concentración menor de etanol (12% p/p) y con la adición de 1,0% de miristato de isopropilo. El perfil de pH resultante, para soluciones a granel
15 replicadas, representado en la Figura 2, es similar en forma, comenzando de nuevo la disminución brusca en pH’ por unidad de incremento de ácido a aproximadamente pH’ = 5,5. Sin embargo, se requiere sólo aproximadamente la mitad del ácido para alcanzar la misma reducción en pH’. Estos se debe en gran parte a la reducción en el contenido de etanol; la Figura 2 muestra también semejanza en los perfiles obtenidos con y sin miristato de isopropilo.
Ejemplo 4 de Referencia
Efecto del pH’ sobre la estabilidad de las soluciones de formoterol en HFA 43-10MEE que contiene 20% p/p de etanol
Se añadieron partes alícuotas de ácido clorhídrico 1,0 M a 12 ml de solución de formoterol en viales de vidrio. Después de medir el pH, las válvulas se engarzaron y los viales se guardaron en posición vertical a 50ºC. Se 5 ensayaron muestras de viales que contenían concentraciones diferentes de ácido en busca de formoterol residual después de 10 y 20 días de almacenamiento. El pH’ de un tercer vial se determinó después de 40 días de almacenamiento. Los resultados se muestran en la Tabla 4. La Tabla 4 muestra los cambios en el pH durante el almacenamiento; esto está asociado probablemente en gran parte con una lixiviación de álcali del vidrio blando de los viales. Sin embargo, una consideración global de los datos de pH’ y contenido de formoterol implica que la
10 estabilidad de una formulación de solución del fármaco en HFA puede mejorarse por la adición de ácido mineral para proporcionar una formulación con pH’ entre 2,5 y 5,0.
Tabla 4: pH’ y contenido de formoterol de soluciones formoterol-Vertrel XF/HFA (12 !g/100 !l)
Vehículo: Vertrel XF/HFA con 20% de etanol y ácido clorhídrico
Viales de vidrio St. Gobain almacenados verticalmente
- Función de Acidez (pH’)
- Porcentaje Conc. Residual de Formoterol
- Inicial
- 40 días Inicial 10 días 20 días
- 1,8 2,1 2,6 3,3 5,6 7,4
- 2,8 4,4 4,2 4,2 6,6 6,7 100 100 100 100 100 100 4,8 75,1 97,2 97,1 95,8 85,4 Nada 70,7 86,7 89,9 92,1 67,2
Ejemplo 5 de Referencia
Estabilidad de soluciones de formoterol-HFA 134a acidificadas en botes anodizados
Se prepararon formulaciones de formoterol (12 !g/100 !l) disolviendo 1,44 mg de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía 12% p/p de etanol con y sin 1,0% p/p de miristato de isopropilo. El último se incluyó como
20 excipiente no volátil con el potencial de aumentar el MMAD si así se desea. También mejora la solubilidad del formoterol en el vehículo y reduce la polaridad del vehículo en comparación con la adición de glicerol.
Se almacenaron botes pMDI que contenían 3,1-3,4 !l de ácido clorhídrico 1,0 M, en posición vertical e invertidos, a 4ºC hasta 50ºC, y se tomaron muestras para análisis del contenido de formoterol a intervalos apropiados.
Los datos de estabilidad obtenidos después de 70 días de almacenamiento se dan en la Tabla 5.
25 Se preparó una matriz de formulaciones que contenían 1,44 mg (12 !g/100 !l) de fumarato de formoterol en HFA 134a que contenía 12,0% p/p de etanol, con o sin 1,0% p/p de miristato de isopropilo como excipiente no volátil. Se transfirieron partes alícuotas de concentrado de fármaco a botes anodizados y se prepararon 3,15-3,35 !l de ácido clorhídrico 1,0 M añadido antes del engarce con válvulas de 50 !l y gasificar entre 22 y 28 réplicas a cada concentración de ácido.
30 Para determinar el formoterol residual, se descargaron 30 dosis de 50 !l en tubos DUSA. El intervalo de ácido seleccionado se anticipó para dar valores de pH’ de 3,0-3,5 y para determinar la sensibilidad de la formulación a pequeños cambios en la concentración de ácido. Los botes se guardaron en posición vertical e invertidos (con la válvula hacia arriba y hacia abajo respectivamente) a 25-50ºC.
La Tabla 5 muestra los resultados obtenidos a 40º y 50º después de 11-40 días de almacenamiento. Cada valor (expresado como concentración porcentual nominal de fármaco) se obtiene de un bote diferente.
Se obtuvieron valores iniciales para dos botes de cada concentración de ácido. El examen de los datos muestra que todos los valores de ensayo están dentro de la reproducibilidad del ensayo de HPLC y son independientes de la
5 concentración de ácido. Se llegó a una conclusión similar para las réplicas de los tiempos de almacenamiento, es decir, con independencia de la concentración de ácido (3,2-3,3 !l) o de si los botes se almacenaban derechos o invertidos. Por consiguiente, para el cálculo cinético se utilizó el valor medio de los puntos de tiempo inicial (n = 10) y subsiguientes (n = 6).
En la Tabla 6 se consignan los parametros de Arrhenius junto con las vidas útiles estimadas a 4, 10 y 25ºC. Se 10 predice que el valor t5% es mayor que 3 meses a la temperatura ambiente, y aproximadamente 2 años a 4ºC.
Tabla 5: Datos de estabilidad para las soluciones de fumarato de formoterol (12 !g/100 !l) en HFA 134a que contiene 12,0% de etanol ± 1,0% de miristato de Isopropilo (los valores se expresan como porcentaje nominal)
Botes anodizados provistos de válvulas de 50 !l/30 dosis recogidas por bote
15 Se evalúan botes diferentes para cada condición
Los botes se almacenan verticalmente (* invertidos)
- HCl 1,0 M !l por bote
- CONDICIÓN DE ALMACENAMIENTO/Sin miristato de isopropilo
- Inicial Bote 1º Bote 2º
- 40ºC; 40 días Bote 1º Bote 2º 50ºC; 11 días Bote 1º Bote 2º 50ºC; 33 días Bote 1º Bote 2º
- 3,15 3,203,253,303,35
- 99,8 99,6 100,8 99,7 97,9 98,8 97,3 98,9 100,0 98,3 --96,0 93,2*93,9 94,3*93,7 93,7*-- --96,7 96,5 96,4 96,5 97,0 89,1 -- --88,5 89,9* 92,2 91,5* 90,9 92,8* --
- Valor medio C.V.
- 99,1 1,1% 94,1 1,0% 95,4 3,2% 91,0 1,8%
- HCl 1,0 M !l por bote
- CONDICIÓN DE ALMACENAMIENTO/Con 1% de miristato de isopropilo
- Inicial Bote 1º Bote 2º
- 40ºC; 33 días Bote 1º Bote 2º 50ºC; 11 días Bote 1º Bote 2º 50ºC; 31 días Bote 1º Bote 2º
- 3,15 3,20 3,25 3,30 3,35
- 101,1 97,0 101,4 99,9 99,2 99,3 100,2 100,2 100,8 97,2 -94,4 98,6 92,8 --93,2* 95,0* 95,3* - -93,8 96,1 95,6 --93,6 95,9 95,7 - -90,6 91,6 90,0 --92,7* 89,7* 89,6* -
- Valor medio C.V.
- 99,6 1,5% 94,9 2,2% 95,1 1,2% 90,7 1,4%
Tabla 6: Predicción de la vida útil para solución de fumarato de formoterol acidificada (12 !g/100 !l) en HFA 134a que contiene 12% p/p de etanol ± 1,0% p/p de miristato de isopropilo (IPM)
Botes de aluminio anodizado
- TIEMPO (días)
- FUMARATO DE FORMOTEROL (porcentaje nominal)
- Sin IPM 1% IPM
- 40ºC Sin IPM 1% IPM
- 0
- 99,1 99,6 99,1 99,6
- 11
- 95,4 95,1 - -
- 31
- - 90,7 - -
- 33
- 91,0 - - 94,9
- 40
- - - 94,1 -
- Const. Veloc. (día-1 x 103)
- 2,52 2,94 1,29 1,46
- Parámetros de Arrhenius Factor de Energía de frecuencia (día-1) activacion (kJ mol-1) Sin IPM 3,19 x 106 56,3 1% p/p de IPM 9,63 x 106 58,9
- TEMPERATURA 4ºC 10ºC 25ºC
- Sin IPM Const. Veloc. (día-1) t10% t5% (días) 1,0% p/p de IPM Const. Veloc. (día-1) t10% t5% (días)
- 7,8 x 10-5 1344 657 1,3 x 10-4 802 392 4,4 x 10-4 240 117
- 7,8 x 10-5 1360 664 1,3 x 10-4 789 386 4,4 x 10-4 225 110
Ejemplo 6 de Referencia
Estabilidad de soluciones acidificadas de formoterol/BDP-HFA 134a en botes recubiertos con un polímero de fluorocarbono (DuPont 3200-200).
Se prepararon formulaciones de combinación de formoterol Y BDP equivalentes a dosis de 6 !g/50 !l y 100 !g/50 !l,
10 respectivamente, disolviendo 1,44 mg de fumarato de formoterol y 24 mg de BDP en HFA 134a que contenía 12% p/p de etanol y 0,4% p/p de miristato de isopropilo. Se guardaron invertidos a 4ºC botes recubiertos pMDI que contenían 3,25 !l de ácido clorhídrico 1,0 M, y se tomaron muestras para análisis de los contenidos de formoterol y BDP a intervalos apropiados.
Los datos de estabilidad obtenidos se dan en la Tabla 7.
Cada valor se expresa como porcentaje de concentración nominal de fármaco.
Los resultados indican que la formulación es estable durante al menos 4 meses a 4ºC.
Ejemplo 7 de Referencia
5 Estabilidad de soluciones acidificadas de TA 200-HFA 134a en botes recubiertos con un polímero de fluorocarbono (DuPont 3200-200).
Se preparó TA 2005 (3,5 !g/50 !l) disolviendo 0,84 mg del ingrediente activo en HFA 134a que contenía 12% p/p de etanol y 1,0% p/p de miristato de isopropilo. Se guardaron, en posición vertical a 50ºC, botes recubiertos pMDI que contenían 1,0, 1,4 y 1,8 !l de ácido clorhídrico 0,08 M (que corresponden respectivamente a un pH aparente de
10 aproximadamente 4,8, 3,2 Y 2,9), y se tomaron muestras para análisis de los contenidos de TA2005 a intervalos apropiados.
Los datos de estabilidad obtenidos se dan en la Tabla 8.
Cada valor se expresa como porcentaje de concentración nominal de fármaco.
Los resultados indican que las formulaciones en las que el pH aparente está comprendido entre 3,0 y 5,0 son 15 estables (es decir, dan lugar a una pérdida de fármaco mucho menor que 10%) durante casi tres meses a 50ºC, mientras que las correspondientes a un pH aparente inferior a 3 no lo son.
Tabla 7: Formulaciones de combinación de formoterol/BDP del Ej. 6 – Datos de estabilidad a 4ºC
- Condición de almacenamiento
- Inicial
- 4°C; 64 dias invertida 4ºC; 123 días invertida
- Formoterol
- 104,7 95,10 99,9
- BDP
- 99,4 100,10 102,6
Tabla 8: Formulaciones de TA 2005 del Ejemplo 7 – Datos de Estabilidad a 50ºC
- HCl 0,08 M, !l por bote
- Condición de almacenamiento
- Inicial
- 50ºC; 22 días vertical 50ºC; 83 días vertical
- 1,0
- 100,0 98,3 99,4
- 1,4
- 100,0 98,2 98,8
- 1,8
- 100,0 90,2 88,1
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Una composición para aerosol que consiste en fumarato de formoterol como ingrediente activo, en combinación con dipropionato de beclometasona, en una solución de un propelente licuado de HFA 134ª y 12% p/p de etanol como codisolvente, y ácido clorhídrico en una cantidad tal que la solución tiene un pH aparente entre 3,0 y 3,5.
- 5 2. Una composición para aerosol según la reivindicación 1, que comprende ácido clorhídrico 1,0 M en una cantidad entre 3 y 3,5 !l.
- 3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que se introduce en un recipiente que tiene parte o la totalidad de sus superficies metálicas internas hechas de acero inoxidable, aluminio anodizado,o revestidas interiormente con recubrimiento orgánico inerte.
- 10 4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el recipiente está forrado con un recubrimiento orgánico inerte seleccionado de resinas epoxi-fenólicas, perfluoroalcoxialcano, perfluoroalcoxialquileno, perfluoroalquilenos tales como politetrafluoroetileno, etileno-propileno fluorado, poliéter-sulfona, y un copolímero de etileno-propileno-poliéter-sulfona fluorado.
Fig. 1Efecto del ácido clorhídrico sobre la función de acidez (pH’) de la solución de fumarato de formoterol (12 !g/100 !l) en Vertrel XF/HFA que contiene 20% p/p de etanol.Efecto del ácido clorhídrico sobre la función de acidez (pH’) de la solución de fumarato de formoterol (12 !g/100 !l) en Vertrel XF/HFA que contiene 12% p/p de etanol.(IPM = Miristato de Isopropilo)
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US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
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IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
ATE286716T1 (de) * | 1999-11-23 | 2005-01-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische formulierungen enthaltend salmeterol |
IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
JP5392880B2 (ja) * | 2000-05-22 | 2014-01-22 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
EP1284771B1 (en) * | 2000-05-23 | 2005-12-14 | Glaxo Group Limited | Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate |
FI20002177A0 (fi) * | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Orion Yhtymae Oyj | Uusi yhdistelmä astman hoitoon |
EP1241113A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
NZ528640A (en) * | 2001-03-30 | 2004-06-25 | Jagotec Ag | Medical aerosol formulations |
US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
DK1273292T3 (da) | 2001-07-02 | 2004-10-04 | Chiesi Farma Spa | Optimeret tobramycinformulering til aerosoldannelse |
US7306925B2 (en) | 2001-11-09 | 2007-12-11 | Vanderbilt University | Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens |
US7906102B2 (en) | 2001-10-03 | 2011-03-15 | Vanderbilt University | Ligands to radiation-induced molecules |
EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
MEP30108A (en) * | 2002-03-01 | 2010-06-10 | Chiesi Farmaceutici S P | Formoterol superfine formulation |
EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
US20040166065A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic |
WO2004022052A1 (de) * | 2002-08-14 | 2004-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die inhalation enthaltend ein anticholinergikum |
US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
US20050003024A1 (en) * | 2003-03-04 | 2005-01-06 | The Procter & Gamble Company | Regulation of mammalian hair growth |
TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
US20050026948A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic |
ATE526967T1 (de) * | 2003-07-31 | 2011-10-15 | Boehringer Ingelheim Int | Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum |
WO2005013945A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic |
BRPI0414428A (pt) * | 2003-09-15 | 2006-11-14 | Vectura Ltd | composições farmacêuticas |
GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
AR041873A1 (es) * | 2003-10-30 | 2005-06-01 | Pablo Cassara Srl Lab | Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante |
UA88894C2 (ru) * | 2004-02-27 | 2009-12-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Стабильные фармацевтические композиции в виде растворов для ингаляторов с дозатором, которые находятся под давлением |
KR20070000476A (ko) * | 2004-02-27 | 2007-01-02 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제 |
EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
MXPA06013189A (es) * | 2004-05-13 | 2007-02-14 | Chiesi Farma Spa | Productos medicinales de formulacion en aerosol que tienen estabilidad quimica mejorada. |
ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
GB0501956D0 (en) * | 2005-01-31 | 2005-03-09 | Arrow Internat | Nebulizer formulation |
EA013405B1 (ru) * | 2005-02-25 | 2010-04-30 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Состав аэрозоля для дозирующих ингаляторов под давлением |
EP1879620A2 (en) * | 2005-03-30 | 2008-01-23 | Schering Corporation | Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist |
DE102005055960A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
GB0525680D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Peplin Ltd | Therapeutic compositions |
US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
GB0613761D0 (en) * | 2006-07-11 | 2006-08-23 | Norton Healthcare Ltd | A pharmaceutical formulation and method for the preparation thereof |
EP1982709A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma |
US8227027B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-07-24 | Presspart Gmbh & Co. Kg | Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
GB0801876D0 (en) * | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
US20090208424A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Todd Maibach | Compositions and methods for delivery of solution to the skin |
NZ587561A (en) * | 2008-02-26 | 2012-10-26 | Elevation Pharmaceuticals Inc | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist) |
US20100055045A1 (en) * | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
WO2010048384A2 (en) * | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Sepracor Inc. | Arformoterol and tiotropium compositions and methods for use |
EP2201934A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
EP2662472B1 (de) | 2009-03-31 | 2019-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Bauteils |
EP3508239B1 (de) | 2009-05-18 | 2020-12-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
KR101778814B1 (ko) | 2009-10-02 | 2017-09-15 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포모테롤 및 베클로메타손 디프로피오네이트의 약학적 에어로졸 제제 |
GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
SG181050A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-07-30 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizer |
JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
BR112012015334A2 (pt) | 2009-12-23 | 2016-03-15 | Chiesi Farma Spa | terapia combinada para doença pulmonar obstrutiva crônica |
EP2515854B1 (en) * | 2009-12-23 | 2014-03-19 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Aerosol formualtion for COPD |
SI2515855T1 (sl) | 2009-12-23 | 2014-08-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | KOMBINIRANA TERAPIJA ZA KOPB (v angl.: COPD) |
WO2011160932A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2012010854A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Cipla Limited | Inhalation formulations comprising carmoterol in combination with a corticosteroid |
WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2013019730A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | The Washington University | Antibodies to tip-1 and grp78 |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
GB201200504D0 (en) * | 2011-12-19 | 2012-02-22 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhaler |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
PL2835146T3 (pl) | 2013-08-09 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
WO2015018904A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
LT3089735T (lt) | 2013-12-30 | 2018-09-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Glikopironio bromido ir formoterolio derinio stabili suslėgta aerozolinė tirpalo kompozicija |
DK3096737T3 (en) * | 2013-12-30 | 2018-06-25 | Chiesi Farm Spa | STABLE PRESSURE AEROSOL SOLUTION COMPOSITION OF GLYCOPYRRONIUM BROMIDE AND FORMOTEROL COMBINATION |
WO2015169759A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer and container |
BR112016023983B1 (pt) | 2014-05-07 | 2022-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Contentor para um nebulizador, nebulizador para um fluido e método para conectar um contentor a um dispositivo indicador |
US10722666B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
WO2016014939A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Washington University | Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof |
CN104225739A (zh) * | 2014-09-30 | 2014-12-24 | 四川普锐特医药科技有限责任公司 | 一种医用定量吸入气雾剂 |
ES2866175T3 (es) | 2015-12-04 | 2021-10-19 | Mexichem Fluor Sa De Cv | Composición farmacéutica |
US10098837B2 (en) | 2016-07-28 | 2018-10-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for COPD |
US11352436B2 (en) | 2017-02-10 | 2022-06-07 | Washington University | Antibodies to TIP1 and methods of use thereof |
AU2019282562A1 (en) | 2018-06-04 | 2021-01-21 | Lupin Inc. | Stable pharmaceutical compositions for pressurized metered dose inhalers |
WO2020152548A1 (en) * | 2019-01-24 | 2020-07-30 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stable aerosol inhalation compositions of formoterol |
CN112137957B (zh) | 2019-06-26 | 2022-07-29 | 长风药业股份有限公司 | 一种药用吸入气雾剂及其制备方法 |
CN114502146A (zh) | 2019-12-02 | 2022-05-13 | 奇斯药制品公司 | 用于加压定量吸入器的不锈钢罐 |
JP2023511615A (ja) | 2020-01-28 | 2023-03-20 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 緩衝化医薬製剤を含む加圧定量吸入器 |
GB202001537D0 (en) * | 2020-02-05 | 2020-03-18 | Consort Medical Plc | Pressurised dispensing container |
BR112022014228A2 (pt) | 2020-02-20 | 2022-09-13 | Chiesi Farm Spa | Inaladores pressurizados de dose calibrada compreendendo uma formulação farmacêutica tamponada |
US11826382B2 (en) | 2020-05-01 | 2023-11-28 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
US11642372B2 (en) * | 2020-05-01 | 2023-05-09 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
US12042514B2 (en) | 2020-05-01 | 2024-07-23 | Tygrus, LLC | Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses |
AU2021314977A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-03-02 | Chemo Research, S.L. | Combination therapy for inhalation administration |
EP4225267A1 (en) * | 2020-10-09 | 2023-08-16 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler |
GB2614901A (en) | 2022-01-21 | 2023-07-26 | Nanopharm Ltd | Inhalable formulations |
US20230322741A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
WO2023227782A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler |
WO2023227783A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
US3622053A (en) | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
US4499108A (en) * | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
JPH06503066A (ja) | 1990-12-19 | 1994-04-07 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エアロゾル処方 |
US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
EP0504112A3 (en) * | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
US5874063A (en) * | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
RU2114642C1 (ru) | 1991-05-21 | 1998-07-10 | Эбботт Лабораториз | Аэрозольное ингаляторное устройство |
BR9206422A (pt) | 1991-08-29 | 1995-10-17 | Christoph Klein | Aparelho médico para a inalação de aerossóis dosados |
NZ244439A (en) | 1991-09-25 | 1994-01-26 | Fisons Plc | Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed |
IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
AU675633B2 (en) | 1991-12-18 | 1997-02-13 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Suspension aerosol formulations |
DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
RO117414B1 (ro) * | 1992-12-09 | 2002-03-29 | Jager Paul D Waterbury | Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie |
SE9203743D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
WO1994014490A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Bernhard Hugemann | Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel |
US6042811A (en) | 1993-03-17 | 2000-03-28 | 3M Innovative Properties Company | Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid |
ES2122261T3 (es) * | 1993-03-17 | 1998-12-16 | Minnesota Mining & Mfg | Formulacion de aerosol que contiene un adyuvante de dispersion derivado de un ester, una amida o un mercaptoester. |
US6596260B1 (en) | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
DE69424181T2 (de) | 1993-12-20 | 2000-10-19 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul | Flunisolide aerosolformulierungen |
GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
EP0806940B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-04-09 | AstraZeneca AB | Aerosol drug formulations |
GB9426252D0 (en) * | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
RO119116B1 (ro) | 1995-04-14 | 2004-04-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhalator pentru dozarea salmeterolului |
ES2179190T3 (es) | 1995-04-14 | 2003-01-16 | Smithkline Beecham Corp | Inhalador dosificador para propianato de fluticasona. |
DE69637257T2 (de) * | 1995-04-14 | 2008-06-12 | Smithkline Beecham Corp. | Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators |
CN1186473A (zh) | 1995-04-14 | 1998-07-01 | 葛兰素惠尔康公司 | 二丙酸氯地米松计定剂量吸入器 |
US6135628A (en) * | 1995-10-13 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmceuticals, Inc. | Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations |
GB9612297D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
AU3453897A (en) | 1996-07-08 | 1998-02-02 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
WO1998003533A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
GB9616237D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
KR20000069275A (ko) * | 1996-12-04 | 2000-11-25 | 새들러 테리 아이언 | 약학 조성물과 그 투여를 위한 장치 |
WO1998034595A1 (de) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
US6000537A (en) * | 1997-06-10 | 1999-12-14 | U.S. Philips Corporation | Housing with readable side walls for a disc-shaped information carrier |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
US6324827B1 (en) * | 1997-07-01 | 2001-12-04 | Bp Corporation North America Inc. | Method of generating power in a dry low NOx combustion system |
BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
US5954047A (en) | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
JP2002509119A (ja) * | 1998-01-13 | 2002-03-26 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | ドーパミン(D2)レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ2−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物(B)を含有する薬学的組成物 |
US6045784A (en) | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
RU2218152C2 (ru) * | 1998-06-18 | 2003-12-10 | Берингер Ингельхайм Фармасьютикэлс, Инк. | Фармацевтическая композиция для аэрозолей с двумя или большим количеством действующих веществ |
US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
EP1100465B1 (de) | 1998-07-24 | 2004-11-24 | Jago Research Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
CN1150890C (zh) * | 1998-08-04 | 2004-05-26 | 杰格研究股份公司 | 药用气溶胶制剂 |
US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
WO2000023065A2 (de) * | 1998-10-17 | 2000-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol |
ES2192866T3 (es) * | 1998-11-13 | 2003-10-16 | Jago Res Ag | Polvo seco para inhalacion. |
IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
US6004537A (en) * | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE69936268T2 (de) | 1999-03-05 | 2008-02-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Verbesserte pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in Trockenpulverinhalatoren |
US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
ATE291898T1 (de) | 1999-12-24 | 2005-04-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason |
IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
JP5392880B2 (ja) * | 2000-05-22 | 2014-01-22 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 |
MEP30108A (en) * | 2002-03-01 | 2010-06-10 | Chiesi Farmaceutici S P | Formoterol superfine formulation |
EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
EP1595531A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
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