EA005179B1 - Стабильные фармацевтические препараты в виде растворов для дозированных ингаляторов под давлением - Google Patents

Стабильные фармацевтические препараты в виде растворов для дозированных ингаляторов под давлением Download PDF

Info

Publication number
EA005179B1
EA005179B1 EA200201058A EA200201058A EA005179B1 EA 005179 B1 EA005179 B1 EA 005179B1 EA 200201058 A EA200201058 A EA 200201058A EA 200201058 A EA200201058 A EA 200201058A EA 005179 B1 EA005179 B1 EA 005179B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
solution
propellant
formoterol
low volatility
Prior art date
Application number
EA200201058A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201058A1 (ru
Inventor
Дейвид Льюис
Дейвид Гандертон
Брайан Микин
Гаэтано Брамбилла
Алессандра Феррарис
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8163952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005179(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA200201058A1 publication Critical patent/EA200201058A1/ru
Publication of EA005179B1 publication Critical patent/EA005179B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Аэрозольная композиция в виде раствора для применения в аэрозольных ингаляторах включает в себя активное вещество, пропеллент, содержащий гидрофторалкан, сорастворитель и, возможно, низколетучий компонент для увеличения массового срединного аэродинамического диаметра (MMAD) аэрозольных частиц при нажатии на ингалятор. Композиция стабилизирована посредством применения небольшого количества неорганической кислоты и подходящего баллона, у которого вся его внутренняя металлическая поверхность или ее часть изготовлена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или покрыта инертным органическим слоем.

Description

Изобретение относится к стабильному фармацевтическому раствору для применения в дозированных ингаляторах под давлением (ДИ), подходящему для аэрозольного введения. В частности, изобретение относится к раствору для применения в дозированных ингаляторах под давлением (ДИ), подходящему для аэрозольного введения, в котором содержатся [2-агонисты и который стабилен при комнатной температуре в течение фармацевтически приемлемого срока хранения.
Дозированные ингаляторы под давлением являются хорошо известными устройствами для введения фармацевтических продуктов в дыхательные пути посредством ингаляции.
Лекарственные средства, обычно доставляемые посредством ингаляции, включают бронходилятаторы, такие как [2-агонисты и антихолинергические агенты, кортикостероиды, антилейкотриены, антиаллергические агенты и другие вещества, которые могут эффективно вводиться посредством ингаляции, таким образом увеличивая терапевтический индекс и снижая побочные эффекты активного вещества.
ДИ использует пропеллент, чтобы вытолкнуть капли, содержащие фармацевтический продукт, в дыхательные пути в виде аэрозоля. Препараты для аэрозольного введения посредством ДИ могут быть растворами или суспензиями. Препараты в виде растворов дают преимущество, так как являются гомогенными, с активным ингредиентом и эксципиентами, полностью растворенными в носителе-пропелленте или его смеси с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Препараты в виде растворов также устраняют проблемы физической стабильности, связанные с препаратами в виде суспензий, таким образом обеспечивая введение более совместимых однородных доз.
В течение многих лет предпочтительные пропелленты, используемые в аэрозолях для фармацевтического применения, представляют собой группу хлорфторуглеродов, которые обычно называют фреонами или СРС§, таких как СС13Р (фреон 11 или СРС-11), СС12Р2 (фреон 12 или СРС-12) и СС1Р2-СС1Р2 (фреон 114 или СРС-114).
В последнее время хлорфторуглеродные пропелленты (СРС), такие как фреон 11 и фреон 12, связывают с разрушением озонового слоя, и их производство постепенно прекращается.
Гидрофторалканы ((ΗΡΑδ), известные также как гидрофторуглероды (НРС§)) не содержат хлор и считаются менее пагубными для озона, и их предлагают в качестве заменителей СРС§.
Было признано, что ΗΡΑδ, и в частности 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΡΆ 134а) и 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (ΗΡΆ 227), являются лучшими вариантами для пропеллентов, не содержащих СРС, и описан ряд медицинских аэрозольных препаратов, использующих такие ΗΡΑ пропеллентные системы.
Благодаря более высокой полярности ΗΡΑ пропеллентов, в частности ΗΡΑ 134а (диэлектрическая постоянная Ό>9,5), по отношению к СРС носителям (Ό<2,3) препараты в виде ΗΡΑ растворов могут в большей степени создавать трудности, связанные с химической стабильностью, по отношению к соответствующим СРС препаратам.
Получение препаратов в виде стабильных ΗΡΑ растворов является даже более важным, когда речь идет о бронходилятаторах [2-агонистах, принадлежащих к классу производных фенилалкиламинов; указанные лекарственные средства, подобные формотеролу и сальбутамолу (альбутеролу), могут создавать трудности, связанные с их собственной химической стабильностью из-за своей чувствительности к окислительным условиям; более того, ввиду присутствия некоторых функциональных групп, подобных формамиду, более высокая полярность носителя может увеличивать скорость реакций сольволиза.
Что касается формотерола, имеющийся сейчас в продаже препарат в виде СРС раствора (Форадил (Ротайй®)) действительно демонстрирует ограниченный срок хранения, то есть 12 месяцев при температуре холодильника 4±2°С и только 3 месяца при комнатной температуре.
Что касается сальбутамола, никакого препарата в виде ΗΡΑ раствора для аэрозольного введения сейчас на рынке не имеется.
Принимая во внимание все изложенные проблемы, было бы весьма полезно обеспечить препарат в виде ΗΡΑ раствора для введения посредством ДИ предназначенных для обеспечения фармацевтических доз Щ-агонистов. который характеризуется достаточным сроком хранения.
Задача изобретения
Задача изобретения заключается в том, чтобы предложить препарат в виде ΗΡΑ раствора для введения посредством ДИ для обеспечения фармацевтических доз [Г-агонистов в нижних дыхательных путях пациентов, страдающих от заболеваний легких, таких как астма, который характеризуется достаточным сроком хранения. В частности, задача изобретения заключается в том, чтобы предложить препарат в виде ΗΡΑ раствора для введения посредством ДИ для обеспечения фармацевтических доз формотерола с более длительным сроком хранения, чем у препарата, который имеется сейчас в продаже.
Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая [ 2-агонист, принадлежащий к классу производных фенилалкиламинов, в растворе сжиженного ΗΡΑ пропеллента, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, раствор, кажущийся рН которого отрегулирован между 2,5 и 5,0 посредством добавления небольших количеств неорганической кислоты. Композиция по изобретению будет содержаться в ДИ под давлением, у которого вся его внутренняя металлическая поверхность или ее часть изготовлена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или покрыта инертным органическим слоем.
Фактически было установлено, что в случае определенных активных ингредиентов, таких как в2-агонисты, их химическая стабильность в препаратах в виде НРА растворов может быть резко повышена посредством правильного и совокупного выбора вида баллонов, а также области кажущегося рН. Используют определение «кажущийся», так как рН действительно является характеристикой водных жидкостей, в которых вода является основным компонентом (мольная доля >0,95). В относительно апротонных растворителях, таких как носители НРАэтанол, используемых в этих исследованиях, протоны негидратированы; их коэффициенты активности значительно отличаются от коэффициентов активности в водных растворах. Хотя уравнение Нернста применимо по отношению к эдс (электродвижущая сила) и система стеклянных электродов рН-метра будет генерировать переменный выходной сигнал в милливольтах в соответствии с протонной концентрацией и полярностью носителя, показания рН-метра не представляют истинного значения рН. Показания прибора представляют собой кажущийся рН или функцию кислотности (рН').
При титровании активного ингредиента сильной кислотой в серийно выпускаемой модельной системе носителей (НРА 43-10МЕЕ, Уейе1 ХР, Бирои!) профиль рН' проявляет небольшое отклонение до примерно рН'=5,5; соответственно, функция кислотности резко снижается. Неожиданно соответствующие НРА препараты оказались гораздо более стабильными при рН' ниже 5,5.
С другой стороны, применение инертных контейнеров позволяет избежать вымывания ионов металлов или щелочи как последствия действия кислоты, содержащейся в препарате, на внутренние стенки баллонов. Ионы металлов, такие как А13+, или щелочь, которые соответственно извлекаются путем замещения из стандартных алюминиевых или стеклянных баллонов, могут, в свою очередь, катализировать радикальные окислительные или другие химические реакции активных ингредиентов, которые приводят к образованию продуктов деструкции.
Согласно особому воплощению изобретения также предложена фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая низколетучий компонент, таким образом, помимо увеличения массового срединного аэродинамического диаметра (ММАБ) частиц аэрозоля при нажатии на ингалятор, как объясняется в дальнейшем, дополнительно повышающая стабильность препарата. Фактически, добавление низколетучего компонента с пониженной полярностью по отношению к сорастворителю, такому как сложный эфир, позволяет или сократить количество кислоты, которую добавляют для регулирования рН, или уменьшить полярность среды, таким образом ограничивая возможное поглощение воды из окружающей среды. В случае активного ингредиента, такого как формотерол, хорошо известно, что последняя (например, влажность) может быть вредна для стабильности активного ингредиента во время хранения. Поэтому также предложен ДИ под давлением для введения фармацевтических доз, состоящий из контейнера из анодированного алюминия, наполненного фармацевтической композицией, содержащей раствор формотерола фумарата в НРА 134а в качестве пропеллента, который, в свою очередь, содержит 12% мас./мас. этанола в качестве сорастворителя и 1,0% мас./мас. изопропилмиристата в качестве низколетучего компонента, причем кажущийся рН указанного раствора отрегулирован между 3,0 и 3,5 посредством добавления небольшого количества соляной кислоты. Выражение «% мас./мас.» означает массовую процентную концентрацию компонента по отношению к общей массе композиции.
Можно предположить, что срок хранения препарата, помещенного в устройство по изобретению, составит больше 2 лет при температуре холодильника (4-10°С) и 3 месяца при комнатной температуре.
Специалист в данной области техники может легко применить теорию по настоящему изобретению для получения препаратов в виде НРА растворов, которые содержат другие активные ингредиенты, несущие функциональные группы, чувствительные к гидролитическим и/или окислительным реакциям, такие как формамид и катехол соответственно.
АО 97/47286, ЕР 513127, ЕР 504112, АО 93/11747, АО 94/21228, АО 94/21229, АО 96/18384, АО 96/19198, АО 96/19968, АО 98/05302, АО 98/34595 и АО 00/07567 описывают НРА препараты в виде суспензий, в которых [Р-агонисты. такие как формотерол и сальбутамол, или приведены в качестве примеров, и/или заявлены.
АО 99/65464 относится к НРА препаратам, содержащим два или более чем два активных ингредиента, в которых по меньшей мере один находится в суспензии. Предпочтительные препараты включают в себя сальбутамола сульфат в суспензии.
В АО 98/34596 заявитель описал композиции в виде растворов для применения в аэрозольном ингаляторе, включающие активное вещество, пропеллент, который содержит гидрофторалкан (НРА), сорастворитель, и, кроме того, включающие низколетучий компонент для увеличения массового срединного аэродинамического диаметра (ММАБ) аэрозольных частиц при нажатии на ингалятор. Указанная заявка не касается технических проблем химической стабильности активного ингредиента, но в значительной степени относится к доставке лекарственного средства в легкие.
В международной заявке № РСТ/ЕР99/09002, поданной 23/11/99, заявитель описывает ДИ под давлением для дозирования раствора активного ингредиента в гидрофторуглеродном пропелленте, сорастворителя и возможно низколетучего компонента, отличающиеся тем, что вся внутренняя поверхность или ее часть указанных ингаляторов состоит из нержавеющей стали, анодированного алюминия или футерована инертным органическим покрытием. Примеры относятся только к стероидам и антихолинергическим агентам, и не представлены никакие подкисленные растворы. Как показано в примере 1 настоящей заявки, применения контейнеров с покрытием даже в присутствии органической кислоты недостаточно для обеспечения стабильных препаратов производного фенилалкиламинов, такого как сальбутамол, в виде растворов.
ЕР 673240 предлагает применение кислот в качестве стабилизаторов, предотвращающих химическую деструкцию активного ингредиента в аэрозольных препаратах в виде растворов, включающих в себя НРЛк. Большинство примеров относится к ипратропия бромиду, антихолинергическому лекарственному средству, и только один пример представлен для β2агониста, то есть фенотерола. Никаких примеров препаратов для сальбутамола не предложено. Из данных, представленных в примере 1 настоящей заявки, очевидно, что сальбутамол вообще не может быть стабилизирован посредством добавления органических кислот, даже когда хранится в баллонах с покрытием. Более того, кроме ипратропия бромида в ЕР 673240 не дано никакого руководства в отношении количества кислоты, которое нужно добавлять, для того чтобы стабилизировать лекарства, не ставя под угрозу стабильность всей композиции в баллоне. Единственное указание можно найти на странице 5, строки с 15 по 16, где сказано, что следует добавлять некое количество неорганической кислоты, чтобы получить значение рН в пределах от 1 до 7, в такой очень широкой и общей области.
\νϋ 98/34596 относится к препаратам в виде растворов, содержащим пропеллент и физиологически приемлемый полимер, способствующий растворению и стабильности, а также активный ингредиент.
νθ 00/06121 относится к смесям пропеллентов закиси азота и гидрофторалкана при получении аэрозолей в виде суспензий и растворов. Применение закиси азота может повысить стабильность при хранении чувствительных к окислению активных ингредиентов. Что касается в2-агониста, такого как левосальбутамола сульфат, формотерола фумарат и сальметерола ксинафоат, сообщалось только о примерах, относящихся к суспензиям.
В νθ 99/65460 заявлены ДИ под давлением, содержащие стабильные препараты β2 агонистического лекарственного средства в суспензии или растворе. Примеры относятся к растворам формотерола фумарата, содержащим НРЛ пропеллент и этанол в качестве сорастворителя, помещаемым в стандартные стеклянные баллоны, покрытые алюминием или пластиком.
Образцы, сохраняемые в ускоренных условиях (40°С, 75% относительной влажности) в течение очень короткого периода времени в 1 месяц, демонстрировали около 10% потери лекарственного средства. Согласно фармацевтическим нормам стабильности потеря 10% активного ингредиента не соответствует критериям приемлемости. Более того, как следует из данных, представленных в примере 2 настоящей заявки, следуя указаниям νθ 99/65460, нельзя обеспечить стабильные препараты в виде растворов формотерола. Заявитель действительно продемонстрировал, что присутствие низколетучих компонентов существенно не влияет на химическую стабильность композиций. В некоторых случаях они могут даже повышать ее.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ заполнения аэрозольного ингалятора композицией по изобретению, при котором
а) готовят раствор одного или более чем одного активного ингредиента в одном или более чем одном сорастворителе, возможно, содержащем соответствующее количество низколетучего компонента;
б) заполняют устройство указанным раствором;
в) добавляют ранее определенное количество сильной неорганической кислоты;
г) добавляют пропеллент, содержащий гидрофторалкан (НРЛ);
д) завальцовывают клапаны и проводят газирование.
Активными ингредиентами, которые можно применять в аэрозольных композициях по изобретению, являются в2-адренергические агонисты короткого и длительного действия, такие как сальбутамол, формотерол, сальметерол, ТА 2005, их соли и их комбинации со стероидами, такими как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, будесонид и его 22К.-эпимер. Можно использовать другие лекарственные средства группы аминов, несущие функциональные группы, чувствительные к окислительным и/или гидролитическим реакциям.
Предпочтительно композиция будет содержаться в баллонах из анодированного алюминия. Можно также использовать подходящее устройство с покрытием.
Дозирующие клапаны, снабженные прокладками, сделанными из каучуков на хлоропреновой основе, можно предпочтительно использовать для уменьшения попадания влаги, которая, как упомянуто выше, может неблагоприятно влиять на стабильность лекарственного средства во время хранения. Возможно, допол005179 нительная защита может быть обеспечена посредством упаковки продукта в герметичный алюминиевый пакет.
Гидрофторуглеродный пропеллент предпочтительно выбран из группы ΗΓΆ 134а, ΗΓΆ 227 и их смесей.
Сорастворитель обычно представляет собой спирт, предпочтительно этанол.
Низколетучий компонент, когда он присутствует, имеет давление паров при 25°С ниже чем 0,1 кПа, предпочтительно ниже чем 0,05 кПа. Он может быть выбран из группы гликолей, особенно пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и глицерина, сложных эфиров, например аскорбилпальмитата, изопропилмиристата и эфиров токоферола.
Композиции по изобретению могут содержать от 0,2 до 10% мас./мас. указанного низколетучего компонента, предпочтительно между 0,5 и 2,0% мас./мас.
Пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и сложные эфиры представляют собой предпочтительные низколетучие компоненты.
Функция низколетучего компонента состоит в том, чтобы регулировать ΜΜΑΌ аэрозольных частиц, и предпочтительно в том, чтобы дополнительно повышать стабильность препарата. По отношению к последнему аспекту особенно предпочтительным является применение изопропилмиристата.
Область кажущегося рН преимущественно находится в пределах между 2,5 и 5,0, предпочтительно между 3,0 и 4,5, даже более предпочтительно между 3,0 и 3,5. Сильные неорганические кислоты, такие как соляная, азотная, фосфорная, предпочтительно используются для регулирования кажущегося рН.
Количество кислоты, которую добавляют для достижения желаемого кажущегося рН, будет заранее определено в модельном носителе, представленном ранее, и будет зависеть от вида и концентрации активного ингредиента. В случае формотерола, следует предпочтительно добавлять количество 1,0 М соляной кислоты, находящееся в пределах между 3 и 3,5 мкл.
Следующие примеры далее иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Стабильность раствора сальбутамол (100 мкг на дозу) - ΗΕΆ 134а как такового и в присутствии различных органических кислот.
Композиции, содержащие 24 мг сальбутамола (100 мкг на дозу), 10-20% (мас./мас.) этанола в ΗΡΑ 134а, помещенные в лакированные эпоксифенольной смолой баллоны по 12 мл, с добавлением или без добавления различных органических кислот, хранили при 40-50°С.
Результаты по стабильности, выраженные в виде процентной концентрации остаточного лекарственного средства, определенные посредством ВЭЖХ, представлены в табл. 1.
Таблица 1
% САЛЬБУТАМОЛА
Кислота 1 = 42 дня 1 = 1,5 месяца при 4°С
Без кислоты 69%
Олеиновая 69-70%
Ксинафоевая (Χίηθίοίο) 70%
Лимонная (0,41 масс./масс.) 40,0
Лимонная (0,02 масс./масс.) 55,1
30%-ная уксусная кислота (0,4% масс./масс.) 49,6
30%-ная уксусная кислота (0,14% масс./масс.) 73,8
Результаты показывают, что добавление органических кислот не повышает стабильность сальбутамола, даже когда используют баллоны с покрытием.
Пример 2. Стабильность композиций формотерол (12 мкг/100 мкл) - ΗΡΆ 134а в лакированных эпоксифенольной смолой баллонах.
Препараты в виде растворов получали посредством растворения 1,44 мг формотерола фумарата в ΗΡΆ 134а, в свою очередь содержащем 15% мас./мас. этанола и 1,3% мас./мас. глицерина. ДИ хранили в вертикальном положении в диапазоне 4-50°С в течение промежутка времени до 28 дней. Содержание формотерола определяли посредством ВЭЖХ, а процент остаточной концентрации подсчитывали относительно 12 мкг на впрыскиваемую номинальную дозу. Процент остаточной концентрации формотерола представлен в табл. 2. Производные параметров Аррениуса использовали для оценки констант скорости при температуре окружающей среды (18-25°С) и растворы хранили в бытовом холодильнике (4-10°С); эти константы скорости использовали для подсчета прогнозируемого срока хранения для 5 и 10% деструкции формотерола (табл. 3).
Подсчитанные данные о сроке хранения в табл. 3 показывают, что формотерол не стабилен в этом НРА-134а-этанолглицериновом носителе.
Таблица 2
Данные скорости деструкции растворов формотерол - ΗΡΑ 134а для ДИ (12 мкг/100 мкл).
Носитель: ΗΡΑ 134а с 1,3% мас./мас. глицерина, 15,0% мас./мас. этанола.
Лакированные эпоксифенольной смолой баллоны, хранящиеся в вертикальном положении.
Таблица 3
Данные о прогнозируемом сроке хранения для растворов формотерол - НЕА 134а для ДИ (12 мкг/100 мкл).
Носитель: НЕА 134а с 1,3% мас./мас. глицерина, 15,0% мас./мас. этанола.
Лакированные эпоксифенольной смолой баллоны, хранящиеся в вертикальном положении.
Температура Константа скорости (день’1 х 103) Срок хранения (дни)
1ю% 15%
4°С 1.Ю 95 47
10°С 1,74 60 29
20°С 3,51 30 15
25°С 4,93 21 10
Пример 3. Влияние соляной кислоты на рН' раствора (функцию кислотности).
а) 1,0 М соляную кислоту добавляли по возрастающей к 50 мл НЕА 43-10МЕЕ (Уейе1 ХЕ), содержащим 20% мас./мас. этанола, и измеряли рН' после добавления каждой аликвоты кислоты. Фиг. 1 показывает итоговую кривую титрования, нормированную на обычный объем заполнения баллона ДИ (12 мл). Профиль рН' проявляет небольшое отклонение до примерно рН'=5,5; соответственно, функция кислотности резко снижается.
б) Эксперимент (а) повторяли с препаратами формотерола, содержащими более низкую концентрацию этанола (12% мас./мас.), и с добавлением 1,0% изопропилмиристата. Итоговый профиль рН для основной массы дополнительных растворов, представленный на фиг. 2, сходен по форме с резким падением рН' на единичное приращение кислоты, которое опять начинается примерно при рН'=5,5. Однако требуется только лишь примерно половина кислоты для достижения такого же снижения рН'. Это объясняется, главным образом, снижением содержания этанола; фиг. 2 также показывает сходство в профилях, полученных с изопропилмиристатом или без него.
Пример 4. Влияние рН' на стабильность растворов формотерола в НЕА 43-10МЕЕ, содержащих 20% мас./мас. этанола.
Аликвоты 1,0 М соляной кислоты добавляли к 12 мл раствора формотерола в стеклянных флаконах. После измерения рН клапаны завальцовывали и флаконы хранили в вертикальном положении при 50°С. Образцы из флаконов, содержащие различные концентрации кислоты, анализировали на остаточный формотерол после 10 и 20 дней хранения. рН' третьего флакона определяли после 40 дней хранения. Результаты представлены в табл. 4. Табл. 4 показывает изменения рН при хранении; это, возможно, главным образом, связано с вымыванием щелочи из легкоплавкого стекла флаконов. Однако общий анализ рН' и данные по содержанию формотерола означают, что стабильность препарата в виде раствора лекарственного средства в НЕА можно повысить посредством добав ления неорганической кислоты для обеспечения препарата со значением рН' между 2,5-5,0.
Таблица 4 рН' и содержание формотерола в растворах формотерол-УеПге1 ХЕ/НЕА (12 мкг/100 мкл).
Носитель: УеПге1 ХЕ/НЕА с 20% этанола и соляной кислоты.
Стеклянные флаконы 81 СоЬаш, хранящиеся в вертикальном положении.
Функция кислотности (рН’) Процент остаточной концентрации формотерола
Начальная 40 дней Начальный 10 дней 20 дней
1,8 2,8 100 4,8 Сведений нет
2,1 4.4 100 75,1 70,7
2.6 4,2 100 97,2 86,7
3,3 4,2 100 97,1 89,9
5,6 6,6 100 95,8 92,1
7,4 6,7 100 85,4 67,2
Пример 5. Стабильность подкисленных растворов формотерол - НЕА 134а в анодированных баллонах.
Препараты формотерола (12 мкг/100 мкл) получали посредством растворения 1,44 мг формотерола фумарата в НЕА 134а, содержащем 12% мас./мас. этанола, с 1,0% мас./мас. изопропилмиристата и без него. Последний включали в качестве нелетучего эксципиента с возможностью увеличения ММАЭ, если таковое необходимо. Он также повышает стабильность формотерола в носителе и уменьшает полярность носителя по сравнению с добавлением глицерина.
Баллоны ДИ, содержащие 3,1-3,4 мкл 1,0 М соляной кислоты, помещали на хранение в вертикальном положении и вверх дном при температуре от 4 до 50°С и образцы брали на анализ содержания формотерола с соответствующими интервалами.
Данные по стабильности, полученные после 70 дней хранения, приведены в табл. 5.
Матрицу препаратов, содержащих 1,44 мг (12 мкг/100 мкл) формотерола фумарата, получали в НЕА 134а, содержащем 12% мас./мас. этанола с 1,0% мас./мас. изопропилмиристата в качестве нелетучего эксципиента или без него. Аликвоты концентрата лекарственного средства переносили в анодированные баллоны и добавляли 3,15-3,35 мкл 1,0 М соляной кислоты перед завальцовкой клапанов на 50 мкл и газированием; получали от 22 до 28 повторов при каждой концентрации кислоты.
Для того чтобы определить остаточный формотерол, 30х50 мкл впрысков выпускали в трубки ЭИБА. Ожидали, что выбранный диапазон кислоты даст значения рН' 3,0-3,5 и определит чувствительность препарата к небольшим изменениям концентрации кислоты. Баллоны помещали на хранение в вертикальном положении и вверх дном (клапаном вверх и вниз соответственно) при 25-50°С.
Табл. 5 представляет результаты, полученные при 40 и 50°С после 11-40 дней хранения. Каждое значение (выраженное как процент но минальной концентрации лекарственного средства) получали из нового баллона.
Исходные значения получали для двух баллонов каждой концентрации кислоты. Проверка данных показывает, что все значения проб находятся в пределах воспроизводимости анализа ВЭЖХ и не зависят от концентрации кислоты. Сходный вывод был сделан для повторов моментов времени хранения, то есть они тоже не зависят от концентрации кислоты (3,2-3,3 мкл) или от того, хранятся ли баллоны в вертикальном положении или вверх дном. Поэтому для подсчета кинетики использовали среднее значение для начального (п=10) и последующего моментов времени (п=6).
В табл. 6 представлены параметры Аррениуса вместе с предполагаемыми сроками хранения при 4, 10 и 25°С. Ожидается, что 15»/о составит больше 3 месяцев при температуре окружающей среды и приблизительно 2 года при 4°С.
Таблица 5
Данные по стабильности растворов формотерола фумарата (12 мкг/100 мкл) в НРА 134а, содержащем 12% мас./мас. этанола ± 1,0% мас./мас. изопропилмиристата (значения выражены в виде номинального процента).
Анодированные баллоны, снабженные клапанами по 50 мкл, по 30 доз на баллон.
Разные баллоны, оцениваемые при каждом условии.
Баллоны, хранящиеся в вертикальном по-
1,0 М НС1 мкл на баллон Условия хранения/1,0% изопропилмиристата
Начальные 40 °С; 33 дней 50 °С; 1 дней 50 °С; 31 дней
1-й баллон 2-й бал- лон 1-й баллон 2-й бал- лон 1-й бал- лон 2-й баллон 1-й баллон 2-й баллон
3,15 101,1 99,3 -
3,20 97,0 100,2 94,4 93,2' 93,8 93,6 90,6 92,7*
3,25 101,4 100,2 98,6 95,0* 96,1 95,9 91,6 89,7*
3,30 99,9 100,8 92,8 95,3* 95,6 95,7 90,0 89,6*
3,35 99,2 97,2
Среднее значение 99,6 94,9 95,1 90,7
ел/. 1,5% 2,2% 1,2% 1,4%
(коэффициент изменчивости)
Таблица 6
Прогнозирование сроков хранения для подкисленного раствора формотерола фумарата (12 мкг/100 мкл) в НРА 134а, содержащем 12% мас./мас. этанола ± 1,0% мас./мас. изопропилмиристата (ΙΡΜ).
Анодированные алюминиевые баллоны.
Время (дни) Формотерола фумарат (номинальный процент)
Без ΙΡΜ 1% ΙΡΜ Без ΙΡΜ 1% ΙΡΜ
0 99,1 99,6 99,1 99,6
11 95,4 95,1
31 - 90,7
33 91,0 94,9
40 - 94,1
Константа скорости (день’ х 10=) 2,52 2,94 1,29 1,46
Параметры Аррениуса
Энергия активации (кДж х моль’1)
Без ΙΡΜ 1% масс./масс. ΙΡΜ
Температура Константа Бо% Константа 1ю%
скорости (день'1) (Ани) скорости (день’1) (Дни)
4°С 7.8 х 10'= 1344 657 7,8 х 10'5 1360 664
10°С 1,3 X 10·4 802 392 1,3 х 104 789 386
25°С 4,4 х 10·4 240 117 4,4 х 104 225 110
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (8)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Аэрозольная композиция, которая включает в себя в качестве активного ингредиента в2-агонист класса фенилалкиламинов, несущий функциональную группу, чувствительную к окислительной и/или гидролитической реакции, в растворе сжиженного НРА (гидрофторалканового) пропеллента, сорастворитель, выбранный из фармацевтически приемлемых спиртов, причем рН раствора отрегулирован между 2,5 и 5,0 посредством добавления небольших количеств неорганической кислоты, такой как соляная, азотная или фосфорная кислота.
2. Композиция по п.1, где рН раствора отрегулирован между 3,0 и 3,5.
3. Композиция по пп.1-2, где раствор включает в себя низколетучий компонент с давлением паров при 25°С не более чем 0,1 кПа, предпочтительно не более чем 0,05 кПа.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где раствор включает в себя от 0,2 до 10% по массе низколетучего компонента.
5. Композиция по пп.1-4, где сорастворитель представляет собой спирт, предпочтительно этанол.
6. Композиция по пп.3-5, где низколетучий компонент выбран из гликоля или эфира.
7. Композиция по п.6, где низколетучий компонент представляет собой изопропилмиристат.
8. Композиция по любому из пп.1-7, где пропеллент включает в себя один или более чем один НРА, выбранный из группы, включающей в себя НРА 134а и НРА 227.
9. Композиция по любому из пп.1-8, где активный ингредиент представляет собой β2агонист, выбранный из сальбутамола, формотерола, сальметерола и ТА-2005, их солей, или их комбинацию со стероидами, такими как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, будесонид и его 22К-эпимер.
10. Дозированный ингалятор под давлением для аэрозольного введения, включающий в себя контейнер, у которого вся его внутренняя металлическая поверхность или ее часть изготовлена из нержавеющей стали, анодированного алюминия или покрыта инертным органическим слоем, содержащий композицию по пп.1-9.
11. Способ заполнения ингалятора по п.10, при котором
а) готовят раствор активного ингредиента, представляющего собой р2-агонист класса фенилалкиламинов, несущий функциональную группу, чувствительную к окислительной и/или гидролитической реакции, в сорастворителе, выбранном из фармацевтически приемлемых спиртов, в котором может присутствовать низколетучий компонент;
б) заполняют ингалятор указанным раствором;
в) добавляют ранее определенное количество сильной неорганической кислоты, такой как соляная, азотная или фосфорная кислота, для регуляции рН раствора между 2,5 и 5,0;
г) добавляют сжиженный гидрофторалкановый (НЕА) пропеллент;
д) завальцовывают клапаны и проводят газирование.
Влияние соляной кислоты на функцию кислотности (рН') раствора формотерола фумарата (12 мкг/100 мкл) в Уейге1 ХЕ/НЕА, содержащем 20% мас./мас. этанола
8-------------------------------------------------
EA200201058A 2000-05-22 2000-05-22 Стабильные фармацевтические препараты в виде растворов для дозированных ингаляторов под давлением EA005179B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2000/004635 WO2001089480A1 (en) 2000-05-22 2000-05-22 Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201058A1 EA200201058A1 (ru) 2003-04-24
EA005179B1 true EA005179B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=8163952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201058A EA005179B1 (ru) 2000-05-22 2000-05-22 Стабильные фармацевтические препараты в виде растворов для дозированных ингаляторов под давлением

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6716414B2 (ru)
EP (4) EP1787639B1 (ru)
JP (1) JP5392880B2 (ru)
CN (1) CN1213732C (ru)
AR (1) AR029523A1 (ru)
AT (4) ATE415945T1 (ru)
AU (2) AU5070100A (ru)
BE (1) BE2011C032I2 (ru)
BG (1) BG65883B1 (ru)
BR (1) BR0015884A (ru)
CA (1) CA2411047C (ru)
CY (6) CY1108833T1 (ru)
CZ (1) CZ303833B6 (ru)
DE (5) DE122009000035I1 (ru)
DK (4) DK1466594T3 (ru)
DZ (1) DZ3358A1 (ru)
EA (1) EA005179B1 (ru)
EE (1) EE05167B1 (ru)
ES (4) ES2380790T3 (ru)
FR (1) FR11C0041I2 (ru)
HK (1) HK1058900A1 (ru)
HR (1) HRP20021025B1 (ru)
HU (2) HU230804B1 (ru)
IL (2) IL152955A0 (ru)
JO (1) JO2310B1 (ru)
LT (1) LTC1787639I2 (ru)
LU (1) LU91875I2 (ru)
ME (2) ME00220B (ru)
MX (1) MXPA02011414A (ru)
MY (2) MY143733A (ru)
NL (1) NL300393I2 (ru)
NO (3) NO342935B1 (ru)
PE (1) PE20011323A1 (ru)
PT (4) PT1157689E (ru)
SA (1) SA01220126B1 (ru)
SI (4) SI2223682T1 (ru)
SK (1) SK286694B6 (ru)
TN (1) TNSN01074A1 (ru)
TW (1) TWI284047B (ru)
UA (1) UA73986C2 (ru)
WO (1) WO2001089480A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016262B1 (ru) * 2006-04-21 2012-03-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
ATE286716T1 (de) * 1999-11-23 2005-01-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische formulierungen enthaltend salmeterol
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
AU5070100A (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
AU5858501A (en) * 2000-05-23 2001-12-03 Glaxo Group Ltd Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate
FI20002177A0 (fi) * 2000-10-02 2000-10-02 Orion Yhtymae Oyj Uusi yhdistelmä astman hoitoon
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
US20040101483A1 (en) * 2001-03-30 2004-05-27 Rudi Muller-Walz Medical aerosol formulations
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
PT1273292E (pt) 2001-07-02 2004-10-29 Chiesi Farma Spa Formulacao optimizada de tobramicina para aerossolizacao
US7306925B2 (en) 2001-11-09 2007-12-11 Vanderbilt University Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
MXPA04008372A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Chiesi Farma Spa Formulacion superfina de formoterol.
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
CN1674887A (zh) * 2002-08-14 2005-09-28 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含抗胆碱能剂的吸入用的气雾剂制剂
US20040166065A1 (en) 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20050003024A1 (en) * 2003-03-04 2005-01-06 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian hair growth
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
WO2005013994A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
CA2534693A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic
EP1663180A1 (en) * 2003-09-15 2006-06-07 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation
GB0323684D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
KR20070000476A (ko) * 2004-02-27 2007-01-02 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
CN100457087C (zh) * 2004-02-27 2009-02-04 奇斯药制品公司 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂
ATE404185T1 (de) * 2004-05-13 2008-08-15 Chiesi Farma Spa Medizinische aerosolformulierungen mit verbesserter chemischer stabilität
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
JP5259193B2 (ja) 2005-02-25 2013-08-07 チエシイ・ファルマセウテイシイ・エス・ペー・アー 加圧下にある用量計量型吸入器用の金属イオン封鎖剤を含む薬用エーロゾル配合物
US20090298802A1 (en) * 2005-03-30 2009-12-03 Sequeira Joel A Pharmaceutical Compositions
DE102005055960A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
GB0525680D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Peplin Ltd Therapeutic compositions
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0613761D0 (en) * 2006-07-11 2006-08-23 Norton Healthcare Ltd A pharmaceutical formulation and method for the preparation thereof
EP1982709A1 (en) 2007-04-19 2008-10-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
GB0801876D0 (en) * 2008-02-01 2008-03-12 Vectura Group Plc Suspension formulations
US20090208424A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Todd Maibach Compositions and methods for delivery of solution to the skin
WO2009134524A2 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
WO2010048384A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Sepracor Inc. Arformoterol and tiotropium compositions and methods for use
EP2201934A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
EP2432531B1 (de) 2009-05-18 2019-03-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
SI2727582T1 (sl) * 2009-10-02 2016-05-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Farmacevtske aerosolne formulacije formoterola in beklometazon dipropionata
GB0918150D0 (en) * 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved formulations
GB0918149D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
WO2011064164A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
NZ600790A (en) 2009-12-23 2014-09-26 Chiesi Farma Spa Combination therapy for copd
PT2515854E (pt) * 2009-12-23 2014-05-27 Chiesi Farma Spa Formulação de aerossol para dpoc
CA2785349C (en) * 2009-12-23 2018-07-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for copd
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012010854A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Cipla Limited Inhalation formulations comprising carmoterol in combination with a corticosteroid
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013019730A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Washington University Antibodies to tip-1 and grp78
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
GB201200504D0 (en) * 2011-12-19 2012-02-22 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhaler
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
US9744313B2 (en) 2013-08-09 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
EP3089735B1 (en) 2013-12-30 2018-07-11 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
MX368834B (es) * 2013-12-30 2019-10-18 Chiesi Farm Spa Composición combinada de bromuro de glicopirronio y formoterol en solución estable presurizada para aerosol.
PT3139979T (pt) 2014-05-07 2023-09-28 Boehringer Ingelheim Int Unidade, nebulizador e método
WO2015169430A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EA032850B1 (ru) 2014-05-07 2019-07-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Контейнер, небулайзер и способ изготовления контейнера
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
EP3172222A4 (en) 2014-07-24 2018-03-21 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
CN104225739A (zh) * 2014-09-30 2014-12-24 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种医用定量吸入气雾剂
CA3007050C (en) 2015-12-04 2020-12-08 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition comprising a formoterol compound
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
WO2018148595A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Washington University Antibodies to tip1 and methods of use thereof
EP3801457A1 (en) 2018-06-04 2021-04-14 Lupin Inc. Stable pharmaceutical compositions for pressurized metered dose inhalers
WO2020152548A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable aerosol inhalation compositions of formoterol
CN112137957B (zh) 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
EP4069189A1 (en) * 2019-12-02 2022-10-12 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Stainles steel can for pressurised metered dose inhalers
KR20220133193A (ko) 2020-01-28 2022-10-04 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 완충된 약제학적 제제를 포함하는 가압 정량 흡입기
GB202001537D0 (en) * 2020-02-05 2020-03-18 Consort Medical Plc Pressurised dispensing container
US20230080276A1 (en) 2020-02-20 2023-03-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11642372B2 (en) * 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US20230270754A1 (en) 2020-07-31 2023-08-31 Chemo Research, S.L. Combination therapy for inhalation administration
EP4225267A1 (en) * 2020-10-09 2023-08-16 Chiesi Farmaceutici S.p.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
GB2614901A (en) 2022-01-21 2023-07-26 Nanopharm Ltd Inhalable formulations
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023227782A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227783A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) * 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IT1196142B (it) 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
IL97065A (en) 1990-02-02 1994-01-25 Fisons Plc Repellent preparations for aerosol
JPH06503066A (ja) 1990-12-19 1994-04-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エアロゾル処方
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
JP3327546B2 (ja) 1991-05-21 2002-09-24 アボツト・ラボラトリーズ エアゾール吸入装置
EP0601036B1 (de) 1991-08-29 1999-04-28 Broncho-Air Medizintechnik AG Medizinisches gerät zur inhalation von dosier-aerosolen
NZ244439A (en) 1991-09-25 1994-01-26 Fisons Plc Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
ATE204743T1 (de) 1991-12-18 2001-09-15 Minnesota Mining & Mfg Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
RO117414B1 (ro) * 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
SE9203743D0 (sv) * 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
WO1994014490A1 (de) 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel
KR100321649B1 (ko) 1993-03-17 2002-07-22 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 에스테르,아미드또는머캅토에스테르로부터유도된분산보조제를함유하는에어로졸제제
EP0689423B1 (en) * 1993-03-17 1997-09-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
EP0735884B1 (en) 1993-12-20 2000-04-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Flunisolide aerosol formulations
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
EE9700138A (et) * 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
EP1547636A1 (en) 1995-04-14 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
ES2179190T3 (es) * 1995-04-14 2003-01-16 Smithkline Beecham Corp Inhalador dosificador para propianato de fluticasona.
HU219900B (hu) 1995-04-14 2001-09-28 Glaxo Wellcome Inc. Mért dózist adagoló inhalálóberendezés
WO1996032345A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 Glaxo Wellcome Inc. Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate
US6135628A (en) * 1995-10-13 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmceuticals, Inc. Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
WO1998001147A1 (en) 1996-07-08 1998-01-15 Rhone-Poulenc Rorer Limited Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation
WO1998003533A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
IES970858A2 (en) * 1996-12-04 1998-08-12 Bioglan Ireland R & D Ltd Pharmaceutical compositions and devices for their administration
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
DE59804534D1 (de) * 1997-02-05 2002-07-25 Jago Res Ag Muttenz Medizinische aerosolformulierungen
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US6000537A (en) * 1997-06-10 1999-12-14 U.S. Philips Corporation Housing with readable side walls for a disc-shaped information carrier
GB2326334A (en) 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6324827B1 (en) * 1997-07-01 2001-12-04 Bp Corporation North America Inc. Method of generating power in a dry low NOx combustion system
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
JP2002509119A (ja) * 1998-01-13 2002-03-26 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド ドーパミン（Ｄ２）レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ２−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物
US6045784A (en) 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
ATE253896T1 (de) * 1998-06-18 2003-11-15 Boehringer Ingelheim Pharma Zwei oder mehrere wirkstoffe enthaltende pharmazeutische aerosolformulierungen
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
ES2234266T3 (es) 1998-07-24 2005-06-16 Jago Research Ag Formulaciones medicas para aerosoles.
ATE234604T1 (de) 1998-08-04 2003-04-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6136294C1 (en) * 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
ES2178479T3 (es) * 1998-10-17 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Concentrado de principio activo con formoterol, apto para el almacenamiento.
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
NZ511527A (en) 1998-11-13 2002-10-25 Jago Res A Dry powder for inhalation
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
BR9917246A (pt) 1999-03-05 2002-03-26 Chiesi Farma Spa Composições farmacêuticas avançadas em pó para inalação
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
AU2206801A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Alan Leslie Cripps Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
AU5070100A (en) 2000-05-22 2001-12-03 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
MXPA04008372A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Chiesi Farma Spa Formulacion superfina de formoterol.
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA016262B1 (ru) * 2006-04-21 2012-03-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Фармацевтические препараты в форме раствора для дозирующих ингаляторов под давлением

Also Published As

Publication number Publication date
PE20011323A1 (es) 2002-01-22
UA73986C2 (ru) 2005-10-17
CY1108833T1 (el) 2014-07-02
CY1113028T1 (el) 2016-04-13
EP2223682A1 (en) 2010-09-01
AR029523A1 (es) 2003-07-02
HUP0302007A3 (en) 2006-07-28
PT1787639E (pt) 2011-06-08
EP1157689B1 (en) 2009-01-07
SI1466594T1 (sl) 2009-06-30
EE200200649A (et) 2004-06-15
NL300393I1 (en) 2009-09-01
CY1111570T1 (el) 2015-10-07
SI2223682T1 (sl) 2012-04-30
DE60136864D1 (de) 2009-01-15
HU230804B1 (hu) 2018-06-28
ES2380790T3 (es) 2012-05-18
FR11C0041I1 (ru) 2011-04-11
SI1787639T1 (sl) 2011-07-29
US6716414B2 (en) 2004-04-06
MXPA02011414A (es) 2003-06-06
US7018618B2 (en) 2006-03-28
PL359149A1 (en) 2004-08-23
CY2009009I2 (el) 2014-04-09
AU2000250701A1 (en) 2002-02-21
TWI284047B (en) 2007-07-21
PT1157689E (pt) 2009-03-23
DZ3358A1 (fr) 2001-11-29
DK1157689T3 (da) 2009-03-16
ATE419832T1 (de) 2009-01-15
EP1466594A2 (en) 2004-10-13
NO342935B1 (no) 2018-09-03
EP1787639B1 (en) 2011-03-23
ATE415945T1 (de) 2008-12-15
CY1108968T1 (el) 2014-04-09
ME00220B (me) 2010-10-10
CA2411047A1 (en) 2001-11-29
CY2011014I1 (el) 2015-10-07
CY2011014I2 (el) 2015-10-07
ES2359991T3 (es) 2011-05-30
IL152955A0 (en) 2003-06-24
IL152955A (en) 2010-02-17
DE122011100049I1 (de) 2012-01-19
CZ303833B6 (cs) 2013-05-22
JP2003534266A (ja) 2003-11-18
EA200201058A1 (ru) 2003-04-24
CY2009009I1 (el) 2014-04-09
NO2019030I1 (no) 2019-07-11
CN1452479A (zh) 2003-10-29
EP1466594B1 (en) 2008-12-03
US20060083693A1 (en) 2006-04-20
EP1466594A3 (en) 2004-12-01
BG65883B1 (bg) 2010-04-30
DE122009000035I1 (de) 2009-11-05
EP1157689A1 (en) 2001-11-28
CN1213732C (zh) 2005-08-10
US20040047809A1 (en) 2004-03-11
ES2318217T3 (es) 2009-05-01
HUS1800032I1 (hu) 2018-08-28
BE2011C032I2 (ru) 2020-08-20
PT2223682E (pt) 2012-03-22
AU2000250701B2 (en) 2004-07-01
LTC1787639I2 (lt) 2021-05-25
LTPA2011011I1 (lt) 2019-08-26
NL300393I2 (en) 2010-02-01
HRP20021025B1 (hr) 2013-11-22
BR0015884A (pt) 2003-07-08
DK1787639T3 (da) 2011-05-09
CA2411047C (en) 2009-08-04
JP5392880B2 (ja) 2014-01-22
DE60137282D1 (de) 2009-02-26
EE05167B1 (et) 2009-06-15
CZ20023835A3 (cs) 2003-04-16
EP2223682B1 (en) 2012-01-18
FR11C0041I2 (fr) 2015-09-04
SK286694B6 (sk) 2009-03-05
AU5070100A (en) 2001-12-03
PT1466594E (pt) 2009-02-13
BG107256A (bg) 2003-06-30
DE60144304D1 (de) 2011-05-05
DK1466594T3 (da) 2009-03-02
EP1787639A3 (en) 2009-02-25
DK2223682T3 (da) 2012-03-19
MEP32108A (en) 2010-10-10
JO2310B1 (en) 2005-09-12
EP1787639A2 (en) 2007-05-23
NO2019003I1 (no) 2019-01-16
ATE502624T1 (de) 2011-04-15
HK1058900A1 (en) 2004-06-11
ATE541563T1 (de) 2012-02-15
NO20025568L (no) 2002-11-20
MY127145A (en) 2006-11-30
MY143733A (en) 2011-07-15
WO2001089480A1 (en) 2001-11-29
ES2320194T3 (es) 2009-05-20
HRP20021025A2 (en) 2004-02-29
SA01220126B1 (ar) 2007-04-03
US20020025299A1 (en) 2002-02-28
NO20025568D0 (no) 2002-11-20
HUP0302007A2 (hu) 2003-09-29
SK16522002A3 (sk) 2003-04-01
SI1157689T1 (sl) 2009-06-30
LU91875I2 (fr) 2011-11-21
TNSN01074A1 (fr) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005179B1 (ru) Стабильные фармацевтические препараты в виде растворов для дозированных ингаляторов под давлением
US7381402B2 (en) Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
EA021604B1 (ru) Аэрозольная композиция для лечения астмы и copd
DK2727582T3 (en) Pharmaceutical aerosol formulations of formoterol and beclomethasone dipropionate
US20070025920A1 (en) Stable Pharmaceutical Solution Formulations for Pressurized Metered Dose Inhalers
KR20060136446A (ko) 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
JP5409594B2 (ja) 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): KZ

ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MF4A Revocation of a eurasian patent as invalid entirely

Designated state(s): RU