CZ20023835A3 - Aerosolový prostředek - Google Patents

Aerosolový prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20023835A3
CZ20023835A3 CZ20023835A CZ20023835A CZ20023835A3 CZ 20023835 A3 CZ20023835 A3 CZ 20023835A3 CZ 20023835 A CZ20023835 A CZ 20023835A CZ 20023835 A CZ20023835 A CZ 20023835A CZ 20023835 A3 CZ20023835 A3 CZ 20023835A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hfa
solution
aerosol
composition according
aerosol composition
Prior art date
Application number
CZ20023835A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303833B6 (cs
Inventor
David Lewis
David Ganderton
Brian Meakin
Gaetano Brambilla
Alessandra Ferraris
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8163952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20023835(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici S.P.A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Publication of CZ20023835A3 publication Critical patent/CZ20023835A3/cs
Publication of CZ303833B6 publication Critical patent/CZ303833B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká aerosolového prostředku pro použití v inhalačních přístrojích s odměrným ventilem, MDI. Vynález se zvláště týká roztoku pro použití v MDI s obsahem P2-agonistů a zejména prostředků, stálých při teplotě místnosti, s dlouhou skladovatelnosti.
Dosavadní stav techniky
Inhalační přístroje pod tlakem pro podávání odměřených dávek farmaceutických prostředků jsou známé a užívají se pro podávání farmaceutických prostředků do dýchacího ústrojí inhalací.
Účinné látky, které se běžně podávají inhalací, zahrnují bronchodilatační látky, jako β-agonistické látky a anticholinergní látky, kortikosteroidy, antileukotrieny, antialergické látky a další látky, které je možno účinně podávat inhalací a tak zvýšit therapeutický index a snížit výskyt vedlejších účinků.
V inhalačních přístrojích typu MDI se užívá hnacích prostředků k vytvoření kapiček s obsahem farmaceutické látky a k aplikaci těchto kapiček do dýchacího ústrojí ve formě aerosolu. Farmaceutickými prostředky pro podávání tímto způsobem mohou být roztoky nebo suspenze. Roztoky mají tu výhodu, že jsou homogenní a účinná látka a pomocné látky jsou úplně rozpuštěny ve hnacím prostředku nebo jeho směsi s vhodnými pomocnými rozpouštědly, například ethanolem. Roztoky také lépe odstraňují běžný ······ · · · ······ • · · 0 0 0 0 · · · • · · 0 0 0 · · · 04···· 0000 0
0000 ·0 0 0000 00 ·· ·0 004 · · · · problém fyzikální stálosti, spojený s prostředky ve formě suspenze, takže je možno zajistit reprodukovatelnější dávky.
Po dlouhá léta byly výhodnými hnacími prostředky pro farmaceutické použití látky ze skupiny chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, obecně nazývané freony nebo CFC, jde například o CC13F (freon 11 nebo CFC-11), CC12F2 (freon 12 nebo CFC-12) a CC1F2-CC1F2 (freon 114 nebo CFC-114).
V poslední době se uvádí, že chlorované a fluorované uhlovodíky, jako freon 11 a freon 12 ničí ozonovou vrstvu a jejich výroba by měla být ukončena.
Částečně fluorované alkany, označované HFA a známé také jako hydrogenfluorované uhlovodíky HFC neobsahují chlór, méně ničí ozonovou vrstvu a jsou proto navrhovány jako náhrada látek typu CFC.
HFA a zvláště 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227) jsou nej lepšími látkami k náhradě CFC a byla již popsána řada aerosolových prostředků, které jako hnací prostředky obsahují látky typu HFA.
Vzhledem k vysoké polaritě látek typu HFA, zvláště HFA 134a (dielektrícká konstanta D > 9,5) ve srovnání s látkami typu CFC (D < 2,3) mohou roztoky HFA vyvolávat problémy s chemickou stálostí ve srovnání s obdobnými prostředky s obsahem CFC.
Příprava stálých roztoků HFA je ještě kritičtější v případě, že mají být současně užity bronchodilatační P2-agonistické látky ze skupiny fenylalkylaminoderivátů. Tyto látky, například formoterol a salbutamol (albuterol) mohou vytvářet vlastní problémy, spojené s chemickou stálostí vzhledem ke své snadné oxidovatelnosti. Mimoto vzhledem k přítomnosti některých funkčních skupin, například formamidové skupiny, může vzhledem k vyšší polaritě nosného prostředí dojít k urychlení rozkladu působení použitého rozpouštědla.
Pokud jde o formoterol, má prostředek s obsahem této látky v roztoku CFC (ForadilR) omezenou skladovatelnost, to znamená 12 měsíců při teplotě 4 + 2 °C a pouze 3 měsíce při teplotě místnosti.
Pokud jde o salbutamol, není v současné době k dispozici žádný aerosolový prostředek v roztoku HFA.
Bylo by však velmi žádoucí mít k dispozici roztoky HFA, použitelné spolu s inhalačnímí přístrojí typu MDI pro podávání účinných dávek β2-agonistických látek, přičemž současně by takové prostředky měly mít dostatečnou skladovatelnost.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol navrhnout aerosolový prostředek ve formě roztoku HFA pro použití s inhalačními přístroji typu MDI pro podávání β2-agonistických látek do spodních částí dýchacího ústrojí nemocných, kteří trpí plicními chorobami, například astmatem, přičemž prostředek by měl mít dostatečnou skladovatelnost.
··· · ··
Zvláště by mělo být možné podávat tímto způsobem účinné dávky formoterolu s lepši skladovatelnost!, než jakou mají prostředky, které se v současné době dodávají.
Podstatu vynálezu tedy tvoří aerosolový prostředek s obsahem β-agonistické látky ze skupiny fenylalkylaminoderivátů v roztoku zkapalěného hnacího prostředku HFA, mimoto obsahuje prostředek pomocné rozpouštědlo ze skupiny farmaceuticky přijatelných alkoholů, hodnota pH roztoku je upravena na 2,5 až 5,0 přidáním malého množství anorganické kyseliny. Prostředky podle vynálezu jsou určeny pro uložení do tlakového inhalačního přístroje MDI s vnitřním povrchem z kovu, například nerezové oceli, anodisovaného hliníku nebo s vnitřním povrchem, opatřeným inertním organickým povlakem.
Bylo zjištěno, že v případě některých účinných látek, například β2-agonistických látek by bylo možno dramaticky zvýšit jejich chemickou stálost v roztocích HFA tím, že se správné zvolí typ nádobek a zjevná hodnota pH. Pod pojmem „zjevná hodnota pH se rozumí vlastnost vodných kapalin, v nichž je voda převažující složkou (molární frakce je větší než 0,95). Při relativně aprotických rozpouštědlech, jako jsou nosná prostředí s obsahem HFA a ethanolu, nejsou protony hydratovány.
Jejich koeficient účinnosti se proto podstatně liší od koeficientu účinnosti ve vodném roztoku. Přestože při použití Nernstovy rovnice s ohledem na EMF a systému pH-metru se skledněnou elektrodou vzniká protonová koncentrace řádu několika milivoltů, neodečítá tento přístroj skutečnou hodnotu pH. Odečtená hodnota představuje zjevnou hodnotu pH, která je funkcí kyselosti a označuje se pH'.
V případě, že se účinná složka titruje silnou kyselinou v modelovém systému nosného prostředí, tak jak se běžně dodává (HFA 43-10MEE, Vertrel XF, Dupont), vzniká pro profil pH' plochá negativní křivka až do pH'=5,5. Pak dojde k náhlému poklesu této funkce. Je překvapující, že odpovídající prostředky s obsahem HFA se při hodnotách nižších než pH'=5,5 stávají podstatně stálej šími.
Na druhé straně použití inertních nádobek dovoluje vyvarovat se vymývání kovových iontů nebo iontů alkalických kovů působením kyseliny, obsažené v prostředcích z vnitřních stěn nádobek. Ionty kovů, například hlinité ionty, nebo ionty alkalických kovů, uvolněné z běžných hliníkových nebo skleněných nádobek mohou také katalyzovat oxidativní nebo jiné chemické reakce účinných látek, takže mohou vznikat degradační produkty těchto látek.
Podle specifického provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu farmaceutický prostředek, který dále obsahuje netěkavou složku, takže dochází ke zvýšení hmotového středního aerodynamického průměru MMAD aerosolových částic při uvedení inhalačního přístroje do činnosti, jak bude dále vysvětleno, čímž se dále zlepšuje stálost prostředku. Ve skutečnosti může přidání méně těkavé složky se sníženou polaritou vzhledem k pomocnému rozpouštědlu, například esteru, umožnit snížení množství kyseliny, přidávané pro úpravu pH a také snížení polarity prostředí, čímž se omezí možný příjem vody z okolního prostředí. V případě některých účinných složek, například formoterolu je známo, že voda může zmenšovat stálost
ΦΦΦΦ φφ φφ φ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ • φφφφ» φφφφ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φφ účinné látky v průběhu skladování. Z tohoto důvodu je účelné navrhnout tlakovou nádobku typu MDI pro podávání farmaceutických dávek tak, že běží o nádobku z anodizovaného hliníku, naplněnou farmaceutickým prostředkem, obsahujícím roztok formoterolfumarátu v HFA 134a jako hnacím prostředku, mimoto obsahuje farmaceutický prostředek 12 % hmotnostních ethanolu jako pomocného rozpouštědla a 1,0 % hmotnostní isopropylmyristátu jako málo těkavou složku, zjevné pH prostředku se upraví na hodnotu v rozmezí 3,0 až 3,5 přidáním malého množství kyseliny chlorovodíkové. Uváděná procenta hmotnostní se vždy vztahují na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Skladovatelnost farmaceutického prostředku, uloženého do nádobky tohoto typu podle vynálezu je možno předpovědět na více než 2 roky při teplotě 4 až 10 °C a na 3 měsíce při teplotě místnosti.
Je zřejmé, že každý odborník může využít poznatky, které byly svrchu uvedeny pro přípravu farmaceutických prostředků ve formě roztoků v HFA s obsahem j iných účinných složek, obsahujících funkční skupiny, citlivé na hydrolytické a/nebo oxidativní reakce, například formamidové skupiny nebo cathecol.
V dokumentech WO 97/47286, EP 513127, EP 504112,
WO 93/11747, WO 94/21228, WO 94/21229, WO 96/18384,
WO 96/19198, WO 96/19968, WO 98/05302, WO 98/34595 a WO 00/07567 se popisují prostředky s obsahem HFA ve formě suspenzí, které obsahují β-agonistické látky, například formoterol a salbutamol.
0 0000
0000 00 00 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0
00 00
V dokumentu WO 99/65464 se popisují prostředky typu HFA, obsahující dvě nebo větší počet účinných složek, z nichž alespoň jedna se nachází v suspenzi. Výhodné prostředky obsahují salbutamolsulfát v suspenzi.
V dokumentu WO 98/34596 se popisují prostředky ve formě roztoků pro použití v inhalačním přístroji pro tvorbu aerosolu, tyto prostředky obsahují účinnou látku, hnací prostředek s obsahem hydrogenfluoralkanu HFA, pomocné rozpouštědla a dále složku s nízkou těkavostí pro zvýšení středního aerodynamického průměru MMAD aerosolových částic při uvedení přístroje do činnosti. Dokument nepopisuje technické problémy, související s chemickou stálosti účinné složky, spíše se týká dopravy účinné látky do různých částí plic.
V mezinárodní patentové přihlášce PCT/EP99/09002, podané 23. listopadu 1999, se popisují nádobky typu MDI pod tlakem pro podávání účinné složky v hnacím prostředku typu hydrogenfluorovaného uhlovodíku, mimoto prostředek obsahuje pomocné rozpouštědlo a popřípadě složku s nízkou těkavostí, přičemž část vnitřního povrchu nebo celý vnitřní povrch je tvořen nerezovou ocelí, anodizovaným hliníkem nebo je povrch vyložen inertním organickým povlakem. V příkladové části se uvádějí jako účinné látky steroidy a anticholinergní látky, nepopisují se žádné okyselené roztoky. Jak je doloženo v příkladu 1 předmětné přihlášky, není použiti nádobek opatřených povlakem ani v přítomnosti organické kyseliny dostatečné pro zajištění stálosti prostředků s obsahem fenylalkylaminoderivátů, například salbutamolu ve formě roztoku.
4444 44 «4 · 4« 4444
444 4 4 44 44 4
444 4 444 4 4
4444 44 4 4444
44 44 444 44 44
V dokumentu EP 673240 se navrhuje použití kyselin jako stabilizátorů pro prevenci chemické degradace účinné látky v prostředcích ve formě roztoku pro tvorbu aerosolu s obsahem HFA. Většina příkladů se týká ipratropiumbromidu, to znamená anticholinergní látky a pouze v jediném příkladu je použita p2-agonistická látka, v tomto případě fenoterol. Nikde v příkladové části se neuvádí použití salbutamolu. Z údajů, uvedených v příkladu 1 předmětné přihlášky je zřejmé, že salbutamol není možno stabilizovat přidáním organických kyselin ani v případě uložení roztoků do nádobek, opatřených povlakem. Mimoto kromě případu ipratropiumbromidu neuvádí dokument EP 673240, jaké množství kyseliny by mělo být přidáno ke stabilizaci účinných látek bez ohrožení, stálosti celého prostředku v nádobce. Jedinou zmínku je v tomto dokumentu nalézt na straně 5, v řádcích 15 a 16, kde se uvádí, že by bylo zapotřebí přidat anorganickou kyselinu pro zajištění pH 1 až 7, což je velmi široké a obecné rozmezí.
Dokument WO 98/34596 se týká prostředků ve formě roztoku s obsahem hnacího prostředku a fyziologického přijatelného polymeru, který může napomáhat solubilizaci a stálosti účinných složek.
Mezinárodní přihláška WO 00/06121 se týká směsi hnacích prostředků pro aerosol s obsahem hydrogenfluoralkanu a N2O pro výrobu aerosolů ve formě suspenze nebo roztoku. Použití oxidu dusného může zlepšit stálost složek, citlivých na oxidaci v průběhu skladování. Jedinými příklady těchto prostředků jsou prostředky s obsahem p2-agonistů jako
·· • * ·· 999 «
* • · • · ·· • 9 9
• • · · • · • • · • •
• · • · • · • • • • ·
• · ·* ·· »·· 99
levosalbutamolsulfát, formoterolfumarát a salmeterolxinafoát.
V dokumentu WO 99/65460 se uvádí nádobky pod tlakem obsahující stálé prostředky s obsahem β-agonistických látek v suspenzi nebo v roztoku. Jako příklady se uvádějí roztoky formoterolfumarátu, obsahující HFA jako hnací prostředek a ethanol jako pomocné rozpouštědlo, tyto prostředky jsou uloženy do běžných hliníkových nádobek nebo skleněných nádobek, opatřených povlakem plastické hmoty.
Vzorky, uložené za podmínek, urychlujících rozklad (40 °C, 75 % relativní vlhkosti) po velmi krátkou dobu 1 měsíce ztratily po této době přibližně 10 % účinné látky. Vzhledem k běžným předpisům pro farmaceutické látky není ztráta 10 % účinné látky přijatelná. Mimoto, jak je zřejmé z údajů, popsaných v příkladu 2 předmětné přihlášky, není mošno dosáhnout podle dokumentu WO 99/65460 stálých roztoků s obsahem formoterolu. Bylo naopak prokázáno, že přítomnost složek s nízkou těkavostí neovlivňuje v podstatnější míře chemickou stálost prostředků. V některých případech může dokonce dojít ke zlepšení stálosti.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob plnění aerosolového inhalačního přístroje prostředkem podle vynálezu, postup spočívá v tom, že se
a) připraví roztok jedné nebo většího počtu účinných látek v jednom nebo větším počtu pomocných rozpouštědel, popřípadě obsahující příslušné množství složky s nízkou těkavostí,
b) nádobka se naplní připraveným roztokem, ···· • · • ·
4 9 4 4 4 · · · · 4 ···« 9 · 9 9 · 9 · • 9 · 4 94 444 9 9 44
c) přidá se předem určené množství silné anorganické kyseliny,
d) přidá se hnací prostředek, obsahující hydrogenfluoralkan HFA,
e) nádobka se opatří ventilem a vyplní plynem.
Účinné látky, které je možno použít v aerosolovém prostředku podle vynálezu jsou p2-adrenergní agonistické látky s dlouhým i krátkým účinkem, například salbutamol, formoterol, sálmeterol, TA 2005, jejich soli a jejich kombinace se steroidními látkami, jako beclomethasondipropionátem, fluticasonpropionátem, budesonidem a jeho 22R-epimerem. Další účinné látky s obsahem aminoskupin a funkčních skupin, citlivých na oxidativní a/nebo hydrolytické reakce je rovněž možno do těchto prostředků zařadit.
Prostředek se s výhodou uloží do nádobek z anodisovaného hliníku. Je však také možno použít nádobky, opatřené povlakem.
K zábraně přístupu vody, která, jak již bylo dříve uvedeno, může nepříznivě ovlivnit stálost účinné látky v průběhu skladování, je možno použít odměrné ventily, opatřené těsněním z pryže na bázi chloroprenu. Popřípadě je možno produkt dále chránit zabalením do hliníkového sáčku, který se zataví.
Hydrogenfluorované uhlovodíky jako hnací prostředky se s výhodou volí ze skupiny HFA 134a, HFA 227 a směsi těchto látek.
···· ·· ·· · ·· ···· ··· · · · · · · · ·· ··· · · · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
Pomocným rozpouštědlem pro uvedené prostředky je obvykle alkohol, s výhodou ethanol.
Složka s nízkou těkavostí v případě svého použití má při teplotě 25 °C tlak par nižší než 0,1 kPa, s výhodou nižší než 0,05 kPa. Tato látka se volí například z glykolů, vhodný je například propylenglykol, polyethylenglykol a glycerol, dále je možno použít některé estery, například askorbylpalmitát, isopropylmyristát a estery tokoferolu.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,2 až 10, s výhodou 0,5 až 2,0 % hmotnostních složky s nízkou těkavostí.
Výhodnými složkami s nízkou těkavostí jsou propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a svrchu uvedené estery.
Funkcí složky s nízkou těkavostí je úprava hodnoty MMAD aerosolových částic a s výhodou další zlepšení stálosti použitého prostředku. V tomto ohledu je zvláště výhodnou látkou isopropylmyristát.
Zjevná hodnota pH se s výhodou upravuje na 2,5 až 5,0, s výhodou 3,0 až 4,5 a zvláště 3,0 až 3,5. K úpravě pH se s výhodou užijí silné anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíková, dusičná nebo fosforečná.
Množství kyseliny, které je zapotřebí přidat k dosažení požadovaného pH se předem stanoví na nosném prostředí a bude také záviset na typu a koncentraci účinné látky. V případě formoterolu se s výhodou přidá 3 až 3,5 μΐ 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Stálost salbutamolu v roztoku HFA 134a (100 pg/dávka) v přítomnosti různých organických kyselin
Prostředky, obsahující 24 mg salbutamolu (100 μg/dávka), 10 až 20 % hmotnostních ethanolu v HFA 134a se uloží do nádobek, vyložených povlakem epoxyfenolové pryskyřice, popřípadě s přídavkem různých organických kyselin a pak se uloží při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C.
Výsledky, vyjádřené jako stálost v procentech zbývající účinné látky při stanovení pomocí HPLC, jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Výsledky, uvedené v tabulce prokazují, že přidáním organické kyseliny není možno zlepšit stálost salbutamolu ani v případě, že se prostředek s jeho obsahem uloží do nádobek, opatřených povlakem.
• · · · · ·
Tabulka 1
% salbutamolu
Kyselina t = 4 2 dnů t = 1,5 měsíce při 4 °C
Bez kyseliny 69 % -
Olej ová 69-70 % -
Xinafová 70 % -
Citrónová (0,41 % hmotnostních) 40,0 %
Citrónová (0,02 % hmotnostních) 55,1 %
30% octová (0,4 % hmotnostních) 49,6 %
30% octová (0,14 % hmotnostních) 73,8 %
Příklad 2
Stálost formoterolu (12 pg/100 pl) v HFA 134a v nádobkách s povlakem epoxyfenolové pryskyřice
Roztok prostředku byl připraven tak, že byl rozpuštěn v 1,44 pg formoterol fumarátu v HFA 134a s obsahem 15 % hmotnostních ethanolu a 1,3 % hmotnostních glycerolu. Nádobky pMDI byly uloženy ve vzpřímené poloze pří teplotě 4 až 50 °C po dobu 28 dnů. Obsah formoterolu byl stanoven pomocí HPLC a byla vypočítána zbývající koncentrace v procentech relativně k nominální dávce 12 pg/stisknutí ventilu. Zbývající koncentrace formoterolu v procentech je uvedena v následující tabulce 2. Arrheniovy parametry byly použity ke stanovení konstant při teplotě místnosti 18 až 25 °C a v případě
ΦΦΦΦ ·· ·· · φφ φφφφ φφφ φφφφ ·· φ φφφ φφφ φφφ • Φ φφφ φ φ φφ φ φ φφφφ φφ · φφφφ φφ φφ φφ φφφ ·· φφ uložení v domácí chladničce 4 až 10 °C. Tyto konstanty byly použity k vypočtu doby skladovatelnosti do úbytku 5 % a 10 % formoterolu, tyto hodnoty jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 2 . Degradace formoterolu v roztoku HFA 134a s 1,3 % hmotnostními glycerolu a 15 % hmotnostními ethanolu při obsahu formoterolu 12 gg/100 μΐ.
Čas (dny) Zbývající koncentrace formoterolu v %
50 °C 43 °C 40 °C 25 °C 4 °C
Počáteční 99,7 99,7 99,7 99,7 99,7
2 92,5 - - - -
4 87,2 89,4 - - -
6 80,6 - - - -
7 - - 89,0 - -
10 74,9 - - - -
12 72,1 79,4 - - -
14 67,0 -- 81,7 92,0 -
16 64,4 75,7 - - -
18 59,5 - - - -
20 59,5 74,5 - - -
24 54,6 68,6 - - -
28 47,2 63,3 71,3 86,6 96,7
r 0,995 0, 989 0,993 0,997 -
Konstanta 2,53 1,49 1,17 0,51 0,11
pro rychlost
(den'1 x 102)
Arrheniovy parametry: K = Aefe/Ki';
A = 2,28 x 106 den -1; E = 49,4 kJ mol'1; r = 0,9985
9 9 9 9 9 · · · · 9 9 9 9 9 · · · · 9 9 · ·· 99 99 999 99 99
Vypočítané doby skladování v tabulce 3 prokazují, že v použitém nosném prostředí s obsahem HFA 134a, ethanolu a glycerolu není formoterol stálý.
Tabulka 3. Předpovšd skladovatelnosti pro roztok formoterolu (12 μ9/100 μΐ) v HFA 134a s 1,3 % hmotnostními glycerolu a 15 % hmotnostními ethanolu.
Teplota Konstanta pro rychlost (den'1xl03) Skladovatelnost (dny)
fc10 % fc5 %
4°C 1,10 95 47
10 °C 1,74 60 29
20 °C 3,51 30 15
25 °C 4,93 21 10
Příklad 3
Vliv kyseliny chlorovodíkové na pH' roztoku (funkce kyselosti)
a) 1,0 M roztok kyseliny chlorovodíkové se postupně přidává k 50 ml HFA 43-10MEE (Vertrel XF) s obsahem 20 % hmotnostních ethanolu a po přidání každého podílu kyseliny se měří pH'. Na obr. 1 je znázorněna výsledná titrační křivka, normalizovaná na obvyklý plnicí objem pro nádobku typu pMDI, který je 12 ml. Profil pH' má negativní sklon až do pH'=5,5, pak funkce kyselosti náhle a rychle klesá.
b) Postup a) byl opakován s prostředky s obsahem formoterolu, které obsahovaly nižší koncentraci 12 % hmotnostních ethanolu a 1,0 % isopropylmyristátu.
Výsledný profil pHz je znázorněn na obr. 2 a má podobný • · · · 4 4 · • 4 4 · · · • · · · ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4 tvar s náhlým poklesem hodnoty pH' , který začíná přibližně u pH' 5,5. Je však zapotřebí pouze polovičního množství kyseliny k dosažení téhož snížení hodnoty pH'. Tento jev je způsoben snížením obsahu ethanolu. Z obr. 2 je také zřejmá podobnost profilů, získaných s použitím isopropylmyristátu a bez této látky.
Příklad 4
Vliv hodnoty pH' na stálost roztoku formoterolu v HFA 43-10MEE s obsahem 20 % hmotnostních ethanolu
Podíly 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkové byly přidávány k 12 ml roztoku formoterolu ve skleněných nádobkách. Po změření hodnoty pH' se nasadí ventily a nádobky se uloží ve vzpřímené poloze při teplotě 50 °C. Nádobky s obsahem různé koncentrace kyseliny se pak podrobí zkouškám na zbývající obsah formoterolu po 10 a 20 dnech skladování. Hodnota pH' ve třetí nádobce se stanoví po 40 dnech skladování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 uvádí změny pH' při skladování, vyvolané pravděpodobně vyluhováním alkalických látek z měkkého skla nádobek. Avšak při celkovém sledování hodnoty pH' a obsahu formoterolu je zřejmé, že stálost roztoku uvedené látky v HFA je možno zlepšit přidáním minerální kyseliny do pH' v rozmezí 2,5 až 5,0.
Tabulka 4. Hodnota pH' a obsah formoterolu v roztocích formoterolu v prostředku Vertrel XF/HFA (12 μρ/ΐΟΟ μΐ) při použití skleněných nádobek St Gobain ve vzpřímené poloze.
···· ·· ·· « ·· ··«· • · · *··· ·· · • · · · · · · · · ······ · · · · · • · · · ·· · ···· ·· ·» «· «·· ·· ··
Funkce kyselosti pH' Zbývající obsah formoterolu v %
Počáteční Po 4 0 dnech Počáteční Po 10 dnech Po 2 0 dnech
1,8 2,8 100 4,8 -
2,1 4,4 100 75,1 7 0,7
2,6 4,2 100 97,2 86,7
3,3 4,2 100 97,1 89,9
5,6 6,6 100 95,8 92,1
7,4 6,7 100 85,4 67,2
Příklad 5
Stálost okyselených roztoků formoterolu v HFA 134a v anodizovaných nádobkách
Prostředky s obsahem formoterolu (12 gg/100 μΐ) byly připraveny rozpuštěním 1,44 μg formoterolfumarátu v HFA 134a s obsahem 12 % hmotnostních ethanolu s přídavkem 1,0 % hmotnostních isopropylmyristátu nebo bez něj. Isopropylmyristát byl přidáván jako netěkavé prostředí pro zvýšení MMAD. Tato látka rovněž zlepšuje rozpustnost formoterolu v nosném prostředí a snižuje polaritu nosného prostředí ve srovnání s přidáním glycerolu.
Nádobky typu pMDI s obsahem 3,1 až 3,4 μΐ 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkové byly uloženy ve vzpřímené nebo v obrácené poloze při teplotě 4 až 50 °C a byly odebírány vzorky pro stanovení obsahu formoterolu v příslušných intervalech.
·· ·· ·· ··« · · ··
Údaje o stálosti, získané po 70 dnech skladování, jsou uvedeny v tabulce 5.
Sestava prostředků, obsahujících 1,44 mg formoterolu fumarátu (12 pg/100 μΐ) byla připravena v HFA 134a s obsahem 12,0 % hmotnostních ethanolu a popřípadě s 1,0 % hmotnostním isopropylmyristátu jako netěkavou pomocnou látku. Podíly koncentrátu účinné látky byly přeneseny do anodisovaných nádobek, 3,15 až 3,35 μΐ 1,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkové bylo přidáno před nasazením ventilů s objemem dávky 50 μΐ a zavedením plynu, pro každou koncentraci kyseliny bylo použito 22 až 28 nádobek.
Aby bylo možno stanovit zbývající množství formoterolu, bylo 30násobným stisknutím ventilu přeneseno 30 dávek po 50 μΐ do zkumavek DUSÁ. Rozmezí pHz v kyselé oblasti bylo 3,0 až 3,5 ke stanovení citlivosti prostředku na malé změny koncentrace kyseliny. Nádobky byly uloženy ve vzpřímené poloze a v obrácené poloze při teplotě 25 až 50 °C.
V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky, získané při teplotě 40 až 50 °C po době skladování 11 až 40 dnů.
Každá hodnota, vyjádřená v % nominální koncentrace účinné látky, byla získána z jedné nádobky.
Počáteční hodnoty byly získány ze dvou nádobek pro každou koncentraci kyseliny. Z údajů je zřejmé, že reprodukovatelnost zkoušky pomocí HPLC je dobrá při různých koncentracích kyseliny. Podobný závěr bylo možno učinit pro opakovanou dobu skladování nezávisle na
00 0 0 0 0 0 • 0 0 · · • 0 · 0 0* • 0 0 0 0 · · · · « · • 0 00 00 « 0 0 0 00 0 0 0 0 « 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 «00 00 00 koncentraci kyseliny nebo pro případy, kdy nádobky byly uloženy ve vzpřímené nebo převrácené poloze. Z tohoto důvodu byly pro výpočty použity průměrné hodnoty pro počáteční hodnoty (n=10) i pro další údaje v průběhu času (n=6).
V tabulce 6 jsou uvedeny Arrheniovy parametry spolu s odhadem skladovatelnosti při 4, 10 a 25 °C. Hodnota t5% podle těchto výpočtů bude pravděpodobně delší než 3 měsíce při teplotě místnosti a přibližně 2 roky při teplotě 4 °C.
Tabulka 5. Stálost roztoku formoterolfumarátu (12 gg/100 μΐ) v HFA 134a s obsahem 12,0 % ethanolu + 1,0 % isopropylmyristátu. Nádobky byly uloženy ve vzpřímené nebo v převrácené* poloze.
1,0 M HCI μΙ/nádobka Podmínky skladování bez izopropylmyristátu
Počáteční 40°C, 40dnů 50°C, 11 dnů 50°C, 3 3 dnů
1. nad 2 .nád 1. nád 2. nád 1. nád 2 .nád 1 .nád 2 . nád
3,15 99,8 99,6 - - - - - -
3,20 100,8 99,7 96,0 93,2* 96,7 96,5 88,5 89,9*
3,25 97,9 98,8 93,9 94,3* 96,4 96,5 92,2 91,5*
3,30 97,3 98,9 93,7 93,7* 97,0 89,1 90,9 92,8*
3,35 100,0 98,3 - - - - -
Průměr C.V. 99.1 1.1 % 94,1 1,0 % 95 3,1 ,4 ’ % 91,0 1,8 %
« · ··· ·
1,0 M HCI μΐ/nádobka Podmínky skladování s 1,0 % izopropylmyristátu
Počáteční 40°C, 3 3 dnů 50°C, 11 dnů 50°C, 31 dnů
1 .nád 2 .nád 1 .nád 2 .nád 1 .nád 2 . nád 1. nád 2 . nád
3,15 101,1 99,3 - - - - - -
3,20 97,0 100,2 94,4 93,2* 93,8 93,6 90,6 92,7*
3,25 101,4 100,2 98,6 95, 0* 96,1 95,9 91,6 89,7*
3,30 99,9 100,8 92,8 95,3* 95,6 95,7 90,0 89,6*
3,35 99,2 97,2 - - - - - -
Průměr 99 z 6 94 ,9 95 , i 90 ,7
C. V. 1,5 % 2,2 % 1,2 % 1,4 %
Tabulka 6. Předpověď skladovatelnosti okyseleného roztoku formoterolfumarátu (12 μ9/ΐ00 μΐ) v HFA 134a s obsahem 12 % hmotnostních ethanolu ±1,0 % hmotnostních isopropylmyristátu IPM v anodizovaných hliníkových nádobkách
Čas (dny) Formoterolfumarát (procenta)
Bez IPM 1 % IPM Bez IPM 1 % IPM
0 99,1 99,6 99,1 99,6
11 95,4 95,1 - -
31 - 90,7 - -
33 91,0 - - 94,9
40 - - 94,1 -
Konstanta pro
rychlost 2,52 2,94 1,29 1,46
(den^xlO3)
4··4
44·
4 4 · · · · · · φ
4 4 4 4 4 4 4 4 • 44444 4444 4
444 · · 4 4 4 · 4
44 '« 499 44 44
Arrheniovy parametry Bez IPM l%hmot.IPM Faktor frekvence (den'1) 3,19x10® 9,63x10® Aktivační energie (kJ mol'1) 56,3 58,9
Teplota Bez IPM 1,0 ? hmot. IPM
Konstanta tio% t5% Konstanta tlO% ^5%
pro rychlost (den1) (dny) (dny) pro rychlost (den’1) (dny) (dny)
4 °C 7,8x10’5 1344 657 7,8xl0’s 1360 664
10 °C l,3xl0-4 802 392 1,3xl0’4 789 386
25 °C 4,4x1ο4 240 117 4,4x10'4 225 110
Zastupuj e:
0 4 4 4
4 4 4 4 4 » 0 0 0 4 4
40 44
Ίο Οί ·· 0···
4 · ' 0 ' 0 0 4 0 0 0
0 4 0

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Aerosolový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku typu aminosloučeniny s funkční skupinou, citlivou na oxidativní a/nebo hydrolytickou reakci v roztoku zkapalněného HFA jako hnacího prostředku a pomocné rozpouštědlo ze skupiny farmaceuticky přijatelných alkoholů, přičemž pH roztoku je upraveno na hodnotu 2,5 až 5,0 přidáním malého množství anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, dusičné nebo fosforečné.
  2. 2. Aerosolový prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jeho pH bylo upraveno na hodnotu 3,0 až 3,5.
  3. 3. Aerosolový prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že navíc obsahuje složku s nízkou těkavostí, jejíž tlak par při teplotě 2 5 °C je nejvýš 0,1 kPa, s výhodou nejvýš 0,0 5 kPa.
  4. 4. Aerosolový prostředek podle některého z nároků 1 až
    3, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 0,2 % hmotnostních složky s nízkou těkavostí a nejvýš 10 % hmotnostních této složky.
  5. 5. Aerosolový prostředek podle některého z nároků 1 až
    4, vyznačující se tím, že jako pomocné rozpouštědlo obsahuje alkohol, s výhodou ethanol.
    ·· 444 ·
    4··· 44 44 • 44 4444 44 4
    444 44 4 444
    444444 4444 4 nq 4444444 4444 «ώ O 44 tt tt 444 44 44
  6. 6. Aerosolový prostředek podle některého z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že jako složku s nízkou těkavostí obsahuje glykol nebo ester.
  7. 7. Aerosolový prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že jako složku s nízkou těkavostí obsahuje isopropylmyristát.
  8. 8. Aerosolový prostředek podle některého z nároků 1 až
    7, vyznačující se tím, že jako hnací prostředek obsahuje 1 nebo větší počet sloučenin HFA ze skupiny HFA 134a a HFA 227.
  9. 9. Aerosolový prostředek podle některého z nároků 1 až
    8, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje p2-agonistickou látku ze skupiny salbutamol, formaterol, salmeterol a TA-2005, soli těchto látek nebo jejich směsi se steroidními. látkami, jako jsou beclomethasondipropionát, fluticasonpropionát, budesonid a jeho 22R-epimer.
  10. 10. Inhalační přístroj pod tlakem s odměrným ventilem pro podávání aerosolu, vyznačující se tím, že část nebo veškerý jeho vnitřní povrch je vyroben z nerezové oceli nebo anodísovaného hliníku nebo je opatřen inertním organickým povlakem, přičemž přístroj obsahuje aerosolový prostředek podle některého z nároků 1 až 9.
  11. 11. Způsob plnění inhalačního přístroje podle nároku 10, vyznačující se tím, že se
    a) připraví roztok jedné nebo většího počtu účinných složek v jednom nebo větším počtu pomocných rozpouštědel, • · ·»· ·
    9999 99 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · · » · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 9 99 99 99 popřípadě obsahující příslušné množství složky s nízkou těkavostí,
    b) roztok se naplní do inhalačního přístroje,
    c) přidá se předem stanovené množství silné anorganické kyseliny,
    d) přidá se hnací prostředek ze skupiny hydrogenfluoralkanů, HFA,
    e) přístroj se opatří ventilem a naplní plynem.
    Zastupuj e:
    1/2
    Fig. 1
    ·*«· 9 • • 0 • 9 9* · • 0 00 0« ·<·· 0 9 · • · 0 · • · · 0 0 0 0 00 • 1» «9 999 • 9 9 0
    Vliv kyseliny chlorovodíkové na funkci kyselosti pH' ‘ roztoku formoterol fumarátu 12 jug/100 jíl ve Vertrel
    XF/HFA s obsahem 20 % hmotnostních ethanolu
    4 4
    2/2
    Fig. 2 ···· «· • 4 9 • · 4 »4 · · • 4 · ·
    99 99 • 4 • · • · • 4 • .4
    4 4 • 4
    4 4 4
    44 44
    Vliv kyseliny chlorovodíkové na funkci kyselósti pH' roztoku formoterolfumarátu 12 jug/100 jjI ve Vertrel XF/HFA s obsahem 12 % hmotnostních ethanolu
CZ20023835A 2000-05-22 2000-05-22 Aerosolový prostredek CZ303833B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2000/004635 WO2001089480A1 (en) 2000-05-22 2000-05-22 Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023835A3 true CZ20023835A3 (cs) 2003-04-16
CZ303833B6 CZ303833B6 (cs) 2013-05-22

Family

ID=8163952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023835A CZ303833B6 (cs) 2000-05-22 2000-05-22 Aerosolový prostredek

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6716414B2 (cs)
EP (4) EP1787639B1 (cs)
JP (1) JP5392880B2 (cs)
CN (1) CN1213732C (cs)
AR (1) AR029523A1 (cs)
AT (4) ATE415945T1 (cs)
AU (2) AU5070100A (cs)
BE (1) BE2011C032I2 (cs)
BG (1) BG65883B1 (cs)
BR (1) BR0015884A (cs)
CA (1) CA2411047C (cs)
CY (6) CY1108833T1 (cs)
CZ (1) CZ303833B6 (cs)
DE (5) DE122009000035I1 (cs)
DK (4) DK1466594T3 (cs)
DZ (1) DZ3358A1 (cs)
EA (1) EA005179B1 (cs)
EE (1) EE05167B1 (cs)
ES (4) ES2380790T3 (cs)
FR (1) FR11C0041I2 (cs)
HK (1) HK1058900A1 (cs)
HR (1) HRP20021025B1 (cs)
HU (2) HU230804B1 (cs)
IL (2) IL152955A0 (cs)
JO (1) JO2310B1 (cs)
LT (1) LTC1787639I2 (cs)
LU (1) LU91875I2 (cs)
ME (2) ME00220B (cs)
MX (1) MXPA02011414A (cs)
MY (2) MY143733A (cs)
NL (1) NL300393I2 (cs)
NO (3) NO342935B1 (cs)
PE (1) PE20011323A1 (cs)
PT (4) PT1157689E (cs)
SA (1) SA01220126B1 (cs)
SI (4) SI2223682T1 (cs)
SK (1) SK286694B6 (cs)
TN (1) TNSN01074A1 (cs)
TW (1) TWI284047B (cs)
UA (1) UA73986C2 (cs)
WO (1) WO2001089480A1 (cs)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
ATE286716T1 (de) * 1999-11-23 2005-01-15 Glaxo Group Ltd Pharmazeutische formulierungen enthaltend salmeterol
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
US20060257324A1 (en) * 2000-05-22 2006-11-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
AU5070100A (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
AU5858501A (en) * 2000-05-23 2001-12-03 Glaxo Group Ltd Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate
FI20002177A0 (fi) * 2000-10-02 2000-10-02 Orion Yhtymae Oyj Uusi yhdistelmä astman hoitoon
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
US20040101483A1 (en) * 2001-03-30 2004-05-27 Rudi Muller-Walz Medical aerosol formulations
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
PT1273292E (pt) 2001-07-02 2004-10-29 Chiesi Farma Spa Formulacao optimizada de tobramicina para aerossolizacao
US7306925B2 (en) 2001-11-09 2007-12-11 Vanderbilt University Phage antibodies to radiation-inducible neoantigens
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
MXPA04008372A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Chiesi Farma Spa Formulacion superfina de formoterol.
EP1415647A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations"
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
CN1674887A (zh) * 2002-08-14 2005-09-28 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含抗胆碱能剂的吸入用的气雾剂制剂
US20040166065A1 (en) 2002-08-14 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic
US7244742B2 (en) * 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
EP1452179A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20050003024A1 (en) * 2003-03-04 2005-01-06 The Procter & Gamble Company Regulation of mammalian hair growth
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
WO2005013994A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
CA2534693A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic
EP1663180A1 (en) * 2003-09-15 2006-06-07 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation
GB0323684D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
KR20070000476A (ko) * 2004-02-27 2007-01-02 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
CN100457087C (zh) * 2004-02-27 2009-02-04 奇斯药制品公司 用于加压计量吸入器的稳定的药用溶液制剂
ATE404185T1 (de) * 2004-05-13 2008-08-15 Chiesi Farma Spa Medizinische aerosolformulierungen mit verbesserter chemischer stabilität
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0501956D0 (en) * 2005-01-31 2005-03-09 Arrow Internat Nebulizer formulation
JP5259193B2 (ja) 2005-02-25 2013-08-07 チエシイ・ファルマセウテイシイ・エス・ペー・アー 加圧下にある用量計量型吸入器用の金属イオン封鎖剤を含む薬用エーロゾル配合物
US20090298802A1 (en) * 2005-03-30 2009-12-03 Sequeira Joel A Pharmaceutical Compositions
DE102005055960A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
GB0525680D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Peplin Ltd Therapeutic compositions
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0613761D0 (en) * 2006-07-11 2006-08-23 Norton Healthcare Ltd A pharmaceutical formulation and method for the preparation thereof
EP1982709A1 (en) 2007-04-19 2008-10-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Use of a composition comprising formoterol and beclomethasone dipropionate for the prevention or treatment of an acute condition of asthma
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
GB0801876D0 (en) * 2008-02-01 2008-03-12 Vectura Group Plc Suspension formulations
US20090208424A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Todd Maibach Compositions and methods for delivery of solution to the skin
WO2009134524A2 (en) * 2008-02-26 2009-11-05 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
WO2010048384A2 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Sepracor Inc. Arformoterol and tiotropium compositions and methods for use
EP2201934A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-30 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability
JP5670421B2 (ja) 2009-03-31 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング コンポーネント表面のコーティング方法
EP2432531B1 (de) 2009-05-18 2019-03-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
SI2727582T1 (sl) * 2009-10-02 2016-05-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Farmacevtske aerosolne formulacije formoterola in beklometazon dipropionata
GB0918150D0 (en) * 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved formulations
GB0918149D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
WO2011064164A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
NZ600790A (en) 2009-12-23 2014-09-26 Chiesi Farma Spa Combination therapy for copd
PT2515854E (pt) * 2009-12-23 2014-05-27 Chiesi Farma Spa Formulação de aerossol para dpoc
CA2785349C (en) * 2009-12-23 2018-07-03 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for copd
WO2011160932A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2012010854A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Cipla Limited Inhalation formulations comprising carmoterol in combination with a corticosteroid
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013019730A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 The Washington University Antibodies to tip-1 and grp78
GB201200525D0 (en) 2011-12-19 2012-02-29 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhalable medicament
GB201200504D0 (en) * 2011-12-19 2012-02-22 Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc An inhaler
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
US9744313B2 (en) 2013-08-09 2017-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
EP3089735B1 (en) 2013-12-30 2018-07-11 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
MX368834B (es) * 2013-12-30 2019-10-18 Chiesi Farm Spa Composición combinada de bromuro de glicopirronio y formoterol en solución estable presurizada para aerosol.
PT3139979T (pt) 2014-05-07 2023-09-28 Boehringer Ingelheim Int Unidade, nebulizador e método
WO2015169430A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EA032850B1 (ru) 2014-05-07 2019-07-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Контейнер, небулайзер и способ изготовления контейнера
US10034866B2 (en) 2014-06-19 2018-07-31 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. Inhalable medicament comprising tiotropium
EP3172222A4 (en) 2014-07-24 2018-03-21 Washington University Compositions targeting radiation-induced molecules and methods of use thereof
CN104225739A (zh) * 2014-09-30 2014-12-24 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种医用定量吸入气雾剂
CA3007050C (en) 2015-12-04 2020-12-08 Mexichem Fluor S.A. De C.V. Pharmaceutical composition comprising a formoterol compound
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
WO2018148595A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Washington University Antibodies to tip1 and methods of use thereof
EP3801457A1 (en) 2018-06-04 2021-04-14 Lupin Inc. Stable pharmaceutical compositions for pressurized metered dose inhalers
WO2020152548A1 (en) * 2019-01-24 2020-07-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable aerosol inhalation compositions of formoterol
CN112137957B (zh) 2019-06-26 2022-07-29 长风药业股份有限公司 一种药用吸入气雾剂及其制备方法
EP4069189A1 (en) * 2019-12-02 2022-10-12 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Stainles steel can for pressurised metered dose inhalers
KR20220133193A (ko) 2020-01-28 2022-10-04 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 완충된 약제학적 제제를 포함하는 가압 정량 흡입기
GB202001537D0 (en) * 2020-02-05 2020-03-18 Consort Medical Plc Pressurised dispensing container
US20230080276A1 (en) 2020-02-20 2023-03-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pressurised metered dose inhalers comprising a buffered pharmaceutical formulation
US11826382B2 (en) 2020-05-01 2023-11-28 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US11642372B2 (en) * 2020-05-01 2023-05-09 Tygrus, LLC Therapeutic material with low pH and low toxicity active against at least one pathogen for addressing patients with respiratory illnesses
US20230270754A1 (en) 2020-07-31 2023-08-31 Chemo Research, S.L. Combination therapy for inhalation administration
EP4225267A1 (en) * 2020-10-09 2023-08-16 Chiesi Farmaceutici S.p.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
GB2614901A (en) 2022-01-21 2023-07-26 Nanopharm Ltd Inhalable formulations
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023227782A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler
WO2023227783A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A pharmaceutical formulation for pressurised metered dose inhaler

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) * 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
GB8334494D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IT1196142B (it) 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
IL97065A (en) 1990-02-02 1994-01-25 Fisons Plc Repellent preparations for aerosol
JPH06503066A (ja) 1990-12-19 1994-04-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エアロゾル処方
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
JP3327546B2 (ja) 1991-05-21 2002-09-24 アボツト・ラボラトリーズ エアゾール吸入装置
EP0601036B1 (de) 1991-08-29 1999-04-28 Broncho-Air Medizintechnik AG Medizinisches gerät zur inhalation von dosier-aerosolen
NZ244439A (en) 1991-09-25 1994-01-26 Fisons Plc Pressurised aerosol compositions comprising hydrofluoroalkane, dispersed
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
ATE204743T1 (de) 1991-12-18 2001-09-15 Minnesota Mining & Mfg Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
RO117414B1 (ro) * 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
SE9203743D0 (sv) * 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
WO1994014490A1 (de) 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel
KR100321649B1 (ko) 1993-03-17 2002-07-22 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 에스테르,아미드또는머캅토에스테르로부터유도된분산보조제를함유하는에어로졸제제
EP0689423B1 (en) * 1993-03-17 1997-09-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
EP0735884B1 (en) 1993-12-20 2000-04-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Flunisolide aerosol formulations
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
EE9700138A (et) * 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
EP1547636A1 (en) 1995-04-14 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
ES2179190T3 (es) * 1995-04-14 2003-01-16 Smithkline Beecham Corp Inhalador dosificador para propianato de fluticasona.
HU219900B (hu) 1995-04-14 2001-09-28 Glaxo Wellcome Inc. Mért dózist adagoló inhalálóberendezés
WO1996032345A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 Glaxo Wellcome Inc. Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate
US6135628A (en) * 1995-10-13 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmceuticals, Inc. Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
WO1998001147A1 (en) 1996-07-08 1998-01-15 Rhone-Poulenc Rorer Limited Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation
WO1998003533A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
IES970858A2 (en) * 1996-12-04 1998-08-12 Bioglan Ireland R & D Ltd Pharmaceutical compositions and devices for their administration
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
DE59804534D1 (de) * 1997-02-05 2002-07-25 Jago Res Ag Muttenz Medizinische aerosolformulierungen
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US6000537A (en) * 1997-06-10 1999-12-14 U.S. Philips Corporation Housing with readable side walls for a disc-shaped information carrier
GB2326334A (en) 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6324827B1 (en) * 1997-07-01 2001-12-04 Bp Corporation North America Inc. Method of generating power in a dry low NOx combustion system
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
JP2002509119A (ja) * 1998-01-13 2002-03-26 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド ドーパミン（Ｄ２）レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ２−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物
US6045784A (en) 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
ATE253896T1 (de) * 1998-06-18 2003-11-15 Boehringer Ingelheim Pharma Zwei oder mehrere wirkstoffe enthaltende pharmazeutische aerosolformulierungen
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
ES2234266T3 (es) 1998-07-24 2005-06-16 Jago Research Ag Formulaciones medicas para aerosoles.
ATE234604T1 (de) 1998-08-04 2003-04-15 Jago Res Ag Medizinische aerosolformulierungen
US6136294C1 (en) * 1998-09-22 2002-09-24 Aeropharm Technology Inc Amino acid stabilized medical aerosol formulation
ES2178479T3 (es) * 1998-10-17 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Concentrado de principio activo con formoterol, apto para el almacenamiento.
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
NZ511527A (en) 1998-11-13 2002-10-25 Jago Res A Dry powder for inhalation
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
BR9917246A (pt) 1999-03-05 2002-03-26 Chiesi Farma Spa Composições farmacêuticas avançadas em pó para inalação
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
AU2206801A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Alan Leslie Cripps Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
AU5070100A (en) 2000-05-22 2001-12-03 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
MXPA04008372A (es) * 2002-03-01 2004-11-26 Chiesi Farma Spa Formulacion superfina de formoterol.
EP1340492A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects
EP1595531A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers

Also Published As

Publication number Publication date
PE20011323A1 (es) 2002-01-22
UA73986C2 (uk) 2005-10-17
CY1108833T1 (el) 2014-07-02
CY1113028T1 (el) 2016-04-13
EP2223682A1 (en) 2010-09-01
AR029523A1 (es) 2003-07-02
HUP0302007A3 (en) 2006-07-28
PT1787639E (pt) 2011-06-08
EP1157689B1 (en) 2009-01-07
SI1466594T1 (sl) 2009-06-30
EE200200649A (et) 2004-06-15
NL300393I1 (en) 2009-09-01
CY1111570T1 (el) 2015-10-07
SI2223682T1 (sl) 2012-04-30
DE60136864D1 (de) 2009-01-15
HU230804B1 (hu) 2018-06-28
ES2380790T3 (es) 2012-05-18
FR11C0041I1 (cs) 2011-04-11
SI1787639T1 (sl) 2011-07-29
US6716414B2 (en) 2004-04-06
MXPA02011414A (es) 2003-06-06
US7018618B2 (en) 2006-03-28
EA005179B1 (ru) 2004-12-30
PL359149A1 (en) 2004-08-23
CY2009009I2 (el) 2014-04-09
AU2000250701A1 (en) 2002-02-21
TWI284047B (en) 2007-07-21
PT1157689E (pt) 2009-03-23
DZ3358A1 (fr) 2001-11-29
DK1157689T3 (da) 2009-03-16
ATE419832T1 (de) 2009-01-15
EP1466594A2 (en) 2004-10-13
NO342935B1 (no) 2018-09-03
EP1787639B1 (en) 2011-03-23
ATE415945T1 (de) 2008-12-15
CY1108968T1 (el) 2014-04-09
ME00220B (me) 2010-10-10
CA2411047A1 (en) 2001-11-29
CY2011014I1 (el) 2015-10-07
CY2011014I2 (el) 2015-10-07
ES2359991T3 (es) 2011-05-30
IL152955A0 (en) 2003-06-24
IL152955A (en) 2010-02-17
DE122011100049I1 (de) 2012-01-19
CZ303833B6 (cs) 2013-05-22
JP2003534266A (ja) 2003-11-18
EA200201058A1 (ru) 2003-04-24
CY2009009I1 (el) 2014-04-09
NO2019030I1 (no) 2019-07-11
CN1452479A (zh) 2003-10-29
EP1466594B1 (en) 2008-12-03
US20060083693A1 (en) 2006-04-20
EP1466594A3 (en) 2004-12-01
BG65883B1 (bg) 2010-04-30
DE122009000035I1 (de) 2009-11-05
EP1157689A1 (en) 2001-11-28
CN1213732C (zh) 2005-08-10
US20040047809A1 (en) 2004-03-11
ES2318217T3 (es) 2009-05-01
HUS1800032I1 (hu) 2018-08-28
BE2011C032I2 (cs) 2020-08-20
PT2223682E (pt) 2012-03-22
AU2000250701B2 (en) 2004-07-01
LTC1787639I2 (lt) 2021-05-25
LTPA2011011I1 (lt) 2019-08-26
NL300393I2 (en) 2010-02-01
HRP20021025B1 (hr) 2013-11-22
BR0015884A (pt) 2003-07-08
DK1787639T3 (da) 2011-05-09
CA2411047C (en) 2009-08-04
JP5392880B2 (ja) 2014-01-22
DE60137282D1 (de) 2009-02-26
EE05167B1 (et) 2009-06-15
EP2223682B1 (en) 2012-01-18
FR11C0041I2 (fr) 2015-09-04
SK286694B6 (sk) 2009-03-05
AU5070100A (en) 2001-12-03
PT1466594E (pt) 2009-02-13
BG107256A (bg) 2003-06-30
DE60144304D1 (de) 2011-05-05
DK1466594T3 (da) 2009-03-02
EP1787639A3 (en) 2009-02-25
DK2223682T3 (da) 2012-03-19
MEP32108A (en) 2010-10-10
JO2310B1 (en) 2005-09-12
EP1787639A2 (en) 2007-05-23
NO2019003I1 (no) 2019-01-16
ATE502624T1 (de) 2011-04-15
HK1058900A1 (en) 2004-06-11
ATE541563T1 (de) 2012-02-15
NO20025568L (no) 2002-11-20
MY127145A (en) 2006-11-30
MY143733A (en) 2011-07-15
WO2001089480A1 (en) 2001-11-29
ES2320194T3 (es) 2009-05-20
HRP20021025A2 (en) 2004-02-29
SA01220126B1 (ar) 2007-04-03
US20020025299A1 (en) 2002-02-28
NO20025568D0 (no) 2002-11-20
HUP0302007A2 (hu) 2003-09-29
SK16522002A3 (sk) 2003-04-01
SI1157689T1 (sl) 2009-06-30
LU91875I2 (fr) 2011-11-21
TNSN01074A1 (fr) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023835A3 (cs) Aerosolový prostředek
US7381402B2 (en) Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
US20060257324A1 (en) Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
CA2698376A1 (en) Pressurised metered dose inhalers (mdi)
CA3036628C (en) Pharmaceutical compositions comprising tiotropium bromide monohydrate and 1,1-difluoroethane
CN108289842B (zh) 药物组合物
US20070025920A1 (en) Stable Pharmaceutical Solution Formulations for Pressurized Metered Dose Inhalers
KR20060136446A (ko) 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제
JP5409594B2 (ja) 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤
MXPA06009584A (en) Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200522