JP2023540171A - 吸入投与のための併用療法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、呼吸器疾患、特に、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための、吸入コルチコステロイド(ICS)と、長期作用型β2アゴニスト(LABA)と、任意成分としての長期作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)とを含む噴霧投与用医薬組成物、及び、その製造方法に関する。より具体的には、本明細書中の医薬組成物は、ベクロメタゾンジプロピオネート(BPD)、フォルモテロールフマレート(FF)及び任意成分のグリコピロニウムブロミド(GB)を含む。本発明はまた、ソフトミスト吸入器における前記医薬製剤の使用に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、呼吸器疾患、特に、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための、吸入コルチコステロイド(ICS)と、長期作用型β2アゴニスト(LABA)及び長期作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)との２又は３の組合せを含む噴霧投与用医薬組成物、及び、その製造方法に関する。本発明はまた、ソフトミスト吸入器における前記医薬製剤の使用に関する。
より具体的には、本明細書の医薬組成物は、ベクロメタゾンジプロピオネート(BPD)とフォルモテロールフマレート(FF)との二重療法、及びベクロメタゾンジプロピオネート(BPD)と、フォルモテロールフマレート(FF)と、グリコピロニウムブロミド(GB)との三重療法を含む。
当該組成物は、噴霧による投与を意図した、推進剤フリーの複数回投与の吸入溶液である。
吸入による薬物の送達は、気道の異なる部分(例えば、喉、気管、気管支及び肺胞)における薬物の沈着を可能にする。一般的に、粒径が小さいほど、粒子はより長く空気中に浮遊したままとなり、気道のより下流に薬物が送達され得る。
投薬エアロゾルの使用が、呼吸器疾患、特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に有力であることは周知である。通常、定量噴霧式吸入器は、推進剤ガスと共に使用される。これら推進剤ガスのオゾン層破壊の可能性が認知された後、代替法を開発する試みが増加している。１つの代替法は、ネブライザーの開発であり、ここで、薬理学的に活性な物質の溶液及び懸濁液は、ネブライザーのような薬物送達デバイスの助けを借りて、ミストの形態で肺へ投与される。
ネブライザーは、患者の肺の制限を克服するように設計された送達デバイスである。「呼吸療法」と呼ばれることもあるネブライザーは、薬物を含有するミストを生成し、これにより薬物を肺に吸入することが容易かつ快適になる。ネブライザーは、適切に機能するために液体形態の製剤を必要とする。ネブライザーは、薬液を含むカップにエアーを強制的に通すことによって動作する。これは、液体の小さなミスト状の粒子を生成し、その結果、それらは気道中に深く吸入され得る。他のネブライザーは、超音波機構を使用してミストを発生させる。
肺導入の他の方法に対するネブライザーの主な利点は、推進剤ガスを使用せずに完全に分散すること；患者が吸入と噴射/噴霧とを連係させることが不要であること、及びより高用量の医薬品の送達がより容易であることである。ソフトミスト吸入器であれば、それらは、外部エネルギー源を使用せずにミストを生成する携帯型吸入器である。これはソフトミスト吸入器のメリットの１つであるが、通常のネブライザーと比較して他のメリットもある。ソフトミスト吸入器は、ミストの大部分を肺に送達し、非常に少量の薬物しか口に送達されない。ソフトミスト吸入器はまた、全量を患者に送達し、いずれも環境中に廃棄にされないので、これはより安全なアプローチでもある。
例えば、PCT特許出願WO97/12687に記載されているもの(Respimat(登録商標)の商品名で知られているソフトミスト吸入器)のように、操作モードが異なる多種多様なネブライザーが利用可能である。
ネブライザーによる投与において、通常、活性成分は、賦形剤、例えば、緩衝剤、安定化剤、界面活性剤及び防腐剤の存在下で、生理食塩水中に微粉化形態で懸濁しているか、又は水-アルコール混合物中に溶解している。
したがって、噴霧による吸入を意図した医薬品は、水溶液又はエタノール溶液中に溶解又は懸濁しているが、活性物質の溶液特性に応じて、水とエタノールとの溶媒混合物も好適であり得る。
溶液の場合の医薬品の最大濃度は、溶媒への溶解度及び所望の治療効果を達成するのに必要な投与量に依存する。
この種の推進剤フリーの溶液製剤は、当該技術分野において公知である。エタノール製剤は、例えば、WO97/01329、WO2014/096115に開示されている。水性系は、例えばWO98/27959に記載されている。しかし、医薬成分が水に十分に溶解しない場合、吸入用の水性製剤を使用することはできない。場合によっては、水性製剤から出発して、該水性系にエタノールを添加することによって、製剤成分の溶解度を増大させることができる。しかしながら、水性エアロゾル製剤中のエタノール濃度は、ネブライザーによって生成されるエアロゾルの粒径分布に決定的な影響を及ぼすことが分かっている。
WO02/083113は、薬理学的に好適な流体中に、(i)フォルモテロール又はその誘導体と、(ii)ステロイド系抗炎症剤又はその誘導体とを含む医薬組成物を開示し、ここで、当該組成物は長期保存中安定であり、当該流体は、ステロイド系抗炎症剤を溶解するために、水及び界面活性剤を含む。当該医薬組成物は、推進剤を含まないネブライザーで使用するのに好適である。
US 2007/293460 A1及びUS 2007/098644は、ネブライザーを提供することと；長期作用型コルチコステロイド、長期作用型ベータアゴニスト、及び長期作用型抗コリン作用薬を含む水溶液を提供することと；ネブライザーを使用して患者に長期作用型コルチコステロイドを溶解させるために前記水溶液及び界面活性剤を投与することとを含む、肺系への併用療法剤の送達方法に言及している。
推進剤フリーの吸入可能な溶液は、WO 2012/110462において、水性及び/又はアルコール性溶媒、好ましくはエタノール溶液を使用することによる任意の組合せに関して開示されており、ここで、ムスカリン受容体アンタゴニストは、少なくとも75％ v/vの水と、任意成分の、水と混和性の共溶媒とを含む溶媒に溶解させており；水溶液は、95％ v/vの水及び5％ v/vのエタノール又は97.5％v/vの水及び2.5％ v/vのエタノールを含み得る。
WO 02/36106には、抗コリン作用薬とステロイドとを含む医薬組成物が開示されており、WO 2006/114379には、１又は複数の抗コリン作用薬と、ベータミメティクスと、ステロイドとを、任意成分として薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が開示されている。溶媒は、水単独又は水とエタノールとの混合物であってもよい。水に対するエタノールの相対的な割合は、最大70体積％に制限される。
WO 07/134968には、１又は複数の活性物質、任意成分としての賦形剤、及び10～50％(v/v)の量のエタノールを含有する、推進剤フリーの吸入用水性製剤が開示されている。
US 2003/0181478には、水(10体積％)とエタノール(90体積％)との混合溶液中にチオトロピウムとブデソニドとを含み、さらにベンザルコニウムクロリドと、pH調整用の酸と、エデト酸ナトリウムとのみを含有する噴霧製剤が開示されている。
WO 2015/193213には、ムスカリンアンタゴニスト、特にチオトロピウムと、シクレソニドのようなグルココルチコイドとの組合せを開示しており、これは、水単独、又は95％ v/v以下のエタノールと5％ v/v以上の水との混合物、例えば90％v/vエタノール及び10％ v/v水の混合物のいずれか、ベンザルコニウムクロリド、又は安定剤、例えばEDTA、ブチルヒドロキシアニソール若しくはブチルヒドロキシトルエンを含む吸入溶液として調合される。また、製剤は、β-2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール(アルブテロール)をさらに含み得ることが記載されている。
微生物汚染の可能性を最小限にするために、防腐剤を噴霧用の吸入製剤に組み込んでもよい。抗菌防腐剤の使用はあまり望ましくない。なぜならば、これらのいくつかが臨床副作用、例えば、肺刺激、炎症及び気管支痙攣と関連付けられているからである。代替方法を検討してもよい。
吸入コルチコステロイド(ICS)と長期作用型β2-アゴニスト(LABA)及び/又は長期作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)との組合せは、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に利用可能である。特に、吸入コルチコステロイドであるベクロメタゾンジプロピオネート(BPD)と、長期作用型βアゴニストであるフォルモテロールフマレート(FF)と、長期作用型ムスカリンアンタゴニストであるグリコピロニウムブロミド(GB)との組合せは、Trimbow(登録商標)(87mcg/5mcg/9mcg加圧吸入溶液)の商品名で入手可能であり、吸入コルチコステロイドであるベクロメタゾンジプロピオネート(BPD)と、長期作用型βアゴニストであるフォルモテロールフマレート(FF)との組合せは、Foster(登録商標)(100mcg/6mcg加圧吸入溶液)の商品名で入手可能であり、いずれもChiesi Farmaceutici S.p.A.より販売され、定量噴霧式吸入器デバイスで利用可能である。
Trimbow(登録商標)は、加圧吸入溶液であり、これは、加圧定量噴霧式吸入器(pMDI)とも呼ばれ、ノルフルラン(推進剤)、エタノール(共溶媒)、塩酸(製剤安定剤)からなる媒体中に溶解させた３つの活性物質(ベクロメタゾンジプロピオネート無水物、フォルモテロールフマレート二水和物及びグリコピロニウムブロミド)を含有している。各送達量(マウスピースから出る用量)は、87マイクログラムのベクロメタゾンジプロピオネート、5マイクログラムのフォルモテロールフマレート二水和物及び9マイクログラムのグリコピロニウム(11マイクログラムのグリコピロニウムブロミドとして)を含有する。各々の公称定量噴射/噴霧(弁を出る用量)は、100μgのBDP、6μgのFF及び10μgのグリコピロニウム(12.5マイクログラムのグリコピロニウムブロミドとして)を含有する。
ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)＋フォルモテロールフマレート(FF)＋グリコピロニウムBr(GB)のMDI製剤は、EP 2515853；EP 2515854；EP 2515855；EP 3089735；EP 3096737；EP 315181；EP 3500241に記載されている。
Chiesi Ltd.が市販しているFostair(登録商標)100/6吸入溶液は、100マイクログラムのベクロメタゾンジプロピオネート、6マイクログラムのフォルモテロールフマレート二水和物、ノルフルラン(HFA-134a)、エタノール無水物及び塩酸を含み、加圧式定量噴霧式吸入器(pMDI)において使用される。製品Fostair(登録商標)はEP 1787639に記載されている。
ICSを単独で、又はLABA及び/若しくはLAMAと組み合わせて含有するMDI製剤の噴霧化の欠点は、推進剤が存在すること、吸入器作動と患者の吸入との連係が欠如していること(高齢者及び小児には困難)、肺への沈着量が少なく口咽頭沈着が多いことである。
噴霧による、特にソフトミスト吸入器による、薬物、例えば、吸入コルチコステロイド単独、又はLABA及び/若しくはLAMAと組み合わせた吸入コルチコステロイドの投与を改善する方法が望まれる。
現在市販されている、吸入コルチコステロイドを単独で又はLABA及び/若しくはLAMAと組み合わせて含有する製剤に関連する潜在的な課題及び欠点を考慮すると、推進剤、安定化剤及び/又は防腐剤を含有せず、適切な貯蔵寿命を有し、そのため患者によって十分に許容される有効なエアロゾルを可能にする、溶液状態の製剤を提供することが非常に有利である。
したがって、推進剤、安定化剤及び/又は防腐剤を含まずに、吸入コルチコステロイド(ICS)を長期作用型β2-アゴニスト(LABA)及び/又は長期作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)と共に含む安定化組成物を提供する必要がある。
さらに、肺への薬物の送達を改善し、口に送達される量を低減する必要がある。また、全量が患者に送達され、環境中に浪費されない(より安全なアプローチ)。加えて、ソフトミスト吸入器の使用は、より良好な治療効率をもたらす推進剤フリーの携帯型システムである(患者の吸入と噴射との連係が不要である)。
本発明者らは、呼吸器疾患、特に、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用するための、吸入コルチコステロイド(ICS)と、長期作用型β2-アゴニスト(LABA)と、任意成分としての長期作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)との組合せを含む安定な噴霧投与用医薬組成物を見出した。全ての活性成分がアルコール溶媒に溶解した噴霧化形態で投与されることにより、他の医薬形態と比較して、活性成分の肺沈着量がより多くなる。懸濁液は沈殿する傾向があり、薬物を投与する前に粒子を激しく振盪する必要があるので、可溶化したICSを含む全成分の溶液は、懸濁液と比較した場合、薬物を肺に送達するより確実な方法である。
したがって、第１の態様において、本発明は、薬学的に許容され得る溶媒中に溶解した、
(a)吸入コルチコステロイド(ICS)と、
(b)長期作用型βアゴニスト(LABA)と、
(c)任意成分として、長期作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)とを含む医薬溶液組成物であって、前記溶媒はエタノールを75～100％ v/vの量で含む、ネブライザーにより肺系に送達される医薬溶液組成物に関する。
より具体的には、吸入コルチコステロイドがベクロメタゾンジプロピオネート、ブデゾニド、シクレソニド、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、及びモメタゾンからなる群より選択され；長期作用型β-アゴニストが、フォルモテロールフマレート、サルメテロール、インダカテロール、ビランテロール、及びオロダテロールからなる群より選択され；長期作用型ムスカリンアンタゴニストがグリコピロニウムブロミド、ウメクリジニウム、アクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム及びオキシトロピウムからなる群より選択される、医薬溶液組成物が好ましい。
本発明はまた、ネブライザー、好ましくはソフトミスト吸入器における前記医薬製剤の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)のような炎症性及び/又は閉塞性気道疾患の予防及び/又は処置のための医薬品の製造における本製剤の使用に関する。
本発明の医薬製剤の主な利点は、推進剤ガスを使用せずに完全に分散することである。さらに、それらは、安定化剤及び/又は防腐剤、例えば、ベンザルコニウムクロリド(BAC)及びエデト酸二ナトリウムを含有しない。
有利には、本発明の医薬組成物は、経時的に安定である。
加えて、本発明の医薬組成物により、活性成分の溶解性が改善され、単純な製造方法により、懸濁液に比して安定した活性成分の溶液が提供され、ネブライザーがより効率的であるので、肺中での等量に関して製剤中の活性成分の濃度がより低くなる。したがって、pMDIよりも良好な空気力学的性能(口咽頭沈着がより少なく、肺への沈着量がより多い)が得られ、同様の治療効果をもたらすために必要とされる活性成分量が少なくて済む。
さらに、製剤化の効率及び(例えばソフトミスト吸入器を介する)噴霧化のために、吸入コルチコステロイド及びベータ-アゴニスト及び任意成分の長期作用型ムスカリンアンタゴニストの療法剤は、等量の薬物が吸入器から肺へ送達されることをインビトロで示し、p-MDI製剤の二吹き(２回噴射/噴霧)と比較して、一吹き(１回噴射)で同等の吸入性画分をもたらす。本発明の製剤は、p-MDI製剤の二吹きと比較して、一吹きで、同量の薬物を肺に送達し、口咽頭領域へ送達される薬物は微量であった。
フォルモテロールの空気力学的サイズ分布。NGI、製剤１(70％エタノール)対製剤２(96％エタノール)。 NGI、Trimbow(登録商標)pMDI(２回噴射)対ソフトミスト吸入器(１回噴射)による、Ａ)ベクロメタゾンジプロピオネート、Ｂ)グリコピロニウムブロミド及びＣ)フォルモテロールフマレートの空気力学的粒径分布。 Ａ)ベクロメタゾンジプロピオネート及びＢ)フォルモテロールフマレートの空気力学的粒径分布。NGI、Foster(登録商標)pMDI(２回噴射)対ソフトミスト吸入器(１回噴射)。 ブデソニドの空気力学的サイズ分布。NGI、製剤１(70％エタノール)対製剤２(96％エタノール)。 フォルモテロールの空気力学的サイズ分布。NGI、製剤１(70％エタノール)対製剤２(96％エタノール)。 ブデソニドの空気力学的サイズ分布。NGI、Symbicort(登録商標)pMDI(１回噴射)対ソフトミスト吸入器(１回噴射)。 フォルモテロールの空気力学的サイズ分布。NGI、Symbicort(登録商標)pMDI(１回噴射)対ソフトミスト吸入器(１回噴射)。
定義
本出願において本明細書中で使用される全ての用語は、別段の記載がない限り、当該分野で公知のとおりの通常の意味で理解されるものとする。本出願において使用される他のより具体的な用語は、以下に記載される通りであり、他に明示的に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して一様に適用されることが意図される。
本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」との語及びこの語の変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分、又は工程を排除することを意図しない。さらに、「含む(comprise)」との語は、「からなる(consisting of)」の場合を包含する。以下の実施例及び図面は、例示として提供され、本発明を限定することを意図するものではない。さらに、本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態及び好ましい実施形態の考えられる全ての組合せを包含する。
「重量パーセンテージ」又は「％ w/w」との用語は、医薬組成物中に存在する全ての活性成分の総重量と比較した各活性成分の重量パーセンテージを指す。
本発明に関して、「％ v/v」との用語は、製剤に使用される溶媒の体積パーセンテージを指す。
本発明に関して、「防腐剤」との用語に言及する場合、それは、溶液、例えば、水溶液における微生物増殖、例えば、細菌及び真菌の増殖を阻害するのに有効な物質を指す。例としては、ベンザルコニウムクロリド(BAC)及び種々の形態のエデト酸塩(エチレンジアミン四酢酸塩)、例えば、エデト酸二ナトリウムが挙げられる。
本発明に関して、「推進剤」との用語は、定量噴霧式吸入剤中、例えばpMDI中の活性成分を噴射するために使用される物質を指す。典型的な推進剤は、ハイドロフルオロカーボン、例えばノルフルランである。
「治療有効量」との表現は、本明細書中で使用される場合、投与されたときに、処置される障害又は状態の１つ又は複数の症状の発症を予防するか、又は幾らか緩和するのに十分である化合物の量を指す。本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、当然ながら、処置される特定の状態、処置の期間、任意の同時処置の性質、及び専門家に既知の任意の他の要因を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。
本明細書中で使用される「名目用量」との用語は、患者に投与する前の吸入デバイス中の活性医薬成分(「API」)の量である装填量を指す。名目用量を含む溶液の体積は、「充填体積」と呼ばれる。
「微粒子画分」(FPF)は、送達量に対する5μm未満の粒子のパーセンテージ(％)として定義される。これは「吸入性画分」としても知られている。これは、欧州薬局方2.9.18章(Preparations for inhalation：Aerodynamic Assessment of Fine particles)に定義されており、その対応する米国薬局方の章は、USP<601>Inhalation and Nasal Drug Products：Aerosols, Sprays and Powders-Performance Quality Testsである。
これらの章では、微粒子用量(FPD)は、粉末の空気力学的粒径分画が可能な任意のマルチステージインパクターに、吸入剤を薬局方の章に従って噴霧して通したときに捕集される5μm未満の活性物質の質量によって定義されている。「空気力学的粒径分布」(APSD)は、製品噴射から得られるマルチステージインパクター中の製品の沈着である。USP<601>に定義されるマルチステージ装置のデザインは、インパクターと製品との間のコネクタ(インダクションポート)、７つのステージ、及び非常に微細な製剤のためのマイクロオリフィスコレクタ(MOC)又は内部フィルタホルダ(IFH)からなる。ステージは、着脱可能なカップと、ステージ１を除く全てのステージについて(粉末がインパクターを通って移動するにつれて粒径が小さくなる順序で)マルチプルノズルを有するジェットとからなる。これらノズルのサイズ(μm)は、ステージのそれぞれにおける製品粉末の空気力学的沈着を決定し、したがって、前述のFPD計算を可能にする。
「送達量」(DD)は、吸入器からの送達量である。この用語は、欧州薬局方の「Inhalanda：Preparations for inhalation」の章に定義されており、USPについては、前述のUSP<601>の章に定義されている。送達量は、これらの章で定義された標準条件で噴射/噴霧したときの送達量装置内での用量捕集から得られる。
溶液製剤
一態様では、本発明は、薬学的に許容され得る溶媒中に溶解した
(a)吸入コルチコステロイド(ICS)と、
(b)長期作用型βアゴニスト(LABA)と、
(c)任意成分として、長期作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)と
を含む医薬溶液組成物であって、前記溶媒はエタノールを75～100％ v/vの量で含む、ネブライザーにより肺系に送達される医薬溶液組成物に関する。一実施形態において、溶媒は、エタノールを80～99％ v/vの量で含む。別の実施形態において、溶媒は、エタノールを85～98％ v/vの量で含む。さらなる実施形態において、溶媒は、エタノールを90～97％ v/vの量で含む。さらに別の実施形態において、溶媒は、エタノールを92～96％ v/vの量で含む。さらに別の実施形態において、溶媒は、エタノールを94～96％ v/vの量で含む。なおさらなる実施形態において、溶媒は、エタノールを約96％ v/vの量で含む。
一実施形態において、医薬溶液組成物は、２つの活性成分を含む。さらなる実施形態において、前記２つの活性成分は、ベクロメタゾンジプロピオネートのような吸入コルチコステロイド、及びフォルモテロールフマレートのような長期作用型β-アゴニストである。
一実施形態において、本発明による製剤は、１つ若しくは複数の薬理学的に許容され得る酸及び/又はpHを調整するための１つ若しくは複数の緩衝剤を含有する。別の実施形態において、前記酸は塩酸である。別の実施形態において、前記緩衝剤はクエン酸緩衝剤である。
一実施形態において、本発明による製剤は、推進剤を含有しない。さらなる実施形態において、前記推進剤は、ハイドロフルオロカーボンである。別の実施形態において、前記推進剤はノルフルランである。
本発明の製剤は、活性成分を溶媒、例えば、エタノールとある特定の時間混合し、pHを調整し、さらに特定の時間混合することを含む、当技術分野で周知の手順に従って製造される。
活性成分
一実施形態では、吸入コルチコステロイドがベクロメタゾンジプロピオネート、ブデゾニド、シクレソニド、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート、及びモメタゾンからなる群より選択され；長期作用型β-アゴニストが、フォルモテロールフマレート、サルメテロール、インダカテロール、ビランテロール、及びオロダテロールからなる群より選択され；長期作用型ムスカリンアンタゴニストがグリコピロニウムブロミド、ウメクリジニウム、アクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム及びオキシトロピウムからなる群より選択される。さらなる実施形態において、本発明による製剤に使用してもよい活性物質は、好ましくは、ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)、フォルモテロールフマレート(FF)、及び任意成分としてグリコピロニウムブロミド(GB)から選択される。
本明細書中で使用される場合、ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)は、成人又は小児における軽度、中等度又は重度の喘息の予防的管理のため、及び慢性可逆性閉塞性気道疾患の予防的処置のために開発された合成コルチコステロイドであるベクロメタゾン(ベクロメタゾン(beclometasone)とも呼ばれる)のジエステルである。化学名は、9-クロロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン 17,21-ジプロピオネートである。
フォルモテロールは、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストである。それは、フォルモテロールフマレート(FF)として市販されており、経口吸入によって投与される。フォルモテロールは、気管支拡張薬として肺に局所的に作用する。フォルモテロールフマレート二水和物の化学名は、N-[2-ヒドロキシ-5-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-[[(1RS-2-(4-メトキシ-フェニル)-1-メチルエチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド(E)-ブテンジオエート二水和物である。フォルモテロールは、２つの不斉炭素を示すので、考えられる異性体が４つ存在し、２つのラセミ体を形成する。市販のフォルモテロールは、R,R(-)及びS,S(+)エナンチオマーのラセミ混合物であり、これは、特定の旋光度についての試験によって慣行的に確認されている。活性物質中のジアステレオ異性体R*S*の含有量は、制御される。
グリコピロレートは、長期作用型ムスカリンアンタゴニストである。それは、グリコピロニウムとしても知られる合成第四級アミンである。それは、経口、静脈内及び吸入形態で利用可能である。グリコピロレートは、以下の化学名：3-(2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトキシ)-1,1-ジメチルピロリジニウムを有する第四級アンモニウム塩である。分子式はC19H28NO3である。分子中に２つの不斉炭素が存在する。当該製品はエナンチオマーの50/50％混合物である。したがって、当該製品は光学活性ではない。対イオンは典型的には臭化物であり、この場合、長期作用型ムスカリンアンタゴニストはグリコピロニウムブロミド(GB)である。
一実施形態において、ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)対フォルモテロールフマレート(FF)の重量パーセンテージ(％ w/w)比は、一般に30～100％対0.5～50％である。さらなる実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、50～100％対0.5～25％である。別の実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、70～100％対0.5～10％である。さらに別の実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、80～100％対１～10％である。さらに別の実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、90～100％対２～８％である。さらなる実施形態において、重量パーセンテージ比は、94％対６％である。
一実施形態において、３つの活性成分、ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)、フォルモテロールフマレート(FF)、及びグリコピロニウムブロミド(GB)の重量パーセンテージ(％ w/w/w)比は、一般に、それぞれ、30～100％、0.5～50％、及び0.5～50％である。さらなる実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、50～100％、0.5～25％及び１～25％である。別の実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、70～100％、0.5～10％及び２～20％である。さらに別の実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、80～100％、１～10％及び５～17％である。さらに別の実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、90～100％、２～８％及び７～15％である。さらなる実施形態において、重量パーセンテージ比は、それぞれ、84％、11％及び５％である。
ネブライザー及びソフトミスト吸入器
本発明による噴霧製剤は、高い品質基準を満たす必要がある。本発明による製剤は、経口又は経鼻経路によって吸入してもよい。少量の液体製剤を治療目的に必要な投与量で数秒間以内に噴霧して、治療的吸入に好適なエアロゾルにすることができる吸入器が特に好適である。一実施形態において、ネブライザは、25マイクロリットル未満、好ましくは20マイクロリットル未満、最も好ましくは15マイクロリットル未満の量の活性物質溶液を好ましくは一吹きで噴霧して10ミクロン未満、好ましくは5ミクロン未満の平均粒子サイズ(又は粒径)を有するエアロゾルを形成することができ、その結果、エアロゾルの吸入可能部分が既に治療有効量に相当するようなネブライザである。
本明細書中で使用される場合、「噴霧化製剤」は、空気中に分散されてエアロゾルを形成する溶液を指す。したがって、噴霧化溶液は、エアロゾルの特定の形態である。ネブライザーは、肺吸入用の非常に微細な液滴を生成することができる器具である。この器具内で、噴霧用液体又は溶液は、当業者に公知の方法(圧縮空気、超音波、又は振動オリフィスが挙げられるが、これらに限定されない)によって、広範なサイズ分布を有する液滴のミストにされる。ネブライザーは、例えば、器具のハウジングと共同して、衝突によってミストから大きな液滴を選択的に除去するバッフルをさらに含んでもよい。ソフトミスト吸入器は、装置の作動中に発生する高圧によって、例えばコイルばねを解放することによってミストが生成される特定のタイプのネブライザーである。これらネブライザーは、外部電源の補助を必要としない。したがって、肺に吸入されるミストは、微細なエアロゾル液滴を含有する。本明細書中で使用されるネブライザーとしては、ソフトミスト吸入器が挙げられるが、これに限定されない。
この種の吸入器では、溶液状態の製剤がリザーバ内に貯蔵される。使用される活性物質製剤は、貯蔵時に十分に安定であり、同時に、それらの医療目的に従って、可能であればさらなる取り扱いなしに、直接投与することができるものであることが重要である。さらに、それらは、吸入器と相互作用して、吸入器又は溶液若しくは生成されるエアロゾルの医薬品質を損なうような成分を含んではならない。
一実施形態において、ネブライザーはソフトミスト吸入器である。本発明による製剤がソフトミスト吸入器の技術を使用して噴霧される場合、１回噴霧(一吹き)の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％で排出される質量は、規定量(許容範囲がこの量の25％以下、好ましくは20％以下である)に相当すべきである。好ましくは、５～25mg、より好ましくは10～15mgの製剤が、一吹きあたりの規定質量として送達される。
好ましくは、本発明による医薬の組合せは、上記のように、気管支喘息、重症喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の中から選択される閉塞性肺疾患の処置のための医薬組成物を製造するために使用するが、本発明によれば、気管支喘息及びCOPDの処置のための医薬品を製造するために使用することが特に好ましい。
上記の説明及び以下の実施例を考慮して、当業者は、過度の実験を行うことなく、特許請求される発明を実施することができる。前述のことは、本発明による製剤の製造のための特定の手順を詳述する以下の実施例を参照してよりよく理解されるであろう。
以下の実施例は、網羅的であると見なされるべきではなく、本発明によって企図される多くの実施形態のうちのいくつかのみを単に例示するものである。
実施例１－可溶化及び空気力学的粒径分布におけるエタノールの影響
ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)、グリコピロニウムブロミド(GB)及びフォルモテロールフマレート(FF)のエアロゾル溶液製剤の成分可溶化及び空気力学的性能におけるエタノールの影響を評価するための研究を行った。
製剤
ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)、グリコピロニウムブロミド(GLB)、フォルモテロールフマレート(FF)及びHCl 1Nを、70％エタノール(製剤１)及び96％エタノール(製剤２)中、蒸発しないように25℃で２時間混合した。両製剤を濾過し、全活性成分の個々のアッセイを逆相HPLCによって試験した。
ＨＰＬＣ分析法
全ての分析において、３つの独立した逆相ＨＰＬＣ分析法を各活性成分の決定に使用した。
ベクロメタゾンジプロピオネート：C18カラム(Kromasil 100Å C18；250×4.6mm；５μm)における60/40 v/v有機(THF:AcN:MeOH 94:434:472 v/v/v)/水性(リン酸緩衝剤pH 2.35)移動相溶出において、アイソクラチック(1.4 mL/分) HPLC-UV(254 nm)検出を用いた。この方法の希釈剤(56/44 v/v THF:AcN:MeOH 94:434:472 v/v/v/リン酸緩衝剤pH 2.35)中に調製したベクロメタゾンジプロピオネート外部標準を使用し、標準及び試料溶液の応答係数を用いて、同じ希釈剤中に調製した試料に存在する活性成分を定量した。典型的なシステム適合性基準は、USP<621>要件に従って適用される。
グリコピロニウムブロミド：C18カラム(Zorbax Extend RR C18、50×4.6 mm、3.5μm)と、61.5:15:23.5:0.3 v/vの割合の硫酸塩(ヘプタンスルホン酸)緩衝剤pH 5.9/MeOH:AcN:硫酸0.05Mから構成される移動層と共に、アイソクラチック(1.0 mL/分) HPLC-UV(225 nm)検出を用いた。この方法の希釈剤(35/65 v/v MeOH/水)中に調製したグリコピロニウムブロミド外部標準を使用し、標準及び試料溶液の応答係数を用いて、同じ希釈剤中に調製した試料に存在する活性成分を定量した。典型的なシステム適合性基準は、USP<621>要件に従って適用される。
フォルモテロールフマレート：C18カラム(Supelcosil LC-ABZ、250×4.6 mm、５μm)と、76/24 v/vリン酸緩衝剤pH 5.6:AcN v/vから構成される移動相と共に、アイソクラチック(1.5 mL/分) HPLC-電気化学検出を用いた。この方法の希釈剤(100％MeOH)中に調製したフォルモテロールフマレート外部標準を使用し、標準及び試料溶液の応答係数を用いて、同じ希釈剤中に調製した試料に存在する活性成分を定量した。典型的なシステム適合性基準は、USP<621>要件に従って適用される。
データ分析。空気力学的サイズ分布をステージカットオフ直径の関数として、インダクションポートフィルターからフィルタに捕集された質量のパーセンテージとしてプロットした。
空気力学的粒径分布(APSD)
APSD評価のために、製剤１及び２をソフトミスト吸入器(Respimat(登録商標))に適合するカートリッジに充填した。吸入器の挿入のためのマウスピースアダプター、インダクションポート、及びより小さい粒子を捕集するための内部フィルターホルダー(IFH)を備えたインパクター、ネクストジェネレーションインパクターNGI(Copley Scientific Ltd)を使用して、両製剤のインビトロ空気力学的粒径分布を評価した。製品を、ソフトミスト吸入器に関する欧州薬局方2.9.18章(apparatus E)及び米国薬局方<601>章(apparatus6)に詳述されている手順に従って試験した。
NGIを５℃に少なくとも75分間冷却した。次いで、冷却チャンバーを開け、30分後にNGIをHCP5真空ポンプ(Copley Scientific Ltd)に接続した。各実験について、30L/分で各５秒間作動させてNGIあたり10回分用量を放出させた。
必要な作動後、インパクターの異なる面に沈着した粒子を、適切な希釈剤(メタノール)を用いて、Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)を使用して抽出した。次いで、活性成分を、上記アッセイ試験と同じ方法を用いてHPLCにより定量した。これにより、粒子の空気力学的粒径に従って粒子の分布が確立される。
データ分析。空気力学的サイズ分布を、ステージカットオフ直径の関数として、インダクションポートフィルターからフィルタに捕集された質量のパーセンテージとしてプロットした。
結果
以下の表２に要約される各活性成分のアッセイは、より高い活性成分含有量(特にベクロメタゾンジプロピオネート及びフォルモテロールフマレート)に関して最良の結果を提供する製剤が、96％エタノールを含有する製剤である製剤２であることを示した。特定の理論に束縛されるものではないが、この結果は、これら化合物の水への溶解度の低さに起因し得る。
また、製剤１及び２中のフォルモテロールを同じアッセイで比較した場合、図１は、エタノールが空気力学的粒径分布に影響することを示す。実際に、エタノールは、吸引可能範囲内で粒径を変更することを可能にする(超微細粒子又はより粗大な粒子)。
データは、エタノール含有量が高いほど、発生する粒径が小さくなることを示す。超微細製剤は、吸入した処置剤をより深くより均一に肺に分布させるので、非常に望ましい。
結論
本研究では、ベクロメタゾン及びフォルモテロールの可溶化がエタノール含有量に高度に依存することが実証された。ベクロメタゾン及びフォルモテロールは70％エタノールに完全には溶解しなかったが(製剤１)、全ての活性成分が96％エタノールに溶解した(製剤２)。
NGI試験において、製剤２は、製剤１よりも良好な空気力学的特性を示した。
したがって、これら結果から、エタノール含有量が多いほど、より効率的な吸入療法用製剤になる可能性があることが示唆される。
実施例２－Trimbow(登録商標)製剤pMDI対ソフトミスト吸入器の比較
ソフトミスト吸入器デバイス(Respimat(登録商標))を用いて送達された３剤併用溶液の空気力学的粒径分布及び放出量を、市販製品Trimbow(登録商標)pMDI(市販の３剤併用製品)と比較するための研究を行った。３剤併用は、以下の活性成分からなる：表３に示す濃度のベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)、グリコピロニウムブロミド(GB)及びフォルモテロールフマレート(FF)。
市販されている製品であるTrimbow(登録商標)pMDIを、３剤併用製品を代表する製品として本研究で評価した。
製剤及び吸入器システム
ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)、グリコピロニウムブロミド(GB)、フォルモテロールフマレート(FF)及びHCl 1Nを、96％エタノール中で25℃にて２時間混合した。次いで、溶液を濾過し、ソフトミスト吸入器(Respimat(登録商標))に適合するカートリッジに充填した。
表３に、本研究で調査した製品を要約する。
空気力学的粒径分布(APSD)
吸入器の挿入のためのマウスピースアダプター、インダクションポート、及びより小さい粒子を捕集するための内部フィルターホルダー(IFH)を備えたネクストジェネレーションインパクターNGI(Copley Scientific Ltd)を使用して、インビトロ空気力学的評価を行った。製品を、ソフトミスト吸入器に関して欧州薬局方2.9.18章(apparatus E)及び米国薬局方<601>章(apparatus 6)に詳述されている手順に従って試験した。
NGIを５℃に少なくとも75分間冷却した。次いで、冷却チャンバーを開け、30分後にNGIをHCP5真空ポンプ(Copley Scientific Ltd)に接続した。各実験について、30L/分で各５秒間NGIに10回分用量を放出させた。
必要な作動後、インパクターの異なる面に沈着した粒子を、適切な希釈剤(メタノール)を用いて、Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)を使用して抽出した。次いで、実施例１と同じ方法を用いて、HPLCにより活性成分を定量した。
データ分析。吸入器の挿入のためのマウスピースアダプター、インダクションポート、及びより小さい粒子を捕集するための内部フィルターホルダー(IFH)を備えたネクストジェネレーションインパクターNGI(Copley Scientific Ltd)を使用して、インビトロ空気力学的評価を行った。製品を、ソフトミスト吸入器に関して欧州薬局方2.9.18章(apparatus E)及び米国薬局方<601>章(apparatus 6)に詳述されている手順に従って試験した。
NGIを５℃に少なくとも75分間冷却した。次いで、冷却チャンバーを開け、30分後にNGIをHCP5真空ポンプ(Copley Scientific Ltd)に接続した。各実験について、30L/分で各５秒間NGIに10回分用量を放出させた。
必要な作動後、インパクターの異なる面に沈着した粒子を、適切な希釈剤(メタノール)を用いて、Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)を使用して抽出した。次いで、実施例１と同じ方法を用いて、HPLCにより活性成分を定量した。
データ分析。NGIの結果を、インダクションポートからフィルターに捕集された質量として、ステージカットオフ直径に対してプロットした。微粒子画分(FPF％)、空気動力学的質量中央径(MMAD)、微粒子用量(FPD)を、NGIデータの分析から決定した。
結果を、２つのNGI分析の平均値として表す。
送達量
送達量を、28.3 L/分で４秒間作動する用量単位採集装置(DUSA)を使用して、USP<601>に従って試験した－吸入容量は2.0Lを超えなかった。デバイス当たり５回の投与を行った。採集装置内に沈着した医薬品有効成分(API)を、DUSAシェーカー(Copley Scientific Ltd)及びメタノールを用いて定量的に捕集した。次いで、実施例１に記載したのと同じ方法を用いて、HPLCによりAPIを定量した。
結果を５回の測定の平均として表す。
結果
一般に、吸入器からの薬物粒子は、それらのサイズに従って肺の異なる部分に沈着する；より粗大な粒子は、口及び喉に沈着し、中程度のサイズの粒子は、一次気管支の中心気道に沈着し、一方、より小さい粒子は、終末細気管支及び肺胞に沈着する。本研究では、Trimbow(登録商標)pMDI及びソフトミスト吸入器の送達量及び詳細な沈着速度を決定するために、用量単位採集装置及びネクストジェネレーションインパクター(NGI)をそれぞれ使用した。
表４に、両デバイスの１回の作動が同じ用量を放出したことを示す。
しかしながら、NGIアッセイからの結果は、呼吸に適した粒子(ステージ１から内部フィルターホルダー(IFH)までの粒子)に関して、ソフトミスト吸入器の１回分の単回投与が、Trimbow(登録商標)pMDIの２回分の投与と同じ空気力学的粒径分布をシミュレートし得ることを示す。また、ソフトミスト吸入器は、インダクションポート(IP)における沈着がTrimbow(登録商標)pMDIよりも少ないことを示し、これは、口及び咽喉に保持される、より粗大な粒子の量がより少ないことを意味する(図２)。
MMAD値は、使用したデバイスによらず、約1.2μmであった。
まとめると、これらAPSDの結果は、ソフトミスト吸入器が、１噴霧あたり同量の薬物を含有する１回の噴霧で、２回の噴霧によるTrimbow(登録商標)pMDIと同じ肺内沈着及びより少ない口咽頭沈着を提供することを示しており、これは、１回の処置につき必要とされる１用量と等価である。したがって、同様の治療効果を達成するために必要な噴霧の回数が少なくなり、口咽頭領域に送達される薬物が少なくなる。想定される副作用のために、口咽頭領域への沈着は望ましくない。
結論
ソフトミスト吸入器は、吸入された薬物の送達に対する新規のアプローチを代表し、DPI、特にpMDIの制限のいくつかを克服する。
本研究では、ソフトミスト吸入器及びTrimbow(登録商標)pMDIは同様の送達量を示したが、Trimbow(登録商標)pMDIの２回の作動と比較して、ソフトミスト吸入器による１回噴霧で同様の肺内沈着が観察された-ソフトミスト吸入器による１回の単回噴霧は、２回のpMDI噴霧の肺内沈着プロファイル(及び潜在的に同じ治療的効果)をシミュレートする。さらに、３つの活性成分の各々について、それらの異なる物理化学的特性にもかかわらず、同様の粒径分布が達成されることが示されている。それゆえ、本発明の基礎をなす概念は、異なる吸入可能な薬物分子に適用可能である。
実施例３－ソフトミスト吸入器(Respimat(登録商標))を用いたFoster(登録商標)pMDIと同等製剤との比較
ソフトミスト吸入器デバイスを用いて送達された２剤併用溶液の空気力学的粒径分布を、市販製品Foster(登録商標)pMDIと比較するための研究を行った。２剤併用は、以下の活性成分からなる：表６に示す濃度のベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)及びフォルモテロールフマレート(FF)。
市販されている製品であるFoster(登録商標)100/6 μgpMDIを、２剤併用製品を代表する製品として本研究で評価した。
製剤及び吸入器システム
ベクロメタゾンジプロピオネート(BDP)、フォルモテロールフマレート(FF)及びHCl 1Nを、96％エタノール中で25℃にて２時間混合した。次いで、溶液を濾過し、ソフトミスト吸入器に適合するカートリッジに充填した。
表６に、本研究で調査した製品を要約する。
空気力学的粒径分布(APSD)
吸入器の挿入のためのマウスピースアダプター、インダクションポート、及びより小さい粒子を捕集するための内部フィルターホルダー(IFH)を備えたネクストジェネレーションインパクターNGI(Copley Scientific Ltd)を使用して、インビトロ空気力学的評価を行った。製品を、ソフトミスト吸入器及びpMDIに関して欧州薬局方及び米国薬局方に詳述されている手順に従って試験した。
NGIを５℃に少なくとも75分間冷却した。次いで、冷却チャンバーを開け、30分後にNGIをHCP5真空ポンプ(Copley Scientific Ltd)に接続した。各実験について、30L/分で各５秒間NGIに10回分用量を放出させた。
必要な作動後、インパクターの異なる面に沈着した粒子を、適切な希釈剤(メタノール)を用いて、Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)を使用して抽出した。次いで、実施例１と同じ方法を用いて、HPLCにより活性成分を定量した。
データ分析。吸入器の挿入のためのマウスピースアダプター、インダクションポート、及びより小さい粒子を捕集するための内部フィルターホルダー(IFH)を備えたネクストジェネレーションインパクターNGI(Copley Scientific Ltd)を使用して、インビトロ空気力学的評価を行った。製品を、ソフトミスト吸入器に関して欧州薬局方2.9.18章(apparatus E)及び米国薬局方<601>章(apparatus 6)に詳述されている手順に従って試験した。
NGIを５℃に少なくとも75分間冷却した。次いで、冷却チャンバーを開け、30分後にNGIをHCP5真空ポンプ(Copley Scientific Ltd)に接続した。各実験について、30L/分で各５秒間NGIに10回分用量を放出させた。
必要な作動後、インパクターの異なる面に沈着した粒子を、適切な希釈剤(メタノール)で、Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)を利用して抽出した。次いで、実施例１と同じ方法を用いて、HPLCにより活性成分を定量した。
データ分析。NGIを、インダクションポートからフィルターに回収された質量として、ステージカットオフ直径に対してプロットした。微粒子画分(FPF％)及び空気動力学的質量中央径(MMAD)を、NGIデータの分析から決定した。
結果を、２つのNGI分析の平均値として表す。
結果
Foster(登録商標)pMDI及びソフトミスト吸入器の沈着速度を、ネクストジェネレーションインパクターによって決定した。結果は、ソフトミスト吸入器の１回の単回投与により、Foster(登録商標)pMDIの１回噴霧のFPF値が２倍になることを示した。MMAD値は、使用したデバイスとは無関係に、約1.2μmであった(表７及び図３)。
結論
本研究からの結果は、ソフトミスト吸入器での１回の単回噴霧が、２回のpMDI作動の肺沈着速度(及び潜在的に同じ治療効果)をシミュレートし得ることを示す。
まとめると、これらAPSDの結果は、実施例２で得られた結果と一致しており、３剤併用療法だけでなく２剤併用処置についてもソフトミスト吸入器の可能性を示している。
実施例４－二剤併用療法の空気力学的粒径分布におけるエタノールの影響
ソフトミスト吸入器デバイス(Respimat(登録商標))を用いて送達された２剤併用溶液の空気力学的粒径分布におけるエタノールの影響を評価するための研究を行った。２剤併用は、以下の活性成分からなる：表８に示す濃度のブデソニド(BU)及びフォルモテロールフマレート(FF)。
製剤及び吸入器システム
ブデソニド(BU)及びフォルモテロールフマレート(FF)を、蒸発から保護して、70％エタノール(製剤１)及び96％エタノール(製剤２)中、25℃で２時間混合した。次いで、両製剤を濾過し、ソフトミスト吸入器(Respimat(登録商標))に適合するカートリッジに充填した。
表８に、本研究で調査した製品を要約する。
HPLC分析法
１つの逆相HPLC-UV分析法を、両活性成分の決定のために使用した。
C18カラム(Hypersil BDS、250×4.6mm、５μm)を用い、50/50v/vのACN/0.1％ギ酸からなる移動相と共に、アイソクラチック(1.0mL/分) HPLC-UV検出(ブデソニド波長：240nm、フォルモテロールフマレート波長：214nm)を採用した。当該方法の希釈剤(75/25 v/v MeOH/水)中に調製したフォルモテロールフマレート及びブデソニド外部標準を使用して、標準及び試料溶液の応答係数を用いて、同じ希釈剤中に調製した試料に存在する活性成分を定量した。典型的なシステム適合性基準は、USP<621>要件に従って適用される。
空気力学的粒径分布(APSD)
APSD評価のために、製剤１及び２をソフトミスト吸入器(Respimat(登録商標))に適合するカートリッジに充填した。吸入器の挿入のためのマウスピースアダプター、インダクションポート、及びより小さい粒子を捕集するための内部フィルターホルダー(IFH)を備えたインパクター、ネクストジェネレーションインパクターNGI(Copley Scientific Ltd)を使用して、両製剤のインビトロ空気力学的粒径分布を評価した。製品を、ソフトミスト吸入器に関して欧州薬局方2.9.18章(apparatus E)及び米国薬局方<601>章(apparatus 6)に詳述されている手順に従って試験した。
NGIを５℃に少なくとも75分間冷却した。次いで、冷却チャンバーを開け、30分後にNGIをHCP5真空ポンプ(Copley Scientific Ltd)に接続した。各実験について、28.3L/分で各５秒間噴霧させたNGIあたり10回分用量を放出させた。
必要な作動後、インパクターの異なる面に沈着した粒子を、適切な希釈剤(75/25v/v MeOH/水)を用い、Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)を利用して抽出した。次いで、活性成分を上記のようにHPLCによって定量した。
データ分析。NGIの結果を、インダクションポートからフィルターに回収された質量として、ステージカットオフ直径に対してプロットした。微粒子画分(FPF％)、空気動力学的質量中央径(MMAD)、微粒子用量(FPD)を、NGIデータの分析から決定した。
結果を、２つのNGI分析の平均値として表す。
結果
製剤１及び製剤２の沈着速度を、ネクストジェネレーションインパクターによって決定した。結果は、エタノールが空気力学的粒径分布に影響を及ぼすことを示した(表９並びに図４及び５)。実際、エタノール含有量が高いほど、FPF値が増加し、粒径分布が低くなった。超微細粒径分布は、吸入療法においてより効率的な処置をもたらすため、非常に望ましい。
結論
吸入療法において、超微細製剤は、より深く、より均一な肺分布をもたらす。本研究において、エタノール含有量が高いほど粒径分布が低くなり、したがって、より良好な空気力学的特性を製剤に与えることが実証された。結果は、実施例１と一致しており、エタノールが吸入療法のより効率的な製剤を生成しなければならない可能性を裏付けている。
実施例５－Symbicort(登録商標)pMDIとソフトミスト吸入器(Respimat(登録商標))を用いて送達された同等エタノール製剤との比較
ソフトミスト吸入器デバイス(Respimat(登録商標))を用いて送達された２剤併用エタノール溶液の空気力学的粒子分布を、市販製品Symbicort(登録商標)pMDI(市販の２剤併用製品)と比較するための研究を行った。２剤併用は、以下の活性成分からなる：表10に示す濃度のブデソニド(BU)及びフォルモテロールフマレート(FF)。
市販されている製品であるSymbicort(登録商標)160/4.5μgpMDIを、それらの配合中にエタノールを含まない２剤併用製品を代表する製品として本試験で評価した。
製剤及び吸入器システム
ブデソニド(BU)及びフォルモテロールフマレート(FF)を、蒸発から保護して、96％エタノール中、25℃で２時間混合した。次いで、溶液を濾過し、ソフトミスト吸入器(Respimat(登録商標))に適合するカートリッジに充填した。
表１０に、本研究で調査した製品を要約する。
空気力学的粒径分布(APSD)
吸入器の挿入のためのマウスピースアダプター、インダクションポート、及びより小さい粒子を捕集するための内部フィルターホルダー(IFH)を備えたインパクター、ネクストジェネレーションインパクターNGI(Copley Scientific Ltd)を使用して、両製剤のインビトロ空気力学的粒径分布を評価した。製品を、ソフトミスト吸入器及びpMDIに関して欧州薬局方及び米国薬局方に詳述されている手順に従って試験した。
NGIを５℃に少なくとも75分間冷却した。次いで、冷却チャンバーを開け、30分後にNGIをHCP5真空ポンプ(Copley Scientific Ltd)に接続した。各実験について、28.3L/分で各５秒間噴霧させたNGIあたり10回分用量を放出させた。
必要な作動後、インパクターの異なる面に沈着した粒子を、適切な希釈剤(75/25v/v MeOH/水)を用い、Gentle Rocker(Copley Scientific Ltd)を利用して抽出した。次いで、実施例４に記載のものと同じ方法を用いて、HPLCにより活性成分を定量した。
データ分析。NGIを、インダクションポートからフィルターに回収された質量として、ステージカットオフ直径に対してプロットした。微粒子画分(FPF％)及び空気動力学的質量中央径(MMAD)を、NGIデータの分析から決定した。
結果は、２つのNGI分析の平均値として表される。
結果
Symbicort(登録商標)pMDI及びソフトミスト吸入器の沈着速度を、ネクストジェネレーションインパクターによって決定した。結果は、ソフトミスト吸入器組成物が空気力学的粒径分布に影響を及ぼすことを示した(表11並びに図６及び７)。ソフトミスト吸入器組成物は、約1.1μmのMMAD値を達成するより小さい粒径分布をもたらした。粒径分布が小さいほど、肺分布が深く均一になるので、このことは非常に肯定的である。
さらに、ソフトミスト吸入器で送達されたエタノール溶液は、pMDI製品よりも約1.5倍高いFPF値をもたらした。
結論
本研究では、ソフトミスト吸入器組成物がより小さい粒径分布をもたらすことが実証された。したがって、より深くより効率的な肺分布と解釈する。さらに、ソフトミスト吸入器を用いて送達された溶液は、より高いFPF値を示し、同様の治療効果を達成するために必要な用量がpMDIよりも低く、口咽頭領域に送達される薬物がより少ないために副作用が少ない可能性があるという結果となった。

Claims (16)

  1. 薬学的に許容され得る溶媒中に溶解した
    (a)吸入コルチコステロイド(ICS)と、
    (b)長期作用型βアゴニスト(LABA)と、
    (c)任意成分として、長期作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)と
    を含む医薬溶液組成物であって、前記溶媒はエタノールを75～100％ v/vの量で含む、ネブライザーにより肺系に送達される医薬溶液組成物。
  2. 前記溶媒がエタノールを80～99％ v/vの量で含む、請求項１に記載の医薬溶液組成物。
  3. 前記溶媒がエタノールを90～97％ v/vの量で含む、請求項１又は２に記載の医薬溶液組成物。
  4. 前記吸入コルチコステロイドがベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエート及びモメタゾンからなる群より選択され、
    前記長期作用型βアゴニストがフォルモテロールフマレート、サルメテロール、インダカテロール、ビランテロール及びオロダテロールからなる群より選択され、
    前記長期作用型ムスカリンアンタゴニストがグリコピロニウムブロミド、ウメクリジニウム、アクリジニウム、イプラトロピウム、チオトロピウム及びオキシトロピウムからなる群より選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬溶液組成物。
  5. 前記吸入コルチコステロイドがベクロメタゾンジプロピオネートであり、前記長期作用型βアゴニストがフォルモテロールフマレートであり、前記長期作用型ムスカリンアンタゴニストがグリコピロニウムブロミドである、請求項４に記載の医薬溶液組成物。
  6. ICS対LABAの重量パーセンテージ(％ w/w)比が30～100％対0.5～50％である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬溶液組成物。
  7. ICS、LABA及びLAMAの重量パーセンテージ(％w/w/w)比がそれぞれ30～100％、0.5～50％及び0.5～50％である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬溶液組成物。
  8. 前記溶液がpHを調整するための１又は２以上の薬理学的に許容され得る酸及び/又は緩衝剤を更に含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬溶液組成物。
  9. ハイドロフルオロカーボンのような推進剤、例えばノルフルランを含まない請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬溶液組成物。
  10. ベンザルコニウムクロリドのような防腐剤を含まない請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬溶液組成物。
  11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬溶液組成物を含み、ネブライザーとの使用に適した形態の容器。
  12. 前記ネブライザーがソフトミスト吸入器である、請求項１１に記載の容器。
  13. 請求項１１又は１２に記載の容器とネブライザーとを含むキット。
  14. 前記ネブライザーがソフトミスト吸入器である、請求項１３に記載のキット。
  15. 炎症性及び/又は閉塞性気道疾患の予防及び/又は処置に用いるための請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬溶液組成物。
  16. 前記疾患が喘息又はCOPDである、請求項１５に記載の炎症性及び/又は閉塞性気道疾患の予防及び/又は処置に用いるための医薬溶液組成物。
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