DE60003183T2

DE60003183T2 - Formulierungen von steroidlösungen zur inhalativen verabreichung

Info

Publication number: DE60003183T2
Application number: DE60003183T
Authority: DE
Inventors: Chiara Malvolti; Raffaella Garzia; Gaetano Brambilla; Paolo Chiesi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 1999-07-23
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2020-07-21
Also published as: ITMI991625A0; CZ2002257A3; ATE241959T1; ES2200913T3; NO20020342L; CZ299071B6; PL353470A1; EP1198224A1; AU6825000A; DE60003183D1; EP1198224B1; DK1198224T3; NO20020342D0; IT1313553B1; PT1198224E; HUP0201956A3; ITMI991625A1; US6967017B1; PL198817B1; WO2001007014A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft optimierte Formulierungen für die Zerstäubungs-Verabreichung, die entzündungshemmende Glukokortikoide in wässrig-alkoholischen Lösungen enthalten und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Genauer betrifft die Erfindung Formulierungen für Monodosis- oder Mehrfachdosis-Ampullen in der Form von Konservierungsmittel-freien stabilen Lösungen, die von den Patienten gut vertragen werden, von verringerter Osmolarität, und die wirksam mit Zerstäubern, die gegenwärtig auf dem Markt sind, zerstäubt werden können.
STAND DER TECHNIK
Die Verabreichung von Arzneimitteln durch Zerstäubung wird seit vielen Jahren verwendet, und es ist die Hauptstütze der Behandlung von Erkrankungen, die die Atmung behindern, wie Asthma und chronische Bronchitis.
Einer der Vorteile der Inhalationsroute gegenüber der systemischen Route ist die Möglichkeit der Verabreichung des Arzneimittels direkt an der Stelle der Wirkung, was irgend welche systemischen Nebenwirkungen vermeidet, und somit zu einer rascheren klinischen Antwort und einem höheren therapeutischen Index führt.
Unter den verschiedenen Arzneimitteln, die im Respirationssystem wirksam sind, sind die Kortikosteroide, wie Beclomethasondipropionat, Fluticasonpropionat, Flunisolid und Budesonid von großer Bedeutung. Die genannten Arzneimittel können in Form komprimierter Aerosole oder unter Verwendung von Ultraschall- oder Strahlzerstäubern verabreicht werden, Soweit die Strahlzerstäubung betroffen ist, werden die Steroide gewöhnlich entweder in mikronisierter Form in Salzlösung suspendiert oder in Wasser-Alkohol-Mischungen in Gegenwart von Exzipienten wie Pufferstoffen, Stabilisierungsmittel und Konservierungsmittel gelöst.
Insbesondere Budesonid, eines der Steroide, das meistens mit Hilfe dieser Verabreichungsroute aufgrund des besseren topisch/systemisch Aktivitätsverhältnis verabreicht wird, ist kommerziell nur als wässrige Suspension (Pulmicort^®) erhältlich, die weiterhin Zitronensäure, Natriumzitrat, Polysorbat 80 und Natriumedetat enthält.
Im allgemeinen sind Suspensionen naturgemäß weniger homogen als Lösungen; weiterhin können Probleme der physikalischen Stabilität während der Lagerung auftreten infolge der Bildung von Agglomeraten oder Kuchen, die schwierig zu redispergieren sind.
Der genannte Nachteil kann umgekehrt Anlass zu Problemen der Verteilung und daher der Gleichförmigkeit der Dosierung während der Befüllung der Behälter geben; daneben kann das Fehlen der Homogenität auch die korrekte Posologie des Arzneimittels oder zumindest eines geringere therapeutische Wirkung verursachen, da die Überführung der Dosis aus dem Behälter in das Zerstäuberreservoir durch den Patienten unvollständig sein könnte.
Weiterhin hängt die Wirksamkeit der Verabreichung von der Abscheidung einer adäquaten Menge der Partikel am Wirkungsort ab. Einer der kritischsten Parameter, der den Anteil des inhalierbaren Arzneimittels bestimmt, das den unteren Respirationstrakt des Patienten beeinflusst, ist die Größe der Partikel, die die Vorrichtung verlassen. Um eine wirksame Penetration in die Bronchiolen und die Alveolen sicherstellen und somit einen hohen atembaren Anteil sicherzustellen, sollte der durchschnittliche aerodynamische Durchmesser (MAD) der Partikel kleiner als 6 Mikron (μm) sein.
Partikel mit höherem MAD werden in der Tat im oberen Respirationstrakt abgeschieden, im Oropharynx und können Anlass zu topischen Nebenwirkungen geben; andererseits können sie absorbiert werden, was Anlass zu systemischen Nebenwirkungen gibt.
In dieser Hinsicht ist es schwierig, für wässrige Suspensionen eine konstante Partikelgrößenverteilung aufgrund ihrer Lebensdauer bereitzustellen; im Stand der Technik (Davis S. et al., int. J. Pharm. 1 , 303–314, 1978; Tiano S. et al., Pharm. Dev. Tech. 1; 261–268, 1996; Tayler K. et al., Int. J. Pharm. 153, 93–104, 1997) wird in der Tat berichtet, dass mit einer Veränderung der Umgebungs-Feuchtigkeitsbedingungen die suspendierten Partikel in ihrer Größe als Folge einer partiellen oder vollständigen Rekristallisation der selbst kleinen Menge des gelösten Solutes wachsen können, wodurch der MAD ansteigt; und der genannte Anstieg, umgekehrt, sowohl die Zerstäubungseffizienz, die umgekehrt proportional zum MAD der Partikel ist, als auch die therapeutische Effizienz beeinträchtigt, da Partikel mit einem MAD von mehr als 6 μm nicht an den bevorzugten Wirkungsort gelangen können.
Steroide wie Beclomethason oder Fluticason können nur als Suspension verträglich formuliert werden.
Andere Glukokortikosteroide wie Budesonid oder Flunisolid können auch als Lösung bereitgestellt werden, aber infolge ihrer hohen Lipophilie ist es nicht möglich, einfache Lösungen mit den gewünschten Konzentrationen des aktiven Bestandteils ohne Verwendung geeigneter Co-Lösungsmittel wie Propylenglykol, Glycerin oder Polyethylenglykol herzustellen, Die genannten Co-Solventien sind jedoch weniger flüchtig als Wasser; folglich verringern sie bei Anstieg der Osmolarität die Oberflächenspannung der gesamten Lösung, wodurch auch die Verdampfungsrate der durch die Zerstäubung produzierten Tropfen verlangsamt wird. Dies gibt Anlass zu einem hohen Prozentsatz von Partikelgrößen, die größer als 6 μm sind, Bei den gegenwärtig auf dem Markt befindlichen Lösungsformulierungen, wie diejenigen, die Flunisolid enthalten, ist der Träger gewöhnlich eine Mischung von physiologischer Lösung (0,9%-ige Salzlösung in Wasser) und Propylenglykol. Das Vorhandensein von Natriumchlorid trägt signifikant zum Anstieg der Osmolarität und der Ionenstärke der Lösung bei, was zu einem sogar höherem Prozentsatz von nicht respirablen Partikeln führen kann, wodurch die Formulierungen mit gewöhnlichen Zerstäubern nicht wirksam zerstäubt werden. Eine übermäßige Hypertonizität kann auch Toleranzprobleme in Patienten induzieren, die sich paradoxerweise durch Husten und Bronchialspasmus manifestieren. (O'Callaghan C. et al., Lancet, ii, 1424–1425, 1986), lnhalationsformulierungen sollten ein weiteres bedeutendes Erfordernis erfüllen, nämlich eine pharmazeutisch akzeptable Lebensdauer. Um ihre Potenz zu erhalten, die Bildung von Abbauprodukten zu minimieren und mikrobielle Kontaminierungen zu verhindern, werden Konservierungs- und Stabilisierungsmittel wie Antioxidationsmittel und Metallchelatbildungsmittel häufig verwendet. Im Stand der Technik wird berichtet, dass einige Substanzen, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, allergische Reaktionen induzieren oder Anlass zu Irritationen der Respirationsschleimhäute geben (Menendez R. et al., J. Allergy Clin. Immunol. 84, 272–274, 1989, Afferty P. et al., Thorax 43, 446–450, 1988).
Außerdem steigern sie die Osmolarität weiter.
Im Hinblick auf die potentiellen Probleme und Nachteile, die mit Formulierungen, die Entzündungshemmer enthalten, die gegenwärtig auf dem Markt sind, verbunden sind, ist es von großem Vorteil, Formulierungen in Lösungen bereitzustellen, die keine Stabilisierungsmittel und/oder Konservierungsmittel enthalten, die eine adäquate Lebensdauer bereitstellen und deren Osmolarität die Bildung von wirksamen Aerosolen, die durch die Patienten gut vertragen werden, erlaubt.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Lösungsformulierungen, die therapeutisch wirksame Konzentrationen von entzündungshemmenden Glukokortikoiden enthalten, die eine adäquate Lebensdauer besitzen, ohne Stabilisierungsmittel und Konservierungsmittel sind, gut von den Patienten toleriert werden, die mit gewöhnlichen Zerstäubern wirksam zerstäubt werden können und fähig sind, einen hohen respirablen Anteil von Partikeln des aktiven Bestandteils mit einem MAD hauptsächlich im Bereich von 1 bis 6 μm sicherzustellen.
Genauer zielt die vorliegende Erfindung darauf, optimierte Lösungen von Budesonid bereitzustellen, die durch Zerstäubung, ohne die Verwendung von Konservierungsstoffen und/oder Stabilisierungsmitteln verabreicht werden.
Dieses Ziel wird erreicht durch Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, wie für die Inhalation durch Zerstäubung geeignet ist, die aus einer Lösung eines Steroids besteht, worin;

a) die Steroidkonzentration im Bereich von 0,01% bis 0,1% liegt;
b) der Träger eine Mischung von Wasser und Propylenglykol in einem Verhältnis im Bereich von 60 : 40 bis 30 : 70 v/v ist;
c) der pH im Bereich von 3,5 bis 5,0 liegt, eingestellt unter Verwendung einer starken Säure;

In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Formulierungen hergestellt unter Verwendung eines Trägers, der besteht aus einer Wasser : Propylenglykol 50 : 50 v/v-Mischung, und Korrektur des pH mit konzentrierten starken Säuren wie Salzsäure auf Werte bevorzugt im Bereich von 4 bis 5. Es wurde in der Tat überraschend gefunden, dass, wenn der pH nicht in der richtigen Weise korrigiert wird, nämlich durch Zugabe gewöhnlicher Salzlösungspuffer, wie das Dinatriumhydrogenphosphat-Zitronensäure-Paar, die Lösung für eine pharmazeutisch akzeptable Zeit nicht stabil bleibt. Nach der Zugabe der genannten Puffer wird unter beschleunigten Stabilitätsbedingungen (40°C, 75% relative Feuchte (R.F.)) in der Tat ein Verlust von 10% oder höher der Probe bereits nach drei Monaten beobachtet, Umgekehrt bleibt die Probe des aktiven Bestandteils in den Lösungen, deren pH einfach mit NCl auf 4,0 oder 4,5 korrigiert wurde, 18 Monate unter Langzeitbedingungen (25°C, 60° R.F.) im wesentlichen unverändert, und unter beschleunigten Bedingungen wird nach 6 Monaten nur eine geringe Abnahme im Assay beobachtet. Die Lösungen der Erfindung erfordern keine Zugabe eines Stabilisierungsmittels wie eines Metallchelatbildungsmittels oder anderer Antioxidationsmittel.
Obwohl es im Stand der Technik bekannt ist, dass die Stabilität der Steroide, die eine Dihydroxyaceton-Seitenkette tragen, wie Budesonid und Flunisolid, vom pH abhängt, und dass die genannten Steroide in einem Bereich von 3–5 stabiler sind (Das Gupta V., J. Pharm. Sci, 12, 1453, 1983; Timmins P. et al., J. Pharm. Pharmacol. 35, 1 75, 1983), wurde über ein in Lösung stabiles Budesonid in einer einfachen Wasser-Alkohol-Mischung, die aus Wasser und Propylenglykol besteht, nie berichtet; außerdem wurde nie offenbart, dass die Stabilität so dramatisch vom Weg der Einstellung des pHs abhängt.
Analog wurde nie berichtet, dass die genannten Lösungen effizient mit Hilfe eines Zerstäubers in den unteren Respirationstrakt verabreicht werden können.
Der pH der Formulierung beeinträchtigt auch die Verträglichkeit der zerstäubten Lösung. Aerosol-Formulierungen werden im allgemeinen durch die Patienten gut toleriert (Morén F. et al., Aerosol in Medicine, Elsevier, Amsterdam, 1993, Seite 342). Weiterhin führt die einfache Korrektur des pH mit starken Säuren zu einer Abnahme in den Puffereigenschaften der Lösung, wodurch sich der pH der Tropfen rasch ändern kann und, wenn der Lungenbereich einmal erreicht wurde, physiologisch verträglichere Werte erzielt werden können. Auf der anderen Seite ist die Korrektur des natürlichen pH des Wassers auf niedere Werte extrem vorteilhaft, wenn die Lösung in Glasampullen gelagert wird, da das pH-Innere solcher Behälter dazu neigt, während der Lagerung anzusteigen, wodurch die Stabilität des aktiven Bestandteils nachteilig beeinträchtigt wird.
Die einzige bekannte Lösungsformulierung von Budesonid, die kommerziell erhältlich ist, ist eine Lotion für die topische Anwendung unter Verwendung von annährend 80% w/w Alkoholen.
Diese Art der Formulierung ist infolge ihres hohen Gehalts von Alkoholen für Inhalationszwecke eindeutig nicht geeignet.
Die EP 794 767 (Falk) offenbart eine Budesonid-Lösung bei einem pH unterhalb von 6, die bei der Herstellung von Klistieren und Rektalschäumen verwendet werden. Es wird gesagt, dass die Formulierungen stabil sind, aber wenn man tatsächlich in die Beispiele schaut, sind lediglich Wasser-Alkohol-Formulierungen, die die Verwendung von Antioxidationsmitteln wie Natriumedetat oder Komplexierungsmittel wie Cyclodextrine beinhalten, für eine pharmazeutisch akzeptable Zeit stabil (mindestens 6 Monate).
Wenn derartige Konservierungsmittel nicht vorhanden sind, nimmt das Assay des aktiven Bestandteils nach 4 Wochen bei 40°C bereits um mehr als 30 ab, Die minimalen Stabilitätserfordernisse, die in den Richtlinien für die Medizinprodukte für die Humananwendung beschrieben sind – "Quality and Biotechnology", Band 3A, Auflage 1998, Seiten 127–134 –, sehen einen Verlust des Assays des aktiven Bestandteils von weniger als 5% nach Lagerung unter beschleunigten Bedingungen (40°C, 75% R.F.) für sechs Monate vor. In der EP 794 767 wurden einfache 0,0033%-ige Lösungen in Wasser bei verschiedenen pH-Werten lediglich 14 Tage nach der Lagerung untersucht. Lösungen in Propylenglykol allein, das ohnehin ein für die Verabreichung durch Zerstäubung ungeeigneter Träger ist, werden berichtet ausreichend stabil nur bei einem pH von 2,8 zu sein. Daher lehrt die EP 794 767 nicht die Herstellung pharmazeutisch verträglicher wässsrig-alkoholischer Budesonid-Lösungsformulierungen, die ohne die Hilfe von Stabilisierungsmitteln stabil sind und die effizient zerstäubt werden können.
Die DE 196 25 027 beansprucht Lösungen für Arzneimittel wie Flunisolid und Budesonid, die durch Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure stabilisiert sind, für die Herstellung von komprimierten Aerosolen, die als Treibmittel einen Träger verwenden, der mindestens 70% Ethanol enthält. Die genannten Lösungen sind aufgrund ihres hohen Prozentsatzes von Ethanol, das anerkanntermaßen irritierend ist, für die Zerstäubung nicht geeignet, und enthalten stets EDTA.
In den Lösungen der Erfindung die aus einem physiologisch verträglichen ausgewählten Bereich von Propylenglykol in einem Verhältnis zum Wasser im Bereich von 60 : 40 bis 30 : 70 v/v besteht, ist es auch möglich, die Verwendung von Konservierungsmitteln zu vermeiden, wie durch die Gesamtkeimzahl bewiesen wird, die während der gesamten Stabilitätsdauer des Produktes innerhalb der Grenzen bleibt, die durch das europäische Arzneimittelhandbuch vorgeschrieben werden.
Da die Lösungen der Erfindung ohne die Verwendung von Stabilisierungsmitteln und Konservierungsstoffen stabil sind, ist es möglich, ihre Osmolarität auf einen niedrigeren Wert im Hinblick auf die bekannten Lösungsformulierungen einzustellen, um sowohl Anlass zu einer verbesserten Zerstäubungseffizienz als auch einem gesteigerten Anteil von respirablen Tröpfchen zu geben.
Es wurde in der Tat gefunden, und dies ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dass die Formulierungen, die aus einfachen Wasser Propylenglykol-Lösungen bestehen, effektiver zerstäubt werden als die entsprechenden Lösungen, die Natriumchlorid und/oder Salze enthalten, die als Puffer- oder Stabilisierungsmittel dienen. Weiterhin kann man mit der Formulierung der Erfindung eine höhere Menge des aktiven Bestandteils mit einem MAD-Bereich von 1 bis 6 μm verabreichen, und daher einen größeren atembaren Anteil bereitstellen.
Davis S. in Int. J. Pharm. 1 , 71–83, 1978 berichtet, dass, wenn eine Wasser : Propylenglykol-Mischung für die Zerstäubung von 0,1% Flunisolid verwendet wird, der optimale Prozentsatz des Glykols, um eine effiziente Zerstäubung zu erreichen, ungefähr 50–60% v/v beträgt, es wird jedoch keine Lehre hinsichtlich der Herstellung stabiler Lösungen im genanntem Träger ohne die weitere Zugabe von Stabilisierungsmitteln oder Puffersalzen gegeben. Weiterhin schlägt Davis in Int. J. Pharm. 1 , 85–83, 1978 in einer Studie mit dem Ziel der Bewertung des Wasser-Propylenglykol-Ethanolsystems als Träger vor, dass die Anwesenheit von Alkohol den Gesamtausstoß aus dem Zerstäuber erhöht. Aus Tabelle 2 des gleichen Papiers kann entnommen werden, dass die Zerstäubungseffizienz der Lösung ohne Alkohol in der Tat sehr gering ist (1 ml in 21 min.).
Derbacher J. (Atemwegs-Lungenkrank. 20, 381–82, 1994) betont in einer Untersuchung die Bedeutung des pH und der Osmolarität der Lösungen für die Inhalationsroute und berichtet unter anderem über eine isotonische Budesonid-Lösung (282 mosm/l) mit einem pH von 4, aber es wird keine Information hinsichtlich der Zusammensetzung des Trägers gegeben. Außerdem ist nicht berichtet, ob die Konzentration oder die Stabilität des aktiven Bestandteils für die pharmazeutische Anwendung geeignet sind. Es ist auf jeden Fall unwahrscheinlich, dass Budesonid in einem wässrigen Medium bei einer therapeutischen Konzentration infolge seiner hohen Lipophilie löslich ist.
Im Hinblick auf den Stand der Technik werden die Zusammensetzungen der Erfindung daher durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet:

– ein Steroid, bevorzugt bestehend aus Budesonid, in Lösung bei Konzentrationen im Bereich von 0,001% bis 0,1%, bevorzugt von 0,025% bis 0,05%;
– ein Träger, der aus einer Wasser : Propylenglykolmischung in Verhältnissen im Bereich von 60 : 40 v/v bis 30 : 70 v/v, bevorzugt 50 : 50 v/v besteht;
– ein pH im Bereich von 3,5 bis 5,0, bevorzugt von 4,0 bis 4,5, gekennzeichnet durch eine Lebensdauer von mindestens zwei Jahren und eine verringerte Osmolarität um auf solche Weise die Zerstäubungseffizienz und den Anteil der atembaren Tropfen zu erhöhen.

Vorteilhaft beträgt die Osmolarität nicht mehr als 7500 mOsm/l, bevorzugt nicht mehr als 7000, noch bevorzugter nicht mehr als 6800, bezogen auf die Berechnung der Gefrierpunktserniedrigung.
Ähnliche Zusammensetzungen können mit Acetonid-Glukokortikoiden hergestellt werden und insbesondere mit Flunisolid.
Bevorzugte Träger für die Formulierungen der Erfindung sind diejenigen, die aus Wasser : Propylenglykol-Mischung in Verhältnissen im Bereich von 60 40 bis 30 : 70 v/v, bevorzugt in einem 50 : 50 v/v-Verhältnis bestehen, wobei die Konzentration des aktiven Bestandteils in der Lösung im Bereich von 0,001 bis 0,1 Gew.-% liegt.
Der pH kann korrigiert werden unter Verwendung irgend einer konzentrierten starken Säure wie HCl und sollte im Bereich von 3,5 bis 5,0, bevorzugt von 4,0 bis 4,5 liegen. Bevorzugte aktive Bestandteile sind Steroide, die gewöhnlich in der Inhalationsbehandlung von Atemwegserkrankungen verabreicht werden, Besonders bevorzugt sind Acetonid-Derivate wie Flunisolid, Noch bevorzugter sind Acetal-Derivate wie Budesonid oder die Epimere davon.
Die erhaltenen Lösungen können in geeigneten Behältern wie Mehrfachdosierungsampullen für die Zerstäubung oder bevorzugt in Monodosisampullen verkauft werden, die vorgeformt oder hergestellt sind mit einer Technologie, die fähig ist, die Befüllungen der Ampullen unter Inertgasatmosphäre sicherzustellen. Die Lösungsformulierungen können vorteilhaft durch Filtration sterilisiert werden.
Die Formulierungen der Erfindung werden detailliert durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Herstellung einer 0,05%igen Budesonid-Lösung bei pH 4,0 und Stabilitätsuntersuchungen
5 Liter Propylenglykol wurden in einen Mischer gegossen und auf eine Temperatur von 40–50°C erhitzt. 5 g (0,05%) Budesonid wurden hinzugegeben, und für ungefähr 30 Minuten gemischt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein gleiches Volumen von gereinigtem Wasser hinzugegeben, und für 15 weitere Minuten gerührt. Der pH der Lösung wurde mit 0,1 N HCl auf 4,0 eingestellt. Die Lösung wurde über eine 0,65 mm Membran filtriert. Die Lösung wurde in 2 ml Polypropylen-Monodosis-Ampullen gefüllt.
Bestandteile
Die Stabilität der Ampullen wurde unter Langzeit- (25°C, 60% R.F.) und beschleunigten Bedingungen (40°C, 75% R.F.) [R.F. = relative Feuchtigkeit] bewertet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bzw. 2 gezeigt. Die Prüfungen auf Budesonid und dessen verwandte Hauptsubstanzen (Abbauprodukte) wurden durchgeführt.
Die mikrobiologischen Kontrollen wurden gemäß Eur. Ph. III. Auflage durchgeführt.
Die Formulierungen der Erfindung zeigten sich stabil für mindestens 18 Monate bei der Lagerung und kein Anstieg in der Gesamtkeimzahl wird beobachtet. Die Probe ist mehr als 97%ig unter Langzeitbedingungen, während sie höher als 95%-ig unter beschleunigten Bedingungen ist. Der pH bleibt im wesentlichen unverändert unter beiden Bedingungen. Keine der anderen technologischen Parameter unterliegt Veränderungen.
Beispiel 2
Herstellung einer 0,05%igen Budesonid-Lösung bei pH 4,5 und Stabilitätstests
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung der folgenden Formel hergestellt:
Die Stabilität der Monodosis-Ampullen wurde unter Langzeit- (25°C, 60% R.F.) und beschleunigten Bedingungen (40°C, 75 R.F.) bewertet.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 bzw. 4 gegeben.
Die Bestimmung der Parameter wurde wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt.
Die Formulierung der Erfindung zeigt sich stabil für mindestens 18 Monate bei der Lagerung, und kein Anstieg der Gesamtkeimzahl wird beobachtet. Unter Langzeitbedingungen ist die Probe mehr als 97%-ig, während sie unter beschleunigten Bedingungen höher als 96%-ig war. Der pH blieb im wesentlichen unter beiden Bedingungen unverändert. Keine der anderen technologischen Parameter unterlag Veränderungen.
Beispiel 3
Stabilitätsvergleiche
Mit einem Verfahren, das ähnlich denjenigen der Beispiele 1 und 2 war, wurden 0,05%ige Budesonid-Referenzlösungen hergestellt, deren pH unter Verwendung von Pufferstoffen eingestellt wurde, die aus verschiedenen relativen Prozentsätzen des Paares Dinatriumhydrogenphosphat/Zitronensäure bestanden. Jede Lösung wurde in 2 ml Polypropylenmonodosis-Ampullen (Referenzlösung 5 bis 8) gegeben. Weiterhin wurde eine 0,05% Budesonid-Lösung in Salzlösung : Propylenglykol 50 : 50 v/v hergestellt, deren natürlicher pH nicht korrigiert wurde.
Ein Teil der genannten Lösung wurde in 2 ml Monodosisfläschchen (Referenzlösung 4) angeordnet, während der Rest in bernsteinfarbige Glasampullen gegossen wurde und dicht versiegelt wurde (Referenzlösung 3).
Die Fläschchen, die verschiedene Lösungen enthielten, und die Glasampulle wurden bei 40°C für sechs Monate gelagert. Die Budesonid-Probe und der pH der genannten Proben wurde bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
Aus den mit den Lösungen, gepuffert bei verschiedenen pH-Werten, erhaltenen Ergebnissen kann ein relativ hoher Verlust der Probe bereits nach drei Monaten festgestellt werden; wobei die genannten Lösungen daher weniger stabil sind als die der Beispiele 1 und 2.
Auch die Lösung mit natürlichem pH war nach 6-monatiger Lagerung in Monodosis-Fläschchen weniger stabil als die Lösungen beschrieben in den Beispielen 1 und 2 (siehe Tabellen 2 und 4); soweit die gleiche Lösung betroffen war, aber in einer bernsteinfarbenen Glasampulle gelagert wurde, nahm die Probe dramatisch mit ungefähr 20% Verlust der Potenz ab. In diesem Fall tendierte der pH noch dazu während der Lagerung auf ungefähr 6 anzusteigen. Der Verlust der Probe ist wahrscheinlich mit dem Anstieg des pH verbunden.
Daher ist bewiesen, dass der korrekte pH- Ausgangswert von überragender Bedeutung für die Stabilität dieser Formulierung ist. Soweit Budesonid-Lösungen betroffen sind, muss der pH auf einen Wert zwischen 4,0 und 4,5 eingestellt werden.
Beispiel 4
Die Zerstäubungseigenschaften der Lösung zur Inhalation, beschrieben in Beispiel 1 , wurden bewertet durch eine Mehrstufen-Flüssig-Impinger (M.S.L.I.)-Analyse, gemäß dem Verfahren beschrieben in Eur. Ph. III. Auflage 1997, unter Verwendung eines kommerziellen Strahlzerstäubers (PARI-BOY) für 5 Minuten Zerstäubungsdauer. Die M.S.L.I-Apparatur bestand aus einer Anzahl von Glaselementen, die gegenseitig miteinander verbunden sind, um Kammern zu bilden, die fähig sind, die Tropfen abhängig von deren aerodynamischer Größe zu trennen. Wie im folgenden gezeigt, scheiden sich die Partikel mit unterschiedlicher Größe in verschiedenen Trennkammern ab.
Es ist folglich möglich, die Zerstäubungseffizienz (Prozentmenge des zerstäubten aktiven Bestandteils) und die Parameter, die nützlich sind, den atembaren Anteil zu definieren, nämlich den Feinpartikelanteil (Menge und relativer prozentualer Anteil von Partikeln des aktiven Bestandteils einer Größe von unter 6,8 mm) und den extra feinen Partikelanteil (Menge und prozentualer Anteil der Partikel des aktiven Bestandteils einer Größe von unter 3 μm) zu bestimmen.
Monodosis-Glasfläschchen der Formulierung, die gegenwärtig als wässrige Suspension auf dem Markt ist (Pulmicort^®) und Monodosis-Glasampuilen, die die Lösungen 4 des Beispiel 3 (Salzlösung : Propylenglykol 50 : 50 v/v) enthielten, wurden zum Vergleich zerstäubt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 als Durchschnitt von drei Bestimmungen angegeben.
Tabelle 6
Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verbesserung hinsichtlich Zerstäubungseffizienz und der feinen und extrafeinen Fraktionen, die aus der Lösung der Erfindung geliefert werden, verglichen mit der kommerziellen Formulierung. Eine deutliche Verbesserung der genannten Parameter wird auch im Hinblick auf die Lösung in Salzlösung : Propylenglykol 50 : 50 v/v (Lösung 4 von Beispiel 3) erzielt.
Beispiel 5
Das Größenprofil der Tropfen erzeugt durch Zerstäubung der Lösung beschrieben in den Beispielen 1 und 2 wurde durch eine API-Aerosizer-Analyse unter Verwendung eines kommerziellen Strahlzerstäubers (PARI-BOY) bestimmt.
Das Partikelgrößenprofil der Lösung 4 in Salzlösung : Propylenglykol 50 : 50 v/v beschrieben in Beispiel 3 wurde zum Vergleich bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 als Durchmesser (μm), unterhalb derer jeweils 10%, 50% und 90% der Tropfen eingeschlossen sind, gegeben.
Tabelle 7
Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Verschiebung hin zu niederen Werten des Größenprofils der Tröpfchen, erzeugt durch Zerstäubung der Lösung der Erfindung, verglichen mit denjenigen der Lösung in Salzlösung Propylenglykol 50 : 50 v/v (Lösung 4 von Beispiel 3).

Claims

Stabile pharmazeutische Formulierung für die Inhalation durch Zerstäubung, die aus einer Lösung eines Steroids besteht, worin: a) die Steroidkonzentration im Bereich von 0,01% bis 0,1% liegt; b) der Träger eine Mischung von Wasser und Propylenglycol in einem Verhältnis im Bereich von 60 : 40 bis 30 : 70 (v/v) ist; c) der pH im Bereich von 3,5 bis 5,0 liegt und durch die Verwendung einer konzentrierten, starken Säure eingestellt wurde; worin der Prozentsatz der zerstäubten Partikel des aktiven Bestandteils mit einem MAD unterhalb von 6 μm höher als 70% ist und die Zerstäubungseffizienz höher als 20% ist.
Formulierung nach Anspruch 1 , worin der Träger aus Wasser und Propylenglycol in einem v/v-Verhältnis von 50 : 50 besteht.
Formulierung nach Ansprüchen 1 und 2, worin der pH im Bereich von 4,0 bis 4,5 liegt und durch die Verwendung von HCl korrigiert wurde.
Formulierung nach Ansprüchen 1–3, worin das Steroid ein Acetalderivat oder ein Acetonid-Derivat ist.
Formulierung nach Ansprüchen 1–4, worin das Acetalderivat Budesonid oder ein Epimer davon ist.
Formulierung nach Ansprüchen 1–4, worin das Acetonid-Derivat Flunisolid ist.
Formulierung nach Anspruch 5, worin die Budesonid-Konzentration im Bereich von 0,025 bis 0,05% liegt.
Formulierung nach Anspruch 6, worin die Flunisolid-Konzentration 0,1% beträgt.
Formulierung nach irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, worin die Osmolarität nicht mehr als 7500 mOsm/l beträgt.
Formulierung nach irgendeinem der vorstehenden Patentansprüche, die im Sinne der Erfordernisse der Richtlinien für medizinische Produkte für die Anwendung am Menschen stabil ist.
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen für die Inhalation durch Zerstäubung nach Anspruch 1 worin: a) eine Lösung des aktiven Bestandteils in Propylenglycol bei 40–50°C hergestellt wird; b) die resultierende Lösung abgekühlt wird und anschließend mit Wasser verdünnt wird; c) der pH mit einer konzentrierten, starken Säure korrigiert wird; d) die Lösung filtriert wird und in Behältern verteilt wird.