PT717987E - Formulacoes de suspensao em aerossol - Google Patents

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Description

- 1 - ---—
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE SUSPENSÃO EM AEROSSOL"
Este invento relaciona-se como formulações farmacêuticas de aerossol e em particular com formulações farmacêuticas de suspensão em «**._ __ aerossol contendo sulfato de albuterol e, como propul§or, HFC 227.
Formulações farmacêuticos de suspensão em aerossol habitualmente utilizam uma mistura de clorofluorocarbonetos líquidos como propulsor. Fluorotriclorometano, diclorodifluorometano e diclorotetrafluoroetano são os propulsores mais geralmente usados em formulações em aerossol para administração por inalação.
Os clorofluorocarbonetos (CFCs), contudo, têm sido implicados na destruição da camada de ozono e a sua produção está a ser posta de lado. O hidrofluorocarboneto 134a (HFC 134a, 1,1,1,2-tetrafluoroetano) e hidrofluoro-carboneto 221 (HFC 227, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) são considerados como sendo mais favoráveis para o ozono do que muitos propulsores clorofluorocarboneto; além disso, apresentam baixa toxicidade e baixas pressões de vapor apropriadas para utilização em aerossóis.
Os Pedidos de Patente WO 91/11495 e WO 91/11496 (ambos por Weil) descrevem formulações farmacêuticas de suspensão em aerossol compreendendo um agente medicinal, facultativamente um surfactante, e uma mistura propulsora contendo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano e um ou mais componentes adicionais, por exemplo, pentano, butano, propulsor 134a, propulsor 11, propulsor 125, ou propulsor 152 a. -2-
t c.
A Publicação do Instituto Europeu de Patantes 0 384 371 (Heiskel) descreve aerossois de soluções em que 1,1,1,2,3,33-heptafluoropropano ou sua mistura com propano, butano, isobutano, éter dimetílico, ou 1,1-difluoroetano serve de propulsor. Contudo, o requerimento não apresenta aerossois de suspensão ou formulações farmacêuticas em aerossol. 0 Pedido de Patente Europeia No. 0372777 apresenta, inter alia, formulações em aerossol, compreendendo um medicamento, 1,1,1,2-tetrafluoro-etano, um agente tensioavtivo, e pelo menos um composto apresentando uma polaridade mais elevada que 1,1,1,2-tetrafluoroetano. A Patente dos E.U.A. No. 2.868.691 (Porush et al.) apresenta formulações em aerosssol compreendendo um medicamento, um propulsor alcano inferior halogenado, e um co-solvente que auxilia a dissolver o medicamento no propulsor. A fórmula química para o propulsor indicada na Col. 2,. .. linhas 6-16, abrange genericamente HFC 134a e HFC 227. Exemplos de co-solventes apresentados incluem etanol e éter dietílico. A Patente dos E.U.A. No. 3.014.844 (Thiel et al.) apresenta formulações em aerossol compreendendo um medicamento micronizado, um propulsor alcano inferior halogenado e um agente tensioactivo para auxiliar a suspensão do medicamento no propulsor. A fórmula química para o propulsor indicado na Col. 4, linhas 17-28, abrange genericamente HFC 134a e HFC 227. O Pedido de Patente WO 90/01454 (Greenleaf et al.) apresenta composições aerosssol tendo HFC 134a como o propulsor e compreendendo um medicamento revestido com um agente de dispersão tensioactivo não perfluorado. Este requerimento descreve formulações de controlo contendo apenas HFC 134a e 0,866 por cento de um fármaco.
Sulfato de albuterol é um broncodilatador beta-2 adrenérgico relativamente selectivo. Encontra-se disponível numa série de formas de dosagem incluindo comprimidos, xaropes e formulações apropriadas para inalação. Por exemplo, Aerossol de VENTOLIN™ para Inalação (comercialmente disponível fornecido por Allen & Hansburys) é uma unidade aerossol com doseamento medido contendo uma suspensão microcristalina de albuterol (base livre) em propulsor (uma mistura de tricloromonofluorometano e diclorodifluorometano) ' cóm ácido oleico. VENTOLIN ROTOCAPS™ para Inalação (comercialmente disponível e fornecido por Allen & Hamsburys) contem uma mistura de sulfato de albuterol microfino e é pretendido utilizá-los com um dispositivo especialmente planeado para a inalação de pó. Solução de VENTOLIN™ para Inalação (comercialmente disponível fornecido por Allen & Hansburys) é uma solução aquosa de sulfato de albuterol que se pretende usar com um nebulizador.
Este invento proporciona formulações de suspensão em aerossol compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de sulfato de albuterol micronizado e HFC 227 como o único propulsor. Este invento também proporciona formulações de suspensão em aerosol compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de sulfato de albuterol micronizado, de cerca de 0,1 a cerca de 15 por cento em peso de etanol, e HFC 227 como o único propulsor. Este invento também proporciona formulações de suspensão em aerossol compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de sulfato de albuterol micronizado, de cerca de 5 a 15 por cento em peso de etanol, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 por cento em peso de um surfactante seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido oleico e trioleato de sorbitano, e HFC 227 como o único propulsor.
Este invento também proporciona uma lata de aerossol contendo -4-
At í^.rb i . \ ·«·> ** uma formulação lai como foi acima descrito numa quantidade suficiente para proporcionar uma série de doses terapeuticamente eficazes do fármaco. É também proporcionado um método para a preparação de uma formulação tal como foi descrita acima, compreendendo os passos de: (i) combinação de uma quantidade do fármaco suficiente para proporcionar uma série de doses terapeuticamente eficazes e o propulsor numa quantidade suficiente para fazer a propulsão a partir de uma lata de aerosssol de uma série de doses terapeuticamente eficazes do fármaco; e (ii) dispersão do fármaco no propulsor. Este invento proporciona ainda um método para o tratamento de um mamífero apresentando uma condição susceptível de tratamento por inalação, compreendendo o passo de administração por inalação de uma formulação tal como foi acima descrito para o mamífero.
As formulações do invento podem ser usadas num método para induzir broncodilatação num mamífero, compreendendo administração ao mamífero de uma formulação tal como foi acima descrito por inalação. O termo "formulação de suspensão em aerosssol" tal como é aqui usada refere-se a uma formulação em que o fármaco se apresenta sob a forma de partículas e é substancialmente insolúvel no propulsor.
Quantidades aqui expressas em termos de percentagem referem-se a percentagem em peso tendo como base o peso total da formulação.
As formulações do invento que consistem no fármaco e num propulsor contêm fármaco e propulsor em quantidades relativas de modo a que a formulação apropriada para administração em aerossol seja obtida sem a necessidade de componentes adicionais. Essas formulações contêm de preferência menos do que uma quantidade estabilizadora eficaz de surfactante e -5-
Af. (o* rfr C.-- í com maior preferencia apresenlam-se aubslancialmenle livres de surfactante e de outros compostos.
As formulações do invento contêm sulfato de albuterol numa quantidade terapeuticamente eficaz; ou seja, uma quantidade tal que o fármaco possa ser administrado sob a forma de um aerossol (por exemplo topicamente ou por inalação oral ou nasal) e que produza o seu efeito terapêutico .desejado com uma dose, ou com menor frequência com várias doses, a partir de uma válvula convencional, por exemplo, uma válvula com dose medida. "Quantidade" como é— « aqui usada refere-se a quantidade ou a concentração como seja apropriado para o contexto. A quantidade de um fármaco que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com factores tais como a potência, eficácia, etc., do fármaco em particular, a via de administração da formulação, e o dispositivo usado para administrar a formulação. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um determinado fármaco pode ser seleccionada pelos especialistas nesta técnica tomando em devida consideração esses factores. Particularmente em formulações do invento para inalação oral para os pulmões, o fármaco é de preferência micronizado, isto é, cerca de 90 por cento ou mais das partículas têm, um diâmetro inferior a cerca de 10 mícrons, a fim de assegurar que as partículas possam ser inaladas para os pulmões. A quantidade particular de fármaco que irá ficar suspensa numa formulação do invento durante um período de tempo suficiente para permitir um doseamento reproduzível do fármaco depende em certo grau da natureza desse fármaco em particular, por exemplo, da sua densidade e do propulsor particular usado na formulação. Geralmente, contudo, verificou-se que quando concentrações do fármaco inferiores a cerca de 0,1 por cento são usadas numa formulação do invento o fármaco flocula em certo grau mas em geral não sedimenta ou forma creme em grau tal que a suspensão se tome inapropriada para -6-utilização como uma formulação em aerossol, por exemplo, num inalador com dosagem medida. Assim no que se refere à concentração do fármaco essas formulações são aceitavelmente homogéneas. • Quando concentrações do fármaco superiores a cerca de 0,1 por cento mas inferiores a cerca de 0,5 por cento são usadas numa formulação do invento observa-se por vezes que o fármaco flocula consideravelmente na formulação podendo assim representar uma maior tendência para formar um creme ou para sedimentar. Tal como é discutido mais abaixo no que se refere ao componente propulsor das formulações do invento, nesses casos é preferível seleccionar o propulsor de modo a minimizar a formação de creme ou a sedimentação do fármaco a fim de assegurar que a formulação seja aceitavelmente homogénea no que se refere à concentração do fármaco. A medida que a concentração aumenta, por exemplo, para além de 0,5 por cento, a tendência do fármaco para flocular geralmente também aumenta. Contudo, o volume ocupado pelo fármaco floculado também aumenta e o fármaco floculado começa a ocupar substancialmente todo o volume da formulação. Nesses casos o fármaco floculado frequentemente revela uma menor tendência para formar creme ou para sedimentar. No que se refere à concentração essas formulações são aceitavelmente homogéneas.
Geralmente a concentração do fármaco numa formulação do invento é de preferência inferior a cerca de 0,1 por cento, com maior preferência inferior a cerca de 0,08 por cento, e com a maior preferência inferior a cerca de 0,05 por cento. Consequentemente, é preferível de acordo com este invento que o fármaco tenha uma potência tal que concentrações inferiores a cerca de 0,1 por cento, com maior preferência inferiores a cerca de 0,08 por cento, e com a maior preferência inferiores a cerca de 0,05 por cento, sejam terapeuticamente eficazes. -7- Ο propulsor numa formulação do invento é HFC 227. O propulsor está presente numa quantidade suficiente para fazer a propulsão de uma série de doses a partir de um inalador com dose medida.
As formulações de sulfato de albuterol do invento contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de sulfato de albuterol micronizado. De . preferência o sulfato de albuterol micronizado constitui cerca de 0,2 a cerca de 0,5 por cento em peso, com maior preferência de cerca de 0,35 a cerca de 0,42 por cento em peso da formulação aerossol.
Etanol pode facultativamente ser incluído numa tal formulação de sulfato de albuterol do invento. Quando etanol está presente ele constitui de cerca de 0,1 a cerca de 20 por cento em peso, de preferência de cerca de 5 a cerca de 15 por cento em peso da formulação. Um surfactante seleccionado de entre o grupo consistindo em ácido oleico e trioleato de sorbitano pode também facultativamente ser incluído na formulação quando a formulação também inclua etanol. Quando um surfactante está presente ele constitui cerca de 0,01 a cerca de 0,5 por cento em peso da. formulação aerossol. As formulações de sulfato de albuterol do invento que não contêm etanol encontram-se de preferência substancialmente livres de surfactante perfluorinado.
As formulaçõs de suspensão de sulfato de albuterol em aerossol do invento compreendem HFC 227 como o único propulsor. Tipicamente o propulsor constitui a porção restante do peso da formulação uma vez que o sulfato de albuterol e o surfactante facultativo e/ou etanol sejam considerados. Consequentemente o propulsor está geralmente presente numa quantidade de pelo menos 75 por cento em peso tendo como base o peso total da formulação. -8- Âí to*, rh
Formulações preferidas de sulfato de albuterol do invento não apresentam substancialmente aumento no tamanho da partícula ou modificação na morfologia do cristal do sulfato de albuterol ao longo de um período de tempo prolongado, são substancialmente e rapidamente redispersíveis, e após redispersão não floculam tão rapidamente que impeçam dosagem reproduzível de sulfato de albuterol.
Geralmente as formulações do invento podem ser preparadas combinando (i) o fármaco numa quantidade suficiente para proporcionar«uma série de doses terapeutícamente eficazes; e (ii) o propulsor numa quantidade sificiente para fazer a propulsão de uma série de doses a partir de uma lata de aerossol; e fazendo a dispersão do fármaco no propulsor. O fármaco pode ser disperso usando um misturador ou homogeneizador convencional, agitando, ou por energia ultrasónica. A massa da formulação pode ser transferida para recipientes de aerossol individuais mais pequenos usando métodos de transferencia de válvula para válvula ou usando métodos convencionais de enchimento a frio.
As formulações de suspensão de sulfato de albuterol em aerossol deste invento podem ser preparadas por combinação do sulfato de albuterol e do propulsor e por dispersão do sulfato de albuterol no propulsor usando um misturador ou homogeneizador convencional. Quando são incuidos um surfactante e/ou etanol na formulação, eles poderão ser adicionados ao propulsor juntamente com o sulfato de albuterol.
Latas de aerossol equipadas com válvulas convencionais, de preferência válvulas com doses medidas, podem ser usadas para administrar as formulações do invento. Verificou-se, contudo, que a selecção de reuniões apropriadas de válvulas para utilização com formulações em aerossol depende £—·-*·· · u -9- dos surfactantes ou adjuvantes particulares usados (se usados), no propulsor, e do fármaco particular a ser usado. Borrachas de válvulas de neopreno e buna convencionais usadas em válvulas para doses medidas para administração de formulações convencionais de CFC frequentemente apresentam características de administração e facilidade de operação menos que óptimas quando: usadas com formulações contendo HFC 134a ou HFC 227. Além disso, formulações convencionais de CFC geralmente contêm um surfactante em parte como agente de lubrificação para a passagem pela válvula. Algumas formulações do invento, Λ contudo, não contêm surfactante ou um lubrificante; Assim certas formulações do invento são de preferência administradas por meio de uma reunião de válvulas em que o diafragma é moldado por extrusão, moldagem por injecção ou moldagem por compressão a partir de um material elastomérico termoplástico tal como FLEXOMER™ DFDA 1137 NT7 polioelfina, FLEXOMER™ DFDA 1138 NT poliolefina, FLEXOMER™ DEFD 8923 NT poliolefina, FLEXOMER™ GERS 1085 NT poliolefina, FLEXOMER™ DFDA 1163 NT7 poliolefina, FLEXOMER™ 1491 NT7 poliolefina, FLEXOMER™ 9020 NT7 poliolefina, FLEXOMER™ 9042 NT poliolefina (Union Carbide), C-FLEX™ elastómero termoplástico R70-001, C-FLEX™ elastómero termoplástico R70-051. C-FLEX™ elastómero termoplástico R70-041, C-FLEX™ elastómero termoplástico R70-085, C-FLEX™ elastómero termoplástico R70-003, ou C-FLEX™ elastómero termoplástico R70-026 (Cocept Polymer Technologies), ou uma mistura de dois ou mais destes.
Latas de aerossol convencionais, por exemplo, as de alumínio, vidro, aço inoxidável, ou tereftalato de polietileno, podem ser usadas para conter uma formulação do invento. A formulação do invento pode ser administrada ao pulmão por inalação oral a fim de actuar como broncodilatador ou a fim de tratar uma - ιο c ί ... ί Μ condição susceptível dc tratamento por inalação, por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica. As formulações do invento podem também ser administradas por inalação nasal a fim de tratar, por exemplo, rinite alérgica, rinite, ou diabetes, ou pdem ser administradas por administração por via tópica (por exemplo bucal) a fim de tratar, por exemplo, angina ou infecção local.
Os Exemplos que se seguem são proporcionados para ilustrar o invento. Todas as partes, e percentagens são em peso a não ser que indicado de um modo diferente. '<**
Nos Exemplos a fraeção respirável é determinada usando o método do teste descrito mais abaixo.
Fraccão Respirável
Neste ensaio a fraeção respirável (a percentagem em peso de partículas tendo um tamanho de partícula aerodinâmico inferior a 4,7 míerons) da suspensão em aerosssol é determinada usando um Anderson Cascade Impactor (fornecido por Anderson Sampler Inc., Atlanta, GA). O recipiente do aerossol a ser testado é preparado cinco vezes. A corrente de válvula a válvula é então limpa com metanol e seca com ar comprimido. O recipiente do aerosssol e um dispositivo seco, limpo, são acoplados com o gargalo de vidro ligado ao topo do aparelho de impacto usando um adaptador de descarga apropriado. A bomba de vácuo calibrada (28,3 L/min) ligada ao aparelho de impacto de cascata é ligada. Um total de 20 pulverizações é administrado ao aparelho de impacto de cascata agitando repetidamente o recipiente, colocando-o no dispositivo e imediatamente administrando uma única pulverização. O tempo entre as pulverizações é de aproximadamente 30 -11- / ι-l t-i segundos. O aparelho de impacto de cascata é desmontado e cada componente é lavado separadamente com diluente (45 partes de metanol misturado com 55 partes de ácido fosfórico aquoso a 0,1 por cento, v/v). Cada solução é analisada quanto ao conteúdo de sulfato de albuterol usando cromatografia líquida de elevada performance. A ffacção respirável é calculada como se segue: fármaco recuperado a partir de placas 3-7 x 100 % respirável =--- fármaco total - fármaco recuperado a partir de dispositivo e válvula recuperados
Exemplo 1
Uma porção de 0,60 g de sulfato de albuterol micronizado e 25 mL de pérolas de vidro foram colocados num recipiente de vidro para aerossol de 120 mL 84 (4 onças). O recipiente foi selado com uma válvula contínua sendo então cheio sob pressão com aproximadamente 150 g de HFC 227. O recipiente foi agitado para dispersar o sulfato de albuterol. A formulação resultante continha 0,4 por cento em peso de sulfato de albuterol. A formulação foi transferida para recipientes para aerosssol de alumínio de 10 mL selados com válvulas contínuas usando um botão de transferência de válvula para válvula. Os recipientes foram arrefecidos em gelo seco e em seguida as válvulas contínuas foram removidas e os recipientes foram selados com válvulas de medição de25 pg. Usando o método acima descrito, a firacção respirável foi determinada em duplicado para dois recipientes separados. Valores de 69,3 por cento e de 60,6 por cento foram obtidos para o recipiente 1. Valores de 64,0 por cento e de 63,0 por cento foram obtidos para o recipiente 2.
Exemplo 2
Uma porção de 0,60 g de sulfato de albuterol micronizado, 0,75 g - 12-de ácido oleico, 22,5 g de etanol e 25 mL de pérolas de vidro foram colocados num recipiente de vidro para aerossol de 120 mL 84 (4 onças). O recipiente foi selado com uma válvula contínua sendo então cheio sob pressão com aproximadamente 126 g de HFC 227. O recipiente foi agitado para dispersar o sulfato de albuterol. A formulação resultante continha 0,40 por cento em peso de sulfato de albuterol, 0,50 por cento em peso de ácido oleico e 15,0 por cento de etanol. Recipientes de aerosssol individuais foram cheios e equipados com válvulas de medição de 25 pL usando o método descrito no Exemplo 13. Usando o método de teste acima descrito, a fracção respirável foi determinada em duplicado para dois recipientes separados. Valores de 28,0 por cento e de 22,0 por cento foram obtidos para o recipiente 1. Valores de 27,1 por cento e de 28,8 por cento foram obtidos para o recipiente 2.
Exemplo 3
Foi preparada uma formulação de suspensão em aerosssol contendo 0,37 por cento em peso de sulfato de albuterol, 0,10 por cento em peso de trioleato de sorbitano (comercialmente disponível sob a designação comercial Span 85), 9,95 por cento em peso de etanol e 89,58 por cento em peso de HFC 227. Foi considerado que a formulação era apropriada para utilizáção em ligação com um inalador de dose medida.
Lisboa, 3 de Outubro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (6)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação de suspensão em aerosssol compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de sulfato de albuterol micronizado e HFC 227 como o único propulsor.
  2. 2. Uma formulação tal como é reivindicada na reivindicação 1, compreendendo de 5 a 15 por cento em peso de etanol. Ú· f
  3. 3. Uma formulação tal como é reivindicada na Reivindicação 2, compreendendo de 0,05 a 0,5 por cento em peso de um surfactante seleccionado de entre ácido oleico e trioleato de sorbitano.
  4. 4. Uma formulação tal como é reivindicada em qualquer tuna das Reivindicações anteriores compreendendo de 0,2 a 0,5% em peso de sulfato de albuterol micronizado.
  5. 5. Uma formulação tal como é reivindicada em qualquer uma das Reivindicações anteriores compreendendo de 0,35 a 0,42% em peso de.v> sulfato de albuterol micronizado.
  6. 6. Uma lata de aerosol de dose medida contendo uma formulação tal como é reivindicada em qualquer uma das Reivindicações anteriores numa quantidade suficiente para proporcionar uma série de doses do fármaco terapeuticamente eficazes. Lisboa, 3 de Outubro de 2001
    Art ta ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
PT96200109T 1991-12-18 1992-12-11 Formulacoes de suspensao em aerossol PT717987E (pt)

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