JPH07502275A - 懸濁エアゾール製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 懸濁エアゾール製剤 発明の背景 発明の分野 本発明の薬理エアゾール製剤に関する。本発明の別の観点において、噴射剤がＨ ＦＣ１３４ａ又は肝Ｃ２２７を含んで成る、薬理懸濁エアゾール製剤に関する。

別の観点において、ピルブチロールを含む薬理懸濁エアゾール製剤に関する。別 の観点において、アルブチロールスルフェートを含む薬理懸濁エアゾール製剤に 関する。

関連技術の詳細 薬理懸濁エアゾール製剤は現状、噴射剤として液状クロロフルオロカーボンの混 合物を使用する。フルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタン及びジ クロロテトラフロオロエタンは吸入投与のためのエアゾール製剤において最も一 所的に利用されている噴射剤である。

しかしながら、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）はオゾン層の破壊に関係して おり、従ってその生産は削減されている。ハイドロフルオロカーボン＋３４ａ　 （）ＩＦＣ１３４ａ；　１．　１．　Ｉ、２−テトラフルオロエタン）及びハイ ドロフルオロカーボン２２７（ＨＦＣ２２７、１，１，１゜２．３．３．３−へ ブタフルオロプロパン）は数多くのクロロフルオロ−カーボン噴射剤よりもオゾ ンに好適である見られている；更に、それらはエアゾール中に利用するのに適す る低い毒性及び蒸気圧を有する。

特許用１１１ＷＯ９１／１１４９５号及び−０９１／１１４９６号（共にＷｅｉ ｌによる）は、医薬品、任意的に界面活性剤、及びｌ、ｌ、１．２，３，３．３ −ヘプタフルオロプロパンと、１又は数種の追加の成分、例えばペンタン、ブタ ン、噴射剤１３４ａ、噴射剤１１、噴射剤１２５又は噴射剤１５２ａとを含む噴 射混合物を含んで成る薬理懸濁エアゾール製剤を述べている。

欧州特許前公報６，３８４，３７１号（Ｈｅｉｓｋｅｌ）は、噴射剤としてｌ、 １゜１．２，３．３．３−ヘプタフルオロプロパン又はそれとプロパン、ブタン 、イソブタン、ジメチルエーテル又は１，１−ジフルオロエタンとの混合物が担 っている溶液エアゾールを述べている。しかしながら、この出願は懸濁エアゾー ル又は薬理エアゾール製剤を開示していない。

欧州特許出願８９．３１２２７０．５　（Ｐｕｒｅｗａｌら）は特に、医薬品、 １，１゜１．２−テトラフルオロエタン、界面活性剤と、１，１．ｌ、２−テト ラフルオロエタンより高い極性を有する少なくとも−の化合物とを含んで成るエ アゾール製剤を開示している。

米国特許第２．８６８，６９１号（Ｐｏｒｕｓｈら）は、医薬品、ハロゲン化低 級アルカン噴射剤、及びこの医薬品の噴射剤の中での溶解を助ける補助溶剤を含 んで成るエアゾール製剤を開示している。その第二欄、第６−１６行に示されて いる噴射剤についての化学式は一般にＨＦＣ１３４ａ及び旺Ｃ２２７を包括して いる。開示されている補助溶剤の例にはエタノール及びジエチルエーテルが含ま れる。

米国特許第３，０１４，８４４号（Ｔｈｉｅｆ　ら）は、超微粉医薬品、ハロゲ ン化低級アルカン噴射剤及びこの医薬品の噴射剤の中での懸濁を補助する界面活 性剤を含んで成るエアゾール製剤を開示している。その第４欄、第１７−２８行 に示されている噴射剤についての化学式はＨＦＣ１３４ａ及び！（ＰＣ２２７を 一般的に包括している。

特許出願−０９０１０１４５４号（Ｇｒｅｅｎｌｅａｆ　ら）は噴射剤としてＨ ＦＣ１３４ａを有し、且つ罪過フッ素化界面活性分散剤でコートされた医薬品を 含んで成るエアゾール組成物を開示している。この出願はＨＰＣ１３４ａのみと 、０．８６６重量％の薬剤とを含むコントロール製剤を述べている。

アルブチロールスルフェートは比較的選択性なベータ−２アドレナリン作用気管 支拡張薬である。これは錠剤、シロンプ及び吸入に適する製剤を含む様々な投与 形態において有用である０例えば、ＶＥＮＴＯＬＩＮ　（商標）吸入エアゾール （Ａｌｉｅｎ　＆　Ｈａｎｓｂｕｒｙｓより市販）は噴射剤（トリクロロモノフ ルオロメタンとジクロロジフルオロメタンとの混合物）とオレイン酸の中のアル ブチロール（遊離塩基）の微結晶懸濁物を含む計量型投与エアゾールユニ７）で ある、吸入用ＶＥＮＴＯＬＩＮ　ｌ？０ＴＯｃＡＰｓ（商標）（＾ＩＩＨｌ　１ ａｎｓｂｕｒｙｓより市販）は超微粉アルブチロールスルフェートとラクトース との混合物を含み、そして粉末を吸入するために特別にデザインされた器具での 利用を目的とする。吸入用ＶＥＮＴＯ１，ＩＮ　（商標）溶液（ＡＩｌｅｎ　＆ 　Ｈａｎｓｂｕｒｙｓより市販）は噴射器に利用することを目的とするアルブチ ロールスルフェートの水性溶液である。

ビルブチロールアセテートは比較的選択性なベータ−２アドレナリン作用気管支 拡張剤である。門＾ＸＡＩＲ（商標）吸入器（３ＭＰｈａｒ樗ａｃｅｕｔｉｃａ ｌｓ、　Ｓｔ、　Ｐａｕｌ、　ＭＮより市販）はトリクロロモノフルオロメタン とジクロロジフルオロメタンとの噴射混合物及びソルビタントリオレート中のビ ルブチロールアセテートの微粒子懸濁物を含む計量型投与エアゾールユニオンで ある。

発明の概要 本発明は、治療的に有効量の薬剤と、）ＩＰＣ１３４ａ、　ＨＦＣ２２７及びそ れらの混合物より成る群から選ばれる噴射剤とより本質的に成るエアゾール投与 に適する薬理懸濁裂開を提供し、ここで前記製剤は、それが、長期間にわたり薬 剤の粒径における成長又は結晶形態における変化を実質的に示さず、実質的、且 つ容易に再分散性であり、そして薬剤の再現性のある投与を妨げるほど迅速に、 再分散によって凝集（ｆｌｏｃｃｕｌａｔｅ）　Ｌ／ないことを更なる特徴とす る。

本発明はまた、薬剤の複数回の治療的有効投与を供するのに十分な量において前 述の製剤を含むエアゾールキャニスタ−も提供する。

更に、前述の製剤を調製する方法も提供し、これは（ｉ）複数回の治療的有効投 与を供するのに十分な量の薬剤と、エアゾールキャニスタ−から薬剤の数回の治 療的有効投与を噴射せしめるのに十分な量における、ＨＦＣ１３４ａ、　ＨＦＣ ２２７及びそれらの混合物より成る群から選ばれる噴射剤とを組合せること；並 びに（ｉｉ）この薬剤をこの噴射剤の中に分散せしめること；の段階を含んで成 る０本発明は更に、吸入によって処置可能な症状を有する哺乳動物の処理方法を 提供し、これは前述の製剤を哺乳動物に吸入により投与する段階を含んで成る。

別の観点において、本発明は治療的に有効な量の超微粉アルブチロールスルフェ ート及び実質的に唯一の噴射剤としてのＨＦＣ２２７を含んで成る懸濁エアゾー ル製剤を提供する０本発明はまた、治療的に有効な量の超微粉アルブチロールス ルフェート、約０．１〜約１５重量％のエタノール、及び実質的に唯一の噴射剤 としてのＨＰＣ２２７を含んで成る懸濁エアゾール製剤を提供する０本発明はま た、治療的に有効な量の超微粉アルブチロールスルフェート、約５〜１５重量％ のエタノール、約０．０５〜約０．５重量％のオレイン酸及びソルビタントリオ レエートより成る群から選ばれる界面活性剤、並びに実質的に唯一の噴射剤とし ての旺Ｃ２２７を含んで成る懸濁エアゾール製剤も提供する。

別の観点において、本発明は治療的に有効量の超微粉ピルブチロールアセテート と、ＨＦＣ２２７を含んで成る噴射剤、とを含んで成る懸濁エアゾール製剤を提 供し、この製剤は過フッ素化界面活性剤を実質的に含まないことを更なる特徴と する。本発明はまた、治療的に有効量の超微粉ピルブチロールアセテート、約０ ．１〜約１２重量％のエタノール、及びＨＦＣを含んで成る噴射剤、を含んで成 る懸濁エアゾール製剤も提供する。本発明はまた、治療的に有効量のＭＡ微粉ピ ルブチロールアセテート、約５〜約１２重量％のエタノール、約０．０５〜約０ ．５重量％のオレイン酸、及びＨＦＣ２２７を含んで成る噴射剤、を含んで成る 懸濁エアゾール製剤も提供する。

本発明はまた、哺乳動物において気管支拡張を誘発する方法も提供し、これは哺 乳動物に吸入によって前述の製剤を投与することを含んで成る。

発明の詳細な説明 本明細書で用いている語「懸濁エアゾール製剤」とは、その中の薬剤が粒状とな っており、そして噴射剤の中で実質的に不溶性である製剤を意味する。

パーセントなる語で本明細書で表現している量は、製剤の総重量に基づく重量パ ーセントを意味する。

薬剤と噴射剤とより木質的に成る本発明の製剤は、薬剤及び噴射剤を、追加の成 分を必要とせずにエアゾール投与にとって適当な製剤が獲得できるような相対量 で含んでいる。かかる製剤は好ましくは効果的に安定化する量より少ない量の界 面活性剤を含み、そしてより好ましくは界面活性剤及びその他の成分を実質的に 含まない。

本発明の製剤は薬剤を治療的に有効な量、即ち、薬剤が慣用のノλルブ、例えば 計量型投与バルブからエアゾールとして投与され（例えば局所的に、又は経口も しくは経鼻吸入により）、そして１回又はあまり好適でないが数回の投与でその 所望の治療効果を及ぼすことができる量で含んでいる。本明細書で用いている「 量」とは、前後関係で適宜の置又は濃度を意味する。治療的に有効な量を構成す る薬剤の量は、特定の薬剤の効能、薬効等、製剤の投与のルート、及び製剤を投 与するのに用いた器具の如きの要因に応じて変わる。

特定の薬剤の治療的に有効な量はかかる要因の考慮により、当業者により選ばれ うる。特に、肺に至る経口吸入を目的とする本発明の製剤においては、その粒子 が肺の中へと吸入されうることを確実にするために、薬剤を好ましくは超微粉砕 化する、即ち、粒子の約９０％以上が約ｌＯミクロン未満の直径を有するように する。

薬剤の再現性のある投与を可能とするのに十分な時間にわたって本発明の製剤の 中に懸濁されたままとなるであろう薬剤の特定の量は、ある程度その特定の薬剤 の性質、例えばその密度、及び製剤の中に用いた特定の噴射剤に依存する。しか しながら一般に、約０．１％未満の薬剤濃度を本発明の製剤の中で利用したとき 、その薬剤はある程度までは凝集するが、しかしながらその懸濁物が例えば計量 型投与吸入器の中でのエアゾール製剤としての利用に不適切となるほど沈降又は クリーム化することがないのが一般的である。従って、薬剤濃度に関しては、か かる製剤は許容されるほどに均質である。

約０．１％以上、しかしながら約０．５％未満の薬剤濃度を本発明の製剤の中で 用いたとき、製剤の中で薬剤がかなり凝集してしまうことが時折り認められ、従 ってクリーム化又は沈降する傾向が高まりうる。本発明の製剤の噴射成分に関連 付けて下記に説明する通り、このような状況においては、薬剤濃度に関して製剤 が許容されるほどに均質であることを確実にするため、薬剤のクリーム化及び沈 降が最少限となる状況において噴射剤を選ぶことが好適である。

薬剤濃度を例えば約０．５％を趙えるほどに高めると、薬剤の凝集する傾向も高 まるのが一般的である。しかしながら、凝集薬剤により占められる容積も上昇し 、従って凝集薬剤は製剤の容積の実質的に全体を占め始めるようになる。かかる 状況においては、凝集薬剤はしばしばクリーム化又は沈降しに（くなる傾向にな る。薬剤濃度に関して、かかる製剤は許容されるほどに均質である。

一般に、本発明の製剤の中の薬剤濃度は好ましくは約０．１％未満、より好まし くは約０．０８％未満、そして最も好ましくは約０．０５％未満である。従って 、本発明に従うと、約０，１％未満、より好ましくは約０．０８％未満、そして 最も好ましくは約０，０５％未満の濃度が治療的に有効である効能を有する薬剤 が好適である。従って、本発明の製剤の中での利用にとって好適な薬剤には、ホ ルモチロール、サルメトロール及びその薬理学的に許容される塩、特にホルモチ ロールフマレートが含まれる０本発明に従って製剤化されうる他の薬剤にはアル ブチロール、ヘクロメタソンジプロビオネート、クロモリン、ビルブチロール、 並びにその薬理学的に許容される塩及びその溶媒和物、特にアルブチロールスル フェート、二ナトリウムクロモグリヶート及びビルブチロールアセテートが含ま れる。

本発明の製剤中の噴射剤はＨＦＣ１３４ａ、　ＨＦＣ２２７又は任意の比率での その混合物でありうる。この噴射剤は計量型投与吸入器から多数の投与を噴射せ しめるのに十分な量で存在している。ＨＦＣ１３４ａの密度はＲＦＣ２２７の密 度と異なる。従って、噴射剤の密度は薬剤の密度に適合させるために、ＨＦＣ１ ３４ａとＨＦＣ２２７との混合物を利用することによって規定内に調節できうる 。薬剤がクリーム化又は沈降する傾向を最小限にするため、噴射剤の密度を薬剤 の密度にできるだけ近づけるように噴射剤を選ぶことが、特に薬剤濃度が０．１ ％より高いとき、又は薬剤濃度が約０．１％〜約０．５％であるときに好適であ る。

本発明のピルブチロールアセテート製剤は治療的に有効な量のビルブチロールア セテートを含む、好ましくは、このピルプテロールルブテロールアセテートは超 微粉砕されている。

本発明のピルブチロールアセテートエアゾール製剤の中にエタノールが任意的に 含まれうる。エタノールが存在しているとき、それはエアゾール製剤の約０．１ 〜約１２重量％、好ましくは約５〜約１２重量％を構成する。本発明の別の観点 において、エタノールがこの製剤の約２〜約８重量％を構成していることが好ま しい、オレイン酸を、エタノールを含む本発明のピルブチロールアセテート製剤 の中に任意的に含ませてよい。オレイン酸が存在しているとき、それはこの製剤 の約０．０１〜約０．５重量％を構成している。

典型的には、この噴射剤は、ビルブチロールアセテート並びに任意のエタノール 及びオレイン酸が占めるこの製剤の重量の残りを構成している。従って、噴射剤 は一般にこの製剤の総重量を基礎として少なくとも約８５重量％の量で存在して いる０本発明のビルブチロールアセテート製剤中の噴射剤はＨＦＣ２２７を、好 ましくは実質的に唯一の噴射剤として含んで成る。しかしながら、１又は数種の その他の噴射剤、例えば噴射剤１４２ｂ　（１−クロロ−１，１−ジフルオロエ タン）　、ＨＦＣ１３４ａ等が、エタノールを含む本発明のビルブチロールアセ テート製剤の中で好適に利用されうる。

本発明の好適なビルブチロールアセテート製剤は、長期間にわたりビルブチロー ルアセテートの粒径における成長又は結晶形態における変化を実質的に示さず、 実質的、且つ容易に再分散性であり、そしてビルブチロールアセテートの再現性 のある投与を妨げるほどに迅速に、再分散に基づいて凝集しない。

本発明のアルブチロールスルフェート製剤は治療的に有効な量の超微粉アルブチ ロールスルフェートを含む、好ましくは、超微粉アルブチロールスルフェートは エアゾール製剤の約０．２〜約０．５重１％、より好ましくは約０．３５〜約０ ．４２重量％を構成する。

エタノールを本発明のかかるアルブチロールスルフェート製剤の中に任意的に含 ませてよい。エタノールが存在しているとき、それは製剤の約０．１〜約２０重 量％、好ましくは約５〜約１５重量％を構成する。オレイン酸及びソルビタント リオレエートより成る群から選ばれた界面活性剤も、この製剤がエタノールも含 んでいるとき、この製剤の中に任意的に含ませてよい、界面活性剤が存在してい るとき、これはエアゾール製剤の約０．０１〜約０，５重量％を構成している。

エタノールを含まない本発明のアルブチロールスルフェート製剤は好ましくは過 フッ素化界面活性剤を実質的に含まない。

本発明の一定の好適なアルブチロールスルフェート懸濁エアゾール製剤は実質的 に唯一の噴射剤としてＨＦＣ２２７を含んで成る。典型的には、この噴射剤は、 アルブチロールスルフェート、並びに任意的な界面活性剤及び／又はエタノール が占めるこの製剤の重量の残りを構成する。従って、噴射剤はこの製剤の総重量 を基礎として少なくとも約７５重量％の置で存在していることが一般的である。

本発明の好適なアルブチロールスルフェート製剤は長時間にわたりアルブチロー ルスルフェートの粒径における成長又は結晶形態における変化を実質的に示さず 、実質的、且つ容易に再分散性であり、そしてアルブチロールスルフェートの再 現性のある投与を妨げるほどに迅速に、再分散に基づいて凝集しない。

一般に、本発明の製剤は、（ｉ）複数回の治療的に有効な投与を供するのに十分 な量の薬剤と、（ｉｉ）エアゾールキャニスタ−からの複数回の投与を噴射せし めるのに十分な量の噴射剤、とを組合せ−次いでこの薬剤をこの噴射剤の中に分 散せしめることにより調製されうる。この薬剤は常用のミキサーもしくはホモジ ナイザーを用いて、振騰により、又は超音波エネルギーにより分散されうる。バ ルク製剤を小さな個りのエアゾールバイアルに、バルブからバルブへの移し換え 法を利用することにより、又は常用の低温充填法を利用することにより移し入れ ることができる。

本発明のピルブチロールアセテート懸濁エアゾール製剤は、ビルブチロールアセ テートと噴射剤とを組合せ、次いでそのビルブチロールアセテートを常用のミキ サー又はホモジナイザーを用いてこの噴射剤の中に分散せしめることによって調 製できうる。しかしながら、ビルブチロールアセテートはエタノール単独の中で は若干可溶性である。従って、この製剤の中にオレイン酸及び／又はエタノール が含まれているとき、ビルブチロールアセテートを最初にエアゾールバイアルの 中に入れることが好適である。噴射剤、オレイン酸及び／又はエタノールの混合 物を次に加え、そしてビルブチロールアセテートをこの混合物の中に分散させて よい。

本発明のアルブチロールスルフェート懸濁エアゾール製剤は、アルブチロールス ルフェートと噴射剤とを組合せ、次いでアルブチロールスルフェートを常用のミ キサー又はホモジナイザーを用いて噴射剤の中に分散せしめることによって調製 できうる。界面活性剤及び／又はエタノールが製剤の中に含まれているとき、そ れらをアルブチロールスルフェートと一緒に噴射剤に加えることができる。

常用のバルブ、好適には計量型投与バルブの備ったエアゾールキャニスタ−が本 発明の製剤を導入するのに利用できうる。しかしながら、エアゾール製剤に利用 するための適切なバルブ集成具の選別は、使用した特定の界面活性剤もしくはア ジュバント（あるとじたら）に、噴射剤に、及び使用する特定の薬剤に依存する 。常用のＣＦＣ製剤を送出するための計量型投与バルブに用いられている常用の ネオブレン及びブナバルブゴムはしばしば、）ＩＰＣ１３４ａ又は肝Ｃ２２７を 含む製剤に用いたとき、最適よりも劣るバルブ送出特性及び操作のし易さを有す る。更に、常用のＣＦＣ製剤は一般にバルブステムのための潤滑剤として若干の 界面活性剤を含む、しかしながら、本発明の一部の製剤は界面活性剤又は潤滑剤 を含まない。従って、本発明の一定の製剤は、ダイヤフラムが熱可塑性弾性材料 、例えばＦＬＥＸＯＭＥＲ（商Ｉｆｆ）　ＤＦＤＡ　１１３７　Ｎ？？ポリオレ フィン、ＦＬＥＸＯＭＥＲ（商１）ＤＦＤ八１へ３８　ＮＴポリオレフィン、Ｆ ＬＥＸＯＭＥＲ（商標）　ＤＥＦＤ　８９２３　ＮＴポリオレフィン、ＦＬＥＸ Ｏｌ’ｌＥＲ（商標）　ＧＥＲ３１０８５ＮＴポリオレフィン、ＦＬＥＸＯＭＥ Ｒ（商ｙＡ）　０ＦＤＡ　１１６３　ＮＴ７ポリオレフイン、ＦＬＥＸＯＭＥＲ （商ｔり１４９１　ＮＴ７ポリオレフイン、ＦＬＥＸＯＭＥＲ（商標＞　９０２ ０　ＮＴ７ポリオレフイン、ＦＬＥＸＯＭＥＲ（商標）　９０４２　ＮＴポリオ レフィン（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｈｉｄｅ）、Ｃ−ＦＬＥＸ　（商標）熱可塑性エ ラスト？　−Ｒ７０−００１、Ｃ−ＦＬＥＸ　（商標）熱可塑性エラストマーＲ ７０−０５１、Ｃ−ＦＬＥＸ　（商標）熱可塑性エラストマーＲ７０−０４１、 Ｃ−ＦＬＥＸ　（商標）熱可塑性エラスト−ｉ’　−Ｒ７０−０８５、Ｃ−ＦＬ ＥＸ（商標）熱可塑性エラストマーＲ７０−００３、もしくはＣ−ＦＬＥＸ　（ 商標）熱可塑性エラストマーＲ７０−０２６＋（Ｃｏｎｃｅｐｔ　Ｐｏｌｙｍｅ ｒ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、又は２種以上のそれらのブレンドから押出、 射出成形又は圧縮成形により形取られているバルブ集成具を介して分注されるの が好ましい。

常用のエアゾールキャニスタ−１例えばアルミニウム、ガラス、ステンレススチ ール、又はポリエチレンテレフタレートのものが本発明の製剤を含ませるのに利 用できうる。

本発明の製剤は、気管支拡張のために、又は吸入による処置に感受性な症状、例 えばぜん息、慢性閉塞肺炎の処置のために、経口吸入によって肺へと導入されう る６本発明の製剤は例えばアレルポー性鼻炎、鼻炎もしくは糖尿病を処置するた めに経鼻吸入により導入するか、又はそれらは例えばアルギナもしくは局所感染 症を処Ｉするうえでの局所的（例えば頬）投与を介して導入することができうる 。

下記の実施例は本発明の例証のために提供する。何らかのことわりのない限り、 全ての部及びパーセンテージは重量で示す。

廿１し ＨＦｃ　１３４ａ中の製剤 下記の超微粉薬割物質Ａ−Ｇのそれぞれについて、製剤の、総重量に基づイテ重 ｉ１テ０．０１７％、　０．０３９％、　０．０８３％、　０．４１％及び１． ６％（それぞれ０．２（１＋＋ｇ／ｍ１．０．５０ｓ＋ｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ ｍｌ、５．０ｓｇ／ｍｌ及び２０ｍｇ／ｍｌに相当）の薬剤濃度において製剤を 調製した。製剤は、超微粉薬剤を、密閉した１５ｍ１の透明ＰＥＴバイアルの中 でＨＦＣ１３４ａ中で超音波エネルギーを利用して分散させることにより調製し た。

薬剤：Ａ　ベクロメタソン　ジプロピネートＢ　アルブチロール Ｃアルブチロールスルフェート Ｄ　ホルモチロールフマレート Ｅ　二ナトリウムクロモグリケート Ｆ　ピルブチロールアセテート 各薬剤に関して、最低の濃度の製剤（０，０１７重量％）がよく分散し、そして 放置後に容易に再分散した。この濃度ではどの製剤も迅速に凝集する傾向は示さ なかった。薬剤濃度が０．４１％まで高まると、目視できる凝集塊が出現し始め 、それぞれの薬剤は大なり小なり凝集する性質を有していた。濃度の上昇に伴う 凝集性の上昇は、懸濁薬剤の沈降又はクリーム化速度の上昇をもたらした（関与 する特定の薬剤に依存して）。

薬剤濃度を更に高めると、製剤は凝集したが、しかしより均質な状態を保ち、な ぜなら凝集薬剤の製剤の容積占める量が大きくなり始めたからである。

撹拌して１０及び３０秒後での経時的写真逼影を利用し、製剤を下記の通りに評 価した。

＝Ａ農」ＸＬ　果−一■ ＢＣＤＥＦ ０．０１７　＋　＋　＋　＋　＋　＋ ０．０３９　＋　＋　＋　７　＋　＋ ０．０８３　７　？　−４−７７？ ＋　＝　視的許容製剤 −−視的非許容製剤 ？　＝　ボーダーラインの許容製側 これらの結果が示すには、評価した各薬剤物質は）ＩＦＣ１３４ａ単独の中で製 剤化されうる。これらの製剤は振騰後に均質性を保ち、計量型投与吸入器で用い るのに満足たる製剤を形成した。低濃度の製剤が特に均質であった。中濃度の製 剤は許容性の程度が様々であった。

１．６％はどの高濃度では、噴射剤の密度に低い密度を有する薬剤（ベクロメタ ソンジプロピオネートとアルブチロール）は、凝集薬剤が型側容積の実質的に全 体を占めたことに基づき、特に均質な懸濁物を形成した。これらの懸濁物は計量 型投与吸入器に利用するの満足たる製剤を形成するであろうことが予測される。

班Ｉ ）ＨＦＣ中の製剤 二ナトリウムクロモグリケート（ＤＳＣＧ　）の製剤を、例１で調製した製剤と 同じ方法で噴射剤として）ＩＦＣ２２７を有する製剤の重量を基礎として、重量 で０．０１５％、　０．０３５％、　０．０７０％、　０．３５％及び１．４％ の濃度で調製した（ここでも、それぞれ０．２０．０．５０．　１．０．　５． ０及び２０５ｇ／ｍｌに相当する）。

製剤は重量で０．０１５％、　０．０３５％及び０．０７０％で特に物質であっ た。　０．３５％及び１．４％では、製剤は速めの凝集及び沈降化を示した。

これらの結果が示すには、二ナトリウムクロモグリケートの界面活性剤又はその 他のアジュバント抜きでｌｌＦｃ　２２７の中で製剤化されうる。

比較■ ＣＦＳを有する製剤 界面活性剤又はアジュバント抜きで、アルブチロールスルフェートを２種の噴射 剤混合物Ａ及びＢに製剤化せしめた。

噴射剤混合物Ａ：噴射剤１１　５％ 噴射剤１１４　１４．２５％ 噴射剤１２　８０．７５％ 噴射剤混合物Ｂ：噴射剤１１２５％ 噴射剤１１４　２５％ 噴射剤１２５０％ 各噴射剤混合物に関して、例１に用いた薬剤濃度の範囲を用いた。

０．２０ｓ＋ｇ／ｍｌ、　０．５０５ｇ／ｍｌ及び１．０＋ｇｇ／ｍｌでの製剤 は許容されるほどに均質であった。５．０ｍｇ／ｍｌ及び２０Ｂ／ｓｌでの製剤 は比較的迅速な凝集化を示した。明らかに、これら全ての比較製剤は、例１のＨ ＦＣ１３４ａ対応物に比して、容器の壁上べのより多（の薬剤のケーキ化を示し た。

班ユ ）ＩＦＣ２２７及ヒＨＰＣ１３４の混合物とのホルモチロールフマレートの製剤 例１に記載の通り、ホルモチロールフマレートをＨＦＣ１３４ａとＨＦＣ２２７ とのｌ：１の混合物（Ｗ／Ｗ）の中で、０．０１５％、　０．０３８％。

０．０７６％、　０．３８％及び１．５％（それぞれ０．２０．０．５０．　１ ．０．５．０及び２０＋＊ｇ／＠ｌ　）の濃度で製剤化した。

ホルモチロールフマレートのこれらの製剤は低い凝集性及び遅めの沈降化を、Ｈ ＦＣ１３４ａ単独を包括する上記の例１の対応の製剤に比して示した。

製剤を撹拌して１０及び３０秒後での経時写真撮影を利用して下記の通りに評価 した： これらの結果が示すには、噴射剤としてのＨＦＣ２２７と）ＩＦＣ１３４ａとの 組合せの利用は、噴射剤としてＨＦＣ１３４ａのみを有する対応の製剤に比して 、低めの凝集性及び高めの均質性を有するホルモチロールフマレート懸ｉ％物の 提供した。

■土 ヘクロメタソンジプロビオネート（Ｂ［ｌＰ）の製剤ＢＤＰ製剤を）ＩＦＣ２２ ７中での０．０７０重量％（１，（１＋ｇ／ｍｌ）で、そしてＩ（ＰＣ２２７と ＨＦＣ１３４ａとのｔｉｔの混合物中で０．３８重量％（５，０ｓｇ／■ｌ）で 調製した。

ＨＰＣ２２７中での０．０７０％の製剤はかなりよく分散した。振騰して約１０ 秒後に凝集が、そして振騰の約３０秒後にクリーム化が生じた。

ＨＦＣ１３４ａ／ＨＦＣ２２７中での０．３８％の製剤は、噴射剤の密度にかな り一敗した密度を有していた。凝集は迅速であったが（振騰のほとんど直後に小 さな凝集塊が認められた）、その凝集塊は沈降もクリーム化もしなかった。

結果が示すには、製剤の凝集特性のみが均質性に影響するように、噴射剤混合物 に薬剤の密度を一致させることが可能である。

Ｌ ＨＦＣ１３４ａ及びＨＦＣ２２７中でのサルメチロール製剤０．０２重量％及び ０．０５重量％のサルメチロール遊離塩基の製剤を、この薬剤及び５１のガラス ピーズを１５ｍ１のガラスバイアルの中に入れ、その上に連続式バルブをクリン プし、次いで適量の噴射剤を加えることにより、ＨＦＣ１３４ａ及びＨＦＣ２２ ７の中で調製した。この薬剤も分散させるためにこの製剤をペイントシェーカー の上で１０分間振履きせた。薬剤は両方の噴射剤の中でクリーム化することが認 められ、ＨＦＣ１３４ａ中よりも）ＩＦｃ　２２７の中での方が多かった。凝集 も認められた。しかしながら、その製剤は計量型投与吸入器に利用するのに適当 であることが認められた。

肛 ＨＦＣ２２７中のホルモチロール製剤 ＮＦＣ２２７の中で０．０１重量％のホルモチロールフマレートを含む製剤を、 ５０μＩのＳＰＩＩＡＹＭＩＳＥＲ（商標）加圧充填計量型投与バルブの付いた エアゾールキャニスタ−の中に調製した。その製剤は、１０ｗ＋ｇのホルモチロ ールフマレート及び３０１のガラスピーズを１２０　ｍｌ　（４オンス）のガラ スバイアルの中に入れ、連続式バルブをその上にクリップし、そして１００ｇの ＨＦＣ２２７を加えることによって調製した。

次にそのバイアルをペイントシェーカーの上で振騰させ、冷し、そしてその中身 を計量型投与バルブの付いたｌＯｌのバイアルに移し入れた。その懸濁物は沈降 及びクリーム化について許容されるほどに安定であった。バルブ送出量をその製 剤の寿命にわたって計量した。

その結果をＦ記の表に示す。

シｇ。Ｌ数　ショ・ト １−４８二釘　１０Ｔ−１１０１６０−１６３１７３−１７７パイ７に１１　３ ．０　４．７　４．２　４．８　３．１バイアに１２　２．７　４．１　４．１ 　４．Ｌ　３．６バイｙ４１３　４．１　５．１　４．８　４．８　４．０諮ユ ＨＦＣ１３４ａ中のホルモチロール製剤ＨＦＣ１３４ａの中で０，０２重重量の ホルモチロールフマレートを含む製剤を調製し、そして５０μｍのＳＰＲＡＹＭ ＴＳＥＲ（商１り加圧充填計量型投与バルブを用いて試験した。試験法及び結果 を下記に示す。

懸濁エアゾール粒径分析 エアゾール懸濁物中の薬剤の粒径分布を、ヘプタン中での０．０１％のソルビタ ントリオレエートの懸濁用媒体を用い、ＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ （商標）粒径分析器によりアンセイした。

準備されたコネクターを用い、インジェクシッンアダプターを介レーザー回折に よる分析を行った。

結果は１０．７μｍ以下、５．０７μｍ以下及び１．９５μｍ以下の粒径を有す る粒子の重量％で示す。「初期」の事項は３つの独立の測定値の平均を表わし、 そして「２５°Ｃ」、ｒＣＹＣＪ及びｒＨＨＣＪの事項は表示の貯蔵条件での１ ケ月後での一つの測定値を表わす。

初期　９９．６　９３．４　３２．２　９８．０　９２．６　３０．５益工 １月　９９．８　９３．６　３６．３　９９．９　９４．８　３１．７催（ １月　９９．８　９２．９　３６．１　９９．８　９２．５　３２．５川艶 １月　９９．８　９３．１　３３．５　９９．７　９２．４　３４．９２５°Ｃ ：サンプルを２５°Ｃで貯蔵 ＣＹＣ：サンプルを１５°Ｃと３７°Ｃとのサイクルに付した；１０当りｌサイ クル；各温度で１２時間）ＩＨｃ　：サンプルを、約４０°Ｃ及び８５％の相対 湿度の高温キャビネットの中で貯蔵 バルブ送出量 この試験は、３０個のキャニスタ−を用い２０°Ｃで実施した。各キャニスタ− は、測定の直前にＩＯ連続ショットを発射させることによって下準備した。３０ 個のキャニスタ−それぞれ由来の１シヨツトの＋１ｇにおける重量を計量した。

３０回の投与量の平均重量を計算し、そして平均値として記録した。下記に更に 示しているのは、その平均重量から７．５％より大きく、及び１５％より大きく 相違した個々の投与量重量の数である。

５９．１　０　０ 寿命にわたる送出量 バルブの外への薬剤の送出量を、液に浸したステンレススチール循環アダプター を介して１０ショット発射させることにより決定した。

試験すべきエアゾールキャニスタ−は使用前に下準備しておいた。

ショット間で、キャニスタ−を振騰し、そして１５秒間放置した。サンプル溶液 をＨＰＬＣによりアッセイした。

上記の試験は、キャニスタ−の６−１５．４６−５５及び９１−１００シヨツト 数で実施した。

□　ル Ｊ　Ｖ− ユニットｌ　７．１９　９．１８　８．７７ユニツト２　６．５５　９．２０　 １１．７７二二ｙ　）　３　７．１７　Ｂ、９９　７．５３上几」茹工） ユニット１　９．０９　９．０９　Ｂ、４７ユニット２　８．９９　９．７１　 ７．７７土月Ａ営身 ユニ、ト１　８．５８　７．８６　６．８２ユニツト２　９．１２　９．２９　 ７．７５上凡」肋Ω ユニット１　６．９３　７．９８　７．７６ユニツト２　９．８３　９．２７　 ８．８０２５°Ｃ：サンプルを２５℃で貯蔵 ＣＹＣ：サンプルを１５°Ｃと３７゛ｃとのサイクルに付した；１日当り１サイ クル；各温度で１２時間ＨＨＣ：サンプルを、約４０’Ｃ及び８５％の相対湿度 の高温キャビネットの中で貯蔵 ツインステージ集塵装置 ガラス集塵装置Ａ　（ＢＰ１９８　Ａｐｐｅｎｄｉｘ　ＸＶＩＩＣ）を用いた１ 発射投与物の堆積を決定するため、この装置を記載の通りに集成した。経口アダ ブタ−をこの装置のスロートピース（ｔｈｒｏａｔｐｉｅｃｅ）に取付け、そし て適当なポンプをこの装置の出口に接続した。この装置を通ずるエアー流速は、 スロートの入口にて測定して６ｏ±５リツタ一／分とした。試験すべきキャニス タ−を使用前に下準備し、振騰し、そしてショットの間において１５秒間放置し た。このキャニスタ−から装置へとアダプターを介して１ｏシヨツトを発射させ た。

次いでこの装置を分解し、そして各ステージを適量のメタノールで洗った。洗浄 液をＨＰＬＣによりアッセイした、各ステージにおいて見い出せる薬剤の含有量 及びマテリアルバランスを得た。

ユニット１　２６．０　３７．５　３６．５　６３．２　５９．９ユニツト２　 ２４．７　３５．３　４０．０　８１．０　５９．７ユニット３　２８．５　３ ６．７　３４．８　Ｂｏ、９　５９．３１男二Ω５’Ｃ） ユニット１　５２．５　２３．９　２３．６　Ｂｏ、５　５８．８ユニツト２　 ５２．０　１６．７　３１．３　７６．２　５２．０１」二Ω芳迂 ユニット＋　１６．８　５３．６　２９．７　７０．９　５７．９ユニツト２　 ２４．６　４７．６　２７．８　８２．６　６０．０上刀−Ｉ膓汁 ユニット１　３３．９　３７．０　２９．０　Ｂ２，２　５９．６ユニット２　 １５．３　６０．４　２４．３　Ｂ１．４　６０．７２５°Ｃ：サンプルを２５ °Ｃで貯蔵 ＣＹＣ：サンプルを１５゛Ｃと３７°Ｃとのサイクルに付した；１日当り１サイ クル；各温度で１２時間Ｈ）ＩＣ：サンプルを、約４０°Ｃ及び８５％の相対湿 度の高温キャビネットの中で貯蔵 一倒１ １．３５ｇの部の超微粉ピルブチロールアセテート、１５．０　ｇのエタノール 及び３０ｍ１のガラスピースを１２０　ｍｌ　（４オンス）のガラスエアゾール バイアルに入れた。このバイアルを連続式バルブーで封をし、約１３３　ｇのＨ ＦＣ２２７を加圧充填し、次いでペイントシェーカー上でＩＯ分間振振騰た。得 られた製剤は０．９重量％のピルブチロールアセテート及びＩＯ重景％のエタノ ールを含んだ。この分散体を１０１のエアプールバイアルに移し入れ、これを２ ５μｍのＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ　（商１）エアゾールバルブ（Ｎｅｏｔｅｃｈｍ ｉｃ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｌｔｄ、より入手可能）でシールした。

この製剤を、このエアゾールの「寿命」にわたって一定の投与量を送出できる能 力について、１　、　２．１０１．１０２．２０１．２０２．３０１及び３０２ シヨツト目でのシぢット当りの送出ビルブチロールアセテート量を決定すること によって試験した。ショット当りの送出量を下記のアッセイを利用して決定した 。その結果を下記の表に示す。

発射用（ｆｉｒｉｎｇ）ディスクを１００　ｍｌのビーカーの中に入れ、そして 約３０１の希釈液（５５部のメタノール／４５部の０．１％のリン酸、Ｖ／Ｖ） に浸した。このバイアルを振騰し、発射用ディスクに挿入し、そして作動させた 。バルブ及びバルブステムを更なる希釈液を有するビーカーの中ですすいだ、ビ ーカー中の溶液を１００　＋ｌ＋容量のフラスコに定量的に移し入れ、更なる希 釈液でその容量にした。この溶液の中のピルブチロールアセテートの量を高性能 液体クロマトグラフィーを利用して決定した。

■旦 １１．７ｇ部のピルブチロールアセテートをビーカーに入れ、次いでドライアイ ス／トリクロロフルオロメタン槽の中で冷やした。一部の予備冷却ＨＦＣ２２７ をこのビーカーに加え、そして得られるスラリーをＶＩＲＴＴＳ　（商！りモデ ル４５ミキサーで高速で少なくとも３分間混合した０次いで分散ｍ種物をガラス ボトルに移し入れ、そして全体の正味の内容物重量が１３００　ｇとなるように 十分な予備冷却）ＩＦＣ２２７を加えた。得られる製剤は０．９重量％のビルブ チロールアセテートを含んでいた。製剤を低温充填システムに移し、そして１０ ＋Ｉのアルミニウムエアゾールバイアルに充填し、これを２５μＩのバルブで封 をした。その製剤は計量型投与吸収器に利用するのに適切であることが認められ た。

胆 １１．７ｇ部の超微粉ピルブチロールアセテート、３．０ｇのオレイン酸及び６ ０ｇのエタノールをビーカーに入れ、そして少なくとも３分ホモジナイズした。

得られるスラリーを、風袋を測定しておいたガラスボトルに移し、そしてその濃 厚物の総重量を１４４．７　ｇにするのに十分なエタノールを加えた。この濃厚 物を冷やし、次いで１１５５ｇの予備冷却１１Ｆｃ　２２７と一緒に予備冷却充 填システムに入れた。その製剤を１０１のアルミニウムエアゾールバイアルに充 填し、これを２５μｍのＳｐｒａｙｍｉｓｅｒ　（商標）バルブで封をした。得 られる製剤は、０．９０重量％のピルブチロールアセテート、０．２３重量％の オレイン酸及び１０．０１（１％のエタノールを含んだ、その製剤は計量型投与 吸入器に利用するのに適することが認められた。

下記の例１１−１２において、下記の試験法を利用して呼吸可能分率を決定した 。

町漫」口り水車 このアッセイにおいて、エアゾール懸濁物の呼吸可能分率（４，７ミクロン未満 の空気力価粒径を有する粒子の重量％）を１ｌｎｄｅｒｓｏｎカスケード　イン バクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ　Ｓａｍｐｌｅｒ　Ｉｎｃ、　；＾ｔｌａｎＬａ、 　Ｇ＾より入手可能）を用いて決定した。

ＫＭ？！Ｉアゾールバイアルを５回下準備した。バルブ及ヒハルプステムをメタ ノールで洗１次いで圧縮エアーで乾かした。エアゾールバイアル及び清浄なドラ イアクチュエーターを、適当な発射用アダプターを用いてこのインバクターの上 部に取付いたガラススロートに取付けた。このカスケードインバクターに取付い ている較正済真空ポンプ（２８，３１／＋ｗｉｎ）をオンにした。バイアルを繰 り返し振騰し、それをアクチュエーターに装着し、そして直ち一回のスプレーを 送出することにより、全部で２０スプレーをカスケードの中に送出せしめた。ス プレー間の時間は約３０秒にした。このカスケードインバクターを分解し、そし て各構成部品を別々に希釈液（５５部のメタノールと４５部の０．１％の水性リ ン酸の混合物、ｖ　／　ｖ　）ですすいだ。各溶液を高性能液体クロマトグラフ ィーを用いてピルブチロールアセテート含有量について分析した。呼吸可能分率 は下記の通りに計算した： 班旦 １．３５ｇ部の超微粉ピルブチロールアセテート及び２５−１のガラスピーズを １２０＊Ｉ（４オンス）のガラスエアゾールバイアルに入れた。

このバイアルを連続式バルブで封をし、約１５０　ＨのＨＦＣ２２７を加圧充填 し、次いで自動シェーカーの上で少なくとも１０分振謄した。得られる製剤は０ ．９重量％のピルブチロールアセテートを含んでいた。

次に小さめのバイアルへの製品移し換えを助けるためにこのバイアルに１５０　 ｐｓｉの窒素を入れた。この製剤を連続式バルブで封された１０１のアルミニウ ムエアゾールバイアルに、バルブ間移し換えボタンを利用して移し入れた０次に このバイアルをドライアイスで冷やし、次いで連続式バルブを外し、そしてバイ アルを２５μｌの計量用バルブで封をした。上記の方法を利用し、２本の別々の バイアルについてデュブリケートで呼吸可能分率を決定した。バイアルｌに関し て、５９．１％及び５４．８％の値が得られた。バイアル２に関して、５３．９ ％及び４９．３％の値が得られた。

■販 １．３９ｇ部の超微粉ピルブチロールアセテート、１５．０　ｇのエタノール及 び２５１Ｉ＋ｌのガラスピーズを１２０　ｍｌ　（４オンス）のガラスエアゾ− ルバイアルに入れた。このバイアルを連続式バルブで封をし、約１３４　ｇのＨ ＦＣ２２７を加圧充填し、次いで自動シェーカー上で少なくとも１０分間振履き せた。得られる製剤は０．９重量％のピルブチロールアセテート及び１０重量％ のエタノールを含んでいた０個々の１０ｍ１のエアゾールバイアルを、例１１に 記載の方法を利用して充填及び２５１の計量用バルブでシールした。上記の試験 法を利用し、２本の別りのバイアルについてデュプリケートで呼吸可能分率を決 定した。

バイアル１について３４．９％及び３２．５％の値が得られた。バイアル２につ いて３１．７％及び３１．３％の値が得られた。

下記の例１３−１４において、呼吸可能分率を上記の試験方法を用いて決定した が、ただし４５容置部のメタノールと５５容量部の０．１％の水性リン酸との希 釈液を利用した。

銖じ ０．６０　ｇ部の超微粉アルブチロールアセテート及び２５＋＊Ｉのガラスピー ズを１２０　ｍｌ　（４オンス）のガラスエアゾールバイアルに入れた。

このバイアルを連続式バルブで封をし、約１５０ｇのＨＦＣ２２７を加圧充填し た。アルブチロールスルフェートを分散させるためにこのバイアルを振騰した。

得られる製剤は０．４重量％のアルブチロールアセテートを含んでいた。この製 剤を連続式バルブで封された１０＋＊Ｉのアルミニウムエアゾールバイアルに、 バルブ間移し換えボタンを利用して移し入れた０次にこのバイアルをドライアイ スで冷やし、次いで連続式バルブを外し、そしてバイアルを２５μｌの計量用バ ルブで封をした。上記の方法を利用し、２本の別々のバイアルについてデュブリ ケートで呼吸可能分率を決定した。バイアルｌに関して、６９．３％及び６０． ６％の値が得られた。バイアル２に関して、６４．０％及び６３．０％の値が得 られた。

■■ ０．６０　ｇ部の超微粉アルブチロールアセテート、０．７５ｇのオレイン酸、 ２２．５ｇのエタノール及び２５−１のガラスピーズを１２０　ｍｌ　（４オン ス）のガラスエアゾールバイアルに入れた。このバイアルを連続式バルブで封を し、約１２６　ｇのＨＦＣ２２７を加圧充填した。アルブチロールスルフェート を分散させるためにこのバイアルを振騰させた。

得られる製剤は０．４０重量％のビルブチロールアセテート、０．５０重量％の オレイン酸及び１５．０重量％のエタノールを含んでいた０個々のエアゾールバ イアルを、Ｎ１３に記載の方法を利用して充填及び２５−１の計量用バルブでシ ールした。上記の試験法を利用し、２本の別々のバイアルについてデュプリケー トで呼吸可能分率を決定した。バイアル１について２８．０％及び２２．０％の 値が得られた。バイアル２について２７．１％及び２８．８％の値が得られた。

佃 ０．３７重量％のアルブチロールスルフェート、０．１０１量％のソルビタント リオレエート（商標名５ｐａｎ８５で市販）　、９．９５重量％のエタノール及 び８９．５８重量％のＨＦＣ２２７を含む懸濁エアゾール製剤を副型した。この 製剤は計量型投与吸入器に利用するのに適することが認められた。

［１６ ４，５ｇ部のエタノールを１２５■ｌ（４オンス）のガラスエアゾールブチロー ルアセテートを６本の個々のガラスエアゾールバイアルの中へと秤量した。５１ 部のガラスピーズを各バイアルに加え、そしてこれらのバイアルを連続式バルブ で封をした０次に各バイアルに約１９．８ｇのエタノール／Ｉ（ＦＣ２２７溶液 を加圧充填した。得られる製剤は３重量％のエタノール及び０．９重量％のビル ブチロールアセテートを含んでいた。次にこれらのバイアルをペイントシューカ ー上で１５分振振騰せた。これらのバイアルをドライアイスで冷やし、連続式バ ルブを外し、そして内容物を別の１５＋ｗｌのアルミニウムエアゾールバイアル に注ぎ入れた。これらのアルミニウムバイアルを、Ｃ−ｐｌｅｘ　Ｒ−７０−０ ５１より組立たダイアフラム及びＤＢ２１８より組立たタンクシールの付いた２ ５１１ｍのバルブでシールした。上記の試験法を利用し、呼吸可能分率を２本の 別々のバイアルに関して決定した。

５９．８％及び５２．８％の値が得られた。上記の試験法を利用し、エアゾール の「寿命」にわたって一定の投与量を送出できるこの製剤の能力を決定した。そ の結果を下記の表に示す。値は表示のショットについての平均値である。

阻Ｈ 例１６の一般法を利用して、５重量％のエタノール及び０．９重量％のビルブチ ロールアセテートを含む製剤のバイアル６本を用意した。

上記の方法を利用し、呼吸可能分率を２木の別々のバイアルについて決定した。

４８．２％及び４３．５％の値が得られた。上記の方法を利用し、エアゾールの 「寿命」にわたって一定の投与量を送出できるこの製剤の能力を決定した。その 結果を下記の表に示す。

フロントベージの続き （３１）優先権主張番号　８７８，０３９（３２）優先臼　１９９２年５月４日 （３３）優先権主張国　米国（Ｕ　Ｓ　）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、 ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＮＺ（７２）発明者　シュルツ、デビット　ダブリュ。

アメリカ合衆国、ミネソタ　５５１３３〜３４２７゜セントポール、ポスト　オ フィス　ボックス　３３４２７　（番地なし） （７２）発明者　オリバー、マーティン　ジエイ。

イギリス国、ライセスタ−シャー　エルイー１１１ビージー、ローポロー、ピン フォールド　ゲート５１ （７２）発明者　モーリス、ロバート　ニー。

アメリカ合衆国、ミネソタ　５５１３３−３４２７゜セントポール、ポスト　オ フィス　ボックス　３３４２７　（番地なし） （７２）発明者　ジンクス、フィリップ　ニー。

イギリス国、ライセスタ−シャー　エルイー１２７デイーエス、マウント　ソー レル、ロックヒル　ドライブ　９１

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．エアゾール投与に適する薬理懸濁製剤であって、治療的に有効な重の薬剤と 、ＨＦＣ１３４ａ，ＨＦＣ２２７及びそれらの混合物より成る群から選ばれる噴 射剤とより木質的に成り、長期間にわたってこの薬剤の粒径における成長又は結 晶形態における変化を実質的に示さず、実質的に、且つ容易に再分散性であり、 そしてこの薬剤の再現性のある投与を妨げるほどに迅速に、再分散に基づいて凝 集しないことを更なる特徴とする製剤。
2. ２．前記噴射剤がＨＦＣ１３４ａとＨＦＣ２２７との混合物である、請求項１記 載の製剤。
3. ３．前記噴射剤がＨＦＣ２２７である、請求項１記載の製剤。
4. ４．前記噴射剤がＨＦＣ１３４ａである、請求項１記載の製剤。
5. ５．前記薬剤濃度が約０．１％未満である、請求項１記載の製剤。
6. ６．前記薬剤濃度が約０．１％より高く、そして約０．５％より低い、請求項１ 記載の製剤。
7. ７．前記薬剤濃度が約０．５％より高い、請求項１記載の製剤。
8. ８．前記薬剤が、約０．１％未満の濃度が治療的に有効である効能を有している 、請求項１記載の製剤。
9. ９．前記薬剤がホルモテロール、サルメテロール及びその薬理学的に許容される 塩より成る群から選ばれる、請求項１記載の製剤。
10. １０．前記薬剤がホルモテロールフマレートである、請求項１記載の製剤。
11. １１．前記薬剤が、アルブテロール、ベクロメタソンジプロピオネート、クロモ リン、ピルブテロール及びその薬理学的に許容される塩又は溶媒和物より成る群 から選ばれる、請求項１記載の製剤。
12. １２．前記薬剤が、アルブテロールスルフェート、二ナトリウムクロモグリケー ト及びピルブテロールアセテートより成る群から選ばれる、請求項１記載の製剤 。
13. １３．前記薬剤がホルモテロールフマレートである、請求項２記載の製剤。
14. １４．前記混合物が実質的に等量のＨＦＣ１３４ａとＨＦＣ２２７とを含む、請 求項１３記載の製剤。
15. １５．数回の薬剤の治療的に有効な投与で供するのに十分な量で請求項１記載の 製剤を含む、計量型投与エアゾールキャニスター。
16. １６．請求項１記載の製剤の製造方法であって：（ｉ）複数回の治療的に有効な 投与を供するのに十分な量の薬剤と、エアゾールキャニスターから複数回の薬剤 の治療的に有効な投与を噴射せしめるのに十分な量の、ＨＦＣ１３４ａ，ＨＦＣ ２２７及びそれらの混合物より成る群から選ばれる噴射剤とを組合せ；次いで（ ｉｉ）この薬剤をこの噴射剤の中に分散せしめること；の段階を含んで成る方法 。
17. １７．吸入による処理可能な症状を有する哺乳動物を処置する方法であって、請 求項１記載の製剤を吸入により哺乳動物に投与する段階を含んで成る方法。
18. １８．治療的に有効な量のピルブテロールアセテート及びピルブテロール塩酸塩 より成る群から選ばれる超微粉薬剤と、ＨＦＣ２２７を含んで成る噴射剤とを含 んで成る懸濁エアゾール製剤であって、過フッ素化界面活性剤を実質的に含まな いことを異なる特徴とする、製剤。
19. １９．前記薬剤がピルブテロールアセテートである、請求項１８記載の製剤。
20. ２０．治療的に有効な量の超微粉アルブテロールスルフェートと、実質的に唯一 の噴射剤としてのＨＦＣ２２７とを含んで成る、懸濁エアゾール製剤。