DE60203528T2

DE60203528T2 - Oberflächenaktive verbindungen

Info

Publication number: DE60203528T2
Application number: DE60203528T
Authority: DE
Inventors: Brian Edgar Stevenage LOOKER; Christopher James Stevenage LUNNISS; Alison Judith Stevenage REDGRAVE
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-17
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2022-10-18
Also published as: US7321059B2; ATE291928T1; EP1436007B1; US20050048024A1; GB0125127D0; JP4223954B2; WO2003035237A3; EP1436007A2; ES2238606T3; DE60203528D1; JP2005525300A; WO2003035237A2; AU2002340578A1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Tenside und Aerosolformulierungen davon zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation.
Die Verwendung von Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt. Solche Aerosole umfassen allgemein das Medikament, ein oder mehrere Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und entweder ein Tensid oder ein Hilfslösungsmittel wie Ethanol. Die am häufigsten gebrauchten Aerosoltreibmittel für Medikamente sind Treibmittel 11 (CCl₃F) und/oder Treibmittel 114 (CF₂ClCF₂Cl) mit Treibmittel 12 (CCl₂F₂). Jedoch wird jetzt angenommen, daß diese Treibmittel den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen, und es besteht deshalb ein Bedarf an der Bereitstellung von Aerosolformulierungen für Medikamente, die sogenannte "ozonfreundliche" Treibmittel einsetzen.
Eine Klasse von Treibmitteln, von denen angenommen wird, daß sie minimale ozonabbauende Wirkungen im Vergleich mit herkömmlichen Chlorfluorkohlenstoffen aufweisen, umfaßt Fluorkohlenstoffe und wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoffe, und eine Anzahl medizinischer Aerosolformulierungen, die solche Treibmittelsysteme verwenden, werden zum Beispiel offenbart in EP 0372777 , WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495 und WO 91/14422. Diese Anmeldungen betreffen alle die Herstellung von Druckaerosolen zur Herstellung von Medikamenten und versuchen die Probleme auszuräumen, die mit der Verwendung der neuen Klasse von Treibmitteln verbunden sind, insbesondere die Stabilitätsprobleme, die mit den hergestellten pharmazeutischen Formulierungen verbunden sind. Die Anmeldungen schlagen alle die Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe, wie Alkohole, Alkane, Dimethylether, Tenside (einschließlich fluorierter und nicht-fluorierter Tenside, Carbonsäuren, Polyethoxylate etc.) und sogar herkömmlicher Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel in kleinen Mengen vor, die zur Minimierung der potentiellen Ozonschädigung gedacht sind.
Es ist wesentlich, daß die vorgeschriebene Dosis der Aerosolmedikation, die aus dem MDI an den Patienten übertragen wird, durchgehend die vom Hersteller beanspruchten Spezifikationen erfüllt und mit den Anfor derungen der FDA und anderer Zulassungsbehörden übereinstimmt. Das heißt, daß jede aus der Dose übertragene Dosis innerhalb enger Toleranzen die gleiche sein muß. Deshalb ist es wichtig, daß die Formulierung im wesentlichen homogen durch die verabreichte Dosis zum Zeitpunkt der Auslösung des Dosierventils ist. Es ist ebenfalls wichtig, daß die abgegebene Dosis sich nicht substantiell nach Lagerung verändert.
Im Falle von Suspensionsformulierungen ist es zur Bekämpfung der Aggregation von feinen Partikeln und dadurch der Beeinflussung der Dispergierbarkeit der Suspension gängig auf diesem Gebiet, daß fluorierte Tenside verwendet werden können, um mikronisierte Wirkstoffsuspensionen in Fluorkohlenstoff-Treibmitteln wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (P227) verwendet werden können, siehe zum Beispiel US 4352789 , US 5126123 , US 5376359 , US-Anmeldung 09/580008, WO 91/11173, WO 91/14422, WO 92/00062 und WO 96/09816.
WO 92/00061 offenbart nicht-fluorierte Tenside zur Verwendung mit Fluorkohlenstoff-Treibmitteln.
Überraschend haben die Anmelder jetzt festgestellt, daß eine besondere Gruppe von neuen nicht-fluorierten Verbindungen und solchen mit geringem Fluorgehalt mit guten Tensideigenschaften verwendet werden können, um neue Aerosolformulierungen herzustellen, und vorteilhaft hinsichtlich der Verbesserung der Stabilität der Aerosolformulierung, Reduzierung der Wirkstoffabscheidung, Erhöhung der Haltbarkeit usw. sein können. Zusätzlich sind die Verbindungen der Erfindung angemessen löslich in den Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln oder Mischungen daraus, was die Notwendigkeit zur Verwendung eines polaren Hilfsstoffs umgeht.
Somit stellt die Erfindung in einem Aspekt eine Verbindung der allgemeinen Formel (2):
oder ein Salz oder Solvat davon bereit, worin:
n und N unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 12 darstellen;
m¹ und m² unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 15 darstellen; und
R¹ und 2 unabhängig -(CO)_xC_1-9-Alkyl oder -(CO)_xC_1-9-Fluoralkyl darstellen, wobei die Fluoralkyleinheit wenigstens ein Fluoratom und nicht mehr als drei aufeinanderfolgende Perfluorkohlenstoffatome enthält, und worin x 0 oder 1 darstellt.
Bevorzugt stellen n und N unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 8 dar, speziell 3 bis 6.
Bevorzugt stellen m¹ und m² unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 10 dar, speziell 3 bis 9.
Bevorzugt stellen R¹ und R² unabhängig -(CO)_xC_1-5-Alkyl oder -(CO)_xC_1-5-Fluoralkyl dar, wobei die Fluoralkyleinheit wenigstens ein Fluoratom und nicht mehr als 3 aufeinanderfolgende Perfluorkohlenstoffatome enthält, besonders bevorzugt -C_1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert ist.
Besonders bevorzugt stellt R¹ -C_1-3-Alkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl) oder C_1-3-Fluoralkyl-C_0-6-alkylen- dar (wie -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃, -CF₂CF₃ oder -(CH₂)₃CF₃CF₃). Speziell bevorzugt ist -CH₂, -CF₃, -CF₂CF₃ oder -CH₂CF₃, besonders speziell -CH₃ oder -CH₂CF₃, insbesondere -CH₂CF₃.
Besonders bevorzugt stellt R² -C_1-3-Alkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl) oder C_1-3-Fluoralkyl-C_0-6-alkylen- dar (wie -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃, -CF₂CF₃ oder -(CH₂)₃CF₃CF₃). Speziell bevorzugt ist -CH₃, -CF₃, -CF₂CF₃ oder -CH₂CF₂, besonders speziell -CH₃ oder -CH₂CF₃, insbesondere -CH₂CF₃.
Am meisten bevorzugt wird n den gleichen Wert wie N darstellen. Am meisten bevorzugt wird m¹ den gleichen Wert wie m² darstellen. Am meisten bevorzugt wird R¹ das gleiche wie R² darstellen.
Salze schließen Alkalimetallsalze, wie Natrium und Kalium, und tertiäre Alkylammoniumsalze, wie tert-Butylammonium, ein.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I) als freie Säure vorhanden sein.
Verbindungen der Formel (I) enthalten ein oder mehrere chirale Zentren. Es versteht sich, daß die Verbindungen der Formel (I) alle optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen daraus, einschließlich racemischer Mischungen daraus, einschließen.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die ein teilchenförmiges Medikament, ein fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel oder Mischungen daraus und eine Verbindung der Formel (I) wie oben beschrieben umfaßt.
Erfindungsgemäße Tensidverbindungen können ebenfalls nützlich in Lösungsformulierungen sein, zum Beispiel zur Unterstützung der Schmierung des Ventils und/oder Unterstützung der Solubilisierung des Medikaments und/oder Verbesserung der Stabilität der Formulierung.
So stellt die Erfindung ebenfalls eine pharmazeutische Formulierung bereit, die ein substantiell gelöstes Medikament und eine Verbindung der Formel (I) wie oben beschrieben umfaßt. Bevorzugt wird die pharmazeutische Formulierung eine Aerosolformulierung sein, die ferner ein Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel oder Mischungen daraus umfaßt.
Die Verbindungen der Formel (I), die zur Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzt werden, sind effektive Stabilisatoren bei geringen Konzentrationen relativ zur Menge an Medikament. So ist die eingesetzte Menge von Verbindung der Formel (I) wünschenswert im Bereich von 0,05 bis 20 % G/G, insbesondere 0,5 bis 10 % G/G, ganz besonders 0,5 bis 5 % G/G, relativ zum Medikament.
Die Teilchengröße des teilchenförmigen (z.B. mikronisierten) Medikaments sollte derart sein, daß sie die Inhalation des im wesentlichen gesamten Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhle bei Verabreichung der Aerosolformulierung erlaubt, und wird somit weniger als 100 μm sein, wünschenswert weniger als 20 μm, und wird bevorzugt einen aerodynamischen Massenmediandurchmesser (MMAD) im Bereich von 1-10 μm haben, z.B. 1-5 μm.
Die fertige Aerosolformulierung enthält wünschenswert 0,005-10 % G/G, bevorzugt 0,005-5 % G/G, speziell 0,01-1,0 % G/G von Medikament, relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
Medikamente, die in erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen verabreicht werden können, schließen jeden Wirkstoff ein, der nützlich in der Inhalationstherapie ist und in einer Form angeboten werden kann, die im wesentlichen vollständig unlöslich im ausgewählten Treibmittel ist. Geeignete Medikamente können so zum Beispiel ausgewählt werden aus Analgetika, zum Beispiel Kodein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat (z.B. als Natriumsalz), Ketotifen oder Nedocromil (z.B. als Natriumsalz); infektionsverhindernden Mitteln, z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; enzündungshemmenden Mittel, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionat), Fluticason (z.B. als Propionat), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometasonfuroat, Ciclesonid, Triamcinolonacetonid oder 6a,9a-Difluor-11β-hydroxy-l6α-methyl-3-oxo-l7α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester; Hustenmitteln, z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Albuterol (z.B. als freie Base oder als Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. als Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol, 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z.B. Kortison, Hydrokortison oder Prednisolon; Xanthinen, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; therapeutischen Proteinen und Peptiden, z.B. Insulin oder Glucagon. Ein Fachmann wird einsehen, daß die Medikamente, wenn zweckdienlich, in Form von Salzen (z.B. Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z.B. Niederalkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren und/oder die Löslichkeit des Medikaments im Treibmittel zu minimieren. Ein Fachmann wird ferner einsehen, daß die Medikamente, wenn zweckdienlich, in Form eines reinen Isomers verwendet werden können, z.B. R-Albuterol und RR-Formoterol.
Besonders bevorzugte Medikamente zur Verabreichung unter Verwendung von erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen schließen Antiallergika, Bronchodilatatoren und entzündungshemmende Steroide mit Nutzen in der Behandlung von Atemwegsstörungen, wie Asthma, COPD oder Rhinitis, durch Inhalationstherapie ein, zum Beispiel Cromoglycat (z.B. als Natriumsalz), Albuterol (z.B. als freie Base oder Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Formoterol (z.B. als Fumarat), Terbutalin (z.B. als Sulfat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), ein Beclomethasonester (z.B. Dipropionat), ein Fluticasonester (z.B. als Propionat). Salmeterol, speziell Salmeterolxinafoat, Albuterolsulfat, Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat und physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon sind speziell bevorzugt.
Die Fachleute werden einsehen, daß die erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen nach Wunsch eine Kombination aus zwei oder mehr aktiven Bestandteilen enthalten können. So schließen geeignete Kombinationen folgendes ein: Bronchodilatatoren (z.B. Albuterol oder Isoprenalin) in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid (z.B. Beclomethasonester); ein Bronchodilatator in Kombination mit einem Antiallergikum (z.B. Cromoglycat). Exemplarische Kombinationen schließen ebenfalls ein: Ephedrin und Theophyllin; Fenoterol und Ipratropium; Isoetharin und Phenylephrin; Albuterol (z.B. als freie Base oder als Sulfat) und Beclomethasonester (z.B. als Dipropionat); Budesonid und Formoterol (z.B. als Fumarat), was von besonderem interesse ist; und Salmeterol (insbesondere als Salmeterolxinafoat) und Fluticasonester (z.B. als Propionat), ebenfalls von besonderem Interesse.
Die Treibmittel zur Verwendung in der Erfindung können jeder Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoff oder Mischungen daraus mit einem ausreichenden Dampfdruck sein, um sie effektiv als Treibmittel zu machen. Bevorzugt wird das Treibmittel ein Nichtlösungsmittel für das Medikament sein. Geeignete Treibmittel schließen zum Beispiel ein: wasserstoffhaltige C_1-4-Chlorfluorkohlenstoffe, wie CH₂ClF, CClF₂CHClF, CF₃CHClF, CHF₂CClF₂, CHClFCHF₂, CF₃CH₂Cl und CClF₂CH₃; wasserstoffhaltige C_1-4-Fluorkohlenstoffe, wie CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃ und CF₃CHFCF₃; und Perfluorkohlenstoffe, wie CF₃CF₃ und CF₃CF₂CF₃.
Wenn Mischungen aus den Fluorkohlenstoffen oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoffen eingesetzt werden, können sie Mischungen der oben genannten Verbindungen, bevorzugt binäre Mischungen, mit anderen Fluorkohlenstoffen oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoffen sein, zum Beispiel CHClF₂, CH₂F₂ und CF₃CH₃. Besonders bevorzugt als Treibmittel sind wasserstoffhaltige C_1-4-Fluorkohlenstoffe, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (CF₃CH₂F) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (CF₃CHFCF₃), oder Mischungen daraus. Bevorzugt wird ein einzelner Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltiger Chlorfluorkohlenstoff, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA227), als Treibmittel eingesetzt, speziell bevorzugt ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Es ist wünschenswert, daß die Formulierungen der Erfindung keine Komponenten enthalten, die den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen können. Insbesondere ist es wünschenswert, daß die Formulierungen im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen wie CCl₃F, CCl₂F₂ und CF₃CCl₃ sind.
Falls gewünscht, kann das Treibmittel zusätzlich einen flüchtigen Hilfsstoff enthalten, wie einen gesättigten Kohlenwasserstoff, z.B. Propan, n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan, oder einen Dialkylether, zum Beispiel Dimethylether. Allgemein können bis zu 50 % G/G des Treibmittels einen flüchtigen Kohlenwasserstoff umfassen, z.B. 1 bis 30 % G/G. Jedoch sind Formulierungen bevorzugt, die im wesentlichen frei von flüchtigen Hilfsstoffen sind. In bestimmten Fällen kann es wünschenswert sein, geeignete Mengen von Wasser einzuschließen, was vorteilhaft zur Modifizierung der dielektrischen Eigenschaften des Treibmittels sein kann.
Polare Hilfsstoffe, die nach Wunsch in die erfindungsgemäßen Formulierungen eingeführt werden können, schließen zum Beispiel aliphatische C_2-6-Alkohole und Polyole ein, wie Ethanol, Isopropanol und Propylenglykol und Mischungen daraus. Falls die Verwendung eines polaren Hilfsstoffs wünschenswert ist, wird bevorzugt Ethanol eingesetzt werden. Allgemein sind nur geringe Mengen (z.B. 0,05 bis 3,0 % G/G) an polaren Hilfsstoffen erforderlich, und die Verwendung von Mengen von mehr als 5 % G/G kann unvorteilhaft in Suspensionsformulierungen dazu neigen, das Medikament aufzulösen. Solche Formulierungen enthalten bevorzugt weniger als 1 % G/G, zum Beispiel ca. 0,1 % G/G an polarem Hilfsstoff. Die Polarität kann zum Beispiel durch das in EP-A-0327777 beschriebene Verfahren bestimmt werden.
Da die Verbindungen der Formel (I) angemessen löslich im Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel sind, wird die Notwendigkeit zur Verwendung eines polaren Hilfsstoffs umgangen. Dies ist vorteilhaft, da polare Hilfsstoffe, speziell Ethanol, nicht geeignet zur Verwendung mit allen Patientengruppen sind. Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten und die Verwendung eines polaren Hilfsstoffs vermeiden, sind bevorzugt.
Zusätzlich zu einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können die erfindungsgemäßen Formulierungen gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Bestandteile enthalten, die herkömmlich auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolformulierungen verwendet werden. Solche optionalen Bestandteile schließen ein (aber sind nicht beschränkt auf) Geschmacksmaskierungsmittel, Zucker, Puffer, Antioxidantien, Wasser und chemische Stabilisatoren.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellt eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die im wesentlichen aus einem oder mehreren teilchenförmigen Medikamenten, einem oder mehreren Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln und einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) besteht.
Die Aerosolformulierung wie oben beschrieben kann in einem versiegelten Behälter enthalten sein, der dem Druck standhalten kann, der zur Aufrechterhaltung des Treibmittels als Flüssigkeit erforderlich ist, wie ein Dosierinhalator.
Der Begriff "Dosierinhalator" oder MDI-("metered dose inhaler") bezeichnet eine Einheit, die eine Dose, einen gesicherten Deckel, der die Dose bedeckt, und ein im Deckel befindliches Formulierungsdosierungsventil umfaßt. Ein MDI-System schließt eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung ein. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel einen Ventilauslöser und einen zylindrischen oder konusartigen Durchtritt, durch den Medikament aus der gefüllten Dose ("Kanister") über das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten übertragen werden kann, zum Beispiel einen Mundstückauslöser.
Eine Verbindung der Formel (I) kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das folgendes umfaßt:

(a) Oxidation einer Verbindung der Formel (II)
worin n, N, m¹ und m² wie oben definiert sind; oder
(b) Entschützen eines Derivats einer Verbindung der Formel (I), worin die Carbonsäure-Gruppe geschützt ist.

Im Verfahren (a) sind Methoden zur Oxidation eines primären Alkohols zur entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung starker Oxidationsmittel den Fachleuten allgemein bekannt. Geeignete Reagenzien schließen ein:
Chromsäure, Permanganat (z.B. Kaliumpermanganat) und Salpetersäure. Permanganat ist bevorzugt zur Verwendung in Verfahren (a), speziell Kaliumpermanganat.
Die Oxidation wird allgemein in Wasser bei nicht extremen Temperaturen erfolgen, zum Beispiel 0 bis 60°C, wie zum Beispiel Raumtemperatur.
Im Verfahren (b) können Beispiele für Carbonsäure-Schutzgruppen und Mittel zu ihrer Entfernung gefunden werden in "Protecting Groups in Organic Sythesis" von Theodora Green und Peter G.M. Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999). Geeignete Carbonsäure-Schutzgruppen schließen Carbonsäureester ein, aber sind nicht darauf beschränkt, z.B. Ethylester, Arylester, wie Benzylester.
Schutzgruppen können durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder Reduktion, zum Beispiel Hydrierung, entfernt werden. Wenn die Carbonsäure als Benzylester geschützt ist, kann die Schutzgruppe zum Beispiel durch Hydrierung entfernt werden. Wenn die Carbonsäure als C_1-3-Alkylester geschützt ist, kann die Schutzgruppe zum Beispiel durch Basenhydrolyse entfernt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) oder eines geschützten Derivats davon umfaßt:

(i) Herstellen einer Verbindung der Formel (II), worin m² den gleichen Wert wie m¹ darstellt, oder eines geschützten Derivats davon durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
oder eines geschützten Derivats davon, worin n und N wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV¹)
worin m¹ und R¹ wie oben definiert sind und L¹ eine Abgangsgruppe ist; oder
(ii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
oder eines geschützten Derivats davon, worin n, N, m¹ und R¹ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (IV²):
worin m² und R² wie oben definiert sind und L² eine Abgangsgruppe ist; oder
(iii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
oder eines geschützten Derivats davon, worin n, N, m² und R² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der obigen Formel (IV¹); oder
(iv) Herstellen einer Verbindung der Formel (II) oder eines geschützten Derivats davon, worin m² den gleichen wert wie m¹ darstellt und N den gleichen Wert wie n darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (VIII¹):
worin n, m¹ und R¹ wie oben definiert sind und L³ eine Abgangsgruppe ist; oder
(v) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
oder eines geschützten Derivats davon, worin n, m¹ und R¹ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII²):
worin N, m² und R² wie oben definiert sind und L⁴ eine Abgangsgruppe ist; oder
(vi) Umsetzen einer Verbindung der Formel (X):
oder eines geschützten Derivats davon, worin N, m² und R² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII¹); oder
(vii) Herstellen einer Verbindung der Formel (II):
oder eines geschützten Derivats davon, worin m² den gleichen Wert wie m¹ darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (III¹) oder eines geschützten Derivats davon, worin n und N wie oben definiert sind und L⁵ und L⁶ Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (XI¹):
worin m¹ und R¹ wie oben definiert sind; oder
(viii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V¹):
oder eines geschützten Derivats davon, worin n, N, m¹ und R¹ wie oben definiert sind und L⁷ eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (XI²):
worin m² und R² wie oben definiert sind; oder
(ix) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI¹):
oder eines geschützten Derivats davon, worin n, N, m² und R² wie oben definiert sind und L⁸ eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der obigen Formel (XI¹); oder
(x) Herstellen einer Verbindung der Formel (II) oder eines geschützten Derivats davon, worin m² den gleichen wert wie m¹ darstellt und N den gleichen Wert wie n darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII¹):
oder eines geschützten Derivats davon, worin L⁹ und L¹⁰ Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (XII¹):
worin n, m1 und R¹ wie oben definiert sind; oder
(xi) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX¹)
oder eines geschützten Derivats davon, worin n, m¹ und R¹ wie oben definiert sind und L¹¹ eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (XII²):
worin N, m² und R² wie oben definiert sind; oder
(xii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (X¹):
oder eines geschützten Derivats davon, worin N, m² und R² wie oben definiert sind und L¹² eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der obigen Formel (XII¹); oder
(xiii) Entschützen einer geschützten Verbindung der Formel (II).

In jedem Verfahren wird (werden) die nicht-reagierende(n) Hydroxyl-Gruppe(n) bevorzugt geschützt werden, zum Beispiel als Benzyl- oder THP-Ether.
Beispiele für Schutzgruppen (z.B. für Hydroxyl) und Mittel zu ihrer Entfernung können gefunden werden in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von Theodora Green und Peter G.M. Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999). Geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Carbonsäureester, z.B. Acetatester, Arylester, z.B. Benzoatester, Ether, z.B. Benzylether und p-Methoxybenzylether, Tetrahydropyranylether und Silylether, z.B. tert-Butyldimethylsilylether. Bevorzugt werden Hydroxyl-Gruppen als Benzylether oder Tetrahydropyranyl-(THP)-ether geschützt. Speziell bevorzugt ist der Benzylether.
Schutzgruppen können durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder Reduktion, zum Beispiel Hydrierung, entfernt werden. Silylether können Wasserstofffluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid zur Spaltung erfordern. Wenn die Hydroxyl-Gruppe als Benzylether geschützt ist, kann die Schutzgruppe z.B. durch Hydrierung entfernt werden. Wenn die Hydroxyl-Gruppe als THP-Ether geschützt ist, kann die Schutzgruppe zum Beispiel durch saure Hydrolyse entfernt werden.
Im Verfahren (I) schließen geeignete Abgangsgruppen für L¹ Halogen (z.B. Chlor, Brom oder Iod), -O-Tosyl, -O-Mesyl oder -O-Triflyl ein. Bevorzugt stellt L¹ -O-Tosyl dar.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel (III) und (IV¹) wird allgemein in Gegenwart einer starken Base oder eines Protonen abstrahierenden Mittels, z.B. Hydrid, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) bei nicht extremen Temperaturen, zum Beispiel -10 bis 50°C, wie z.B. 0°C, stattfinden.
Gewöhnlich werden wenigstens zwei molare Äquivalente der Verbindung der Formel (IV¹) in diesem Verfahren verwendet werden. Bevorzugt wird ein signifikanter Überschuß an Verbindung der Formel (IV¹) verwendet werden, z.B. 2 bis 10 molare Äquivalente.
In den Verfahren (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi) und (xii) werden Bedingungen geeignet sein, die analog zu den in Verfahren (i) eingesetzten sind. Geeignete Abgangsgruppen für L², L³, L⁴, L⁵, L⁶, L⁷, L⁸, L⁹, L¹⁰, L¹¹ und L¹² schließen die oben für L¹ beschriebenen ein.
Verbindungen der Formel (III) oder ein geschütztes Derivat davon, worin N den gleichen Wert wie n darstellt, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII¹):
oder eines geschützten Derivats davon, worin n wie oben definiert ist und L¹³ eine Abgangsgruppe ist, für die Beispiele die obigen für L¹ einschließen, mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem geschützten Derivat davon.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) aus Verbindungen der Formel (VII) und (XIII¹) wird allgemein in Gegenwart einer starken Base oder eines Protonen abstrahierenden Mittels, z.B. Hydrid, wie zum Beispiel Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. DMF, unter den oben für Verfahren (a) beschriebenen Bedingungen stattfinden. Wenigstens zwei molare Äquivalente von Verbindung der Formel (XIII¹) werden verwendet. Bevorzugt wird ein signifikanter Überschuß einer Verbindung der Formel (XIII¹) verwendet.
Bevorzugt wird (werden) die nicht-reagierende(n) Hydroxyl-Gruppe(n) geschützt werden, zum Beispiel als Benzyl- oder THP-ether, besonders bevorzugt durch unterschiedliche Schutzgruppen, um die selektive Entfernung zu erleichtern, zum Beispiel Tetrahydropyranyl-(THP)-ether und Benzylether.
Alternativ können Verbindungen der Formel (III) oder ein geschütztes Derivat davon durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XIV):
oder eines geschützten Derivats davon, worin n wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XIII²):
oder eines geschützten Derivats davon, worin N wie oben definiert ist und L¹⁴ eine Abgangsgruppe ist, für die Beispiele die oben für L¹ genannten einschließen, hergestellt werden.
Bedingungen, die analog zu den oben für die Reaktion von Verbindungen der Formel (III) und (IV¹) beschriebenen sind, können eingesetzt werden. Bevorzugt sind die nicht-reagierenden Hydroxyl-Gruppen geschützt, besonders bevorzugt durch unterschiedliche Schutzgruppen, um die selektive Entfernung zu erleichtern, zum Beispiel THP-Ether und Benzylether.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) oder eines geschützten Derivats davon umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV):
oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (XIII¹) oder einem geschützten Derivat davon, wobei Bedingungen eingesetzt werden, die analog zu den zuvor oben für die Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV¹) beschriebenen sind, d.h. im obigen Verfahren (i). Jedoch können ebenfalls Variationen dieser Reaktionen erwogen werden, worin die Abgangsgruppe und die reagierende Hydroxyl-Gruppe vertauscht sind. Abgangsgruppen werden nach Bedarf in diesen Reaktionen verwendet.
Verbindungen der Formel (V) oder ein geschütztes Derivat davon können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches folgendes umfaßt:

(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (IV¹) oder einem geschützten Derivat davon; oder
(2) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (XIII¹); oder
(3) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX¹) mit einer Verbindung der Formel (XVI¹):
oder einem geschützten Derivat davon, worin n wie oben definiert ist.

Verbindungen der Formel (VI), (IX), (X), (XIV) und (XV) können durch analoge Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel können Verbindungen der Formel (VI) aus Verbindungen der Formel (III) und (IV²) hergestellt werden; Verbindungen der Formel (IX) können aus Verbindungen der Formel (VII) und (VIII¹) hergestellt werden; Verbindungen der Formel (X) können aus Verbindungen der Formel (VII) und (VIII²) hergestellt werden; Verbindungen der Formel (XIV) können aus Verbindungen der Formel (VII) und (XIII¹) hergestellt werden; Verbindungen der Formel (XV) können aus Verbindungen der Formel (VII) und (XIII²) hergestellt werden. In diesen Reaktionen werden Schutzgruppen nach Bedarf eingesetzt werden.
Verbindungen der Formel (X) können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfaßt:

(1a) Umsetzen von Epibromhydrin mit einer Verbindung der Formel
worin N, m² und R² wie oben definiert sind, unter basischen Bedingungen;
(2a) Umsetzen des Produkts aus Schritt (1a) mit Wasser. Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden durch ein Verfahren, das folgendes umfaßt:
(1b) Umsetzen von Epibromhydrin mit einer Verbindung der Formel (XVI²).
oder einem geschützten Derivat davon, worin N wie oben definiert ist; und
(2b) Umsetzen des Produkts aus Schritt (1b) mit Wasser.

Epoxide können unter sauren oder basischen Bedingungen gespalten werden. Das Reaktionsprodukt kann durch Wahl des Nukleophils gesteuert werden. Falls das Etherprodukt gewünscht ist, sollte der entsprechende Alkohol oder das entsprechende Alkoxid als Nukleophil verwendet werden. Falls das Alkoholprodukt gewünscht ist, sollte Wasser mit einem sauren Katalysator oder Hydroxid als Nukleophil verwendet werden.
Verbindungen der Formel (III¹) können aus Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden, Verbindungen der Formel (V¹) können aus Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden, Verbindungen der Formel (VI¹) können aus Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden, Verbindungen der Formel (VII¹) können aus Verbindungen der Formel (VII) hergestellt werden, Verbindungen der Formel (IX¹) können aus Verbindungen der Formel (IX) hergestellt werden, und Verbindungen der Formel (X¹) können aus Verbindungen der Formel (x) hergestellt werden, durch Behandlung mit einem Reagens, das die Hydroxyl-Gruppen zu einer Abgangsgruppe umwandelt.
Reagenzien zur Umwandlung von Hydroxyl-Gruppen zu guten Abgangsgruppen schließen Halogenierungsmittel ein, wie Kohlenstofftetrabromid und Triphenylphosphin, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, oder die Behandlung mit Methansulfonylchlorid oder Paratoluolsulfonsäurechlorid. Schutzgruppen werden nach Bedarf in diesen Reaktionen verwendet werden.
Verbindungen der Formel (III¹), (V¹), (VI¹), (VII¹), (IX¹) und (X¹) können ebenfalls durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den oben für die Verbindungen der obigen Formel (V), (VI), (IX), (XIV) und (XV) beschriebenen sind.
Es wird ebenfalls erwogen, daß Verbindungen der Formel (III¹), (V), (V¹), (VI), (VI¹), (VII¹), (IX), (IX¹), (X), (X¹), (XIV) und (XV) aus Epibromhydrin durch Verfahren hergestellt werden können, die analog zu denjenigen sind, die für die Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (X) und (XV) beschrieben wurden.
Der Vorteil der Verwendung von Epibromhydrin besteht darin, daß die drei Kohlenstoffe im Ausgangsmaterial unterschieden werden können, was die Einführung von Regiospezifität mit relativer Effizienz erlaubt. Dies ist besonders wichtig für Verbindungen der Formel (V), (V¹), (VI), (VI¹), (VII¹), (IX), (IX¹), (X), (X¹), (XIV) und (XV), die asymmetrisch sind.
Verbindungen der Formel (IV¹), (IV²), (VII), (XI¹), (XI²), (XII²), (XIII¹), (XIII²), (XVI¹) und (XVI²) sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VIII¹), (VIII²) und (XVII) können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Variationen der obigen Verfahren, die fachüblich sind, sind im Umfang dieser Erfindung.
Verbindungen der Formel (II), (III), (III¹), (VIII¹), (VIII²), (V), (V¹), (VI), (VI¹), (VII¹), (IX), (IX¹), (X), (X¹), (XII¹), (XII²), (XIV), (XV) und (XVII) sind neu und bilden einen Aspekt der Erfindung. Zusätzlich bilden Verfahren zur Herstellung von Formulierungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) einschließen, einen Aspekt dieser Erfindung.
Die Formulierungen der Erfindung können durch Dispergieren des Medikaments und einer Verbindung der Formel (I) im ausgewählten Treibmittel in einem geeigneten Behälter hergestellt werden, zum Beispiel mit Hilfe von Ultraschallbehandlung oder in einem Hochschermischer. Das Verfahren wird wünschenswert unter Verwendung von kontrollierten Feuchtigkeitsbedingungen durchgeführt.
Die chemische und physikalische Stabilität und die pharmazeutische Annehmbarkeit der erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen kann durch den Fachleuten allgemein bekannte Techniken bestimmt werden. So kann zum Beispiel die chemische Stabilität der Komponenten durch HPLC-Test bestimmt werden, zum Beispiel nach anhaltender Lagerung des Produkts. Physikalische Stabilitätsdaten können aus anderen herkömmlichen analytischen Techniken gewonnen werden, wie zum Beispiel durch Leckageuntersuchung, durch Ventilübertragungstest (durchschnittliche Sprühstoßmassen pro Auslösung), durch Dosisreproduzierbarkeitstest (aktiver Bestandteil pro Auslösung) und Sprühverteilungsanalysen.
Die Suspensionsstabilität der erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen kann durch herkömmliche Techniken gemessen werden, zum Beispiel durch Messung der Flokkulationsgrößenverteilung unter Verwendung eines Rücklichtstreuinstruments oder durch Messung der Teilchengrößenverteilung durch "Cascade Impaction" oder durch das analytische "Twin Impinger"-Verfahren. Wie hier verwendet, bedeutet der Verweis auf den "Twin Impinger"-Test die "Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A", wie im britischen Arzneibuch 1988 definiert, Seiten A204-207, Anhang XVII C. Solche Techniken ermöglichen die Berechnung der "atembaren Fraktion" der Aerosolformulierungen. Ein zur Berechnung der "atembaren Fraktion" verwendetes Verfahren erfolgt durch Verweis auf die "feine Teilchenfraktion", die die Menge von aktivem Bestandteil ist, die in der unteren Prallkammer pro Auslösung aufgefangen wird, ausgedrückt als Prozentanteil der Gesamtmenge von aktivem Bestandteil, der pro Auslösung übertragen wird, wobei das oben beschriebene "Twin Impinger"-Verfahren verwendet wird.
MDI-Dosen umfassen allgemein einen Behälter, der dem Dampfdruck des verwendeten Treibmittels standhalten kann, wie eine Kunststoff- oder kunststoffbeschichtete Glasflasche oder bevorzugt eine Metalldose, zum Beispiel aus Aluminium oder einer Legierung davon, das gegebenenfalls eloxiert, lackbeschichtet und/oder kunststoffbeschichtet sein kann (z.B. hier durch Verweis eingeführt WO 96/32099, worin ein Teil oder die gesamten Innenoberflächen mit einem oder mehreren Fluorkohlenstoffpolymeren überzogen sind, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren), wobei der Behälter mit einem Dosierventil verschlossen wird. Der Deckel kann auf der Dose durch Ultraschallverschweißen, Aufschrauben oder Aufquetschen gesichert werden. Hier gelehrte MDIs können durch Verfahren des Standes der Technik hergestellt werden (siehe z.B. Byron (s.o.) und WO 96/32099). Bevorzugt ist die Dose mit einer Deckelanordnung ausgerüstet, worin sich ein Formulierungsdosierungsventil im Deckel befindet, und der Deckel wird in der richtigen Position aufgequetscht.
Die Dosierventile sind geschaffen, um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung zu übertragen, und beinhalten eine Dichtung, um Leckage von Treibmittel durch das Ventil zu verhindern. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere Material umfassen, wie zum Beispiel Polyethylen niedriger Dichte, Chlorbutyl, schwarze und weiße Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk und Neopren. Geeignete Ventile sind kommerziell erhältlich von in der Aerosolindustrie allgemein bekannten Herstellern, zum Beispiel von Valois, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, GB (z.B BK300, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., GB (z.B. Spraymiser^TM).
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Einfüllen der Formulierung in MDIs.
Herkömmliche Masseherstellungsverfahren und den Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolherstellung allgemein bekannte Maschinenausrüstung können zur Herstellung von Chargen in großem Maßstab für die gewerbliche Herstellung von gefüllten Dosen eingesetzt werden. So wird zum Beispiel in einem Masseherstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose zur Bildung einer leeren Dose auf gequetscht. Das teilchenförmige Medikament wird in ein Füllgefäß gegeben, und verflüssigtes Treibmittel wird durch das Füllgefäß in ein Herstellungsgefäß druckgefüllt, zusammen mit verflüssigtem Treibmittel, das das Tensid enthält. Die Wirkstoffsuspension wird vor Rezirkulierung zu einer Füllmaschine vermischt, und eine Teilmenge der Wirkstoffsuspension wird dann durch das Dosierventil in die Dose gefüllt.
In einem alternativen Verfahren wird eine Teilmenge der verflüssigten Formulierung in eine offene Dose unter Bedingungen gefüllt, die ausreichend kalt sind, um sicherzustellen, daß die Formulierung nicht verdampft, und dann wird ein Dosierventil auf die Dose aufgequetscht.
Typischerweise wird in Chargen, die zur pharmazeutischen Verwendung hergestellt werden, jede gefüllte Dose auf Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer codiert und in einem Gestell zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchtung verpackt.
Jede gefüllte Dose wird zweckmäßig in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung eingepaßt, um ein Dosierinhalatorsystem zur Verabreichung des Medikaments in die Lunge oder Nasenhöhle eines Patienten zu bilden. Dosierinhalatoren werden konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung oder "Sprühstoß" zu übertragen, zum Beispiel im Bereich von 10 bis 5000 μg von Medikament pro Sprühstoß.
Die Verabreichung von Medikament kann zur Behandlung von milden, moderaten, ernsten, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung induziert sein. Man wird einsehen, daß die genaue verabreichte Dosis vom Alter und Zustand des Patienten abhängen wird, und das besondere verwendete teilchenförmig Medikament und die Häufigkeit der Verabreichung werden letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen. Wenn Kombinationen von Medikamenten eingesetzt werden, wird die Dosis jeder Komponente der Kombination allgemein diejenige sein, die für jede Komponente eingesetzt wird, wenn sie allein verwendet wird. Typischerweise kann die Verabreichung ein- oder mehrmals sein, zum Beispiel 1- bis 8-mal pro Tag, was zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4 Sprühstöße jedes Mal ergibt.
Geeignete tägliche Dosen können zum Beispiel im Bereich von 50- bis 200 μg Salmeterol, 100 bis 1000 μg Albuterol, 50 bis 2000 μg Fluticasonpropionat oder 100 bis 2000 μg Beclomethasondipropionat sein, abhängig von der Schwere der Krankheit.
So kann zum Beispiel jede Ventilauslösung 25 μg Salmeterol, 100 μg Albuterol, 25, 50, 125 oder 250 μg Fluticasonpropionat oder 50, 100, 200 oder 250 μg Beclomethasondipropionat übertragen. Dosen für Seretid^TM, das eine Kombination aus Salmeterol und Fluticasonpropionat ist, werden gewöhnlich diejenigen sein, die für die entsprechenden individuellen Komponenten der Wirkstoffe angegeben sind. Typischerweise enthält jede gefüllte Dose zur Verwendung in einem Dosierinhalatorsystem 60, 100, 120, 160 oder 240 Dosierungen oder Sprühstöße von Medikament.
Ein geeignetes Dosierungsschema für andere Medikamente wird den Fachleuten bekannt oder leicht verfügbar sein.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben, speziell in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung; die Verwendung einer Formulierung wie oben beschrieben in der Inhalationstherapie, zum Beispiel zur Behandlung oder Prophylaxe von Atemwegsstörungen; und die Verwendung eines Dosierinhalatorsystems in der Behandlung oder Prophylaxe von Atemwegsstörungen, sind alles alternative Aspekte dieser Erfindung.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
BEISPIELE
LCMS wurde an einer Säule Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm × 4,6 mm Innendurchmesser) unter Elution mit 0,1 % HCO₂H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05 % HCO₂H und 5 % Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) durchgeführt, wobei der folgende Elutionsgradient verwendet wurde: 0-0,7 min 0 % B, 0,7-4,2 min 100 % B, 4,2-5,3 min 0 % B, 5,3-5,5 min 0 % B mit einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min. Die Massenspektren wurden auf einem Flußinjektionsgerät Hewlett Packard unter Verwendung von Thermospray im positiven Ionenmodus oder einem Massenspektrometer Micromass Reihe II unter Verwendung von Elektrospray im positiven und negativen Modus (ES+ve und ES-ve) aufgezeichnet.
BEISPIEL 1
20-(7,10,13,16-Tetraoxaheptadec-1-yloxy)-2,5,8,11,18-pentaoxa-21-henicosansäure
(a) (2-({6-[2-(Benzyloxy)-1-({[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)hexyl]oxy}methyl)ethoxy]hexyl}oxy)tetrahydro-2H-pyran
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung aus 1-Benzylglycerin (3,00 g) in Dimethylformamid (165 ml) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 3,95 g) gegeben und die Reaktion für 45 Minuten gerührt.
1-Tetrahydropyran-2-yloxy-6-bromhexan (13,10 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 19 Stunden bei 20°C gerührt. Die Reaktion wurde durch portionsweise Zugabe von Methanol (10 ml) über 30 Minuten bei 0°C abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (125 ml) und Dichlormethan (125 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dies wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Biotage) unter Elution mit 8 % Ethylacetat in Cyclohexan gereinigt, um die Titelverbindung als blaßgelbes Öl zu ergeben (3,74 g).
R_f 0,34 (8 % Ethylacetat in Cyclohexan)
Massenspektrum m/z 568 [MNH₄ ⁺].
(b) 6-(2-(Benzyloxy)-1-{[(6-hydroxyhexyl)oxy]methyl}ethoxy)hexan-1-ol
Zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt (a) (3,74 g) in Methanol (80 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (260 mg) gegeben und die Reaktion 24 Stunden bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (125 ml) gelöst und mit Dichlormethan (3 × 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dies wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Biotage) unter Elution mit 40 % Ethylacetat in Cyclohexan gereinigt, um die Titelverbindung als klares Öl zu ergeben (1,27 g).
R_f 0,21 (40 % Ethylacetat in Cyclohexan)
Massenspektrum m/z 382,5 [MH⁺].
(c) 19-[(Benzyloxy)methyl]-2,5,8,11,18,21,28,31,34,37-decaoxaoctatriacontan
Das Produkt aus Schritt (b) (1,28 g) wurde in Dimethylformamid (20 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 797 mg) wurde langsam hinzugegeben und die Reaktion für 45 Minuten gerührt. 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethyl-4-methylbenzolsulfonat (3,17 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 17 Stunden bei 20°C gerührt. Die Reaktion wurde durch portionsweise Zugabe von Methanol (10 ml) über 30 Minuten bei 0°C abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser (125 ml) gelöst und mit Dichlormethan (3 × 125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Biotage) unter Elution mit 1 % Methanol in Dichlormethan ergab die Titelverbindung als klares Öl (1,26 g).
R_f 0,36 (1 % Methanol in Dichlormethan)
Massenspektrum m/z 692 [MNH₄ ⁺].
(d) 20-(7,10,13,16-Tetroxaheptadec-1-yloxy)-2,5,8,11,18-pentaoxahenicosan-21-ol
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt (c) (1,26 g) und 10 % Palladium auf Kohlenstoff (126 mg) in 10 % Essigsäure in Ethanol (50 ml) wurde bei 5 Atmosphären Druck für 72 Stunden unter eine Wasserstoffatmosphäre gestellt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als klares Öl zu ergeben (1,03 g).
R_f 0,26 (3 % Methanol in DCM)
Massenspektrum m/z 585 [MH⁺].
(e) 20-(7,10,13,16-Tetraoxaheptadec-1-yloxy)-2,5,8,11,18-pentaoxa-21-henicosansäure
Zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt (d) (207 mg) in wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (1,98 ml) wurde eine wäßrige Kaliumpermanganat-Lösung (5,58 ml) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und durch Zugabe von Salzsäure (2M) auf pH 3 angesäuert. Dies wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit DCM (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als klares Öl zu ergeben.
Retentionszeit 2,92 min
Massenspektrum m/z 597 [MH].
Andere Verbindungen, die durch Verfahren hergestellt werden können, die analog zu den für Beispiel 1 oben angegebenen sind:
BEISPIEL 2
38-(7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-Decaoxapentatriacont-1-yloxy)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,36-undecaoxa-39-nonatriacontansäure;

Retentionszeit 2,88 min
Massenspektrum m/z 581 [M/2-NH₄ ⁺].

BEISPIEL 3
17-(4,7,10,13-Tetraoxatetradec-1-yloxy)-2,5,8,11,15-pentaoxa-l8-octadecansäure

Retentionszeit 2,31 min
Massenspektrum m/z 513 [MH^-].

BEISPIEL 4
35-(4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-Decaoxadotriacont-1-yloxy)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-undecaoxa-36-hexatriacontansäure

Retentionszeit 2,42 min
Massenspektrum m/z 1040 [MH^-].

EXPERIMENTELLE DATEN
Einheitlichkeit des Inhalts
Salmeterolxinafoat-Formulierungen in HFA 134a mit einem Gehalt von 25 μg pro Auslösung und 10 % G/G (relativ zum Wirkstoff) der relevanten Tensidverbindung der Formel (I) (d.h. Beispiel 3 oder Beispiel 4) wurden in Aluminiumdosen mit einem auf gequetschten Deckel hergestellt, der ein Dosierventil enthielt, wobei Salmeterolxinafoat (8,7 mg), HFA 134a (18 g) und die relevante Verbindung (0,87 mg) verwendet wurden. Die Kontrolle wurde ohne Zugabe eines Tensids hergestellt.
Die Einheitlichkeit des Inhalts der Formulierungen wurde durch Untersuchung der Dosis bei Verwendung bewertet. Die Untersuchung wurde an einem Satz von 10 Dosen/Inhalatoren für jede der Formulierungen zu "Beginn der Verwendung" (BoU, "beginning of use") und zum "Ende der Verwendung" (EoU, "end of use") durchgeführt. Nachdem jeder Inhalator vorbereitet worden war (4 Sprühstöße zum Verwerfen abgefeuert), wurden die Auslösungen 1 und 2 (BoU) aufgefangen. Die nächsten 116 Auslösungen jedes Inhalators wurden dann zum Verwerfen unter Verwendung eines automatisierten Verfahrens abgefeuert und die Auslösungen 119 und 120 (EoU) aufgefangen.
Die Daten in Tabelle 1 zeigen, daß es in Gegenwart der Tensidverbindung aus Beispiel 3 oder Beispiel 4 eine Abnahme der Differenz zwischen der aufgefangenen Dosis zu Beginn und zum Ende der Verwendung gab. In der Kontrolle gab es einen Anstieg vom Beginn bis zum Ende der Verwendung von 5,6 μg. Jedoch war dieser Anstieg in Gegenwart der Tensidverbindung auf 1,4 μg für Formulierungen reduziert, die eine Verbindung des Beispiels 3 beinhalten, und auf 2,8 μg für Formulierungen, die eine Verbindung des Beispiels 4 beinhalten. Es gab ebenfalls eine Reduzierung des prozentualen RSD bei BoU für die Formulierungen, die die Tensidverbindungen beinhalten, wodurch eine verbesserte Reproduzierbarkeit von Dose zu Dose gezeigt wird. Weiterhin gab es ebenfalls eine Reduzierung des prozentualen RSD bei EoU für die Formulierungen, die Beispiel 4 beinhalten. Die Gegenwart der Tenside verbessert deshalb die Einheitlichkeit des Inhalators.
Tabelle 1
Abscheidung von Wirkstoff
Salmeterolxinafoat-Formulierungen in HFA 134a mit einem Gehalt von 25 μg pro Dosis für jede von 60 Auslösungen und 10 % G/G (relativ zum Wirkstoff) der relevanten Tensidverbindung der Formel (I) (d.h. Beispiel 3 oder Beispiel 4) wurden in Aluminiumdosen mit einem aufgequetschten Deckel hergestellt, der ein Dosierventil enthielt, unter Verwendung von Salmeterolxinafoat (1,50 mg), HFA 134a (3 g) und der relevanten Verbindung (0,15 mg). Die Kontrolle wurde ohne Zugabe eines Tensids hergestellt.
Dosen, die die Formulierungen zur Analyse enthielten, wurden auf -4°C abgekühlt, um das Treibmittel darin zu verflüssigen. Sie wurden dann geöffnet und der Inhalt in einem Gefäß gesammelt. Das Ventil und die leere Dose wurden quantitativ ausgespült. Die Ausspülungen für jede Komponente wurden separat aufbewahrt. Die Menge von Wirkstoff im aus der Dose entfernten Inhalt, in den Ventilspülungen und in der Dosenspülung wurde durch HPLC-Analyse quantifiziert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 zeigt, daß die Abscheidung von Wirkstoff auf dem Ventil und auf der Dose für Formulierungen, die eine Tensidverbindung aus Beispiel 3 oder Beispiel 4 enthalten, geringer als die Abscheidung von Wirkstoff auf der Dose für die Kontrolle war. In ähnlicher Weise ist der Wirkstoffgehalt aus Dosen, die eine Formulierung enthalten, die eine der Tensidverbindungen einschließt, signifikant höher als für den Wirkstoffgehalt aus der Kontrollformulierung. Deshalb scheint die Gegenwart der Tenside in Formulierungen die Abscheidung des Wirkstoff auf der Dose und dem Ventil zu reduzieren.
Tabelle 2
Es versteht sich, daß die vorliegende Offenbarung allein für den Zweck der Veranschaulichung besteht und sich die Erfindung auf Modifikationen, Variationen und Verbesserungen daran erstreckt, die im Durchschnittskönnen des Fachmanns sein werden.
Durchgehend in der Beschreibung und in den nachfolgenden Ansprüchen verstehen sich das Wort "umfassen" und Variationen wie "umfaßt" und "umfassend", wenn der Kontext nichts anderes erfordert, als Implizieren des Einschlusses einer angegebenen Zahl oder eines Schrittes oder einer Gruppe von Zahlen, aber nicht als Ausschluß jeder anderen Zahl oder jedes anderen Schrittes oder jeder anderen Gruppe von Zahlen oder Schritten.

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein Salz oder Solvat davon, worin: n und N unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 12 darstellen; m¹ und m² unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 15 darstellen; und R¹ und 2 unabhängig -(CO)_xC_1-9-Alkyl oder -(CO)_xC_1-9-Fluoralkyl darstellen, wobei die Fluoralkyleinheit wenigstens ein Fluoratom und nicht mehr als drei aufeinanderfolgende Perfluorkohlenstoffatome enthält, und worin x 0 oder 1 darstellt.
Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäss Anspruch 1, worin n und N unabhängig eine ganze Zahl von 3 bis 6 darstellen.
Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäss Anspruch 1 oder 2, worin m¹ und m² unabhängig eine ganze Zahl von 3 bis 9 darstellen.
Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R¹ -C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Fluoralkyl-C_0-6-alkylen- darstellt.
Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäss Anspruch 4, worin R¹ -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃, -CH₂(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃ oder -CF₂CF₃ darstellt.
Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäss Anspruch 5, worin R¹ -CF₃ oder -CH₂CF₃ darstellt.
Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R² -C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Fluoralkyl-C_0-6-alkylen- darstellt.
Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäss Anspruch 7, worin R² -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃, -CH₂(CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CF₂CF₃ oder -CF2CF3 darstellt.
Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon gemäss Anspruch 8, worin R² -CF₃ oder -CH₂CF₃ darstellt.
Verbindung der Formel (I), die ausgewählt ist aus: 20-(7,10,13,16-Tetraoxaheptadec-1-yloxy)-2,5,8,11,18-pentaoxa-21-henicosansäure; 38-(7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-Decaoxapentatriacont-1-yloxy)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,36-undecaoxa-39-nonatriacontansäure; 17-(4,7,10,13-Tetraoxatetradec-1-yloxy)-2,5,8,11,15-pentaoxa-l8-octadecansäure; und 35-(4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-Decaoxadotriacont-1-yloxy)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-undecaoxa-36-hexatriacontansäure, oder ein Salz oder Solvat davon.
Pharmazeutische Aerosolformulierung, die ein teilchenförmiges Medikament, ein Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel oder Mischungen daraus und eine Verbindung der Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 umfasst.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäss Anspruch 11, worin das Treibmittel aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Mischungen daraus ausgewählt ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäss Anspruch 11 oder 12, die eine Kombination aus zwei oder mehr teilchenförmigen Medikamenten enthält, ausgewählt aus Ephedrin und Theophyllin; Fenoterol und Ipratropium; Isoetharin und Phenylephrin; Albuterol und Beclomethasondipropionat; Budesonid und Formoterolfumarat; Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat.