ES2238606T3

ES2238606T3 - Compuestos para uso como tensioactivos.

Info

Publication number: ES2238606T3
Application number: ES02774728T
Authority: ES
Inventors: Brian Edgar Looker; Christopher James Lunniss; Alison Judith Redgrave
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-17
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2022-10-17
Also published as: ATE291928T1; AU2002340578A1; EP1436007A2; DE60203528D1; WO2003035237A2; EP1436007B1; WO2003035237A3; DE60203528T2; GB0125127D0; JP4223954B2; JP2005525300A; US7321059B2; US20050048024A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos, en el que: n y N representan independientemente un número entero que va del 2 al 12; m1 y m2 representan independientemente un número entero que va del 1 al 15; y R1 y R2 representan independientemente un ¿(CO)X alquilo C1- 9 o un ¿(CO)X fluoroalquilo C1-9, en el cual el resto monoalquilo contiene al menos 1 átomo de flúor y no más de 3 átomos perfluorocarbonos consecutivos en las que x representa 0 ó 1.

Description

Compuestos para uso como tensioactivos.

Esta invención se refiere a formulaciones de aerosoles y nuevos tensioactivos para su utilización en la administración de fármacos por inhalación.

La utilización de aerosoles para administrar fármacos se ha conocido durante varias décadas. Tales aerosoles comprenden generalmente el fármaco, uno o más propelentes de clorofluorocarbono y bien un tensioactivo o un codisolvente como etanol. Los aerosoles más comúnmente utilizados como propelentes para los fármacos han sido el propelente 11 (CCl_{3}F) y/o el propelente 114 (CF_{2}ClCF_{2}Cl) con el propelente 12 (CCl_{2}F_{2}). Sin embargo, actualmente se cree que estos propelentes provocan la degradación del ozono estratosférico y por lo tanto es preciso proporcionar formulaciones de aerosoles para los fármacos que empleen propelentes "amigos del ozono".

Un tipo de propelentes que se cree que tienen efectos mínimos en la degradación de la capa de ozono en comparación con los clorofluorocarbonos convencionales comprenden los fluorocarbonos, los hidroclorofluorocarbonos, y un número de formulaciones de aerosoles medicinales utilizados como sistemas propelentes que se describen, por ejemplo, en los siguientes documentos: EP0372777, WO91/04011, W091/11173, WO91/11495 y WO91/14422. Todas estas aplicaciones se refieren a la preparación de aerosoles a presión para la administración de fármacos y buscan resolver los problemas asociados con la utilización de una nueva clase de propelentes, particularmente los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas preparadas. Todas las aplicaciones proponen la adición de uno o más adyuvantes tales como alcoholes, alcanos, dimetil éter, tensioactivos (incluyendo tensioactivos fluorados y no fluorados, ácidos carboxílicos, polietoxilatos, etc.) e incluso propelentes clorofluorocarbonos convencionales en pequeñas cantidades con el fin de minimizar el daño potencial en la capa de ozono.

Es esencial que la dosis prescrita de medicación de aerosol administrada a partir del MDI al paciente cumpla consistentemente las especificaciones reivindicadas por el fabricante y cumpla los requerimientos de la FDA y otras autoridades reguladoras. Es decir, cada dosis administrada a partir del recipiente debe caer dentro de las dosis tolerables. Por lo tanto, es importante que la formulación sea sustancialmente homogénea a lo largo de toda la dosis administrada y el tiempo de actuación de la válvula dosificadora. También es importante que la dosis dispensada no cambie sustancialmente después del almacenamiento.

En el caso de formulaciones en suspensión, para controlar la agregación de partículas finas, que influyen en la dispersión de al suspensión, se ha establecido en la técnica que los tensioactivos fluorados se pueden utilizar para estabilizar suspensiones de fármacos micronizados en propelentes fluorocarbonos tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (P134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (P227), véanse por ejemplo los documentos US4352789, US5126123, US5376359, la solicitud de Estados Unidos 09/580008, WO91/11173, WO9114422, WO92/00062 y WO96/09816.

El documento WO92/00061 describe tensioactivos no fluorados para utilizarlos con propelentes fluorocarbonos.

Sorprendentemente, los solicitantes han encontrado un grupo particular de nuevos compuestos sin fluorar, o con bajo contenido en flúor y con buenas propiedades como tensioactivos, que se pueden utilizar para preparar nuevas formulaciones de aerosoles, y pueden tener ventajas en términos de mejorar la estabilidad de la formulación del aerosol, reduciendo la deposición del fármaco, incrementando su vida útil y otras ventajas similares. Adicionalmente, los productos de la invención son adecuadamente solubles en los propelentes de fluorocarbono o de hidroclorofluorocarbono o en mezclas de éstos, obviando la necesidad de utilizar un adyuvante polar.

De este modo, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)

1

o una sal o solvato de éste, en el que:

n y N representan un número entero independiente que va de 2 a 12;

m^{1} y m^{2} representan un número entero independiente que va de 1 a 15; y

R^{1} y R^{2} representan un -(CO)_{X} alquilo C_{1-9} o -(CO)_{X} fluoroalquilo C_{1-9} independiente, que contiene al menos un átomo de flúor en el resto fluoroalquílico y no más de 3 átomos perfluorocarbonados consecutivos.

en el que x representa 0 ó 1.

Preferentemente n y N representan un número entero independiente que va de 2 a 8, especialmente de 3 a 6.

Preferentemente m^{1} y m^{2} representan un número entero independiente que va de 2 a 10, especialmente de 3 a 9.

Preferentemente R^{1} y R^{2} representan un -(CO)_{X} alquilo C_{1-5} o -(CO)_{X} fluoroalquilo C_{1-5} independiente, que contiene al menos un átomo de flúor en el resto fluoroalquílico y no más de 3 átomos perfluorocarbonados consecutivos.

Más preferentemente el grupo alquilo -C_{1-3} se encuentra opcionalmente sustituido por hasta 3 átomos de flúor.

Más preferentemente R^{1} representa un alquilo -C_{1-3} (como metilo, etilo, propilo o isopropilo) o un fluoroalquilo -C_{1-3} alquileno C_{0-6} (como -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3} o -(CH_{2})_{3}CF_{3}CF_{3}). Es especialmente preferente -CH_{3}, -CF_{3}, -CF_{2}F_{3} o -CH_{2}CF_{3}, más especialmente -CH_{3} o -CH_{2}CF_{3}, particularmente -CH_{2}CF_{3}.

Más preferentemente R^{2} representa un alquilo -C_{1-3} (como metilo, etilo, propilo o isopropilo) o un fluoroalquilo -C_{1-3} alquileno C_{0-6} (como -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3} o -(CH_{2})_{3}CF_{3}CF_{3}). Es especialmente preferente -CH_{3}, -CF_{3}, -CF_{2}F_{3} o -CH_{2}CF_{3}, más especialmente -CH_{3} o -CH_{2}CF_{3}, particularmente -CH_{2}CF_{3}.

Más preferentemente n representará lo mismo que N. Más preferentemente m^{1} representará lo mismo que m^{2}. Más preferentemente R^{1} representará lo mismo que R^{2}.

Las sales incluyen sales de metales alcalinos tales como sodio y potasio y sales de alquil amonio terciario como el terc-butil amonio.

Los compuestos de fórmula (I) estarán presentes preferentemente como ácidos libres.

Los compuestos de fórmula (I) contienen uno o más centros quirales. Se entenderá que los compuestos de fórmula (I) incluyen todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de éstos, incluyendo las mezclas racémicas de éstos.

Además, la invención proporciona una formulación de un aerosol farmacéutico que comprende un fármaco particular, un propelente de fluorocarbono o de hidroclorofluorocarbono, o mezclas de éstos, y un compuesto de fórmula (I) como el descrito anteriormente.

Los compuestos tensioactivos según la invención también pueden ser útiles en formulaciones en solución, por ejemplo, para ayudar en la lubricación de la válvula y/o mejorar la solubilidad del fármaco y/o mejorar la estabilidad de dicha formulación.

De este modo, la invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un fármaco sustancialmente disuelto y un compuesto de fórmula (I) como se describe anteriormente.

Preferentemente, la formulación farmacéutica será una formulación de aerosol, que además comprenderá un propelente de fluorocarbono o de hidroclorofluorocarbono, o mezclas de éstos.

Los compuestos de fórmula (I) empleados para la preparación de formulaciones según la presente invención son estabilizadores efectivos a bajas concentraciones relativas a la cantidad del fármaco. De este modo, la cantidad de compuesto de fórmula (I) empleado se debe encontrar en el rango de fármaco que oscila entre el 0,05% y el 20% p/p, particularmente entre el 0,5% y el 10% p/p, más particularmente entre el 0,5% y el 5% p/p.

El tamaño de partícula del fármaco particularizado (por ejemplo micronizado) debe ser de tal magnitud que sustancialmente permita la inhalación de todo el fármaco en los pulmones, o en la cavidad nasal, bajo la administración de la formulación del aerosol, que de este modo será menor de 100 micrómetros, es deseable que sea menor de 20 micrómetros, y preferentemente tendrá un diámetro de masa media aerodinámica (DMMA) en el rango que va de 1 a 10 micrómetros, por ejemplo 1-5 micrómetros.

La formulación del aerosol final es deseable que contenga 0,005-10% p/p, preferentemente 0,005-5% p/p, especialmente 0,01-1,0% p/p, de fármaco relativo al peso total de la formulación.

Los fármacos que se pueden administrar en formulaciones de aerosol, según la invención, incluyen algún fármaco utilizado en terapias de inhalación, que se puede presentar de forma que sustancialmente sea completamente insoluble en el propelente seleccionado. De este modo, los fármacos apropiados se pueden seleccionar de, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromogicato (por ejemplo como sal sódica), ketotifen o nedocromilo (por ejemplo como sal sódica); antiinfectantes, por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antiestamínicos, por ejemplo metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo beclometasona (por ejemplo como dipropionato), fluticasona (por ejemplo como propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, furoato de mometasona, ciclesonida, acetonido de triamcinolona o el éster de S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-ilo) con el ácido 6\alpha, 9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico; anticonvulsivos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo albuterol (por ejemplo como base libre o como sulfato), salmeterol (por ejemplo como xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (por ejemplo como hidrobromida), formoterol (por ejemplo como fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por ejemplo como acetato), reproterol (por ejemplo como hidroclorida), rimiterol, terbutalina (por ejemplo como sulfato), isoetarina, tulobuterol, 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)pro-pil]sulfonil]etil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona; diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio (por ejemplo como bromuro), tiotropio, atropina o oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilina o teofilinato de lisina; proteínas terapéuticas y péptidos, por ejemplo insulina o glucagón. Para un experto en la materia estará claro que, cuando sea apropiado, los fármacos se pueden utilizar en forma de sales, (por ejemplo como metales alcalinos o sales de amino o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo ésteres alquílicos) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del fármaco y/o posiblemente para minimizar la solubilidad del fármaco en el propelente. Además, para un experto en la materia estará claro que, cuando sea apropiado, los fármacos se pueden utilizar en forma de isómero puro, por ejemplo, R-albuterol o RR-formoterol.

Los fármacos particularmente preferenciales para su administración, utilizando formulaciones de aerosoles según la invención, incluyen antialérgicos, broncodilatadores y esteroides antiinflamatorios, que se utilizan con terapia de inhalación en el tratamiento de desórdenes respiratorios tales como el asma, COPD o rinitis, por ejemplo cromoglicato (por ejemplo como sal de sodio), albuterol (por ejemplo como base libre o como sulfato), salmeterol (por ejemplo como xinafoato), formoterol (por ejemplo como fumarato), terbutalina (por ejemplo como sulfato), reproterol (por ejemplo como hidrocloruro), un éster de beclometasona (por ejemplo como diproprionato), un éster de fluticasona (por ejemplo como propionato). El salmeterol, especialmente el xinafoato de salmeterol, el sulfato de albuterol, el propionato de fluticasona, el dipropionato de beclometasona y las sales y solvatos fisiológicamente aceptables de éstos son especialmente preferenciales.

Los expertos en la materia podrán apreciar que las formulaciones de aerosol según la invención, si así se desea, pueden contener una combinación de dos o más ingredientes activos. De este modo, las combinaciones apropiadas incluyen broncodilatadores (por ejemplo albuterol o isoprenalina) en combinación con un esteroide antiinflamatorio (por ejemplo éster de beclometasona); un broncodilatador en combinación con un antialérgico (por ejemplo cromoglicato). Los ejemplos de combinaciones también incluyen: efedrina y teofilina; fenoterol e ipratropio; isoetarina y fenilefrina; albuterol (por ejemplo como base libre o como sulfato) y éster de beclometasona (por ejemplo dipropionato); budesonida y formoterol (por ejemplo como fumarato) que tiene interés especial; y salmeterol (especialmente como xinafoato de salmeterol) y éster de fluticasona (por ejemplo como propionato) que también tiene interés
especial.

Los propelentes para usarse en la invención pueden ser fluorocarbonos o hidroclorofluorocarbonos o mezclas de éstos que tengan suficiente presión vapor para poder comportarse como propelentes efectivos. El propelente preferentemente no será un disolvente del fármaco. Los propelentes adecuados incluyen, por ejemplo, hidroclorofluorocarbonos C_{1-4} tales como CH_{2}ClF, CClF_{2}CHClF, CF_{3}CHClF, CHF_{2}CClF_{2}, CHClFCHF_{2}, CF_{3}CH_{2}Cl y CClF_{2}CH_{3}; hidrofluorocarbonos C_{1-4} tales como CHF_{2}CHF_{2}, CF_{3}CH_{2}F, CHF_{2}CH_{3} y CF_{3}CHFCF_{3}; y perfluorocarbonos tales como CF_{3}CF_{3} y CF_{3}CF_{2}CF_{3}.

Cuando se emplean las mezclas de los fluorocarbonos o hidroclorofluorocarbonos puede haber mezclas de los compuestos anteriormente identificados, preferentemente mezclas binarias, con otros fluorocarbonos o hidroclorofluorocarbonos como por ejemplo CHClF_{2}, CH_{2}F_{2} y CF_{3}CH_{3}. Los propelentes especialmente preferenciales son hidrofluorocarbonos C1-4 tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CF_{3}CH_{2}F) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF_{3}CHFCF_{3}) o mezclas de éstos. Preferentemente un único fluorocarbono o un hidroclorofluorocarbono, tal como el 1,1,1,2 tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptano-n-propano (HFA 227), se emplea como el propelente, el 1,1,1,2-tetrafluoroetano es especialmente preferencial.

Es deseable que las formulaciones de la invención no contengan componentes que puedan provocar la degradación del ozono estratosférico. En especial se desea que las formulaciones se encuentren sustancialmente libres de clorofluorocarbonos tales como CCl_{3}F, CCl_{2}F_{2} y CF_{3}CCl_{3}.

Si así se desea, el propelente puede contener adicionalmente un adyuvante tal como un hidrocarburo saturado, por ejemplo propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano, o un éter dialquílico, por ejemplo, dimetil éter. Generalmente, hasta el 50% p/p del propelente puede comprender un hidrocarburo volátil, por ejemplo del 1 al 30% p/p. A pesar de esto, se prefieren las formulaciones que sustancialmente se encuentran libres de adyuvantes. En algunos casos, puede ser deseable incluir cantidades apropiadas de agua, que pueden tener ventajas de cara a la modificación de las propiedades dieléctricas del propelente.

Los adyuvantes polares que, si se desea, se pueden incorporar a las formulaciones según la presente invención incluyen, por ejemplo, alcoholes alifáticos de C2-6 y polioles tales como el etanol, isopropanol y propileno glicol y mezclas de éstos. Si se utiliza un adyuvante polar se empleará preferentemente etanol. Generalmente, sólo se necesitan pequeñas cantidades (por ejemplo del 0,05 al 3,0% p/p) de adyuvantes polares y la utilización de cantidades que excedan el 5% p/p pueden tener la desventaja de disolver el fármaco en formulaciones en suspensión. Tales formulaciones preferentemente contienen menos del 1% p/p, por ejemplo aproximadamente el 0,1% p/p de adyuvante polar. La polaridad se puede determinar, por ejemplo, por el procedimiento descrito en la publicación de solicitud de patente europea número 0327777.

Debido a que los compuestos de fórmula (I) se disuelven en los propelentes de fluorocarbono o hidroclorofluorocarbono, es obvia la necesidad de utilizar un adyuvante polar. Esto es ventajoso puesto que los adyuvantes polares, especialmente etanol, no son adecuados para su utilización por parte de todos grupos de pacientes. Se prefieren las formulaciones que contienen un compuesto de fórmula (I) que evitan la utilización de un adyuvante polar.

Adicionalmente a uno o más compuestos de fórmula general (I), las formulaciones según la presente invención pueden contener opcionalmente uno o más ingredientes convencionalmente utilizados en la técnica de formulaciones de aerosoles farmacéuticos. Tales ingredientes opcionales incluyen, pero no están limitados a, agentes de enmascaramiento del sabor, azúcares, reguladores, antioxidantes, agua y estabilizadores químicos.

Una forma de realización preferente de la invención proporciona una formulación de aerosol farmacéutico que consiste esencialmente de uno o más fármacos particulares, uno o más propelentes de fluorocarbonos o hidroclorofluorocarbonos y uno o más compuestos de fórmula (I).

La formulación del aerosol, tal como se describe anteriormente, se puede contener en un envase sellado capaz de aguantar la presión requerida para mantener el propelente como un líquido, tal como un inhalador de dosis medida.

El término "inhalador de dosis medida" o IDM significa una unidad comprendida en un envase, una cubierta sujeta que cubre el envase y una válvula de medición de la formulación situada en la cubierta. El sistema IDM incluye un dispositivo adecuado de dirección. Los dispositivos de dirección adecuados comprenden, por ejemplo, una válvula de accionamiento y una zona de paso cónica o cilíndrica a través de la cual el fármaco se puede administrar desde el envase lleno por medio de la válvula de accionamiento a la nariz o a la boca del paciente, por ejemplo a través de un operador de boquilla.

Un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar por medio de un procedimiento que comprende:

(a) oxidación de un compuesto de fórmula (II)

2

en la que n, N, m^{1} y m^{2} se han definido anteriormente; o

(b) desprotección de un derivado de un compuesto de fórmula (II) en la que el grupo ácido carboxílico se encuentra protegido.

En el procedimiento (a), los procedimientos para oxidar un alcohol primario a su correspondiente ácido carboxílico, utilizando agentes oxidantes fuertes, los conocen muy bien los expertos en la materia. Los reactivos apropiados incluyen: ácido crómico, permanganato (por ejemplo permanganato potásico) y ácido nítrico. El permanganato es preferencial para su utilización en el procedimiento (a), especialmente permanganato potásico.

La oxidación generalmente ocurrirá en agua a temperaturas no extremas, por ejemplo, entre 0 y 60ºC igual que a temperatura ambiente.

En el procedimiento (b) los ejemplos de ácido carboxílico que protegen grupos y medios para su eliminación se pueden encontrar en "Protecting Groups In Organic Synthesis" por Theodora Green y Peter G.M. Wuts (John Wiley and Sons Inc 1999). Los ácidos carboxílicos adecuados que protegen los grupos incluyen, aunque no se encuentran limitados a ellos, ésteres de ácido carboxílico, por ejemplo etil éster y aril ésteres como bencil éster.

Los grupos protegidos se pueden eliminar por hidrólisis catalizada por ácido o base o por reducción, por ejemplo, por hidrogenación. Donde el ácido carboxílico esté protegido como un éster bencílico, el grupo protector se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación. Donde el ácido carboxílico esté protegido como un éster alquílico C_{1-3}, el grupo protector se puede eliminar, por ejemplo, por hidrólisis básica.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II) o un derivado protegido de éste comprende:

(i): preparación de un compuesto de fórmula (II), en el que m^{2} representa lo mismo que m^{1} o uno de sus derivados protegidos, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)

3

: o uno de sus derivados protegidos, en el que n y N se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (IV^{1})

4

: en el que m^{1} y R^{1} se han definido anteriormente y L^{1} es un grupo saliente; o

(ii): haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V)

5

: o uno de sus derivados protegidos, en el que n, N, m^{1} y R^{1} se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (IV^{2})

6

: en el que, m^{2} y R^{2} se han definido anteriormente y L^{2} es un grupo saliente; o

(iii): haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

7

: o uno de sus derivados protegidos, en el que n, N, m^{2} y R^{2} se han definido anteriormente con un compuesto de fórmula (IV^{1}) anterior; o

(iv): preparando un compuesto de fórmula (II) o uno de sus derivados protegidos, en el que m^{2} representa lo mismo que m^{1} y N representa lo mismo que n, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

8

: o uno de sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (VIII^{1})

9

: en el que n, m^{1} y R^{1} se han definido anteriormente y L^{3} es un grupo saliente; o

(v): haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)

10

: o uno de sus derivados protegidos, en el que n, m^{1} y R^{1} se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (VIII^{2})

11

: en el que N, m^{2} y R^{2} se han definido anteriormente y L^{4} es un grupo saliente; o

(vi): haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X)

12

: o uno de sus derivados protegidos en el que N, m^{2} y R^{2} se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (VIII^{1}); o

(vii): preparación de un compuesto de fórmula (II), en el que m^{2} representa lo mismo que m^{1}

13

: o uno de sus derivados protegidos, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III^{1}),

: o uno de sus derivados protegidos, en el que n y N se han definido anteriormente y L^{5} y L^{6} representan grupos salientes, con un compuesto de fórmula (XI^{1})

14

: en el que m^{1} y R^{1} se han definido anteriormente; o

(viii): haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V^{1})

15

: o uno de sus derivados protegidos, en el que n, N, m^{1} y R^{1} se han definido anteriormente y L^{7} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XI^{2})

16

: en el que m^{2} y R^{2} se han definido anteriormente; o

: (ix) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI^{1})

17

: o uno de sus derivados protegidos, en el que n, N, m^{2} y R^{2} se han definido anteriormente y L^{8} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XI^{1}) como el definido anteriormente; o

(x): preparando un compuesto de fórmula (II) o uno de sus derivados protegidos

18

: en el que m^{2} representa lo mismo que m^{1} y N representa lo mismo que n haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII^{1})

: o uno de sus derivados protegidos, en el que L^{9} y L^{10} representan grupos salientes, con un compuesto de fórmula (XII^{1})

19

: en el que n, m^{1} y R^{1} se han definido anteriormente; o

(xi): haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX^{1})

20

: en el que n, m^{1} y R^{1} se han definido anteriormente y L^{11} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XII^{2})

21

: en el que N, m^{2} y R^{2} se han definido anteriormente; o

(xii): haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X^{1})

22

: o uno de sus derivados protegidos, en el que N, m^{2} y R^{2} se han definido anteriormente y L^{12} es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XII^{1}) como el definido anteriormente; o

(xiii): desprotegiendo un compuesto protegido de fórmula (II)

En cada procedimiento los grupos hidroxilo que no reaccionan estarán preferentemente protegidos, por ejemplo con bencil o THP éter.

En la publicación "Protecting Groups In Organic Synthhesis" by Teodora Green and Peter G.M Wuts (John Wiley and Sons Inc 1999) se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores (por ejemplo hidroxilol) y medios para su eliminación. Los grupos protectores hidroxilo adecuados incluyen, aunque no están limitados a, ésteres de ácidos carboxílico como por ejemplo éster de acetato, ésteres de arilo como por ejemplo éster de benzoato, éteres como por ejemplo bencil éter y p-metoxibencil éter, tetrahidropiranil éter y silil éteres como por ejemplo terc-butildimetilsilil éter. Los grupos hidroxilo se encuentran protegidos preferentemente como bencil éter o tetrahidropiranil (THP) éter. El bencil éter es especialmente preferente.

Los grupos protectores se pueden eliminar por hidrólisis catalizada ácida o básica o por reducción, por ejemplo, por hidrogenación. Los silil éteres pueden necesitar fluoruro de hidrógeno o fluoruro de tetrabutilamonio para romperse. Cuando el bencil éter protege al hidroxilo, el grupo protector se puede eliminar, por ejemplo por hidrogenación. Cuando el THP éter protege al hidroxilo, el grupo protector se puede eliminar, por ejemplo por hidrólisis ácida.

En el procedimiento (i) L^{1} representa grupos salientes adecuados que incluyen halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo) -O-tosil, -O-mesil o -O-trifil. L^{1} representa preferentemente -O-tosil.

La reacción de los compuestos de fórmula (III) y (IV^{1}) generalmente tiene lugar en presencia de una base fuerte o un agente que captura protones como por ejemplo un hidruro, tal como hidruro sódico en un disolvente inerte tal como dimetilformamida (DMF) a temperaturas no extremas, por ejemplo entre -10 y 50ºC por ejemplo 0ºC.

Normalmente en este procedimiento se utilizarán al menos dos equivalentes molares del compuesto de fórmula (IV^{1}). Preferentemente se utilizará un exceso significativo del compuesto de fórmula (IV^{1}) como por ejemplo de 2 a 10 equivalentes molares.

En los procedimientos (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (x), (xi) y (xii) serán adecuadas condiciones análogas a las empleadas en el procedimiento (i). Los grupos salientes adecuados que corresponden a L^{2}, L^{3}, L^{4}, L^{5}, L^{6}, L^{7}, L^{8}, L^{9}, L^{10}, L^{11} y L^{12} incluyen los descritos anteriormente para L^{1}.

Los compuestos de fórmula (III) o uno de sus derivados protegidos, en los que N representa lo mismo que n, se pueden preparar por la reacción de un compuesto de fórmula (XIII^{1})

(XIII^{1})L^{13}(CH_{2})_{n}OH

o uno de sus derivados protegidos, en el que n se ha definido anteriormente y L^{13} es un grupo saliente, ejemplos de éste incluyen los que corresponden a L^{1}, con un compuesto de fórmula (VII) o uno de sus derivados protegidos.

La preparación de los compuestos de fórmula (III) a partir de compuestos de fórmula (VII) y (XIII^{1}) generalmente tiene lugar en presencia de una base fuerte o un agente que captura protones, como por ejemplo un hidruro tal como hidruro sódico en un disolvente inerte tal como DMF bajo las condiciones descritas anteriormente para el procedimiento (a). Se utilizarán al menos dos equivalentes molares del compuesto de fórmula (XIII^{1}). Se utilizará preferentemente un exceso significativo de un compuesto de fórmula (XIII^{1}).

Es preferible que se protejan los grupos hidroxilo que no reaccionan, por ejemplo como bencil o THP éter. Es más preferente que los protejan diferentes grupos protectores para facilitar su eliminación selectiva, por ejemplo tetrahidropiranil (THP) éter y bencil éter.

Alternativamente los compuestos de fórmula (III) o sus derivados protegidos se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (XIV)

23

o uno de sus derivados protegidos, en el que n es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (XIII^{2})

(XIII^{2})L^{14}(CH_{2})_{N}OH

o uno de sus derivados protegidos, en el que N es como se ha definido anteriormente y L^{14} es un grupo saliente. Ejemplos de éste incluyen los mencionados para L^{1}.

Se pueden emplear condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción de los compuestos de fórmula (III) y (IV^{1}). Es preferible que se protejan los grupos hidroxilo que no reaccionan. Es más preferente que los protejan diferentes grupos protectores para facilitar su eliminación selectiva, por ejemplo THP éter y bencil éter.

Un procedimiento alternativo para la preparación de un compuesto de fórmula (III), o

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uno de sus derivados protegidos, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XV), o uno de sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (XIII^{1}), o uno de sus derivados protegidos, empleando condiciones análogas a las anteriormente descritas para la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV^{1}), es decir, en el procedimiento (i) anterior. De todos modos, se pueden contemplar variaciones de estas reacciones cuando el grupo saliente y el hidroxilo que reacciona se intercambian. En estas reacciones se pueden utilizar tantos grupos salientes como sea necesario.

Los compuestos de fórmula (V), o uno de sus derivados protegidos, se pueden preparar por medio de un procedimiento que comprende:

(1): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), o con uno de sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (IV^{1}), o con uno de sus derivados protegidos; o

(2): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (XIII^{1}); o

(3): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX^{1}) con un compuesto de fórmula (XVI^{1})

(XVI^{1})HO(CH_{2})_{n}OH

o uno de sus derivados protegidos, en el que n se ha definido anteriormente.

Los compuestos de fórmula (VI), (IX), (X), (XIV) y (XV) se pueden preparar por medio de procedimientos análogos, por ejemplo, los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de de compuestos de fórmula (III) y (IV^{2}); los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar a partir de de compuestos de fórmula (VII) y (VIII^{1}); los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar a partir de de compuestos de fórmula (VII) y (VIII^{2}); los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar a partir de de compuestos de fórmula (VII) y (XIII^{1}); los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar a partir de de compuestos de fórmula (VII) y (XIII^{2}).

Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar por medio de un procedimiento que comprende:

(1a) hacer reaccionar la epibromhidrina con un compuesto de fórmula (XVII)

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en la que N, m2 y R2 se han definido anteriormente bajo condiciones básicas; y

(2a) hacer reaccionar el producto del paso (1a) con agua.

Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar por medio de un procedimiento que comprende:

(1b) reacción de epibromhidrina con un compuesto de fórmula (XVI^{2})

(XVI^{2})HO(CH_{2})_{N}OH

: o uno de sus derivados protegidos, en el que N es como se ha definido anteriormente; y

(2b) hacer reaccionar al producto del paso (1b) con agua.

Los epóxidos se pueden degradar bajo condiciones ácidas o básicas. El producto de la reacción se puede controlar por medio de la elección del nucleófilo. Si se desea el producto éter, se debe utilizar como nucleófilo el alcohol o alcóxido correspondiente. Si se desea el producto alcohol, se debe utilizar como nucleófilo agua con un catalizador ácido o hidróxido.

Los compuestos de fórmula (III^{1}) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III), los compuestos de fórmula (V^{1}) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V), los compuestos de fórmula (VI^{1}) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VI), los compuestos de fórmula (VII^{1}) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VII), los compuestos de fórmula (VIII^{1}) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VIII), los compuestos de fórmula (IX^{1}) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IX) y los compuestos de fórmula (X^{1}) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (X) por medio del tratamiento con un reactivo que convierte los grupos hidroxilo en grupos salientes.

Los reactivos para convertir grupos hidroxilo en buenos grupos salientes incluyen agentes halogenados tales como tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo o por tratamiento con cloruro de sulfonil metano o cloruro paratoluensulfónico. Los grupos protectores se utilizarán en estas reacciones cuando sea necesario.

Los compuestos de fórmula (III^{1}), (V^{1}), (VI^{1}), (VII^{1}), (IX^{1}) y (X^{1}) también se pueden preparar por procedimientos análogos a los descritos anteriormente para los compuestos anteriores de fórmula (V), (VI), (IX), (XIV) y (XV).

También se contempla que los compuestos de fórmula (III^{1}), (V), (V^{1}), (VI), (VI^{1}), (VII^{1}), (IX), (IX^{1}), (X), (X^{1}), (XIV) y (XV) se pueden preparar a partir de epibromhidrina por procedimientos análogos a los descritos para la preparación de los anteriores compuestos de fórmula (X) y (XV).

La ventaja de utilizar epibromhidrina consiste en que los tres átomos de carbono del material inicial se pueden diferenciar permitiendo introducir una regioespecificidad con relativa eficiencia. Esto es especialmente importante para los compuestos de fórmula (V), (V^{1}), (VI), (VI^{1}), (VII^{1}), (IX), (IX^{1}), (X), (X^{1}), (XIV) y (XV) puesto que son asimétricos.

Los compuestos de fórmula (IV^{1}), (IV^{2}), (VII), (XI^{1}), (XI^{2}), (XII^{1}), (XII^{2}), (XIII^{1}), (XIII^{2}), (XVI^{1}) y (XVI^{2}) bien son conocidos o bien se pueden preparar por procedimientos conocidos.

Los compuestos de fórmula (VIII^{1}), (VIII^{2}) y (XVII) se pueden preparar por procedimientos conocidos.

Los compuestos de fórmula (II), (III), (III^{1}), (VIII^{1}), (VIII^{2}), (V), (V^{1}), (VI), (VI^{1}), (VII^{1}), (IX), (IX^{1}), (X), (X^{1}), (XII^{1}), (XII^{2}), (XIV), (XV) y (XVII) son nuevos y son objeto de la invención.

Adicionalmente, los procedimientos para preparar las formulaciones que incluyen uno o más compuestos de fórmula (I) forman un objeto de esta invención.

Las formulaciones de la invención se pueden preparar por la dispersión del fármaco y un compuesto de fórmula (I) en el propelente seleccionado en un envase adecuado, por ejemplo mediante sonicación o con la ayuda de una mezcladora de alta cizalla. El procedimiento es deseable que se lleve a cabo bajo condiciones de humedad controlada.

La estabilidad física y química y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones del aerosol, según la invención, se puede determinar por técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. De este modo, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes se puede determinar por ensayos de HPLC, por ejemplo, después de un periodo largo de almacenamiento. Los datos de estabilidad física se pueden obtener a partir de técnicas analíticas convencionales tales como, por ejemplo, pruebas de fugas, ensayos de administración a través de la válvula (media del peso de la sustancia administrada por operación), ensayo de reproducción de dosis (ingrediente activo por operación) y análisis de distribución del spray.

La estabilidad de la suspensión de las formulaciones del aerosol, según la invención, se pueden medir por técnicas convencionales, por ejemplo, midiendo la distribución el tamaño de floculación utilizando un instrumento dispersador de la luz o midiendo la distribución del tamaño de partícula por impacto de cascada o por el procedimiento analítico de "twin impinger". Tal como se utiliza aquí, la referencia al ensayo de "twin impinger" significa "Determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas utilizando el aparato A" tal como se define en British Pharmacopaeia 1988, páginas A204-207, Apéndice XVII C. Tales técnicas permiten que la "fracción respirable" de las formulaciones del aerosol se puedan calcular. Un procedimiento utilizado para calcular la "fracción respirable" es por referencia a la "fracción de partícula fina", que es la cantidad de ingrediente activo obtenido en la cámara de impacto menor por actuación, expresada como porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo administrada por operación, utilizando el procedimiento de twin impinger descrito anteriormente.

Los recipientes de IDM generalmente comprenden un envase capaz de resistir la presión vapor del propelente utilizado, tal como una botella de plástico, o una botella de vidrio revestida de plástico, o preferentemente un recipiente metálico, por ejemplo de aluminio o de una de sus aleaciones que opcionalmente se puede anodizar, lacar y/o plastificar (por ejemplo, aquí se incorpora la referencia al documento WO96/32099 por el que parte o todas las superficies de los envases se encuentran revestidas por uno o más polímeros sin fluorocarbonos). El envase se cierra con una válvula dosificadora. La cubierta se puede sujetar en el recipiente por medio de soldadura ultrasónica, tornillos o plisado. Los IDMs mencionados aquí se pueden preparar por procedimientos técnicos (por ejemplo, véase Byron y el documento WO96/32099 mencionado anteriormente). Preferentemente, el recipiente se ajusta por ensamblaje con la cubierta, en el que se sitúa una válvula de dosificación de la formulación en la cubierta y dicha cubierta se plisa en su lugar.

Las válvulas de dosificación se diseñan para administrar una cantidad dosificada de la formulación por operación y para incorporar una junta que evite fugas de propelente a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado, tal como polietileno de baja densidad, clorobutilo, gomas de butadieno-acrilonitrilo negras y blancas, goma de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas se pueden obtener comercialmente a partir de fabricantes bien conocidos en la industria de los aerosoles, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF60), Bespak plc, Reino Unido (por ejemplo BK300, BK357) y 3M-Neotechnic Ltd, Reino Unido (por ejemplo Spraymiser^{TM}).

Otro objeto de esta invención comprende un procedimiento para introducir dicha formulación en los IDMs.

Los procedimientos y maquinaria de fabricación convencional a granel son bien conocidos para los expertos en la técnica de fabricación de aerosoles farmacéuticos y se pueden emplear para la preparación de grandes lotes de producción comercial de envases llenos. De este modo, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación a granel una válvula de dosificación se plisa en un envase de aluminio para formar un recipiente vacío. El fármaco particular se añade al recipiente de carga y el propelente licuado se introduce a presión a través del recipiente de carga en un recipiente de fabricación, junto con el propelente líquido que contiene el tensioactivo. La suspensión del fármaco se mezcla antes de su introducción en una máquina de carga y una alícuota de la suspensión del fármaco se introduce entonces en el recipiente a través de la válvula dosificadora.

En un procedimiento alternativo, se añade una alícuota de la formulación licuada a un envase abierto bajo condiciones suficientemente frías para evitar que se evapore la formulación, a continuación la válvula de dosificación se plisa en el envase.

Típicamente, en los lotes preparados para uso farmacéutico, cada envase lleno se comprueba, se codifica con un número de lote y se empaqueta en una bandeja para su almacenamiento anterior a las pruebas de salida al mercado.

Cada envase lleno se adapta a un dispositivo de conducción adecuado anterior a su utilización para formar un sistema inhalador de dosis medidas para la administración del fármaco en los pulmones o en la cavidad nasal del paciente. Los inhaladores de dosis medidas se diseñan para administrar una unidad de dosis fija del fármaco por operación o "calada", por ejemplo en el rango que va de 10 a 5000 microgramos de fármaco por calada.

La administración del fármaco puede estar indicada para el tratamiento de de síntomas débiles, moderados, agudos o crónicos o para el tratamiento preventivo. Se apreciará que la dosis administrada precisa dependerá de la edad y condición del paciente, el fármaco particular particulado utilizado y la frecuencia de administración quedará en último término definida por el médico que atienda al paciente. Cuando se emplee una combinación de fármacos, la dosis de cada componente de la combinación será generalmente la misma que cuando se emplea cada componente por separado. Típicamente, la administración puede ser de una o más veces, por ejemplo de 1 a 8 veces al día realizando, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 caladas cada vez.

Las dosis diarias apropiadas pueden ir, por ejemplo, en el rango de 50 a 200 microgramos de salmeterol, de 100 a 1000 microgramos de albuterol, de 50 a 2000 microgramos de propionato de fluticasona o de 100 a 2000 microgramos de dipropionato de beclometasona, dependiendo de la severidad de la enfermedad.

De este modo, por ejemplo, cada operación de la válvula puede administrar 25 microgramos de salmeterol, 100 microgramos de albuterol, 25, 50, 125 ó 250 microgramos de propionato de fluticasona o 50, 100, 200 ó 250 microgramos de dipropionato de beclometasona. Las dosis de Seretide^{TM}, que es una combinación de salmeterol y propionato de fluticasona, será normalmente la misma dada para sus correspondientes fármacos componentes individuales. Normalmente cada envase lleno para utilización junto con un sistema inhalador de dosis medidas contiene 60, 100, 120, 160 ó 240 dosis medidas o caladas de fármaco.

Los expertos en la materia reconocerán o dispondrán inmediatamente de un régimen de dosificación apropiado para otros fármacos.

La utilización de compuestos de fórmula (I), tal como se ha descrito anteriormente, especialmente en la preparación de formulaciones farmacéuticas; utilización de una formulación como la descrita anteriormente en terapias de inhalación, por ejemplo para el tratamiento o profilaxis de desórdenes respiratorios; y la utilización de un sistema inhalador de dosis medidas en el tratamiento o profilaxis de desórdenes respiratorios son objetos alternativos de esta invención.

Los siguientes ejemplos son una forma de ilustración de la presente invención y no son una forma de limitación.

Ejemplos

En una columna de Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm ID) eluida con 0,1% HCO_{2}H y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y 0,05% de HCO_{2}H con 5% de agua en acetonitrilo (disolvente B) se llevó a cabo LCMS utilizando el siguiente gradiente de elusión 0-0,7 min 0%B, 0,7-4,2 min 100%B, 4,2-5,3 min 0%B, 5,3-5,5 min 0%B con un índice de flujo de 3 ml/min. El espectro de masas se llevó a cabo en una bomba Hewlett Packard de inyección de flujo utilizando el modo de ión positivo termoespray o un espectrómetro de masas de Micromass serie II utilizando electroespray en modo positivo y negativo (ES+ve y ES-ve).

Ejemplo 1 Ácido 20-(7,10,13,16-tetraoxaheptadec-1-iloxi)-2,5,8,11,18-pentaoxahenicosan-21-oico (a) 2-({6-[2-(benciloxi)-1-({[6-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexil]oxi}metil)etoxi]hexil}oxi)tetrahidro-2H-pirano

A una disolución fría, 0ºC, de 1-bencilglicerol (3,00 g) en dimetilformamida (165 ml) se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 3,95 g) y se le hizo reaccionar bajo agitación durante 45 minutos. A continuación se añadió 1-tetrahidropiran-2-iloxi-6-bromohexano (13,10 g) y se le hizo reaccionar bajo agitación a 20ºC durante 19 horas. Se paró la reacción con la adición de metanol (10 ml) durante 30 minutos a 0ºC. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se dividió entre agua (125 ml) y diclorometano (125 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó y el disolvente se eliminó por medio de vacío. Esto se purificó por cromatografía en columna en silica gel (Biotage) eludiéndolo con acetato de etilo al 8% en ciclohexano para producir el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (3,74 g).

R_{f} 0,34 (acetato de etilo al 8% en ciclohexano)

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Espectro de masas m/z 568 [MNH_{4}^{+}] (b) 6-(2-(benciloxi)-1-{[(6-hidroxiexil)oxi]metil}etoxi)hexan-1-ol

A una disolución del producto del paso (a) (3,74 g) en metanol (80 ml) sometida a agitación se le añadió ácido p-toluenosulfónico (260 mg) y se le hizo reaccionar bajo agitación a 20ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó por medio de vacío, el residuo se disolvió en agua (125 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 125 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron y el disolvente se eliminó por medio de vacío. Esto se purificó por cromatografía en columna en silica gel (Biotage), eludiéndolo con acetato de etilo al 40% en ciclohexano para producir el compuesto del título como un aceite claro (1,27 g).

R_{f} 0,21 (acetato de etilo al 40% en ciclohexano)

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Espectro de masas m/z 382,5 [MH^{+}] (c) 19-[(benciloxi)metil]-2,5,8,11,18,21,28,31,34,37-decaoxaoctatriacontano

El producto del paso (b) (1,28 g) se disolvió en dimetilformamida (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió despacio hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 797 mg) y se le hizo reaccionar bajo agitación durante 45 minutos. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de 2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]etilo (3,17 g) y se le hizo reaccionar bajo agitación a 20ºC durante 17 horas. Se paró la reacción con la adición de metanol (10 ml) durante 30 minutos a 0ºC. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en agua (125 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x125 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron y el disolvente se eliminó por medio de vacío. Esto se purificó por cromatografía en columna en silica gel (Biotage) eludiéndolo con metanol al 1% en diclorometano para producir el compuesto del título como un aceite claro (1,26 g).

R_{f} 0,36 (metanol al 1% en diclorometano)

\hskip1cm

Espectro de masas m/z 692 [MNH_{4}^{+}] (d) 20-(7,10,13,16-tetraoxaheptadec-1-iloxi)-2,5,8,11,18-pentaoxahenicosan-21-ol

A una disolución del producto del paso (c) (1,26 g) y paladio al 10% en carbono (126 mg) en ácido acético al 10% en etanol (50 ml) se le sometió a una atmósfera de hidrógeno a 5 atmósferas de presión durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, y el disolvente se eliminó por medio de vacío para producir el compuesto del título como un aceite claro (1,03 g).

R_{f} 0,26 (metanol al 3% en DCM)

\hskip1cm

Espectro de masas m/z 585 [MH^{+}] (e) Ácido 20-(7,10,13,16-tetraoxaheptadec-1-iloxi)-2,5,8,11,18-pentaoxahenicosan-21-oico

A una disolución del producto del paso (d) (207 mg) sometida a agitación en una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,98 ml) se le añadió una disolución acuosa de permanganato potásico (5,58 ml) y la reacción se mantuvo sometida a agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró y se acidificó hasta pH 3 por medio de la adición de ácido hidroclórico (2M). Esto se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con DCM (3 X 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y el disolvente se eliminó por medio de vacío para producir el compuesto del título como un aceite claro.

Tiempo de retención 2,92 minutos

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Espectro de masas m/z 597 [MH^{-}]

Otros compuestos que pueden existir en procedimientos análogos a los dados anteriormente para el ejemplo 1:

Ejemplo 2 Ácido 38-(7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-decaoxapentatriacont-1-iloxi)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,36-undecaoxanonatriacontan-39-oico

Tiempo de retención 2,88 minutos

\hskip1cm

Espectro de masas m/z 581 [M/2-NH_{4}^{+}] Ejemplo 3 Ácido 17-(4,7,10,13-tetraoxatetradec-1-iloxi)-2,5,8,11,15-pentaoxaoctadecan-18-oico

Tiempo de retención 2,31 minutos

\hskip1cm

Espectro de masas m/z 513 [MH^{-}] Ejemplo 4 Ácido 35-(4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-decaoxadotriacont-1-iloxi)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-undecaoxahexa- triacontan-36-oico

Tiempo de retención 2,42 minutos

\hskip1cm

Espectro de masas m/z 1040 [MH^{-}] Datos experimentales Uniformidad de contenido

Las formulaciones de xinafoato de salmeterol en HFA 134a, de fuerza 25 mcg por operación, y 10% p/p (relativo al fármaco) del compuesto tensioactivo relevante de fórmula (I) (es decir el ejemplo 3 o el ejemplo 4) preparado en envases de aluminio con una cubierta plegada conteniendo una válvula dosificadora utilizando xinafoato de salmeterol (8,7 mg), HFA 134a (18g) y el compuesto relevante (0,87 mg). El compuesto se preparó sin la adición de tensioactivo.

La uniformidad de contenido de las formulaciones se evaluó por dosis mediante pruebas de uso. Las pruebas se llevaron a cabo en grupos de 10 envases/inhaladores de cada una de las formulaciones, al "principio del uso" (PdU) y al "final del uso" (FdU). Después de cebar cada inhalador (con 4 operaciones desperdiciadas), se recogieron las operaciones 1 y 2 (PdU). Las siguientes 116 operaciones de cada inhalador se desperdiciaron utilizando un procedimiento automático y se recogieron las operaciones 119 y 120 (FdU).

Los datos de la tabla 1 muestran que en presencia del compuesto tensioactivo del ejemplo 3 o del ejemplo 4 hay una disminución de la diferencia entre las dosis recogidas al principio y al final del uso. En el control hubo un aumento de principio a fin del uso de 5,6 mcg. Sin embargo, en presencia de dicho compuesto tensioactivo este aumento se redujo a 1,4 mcg en las formulaciones que incorporaban un compuesto del ejemplo 3 y a 2,8 mcg en las formulaciones que incorporaban un compuesto del ejemplo 4. También hubo una reducción en el porcentaje de RSD al PdU en las formulaciones que incorporaban dichos compuestos tensioactivos, por esa razón se vio una mejora de la reproducción en diferentes envases. Además, también hubo una reducción en el porcentaje de RSD al FdU de las formulaciones que incorporaban el compuesto del ejemplo 4. La presencia de dichos tensioactivos por lo tanto mejora la uniformidad del contenido del inhalador.

TABLA 1

	Dosis PdU	%RSD	Dosis FdU	%RSD	FdU-PdU
	(mcg)		(mcg)		(mcg)
Control	15,0	3,0	20,6	10,7	5,6
Ejemplo 3	15,8	0,7	17,2	13,9	1,4
Ejemplo 4	16,0	1,6	18,8	5,7	2,8

Deposición del fármaco

Las formulaciones de xinafoato de salmeterol en HFA 134a, con una fuerza por dosis de 25 mcg para cada una de las 60 operaciones, y 10% p/p (relativa al fármaco) del compuesto tensioactivo relevante de fórmula (I) (es decir con él del ejemplo 3 o él del ejemplo 4) se prepararon en envases de aluminio con una cubierta plegada conteniendo una válvula dosificadora utilizando xinafoato de salmeterol (1,50 mg), HFA 134a (3 g) y el compuesto relevante (0,15 mg). El control se preparó sin la adición de tensioactivo.

Los envases que contenían dichas formulaciones para el análisis se enfriaron a -4ºC para licuar el propelente. A continuación se abrieron para recoger el contenido y colocarlo en un recipiente. Se limpiaron la válvula y el envase vacío recogiendo su contenido. Cada componente se mantuvo separado. Se cuantificó por análisis HPLC la cantidad de fármaco en: los contenidos recogidos del envase, los contenidos recogidos durante la limpieza de la válvula y el envase. Los resultados obtenidos aparecen en la tabla 2 más adelante.

La tabla 2 muestra que la deposición de fármaco en la válvula y en el envase para las formulaciones que contenían el tensioactivo del ejemplo 3 o del ejemplo 4 es inferior que la deposición de fármaco en el envase del control. De manera similar, el fármaco contenido en los envases que contienen una formulación, incluyendo uno de dichos compuestos tensioactivos, es significantemente mayor que el contenido del fármaco de la formulación de control. Por lo tanto, la presencia de dichos tensioactivos en las formulaciones parece que reduce la deposición del fármaco en el envase y la válvula.

TABLA 2

	Deposición en la	Deposición en el	Contenido de
	válvula	envase	fármaco en el
	(mg)	(mg)	envase (mg)
Control	0,46	0,55	0,31
Ejemplo 3	0,33	0,25	0,56
Ejemplo 4	0,30	0,31	0,58

Se entenderá que la presente exposición es meramente ilustrativa y la invención abarca modificaciones, variaciones y mejoras a lo mencionado que se encontrarán dentro de los conocimientos normales de los expertos en la materia.

A través de la memoria y de las reivindicaciones que siguen a continuación, a no ser que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra "comprende", y variaciones tales como "comprenden" y "comprendiendo", se entenderá que implican la inclusión de un número entero mencionado o paso o grupo de números enteros pero no la exclusión de otro número entero o paso o grupo de números enteros o pasos.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

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o una de sus sales o solvatos, en el que:

n y N representan independientemente un número entero que va del 2 al 12;

m^{1} y m^{2} representan independientemente un número entero que va del 1 al 15; y

R^{1} y R^{2} representan independientemente un -(CO)_{X} alquilo C_{1-9} o un -(CO)_{X} fluoroalquilo C_{1-9}, en el cual el resto monoalquilo contiene al menos 1 átomo de flúor y no más de 3 átomos perfluorocarbonos consecutivos

en las que x representa 0 ó 1.

2. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos según la reivindicación 1, en la que n y N no son dependientes y representan un número entero entre 3 y 6.

3. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos según la reivindicación 1 ó 2, en el que m^{1} y m^{2} representan independientemente un número entero entre 3 y 9.

4. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1} representa un alquilo -C_{1-3} o un alquileno C_{0-6} fluoroalquilo C_{1-3}.

5. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos según la reivindicación 4, en el que R^{1} representa -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}CH_{3}, -CH_{2}(CH_{3})_{2}, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}.

6. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos según la reivindicación 5, en el que R^{1} representa -CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}.

7. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} representa un alquilo -C_{1-3} o un alquileno C_{0-6} fluoroalquilo C_{1-3}.

8. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos según la reivindicación 7, en el que R^{2} representa -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}CH_{3}, -CH_{2}(CH_{3})_{2}, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{2}CF_{3} o -CF_{2}CF_{3}.

9. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o solvatos según la reivindicación 8, en el que R^{2} representa -CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}.

10. Un compuesto de fórmula (I) que se selecciona de:

Ácido 20-(7,10,13,16-tetraoxaheptadec-1-iloxi)-2,5,8,11,18-pentaoxahenicosan-21-oico;

Ácido 38-(7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-decaoxapentatriacont-1-iloxi)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,36-undecaoxanonatriacontan-39-oico;

Ácido 17-(4,7,10,13-tetraoxatetradec-1-iloxi)-2,5,8,11,15-pentaoxaoctadecan-18-oico; y

Ácido 35-(4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-decaoxadotriacont-1-iloxi)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-undecaoxahexatriacontan-36-oico

o una de sus sales o solvatos

11. Una formulación de aerosol farmacéutico que comprende un fármaco particulado, un propelente de fluorocarbono o fluorocarbono que contiene hidrógeno, o sus mezclas, y un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Una formulación de aerosol farmacéutico según la reivindicación 11, en la que el propelente se selecciona de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de éstos.

13. Una formulación de aerosol farmacéutico según las reivindicaciones 11 ó 12 conteniendo una combinación de dos o más fármacos particulados seleccionados de efedrina y teofillina; fenoterol e ipratropio; isoetarina y fenilefrina; albuterol y dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol y budesonida, xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona.