PT799024E

PT799024E - Aerossol farmaceutico contendo pelo menos um acucar

Info

Publication number: PT799024E
Application number: PT95942192T
Authority: PT
Inventors: Alexander Peter Green
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1994-12-24
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 2000-12-29
Also published as: ES2150022T3; DE69518334T2; WO1996019968A1; ATE195249T1; JP3776124B2; GR3034477T3; US5955439A; EP0799024B1; EP0799024A1; DE69518334D1; JPH10511376A; GB9426252D0; DK0799024T3; AU4346996A

Description

^ΡβΟΖΑ- - U K-

V Γ DESCRIÇÃO 'AEROSSOL FARMACÊUTICO CONTENDO PELO MENOS UM AÇÚCAR"

Esta invenção relaciona-se com formulações em aerossol com utilização para a administração de medicamentos por inalação. A utilização de aerossoles para administrar medicamentos é conhecida há várias décadas. Esses aerossoles geralmente compreendem o medicamento, um ou mais propulsores clorofluorocarbonetos e ou um tensoactivo ou um solvente, tal como etanol. Os propulsores em aerossoles para medicamentos mais vulgarmente utilizados eram o propulsor 11 (CCI3F) e/ou o propulsor 114 (CF2CICF2CI) com o propulsor 12 (CCI2F2). Contudo crê-se agora que estes propulsores provocam a degradação do ozono estratosférico e há portanto uma necessidade de proporcionar formulações em aerossol para medicamentos que utilizam os chamados propulsores "amigos do ozono".

Uma classe de propulsores que se crê ter efeitos de consumo de ozono minimos em comparação com clorofluorocarbonetos convencionais compreende f1uorocarbonetos e clorofluorocarbonetos contendo hidrogénio, e diversas formulações medicinais em aerossol utilizando esses sistemas propulsores estão descritas em, por exemplo, EP 0372777, W091/04011, W091/11173, W091/11495 e W091/14422. Todos estes pedidos estão relacionados com a preparação de aerossoles pressurizados para a administração de medicamentos e procuram ultrapassar os problemas associados à utilização da nova classe de propulsores, em particular os problemas de estabilidade associados às formulações farmacêuticas preparadas. Todos os pedidos propõem a adição de um ou mais adjuvantes tais como álcoois, alcanos, éter dimetilico, tensoactivos (incluindo tensoactivos fluorados e não-fluorados, ácidos carboxilicos, 1 ---- polietoxilatos, etc.) e até mesmo propulsores clorofluorocarbonetos em pequenas quantidades destinadas a minimizar os danos potenciais sobre o ozono.

Surpreendentemente, os requerentes verificaram agora que podem ser utilizados açúcares particulares para preparar novas formulações em aerossol.

Assim, um aspecto da invenção proporciona uma formulação em aerossol compreendendo: a) um medicamento na forma de partículas, b) pelo menos um açúcar; e c) um propulsor fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogénio. A formulação está substancialmente isenta de tensoactivos.

Numa forma de realização alternativa a presente invenção proporciona uma formulação em aerossol tal como aqui anteriormente definida com as condições de que quando a referida formulação consiste essencialmente em insulina humana, lecitina de soja S100, lactose e heptafluoropropano a proporção em peso do medicamento para lactose é diferente de 1:1 e quando a referida formulação consiste essencialmente em salbutamol, lecitina de soja S100, lactose e heptafluoropropano a proporção em peso de medicamento para lactose é diferentes de 200:1798. A formulação está substancialmente isenta de tensoactivos. 0 tamanho de partícula do medicamento na forma de partículas (e.g. micronizado) deve ser tal que permita que substancialmente todas as partículas estejam potencialmente disponíveis para inalação para os pulmões por administração da composição em pó. Assim, por exemplo, pelo menos 90%, preferencialmente pelo menos 95% em peso das partículas terá um diâmetro de menos do que 15 micrometros, preferencialmente na gama desde 1 até 10 micrometros, por exemplo 1 até 5 micrometros. 2 Ρ ^ A formulação em aerossol final desejavelmente contém 0,005-10% p/p, preferencialmente 0,005-5% p/p, especialmente 0,01-1,0% p/p, de medicamento em relação ao peso total da formulação.

Os medicamentos que podem ser administrados em formulações em aerossol de acordo com a invenção incluem qualquer fármaco útil em terapêutica por inalação e que pode ser apresentado numa forma que é substancialmente completamente insolúvel no propulsor seleccionado. Medicamentos apropriados podem assim ser seleccionados de, por exemplo, analgésicos, e.g. codeina, dihidromorfina, ergotamina, fentanil ou morfina; preparações anginosas, e.g. diltiazem; anti-alérgicos, e.g. cromoglicato, cetotifen ou nedocromil; anti-infecciosos e.g. cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas e pentamidina; anti-histaminicos, e.g. metaprileno; anti-inflamatórios, e.g. beclometasona, flunisolide, budesonide, tipredane, acetonido de triamcinolona ou fluticasona; antitússicos, e.g. noscapina; broncodilatadores, e.g. efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina, ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6- [2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]benzenometanol; diuréticos, e.g. amilorido; anticolinérgicos e.g. ipratropium, atropina ou oxitropium; hormonas, e.g. cortisona, hidrocortisona ou prednisolona; xantinas e.g. aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina ou teofilina; e proteínas e péptidos terapêuticos, e.g. insulina ou glucagon. Será claro para um especialista na matéria que, quando apropriado, os medicamentos podem ser utilizados na forma de sais (e.g. como sais de metais alcalinos ou de aminas ou como sais de adição de ácidos) ou como ésteres (e.g. ésteres alquílicos inferiores) ou como solvatos (e.g. hidratos) para optimizar a actividade e/ou a estabilidade do medicamento e/ou para minimizar a solubilidade do medicamento no propulsor. 3

V

U

Medicamentos particularmente preferidos para administração utilizando formulações em aerossol de acordo com a invenção incluem anti-alérgicos, broncodilatadores e esteróides anti-inflamatórios para utilização no tratamento de doenças respiratórias tais como asma por terapêutica de inalação, por exemplo cromoglicato (e.g. como o sal de sódio), salbutamol (e.g. como a base livre ou o sal sulfato), salmeterol (e.g. como o sal xinafoato), terbutalina (e.g. como o sal sulfato), reproterol (e.g. como o sal cloridrato), um éster de beclometasona (e.g. o dipropionato), um éster de fluticasona (e.g. o propionato), ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6—[2—(2— piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]benzenometanol. Especialmente preferidos são o salmeterol, especialmente o xinafoato de salmeterol, salbutamol, propionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

Será entendido pelos especialistas na matéria que as formulações em aerossol de acordo com a invenção podem, se desejado, conter uma combinação de dois ou mais princípios activos. As composições em aerossol contendo dois princípios activos (num sistema propulsor convencional) são conhecidas, por exemplo, para o tratamento de doenças respiratórias tais como asma. Em conformidade, a presente invenção proporciona adicionalmente formulações em aerossol de acordo com a invenção que contêm dois ou mais medicamentos na forma de partículas. Assim combinações adequadas de agentes broncodilatadores incluem formulações em aerossol de efedrina e teofilina, fenoterol e ipratropium, e isoetarina e fenilefedrina.

As formulações em aerossol preferidas de acordo com a invenção compreendem (a) uma quantidade eficaz de um medicamento broncodilatador na forma de partículas, (b) uma quantidade eficaz de um anti-inflamatória na forma de partículas, preferencialmente um medicamento anti-inflamatório esteroidal, (c) um propulsor f luorocarboneto ou clorof luorocarboneto 4 ι ι r L-Cj contendo hidrogénio, e (d) pelo menos um açúcar. As formulações em aerossol paricularmente preferidas contêm broncodilatadores tais como salbutamol (e.g. como a base livre ou o sal sulfato), salmeterol (e.g. como o sal xinafoato) ou isoprenalina em combinação com um esteróide anti--inflamatório tal como um éster de beclometasona (e.g. o dipropionato) ou um éster de fluticasona (e.g. o propionato). Alternativamente as formulações em aerossol podem conter um broncodilatador em combinação com um anti-alérgico tal como cromoglicato (e.g. o sal de sódio). São especialmente preferidas as combinações de isoprenalina e cromoglicato de sódio, salmeterol e propionato de fluticasona, ou salbutamol e dipropionato de beclometasona.

As formulações em aerossol de acordo com a presente invenção desejavelmente contêm 0,0001 até 50% p/p, preferencialmente 0,001 até 20, por exemplo 0,001 até 1% de açúcar em relação ao peso total da formulação. Geralmente a proporção de medicamento:açúcar está dentro da gama de 1:0,01 até 1:100 preferencialmente 1:0,1 até 1:10. O tamanho de partícula dos açúcares utilizados nas formulações da presente invenção pode ser seleccionado consoante desejado utilizando técnicas convencionais tais como moagem ou micronização. Contudo, preferencialmente os açúcares terão um tamanho de partícula de menos do que cerca de 100 microns tal como menos do que cerca de 70 microns, por exemplo, menos do que 20 microns. Açúcares típicos que podem ser utilizados nas formulações incluem, por exemplo, sacarose, lactose e dextrose, preferencialmente lactose, e açúcares redutores tais como manitol e sorbitol.

Os propulsores para utilização na invenção podem ser quaisquer fluorocarbonetos ou clorofluorocarbonetos contendo hidrogénio ou suas misturas tendo uma pressão de vapor suficiente para os tornar eficazes como propulsores. Preferencialmente o propulsor será um não-solvente para o 5

V medicamento. Propulsores adequados incluem, por exemplo, clorofluorocarbonetos em C1-C4 contendo hidrogénio tais como CH2CIF, CCIF2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHC1FCHF2, CF3CH2CI e CCIF2CH3; fluorocarbonetos em C1-C4 contendo hidrogénio tais como CHF2CHF2, CF3CH2 F, CHF2CH3 e CF3CHFCF3; e perfluorocarbonetos tais como CF3CF3 e CF3CF2CF3.

Quando se utiliza misturas de fluorocarbonetos ou clorofluorocarbonetos contendo hidrogénio podem ser misturas dos compostos identificados acima ou misturas, preferencialmente binárias, com outros fluorocarbonetos ou clorofluorocarbonetos contendo hidrogénio por exemplo CHCIF2, CH2F2 e CF3CH3. Preferencialmente é utilizado como propulsor um único fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogénio. São particularmente preferidos como propulsores fluorocarbonetos em C1-C4 contendo hidrogénio tais como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (CF3CH2F) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3). É desejável que as formulações da invenção não contenham componentes que possam provocar a degradação do ozono estratosférico. Em particular é desejável que as formulações estejam substancialmente isentas de clorofluorocarbonetos tais como CCI3F, CCI2F2 e CF3CCI3. 0 propulsor pode conter opcionalmente um adjuvante tendo uma polaridade mais elevada e/ou um ponto de ebulição mais elevado do que o propulsor. Adjuvantes polares que podem ser utilizados incluem álcoois alifáticos (e.g. C2-C6) e polióis tais como etanol, isopropanol e propileno glicol, preferencialmente etanol. Em geral só serão necessárias pequenas quantidades de adjuvantes polares (e.g. 0,05-3,0% p/p com base no propulsor) para melhorar a estabilidade da dispersão - a utilização de quantidades superiores a 5% p/p pode tender a dissolver o medicamento. As formulações de acordo com a invenção podem conter preferencialmente menos do que 1% p/p, e.g. cerca de 0,1% p/p, de adjuvante polar. Contudo, as formulações da 6 invenção estão preferencialmente substancialmente isentas de adjuvantes polares, especialmente de etanol. Adjuvantes voláteis adequados incluem hidrocarbonetos saturados tais como propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano e éteres alquilicos tais como éter dimetllico. Em geral, até 50% p/p do propulsor pode compreender um adjuvante volátil, por exemplo 1 até 30% p/p de um hidrocarboneto em C1-C6 saturado volátil.

As formulações da invenção estão substancialmente isentas de tensoactivos, i.e. contêm menos do que uma quantidade estabilizadora eficaz de um tensoactivo tal como menos do que 0,0001% em peso do medicamento.

As formulações de acordo com a presente invenção podem opcionalmente conter um òu mais excipientes adicionais convencionalmente utilizados na arte da formulação de aerossoles farmacêuticos. Esses excipientes opcionais incluem, mas não estão limitados a, agentes para mascarar o sabor, tampões, antioxidantes, água e estabilizantes químicos.

Uma forma de realização da invenção particularmente preferida proporciona uma formulação farmacêutica em aerossol consistindo essencialmente em um ou mais medicamentos na forma de partículas, lactose em partículas e um ou mais propulsores fluorocarbonetos ou clorofluorocarbonetos contendo hidrogénio.

As formulações da invenção podem ser preparadas por dispersão do medicamento e do açúcar, e.g. lactose no propulsor seleccionado num recipiente apropriado, e.g. com o auxilio de mistura. Alternativamente, o açúcar pode ser pré-introduzido em recipientes adequados para administração de formulações em aerossol antes do enchimento com o medicamento no propulsor seleccionado. 0 processo é desejavelmente realizado em condições anidras para obviar quaisquer efeitos adversos da humidade sobre a estabilidade da suspensão. 7 i

A estabilidade quimica e física e a aceitabilidade farmacêutica das formulações em aerossol de acordo com a invenção podem ser determinadas por técnicas bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Assim, por exemplo, a estabilidade quimica dos componentes pode ser determinada por doseamento por HPLC, por exemplo, após armazenagem prolongada do produto. Os resultados de estabilidade física podem ser obtidos a partir de outras técnicas analíticas convencionais tais como, por exemplo, por ensaio de fuga, por doseamento de administração da válvula (pesos médios de disparo por accionamento), por doseamento de reprodutibilidade da dose (princípio activo por accionamento) e análise de distribuição de pulverização. A estabilidade da suspensão das formulações em aerossol de acordo com a invenção é particularmente impressionante e pode ser medida por técnicas convencionais, por exemplo por medição da distribuição do tamanho de floculação utilizando um instrumento de retrodifusão de luz ou por medição da distribuição do tamanho de partículas por impacto em cascata ou pelo processo analítico "impactor geminado". Tal como aqui utilizada a referência ao doseamento por "impactor geminado" significa "Determinação da deposição da dose emitida em inalações pressurizadas utilizando o aparelho A" tal como definida na Farmacopeia Britânica 1988, páginas A204-207, Apêndice XVIIC.

As formulações de acordo com a invenção podem ser embaladas em recipientes adequados para a administração de formulações farmacêuticas em aerossol. Os recipientes geralmente compreendem um recipiente capaz de suportar a pressão de vapor do propulsor utilizado tal como um frasco de plástico ou de vidro revestido com plástico ou preferencialmente uma lata de metal, por exemplo uma lata de alumínio que pode ser opcionalmente anodizado, revestido com laca e/ou revestido com plástico, recipiente esse que é fechado com uma válvula doseadora. As válvulas doseadoras são concebidas para 8 Γ administrar uma quantidade medida da formulação por accionamento e incorporam um vedante para impedir fuga do propulsor através da válvula. 0 vedante pode compreender qualquer material elastomérico adequado tal como por exemplo polietileno de baixa densidade, borrachas de clorobutilo, de butadieno-acrilonitrilo preta e branca, borracha butilica e neopreno. Válvulas adequadas estão disponíveis comercialmente de fabricantes bem conhecidos na indústria dos aerossoles, por exemplo, de Valois, França (e.g. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (e.g. BK300, BK357) e 3M-Neotechnic Ltd., UK (e.g. Spraymiser”).

Podem ser utilizados métodos de fabrico em massa e maquinaria bem conhecidos pelos especialistas na arte do fabrico de aerossoles farmacêuticos para a preparação de lotes em grande escala para a produção comercial de recipientes cheios. Âssim, por exemplo, num método de fabrico em massa uma válvula doseadora é cravada numa lata de alumínio para formar um recipiente vazio. 0 medicamento e o açúcar na forma de partículas podem ou não ser pré-misturados e depois adicionados a um ou mais recipientes de carga. 0 propulsor liquefeito é alimentado sob pressão através do(s) recipiente(s) de carga a um recipiente de fabrico. A suspensão de medicamento e açúcar é misturada antes de recirculação para uma máquina de enchimento e o enchimento de uma alíquota da suspensão de medicamento e açúcar é então efectuado através da válvula doseadora do recipiente.

Alternativamente o açúcar pode ser misturado com o propulsor seleccionado num recipiente adequado e depois adicionado ao recipiente antes ou depois de a suspensão do medicamento ser adicionada ao recipiente.

Alternativamente, pode ser feito o pré-enchimento do açúcar e opcionalmente do medicamento nos recipientes vazios antes de ser feito o enchimento dos recipientes com o propulsor. 9 r

Alternativamente, o açúcar pode ser revestido nos recipientes vazios por dissolução ou dispersão do açúcar num líquido adequado, por exemplo um solvente para o açúcar tal como água ou metanol, ou um não-solvente para o açúcar tal como acetona ou hexano, e adição ao recipiente vazio. Após orientação para assegurar que a solução ou dispersão cobre as superfícies interiores do recipiente, o líquido pode ser removido por evaporação deixando um revestimento de açúcar nas superfícies interiores do recipiente. 0 recipiente é então cheio com medicamento no propulsor seleccionado.

Tipicamente, em lotes preparados para utilização farmacêutica, cada recipiente cheio é verificado quanto ao peso, codificado com um número de lote e colocado num tabuleiro para armazenagem antes do ensaio de aprovação.

Cada recipiente cheio é convenientemente equipado com um dispositivo de canalização adequado antes da utilização para formar um inalador de dose medida para administração do medicamento aos pulmões ou à cavidade nasal de um doente. Dispositivos de canalização adequados compreendem por exemplo um accionador de válvula e uma conduta de forma cilíndrica ou cónica através da qual o medicamento pode ser administrado do recipiente cheio através da válvula doseadora para o nariz ou a boca de um doente e.g. um accionador bucal. Os inaladores de dose medida são concebidos para administrar uma dosagem unitária fixa de medicamento por accionamento ou "descarga", por exemplo na gama de 10 até 5000 microgramas de medicamento por descarga. A administração do medicamento pode estar indicada para o tratamento de sintomas agudos ou crónicos leves, moderados ou graves ou para tratamento profilático. Entender-se-á que a dose exacta administrada dependerá da idade e do estado do doente, do medicamento na forma de partículas utilizado em particular e da frequência de utilização e ficará em última análise à discrição do médico assistente. Quando são utilizadas combinações de 10 Γ L-Cj ^=^. medicamentos a dose de cada componente da combinação será em geral a que é utilizada para cada componente quando utilizado por si só. Tipicamente, a administração pode ser uma ou mais vezes, por exemplo desde 1 até 8 vezes por dia, administrando por exemplo 1, 2, 3 ou 4 descargas de cada vez.

Doses diárias adequadas, podem estar, por exemplo na gama de 50 até 200 microgramas de salmeterol, 100 até 100 0 microgramas de salbutamol, 50 até 2000 microgramas de propionato de fluticasona ou 100 até 2000 microgramas de dipropionato de beclometasona, dependendo da gravidade da doença.

Assim, por exemplo, cada accionamento da válvula pode administrar 25 microgramas de salmeterol, 100 microgramas de salbutamol, 25, 50, 125 ou 250 microgramas de propionato de fluticasona ou 50, 100, 200 ou 250 microgramas de dipropionato de beclometasona. Tipicamente cada recipiente cheio para utilização num inalador de dose medida contém 50, 80, 100, 120, 160 ou 240 doses medidas ou descargas de medicamento.

Os recipientes cheios e os inaladores de dose medida aqui descritos constituem aspectos adicionais da presente invenção.

Ainda um aspecto adicional da presente invenção compreende um método para o tratamento de doenças respiratórias tais como, por exemplo, asma, que compreende a administração por inalação de uma quantidade eficaz de uma formulação tal como aqui descrita.

Os seguintes Exemplos não-limitativos servem para ilustrar a invenção.

Exemplo 1

Colocou-se lactose em partículas em frascos de vidro limpos e secos. A válvula doseadora foi adaptada aos frascos e 11 Γ u encheu-se sob pressão os repientes através das válvulas doseadoras com propionato de fluticasona micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 25 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamentos lactose era de 1:10. A proporção de lactose era de 0,33% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 2

Dispersou-se lactose em partículas em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. A válvula doseadora foi adaptada às canisters e encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com propionato de fluticasona micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 50 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose era de 1:1. A proporção de lactose era de 0,067% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 3

Dispersou-se lactose em partículas em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. A válvula doseadora foi adaptada aos recipientes e encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com propionato de fluticasona micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 50 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose era de 1:5. A proporção de lactose era de 0,33% do peso do enchimento total do inalador. 12

Exemplo 4

Misturou-se lactose em partículas e propionato de fluticasona micronizado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão em latas de alumínio limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora. Encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 25 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose era de 1:5. A proporção de lactose era de 0,167% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 5

Misturou-se lactose em partículas e propionato de fluticasona micronizado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão em latas de alumínio limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora. Encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 50 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose era de 1:1. A proporção de lactose era de 0,067% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 6

Misturou-se lactose em partículas e propionato de fluticasona micronizado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão em latas de alumínio limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora. Encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 50 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose era de 1:5. A proporção de lactose era de 0,333% do peso do enchimento total do inalador. 13 f LCi -t

Exemplo 7

Misturou-se lactose em partículas e propionato de fluticasona micronizado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão em latas de alumínio limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora. Encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 50 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose era de 1:8. A proporção de lactose era de 0,533% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 8

Exemplo 9

Colocou-se lactose em partículas em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. A válvula doseadora foi adaptada aos recipientes e encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com xinafoato de salmeterol micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 25 microgramas de salmeterol (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose era de 1:1. A 14 proporção de lactose era de 0,053% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 10

Colocou-se lactose em partículas em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. A válvula doseadora foi adaptada aos recipientes e encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com xinafoato de salmeterol micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1.1.1.2- tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administraram 25 microgramas de salmeterol (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose era de 1:5. A proporção de lactose era de 0,266% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 11

Colocou-se sacarose em partículas em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. A válvula doseadora foi adaptada aos recipientes e encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com xinafoato de salmeterol micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1.1.1.2- tetrafluoroetano. A proporção de medicamento:sacarose era de 1:1. A proporção de sacarose era de 0,266% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 12

Colocou-se dextrose em partículas em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. A válvula doseadora foi adaptada aos recipientes e encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com xinafoato de salmeterol micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se então sob 15

V

t pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1.1.1.2- tetrafluoroetano. A proporção de medicamentotdextrose era de 1:5. A proporção de dextrose era de 0,266% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 13

Colocou-se manitol em partículas em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. A válvula doseadora foi adaptada aos recipientes e encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com xinafoato de salmeterol micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1.1.1.2- tetrafluoroetano. A proporção de medicamento:manitol era de 1:5. A proporção de manitol era de 0,266% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 14

Misturou-se lactose em partículas com xinafoato de salmeterol micronizado e a combinação foi misturada com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão latas de alumínio para aerossol limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora, através da válvula doseadora. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. A proporção de medicamento:lactose era de 1:1. A proporção de lactose era de 0,053% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 15

Misturou-se lactose em partículas com xinafoato de salmeterol micronizado e a combinação foi misturada com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão latas de alumínio para aerossol limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora, através da válvula doseadora. Encheu-se então sob pressão os 16

V

recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. A proporção de medicamento:lactose era de 1:5. A proporção de lactose era de 0,266% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 16

Misturou-se lactose em partículas com xinafoato de salmeterol micronizado e a combinação foi misturada com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão latas de alumínio para aerossol limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora, através da válvula doseadora. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. A proporção de medicamento:lactose era de 1:10. A proporção de lactose era de 0,532% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 17

Misturou-se lactose em partículas com propionato de fluticasona micronizado e a combinação foi misturada com 1.1.1.2- tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão latas de alumínio para aerossol limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora, através da válvula doseadora. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1.1.1.2- tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administram 25 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose é de 1:1. A proporção de lactose é de 0,033% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 18

Misturou-se lactose em partículas com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e adicionou-se a latas de alumínio para aerossol limpas e secas equipadas com uma válvula doseadora. 17 t Γ

Misturou-se propionato de fluticasona micronizado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano e encheu-se sob pressão os recipientes através da válvula doseadora. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administram 25 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose é de 1:1. A proporção de lactose é de 0,033% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 19

Colocou-se lactose em partículas em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. A válvula doseadora foi adaptada aos recipientes e encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com propionato de fluticasona micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se então sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administram 25 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose é de 1:1. A proporção de lactose é de 0,033% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 20

Dissolveu-se lactose em partículas em água/etanol/metanol ou uma sua mistura e adicionou-se a latas de alumínio para aerossol limpas e secas. 0 recipiente é orientado de tal modo que as paredes sejam revestidas com a solução. O solvente é removido por evaporação deixando um revestimento de lactose nas paredes do recipiente. Encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com propionato de fluticasona micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se então sob pressão os recipientes através da válvula doseadora com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administram 25 microgramas de propionato de fluticasona (ex- 18 \ L-Cj válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose é de 1:1. A proporção de lactose é de 0,033% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplo 21

Dispersou-se lactose em partículas num não-solvente adequado para lactose, por exemplo acetona, em latas de alumínio para aerossol limpas e secas. O recipiente é orientado de tal modo que as paredes sejam revestidas com a dispersão. O não-solvente é removido por evaporação deixando um revestimento de lactose nas paredes do recipiente. Encheu-se sob pressão os recipientes através das válvulas doseadoras com propionato de fluticasona micronizado, misturado com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Encheu-se então sob pressão os recipientes através da válvula doseadora com 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Os inaladores resultantes administram 25 microgramas de propionato de fluticasona (ex-válvula) por accionamento. A proporção de medicamento:lactose é de 1:1. A proporção de lactose é de 0,033% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplos 22-41

Preparou-se aerossoles tal como descrito nos Exemplos 17 a 21 mas contendo 50 microgramas por accionamento de propionato de fluticasona (Exemplos 22 a 26), 25 microgramas de salmeterol por accionamento (Exemplos 27 a 31), 100 microgramas de salbutamol por accionamento (Exemplos 32 a 36) ou 50 microgramas de dipropionato de beclometasona por accionamento (Exemplos 37 a 41) em vez de propionato de fluticasona.

Exemplos 42-46

Preparou-se aerossoles tal como descrito nos Exemplos 17 a 21 mas com uma proporção de medicamento: lactose de 1:5. A 19 r proporção de lactose é de 0,167% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplos 47-51

Preparou-se aerossoles tal como descrito nos Exemplos 17 a 21 mas com uma proporção de medicamento:lactose de 1:10. A proporção de lactose é de 0,33% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplos 52-56

Preparou-se aerossoles tal como descrito nos Exemplos 17 a 21 mas com uma proporção de medicamento:lactose de 1:0,1. A proporção de lactose é de 0,0033% do peso do enchimento total do inalador.

Exemplos 57-104

Preparou-se aerossoles tal como descrito nos Exemplos 42 a 56 mas contendo 50 mg de propionato de fluticasona por accionamento (Exemplos 57 a 72), 25 microgramas de salmeterol por accionamento (Exemplos 73 a 88) e 100 microgramas de salbutamol por accionamento (Exemplos 89 a 104).

Exemplos 105-129

Preparou-se aerossoles tal como descrito nos Exemplos 17 a 41 mas contendo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano como propulsor em vez de 1,1,1,2-tetrafluoroetano. 20

Exemplos 130-144

Preparou-se aerossoles tal como descrito nos Exemplos 17 a 21 mas contendo dextrose (Exemplos 130 a 134), sacarose (Exemplos 135 a 139) ou manitol (Exemplos 140 a 144) em vez de lactose.

Lisboa, 7 de Setembro de 2000

O AGENTE OFICIAL DATROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

L-Ci REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica em aerossol compreendendo: a) um medicamento na forma de partículas; b) pelo menos um açúcar; e c) um propulsor fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogénio, caracterizada por a referida formulação estar substancialmente isenta de tensoactivos.
2. Formulação farmacêutica em aerossol compreendendo: a) um medicamento na forma de partículas; b) pelo menos um açúcar; e c) um propulsor fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogénio, com a condição de que quando a referida formulação consiste essencialmente em insulina humana, lecitina de soja S100, lactose e heptafluoropropano a proporção em peso do medicamento para lactose é diferente de 1:1 e quando a referida formulação consiste essencialmente em salbutamol, lecitina de soja S100, lactose e heptafluoropropano a proporção em peso de medicamento para lactose é diferente de 200:1798, caracterizada por a referida formulação estar substancialmente isenta de tensoactivos.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2 compreendendo 0,0001 até 50% p/p de açúcar em relação ao peso total da formulação.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 3 compreendendo 0,001 até 20% p/p de açúcar em relação ao peso total da formulação. 1 j l—^ }=^s=»-^
5. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que o propulsor compreende 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano ou suas misturas.
6. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que o medicamento é um anti-alérgico, um broncodilatador ou um esteróide anti-inflamatório.
7. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que o medicamento é xinafoato de salmeterol.
8. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que o medicamento é sulfato de salbutamol.
9. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que o medicamento é propionato de fluticasona.
10. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que o medicamento é dipropionato de beclometasona ou um seu solvato fisiologicamente aceitável.
11. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em que o medicamento é formoterol, cromoglicato, terbutalina, reproterol ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6- [2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]benzenometanol, budenosido, acetonido de triamcinolona ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável.
12. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 em que o medicamento está presente numa quantidade de 0,005 até 10% p/p em relação ao peso total da formulação.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 12 em que o medicamento está presente numa quantidade de 0,01 até 1% p/p em relação ao peso total da formulação. 2 p Lc ^^
14. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13 que contém dois ou mais medicamentos na forma de partículas.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 14 que contém salbutamol ou salmeterol ou um seu sal fisiologicamente aceitável em combinação com um esteróide anti-inflamatório ou um anti-alérgico.
16. Formulação de acordo com a reivindicação 15 que contém salbutamol ou salmeterol ou um seu sal fisiologicamente aceitável em combinação com propionato de fluticasona ou dipropionato de beclometasona ou um seu solvato fis iologicamente aceitável.
17. Formulação de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16 compreendendo um adjuvante tendo uma polaridade mais elevada e/ou um ponto de ebulição mais elevado do que o propulsor.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 17 em que o adjuvante que tem polaridade mais elevada do que o propulsor está presente numa quantidades de 0,05 até 5% p/p com base no propulsor.
19. Recipiente adequado para a administração de uma formulação farmacêutica em aerossol que compreende um recipiente capaz de suportar a pressão de vapor do propulsor utilizado recipiente esse que é fechado com uma válvula doseadora e contém uma formulação farmacêutica em aerossol de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18.
20. Recipiente de acordo com a reivindicação 19 em que o recipiente é uma lata de metal. 3
21. Recipiente de acordo com a reivindicação 20 em que o recipiente é uma lata de alumínio.
22. Recipiente de acordo com a reivindicação 20 ou 21 em que o recipiente é revestido com plástico.
23. Inalador de dose medida que compreende um recipiente de acordo com qualquer das reivindicações 19 a 22 equipado com um dispositivo de canalização adequado.
24. Formulação farmacêutica em aerossol de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, para utilização no tratamento de doenças respiratórias. Lisboa, 7 de Setembro de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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