JP4223954B2 - 界面活性剤として使用するための化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、吸入による医薬の投与において使用する新規界面活性剤およびそのエアゾール剤に関する。
医薬の投与にエアゾール剤を使用することは数十年前から公知である。そのようなエアゾール剤は、一般には、医薬、1以上のクロロフルオロカーボン噴射剤、および界面活性剤か共存溶媒（例えば、エタノール）かのどちらかを含む。最も一般に使用される医薬用エアゾール噴射剤は、プロペラント11（CCl3F）および／またはプロペラント114（CF2ClCF2Cl）およびプロペラント12（CCl2F2）である。しかし、これらの噴射剤は成層圏オゾンの分解を誘発すると現在考えられており、したがって、いわゆる「オゾンに無害な」噴射剤を使用した医薬用エアゾール剤を得ることが必要とされている。
通常のクロロフルオロカーボンに比べて最小のオゾン減少効果を有する噴射剤のクラスはフルオロカーボンおよび水素含有クロロフルオロカーボンを含み、そのような噴射剤系を使用した多数の医薬用エアゾール剤が、例えばEP0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495およびWO91/14422に開示されている。これらの出願はすべて、医薬投与用の加圧エアゾール剤の製造に関するものであり、新規クラスの噴射剤の使用に伴う問題（特に、製造される医薬製剤に伴う安定性の問題）を克服することを目的としている。それらの出願はすべて、アルコール、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ素化および非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、ポリエトキシラートなど）のような1以上の補助剤と、更に通常のクロロフルオロカーボン噴射剤、オゾン破壊の可能性を最小限に抑えるよう少量のものだが、の添加を提示している。
MDIから患者に運搬されるエアゾール医薬の処方量は、製造業者が定めた仕様を一貫して満足するものでなければならず、FDAおよび他の規制機関が要求している条件を満足するものでなければならない。すなわち、容器から運搬される各用量は厳密な許容範囲で同一でなければならない。したがって、該製剤は、定量化（metering）バルブの作動時に、投与される用量の全体にわたり実質的に均一であることが重要である。分注された用量が、保存後に実質的に変化しないことも重要である。
懸濁剤の場合には、微粒子の凝集を抑制して該懸濁液の分散を促すために、当技術分野においては、フッ素化界面活性剤を使用してフルオロカーボン噴射剤（例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（P134a）または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン（P227））中の微粒子化薬物懸濁液を安定化しうることが十分に実証されている。例えば、米国特許第4352789号、米国特許第5126123号、米国特許第5376359号、米国特許出願第09/580008号、WO91/11173、WO91/14422、WO92/00062およびWO96/09816を参照されたい。
WO92/00061は、フルオロカーボン噴射剤と共に使用する非フッ素化界面活性剤を開示している。
WO92/00061は、フルオロカーボン噴射剤と共に使用する非フッ素化界面活性剤を開示している。
驚くべきことに、本出願人は本発明において、良好な界面活性特性を有する新規非フッ素化・低フッ素含量化合物の特定の群が、新規エアゾール剤の製造に使用可能であり、エアゾール剤の安定性の改善、薬物沈着の減少、貯蔵寿命の増加などの点で有利でありうることを見出した。また、本発明の化合物はフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤またはそれらの混合物に適度に可溶性であり、極性補助剤の使用を不要にする。
したがって、1つの態様においては、本発明は、一般式（I）
（式中、
nおよびNは、独立して、2〜12の整数を表す；
m1およびm2は、独立して、1〜15の整数を表す；
R1およびR2は、独立して、-(CO)xC1-9アルキルまたは-(CO)xC1-9フルオロアルキルを表し、該フルオロアルキル部分は、少なくとも1つのフッ素原子および3個以下の連続的なペルフルオロカーボン原子を含有し、xは0または1を表す）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
nおよびNは、独立して、2〜12の整数を表す；
m1およびm2は、独立して、1〜15の整数を表す；
R1およびR2は、独立して、-(CO)xC1-9アルキルまたは-(CO)xC1-9フルオロアルキルを表し、該フルオロアルキル部分は、少なくとも1つのフッ素原子および3個以下の連続的なペルフルオロカーボン原子を含有し、xは0または1を表す）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、nおよびNは、独立して、2〜8、特に3〜6の整数を表す。
好ましくは、m1およびm2は、独立して、2〜10、特に3〜9の整数を表す。
好ましくは、R1およびR2は、独立して、-(CO)xC1-5アルキルまたは-(CO)xC1-5フルオロアルキルを表し、該フルオロアルキル部分は、少なくとも1つのフッ素原子および3個以下の連続的なペルフルオロカーボン原子、より好ましくは、所望により3個以下のフッ素原子により置換されていてもよい-C1-3アルキルを含有する。
好ましくは、m1およびm2は、独立して、2〜10、特に3〜9の整数を表す。
好ましくは、R1およびR2は、独立して、-(CO)xC1-5アルキルまたは-(CO)xC1-5フルオロアルキルを表し、該フルオロアルキル部分は、少なくとも1つのフッ素原子および3個以下の連続的なペルフルオロカーボン原子、より好ましくは、所望により3個以下のフッ素原子により置換されていてもよい-C1-3アルキルを含有する。
より好ましくは、R1は、-C1-3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）またはC1-3フルオロアルキルC0-6アルキレン-（例えば、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2CF3、-CF2CF3または-(CH2)3CF3CF3）を表す。特に好ましいのは-CH3、-CF3、-CF2CF3または-CH2CF3であり、より好ましいのは-CH3または-CH2CF3であり、特に、-CH2CF3が挙げられる。
より好ましくは、R2は、-C1-3アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）またはC1-3フルオロアルキルC0-6アルキレン-（例えば、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2CF3、-CF2CF3または-(CH2)3CF3CF3）を表す。特に好ましいのは-CH3、-CF3、-CF2CF3または-CH2CF3であり、より好ましいのは-CH3または-CH2CF3であり、特に、-CH2CF3が挙げられる。
最も好ましくは、nはNと同じものを表す。最も好ましくは、m1はm2と同じものを表す。最も好ましくは、R1はR2と同じものを表す。
塩には、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩、ならびにtert-ブチルアンモニウムのような第3級アルキルアンモニウム塩が含まれる。
好ましくは、式（I）の化合物は遊離酸として存在する。
好ましくは、式（I）の化合物は遊離酸として存在する。
式（I）の化合物は1以上のキラル中心を含有する。式（I）の化合物は式（I）の化合物の光学異性体のすべて及びそれらの混合物（それらのラセミ混合物を含む）を含むと理解される。
もう1つの態様においては、本発明は、微粒子状医薬、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤またはそれらの混合物と、前記の式（I）の化合物とを含んでなる医薬エアゾール剤を提供する。
また、本発明の界面活性剤化合物は、溶液製剤において、例えば、バルブの潤滑を促し及び／又は医薬の可溶化を助け及び／又は該製剤の安定性を改善するのに有用でありうる。
したがって、本発明は、実質的に溶解した医薬と前記の式（I）の化合物とを含んでなる医薬製剤も提供する。好ましくは、該医薬製剤は、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤またはそれらの混合物を更に含むエアゾール剤である。
したがって、本発明は、実質的に溶解した医薬と前記の式（I）の化合物とを含んでなる医薬製剤も提供する。好ましくは、該医薬製剤は、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤またはそれらの混合物を更に含むエアゾール剤である。
本発明の製剤の製造に使用する式（I）の化合物は、医薬の量と比較して低い濃度で有効な安定剤である。したがって、式（I）の化合物の使用量は、該医薬に対して、望ましくは0.005％〜20％ w/w、好ましくは0.5〜10％ w/w、より詳しくは0.5％〜5％ w/wの範囲である。
微粒子状（例えば、微粒化）医薬の粒径は、該エアゾール製剤の投与に際して該医薬の実質的にすべてが肺または鼻腔内に吸入されるのを可能にするものであるべきであり、したがって、100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満であり、好ましくは1〜10ミクロン、例えば1〜5ミクロンの質量中心空力的径（mass median aerodynamic diameter）（MMAD）を有する。
最終的なエアゾール剤は、該製剤の全重量に対して、望ましくは0.005〜10％ w/w、好ましくは0.005〜5％ w/w、特に0.01〜1.0％ w/wの医薬を含有する。
本発明のエアゾール剤として投与しうる医薬には、選択された噴射剤に実質的に完全に不溶性の形態で提供されうる、吸入療法において有用である任意の薬物が含まれる。したがって、適当な医薬は、例えば、麻酔薬、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えばクロモグリケート（例えば、ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例えば、ナトリウム塩として）；抗感染症薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例えばメタピリレン；抗炎症薬、例えばベクロメタゾン（例えば、ジプロピオナートとして）、フルチカゾン（例えば、プロピオナートとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド（rofleponide）、フロ酸モメタソン、シクレソニド（ciclesonide）、トリアムシノロンアセトニドまたは6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル；鎮咳薬、例えばノスカピン；気管支拡張薬、例えばアルブテロール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（salmeterol）（例えば、キシナホアート（xinafoate）として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば、臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えば、フマラートとして）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば、アセタートとして）、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン；利尿薬、例えばアミロライド；抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム（例えば、ブロミドとして）、チオトロピウム（tiotropium）、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、テオフィリン酸コリン、テオフィリン酸リシンまたはテオフィリン；治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンから選ばれうる。適当な場合には、医薬の活性および／または安定性を最適化し及び／又は可能ならば噴射剤中の医薬の溶解性を最小限に抑えるために、医薬を塩（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として又は酸付加塩として）の形態で又はエステル（例えば、低級アルキルエステル）として又は溶媒和物（例えば、水和物）として使用しうることが当業者に明らかであろう。さらに、適当な場合には、純粋な異性体（例えば、R-アルブテロールまたはRR-ホルモテロール）の形態で医薬を使用しうることが当業者に明らかであろう。
本発明のエアゾール剤を使用する投与のための特に好ましい医薬には、呼吸障害、例えば喘息、COPDまたは鼻炎の、吸入療法による治療に有用な抗アレルギー薬、気管支拡張薬および抗炎症性ステロイド、例えばクロモグリケート（例えば、ナトリウム塩として）、アルブテロール（例えば、遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（salmeterol）（例えば、キシナホアート（xinafoate）として）、ホルモテロール（例えば、フマラートとして）、テルブタリン（例えば、硫酸塩として）、レプロテロール（例えば、塩酸塩として）、ベクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオナートとして）、フルチカゾンエステル（例えば、プロピオナートとして）が含まれる。サルメテロール（salmeterol）、特にサルメテロール キシナホアート（xinafoate）、硫酸アルブテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンならびに生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物が特に好ましい。
本発明のエアゾール剤は、必要に応じて、2以上の有効成分の組合せを含有しうる、と当業者に理解されるであろう。したがって、適当な組合せには、気管支拡張薬（例えば、アルブテロールまたはイソプレナリン）と抗炎症性ステロイド（例えば、ベクロメタゾンエステル）との組合せ、気管支拡張薬と抗アレルギー薬（例えば、クロモグリケート）との組合せが含まれる。典型的な組合せにはまた、エフェドリンおよびテオフィリン；フェノテロールおよびイプラトロピウム；イソエタリンおよびフェニレフリン；アルブテロール（例えば、遊離塩基として又は硫酸塩として）およびベクロメタゾンエステル（例えば、ジプロピオナートとして）；ブデソニドおよびホルモテロール（例えば、フマラートとして（すなわち、フマル酸ホルモテロール））（これには特に関心が持たれる）；ならびにサルメテロール（特にサルメテロール キシナホアートとして）およびフルチカゾンエステル（例えば、プロピオナートとして）（これにも特に関心が持たれる）が含まれる。
本発明で使用する噴射剤は、それを噴射剤として有効なものにするのに十分な蒸気圧を有する任意のフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物でありうる。好ましくは、該噴射剤は医薬の非溶媒である。適当な噴射剤には、例えば、C1-4水素含有クロロフルオロカーボン、例えばCH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2ClおよびCClF2CH3；C1-4水素含有クロロフルオロカーボン、例えばCHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3およびCF3CHFCF3；ならびにペルフルオロカーボン、例えばCF3CF3およびCF3CF2CF3が含まれる。
該フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物を使用する場合には、それらは、前記で特定した化合物と他のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン（例えば、CHClF2、CH2F2およびCF3CH3）との混合物、好ましくは2成分混合物でありうる。噴射剤として特に好ましいのは、C1-4水素含有フルオロカーボン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン（CF3CH2F）および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン（CF3CHFCF3）またはそれらの混合物である。好ましくは、単一のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA 134a）または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン（HFA 227）を噴射剤として使用し、1,1,1,2-テトラフルオロエタンが特に好ましい。
本発明の製剤は、成層圏オゾンの分解を誘発しうる成分を含有しないものが望ましい。特に、該製剤はクロロフルオロカーボン、例えばCCl3F、CCl2F2およびCF3CCl3を実質的に含有しないものが望ましい。
所望により、該噴射剤は更に、揮発性補助剤、例えば飽和炭化水素、例えばプロパン、n-ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタン、またはジアルキルエーテル、例えばジメチルエーテルを含有しうる。一般には、該噴射剤の50％ w/wまで、例えば1〜30％ w/wが揮発性炭化水素を含みうる。しかし、揮発性補助剤を実質的に含有しない製剤が好ましい。ある場合には、該噴射剤の誘電性の改変に有利でありうる適量の水を含むのが望ましいかもしれない。
所望により本発明の製剤が含有しうる極性補助剤には、例えば、C2-6脂肪族アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコールならびにそれらの混合物が含まれる。極性補助剤の使用が望ましい場合には、好ましくは、エタノールを使用する。一般には、少量（例えば、0.05〜3.0％ w/w）の極性補助剤が必要とされるに過ぎず、5％ w/wを超える量の使用は、懸濁剤においては不都合にも、医薬を溶解させやすくする可能性がある。そのような製剤は、好ましくは、1％ w/w未満、例えば0.1％ w/wの極性補助剤を含有する。極性は、例えば、欧州特許出願公開第0327777号に記載の方法により測定することができる。
式（I）の化合物はフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤に適度に可溶性であるため、極性補助剤を使用する必要がない。極性補助剤（特にエタノール）はすべての患者群での使用に適しているわけではないため、これは好都合である。極性補助剤を使用する必要のない、式（I）の化合物を含有する製剤が好ましい。
一般式（I）の1以上の化合物に加えて、本発明の製剤は、所望により、医薬エアゾール剤の分野において通常使用される1以上の更なる成分を含有しうる。そのような所望により使用しうる成分には、風味マスク剤、糖、バッファー、抗酸化剤、水および化学安定剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の特に好ましい実施形態は、1以上の微粒子医薬、1以上のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤および式（I）の1以上の化合物から本質的になる医薬エアゾール剤を提供する。
本発明のもう1つの実施形態は、前記エアゾール剤を内部に含有する、該噴射剤を液体として維持するのに要求される圧力に抗しうる密封容器、例えば加圧式定量噴霧式吸入器である。
「加圧式定量噴霧式吸入器」またはMDIなる語は、容器（缶）、該容器を覆う密封用の蓋および該容器中に配置された製剤定量化用バルブを含む一式の装置を意味する。MDI系は適当なチェネリング装置を含む。適当なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエータと、充填吸収容器から定量化バルブを介して患者の鼻または口に医薬が運搬される際の通路となりうる円柱状または円錐状通路、例えばマウスピースアクチュエータとを含む。
「加圧式定量噴霧式吸入器」またはMDIなる語は、容器（缶）、該容器を覆う密封用の蓋および該容器中に配置された製剤定量化用バルブを含む一式の装置を意味する。MDI系は適当なチェネリング装置を含む。適当なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエータと、充填吸収容器から定量化バルブを介して患者の鼻または口に医薬が運搬される際の通路となりうる円柱状または円錐状通路、例えばマウスピースアクチュエータとを含む。
本発明の1つの態様として、式（I）の化合物の製造方法も提供する。
すなわち、
（a）式（II）
（式中、n、N、m1およびm2は前記と同意義である）の化合物の酸化または
（b）カルボン酸基が保護されている式（I）の化合物の誘導体の脱保護を含んでなる、式（I）の化合物の製造方法を提供する。
すなわち、
（a）式（II）
（b）カルボン酸基が保護されている式（I）の化合物の誘導体の脱保護を含んでなる、式（I）の化合物の製造方法を提供する。
方法（a）において、強力な酸化剤を使用して一級アルコールを対応カルボン酸に酸化するための方法は当業者によく知られている。適当な試薬には、クロム酸、過マンガン酸塩（例えば、過マンガン酸カリウム）および硝酸が含まれる。方法（a）での使用には、過マンガン酸塩、特に過マンガン酸カリウムが好ましい。
該酸化は、一般には、極端でない温度、例えば0〜60℃、例えば室温で、水中で行う。
該酸化は、一般には、極端でない温度、例えば0〜60℃、例えば室温で、水中で行う。
方法（b）においては、カルボン酸保護基の具体例およびそれらの除去手段は、Theodora GreenおよびPeter G.M Wutsによる“Protecting Groups In Organic Synthesis”（John Wiley and Sons Inc 1999）に記載されている。適当なカルボン酸保護基には、カルボン酸エステル、例えばエチルエステル、アリールエステル、例えばベンジルエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
保護基は、酸もしくは塩基触媒加水分解、または還元、例えば水素化により除去することができる。該カルボン酸がベンジルエステルとして保護されている場合には、該保護基は例えば水素化により除去することができる。該カルボン酸がC1-3アルキルエステルとして保護されている場合には、該保護基は例えば塩基加水分解により除去することができる。
保護基は、酸もしくは塩基触媒加水分解、または還元、例えば水素化により除去することができる。該カルボン酸がベンジルエステルとして保護されている場合には、該保護基は例えば水素化により除去することができる。該カルボン酸がC1-3アルキルエステルとして保護されている場合には、該保護基は例えば塩基加水分解により除去することができる。
式（II）の化合物またはその保護誘導体の製造方法は、
（i）式（III）
（式中、nおよびNは前記と同意義である）の化合物またはその保護誘導体を式（IV1）
（式中、m1およびR1は前記と同意義であり、L1は脱離基である）の化合物と反応させることにより、m2がm1と同じものを表す式（II）の化合物またはその保護誘導体を製造すること、あるいは
（i）式（III）
（ii）式（v）
（式中、n、N、m1およびR1は前記と同意義である）の化合物またはその保護誘導体を式（IV2）
（式中、m2およびR2は前記と同意義であり、L2は脱離基である）の化合物と反応させること、あるいは
（iii）式（VI）
（式中、n、N、m2およびR2は前記と同意義である）の化合物またはその保護誘導体を前記式（IV1）の化合物と反応させること、あるいは
（iv）式（VII）
の化合物またはその保護誘導体を式（VIII1）
（式中、n、m1およびR1は前記と同意義であり、L3は脱離基である）の化合物と反応させることにより、m2がm1と同じものを表しNがnと同じものを表す式（II）の化合物またはその保護誘導体を製造すること、あるいは
（v）式（IX）
（式中、n、m1およびR1は前記と同意義である）の化合物または保護誘導体を式（VIII2）
（式中、N、m2およびR2は前記と同意義であり、L4は脱離基である）の化合物と反応させること、あるいは
（vi）式（X）
（式中、N、m2およびR2は前記と同意義である）の化合物またはその保護誘導体を式（VIII1）の化合物と反応させること、あるいは
（vii）式（III1）
（式中、nおよびNは前記と同意義であり、L5およびL6は脱離基を表す）の化合物またはその保護誘導体を式（XI1）
（式中、m1およびR1は前記と同意義である）の化合物と反応させることにより、m2がm1と同じものを表す式（II）の化合物またはその保護誘導体を製造すること、あるいは
（viii）式（V1）
（式中、n、N、m1およびR1は前記と同意義であり、L7は脱離基である）の化合物またはその保護誘導体を式（XI2）
（式中、m2およびR2は前記と同意義である）の化合物と反応させること、あるいは
（ix）式（VI1）
（式中、n、N、m2およびR2は前記と同意義であり、L8は脱離基である）の化合物またはその保護誘導体を前記式（XI1）の化合物と反応させること、あるいは
（x）式（VII1）
（式中、L9およびL10は脱離基を表す）の化合物またはその保護誘導体を式（XII1）
（式中、n、m1およびR1は前記と同意義である）の化合物と反応させることにより、m2がm1と同じものを表しNがnと同じものを表す式（II）の化合物またはその保護誘導体を製造すること、あるいは
（xi）式（IX1）
（式中、n、m1およびR1は前記と同意義であり、L11は脱離基を表す）の化合物を式（XII2）
（式中、N、m2およびR2は前記と同意義である）の化合物と反応させること、あるいは
（xii）式（X1）
（式中、N、m2およびR2は前記と同意義であり、L12は脱離基である）の化合物またはその保護誘導体を前記式（XII1）の化合物と反応させること、あるいは
（xiii）保護された式（II）の化合物を脱保護することを含む。
各方法において、好ましくは、非反応性ヒドロキシル基を例えばベンジルまたはTHPエーテルとして保護する。
保護基（例えば、ヒドロキシル）の具体例およびそれらの除去手段は、Theodora GreenおよびPeter G.M Wutsによる“Protecting Groups In Organic Synthesis”（John Wiley and Sons Inc 1999）に記載されている。適当なヒドロキシル保護基には、カルボン酸エステル、例えば酢酸エステル、アリールエステル、例えば安息香酸エステル、エーテル、例えばベンジルエーテルおよびp-メトキシベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルおよびシリルエーテル、例えばtert-ブチルジメチルシリルエーテルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヒドロキシル基はベンジルエーテルまたはテトラヒドロピラニル（THP）エーテルとして保護する。特に好ましいのはベンジルエーテルである。
保護基（例えば、ヒドロキシル）の具体例およびそれらの除去手段は、Theodora GreenおよびPeter G.M Wutsによる“Protecting Groups In Organic Synthesis”（John Wiley and Sons Inc 1999）に記載されている。適当なヒドロキシル保護基には、カルボン酸エステル、例えば酢酸エステル、アリールエステル、例えば安息香酸エステル、エーテル、例えばベンジルエーテルおよびp-メトキシベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルおよびシリルエーテル、例えばtert-ブチルジメチルシリルエーテルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヒドロキシル基はベンジルエーテルまたはテトラヒドロピラニル（THP）エーテルとして保護する。特に好ましいのはベンジルエーテルである。
保護基は、酸もしくは塩基触媒加水分解、または還元、例えば水素化により除去することができる。シリルエーテルの開裂には、フッ化水素またはテトラブチルアンモニウムフルオリドが必要かもしれない。ヒドロキシルがベンジルエーテルとして保護されている場合には、該保護基は例えば水素化により除去することができる。ヒドロキシルがTHPエーテルとして保護されている場合には、該保護基は例えば酸加水分解により除去することができる。
方法（i）において、L1の適当な脱離基には、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロミドまたはヨード）、-O-トシル、-O-メシルまたは-O-トリフリルが含まれる。好ましくは、L1は-O-トシルを表す。
式（III）の化合物と式（IV1）の化合物との反応は、一般には、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DMF）中、強塩基または脱プロトン化剤、例えばヒドリド、例えば水素化ナトリウムの存在下、極端でない温度、例えば-10〜50℃、例えば0℃で行う。
通常、この方法においては少なくとも2モル当量の式（IV1）の化合物を使用する。好ましくは、有意に過剰な、例えば2〜10モル当量の式（IV1）の化合物を使用する。
通常、この方法においては少なくとも2モル当量の式（IV1）の化合物を使用する。好ましくは、有意に過剰な、例えば2〜10モル当量の式（IV1）の化合物を使用する。
方法（ii）、（iii）、（iv）、（v）、（vi）、（vii）、（viii）、（ix）、（x）、（xi）および（xii）においては、方法（i）で用いたのと同様の条件が適している。L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11およびL12の適当な脱離基には、L1に関して前記したものが含まれる。
Nがnと同じものを表す式（III）の化合物またはその保護誘導体は、式（XIII1）
（式中、nは前記と同意義であり、L13は脱離基であり、その具体例には、L1に関して前記したものが含まれる）の化合物またはその保護誘導体を式（VII）またはその保護誘導体と反応させることにより製造することができる。
式（VII）の化合物と式（XIII1）の化合物とからの式（III）の化合物の製造は、一般には、不活性溶媒、例えばDMF中、強塩基または脱プロトン化剤、例えばヒドリド、例えば水素化ナトリウムの存在下、方法（a）に関して前記した条件下で行う。少なくとも2モル当量の式（XIII1）の化合物を使用する。好ましくは、有意に過剰な式（XIII1）の化合物を使用する。
好ましくは、非反応性ヒドロキシル基を、例えばベンジルまたはTHPエーテルとして、より好ましくは、選択的除去が容易となるよう異なる保護基（例えば、テトラヒドロピラニル（THP）エーテルおよびベンジルエーテル）により保護する。
あるいは、式（III）の化合物またはその保護誘導体は、式（XIV）
（式中、nは前記と同意義である）の化合物またはその保護誘導体を式（XIII2）
（式中、Nは前記と同意義であり、L14は脱離基を表し、その具体例には、L1に関して前記したものが含まれる）の化合物またはその保護誘導体と反応させることにより製造することができる。
式（III）の化合物と式（IV1）の化合物との反応に関して前記したのと同様の条件を用いることが可能である。好ましくは、非反応性ヒドロキシル基を保護し、より好ましくは、選択的除去が容易となるよう異なる保護基（例えば、THPエーテルおよびベンジルエーテル）により保護する。
式（III）の化合物またはその保護誘導体のもう1つの製造方法は、式（III）の化合物と式（IV1）の化合物との反応（すなわち、前記方法（i））に関して前記したのと同様の条件を用いて、式（XV）
の化合物またはその保護誘導体を式（XIII1）の化合物またはその保護誘導体と反応させることを含む。しかし、脱離基と反応性ヒドロキシルとを交換した場合には、これらの反応の変更も意図されうる。これらの反応においては、脱離基は、必要に応じて用いる。
式（V）の化合物またはその保護誘導体は、
（1）式（III）の化合物またはその保護誘導体を式（IV1）の化合物またはその保護誘導体と反応させること、あるいは
（2）式（IX）の化合物を式（XIII1）の化合物と反応させること、あるいは
（3）式（IX1）の化合物を式（XVI1）
（1）式（III）の化合物またはその保護誘導体を式（IV1）の化合物またはその保護誘導体と反応させること、あるいは
（2）式（IX）の化合物を式（XIII1）の化合物と反応させること、あるいは
（3）式（IX1）の化合物を式（XVI1）
（式中、nは前記と同意義である）の化合物またはその保護誘導体と反応させることを含む方法により製造することができる。
式（VI）、（IX）、（X）、（XIV）および（XV）の化合物は同様の方法により製造することができる。例えば、式（VI）の化合物は、式（III）の化合物および式（IV2）の化合物から製造することができる。式（IX）の化合物は、式（VII）の化合物および式（VIII1）の化合物から製造することができる。式（X）の化合物は、式（VII）の化合物および式（VIII2）の化合物から製造することができる。式（XIV）の化合物は、式（VII）の化合物および式（XIII1）の化合物から製造することができる。式（XV）の化合物は、式（VII）の化合物および式（XIII2）の化合物から製造することができる。これらの反応においては、必要に応じて、保護基を使用する。
式（X）の化合物は、
（1a）エピブロモヒドリンを、塩基性条件下、式（XVII）
（式中、N、m2およびR2は前記と同意義である）の化合物と反応させ、
（2a）工程（1a）の生成物を水と反応させることを含む方法により製造することができる。
（1a）エピブロモヒドリンを、塩基性条件下、式（XVII）
（2a）工程（1a）の生成物を水と反応させることを含む方法により製造することができる。
式（XV）の化合物は、
（1b）エピブロモヒドリンを式（XVI2）
（式中、Nは前記と同意義である）の化合物またはその保護誘導体と反応させ、
（2b）工程（1b）の生成物を水と反応させることを含む方法により製造することができる。
（1b）エピブロモヒドリンを式（XVI2）
（2b）工程（1b）の生成物を水と反応させることを含む方法により製造することができる。
エポキシドは、酸性または塩基性条件下で開裂することができる。該反応の生成物は、求核試薬の選択により制御することができる。エーテル生成物が望ましい場合には、対応するアルコールまたはアルコキシドを求核試薬として使用すべきである。アルコール生成物が望ましい場合には、酸触媒の存在下の水またはヒドロキシドを求核試薬として使用すべきである。
式（III1）の化合物は式（III）の化合物から、式（V1）の化合物は式（V）の化合物から、式（VI1）の化合物は式（VI）の化合物から、式（VII1）の化合物は式（VII）の化合物から、式（IX1）の化合物は式（IX）の化合物から、そして式（X1）の化合物は式（X）の化合物から、ヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬での処理により製造することができる。
ヒドロキシル基を良好な脱離基に変換するための試薬には、ハロゲン化剤、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン、塩化チオニルまたは五塩化リンが含まれ、あるいはメタンスルホニルクロリドまたは塩化p-トルエンスルホン酸での処理を行うことが可能である。これらの反応においては、必要に応じて、保護基を使用する。
式（III1）、（V1）、（VI1）、（VII1）、（IX1）および（X1）の化合物は、前記式（V）、（VI）、（IX）、（XIX）および（XV）の化合物に関して記載したのと同様の方法によっても製造することが可能である。
また、式（III1）、（V）、（V1）、（VI）、（VI1）、（VII1）、（IX）、（IX1）、（X）、（X1）、（XIV）および（XV）の化合物は、前記式（X）および（XV）の化合物の製造に関して記載したのと同様の方法により、エピブロモヒドリンから製造することも可能である。
エピブロモヒドリンを使用する利点は、該出発物質中の3個の炭素が区別されているため位置特異性が比較的効率良く導入されうることにある。これは、不斉である式（V）、（V1）、（VI）、（VI1）、（VII1）、（IX）、（IX1）、（X）、（X1）、（XIV）および（XV）の化合物の場合に特に重要である。
式（IV1）、（IV2）、（VII）、（XI1）、（XI2）、（XII1）、（XII2）、（XIII1）、（XIII2）、（XVI1）および（XVI2）の化合物は公知であるか、または公知方法により製造することができる。
式（VIII1）、（VIII2）および（XVII）の化合物は公知方法により製造することができる。当技術分野において一般的な前記方法の変更は本発明の範囲内である。
式（II）、（III）、（III1）、（VIII1）、（VIII2）、（V）、（V1）、（VI）、（VI1）、（VII1）、（IX）、（IX1）、（X）、（X1）、（XII1）、（XII2）、（XIV）、（XV）および（XVII）の化合物は新規であり、本発明の一態様を構成する。
また、1以上の式（I）の化合物を含む製剤の製造方法も本発明の一態様を構成する。
本発明の製剤は、音波処理または高せん断ミキサーにより、適当な容器内の、選択された噴射剤中に、医薬および式（I）の化合物を分散させることにより製造することができる。該方法は、望ましくは、制御された湿度条件下で行う。
本発明の製剤は、音波処理または高せん断ミキサーにより、適当な容器内の、選択された噴射剤中に、医薬および式（I）の化合物を分散させることにより製造することができる。該方法は、望ましくは、制御された湿度条件下で行う。
本発明のエアゾール剤の化学的および物理的安定性ならびに薬学的許容性は、当業者によく知られた技術により判定することができる。したがって、例えば、該成分の化学的安定性は、例えば該製品の長期保存の後、HPLCアッセイにより測定することができる。物理的安定性データは、例えば漏れ試験、バルブ運搬アッセイ（作動当たりの平均噴射重量）、用量再現性アッセイ（作動当たりの有効成分）および噴霧分布分析のような他の通常の分析技術から得ることができる。
本発明のエアゾール剤の懸濁安定性は、通常の技術により、例えば、バックライト（back light）散乱装置を使用して凝集サイズ分布を測定することにより、あるいはカスケードインパクションにより若しくは「ツイン・インピンジャー（twin impinger）」分析法により粒度分布を測定することにより測定することができる。本明細書中に用いる「ツイン・インピンジャー」アッセイに対する言及は、英国薬局方1988, A204-207頁, Appendix XVII Cに定義されているとおり、「装置Aを使用する加圧吸入における放出用量の沈着の測定（Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A）」を意味する。そのような技術は、エアゾール剤の「吸入可能比率（respirable fraction）」の算出を可能にする。「吸入可能比率」を算出するために用いる1つの方法は、作動当たりに下部衝突チャンバーに集められる有効成分の量である「微粒子比率（fine particle fraction）」に基づくものであり、それは、前記のツイン・インピンジャー法を用いて作動当たりに運搬された有効成分の、全量に対する割合（％）として表される。
MDI容器は、一般には、使用する噴射剤の蒸気圧に耐えうる容器（例えば、プラスチックボトルまたはプラスチック被覆ガラスボトル、あるいは好ましくは金属缶、例えば、アルミニウムまたはその合金）を含み、これは、所望により、陽極処理、ラッカー被覆および／またはプラスチック被覆（例えば、参照により本明細書に組み入れるWO96/32099においては、内部表面の一部または全部が、所望により1以上の非フルオロカーボン重合体と組合されうる1以上のフルオロカーボン重合体で被覆されている）されていてもよく、該容器は定量化バルブで密閉されている。蓋は、超音波溶接、ねじ込み嵌合または圧着（クリンプ）により該容器上に固定することができる。本明細書に教示するMDIは、当技術分野の方法（例えば、前記ByronおよびWO/96/32099を参照されたい）により製造することができる。好ましくは、該容器には蓋アセンブリが付属しており、製剤定量化バルブが該蓋に配置され、該蓋は適所に圧着される。該定量化バルブは、作動ごとに定量化量の製剤を運搬するように及び該バルブを介した噴射剤の漏れを防ぐガスケットを含有するように設計される。該ガスケットは、任意の適当なエラストマー材、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒および白ブタジエン-アクリロニトリルゴム、ブチルゴムならびにネオプレンを含みうる。適当なバルブは、エアゾール産業においてよく知られた製造業者、例えばValois, France（例えば、DF10、DF30、DF60）、Bespak plc, UK（例えば、BK300、BK357）および3M-Neotechnic Ltd, UK（例えば、Spraymiser（商標））から商業的に入手可能である。
本発明のもう1つの態様は、該製剤をMDI中に充填するための方法を含む。
充填された容器の商業的生産のための大規模バッチの製造には、医薬エアゾール製造業の当業者によく知られた通常のバルク製造方法および装置を用いることが可能である。したがって、例えば、1つのバルク製造方法においては、定量化バルブをアルミニウム缶上に圧着して空容器を形成させる。微粒子状医薬を充填用容器に加え、液化噴射剤を、界面活性剤を含有する液化噴射剤と共に、該充填用容器を介して製造用容器中に加圧充填する。充填用装置に再循環させる前に該薬物懸濁液を混合し、ついで該薬物懸濁液のアリコートを該定量化バルブを介して該容器中に充填する。
充填された容器の商業的生産のための大規模バッチの製造には、医薬エアゾール製造業の当業者によく知られた通常のバルク製造方法および装置を用いることが可能である。したがって、例えば、1つのバルク製造方法においては、定量化バルブをアルミニウム缶上に圧着して空容器を形成させる。微粒子状医薬を充填用容器に加え、液化噴射剤を、界面活性剤を含有する液化噴射剤と共に、該充填用容器を介して製造用容器中に加圧充填する。充填用装置に再循環させる前に該薬物懸濁液を混合し、ついで該薬物懸濁液のアリコートを該定量化バルブを介して該容器中に充填する。
もう1つの方法においては、該液化製剤のアリコートを、該製剤が蒸発しないことを保証するのに十分な程度に低温の条件下、開いた容器に加え、ついで定量化バルブを該容器上に圧着させる。
典型的には、医薬用のバッチにおいては、各充填された容器を検査秤量し、それにバッチ番号を付け、それを放出試験の前の保存のためにトレーに入れる。
各々の充填された容器は、使用前に適当なチャネリング装置内に簡便に配置されて、患者の肺または鼻腔内に医薬を投与するための加圧式定量噴霧式吸入系が形成される。加圧式定量噴霧式吸入器は、作動または「噴射（puff）」当たりに一定単位量の医薬（例えば、1回の噴射当たり10〜5000μgの範囲の医薬）を運搬するように設計される。
医薬の投与は、軽度、中等度、重度の急性もしくは慢性の症状の治療または予防的治療に適応となりうる。厳密な投与量は患者の年齢および状態、使用する個々の微粒子状医薬に左右され、投与頻度は最終的には担当医の判断に委ねられると理解されるであろう。医薬の組合せを用いる場合には、該組合せの各成分の用量は、一般には、単独で使用される各成分の用量となる。典型的には、投与は、1日1回以上、例えば1〜8回であることが可能であり、例えば各回に1、2、3または4回の噴射を行うことが可能である。
適当な1日量は、例えば、疾患の重症度に応じて、サルメテロール50〜200μg、100〜1000μgのアルブテロール、プロピオン酸フルチカゾン50〜2000μgまたはジプロピオン酸ベクロメタゾン100〜2000μgの範囲でありうる。
したがって、例えば、各バルブ作動は、サルメテロール25μg、アルブテロール100μg、プロピオン酸フルチカゾン25、50、125または250μg、あるいはジプロピオン酸ベクロメタゾン50、100、200または250μgを運搬しうる。サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの組合せであるセレチド（Seretide（商標））の用量は、通常、対応する個々の成分薬の投与量となる。典型的には、加圧式定量噴霧式吸入系において使用する各々の充填された容器は、60、100、120、160または240定量化用量または噴射量の医薬を含有する。
他の医薬に関する適当な投与計画は公知であるか又は当業者に容易に利用可能である。
他の医薬に関する適当な投与計画は公知であるか又は当業者に容易に利用可能である。
前記式（I）の化合物の、特に医薬製剤の製造における使用、吸入療法（例えば、呼吸障害の治療または予防のためのもの）における前記製剤の使用、および呼吸障害の治療または予防における加圧式定量噴霧式吸入系の使用はすべて、本発明のその他の態様である。
本発明の更にもう1つの態様は、本明細書に記載の製剤の有効量の吸入による投与を含んでなる、呼吸障害（例えば、喘息またはCOPD）の治療方法を含む。
以下の非限定的な実施例は本発明を例示するものである。
以下の非限定的な実施例は本発明を例示するものである。
水中の0.1％ HCO2Hおよび0.01 M酢酸アンモニウム（溶媒A）ならびにアセトニトリル中の0.05％ HCO2H 5％水（溶媒B）で溶出するSupelcosil LCABZ+PLUSカラム（3.3 cm×4.6 mm ID）上、以下の溶出勾配を用いてLCMSを行った：0〜0.7分 0％B、0.7〜4.2分 100％B、4.2〜5.3分 0％B、5.3〜5.5分 0％B（流速3ml/分）。質量スペクトルは、サーモスプレー正イオンモードを使用するフローインジェクションHewlett Packardエンジンにより、またはエレクトロスプレー正および負モード（ES+veおよびES-ve）を使用するMicromassシリーズII質量分析計により記録した。
実施例１：
20-(7,10,13,16-テトラオキサヘプタデカ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,18-ペンタオキサヘンイコサン-21-酸
（a）2-({6-[2-(ベンジルオキシ)-1-({[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ヘキシル]オキシ}メチル)エトキシ]ヘキシル}オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
ジメチルホルムアミド（165ml）中の1-ベンジルグリセロール（3.00g）の0℃の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液, 3.95g）を加え、該反応液を45分間撹拌した。1-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-6-ブロモヘキサン（13.10g）を加え、該反応液を20℃で19時間撹拌した。メタノール（10ml）を0℃で30分かけて分割添加することにより、該反応液をクエンチした。該溶媒を真空中で除去し、残渣を水（125ml）とジクロロメタン（125ml）との間に分配させた。有機層をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。これを、シクロヘキサン中の8％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲル（Biotage）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の油（3.74g）として得た。
Rf 0.34（シクロヘキサン中の8％ 酢酸エチル）；質量スペクトル m/z 568 [MNH4 +]。
20-(7,10,13,16-テトラオキサヘプタデカ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,18-ペンタオキサヘンイコサン-21-酸
（a）2-({6-[2-(ベンジルオキシ)-1-({[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ヘキシル]オキシ}メチル)エトキシ]ヘキシル}オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
ジメチルホルムアミド（165ml）中の1-ベンジルグリセロール（3.00g）の0℃の冷却溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液, 3.95g）を加え、該反応液を45分間撹拌した。1-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-6-ブロモヘキサン（13.10g）を加え、該反応液を20℃で19時間撹拌した。メタノール（10ml）を0℃で30分かけて分割添加することにより、該反応液をクエンチした。該溶媒を真空中で除去し、残渣を水（125ml）とジクロロメタン（125ml）との間に分配させた。有機層をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。これを、シクロヘキサン中の8％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲル（Biotage）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の油（3.74g）として得た。
Rf 0.34（シクロヘキサン中の8％ 酢酸エチル）；質量スペクトル m/z 568 [MNH4 +]。
（b）6-(2-(ベンジルオキシ)-1-{[(6-ヒドロキシヘキシル)オキシ]メチル}エトキシ)ヘキサン-1-オール
メタノール（80ml）中の工程（a）の生成物（3.74g）の撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸（260mg）を加え、該反応液を20℃で24時間撹拌した。該溶媒を真空中で除去し、残渣を水（125ml）に溶解し、ジクロロメタン（3×125ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。これを、シクロヘキサン中の40％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲル（Biotage）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明な油（1.27g）として得た。
Rf 0.21（シクロヘキサン中の40％ 酢酸エチル）；質量スペクトル m/z 382.5 [MH+]。
メタノール（80ml）中の工程（a）の生成物（3.74g）の撹拌溶液に、p-トルエンスルホン酸（260mg）を加え、該反応液を20℃で24時間撹拌した。該溶媒を真空中で除去し、残渣を水（125ml）に溶解し、ジクロロメタン（3×125ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。これを、シクロヘキサン中の40％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲル（Biotage）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明な油（1.27g）として得た。
Rf 0.21（シクロヘキサン中の40％ 酢酸エチル）；質量スペクトル m/z 382.5 [MH+]。
（c）19-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,5,8,11,18,21,28,31,34,37-デカオキサオクタトリアコンタン
工程（b）の生成物（1.28g）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の60％ 分散液, 797mg）をゆっくり加え、該反応液を45分間撹拌した。2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホナート（3.17g）を加え、該反応液を20℃で17時間撹拌した。メタノール（10ml）を0℃で30分かけて分割添加することにより、該反応液をクエンチした。該溶媒を真空中で除去し、残渣を水（125ml）に溶解し、ジクロロメタン（3×125ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン中の1％ メタノールで溶出するシリカゲル（Biotage）カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を透明な油（1.26g）として得た。
Rf 0.36（シクロヘキサン中の1％ メタノール）；質量スペクトル m/z 692 [MNH4 +]。
工程（b）の生成物（1.28g）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の60％ 分散液, 797mg）をゆっくり加え、該反応液を45分間撹拌した。2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼンスルホナート（3.17g）を加え、該反応液を20℃で17時間撹拌した。メタノール（10ml）を0℃で30分かけて分割添加することにより、該反応液をクエンチした。該溶媒を真空中で除去し、残渣を水（125ml）に溶解し、ジクロロメタン（3×125ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（150ml）で洗浄し、乾燥させ、該溶媒を真空中で除去した。ジクロロメタン中の1％ メタノールで溶出するシリカゲル（Biotage）カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を透明な油（1.26g）として得た。
Rf 0.36（シクロヘキサン中の1％ メタノール）；質量スペクトル m/z 692 [MNH4 +]。
（d）20-(7,10,13,16-テトラオキサヘプタデカ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,18-ペンタオキサヘンイコサン-21-オール
エタノール（50ml）中の10％ 酢酸中の工程（c）の生成物（1.26g）と10％ 炭素上パラジウム（126mg）との撹拌溶液を5気圧の水素雰囲気下に72時間配置した。該反応混合物をセライトで濾過し、該溶媒を真空中で除去して、表題化合物を透明な油（1.03g）として得た。
Rf 0.26（DCM中の3％ メタノール）；質量スペクトル m/z 585 [MH+]。
エタノール（50ml）中の10％ 酢酸中の工程（c）の生成物（1.26g）と10％ 炭素上パラジウム（126mg）との撹拌溶液を5気圧の水素雰囲気下に72時間配置した。該反応混合物をセライトで濾過し、該溶媒を真空中で除去して、表題化合物を透明な油（1.03g）として得た。
Rf 0.26（DCM中の3％ メタノール）；質量スペクトル m/z 585 [MH+]。
（e）20-(7,10,13,16-テトラオキサヘプタデカ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,18-ペンタオキサヘンイコサン-21-酸
水酸化ナトリウム水溶液（1.98ml）中の工程（d）の生成物（207mg）の撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム水溶液（5.58ml）を加え、該反応液を室温で17時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、塩酸（2M）の添加によりpH3に酸性化した。これを水（25ml）で希釈し、DCM（3×25ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、該溶媒を真空中で除去して、表題化合物を透明な油として得た。
保持時間 2.92分；質量スペクトル m/z 597 [MH-]。
水酸化ナトリウム水溶液（1.98ml）中の工程（d）の生成物（207mg）の撹拌溶液に、過マンガン酸カリウム水溶液（5.58ml）を加え、該反応液を室温で17時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、塩酸（2M）の添加によりpH3に酸性化した。これを水（25ml）で希釈し、DCM（3×25ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、該溶媒を真空中で除去して、表題化合物を透明な油として得た。
保持時間 2.92分；質量スペクトル m/z 597 [MH-]。
実施例1で前記したのと同様の方法により、他の化合物を得た。
実施例２：
38-(7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-デカオキサペンタトリアコンタ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,36-ウンデカオキサノナトリアコンタン-39-酸
保持時間 2.88分；質量スペクトル m/z 581 [M/2-NH4 +]。
38-(7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-デカオキサペンタトリアコンタ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,36-ウンデカオキサノナトリアコンタン-39-酸
保持時間 2.88分；質量スペクトル m/z 581 [M/2-NH4 +]。
実施例３：
17-(4,7,10,13-テトラオキサテトラデカ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,15-ペンタオキサオクタデカン-18-酸
保持時間 2.31分；質量スペクトル m/z 513 [MH-]。
17-(4,7,10,13-テトラオキサテトラデカ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,15-ペンタオキサオクタデカン-18-酸
保持時間 2.31分；質量スペクトル m/z 513 [MH-]。
実施例４：
35-(4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサドトリアコンタ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-ウンデカオキサヘキサトリアコンタン-36-酸
保持時間 2.42分；質量スペクトル m/z 1040 [MH-]。
35-(4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサドトリアコンタ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-ウンデカオキサヘキサトリアコンタン-36-酸
保持時間 2.42分；質量スペクトル m/z 1040 [MH-]。
実験データ
内容物の均一性
作動当たりの強度25mcgの、HFA 134a中のサルメテロール キシナホアート（salmeterol xinafoate）製剤、および10％ w/w（対薬物比）の式（I）の関連界面活性剤化合物（すなわち、実施例3または実施例4）を、サルメテロール キシナホアート（8.7mg）、HFA 134a（18g）および関連化合物（0.87mg）を使用して、定量化バルブを含有する圧着蓋を備えたアルミニウム缶内で調製した。対照は、界面活性剤を加えないで調製した。該製剤の内容物の均一性を、使用試験中の用量により評価した。試験は、「使用開始時」（BoU）および「使用終了時」（EoU）に、該製剤のそれぞれについて10缶/吸入器の組に対して行った。各吸入器を予備作動（4回噴射して廃棄する）させた後、作動物1および2（BoU）を集めた。ついで、その後116回の各吸入器の作動を自動化法により行い、噴射物を廃棄し、作動物119および120（EoU）を集めた。
内容物の均一性
作動当たりの強度25mcgの、HFA 134a中のサルメテロール キシナホアート（salmeterol xinafoate）製剤、および10％ w/w（対薬物比）の式（I）の関連界面活性剤化合物（すなわち、実施例3または実施例4）を、サルメテロール キシナホアート（8.7mg）、HFA 134a（18g）および関連化合物（0.87mg）を使用して、定量化バルブを含有する圧着蓋を備えたアルミニウム缶内で調製した。対照は、界面活性剤を加えないで調製した。該製剤の内容物の均一性を、使用試験中の用量により評価した。試験は、「使用開始時」（BoU）および「使用終了時」（EoU）に、該製剤のそれぞれについて10缶/吸入器の組に対して行った。各吸入器を予備作動（4回噴射して廃棄する）させた後、作動物1および2（BoU）を集めた。ついで、その後116回の各吸入器の作動を自動化法により行い、噴射物を廃棄し、作動物119および120（EoU）を集めた。
表1のデータは、実施例3または実施例4の界面活性剤化合物の存在下では、使用開始時に集めた用量と使用終了時に集めた用量との差が減少したことを示している。対照においては、使用開始時から使用終了時までで5.6mcgの増加が認められた。一方、該界面活性剤化合物の存在下では、この増加が、実施例3の化合物を含有する製剤では1.4mcgに、そして実施例4の化合物を含有する製剤では2.8mcgに減少した。また、それらの界面活性剤化合物を含有する製剤では、BoUにおけるRSD率の減少も認められ、このことは、缶間の再現性の改善を示している。さらに、実施例4の化合物を含有する製剤においては、EoUにおけるRSDの減少も認められた。したがって、該界面活性剤の存在は該吸入器の内容物の均一性を改善する。
薬物の沈着
60回の作動のそれぞれについての用量当たりの強度25mcgの、HFA 134a中のサルメテロール キシナホアート（salmeterol xinafoate）製剤、および10％ w/w（対薬物比）の式（I）の関連界面活性剤化合物（すなわち、実施例3または実施例4）を、サルメテロール キシナホアート（1.50mg）、HFA 134a（3g）および関連化合物（0.15mg）を使用して、定量化バルブを含有する圧着蓋を備えたアルミニウム缶内で調製した。対照は、界面活性剤を加えないで調製した。
60回の作動のそれぞれについての用量当たりの強度25mcgの、HFA 134a中のサルメテロール キシナホアート（salmeterol xinafoate）製剤、および10％ w/w（対薬物比）の式（I）の関連界面活性剤化合物（すなわち、実施例3または実施例4）を、サルメテロール キシナホアート（1.50mg）、HFA 134a（3g）および関連化合物（0.15mg）を使用して、定量化バルブを含有する圧着蓋を備えたアルミニウム缶内で調製した。対照は、界面活性剤を加えないで調製した。
分析用製剤を含有する缶を-4℃に冷却して、その中の噴射剤を液化した。ついでこれらを開け、内容物を容器内に集めた。バルブおよび空の缶を定量的に洗浄した。各成分の洗浄液は別々に維持した。缶から取り出された内容物中の薬物の量、バルブ洗浄液および缶洗浄液をHPLC分析により定量した。結果を以下の表2に示す。
表2は、実施例3または実施例4の界面活性剤化合物を含有する製剤では、バルブ上および缶上の薬物の沈着が対照用容器上の薬物の沈着より低かったことを示している。同様に、それらの界面活性剤化合物の1つを含む製剤を含有する缶からの薬物含量は対照製剤の薬物含量より有意に高い。したがって、製剤中の該界面活性剤の存在は缶およびバルブ上の薬物の沈着を減少させると思われる。
本開示は単に例示を目的としたものに過ぎず、本発明は、当業者の通常の技量の範囲内である本発明に対する修飾、変更および改良を含むと理解されるであろう。
本明細書およびそれに先行する特許請求の範囲の全体にわたり、それらの文脈から例外となる場合を除き、「含む」なる語ならびに「含んでなる」および「含み」のようなその派生語は、示されている整数または工程または整数群が包含されることを意味するが、他のいずれの整数または工程または整数群または工程群をも排除することを意味するものではない。
Claims (13)
- 式（I）
nおよびNは、独立して、2〜12の整数を表す；
m1およびm2は、独立して、1〜15の整数を表す；
R1およびR2は、独立して、-(CO)xC1-9アルキルまたは-(CO)xC1-9フルオロアルキルを表し、該フルオロアルキル部分は、少なくとも1つのフッ素原子および3個以下の連続的なペルフルオロカーボン原子を含有し、xは0または1を表す）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - nおよびNが、独立して、3〜6の整数を表す、請求項1記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- m1およびm2が、独立して、3〜9の整数を表す、請求項1または2記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が-C1-3アルキルまたはC1-3フルオロアルキルC0-6アルキレン-を表す、請求項1〜3のいずれか1項記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2CF3または-CF2CF3を表す、請求項4記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が-CF3または-CH2CF3を表す、請求項5記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- R2が-C1-3アルキルまたはC1-3フルオロアルキルC0-6アルキレン-を表す、請求項1〜6のいずれか1項記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- R2が-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH2(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2CF3または-CF2CF3を表す、請求項7記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- R2が-CF3またはCH2CF3を表す、請求項8記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
- 20-(7,10,13,16-テトラオキサヘプタデカ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,18-ペンタオキサヘンイコサン-21-酸、
38-(7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-デカオキサペンタトリアコンタ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,36-ウンデカオキサノナトリアコンタン-39-酸、
17-(4,7,10,13-テトラオキサテトラデカ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,15-ペンタオキサオクタデカン-18-酸および
35-(4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-デカオキサドトリアコンタ-1-イルオキシ)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-ウンデカオキサヘキサトリアコンタン-36-酸から選ばれる式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。 - 微粒子状医薬、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤またはそれらの混合物、および請求項1〜10のいずれか1項記載の式（I）の化合物を含んでなる医薬エアゾール剤。
- 前記噴射剤が、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはそれらの混合物から選ばれる、請求項11記載の医薬エアゾール剤。
- エフェドリンおよびテオフィリン；フェノテロールおよびイプラトロピウム；イソエタリンおよびフェニレフリン；アルブテロールおよびジプロピオン酸ベクロメタゾン；ブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール；ならびにサルメテロール キシナホアート（salmeterol xinafoate）およびプロピオン酸フルチカゾンから選ばれる2以上の微粒子状医薬の組合せを含有する、請求項11または12記載の医薬エアゾール剤。
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