DE69936515T2

DE69936515T2 - Aerosolformulierungen von salmeterol xinafoate

Info

Publication number: DE69936515T2
Application number: DE69936515T
Authority: DE
Inventors: Simon Murray Glaxo COOPER
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-04-24
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2019-04-24
Also published as: US6613307B1; EP1073429A1; WO1999055319A1; DE69936515D1; ES2289811T3; JP2002512952A; ATE366568T1; GB9808802D0; AU3821399A; EP1073429B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen, die teilchenförmige Produkte umfassen, die durch Verfahren und einer Apparatur unter Verwendung von überkritischen Fluiden hergestellt werden können. Insbesondere betrifft die Erfindung Formulierungen, die bestimmte kristalline Formen von 4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol (Salmeterol) 1-Hydroxy-2-naphthalincarboxylat (Xinafoat) umfassen.
Salmeterol ist ein selektiver und potenter β₂-Adrenorezeptor-stimulierender Bronchodilatator, der sehr erfolgreich durch Inhalation für die sofortige Erleichterung von Spasmus bei Asthma verwendet wurde. Salmeterol wird in der britischen Patentspezifikation Nr. 2140800 beschrieben. Das Xinafoatsalz von Salmeterol ist ein besonders bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verwendung in der Inhalationstherapie.
Die Verwendung von Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt. Solche Aerosole umfassen im allgemeinen das Medikament, ein oder mehrere Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel und entweder ein Tensid oder ein Lösungsmittel wie Ethanol. Die am häufigsten verwendeten Aerosoltreibmittel für Medikamente sind Treibmittel 11 (CCl₃F) und/oder Treibmittel 114 (CF₂ClCF₂Cl) mit Treibmittel 12 (CCl₂F₂). Jedoch wird nun für diese Treibmittel angenommen, daß sie den Abbau von Ozon in der Stratosphäre bewirken, und es besteht daher ein Bedarf, Aerosolformulierungen für Medikamente bereitzustellen, die sogenannte "ozonfreundliche" Treibmittel einsetzen.
Eine Klasse von Treibmitteln, von denen angenommen wird, daß sie minimale ozonabbauende Wirkungen im Vergleich mit konventionellen Chlorfluorkohlenstoffen haben, umfassen Fluorkohlenstoffe, wasserstoffhaltige Fluorkohlenstoffe und wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoffe, und eine Anzahl medizinischer Aerosolformulierungen, die solche Treibmittelsysteme verwenden, werden zum Beispiel in EP 0372777 , WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495, WO 91/14422, WO 92/00107, WO 93/08447, WO 93/08446, WO 93/11743, WO 93/11744 und WO 93/11745 offenbart. Diese Anmeldungen befassen sich alle mit der Herstellung von Druckaerosolen zur Verabreichung von Medikamenten und versuchen, die Probleme auszuräumen, die mit der Verwendung der neuen Klasse an Treibmitteln assoziiert sind, insbesondere die Probleme der Stabilität, die mit den hergestellten pharmazeutischen Formulierungen assoziiert sind.
Konventionell kristallisiertes Salmeterolxinafoat, sogar nach Mikronisierung (Flüssigzermahlung), existiert in einer Form mit schlechten Fließeigenschaften, zum Beispiel ist es kohäsiv und statisch aufgeladen, was zu Schwierigkeiten in der Handhabung der Wirkstoffsubstanz in pharmazeutischen Formulierungsverfahren führt und, wenn der Wirkstoff mit Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltigen Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln vermischt wird, zu Problemen der Dispersionsstabilität führen kann, wie zum Beispiel Wirkstoffagglomeratbildung oder Ablagerung auf Komponenten der Aerosoldose, des Ventils oder des Auslösers.
Wir haben nun überraschend festgestellt, daß es in der Tat möglich ist, zufriedenstellende Dispersionen von Salmeterolxinafoat in Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltigen Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln, wie zum Beispiel 1,1,1,2-Tetrafluorethan (Treibmittel 134a oder HFA 134a), durch Verwendung von Salmeterolxinafoat mit einer kontrollierten Partikelgröße, -gestalt und -morphologie zu erhalten.
Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 93/17665 beschreibt ein Verfahren und eine Apparatur für die Wirkstoffübertragung unter Verwendung von überkritischen Lösungen, worin eine physiologisch aktive Verbindung an einen abgezielten Menschen oder Tier durch Ausbildung einer überkritischen Flüssiglösung übertragen wird, die ein überkritisches Fluidlösungsmittel und einen physiologisch aktiven gelösten Stoff umfaßt, Führen der Lösung in einen subkritischen Bereich, um das Lösungsmittel zu verdampfen oder zu vergasen und eine gasübertragene Dispersion von gelösten Stoffpartikeln zu bilden, und Verabreichen der gasübertragenen Dispersion der gelösten Stoffpartikel an den abgezielten Menschen oder das Tier.
Die internationale Patentanmeldung PCT/GB 94/01425, veröffentlicht unter WO 95/01324, beschreibt ein Verfahren und eine Apparatur, die geeignet für die Ausbildung von teilchenförmigem Salmeterolxinafoat in einer kontrollierten Weise unter Verwendung eines überkritischen Flüssig-Partikel-Ausbildungssystems sind. Die Apparatur, für die weitere Einzel heiten nachfolgend dargelegt sind, umfaßt ein Partikelbildungsgefäß mit Hilfsmitteln zum Kontrollieren der Temperatur des Gefäßes und Hilfsmitteln zum Kontrollieren des Drucks des Gefäßes, zusammen mit einem Hilfsmittel zum Miteinleiten eines überkritischen Fluids und eines Vehikels, das mindestens eine Substanz (wie Salmeterolxinafoat) in Lösung oder Suspension enthält, so daß eine Dispersion und Extraktion des Vehikels im wesentlichen simultan durch die Wirkung des überkritischen Fluids erfolgt. Die simultane Miteinleitung des Vehikels, das mindestens eine Substanz in Lösung oder Suspension enthält, und des überkritischen Fluids, gemäß dem Verfahren, das in WO 95/01324 beschrieben ist, ermöglicht einen hohen Grad von Kontrolle der Parametern der Temperatur, Druck und Flußrate, sowohl des Vehikelfluids als auch des überkritischen Fluids, beim exakten Punkt, wo diese miteinander in Kontakt kommen. Dies ergibt einen hohen Grad von Kontrolle über die Bedingungen, unter denen Teilchen der Wirkstoffsubstanz, die im Vehikel suspendiert oder aufgelöst ist, ausbilden, und folglich über die physikalischen Eigenschaften der gebildeten Teilchen.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die Salmeterolxinafoat mit einer kontrollierten Teilchengröße, -gestalt und -morphologie sowie mit einer dynamischen Schüttdichte von weniger als 0,1 g/cm³ und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfaßt. Die Verwendung solcher teilchenförmigen kristallinen Formen kann besondere Vorteile in bezug auf die Reduzierung der Agglomeratbildung und der Ablagerung des Wirkstoffs an den Wänden der Aerosoldose, den Auslöser und den Ventilkomponenten ergeben und kann die Bildung von stabilen Dispersionen ohne die Verwendung zusätzlicher Komponenten wie Tensiden oder Co-Lösungsmittels oder mit relativ niedrigen Mengen solcher Komponenten erlauben. Die Adsorption des Wirkstoffs in Gummikomponenten des Ventils und/oder des Auslösers kann ebenfalls reduziert werden. Das Minimieren und vorzugsweise Verhindern der Verwendung von Formulierungsexzipienten wie zum Beispiel Tensiden, Co-Lösungsmitteln usw. in den erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen kann vorteilhaft sein, da die Formulierungen im wesentlichen geschmacks- und geruchsfrei, weniger reizend und weniger toxisch als konventionelle Formulierungen sein können. Vorzugsweise ist das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan (Treibmittel 134a), worin das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Treibmittel in den Formulierungen vorzugsweise zwischen 0,025:75 und 0,1:75, zum Beispiel 0,05:75, ist.
Weitere Vorteile für Teilchen, die durch das Verfahren und die Apparatur zur Ausbildung der überkritischen fluiden Teilchen gebildet werden, schließen die Kontrolle über die Qualität der kristallinen und polymorphen Phasen ein, da die Teilchen, wenn gebildet, die gleichen stabilen Bedingungen für Druck und Temperatur sowie das Potential einer gesteigerten Reinheit erfahren. Dieses letztere Merkmal kann der hohen Selektivität des überkritischen Fluids unter unterschiedlichen Arbeitsbedingungen zugeschrieben werden, was die Extraktion von einer oder mehreren der Unreinheiten von dem Vehikel, das die Substanz von Interesse enthält, ermöglicht.
Des weiteren ermöglicht die Miteinleitung des Vehikels und des überkritischen Fluids, was zu einer simultanen Dispersion und Teilchenausbildung führt, das Durchführen der Teilchenbildung, falls erwünscht, bei Temperaturen am oder über dem Siedepunkt des Vehikels, etwas, was unter Verwendung von vorherigen Techniken zur Ausbildung von überkritischen fluiden Teilchen nicht möglich war. Dies ermöglicht einen Arbeitsablauf in Temperatur- und Druckbereichen, die zuvor unzugänglich waren, die wiederum die Ausbildung von Produkten oder besonderen Formen der Produkte ermöglichen können, die zuvor nicht erreicht werden konnten.
Die Kontrolle der Parameter, wie zum Beispiel Größe und Gestalt im bestimmten Produkt hängen von den Arbeitsbedingungen ab, die verwendet werden, wenn das überkritische Fluid-Verfahren durchgeführt wird. Variablen schließen die Flußraten des überkritischen Fluids und/oder des Vehikels, das das/die Substanz(en) enthält, die Konzentration der Substanz(en) im Vehikel und die Temperatur und den Druck innerhalb des Teilchenbildungsgefäßes ein. Daher ist die Bereitstellung von Formulierungen, die Salmeterolxinafoat, das durch das hier beschriebene Verfahren zur Ausbildung der überkritischen fluiden (SCF, supercritical fluid) Teilchen hergestellt wurde, und ein oder mehrere Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltige Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfassen, ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereitgestellt, die Salmeterol in einer Form mit einer dynamischen Schüttdichte von weniger als 0,1 g/cm³, vorzugsweise im Bereich zwischen 0,01 und 0,1 g/cm³, und insbesondere im Bereich zwischen 0,01 und 0,075 g/cm³, und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfaßt.
Die dynamische Schüttdichte (W) ist bezeichnend für die Fluidisierbarkeit einer Substanz und wird wie folgt definiert:
worin P die komprimierte Schüttdichte (g/cm³) ist, A die belüftete Schüttdichte (g/cm³) ist und C die Komprimierbarkeit (%) ist, wobei C durch die nachfolgende Formel berechnet wird:
Eindeutig entspricht ein niedriger Wert für W einem hohen Grad an Fluidisierbarkeit.
Wenn mit konventionell kristallisiertem Salmeterolxinafoat verglichen, sowohl vor als auch nach der Mikronisierung, weist das in der vorliegende Erfindung eingesetzte Salmeterolxinafoat eine signifikant niedrigere dynamische Schüttdichte auf, wie in Tabelle 2 (siehe nachfolgend Beispiel 1) veranschaulicht.
Es wird einzusehen sein, daß im Fall eines inhalierten Pharmazeutikums, wie zum Salmeterolxinafoat, es insbesondere wünschenswert ist, eine Wirkstoffsubstanz herzustellen, die einfach fluidisierbar ist, wodurch ihre Inhalationseigenschaften potentiell verbessert werden.
Für das in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendete Salmeterolxinafoat ist zu beobachten, daß es im Vergleich zu konventionell kristallisiertem Salmeterolxinafoat verbesserte Handhabungs- und Verflüssigungscharakteristika hat.
Des weiteren kann die Teilchengröße und -gestalt des in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendeten Salmeterolxinafoat kontrolliert werden, wie hier durch die Elektron-Mikrographen veranschaulicht. Vorzugsweise ist das in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung eingesetzte Salmeterolxinafoat innerhalb des Teilchengrößenbereichs, der für pharmazeutische Dosierungsformen, die durch Inhalation oder Insufflation übertragen werden, geeignet ist. Ein geeigneter Teilchengrößenbereich für diese Verwendung ist 1 bis 10 μm, vorzugsweise 1 bis 5 μm. Die Teilchen haben im allgemeinen eine gleichmäßige Teilchengrößenverteilung von 1 bis 100, wie durch einen Gleichmäßigkeitsindex gemessen, typischerweise von 1 bis 20, z.B. 5 bis 20.
Das in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung eingesetzte Salmeterolxinafoat hat typischerweise eine niedrige Kohäsionsfähigkeit von zum Beispiel 0 bis 20%, vorzugsweise von 0 bis 5%, durch Einsetzen von Messungsverfahren, die auf denen basieren, die durch R.L. Carr in Chemical Engineering 1965, 163-168 beschrieben sind.
Es wurde ebenfalls festgestellt, daß konventionell kristallisiertes Salmeterolxinafoat, wenn durch Differentialrasterkalorimetrie (DSC) untersucht, einen Übergang zwischen zwei Formen aufzeigt, nachfolgend als "Polymorph I" und "Polymorph II" bezeichnet, der zwischen 120 und 140°C auftritt. Ein DSC-Profil für konventionell kristallisiertes Salmeterolxinafoat, das die zwei charakteristischen Peaks für das Polymorph I und II zeigt, ist in 3 gezeigt. Die Verwendung des Verfahrens und der Apparatur zur Ausbildung der überkritischen fluiden Teilchen gemäß WO 95/01324 erlaubt jedoch die Herstellung von im wesentlich reinem Polymorph I, im wesentlichen reinem Polymorph II oder kontrollierten Gemischen der zwei polymorphen Formen. Die hergestellten Polymorphe sind ebenfalls stabil, was bedeutet, daß kein Übergang von einem zum anderen Polymorph unter den DSC-Bedingungen zu beobachten ist.
Daher stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die wesentlich reines teilchenförmiges Polymorph I Salmeterolxinafoat und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfaßt. Ebenfalls wird eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereitgestellt, die wesentlich reines teilchenförmiges Polymorph II Salmeterolxinafoat und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfaßt. Mit "wesentlich reines" Polymorph ist eine Zusammensetzung gemeint, die ein erstes Polymorph jedoch im wesentlichen nichts des anderen Polymorphs enthält; mit "im wesentlichen nichts" ist weniger als 0,5 Gew.% auf der Basis des ersten Polymorphs gemeint, zum Beispiel 0,1% oder weniger.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung von wesentlich reinem Polymorph I von Salmeterolxinafoat in der Herstellung eines Medikaments, das Treibmittel 134a umfaßt, zur Behandlung von Atemwegsstörungen bereit.
Das Salmeterolxinafoat, das durch das Verfahren zur Ausbildung der überkritischen fluiden Teilchen hergestellt wird, kann zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, die ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Bevorzugte Träger schließen zum Beispiel Polymere, z.B. Stärke und Hydroxypropylcellulose, Siliciumdioxid, Sorbit, Mannit und Lactose, z.B. Lactosemonohydrat, ein. Unter Verwendung des Verfahrens und der Apparatur zur Ausbildung der überkritischen fluiden Teilchen können Salmeterolxinafoat und ein Träger zusammen co-kristallisiert werden, um Multikomponententeilchen zu bilden, die sowohl Salmeterolxinafoat als auch den Träger umfassen. Pharmazeutische Formulierungen, die solche Multikomponentenpartikel und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfassen, stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. In einem bevorzugten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die Salmeterolxinafoat und Lactose in der Form von Multikomponentenpartikel umfaßt.
Die Verwendung des überkritischen Fluids (SCFs) und die Eigenschaften davon wurden extensiv dokumentiert, siehe zum Beispiel J.W. Tom und P.G. Debendetti, "Practicle Formation with Supercritical Fluids – A Review", J. Aerosol Sci., 22 (5), 555-584 (1991). In kürze, ein überkritisches Fluid kann als ein Fluid definiert werden, das simultan an oder über seinem kritischen Druck (PC) und seiner kritischen Temperatur (T_c) vorliegt. Überkritische Fluide sind von beachtlichen Interesse gewesen, nicht zuletzt aufgrund ihrer einzigartigen Eigenschaften. Diese Charakteristika schließen folgende eins

• Hohes Diffusionsvermögen, niedrige Viskosität und niedrige Oberflächenspannung im Vergleich zu Flüssigkeiten.
• Großes Kompressionsvermögen der überkritischen Fluide im Vergleich zum idealen Gas impliziert große Veränderungen der Flüssigdichte bei geringfügigen Veränderungen des Drucks, was wiederum in einer hoch kontrollierbaren Solvatisierungskraft resultiert. Die Dichten eines überkritischen Fluids liegen unter normalen Arbeitsbedingungen typischerweise im Bereich von 0,1-0,9 g/ml. Aufgrund dessen ist eine selektive Extraktion mit einem überkritischen Fluid möglich.
• Viele überkritische Fluide sind normalerweise unter Umgebungsbedingungen Gase, die den Verdampfungs/Aufkonzentrationsschritt, der in einer konventionellen Flüssigextraktion benötigt wird, ausschließt.
• Die meisten der herkömmlich verwendeten überkritischen Fluide verursachen nicht-oxidierende oder nicht-abbauende Atmosphären für sensitive und thermoinstabile Verbindungen aufgrund ihrer Trägheit und gemäßigten Temperaturen, die in routinemäßigen Arbeitsbedingungen verwendet werden. Kohlendioxid ist aufgrund seiner Preisgünstigkeit, Nicht-Toxizität, Nicht-Entflammbarkeit und seiner niedrigen kritischen Temperatur, das am häufigsten verwendete SCF.

Diese Charakteristika haben zu der Entwicklung von verschiedenen Techniken zur Extraktion und Teilchenbildung unter Verwendung von überkritischen Fluiden, einschließlich des in WO 95/01324 beschriebenen, geführt.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "überkritisches Fluid" ein Fluid, das gleichzeitig an oder über seinem kritischen Druck (P_c) und seiner kritischen Temperatur (T_c) vorliegt. In der Praxis ist der Druck des Fluids voraussichtlich im Bereich von 1,01 P_c bis 7,0 P_c und seine Temperatur im Bereich von 1,01 T_c bis 4,0 T_c.
Der Begriff "Vehikel" bedeutet ein Fluid, das einen Feststoff oder Feststoffe auflöst, um eine Lösung zu bilden, oder das eine Suspension eines Feststoffs oder von Feststoffen bildet, die nicht löslich sind oder eine geringe Löslichkeit im Fluid haben. Das Vehikel kann aus ein oder mehreren Fluiden zusammengesetzt sein.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "überkritische Lösung" ein überkritisches Fluid, das das Vehikel extrahiert und aufgelöst hat.
Der Begriff "Dispersion" bedeutet die Ausbildung von Tröpfchen des Vehikels, das mindestens eine Substanz in Lösung oder Suspension enthält.
Der Begriff "teilchenförmiges Produkt" schließt Produkte in einer Einzelkomponenten- oder Multikomponenten-Form (z.B. intensive Vermischungen einer Verbindung in einer Matrix von anderen).
Geeignete Chemikalien zur Verwendung als überkritische Fluide schließen Kohlendioxid, Stickstoffoxid, Dinitrogenhexafluorid, Xenon, Ethylen, Chlortrifluormethan, Ethan und Trifluormethan ein. Besonders bevorzugt ist Kohlendioxid.
Das überkritische Fluid kann gegebenenfalls ein oder mehrere Modifikationsmittel enthalten, zum Beispiel, jedoch nicht einschränkend, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Aceton. Wenn verwendet, stellt das Modifikationsmittel vorzugsweise nicht mehr als 20% und insbesondere zwischen 1 und 10% des überkritischen Fluids dar.
Der Begriff "Modifikationsmittel" ist den Fachleuten wohlbekannt. Ein Modifikationsmittel (Co-Lösungsmittel) kann als eine Chemikalie beschrieben werden, die, wenn zu einem überkritischen Fluid gegeben, die intrinsischen Eigenschaften des überkritischen Fluids in oder um den kritischen Punkt herum verändert.
Es wird verständlich sein, daß die genauen Arbeitsbedingungen der vorliegenden Apparatur von der Wahl des überkritischen Fluids abhängen und ob Modifikationsmittel vorliegen oder nicht. Tabelle 1 führt den kritischen Druck und die Temperaturen von einigen ausgewählten Fluiden auf.
Tabelle 1
In der Praxis kann es bevorzugt sein, daß der Druck innerhalb des Teilchenbildungsgefäßes im wesentlichen im Überschuß des P_c (zum Beispiel 100-300 bar für Kohlendioxid) beibehalten wird, während die Temperatur leicht oberhalb des T_c (z.B. 40-60°C für Kohlendioxid) ist.
Die Flußraten des überkritischen Fluids und/oder des Vehikels können ebenfalls kontrolliert werden, um eine gewünschte Teilchengröße, -gestalt und/oder -form zu erreichen. Typischerweise ist das Verhältnis der Vehikelflußrate zu der Flußrate des überkritischen Fluids zwischen 0,001 und 0,1, vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,07, besonders bevorzugt ungefähr 0,03.
Das hier beschriebene Verfahren beinhaltet vorzugsweise zusätzlich das Sammeln des teilchenförmigen Produkts nachdem es gebildet wurde. Es kann ebenfalls die Rückgewinnung der gebildeten überkritischen Lösung, die Trennung der Komponenten der Lösung und die Wiederaufbereitung einer oder mehrerer dieser Komponenten für die zukünftige Verwendung beinhalten.
Es wird einzusehen sein, daß die Wahl einer geeigneten Kombination von überkritischem Fluid, Modifikationsmittel (wo gewünscht) und Vehikel wohl innerhalb der Befähigung des normalen Fachmanns ist.
Im vorliegenden Fall ist das zu bildende Produkt eine pharmazeutische Verbindung, Salmeterolxinafoat, für die ein geeignetes Lösungsmittel zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton oder jedes Gemisch davon sein kann.
Die Kontrolle der Parameter, wie zum Beispiel Größe und Gestalt, im teilchenförmigen Produkt hängt von den verwendeten Arbeitsbedingungen, wenn das Verfahren zur Ausbildung von überkritischen fluiden Teilchen durch geführt wird, ab. Variable schließen die Flußrate des überkritischen Fluids und/oder des Vehikels, das den Wirkstoff enthält, die Konzentration des Wirkstoffs im Vehikel und die Temperatur und den Druck ein.
Die hier beschriebene Apparatur und ihre Verwendung stellen die Möglichkeit zum Herstellen trockener teilchenförmiger Produkte mit kontrollierter Teilchengröße, -gestalt und -morphologie durch Anbieten solcher Kontrolle über die Arbeitsbedingungen bereit, insbesondere dem Druck, unter Verwendung von zum Beispiel eines automatischen Rückdruckregulierers, wie zum Beispiel Modell-Nr. 880-81, der von Jasco Inc. hergestellt wird. Solch eine Kontrolle kann die Druckfluktuation quer durch das Teilchenbildungsgefäß unterbinden und sichert eine gleichförmigere Dispersion durch das überkritische Fluid des Vehikels, das die Wirkstoffsubstanz enthält, mit enger Tröpfchengrößenverteilung während des Teilchenbildungsverfahrens. Es gibt wenig oder keine Möglichkeit, daß die dispergierten Tröpfchen sich zur Ausbildung größerer Tröpfchen wiedervereinigen, da die Dispersion durch die Wirkung des überkritischen Fluids erfolgt, was ebenfalls das gründliche Mischen mit dem Vehikel sicherstellt und das Vehikel von der Wirkstoffsubstanz schnell entfernt, was zu einer Teilchenbildung führt.
Das Hilfsmittel für die Miteinleitung des überkritischen Fluids und des Vehikels in das Teilchenbildungsgefäß ermöglicht diesen vorzugsweise mit gleichlaufender Fließrichtung eingeleitet zu werden, und besonders bevorzugt nimmt es die Form einer wie nachfolgend beschriebenen koaxialen Düse ein. Dies stellt sicher, daß kein Kontakt zwischen den gebildeten Teilchen und dem Vehikelfluid um den Düsenspitzenbereich herum besteht. Solch ein Kontakt würde die Kontrolle der Größe und der Gestalt des Endproduktes reduzieren. Zusätzliche Kontrolle über die Tröpfchengröße, zusätzlich zu dem durch den Düsenaufbau bereitgestellten, wird durch das Kontrollieren der Flußraten des überkritischen Fluids und des Vehikelfluids erreicht. Zur gleichen Zeit schließt das Zurückhalten der Teilchen im Teilchenbildungsgefäß das Potential zum Kontakt mit dem Vehikelfluid aus, der ansonsten beim Druckablassen der überkritischen Lösung auftritt. Solch ein Kontakt würde die Gestalt und die Größe und potentiell die Ausbeute des Produkts beeinflussen.
Ein weiterer Vorteil der hier beschriebenen Apparatur ist, daß diese eine Teilchenbildung in einer vollständig geschlossenen Umgebung stattfinden lassen kann, d.h. in einem geschlossen Teilchenbildungsgefäß. Die Apparatur kann von der Atmosphäre abgedichtet sein, was es einfacher macht, sterile Arbeitsbedingungen beizubehalten und ebenfalls das Risiko einer Umweltverschmutzung zu reduzieren, und es kann ebenfalls frei von Sauerstoff, Feuchtigkeit oder anderen relevanten Verunreinigungen gehalten werden.
Die Endaerosolformulierung enthält wünschenswerterweise 0,03-0,13 Gew.%, vorzugsweise 0,07 Gew.% an Medikament relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
Die in der Erfindung verwendeten Treibmittel können jedes Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltige Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel oder Gemische davon sein, die einen ausreichenden Dampfdruck haben, um diese effektiv als Treibmittel zu machen. Vorzugsweise ist das Treibmittel ein Nicht-Lösungsmittel für Medikamente. Geeignete Treibmittel schließen zum Beispiel C_1-4-Wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoffe, wie zum Beispiel CH₂ClF, CClF₂CHClF, CF₃CHClF, CHF₂CClF₂, CHClFCHF₂, CF₃CH₂Cl und CClF₂CH₃; C_1-4-Wasserstoffhaltige Fluorkohlenstoffe wie CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃ und CF₃CHFCF₃; und Perfluorkohlenstoffe, wie zum Beispiel CF₃CF₃ und CF₃CF₂CF₃, ein.
Wo Gemische der Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltigen Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel eingesetzt werden, können diese Gemische der oben identifizierten Verbindungen oder Gemische sein, vorzugsweise binäre Gemische mit anderen Fluorkohlenstoff-, oder wasserstoffhaltigen Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln, zum Beispiel CHClF₂, CH₂F₂ und CF₃CH₃. Vorzugsweise wird ein einzelner Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiger Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiger Chlorfluorkohlenstoff als das Treibmittel eingesetzt. Besonders bevorzugt als Treibmittel sind C_1-4-Wasserstoff-haltiger Fluorkohlenstoff, wie zum Beispiel 1,1,1,2-Tetrafluorethan (CF₃CH₂F) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (CF₃CHFCF₃), insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Es ist wünschenswert, daß die Formulierungen der Erfindung keine Komponenten enthalten, die den Abbau des Stratosphärenozons hervorrufen. Insbesondere ist es wünschenswert, daß die Formulierungen im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen wie CCl₃F, CCl₂F₂ und CF₃CCl₃ sind.
Das Treibmittel kann zusätzlich ein flüchtiges Adjuvans enthalten, wie zum Beispiel einen gesättigten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Propan, n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan, oder einen Dialkylether, zum Beispiel Dimethylether. Im allgemeinen können bis 50 Gew.% des Treibmittels einen flüchtigen Kohlenwasserstoff umfassen, zum Beispiel 1 bis 30 Gew.%.
Jedoch werden Formulierungen, die im wesentlichen frei von flüchtigen Adjuvantien sind, bevorzugt.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung können ohne Verwendung jedwedes Tensids oder Co-Lösungsmittels in der Zusammensetzung, oder mit relativ niedriger Level solcher Komponenten, und ohne die Notwendigkeit das Medikament vor der Verteilung im Treibmittel vorzubehandeln erreicht werden. Jedoch ist es ferner vorstellbar, daß bestimmte Formulierungen der vorliegenden Erfindung flüssige Komponenten von höherer Polarität im Vergleich zum eingesetzten Treibmittel einschließen können. Die Polarität kann zum Beispiel durch das Verfahren, das in EP 0327777 beschrieben ist, bestimmt werden. Insbesondere, wo solche Komponenten eingeschlossen sind, werden Alkohole, wie zum Beispiel Ethanol, bevorzugt. Jedoch werden flüssige Komponenten mit höherer Polarität vorzugsweise bei relativ niedriger Konzentration eingeschlossen, zum Beispiel bei weniger als 5%, vorzugsweise bei weniger als 1 Gew.%, basierend auf dem Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff. Insbesondere bevorzugte Formulierungen können im wesentlichen keine flüssigen Komponenten mit höherer Polarität enthalten, wobei mit "im wesentlichen keine" weniger als 0,1 Gew.%, basierend auf dem Treibmittel, zum Beispiel 0,0001% oder weniger, gemeint ist.
Wo ein Tensid eingesetzt wird, wird es von denen ausgewählt, die physiologisch annehmbar nach Verabreichung durch Inhalation sind, wie zum Beispiel Oleinsäure, Sorbitantrioleat (Span R 85), Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat, natürliches Lecithin, fluorierte und perfluorierte Tenside, einschließlich fluorierte Lecithine, fluorierte Phosphatidylcholine, Oleylpolyoxyethylen(2)ether, Stearylpolyoxyethylen(2)ether, Laurylpolyoxyethylen(4)ether, Blockcopolymere von Oxyethylen und Oxypropylen, synthetisches Lecithin, Diethylenglykoldioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Isopropylmyristat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonoricinoleat, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Polyethylenglykol 400, Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Olivenöl, Glycerylmonolaurat, Maisöl, Baumwollsamenöl und Sonnenblumensamenöl.
Es ist wünschenswert eine Formulierung bereitzustellen, in der das teilchenförmige Medikament mit einem Tensid vorbeschichtet ist. Die Verwendung von im wesentlichen nichtionischen Tensiden, die eine angemessene Löslichkeit in im wesentlichen nicht-polaren Lösungsmitteln haben, ist häufig vorteilhaft, da es das Beschichten der Medikamententeilchen unter Verwendung von Tensidlösungen in nicht-polaren Lösungsmitteln, in denen das Medikament eingeschränkte oder minimale Löslichkeit hat, ermöglicht. Der teilchenförmige Wirkstoff, mit seiner getrockneten Tensidbeschichtung, kann dann im Treibmittel suspendiert werden, gegebenenfalls mit einem Co-Lösungsmittel wie Ethanol. Solche Formulierungen sind in WO 92/08446 und WO 92/08447 beschrieben.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellt eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die im wesentlichen aus Salmeterolxinafoat, wie durch das hier beschriebene Verfahren zur Bildung der überkritischen fluiden Teilchen hergestellt, und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfaßt.
Es ist von den Fachleuten einzusehen sein, daß die erfindungsgemäße Aerosolformulierungen, falls erwünscht, eine Kombination von zwei oder mehreren Wirkstoffen enthalten kann. Aerosolzusammensetzungen, die zwei Wirkstoffe enthalten (in einem konventionellen Treibmittelsystem) sind bekannt zum Beispiel für die Behandlung von Atemwegsstörungen wie Asthma. Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ferner erfindungsgemäße Aerosolformulierungen bereit, die Salmeterolxinafoat und ein oder mehrere zusätzliche teilchenförmige Medikamente enthalten. Die Medikamente können von jedem anderen geeigneten Wirkstoff, der nützlich in der Inhalationstherapie ist, ausgewählt werden, und kann in einer Form vorliegen, die im wesentlichen vollständig unlöslich im ausgewählten Treibmittel ist. Geeignete Medikamente können daher ausgewählt sein aus zum Beispiel Salbutamol, Fluticasonpropionat oder Beclomethasondipropionat; Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; angenösen Zubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat, Ketofiten oder Nedocromil; Antiinfektionsmittel, z.B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistamine, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmende Mittel, z.B. Flunisolid, Budesonid, Tipredan oder Triamcinolonacetonid; hustenhemmende Mittel, z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol, (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy)hexyl]amino]methyl]benzolmethanol oder Orciprenalin; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theopyllin; und therapeutische Proteine und Peptide, z.B. Insulin oder Glucagon. Es wird dem Fachmann klar sein, daß, wo angebracht, die Medikamente in der Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalzen als Säureadditionssalze) oder als Ester (z.B. niedrige Alkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren und/oder, um die Löslichkeit des Medikaments im Treibmittel zu minimieren.
Besonders bevorzugte Aerosol-Medikamentenkombinationsformulierungen enthalten Salmeterol als das Xinafoatsalz in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid, wie zum Beispiel ein Beclomethasonester (z.B. das Dipropionat) oder ein Fluticasonester (z.B. das Propionat) oder einem Antiallergikum wie zum Beispiel Cromoglycat (z.B. das Natriumsalz). Kombinationen von Salmeterol und Fluticasonpropionat oder Beclomethasondipropionat werden bevorzugt, insbesondere Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat. In besonders bevorzugten kombinierten Formulierungen ist jeder teilchenförmige Wirkstoff von kontrollierter Teilchengröße, -gestalt und -morphologie, wie sie durch die Bildung von überkritischen fluiden Teilchen, wie hier beschrieben, gebildet werden können.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können durch Dispergieren des teilchenförmigen Salmeterolxinafoat (und Trägers oder zusätzlichen Wirkstoffs, falls vorliegend) im ausgewählten Treibmittel in einem geeigneten Behälter, z.B. mit der Hilfe von Ultraschallbehandlung, hergestellt werden. Das Verfahren wird wünschenswerterweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um jedweden nachteiligen Effekte von Feuchtigkeit auf die Suspensionsstabilität zu verhindern.
Die chemische und physische Stabilität und die pharmazeutische Annehmbarkeit der erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen können durch fachbekannte Techniken bestimmt werden. Entsprechend kann zum Beispiel die chemische Stabilität der Komponenten durch HPLC-Test bestimmt werden, zum Beispiel nach längerer Lagerung des Produkts. Physikalische Stabilitätsdaten können aus anderen herkömmlichen Analysetechniken gewonnen werden, wie zum Beispiel durch Leckageuntersuchung, durch den Ventilübertragungstest (durchschnittliche Sprühstoßmasse pro Auslösung), durch Dosierungsreproduzierbarkeitsuntersuchung (aktiver Bestandteil pro Auslösung) und Sprühverteilungsanalyse.
Die Teilchengrößenverteilung der erfindungsgemäßen Aersolformulierungen kann durch herkömmliche Techniken gemessen werden, zum Beispiel durch Kaskadenstoß ("cascade impaction") oder durch das "Twin Impinger"-Analyseverfahren. Wie hier verwendet, bedeutet der Verweis auf den "Twin Impinger"-Test die "Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A" wie in der Britischen Pharmakopöe 1988, Seiten A204-207, Appendix XVII C definiert. Solche Techniken ermöglichen die Berechnung der "atembaren Fraktion" der Aerosolformulierungen. Wie hier verwendet, bedeutet der Verweis auf "atembare Fraktion" die Menge des aktiven Bestandteils, der in der unteren Impinger-Kammer pro Auslösung aufgefangen wird, ausgedrückt als Prozentanteil der Gesamtmenge von aktiven Bestandteil, der pro Auslösung unter Verwendung des oben beschriebenen "Twin Impinger"-Verfahrens übertragen wird. Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die Salmeterolxinafoat mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von zwischen 1 und 10 μm enthalten, haben vorzugsweise eine atembare Fraktion von 30 Gew.% oder mehr des Medikaments, wünschenswerterweise 30 bis 70%, zum Beispiel 30 bis 50%.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können in Kanister gefüllt werden, die zur Abgabe pharmazeutischer Aerosolformulierungen geeignet sind. Kanister umfassen im allgemeinen einen Behälter, der dem Dampfdruck des verwendeten Treibmittels standhalten kann, wie eine Kunststoff- oder Kunststoff-beschichtete Glasflasche oder bevorzugt eine Metalldose, zum Beispiel eine Aluminiumdose, die gegebenenfalls eloxiert, lackbeschichtet und/oder kunststoffbeschichtet sein kann, wobei der Behälter mit einem Dosierventil verschlossen ist. Kanister, die mit einem Fluorkohlenstoff-Polymer (insbesondere Polytetrafluörethylen (PTFE)) in Kombination mit einem Nicht-Fluorkohlenstoff-Polymer (insbesondere Polyethylensulfon (PES) ausgekleidet sind, werden bevorzugt. Die Dosierventile sind geschaffen, um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung zu übertragen, und beinhalten eine Dichtung zur Verhinderung einer Leckage von Treibmitteln durch das Ventil. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere Material umfassen, wie zum Beispiel niederdichtes Polyethylen, Chlorbutyl, schwarze und weiße Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk und Neopren. Geeignete Ventile sind kommerziell von Herstellern erhältlich, die in der Aerosolindustrie wohlbekannt sind, zum Beispiel Valois, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (z.B. BK300, BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., UK (z.B. Spraymiser^TM).
Herkömmliche Massenherstellungsverfahren und Maschinenausrüstung, die den Fachleuten der Herstellung pharmazeutischer Aerosole wohlbekannt sind, können zur Herstellung von Chargen im großen Maßstab für die gewerbliche Herstellung gefüllter Kanister eingesetzt werden. So wird zum Beispiel in einem Massenherstellungsverfahren ein Dosierungsventil auf einer Aluminiumdose zur Bildung eines leeren Kanisters gecrimped. Das teilchenförmige Medikament wird zu einem Füllgefäß gegeben, und verflüssigtes Treibmittel wird unter Druck durch das Füllgefäß in ein Herstellungsgefäß gefüllt. Die Wirkstoffsuspension wird vermischt, bevor zu einer Füllmaschine umgewälzt wird, und eine Teilmenge der Wirkstoffsuspension wird dann durch das Dosierventil in den Kanister gefüllt. Typischerweise wird in Chargen, die zur pharmazeutischen Verwendung hergestellt werden, jede gefüllte Kanister auf sein Gewicht überprüft, mit einer Chargen-Nr. codiert und in einem Tablett zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchung verpackt.
Jeder gefüllte Kanister wird zweckmäßig vor der Verwendung in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung eingepaßt, um einen Dosierinhalator zur Verabreichung des Medikaments in die Lunge oder Nasenhöhle des Patienten zu bilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen zum Beispiel einen Ventilauslöser und einen zylindrischen oder konusartigen Durchgang, durch den Medikamente aus dem gefüllten Kanister über das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten übertragen werden kann, zum Beispiel einen Mundstückauslöser. Dosierinhalatoren werden konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung oder "Sprühstoß" zu übertragen, zum Beispiel im Bereich von 10 bis 500 μg Medikament pro Sprühstoß.
Die Verabreichung von Medikamenten kann zur Behandlung von milden, moderaten oder schweren, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung indiziert sein. Es wird anerkannt werden, daß die präzise verabreichte Dosis vom Alter und Zustand des Patienten, des besonderen verwendeten teilchenförmigen Medikaments und der Häufigkeit der Verabreichung abhängig wird und sie letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen wird. Wenn Kombinationen aus Medikamenten eingesetzt werden, wird die Dosis jeder Komponente der Kombination allgemein diejenige sein, die für jede Komponente eingesetzt wird, wenn sie allein verwendet wird. Typischerweise kann die Verabreichung ein- oder mehrmals, zum Beispiel 1- bis 8-mal pro Tag, erfolgen, was zum 1, 2, 3 oder 4 Sprühstöße jedes Mal ergibt.
Geeignete tägliche Dosen können zum Beispiel im Bereich von 50 bis 200 μg Salmeterol sein, abhängig von der Schwere der Erkrankung, und zum Beispiel kann jede Ventilauslösung 25 μg Salmeterol übertragen. Typischer weise enthält jeder gefüllte Kanister zur Verwendung in einem Dosierinhalator 60, 12,0 200 oder 240 abgemessene Dosierungen oder Sprühstöße von Medikament.
Die gefüllten Kanister und Dosierinhalatoren, die hier beschrieben sind, umfassen weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Behandeln von Atemwegsstörungen, wie zum Beispiel Asthma oder chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), das das Verabreichen durch Inhalation einer effektiven Menge einer hier beschriebenen Formulierung umfaßt.
Es folgt eine kurze Beschreibung der Figuren:
1 zeigt einen schematischen Aufbau einer hier beschriebenen Apparatur.
2A zeigt einen Querschnitt einer koaxialen Düse zur Verwendung in der hier beschriebenen Apparatur.
2B zeigt einen Längsschnitt der Spitze einer koaxialen Düse zur Verwendung in der hier beschriebenen Apparatur.
3 ist ein Differentialrasterkalorimetrie(DSC)-Profil von konventionell kristallisiertem Salmeterolxinafoat.
4 ist ein DSC-Profil des Polymorph I von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 2 hergestellt.
5 ist ein Muster einer Röntgenpulverbeugung (XRD) des Polymorph II von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 2 hergestellt.
6 ist ein DSC-Profil des Polymorph II von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 2 hergestellt.
7 ist ein erweitertes XRD-Muster des Polymorph II von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 2 hergestellt.
8 bis 11 sind DSC-Profile und XRD-Muster, die einen gemischten Phasenzustand des Polymorph I und II von Salmeterolxinafoat zeigen, die durch Variieren der Arbeitsbedingungen in Beispiel 2 erhalten wurden.
12 bis 16 sind Aufnahmen der Rasterelektronenmikroskopie (REM) von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 3 hergestellt.
17 bis 19 sind REM-Aufnahmen von Salmeterolxinafoat, wie in Beispiel 4 hergestellt.
20 ist ein DSC-Profil von Salmeterolxinafoat, abgelagert auf Quarzstaub-Partikeln, wie in Beispiel 5 hergestellt.
21 ist ein DSC-Profil von Salmeterolxinafoat, wie zum Vergleich in Beispiel 5 hergestellt.
22 ist ein XRD-Muster von Salmeterolxinafoat, abgelagert auf Quarzstaub-Partikeln, wie in Beispiel 5 hergestellt.
23 ist ein XRD-Muster von Salmeterolxinafoat, wie zum Vergleich in Beispiel 5 hergestellt.
24A und 24B zeigen schematische Aufbauten von alternativen Apparaturen.
25 zeigt einen Längsschnitt der Spitze einer alternativen koaxialen Düse.
26 ist ein längsgerichteter Querschnitt durch ein Partikelbildungsgefäß.
27A-F zeigen die Komponenten des Gefäßes aus 26.
28 ist ein XRD-Muster für das Salmeterolxinafoat, das gemäß Beispiel 6 hergestellt wurde.
29-31 sind Abbildungen, die die Effekte der Arbeitsbedingungen auf die Teilchengröße des Produkts zeigen, wenn ein hier beschriebenes Verfahren durchgeführt wird.
32 ist ein XRD-Muster für Salmeterolxinafoat, das gemäß Beispiel 8 hergestellt wurde.
33 und 34 sind XRD-Muster für Matrices aus Salmeterolxinafoat und Hydroxypropylcellulose, die gemäß Beispiel 10 hergestellt wurden.
35 und 36 sind HPLC-Chromatogramme für reines Salmeterolxinafoat bzw. reiner Salicylsäure, wie in Beispiel 12 verwendet.
37 ist ein HPLC-Chromatogramm für die Probe aus Salmeterolxinafoat und Salicylsäure, die in Beispiel 12 verwendet wurde.
38 ist ein HPLC-Chromatogramm für das Produkt, das gemäß Beispiel 12 hergestellt wurde.
39 und 40 sind XRD-Muster für Matrices aus Salmeterolxinafoat und Hydroxypropylcellulose, die gemäß Beispiel 13 hergestellt wurden.
41 zeigt Dosierungsprofile für Formulierungen der vorliegenden Erfindung und einer Formulierung, die einen mikronisierten Wirkstoff enthält, wobei die Profile die Daten der "Dosisübertragung durch Verwendung" aus Beispiel 15 wiedergeben.
In der hier beschriebenen Apparatur umfaßt das Hilfsmittel für die Miteinleitung des überkritischen Fluids und des Vehikels (enthaltend mindestens eine Substanz in Lösung oder Suspension) in das Teilchenbildungsgefäß vorzugsweise eine Düse, deren Auslaßende mit dem Inneren des Gefäßes kommuniziert, wobei die Düse koaxiale Passagen hat, die am Auslaßende nebeneinander terminieren, wobei mindestens eine der Passagen zum Führen eines Flusses des überkritischen Fluids und mindestens eine der Passagen zum Leiten eines Flusses des Vehikels, in dem eine Substanz gelöst oder suspendiert ist, fungiert.
Vorzugsweise wird die Öffnung am Auslaßende (Spitze) der Düse einen Durchmesser im Bereich von 0,05 bis 2 mm haben, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 0,3 mm, typischerweise ca. 0,2 mm. Der Winkel der Abschrägung des Auslaßendes wird von der gewünschten Geschwindigkeit der durch die Düse eingeleiteten Fluide abhängig sein; eine Zunahme im Winkel kann verwendet werden, um zum Beispiel die Geschwindigkeit des durch die Düse eingeleiteten überkritischen Fluids zu erhöhen, und daher um die Menge des physikalischen Kontakts zwischen dem überkritischen Fluid und dem Vehikel zu erhöhen. Typischerweise (wenn auch nicht notwendig) wird der Winkel der Abschrägung im Bereich von ca. 10° bis ca. 50° sein, vorzugsweise zwischen ca. 20° und ca. 40°, besonders bevorzugt ca. 30°. Die Düse kann aus einem geeigneten Material hergestellt sein, zum Beispiel rostfreiem Stahl.
In einer Ausführungsform hat die Düse zwei koaxiale Passagen, eine innere und eine äußere. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat die Düse drei koaxiale Passagen, eine innere, eine intermediäre und eine äußere. Dieser letztere Aufbau ermöglicht eine größere Einsatzflexibilität in der Verwendung der Apparatur, da, falls benötigt, zwei Vehikel in das Teilchenbildungsgefäß mit dem überkritischen Fluid eingeleitet werden können. Eine verbesserte Dispersion und feinere Teilchen können ebenfalls erhalten werden, falls solch eine Düse verwendet wird, um einen Fluß des Vehikels, das zwischen einem inneren und einem äußeren Fluß des überkritischen Fluids eingezwängt ist, einzuleiten, da dies gewährleistet, daß beide Seiten des Vehikels mit dem überkritischen Fluid in Kontakt gebracht werden. Es ist jedoch einzusehen, daß die Düse jede angemessene Anzahl an koaxialen Passagen haben kann.
Die inneren Durchmesser der koaxialen Passagen kann entsprechend jeder besonderen Verwendung der Apparatur ausgewählt sein. Typischerweise kann das Verhältnis der inneren Durchmesser der äußeren und der inneren Passagen im Bereich von 2 bis 5 sein, vorzugsweise zwischen ca. 3 und 5. Wo eine intermediäre Passage eingeschlossen wird, kann das Verhältnis der inneren Durchmesser der äußeren und intermediären Passagen im Bereich von 1 bis 3 sein, vorzugsweise zwischen ca. 1,4 und 1,8.
Besondere Beispiele für solche koaxiale Düsen und deren typische Abmessungen sind in den 2A, 2B und 25 veranschaulicht.
Die Temperatur des Teilchenbildungsgefäßes kann durch einen Heiz mantel oder besonders bevorzugt einem Ofen aufrechterhalten werden. Der Druck des Teilchenbildungsgefäßes wird in geeigneter Weise durch einen Rückdruckregulierer aufrechterhalten (vorzugsweise ± 2 bar). Es wird einzusehen sein, daß solch eine Apparatur leicht von zum Beispiel Herstellern einer Ausrüstung zur Extraktion von überkritischem Fluid erhältlich sein wird, zum Beispiel von Jasco Inc., Japan.
Es folgt eine ausführliche Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform der hier beschriebenen Apparatur und des hier beschriebenen Verfahrens mit Verweis auf 1, 2, 24 und 25. Die 1 und 24 sind vereinfachte schematisch dargestellte Flußbilder der Apparatur, und die 2A, 2B und 25 zeigen Düsen, die darin verwendet werden können.
Mit Verweis auf 1 schließt die Apparatur ein Teilchenbildungsgefäß 6 ein. Dieses ist typischerweise ein Standardreaktionsgefäß, zum Beispiel von der Bauart, die von Keystone Scientific Inc. erhältlich ist, von angemessener Kapazität für die entsprechende Verwendung, für die sie eingesetzt wird. Die Temperatur und der Druck des Gefäßes werden auf konstant gewünschten Niveaus durch einen Ofen 7 bzw. einen Rückdruckregulierer aufrechterhalten.
Bei Verwendung wird das System anfänglich unter Druck gesetzt und stabile Arbeitsbedingungen werden erfüllt. Ein geeignetes Gas, zum Beispiel Kohlendioxid, wird von der Quelle 1 über die Leitungsröhre 11 zu einem Kühler 2 eingespeist, um eine Verflüssigung zu gewährleisten, und wird durch die Leitungsröhre 12 in eine Pumpe 4 eingespeist. Von da wird es durch Leitungsröhre 13 in das Gefäß 6 durch eine Düse 20 eingespeist. Eine Lösung oder Dispersion eines Feststoffs von Interesse, zum Beispiel Salmeterolxinafoat, in einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel Methanol, wird aus Quelle 5 durch eine Leitungsröhre 14 zu einer Pumpe 3 gesaugt und wird durch Leitungsröhre 15 in das Gefäß 6 über eine Düse 20 eingespeist.
Die Düse 20 kann wie in einer der beiden 2 (A und B) oder 25 gezeigt sein. Das in 2 gezeigte umfaßt koaxiale innere und äußere Rohrleitungen 30 bzw. 40. Diese definieren eine innere Passage 31 und eine äußere Passage 41. Die Rohrleitungen 30 und 40 haben konusartige Abschrägungsendteile 32 bzw. 42. Die Spitzen der Endteile 32 und 42 definieren entsprechende Ausflußöffnungen 33 und 43, wobei sich die Ausflußöffnung 43 einen kurzen Abstand flußabwärts der Ausflußöffnung 33 befindet. Wie in 2B angedeutet ist der Winkel der Abschrägung des Endteils 42 ca. 30° in diesem nicht-eingeschränkten Beispiel.
Die alternative Düse, die in 25 veranschaulicht ist, umfaßt drei koaxiale Rohrleitungen 50, 60 und 70, die eine innere Passage 51, eine intermediäre Passage 61 bzw. eine äußere Passage 71 definieren. Leitungsrohre 60 und 70 haben konusartige Abschrägungsendteile 62 und 72, wobei der Winkel der Abschrägung des Endteils 72 in diesem Beispiel ca. 30° ist.
Die Düse aus 25 ermöglicht, daß drei Fluide gleichzeitig in das Gefäß 6 eingeleitet werden, was zu einer größeren Vielseitigkeit in der Verwendung der Apparatur führt. Zum Beispiel ist es durch eine der drei Passagen möglich, einen gewünschten Träger oder andere Zusätze, die beabsichtigt sind, einen Teil des Endteilchenprodukts zu bilden oder mit diesem vermischt zu werden, zuzugeben. Der Zusatz wird dann gleichzeitig mit der Substanz von grundlegendem Interesse dispergiert. Ebenfalls können in situ-Reaktionen kurz vor der Dispersion durch das überkritische Fluid durch Einleitung zweier oder mehrerer Reaktanden in zwei getrennten Vehikeln durch zwei der Düsenpassagen durchgeführt werden, wobei die Reaktion an den Passagenauslässen entweder kurz vor oder bei Dispersion erfolgen.
Alternativ kann die Düse aus 25 verwendet werden, um einen Fluß des Vehikels (Passage 61), das zwischen einem inneren und einem äußeren Fluß des überkritischen Fluids (Passage 51 und 71) eingezwängt ist, einzuleiten. Dies führt zu einer verbesserten Dispersion des Vehikels, und daher zu einer größeren Kontrolle über und eine Gleichmäßigkeit der Teilchengröße im Endprodukt. In der Tat ermöglicht es die Bildung feinerer Produkte als diese unter Verwendung einer Zweipassagendüse erreicht werden können.
In der gezeigten Düse hat die innere Rohrleitung einen Innendurchmesser von 0,25 mm; intermediäre Rohrleitung 60 hat einen Innendurchmesser von 0,53 mm; und die äußere Rohrleitung 70 hat einen Innendurchmesser von 0,8 mm und einen Außendurchmesser von 1,5 mm. Die Spitzenöffnung (73) hat einen Innendurchmesser von 0,2 mm. Die Rohrleitungen sind aus rostfreiem Stahl gefertigt.
Die Düse kann jedoch aus jedem geeigneten Material gefertigt sein und jede geeignete Abmessungen haben. Zum Beispiel kann der Innendurchmesser in den Bereichen von 0,05-0,35 mm (innere); 0,25-0,65 mm (intermediäre); und 0,65-0,95 mm (äußere) sein, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,3 mm (innere), 0,3 und 0,6 mm (intermediäre); und 0,7 und 0,9 mm (äußere). Die Spitzenöffnung hat voraussichtlich einen Innendurchmesser im Bereich von 0,1-0,3 mm, vorzugsweise zwischen 0,18 und 0,25.
In der Apparatur der 1 wird das überkritische Fluid unter Druck (bei einer Hochflußrate, wenn mit der Flußrate des Vehikels verglichen), durch zum Beispiel die innere Düsenpassage 31 des in 2 gezeigten Düse eingespeist, und die Lösung oder Suspension des Feststoffs von Interesse in einem Vehikel (nachfolgend als die "Flüssigkeit" bezeichnet) wird gleichzeitig unter Druck durch die äußere Passage 41 eingespeist. Es wird angenommen, daß das überkritische Fluid von hoher Geschwindigkeit, das aus der Ausflußöffnung 33 hervorgeht, verursacht, daß die Flüssigkeit, die vom Ende der äußeren Passage 41 hervorgeht, in Tröpfchen auseinanderbricht, aus denen das Vehikel im wesentlichen durch das überkritische Fluid extrahiert wird, um in der Bildung der Teilchen des Feststoffs, der zuvor im Vehikel enthalten war, zu resultieren. Obwohl es angenommen wird, das es dies ist, was passiert, ist es jedoch selbstverständlich, daß wir nicht durch diese theoretische Erklärung gebunden zu sein wünschen, und die tatsächlichen physikalischen Prozesse mögen nicht genau wie zuvor angegeben sein.
Ebenfalls, obwohl die Konfiguration, in der das überkritische Fluid durch die innere Passage 31 passiert und das Vehikel durch die äußere Passage 41 passiert, beschrieben wurde, so kann die Konfiguration umgekehrt sein, mit dem überkritischen Fluid in der äußeren Passage 41 und dem Vehikel in der inneren Passage 31. In gleicher Weise kann in der Düse der 25 jede der drei Passagen verwendet werden, um jedes einer Anzahl von gewünschten Fluiden, wo angebracht, zu führen.
Die Düse 20 gewährleistet die Dispersion des Vehikels, das den Feststoff von Interesse enthält, durch die Scherwirkung des überkritischen Fluids von hoher Geschwindigkeit, und ebenfalls vollständiges Mischen des dispergierten Vehikels mit dem überkritischen Fluid, das gleichzeitig das Vehikel von der dispergierten Flüssigkeit extrahiert, was im wesentlichen in einer sofortigen Teilchenbildung des Feststoffs von Interesse resultiert. Da das überkritische Fluid und das Vehikel koaxial eingeleitet werden und die Dispersion im wesentlichen gleichzeitig mit der Vehikelextraktion erfolgt, ist ein sehr hoher Grad an Kontrolle der Bedingungen (z.B. Druck, Temperatur und Flußrate), die die Teilchenbildung beeinflussen, zur richtigen Zeit möglich, wenn dies erfolgt.
Die gebildeten Teilchen werden im Teilchenbildungsgefäß durch das Hilfsmittel 21 zurückgehalten. Die resultierende überkritische Lösung wird durch die Leitungsröhre 16 in einen Rückdruckregulierer 8 eingespeist und wird dann durch Leitungsröhre 17 in ein Trenngefäß 9 eingespeist, wo es sich ausdehnt, um zu bewirken, daß das überkritische Fluid sich als ein Gas vom flüssigen Vehikel trennt. Das Gas kann durch Leitungsröhre 18 in einen Tank 10 eingespeist und durch Leitungsröhre 19 in den Kühler 2 zurückgeführt werden. Das Vehikel kann ebenfalls für anschließende Verwendung gesammelt werden. Hilfsmittel, die nicht gezeigt sind, können bereitgestellt werden, um den Flußpuls von Fluiden und Vehikeln, der durch die Pumpen 3 und 4 erzeugt wird, gleichmäßig zu machen, um so jedwede Flußpulsierung zu eliminieren oder zumindest zu reduzieren.
Wenn ausreichend Teilchenbildung im Gefäß 6 erfolgte, wird es mit sauberem, trockenem, überkritischen Fluid durchgespült, um das Entfernen von jedweden rückständigem Vehikel zu gewährleisten. Der Druck im Gefäß kann dann herabgesetzt und das teilchenförmige Produkt entfernt werden.
Die alternativen Apparaturen, die schematisch in 24A und 24B gezeigt sind, sind zur Verwendung in einer fortlaufenden Teilchenbildung. Die in 24A gezeigte schließt Teilchenbildungsgefäß 6a und 6b ein, wobei jedes dieser der in 1 gezeigten Bauart ist und jedes eine Einlaßdüse 20 und ein Hilfsmittel zur Teilchensammlung (wie zum Beispiel ein Filter) 21 einschließt. Der Ofen 7 dient beiden Gefäßen.
In der Apparatur in 24A, kontrolliert Ventil A die Belieferung des überkritischen Fluids und des Vehikels (das die Substanz von Interesse enthält) an die zwei Gefäße 6a und 6b, und Einwegventile E und F kontrollieren die Auslässe von den zwei Gefäßen zum Rückdruckregulierer B. Ventil D kontrolliert die Belieferung des Vehikels an Ventil A. Ventile B und C sind Nadelventile, und Einheiten 80 und 81 sind Luftdurchlässe.
Der Apparat kann wie nachfolgend "durchgängig" arbeiten. Ventil A wird zuerst so eingerichtet, um Fluide an Gefäß 6a zu beliefern, worin der Teilchenbildung ermöglicht wird, stattzufinden, wie in Zusammenhang mit 1 beschrieben. Ventil E wird so eingestellt, daß die resultierende überkritische Lösung von Gefäß 6a zum Rückdruckregulierer 8 für nachfolgende Wiederverwertung fließen kann.
Wenn ausreichende Partikelbildung erfolgte, wird Ventil D geschlossen, um den Fluß des Vehikels anzuhalten, während das überkritische Fluid weiterhin durch Gefäß 6a fließt, um die Produkte zu trocknen (zu spülen). Ventil A wird dann eingestellt, um Fluide an das leere Gefäß 6b zu beliefern, und Ventil D wiedergeöffnet, während Ventil B geöffnet wird, um so den Druck im Gefäß 6A langsam herabzusetzen. Einwegventil E eliminiert jede Möglichkeit eines Rückflusses von Gefäß 6B oder der Störung des Teilchenbildungsprozesses, der nun in Gefäß 6b stattfindet. Gefäß 6a wird zum Sammeln des Produktes entfernt, und dann wieder angebracht und für die Wiederverwendung unter Druck gesetzt. Überkritische Lösung fließt von Gefäß 6b über Ventil F, das entsprechend eingestellt ist, ab.
Sobald die Teilchenbildung in Gefäß 6b vollständig ist, werden die Ventile zurückgestellt, um zu ermöglichen, daß sie in Gefäß 6a fortgesetzt wird, während 6b gespült und entleert wird. Auf diesem Wege kann die Teilchenbildung in der Apparatur ungestört weiterlaufen.
Die Apparatur, die in 24B gezeigt ist, schließt nur ein Teilchenbildungsgefäß 6, das kein Hilfsmittel zur Teilchensammlung enthält, und zwei Gefäße zur Teilchensammlung 25a und 25b stromabwärts von Gefäß 6 ein. Das überkritische Fluid führt die gebildeten Teilchen zu den Sammelgefäßen 25a und 25b.
Die Apparatur schließt ebenfalls eine Einlaßdüse 20, zwei Luftdurchlässe 26, einen Rückdruckregulierer 27, einen Ofen 7 und Ventile A bis H ein. Überkritisches Fluid und Lösung (Vehikel) werden in die Düse 20, wo angezeigt, eingespeist.
Die Apparatur kann wie folgt verwendet werden. Zu Beginn (Ventile C, D, E und F geschlossen) wird das System unter Druck gesetzt und stabile Arbeitsbedingungen werden erfüllt; Ventile B und H werden dann geschlossen, wodurch der Fluß des überkritischen Fluids nur durch Ventil A führt. Das Vehikel und die Substanz von Interesse werden in Gefäß 6 eingeleitet, und die gebildeten Teilchen werden durch das überkritische Fluid über Ventil A zum Sammelgefäß 25a transportiert, das eine Teilchenrückhaltevorrichtung enthält. Die Rückhaltevorrichtung wird am Auslaß des Gefäßes angebracht, um ein Maximum an Sammelvolumen zu gewährleisten. Die feststofffreie überkritische Lösung (das überkritische Fluid und das Vehikel) fließt quer durch Ventil G zum Rückdruckregulierer 27. Mit Hervortreten vom Rückdruckregulierer dehnt sich die überkritische Lösung in ein großes druckresistentes Gefäß (nicht gezeigt) aus, indem das Vehikel sich vom Gas trennt und beide wiederverwendet werden können.
Wenn das Sammelgefäß 25a voll ist, erfolgt ein Umschalten, wobei Ventile A und G geschlossen und Ventile B und H gleichzeitig geöffnet werden. Dies ermöglicht den Fluß der überkritischen Lösung, die aus Gefäß 6 hervorgeht, in das zweite Sammelgefäß 25b. Ventile C und G werden nach dem Umschalten des Flusses geöffnet, um einen hohen Fluß des überkritischen Fluids zu gewährleisten, um das volle Sammelgefäß 25a durchzuspülen, d.h. das Volumen der überkritischen Lösung wird durch ein Volumen des überkritischen Fluids ersetzt. Es wird erwartet, daß 1- bis 2-mal das Volumen des Sammelgefäßes an überkritischen Fluid ein Trockenpulver gewährleistet.
Die Spülzeit ist im allgemeinen aufgrund der Tatsache kurz, daß die Teilchen das Volumen des Sammelgefäßes einnehmen. Nach Spülung werden Ventile C und G geschlossen und Ventil F (ein Nadelventil) wird langsam geöffnet, um den Druck im gefüllten Sammelgefäß 25a herabzusetzen. Da das teilchenförmige Produkt das Gefäßvolumen einnimmt, wird nur eine kleine Menge des überkritischen Fluids abgelassen, hauptsächlich das Innenvolumen des einbezogenen Leitungszubehörs.
Das volle Sammelgefäß 25a wird entfernt und das Trockenpulver gesammelt. Nach Wiederanbringen und Unterdrucksetzen durch Ventil C ist das Gefäß bereit zur Wiederverwendung sobald das zweite Sammelgefäß 25b, das in der Zwischenzeit Produkt aus Gefäß 6 gesammelt hat, voll ist.
Die Vorteile der Verwendung der Apparatur aus 24B schließen folgende ein:

1. Das Eliminieren der Schritte des Druckherabsetzens und Unter drucksetzens des Reaktionsgefäßes jedes Mal wenn Produkt gesammelt wird. Dies könnte eine beachtliche Reduzierung den Mengen an Fluiden, die abgelassen werden, bedeuten, insbesondere wenn ein Teilchenbildungsgefäß von großem Volumen (Vergrößerung) oder teure Gase von hoher Reinheit verwendet werden.
2. Signifikante Zeitersparnis während der Spülungs-(Trocknungs)-Prozedur. In einem Chargen-Teilchenbildungsverfahren wird nur ein sehr kleines Volumen des Reaktionsgefäßes durch das Produkt eingenommen, und das übrige Volumen (wo die Dispersion stattfindet) wird durch die überkritische Lösung eingenommen. Dieses Gemisch wird schließlich durch mindestens das gleiche Volumen an überkritischen Fluid in der Spülungsprozedur ersetzt, was daher, wenn vergrößert, eine längere Zeit nehmen kann.
3. Die Umwelt und Arbeiter werden weniger während des Rückgewin nungsschritts den Produkten ausgesetzt. In einigen Fällen ist es schwierig, die Produkte direkt aus einem großen Reaktionsgefäß zu sammeln, aufgrund einer unbequemen Handhabung oder, weil die Produkte von Interesse leicht Sauerstoff- oder Feuchtigkeits-sensitiv sind, was ihre Charakteristika oder Reinheit beeinflussen kann.

Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Beispiele 1 und 5, die die Herstellung von Salmeterolxinafoat und dessen physikalische Eigenschaften veranschaulichen, wurden unter Verwendung einer Apparatur, die im wesentlichen die gleiche ist wie in den 1 und 2 veranschaulicht, durchgeführt, unter Verwendung eines 32 ml-Teilchenbildungsgefäßes und einer koaxialen Düse mit zwei Passagen, die die nachfolgenden Abmessungen hat:
Die Spitzenausflußöffnung (43 in 2B) war 0,32 mm im Durchmesser, und sowohl die innere als auch die äußere Rohrleitung waren aus rostfreiem Stahl gefertigt.
Beispiel 1
Konventionell kristallisiertes Salmeterolxinafoat, sowohl vor als auch nach Mikronisierung, wurde mit Salmeterolxinafoat, das durch das hier beschriebene überkritische Fluidverfahren hergestellt wurde, verglichen. Eine Lösung aus Salmeterolxinafoat in Aceton (0,63 Gew.%) wurde mit CO₂ bei 300 bar und 45°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen und in 1 gezeigten Apparatur mit eingeleitet, um Probe 1 zu ergeben. Eine Lösung aus Salmeterolxinafoat in Aceton (0,50 Gew.%) wurde mit CO₂ bei 100 bar und 55°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen und in 1 gezeigten Apparatur mit eingeleitet, um Probe 2 zu ergeben. In jedem Fall war die Flußrate der Lösung 0,4 ml/min, und überkritisches CO₂ wurde in das Teilchenbildungsgefäß mit einer Flußrate von 9 ml/min mit eingeleitet.
Die dynamischen Schüttdichten sind nachfolgend in Tabelle 2 gezeigt: Tabelle 2
Das konventionell kristallisierte Salmeterolxinafoat wurde unter Verwendung der in WO 92/09557 beschriebenen Methodik hergestellt.
Beispiel 2
Kontrolle der Bildung der Polymorphe von Salmeterolxinafoat
Eine Lösung aus Salmeterolxinafoat in Methanol (0,6 Gew.%) wurde mit CO₂ bei 300 bar und 45°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen und in 1 gezeigten Apparatur mit eingeleitet. Ein trockenes, einfach zu handhabendes Pulver ohne signifikante statische Ladung wurde gebildet. Das Produkt wurde durch Differentialrasterkalorimetrie (DSC) und durch Röntgenpulverbeugung (XRD) charakterisiert, und die Daten sind in den 4 und 5 gezeigt. Ein hochkristallines Produkt mit wohldefiniertem Schmelzpunkt (Spitzenwärmefluß = 123,5°C) wurde erhalten. Hauptintensitäten im XRD-Muster wurde bei 4,2, 17,3 und 24,5 Grad 2 theta beobachtet. Dieses Material wurde als Polymorph I definiert.
In einem anderen Experiment wurde eine Lösung von Salmeterolxinafoat in Aceton (0,6 Gew.%) mit CO₂ bei 250 bar und 90°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen und in 1 gezeigten Apparatur mit eingeleitet. Ein trockenes, leicht zu handhabendes Pulver ohne signifikante statische Ladung wurde gebildet. Die Daten der DSC und XRD sind in den 6 und 7 gezeigt. Ein zweites Polymorph wurde erhalten, das als Polymorph II bezeichnet wurde. Diese Form war kristallin mit einem wohldefinierten Schmelzpunkt (Spitzenwärmefluß = 135,8°C). Ein unterschiedliches XRD-Muster von Polymorph I wurde erhalten, mit einer neuen Hauptintensität bei 2,9 Grad 2 theta. Die Veränderung der Arbeitsbedingungen führte zu der Bildung einer reinen Phase mit höherem Schmelzpunkt (Polymorph II), die zuvor nur in früheren bekannten Verfahren zur Herstellung von Salmeterolxinafoat beobachtet wurde, nachdem Polymorph I auf Temperaturen, die einen hitzeinduzierten Übergang verursachen, erhitzt wurde.
Die kontrollierte Bildung von Gemischen aus Polymorph I und Polymorph II wurde ebenfalls durch Variieren der Arbeitsbedingungen erreicht. DSC- und XRD-Daten (siehe 8 bis 11) bestätigen den gemischten Phasenzustand dieser Produkte, mit zunehmender Polymorph II-Komponente als die Arbeitstemperatur erhöht wurde.
Beispiel 3
Kontrolle der Teilchengröße und Größenverteilung
Eine Lösung aus Salmeterolxinafoat in Aceton (0,6 Gew.%) wurde mit CO₂ bei 200 bar und 55°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen und in 1 gezeigten Apparatur mit eingeleitet. Eine Reihe von Produkten wurde durch Änderung des Verhältnisses der Flußrate von Salmeterolxinafoat-Lösung/überkritisches CO₂ erhalten, wobei das Flußverhältnis wie folgt definiert ist:
Das Flußverhältnis wurde zwischen 0,01 und 0,07 geändert, mit einer Flußrate von 9 ml/min für das überkritische CO₂.
Die resultierenden trockenen, leicht zu handhabenden Produkte ohne signifikante statische Ladung wurden durch Raster-Elektronenmikroskopie (REM) und durch Laserdiffraktion (Malvern Mastersizer E) für Teilchengrößenanalyse untersucht (siehe 12-15). Es wurde festgestellt, daß durch Vermindern des Verhältnisses der Flußrate von Salmeterolxinafoat-Lösung/überkritisches CO₂ feinere Teilchen erhalten wurden (siehe 12 und 13) als für höhere Verhältnisse der Fluidflußrate (siehe 14 und 15). Die Daten der Teilchengrößenanalyse sind nachfolgend in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Der Gleichmäßigkeitsindex wird wie folgt definiert:
In einem anderen Experiment wurde eine Lösung von Salmeterolxinafoat in Isopropanol (0,2 Gew.%) mit CO₂ bei 150 bar und 60°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung des beschriebenen und in 1 gezeigten Apparats mit eingeleitet. Das trockene, einfach zu handhabende Produkt ohne signifikante statische Ladung wurde durch REM (siehe 16) untersucht, und es wurde festgestellt, daß es aus nadelförmigen Teilchen mit einer maximalen Teilchenabmessung von bis zu 300 μm zusammengesetzt ist.
Daher wurden durch Kontrollieren und Ändern der Arbeitsbedingungen des Teilchenbildungsverfahrens Salmeterolxinafoat-Produkte, die aus Teilchen mit unterschiedlichen Teilchengrößen und Größenverteilungen zusammengesetzt sind, hergestellt.
Beispiel 4
Kontrolle der Teilchengestalt
Eine Lösung aus Salmeterolxinafoat in 96% Ethanol (0,8 Gew.%) wurde mit CO₂ bei 300 bar und entweder 50°C oder 60°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen und in 1 gezeigten Apparatur mit eingeleitet. Die trockenen, einfach zu handhabenden Produkte ohne signifikante statische Ladung wurden durch REM untersucht. Das Produkt, das bei 50°C erhalten wurde, war aus klingenähnlich gestalteten Teilchen mit reduzierter Verlängerung (siehe 17) im Vergleich zu den azikulären, nadelgestalteten Teilchen, die bei 60°C hergestellt wurden (siehe 18).
In einem anderen Experiment wurde eine Lösung aus Salmeterolxinafoat in Aceton (0,6 Gew.%) mit CO₂ bei 200 bar und 50°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen und in 1 gezeigten Apparatur mit eingeleitet. Die trockenen, einfach zu handhabenden Produkte ohne signifikante statische Ladung wurden durch REM untersucht (siehe 19), und die Teilchen wurden als scheibenähnliche mikrokristalline Akkretionen festgestellt.
Daher können durch Kontrollieren der Arbeitsbedingungen des Teilchenbildungsverfahrens Salmeterolxinafoat-Produkte, die aus Teilchen mit unterschiedlichen Teilchengestalten zusammengesetzt sind, hergestellt werden.
Beispiel 5
Bildung von Teilchen mit Salmeterolxinafoat, die auf einen festen Substrat abgelagert sind
Eine Lösung aus Salmeterolxinafoat in Methanol (0,6 Gew.%), die ebenfalls eine Dispersion von Quarzstaub B.P. (0,06 Gew.%) enthielt, wurde mit CO₂ bei 300 bar und 45°C über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen und in 1 gezeigten Apparatur mit eingeleitet. Eine zweite Methanol-Lösung, wie oben, jedoch ohne dispergierten Quarzstaub B.P., wurde in ähnlicher Weise in das Teilchenbildungsgefäß unter äquivalenten Arbeitsbedingungen mit eingeleitet. Die resultierenden trockenen, einfach zu handhabenden pulvrigen Produkte ohne signifikante statische Ladung wurden durch Differential rasterkalorimetrie (DSC) (siehe 20 und 21) und Röntgenpulverbeugung (XRD) (siehe 22 und 23) untersucht. Das DSC-Profil für die Probe mit Salmeterolxinafoat, das auf den Quarzstaub-Teilchen abgelagert war (20), zeigte eine breitere Schmelzendotherme mit einer niedrigeren Spitzenwärmeflußtemperatur als das für die Salmeterolxinafoat-Probe ohne Quarzstaub, die unter äquivalenten Bedingungen hergestellt wurden (21). Das XRD-Muster für die Probe mit Salmeterolxinafoat, das auf den Quarzstaub-Partikeln abgelagert wurde (22), wies eine reduzierte Kristallinität, wie durch die Reduzierung in den gemessenen Intensitätswerten nahegelegt, auf, als das für die Salmeterolxinafoat-Probe ohne Quarzstaub, die unter äquivalenten Bedingungen hergestellt wurden (23).
Diese Daten weisen auf die Ablagerung von Salmeterolxinafoat auf die Quarzstaub-Partikelsubstrate mit Veränderungen im Grad der Kristallinität von Salmeterolxinafoat im Vergleich zu Proben von Salmeterolxinafoat, die unter äquivalenten Arbeitsbedingungen ohne Quarzstaub-Partikeln als ein Feststoffsubstrat hergestellt wurden.
Beispiel 6
Verwendung einer Apparatur im großen Maßstab
Die 26 und 27A-F zeigen den Aufbau eines relativen Teilchenbildungsgefäßes im großen Maßstab 90, das als die hier beschriebene Apparatur verwendet werden kann. Das Gefäß schließt eine innere Reaktionskammer 91 und Gefäßwand 92 und eine Schraubgewinde-Verschlußkappe 93, die mit dem oberen Ende der Wand 92 verbunden ist, ein. Ein Deckel 94 hat eine zentrale Öffnung 95 für eine Düsenbaueinheit und eine periphere Öffnung 96 für einen Auslaß, der eine Teilchenrückhaltevorrichtung zum Beispiel ein Filter enthalten wird.
In der 27 zeigen A-C das Hauptgefäß mit seiner Gefäßwand 92; D zeigt die Endabdeckkappe 93; E zeigt den Deckel 94 und F einen O-Ring 97, der zum Abdichten des oberen Endes der Reaktionskammer 91 verwendet wird. Die Abmessungen in mm sind für die verschiedenen Komponenten gezeigt.
Gefäß 90 wurde mit einer Zwei-Passagen-Düse verwendet, um Salmeterolxinafoat herzustellen. Die Arbeitsbedingungen waren eine 1,25 Gew.%-Lösung von Salmeterolxinafoat in Aceton, bei 100 bar und 60°C. Ein Muster der Röntgenpulverbeugung (28) wird für die erhaltenen Proben bereitgestellt.
Eindeutig kann das hier beschriebene Verfahren unter Verwendung einer Apparatur im relativen Größenmaßstab durchgeführt werden, und ist dennoch effektiv in der kontrollierten Bildung von Teilchenprodukten.
Beispiel 7
Effekt der Arbeitsbedingungen auf die Teilchengröße
Das Verfahren wurde in einer ähnlichen Weise wie zu dem in Beispielen 1 bis 5 unter Verwendung eines Teilchenbildungsgefäßes mit einer 50 ml-Kapazität und einer Zwei-Passagen-Düse durchgeführt, um Teilchen von Salmeterolxinafoat herzustellen. Die Effekte des Veränderns der Temperatur, des Drucks und der Flußrate des überkritischen Fluids auf die Durchschnittsgröße der hergestellten Teilchen wurde untersucht. Die Resultate sind in 29-31 gezeigt.
29 ist ein Graph des durchschnittlichen Teilchengrößendurchmessers (Mikrometer), gemessen unter Verwendung der Malvern-Größenbestimmungstechnik gegen Temperatur (°C) im Teilchenbildungsgefäß. Das Salmeterolxinafoat wurde bei 300 bar aus Aceton präzipitiert. Die angegebenen Flußraten stellen Flußraten der Aceton/Salmeterol-Lösung bei einem konstanten CO₂-Fluß von 9 ml/min dar.
30 zeigt den Effekt des Gefäßdrucks auf die Teilchengröße bei vier verschiedenen Temperaturen. Flußraten waren 0,1 ml/min für die Aceton-Lösung und 9 ml/min für das CO₂.
31 zeigt einen Graphen von CO₂ ("SF)-Flußrate gegen Teilchengröße, wobei das Salmeterolxinafoat aus Aceton bei einer Flußrate der Aceton/Salmeterol-Lösung von 0,3 ml/min und einer 1,25 Gew.%-Konzentration präzipitiert wird. Die Arbeitstemperatur war 60°C, der Druck 120 bar.
Beispiel 8
Verwendung einer Drei-Passagen-Düse
Die oben aufgeführten Beispiele wurden alle unter Verwendung einer Apparatur, die ähnlich zu der in 1 gezeigten war, und einer Zwei-Passagen-Einlaßdüse der Bauart, die in den 2A und 2B gezeigt ist, durchgeführt. Im Gegensatz dazu wurde das vorliegende Beispiel unter Verwendung einer Drei-Passagen-Einlaßdüse der Bauart, die in 25 gezeigt ist, mit den folgenden Abmessungen durchgeführt:

Endstücköffnung: 0,22 mm innerer Durchmesser

Alle Rohrleitungen der Düse waren aus rostfreiem Stahl gefertigt. Das verwendete Teilchenbildungsgefäß hatte eine Kapazität von 32 ml.
Eine Probe von Salmeterolxinafoat wurde aus einer 0,5 Gew.% Aceton-Lösung bei 200 bar und 50°C unter Verwendung einer Flußrate der Aceton/Salmeterol-Lösung von 0,2 ml/min durch die intermediäre Düsenpassage und einer CO₂-Flußrate durch die innere und äußere Düsenpassage von 50 ml/min hergestellt. 32 zeigt Röntgenstrahldaten für die erhaltene Probe.
Beispiel 9
Reduzierte statische Ladung – Salmeterolxinafoat
Unter Verwendung von Proben, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde ein einfacher Test entwickelt, um ihre relative statische Ladung, basierend auf der Quantität des Wirkstoffs, beschichtend auf den Wänden eines Fläschchens nach Rollen einer vorbestimmten Quantität des Wirkstoffs im Fläschchen für 5 Minuten, zu bestimmen. Je größer der verbleibende Wirkstoff am Fläschchen, desto höher die relative statische Ladung, die mit der Wirkstoffsubstanz assoziiert ist. Resultate sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Die Resultate weisen auf eine niedrigere relative statische Ladung für das SCF-Salmeterolxinafoat im Vergleich zum konventionell kristallisiertem Salmeterolxinafoat (mikronisiert) auf. Im Gegensatz zum konventionell kristallisierten Salmeterolxinafoat hat das SCF-Salmeterolxinafoat keine signifikante statische Ladung, wenn es zuerst gebildet wird. Die niedrigere relativ statische Ladung hat mehrere Vorteile; verbesserte Flußeigenschaften, verbesserte Fluidisierbarkeit und bessere Wirkstoffablagerung in den Lungen von trockenem Pulverformulierungen.
Beispiel 10
Herstellung eines Salmeterolxinafoat und Polymermatrix
Eine Acetonlösung, die 0,45 Gew.% an Salmeterolxinafoat und 0,05 Gew.% Hydroxypropylcellulose (Klucel SL) enthielt, wurde hergestellt und in die Apparatur, die ähnlich zu der in 1 gezeigt war, unter Verwendung einer Zwei-Passagen-Düse und eines 50 ml Teilchenbildungsgefäßes eingespeist. Die Arbeitsbedingungen waren 120 bar und 60°C, mit Flußraten von 0,4 ml/min für die Salmeterol/Polymerlösung und 9 ml/min für das überkritische CO₂. Ein feines, weißes Pulver, das 10 Gew.% Hydroxypropylcellulose in Salmeterolxinafoat enthielt, wurde als ein Produkt erhalten.
Ein Produkt von ähnlicher Erscheinung, das jedoch 20 Gew.% Hydroxypropylcellulose enthielt, wurde ebenfalls aus einer zweiten Lösung unter Verwendung der gleichen Arbeitsbedingungen wie für das erste Produkt hergestellt.
33 und 34 sind Profile von Röntgenpulverdiffraktogrammen für die ersten bzw. zweiten Proben. Zunehmende Beeinträchtigung des kristallinen Salmeterolxinafoat kann mit zunehmenden Hydroxypropylcellulosegehalt erkannt werden, was den Einschluß des Polymermatrixmaterials in die Probe bestätigt.
Dieses Beispiel veranschaulicht daher wie das beschriebene Verfahren verwendet werden kann, um Multikomponententeilchen, die Salmeterolxinafoat in einer Polymermatrix enthalten, herzustellen. Die eingearbeitete zweite Komponente kann ein pharmazeutisch annehmbarer Träger wie ein Polymer (z.B. Stärke oder Hydroxypropylcellulose), Siliciumdioxid, Sorbit, Mannit oder Lactose sein. Es kann verwendet werden, um die Auflösungsleistungsfähigkeit oder andere Eigenschaften eines Wirkstoffs zu modifizieren.
Beispiel 11
Reproduzierbarkeit
Zwei verschiedene Lösungen aus Salmeterolxinafoat in Aceton (0,6 Gew.%) wurden hergestellt, und jede Lösung wurde mit CO₂ über eine koaxiale Düse in das Teilchenbildungsgefäß unter Verwendung der beschriebenen Apparatur mit eingeleitet, an zwei unterschiedlichen Tagen, um die Proben A und B zu ergeben. Die Arbeitsbedingungen war 300 bar und 35°C, mit Flußraten von 0,2 ml/min für die Salmeterol-Lösung und 6 ml/min für das überkritische CO₂. Das kristallisierte Salmeterolxinafoat, das aus jeder Lösung bereitgestellt wurde, wurde auf Teilchengröße und Größenverteilung untersucht.
a) Teilchengröße und Verteilung
Die Teilchengröße und Verteilung wurde durch Laserdiffraktion (Malvern Mastersizer) bestimmt, siehe Tabelle 5.
Tabelle 5
Die Resultate der Analyse auf Teilchengröße zeigen, daß das Verfahren im wesentlichen reproduzierbar ist, wenn die gleichen kristallisierenden Parameter verwendet werden.
Beispiel 12
Steigerung der Reinheit eines teilchenförmigen Produkts
Dieses Beispiel zeigt wie das hier beschriebene Verfahren verwendet werden kann, um die Reinheit des teilchenförmigen Produkts nach Präzipitation des Produkts aus einer Lösung, die Unreinheiten enthält, gesteigert werden kann.
0,2022 g an Salmeterolxinafoat wurde mit 0,0242 g von Salicylsäure, Analargrad (BDH Chemicals Ltd., UK) (die "Unreinheit), gelöst in 60 ml absoluten Ethanols, vermischt und in ein 50 ml Teilchenbildungsgefäß durch eine Zwei-Passagen-Düse eingeleitet. Die Arbeitsbedingungen waren 200 bar und 50°C; Flußrate einer Lösung (10,69 Gew.% Salicylsäure in Salmeterol) von 0,3 ml/min; und eine Flußrate des überkritischen CO₂ von 9 ml/min.
Das Produkt, ein weißes flockiges Pulver, wurde gesammelt und unter Verwendung einer HPLC analysiert. Die Analyse wurde unter Verwendung eines Pye Unicam PU4015 HPLC-Systems (Pye Unicam Ltd., UK) und einer Säule 150 × 4,6 mm, gepackt mit 5 μm Spherisorb ODS2 (Jones Chromatography, UK), durchgeführt. Die mobile Phase bestand aus Acetonitril, 0,1M wäßriges Ammoniumacetat und 0,1M wäßriges Natriumdodecylsulfat (52:24:24 V/V) und der pH wurde auf 3,8 mit Eisessig eingestellt. Die Flußrate der mobilen Phase war 2,0 ml/min. Das Injektionsvolumen der hergestellten Probenlösungen (5 mg/ml ± 0,5 mg Konzentration) war 20 μl und der UV-Detektor wurde auf 278 nm und der Integrator (Hewlett Packard HP3394A) auf eine Dämpfung von 8 eingestellt.
35 ist ein HPLC-Chromatogramm für das im Experiment verwendete reine Salmeterolxinafoat. 36 ist ein HPLC-Chromatogramm für die verwendete reine Salicylsäure. 47 ist ein HPLC-Chromatogramm für die Salmeterol/Salicylsäure-Lösung, die in das Teilchenbildungsgefäß eingespeist wurde, und 42 ist ein HPLC-Chromatogramm für das durch die Durchführung des hier beschriebenen SCF-Verfahrens erhaltene Produkt.
37 und 38 offenbaren eine signifikante Verbesserung in der Reinheit des Salmeterolxinafoats und eine wichtige Reduzierung in der Salicylsäurekonzentration von 10,69 Gew.% auf weniger als 0,8 Gew.%. Dies bestätigt die Fähigkeit der hier beschriebenen Technik, ein oder mehrere Unreinheiten aus einer Probe selektiv zu extrahieren, und die daher die Reinheit eines gewünschten teilchenförmigen Produkts zu steigern.
Beispiel 13
Herstellung eines Salmeterolxinafoats und einer Polymermatrix (alternatives Verfahren)
Ein zu Beispiel 10 ähnliches Experiment wurde durchgeführt, jedoch unter Verwendung einer Drei-Passagen-Düse, um separate Lösungen von Salmeterolxinafoat und Hydroxypropylcellulose mit einzuspeisen, um so das Mischen der zwei Komponenten kurz vor der Teilchenbindung zu ermöglichen.
Zwei separate Lösungen in Aceton wurden hergestellt: Hydroxypropylcellulose (Klucel SL) bei 0,05 Gew.% und Salmeterolxinafoat bei 0,45 Gew.%. Diese wurden mit überkritischem CO₂ in einem 32 ml Teilchenbildungsgefäß mit eingeleitet. Die Arbeitsbedingungen waren 120 bar und 60°C. Die Flußraten waren 9 ml/min für das CO₂ (innere Düsenpassage); 0,2 ml/min für die Polymerlösung (intermediäre Passage); und 0,2 ml/min für die Salmeterol-Lösung (äußere Passage).
Diese Verwendung der Drei-Passagen-Düse ermöglicht, daß die zwei Reaktanden (Wirkstoff und Polymer) in situ vor ihrer Dispersion durch das überkritische Fluid zügig gemischt werden.
Ein weißes flockiges Pulver wurde als ein Produkt erhalten. Ein Produkt von ähnlicher Erscheinung wurde unter Verwendung einer 0,1 Gew.%-Lösung von Hydroxypropylcellulose und einer 0,4 Gew.%-Lösung von Salmeterolxinafoat erhalten. 39 und 40 sind XRD-Muster für die ersten bzw. zweiten Produkte. Zunehmende Beeinträchtigung des kristallinen Salmeterols kann mit zunehmenden Polymergehalt ersehen werden, was den Einschluß des Polymermatrixmaterials in das Produkt bestätigt.
Die XRD-Muster sind zu denen aus Beispiel 10 erhaltenen vergleichbar. Dies unterstützt die Annahme, daß zügiges Mischen der zwei Materialien vor der Dispersion durch das überkritische Fluid, vonstatten geht, wenn die Drei-Passagen-Düse in dieser weise verwendet wird.
Beispiele 14 und 15
Leistungsfähigkeit von Dosierinhalatoren
Dosierinhalatoren (MDIs) wurden hergestellt, die Salmeterolxinafoat und Treibmittel enthielten, und in den folgenden Tests verwendet. Die Inhalatoren waren 25 μg, 120 Auslöse-Modelle.
Die Inhalatoren wurden durch Ausgeben von 6,4 mg Wirkstoff (hergestellt gemäß Beispiel 1 oder konventionell mikronisiert) in eine 8 ml "Presspart"-Aluminium-Dose hergestellt. Die Dose wurde durch Einfalzen auf ein Valois DF60 63 μl-Ventil verschlossen, bevor der Kanister mit 12 g an Treibmittel HFA134a druckgefüllt wurde.
Die Leistungsfähigkeit der MDIs wurde, basierend auf der Wirkstoffablagerung auf dem Ventil und Auslöser; und "Dosisübertragung durch Verwendung" bestimmt.
Beispiel 14a
Wirkstoffablagerung – Ventil
Der Wirkstoff, der am Ventil abgelagert wurde, wurde am Ende der Verwendung des Inhalators (nach Auslösungen 119 und 120) gemessen. Nach der entsprechenden Anzahl an Auslösungen wurde das Äußere des Inhalators mit Methanol gewaschen, um jedweden rückständigen Wirkstoff, der sich auf der Oberfläche abgelagert hat, zu entfernen. Der Inhibitor wurde dann in Trockeneis abgekühlt, das Ventil entfernt und die Ventilkomponenten, die in Kontakt mit der Suspension (Äußeres) waren, wurden in einen volumetrischen Glaskolben mit 50 ml Methanol gewaschen. Das Ventil wurde auseinandergebaut und die Ventilkomponenten, die in Kontakt mit der abgemessenen Dosis (Inneres) waren, in einen volumetrischen Glaskolben mit 50 ml Methanol gewaschen. Die resultierenden Lösungen wurden durch HPLC getestet.
Tabelle 1 zeigt die Wirkstoffablagerung auf dem Ventil von Salmeterolxinafoat/HFA134a-Inhalatoren, 25 μg, 120 Auslösungen.
Tabelle 1 Die Wirkstoffablagerung in Dosierinhalatoren von Salmeterolxinafoat/HFA134a-Inhalator, 25 μg, 120 Auslösungen
Salmeterolxinafoat-Formulierungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine signifikant niedrigere Wirkstoffablagerung auf dem Ventil als Formulierungen, die konventionell hergestelltes Salmeterolxinafoat einsetzen. Als ein Ergebnis der niedrigeren Wirkstoffablagerung ist die Konzentration des Wirkstoffs in der Suspension höher, was zu höheren Quantitäten des Wirkstoffs, das durch den Inhalator übertragen wird, führt.
Beispiel 14b
Wirkstoffablagerung – Auslöser
Der Wirkstoff, der sich am Auslöser ablagerte, wurde zu Beginn der Verwendung des Inhalators (nach Auslösungen 1 bis 10) gemessen. Nach der entsprechenden Anzahl an Auslösungen wurde der Inhalator vom Auslöser entfernt, und der Wirkstoff, der auf dem Auslöser gefunden wurde, wurde in einem volumetrischen Glaskolben mit 100 ml Methanol gewaschen. Die resultierenden Lösungen wurden durch HPLC getestet. Tabelle 2 zeigt die Wirkstoffablagerung auf dem Auslöser und übertragene Dosis für Salmeterolxinafoat/HFA134a-Inhalatoren, 25 μg, 120 Auslösungen.
Tabelle 2 Die Wirkstoffablagerung im Dosierinhalator von Salmeterolxinafoat/HFA134a-Inhalators, 25 μg, 120 Auslösungen
Salmeterolxinafoat-Lösungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine niedrigere Wirkstoffablagerung auf dem Auslöser als Formulierungen, die konventionell hergestelltes Salmeterolxinafoat einsetzen. Ein Ergebnis der niedrigeren Wirkstoffablagerung ist eine höhere Quantität des Arzneimittels in der übertragenen Dosis vom Inhalator.
Beispiel 15
Dosis übertragen durch Verwendung
Dosen wurden als Paare von Auslösungen zu Beginn der Verwendung (Auslösungen 1 und 2) und am Ende der Verwendung (Auslösungen 119 und 120) gesammelt. Die Dosen wurden wie folgt gesammelt: Zwei Auslösungen wurden in einen 500 ml-Trenntrichter (verstopft an einem Ende mit Baumwolle) gefeuert, der einen 20 l-pro-Minute-Luftstrom, der hindurchzieht, hatte. Der Trenntrichter wurde mit Methanol in einen 100 ml-volumetrischen Glaskolben gewaschen. Die resultierende Lösung auf Volumen gebracht und durch HPLC getestet.
Tabelle 3 und 1 zeigen die Daten der "Dosisübertragung durch Verwendung" des Salmeterolxinafoat/HFA134a-Inhalators, 50 μg, 120 Auslösungen, für den die Zieldosis, die übertragen wird, 21 μg ist.
Salmeterolxinafoat-Formulierungen der vorliegenden Erfindung zeigen ein flacheres Dosierungsprofil über die Haltbarkeit des Inhalators. Dieses Profil ist besser als das der von konventionell kristallisiertem Salmeterolxinafoat (mikronisiert), die einen größeren Anstieg der Dosis pro Auslösung durch Verwendung des Inhalators zeigen.
Diese Dosisvariabilität bei jedem Punkt durch die Verwendung des Inhalators für Salmeterolxinafoat-Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist vergleichbar mit der von konventionell kristallisiertem Wirkstoff (mikronisiert). Jedoch ist die Gesamtvariabilität niedriger, was ebenfalls durch weniger Datenpunkt außerhalb ± 15% der Gesamtdurchschnittsdosis angezeigt wird, für Salmeterolxinafoat-Inhalatorformulieren der vorliegenden Erfindung, aufgrund des flacheren Dosierungsprofils.
Die übertragene Dosis für Salmeterolxinafoat-Formulierungen der vorliegenden Erfindung ist durchweg höher als die der Formulierungen von konventionell kristallisiertem Salmeterolxinafoat (mikronisiert), aufgrund der niedrigeren Wirkstoffablagerung auf dem Auslöser und auf dem Ventil, wie in Beispiel 14 diskutiert.

Claims

Pharmazeutische Aerosolformulierung, die Salmeterolxinafoat in einer Form mit einer dynamischen Schüttdichte von weniger als 0,1 g/cm³ und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfasst.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 1, worin das Salmeterolxinafoat eine dynamische Schüttdichte im Bereich zwischen 0,01 und 0,1 g/cm³ hat.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Salmeterolxinafoat eine dynamische Schüttdichte im Bereich zwischen 0,01 und 0,075 g/cm³ hat.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Salmeterolxinafoat durch ein überkritisches fluides Teilchen hergestellt wird.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 5, worin das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Treibmittel zwischen 0,025:75 und 0,1:75 ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 5, worin das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Treibmittel 0,05:75 ist.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Salmeterolxinafoat eine Teilchengröße im Bereich von 1 bis 10 μm hat, vorzugsweise von 1 bis 5 μm.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 8, worin das Salmeterolxinafoat eine Teilchengröße im Bereich von 1 bis 5 μm hat.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Salmeterolxinafoat eine gleichmäßige Teilchengrößenverteilung von 1 bis 20 hat, wobei die gleichmäßige Teilchengrößenverteilung durch einen Gleichmäßigkeitsindex gemessen wird, der wie folgt definiert ist:
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Salmeterolxinafoat eine Kohäsionsfähigkeit von 0. bis 20% hat.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die im wesentlichen reines teilchenförmiges Salmeterolxinafoat Polymorph I (gekennzeichnet durch eine einzelne Differenzialrasterkalorimetrie-Endotherme bei ca. 123,5°C) und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfasst.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, die im wesentlichen reines teilchenförmiges Salmeterolxinafoat Polymorph II (gekennzeichnet durch eine einzelne Differenzialrasterkalorimetrie-Endotherme bei ca. 135,8 °C) und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfasst.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die Mehrkomponententeilchen von Salmeterolxinafoat in einer Form mit einer dynamischen Schüttdichte von weniger als 0,1 g/cm³ und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ein Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltiges Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel umfasst.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die ferner ein oder mehrere zusätzliche teilchenförmige Medikamente umfasst.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 15, worin das zusätzliche Medikament aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumcromoglycat, Fluticasonpropionat und Beclomethasondipropionat besteht.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die 0,03 bis 0,13 G/G an Medikament relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung enthält.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, die 0,07 G/G an Medikament relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung enthält.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, die im wesentlichen aus Salmeterolxinafoat in einer Form mit einer dynamischen Schüttdichte von weniger als 0,1 g/cm³ und einem oder mehreren Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltigen Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmitteln besteht.
Dosierinhalator, der eine pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche enthält.
Gefüllter Kanister für einen Dosierinhalator, der eine pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 enthält.
Verwendung von Salmeterolxinafoat in einer Form mit einer dynamischen Schüttdichte von weniger als 0,1 g/cm³ und einem Fluorkohlenstoff-, wasserstoffhaltigen Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel in der Herstellung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung gemäß Anspruch 1.