DE69725844T2

DE69725844T2 - Messapparat

Info

Publication number: DE69725844T2
Application number: DE69725844T
Authority: DE
Inventors: Joseph Mark SACCHETTI; Mary Michiel VAN OORT; Leroy William ROBERTS; Kumar Sarvajna DWIVEDI
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-22
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2017-05-23
Also published as: ATE252926T1; GB9610821D0; EP0900101B1; JP2000504957A; US6076522A; AU2958897A; WO1997044080A1; CA2255734A1; EP0900101A1; AU735945B2; JP3352698B2; DE69725844D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine Vorrichtung zum Aufbringen eines pulverisierten Medikaments auf einen Träger, welcher Träger dazu ausgestaltet ist, einem Patienten das Medikament dosiert zu verabreichen. Genauer gesagt betrifft die vorliegenden Erfindung eine Dosiervorrichtung zum Aufbringen einer Suspension aus einem Suspensionsmittel und zumindest einer Dosis eines pulverisierten Medikaments auf einen Träger (beispielsweise auf ein Trägersieb, das in einem Trockenpulver-Inhalator angeordnet werden kann, um das Medikament einem Patienten dosiert zu verabreichen), wonach das Suspensionsmittel verdampft und Trockenpulverpartikel auf dem Träger zurücklässt.
Stand der Technik
Zwei Arten der Behandlung von Atemwegskrankheiten sind weit verbreitet, die die Inhalation eines geeigneten Mediums in die Lungen beinhalten, um dem Patienten das Atmen zu erleichtern und seine Luftkapazität zu steigern. Die eine Behandlungsmethode ist das Inhalieren eines Medikaments aus einer Lösung oder Suspension in einem Aerosolbehälter (d. h. einem unter Druck stehenden Behälter) unter Verwendung eines Gastreibmittels wie beispielsweise eines Chlorfluorkohlenstoffs. Die andere Behandlungsmethode ist das Inhalieren eines trockenen pulverisierten Medikaments (im allgemeinen vermischt mit einem Arzneistoffträger, um beispielsweise Medikamentenmengen in der Größenordnung einiger Mikrogramm auszugeben) mittels eines Trockenpulverinhalators.
Es gibt nicht nur verschiedene Trockenpulverinhalator-Einrichtungen zum Dosieren von pulverisierten Medikamenten mit feinen Partikeln für die Atemwege eines Patienten, sondern es gibt auch mehrere Vorrichtungen zum Einbringen des Pulvers in die Einrichtung. Die bei solchen Trockenpulverinhalatoren verwendete Dosis beinhaltet normalerweise ungefähr 50 bis ungefähr 500 μg des Medikaments und ungefähr 500 bis ungefähr 25000 μg des Arzneistoffträgers. Die in dem Inhalator vorhandenen pulverisierten Partikel sind normalerweise mikronisiert und haben typischerweise eine Partikelgröße von < 10 μm, bevorzugt < 6 μm und weiter bevorzugt < 5 μm, was eine geeignete Größe ist, damit die Partikel in die Lungen hineingezogen werden können. Diese Inhalatoren verwenden Kapseln, Blasen, Veloursfasern, Siebe und ähnliches, beladen mit pulverisiertem Medikament, wie weiter unten noch genauer beschrieben wird.
Eine solche Trockenpulverinhalator-Einrichtung ist beispielsweise in der veröffentlichten PCT-Anmeldung Nr. WO 92/00115, veröffentlicht am 9. Januar 1992, von Gupte et al. offenbart, die ein Trägermaterial aus Veloursfasern oder Samtfasern zeigt, das zwischen den Fasern mit Medikamentenpulver versehen ist. Während der Verwendung hebt ein Luftstrom Pulver von dem Träger ab, um das Pulver mit dem Luftstrom mitzureißen, der dann von dem Patienten eingeatmet wird. Das Pulver kann zwischen die Fasern mit Tröpfchen einer Lösung des Pulvers und eines Suspensionsmittels (wie beispielsweise Dichlormethan) eingebracht werden und auf dem Trägermaterial so vorgesehen werden, dass, wenn es von einer Dosiereinrichtung ausgegeben wird, jedes Tröpfchen sich in dem erforderlichen Abstand zu dem nächsten Tröpfchen befindet.
Die in der veröffentlichten PCT-Anmeldung Nr. WO 92/00115 offenbarte Dosiervorrichtung beinhaltet einen ersten Aufbewahrungsbehälter für die Suspension, von welchem aus sie durch eine erste Leitung zu einem magnetischen Ventil strömt, das einen Kolben beinhaltet, und dann seitlich an den Ventiloberflächen und dem Kolben vorbei durch eine zweite Leitung und in einen zweiten Aufbewahrungsbehälter. Dem Ventil ist eine dritte Leitung zugeordnet, von welcher die Suspension auf den Träger aufgebracht wird, indem ein Elektromagnet verwendet wird, um den Kolben zurückzuziehen und die Öffnung zu der dritten Leitung freizulegen, so dass die Suspension den Träger erreichen kann. Der erste und der zweite Aufbewahrungsbehälter sind jeweils mit einem Rührer versehen, um die Medikamentenpulverpartikel konstant in Suspension zu halten.
Auch interessant ist eine andere Inhalatoreinrichtung, die harte Gelatinekapseln verwendet, die jeweils mit pulverförmigem Medikament und möglicherweise auch verschiedenen Arzneimittelträgern gefüllt sind. Eine Kapsel wird in einen Inhalator eingesetzt und perforiert, so dass der Patient einen Luftstrom an dem Mundstück des Inhalators erzeugen kann und das Pulver einatmen kann. Trockenpulver-Inhalatoren, die diese Kapseltechnologie verwenden, sind in den US-Patenten Nr. 4,161,516 von Bell und 4,395,421 von Taylor et al. offenbart, die eine Agglomerator-Pelletisierer-Vorrichtung bzw. eine Feuchtgranulator-Vorrichtung zum Vorbereiten von Pellets oder Körnchen des Asthma-Medikaments, Dinatriumcromoglykat, für das Einfüllen in eine Kapsel zeigen.
Eine andere Art der Inhalatoreinrichtung beinhaltet einen Paketeinsatz mit einer Anzahl von beabstandeten Plastikbläschen, die jeweils mit einer abgemessene Dosis eines pulverisierten Medikaments gefüllt sind. Wenn der Patient jede Blase in ihre Position bewegt, verwendet der Patient einen Mechanismus in der Einrichtung, um die Blase zu zerbrechen und das Pulver zur Inhalation freizugeben. Diese Art von Inhalator ist in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 0 211 595 A2 von Newell et al., in EP 0 455 463 A1 von Velasquez et al. und in EP 0 467 172 A1 von Cocozza et al. offenbart.
Ein relativ neuer Träger für die Verwendung mit einem Trockenpulver-Inhalator ist in der veröffentlichten PCT-Anmeldung Nr. WO 94/20164, veröffentlicht am 15. September 1994, von Mulhauser et al. offenbart. Eine Dosis eines pulverisierten Asthma-Medikaments wie beispielsweise Salmeterolhydroxynapthoat wird imprägniert und in mehrere beabstandete Zwischenräume entlang des Außenumfangs einer Trägersiebscheibe komprimiert eingebracht. Während der Inhalation umgibt auf die Zwischenräume im Sieb auftreffende Luft jede imprägnierte Dosis, löst sie und reißt sie mit, bevor sie in die Lungen des Patienten eingebracht wird.
Eine Verbesserung bezüglich des in der veröffentlichten PCT-Anmeldung Nr. WO 94/20164 offenbarten Trägersiebs ist in dem US-Patent Nr. 5,503,869 sowie der US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 08/328,578 (beide von Van Oort) beschrieben. Diese beiden Anmeldungen beschreiben einen Medikamententräger, der für die Verwendung in einer Trockenpulver-Inhalatoreinrichtung angepasst ist und zumindest ein Trägersiet beinhaltet, das Trägeroberflächen hat, die mehrere Lücken in dem Sieb definieren. Zumindest eine Dosis eines pulverisierten Medikaments wird auf die Sieboberfläche aufgebracht, wobei die Sieblücken zumindest teilweise offen und frei von dem pulverisierten Medikament sind. Da die Medikamentendosis nicht in die Lücken hinein imprägniert wird und so nicht von dem leeren Volumen der Lücken des Trägersiebs abhängt, wird eine viel größere Flexibilität im Bereich der Medikamentendosis bei einer spezifischen Größe der Lücken des Trägersiebs geschaffen.
Zum Aufbringen des Pulvers auf die Sieboberflächen gemäß der Offenbarung des US-Patents Nr. 5,503,869 und der US-Patentanmeldung Nr. 08/328,578 wird eine ausgewählte Menge des Pulvers (beispielsweise 50 μg) mit einem Lösungsmittel (beispielsweise Perfluorpentan) gemischt. Die entstehende Suspension wird aus einer Dosiervorrichtung auf das Trägersieb ausgegeben, wonach das Suspensionsmittel verdampft und mikrofeine trockene Pulverpartikel auf der Sieboberfläche zurücklässt. Um das Dosieren zu erleichtern, werden normalerweise sechs Trägersiebe in einer Siebhaltevorrichtung befestigt, und für die Verwendung in einem Inhalator werden dann die sechs beladenen Trägersiebe (umgangssprachlich als "Medikamentenpunkte" bezeichnet) in eine Doppelsiebanordnung zusammen mit sechs jeweiligen zweiten oder oberen Impaktsieben platziert. Das Impaktsieb ist das Sieb, auf welches das Medikament auftrifft, wenn es mit der Luft mitgerissen wird. Anschließend wird es in die Lungen des Patienten verteilt. Beispielhafte Siebe (sowohl die Trägersiebe als auch die Impaktsiebe) haben die Form eines Maschengewebes und bestehen normalerweise aus einem Siebmaterial, das Polypropylen, ein Copolymer aus Ethylenchlortrifluorethylen, ein Copolymer aus Ethylentetrafluorethylen, oder rostfreien Stahl beinhalten kann (im folgenden abgekürzt als PP, ECTFE, ETFE bzw. SS), aber nicht darauf begrenzt ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Aufbringen einer Suspension aus einem Suspensionsmittel und zumindest einer Dosis eines pulverisierten Medikaments auf einen Träger geschaffen, wobei anschließend das Suspensionsmittel verdampft und das pulverisierte Medikament auf dem Träger zurücklässt. Die Vorrichtung weist ein Reservoir, eine Auslassleitung, eine Pumpe sowie eine konzentrische Düse auf.
Das Reservoir hat einen oberen Teil und einen Boden und ist dazu angepasst, das Suspensionsmittel und das trockene pulverisierte Medikament in Suspension gemischt zu halten. Die Auslassleitung ist in Fluidverbindung mit dem Reservoir und, wie weiter unten beschrieben, in Fluidverbindung mit dem Kolben der Pumpe, so dass die Lösung sich durch die Auslassleitung von dem Reservoir zu der Pumpe bewegen kann.
Die konzentrische Düse hat einen. oberen Teil und einen Boden und ist aus einem inneren Zylinder gebildet, der in einem äußeren Zylinder angeordnet ist, so dass ein Raum dazwischen definiert ist. Der innere Zylinder mündet in eine Spitze, die in der Nähe des Düsenbodens angeordnet ist und sich vorzugsweise bis jenseits dieses Düsenbodens erstreckt. Die Düse hat außerdem eine Spülleitung (bzw. Entleer- oder Klärleitung [purge line]), die mit dem anderen Zylinder in Fluidverbindung steht, um einen Gasstrahl in den Raum einzubringen.
Die Pumpe hat einen Kolben und einen zugehörigen Zylinder, die mit der Auslassleitung in Fluidverbindung stehen, und sie ist auch der Düse operativ zugeordnet, so dass sich die Suspension von der Auslassleitung in den Kolbenzylinder bewegen kann und der Kolbenzylinder mit einer ausgewählten Menge der Lösung gefüllt werden kann. Insbesondere sollte die ausgewählte Menge eine Dosis des pulverisierten Medikaments beinhalten, und das pulverisierte Medikament sollte ein trockenes pulverisiertes Medikament sein. Als Ergebnis wird ein Hub der Pumpe die ausgewählte Menge der Suspension aus dem Kolbenzylinder heraus und durch den inneren Zylinder der Düse hindurch zu dem Träger ausstoßen, und ein von der Spülleitung zu dem Raum zwischen dem inneren und dem äußeren Zylinder gebrachter Gasstrahl wird verhindern, dass sich die ausgewählte Menge der Suspension, wenn sie ausgestoßen wird, aufgrund von Kapillarkräften um die Spitze des inneren Zylinders herum sammelt. Insbesondere sollte der Gasstrahl gleichzeitig zusammen mit dem Hub zur Verfügung gestellt werden.
In einer Ausführungsform beinhaltet die Vorrichtung weiter einen Anschlussbehälter sowie einen "Sonikator" oder Schallerzeuger. Die Verwendung des Anschlussbehälters und des Schallerzeugers werden von den Ausflockeigenschaften des gerade verwendeten Medikaments und Suspensionsmittels abhängen.
Der Anschlussbehälter hat einen oberen Teil und einen Boden und ist dazu ausgestattet, eine Flüssigkeit aufzubewahren. Die Auslassleitung, die in Fluidverbindung mit dem Reservoir steht, verläuft von dem Reservoir aus und tritt dann in den Anschlussbehälter ein und verlässt ihn, so dass sich die Suspension über die Auslassleitung durch den Anschlussbehälter hindurch bewegen kann.
Der Schallerzeuger ist dem Anschlussbehälter operativ zugeordnet, und wenn der Anschlussbehälter Flüssigkeit beinhaltet und der Schallerzeuger aktiviert wird, erzeugt der Schallerzeuger Wellen in der Flüssigkeit in Verbindung mit der Auslassleitung und verhindert so, dass die sich durch die Auslassleitung hindurch bewegende Suspension Flocken bildet, die sich zusammenballen könnten und die Auslassleitung verstopfen könnten. In dieser Ausführungsform sind so der Kolben und der zugehörigen Zylinder mit der Auslassleitung in Fluidverbindung, wo die Auslassleitung den Anschlussbehälter verlässt, und die Suspension bewegt sich durch die Auslassleitung hindurch von der Stelle, wo die Auslassleitung den Anschlussbehälter verlässt, zu der Stelle, wo die Auslassleitung mit dem Kolbenzylinder in Fluidverbindung steht, und so kann der Kolbenzylinder mit einer ausgewählten Menge der Suspension gefüllt werden, wie oben beschrieben.
Daher ist es das Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zum Dosieren einer Suspension aus einem Suspensionsmittel und zumindest einer Dosis eines pulverisierten Medikaments auf einen Träger zu schaffen.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist, dass gleichmäßigere Proben der Suspension auf den Träger aufgebracht werden können als mit herkömmlichen Dosiervorrichtungen.
Einige der Ziele und Vorteile der Erfindung sind bereits beschrieben worden, und andere Ziele werden sich im Laufe der nun folgenden Beschreibung ergeben, wenn sie zusammen mit den begleitenden Zeichnungen und den weiter unten beschriebenen Beispielen betrachtet wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische Ansicht der Dosiervorrichtung der vorliegenden Erfindung;
2 ist eine vergrößerte schematische Ansicht der konzentrischen Düsenkomponente der Dosiervorrichtung der 1;
3A und 3B sind vergrößerte schematische Ansichten von zwei alternativen konzentrischen Düsen für die Verwendung in einer Dosiervorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung;
4 ist ein Graph, der die Gleichmäßigkeit von mehreren Dosierungen eines Medikaments darstellt, die einzeln aus einer Suspension des Medikaments und eines Suspensionsmittels unter Verwendung der erfindungsgemäßen Dosiervorrichtung auf SS-Trägersiebe (SS: Stainless Steel – rostfreier Stahl) aufgebracht worden sind; und
5 ist ein Graph, der die Gleichmäßigkeit von einzelnen Dosierungen eines Medikaments darstellt, die einzeln aus einer Lösung des Medikaments und eines Suspensionsmittels unter Verwendung der erfindungsgemäßen Dosiervorrichtung auf ETFE-Trägersiebe aufgebracht worden sind.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In den Zeichnungen bezeichnen gleiche Bezugsziffern gleiche Elemente.
Mit Bezug auf 1 ist eine schematische Ansicht einer bestimmten Ausführungsform einer Dosiervorrichtung 100 dargestellt, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet. Die Vorrichtung 100 ist dazu ausgestaltet, eine Lösung S aus einem Lösungsmittel und zumindest einer Dosis eines pulverisierten Medikaments, insbesondere eines trockenen pulverisierten Medikaments, auf einen Träger aufzubringen, der hinsichtlich einer einfachen Aufbringung der Lösung S in einem geeigneten Halter gehalten werden kann, der schematisch als Träger/Halter C dargestellt ist. Verschiedene Arzneimittelträger, die Fachleuten wohlbekannt sind, können sich in der Suspension S befinden. Aus Gründen der Einfachheit wird der Träger/Halter C im folgenden einfach als Träger C bezeichnet.
Um die Stabilität des Trägers C während des Aufbringens der Lösung S auf den Träger sicherzustellen, kann der Träger C in geeigneter Weise in einer horizontalen Stufe oder Verstrebung XY gehalten werden, die an einer vertikalen Stufe oder Verstrebung Z angebracht ist. Ein Positioniersystem (nicht dargestellt) kann vorgesehen sein, um die Vorrichtung 100 während des Aufbringens der Lösung S auf den Träger C über dem Träger C in ihrer Position zu halten, insbesondere in einer Produktionsanlage, wo mehrere Träger C sich auf einer Montagelinie bewegen, und wenn die Linie angehalten wird, muss ein Positioniersystem vorhanden sein, um die Vorrichtung 100 in ihrer Position zu halten und/oder einen bestimmten Träger C in seiner Position zu halten, so dass die Vorrichtung 100 richtig über dem bestimmten Träger C ausgerichtet ist, wenn die Suspension S von einer Vorrichtung 100 auf den Träger C aufgebracht wird. Solche Positioniersysteme sind Fachleuten wohlbekannt. Nach dem Aufbringen der Lösung S verdampft das Lösungsmittel beispielsweise durch die Umgebungstemperatur der Luft, durch reduzierten Druck oder durch das Vorsehen von Hitze, wodurch das pulverisierte Medikament auf dem Träger C verbleibt.
Die Vorrichtung 100 beinhaltet ein Reservoir 110 mit einem oberen Bereich 110A und einem Boden 110B. Das Reservoir 110 kann ein Suspensionsmittel und ein pulverisiertes Medikament halten und mischen, so dass sie vermischt als Lösung S beibehalten werden können.
Beispielsweise werden geeignete Portionen eines Suspensionsmittels und eines pulverisierten Medikaments ausgemessen. Dann werden sie (in geeigneter Weise zuerst das pulverisierte Medikament und dann das Suspensionsmittel) in eine Viole (nicht dargestellt) eingebracht und gemischt. Der obere Bereich 110A wird geöffnet, und die Inhalte der Viole werden in das Reservoir 110 hineingegossen, und der obere Bereich 110A wird geschlossen. Alternativ werden die ausgemessenen Portionen (in geeigneter Weise zuerst das pulverisierte Medikament und dann das Suspensionsmittel) direkt in das Reservoir 110 hineingegossen.
Eine bestimmte Menge des Medikaments, die in der SAS (selected amount of suspension, ausgewählte Menge der Suspension) beinhaltet ist, kann eine Dosis, weniger als eine Dosis oder mehr als eine Dosis sein. Ein geeignetes Volumen der Suspension S, das geeignete abgemessene Mengen beinhaltet, sollte jedoch mit einem geeigneten Verhältnis von Suspensionsmittel zu pulverisiertem Medikament ausgewählt werden, so dass während des Aufbringens der Suspension S auf der Träger C eine ausgewählte Menge der Suspension SAS ausgegeben wird, wie weiter unten noch beschrieben wird, insbesondere um eine Dosis des Medikaments auf den Träger C aufzubringen. Wenn gewünscht, wie weiter unten in dem Beispiel bezüglich des Ausgebens von Fluitcasonpropionat auf ein ETFE-Trägersieb beschrieben, kann jedoch ein Ausgeben einer bestimmten Menge der ausgewählten Menge der Suspension SAS auf eine Stelle auf dem Träger C eine Portion der gewünschten Dosis sein, und so kann das Ausgeben der ausgewählten Menge der Suspension SAS zweimal, dreimal oder mehrfach wiederholt werden, bis die Menge der Suspension S auf dem Träger C einer Dosis des Medikaments entspricht. Selbstverständlich kann auch die Dosis variieren, so dass eine Menge, die eine Dosis für eine erste Art von medizinischer Verabreichung für einen ersten Patienten ist, für eine zweite Art von medizinischer Verabreichung für einen zweiten Patienten, der eine stärkere Ausprägung der gleichen Beschwerden wie der erste Patient hat, eine kleinere Menge, d. h. eine Portion einer Dosis, sein kann.
Normalerweise beträgt das Volumen der ausgewählten Menge der Suspension SAS, das ausgegeben wird, ungefähr 1 μl bis ungefähr 5 μl, und daher ist die Vorrichtung 100 insbesondere geeignet als Dosiervorrichtung für Mikrovolumina. Wenn das Medikament eingeatmet werden soll, sollte das Medikament außerdem die geeignete Partikelgröße haben, normalerweise eine Größe von < 10 μm, bevorzugt < 6 μm und weiter bevorzugt < 5 μm, so dass die Partikel in die Lungen hineingezogen werden können.
Es können verschiedene Suspensionsmittel und pulverisierte Medikamente verwendet werden. Das Suspensionsmittel kann verschiedene organische und/oder anorganische Mittel beinhalten, ist jedoch nicht darauf begrenzt. Organische Mittel können fluorierte Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe und/oder Kohlenwasserstoffe beinhalten, sind jedoch nicht darauf begrenzt, wie beispielsweise Perfluormethylcyclohexan (im folgenden abgekürzt als PFMCH), Perfluorhexan, Perfluorpentan, Dichlormethan, Hexan und Kombinationen daraus. Anorganische Mittel beinhalten, sind jedoch nicht begrenzt auf, Kohlendioxid und Schwefelhexafluorid.
Die einatembaren pulverisierten Medikamente für die Inhalationstherapie oder die systemische Absorption über die Atemwege zur Behandlung von respiratorischen Störungen wie beispielsweise Asthma, Bronchitis, chronischen obstruktiven Lungenkrankheiten und Halsentzündungen können ausgewählt werden aus der Gruppe, die beispielsweise aus folgenden Vertretern besteht, aber nicht darauf begrenzt ist: Analgetika, beispielsweise Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Präparate gegen Angina, beispielsweise Diltiazen; Antiallergika, beispielsweise Cromoglycat, Ketotifen oder Neodocromil; Antiinfektiva wie beispielsweise Cephalosporine, Penicilline, Steptomycin, Sulphonamide, Tetracycline und Pentamidin; Antihistamine wie beispielsweise Methapyrilen; entzündungshemmende Mittel wie beispielsweise Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Budesonid oder Triamcinolonacetonid; Mittel gegen Husten wie beispielsweise Noscapin; Bronchodilatatoren wie bspw. Salmeterol, Salbutamol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Isoetharin, Terbutalin, Tulobuterol, Orciprenalin oder (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-benzolmethanol; Diuretica wie beispielsweise Amilorid; Anticholinergika wie beispielsweise Ipratropium, Atropin, Oxitropium; Hormone wie beispielsweise Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine wie beispielsweise Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin sowie therapeutische Proteine und Peptide, beispielsweise Insulin oder Glucagon. Weitere Medikamente beinhalten Isoproterenol, Metaprotarenol, Pirbuterol, Triacetonid, Bambuterol und Mometason. Weitere Medikamente können ausgewählt sein aus allen anderen geeigneten Medikamenten, die für die Inhalationstherapie geeignet sind. Fachleuten wird daher klar sein, dass die Medikament, wo geeignet, in Form von Salzen (beispielsweise als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säurezusatzsalze) verwendet werden können oder als Ester (beispielsweise niedrigere Alkylester) oder als Solvate (beispielsweise Hydrate), um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu. optimieren. Bevorzugte Medikamente sind Salbutamol, Salmeterol, Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat, Terbutalin, Cromoglycat, Budesonid und Triamcinolonacetonid und/oder Salze daraus.
Das Medikament kann, wenn dies als vorteilhaft angesehen wird, einen geeigneten Arzneistoffträger beinhalten, der für die Inhalation in den menschlichen Körper akzeptabel ist, welcher ausgewählt sein kann aus organischen Arzneimittelträgern wie beispielsweise Polysaccharide (d. h. Stärke, Cellulose und ähnliches), Lactose, Glucose, Mannit, Aminosäuren und Maltodextrine, oder es kann sich auch um anorganische Arzneimittelträger handeln, wie beispielsweise Calciumcarbonat und Natriumchlorid. Der Arzneimittelträger kann durch an sich bekannte Verfahren wie beispielsweise Mischen, Verrühren und ähnliches in das Medikament eingebracht werden.
Für jedes bestimmte pulverisierte Medikament sollte das verwendete Suspensionsmittel in idealer Weise eine Dichte haben, die ungefähr der wahren Dichte des pulverisierten Medikaments entspricht. Bei Fluticasonpropionat als Medikament beispielsweise wird insbesondere eine Mischung aus PFMCH und Hexan als Suspensionsmittel verwendet, insbesondere wird 2,5 Gew.-/vol.-% Fluticasonpropionat mit einer Mischung aus 70 Vol.-% PFMCH und 30 Vol.-% Hexan vermischt.
Obwohl der bestimmte in den Laborexperimenten unten verwendete Träger C ein repräsentatives Maschensieb war (wie es offenbart ist in dem oben erwähnten US-Patent Nr. 5,503,869 und der US-Patentanmeldung Nr. 8/328,578, die Medikamententrägersiebe beschreiben, die ein pulverisiertes Medikament auf der Trägersieboberfläche haben und für die Verwendung in einer Pulverinhalatoreirichtung angepasst sind), soll dies die Erfindung nicht darauf begrenzen, dass der Träger C ein Maschensieb oder das Medikament für die Inhalation gedacht ist. Zusätzlich zu den Verwendungen der Vorrichtung 100 zum Aufbringen einer ausgewählten Menge der Suspension SAS auf die Trägeroberflächen solcher Siebe für Pulverinhalatoren kann die Vorrichtung 100 auch vorteilhaft eingesetzt werden, um ein Medikament in oder auf verschiedene andere Träger C aufzubringen, beispielsweise Gelatinekapseln oder Capletten, oder in Plastikblasen (Blister) hinein, in medizinische Violen, zwischen Fasern (wie beispielsweise Veloursfasern), in die Lücken von Trägern hinein (wie beispielsweise beschrieben in der veröffentlichten PCT- Anmeldung Nr. WO 94/20164), auf ein Tablett für die Beschichtung des Tabletts mit dem Arzneistoffträger, auf den Kolben einer Spritze etc., wobei alle diese Träger C Fachleuten wohlbekannt sind; die Erfindung ist jedoch nicht auf solche Träger begrenzt.
Mit Ausdrücken wie "die Vorrichtung 100 ist dazu ausgestaltet, die Suspension S auf einen Träger C aufzubringen", "die Vorrichtung 100 ist dazu ausgestaltet, eine ausgewählte Menge der Suspension SAS auf den Träger C aufzubringen" etc. soll das Aufbringen in oder auf irgendeinen Träger C gemeint sein, abhängig von der bestimmten Art des Trägers C, der Art des Medikaments und/oder der Art des verwendeten Suspensionsmittels.
Das Mischen innerhalb des Reservoir 110 kann mit jedem geeigneten Mischer durchgeführt werden, wobei ein Beispiel eine mechanische darin fixierte Rührvorrichtung ist, beispielsweise ein Schaufelrad (nicht dargestellt) zum Rühren, und ein anderes Beispiel ist eine magnetische Rührvorrichtung MSA (Magnetic Stirring Apparatus). Wenn beispielsweise eine magnetische Rührstange R in die Lösung S eingebracht und die magnetische Rührvorrichtung MSA nahe des Reservoirs 110 angeordnet wird, wird sich dann, wenn die magnetische Rührvorrichtung MSA aktiviert wird, die Stange R drehen und dadurch das Medikament und das Suspensionsmittel mischen, so dass sie als Suspension S beibehalten werden.
In einer Ausführungsform kann die Vorrichtung 100 einen Anschlussbehälter 120 beinhalten, der einen oberen Bereich 120A und einen Boden 120B hat und eine Flüssigkeit L wie beispielsweise Wasser aufnehmen kann. In dieser Ausführungsform, in der die Vorrichtung 100 den Anschlussbehälter 120 beinhaltet, kann die Vorrichtung 100 dann auch den Schallerzeuger 150 beinhalten, der weiter unten beschrieben wird.
Weiter vorhanden als Teil der Vorrichtung 100 ist eine Auslassleitung 130 wie beispielsweise eine hohle flexible Leitung (beispielsweise die von Optimize Technologies Inc., Portland, Oregon, USA, erhältliche Leitung mit dem Handelsnamen TEFZEL), in Fluidverbindung mit dem Fluidreservoir 110. Die Auslassleitung 130 verläuft von dem Reservoir 110 aus, und wenn der Anschlussbehälter 120 vorhanden ist, tritt die Auslassleitung 130 dann in den Behälter 120 ein und verlässt ihn, so dass sich die Suspension S über die Auslassleitung 130 durch den Anschlussbehälter 120 hindurch bewegen kann und (wenn sich Flüssigkeit L in dem Anschlussbehälter 120 befindet) durch die Flüssigkeit L hindurch.
Insbesondere kann die Vorrichtung 100 eine Gasleitung 140 beinhalten, die in Fluidverbindung mit dem Reservoir 110 steht und dazu ausgestaltet ist, eine Gasdecke (GB – gas blanket) wie beispielsweise eine Decke aus Stickstoff oder einem anderen geeigneten inerten Gas in das Reservoir 110 oberhalb der Suspension S einzubringen. Zum Zuführen von Stickstoff wird die Gasleitung 140 mit einem herkömmlichen unter Druck stehenden Tank (nicht dargestellt) verbunden, der Stickstoff beinhaltet und ein Reglerventil (nicht dargestellt) für die Leitung 140 hat. Ein geeigneter Druck für die Gasdecke GB auf der Lösung S beträgt 0 bis 20 psig (0 bis 0,24 MPa), insbesondere 15 psig (0,20 MPa). Die Gasdecke GB hilft, das Reservoir 110 von verbleibender Feuchtigkeit und verbleibendem Sauerstoff zu befreien, um während des Rührens eine inerte Atmosphäre zu erzeugen. Abhängig von der Konfiguration der verwendeten Pumpe kann die Gasdecke GB dabei helfen, die Suspension S in die Auslassleitung 130 hinein zu bewegen. Vorzugsweise hat die Gasdecke GB jedoch atmosphärischen Druck.
Außerdem ist es wünschenswert, eine Trocknungsleitung DT an dem Reservoir 110 angebracht und in Fluidverbindung damit zu haben, welche Trocknungsleitung DT ein herkömmliches Trocknungsmittel D, wie beispielsweise Calciumchlorid oder Calciumsulfat, beinhaltet, um Feuchtigkeit aus der Suspension S herauszuhalten, da viele Medikamente Feuchtigkeit anziehen, die eine kapillare Anhaftung an den Wänden des Reservoirs oder in der Düse 160 erzeugen kann (was während des Beladens des Trägers C nicht wünschenswert ist). Wenn die Trocknungsleitung DT vorhanden ist, hilft die Gasdecke GB wahrscheinlich nicht dabei, die Suspension S in die Auslassleitung 130 hinein zu bewegen, da die Trocknungsleitung DT mit der Atmosphäre in Verbindung steht.
In der Ausführungsform, in welcher die Vorrichtung 100 den Anschlussbehälter 120 (wie oben beschrieben) und den Schallerzeuger 150 beinhaltet, hat der Schallerzeuger 150 ein Sondenende 151. Wenn Flüssigkeit L wie beispielsweise Wasser oder ein geeignetes Kopplungsmedium sich in dem Anschlussbehälter 120 befindet und das Sondenende 151 in der Flüssigkeit L angeordnet ist und der Schallerzeuger 150 aktiviert wird, erzeugt der Schallerzeuger 150 Druckwellen W in der Flüssigkeit L. Druckwellen W kontaktieren die Auslassleitung 130 und verhindern so, dass das pulverisierte Medikament in der Lösung S, die sich durch die Auslassleitung 130 hindurch bewegt, sich in großen Flocken zusammenballt, die nicht wünschenswert sind und die Auslassleitung 130 verstopfen könnten.
Aus Gründen der Bequemlichkeit kann demzufolge die Vorrichtung 100 mit einem optionalen Anschlussbehälter 120 und Schallerzeuger 150 versehen sein, und wenn die Ausflockeigenschaften des bestimmten Medikaments und des Suspensionsmittels nicht problematisch sind, kann der Schallerzeuger 150 abgeschaltet bleiben und der Anschlussbehälter 150 leer bleiben. Auf diese Art und Weise sind, wenn die Notwendigkeit auftritt, wenn die Vorrichtung 100 mit anderen Medikamenten und Suspensionsmitteln verwendet wird, die ein Ausflocken und Verstopfen verursachen würden, der Anschlussbehälter 120 und der Schallerzeuger 150 bereits vorhanden, so dass der Anschlussbehälter 120 mit Flüssigkeit L gefüllt werden kann und der Schallerzeuger 150 eingeschaltet werden kann.
Die Vorrichtung 100 beinhaltet außerdem eine konzentrische Düse 160 (besser zu sehen in der vergrößerten Darstellung der 2) mit einem oberen Bereich 160A und einem Boden 160B. Die Düse 160 besteht aus einem hohlen inneren Zylinder 161 mit einem inneren hohlen Raumdurchgang 161A, der sich innerhalb eines hohlen äußeren Zylinders 162 befindet. So definieren der innere Zylinder 161 und der äußere Zylinder 162 zwischen sich einen offenen Raum X. Die Düse 160 beinhaltet außerdem einen Düseneinlass 163, der zu dem hohlen Raum 161A des inneren Zylinders 161 führt.
Der hohle Durchgang 161A und der Einlass 163 sollten beide einen im wesentlichen kreisförmigen Querschnitt haben und können den gleichen inneren Durchmesser haben oder einer kann einen größeren Durchmesser haben. Im allgemeinen sollte der Durchgang 161A einen größeren Innendurchmesser haben als der Einlass 163. Geeignete Innendurchmesser für sowohl den hohlen Durchgang 161A als auch den Einlass 163 reichen von ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,035 Inch (ungefähr 0,0254 bis ungefähr 0,0889 cm), und in geeigneter Weise hat der hohle Durchgang 161A einen Innendurchmesser von ungefähr 0,016 Inch (ungefähr 0,041 cm), und der Einlass 163 hat in geeigneter Weise einen Innendurchmesser von ungefähr 0,02 Inch (ungefähr 0,05 cm).
Der innere Zylinder 161 mündet in eine Auslassspitze T in der Nähe des Bodens 160B, die sich vorzugsweise, wie in den Zeichnungen dargestellt, nach jenseits des Bodens 160B erstreckt. Die Spitze T kann in geeigneter Weise mit einem Innendurchmesser von ungefähr 0,01 Inch bis ungefähr 0,035 Inch versehen sein (ungefähr 0,0254 cm bis ungefähr 0,0889 cm), insbesondere ungefähr 0,016 Inch bis ungefähr 0,03 Inch (ungefähr 0,041 cm bis ungefähr 0,076 cm). Wenn die Suspension S beispielsweise Fluticasonpropionat als Medikament und eine Mischung aus Hexan und PFMCH als Suspensionsmittel aufweist, kann die Spitze T mit einem Innendurchmesser von ungefähr 0,016 Inch (ungefähr 0,041 cm) versehen sein. Der Abstand zwischen der Spitze T und dem Boden 160B ist für unterschiedliche Suspensionen einstellbar. Beispielsweise ist ein geeigneter Abstand 3,4 mm für den Fall, in dem die Lösung S 2,5% Fluticasonpropionat in PFMCH aufweist.
In Fluidverbindung mit dem äußeren Zylinder 162 ist eine Gasspülleitung 165 vorhanden, um einen Gasstrahl GJ wie beispielsweise einen Stickstoffstrahl in den Raum X und über die Spitze T hinüber einzubringen. Die Gasspülleitung 165 sollte einen Winkel von 90° bezüglich der Düse 160 bilden, um die Gasströmeigenschaften zu optimieren. Die innere Wand des äußeren Zylinders 162 kann optional Schaufeln (nicht dargestellt) haben, die das Ausrichten des Gasstroms GJ unterstützen können. Um eine enge Passung sicherzustellen, wenn der Gasstrahl GJ über die Spitze T hinüber aufgebracht wird, kann außerdem der äußere Zylinder 162 mit einer Hülse oder einer Ummantelung (nicht dargestellt) wie beispielsweise einem Band umwickelt sein. Um Gas wie beispielsweise Stickstoff oder ein anderes inertes Gas zuzuführen, ist die Gasspülleitung 165 mit einem herkömmlichen unter Druck stehenden Tank (nicht dargestellt) verbunden, der Stickstoff beinhaltet und ein Reglerventil (nicht dargestellt) für die Spülleitung 165 hat. Der Tank kann der gleiche sein wie der, der zur Versorgung der oben erwähnten Gasleitung 140 verwendet wird.
Zwischen dem Anschlussbehälter 120 und der konzentrischen Düse 160 beinhaltet die Vorrichtung 100 ein Pumpe P (siehe 1), die einen Pumpenkolben und einen zugehörigen Zylinder PP mit einem Kolbeneinlass I und einem Kolbenauslass E hat. Eine geeignete Pumpe ist kommerziell erhältlich von Fluid Metering Incorporated, Oyster Bay, New York, USA, als Teil Nr. QC 72, mit einem Adapter RH/Q und der Anordnung RH00CKCLF einschließlich eines Pumpenkopfes, eines Kolbens, eines Futters (d. h. einer Bohrung oder eines Zylinders, der den Kolben umgibt), und einer Pumpeneinstellvorrichtung zum Einstellen des Hubvolumens des Kolbens, wenn er sich innerhalb seines Zylinders bewegt. Der Kolben dieser FMI-(Fluid Metering Incorporated-)Pumpe hat im wesentlichen eine solide zylindrische Gestalt (aber ein Viertel des massiven Querschnitts fehlt, wobei der von dem fehlenden Abschnitt definierte leere Raum eine im wesentlichen halbzylindrische Gestalt hat). Außerdem ist dieser bestimmte Kolben dazu ausgestaltet, sich um 360° zu drehen sowie sich in Längsrichtung zu bewegen (d. h. den Kolbenhub auszuführen), welche Bewegung des Kolbens innerhalb des Kolbenzylinders mittels der Einstellvorrichtung angepasst wird.
Die Auslassleitung 130 von dem Anschlussbehälter 120 steht bei dem Einlass I in Fluidverbindung mit dem Pumpenkolben und dem zugehörigen Zylinder PP der Pumpe P. Über den Pumpenkolben/Zylinder PP am Ausgang E ist außerdem die Pumpe P in Fluidverbindung mit der konzentrischen Düse 160. Insbesondere ist der Pumpenkolben/Zylinder PP am Einlass I und am Auslass E so angeschlossen, dass der Pumpenkolben/Zylinder PP horizontal angeordnet ist und die Längsbewegung des Kolbens rückwärts und vorwärts in einer Richtung und dann in der gegenüberliegenden Richtung in dem Kolbenzylinder erfolgt (und der Pumpenkolben/Zylinder PP ist nicht vertikal für eine Aufwärts- und Abwärtsbewegung des Kolbens in den Zylinder angeordnet).
Über die Pumpe P und ihren Pumpenkolben/Zylinder PP ist so die Düse 160 an ihrem oberen Bereich 160A in Fluidverbindung mit der Auslassleitung 130, wo sie den Anschlussbehälter 120 bei dessen Boden 120A verlässt, so dass die Lösung S sich in den Kolbenzylinder hinein bewegen kann und dann in den Düseneinlass 163 hinein und durch den hohlen Durchgang 161A des inneren Zylinders 161 hindurch. Daher kann eine ausgewählte Menge der Suspension SAS aus dem inneren Zylinder 61 als Tröpfchen DL (siehe 2) austreten.
Wenn sich der Kolben um 180° dreht und sich dann in Längsrichtung in einer Richtung bewegt, tritt Lösung S durch den Einlass I ein und füllt den Kolbenzylinder, d. h. füllt den halbzylinderförmigen Hohlraum, mit einer ausgewählten Menge der Suspension SAS, welche innerhalb des Hohlraums zurückgehalten wird, da der Kolben von dem Kolbenzylinder umgeben ist.
Um den Hohlraum mit dem Düseneinlass 163 auszurichten, dreht sich dann der Kolben noch einmal um 180° und bewegt sich in Längsrichtung in der entgegengesetzten Richtung. Ein Hub in der entgegengesetzten Richtung ermöglicht es einer ausgewählten Menge der Suspension SAS, den Kolbenzylinder zu verlassen, d. h. den Hohlraum zu verlassen, indem sie aus dem Ausgang E hinaustritt und dann durch den inneren Zylinder 161 und aus der Spitze T hinaus als Tröpfchen DL. Der Pumpenkolben/Zylinder PP sollte geeignet bemessen sein, wobei der halbzylinderförmige Hohlraum präzisionsgefräst ist, so dass er ein einstellbares Volumen von ungefähr 0 μl bis ungefähr 25 μl hat, insbesondere ungefähr 0,3 μl bis ungefähr 20 μl, noch besser ungefähr 0,5 μl bis ungefähr 20 μl, und insbesondere ungefähr 1 μl bis ungefähr 2 μl, so dass eine ausgewählte Menge der Suspension SAS, welche der Pumpenkolben PP hält, vorzugsweise eine Dosis des Medikaments beinhaltet.
Als Ergebnis wird ein Längshub des Kolbens oder die äquivalente 360°-Drehung des Kolbens, von der Pumpe P erzeugt, eine ausgewählte Menge der Suspension SAS aus dem halbzylinderförmigen Hohlraum hinaus und durch den Hohlraum 161A des inneren Zylinders 161 hindurch und aus der Spitze T heraus als Tröpfchen DL auf den Träger C ausstoßen. Außerdem wird der Gasstrahl GJ von der Spülleitung 165 vorzugsweise gleichzeitig mit dem Hub des Kolbens durch die Pumpe P zur Verfügung gestellt. In geeigneter Weise strömt der Gasstrahl GJ kontinuierlich, aber in der Alternative kann er auch pulsieren mit dem von der Pumpe P zur Verfügung gestellten Hub. Es ist so beabsichtigt, dass der Ausdruck "ein Gasstrahl wird zusammen mit einem Hub zur Verfügung gestellt" beide Situationen beinhaltet.
Da der Gasstrahl GJ sich in der Richtung der Pfeile A (siehe 2) über die Spitze T des inneren Zylinders 161 hinüber bewegt, wird der Gasstrahl GJ dabei helfen, zu verhindern, dass sich die ausgewählte Menge der Suspension SAS, wenn sie ausgestoßen wird, aufgrund von Kapillarkräften während des Ausstoßens um die Spitze T herum sammelt, so dass das Tröpfchen DL auf den Träger C aufgebracht wird. Der Abstand zwischen der Spitze T und dem Träger C sollte zumindest 0,001 Inch (0,00254 cm) betragen und insbesondere zwischen 0,002 Inch und 0,005 Inch (ungefähr 0,0051 cm und 0,0127 cm), obwohl sich die Spitze T und der Träger C auch berühren können.
In den 3A und 3B sind vergrößerte schematische Ansichten von konzentrischen Düsen 170, 180 für die Verwendung mit der Dosiervorrichtung 100 gemäß zwei alternativen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dargestellt. Die Düsen 170, 180 sind im wesentlichen gleich der Düse 160 und beinhalten jeweils die folgenden vergleichbaren Komponenten: innere Zylinder 171, 181 mit hohlen Räumen 171A, 181A zum Ausgeben von ausgewählten Mengen der Suspension SAS1, SAS2; äußere Zylinder 172, 182; Einlässe 173, 183; Klärleitungen 175, 185 für Gassträhle GJ1, GJ2; und Ummantelungen (nicht dargestellt).
Obwohl die inneren Zylinder 171, 181 in jeweiligen Auslassspitzen T1, T2 münden, ist jedoch der Aufbau der Auslassspitzen T1, T2 anders als der der Auslassspitze T der Düse 160. Die Spitze T1 der Düse 170 ist vertikal erweitert mit einem diskreten hohlen erweiterten Bereich E1, der an der Spitze T1 durch eine Hülse oder Ummantelung J1 angebracht ist. Insbesondere sollte die Erweiterung E1 ein Volumen von 1 μl haben und einen Innendurchmesser von 0,02 Inch (0,051 cm). Die Spitze T2 der Düse 180 ist sowohl horizontal als auch vertikal mit einem diskreten hohlen erweiterten Bereich E2 erweitert, der an der Spitze T2 durch eine innere Hülse oder Ummantelung J2' und eine äußere Hülse oder Ummantelung J2'' angebracht ist. Insbesondere sollte die Erweiterung E2 ein Volumen von 1 μl und einen Innendurchmesser von 0,03 Inch (0,076 cm) haben.
Die Erweiterungen E1, E2 unterstützen die jeweiligen Gasstrahle GJ1, GJ2 dabei, zu verhindern, dass sich die jeweiligen ausgewählten Mengen der Suspension SAS1, SAS2 während des Ausstoßens um die jeweiligen Spitzen T1, T2 der inneren Zylinder 171, 181 herum aufgrund von Kapillarkräften sammeln.
Wenn gewünscht, kann zumindest eine der Düsen 160, 170, 180 mit einer zusätzlichen Funktionalität (nicht dargestellt) versehen sein, um alle Hindernisse zu entfernen, die sich an der Spitze T1, T2 bzw. T3 befinden könnten.
Die 4 und 5 stellen jeweils einen Graphen dar, der die Gleichmäßigkeit von Medikamentendosierungen auf Trägern darstellt, wenn die erfindungsgemäße Dosiervorrichtung 100 verwendet wird. Genauer gesagt wurden einige einzelne Dosierungen einer Suspension des Medikaments und eines Suspensionsmittels (2,5 Vol./Gew.-% Fluticasonpropionat in einer Mischung von 70 Vol.-% PFMCH und 30 Vol.-% Hexan) auf SS-Trägersiebe (4) oder ETFE-Trägersiebe (5) mit der erfindungsgemäßen Dosiervorrichtung 100 aufgebracht, gefolgt von einem Verdampfen des Mittels, was weiter unten genauer beschrieben wird.
Ausführliche Beschreibung von Beispielen für das Dosieren von Medikamenten mit der neuartigen Dosiervorrichtung
Eine Suspension mit 2,5 Gew.-/Vol.-% Fluticasonpropionat als Medikament und einer Mischung aus Hexan und PFMCH als Suspensionsmittel wurde wie folgt vorbereitet. Fluticasonpropionat (375,04 mg) wurde in eine Szintillationsviole mit 7 dram (20 ml) abgemessen unter Verwendung einer kalibrierten Waage (Modell Nr. UMT2 von Mettler Instrument Corporation, Hightstown, New Jersey, USA) mit einer Ablesbarkeit von 0,1 μg. Das Suspensionsmedium wurde vorbereitet durch Hinzufügen von 15 ml Hexan zu 35 ml PFMCH unter Verwendung von mit Skalen versehenen Zylindern. Das Suspensionsmedium konnte sich bei Raumtemperatur aufwärmen und wurde gut durchmischt. Unter Verwendung eines Messzylinders wurden 15 ml des Suspensionsmediums ausgemessen und in die Szintillationsviole eingefügt. Das Ergebnis wurde kurz geschüttelt und dann in einem BankSchallerzeuger (Modell Nr. 5200 von Branson Cleaning Company, Shalton, Connecticut, USA) für 1 Minute Schallwellen ausgesetzt, um eine fein durchmischte Suspension zu erzeugen.
Mit einer Spitze wurde die Suspension dann direkt in ein Polyethylenreservoir mit 2,5 Unzen (0,083 Litern) Inhalt hineingefiltert, und zwar durch ein kleines Stück aus einem rostfreiem Stahlsieb mit 400 Maschen (im folgenden abgekürzt durch "SS-Sieb"), um Fremdstoffe zu entfernen, die eventuell vorhanden waren. Als die Suspension in das Reservoir eingebracht worden war, wurde die Rührgeschwindigkeit eingestellt auf eine geringe, konsistente Geschwindigkeit, die visuell überprüft wurde, bevor der Deckel des Reservoirs angebracht wurde.
Stickstoff wurde von einem Tank durch ein Drei-Wege-Ventil (Teil Nr. 86777, HVP3-3, von Hamilton Company, Reno, Nevada, USA) über jeweilige Leitungen zu entweder dem Reservoir oder einer konzentrischen Düse geleitet. Der Stickstoffdruck zu dem Reservoir wurde durch einen Regler (Teil Nr. E3.UPE3150 580 von Linde (momentan bekannt als Praxair Distribution Inc., San Ramon, Kalifornien, USA)) gesteuert und weiter mit einem Regler (Modell Nr. 2002A von EFD East Providence, Rhode Island, USA) auf 15 psig reduziert. Die Feineinstellung des Stickstoffgasstroms durch die konzentrische Düse hindurch wurde gesteuert mit einem Gasventil (Teil Nr. 5S-21RS4 von Whitey Company, Cleveland, Ohio, USA) und mit einem unkalibrierten Durchflussmesser (Modell Nr. 12 von Gilmont Industries, Barrington, Illinois, USA), mit dem der Strom bis zu 2000 ml/min überwacht werden konnte.
Das Reservoir bestand aus einem Aufnahmekörper und einer Deckelanordnung (Teil Nr. 5190R von EFD, East Providence, Rhode Island, USA) und aus einer Patrone aus hochdichtem Polyethylen mit einem Inhalt von 2,5 Unzen (0,083 Litern) (Katalog Nr. 5190C-SHD von EFD, East Providence, Rhode Island, USA). Der Deckel oder das Oberteil des Reservoirs wurde modifiziert, um eine mit einem anzeigenden wasserfreien Calciumsulfat (erhältlich unter dem Warenzichen DRIERITE^® (Eigentum von W. A. Hammond Drierite Company, LTD, Xenia, Ohio, USA)) als Trocknungsmittel gefüllte Trocknungsleitung aufzunehmen. Obwohl diese Modifizierung dazu führt, dass das Suspensionsmedium mit einer unkontrollierten Geschwindigkeit verdampfen konnte, zeigten die unten aufgeführten Ergebnisse, dass dies keine signifikante Auswirkung hatte. Die Laborraumtemeratur wurde zwischen 20 und 24°C gehalten, was die Verdampfung weiter minimierte.
Die Suspension wurde umgerührt mit einer fußballförmigen magnetischen "S/P-" Rührstange (Teil Nr. S8311-721x1/2 von Baxter Diagnostics Inc., Scientific Products Division; McGraw Park, Illinois, USA) und einer magnetischen Rührvorrichtung (Teil Nr. 11-498-78 von Fisher Scientific International, Inc., Hampton, New Hampshire, USA), die seitlich davon platziert war, wobei die Motorachse der magnetischen Rührvorrichtung parallel zum Horizont und genau so positioniert war, dass eine maximale magnetische Kopplung geschaffen wurde. Eine langsame Rührgeschwindigkeit wurde verwendet, um eine homogene Suspension sicherzustellen, während Konzentrationsverluste aufgrund von Wandverlusten durch das Spritzen der Suspension minimiert wurden.
Eine Leitung mit einer Länge von 5,5 Inches (14 cm) (erhältlich unter dem Warenzeichen TEFZEL von Otimize Technologies, Inc. Portland, Oregon, USA, mit einem Außendurchmesser von 0,0625 Inch,. d. h. 0,1588 cm, und einem Innendurchmesser von 0,03 Inch, d. h. 0,0762 cm) wurde als Auslassleitung verwendet, um das Reservoir mit der Pumpe zu verbinden (Teil Nr. QC 72 mit einer Pumpenkopf/Kolben/Futteranordnung RH00CKCLF einschließlich einer geeigneten Einstellmöglichkeit für das Hubvolumen des Pumpenkolbens, erhältlich von FMI (Fluid Metering Incorporated, Oyster Bay, New York, USA)) über die Leitung, die durch einen Flüssigkeitsanschlussbehälter (im folgenden Absatz beschrieben) hindurch verlief. Ein zweites Drei-Wege- Ventil (Teil Nr. 86777, HVP3-3 von Hamilton Company, Reno, Nevada, USA) wurde verwendet, um den Suspensionsstrom von dem Reservoir zur Entsorgung oder zu der Pumpe zu leiten. Der keramische Kolben und das Futter der Pumpe wurden mit dem Standardabstand von 100 Millionstel eines Inch hergestellt.
Ein Flüssigkeitsanschlussbehälter wurde aus einer heruntergetrimmten Patrone aus hochdichtem Polyethylen (von EFD, East Providence, Rhode Island, USA) ausgebildet, und die Auslassleitung wurde durch den Behälter hindurchgeführt. Der Behälter wurde mit Wasser als Flüssigkeit gefüllt, so dass das Wasser die Auslassleitung umgab. Ein Schalldismembrator-(Modell Nr. 550 von Fisher Scientific International, Inc., Hampton, New Hampshire, USA)-Schallerzeuger wurde mit seinem Sondenende in dem Wasser angeordnet, um das Wasser in mechanische Schwingungen bei 20 kHz zu versetzen. So wurde der Schallerzeuger über das Wasser mit der Auslassleitung verbunden.
Der Hauptkörper der konzentrischen Düse wurde aufgebaut unter Verwendung einer HPLC(high pressure/liquid chromatography, Hochdruck/Flüssigkeits-Chromatographie)-Leitung aus rostfreiem Stahl mit einer Länge von 1,962 Inch (9,78 cm), einem Innendurchmesser von 0,01 Inch (0,0254 cm) und einem Außendurchmesser von 0,0625 Inch (0,1588 cm), wobei ein Ende dieser Leitung auf 0,02 Inch (0,051 cm) aufgebohrt wurde. Die Düsenspitze wurde ausgebildet durch Entfernen der Spitze mit einem Innendurchmesser von 0,01 Inch (0,25 cm) und einem Außendurchmesser von 0,099 Inch (0,251 cm) aus rostfreiem Stahl von einer Düse (Teil Nr. 5125-B von EFD, East Providence, Rhode Island, USA). Diese Düsenspitze wurde in die gebohrte Öffnung der HPLC-Leitung eingesetzt und mit einem Cyanoacryl-Klebstoff fest verbunden.
Die Luftschildanordnung der konzentrischen Düse wurde aus einer Messingleitung aufgebaut. Die Anordnung wurde ausgeformt durch Einsetzen einer Leitung (der Luftschildleitung) mit einem Innendurchmesser von 0,047 Inch (0,119 cm) und einem Außendurchmesser von 0,061 Inch (0,155 cm) in eine Kopplungsleitung mit einem Innendurchmesser von 0,062 Inch (0,157 cm) und einem Außendurchmesser von 0,078 Inch (0,198. cm), so dass die Luiftschildleitung um 0,511 Inch (1,30 cm) von der Kopplungsleitung hervorstand. Aus Gründen der Festigkeit wurde die Luftschildanordnung zusammengelötet.
Eine in den Luftschild hineinführende Stickstoff-Einlassleitung für das Spülen mit Gas wurde aus einem 1,912 Inch (4,856 cm) langen Stück einer Leitung mit einem Innendurchmesser von 0,036 Inch (0,091 cm) und einem Außendurchmesser von 0,061 Inch ausgebildet. Bei der ursprünglichen Ausgestaltung der konzentrischen Düse führte die Gasspülleitung Stickstoff zu der konzentrischen Düse in einem Winkel von ungefähr 30°. Es wurde jedoch festgestellt, dass die Luftstromeigenschaften nicht zufriedenstellend waren, und daher wurde die Gasspülleitung neu positioniert mit einem Winkel von 90° zu der Düsenspitze. Ein schmales Band aus Polytetrafluorethylen mit dem Abmaßen von 0,003 × 0,25 × 0,30 Inch (0,007 × 0,64 × 0,76 cm) wurde um die Leitung aus rostfreiem Stahl herum mit 0,0625 Inch (0,1588 cm) als Hülse oder Ummantelung gewickelt, um eine luftdichte Passung des Luftschilds über der Düse sicherzustellen, während eine Einstellbarkeit immer noch möglich war.
Zwei unterschiedliche Arten von Maschensiebträgern wurden verwendet. Die erste Art war ein Sieb aus rostfreiem Stahl (SS) mit 400 Maschen mit 38 μm großen Öffnungen und einem offenen Bereich von 35%. Die zweite Art war ein Ethylentetrafluorethylencopolymer-(im folgenden ETFE-)Sieb mit 169 Maschen mit 70 μm großen Öffnungen und einem offenen Bereich von 22%. Das SS-Trägersieb und das ETFE-Trägersieb waren solche Siebe, wie sie in dem oben erwähnten US-Patent Nr. 5,503,869 und der oben erwähnten Patentanmeldung US 08/328,578 beschrieben sind.
Sowohl das SS-Siebmaterial als auch das ETFE-Siebmaterial wurden in 48 Inch breiten Rollen erhalten, von welchen Trägersiebstreifen mit einer Größe von ungefähr 0,8 × 3,2 Inches (2 × 8,1 cm) abgeschnitten wurden. Alle Siebe wurden gereinigt, um verbleibende Öle von der Herstellung zu entfernen, indem die Siebe zuerst mit Hexan gewaschen wurden, gefolgt von einer Acetonspülung. Die Trägersiebe konnten dann trocknen.
Um jedes Trägersieb während des Befüllens der Trägersiebe mit der Suspension unter Verwendung der oben beschriebenen Dosiervorrichtung mit einem Reservoir, einem Flüssigkeitsanschlussbehälter, einer Auslassleitung, einem Schallerzeuger, einer konzentrischen Düse und einer Pumpe an seiner Stelle zu halten, wurden die folgenden Halter und Stufen verwendet. Jedes Trägersieb wurde zuerst in einen Siebhalter eingesetzt (sechs Trägersiebe pro Halter). Dann wurde die Kombination aus Sieb und Siebhalteranordnung in eine horizontale XY-Stufe eingesetzt, die an einer vertikale Z-Achsenstufe angebracht war (Modell 5000 von Sherline Products, Inc., San Marcos, Kalifornien, USA), welche für eine zusätzliche Stabilität an einer Basis (Teil Nr. 6100 von Sherline Products, Inc., San Marcos, Kalifornien, USA) angebracht worden war. Dies ermöglichte eine akkurate Steuerung der horizontalen und vertikalen Position der Anordnung während des Dosierens mit der Vorrichtung. Jede Anordnung aus Sieb und Siebhalter beinhaltete sechs Patientendosierungen (auch bezeichnet als Medikamentenpunkte) pro Sieb und schaffte ausreichende Stichproben zum Bestimmen der Gleichmäßigkeit der Befüllung.
Unter Verwendung der Dosiervorrichtung wurden ausgewählte Mengen der Suspension auf die Trägersiebe in einer gut gesteuerten Art und Weise aufgebracht. Das exakte pro Punkt abzumessende Volumen wurde bestimmt durch Schätzen des korrekten Ausgabevolumens von einer vorher bestimmten Kalibrierungskurve, gefolgt von dem Ausgeben des Medikaments auf das Trägersieb und dem Untersuchen der ausgegebenen Dosis. Das Ausgabevolumen wurde neu angepasst, wie durch die Überprüfungsergebnisse angezeigt, und die Ausgabedosis wieder überprüft.
Ausreichende Anordnungen aus Sieben und Siebhaltern waren vorbereitet worden, um drei Testbefüllungen zu ermöglichen, und während der ersten drei Befüllungen wurde das Dosiervolumen so eingestellt, dass anschließend eine ausgewählte Menge der Suspension mit einer Zielmenge von 50 μg ± 5 μg aus Fluticasonpropionat in jeder der sechs Dosierregionen ausgegeben wurde. Demgemäß wurde die Dosiervorrichtung ursprünglich eingestellt, um ungefähr 2 μl der Suspension mit 2,5 Gewichts-/Volumen-% für jede Dosierregion auszugeben. Der gleiche Befüllvorgang, der für die SS-Trägersiebe verwendet wurde, wurde für die ETFE-Trägersiebe eingesetzt, abgesehen von den folgenden Unterschieden.
Während die SS-Trägersiebe mit einer Ausgabe von ungefähr 2 μl für jede der fünf Dosierregionen gefüllt wurden, aufgrund von unterschiedlichen Oberflächeneigenschaften wie beispielsweise einer geringen Oberflächenenergie und Unterschieden in der Maschengröße, produzierten zwei μl der Suspension, wenn sie auf die ETFE-Trägersiebe aufgebracht wurden, unakzeptabel große Medikamentenpunkte, die ungefähr zweimal so groß waren wie die Punkte auf den SS-Trägersieben. Auf diese Art und Weise wurden daher die ETFE-Trägersiebe mit einer Zieldosis von 50 μg Fluticasonpropionat für jede der sechs Dosierregionen befüllt, indem zwei Proben mit ungefähr gleichem, aber kleinerem Volumen von ungefähr 1 μl anstelle der einen Probe mit ungefähr 2 μl Volumen ausgegeben wurden, wie sie für die Ausgabe auf die SS-Siebe verwendet worden war.
Die Einstellung für das Volumen des Pumpenkolbens, die für die Befüllung des SS-Trägersiebs verwendet wurde, betrug 2,75 pro Ausgabe, was ungefähr 1,91 μl für jeden Punkt entspricht. Das erwartete bei dieser Einstellung ausgegebene Fluticasonpropionat war 52,5 μg auf der Basis der Kalibrierungskurve, die durch die Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie- Analyse bestimmt worden war. Die Einstellung für das Hubvolumen des Hubkolbens beim Befüllen des ETFE-Trägersiebs war 0,75 pro 2 Ausgaben, was 1,66 μl für jeden Punkt entspricht. Das erwartete bei dieser Einstellung ausgegebene Fluticasonpropionat war 46,2 μg auf der Basis der durch Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie-Analyse bestimmten Kalibrierungskurve. Das tatsächlich ausgegebene Fluticasonpropionat war im Mittelwert 99,5 μg.
Das tote Volumen der Auslassleitung von dem Reservoir bis zur Pumpe wurde berechnet und betrug ungefähr 64 μl. Um das vollständige Durchspülen der Auslassleitung mit gleichförmiger Lösung sicherzustellen, wurden zunächst ungefähr 191 μl der Suspension entsorgt. Daher wurden insgesamt ungefähr 100 Ausgaben entsorgt, bevor das Sieb befüllt wurde.
Anschließend wurden ein erster Satz aus 12 SS-Trägersieben und einem Ersatzsieb mit Suspension befüllt, gefolgt von einem zweiten Satz aus 12 SS-Trägersieben.
Der beabsichtigte Befüllvorgang war, den Abstand von der Spitze zum Sieb auf ungefähr 0,005 Inch ± 0,002 Inch (0,013 cm ± 0,005 cm) zu halten, und ein Zwischenraum von zumindest 0,001 Inch (0,00254 cm) zwischen dem Trägersieb und der Düsenspitze wurde aufrecht erhalten.
Nach dem Aufbringen der Suspension auf die Trägersiebe konnte das Suspensionsmittel bei Umgebungsbedingungen verdampfen, und die nun mit Fluticasonpropionat beladenen Trägersiebe wurden in die Doppelsiebkonfiguration eingesetzt, unter Verwendung von Impaktsieben aus rostfreiem Stahl mit 250 Maschen mit 63 μm großen Öffnungen und einem offenen Bereich von 36%, wobei es sich um Impaktsiebe für den Doppelsiebmodus handelt, die oben für das US-Patent Nr. 5,503,869 und die US-Patentanmeldung 08/328,578 beschrieben worden sind. Vor dem Einsetzen in den Doppelsiebmodus wurden die Impaktsiebe gereinigt, wie oben für die Trägersiebe beschrieben.
Jeweils ein repräsentatives Sieb von ungefähr dem Anfang, der Mitte und dem Ende des Befüllvorgangs wurde hinsichtlich des Medikamentinhalts mit einer Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie untersucht. Die Befüll- und Betriebsparameter sind in den folgenden Tabellen A und B zusammengefasst:
Tabelle A (Losnummern und Quellen der Rohmaterialien)
Tabelle A (Fortgesetzt)
TABELLE B (Befüllparameter)
Wie sich aus der Konsistenz der in den Graphen in 4 (SS-Trägersiebe) und 5 (ETFE-Trägersiebe) veranschaulichten Ergebnisse ergibt, hat sich herausgestellt, dass die konzentrische Düse der Dosiervorrichtung Fluticasonpropionat aus einer Suspension mit einer Standardabweichung der erwarteten Medikamentendosis in der Größenordnung von 6% ± 1% ausgeben konnte.
Selbstverständlich können verschiedene Details der Erfindung verändert werden, ohne dass der Bereich der Erfindung verlassen wird. Außerdem ist die eben erfolgte Beschreibung rein beispielhaft und soll nicht begrenzend wirken – die Erfindung ist durch die Ansprüche definiert.

Claims

Vorrichtung (100) zum Aufbringen einer Suspension aus einem Suspensionsmittel und zumindest einer Dosis eines pulverisierten Medikaments auf einen Träger, welche Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie folgendes aufweist: (a) ein Reservoir (110), um das Suspensionsmittel und das pulverisierte Medikament in Suspension zu halten; (b) eine Auslassleitung (130) in Fluidverbindung mit dem Reservoir, die sich von dem Reservoir her erstreckt, so dass die Suspension sich durch die Auslassleitung bewegen kann; (c) eine konzentrische Düse (160) mit einem oberen Bereich und einem Bodenbereich, die aus einem inneren Zylinder (161) geformt ist, der in einem äußeren Zylinder (162) angeordnet ist, wodurch ein Raum zwischen den beiden Zylindern definiert ist, wobei der innere Zylinder in eine Spitze mündet, die angrenzend an den Boden der Düse vorgesehen ist, und weiter mit einer mit dem äußeren Zylinder in Fluidverbindung stehenden Spülleitung zum Einbringen eines Gasstrahls in den Raum; und (d) eine Pumpe mit einem Fluideinlass und einem Fluidauslass, die mit ihrem Fluideinlass mit der Auslassleitung in Fluidverbindung steht und mit ihrem Fluidauslass mit der Düse; wobei, wenn sich die Suspension von der Auslassleitung zu der Pumpe hin bewegt und die Pumpe mit einer ausgewählten Menge der Suspension füllt, die Pumpe die ausgewählte Menge der Suspension durch die Düse hindurch zu dem Träger ausstoßen wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Suspensionsmittel ausgewählt ist aus organischen Mitteln, anorganischen Mitteln und Kombinationen daraus.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die organischen Suspensionsmittel aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus fluorierten Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffen und Kombinationen daraus besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die anorganischen Suspensionsmittel aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kohlendioxid, Schwefelhexafluorid und Kombinationen daraus besteht.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das pulverisierte Medikament ein einatembares Medikament für die Inhalationstherapie oder für die systematische Absorption über die Atemwege umfasst, um respiratorische Störungen wie beispielsweise Asthma, Bronchitis, chronische obstruktive Lungenkrankheiten sowie Halsentzündungen zu behandeln.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das pulverisierte Medikament Analgetika, Präparate gegen Angina, Antiallergika, Antiinfektiva, Antihistamine, entzündungshemmende Mittel, Präparate gegen Husten, Bronchodilatatoren, Diuretika, Anticholinergika, Hormone, Xanthine oder therapeutische Proteine oder Peptide oder Kombinationen daraus umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei das pulverisierte Medikament Acetonid, Adrenalin, Albuterol, Amilorid, Aminophyllin, Atropin, Bambuterol, Beclomethason, Beclomethason-Dipropionat, Budesonid, Cephalosporine, Cholintheophyllinate, Codein, Cortison, Cromoglycat, Dihydromorphin, Diltiazem, Dinatriumcromoglycate, Ephedrin, Ergotamin, Fenoterol, Fentanyl, Flunisolid, Fluticason, Fluticasonpropionat, Formoterol, Glucagon, Hydrocortison, Insulin, Ipratropium, Isoetharin, Isoprenalin, Isoproterenol, Ketotifen, Lysintheophyllinat, Metaproterenol, Methapyrilen, Mometason, Morphin, Neodocromil, Noscapin, Orciprenalin, Oxitropium, Penicilline, Pentamidin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Prednisolon, Reproterol, Rimiterol, Salbutamol, Salmeterol, Steptomycin, Sulphonamide, Tetracycline, Theophyllin, Tipredan, Triacetonid, Triamcinolonacetonid, Terbutalin, Tulobuterol, Terbutalin, Tulobuterol, (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]-benzolmethanol, pharmazeutisch akzeptable Salze oder Ester davon oder. Kombinationen daraus umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Gasstrahl kontinuierlich von der Spülleitung zur Verfügung gestellt wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der von der Spülleitung zur Verfügung gestellte Gasstrahl verhindern wird, dass sich die ausgewählte Menge der Suspension, wenn sie ausgestoßen wird, durch Kapillarkräfte um die Spitze des inneren Zylinders der Düse herum sammelt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei dem Reservoir eine Rühreinrichtung zugeordnet ist, um die Mischung aus dem Suspensionsmittel und dem pulverisierten Medikament als Suspension beizubehalten.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Rühreinrichtung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer mechanischen Rührvorrichtung, einer magnetischen Rührvorrichtung und einer Kombination daraus besteht.
Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei das Reservoir eine magnetische Rührvorrichtung hat, die sich in der Nähe des Reservoirs befindet, und wobei in der Suspension eine magnetische Rührstange platziert ist, um die Mischung aus dem Suspensionsmittel und dem pulverisierten Medikament als Suspension beizubehalten.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei mit dem Reservoir eine Gasleitung (140) in Fluidverbindung steht, die dazu ausgestaltet ist, eine Gasdecke in dem Reservoir oberhalb der Suspension zu schaffen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei mit dem Reservoir eine Trocknungsleitung in Fluidverbindung steht, die ein Trocknungsmittel beinhaltet, mit dem verhindert wird, dass sich Feuchtigkeit innerhalb des Reservoirs befindet.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Spitze des inneren Zylinders einen Innendurchmesser von 0,254 mm (0,01 Inch) bis 0,889 mm (0,035 Inch) hat.
Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei die Spitze des inneren Durchmessers einen Innendurchmesser von 0,406 mm (0,016 Inch) bis 0,762 mm (0,03 Inch) hat.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Spitze des inneren und/oder des äußeren Zylinders in ihrer Position einstellbar ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Spitze des inneren Zylinders sich nach jenseits der Spitze des äußeren Zylinders erstreckt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Pumpe einen Kolben beinhaltet, der sich mit der ausgewählten Menge der Suspension füllt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei zum Ausstoßen der ausgewählten Menge der Suspension die Pumpe dazu angepasst ist, den Kolben gleichzeitig mit dem Zurverfügungstellen des Gasstrahls durch die Spülleitung mit einem Hub zu beaufschlagen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die ausgewählte Menge der Suspension eine Dosis, mehr als eine Dosis oder weniger als einer Dosis des pulverisierten Medikaments beinhaltet.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Vorrichtung weiter ein Positioniersystem beinhaltet, um die Vorrichtung und/oder den Träger in Position zu halten, so dass die Vorrichtung korrekt über dem Träger ausgerichtet ist, wenn die Suspension durch die Düse zu dem Träger ausgestoßen wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei die Vorrichtung weiter folgendes beinhaltet: (e) einen Anschlussbehälter (120), der dazu ausgestaltet ist, eine Flüssigkeit aufzunehmen, so dass sich die Auslassleitung von dem Reservoir durch den Anschlussbehälter hindurch erstreckt, so dass die Suspension sich über die Auslassleitung durch den Anschlussbehälter hindurch bewegen kann; und (f) einen dem Anschlussbehälter operativ zugeordneten Schallerzeuger (150), um eine Flüssigkeit umzurühren, in Kontakt mit der Auslassleitung, so dass die Pumpe bei dem Fluideinlass mit der Auslassleitung in Fluidverbindung steht, nachdem die Auslassleitung den Anschlussbehälter verlassen hat.
Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zum Aufbringen einer ein Suspensionsmittel und zumindest eine Dosis eines pulverisierten Medikaments umfassenden Suspension auf einen Träger.