DE69112637T2

DE69112637T2 - Aerosolzusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69112637T2
Application number: DE69112637T
Authority: DE
Inventors: Patricia Kwong Phieu Ware Hertfordshire Sg12 0Dg Burnell; Anthony James Ware Hertfordshire Sg12 0Dg Taylor
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1990-11-09
Filing date: 1991-11-07
Publication date: 1996-02-08
Anticipated expiration: 2011-11-08
Also published as: ES2078551T3; CA2094726A1; CA2094726C; DE69112637D1; WO1992008446A1; ATE127013T1; GR3018172T3; EP0556256A1; GB9024365D0; DK0556256T3; AU660952B2; JPH06501700A; JP3210012B2; EP0556256B1; AU8877891A

Description

Die Erfindung betrifft Aerosolzubereitungen zur Verwendung bei der Verabreichung von Arzneimitteln durch Inhalation.
Die Verwendung von Aerosolen zur Verabreichung von Arzneimitteln ist seit mehreren Dekaden bekannt. Derartige Aerosole enthalten im allgemeinen das Arzneimittel, ein oder mehrere Chlorfluorkohlenwasserstoff- Treibmittel und entweder ein oberflächenaktives Mittel oder ein Lösungsmittel, wie Ethanol.
Die am meisten verwendeten Aerosol-Treibmittel für Arzneimittel sind Freon 11 (CCl&sub3;F) im Gemisch mit Freon 12 (CCl&sub2;F&sub2;) und Freon 114 (CF&sub2;Cl CF&sub2;Cl) gewesen. Es wird aber angenommen, daß diese Treibmittel den Abbau des Ozons in der Stratosphäre bewirken, so daß das Bedürfnis besteht, Aerosolzubereitungen für Arzneimittel bereitzustellen, in denen sogenannte "ozonfreundliche" Treibmittel verwendet werden.
Eine Klasse von Treibmitteln, von denen angenommen wird, daß sie im Vergleich zu herkömmlichen Chlorfluorkohlenwasserstoffen nur minimale ozonabbauende Effekte aufweisen, umfaßt Wasserstoff-enthaltende Chlorfluorkohlenwasserstoffe und Fluorkohlenwasserstoffe. Medizinische Aerosolzubereitungen, in denen derartige Treibmittelsysteme verwendet werden, werden beispielsweise in der EP-0 372 777 beschrieben. Die EP-0 372 777 schreibt die Verwendung von 1,1,1,2-Tetrafluorethan in Kombination mit sowohl einem Co-Lösungsmittel mit größerer Polarität als 1,1,1,2-Tetrafluorethan (zum Beispiel einem Alkohol oder einem niedrigen Alkan) und einem oberflächenaktiven Mittel vor, um eine stabile Zubereitung eines Arzneimittelpulvers zu erhalten. Insbesondere wird in der Beschreibung auf Seite 3, Zeile 7, festgestellt, daß "gefunden wurde, daß die Verwendung des Treibmittels 134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und des Arzneimittels als binäres Gemisch oder in Kombination mit einem herkömmlichen oberflächenaktiven Mittel, wie Sorbitantrioleat, keine Formulierungen ergibt, die zur Verwendung mit Druck-Inhalationsvorrichtungen geeignete Eigenschaften haben."
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß im Gegensatz zu dieser Lehre es tatsächlich möglich ist, stabile Dispersionen von feingepulverten Arzneimitteln zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln in Wasserstoff-enthaltenden Fluorkohlenwasserstoff- oder Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmitteln, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan, zu erhalten, wenn das oberflächenaktive Mittel als trockener Überzug auf den Teilchen des Arzneimittels vorhanden ist, und daß die Stabilität der resultierenden Dispersion durch die Anwesenheit von kleinen Mengen (zum Beispiel bis zu 5% Gew./Gew.) von Co-Lösungsmitteln mit höherer Polarität als das Treibmittel, wie von niedrigen Alkanolen (zum Beispiel Ethanol), erhöht wird. Dies steht im Gegensatz zu der Verfahrensweise der EP-0 372 777, wo das Arzneimittel und das oberflächenaktive Mittel gleichzeitig, zum Beispiel in Ethanol, vor der Zugabe des Treibmittels homogenisiert werden.
Gegenstand der Erfindung ist eine Aerosolzubereitung, enthaltend (A) ein Arzneimittel in teilchenförmiger Form, wobei das Arzneimittel eine Teilchengröße von weniger als 100 um und einen Oberflächenüberzug eines oberflächenaktiven Mittels aufweist, wobei das oberflächenaktive Mittel gegenüber dem Treibmittel keine Affinität besitzt;
(B) ein Wasserstoff-enthaltendes Fluorkohlenwasserstoff- oder Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibinittel; und
(C) ein Co-Lösungsmittel mit einer höheren Polarität als das Treibmittel, wobei das Co-Lösungsmittel in einer Menge von bis zu 5% Gew./Gew., bezogen auf das Treibmittel, vorhanden ist.
Die erfindungsgemäß verwendeten Treibmittel können alle beliebigen Wasserstoff-enthaltenden fluorkohlenwasserstoffe oder Chlorfluorkohlenwasserstoffe oder Gemische davon sein, die einen genügenden Dampfdruck haben, daß sie als Treibmittel wirksam sind. Beispiele für derartige Treibmittel sind Wasserstoff-enthaltende C&sub1;&submin;&sub4;- Fluorkohlenwasserstoffe und -Chlorfluorkohlenwasserstoffe, wie CH&sub2;ClF, CCLF&sub2;-CHClF, CF&sub3;-CHClF, CHF&sub2;-CClF&sub2;, CHClF-CHF&sub2;, CF&sub3;-CH&sub2;Cl, CHF&sub2;-CHF&sub2;, CF&sub3;- CH&sub2;F, CClF&sub2;-CH&sub3;, CHF&sub2;-CH&sub3; und CF&sub3;CHFCF&sub3;.
Wenn Gemische der Wasserstoff-enthaltenden Fluorkohlenwasserstoffe oder Chlorfluorkohlenwasserstoffe verwendet werden, dann kann es sich um Gemische der oben genannten Verbindungen oder um Gemische, vorzugsweise binäre Gemische, mit anderen Wasserstoff-enthaltenden Fluorkohlenwasserstoffen oder Chlorfluorkohlenwasserstoffen, zuin Beispiel CHClF&sub2;, CH&sub2;F&sub2; und CF&sub3;CH&sub3;, handeln.
Das Treibmittel kann zusätzlich einen flüchtigen gesättigten Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan, enthalten. Vorzugsweise wird ein einziger Wasserstoff-enthaltender Fluorkohlenwasserstoff oder Chlorfluorkohlenwasserstoff als Treibmittel verwendet. Vorzugsweise ist das Treibmittel ein Nicht-Lösungsmittel für das Arzneimittel. Als Treibmittel werden besonders 1,1,1,2-Tetrafluorethan (CF&sub3; CH&sub2;F) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (CF&sub3; CHF CF&sub3;) bevorzugt.
Es ist zweckmäßig, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen keine Komponenten enthalten, die den Abbau des stratosphärischen Ozons hervorrufen können. Insbesondere ist es zweckmäßig, daß die Zubereitungen im wesentlichen von Chlorfluorkohlenwasserstoffen, wie CCl&sub3;F, CCl&sub2;F&sub2; und CF&sub3;CCl&sub3;, frei sind.
Geeignete Co-Lösungsmittel sind (zum Beispiel C&sub2;&submin;&sub6;) aliphatische Alkohole und Polyole, wie Ethanol, Isopropanol und Propylenglykol. Vorzugsweise wird Ethanol verwendet. Im allgemeinen sind nur geringe Mengen (zum Beispiel 0,05 bis 3,0% Gew./Gew.) erforderlich, um die Stabilität der Dispersion zu verbessern - die Verwendung von Mengen im Überschuß von 5% Gew./Gew. kann zu einer Tendenz der Auflösung des Arzneijnittels und/oder des oberflächenaktiven Mittels führen. Erfindungsgemäße Zubereitungen enthalten vorzugsweise weniger als 1% Gew./Gew., zum Beispiel etwa 0,1% Gew./Gew., Co-Lösungsmittel.
Arzneimittel, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen verabreicht werden können, schließen alle Arzneimittel ein, die für die Inhalationstherapie geeignet sind und die in einer form präsentiert werden können, die in dem ausgewählten Treibmittel im wesentlichen vollständig unlöslich ist. Geeignete Arzneimittel können daher aus beispielsweise Analgetika, zum Beispiel Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Mitteln gegen Angina, zum Beispiel Dilitiazem; Antiallergika, zum Beispiel Cromolyn; Antibiotika, zum Beispiel Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden oder Tetracyclinen; Antihistaminika, zum Beispiel Methapyrilen; entzündungshemmenden Mitteln, zum Beispiel Beclomethason, Flunisolid oder Fluticason; Hustenmitteln, zum Beispiel Noscapin; Bronchodilatatoren, zum Beispiel Ephedrin, Epinephrin, Isoproterenol, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Rimiterol, Salbutamol, Salmeterol, (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α- [[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol oder Terbutalin; Diuretika, zum Beispiel Amilorid; Hormonen, zum Beispiel Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; und therapeutischen Proteinen und Peptiden, zum Beispiel Glucagon, ausgewählt werden. Wo es angemessen ist, können die Arzneimittel in der Form von Salzen (zum Beispiel als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (zum Beispiel Niedrigalkylester) eingesetzt werden, um die Aktivität und/oder die Stabilität des Arzneimittels zu optimieren und/oder die Löslichkeit des Arzneimittels in dem Treibmittel zu minimieren.
Besonders bevorzugte Arzneimittel zur Verabreichung unter Verwendung der erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen schließen Bronchodilatatoren und entzündungshemmende Steroide, die derzeit zur Behandlung von Asthma durch Inhalationstherapie eingesetzt werden, ein. Salbutamol (zum Beispiel als Sulfat), Salmeterol (zum Beispiel als Hydroxynaphthoat), Beclomethasonester (zum Beispiel das Dipropionat) oder Fluticasonester (zum Beispiel das Propionat) sind besonders bevorzugte Arzneimittel zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen.
Die erfindungsgemäß verwendeten oberflächenaktiven Mittel haben keine Affinität gegenüber dem Treibmittel (d.h. sie enthalten keine Gruppen, die gegenüber dem Treibmittel eine Affinität besitzen).
Die oberflächenaktiven Mittel müssen bei Verabreichung durch Inhalation physiologisch annehmbar sein. Oberflächenaktive Mittel dieser Kategorie schließen Materialien, wie Benzalkoniumchlorid, Lecithin, Ölsäure und Sorbitantrioleat (Span 85), ein.
Die Verwendung von im wesentlichen nichtionogenen oberflächenaktiven Mitteln, die eine vernünftige Löslichkeit in im wesentlichen nichtpolaren Lösungsmitteln haben, ist häufig von Vorteil, da sie die Beschichtung der Arzneimittelteilchen bei Verwendung von Lösungen des oberflächenaktiven Mittels in nichtpolaren Lösungsmitteln, in denen das Arzneimittel eine begrenzte oder minimale Löslichkeit hat, erleichtern.
Somit können gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung die Aerosolzubereitungen dadurch hergestellt werden, daß ein teilchenförmiges (zum Beispiel mikronisiertes) Arzneimittel mit einer Lösung eines oberflächenaktiven Mittels, wie Lecithin, in einem im wesentlichen nichtpolaren Lösungsmittel (zum Beispiel einem niedrigen Alkan, wie Isopentan, oder einem Chlorfluorkohlenwasserstoff, wie Trichlorfluormethan) aufgeschlämmt wird, daß gegebenenfalls die Aufschlämmung (beispielsweise durch Beschallung) homogenisiert wird, daß das Lösungsmittel entfernt wird und daß erforderlichenfalls gleichzeitig und/oder danach der resultierende feste Kuchen aufgebrochen wird und daß das so erhaltene, mit oberflächenaktivem Mittel beschichtete teilchenförmige Arzneimittel in dem ausgewählten Treibmittel in einem geeigneten Aerosolbehälter, zum Beispiel unter Zuhilfenahme einer Beschallung, dispergiert wird. Es kann bevorzugt sein, das Co-Lösungsmittel zuzusetzen, nachdem das beschichtete Arzneimittel und das Treibmittel kombiniert worden sind, um irgendwelche Solubilisierungseffekte des Co-Lösungsmittels zu minimieren und auf diese Weise die Stabilität der Dispersion zu steigern. Das Verfahren wird zweckmäßig unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um eine Hydratbildung zu vermeiden.
Die Teilchengröße des feingepulverten Arzneimittels sollte so sein, daß die Inhalation von im wesentlichen dem gesamten Arzneimittel in das Bronchialsystem bei der Verabreichung der Aerosolzubereitung gestattet wird. Somit beträgt sie weniger als 100 um, zweckmäßigerweise weniger als 20 um, und liegt vorzugsweise im Bereich von 2 bis 10 i'm, beispielsweise 2 bis 5 um.
Die Menge des zum Beschichten des teilchenförmigen Arzneimittels verwendeten oberflächenaktiven Mittels liegt zweckmäßig im Bereich von 0,01 bis 10,0% Gew./Gew., vorzugsweise 0,05 bis 5,0% Gew./Gew., gegenüber dem Arzneimittel, und sie kann vorteilhafterweise so ausgewählt werden, daß ein im wesentlichen monomolekularer Überzug des oberflächenaktiven Mittels gebildet wird. Die End-Aerosolzubereitung enthält zweckmäßig 0,005 bis 5,0% Gew./Gew., vorzugsweise 0,01 bis 1,0% Gew./Gew., beschichtetes Arzneimittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die folgenden, nichteinschränkenden Beispiele beschreiben die Erfindung.

BEISPIEL 1

(A) Herstellung von mit Lecithin beschichtetem Salmeterolhydroxynaphthoat

(a) Lecithin (Epikuron 145V - 3,65 mg) wurde in einer geringen Menge von Isopentan aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde zu mikronisiertem Salmeterolhydroxynaphthoat (0,5 g) gegeben. Weiteres Isopentan (insgesamt 7,0 g) wurde zur Bildung einer Aufschlämmung zugesetzt, und diese wurde 3 Minuten lang beschallt. Die resultierende Suspension wurde durch Abdampfen des Isopentans bei Umgebungstemperatur in grob aufgebrochen und hierauf in einem Vakuumofen weiter getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde unter Verwendung eines Mörsers und eines Pistills weiter aufgebrochen, wodurch mit Lecithin beschichtetes Salmeterolhydroxynaphthoat erhalten wurde, das 0,73% Gew./Gew. Lecithin, bezogen auf das Salmeterolhydroxynaphthoat, enthielt.
(b) Die obige Verfahrensweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 6,10 mg Lecithin verwendet wurden. Auf diese Weise wurde ein beschichtetes Produkt erhalten, das 1,22% Gew./Gew. Lecithin, bezogen auf das Salmeterolhydroxynaphthoat, enthielt.
Die obige Verfahrensweise wurde erneut mit der Ausnahme wiederholt, daß 7,80 mg Lecithin verwendet wurden. Auf diese Weise wurde ein beschichtetes Produkt erhalten, das 1,56% Gew./Gew. Lecithin, bezogen auf das Salmeterolhydroxynaphthoat, enthielt.

(B) Zubereitung von mit Lecithin beschichtetem Salmeterolhydroxynaphthoat in Ethanol-enthaltendem 1,1,1,2-Tetrafluorethan

(a) Proben der einzelnen Produkte der Beispiele 1(A) (a)-(c) (9,1 mg) wurden in Aerosoldosen, die getrocknetes Ethanol (0,018 g - 0,1% Gew./Gew. des Gesamt-Füllgewichts) und 1,1,1,2-Tetrafluorethan (ca. 5 g) enthielten, eingewogen. Weiterhin wurde in jede Dose 1,1,1,2-Tetrafluorethan (insgesamt 18,2 g - 99,95% Gew./Gew. des Gesamt-Füllgewichts) gegeben. Danach wurden geeignete Dosierventile auf die Dosen aufgebördelt, und sie wurden jeweils 5 Minuten lang beschallt. Die resultierenden Aerosole enthielten Salmeterol in einer Menge, die 240 Betätigungen mit 25 ug pro Betätigung äquivalent war.
Die obige Verfahrensweise wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 0,091 g getrocknetes Ethanol in jeder Zubereitung verwendet wurden. Auf diese Weise wurden Aerosole erhalten, die 0,5% Gew./Gew. Ethanol und 99,45% Gew./Gew. Treibmittel enthielten.

Claims

1. Aerosolzubereitung, enthaltend

(A) ein Wasserstoff-enthaltendes Fluorkohlenwasserstoff- oder Chlorfluorkohlenwasserstoff-Treibmittel;

(B) ein Co-Lösungsmittel mit einer höheren Polarität als das Treibmittel, wobei das Co-Lösungsmittel in einer Menge von bis zu 5% Gew./Gew., bezogen auf das Treibmittel, vorhanden ist; und

(C) ein Arzneimittel in teilchenförmiger Form, wobei das Arzneimittel eine Teilchengröße von weniger als 100 um und einen Oberflächenüberzug eines oberflächenaktiven Mittels aufweist, wobei das oberflächenaktive Mittel gegenüber dem Treibmittel keine Affinität besitzt.

2. Zubereitung nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan umfaßt.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan umfaßt.

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen von Chlorfluorkohlenwasserstoff-Verbindungen frei ist.

5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Co-Lösungsmittel aus einem aliphatischen Alkohol oder einem Polyol ausgewählt ist.

6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 0,01 bis 10% Gew./Gew., bezogen auf das Arzneimittel, vorliegt.

7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel aus Benzalkoniumchlorid, Lecithin, Ölsäure und Sorbitantrioleat ausgewählt ist.

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das mit einem oberflächenaktiven Mittel beschichtete Arzneimittel in einer Menge von 0,005 bis 5% Gew./Gew., bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden ist.

9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel aus Salbutamol, Salmeterol, Beclomethasonestern oder Fluticasonestern ausgewählt ist.

10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet daß das Arzneimittel aus Salbutamolsulfat, Salmeterolhydroxynaphthoat, Beclomethasondipropionat oder Fluticasonpropionat ausgewählt ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer Aerosolzubereitung nach Anspruch 1, umfassend die Dispergierung eines oberflächenbeschichteten Arzneimittels in einem Wasserstoff-enthaltenden Fluorkohlenwasserstoff- oder Chlorfluorkohlenwasserstoff- Treibmittel in einem Aerosolbehälter und anschließende Zugabe des Co-Lösungsmittels.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenbeschichtete Arzneimittel durch Aufschlämmung des teilchenförmigen Arzneimittels mit einer Lösung eines oberflächenaktiven Mittels in einem im wesentlichen nichtpolaren Lösungsmittel und durch anschließende Entfernung des Lösungsmittels erhalten worden ist.