DE60302222T2

DE60302222T2 - Verbindungen zur verwendung als surfactanten

Info

Publication number: DE60302222T2
Application number: DE60302222T
Authority: DE
Inventors: Edgar Brian LOOKER; James Christopher LUNNISS; Judith Alison REDGRAVE
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2023-03-05
Also published as: DE60302222D1; AU2003212509A1; EP1480990B1; EP1480990A1; JP2005519119A; US7354966B2; ES2250874T3; US20050287076A1; ATE309253T1; GB0205327D0; WO2003074537A1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Tenside und Aerosolformulierungen daraus zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation.
Die Verwendung von Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt. Solche Aerosole umfassen allgemein das Medikament, ein oder mehrere Chlorfluorkohlenstofftreibmittel und entweder ein Tensid oder ein Hilfslösungsmittel wie Ethanol. Die am gewöhnlichsten verwendeten Aerosoltreibmittel für Medikamente sind Treibmittel 11 (CCl₃F) und/oder Treibmittel 114 (CF₂ClCF₂Cl) mit Treibmittel 12 (CCl₂F₂). Jedoch wird jetzt angenommen, dass diese Treibmittel den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen, und es besteht daher ein Bedarf an der Bereitstellung von Aerosolformulierungen für Medikamente, die sogenannte „ozonfreundliche" Treibmittel einsetzen.
Eine Klasse von Treibmitteln, von denen angenommen wird, dass sie minimale Ozon-abbauende Wirkungen im Vergleich mit herkömmlichen Chlorfluorkohlenstoffen haben, umfasst Fluorkohlenstoffe und wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoffe, und eine Anzahl medizinischer Aerosolformulierungen, die solche Treibmittelsysteme verwenden, werden z.B. in EP 0 372 777 , WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495 und WO91/14422 offenbart. Diese Anmeldungen betreffen alle die Herstellung von Druckaerosolen zur Verabreichung von Medikamenten und versuchen die mit der Verwendung der neuen Klasse von Treibmitteln verbundenen Probleme auszuräumen, insbesondere die Stabilitätsprobleme, die mit den hergestellten pharmazeutischen Formulierungen verbunden sind. Die Anmeldungen schlagen alle die Zugabe eines oder mehrerer Hilfsstoffe wie Alkohole, Alkane, Dimethylether, Tenside (einschließlich fluorierter und nicht-fluorierter Tenside, Carbonsäuren, Polyethoxylate etc.) und sogar herkömmlicher Chlorfluorkohlenstofftreibmittel in geringen Mengen vor, die zur Minimierung der potentiellen Ozonschädigung beabsichtigt sind.
Es ist wesentlich, dass die aus dem MDI an den Patienten abgegebene Dosis der Aerosolmedikation durchgehend die vom Hersteller beanspruchten Spezifikationen erfüllt und die Anforderungen der FDA und anderer Zulassungsbehörden einhält. Das heißt, jede aus der Dose abgegebene Dosis muss die gleiche innerhalb enger Toleranzen sein. Deshalb ist es wichtig, dass die Formulierung im wesentlichen homogen durch die verabreichte Dosis hindurch zum Zeitpunkt der Betätigung des Dosierventils ist.
Im Falle von Suspensionsformulierungen ist es zur Kontrolle der Aggregation feiner Teilchen und dadurch zur Beeinflussung der Dispergierbarkeit der Suspension allgemein anerkannt, dass fluorierte Tenside verwendet werden können, um mikronisierte Wirksoffsuspensionen in Fluorkohlenstofftreibmitteln wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (P134a) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (P227) zu stabilisieren, siehe z.B. US 4,352,789, US 5,126,123, US 5,376,359, US-Anmeldung Nr. 09/580008, WO91/11173; WO91/14422, WO92/00062 und WO96/09816.
WO92/00061 offenbart nicht-fluorierte Tenside zur Verwendung mit Fluorkohlenstofftreibmitteln.
WO90/15807 offenbart fluor- und phosphorhaltige amphiphile Moleküle mit Tensideigenschaften.
Überraschend haben die Anmelder jetzt festgestellt, dass eine besondere Gruppe neuer nicht-fluorierter Verbindungen und Verbindungen mit geringem Fluorgehalt mit guten Tensideigenschaften verwendet werden können, um neue Aerosolformulierungen herzustellen, und vorteilhaft in Bezug auf die Verbesserung der Stabilität der Aerosolformulierung, auf die Reduzierung der Wirkstoffabscheidung, auf die Erhöhung der Haltbarkeit und dergleichen sein können. Zusätzlich sind die Verbindungen der Erfindung angemessen löslich in den Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstofftreibmitteln oder Mischungen daraus, wobei die Notwendigkeit zur Verwendung eines polaren Hilfsstoffs vermieden wird.
So stellt die Erfindung in einem Aspekt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) bereit:
oder ein Salz oder Solvat davon, worin:
m, n, p und q unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 12 darstellen;
R^1a, R^1b und R^1c unabhängig C_1-3-Alkyl oder Wasserstoff darstellen;
R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, oder -COC_1-2-Alkyl darstellen, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist;
R⁴ und R⁵ unabhängig -CH₃ oder Wasserstoff darstellen;
X¹ und X² unabhängig -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH₂, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, CH₂CH₂CH(CH₃) oder -COCH(CH₃)- darstellen; und
Y¹ und Y² unabhängig -CH₂- oder Carbonyl darstellen;
mit der Maßgabe, daß R² und R³ nur C_1-2-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, oder -COC_1-2-Alkyl darstellen können, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, wenn:
p und q 1 darstellen; und
m und n unabhängig eine ganze Zahl zwischen 1 und 12 darstellen; und
R⁴ und R⁵ Wasserstoff darstellen; und
X¹ und X² -(CH₂)₂- darstellen; und
Y¹ und Y² -CH₂- darstellen.
Bevorzugt stellen n und m unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 8 dar, speziell 3 bis 6.
Bevorzugt stellen p und q unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 6 dar, speziell 1 bis 3, insbesondere 1.
Bevorzugt stellt R^1a Methyl dar. Bevorzugt stellt R^1b Methyl dar. Bevorzugt stellt R^1c Methyl dar. Bevorzugt stellt R^1a das gleiche wie R^1b und R^1c dar.
Bevorzugt stellen weder R² noch R³ -COCFH₂ dar. Bevorzugt stellen R² und R³ unabhängig -COCH₃, -COCH₂CH₃, C_1-3-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), -CHF₂, -CF₃ oder -CH₂CF₃ dar, besonders bevorzugt -CH₃, -CF₃ oder -CH₂CF₃, speziell -CH₃ oder -CH₂CF₃, ganz speziell -CH₂CF₃.
Bevorzugt stellen R⁴ und R⁵ Wasserstoff dar.
Bevorzugt stellt Y¹ Carbonyl dar. Bevorzugt stellt Y² Carbonyl dar.
Am meisten bevorzugt wird n das gleiche wie m darstellen. Am meisten bevorzugt wird p das gleiche wie q darstellen. Am meisten bevorzugt stellen R^1a, R^1b und R^1c -CH₃ dar. Am meisten bevorzugt wird R² das gleiche wie R³ darstellen. Am meisten bevorzugt wird R⁴ das gleiche wie R⁵ darstellen. Am meisten bevorzugt wird X¹ das gleiche wie X² darstellen. Am meisten bevorzugt wird Y¹ das gleiche wie Y² darstellen.
In einer ersten bevorzugten Reihe von Verbindungen:
stellen p und q unabhängig 1 bis 3 dar;
stellen R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl, das ggf. mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, oder -COC_1-2-Alkyl dar, das ggf. mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, vorzugsweise -COCH₃ oder -COCH₂CH₃, speziell -COCH₃;
stellen R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder -CH₃ dar, bevorzugt -CH₃;
stellen X¹ und X² -COCH(CH₃)- dar; und
stellen Y¹ und Y² Carbonyl dar.
In einer zweiten Reihe von bevorzugten Verbindungen:
stellen p und q unabhängig 1 bis 3 dar;
stellen R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl, das ggf. mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, oder -COC_1-2-Alkyl dar, das ggf. mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, bevorzugt C_1-3-Alkyl, -CHF₂, -CF₃ oder -CH₂CH₃, besonders bevorzugt -CH₃, -CF₃, -CH₂CH₃ oder -CH₂CF₃, speziell -CH₃ oder -CH₂CF₃, ganz speziell -CH₂CF₃;
stellen R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Methyl dar, bevorzugt Wasserstoff;
stellen X¹ und X² bevorzugt unabhängig -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂- oder -CH₂CH₂CH(CH₃)- dar, bevorzugt -(CH₂)₂-, -CH(CH₃)CH₂- oder -CH₂CH(CH₃)-, speziell -(CH₂)₂-; und
stellen Y¹ und Y² unabhängig -CH₂- oder Carbonyl dar, speziell Carbonyl.
Verbindungen der Formel (I) enthalten ein oder mehrere chirale Zentren. Es versteht sich, dass Verbindungen der Formel (I) alle optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen daraus einschließen, einschließlich racemischer Mischungen daraus.
Verbindungen der Formel (I) können in Form von Salzen oder Solvaten existieren, die auch einen Aspekt der Erfindung bilden. Beispiele für Salze schließen Säureadditionssalze ein, z.B. Hydrogenchlorid oder Hydrogenbromid. Beispiele für Solvate schließen Hydrate ein.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die teilchenförmiges Medikament, ein Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstofftreibmittel oder Mischungen daraus und eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon wie oben beschrieben umfasst.
Die für die Herstellung von erfindungsgemäßen Formulierungen eingesetzten Verbindungen der Formel (I) sind wirksame Stabilisatoren bei niedrigen Konzentrationen relativ zur Menge des Medikaments. So ist die eingesetzte Menge der Verbindung der Formel (I) wünschenswert im Bereich von 0,05 bis 20% G/G, insbesondere 0,5 bis 10% G/G, ganz besonders 0,5 bis 5% G/G, relativ zum Medikament.
Die Teilchengröße des teilchenförmigen (z.B. mikronisierten) Medikaments sollte so sein, um eine Inhalation des im wesentlichen gesamten Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhle bei Verabreichung der Aerosolformulierung zu erlauben, und wird somit weniger als 100 μm sein, wünschenswert weniger als 20 μm, und wird bevorzugt einen mittleren aerodynamischen Massendurchmesser (MMAD) im Bereich von 1–10 μm haben, z.B. 1–5 μm.
Die fertige Aerosolformulierung enthält wünschenswert 0,005–10% G/G, bevorzugt 0,005–5% G/G, speziell 0,01–1,0% G/G an Medikament relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
Medikamente, die in erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen verabreicht werden können, schließen jeden Wirkstoff ein, der in der Inhalationstherapie nützlich ist und in einer Form angeboten werden kann, die im wesentlichen vollständig unlöslich im ausgewählten Treibmittel ist. Geeignete Medikamente können so z.B. ausgewählt werden aus: Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat (z.B. als Natriumsalz), Ketotifen oder Nedocromil (z.B. als Natriumsalz); infektionsverhindernden Mitteln, z.B. Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulphonamiden, Tetracyclinen und Pentamidinen; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmenden Mitteln, z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionat), Fluticason (z.B. als Propionat), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason (z.B. als Furoat), Ciclesonid, Triamcinolon (z.B. als Acetonid) oder 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester; Hustenmitteln, z.B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z.B. Albuterol (z.B. als freie Base oder als Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z.B. als Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol, 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z.B. Kortison, Hydrokortison oder Prednisolon; Xanthinen, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin. Es wird für einen Fachmann ersichtlich sein, dass die Medikamente nach Bedarf in Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z.B. Niederalkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) zur Optimierung der Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments und/oder zur Minimierung der Löslichkeit des Medikaments im Treibmittel verwendet werden können. Es wird einem Fachmann ferner ersichtlich sein, dass die Medikamente nach Bedarf in Form eines reinen Isomers verwendet werden können, z.B. R-Albuterol oder R,R-Formoterol.
Besonders bevorzugte Medikamente zur Verabreichung unter Verwendung von Aerosolformulierungen in Übereinstimmung mit der Erfindung schließen Antiallergika, Bronchodilatatoren und entzündungshemmende Steroide zur Verwendung in der Behandlung von respiratorischen Störungen wie Asthma, COPD oder Rhinitis durch Inhalationstherapie ein, z.B. Cromoglycat (z.B. als Natriumsalz), Alboterol (z.B. als freie Base oder Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Formoterol (z.B. als Fumarat), Terbutalin (z.B. als Sulfat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), ein Beclomethasonester (z.B. als Dipropionat), ein Fluticasonester (z.B. als Propionat). Salmeterol, speziell Salmeterolxinafoat, Albuterolsulfat, Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat und physiologisch akzeptable Salze und Solvate davon sind besonders bevorzugt.
Die Fachleute werden einsehen, dass die erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen nach Wunsch eine Kombination aus zwei oder mehr aktiven Bestandteilen enthalten können. So schließen geeignete Kombinationen Bronchodilatatoren (z.B. Albuterol oder Isoprenalin) in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid (z.B. Beclomethasonester) ein; einen Bronchodilatator in Kombination mit einem Antiallergikum (z.B. Cromoglycat). Exemplarische Kombinationen schließen auch ein: Ephedrin und Theophyllin; Fenoterol und Ipratropium; Isoetharin und Phenylephrin; Albuterol (z.B. als freie Base oder als Sulfat) und einen Beclomethasonester (z.B. Dipropionat); Budesonid und Formoterol (z.B. als Fumarat), was von besonderem Interesse ist; und Salmeterol (insbesondere als Salmeterolxinafoat) und einen Fluticasonester (z.B. Propionat), auch von besonderem Interesse.
Die Treibmittel zur Verwendung in der Erfindung können jeder Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltige Chlorfluorkohlenstoff oder Mischungen daraus mit einem ausreichenden Dampfdruck sein, um sie wirksam als Treibmittel zu machen. Bevorzugt wird das Treibmittel ein Nichtlösungsmittel für das Medikament sein. Geeignete Lösungsmittel schließen z.B. wasserstoffhaltige C_1-4-Chlorfluorkohlenstoffe wie CH₂ClF, CClF₂CHClF, CF₃CHClF, CHF₂CClF₂, CHClFCHF₂, CF₃CH₂Cl und CClF₂CH₃; wasserstoffhaltige C_1-4 Fluorkohlenstoffe wie CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃ und CF₃CHFCF₃; und Perfluorkohlenstoffe wie CF₃CF₃ und CF₃CF₂CF₃ ein.
Wenn Mischungen aus Fluorkohlenstoffen oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoffen eingesetzt werden, können sie Mischungen aus den oben identifizierten Verbindungen, bevorzugt binäre Mischungen, mit anderen Fluorkohlenstoffen oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstoffen sein, z.B. CHClF₂, CH₂F₂ und CF₃CH₃. Besonders bevorzugt als Treibmittel sind wasserstoffhaltige C_1-4-Fluorkohlenstoffe wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (CF₃CH₂F) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (CF₃CHFCF₃) oder Mischungen daraus. Bevorzugt wird ein einzelner Fluorkohlenstoff oder wasserstoffhaltiger Chlorfluorkohlenstoff als Treibmittel eingesetzt, z.B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA 227), speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
Es ist wünschenswert, dass die Formulierungen der Erfindung keine Komponenten enthalten, die den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen können. Insbesondere ist es wünschenswert, dass die Formulierungen im wesentlichen frei von Chlorfluorkohlenstoffen wie CCl₃F, CCl₂F₂ und CF₃CCl₃ sind.
Nach Wunsch kann das Treibmittel zusätzlich einen flüchtigen Hilfsstoff wie einen gesättigten Kohlenwasserstoff, z.B. Propan, n-Butan, Isobutan, Pentan und Isopentan, oder einen Dialkylether, z.B. Dimethylether, enthalten. Allgemein können bis zu 50% G/G des Treibmittels einen flüchtigen Kohlenwasserstoff umfassen, z.B. 1–30% G/G. Jedoch sind Formulierungen bevorzugt, die im wesentlichen frei von flüchtigen Hilfsstoffen sind. In bestimmten Fällen kann es wünschenswert sein, geeignete Mengen Wasser einzuschließen, was vorteilhaft zur Modifizierung der dielektrischen Eigenschaften des Treibmittels sein kann.
Polare Hilfsstoffe, die nach Wunsch in den erfindungsgemäßen Formulierungen aufgenommen werden können, schließen z.B. aliphatische C_2-6-Alkohole und Polyole wie Ethanol, Isopropanol und Propylenglycol und Mischungen daraus ein. Bevorzugt wird Ethanol eingesetzt werden. Allgemein sind nur geringe Mengen (z.B. 0,05–3,0% G/G) an polaren Hilfsstoffen erforderlich, und die Verwendung von Mengen mit mehr als 5% G/G kann nachteilig zur Auflösung des Medikaments neigen. Formulierungen enthalten bevorzugt weniger als 1% G/G, z.B. ca. 0,1% G/G, an polaren Hilfsstoffen. Die Polarität kann z.B. durch das in EP-A-0 327 777 beschriebene Verfahren bestimmt werden.
Jedoch wird die Notwendigkeit zur Verwendung eines polaren Hilfsstoffes vermieden, da die Verbindungen der Formel (I) angemessen löslich im Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstofftreibmittel sind. Dies ist vorteilhaft, da polare Hilfsstoffe, speziell Ethanol, nicht zur Verwendung mit allen Patientengruppen geeignet sind. Formulierungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten und die Verwendung eines polaren Hilfsstoffs vermeiden, sind bevorzugt.
Zusätzlich zu einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können die erfindungsgemäßen Formulierungen ggf. einen oder mehrere weitere Bestandteile enthalten, die herkömmlich auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolformulierung verwendet werden. Solche optionalen Bestandteile schließen ohne Beschränkung Geschmacksmaskierungsmittel, Zucker, Puffer, Antioxidantien, Wasser und chemische Stabilisatoren ein.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellt eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die im wesentlichen aus einem oder mehreren teilchenförmigen Medikamenten, einem oder mehreren Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltigen Chlorfluorkohlenstofftreibmitteln und einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) besteht.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein versiegelter Behälter, der dem Druck standhalten kann, der erforderlich ist, um das Treibmittel als Flüssigkeit zu bewahren, wie ein Dosierinhalator, der darin die Aerosolformulierung wie oben beschrieben enthält.
Der Begriff „Dosierinhalator" oder MDI („metered dose inhaler") bezeichnet eine Einheit, die eine Dose, einen gesicherten Deckel, der die Dose bedeckt, und ein Formulierungsdosierventil umfasst, das sich im Deckel befindet. Ein MDI-System schließt eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung ein. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen z.B. einen Ventilauslöser und einen zylindrischen oder konusartigen Durchtritt, durch den Medikament aus dem gefüllten Behälter über das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten abgegeben werden kann, z.B. einen Mundstückauslöser.
Als ein Aspekt dieser Erfindung werden auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt.
Deshalb wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereitgestellt, das folgendes umfasst:

(a) Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, R⁴ die gleiche Bedeutung wie R⁵ hat, X¹ die gleiche Bedeutung wie X² hat, Y¹ und Y² Carbonyl darstellen, m die gleiche Bedeutung wie n hat und p die gleiche Bedeutung wie q hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)¹:
oder einem aktivierten Derivat davon, worin R², R⁴, X¹, n und p wie oben definiert sind; oder
(b) Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y¹ Carbonyl darstellt, welche das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁵, X², Y², m und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)¹ oder einem aktivierten Derivat davon umfaßt; oder
(c) Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y² Carbonyl darstellt, welche das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)²:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, X¹, Y¹, n und p wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)²:
oder einem aktivierten Derivat davon umfaßt, worin R³, R⁵, X², m und q wie oben definiert sind; oder
(d) Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, R⁴ die gleiche Bedeutung wie R⁵ hat, X¹ die gleiche Bedeutung wie X² hat, Y¹ die gleiche Bedeutung wie Y² hat, m die gleiche Bedeutung wie n hat und p die gleiche Bedeutung wie q hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)²:
worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind und L¹ und L² Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (V)¹:
oder einem Salz davon, worin R², R⁴, X¹, Y¹, n und p wie oben definiert sind; oder
(e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)¹:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁵, X², Y², m, q und L¹ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V)¹ oder einem Salz davon; oder
(f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, X¹, Y¹, n, p und L² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V)²:
oder einem Salz davon, worin R³, R⁵, X², Y², m und q wie oben definiert sind; oder
(g) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, X¹ die gleiche Bedeutung wie X² hat und n die gleiche Bedeutung wie m hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, R⁵, Y¹, Y², p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII)¹:
worin R², X¹ und n wie oben definiert sind und L³ eine Abgangsgruppe darstellt; oder
(h) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁴, R⁵, X², Y¹, Y², m, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII)¹; oder
(i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)²:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, R⁵, X¹, Y¹, Y², n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII)²:
worin R³, X² und m wie oben definiert sind und L⁴ eine Abgangsgruppe darstellt; oder
(j) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, X¹ die gleiche Bedeutung wie X² hat und n die gleiche Bedeutung wie m hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, R⁵, Y¹, Y², p und q wie oben definiert sind und L⁵ und L⁶ Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (X)¹:
oder einem Salz davon, worin R², X¹ und n wie oben definiert sind; oder
(k) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI)¹:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁴, R⁵, X², m, p, q und L⁵ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (X)¹ oder einem Salz davon; oder
(l) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, R⁵, X¹, Y¹, Y², n, p, q und L⁶ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (X)²:
oder einem Salz davon, worin R³, X² und m wie oben definiert sind; oder
(m) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII)¹: R²L⁷ (XIII)¹ worin R² wie oben definiert ist und L⁷ eine Abgangsgruppe ist; oder
(n) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII)¹; oder
(o) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV)²:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII)²: R³L⁸ (XIII)² worin R³ wie oben definiert ist und L⁸ eine Abgangsgruppe darstellt; oder
(p) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind und L⁹ und L¹⁰ Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (XV)¹: R²OH (XV)¹ oder einem Salz davon, worin R² wie oben definiert ist; oder
(q) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI)¹:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p, q und L⁹ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XV)¹ oder einem Salz davon; oder
(r) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p, q und L¹⁰ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XV)²: R³OH (XV)² oder einem Salz davon, worin R³ wie oben definiert ist; oder
(s) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R^1a die gleiche Bedeutung wie R^1b und R^1c hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII):
worin R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XVIII): R^1aL¹¹ (XVIII)worin R^1a wie oben definiert ist und L¹¹ eine Abgangsgruppe darstellt; oder
(t) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl darstellen, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIX):
worin R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl darstellen, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, und R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind und Z¹ und Z² ein Halogenatom darstellen, mit einer Verbindung der Formel (XX):
worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind und Ion^– ein negatives Gegenion (z.B. Chlor) darstellt, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung; oder
(u) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXI):
worin R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXII):
oder einem Salz davon, worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind.

Im obigen Verfahren (a) wird die Reaktion gewöhnlich unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base wie Diisopropylamin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran (THF), bei nicht-extremen Temperaturen, z.B. 0–50°C, wie Raumtemperatur, stattfinden.
Bedingungen, die analog zu den für Verfahren (a) beschriebenen sind, sind geeignet zur Verwendung in den Verfahren (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r) und (s). Wenn das entsprechende Salz der Säure oder des Alkohols (d.h. das Alkoxid) verwendet wird, kann dies durch den Fachleuten allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. kann das Alkoxid durch Umsetzen des Alkohols mit einem Hydrid, z.B. Natriumhydrid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden. Geeignete Abgangsgruppen für L¹, L², L³, L⁴, L⁵, L⁶, L⁷, L⁸, L⁹, L¹⁰ und L¹¹ schließen Halogen, z.B. Brom oder Chlor, -O-Tosyl, -O-Brosyl, -O-Mesyl oder -O-Triflyl ein.
Wenn die verwendete Verbindung der Formel (III)¹ oder (III)² eine Säure ist, können die obigen Reaktionen durch Gegenwart eines Kupplers wie 1,3-Diclyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1,1-Carbonyldiimidazol unterstützt werden, ggf. in Gegenwart eines Solubilisierungsmittels wie 1,8-Diacabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP). Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (III)¹ oder (III)² als aktiviertes Derivat verwendet werden. Aktivierte Derivate von Verbindungen der Formel (III)¹ und (III)² schließen Säurehalogenide, z.B. Säurechloride und Säurebromide; Anhydride, einschließlich gemischter Anhydride, und aktivierte Ester ein.
Säurehalogenide können aus der entsprechenden Säure unter Verwendung eines Halogenierungsmittels, z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Oxalylbromid, Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, unter Standardbedingungen, z.B. bei nicht-extremen Temperaturen, z.B. 0–75°C wie Raumtemperatur, hergestellt werden. Inerte Lösungsmittel können verwendet werden, jedoch wird die Reaktion häufig ohne Zugabe von Lösungsmittel durchgeführt.
Anhydride können allgemein durch Umsetzen einer Säure mit einem Säurehalogenid in einem inerten Lösungsmittel wie DCM oder THF unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base wie Triethylamin, bei nicht-extremen Temperaturen, z.B. 0–50°C wie Raumtemperatur, hergestellt werden. Ein geeignetes Reagens zur Verwendung in der Herstellung eines gemischten Anhydrides ist Trimethylacetylchlorid. Das unter Verwendung dieses Reagens gebildete gemischte Anhydrid hat den Vorteil, wenn es in die nächste Stufe der Reaktion überführt wird, dass es eine gewisse Regioselektivität liefert, da der Angriff eines Carbonyls durch den dazu benachbarten t-Butyl-Substituenten gehindert ist.
"Aktivierte Ester" sind reaktiver als einfache Ester, da sie eine gute Abgangsgruppe enthalten. Diese können z.B. in situ durch Rühren der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel bei einer nicht-extremen Temperatur, z.B. Raumtemperatur, mit z.B. 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT) gebildet werden.
Im Verfahren (t) wird die Reaktion gewöhnlich unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base wie Pyrimidin, in einem inerten Lösungsmittel wie Trichlormethan bei einer nicht-extremen Temperatur, z.B. –10 bis 50°C wie 0 bis 25°C, erfolgen. Der weitere Schritt der Abschreckung der Reaktion mit Wasser ist notwendig, um das gebundene Phosphorchlorid zu hydrolysieren und eine Verbindung der Formel (I) zu erzeugen.
Im Verfahren (u) wird die Reaktion gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z.B. DCM, THF, DMF oder Acetonitril, wie Acetonitril, bei einer nicht-extremen Temperatur, z.B. 0–100°C, wie 65°C, in einem Behälter durchgeführt werden, der Druckveränderungen standhalten kann. Wenn die Verbindung der Formel (XXI) ein Gas ist, kann sie auf eine Temperatur im Bereich von –10 bis 20°C wie 0°C abgekühlt werden, bevor sie in die Reaktionsmischung eingeleitet wird, die dann in einem Druckgefäß erwärmt wird.
Verbindungen der Formel (IV)¹ können hergestellt werden durch:

(i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)¹ oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III)²; oder
(ii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIII):
oder eines geschützten Derivats davon, worin der freie Alkohol geschützt ist und R³, X², Y², q und m wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXII).

Verfahren (i) kann unter analogen Bedingungen zu den oben für Verfahren (a) beschriebenen durchgeführt werden. Bevorzugt wird das nicht-reagierende Hydroxyl geschützt werden.
Verfahren (ii) kann unter analogen Bedingungen zu den oben für Verfahren (t) beschriebenen durchgeführt werden. Bevorzugt wird das nicht-reagierende Hydroxyl geschützt werden.
Beispiele für Schutzgruppen (z.B. für Hydroxyl oder Amino) und Mittel zu ihrer Entfernung können in "Protecting Groups In Organic Synthesis" von Theodora Green und Peter G. M. Wuts (John Wiley and Sons, Inc. 1999) gefunden werden. Geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen schließen ohne Beschränkung Carbonsäureester, z.B. Acetatester, Arylester, z.B. Benzoatester, Ether, z.B. Benzylether und p-Methoxybenzylether, Tetrahydropyranylether und Silylether, z.B. tert-Butyldimethylsilylether, ein. Wenn einige oder alle aus R^1a, R^1b und R^1c Wasserstoff darstellen, kann es notwendig sein, das Amin z.B. mit Carbobenzyloxy (CBZ), N-tert-Butoxycarbonyl (BOC) oder Trifluoracetyl (TFA) zu schützen.
Schutzgruppen können durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder Reduktion entfernt werden, z.B. Hydrierung. Silylether können Tetrabutylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid zur Spaltung erfordern. Wenn Hydroxyl als Benzylether geschützt ist, kann die Schutzgruppe z.B. durch Hydrierung entfernt werden. Wenn Hydroxyl als THP-Ether geschützt ist, kann die Schutzgruppe z.B. durch saure Hydrolyse entfernt werden. Wenn eine Aminogruppe durch BOC oder CBZ geschützt ist, kann die Entfernung der Schutzgruppe z.B. durch Hydrierung durchgeführt werden. Wenn eine Aminogruppe durch TFA geschützt ist, kann sie durch basische Hydrolyse entfernt werden, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat in Methanol und Wasser.
Die folgenden Verbindungen können durch analoge Verfahren zu den für die Herstellung von Verbindungen der Formel (IV)¹ oder (I) oben beschriebenen hergestellt werden: (VI)², (VII)¹, (IX)¹, (IX)², (XII)¹, (XIV)¹, (XIV)² und (XVII).
So können Verbindungen der Formel (IV)² durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)¹ oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III)¹ hergestellt werden; Verbindungen der Formel (VII)¹ können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (II)¹ mit einer Verbindung der Formel (XXIV)¹:
oder einem aktivierten Derivat davon und/oder einem geschützten Derivat davon, worin das freie Hydroxyl geschützt ist und R⁴ und p wie oben definiert sind, hergestellt sind; Verbindungen der Formel (IX)¹ können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)¹ mit einer Verbindung der Formel (XXIV)¹ hergestellt werden; Verbindungen der Formel (IX)² können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)² mit einer Verbindung der Formel (XXVI)²:
oder einem aktivierten Derivat davon und/oder einem geschützten Derivat davon, worin das freie Hydroxyl geschützt ist und R⁵ und q wie oben definiert sind, hergestellt werden; Verbindungen der Formel (XII)¹ (worin X¹ das gleiche wie X² darstellt, Y¹ das gleiche wie Y² darstellt, n das gleiche wie m darstellt und p das gleiche wie q darstellt) können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (II)¹ mit einer Verbindung der Formel (XXV):
oder einem aktivierten Derivat davon und/oder einem geschützten Derivat davon, worin das freie Hydroxyl geschützt ist und worin R⁴, X¹, Y¹, n und p wie oben definiert sind, hergestellt werden. Andere Verbindungen der Formel (XII)¹ können durch analoge Verfahren zu den hier beschriebenen hergestellt werden; Verbindungen der Formel (XIV)¹ können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII)¹ oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (XIII)² hergestellt werden; Verbindungen der Formel (XIV)² können durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XII)¹ oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (XIII)¹ hergestellt werden; Verbindungen der Formel (XVII), worin R² das gleiche wie R³ darstellt, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII)¹ mit einer Verbindung der Formel (XIII)² hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II)², (VI)¹, (VI)², (VII)², (XI)¹, (XI)², (XII)², (XVI)¹ und (XVI)² können aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt werden, z.B.:

i) wenn die Abgangsgruppe ein Halogen ist, z.B. Chlor oder Brom, können die Verbindungen durch Umsetzen des entsprechenden Alkohols mit einem Halogenierungsmittel unter Standardbedingungen hergestellt werden; oder
ii) wenn die Abgangsgruppe aus der Liste -O-Tosyl, -O-Brosyl, -O-Mesyl und -O-Triflyl ausgewählt ist, können die Verbindungen durch Standardverfahren hergestellt werden.

Geeignete Halogenierungsmittel werden oben beschrieben.
Andere Abgangsgruppen können hergestellt werden wie beschrieben in Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structures (4. Auflage) von Jerry March, S. 354 und 355. Z.B. können Tosylate durch Umsetzen des entsprechenden Alkohols mit Paratoluolsulfonsäure hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (VII)², worin L⁵ und L⁶ Halogen darstellen und Y¹ und Y² Carbonyl darstellen, hergestellt werden durch:

(i) Herstellen einer Verbindung der Formel (VII)², worin R⁴ das gleiche wie R⁵ darstellt und p das gleiche wie q darstellt, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)¹ wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel (XXVI):
worin Z³ und Z⁴ unabhängig Halogen darstellen, speziell Chlor oder Brom;
(ii) Herstellen einer Verbindung der Formel (VII)², worin R⁴ und R⁵ Wasserstoff darstellen, p das gleiche wie q darstellt und L⁵ und L⁶ Br darstellen, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVII):
worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind, mit Br₂.

Typische Bedingungen für den obigen Teil (i) würden das Durchführen der Reaktion unter basischen Bedingungen einschließen, ggf. in einem inerten Lösungsmittel bei nicht-extremen Temperaturen, z.B. 0–50°C. Verfahren (ii) kann unter analogen Bedingungen zu den oben für (i) beschriebenen durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XIX), worin Z¹ und Z² Chlor darstellen, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVIII):
mit POCl₃ in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Andere Verbindungen der Formel (XIX), worin Z¹ und Z² ein von Chlor verschiedenes Halogen darstellen, können durch analoge Verfahren hergestellt werden.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Ether wie Isopropylether, bei einer nicht-extremen Temperatur, z.B. –30 bis 50°C wie –25°C bis Raumtemperatur, in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base wie Triethylamin durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XXI) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXVII) mit einer Verbindung der Formel (XXIX):
worin Z⁵ Halogen darstellt, speziell Chlor, hergestellt werden.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base wie Triethylamin bei einer nicht-extremen Temperatur, z.B. 0–50°C wie Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XXIII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXIX) mit einer Verbindung der Formel (XXX):
oder einem geschützten Derivat davon, worin der sekundäre Alkohol geschützt ist und worin R³, R⁵, X², Y², m und q wie oben definiert sind, hergestellt werden.
Geeignete Bedingungen für diese Reaktion werden oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XXI) beschrieben.
Verbindungen der Formel (XXVII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)¹ mit einem Acetylierungsmittel hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XXVIII) können durch Umsetzen von Glycerin mit einer Verbindung der Formel (III)¹ oder einem aktivierten Derivat davon und/oder (III)² oder einem aktivierten Derivat davon und/oder (VIII)¹ und/oder (VIII)² je nach Fall hergestellt werden, um die gewünschte Kombination zu erhalten. Wenn p das gleiche wie q darstellt, n das gleiche wie m darstellt, R² das gleiche wie R³ darstellt, R⁴ das gleiche wie R⁵ darstellt und X¹ das gleiche wie X² darstellt, werden wenigstens zwei Moläquivalente der Verbindung der Formel (III)¹ oder (III)² (die die gleiche Verbindung sind) oder (VIII)¹ oder (VIII)² (die die gleiche Verbindung sind) verwendet werden. Für andere Verbindungen der Formel (XXVIII) kann die Reaktion sequentiell durchgeführt werden. Bevorzugt werden die nicht-reagierenden Hydroxylgruppen des Glycerins geschützt werden.
Verbindungen der Formel (XXX) können aus Epibromhydrin mit einer Verbindung der Formel (V)² gefolgt von Aufarbeitung, z.B. mit Wasser, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II)¹, (II)², (III)¹, (III)², (V)¹, (V)², (VIII)¹, (VIII)², (X)¹, (X)², (XIII)¹, (XIII)², (XV)¹, (XV)², (XVIII), (XX), (XXII), (XXIV)¹, (XXIV)², (XXV), (XXVI) und (XXIX) sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Variationen der obigen Verfahren, die fachüblich sind, sind im Umfang dieser Erfindung. Es versteht sich, dass es notwendig sein kann, Schutzgruppen in der Herstellung der Verbindungen der Erfindung zu verwenden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen, die eingesetzt werden können, schließen die oben aufgeführten ein.
Verbindungen der Formel (IV)¹, (IV)², (VI)¹, (VI)², (VII)¹, (VII)², (IX)¹, (IX)², (XI)¹, (XI)², (XII)¹, (XII)², (XIV)¹, (XIV)², (XVI)¹, (XVI)², (XVII), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXVII), (XXVIII) und (XXX) sind neu und bilden einen Aspekt der Erfindung.
Zusätzlich bilden Verfahren zur Herstellung von Formulierungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) einschließen, einen Aspekt dieser Erfindung.
Die Formulierungen der Erfindung können durch Dispergieren des Medikaments und einer Verbindung der Formel (I) im ausgewählten Treibmittel in einem geeigneten Behälter, z.B. mit Hilfe von Ultraschall oder mit einem Hochschermischer, hergestellt werden. Das Verfahren wird wünschenswert unter kontrollierten Feuchtigkeitsbedingungen durchgeführt.
Die chemische und physikalische Stabilität und die pharmazeutische Akzeptanz der erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen kann durch den Fachleuten allgemein bekannte Techniken bestimmt werden. So kann z.B. die chemische Stabilität der Komponenten durch HPLC-Test bestimmt werden, z.B. nach ausgedehnter Lagerung des Produkts. Physikalische Stabilitätsdaten können aus anderen herkömmlichen analytischen Techniken gewonnen werden, wie z.B. durch Leckageuntersuchung, durch Ventilabgabetest (durchschnittliche Sprühmassen pro Auslösung), durch Dosisreproduzierbarkeitstest (aktiver Bestandteil pro Auslösung) und Sprühverteilungsanalyse.
Die Suspensionsstabilität der erfindungsgemäßen Aerosolformulierungen kann durch herkömmliche Techniken gemessen werden, z.B. durch Messung der Flockulierungsgrößenverteilung unter Verwendung eines Rücklichtstreuinstruments oder durch Messung der Teilchengrößenverteilung durch Kaskadenaufprall ("Cascade Impaction") oder durch das analytische "Twin Impinger"-Verfahren. Wie hier verwendet, bedeutet ein Verweis auf den "Twin Impinger"-Test die "Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A" gemäß Definition im britischen Arzneibuch 1988, S. A204–207, Anhang XVII C. Solche Techniken ermöglichen die Berechnung der "atembaren Fraktion" der Aerosolformulierungen. Ein verwendetes Verfahren zur Berechnung der "atembaren Fraktion" ist durch Verweis auf die "feine Teilchenfraktion", die die Menge des in der unteren Aufprallkammer pro Auflösung aufgefangene Menge an aktivem Bestandteil ist, ausgedrückt als Prozentwert der Gesamtmenge des pro Auslösung unter Verwendung des oben beschriebenen "Twin Impinger"-Verfahrens abgegebenen aktiven Bestandteils.
MDI-Behälter umfassen allgemein einen Behälter, der dem Dampfdruck des verwendeten Treibmittels standhalten kann, wie eine Kunststoff- oder kunststoffbeschichtete Glasflasche oder bevorzugt eine Metalldose, z.B. aus Aluminium oder einer Legierung daraus, die ggf. eloxiert, lackiert und/oder kunststoffbeschichtet sein kann (z.B. WO96/32099 hier durch Verweis eingeführt, worin die internen Oberflächen teilweise oder vollständig mit einem oder mehreren Fluorkohlenstoffpolymeren überzogen sind, ggf. in Kombination mit einem oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoffpolymeren), wobei der Behälter mit einem Dosierventil verschlossen wird. Der Deckel kann auf der Dose durch Ultraschallschweißen, Schraubeinpassung oder Auf quetschen gesichert werden. Hier gelehrte MDIs können durch Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden (s. z.B. Byron (oben) und WO96/32099). Bevorzugt wird der Behälter mit einer Deckeleinheit versehen, worin sich ein Formulierungsdosierventil im Deckel befindet, und der Deckel wird passgenau aufgequetscht.
Die Dosierventile werden konstruiert, um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung abzugeben, und beinhalten eine Dichtung, um Leckage von Treibmittel durch das Ventil zu verhindern. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere Material umfassen, wie z.B. Polyethylen niedriger Dichte, Chlorbutyl, schwarze und weiße Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk und Neopren. Geeignete Ventile sind kommerziell erhältlich von Herstellern, die in der Aerosolindustrie bekannt sind, z.B. Valois, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (z.B. BK300, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., UK (z.B. Spraymiser^TM).
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfasst ein Verfahren zum Einfüllen der Formulierung in MDIs.
Herkömmliche Bulk-Herstellungsverfahren und Ausrüstung, die den Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolherstellung allgemein bekannt sind, können zur Herstellung von Chargen im großen Maßstab für die gewerbliche Herstellung von gefüllten Behältern eingesetzt werden. So wird z.B. in einem Bulk-Herstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose zur Bildung eines leeren Behälters auf gequetscht. Das teilchenförmige Medikament wird in ein Befüllungsgefäß gegeben, und verflüssigtes Treibmittel wird durch das Befüllungsgefäß in ein Herstellungsgefäß gedrückt, zusammen mit verflüssigtem Treibmittel, das das Tensid enthält. Die Wirkstoffsuspension wird vor der Umwälzung zu einer Befüllungsvorrichtung vermischt, und eine Teilmenge der Wirkstoffsuspension wird dann durch das Dosierventil in den Behälter gefüllt.
In einem alternativen Verfahren wird eine Teilmenge der verflüssigten Formulierung in einen offenen Behälter unter Bedingungen gegeben, die ausreichend kalt sind um sicherzustellen, dass die Formulierung nicht verdampft, und dann wird ein Dosierventil auf den Behälter gequetscht.
Typischerweise wird bei Chargen, die zur pharmazeutischen Verwendung hergestellt werden, jeder gefüllte Behälter auf Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer codiert und in einem Gestell zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchung verpackt.
Jeder gefüllt Behälter wird zweckmäßig in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung eingepasst, um ein Dosierinhalatorsystem zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder die Nasenhöhle eines Patienten zu bilden. Dosierinhalatoren werden konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung oder „Sprühstoß" abzugeben, z.B. im Bereich von 10 bis 5000 μg von Medikament pro Sprühstoß.
Die Verabreichung von Medikament kann zur Behandlung von milden, moderaten, schweren, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung indiziert sein. Man wird einsehen, dass die genaue verabreichte Dosis vom Alter und Zustand des Patienten, dem besonderen verwendeten teilchenförmigen Medikament und der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen wird. Wenn Kombinationen von Medikamenten eingesetzt werden, wird die Dosis jeder Komponente der Kombination allgemein diejenige sein, die für jede Komponente bei alleiniger Verwendung eingesetzt wird. Typischerweise kann die Verabreichung ein- oder mehrmals sein, z.B. 1- bis 8-mal pro Tag, was z.B. 1, 2, 3 oder 4 Sprühstöße jedes Mal ergibt.
Geeignete tägliche Dosen können z.B. im Bereich von 50 bis 200 μg Salmeterol, 100 bis 1000 μg Albuterol, 50 bis 2000 μg Fluticasonpropionat oder 100 bis 2000 μg Beclomethasondipropionat sein, abhängig von der Schwere der Krankheit.
So kann z.B. jede Ventilauslösung 25 μg Salmeterol, 100 μg Albuterol, 25, 50, 125 oder 250 μg Fluticasonpropionat oder 50, 100, 200 oder 250 μg Beclomethasondipropionat abgeben. Dosen für Seretide^TM, das eine Kombination aus Salmeterol und Fluticasonpropionat ist, werden gewöhnlich diejenigen sein, die für die entsprechenden individuellen Wirkstoffkomponenten gegeben werden. Typischerweise enthält jeder gefüllte Behälter zur Verwendung in einem Dosierinhalatorsystem 60, 100, 120, 160 oder 240 Dosierungen oder Sprühstöße von Medikament.
Ein geeignetes Dosierungsschema für andere Medikamente wird den Fachleuten bekannt oder leicht verfügbar sein.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) wie oben beschrieben, speziell in der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung; die Verwendung einer Formulierung wie oben beschrieben in der Inhalationstherapie, z.B. zur Behandlung oder Prophylaxe von respiratiorischen Störungen; und die Verwendung eines Dosierinhalatorsystems in der Behandlung oder Prophylaxe von respiratorischen Störungen sind alles alternative Aspekte dieser Erfindung.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Behandlung von respiratorischen Störungen wie z.B. Asthma, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Formulierung wie hier beschrieben durch Inhalation umfasst.
Die Erfindung schließt auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) als Tensid ein.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiele
In den Beispielen werden durchgehend die folgenden Abkürzungen verwendet:

LCMS:: Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie
THF:: Tetrahydrofuran
ca:: circa
min:: Minute(n)
RT:: Retentionszeit
Sdp:: Siedepunkt
h:: Stunde(n)

Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Kieselgel bezeichnet Merck Kieselgel 60, Art.-Nr. 7734.
Flash-Kieselgel bezeichnet Merck Kieselgel 60, Art.-Nr. 9385.
Biotage^TM bezeichnet vorgepackte Kieselgelkartuschen, die KP-Sil enthalten, gelaufen an einem Flash 12i-Chromatographiemodul.
Bond Elut^TM (C18-Kartusche) sind vorgepackte Kartuschen, die in parallelen Reinigungen verwendet werden, normalerweise im Vakuum. Diese sind kommerziell erhältlich von Varian.
Wenn organische Lösungen während der Aufarbeitung getrocknet wurden, wurde Magnesiumsulfat verwendet.
LCMS wurde an einer Säule Supelcosil LCABZ + PLUS (3,3 cm × 4,6 mm ID) unter Elution mit 0,1% HCO₂H und 0,01 M Ammoniumacetat in Wasser (Lösungsmittel A) und 0,05% HCO₂H und 5% Wasser in Acetonitril (Lösungsmittel B) unter Verwendung des folgenden Elutionsgradienten: 0–0,7 min 0%B, 0,7–4,2 min 100%B, 4,2–5,3 min 0%B, 5,3–5,5 min 0%B bei einer Fließgeschwindigkeit von 3 ml/min durchgeführt. LCMS für hohes Molekulargewicht wurde an einem Flugzeitmassenspektrometer Micromass LCTOF unter Verwendung des positiven Elektrospray-Modus durchgeführt. LCMS-Bedingungen sind wie oben beschrieben.
Beispiel 1
Bis(2,5,8,11,14,17,20-Heptaoxadocosan-22-oyl)propyl-2-trimethylammoniumethylphosphat
(a) Ethyl-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan-22-oat
Zu einer gerührten Lösung aus 2,5,8,11,14,17,20-Hexanoxanonadecan-19-ol (5 g) in Toluol (190 ml) wurde Kalium-t-butoxid (2,66 g) gegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Ethylbromacetat (5,65 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 20 h bei 130°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan (750 ml) und Wasser (750 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Biotage) unter Elution mit 2% Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als braunes Öl (4,54 g) zu ergeben.
Retentionszeit 2,27 min
Massenspektrum m/z 400 [MNH₄ ⁺]
(b) 2,5,8,11,14,17,20-Heptaoxa-22-docosansäure
Das Produkt aus Schritt (a) (4,54 g) wurde in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (0,1 M) (45 ml) gelöst, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Salzsäure (2 M) auf pH 2 angesäuert, dann mit Kochsalzlösung (300 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als gelbes Öl (3,75 g) zu ergeben.
Retentionszeit 2,01 min
Massenspektrum m/z 372 [MNH₄ ⁺]
(c) Bis(2,5,8,11,14,17,20-Heptaoxadocosan-22-oyl)propyl-2-trimethylammoniumethylphosphat
Zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt aus Schritt (b) (250 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurden 4-Dimethylaminopyridin (34 mg), Triethylamin (113 mg) und Pivaloylchlorid (102 mg) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Glycerophosphorylcholin (72 mg) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 80°C für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an einer C₁₈-Kartusche (Bond Elut^TM) unter Elution mit 10–20% Acetonitril in Wasser gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Gummi zu ergeben.
Retentionszeit 2,20 min
Massenspektrum m/z 930 [MH⁺]
Beispiel 2
Bis(23,23,23-Trifluor-3,6,9,12,15,18,21-heptaoxatricosan-1-oyl)propyl-2-trimethylammoniumethylphosphat
(a) 1-Phenyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-ol
Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl, 2,55 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Hexaethylenglycol (25 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 5–15°C für 10 min gerührt und dann mit Benzylbromid (16,66 g) versetzt. Die Suspension wurde bei 20°C für 72 h stehengelassen, dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (250 ml) verdünnt und mit Cyclohexan (250 + 125 ml) extrahiert. 15%ige G/G wässrige Natriumchloridlösung (300 ml) wurde zur wässrigen Phase gegeben, und die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (18,68 g) zu ergeben.
Retentionszeit 2,50 min
Massenspektrum m/z 390 [MNH₄ ⁺]
(b) 19-Phenyl-3,6,9,12,15,18-hexaoxanonadec-1-yl-4-methylbenzolsulfonat
Zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt aus Schritt (a) (1 g) in Dichlormethan (20 ml) wurden p-Toluolsulfonylchlorid (0,66 g) und Triethylamin (0,5 ml) gegeben, und die Reaktion wurde bei 20°C für 24 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Biotage) unter Elution mit 10% Ethylacetat in Cyclohexan ergab die Titelverbindung (1 g).
Retentionszeit 3,37 min
Massenspektrum m/z 544 [MNH₄ ⁺]
(c) 22,22,22-Trifluor-1-phenyl-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxadocosan
Zu einer gerührten Lösung aus Trifluorethanol (0,1 g) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl; 0,05 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde das Produkt aus Schritt (b) (0,5 g) gegeben und die Reaktion für 24 h bei 20°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol (5 ml) abgeschreckt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Biotage) unter Elution mit 50% Ethylacetat in Cyclohexan ergab die Titelverbindung (0,27 g).
Retentionszeit 3,17 min
Massenspektrum m/z 472 [MNH₄ ⁺]
(d) 20,20,20-Trifluor-3,6,9,12,15,18-hexaoxaicosan-1-ol
Eine gerührte Lösung aus dem Produkt aus Schritt (c) (16 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (1 g) in 1:1 Essigsäure:Ethanol (150 ml) wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre bei 20°C für 24 h gestellt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung (11 g) zu ergeben.
Massenspektrum m/z 382 [MNH₄ ⁺]
(e) Ethyl-23,23,23-trifluor-3,6,9,12,15,18,21-heptaoxatricosan-1-oat
Zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt aus Schritt (d) (1,5 g) in Toluol (30 ml) wurde Kalium-t-butoxid (0,69 g) gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Ethylbromacetat (1,38 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 48 h bei 130°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (500 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Biotage) unter Elution mit 65–75% Ethylacetat in Cyclohexan gereinigt, um die Titelverbindung als braunes Öl (0,40 g) zu ergeben.
Retentionszeit 2,77 min
Massenspektrum m/z 468 [MNH₄ ⁺]
(f) 23,23,23-Trifluor-3,6,9,12,15,18,21-heptaoxa-1-tricosansäure
Das Produkt aus Schritt (e) (400 mg) wurde in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (0,1 M) (10 ml) gelöst, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Salzsäure (2 M) auf pH 2 angesäuert, dann wurde dies mit Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als farbloses Öl (330 mg) zu ergeben.
Retentionszeit 2,41 min
Massenspektrum m/z 440 [MNH₄ ⁺]
(g) Bis(23,23,23-Trifluor-3,6,9,12,15,18,21-heptaoxatricosan-1-oyl)propyl-2-trimethylammoniumethylphosphat
Zu einer gerührten Lösung aus dem Produkt aus Schritt (f) (220 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurden 4-Dimethylaminopyridin (29 mg), Triethylamin (97 mg) und Pivaloylchlorid (87 mg) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt. Glycerophosphorylcholin (62 mg) wurde hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 80°C für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an einer C₁₈-Kartusche (Bond Elut^TM) unter Elution mit 10–30% Acetonitril in Wasser gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Gummi (60 mg) zu ergeben.
Retentionszeit 2,74 min
Massenspektrum m/z 1066 [MH⁺]

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein Salz oder Solvat davon, worin: m, n, p und q unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 12 darstellen; R^1a, R^1b und R^1c unabhängig C_1-3-Alkyl oder Wasserstoff darstellen; R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, oder -COC_1-2-Alkyl darstellen, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist; R⁴ und R⁵ unabhängig -CH₃ oder Wasserstoff darstellen; X¹ und X² unabhängig -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH₂, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, CH₂CH₂CH(CH₃) oder -COCH(CH₃)- darstellen; und Y¹ und Y² unabhängig -CH₂- oder Carbonyl darstellen; mit der Maßgabe, daß R² und R³ nur C_1-2-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, oder -COC_1-2-Alkyl darstellen können, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, wenn: p und q 1 darstellen; m und n unabhängig eine ganze Zahl zwischen 1 und 12 darstellen; R⁴ und R⁵ Wasserstoff darstellen; X¹ und X² -(CH₂)₂- darstellen; und Y¹ und Y² -CH₂- darstellen.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin n und m eine ganze Zahl von 2 bis 8 darstellen.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, worin p und q eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellen.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R^1a Methyl darstellt.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^1b Methyl darstellt.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R^1c Methyl darstellt.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R⁴ und R⁵ Wasserstoff darstellen.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Y¹ Carbonyl darstellt.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Y² Carbonyl darstellt.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin: p und q unabhängig 1 bis 3 darstellen; R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, oder -COC_1-2-Alkyl darstellen, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist; R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder -CH₃ darstellen; X¹ und X² -COCH(CH₃)- darstellen; und Y¹ und Y² Carbonyl darstellen.
Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin: p und q unabhängig 1 bis 3 darstellen; R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, oder -COC_1-2-Alkyl darstellen, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist; R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen; X¹ und X² bevorzugt unabhängig -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂- oder CH₂CH₂CH(CH₃)- darstellen; und Y¹ und Y² unabhängig -CH₂- oder Carbonyl darstellen;
Pharmazeutische Aerosolformulierung, die teilchenförmiges Medikament, ein Fluorkohlenstoff- oder wasserstoffhaltiges Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel oder Mischungen daraus und eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein Salz oder Solvat davon umfaßt.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 12, worin die eingesetzte Menge der Verbindung der Formel (I) im Bereich von 0,5 bis 10% G/G ist, relativ zur Menge des Medikaments.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß Anspruch 12 oder 13, worin die Formulierung 0,01 bis 1,0% G/G an Medikament enthält, relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
Pharmazeutische Aerosolformulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, worin das Treibmittel 1,1,1,1,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
Dosierinhalator, der eine Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15 umfaßt.
Verwendung eines Dosierinhalators gemäß Anspruch 16 in der Behandlung von respiratorischen Störungen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 in einer pharmazeutischen Aerosolformulierung.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 als Tensid.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), welches folgendes umfaßt: (a) Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, R⁴ die gleiche Bedeutung wie R⁵ hat, X¹ die gleiche Bedeutung wie X² hat, Y¹ und Y² Carbonyl darstellen, m die gleiche Bedeutung wie n hat und p die gleiche Bedeutung wie q hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)¹:
oder einem aktivierten Derivat davon, worin R², R⁴, X¹, n und p wie oben definiert sind; oder (b) Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y¹ Carbonyl darstellt, welche das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁵, X², Y², m und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)¹ oder einem aktivierten Derivat davon umfaßt; oder (c) Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Y² Carbonyl darstellt, welche das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)²:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, X¹, Y¹, n und p wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III)²:
oder einem aktivierten Derivat davon umfaßt, worin R³, R⁵, X², m und q wie oben definiert sind; oder (d) Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, R⁴ die gleiche Bedeutung wie R⁵ hat, X¹ die gleiche Bedeutung wie X² hat, Y¹ die gleiche Bedeutung wie Y² hat, m die gleiche Bedeutung wie n hat und p die gleiche Bedeutung wie q hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)²:
worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind und L¹ und L² Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (V)¹:
oder einem Salz davon, worin R², R⁴, X¹, Y¹, n und p wie oben definiert sind; oder (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)¹:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁵, X², Y², m, q und L¹ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V)¹ oder einem Salz davon; oder (f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, X¹, Y¹, n, p und L² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V)²:
oder einem Salz davon, worin R³, R⁵, X², Y², m und q wie oben definiert sind; oder (g) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, X¹ die gleiche Bedeutung wie X² hat und n die gleiche Bedeutung wie m hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, R⁵, Y¹, Y², p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII)¹:
worin R², X¹ und n wie oben definiert sind und L³ eine Abgangsgruppe darstellt; oder (h) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁴, R⁵, X², Y¹, Y², m, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII)¹; oder (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX)²:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, R⁵, X¹, Y¹, Y², n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII)²:
worin R³, X² und m wie oben definiert sind und L⁴ eine Abgangsgruppe darstellt; oder (j) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, X¹ die gleiche Bedeutung wie X² hat und n die gleiche Bedeutung wie m hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, R⁵, Y¹, Y², p und q wie oben definiert sind und L⁵ und L⁶ Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (X)¹:
oder einem Salz davon, worin R², X¹ und n wie oben definiert sind; oder (k) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI)¹:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁴, R⁵, X², m, p, q und L⁵ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (X)¹ oder einem Salz davon; oder (l) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, R⁵, X¹, Y¹, Y², n, p, q und L⁶ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (X)²:
oder einem Salz davon, worin R³, X² und m wie oben definiert sind; oder (m) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII)¹: R²L⁷ (XIII)¹ worin R² wie oben definiert ist und L⁷ eine Abgangsgruppe ist; oder (n) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV)¹:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII)¹; oder (o) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV)²:
oder eines Salzes davon, worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, R⁵ X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XIII)²: R³L⁸ (XIII)² worin R³ wie oben definiert ist und L⁸ eine Abgangsgruppe darstellt; oder (p) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² die gleiche Bedeutung wie R³ hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XII)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind und L⁹ und L¹⁰ Abgangsgruppen darstellen, mit einer Verbindung der Formel (XV)¹: R²OH (XV)¹ oder einem Salz davon, worin R² wie oben definiert ist; oder (q) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI)¹:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R³, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p, q und L⁹ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XV)¹ oder einem Salz davon; oder (r) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI)²:
worin R^1a, R^1b, R^1c, R², R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p, q und L¹⁰ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XV)²: R³OH (XV)² oder einem Salz davon, worin R³ wie oben definiert ist; oder (s) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R^1a die gleiche Bedeutung wie R^1b und R^1c hat, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII):
worin R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XVIII): R^1aL¹¹ (XVIII)worin R^1a wie oben definiert ist und L¹¹ eine Abgangsgruppe darstellt; oder (t) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl darstellen, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIX):
worin R² und R³ unabhängig C_1-4-Alkyl darstellen, das gegebenenfalls mit bis zu 5 Fluoratomen substituiert ist, und R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind und Z¹ und Z² ein Halogenatom darstellen, mit einer Verbindung der Formel (XX):
worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind und Ion^– ein negatives Gegenion (z.B. Chlor) darstellt, gefolgt von wäßriger Aufarbeitung; oder (u) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXI):
worin R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², Y¹, Y², m, n, p und q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXII):
oder einem Salz davon, worin R^1a, R^1b und R^1c wie oben definiert sind.