DE2320111C2 - Beclomethasondipropionat, Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat oder 21-Chlor-21-desoxybetamethason-17-propionat und deren Solvate mit einem Chlor- oder Chlorfluorkohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in einer besonderen kristallinen Form, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Aerosolformulierungen - Google Patents

Beclomethasondipropionat, Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat oder 21-Chlor-21-desoxybetamethason-17-propionat und deren Solvate mit einem Chlor- oder Chlorfluorkohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in einer besonderen kristallinen Form, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Aerosolformulierungen

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DE2320111C2 DE2320111A DE2320111A DE2320111C2 DE 2320111 C2 DE2320111 C2 DE 2320111C2 DE 2320111 A DE2320111 A DE 2320111A DE 2320111 A DE2320111 A DE 2320111A DE 2320111 C2 DE2320111 C2 DE 2320111C2
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Description

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Beclomethasondipropionat, Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat oder 21-Chlor-21-desoxybetamethason-17-propionat mit einem Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in Kontakt bringt, worauf man das erhaltene kristalline Solvat gewünschtenfalls nach der Abtrennung einer gewissen Menge > des gesamten Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoffs zu einer Teilchengröße vermahlt, die eine Inhalation des Materials, wenn dieses als Aerosol dispergiert wird, in das menschliche Bronchialsystem gestattet
4. Aerosolfortnulierung, enthaltend ein Aerosoltreibmittel in dem ein Steroid gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 suspendiert ist
Die Erfindung betrifft Bedomethasondipropionat Betamethason-n-isobutyrat^l-acetat oder 21-Chlor-21-desoxybetamethason-17-propionat und deren Solvate mit einem Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in einer besonderen kristallinen Form, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Substanzen enthaltende Aerosolformulierungen.
Die Erfindung betrifft somit antiinflammatorisch wirkende Steroide, die mit Hilfe von Aerosolformulierungen verabreicht werden können.
Es zeigte sich bei der Behandlung von Asthma als wirksam, antiinflammatorisch wirkende Corticosteroide prophylaktisch während des Zeitpunkts, bei dem Anfälle wahrscheinlich sind, in das Bronchialsystem einzusprühen. Aerosolsprühformulierungen, die eine Lösung oder eine feine Suspension des Corticosteroids in einem Fluorkohlenstoff-Treibmittel enthalten, sind besonders geeignet, wobei das geeignete Treibmittelsystem aus einer Mischung aus Trichlormonofluormethan (Treibmittel Nr. 11) und/oder Dichlorfluoräthan (Treibmittel Nr. 114) und einem niedrigsiedenden Treibmittel, wie Dichlordifluormethan (Treibmittel Nr. 12) besteht. Im allgemeinen sind Corticosteroide mit hoher topischer antiinflammatorischer Aktivität tevorzugt Aerosole.
. die derartige Corticosteroide enthalten, sind auch für andere topische Anwendungszwecke, z. B. zur Behandlung des Sonnenbrands, geeignet
Ein auf Grund seiner hohen topischen antiinflammatorischen Aktivität besonders nützliches Corticosteroid ist Bedomethasondipropionat {ft*-Chlor-16y£-methylprednisolon-17d£l-dipropionat). Es wurde jedoch gefunden, daß, wenn man Bedomethasondipropionat das man auf eine Teilchengröße, die für das Inhalieren in das Bronchialsystem geeignet ist z.B. auf 2 bis 5Mikron vermählen hat, zusammen mit einer Mischung der Treibmittel Nr. 11 und Nr. 12 in Aerosolbehälter ein-
is füllt sich Kristalle mit Teilchengrößen von mehr als 20 Mikron bilden, die zu groß sind und in der Luftröhre verbleiben.
Untersuchungen zeigten, daß die genannten großen Kristalle nicht aus reinem Beclomethasdipropionat, sondem einem mit dem Treibmittel Nr. 11 gebildeten Solvat bestehen. Das Verhältnis des Treibmittels Nr. 11 zu dem Corticosteroid beträgt normalerweise weniger als 1 :1 und kann in einem weiten Bereich schwanken. Es wurde jedoch gefunden, daß die Kristallform des »solvatisierten« Beclomethasondipropionats unabhängig von der Mefcge des Treibmittels Nr. 11 ist und sich erheblich von der Form des feinvermahlenen Steroids vor der Solvatisierung unterscheidet
Die Ausdrücke »Solvat« bzw. »solvatisiertes Steroid« werden im allgemeinen Sinne verwendet und bezeichnen irgendein kristallines Material, bei dem das Steroid mit dem solvatisierenden Material assoziiert ist. Das Verhältnis des Steroids zu dem solvatisierenden Material muß kein stöchiometrisches sein, und es kann auch ein beliebiger Assoziationsmechanismus vorliegen. Da das solvatisierende Material häufig ohne Umwandlung der Kristallstruktur in die des lösungsmittelfreien Steroids entfernt werden kann, ist anzunehmen, daß das solvatisierende Material möglicherweise »Löcher« in dem Kristallgitter besetzt Das solvatisierende Material wird gelegentlich als »Lösungsmittel« bezeichnet, wobei dieser Ausdruck im allgemeinen Sinne eine Flüssigkeit umschreibt, die das Steroid lösen oder damit assoziiert sein kann, wobei festgehalten wird, daß die Steroide in vielen der halogenierten Kohlenwasserstoffe, in denen sie SoI-vate bilden, nicht löslich sind.
Obwohl die Kristalle der Solvate, die in der oben angegebenen Weise sich bilden, zu groß sind, wurde gefunden, daß, wenn man diese anschließend fein vermahlt und erneut in dem Treibmittel Nr. 11 suspendiert, kein weiteres Kristallwachstum mehr eintritt, so daß das feinvermahlte Solvat ein geeigneterer Bestandteil für eine Aerosolformulierung darstellt als das nichtsolvatisierte Corticosteroid.
Die Bildung des Solvats schließt die Umwandlung in eine Kristallform ein, die sich von der des Beclomethasondipropionats unterscheidet, das man normalerweise erhält, wenn man das Steroid nach der Umkristallisation aus Äthanol durch Trocknen im Vakuum bei HO0C lö-
eo sungsmittelfrei macht. Dies ergibt sich offenbar aus einer Änderung der Bindungsweise in dem Kristallgitter, was zu charakteristischen Veränderungen des Infrarotspektrums des Feststoffs führt, die sich zusätzlich zu den überlagerten charakteristischen Peaks des solvatisierenden Mittels erkennen lassen.
Wenn die Umwandlung in die bevorzugte Kristallform vollständig abgelaufen ist, führen Änderungen des Lösungsmittelgehalts, (z. B. 8% oder 18% des Treibmit-
tels Nr. 11) zu keinen weiteren signifikanten Änderung gen in den Bereichen des Spektrums, die durch den Steröidrest sich ergeben. Hierbei werden lediglich die Intensitäten der Lösungsmittelpeaks beeinflußt Das Gleiche trifft auf Solvate mit anderen halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln, wie dem Treibmittel Nr. 12, Chloroform und Methylcndichlorid zu.
Es wurde weiterhin gefunden, daß das Phänomen des K ristall Wachstums in Aerosoltreibmitteln nicht auf Beclomethasondipropionat beschränkt ist, sondern daß auch verschiedene andere antiinflammatorisch wirkende Steroide Solvate bilden, wenn man sie in Halogenkohlenwasserstoffen stehenläßt, und die nach dem Vermählen und erheuten Suspendieren keine Neigung zu einem weiteren Kristallwachstum zeigen.
Diese Solvate sind daher zur Herstellung von Aerosolformulierungen für Inhalationszwecke geeigneter als die lösungsmittelfreien Steroide.
Die in feinstvermahlener Form, in der sie in den Aerosolformulierungen verwendet werden, vorliegenden Solvate sind neu, und die Erfindung betrifft somit Beclomethasondipropionat, Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat oder 21-ChloΓ-21-desoxybetamethason-17-propionat und deren Solvate mit einem Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in einer kristallinen Form, die kein Kristallwachstum in Aerosoltreibmitteln zeigt, erhältlich durch Inkontaktbringen von Beclomethasondipropionat, Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat oder 21-Chlor-2i-desoxybetamethason-17-propionat mit einem Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, worauf man das erhaltene kristalline Solvat gewünschtenfalls nach der Abtrennung einer gewissen Menge oder des gesamten Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoffs zu einer Teilchengröße vermahlt, die eine Inhalation des Materials, wenn dieses als Aerosol dispergiert wird, in das menschliche Bronchialsystem gestattet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Beclomethasondipropionat, Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat oder 21-Chlor-21-desoxybetamethason-17-propionat mit einem Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in Kontakt bringt, worauf man das erhaltene kristalline Solv&t gewünschtenfalls nach der Abtrennung einer gewissen Menge oder des gesamten Chloroder Chlorfluor-Kohlenwasserstoffs zu einer Teilchengröße vermahlt, die eine Inhalation des Materials, wenn dieses als Aerosol dispergiert wird, in das menschliche Bronchialsystem gestattet.
Damit die Solvatkristalle beim Inhalieren durch die Luftröhre hindurch und in das Bronchialsystem eintreten, sollte die Teilchengröße der Solvatkristalle weniger als 20 Mikron, vorzugsweise weniger als 5 Mikron, bevorzugt 2 bis 5 Mikron, betragen.
Abgesehen von den Treibmitteln Nr. 11 und Nr. 12, bilden auch das Treibmittel Nr. 113 (Trichlortrifluorät h»n\ tinA Aac Traikmittnl Mr 1 1 5 /M/\ns\r>hlnrrw»ntQfliis\.
telbestandteil sollte für die Menge, in der er in die Lungeneintritt, frei von Nebenwirkungen sein. Im allgemeinen sind die Mengen, in denen diese Lösungsmittel in die Lunge eindringen, sehr gering, und in diesem Zusammenhang sind Lösungsmittel, wie Chloroform, nicht kontraindiziert. Solvate mit Lösungsmitteln, von denen angenommen wird, daß sie zusammen mit dem antiinflammatorisch wirkenden Steroid zum inhalieren nicht geeignet sind, können trotzdem bei Verdrängungsver fahren zur Herstellung von anderen Solvaten verwen det werden. Das Treibmittel Nr. 11 ist ein besonders bevorzugtes solvatisierendes Lösungsmittel.
Die Veränderungen in dem Festkörper-Infrarotspektrujn in dem Steroidbereich, die die Umwandlung in die bevorzugte Kristallform begleiten, sind in allen aus halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmitteln hergestellten Solvaten sehr ähnlich.
Die Lösungs-Spektren unterscheiden sich von denen des unsolvatisierten Steroids lediglich dadurch, daß zu sätzliche Lösungsmittel-Peaks vorhanden sind. Es ist festzustellen, daß das kernmagnetische Resonanzspektrum eines Solvats mit einem aprotischen Lösungsmittel identisch mit dem des reinen Steroids ist Im Falle von Beclomethasondipropionat können die bemerkenswertesten Veränderungen im Festkörper-Infrarotspektrum wie folgt dargestellt werden:
a) Die breite Bande von gebundenem OH bei 3280 cm-' ist zu 3500 cm-1 verschoben und erheb-
Hch schärfer.
b) Die Carbonylbande der 21-Propionyloxygruppe bei 1755 cm-' liegt um etwa5 cm-' niedriger.
c) Die 20-Carbonylbande erscheint statt bei 1732 cm-' (wo sie die 17-Propionyloxycarbo nyl-Bande überlappt) als getrennter Peak bei 1710 cm-'.
d) Die 1,4-Dien-Peaks sind weiter voneinander getrennt, wobei der Peak von 1617 cm-' auf etwa 1630 cm-' verschoben ist
Es ergeben sich jedoch Unterschiede über den gesamten Bereich, beginnend von 650 cm-' aufwärts, wobei nur sehr wenige Peaks nach der Solvatisation hinsichtlich der Stellung und der Intensität unverändert bleiben.
Es wurde gefunden, daß es gemäß einem weiter unten beschriebenen Verfahren möglich ist, ein Solvat von Beclomethasondipropionat herzustellen, daß etwa 18% des Treibmittels Nr. 11 enthält Beim Festvermahlen verliert dieses Material etwa ein Drittel dieses Treibmittels. Wenn man das Solvat z. B. im Vakuum bei 300C auf einen Treibmittelgehalt von etwa 8% trocknet, scheint die Feinstvermahlung keinen weiteren Treibmittelverlust zu bewirken. Bei einem weiteren kräftigeren Trock- nen wird jedoch weiteres Treibmittel entfernt, und es erscheint möglich, im wesentlichen das gesamte Treibmittel zu entfernen, wobei die Kristallstruktur und das Infrarotspektrum während der genannten Trocknungs wrfahri*n im u/f»cf»ntlifhf»n unvAränrfort ΚΙοιΚαπ
räthan), Chloroform und Dichlormethan derartige Solvate aus, und es wurde gefunden, daß die Chlor- und Chlor-Fluor-Kohlenwasserstoffe, die 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, diese Eigenschaft besitzen.
Im allgemeinen besteht das Haupterfordernis eines erfindungsgemäßen Solvats darin, daß es, wenn man es in einem Aerosoltreibmittel, insbesondere in einer Mischung der Treibmittel Nr. 11 und Nr. 12, suspendiert, kein weiteres Kristallwachstum zeigt. Der Lösungsmit- Das Infrarotspektrum des festen Solvats von Beclo methasondipropionat mit dem Treibmittel Nr. 11 ist in der F i g. 1 der Zeichnungen dargestellt, in der auch das Spektrum des unbehandelten Steroids (gestrichelt) angegeben ist. Die Hauptabsorptionsbanden liegen bei 3483,1750,1742,1712,1665,1630,1607,1219,1195,1180 und 886 cm-'. Die Bande des Monofluortrichlormethans liegt bei 837 cm-'. Beclomethasondipropionat bildet auch mit dem
Treibmittel Nr. 12 ein Solvat, wobei die Infrarotbanden sehr ähnlich denen sind, die man bei dem Solvat mit dem Treibmittel Nr. 11 beobachtet. Das Treibmittel Nr. 12 scheint auch vollständig verdampfen zu können. Die Hauptabsorptionsbanden des hierbei erhaltenen lösungsmittelfreien Materials liegen bei 3480, 1749, 1736, 1709,1662,1631,1608,1190,1175,1048 und 884 cm-·.
In ähnlicher Weise umfassen die Feststoff-Infrarotspektren der entsprechenden Chloroform- und Methylenchlorid-Solvate die im folgenden angegebenen Peaks:
Chloroform-Solvat: 3475, 1750, 1740/1730, 1712, 1665, 1630,1607,1190,1178,883 cm-' und eine starke Chloroform-Bande bei 756 cm-1,
Methylenchlorid-Solvat: 3475, 1750, 1740/1730, 1712, 1663,1630,1607,1190, 1178, 883 cm-' und eine Methylenchlorid-Bande bei 740 cm-'.
Beclomethasondipropionat mit den oben angegebenen Infrarotabsorptions-Banden stellt ein neues Material dar und ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die thermische Analyse des Solvats von Beclomethasondipropionat mit dem Treibmittel Nr. 11 mit Hilfe eines Differential-Abtast-Kalorimeters (Perkin Elmer differential scanning calorimeter) zeigte bis etwa 90°C (bis das Lösungsmittel verdampft war) eine stetige Wärmeabsorption, vorauf sich bei 100° eine starke endotherme Veränderung und dann von 110 bis 1300C eine exotherme Veränderung ergab. Dies weist darauf hin, daß die Entfernung des Lösungsmittels bei 1000C von einer metastabilen Phasenveränderung gefolgt wird, wobei sich letztendlich die stabile Form ergibt, die schließlich bei 214° C schmilzt. Bei den verwendeten Bedingungen war keine Diskontinuität bei der Lösungsmittelfreisetzung zu bemerken.
Die mikroskopische Untersuchung zeigte, daß die Kristalle in Form von hexagonalen Plättchen vorlagen.
Obwohl Beclomethasondipropionat, wenn es in einer Mischung der Treibmittel Nr. 11 und Nr. 12 dispergiert wird, lediglich mit dem Treibmittel Nr. 11 ein Solvat bildet, kann mit dem Treibmittel Nr. 12 ein Solvat gebildet werden, wenn kein Treibmittel Nr. 11 vorhanden ist
Betamethason^l-acetat-n-isobutyrat^Ä-Fluor-ie^- methyl-prednisolon^l-acetat-n-isobutyrat) bildet mit dem Treibmittel Nr. 11 ein Solvat Nach dem Trocknen zeigte eine Probe dieses Materials das in der Fig.2 dargestellte Spektrum. Eg ist ersichtlich, daß dieses Spektrum keine dem Treibmittel Nr. 11 entsprechende signifikante Absorptionsbande aufweist so daß dieses Material wahrscheinlich während des Trocknens vollständig entfernt wurde. Andere Proben des Produktes zeigten die Anwesenheit des Treibmittels. Die Hauptabsorptionsbanden liegen bei: 3460,1743,1730,1704,1668, 1634 und 1615 cm-'. Das Spektrum des unbehandelten Steroids ist in der F i g. 3 dargestellt
21 -Chlor^l-desoxy-betamethason-l7-propionat bildet mit dem Treibmittel Nr. 11 ein Solvat Die Hauptabsorptionsbanden liegen bei: 3330,1732,1655,1607,1595, 1180, 1057, 975, 950, 895 und 878 cm-'. Dieses Steroid bildet mit Chloroform ebenfalls ein Solvat dessen Hauptabsorptionsbanden bei 3300, 1730, 1605, 1655, 1176. 885, 882 und 742 cm-' liegen. Das Gesamt-IR-Spektrum dieses Materials ist in der Fig.4 der Zeichnungen dargestellt während das Spektrum des lösungsmittelfreien Steroids in der F i g. 5 angegeben ist
Die die feinstvermahlenen vorstehend erwähnten Solvate enthaltenden Aerosolformulierungen umfassen im allgemeinen eine Suspension des Solvats in einer geeigneten Treibmittelmischung (ζ. Β. einer Mischung der Treibmittel Nr. 11 und Nr. 12, vorzugsweise in Verhältnis von 1 :2 bis 1 :4, z. B. in einem Verhältnis von etwa 1 :3) zusammen mit einem Dispergiermittel, das dazu dient, die Suspension zu stabilisieren. Oleinsäure stellt ein besonders geeignetes Dispergiermittel dieser Art dar. Andere Dispergiermittel umfassen Sorbitantrioleat und Dioctylnatrium- oder -calciumsulfosuccinat. Die Solvate können auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. wie folgt:
1. Das lösungsmittelfreie Steroid wird mit dem solvatisierenden Lösungsmittel in Berührung gebracht. Das Verfahren kann durch Rühren und insbesondere durch Verminderung der Teilchengröße be- schleunigt werden, wobei die neuen Kristallflächen kontinuierlich mit dem Lösungsmittel in Berührung kommen. Eine derartige Teilchengrößenverminderung kann z. B. durch Ultraschall oder bevorzugter mit Hilfe einer Kugelmühle erfolgen.
2. Man löst das Steroid in nicht-solvatisierter Form in einem für das Steroid geeigneten Lösungsmittel und unterzieht die Lösung zusammen mit dem solvatisierenden Lösungsmittel einer gemeinsamen Destillation, wobei man erforderlichenfalls konti nuierlich das solvatisierende Lösungsmittel zusetzt, bis das erste Lösungsmittel vertrieben ist Das erste Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Lösungsmittel, das kein festes Solvat mit dem Steroid ausbildet, und vorzugsweise verwendet man ein Material, das leicht mit dem solvatisierenden Lösungsmittel gemeinsam abdestilliert Die meisten organischen Lösungsmittel sieden in reinem Zustand bei Temperaturen, die höher liegen als der Siedepunkt der als Aerosoltreibmittel verwendeten halogenierten Kohlenwasserstoffe, die die bevorzugten solvatisierende Lösungsmittel darstellen, und es ist daher bevorzugt, daß die Siedepunkte der beiden Lösungsmittel relativ eng benachbart sind. Methanol stellt ein besonders wirksames Material für diesen Zweck dar, wobei jedoch auch andere Alkanole, wie Äthanol oder Isopropanol, oder andere Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetaldehyd, unter Ausbildung des gewünschten Halogenkohlenwasserstoffsolvats abdestilliert werden können. Es kön- nen auch Lösungsmittel, die ein festes Solvat ausbilden können, wie Methylenchlorid, verwendet werden. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, das Steroid in der geringstmöglichen Menge Methanol, z. B. 1 Gewichtsteil Steroid in 3 Gewichts- teilen Methanol, zu lösen und nach dem Versetzen mit dem Treibmittel Nr. 11 die azeotrope Mischung, die bei etwa 21°C siedet abzudestillieren. Das Verhältnis des Treibmittels Nr. 11 zu Methanol liegt im allgemeinen in einem Bereich von 25 :1 bis 40:1 und beträgt z. B. 33 :1. Während der Destillation kann weiteres Treibmittel Nr. 11 zugegeben werden.
Nachdem das Methanol entfernt ist fällt das Solvat aus und kann anschließend abfiltriert und im Vakuum bei z. B. 300C getrocknet werden. Es können höhere Temperaturen, z. B. Temperaturen bis zu 600C, verwendet werden, wobei jedoch bei derartigen Temperaturen eine gewisse Umwandlung in die ursprüngliche Kristallform eintreten kann.
Das Verhältnis des Treibmittels zu dem Steroid in dem getrockneten Produkt hängt von der Trocknungstemperatur ab. Das in dieser Weise hergestellte Produkt kann z. B. mit Hilfe einer Strahl-
7 8
mühle in den fcinvcrmahlcncn Zustand überrührt zu Zeit untersucht, bis sich eine annehmbare Tcilchcn-
wcrden, der für die Acrosolformulierung geeignet größenverteilung (2 bis 5 Mikron) eingestellt hat Dann
ist. wird die Suspension in dem Maß, in dem es erforderlich
3. Im allgemeinen ist das Verfahren Nr. 2. dann nicht ist, abgetropft und in die Aerosolbehälter eingefüllt, einfach anzuwenden, wenn das zweite Lösungsmit- 5
tel eine hohe Flüchtigkeit aufweist, da die gemein- Beispiel 2 same Destillation mit den meisten Lösungsmitteln
für die Steroidmaterialien schwierig wird. Es wurde Solvatation durch Ausfällen aus
jedoch gefunden, daß es möglich ist, das kristalline methanolischer Lösung Solvat durch Kristallisation des Steroids bei tiefer 10
Temperatur aus einer Mischung eines ersten Lö- Man löst 50 g getrocknetes Beclomethasondipropiosungsmittels, in dem das Steroid anfänglich gelöst nat bei 65°C (Siedepunkt des Methanols) in 150 ml Meist, und dem zweiten Lösungsmittel zu erhalten. Im thanol und gießt die heiße Lösung in 71 Trichlorfluorallgemeinen ist es bevorzugt die Steroidlösung methan (Arcton 11). Dann engt man die Mischung durch langsam bei niedriger Temperatur zu einem großen 15 Destillation auf etwa 500 ml ein (das Methanol destil-Überschuß des solvatisierenden Lösungsmittels zu- liert mit den Trichlorfluormethan bei 21,8°C ab), filtriert zusetzen. Dies ist besonders einfach, wenn das sol- das ausgefällte Material ab und trocknet es im Vakuum vatisierende Lösungsmittel hochflüchtig ist und bei bei 300C. Beim Trocknen kann man zwei Solvatations-Atmosphärendruck bei tiefer Temperatur siedet grade erreichea So siedet z. B. das Treibmittel Nr. 12 bei -290C. 20
Beim Vermischen einer Lösung des Steroids in ei- 1. Ein Solvat, das etwa 18 Gewichts-% Trichlorfluor-
nem Alkanol, z. B. Methanol, mit einem Überschuß methan enthält und
des Treibmittels Nr. 12 bei —29°C kristallisiert das 2. ein Solvat, das etwa 8 Gewichts-% Trichlorfluor-
Solvat des Steroids mit dem Treibmittel Nr. 12 methan enthält schnell aus. Weniger flüchtige Treibmittel, wie z. B. 25
das Treibmittel Nr. 11, können bei diesem Verfah- Im Fall des Solvats 1 führt die anschließende Feinstren ebenfalls eingesetzt werden, wobei jedoch die Vermahlung in einer Strahlmühle zu einer Teilchengrö-Temperatur der Mischung entsprechend erniedrigt ße von 2 bis 5 Mikron zu einem Verlust von 4 bis 6% wird. Trichlorfluormethan, was im Fall des Solvats 2 nicht
30 eintritt
Die für irgendeine Mischung geeignete niedrige Kristallisationstemperatur kann durch einfache Experimen- Beispiel 3 te bestimmt werden. Nachdem die Kristalle getrocknet
wurden, was besonders leicht erfolgt wenn hochflüchti- 250 mg fein gepulvertes, im Vakuum getrocknetes
ge Treibmittel, wie das Treibmittel Nr. 12, verwendet 35 Betamethason-21-acetat-17-isobutyrat werden in 20 ml
werden, werden sie vor der Verwendung in der Aerosol- Trichlorfhiormethan (Arcton 11) suspendiert und
formulierung feinstvermahlen. 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann
Die Aerosolformulierungen, die die erfindungsgemä- läßt man das Lösungsmittel verdampfen und erhält ein
ßen Steroidsolvate enthalten, sind zur prophylaktischen Solvat, dessen IR-Spektrum (in Mineralöl) in der F i g. 2
Humanbehandlung von Asthmatikern geeignet Im all- 40 der Zeichnungen angegeben ist Die Kristalle werden
gemeinen wird das Aerosolsystem vorzugsweise derart anschließend in einer Strahlmühle auf eine Teilchengrö-
ausgelegt daß jede abgemessene Dose oder Aerosol- ße von 2 bis 5 Mikron vermählen, sprühdosis 10 bis 1000 μg, vorzugsweise 20 bis 250 μg
des Steroids enthält Aktivere Steroide werden in Men- Beispiel 4 gen verabreicht die sich am unteren Ende dieses Berei- 45
ches bewegen, so daß jede abgemessene Dosis eines Herstellung von Aerosolen mit
Aerosols, das Beclomethäsondipropionat enthält geeig- abgemessenen Dosierungen neterweise 30 bis 80 μg, vorzugsweise etwa 50 μg, dieses
Steroids umfaßt Wenn man täglich z.B. zwei-, drei- Zur Herstellung eines für Inhalationszwecke geeigne-
oder viermal 1, 2 oder 3 Dosen jeweils verabreicht er- 50 ten Aerosols, das 50 y% Beclomethasondipropionat-Do-
gibt sich normalerweise eine ausreichende Wirkung. Die sen abgibt, löst man Tagesdosen liegen hierbei im Bereich von 100 bis
4000 μ%. bei aktiveren Steroiden bei 100 bis 1400 μg und 1. 652 mg Oleinsäure in 2£ kg Trichlorfluormethan,
vorzugsweise bei 200 bis 600 μg täglich. dispergiert,
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter 55 2. 6,9 g feinstvermahlenes Beclomethasondipropio-
erläutern. nat-Solvat (das 91,4% Beclomethäsondipropionat
enthält) in dieser Lösung und bringt das Material
Beispiel 1 mit Trichlorfluormethan auf ein Gewicht von
3,0 kg. Feinstvermahlen mit Hilfe der Kugelmühle 60
Dann füllt man
In eine Porzellan-Kugelmühle mit einem Fassungsvermögen von 250 ml, die etwa 170 g gemischte Steatit- 3. 5,7 g dieser Suspension in jeden Aerosolbehälter Kugeln enthält gibt man 8 g frisch im Vakuum getrock- und versieht diesen mit einem geeigneten Meßsteunetes Beclomethäsondipropionat und 50 g Trichlorflu- 65 erventiL
gormethan (Arcton 11) und betreibt die Mühle mit einer 4. Anschließend füllt man den Behälter über das Venderartigen Geschwindigkeit daß die Kugeln sich kaska- til unter Druck mit 14,7 g Dichlordifluormethan denartig bewegen. Die Suspension wird dann von Zeit (Arcton 12)l
9 10
Unter Anwendung des Kaltfüllverfahrens kann auch Beispiel 9 ein zufriedenstellendes Aerosol hergestellt werden.
Anstelle der Oleinsäure können andere geeignete Man löst 500 mg Beclomethasondipropionat. das bei Netzmittel, z. B. Sorbitantrioleat, eine Mischung aus von 1050C im Vakuum getrocknet worden war, in 5 ml Me-Rapssamenöl abgeleiteten Ammoniumverbindungen 5 thylenchlorid und gibt langsam 50 ml Trichlortrifluorätvon Phosphatidsäure (Emulsifier YN derCadbury Bro- han (Arcton 113) hinzu. Dann destilliert man die Mithers) und Dioctylnatrium- oder -calcium-sulfosuccinat schung unter weiterer Zugabe von Trichlortrifluoräthan verwendet werden. ab, bis das gesamte Methylenchlorid entfernt ist und die
Temperatur des Materials den Siedepunkt von Trichlor-
Beispiel 5 10 trifluoräthan erreicht. Nach der Kristallisation werden
die Kristalle des Trichlortrifluoräthan-Solvats abfiltriert
Man löst 270 mg frisch getrocknetes 21-Chlor-21-de- und getrocknet. Es wurde gefunden, daß diese Kristalle
soxy-betamethason-17-propionat in 5 ml Methanol und frei von Methylenchlorid waren. Das IR-Spektrum des
50 ml Trichlorfluormethan und destilliert das Lösungs- Solvats (in Mineralöl) ähnelte im wesentlichen dem des
mittel unter Verwendung eines Wasserbades ab, wobei 15 Trichlorfluormethan-Solvats, mit dem Unterschied der
man weitere 2 χ 50 ml Trichlorfluormethan zusetzt Lösungsmittelbanden bei 1105, 1045, 1030, 800 und
Dann wird die Destillation fortgeführt, bis sich an der 705 cm-'. Oberfläche der Lösung eine Trübung einstellt, worauf
man die Lösung bei Raumtemperatur stehen läßt. Die Beispiel 10 Kristallisation wird durch Kratzen in Gang gebracht, 20
und dann wird die Lösung über Nacht stehengelassen, Hierbei wird das in Beispiel 9 angegebene Verfahren worauf die Kristalle abfiltriert und an der Luft getrock- durchgeführt, wobei anstelle von Trichlortrifluoräthan net werden (Ausbeute 269 mg). Die Kristalle werden (Areton 113) Trichlorfluormethan (Arcton U) und ananschließend in einer Strahlmühle auf eine Teilchengrö- stelle von Methylendichlorid 5 ml Aceton oder Acetalße von 2 bis 5 Mikron vermählen. 25 dehyd eingesetzt werden. Nach der Destillation und der
Kristallisation erzielt man gute Ausbeuten an Beclomethasondipropionat-Trichlorfluormethan-Solvat. das
Beispielö 12,8% bzw. 17,9% Trichlorfluormethan enthält. Die IR-
Spektren dieser Solvate waren im wesentlichen iden-
Man vermahlt 25 mg Beclomethansonpropionat und 30 tisch mit denen der zuvor hergestellten Trichlorfiuor-
10 ml Dichlordifluormethan (Arcton 12) mit Hilfe einer methan-Solvaten.
Glaskugelmühle mit Steatitkugeln während 5 Tagen zu
einer Teilchengröße von 2 bis 5 Mikron und trocknet Hierzu 5 Blatt Zeichnungen
das Material an der Luft
35
Beispiel 7
Man löst 1 g frisch getrocknetes Beclomethasondipropionat in 10 ml Methanol und gibt die Lösung unter
Rühren zu 150 ml Dichlordifluormethan, das auf eine 40
Temperatur dicht unterhalb des Siedepunktes (ca.
—300C) abgekühlt ist. Wenn keine weitere Ausfällung
eintritt, wird der kristalline Feststoff abfiltriert und bei
Raumtemperatur an der Luft getrocknet Es wird darauf
geachtet den Zutritt von atmosphärischer Feuchtigkeit 45
zu vermeiden. Das IR-Spektrum des Materials in Mineralöl zeigte das für die bevorzugte Kristallform charakteristische Spektrum und zusätzliche charakteristische
Dichlordifluorethan-Peaks bei 1085,910 und 880 cm-'.
Die Probe verlor während 24 Stunden an Gewicht (ins- 50
gesamt ca. 12%), wobei nach Ablauf dieser Zeit weniger
als 1% Dichlordifluormethan verblieb.
Beispiele 55
1 g frisch im Vakuum getrocknetes Beclomethasondipropionat wird in 10 ml Methanol gelöst und die Lösung
unter Rühren zu 200 ml auf —400C abgekühltem Trichlorfluormethan zugegeben. Wenn sich keine weitere 60
Ausfällung ergibt wird der kristalline Feststoff abfiltriert und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet
Hierbei wird darauf geachtet, die atmosphärische
Feuchtigkeit fernzuhalten. Das IR-Spektrum des Materials in Mineralöl stand im Einklang mit dem charakteri- 65
stischen Spektrum der solvatisierten Form, wobei die
HauDtbande des Treibmittels Nr. 11 bei 837 cm-' auf-

Claims (2)

in for« ton Patentansprüche:
1. Bedomethasondipropionat,
Yl7-isobutyrat-21-i
Betamethason-
tamethason-17-propionat iry" deren SolvateTnit einem Chlor-, oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in einer kristallinen Form, die kein Kristallwachstum in Aerosoltreibmitteln zeigt, erhältlich durch Inkontaktbringen von Bedomethasondipropionat, Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat oder 21-ChloΓ-21-desoxybetamethason-17-propionat mit einem Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, worauf man das erhaltene kristalline Solvat gewünschtenfals nach der Abtrennung einer gewissen Menge oder des gesamten Chlor- oder Chlorfluor-Kohlenwasserstoffs zu einer Teilchengröße vermahlt, die eine Inhalation des Materials, wenn dieses als Aerosol dispergiert wird, in das menschliche Y^Bronchialsystem gestattet
in Fora von
2. Bedomethasondipropionat Cf: dessen Solvat erhältlich gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Chlorfluor-Kohlenwasserstoff Trichlorfluormethan einsetzt
DE2320111A 1972-04-20 1973-04-19 Beclomethasondipropionat, Betamethason-17-isobutyrat-21-acetat oder 21-Chlor-21-desoxybetamethason-17-propionat und deren Solvate mit einem Chlor- oder Chlorfluorkohlenwasserstoff mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in einer besonderen kristallinen Form, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Aerosolformulierungen Expired DE2320111C2 (de)

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