TWI839461B - Il-17a調節物及其用途 - Google Patents

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約翰 Ｒ 雅各布森
渥特 凡德林登
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克勞迪歐 艾奎諾
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Abstract

本文中提供調節IL-17A之新型配位體及其藥物組合物。亦提供用於製備IL-17A調節物之方法。此類化合物適用於治療及/或預防例如發炎、癌症或自體免疫疾病。

Description

IL-17A調節物及其用途
相關申請案之交叉參考
本申請案主張分別在2019年2月6日及2019年9月16日提交之美國臨時申請案第62/801,870號及第62/901,249號在35 U.S.C.§ 119(e)下之優先權，其以全文引用之方式併入本文中以用於所有目的。
發明領域
本文中提供調節IL-17A之新型配位體及其藥物組合物。亦提供用於製備IL-17A調節物之方法。此類化合物適用於例如治療及/或預防發炎、癌症或自體免疫疾病。
發明背景
介白素-17A(「IL-17A」)為促炎性細胞介素，其為刺激多種細胞類型中之各種其他細胞介素之分泌之醣蛋白，分子量為17,000道爾頓(Spriggs等人，J Clin Immunol,17：366-369(1997))。舉例而言，IL-17A誘導IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、PGE2及IFN-γ，以及大量趨化介素及其他效應子(Gaffen,Arthritis Research & Therapy 6：240-247(2004))。
IL-17A由Th17細胞(其涉及發炎及自體免疫之病變)表現且亦由CD8+ T細胞、γδ細胞、NK細胞、NKT細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞表現。IL-17A 及Th17亦為抵禦各種微生物(無論其是否涉及發炎及自身免疫病症)所必需的。IL-17A可與其家族成員IL-17F形成同源二聚體或異源二聚體。IL-17A結合於IL-17 RA及IL-17 RC以介導信號傳導。IL-17A(經由其受體進行信號傳導)活化NF-κB轉錄因子以及各種MAPK(Gaffen,S L,Nature Rev Immunol,9：556-567(2009))。
IL-17A可與其他發炎性細胞介素(諸如TNF-α、IFN-γ及IL-1β)協同起作用以介導促發炎作用(Gaffen,Arthritis Research & Therapy 6：240-247(2004))。IL-17A位準之增加與許多疾病相關，包括(但不限於)類風濕性關節炎(RA)、骨侵蝕、腹膜內膿腫、發炎性腸病、同種異體移植排斥反應、牛皮癬、血管生成、動脈粥樣硬化、哮喘及多發性硬化。
最近發現IL-17A及產生IL-17A之Th17細胞亦與某些癌症相關(Ji及Zhang,Cancer Immunol Immunother 59：979-987(2010))。舉例而言，證實表現IL-17之Th17細胞與多發性骨髓瘤有關(Prabhala等人，Blood,online DOI 10.1182/blood-2009-10-246660,4月15日(2010))且與肝細胞癌(HCC)患者中之不良預後相關(Zhang等人，J Hepatology 50：980-89(2009))。
顯然，IL-17A之調節具有重要的治療意義。然而，儘管在治療學上具有重要性，但已知的IL-17A之小分子調節物之實例相對極少。因此，需要研發IL-17A之小分子調節物。
發明概要
本發明滿足用於提供新穎IL-17A調節物之此類及其他需求。在一個態樣中，提供結構式(I)之化合物：
Figure 109103773-A0305-02-0005-1
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基-OR8或-NR9R10或F袖珍取代基；R2為烷基、經取代之烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、芳基、經取代之芳基、稠合環烷芳基、經取代之稠合環烷芳基、雜芳基、經取代之雜芳基或D袖珍取代基；各R3獨立地為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基或-OR32；m為0、1或2；各R4獨立地為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基、環烷基二基、經取代之環烷基二基、雜環烷基二基或經取代之雜環烷基二基；k為0或1；X1、X2、X3及X4獨立地為-N-或-CR11-，限制條件為X1、X2、X3及X4中不超過二者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基、(C1-C7)環雜烷基、(C1-C7)經取代之環雜烷基、環烷基二基、經取代之環烷基二基、雜環烷基二基、經取代之雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15、-NHSO2R31、OH或B袖珍取代基；R6為氫或烷基；R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪、經取代之哌嗪、環雜烷基或經取代之環雜烷基、
Figure 109103773-A0305-02-0005-2
、
Figure 109103773-A0305-02-0005-3
、
Figure 109103773-A0305-02-0005-4
、
Figure 109103773-A0305-02-0005-5
或A袖珍取代 基；R8為(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；各R11獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、-OR20、-NR21R22、 鹵基、-CN、-CO2R23、-CONR24R25或-SR26；n為1、2或3；o為1、2或3；p為1、2或3，各R16獨立地為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)經取代之烷基；R17為
Figure 109103773-A0305-02-0006-6
或
Figure 109103773-A0305-02-0006-7
；各R18獨立地為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)經取代之烷基；R19為-NR27R28；R27及R28與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環 雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0006-9
；且R9、R10、R12-R15、R18-R26及R30-R32獨立地為氫、烷基、 經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，或獨立地，R9及R10、R21及R22以及R24及R25與其所連接之原子共同形成環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基或經取代之環雜烷基環；且R28為氫或烷基。
亦提供本文中所描述之化合物之衍生物，包括酯、烯醇醚、烯醇酯、溶劑合物、代謝物及前藥。亦提供醫藥組合物，其包括本文中所提供之化合物及醫藥學上可接受之媒劑。
本文中亦提供用於治療、預防或改善醫學病症(例如發炎、癌症或自體免疫疾病)之症狀之方法。在實踐該等方法時，向患者投與治療有效量之化合物或其醫藥組合物。
本文中亦提供用本文中所描述之化合物及組合物調節IL-17A之方法。在實踐該等方法時，向個體投與治療有效量之化合物或醫藥組合物。
本文中亦提供用本文中所描述之化合物及組合物調節IL-17A受體之方法。在實踐該等方法時，向個體投與治療有效量之化合物或醫藥組合物。
圖1描述合成流程，其可用於製備化合物101、102、104-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146及147。
圖2說明用於製備化合物100、126、135、139、149、152-156、159及160之合成流程。
圖3說明用於製備化合物131之合成流程。
圖4說明用於製備化合物132及145之合成流程。
圖5說明用於製備化合物103、129、134、136、142、150、151、157、158、161及164之合成流程。
圖6說明用於製備化合物163、166及169之合成流程。
圖7說明用於製備化合物162、167及170之合成流程。
圖8說明用於製備化合物203-216、235-239及302之合成流程。
圖9說明用於製備化合物217之合成流程。
圖10說明用於製備中間物74之合成流程。
圖11說明用於製備化合物218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418及419之合成流程。
圖12說明用於製備關鍵中間物91之合成流程。
圖13說明用於製備化合物221、222、232及297-301之合成流程。
圖14說明用於製備關鍵中間物1A之合成流程。
圖15說明用於製備化合物223之合成流程。
圖16說明用於製備化合物224及303-318之合成流程。
圖17說明用於製備化合物231之合成流程。
圖18說明用於製備化合物225及226之合成流程。
圖19說明用於製備化合物227及319之合成流程。
圖20說明用於製備關鍵中間物60d之合成流程。
圖21說明用於製備關鍵中間物19A之合成流程。
圖22說明用於製備化合物320-324之合成流程。
圖23說明用於製備化合物325及382之合成流程。
圖24說明用於製備化合物326-340、388、391、396、398、400、406-410及414之合成流程。
圖25說明用於製備化合物341-346、348-375及392之合成流程。
圖26說明用於製備化合物376-378之合成流程。
圖27說明用於製備化合物347、379-381及395之合成流程。
圖28說明用於製備中間物14B之合成流程。
圖29說明用於製備中間物383之合成流程。
圖30說明用於製備化合物384-386之合成流程。
圖31說明用於製備化合物402之合成流程。
圖32說明用於製備化合物417之合成流程。
較佳實施例之詳細說明
定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解相同之含義。若本文中存在關於一個術語之多個定義，則除非另外陳述，否則以此章節中之定義為準。
如本文中所使用且除非另外說明，否則術語「約」及「大致」在與具有數值或值範圍之性質結合使用時指示值或值範圍可在一般熟習此項技術者認為合理的程度上偏離而仍描述特定性質。特定言之，當在此情形中使用時，術語「約」及「大致」指示數值或值範圍可與所述值或值範圍相差5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%。
如本文中所定義，「A-袖珍取代基」係指以下描繪之基團：
Figure 109103773-A0305-02-0009-957
Figure 109103773-A0305-02-0009-958
、
Figure 109103773-A0305-02-0009-959
、
Figure 109103773-A0305-02-0009-960
、
Figure 109103773-A0305-02-0009-961
或
Figure 109103773-A0305-02-0009-962
。
如本文中所定義，「B-袖珍取代基」係指以下描繪之基團：
Figure 109103773-A0305-02-0009-963
Figure 109103773-A0305-02-0009-964
、
Figure 109103773-A0305-02-0009-966
、
Figure 109103773-A0305-02-0009-967
或
Figure 109103773-A0305-02-0009-969
。
如本文中所定義，「D-袖珍取代基」係指以下描繪之基團：
Figure 109103773-A0305-02-0010-970
Figure 109103773-A0305-02-0010-976
、
Figure 109103773-A0305-02-0010-978
、
Figure 109103773-A0305-02-0010-979
、
Figure 109103773-A0305-02-0010-982
或
Figure 109103773-A0305-02-0010-983
。
如本文中所定義，「F-袖珍取代基」係指以下描繪之基團中之一者：
Figure 109103773-A0305-02-0011-984
Figure 109103773-A0305-02-0011-985
、
Figure 109103773-A0305-02-0011-986
、
Figure 109103773-A0305-02-0011-987
、
Figure 109103773-A0305-02-0011-989
、
Figure 109103773-A0305-02-0011-990
或
Figure 109103773-A0305-02-0011-991
。
單獨或作為另一取代基之一部分的「烷基」係指藉由自母烷烴、烯烴或炔烴之單一碳原子移除一個氫原子而獲得的飽和或不飽和、分支鏈、直鏈或環狀單價烴基。典型烷基包括(但不限於)甲基；乙基，諸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，諸如丙-1-基、丙-2-基、環丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及其類似基 團。術語「烷基」特定意欲包括具有任何飽和程度或位準之基團，亦即，僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一或多個碳-碳參鍵之基團及具有碳-碳單鍵、雙鍵及參鍵之混合物之基團。當意欲指特定飽和位準時，使用表述「烷烴基」、「烯基」及「炔基」。在一些實施例中，烷基包含1至20個碳原子(C1-C20烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至10個碳原子(C1-C10烷基)。在其他實施例中，烷基包含1至6個碳原子(C1-C6烷基)。術語「環狀單價烴基」亦包括多環狀烴環系統，其具有單一自由基及3至12個碳原子。例示性多環狀環烷基環包括例如降
Figure 109103773-A0305-02-0012-935
基、松油基及金剛烷基。
單獨或作為另一取代基之一部分的「烷烴基」係指藉由自母烷烴之單一碳原子移除一個氫原子而獲得之飽和分支鏈、直鏈或環烷基。典型烷烴基包括(但不限於)甲烷基；乙烷基；丙烷基，諸如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、環丙-1-基等；丁烷基，諸如丁-1-基、丁-2-基(第二丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(第三丁基)、環丁-1-基等；及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分的「烯基」係指藉由自母烯烴之單一碳原子移除一個氫原子而獲得之具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和分支鏈、直鏈或環烷基。基團可在雙鍵周圍呈順式或反式構形。典型烯基包括(但不限於)乙烯基；丙烯基，諸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環丙-1-烯-1-基、環丙-2-烯-1-基；丁烯基，諸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基等；及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分的「炔基」係指藉由自母炔烴之單一碳原子移除一個氫原子而獲得之具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和分支鏈、直鏈或環烷基。典型炔基包括(但不限於)乙炔基；丙炔基，諸如丙-1-炔-1-基、 丙-2-炔-1-基等；丁炔基，諸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分的「烷基二基」係指藉由自母烷烴、烯烴或炔烴之二個不同碳原子中之每一者移除一個氫原子或藉由自母烷烴、烯烴或炔烴之單一碳原子移除二個氫原子而獲得之飽和或不飽和、分支鏈、直鏈或環狀二價烴基。二價自由基中心之二個單價自由基中心或各價可與相同或不同原子形成鍵。典型烷基二基包括(但不限於)甲二基；乙基二基，諸如乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基；丙基二基，諸如丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-2,2-二基、丙-1,3-二基、環丙-1,1-二基、環丙-1,2-二基、丙-1-烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,2-二基、丙-2-烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,3-二基、環丙-1-烯-1,2-二基、環丙-2-烯-1,2-二基、環丙-2-烯-1,1-二基、丙-1-炔-1,3-二基等；丁基二基，諸如丁-1,1-二基、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基、丁-1,4-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、2-甲基-丙-1,2-二基、環丁-1,1-二基、環丁-1,2-二基、環丁-1,3-二基、丁-1-烯-1,1-二基、丁-1-烯-1,2-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-1-烯-1,4-二基、2-甲基-丙-1-烯-1,1-二基、2-亞甲烷基-丙-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,2-二基、丁-1,3-二烯-1,3-二基、丁-1,3-二烯-1,4-二基、環丁-1-烯-1,2-二基、環丁-1-烯-1,3-二基、環丁-2-烯-1,2-二基、環丁-1,3-二烯-1,2-二基、環丁-1,3-二烯-1,3-二基、丁-1-炔-1,3-二基、丁-1-炔-1,4-二基、丁-1,3-二炔-1,4-二基等；及其類似基團。在意欲指特定飽和位準時，使用名稱烷烴基二基、烯基二基及/或炔基二基。在一些實施例中，烷基二基為(C1-C20)烷基二基。在其他實施例中，烷基二基為(C1-C10)烷基二基。在其他實施例中，烷基二基為(C1-C6)烷基二基。在一些實施例中，較佳為其中自由基中心位於末端碳之飽和非環狀烷烴基二基，例如甲二基(甲橋)；乙-1,2-二基(乙橋)；丙-1,3-二基(丙橋)；丁-1,4-二基(丁橋)；及其類似基團。
單獨或作為另一取代基之一部分的「芳基」係指藉由自如本文中所定義之母芳環系統之單一碳原子移除一個氫原子而獲得之單價芳族烴基。典型芳基包括(但不限於)來源於以下之基團：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、
Figure 109103773-A0305-02-0014-936
、六苯并苯、丙二烯合茀、茀、稠六苯(hexacene)、六苯(hexaphene)、己二烯(hexalene)、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、稠八苯(octacene)、八苯(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、稠五苯(pentacene)、戊搭烯(pentalene)、五苯(pentaphene)、苝、萉(phenalene)、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、茹(rubicene)、聯伸三苯、三萘及其類似基團。在一些實施例中，芳基包含6至20個碳原子(C6-C20芳基)。在其他實施例中，芳基包含6至15個碳原子(C6-C15芳基)。在其他實施例中，芳基包含6至15個碳原子(C6-C10芳基)。
單獨或作為另一取代基之一部分的「芳基烷基」係指其中一個鍵結至碳原子(通常末端或sp 3碳原子)之氫原子由如本文中所定義之芳基置換之非環狀烷基。典型芳基烷基包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙-1-基、2-苯基伸乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基伸乙-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙-1-基及其類似基團。在意欲指特定烷基部分時，使用名稱芳基烷烴基、芳基烯基及/或芳基炔基。在一些實施例中，芳基烷基為(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基之烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C10)且芳基部分為(C6-C20)芳基。在其他實施例中，芳基烷基為(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基之烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C8)烷基且芳基部分為(C6-C12)芳基。在其他實施例中，芳基烷基為(C6-C15)芳基烷基，例如芳基烷基之烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C5)烷基且芳基部分為(C6-C10)芳基。
單獨或作為另一取代基之一部分的「環烷基」係指藉由自母環烷或環烯之單一碳原子移除一個氫原子而獲得之飽和或不飽和環狀單價烴基。典型環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基；等；及其類似基 團。當意欲指特定飽和位準時，使用表述「環烷烴基」及「環烯基」。在一些實施例中，環烷基包含1至20個碳原子(C1-C15烷基)。在其他實施例中，環烷基包含1至10個碳原子(C1-C10烷基)。在其他實施例中，環烷基包含1至8個碳原子(C1-C8烷基)。術語「環狀單價烴基」亦包括多環烴環系統，其具有單一自由基及3至12個碳原子。例示性多環狀環烷基環包括例如降
Figure 109103773-A0305-02-0015-937
基、松油基及金剛烷基。
單獨或作為另一取代基之一部分的「環烷基二基」係指環狀鄰位雙自由基。實例包括例如
Figure 109103773-A0305-02-0015-16
、
Figure 109103773-A0305-02-0015-17
或
Figure 109103773-A0305-02-0015-18
。
單獨或作為另一取代基之一部分的「環雜烷基」係指其中一或多個碳原子(及任擇地任何相關氫原子)各自彼此獨立地由相同或不同雜原子或雜原子基團(如下文中所定義之「雜烷基」)置換之如本文中所定義之環烷基。
單獨或作為另一取代基之一部分的「稠合環烷基芳基」係指其中如本文中所定義之環烷基與芳基稠合之自由基。實例包括例如1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘或2-四氫萘。
「化合物」係指由本文中所揭露之結構式涵蓋之化合物且包括屬於具有本文中所揭露之結構之此等化學式之範圍內之任何特定化合物。化合物可藉由其化學結構及/或化學名稱來鑑別。化學結構決定化合物之身分。本文中所描述之化合物可含有一或多個對掌性中心及/或雙鍵且因此，可以立體異構體之形式存在，諸如雙鍵異構體(亦即，幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體。因此，本文中所描繪之化學結構涵蓋結構中所描繪之立體異構純形式(例如，幾何學上純、對映異構純或非對映異構純)。本文中所描繪之化學結構亦涵蓋所描繪之化合物之對映異構及立體異構衍生物。對映異構及立體異構混合物可使用熟習此項技術者熟知之分離技術或對掌性合成技術解析為其組分對映異構體或 立體異構體。化合物亦可以若干互變異構形式存在，該等形式包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文中所描繪之化學結構涵蓋所說明之化合物之所有可能的互變異構形式。所描述之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子具有與習知地在自然界中發現之原子質量不同的原子質量。可併入本文中所揭露之化合物的同位素之實例包括(但不限於)2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以非溶合形式及溶合形式(包括水合形式)存在。通常，化合物可為水合或溶合的。某些化合物可以多晶或非晶形式存在。通常，所有物理形式皆等效地用於本文中所涵蓋之用途且意欲屬於本揭露內容之範疇內。此外，應理解，當說明化合物之部分結構時，括號指示部分結構與分子之其餘部分之連接點。
單獨或作為另一取代基之一部分的「鹵基」係指自由基-F、-Cl、-Br或-I。
單獨或作為其他取代基之一部分的「雜烷基」、「雜烷烴基」、「雜烯基」及「雜炔基」分別係指其中一或多個碳原子(及任擇地任何相關氫原子)各自彼此獨立地由相同或不同雜原子或雜原子基團置換之烷基、烷烴基、烯基及炔基。可置換碳原子之典型雜原子或雜原子基團包括(但不限於)-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-以及其類似物及其組合。雜原子或雜原子基團可位於烷基、烯基或炔基之任何內部位置。此等基團中可包括之典型雜原子基團包括(但不限於)-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR501R502、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR503R404、-PR505-、-P(O)2-、-POR506-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR507R508及其類似物，其中R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507及R508獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。
單獨或作為另一取代基之一部分的「雜芳基」係指藉由自如本文中所定義之母雜芳環系統之單一原子移除一個氫原子而獲得之單價雜芳族基團。典型雜芳基包括(但不限於)來源於以下之基團：吖啶、β-咔啉、
Figure 109103773-A0305-02-0017-938
烷、苯并哌喃、
Figure 109103773-A0305-02-0017-939
啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異
Figure 109103773-A0305-02-0017-940
烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、
Figure 109103773-A0305-02-0017-941
啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡
Figure 109103773-A0305-02-0017-942
、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯并哌喃及其類似物。在一些實施例中，雜芳基包含5至20個環原子(5-20員雜芳基)。在其他實施例中，雜芳基包含5至10個環原子(5-10員雜芳基)。例示性雜芳基包括來源於以下之基團：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、異噁唑及吡嗪。
單獨或作為另一取代基之一部分的「雜芳基烷基」係指其中一個鍵結至碳原子(通常為末端或sp 3 碳原子)之氫原子由雜芳基置換之非環狀烷基。當意欲指特定烷基部分時，使用名稱雜芳基烷烴基、雜芳基烯基及/或雜芳基炔基。在一些實施例中，雜芳基烷基為6-21員雜芳基烷基，例如雜芳基烷基之烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C6)烷基且雜芳基部分為5-15員雜芳基。在其他實施例中，雜芳基烷基為6-13員雜芳基烷基，例如烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-C3)烷基且雜芳基部分為5-10員雜芳基。
單獨或作為另一取代基之一部分的「雜環烷基二基」係指其中一或多個碳原子已由雜原子置換之如本文中所定義之環烷基二基。實例包括例如
Figure 109103773-A0305-02-0017-20
、
Figure 109103773-A0305-02-0017-21
或
Figure 109103773-A0305-02-0017-22
。
「水合物」係指水以化學計量比例併入本文中所描述之化合物之晶格，引起形成加合物。製備水合物之方法包括(但不限於)在含有水蒸氣之氛圍中 儲存、包括水之劑型或常規醫藥學處理步驟，諸如結晶(亦即，自水或混合水性溶劑)、凍乾、濕式造粒、水性薄膜衣或噴霧乾燥。在某些情形下，亦可由結晶溶劑合物在暴露於水蒸氣時或在無水材料懸浮於水中時形成水合物。水合物亦可以超過一種形式結晶，產生水合物多形現象。參見例如(Guillory,K.，第5章，第202205頁，Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.編)，Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,1999)。上述用於製備水合物之方法良好地屬於熟習此項技術者之技術範圍內、為完全習知的且無需除此項技術中之典型實驗以外的任何實驗。可藉由熟習此項技術者熟知的方法表徵及/或分析水合物，諸如單晶X射線繞射、X射線粉末繞射、偏光光學顯微法、熱顯微法、熱解重量分析、差熱分析、差示掃描熱量測定、IR光譜學、拉曼光譜學(Raman spectroscopy)及NMR光譜學(Brittain,H.，第6章，第205208頁，Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.編)，Marcel Dekker,Inc.New York,1999)。此外，許多商業公司日常提供服務，其包括水合物之製備及/或表徵，諸如HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie de l'Innovation,27 100 Val de Reuil,France(http：//www.holodiag.com)。
「母芳環系統」係指具有共軛π電子系統之不飽和環狀或多環狀環系統。「母芳環系統」之定義尤其包括其中一或多個環為芳族且一或多個環為飽和或不飽和之稠環系統，諸如茀、茚烷、茚、萉等。典型母芳環系統包括(但不限於)乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、
Figure 109103773-A0305-02-0018-943
、六苯并苯、丙二烯合茀、茀、稠六苯、六苯、己二烯、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、稠八苯、八苯、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、稠五苯、戊搭烯、五苯、苝、萉、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、茹、聯伸三苯、三萘及其類似物。
「母雜芳環系統」係指其中一或多個碳原子(及任擇地任何相關氫原子)各自獨立地由相同或不同雜原子置換之母芳環系統。用於置換碳原子之典型雜原子包括(但不限於)N、P、O、S、Si等。「母雜芳環系統」之定義尤其包 括其中一或多個環為芳族且一或多個環為飽和或不飽和之稠環系統，諸如苯并二噁烷、苯并呋喃、
Figure 109103773-A0305-02-0019-944
烷、苯并哌喃、吲哚、吲哚啉、二苯并哌喃等。典型母雜芳環系統包括(但不限於)砷哚、咔唑、β-咔啉、
Figure 109103773-A0305-02-0019-945
烷、苯并哌喃、
Figure 109103773-A0305-02-0019-946
啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異
Figure 109103773-A0305-02-0019-947
烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、
Figure 109103773-A0305-02-0019-948
啶、噁二唑、噁唑、呸啶、啡啶、啡啉、吩嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡
Figure 109103773-A0305-02-0019-949
、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喏啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯并哌喃及其類似物。
「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括：(1)由無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或由有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物；或(2)在母化合物中之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似物)配位時形成之鹽。
「預防」係指降低罹患疾病或病症之風險(亦即，引起疾病之至少一種臨床症狀不在可能暴露於或易患疾病，但尚未經歷或顯示疾病之症狀之患者中發展)。用於預防疾病或病症之治療手段之應用稱為『防治』。在一些實施例中，本文中所提供之化合物由於在長時間內的較低長期副作用而提供優良防 治。
「保護基」係指在連接至分子遮罩中之反應性官能基時降低或阻止官能基在化學合成期間之反應性之原子之群。保護基之實例可見於Green等人，「Protective Groups in Organic Chemistry」,(Wiley，第2版1991)及Harrison等人，「Compendium of Synthetic Organic Methods」，第1-8卷(John Wiley and Sons,1971-1996)。代表性胺基保護基包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽烷基(「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(「SES」)、三苯甲基以及經取代之三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及其類似物。代表性羥基保護基包括(但不限於)其中羥基經醯化或烷基化之保護基，諸如苯甲基，及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚及烯丙基醚。
「溶劑合物」係指溶劑以化學計量比例併入本文中所描述之化合物之晶格，引起形成加合物。製備溶劑合物之方法包括(但不限於)在含有溶劑之氛圍中儲存、包括溶劑之劑型或常規醫藥學處理步驟，諸如結晶(亦即，自溶劑或混合溶劑)蒸氣擴散等。在某些情形下，亦可自其他結晶溶劑合物或水合物在暴露於溶劑時或在材料懸浮於溶劑中時形成溶劑合物。溶劑合物可以超過一種形式結晶，產生溶劑合物多形現象。參見例如(Guillory,K.，第5章，第205208頁，Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.編)，Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,1999))。以上用於製備溶劑合物之方法良好地屬於熟習此項技術者之技術範圍內、為完全習知的、無需除此項技術中之典型實驗以外的任何實驗。可藉由熟習此項技術者熟知的方法表徵及/或分析溶劑合物，諸如單晶X射線繞射、X射線粉末繞射、偏光光學顯微法、熱顯微法、熱解重量分析、差熱分析、差示掃描熱量測定、IR光譜學、拉曼光譜學及NMR光譜學(Brittain,H.，第6章， 第205208頁，Polymorphism in Pharmaceutical Solids,(Brittain,H.編)，Marcel Dekker,Inc.New York,1999)。此外，許多商業公司日常提供服務，其包括溶劑合物之製備及/或表徵，諸如HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie de l'Innovation,27 100 Val de Reuil,France(http：//www.holodiag.com)。
當用於修飾指定基團或自由基時，「經取代」意謂指定基團或自由基之一或多個氫原子各自彼此獨立地由相同或不同取代基置換。適用於取代指定基團或自由基中之飽和碳原子之取代基包括-Ra、鹵基、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、=S、-NRcRc、=NRb、=N-ORb、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N-ORb、-N-NRcRc、-NRbS(O)2Rb、=N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRbRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-OS(O)2NRcNRc、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(O)NRb-ORb-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-OC(NCN)NRcRc-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(NCN)ORb、-NRbS(O)2NRcRc、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(S)NRcRc、-NRbC(S)NRbC(O)Ra、-NRbS(O)2ORb、-NRbS(O)2Rb、-NRbC(NCN)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中各Ra獨立地為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；各Rb獨立地為氫、Ra、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；且各Rc獨立地為Rb或替代地，二個Rc與其所鍵結之氮原子共同形成4、5、6或7員環雜烷基、經取代之環雜烷基或與芳基融合之環雜烷基，其可任擇地包括1至4個選自由O、N及S組成之群之相同或不同的額外雜原子。作為特定實例，-NRcRc意謂包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯啶基及N-嗎啉基。在其他實施例中，適用於取代指定基團或自由基中之飽和碳 原子之取代基包括Ra、鹵基、-ORb、-NRcRc、三鹵基甲基、-CN、-NRbS(O)2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRb-ORb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-OC(O)NRcRc及-NRbC(O)ORb，其中各Ra獨立地為烷基、芳基、雜芳基，各Rb獨立地為氫、Ra、雜烷基、芳基烷基、雜芳基烷基；且各Rc獨立地為Rb或替代地，二個R與其所鍵結之氮原子共同形成4、5、6或7員環雜烷基環。
適用於取代指定基團或自由基中之不飽和碳原子之取代基包括(但不限於)-Ra、鹵基、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-OS(O)2O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-OC(O)NRcRc、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2ORa、-NRbS(O)2Ra、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb及Rc係如先前所定義。在其他實施例中，適用於取代指定基團或自由基中之不飽和碳原子之取代基包括-Ra、鹵基、-ORb、-SRb、-NRcRc、三鹵基甲基、-CN、-S(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb及-NRbC(O)ORb，其中Ra、Rb及Rc係如先前所定義。
適用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基包括(但不限於)-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、 -OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb及Rc係如先前所定義。在一些實施例中，適用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基包括Ra、鹵基、-ORb、-NRcRc、三鹵基甲基、-CN、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb及-NRbC(O)ORb，其中Ra、Rb及Rc係如先前所定義。
熟習此項技術者將顯而易見適用於取代其他指定基團或原子之來自以上清單之取代基。
用於取代指定基團之取代基可經進一步取代，通常經一或多個選自以上指定之各種基團之相同或不同基團取代。
「個體(subject/individual)」或「患者」在本文中可互換地使用且係指脊椎動物，較佳哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)鼠類、嚙齒動物、猿猴、人類、農畜、運動型動物及寵物。
在一些實施例中，任何疾病或病症之「治療」係指改善疾病或病症(亦即，抑制或降低疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。亦可認為治療包括用於改善、抑制或預防疾病或至少一種臨床症狀之發展之搶先式或預防性投藥。在另一特性中，治療在多年內具有長期副作用之可能性較低。在其他實施例中，「治療(treating/treatment)」係指改善至少一種身體參數，其可能不能由患者辨別。在其他實施例中，「治療」係指在身體上(例如使可辨別之症狀穩定)、在生理上(例如使身體參數穩定)或在此兩方面抑制疾病或病症。在其他實施例中，「治療」係指延緩疾病或病症之發作。
「治療有效量」意謂在投與患者以用於治療疾病時足以治療疾病之化合物之量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重程度以及所治療之患 者之年齡、體重、吸收、分佈、代謝及分泌等而變化。
「媒劑」係指與化合物一起投與個體之稀釋劑、賦形劑或載劑。在一些實施例中，媒劑為醫藥學上可接受的。
化合物
本發明提供新穎IL-17A配位體，其適用於治療其中此類配位體介導病狀之不利作用之各種醫學病狀。此類病狀包括例如發炎、癌症或自體免疫疾病。
在一個態樣中，提供結構式(I)之化合物：
Figure 109103773-A0305-02-0024-19
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基-OR8或-NR9R10或F袖珍取代基；R2為烷基、經取代之烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、芳基、經取代之芳基、稠合環烷芳基、經取代之稠合環烷芳基、雜芳基、經取代之雜芳基或D袖珍取代基；各R3獨立地為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基或-OR32；m為0、1或2；各R4獨立地為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基、環烷基二基、經取代之環烷基二基、雜環烷基二基或經取代之雜環烷基二基；k為0或1；X1、X2、X3及X4獨立地為-N-或-CR11-，限制條件為X1、X2、X3及X4中不超過二者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基、(C1-C7)環雜烷基、(C1-C7)經取代之環雜烷基、環烷基二基、經取代之環烷基二基、雜環烷基二基、經取代之雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15、-NHSO2R31、OH或B袖珍取 代基；R6為氫或烷基；R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪、經取代之哌嗪、環雜烷基或經取代之環雜烷基、
Figure 109103773-A0305-02-0025-23
、
Figure 109103773-A0305-02-0025-24
、
Figure 109103773-A0305-02-0025-25
、
Figure 109103773-A0305-02-0025-27
或A袖珍取代 基；R8為(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；各R11獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、-OR20、-NR21R22、鹵基、-CN、-CO2R23、-CONR24R25或-SR26；n為1、2或3；o為1、2或3；p為1、2或3，各R16獨立地為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)經取代之烷基；R17為
Figure 109103773-A0305-02-0025-30
或
Figure 109103773-A0305-02-0025-31
，各R18獨立地為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)經取代之烷基； R19為-NR27R28；R27及R28與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0025-29
；且R9、R10、R12-R15、R18-R26及R30-R21獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，或獨立地，R9及R10、R21及R22以及R24及R25與其所連接之原子共同形成環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基或經取代之環雜烷基環；且R28為氫或烷基。
在一些實施例中，n為2且k為1。在其他實施例中，n為1且k為1。在其他實施例中，n為2且k為0。在其他實施例中，n為1且k為0。
在一些上述實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、 苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基。在其他實施例中，R1為經取代之苯基、5員雜芳基、經取代之5員雜芳基、-CF2R29，其中R29為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。在其他實施例中，R1為經取代之苯基、噁二唑、經取代之噁二唑、吡唑、經取代之吡唑、噻吩、經取代之噻吩、呋喃、經取代之呋喃、噻唑、經取代之噻唑、吡咯、經取代之吡咯、噁唑、經取代之噁唑、異噁唑、經取代之異噁唑、噻二唑、經取代之噻二唑、四唑或經取代之四唑、三唑或經取代之三唑、-CF2R29，其中R29為環烷基、經取代之環烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、噻唑或經取代之噻唑。在其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0026-992
Figure 109103773-A0305-02-0026-993
、
Figure 109103773-A0305-02-0026-1000
、
Figure 109103773-A0305-02-0026-999
或
Figure 109103773-A0305-02-0026-998
。
在或他實施例中，R1為F袖珍取代基。
在其他實施例中，R1為-CF2R29，其中R29為環烷基、經取代之環烷基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、噻唑或經取代之噻唑。在其他實施例中，R29為
Figure 109103773-A0305-02-0027-1001
Figure 109103773-A0305-02-0027-1002
、
Figure 109103773-A0305-02-0027-1003
、
Figure 109103773-A0305-02-0027-1004
或
Figure 109103773-A0305-02-0027-1005
。
在一些實施例中，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)。在其他實施例中，R2為環烷基、芳基、雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、-CH(R3)苯基。在其他實施例中，R2為環烷基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、-CH(R3)苯基、任擇地經取代之苯基或-OR30，其中R30為烷基、芳基或經取代之芳基。在其他實施例中，R2為環己基、環庚基、環辛基、環戊基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，或當m為1或更大時，為苯基、經取代之鄰氯苯基或對氟苯基，或-OR30，其中R30為第三丁基、環己基或苯基。在其他實施例中，R2為D袖珍取代基。
在一些實施例中，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基。在一些實施例中，各R4獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基-NR12R13或-NR14C(O)R15。在一些實施例中，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基或-NR14C(O)R15。在一些實施例中，R5為B袖珍取代基。
在一些上述實施例中，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮。
在一些實施例中，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19。在其他實施例中，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基。在其他實施例中，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪或經取代之哌嗪環、環雜烷基或經取代之環雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0028-44
、
Figure 109103773-A0305-02-0028-46
、
Figure 109103773-A0305-02-0028-47
、
Figure 109103773-A0305-02-0028-48
或
Figure 109103773-A0305-02-0028-49
。在其他實施 例中，R6及R7與其所連接之氮原子共同形成A袖珍取代基。
在一些上述實施例中，R8為(C1-C4)烷基、芳基或雜芳基。
在一些上述實施例中，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基。
在一些上述實施例中，R25及R26與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在一些上述實施例中，R9、R10、R12-R15及R18-R26獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基或獨立地，R9及R10、R21及R22以及R24及R25與其所連接之原子共同形成環烷基、環雜烷基環。在其他上述實施例中，R9、R10、R12-R15及R18-R26獨立地為氫或(C1-C4)烷基或可獨立地，R9及R10、R21及R22以及R24及R25與其所連接之原子共同形成環己基、哌啶基或嗎啉基環。
在一些實施例中，R6及R7與其所連接之氮原子共同為袖珍取代基，R1為F袖珍取代基，R2為D袖珍取代基且R5為B袖珍取代基。在其他實施例中，R6及R7與其所連接之氮原子共同為A袖珍取代基，R1為F袖珍取代基且R5為B袖珍取代基。在其他實施例中，R6及R7與其所連接之氮原子共同為A袖珍取代基，R1為F袖珍取代基且R2為D袖珍取代基。在其他實施例中，R6及R7與其所連接之氮原子共同為A袖珍取代基，R2為D袖珍取代基且R5為B 袖珍取代基。在其他實施例中，R1為F袖珍取代基，R2為D袖珍取代基且R5為B袖珍取代基。在其他實施例中，R1為F袖珍取代基且R5為B袖珍取代基。在其他實施例中，R1為F袖珍取代基且R2為D袖珍取代基。在其他實施例中，R2為D袖珍取代基且R5為B袖珍取代基。
在一些實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為F袖珍取代基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，R2為D袖珍取代基，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為B袖珍取代基，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或 雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為經取代之苯基、5員雜芳基或經取代之5員雜芳基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為經取代之苯基、噁二唑、經取代之噁二唑、吡唑、經取代之吡唑、噻吩、經取代之噻吩、呋喃、經取代之呋喃、噻唑、經取代之噻唑、吡咯、經取代之吡咯、噁唑、經取代之噁唑、異噁唑、經取代之異噁唑、噻二唑、經取代之噻二唑、四唑或經取代之四唑、三唑或經取代之三唑，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17 或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0032-50
Figure 109103773-A0305-02-0032-54
或A袖珍取代 基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為-CF2R29，其中R29為苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、噻唑或經取代之噻唑，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任 擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在其他實施例中，R1為-CF2R29，其中R29為
Figure 109103773-A0305-02-0033-61
Figure 109103773-A0305-02-0033-57
、
Figure 109103773-A0305-02-0033-58
、
Figure 109103773-A0305-02-0033-59
或
Figure 109103773-A0305-02-0033-60
，R2為環烷基、經 取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基；X1、X2、X3及X4中僅1者為氮；各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13或-NR14C(O)R15，R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19，各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基，各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基且R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
在一些實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2- 四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪或經取代之哌嗪環、環雜烷基或經取代之環雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0034-894
、
Figure 109103773-A0305-02-0034-895
、
Figure 109103773-A0305-02-0034-896
、
Figure 109103773-A0305-02-0034-897
或
Figure 109103773-A0305-02-0034-898
。
在一些實施例中，R1為A袖珍取代基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪或經取代之哌嗪環、環雜烷基或經取代之環雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0034-899
、
Figure 109103773-A0305-02-0034-900
、
Figure 109103773-A0305-02-0034-901
、
Figure 109103773-A0305-02-0034-903
或
Figure 109103773-A0305-02-0034-904
。
在一些實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，R2為D袖珍取代基，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二 基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪或經取代之哌嗪環、環雜烷基或經取代之環雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0035-905
、
Figure 109103773-A0305-02-0035-906
、
Figure 109103773-A0305-02-0035-907
、
Figure 109103773-A0305-02-0035-908
或
Figure 109103773-A0305-02-0035-909
。
在一些實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為B袖珍取代基，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪或經取代之哌嗪環、環雜烷基或經取代之環雜烷基 環或
Figure 109103773-A0305-02-0035-563
、
Figure 109103773-A0305-02-0035-564
、
Figure 109103773-A0305-02-0035-565
、
Figure 109103773-A0305-02-0035-566
或
Figure 109103773-A0305-02-0035-567
。
在一些實施例中，R1為雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)， 各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成A袖珍取代基。
在一些實施例中，R1為經取代之苯基、5員雜芳基或經取代之5員雜芳基，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪或經取代之哌嗪環、環雜烷基或經取代之環雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0036-910
、
Figure 109103773-A0305-02-0036-911
、
Figure 109103773-A0305-02-0036-912
、
Figure 109103773-A0305-02-0036-913
或
Figure 109103773-A0305-02-0036-914
。
在一些實施例中，R1為經取代之苯基、噁二唑、經取代之噁二唑、吡唑、經取代之吡唑、噻吩、經取代之噻吩、呋喃、經取代之呋喃、噻唑、經取代之噻唑、吡咯、經取代之吡咯、噁唑、經取代之噁唑、異噁唑、經取代之異噁唑、噻二唑、經取代之噻二唑、四唑或經取代之四唑、三唑或經取代之三唑，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4) 烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜 烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0037-569
、
Figure 109103773-A0305-02-0037-570
、
Figure 109103773-A0305-02-0037-571
、
Figure 109103773-A0305-02-0037-572
或
Figure 109103773-A0305-02-0037-573
。
在一些實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0037-568
Figure 109103773-A0305-02-0037-574
、
Figure 109103773-A0305-02-0037-580
、
Figure 109103773-A0305-02-0037-950
或
Figure 109103773-A0305-02-0037-578
，R2為 環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之 氮原子共同形成哌嗪或經取代之哌嗪環或環雜烷基或經取代之環雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0038-915
、
Figure 109103773-A0305-02-0038-916
、
Figure 109103773-A0305-02-0038-917
、
Figure 109103773-A0305-02-0038-918
或
Figure 109103773-A0305-02-0038-919
。
在一些實施例中，R1為CF2R29，其中R29為苯基、經取代之苯基、吡啶基、經取代之吡啶基、噻唑或經取代之噻唑，R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、(-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0038-920
、
Figure 109103773-A0305-02-0038-921
、
Figure 109103773-A0305-02-0038-922
、
Figure 109103773-A0305-02-0038-923
或
Figure 109103773-A0305-02-0038-924
。
在一些實施例中，R1為CF2R29，其中R29為
Figure 109103773-A0305-02-0038-933
Figure 109103773-A0305-02-0038-926
、
Figure 109103773-A0305-02-0038-927
、
Figure 109103773-A0305-02-0038-934
或
Figure 109103773-A0305-02-0038-930
， R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、 (-CH2(R3)-O-環烷基)或-CH(R3)苯基(任擇地經取代)，各R3獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R4獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基或雜環烷基二基，X1、X2、X3及X4中僅1者為氮，各R5獨立地為氫、(C1-C4)烷基、環烷基二基、雜環烷基二基、-NR12R13、-NR14C(O)R15，R11為氫、氟或(C1-C4)烷基，R12-R15獨立地為氫或(C1-C4)烷基且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜 烷基環或
Figure 109103773-A0305-02-0039-585
、
Figure 109103773-A0305-02-0039-586
、
Figure 109103773-A0305-02-0039-587
、
Figure 109103773-A0305-02-0039-588
或
Figure 109103773-A0305-02-0039-589
。
在一些上述實施例中，m為0。
在一些實施例中，提供結構式(II)之化合物：
Figure 109103773-A0305-02-0039-68
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4、k、n、R5、R6及R7係如上文所定義。
在一些實施例中，提供結構式(III)之化合物：
Figure 109103773-A0305-02-0039-69
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4、k、R5、R6及R7係如上文所定義。
在一些實施例中，提供結構式(IV)之化合物：
Figure 109103773-A0305-02-0040-70
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4、R5、R6及R7係如上文所定義。
在一些實施例中，提供結構式(V)之化合物：
Figure 109103773-A0305-02-0040-71
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R4、X1、X2、X3、X4、R5、R6及R7係如上文所定義。
在一些實施例中，提供結構式(VI)之化合物：
Figure 109103773-A0305-02-0040-72
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、R4、X2、R5、R6及R7係如上文所定義。
在一些實施例中，提供結構式(VII)之化合物：
Figure 109103773-A0305-02-0041-73
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1、R2、X2、R5、R6及R7係如上文所定義。
在式(II)化合物之一些實施例中，R1為芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；R2為環烷基或經取代之環烷基，R4獨立地為氫或(C1-C4)烷基；X1、X4、X3及X2為-CH-或-CF-；n為2，各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環，R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(III)化合物之一些實施例中，R1為芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；R2為環烷基或經取代之環烷基；R4獨立地為氫或(C1-C4)烷基；X1、X4、X3及X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，R1為芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；R2為環烷基或經取代之環烷基；R4獨立地為氫或(C1-C4)烷基；X1、X4、X3及X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(V)化合物之一些實施例中，R1為芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；R2為環烷基或經取代之環烷基；X1、X4、X3及X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環，R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VI)化合物之一些實施例中，R1為芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基；R2為環烷基或經取代之環烷基；X1、X4、X3及X2為-CH-或-CF-；R4獨立地為氫或(C1-C4)烷基；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環，R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為環烷基或經取代之環烷基；X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基；R2為環烷基或經取代之環烷基；X2為-CF-；各R5獨立地為(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環，R14為氫；且R15為烷基或雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0042-75
，R2為環烷基或經取代之環烷基；X2為-CF-，各R5獨立地為(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7 與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環，R14為氫；且R15為烷基或雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基；X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基；R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基；X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0043-77
；R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基；X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基；R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或 -NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0044-78
；R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為環庚基或4-甲基環己基；X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基；R2為環庚基或4-甲基環己基；X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0044-80
；R2為環庚基或4-甲基環己基；X2為-CH-或-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為環庚基或4-甲基環己基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜 烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基；R2為環庚基或4-甲基環己基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0045-81
；R2為環庚基或4-甲基環己基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為環烷基或經取代之環烷基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基；R2為環烷基或經取代之環烷基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0045-83
；R2為環烷基或經取代之環烷基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基；X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代 之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0046-85
，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0046-86
，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-或-CH-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0047-88
，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0047-89
，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7與其所連接之氮原子共同形成環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為環烷基或經取代之環烷基，X2為-CF-或-CH-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0047-90
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基；R2為環烷基或經取代之環烷基，X2為-CF-；各R5獨立地為(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15，R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0048-91
，R14為氫；且R15為烷基或雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0048-94
，R2為環烷基或經取代之環烷基，X2為-CF-；各R5獨立地為(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15，R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0048-92
，R14為氫；且R15為烷基或雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0048-95
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0048-96
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0048-98
，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0048-100
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或 經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0049-101
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0049-103
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0049-107
，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0049-104
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-或-CH-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0049-105
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或 -NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0050-108
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0050-111
，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0050-109
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為雜芳基或經取代之雜芳基，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0050-113
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為經取代之雜芳基，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0050-114
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0050-116
，R2為環庚基或4-甲基環己基，X2為-CF-；各R5獨立地為氫、(C1-C7)烷基或-NR14C(O)R15；R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0050-118
；R14為氫；且R15為烷基、經取代之烷基、雜芳基或經 取代之雜芳基。
在式(VII)化合物之其他實施例中，X2為-CF-。在式(VII)化合物之其他實施例中，各R5獨立地為氫、甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物之其他實施例中，一個R5為甲基且另一個R5為-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物之其他實施例中，R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0051-119
。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0051-121
且R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基。在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0051-122
且R2為環庚基或4-甲基環己基。在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0051-124
且X2為-CF-。在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0051-126
且各R5為甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0051-127
且R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0051-129
。
在式(VII)化合物之一些實施例中，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基且X2為-CF-。在式(VII)化合物之其他實施例中，R2為環庚基或4-甲基環己基且X2為-CF-。在式(VII)化合物之其他實施例中，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基且各R5為甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物之其他實施例中，R2為環庚基或4-甲基環己基且各R5為甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物之其他實施例中，R2為環己基、環庚基或4-甲基環己基且R6及R7共同 為
Figure 109103773-A0305-02-0052-130
。在式(VII)化合物之其他實施例中，R2為環庚基或4-甲基環己基且R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0052-132
。
在式(VII)化合物之一些實施例中，X2為-CF-；且各R5為甲基或-CO(NH)CH2CH3。在式(VII)化合物之其他實施例中，X2為-CF-；且R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0052-134
。在式(VII)化合物之其他實施例中，R5為甲基或-CO(NH)CH2CH3且R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0052-133
。
在式(I)-(VII)之化合物之一些實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0052-136
、
Figure 109103773-A0305-02-0052-138
、
Figure 109103773-A0305-02-0052-952
Figure 109103773-A0305-02-0052-953
、
Figure 109103773-A0305-02-0052-954
、
Figure 109103773-A0305-02-0052-955
或
Figure 109103773-A0305-02-0052-956
； R2為環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、-CH2-環己基、-C(CH3)H- 環己基、-CH2CH2-環己基、2-二氫茚基、1-二氫茚基、4,4-二甲基環己基、4,4- 二氟環己基、4-甲基環己基或
Figure 109103773-A0305-02-0053-139
，X2為-CH-或-CF-，R5為-OH、 NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)CH3、NHC(O)CH(C2H5)CH3、
Figure 109103773-A0305-02-0053-141
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-893
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-591
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-592
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-593
；R6為氫且R7為
Figure 109103773-A0305-02-0053-606
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-148
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-597
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-596
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-594
或
Figure 109103773-A0305-02-0053-605
或R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0053-598
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-599
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-601
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-602
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-603
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-604
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-142
Figure 109103773-A0305-02-0053-143
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-144
、
Figure 109103773-A0305-02-0053-145
或
Figure 109103773-A0305-02-0053-146
，其中X為-CH3、-Ph、 1-二氫茚基、-CH2-環己基、-CH2-環丙基且Y為-CH3、-Cl、-CN或-H。在式(I)-(VII) 之化合物之其他實施例中，R1為
Figure 109103773-A0305-02-0054-158
、
Figure 109103773-A0305-02-0054-161
、
Figure 109103773-A0305-02-0054-162
、
Figure 109103773-A0305-02-0054-163
、
Figure 109103773-A0305-02-0054-150
Figure 109103773-A0305-02-0054-151
或
Figure 109103773-A0305-02-0054-154
；R2為環己基、環庚基、4,4-二氟環己基或4-甲基 環己基；X2為-CF-或-CH-，R5為-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)CH3、 NHC(O)CH(C2H5)CH3或
Figure 109103773-A0305-02-0054-156
；且R6及R7共同為
Figure 109103773-A0305-02-0054-164
。
在一些上述實施例中，適用於取代指定基團或自由基中之飽和碳原子之取代基包括Ra、鹵基、-ORb、-NRcRc、三鹵基甲基、-CN、-NRbS(O)2Rb、-C(O)Rb、-C(O)NRb-ORb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-OC(O)NRcRc及-NRbC(O)ORb，適用於取代指定基團或自由基中之不飽和碳原子之取代基包括-Ra、鹵基、-ORb、-SRb、-NRcRc、三鹵基甲基、-CN、-S(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb及-NRbC(O)ORb，且適用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基包括Ra、鹵基、-ORb、-NRcRc、三鹵基甲基、-CN、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb及-NRbC(O)ORb，其中各Ra獨立地為烷基、芳基、雜芳基，各Rb獨立地為氫、Ra、雜烷基、芳基烷基、雜芳基烷基；且各Rc獨立地為Rb或二個Rc與其所鍵結之氮原子共同形成4、5、6或7員環雜烷基環。在其他上述實施例中，適用於取代指定基團或自由基中之飽和碳原子之取代基包括Ra、鹵基、-ORb、-NRcRc、三鹵基甲基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、 -C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OC(O)NRcRc及-NRbC(O)ORb，適用於取代指定基團或自由基中之不飽和碳原子之取代基包括-Ra、鹵基、-ORb、-NRcRc、三鹵基甲基、-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)Rb及-NRbC(O)ORb，且適用於取代雜烷基及環雜烷基中之氮原子之取代基包括Ra、鹵基、-ORb、-NRcRc、三鹵基甲基、-CN、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-NRbC(O)Rb及-NRbC(O)ORb，其中各Ra獨立地為烷基、芳基、雜芳基，各Rb獨立地為氫、Ra、雜烷基、芳基烷基、雜芳基烷基；且各Rc獨立地為Rb或二個Rc與其所鍵結之氮原子共同形成4、5、6或7員環雜烷基環。在其他上述實施例中，適用於取代指定基團或自由基中之飽和碳原子之取代基包括Ra、鹵基、-ORb、三鹵基甲基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb及-NRbC(O)ORb，適用於取代指定基團或自由基中之不飽和碳原子之取代基包括-Ra、鹵基、-ORb、三鹵基甲基、-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb及-NRbC(O)ORb，其中各Ra獨立地為烷基，各Rb獨立地為氫或Ra。
表1說明結構式(I)之化合物。
表1
Figure 109103773-A0305-02-0056-165
Figure 109103773-A0305-02-0057-166
Figure 109103773-A0305-02-0058-167
Figure 109103773-A0305-02-0059-168
Figure 109103773-A0305-02-0060-169
Figure 109103773-A0305-02-0061-170
Figure 109103773-A0305-02-0062-171
Figure 109103773-A0305-02-0063-172
Figure 109103773-A0305-02-0064-173
Figure 109103773-A0305-02-0065-174
Figure 109103773-A0305-02-0066-175
Figure 109103773-A0305-02-0067-176
Figure 109103773-A0305-02-0068-177
Figure 109103773-A0305-02-0069-178
Figure 109103773-A0305-02-0070-179
Figure 109103773-A0305-02-0071-180
Figure 109103773-A0305-02-0072-181
Figure 109103773-A0305-02-0073-182
Figure 109103773-A0305-02-0074-183
Figure 109103773-A0305-02-0075-184
Figure 109103773-A0305-02-0076-185
Figure 109103773-A0305-02-0077-186
Figure 109103773-A0305-02-0078-187
Figure 109103773-A0305-02-0079-188
Figure 109103773-A0305-02-0080-189
Figure 109103773-A0305-02-0081-190
Figure 109103773-A0305-02-0082-191
Figure 109103773-A0305-02-0083-192
Figure 109103773-A0305-02-0084-193
化合物之製備
圖1-32說明結構式(I)之化合物之例示性合成途徑。熟習此項技術者將瞭解，可藉由多種合成方法製備式(I)化合物。因此，圖1-32中所呈現之用於合成式(I)化合物之方法為說明性而非全面性。
圖1說明用於製備化合物101、102、104-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146及147之合成流程。參看圖1，使胺基酯1醯化(含丙酸(1.2當量)、HATU(1.5當量)、DIPEA(4當量)之DMF，在環境溫度下1小時)以得到醯胺酯2，100%產率。在標準條件(H2，Pd/C(20莫耳%)，EtOH，4小時)下還原硝基，得到胺3，100%產率。在環境溫度下，與受保護之環己基甘胺酸4((1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3當量)，DMF)一起反應1小時，得到受保護之胺基酸5，94%產率。在標準條件下(H2，Pd/C(20莫耳%)，1M HCl(1.03當量)，EtOH，18小時)實現移除苯甲基保護基，得到游離胺6，其接著醯化(1-甲基吡唑甲酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3當量)，DMF， 在環境溫度下1小時)，得到7，77%產率。進行酯水解(含1M LiOH之水(3.0當量))，得到關鍵中間物8，99%產率。接著，使游離酸8與各種胺反應以得到醯胺101、106、108-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146及147。用酸處理化合物138、141、144及147，得到化合物102、104、105及107。
圖2說明用於製備化合物100、126、135、139、149、152-156、159及160之合成流程。參考圖2，保護(Boc2O(1.1當量)，DIPEA(3.0當量)，DCM，0℃至RT，72小時)如上文所描述製備之化合物3，得到BOC衍生物11，58%產率。酯水解(含1M LiOH之水(1.2當量)，THF，MeOH，RT，1小時)產生鋰鹽12，100%產率，接著將其轉化(N-苯甲基哌嗪(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，RT，1小時，DMF)成哌嗪13，91%產率。移除(TFA，RT，2小時)BOC基團，得到芳基胺14，78%產率，其接著用FMOC或BOC胺基酸15a-e醯化。之胺保護基，接著進行游離胺17a-e之醯化(1H-吡唑-5-甲酸衍生物(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，RT，1小時，DMF)，得到化合物100、126、135、139、149、152-156、159及160。實例44-71描述以上化合物之製備。
圖3說明用於製備化合物131之合成流程。參考圖3，使化合物19(一種可商購之胺基酸)酯化(MeI(5.0當量)，NaHCO3(2.0當量)，DMF，0℃至RT，18小時)，得到甲酯20，87%產率。在標準條件(H2，Pd/C(20莫耳%)，EtOH，THF，RT，4小時)下實現硝基之還原，得到芳基胺21，91%產率，其用FMOC 4-二氟環己基甘胺酸(15(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3當量)，RT，1小時)醯化，得到醯胺22，63%產率。在標準條件(哌啶(20.0當量)，DMF，RT，1小時)下移除FMOC基團，得到游離胺23，65%產率，將其醯化(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，RT，1小時，DMF)，得到吡唑24，100%產率。酯水解(含1M LiOH之水(1.2當量)，THF，MeOH，RT， 1小時)產生游離酸25，100%產率，接著將其轉化(N-苯甲基哌嗪(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，RT，1小時，DMF)成哌嗪26，100%產率。移除BOC保護基(TFA，RT，2小時)，產生游離胺27，100%產率，接著將其醯化(丙酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)，得到131。
圖4說明用於製備化合物132及145之合成流程。參考圖4，化合物24及24-a(除使用FMOC-環己基甘胺酸醯化流程3中之化合物20以外，24-a係藉由與24之製備類似之方法製得)之水解(含1M LiOH之水(1.2當量)，THF，MeOH，RT，1小時)產生游離酸25及25-a，58-100%產率，其接著轉化(N-苯甲基哌嗪(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，RT，1小時，DMF)成哌嗪26及26-a，89-100%產率。移除BOC基團(TFA，RT，2小時)，得到游離胺27及27-a，100%產率，將其醯化(異氰酸酯基環丙烷，1.5當量，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)，得到132及145，產率分別為17%及58%。
圖5說明用於製備化合物103、129、134、136、142、150、151、157、158、161及164之合成流程。參見圖5，使胺基酸29酯化(SOCl2(5.0當量)，MeOH，0℃至RT，18小時)，得到甲酯30，92%產率。使胺基醯化(丙酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)，得到醯胺31，100%產率。藉由胺基產物之原位捕捉(NiCl2.6H2O(0.1當量)，Boc2O(2.0當量)，NaBH4(7.0當量)，MeOH，-20℃至RT，2小時)來還原芳族腈，得到受保護之苯甲胺32，62%產率。甲酯之水解(含1M LiOH之水(1.2當量)，THF，MeOH，RT，1小時)產生游離酸33，100%產率，接著將其醯化(N-苯甲基哌嗪(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，RT，1小時，DMF)，得到哌嗪34，82%產率。移除BOC基團(TFA，RT，2小時)，得到苯甲胺35，82%產率，接著用受保護之胺基酸15a-e將其醯化(15a-e(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3當 量)，RT，1小時)，得到醯胺36a-e，62-95%產率。用酸(TFA，RT，2小時)移除BOC保護基，得到37，28%至100%產率。用鹼(哌啶，DMF，RT，0.5小時)移除FMOC基團，得到37，37%至64%產率。胺之醯化(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，DMF，RT，1小時或1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸)產生103、129、134、136、142、150、151、157、158、161及164。
圖6說明用於製備化合物163、166及169之合成流程。參見圖6，將化合物12轉化(N-甲基哌嗪(1.05當量)，HATU(1.2當量)，DIPEA(2.5當量)，RT，1小時，DMF)成哌嗪39，70%產率。移除Boc基團(TFA，RT，2小時)，得到芳基胺40，46%產率，接著用受保護之胺酸(15c(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3當量)，RT，DMF，1小時)將其醯化，得到醯胺41。移除保護基，得到游離胺42，接著將其醯化(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，DMF，RT，1小時或1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸)，得到163、166及169。
圖7說明用於製備化合物162、167及170之合成流程。參見圖7，將化合物33轉化(N-甲基哌嗪(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0當量)，RT，1小時，DMF)成哌嗪44，57%產率。移除Boc基團(TFA，RT，1小時)，得到苯甲胺45，63%產率，接著用受保護之胺酸(15c(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3當量)，RT，DMF，1小時)將其醯化，得到醯胺46。移除保護基，得到游離胺47，接著將其醯化(1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸，1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(4當量)，DMF，RT，1小時或1-異丙基-1H-吡唑-5-甲酸)，得到162、167及170。
經由固相方法進行之化合物172-202之合成描述於實例135-142中。
圖8說明用於製備化合物203-216、235-239及302之合成流程。參見圖8，用含Zn及I2之DMF處理化合物52，得到碘鋅中間物53，其與2-氟-4-溴硝基苯在存在鈀催化劑及SPhos之情況下原位反應以產生胺基酯54。水解產生甲酸55(LiOH，THF-H2O)，其接著轉化成醯胺56。移除Boc基團(HCl/二噁烷，DCM)，得到57且接著將胺醯化(Et2CO，TEA，DCM)，得到58。硝基之還原(阮尼鎳(Raney Ni)，H2，MeOH)產生關鍵中間物59，接著用受保護之胺基酸60a-d((1.2當量)，HATU(1.5-2.0當量)，DIPEA(4.0-8.0當量)，RT，1小時，DMF)將其醯化，得到61a-d。移除Boc基團(TFA，DCM，RT，0.5小時)，得到游離胺62a-d，接著用多種羧酸((1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0-8.0當量)，RT，1小時，DMF)將其醯化，得到化合物203-216、235-239及302。
圖9說明用於製備化合物217之合成流程。參見圖9，用含TMSI之DCM處理化合物203，得到化合物217。
圖10說明用於製備中間物74之合成流程。參見圖10，將化合物63環化(EDCI，DCM)，得到亞胺基內醯胺64。用3-氟苯乙酮進行醇醛縮合(TiCl4，DCM，THF)，得到醇醛加合物65與66之混合物。分離醇醛加合物，得到區位異構體65，接著將其水解(MeONa，MeOH)，得到酯67。67之氫化(Pd/C H2，MeOH)產生69及70之外消旋混合物，將其解析以產生經分離之酯69。醯胺69之水解(AcOH/HCl)產生胺鹽酸鹽71，接著將其硝化(HNO3，H2SO4)，得到游離胺區位異構體72及73。用Boc基團保護胺且分離區位異構體，得到呈純形式之所需中間物74。
圖11說明用於製備化合物218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418及419之合成流程。參見圖11，將關鍵中間物74轉化成醯胺76(N-甲基哌嗪(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(5.0當量)，DMF，RT，1小時)，其在去保護(TFA，DCM，RT，1小時)之後產 生游離胺77。胺之醯化產生丙醯胺衍生物78(丙酸酐(1.2當量)，DIPEA(1.2當量)，DMF，RT，1小時)，將其還原以產生芳基胺79(H2，Pd/C(20莫耳%)，EtOH，THF，RT，18小時)。用酸80a-d((1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)將芳基胺79醯化，得到化合物81a-d，接著脫除其保護基(TFA，DCM，RT，1小時)且用多種酸((1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)醯化，得到化合物218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418及419。
圖12說明用於製備中間物91之合成流程。參見圖12，苯乙酮83與亞胺基內酯之間的醇醛縮合(TiCl4，吡啶以及DCM及THF)產生醇醛加合物84，接著將其水解(MeONa，MeOH)，得到不飽和化合物85，使其與其區位異構體(未展示)分離。氫化(Pd/C，H2，MeOH)產生異構體87及88之混合物，將其分離以產生所需異構體87。87之水解(AcOH/HCl)產生胺鹽酸鹽89，接著將其轉化成硝基區位異構體(KNO3，H2SO4)90與90A之混合物，保護(Boc2O，NaHCO3，THF/H2O)且分離以產生關鍵中間物91。
圖13說明用於製備化合物221、222、232及297-301之合成流程。參見圖13，將關鍵中間物91轉化成醯胺92(N-甲基哌嗪(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(5.0當量)，DMF，RT，1小時)，其在去保護(TFA，DCM，RT，1小時)之後產生游離胺93。胺之醯化產生丙醯胺衍生物94(丙酸酐(1.2當量)，DIPEA(1.2當量)，DMF，RT，1小時)，將其還原以產生芳基胺95(H2，Pd/C(20莫耳%)，EtOH，THF，RT，18小時)。用酸96a-b((1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)將芳基胺95醯化，得到醯胺97a-b，接著脫除其保護基(TFA，DCM，RT，1小時)且用不同的酸((1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)醯化，得到化合物221、222、232及297-301。
圖14說明用於製備中間物1A之合成流程。參見圖14，將藉由用可商購之受保護之胺基酸醯化甲基哌啶而製得之受保護之胺基酸99還原(Pd/C H2，MeOH/AcOH)，得到關鍵中間物1A。
圖15說明用於製備化合物223之合成流程。參見圖15，將關鍵中間物1A醯化(1A(1.0當量)，5A(1.5當量)，T3P(2.5當量)，DIPEA(6.0當量)，THF，RT，1小時)，得到提供6A且接著脫除其保護基(TFA，DCM，RT，1小時)，得到胺7A。7A之醯化(1,2,3-噻二唑-5-甲酸(1.5當量)，T3P(2.5當量)，DIPEA(6.0當量)，THF，RT，18小時)產生醯胺8A，接著脫除其保護基(TFA，(2.0mL)，100℃，3小時)，得到9A。接著進行游離胺之醯化(2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(12.0當量)，DMF，RT，1小時)，得到化合物223。
圖16說明用於製備化合物224及303-318之合成流程。參見圖16，還原關鍵中間物76(H2，Pd(OH)2/C(1.0當量)，THF，RT，18小時)，得到10A，將其醯化(2.8當量)，HATU(3.8當量)，COMU(1.5當量)，DIPEA(16.9當量)，DMF，RT，18小時)，得到11A。脫除11A之保護基(H2，Pd(OH)2/C(1.27當量)，THF，RT，2小時)，得到12A，用2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸將醯化(HATU(1.5當量)，DIPEA(4.0當量)，DMF，RT，1小時)，得到13A。脫除13A之保護基(TFA，DCM，RT，2小時)，得到胺14A，接著將其醯化以產生224及302-312，磺化以產生磺醯胺313或藉由與異氰酸酯反應而轉化成尿素314-318。
圖17說明用於製備化合物231之合成流程。參見圖17，將藉由與用於製備流程16中之胺14A類似的程序製得之胺14B醯化(1,2,3-噻二唑-5-甲酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)，得到提供231。
圖18說明用於製備化合物225及226之合成流程。參見圖18，將化合物45醯化(16Aa-b(1.5當量)，T3P(2.0當量)，DIPEA(4.0-8.0當量)，RT，1小時，THF)，得到17Aa-b，接著脫除其保護基(TFA，DCM，RT，0.5小時)，得到18Aa-b。游離胺18Aa-b之醯化(2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(3.0-8.0當量)，RT，1小時，DMF)產生225及226。
圖19說明用於製備化合物227及319之合成流程。參見圖19，將藉由圖21中展示之程序製得之起始物質19A轉化(N-甲基哌嗪(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(5.0當量)，DMF，RT，1小時)成20A，接著脫除其保護基(TFA，DCM，RT，20分鐘)，得到21A。21A之醯化(丙酸酐(1.2當量)，DIPEA(3.0當量)，DMF，RT，1小時)產生丙醯胺22A，接著將其還原(H2，Pd/C(35莫耳%)，EtOH，THF，RT，18小時)，得到芳基胺23A。用24A(17c(1.2當量)，HATU(1.5當量)，DIPEA(8.0當量)，DMF，RT，1小時)進行23A之醯化得到25A，脫除其保護基(TFA，DCM，RT，0.5小時)，得到26A。用羧酸進行26A之醯化，得到227及319。
圖20說明用於製備關鍵中間物60d之合成流程。參見圖20，將可商購之羧酸27A還原成醇28A，其接著氧化成醛29A。將醛29A轉化成亞胺基磺醯胺30A，將其還原以產生磺醯胺立體異構體31A及32A之混合物，將其分離以產生所需異構體31A。將磺醯胺31A水解且以BOC衍生物形式保護游離胺基以產生中間物60d。
圖21說明用於製備中間物19A之合成流程。參見圖21，乙基酮35A與亞胺基內酯之間的醇醛縮合(TiCl4，吡啶以及DCM及THF)產生醇醛加合物36A，接著將其水解(MeONa，MeOH)以產生不飽和化合物37A，將其與其區位異構體(未展示)分離。氫化(Pd/C，H2，MeOH)產生異構體38A及38B之混合物，將分離其以產生所需異構體38A。38A之水解(AcOH/HCl)產生胺鹽酸鹽 40A，接著將其轉化成硝基區位異構體(KNO3，H2SO4)41A與42A之混合物，保護(Boc2O，NaHCO3，THF/H2O)且分離以產生關鍵中間物19A。
圖22說明用於製備化合物320-324之合成流程。參見圖22，將56還原以產生芳基胺43A，使其與CBZ-環己基甘胺酸反應，得到醯胺44A，接著將其還原，得到游離胺45A。用多種酸醯化游離胺，得到46A，接著在標準條件下脫除其保護基且用多種酸醯化胺基，得到化合物320-324。
圖23說明用於製備化合物325及382之合成流程。現參見圖23，將芳基硝基化合物48A(其可由熟習此項技術者自化合物55製得)還原，得到芳基胺49A，用BOC-環己基甘胺酸將其醯化以產生50A，接著脫除其保護基，得到游離胺51A。用所描繪之羧酸醯化游離胺51A，得到醯胺52A。進行52A之酯基之水解，接著與各種胺反應，得到化合物325及382。
圖24說明用於製備化合物326-340、388、391、396、398、400、406-410及414之合成流程。現參見圖24，用CBZ保護之甘胺酸衍生物醯化先前製備之苯胺10A，得到54A。藉由還原來移除CBZ基團，得到游離胺55A，將其醯化，得到三醯胺56A。在標準條件下移除BOC基團，得到胺57A，其用各種羧酸醯化以產生326-340、388、391、396、398、400、406-410及414，或胺甲醯基化以產生尿素327、328、338及339。
圖25說明用於製備化合物341-346、348-375及392之合成流程。現參見圖25，將芳基硝基化合物58A(其可由74製得)醯化以產生59A，接著將其還原，得到游離芳基胺60A。芳族胺60A之醯化產生二醯胺酯61A，脫除其末端胺之保護基且接著用各種羧酸醯化，得到三醯胺酯63A。進行酯之水解且與各種胺反應，得到化合物341-346、348-375及392。
圖26說明用於製備化合物376-378之合成流程。現參見圖26，二醯胺酯61A之水解產生羧酸65A，接著使其與各種胺反應以產生化合物66A。 移除BOC基團且進行游離胺67A之醯化，得到化合物376-378。
圖27說明用於製備化合物347、379-381及395之合成流程。現參見圖27，將化合物91轉化成嗎啉醯胺68A且接著還原芳基硝基，得到69A。與CBZ保護之甘胺酸衍生物縮合，得到二醯胺70A。移除CBZ基團，得到游離胺71A，用各種羧酸將其醯化，得到三醯胺72A。移除BOC基團，接著進行游離胺73A之醯化，得到347、379-381及395。
圖28說明用於製備化合物中間物14B之合成流程。現參見圖28，還原化合物76以產生芳基胺74B，用CBZ-環庚基甘胺酸將其醯化，得到以不同方式受保護之二胺75B。選擇性移除CBZ基團，得到游離胺76B，使其與各種羧酸反應，得到77B。移除BOC基團，得到中間物14B。
圖29說明用於製備中間物383之合成流程。現參見圖29，脫除化合物74之保護基以產生胺基酸78B，接著在α碳處將其羥化以產生α羥基酸79B。醯胺鍵形成產生醯胺80B，將其還原，得到芳基胺81B。用受保護之環庚基甘胺酸進行醯化，得到82B，接著在標準條件下脫除其保護基，得到游離胺83B。最終，用二氟酸進行醯化，得到383。
圖30說明用於製備化合物384-386之合成流程。在標準條件下還原化合物91，得到芳基胺100B，經由桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)將其轉化成腈84B。將受保護之胺基酸84B轉化成胺85B，接著脫除其保護基以產生胺鹽86B，將其醯化以產生雙醯胺87B。還原腈基，得到88B，用受保護之環庚基甘胺酸將其醯化，得到89B。最終，用各種羧酸進行醯化，得到384-386。
圖31說明用於製備化合物402之合成流程。將化合物92還原成芳基胺91B，用CBZ-環己基甘胺酸醯化，得到受保護之二醯胺92B。經由還原來移除CBZ基團，得到游離胺93B，將其醯化，得到醯胺94B。移除Boc基團，接著與異氰酸環丙酯反應，得到化合物402。
圖32說明用於製備化合物417之合成流程。將化合物96B(其可由熟習此項技術者自化合物74製備)水解，得到鋰鹽97B，在標準醯胺鍵形成條件下將其轉化成醯胺98B。移除Boc基團，得到胺99B，藉由醯化將其轉化成化合物417。
組合物及投藥方法
本文中提供之組合物含有治療有效量之一或多種本文中所提供之化合物(其適用於預防、治療或改善本文中所描述之疾病或病症之一或多種症狀)及媒劑。適用於本文中所提供之化合物之投藥的媒劑包括熟習此項技術者已知的適用於特定投藥模式之任何此類載劑。此外，化合物可經調配作為組合物中之唯一活性成分或可與其他活性成分組合。
組合物含有一或多種本文中所提供之化合物。在一些實施例中，化合物調配成適合的製劑，諸如、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放型調配物或酏劑，以用於口服投藥或呈無菌溶液或懸浮液形式以用於非經腸投藥，以及局部投藥、經皮投藥及經由噴霧器、加壓定劑量吸入器及乾燥粉末吸入器進行之經口吸入。在一些實施例中，使用此項技術中熟知的技術及程序將上文所描述之化合物調配成組合物(參見例如Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版(1999))。
在組合物中，將有效濃度之一或多種化合物或其衍生物與適合的媒劑混合。化合物可在如上文所描述之調配之前衍生為相應的鹽、酯、烯醇醚或酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、鹼、溶劑合物、離子對、水合物或前藥。組合物中之化合物之濃度在投藥時可有效遞送可治療、引起預防或改善本文中所描述之疾病或病症之一或多種症狀之量。在一些實施例中，組合物經調配以用於單劑量投藥。為調配組合物，將某一重量份的化合物以有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合在所選載劑中，使得緩解、預防所 治療之病狀或改善一或多種症狀。
媒劑中包括足以在不存在對所治療之患者產生不合需要的副作用之情況下發揮治療有效作用之量之活性化合物。可藉由在熟習此項技術者熟知的活體外及活體內系統測試化合物，且接著由其外推用於人類之劑量來憑經驗預測治療有效濃度。接著，通常在臨床試驗中微調人類劑量且針對反應進行滴定。
組合物中之活性化合物之濃度將視吸收、活性化合物之不活化及排泄率、化合物之物理化學特徵、給藥時程及投藥量以及熟習此項技術者已知的其他因素而定。舉例而言，所遞送之量足以改善如本文中所描述之疾病或病症之一或多種症狀。
在化合物呈現溶解性不足之情況下，可使用用於溶解化合物之方法，諸如使用脂質體、前藥、複合/螯合、奈米粒子或乳液或三級模板化。此類方法為熟習此項技術者已知的且包括(但不限於)使用共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑或表面調節物，諸如TWEEN®；複合劑，諸如環糊精；或藉由增強型電離來溶解(亦即，在水性碳酸氫鈉中溶解)。化合物之衍生物(諸如化合物之前藥)亦可用於調配有效組合物。
在混合或添加化合物之後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物。所得混合物之形式視多種因素而定，包括所欲投藥模式及化合物於所選擇之媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗確定。
提供組合物以用於以適用於適應症之劑型向人類及動物投藥，諸如乾燥粉末吸入器(DPI)、加壓定劑量吸入器(pMDI)、噴霧器、錠劑、膠囊、丸劑、舌下條帶/生物可侵蝕條狀物、錠劑或膠囊、散劑、顆粒、口含錠、洗劑、油膏、栓劑、快速熔融物、經皮貼片或其他經皮施用裝置/製劑、無菌非經腸溶 液或懸浮液及口服溶液或懸浮液，及含有適量的化合物或其衍生物之油-水乳液。在一些實施例中，調配治療活性化合物及其衍生物且以單位劑型或多重劑型形式投與。如本文中所使用，單位劑型係指適用於人類及動物個體且如此項技術中已知個別地封裝的物理離散單元。各單位劑量含有足以產生所需治療作用之預定量的治療活性化合物以及所需媒劑。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及個別封裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其分數份或倍數份投與。多重劑型為多個封裝於待以分離之單位劑型形式投與之單一容器中的相同單位劑型。多重劑型之實例包含小瓶、錠劑或膠囊瓶，或品脫(pints)或加侖(gallons)瓶。因此，多重劑型為封裝時未隔離之多個單位劑量。
可例如藉由在媒劑(例如水、生理食鹽水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇及其類似物)中溶解、分散或以其他方式混合如上文所定義之活性化合物及任擇的佐劑，藉此形成溶液或懸浮液、膠態分散液、乳液或脂質調配物來製備液體組合物。視需要，待投與之組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH值緩衝劑及其類似物，例如乙酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸鹽及其他此類試劑。
熟習此項技術者已知或將顯而易見用於製備此類劑型之實際方法；例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.，第15版，1975或其後續版本。
可製備其中含有0.005%至100%範圍內之活性成分且其餘部分由媒劑或載劑組成之劑型或組合物。熟習此項技術者已知用於製備此等組合物之方法。所涵蓋之組合物可含有0.001%-100%活性成分，在一個實施例中，0.1-95%，在另一實施例中，0.4-10%。
在某些實施例中，組合物為不含乳糖之組合物，其含有此項技術 中熟知且列舉於例如美國藥典(U.S.Pharmacopeia；USP)25-NF20(2002)中之賦形劑。通常，不含乳糖之組合物含有相容量之活性成分、結合劑/填充劑及潤滑劑。特定的不含乳糖之劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠凝化澱粉及硬脂酸鎂。
亦提供包含活性成分之無水組合物及劑型，因為水可促進一些化合物之降解。舉例而言，廣泛接受添加水(例如5%)作為用於模擬長期儲存之手段，以測定諸如調配物隨時間推移之存放期或穩定性之特徵。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker,NY,NY,1995，第379-80頁。實際上，水及熱可加速一些化合物之分解。因此，水對調配物之影響可非常顯著，此係由於在製造、加工、封裝、儲存、裝運及使用調配物期間通常遇到水分及/或濕氣。
本文中提供之無水組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。
應製備及儲存無水組合物使得保持其無水性質。因此，通常使用已知防止暴露於水之材料封裝無水組合物，使得其可包括於適合的處方集套組中。適合的封裝之實例包括(但不限於)氣密密封式箔片、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶封裝。
口服劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒及塊狀散劑。口服錠劑之類型包括經壓縮的咀嚼口含錠及可包覆腸溶包衣、包覆糖包衣或包覆膜包衣之錠劑。膠囊可為硬明膠膠囊或軟明膠膠囊，而顆粒及散劑可與熟習此項技術者已知之其他成分之組合一起以非起泡或起泡形式提供。
在某些實施例中，調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之一或多者：結合劑；潤滑劑；稀釋劑；滑動劑；崩解劑；著色劑；甜味劑；調味劑；濕潤劑；腸溶包衣；膜包衣型藥劑及調節釋放型藥劑。結合劑之實例包 括微晶纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、聚伸烷基氧化物、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠(acacia mucilage)、明膠溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯啶酮、普維酮(povidone)、交聯普維酮(crospovidones)、蔗糖以及澱粉及澱粉衍生物。潤滑劑包括滑石、澱粉、硬脂酸鎂/硬脂酸鈣、石松及硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、海藻糖、離胺酸、白胺酸、卵磷脂、澱粉、高嶺土、鹽、甘露醇及磷酸二鈣。助滑劑包括(但不限於)膠態二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、褐藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括例如以下中之任一者：經批准認證之水溶性FD及C染料，其混合物；懸浮於氧化鋁水合物上之不可溶於水之FD及C染料，以及熟習此項技術者已知的高級染色劑或防偽彩色/乳白色添加劑。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇及人工甜味劑，諸如糖精，及多種噴霧乾燥香料。調味劑包括自植物(諸如水果)提取之天然調味劑，及產生令人合意的感覺或遮蔽不合意的口味之化合物的合成摻合物，諸如(但不限於)胡椒薄荷及水楊酸甲酯。濕潤劑包含丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。腸溶包衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。調節釋放型藥劑包括諸如Eudragit®系列之聚合物及纖維素酯。
化合物或其衍生物可以保護其免於胃之酸性環境的組合物形式提供。舉例而言，組合物可在腸溶包衣中調配，腸溶包衣在胃中維持組合物之完整性且在腸道中釋放活性化合物。組合物亦可與抗酸劑或其他此類成分組合調配。
當單位劑型為膠囊時，除上述類型之材料以外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。此外，單位劑型可含有改變劑量單元之物理形式之多種其他材料，例如糖包衣及其他腸溶劑包衣。化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、 粉片、撒佈物、口嚼錠或其類似物之組分投與。除活性化合物以外，糖漿亦可含有蔗糖作為甜味劑，及某些防腐劑、染料以及著色劑及調味劑。
活性物質亦可與不削弱所需作用之其他活性物質或與補充所需作用之物質混合，諸如抗酸劑、H2阻斷劑及利尿劑。活性成分為如本文中所描述之化合物或其衍生物。可包含較高濃度，高達約98重量%之活性成分。
在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟習此項技術者所知進行包覆，以改變或承受活性成分之溶解。因此，舉例而言，其可用習知腸溶可消化包衣，諸如水楊酸苯酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素包覆。
液體口服劑型包括水性溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或由非起泡顆粒復原之懸浮液，及由起泡顆粒復原之起泡製劑。水性溶液包括例如酏劑及糖漿。乳液為水包油型或油包水型。
酏劑為澄清、加糖、水醇性製劑。酏劑中使用之媒劑包括溶劑。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水性溶液且可含有防腐劑。乳液為二相系統，其中一種液體以小液珠形式分散於整個另一液體中。乳液中使用之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用懸浮劑及防腐劑。待復原成液體口服劑型之非起泡顆粒中使用的可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。待復原成液體口服劑型之起泡顆粒中使用的可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。染色劑及調味劑可用於所有以上劑型中。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及乙醇。乳液中使用的非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍、維格姆(Veegum)及阿拉伯膠。甜味劑包含蔗糖、糖漿、甘油及人工甜味劑，諸如糖精。濕潤劑包含丙二醇單硬脂酸酯、 脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括經批准認證之水溶性FD及C染料中之任一種，及其混合物。調味劑包含自植物(諸如果實)提取之天然調味劑，及產生合意的味覺之化合物之合成摻合物。
對於固體劑型，在一些實施例中，例如於碳酸伸丙酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液囊封於明膠膠囊中。此類溶液及其製備及囊封方法揭示於美國專利案第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中。對於液體劑型，例如於聚乙二醇中之溶液可用足量的易於量測之液體媒劑(例如水)稀釋以用於投藥。
或者，可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、三酸甘油酯、丙二醇酯(例如碳酸伸丙酯)及其他此類載劑中且將此等溶液或懸浮液囊封於硬明膠膠囊或軟明膠膠囊外殼中來製備液體或半固體口服調配物。其他適用的調配物包括美國專利案第RE28,819號及第4,358,603號中所闡述之調配物。簡言之，此類調配物包括(但不限於)含有以下之調配物：本文中提供之化合物；二烷基化單或聚亞烷基二醇，包括(但不限於)1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量；及一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯以及二硫胺甲酸酯。
其他調配物包括(但不限於)水性醇溶液，包括縮醛。此等調配物中使用之醇為具有一或多個羥基的任何水可混溶性溶劑，包括(但不限於)丙二醇及乙醇。縮醛包括(但不限於)低碳烷基醛之二(低碳烷基)縮醛，諸如乙醛二乙醇 縮乙醛。
在一些實施例中，本文中亦涵蓋特徵在於皮下、肌肉內或靜脈內注射之非經腸投藥。可注射劑可以習知形式，以液體溶液或懸浮液形式、以適合於在注射之前在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式或以乳液形式製備。可注射劑、溶液及乳液亦含有一或多種賦形劑。適合的賦形劑為例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，若需要，待投與之組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH值緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。
本文中亦涵蓋緩釋或持續釋放系統的植入，以便維持恆定的劑量水準(參見例如美國專利案第3,710,795號)。簡言之，將本文中所提供之化合物分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包圍，該外部聚合膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含之活性化合物的百分比主要取決於其特定性質，以及化合物之活性及個體之需求。
組合物之非經腸投藥包含靜脈內、皮下及肌肉內投藥。用於非經 腸投藥之製劑包括可立即用於注射之無菌溶液、在臨用之前可立即與溶劑組合的無菌無水可溶性產品(諸如凍乾粉末)(包括皮下錠劑)、可立即用於注射之無菌懸浮液、在臨用之前可立即與媒劑組合的無菌無水不可溶性產品以及無菌乳液。溶液可為水性或非水性的。
若靜脈內投與，則適合的載劑包括生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)，及含有增稠劑及增溶劑(諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物)之溶液。
非經腸製劑中使用之媒劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、錯隔劑或螯合劑及其他物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性非經腸媒劑包括植物來源之非揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。可將抑菌或抑真菌濃度之抗微生物劑添加至封裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞(thimerosal)、苯紮氯銨及苄索氯銨。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(Tween® 80)。金屬離子之錯隔劑或螯合劑包括EDTA。載劑亦包括用於水混溶性媒劑之乙醇、聚乙二醇及丙二醇；及用於pH值調節之氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
調節化合物之濃度，使得注射液提供有效量以產生所需藥理學作用。如此項技術中已知，精確劑量視患者或動物之年齡、體重、體表面積及狀況而定。
單位劑量非經腸製劑封裝於安瓿、小瓶或帶針注射器中。如此項技術中已知且實踐，所有用於非經腸投藥之製劑必須為無菌的。
說明性地，靜脈內或動脈內輸注含有活性化合物之無菌水溶液為一種有效投藥模式。另一實施例為視需要注射含有活動物質之無菌水性或油性溶液或懸浮液，以產生所需藥理學作用。
可注射劑經設計以用於局部及全身投藥。在一些實施例中，以所治療之組織計，治療有效劑量經調配以含有至少約0.01% w/w至約90% w/w或更高濃度，在某些實施例中，超過0.1% w/w之活性化合物。
化合物可以微米尺寸化或其他適合的形式懸浮或可經衍生化以產生更易溶之活性產物或產生前藥。所得混合物之形式視多種因素而定，包括所欲投藥模式及化合物於所選擇之載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善病狀之症狀且可憑經驗確定。
可藉由控制釋放手段或藉由一般熟習此項技術者熟知之遞送裝置來投與本文中所提供之活性成分。實例包括(但不限於)美國專利案第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；第6,699,500號及第6,740,634號中所描述之手段或裝置。此類劑型可用於提供使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微米粒子、脂質體、微球體或其組合之一或多種活性成分之緩慢或控制釋放，以提供不同比例之所需釋放特徵。可容易選擇一般熟習此項技術者 已知的適合的控制釋放調配物(包括本文中所描述之調配物)以與本文中所提供之活性成分一起使用。
所有控制釋放產品皆具有改良藥物療法，以使其優於由其未經控制的對應物所實現的作用之共同目標。理想的是，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放型製劑之特徵在於使用最少的原料藥、以最小的時間量治癒或控制病狀。控制釋放型調配物之優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。此外，控制釋放型調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且因此可影響副作用(例如不利作用)之發生。
大多數控制釋放型調配物經設計以初始釋放迅速產生所需治療作用之一定量之藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以維持此位準之治療或預防作用經歷一段延長之時間。為了在身體內維持此恆定的藥物位準，藥物必須以置換自身體代謝及排泄之藥物量的速率自劑型釋放。活性成份之控制釋放可藉由各種條件刺激，包括(但不限於)pH值、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投藥模式來投與藥劑。在一些實施例中，可使用泵(參見Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在其他實施例中，可使用聚合材料。在其他實施例中，控制釋放系統可置放於治療目標附近，亦即，因此僅需要全身劑量之一部分(參見例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984))。在一些實施例中，將控制釋放裝置引入個體中之免疫活化異常位點或腫瘤附近。其他控制釋放系統論述於Langer之評述(Science 249：1527-1533(1990))中。活性成分可分散於固體內部基質(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化 聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯)中，該固體內部基質由外部聚合薄膜(例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)圍繞，該外部聚合薄膜不溶於體液中。接著，在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合膜。此類非經腸組合物中所含活性成分之百分比主要取決於其特定性質以及個體需要。
本文中亦關注凍乾粉末，其可復原為溶液、乳液及其他混合物以用於投藥。其亦可復原且調配為固體或凝膠形式。
無菌凍乾粉末係藉由將本文中提供之化合物或其衍生物溶解於適合的溶劑中來製備。溶劑可含有改良粉末或由粉末製備之復原溶液的穩定性或其他藥理學組分之賦形劑。可使用之賦形劑包括(但不限於)抗氧化劑、緩衝劑及膨化劑。在一些實施例中，賦形劑係選自右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖及其他適合的試劑。溶劑可含有緩衝液，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或熟習此項技術者已知的其他此類緩衝液，其處於約中性pH值。進行溶液之後續無菌過濾，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，得到所需調配物。在一些實施例中，將所得溶液分配至小瓶中以用於凍乾。各小瓶將含有單劑量或多劑量之化合物。凍乾粉末可儲存在適合的條件下，諸如在約4℃至室溫下。
用注射用水復原此凍乾粉末，得到用於非經腸投藥之調配物。對 於復原，將凍乾粉末添加至無菌水或其他適合的載劑中。確切量取決於所選擇之化合物。此類量可憑經驗確定。
如關於局部及全身投藥所描述來製備局部混合物。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物，且可調配為乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡體、氣溶膠、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、經皮貼片或適用於局部投藥之任何其他調配物。
化合物或其衍生物可調配為氣溶膠以用於局部施用，諸如藉由吸入(參見例如美國專利案第4,044,126號、第4,414,209號及第4,364,923號，其描述用於遞送適用於治療發炎性疾病，尤其哮喘之類固醇之氣溶膠)。用於投與呼吸道之此等調配物可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合，呈用於噴霧器之氣溶膠或溶液形式，或用於吹入之微細粉末形式。在此類情況下，在一些實施例中，調配物之顆粒之質量中值幾何直徑將小於5微米，在其他實施例中，小於10微米。
適用於吸入之化合物或衍生物之口服吸入調配物包括定劑量吸入器、乾燥粉末吸入器及用於由噴霧器或定劑量液體分配系統投藥之液體製劑。對於定劑量吸入器及乾燥粉末吸入器，化合物或衍生物之結晶形式為藥物之較佳物理形式，以提供更好的產品穩定性。
除熟習此項技術者已知的粒度降低方法以外，可使用超臨界流體處理(其在此類用於吸入遞送之顆粒之製備中提供顯著優點)，藉由在單一步驟中製備具有所需尺寸之可吸入顆粒來產生化合物或衍生物之結晶顆粒(例如國際公開案第WO2005/025506號)。可選擇微晶之受控粒度以確保大部分化合物或衍生物沈積於肺中。在一些實施例中，此等顆粒之質量中值空氣動力學直徑為約0.1至約10微米，在其他實施例中，約1至約5微米且在其他實施例中，約1.2至約3微米。
惰性及不可燃HFA推進劑係選自HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)及HFA 227e(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)且係單獨或以匹配化合物或衍生物之晶體顆粒的密度之比率提供。亦選擇比率以確保產物懸浮液避免不利的沈降或乳膏化(其可沈澱不可逆的聚集物)且實際上促進鬆散凝聚系統，其在振盪時易於分散。對於pMDI罐，認為鬆散凝聚系統可良好地提供最佳穩定性。作為調配物之特性之結果，調配物不含乙醇且不含界面活性劑/穩定劑。
化合物可經調配以用於區域或局部施用，諸如以凝膠、乳膏及洗劑形式表面施用於皮膚及黏膜(諸如於眼中)，及施用於眼部或用於腦池內或脊椎內施用。涵蓋局部投藥以用於經皮遞送以及向眼部或黏膜投藥，或用於吸入療法。亦可投與單獨的或與其他賦形劑組合的活性化合物之鼻用溶液。
對於經鼻投藥，製劑可含有溶解或懸浮於液體載劑，特定言之，水性載劑中之酯化膦酸酯化合物以用於氣溶膠施用。載劑可含有溶解劑或懸浮劑(諸如丙二醇)、界面活性劑、吸收增強劑(諸如卵磷脂或環糊精)或防腐劑。
溶液，尤其意欲用於經眼使用之溶液，可用適合的鹽調配為0.01%-10%等張溶液，pH值為約5-7.4。
本文中亦涵蓋其他投藥途徑，諸如經皮貼片，包括離子導入及電泳裝置，及直腸投藥。
包括離子導入及電泳裝置之經皮貼片已為熟習此項技術者所熟知。舉例而言，此類貼片揭示於美國專利案第6,267,983號、第6,261,595號、第6,256,533號、第6,167,301號、第6,024,975號、第6,010,715號、第5,985,317號、第5,983,134號、第5,948,433號及第5,860,957號。
舉例而言，用於直腸投藥之劑型為用於全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。直腸栓劑在本文中意謂插入直腸之固體，其在體溫下熔融或軟化，從而釋放一或多種藥理學或治療活性成分。直腸栓劑中使用之物質為基質或媒 劑及用於提高熔點之試劑。基質之實例包括可可脂(可可屬油)、甘油-明膠、聚乙二醇(聚氧乙烯二醇)及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適合的混合物。可使用各種基質之組合。用於提高栓劑之熔點之試劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮方法或藉由模製來製備。在一個實施例中，直腸栓劑之重量為約2至3g。用於經直腸投藥之錠劑及膠囊係使用相同物質及藉由與用於口服投藥之調配物相同之方法製造。
本文中所提供之化合物或其衍生物亦可經調配以靶向所治療之個體的身體之特定組織、受體或其他區域。許多此類靶向方法為熟習此項技術者熟知的。本文中涵蓋所有此類靶向方法用於本發明之組合物中。關於靶向方法之非限制性實例，參見例如美國專利案第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。
在一些實施例中，脂質體懸浮液(包括組織靶向脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如美國專利案第4,522,811號中所描述來製備。簡言之，可藉由在燒瓶內部上乾燥磷脂醯基膽鹼及磷脂醯基絲胺酸(7：3莫耳比)來形成脂質體，諸如多層囊泡(MLV)。添加本文中所提供之化合物於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中之溶液且振盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得囊泡以移除未囊封之化合物，藉由離心來粒化，且接著再懸浮於PBS中。
化合物或衍生物可以含有以下之製品形式封裝：封裝材料、封裝材料內之本文中所提供之化合物或其衍生物(其可有效治療、預防或改善疾病或病症之一或多種症狀，見上文)及指示化合物或組合物或其衍生物用於治療、預 防或改善疾病或病症之一或多種症狀(見上文)之標籤。
本文中所提供之製品含有封裝材料。用於封裝產品之封裝材料為熟習此項技術者所熟知的。參見例如美國專利案第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及適用於所選擇的調配物及預期投藥及治療模式之任何封裝材料。涵蓋本文中所提供之化合物及組合物之各種調配物以及用於本文中所描述之任何疾病或病症之各種治療。
劑量
對於用於治療或預防感染性疾病，本文中所描述之化合物或其醫藥組合物係以治療有效量投與或施用。在人類治療學中，醫師將根據預防性或治癒性治療且根據所治療之個體特有之年齡、體重、疾病狀態及其他因素來確定最適合的給藥方案。本文中所提供之調配物中的活性成分之量(其將有效預防或治療感染性疾病)將視疾病或病狀之性質及嚴重程度以及投與活性成分之途徑而變化。頻率及劑量亦將根據各個體特有之因素，視所投與之特定療法(例如治療性或預防性藥劑)、感染之嚴重程度、投藥途徑以及個體之年齡、身體、體重、反應及過往病史而變化。
調配物之例示性劑量包括以每公斤個體體重計，毫克或微克量之活性化合物(例如約1微克/公斤至約50毫克/公斤、約10微克/公斤至約30毫克/公斤、約100微克/公斤至約10毫克/公斤或約100微克/公斤至約5毫克/公斤)。
在一些實施例中，治療有效劑量應產生約0.001ng/ml至約50-200μg/ml之活性成分之血清濃度。在其他實施例中，組合物應提供約0.0001毫克至約70毫克化合物/公斤體重/天之劑量。製備單位劑型以提供每單位劑型約0.01mg、0.1mg或1mg至約500mg、1000mg或5000mg且在一些實施例中，約10mg至約500mg活性成分或必需成分之組合。
活性成分可一次性投與，或可分成多次較小劑量每隔一定時間投與。應理解，治療之確切劑量及持續時間將隨所治療之疾病而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料或後續臨床測試外推而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀之嚴重程度變化。此外應理解，對於任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投藥之人員的專業判斷而隨時間調節，且本文中所闡述之濃度範圍僅為例示性且不意欲限制所主張之組合物之範疇或實踐。
在一些情況下，如一般熟習此項技術者將顯而易見，可能需要使用不屬於本文中所揭露之範圍內之活性成分之劑量。此外，應注意，臨床醫師或治療醫師將知曉如何及何時結合個體反應來中斷、調節或終止療法。
對於全身投藥，可首先由活體外分析法評估治療有效劑量。舉例而言，可在動物模型中調配劑量以實現包括如在細胞培養物中測定之IC50(亦即，引起50%的細胞培養物死亡之測試化合物之濃度)或如在細胞培養物中測定之IC100(亦即，引起100%的細胞培養物死亡之測試化合物之濃度)之循環濃度範圍。此類資訊可用於更準確地測定適用於人類之劑量。
亦可使用此項技術中熟知的技術，由活體內資料(例如動物模型)評估初始劑量。一般熟習此項技術者可基於動物資料容易地最佳化對人類之投藥。
或者，可藉由比較本文中所揭露之化合物與已知藥劑之IC50、MIC及/或I100且相應地調節初始劑量，由所投與之已知藥劑之劑量來測定初始劑量。可藉由常規最佳化，由此等初始值獲得最佳劑量。
在局部投藥或選擇性吸收之情況下，所使用之化合物之有效局部濃度可能與血漿濃度無關。熟習此項技術者將能夠在無不當實驗之情況下最佳化治療有效局部劑量。
理想地，本文中所描述之化合物之治療有效劑量將提供治療益處而不引起實質毒性。可在細胞培養物或實驗動物中使用標準醫藥學程序測定化合物之毒性，例如藉由測定LD50(引起50%的群體死亡之劑量)或LD100(引起100%的群體死亡之劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數。呈現高治療指數之化合物為較佳的。由此等細胞培養物分析法及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類之無毒性之劑量範圍。本文中所描述之化合物之劑量較佳處於包括有效劑量之循環濃度範圍內，該有效劑量具有極少或不具有毒性。劑量可視所使用之劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。確切調配物、投藥途徑及劑量可由個別醫師鑒於患者之病狀來選擇(參見例如Fingl等人，1975,In：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第1章，第1頁)。
可間歇地重複療法。在某些實施例中，可重複本文中所提供之相同調配物之投藥且投藥可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他實施例中，投藥可間隔。
化合物及組合物之使用方法
本文中所描述之化合物及組合物可用於廣泛多種應用，以治療或預防由IL-17A直接或間接介導之疾病或病狀。此類疾病包括發炎性疾病及病狀、增生性疾病(例如癌症)、自體免疫疾病及本文中所描述之其他疾病。該等方法通常涉及向個體投與治療有效量之本文中所揭露之化合物或其藥物組合物。
IL-17A之位準增加與若干病狀相關，包括氣管發炎、類風濕性關節炎(RA)、骨關節炎、骨侵蝕、腹膜內膿腫及黏連、發炎性腸病(IBD)、同種異體移植排斥反應、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、某些類型之癌症、血管生成、動脈粥樣硬化及多發性硬化(MS)。RA患者之滑膜組織中之IL-17A及IL-17R皆上調。IL-17A經由IL-1-β及TNF-α依賴性及非依賴性路徑發揮其在RA之發病機制中之作用。IL-17A刺激其他細胞介素及趨化介素之分泌，例如 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8及Gro-α。IL-17A直接促進RA中之疾病進程。向小鼠膝部中注射IL-17A可促進關節損壞而與IL-Iβ活性無關(Ann Rheum Dis 2000,59：529-32)。抗IL-1β抗體對IL-17A誘導之發炎及關節損傷無作用(J Immunol 2001,167：1004-1013)。在SCW誘導之鼠類關節炎模型中，IL-17A誘導野生型以及IL-1β基因剔除及TNF-α基因剔除小鼠中之發炎性細胞浸潤及蛋白聚糖消耗。IL-17A基因剔除小鼠在不存在抗原攻擊之情況下，在表現型方面為正常的，但在II型膠原蛋白免疫接種後關節炎顯著減輕(J Immunol 2003,171：6173-6177)。亦在罹患僵直性脊椎炎之患者之小面關節中觀測到IL-17A分泌細胞之位準增加(H Appel等人，Arthritis Res Therap 2011,13：R95)。
多發性硬化為一種自體免疫疾病，其特徵在於中樞神經系統(CNS)發炎及髓鞘周圍軸突損傷。MS之標誌為T細胞浸潤至CNS中。與緩解相比，在MS臨床惡化期間偵測到更高數目之表現IL-17A mRNA之血液單核細胞(MNC)(Multiple Sclerosis,5：101-104,1999)。此外，在IL-17A基因剔除小鼠中顯著抑制實驗性自體免疫腦脊髓炎(「EAE」)，MS之一種臨床前動物模型。
在一些實施例中，提供一種用於治療或預防病狀之方法，該病狀包括(但不限於)氣管發炎、僵直性脊椎炎、哮喘、RA(包括青少年RA)、骨關節炎、骨侵蝕、腹膜內膿腫及黏連、IBD、克羅恩氏病(Crohn's disease)、同種異體移植排斥反應、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、某些類型之癌症、血管生成、動脈粥樣硬化及MS以及其他發炎性病症、病狀、疾病或病況，包括(但不限於)：紅斑狼瘡、對過敏原暴露之反應、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)相關胃炎、支氣管哮喘、同種異體移植排斥反應(例如腎)、全身性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎。
在其他實施例中，提供一種用於治療或預防病狀之方法，該病狀包括(但不限於)白塞氏病(Behcet's disease)、潰瘍性結腸炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、類肉瘤病、全身性硬化症、胰島素依賴型糖尿病、 敗血性休克症候群、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、發炎性眼病及葡萄膜炎。
在另一態樣中，提供一種用於治療罹患與IL-17A之位準升高相關的疾病或病狀之患者之方法，其包含以下步驟：a)測定患者中之一或多種IL-17A誘導之趨化介素或效應子之位準是否升高；及b)若患者中之一或多種IL-17A趨化介素或效應子之位準升高，則向患者投與有效量之式I化合物保持足以治療疾病或病狀之時間。IL-17A趨化介素或效應子可為IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、PGE2或IFN-γ中之一或多者。
用於測定患者中之IL-17A或其任何趨化介素或效應子之位準之方法為此項技術中熟知的。通常，自患者獲得組織或生物體液樣品且用可商購之抗體或套組進行ELISA(例如Quantikine IL-17A ELISA；R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)。可獲得可用於IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、PGE2及IFN-γ的可商購之抗體及套組。
組合療法
本文中所揭露之化合物及組合物亦可與一或多種其他活性成分組合使用。在某些實施例中，化合物可與另一種治療劑組合或依序投與。此類其他治療劑包括已知用於治療、預防或改善與例如發炎、癌症或自體免疫疾病相關之一或多種症狀之治療劑。
因此，在某些情況下，涵蓋共同投與治療有效量之消炎劑。消炎劑可為水楊酸鹽、雙氯芬酸(diclofenac)、乙醯氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、溴芬酸(bromfenac)、依託度酸(etodolac)、吲哚美辛(indometacin)、萘丁美酮(nabumetone)、奧沙美辛(oxametacin)、丙谷美辛(proglumetacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、吡羅昔康(piroxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、布洛芬(ibuprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)、卡洛芬(carprofen)、 右布洛芬(dexibuprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、異丁普生(ibuproxam)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、胺基安替比林(ampyrone)、阿紮丙酮(azapropazone)、氯非宗(clofezone)、酮保泰松(kebuzone)、安乃近(metamizole)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、安替比林(phenazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、塞內昔布(celecoxib)、依他昔布(etoricoxib)、盧米羅可(lumiracoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)或布地奈德(budesonide)。
在其他情況下，涵蓋共同投與治療有效量之用於治療多發性硬化之藥劑。在某些情況下，用於治療多發性硬化之藥劑可為干擾素β-2、干擾素β-1、格拉默(glatiramer)、那他珠單抗(natalizumab)或米托蒽醌(mitoxantrone)。
應理解，認為本文中所提供之化合物及醫藥組合物與一或多種以上治療劑及任擇的一或多種其他藥理學活性物質之任何適合的組合屬於本揭露內容之範疇內。在一些實施例中，在一或多種其他活性成分之前或之後投與本文中所提供之化合物及醫藥組合物。
本文中所引用的所有公開案及專利案皆以全文引用之方式併入。
提供以下實例僅為達成說明性目的，且不意欲限制本發明之範疇。
實例
實例1：(2R)-3-(4-硝基苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯(2)
Figure 109103773-A0305-02-0115-194
向丙酸(6.9mL，92.1mmol，1.2當量)於DMF(120mL)中之溶液中添加HATU(43.8g，115mmol，1.5當量)及DIPEA(26.7mL，153mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著添加(2R)-2-胺基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽1(20.0g，76.7mmol，1.0當量)及DIPEA(26.7mL，153mmol，2.0當量)於DMF(80.0mL)中之溶液。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(2L)稀釋且接著用EtOAc(2×500mL)萃取。有機層用冰冷的鹽水(2×1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈淺棕色固體狀之2(21.5g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=8.0Hz,1H),8.20-8.12(m,2H),7.55-7.47(m,2H),4.56(ddd,J=9.7,8.0,5.3Hz,1H),3.63(s,3H),3.17(td,J=13.7,6.3Hz,1H),3.03(dd,J=13.7,9.8Hz,1H),2.71(d,J=17.0Hz,1H),2.05(qd,J=7.6,1.4Hz,2H),1.25(q,J=7.3,6.6Hz,3H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.91min；m/z=281.0，對於[M+H]+。
實例2：(2R)-3-(4-胺基苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯(3)
Figure 109103773-A0305-02-0115-196
向2(21.5g，76.7mmol，1.0當量)於EtOH(383.5mL)及THF(383.5mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(1.63g，15.3mmol，0.20當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物 4小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用THF(50mL)及EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之3(19.1g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(d,J=7.7Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),6.50-6.42(m,2H),(4.90 br s,2H),4.40-4.26(m,2H),3.58(s,3H),2.81(dd,J=13.8,5.8Hz,1H),2.76-2.64(m,2H),2.07(q,J=7.6Hz,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.76min；m/z=251.1，對於[M+H]+。
實例3：(R)-3-(4-((S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-2-環己基乙醯胺基)苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯(5)
Figure 109103773-A0305-02-0116-197
向Z-Chg-OH 4(0.816g，2.80mmol，1.2當量)於DMF(12.0mL)中之溶液中添加HATU(1.34g，3.51mmol，1.5當量)及DIPEA(1.22mL，7.02mmol，3.0當量)，且接著在室溫下攪拌10分鐘。添加3(0.585g，2.34mmol，1.0當量)於DMF(10.0mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用EtOAc/庚烷(9：1)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之5(1.10g，94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1H),8.78-8.09(m,2H),7.55-7.27(m,8H),7.13(d,J=8.1Hz,2H),5.03(s,2H),4.43(td,J=8.6,5.6Hz,1H),4.00(t,J=8.3Hz,1H),3.61(s,3H),3.16-3.07(m,1H),2.96(dd,J=13.8,5.6Hz,1H),2.83(dd,J=13.8,9.2Hz,1H),2.07(q,J=7.6Hz,2H),1.76-1.51(m,4H),1.17-0.99(m,5H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.14min；m/z=541.3，對於[M+H]+。
實例4：(R)-3-(4-((S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基)苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯(6)
Figure 109103773-A0305-02-0117-200
向5(11.65g，22.3mmol，1.0當量)於EtOH(580mL)及THF(580mL)中之經脫氣之懸浮液中添加Pd(OH)2/C(2.33g，20莫耳%)及1M HCl水溶液(23.1mL，1.03當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(500mL)及THF(500mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到殘餘物，用MTBE(20mL)濕磨，得到呈白色固體狀之6(9.42g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(s,1H),8.31(dd,J=35.0,6.4Hz,4H),7.64-7.48(m,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),4.43(m,1H),3.83(t,J=5.7Hz,1H),3.60(s,3H),2.98(dd,J=13.7,5.5Hz,1H),2.91-2.79(m,1H),2.71(d,J=16.9Hz,1H),2.07(q,J=7.6Hz,2H),1.74-1.58(m,4H),1.21-1.00(m,5H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.97min；m/z=390.1，對於[M+H]+。
實例5：(R)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯(7)
Figure 109103773-A0305-02-0117-199
向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(3.35g，26.5mmol，1.2當量)於DMF(200 mL)中之溶液中添加HATU(12.6g，33.2mmol，1.5當量)及DIPEA(15.4mL，88.4mmol，4.0當量)且接著在室溫下攪拌10分鐘。添加6(9.42g，22.1mmol，1.0當量)於DMF(180mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用Et2O/MeCN(4：1)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之7(8.50g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),8.22(d,J=7.9Hz,1H),7.60-7.41(m,3H),7.22-6.99(m,3H),4.44-4.42(m,2H),4.03(s,3H),3.60(s,3H),3.13(s,1H),3.00-2.78(m,2H),2.07(q,J=7.5Hz,2H),1.89-1.54(m,6H),1.16(s,3H),1.05-0.85(m,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.02min；m/z=498.1，對於[M+H]+。
實例6：(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-2-丙醯胺基丙酸(8)
Figure 109103773-A0305-02-0118-201
向7(8.50g，17.1mmol，1.0當量)於THF(215mL)及MeOH(51mL)中之懸浮液中添加1M LiOH溶液(51.3mL，51.3mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時且接著濃縮至乾燥。使殘餘物懸浮於水(400mL)中且接著用濃HCl(pH=1.0)酸化。所得沈澱物在真空中過濾且用Et2O(3×100mL)洗滌，得到呈白色固體狀之8(8.22g，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.66(s,1H),10.16(s,1H),8.49(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.71-7.36(m,3H),7.27-6.96(m,3H),4.49-4.23(m,2H),4.03(s,3H),2.98(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),2.79(dd,J=13.8,9.5Hz,1H),2.06(q,J=7.5Hz,2H),1.91-1.52(m,5H),1.46-0.95(m,5H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.74min；m/z=484.1， 對於[M+H]+。
實例7：用於合成101、106、108-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146及147之通用程序A
Figure 109103773-A0305-02-0119-202
向(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-2-丙醯胺基丙酸8(1.0當量)於DMF(0.05M)中之溶液中添加HATU(1.5當量)及DIPEA(3.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。添加所需胺(1.5當量)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到殘餘物，用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由反相管柱層析純化，得到101、106、108-125、127、130、133、137、138、140、141、143、144、146及147。
實例8：N-((S)-1-環己基-2-(4-((R)-3-(4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(106)
Figure 109103773-A0305-02-0119-203
在通用程序A之後，使8(0.038g，0.079mmol，1.0當量)與1-(環丙基甲基)哌嗪(0.013g，0.094mmol，1.2當量)、HATU(0.045g，0.119mmol，1.5當量)及DIPEA(0.04mL，0.237mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之106(9.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),8.17(d,J=8.3Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=2.1Hz,1H),4.88(q,J=7.6Hz,1H),4.40(t,J=8.6Hz,1H),4.10(q,J=5.3Hz,2H),4.03(s,3H),3.18(d,J=5.1Hz,8H),2.86(dd,J=13.2,7.5Hz,1H),2.75-2.67(m,1H),2.28(s,2H),2.06(q,J=7.6Hz,3H),1.91-1.51(m,4H),1.44-0.97(m,4H),0.92(t,J=7.6Hz,3H),0.74(s,1H),0.45-0.35(m,2H)-0.10-0.00(m,2H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.01min；m/z=606.5，對於[M+H]+。
實例9：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-2-基]丙醯胺(109)
Figure 109103773-A0305-02-0120-204
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-苯基哌嗪(0.020g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之109(41.3mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10 min；m/z=628.3，對於[M+H]+。
實例10：N-((S)-1-環己基-2-(4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(101)
Figure 109103773-A0305-02-0121-205
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-甲基哌嗪(0.012g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之101(28.4mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.96min；m/z=566.2，對於[M+H]+。
實例11：(R)-4-((R)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-2-丙醯胺基丙醯基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(138)
Figure 109103773-A0305-02-0121-206
在通用程序A之後，使8(0.100g，0.206mmol，1.0當量)與 (R)-1-Boc-2-苯基哌嗪(0.065g，0.248mmol，1.2當量)、HATU(0.118g，0.310mmol，1.5當量)及DIPEA(0.1mL，0.618mmol，3.0當量)在DMF(4mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之138(240mg)。
實例12：(S)-4-((R)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-2-丙醯胺基丙醯基)-2-苯基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(141)
Figure 109103773-A0305-02-0122-207
在通用程序A之後，使8(0.100g，0.206mmol，1.0當量)與(S)-1-Boc-2-苯基哌嗪(0.065g，0.248mmol，1.2當量)、HATU(0.118g，0.310mmol，1.5當量)及DIPEA(0.1mL，0.618mmol，3.0當量)在DMF(4mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之141(115mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.18min；m/z=728.4，對於[M+H]+。
實例13：N-((1S)-1-環己基-2-(4-((2R)-3-(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(110)
Figure 109103773-A0305-02-0123-208
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-甲基-2-苯基哌嗪(0.022g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之110(33.9mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.07min；m/z=642.3，對於[M+H]+。
實例14：(2R)-2-苯甲基-4-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-2-丙醯胺基內醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(144)
Figure 109103773-A0305-02-0123-209
在通用程序A之後，使8(0.100g，0.206mmol，1.0當量)與(R)-1-Boc-2-苯甲基哌嗪(0.068g，0.248mmol，1.2當量)、HATU(0.118g，0.310mmol，1.5當量)及DIPEA(0.10mL，0.618mmol，3.0當量)在DMF(4mL)中反 應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之144(121.8mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.20min；m/z=742.6，對於[M+H]+。
實例15：(2S)-2-苯甲基-4-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-2-丙醯胺基丙醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(147)
Figure 109103773-A0305-02-0124-210
在通用程序A之後，使8(0.100g，0.206mmol，1.0當量)與(S)-1-Boc-2-苯甲基哌嗪(0.068g，0.248mmol，1.2當量)、HATU(0.118g，0.310mmol，1.5當量)及DIPEA(0.10mL，0.618mmol，3.0當量)在DMF(4mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之147(110.5mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.20min；m/z=742.6，對於[M+H]+。
實例16：N-((1S)-2-(4-((2R)-3-(3-苯甲基-4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(108)
Figure 109103773-A0305-02-0124-211
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與2-苯甲基-1-甲基哌嗪(0.024g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之108(31.0)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.07min；m/z=656.3，對於[M+H]+。
實例17：N-((1S)-1-環己基-2-(4-((2R)-3-(4-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(111)
Figure 109103773-A0305-02-0125-212
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-茚-1-基-哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.310mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之111(6.4mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.12min；m/z=668.4，對於[M+H]+。
實例18：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(2-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(112)
Figure 109103773-A0305-02-0126-213
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-(2-氰基苯甲基)哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.0當量)、HATU(0.059g，1.5mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之112(18.5mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.43min；m/z=667.3，對於[M+H]+。
實例19：N-((S)-1-環己基-2-(4-((R)-3-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(115)
Figure 109103773-A0305-02-0126-214
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪(0.020g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在 逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之115(136mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.09min；m/z=672.3，對於[M+H]+。
實例20：N-((S)-1-環己基-2-(4-((R)-3-(4-(2-(羥基甲基)苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(118)
Figure 109103773-A0305-02-0127-215
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與[2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]甲醇(0.026g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，1.55mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之118(18.8mg)。
UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.43min；m/z=672.3，對於[M+H]+。
實例21：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(2-氯苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(121)
Figure 109103773-A0305-02-0128-216
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與2-氯苯甲基哌嗪(0.026g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之121(17.6mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.47min；m/z=676.2，對於[M+H]+。
實例22：N-((1S)-1-環己基-2-側氧基-2-(4-((2R)-3-側氧基-3-(4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基)-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(113)
Figure 109103773-A0305-02-0128-217
在通用程序A之後，使8(0.057g，0.118mmol，1.0當量)與1-(1-苯基乙基)哌嗪(0.027g，0.141mmol，1.2當量)、HATU(0.067g，0.177mmol，1.5當量)及DIPEA(0.66mL，0.354mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在 急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之113(3.8mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.49min；m/z=656.6，對於[M+H]+。
實例23：N-((S)-1-環己基-2-(4-((R)-3-(4-(3-羥基苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(116)
Figure 109103773-A0305-02-0129-219
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與3-(哌嗪-1-基甲基)苯酚(0.024g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之116(10.0)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.38min；m/z=658.3，對於[M+H]+。
實例24：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(3-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(119)
Figure 109103773-A0305-02-0130-220
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-(3-氰基苯甲基)哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之119(23.8mg)。
實例25：N-((S)-1-環己基-2-(4-((R)-3-(4-(3-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(122)
Figure 109103773-A0305-02-0130-221
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與含1-(3-甲氧基苯甲基)哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之122(24.4mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt =2.49min；m/z=672.3，對於[M+H]+。
實例26：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(3-氯苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(114)
Figure 109103773-A0305-02-0131-222
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-(3-氯苯甲基)哌嗪(0.027g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之114(14.8mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=2.55min；m/z=676.2，對於[M+H]+。
實例27：N-((S)-1-環己基-2-(4-((R)-3-(4-(4-羥基苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(117)
Figure 109103773-A0305-02-0131-223
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與4-((哌嗪-1-基)甲基)苯酚(0.024g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之117(14.4mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.36min；m/z=658.4，對於[M+H]+。
實例28：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(4-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(120)
Figure 109103773-A0305-02-0132-224
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-(4-氰基苯甲基)哌嗪(0.025g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之120(13.4mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.45min；m/z=667.3，對於[M+H]+。
實例29：N-((S)-1-環己基-2-(4-((R)-3-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(123)
Figure 109103773-A0305-02-0133-225
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪(0.026g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之123(14.5mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.48min；m/z=672.3，對於[M+H]+。
實例30：N-((S)-2-(4-((R)-3-(4-(4-氯苯甲基)哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(124)
Figure 109103773-A0305-02-0133-226
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與1-(4-氯苯甲基)哌嗪(0.026g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在 逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之124(16.5mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.56min；m/z=676.3，對於[M+H]+。
實例31：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-{4-[(2-羥基苯基)甲基]哌嗪-1-基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(127)
Figure 109103773-A0305-02-0134-228
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與2-[(哌啶-4-基)甲基]苯酚(0.024g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之127(32.5mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.81min；m/z=658.6，對於[M+H]+。
實例32：N-((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(4-((R)-3-側氧基-2-丙醯胺基-3-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)丙基)苯基胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(130)
Figure 109103773-A0305-02-0135-229
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與2-[(哌嗪-1-基)甲基]吡啶(0.026g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之130(17.3mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.34min；m/z=643.3，對於[M+H]+。
實例33：N-((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(4-((R)-3-側氧基-2-丙醯胺基-3-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)丙基)苯基胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(133)
Figure 109103773-A0305-02-0135-230
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與3-[(哌嗪-1-基)甲基]吡啶(0.022g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在 逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之133(32.4)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.96min；m/z=643.3，對於[M+H]+。
實例34：N-((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(4-((R)-3-側氧基-2-丙醯胺基-3-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)丙基)苯基胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(125)
Figure 109103773-A0305-02-0136-231
在通用程序A之後，使8(0.066g，0.136mmol，1.0當量)與4-[(哌嗪-1-基)甲基]吡啶(0.029g，0.163mmol，1.2當量)、HATU(0.078g，0.204mmol，1.5當量)及DIPEA(0.07mL，0.408mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之125(36.2mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=2.20min；m/z=643.3，對於[M+H]+。
實例35：N-[(2R)-1-[(2S)-2-苯甲基-4-甲基哌嗪-1-基]-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(137)
Figure 109103773-A0305-02-0137-232
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與(3R)-(3S)-苯甲基-1-甲基哌嗪(0.024g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g，0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之137(16.6mg)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=3.11min；m/z=656.6，對於[M+H]+。
實例36：N-[(2R)-1-[(2R)-2-苯甲基-4-甲基哌嗪-1-基]-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(140)
Figure 109103773-A0305-02-0137-233
在通用程序A之後，使8(0.050g，0.103mmol，1.0當量)與(3S)-(3R)-苯甲基-1-甲基哌嗪(0.024g，0.124mmol，1.2當量)、HATU(0.059g， 0.155mmol，1.5當量)及DIPEA(0.05mL，0.309mmol，3.0當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之140(9.0)。UPLC-MS(鹼性5min)：rt=3.12min；m/z=656.6，對於[M+H]+。
實例37：(R)-2-苯甲基-4-((R)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-2-丙醯胺基丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(148)
Figure 109103773-A0305-02-0138-234
在通用程序A之後，使8(0.150g，0.310mmol，1.0當量)與(3S)-3-苯甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.103g，0.372mmol，1.2當量)、HATU(0.177g，0.465mmol，1.5當量)及DIPEA(0.16mL，0.930mmol，3.0當量)在DMF(6mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之148(123.6mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.21min；m/z=742.3，對於[M+H]+。
實例38：(S)-2-苯甲基-4-((R)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-2-丙醯胺基丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(147)
Figure 109103773-A0305-02-0138-235
在通用程序A之後，使8(0.200g，0.414mmol，1.0當量)與(3R)-3-苯甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.137g，0.496mmol，1.2當量)、HATU(0.236g，0.620mmol，1.5當量)及DIPEA(0.22mL，1.24mmol，3.0當量)在DMF(8mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之147(171.5mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.21min；m/z=742.3，對於[M+H]+。
實例39：用於合成102、104、105及107之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0139-236
向138或141或144或147(1.0當量)於DCM(5倍體積)中之溶液中添加含4N HCl之二噁烷(5倍體積)且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物濃縮至乾燥，得到殘餘物，用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化，分別得到102或104或105或107。
實例40：N-((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(4-((R)-3-側氧基-3-((R)-3-苯基哌嗪-1-基)-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(104)
Figure 109103773-A0305-02-0139-237
在通用程序B之後，使138(0.115g，0.158mmol，1.0當量)與含4N HCl之二噁烷(0.6mL)在DCM(0.6mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之104(27.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.03min；m/z=628.3，對於[M+H]+。
實例41：N-((S)-1-環己基-2-側氧基-2-(4-((R)-3-側氧基-3-((S)-3-苯基哌嗪-1-基)-2-丙醯胺基丙基)苯基胺基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(107)
Figure 109103773-A0305-02-0140-238
在通用程序B之後，使141(0.231g，0.317mmol，1.0當量)與含4N HCl之二噁烷(1.15mL)在DCM(4.6mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之107(32.4mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.02min；m/z=628.3，對於[M+H]+。
實例42：N-[(2R)-1-[(3R)-3-苯甲基哌嗪-1-基]-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺鹽酸鹽(102)
Figure 109103773-A0305-02-0141-239
在通用程序B之後，使144(0.104g，0.317mmol，1.0當量)與含4N HCl之二噁烷(0.52mL)在DCM(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之102(32.3mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.03min；m/z=642.5，對於[M+H]+。
實例43：N-[(2R)-1-[(3S)-3-苯甲基哌嗪-1-基]-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺鹽酸鹽(105)
Figure 109103773-A0305-02-0141-240
在通用程序B之後，使147(0.097g，0.130mmol，1.0當量)與含4N HCl之二噁烷(0.49mL)在DCM(2mL)中反應，隨後獲得呈白色固體狀之105(32.3mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.03min；m/z=642.5，對於[M+H]+。
實例44：(2R)-3-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯)(11)
Figure 109103773-A0305-02-0142-241
在0℃下，向(2R)-3-(4-胺基苯基)-2-丙醯胺基丙酸乙酯3(19.1g，76.3mmol，1.0當量)於DCM(150mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(18.3g，83.9mmol，1.1當量)及DIPEA(39.9mL，229mmol，3.0當量)。在0℃下攪拌所得混合物1小時且接著在室溫下攪拌72小時。用飽和NaHCO3水溶液(250mL)稀釋反應混合物且分離有機層且用鹽水(250mL)洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-100% EtOAc，異己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之11(15.5g，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.25(s,1H),8.18(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.12-7.04(m,2H),4.40(ddd,J=9.2,7.8,5.6Hz,1H),3.59(s,3H),3.18(d,J=5.3Hz,1H),2.93(dd,J=13.8,5.6Hz,1H),2.80(dd,J=13.8,9.2Hz,1H),2.07(qd,J=7.6,1.1Hz,2H),1.47(s,9H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.04min；m/z=351.1，對於[M+H]+。
實例45：(2R)-3-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}苯基)-2-丙醯胺基丙酸酯)(12)
Figure 109103773-A0305-02-0142-242
向11(15.5g，44.2mmol，1.0當量)於THF(150mL)及MeOH(50mL)中之溶液中添加1M LiOH溶液(53.1mL，53.1mmol，1.2當量)。在室溫下 攪拌所得混合物1小時且接著濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之12(15.1g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.12(s,1H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.95(dd,J=7.3,4.3Hz,3H),3.87(q,J=5.4Hz,1H),2.97(dd,J=13.1,5.2Hz,1H),2.83(dd,J=13.1,5.2Hz,1H),2.01(q,J=7.6Hz,2H),1.46(s,9H),0.94(t,J=7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.77min；m/z=337.0，對於[M+H]+。
實例46：N-{4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺基甲酸第三丁酯)(13)
Figure 109103773-A0305-02-0143-243
向12(5.1g，14.9mmol，1.0當量)於DMF(50mL)中之溶液中添加HATU(8.5g，22.3mmol，1.5當量)及DIPEA(7.8mL，44.7mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著添加N-苯甲基哌嗪(3.1mL，17.9mmol，1.2當量)。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(500mL)稀釋且接著用EtOAc(2×500mL)萃取。有機層用冰冷的鹽水(2×1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈棕色固體狀之13(6.7g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.27(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.38-7.21(m,8H),7.10-7.03(m,2H),4.84(q,J=7.6Hz,1H),2.93-2.78(m,2H),2.76-2.64(m,2H),2.35-2.09(m,4H),2.05(q,J=7.6Hz,2H),1.81(s,1H),1.47(s,9H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.14min；m/z=495.1，對於[M+H]+。
實例47：N-[(2R)-3-(4-胺基苯基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基] 丙醯胺(14)
Figure 109103773-A0305-02-0144-244
向13(3.70g，7.48mmol，1.0當量)於DCM(40mL)中之溶液中添加TFA(7.5mL)且在室溫下攪拌所得混合物24小時。反應混合物濃縮至乾燥且在飽和NaHCO3水溶液(10mL)中攪拌殘餘物，得到沈澱物，將其過濾且用Et2O洗滌，得到呈絮狀黃色固體狀之14(2.30g，78%)。產物未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.91min；m/z=395.1，對於[M+H]+。
實例48：用於合成16a-e之通用程序C
Figure 109103773-A0305-02-0144-245
向所需胺基酸15a-e(1.0-1.2當量)於DMF(0.05M)中之溶液中添加HATU(1.5當量)及DIPEA(3.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。添加N-[(2R)-3-(4-胺基苯基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺14(1.0當量)之溶液且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到殘餘物，經由急驟管柱層析純化，得到16a-e。
實例49：N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)(環己基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(16a)
Figure 109103773-A0305-02-0145-247
在通用程序C之後，使14(0.250g，0.634mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環己基乙酸15a(0.179g，0.697mmol，1.1當量)、HATU(0.361g，0.951mmol，1.5當量)及DIPEA(0.33mL，1.90mmol，3.0當量)在DMF(5mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之16a(0.550g，87%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.21min；m/z=634.5，對於[M+H]+。
實例50：N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)(4,4-二氟環己基)甲基]胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(16b)
Figure 109103773-A0305-02-0145-248
在通用程序C之後，使14(0.150g，0.380mmol，1.0當量)與(2S)-2-({[(4b,8a,9,9a-四氫-4aH-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸15b(0.160g，0.380mmol，1.0當量)、HATU(0.217g，0.570mmol，1.5當量)及DIPEA(0.20mL，1.14mmol，3.0當量)在DMF(2.4mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之16a(0.330g，99%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.26min；m/z=792.2，對於[M+H]+。
實例51：N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基] 苯基}胺甲醯基)(環庚基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(16c)
Figure 109103773-A0305-02-0146-249
在通用程序C之後，使14(0.375g，0.950mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸15c(0.258g，0.950mmol，1.0當量)、HATU(0.542g，1.42mmol，1.5當量)及DIPEA(0.50mL，2.85mmol，3.0當量)在DMF(5.2mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈橙色固體狀之16c(0.570g，89%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.24min；m/z=648.3，對於[M+H]+。
實例52：N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)(2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(16d)
Figure 109103773-A0305-02-0146-252
在通用程序C之後，使14(0.250g，0.634mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸15d(0.185g，0.634mmol，1.0當量)、HATU(0.361g，0.951mmol，1.5當量)及DIPEA(0.33mL，1.90mmol，3.0當量)在DMF(3.5mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈橙色固體狀之16d(0.375g，89%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.17min；m/z=668.3，對於[M+H]+。
實例53：N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基] 苯基}胺甲醯基)(環戊基)甲基]胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(16e)
Figure 109103773-A0305-02-0147-253
在通用程序C之後，使14(0.250g，0.634mmol，1.0當量)與(2S)-2-({[(4b,8a,9,9a-四氫-4aH-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)-2-環戊基乙酸15e(0.234g，0.634mmol，1.0當量)、HATU(0.361g，0.951mmol，1.5當量)及DIPEA(0.33mL，1.90mmol，3.0當量)在DMF(3.5mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈橙色固體狀之16e(0.335g，71%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.24min；m/z=742.3，對於[M+H]+。
實例54：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基]苯基}-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(17a)
Figure 109103773-A0305-02-0147-254
向N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)(環己基)甲基]胺基甲酸第三丁酯16a(0.349g，0.550mmol，1.0當量)於DCM(1.8mL)中之溶液中添加TFA(1.8mL)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥且在飽和K2CO3水溶液(20mL)中攪拌殘餘物，得到沈澱物，將其過濾，得到呈白色固體狀之17a(0.271g，92%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=534.4，對於[M+H]+。
實例55：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基]苯基}-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(17b)
Figure 109103773-A0305-02-0148-255
向N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)(4,4-二氟環己基)甲基]胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯16b(0.300g，0.379mmol，1.0當量)於DMF(4.2mL)中之溶液中添加哌啶(0.75mL，7.58mmol，20.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(5.0mL)中。添加Boc酸酐(0.291g，1.33mmol，3.5當量)及DIPEA(0.13mL，0.758mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應混合物濃縮至乾燥且接著藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化，得到Boc保護之產物。使此產物溶解於DCM(12.5mL)中且接著添加TFA(2.9mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時且接著濃縮至乾燥，得到殘餘物，用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上藉由逆相管柱層析純化，得到呈白色固體狀之17b(0.050g，24%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.15min；m/z=570.2，對於[M+H]+。
實例56：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環庚基乙醯胺基]苯基}-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺；三氟乙酸(17c)
Figure 109103773-A0305-02-0148-256
向N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)(環庚基)甲基]胺基甲酸第三丁酯16c(0.570g，0.880mmol，1.0當量)於DCM(30mL)中之溶液中添加TFA(6mL)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈膠狀橙色固體狀之17c(0.770g，100%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=548.2，對於[M+H]+。
實例57：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺基]苯基}-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺；三氟乙酸(17d)
Figure 109103773-A0305-02-0149-258
向N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)(2,3-二氫-1H-茚-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯16d(0.185g，0.277mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(2mL)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈膠狀橙色固體狀之17d(0.189g，100%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=568.2，對於[M+H]+。
實例58：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基]苯基}-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺；三氟乙酸(17e)
Figure 109103773-A0305-02-0149-259
向N-[(S)-({4-[(2R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)(環戊基)甲基]胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯16e(0.320g，0.431 mmol，1.0當量)於DMF(4.8mL)中之溶液中添加哌啶(0.85mL，8.63mmol，20.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(5.0mL)中。添加Boc酸酐(0.304g，1.39mmol，3.5當量)及DIPEA(0.15mL，0.863mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物16小時。反應混合物濃縮至乾燥且接著藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化，得到Boc保護之產物。使此物質溶解於DCM(6.3mL)中且接著添加TFA(2.9mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時且接著濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之17e(0.197g，99%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.15min；m/z=520.2，對於[M+H]+。
實例59：用於合成100、126、135、139、149、152-156、159及160之通用程序D
Figure 109103773-A0305-02-0150-260
向5-經取代之H-吡唑-5-甲酸(1.2當量)於DMF中之溶液中添加HATU(1.5當量)及DIPEA(4.0當量)且接著在室溫下攪拌10分鐘。添加17a-e(1.0當量)於DMF中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到100、126、135、139、149、152-156、159及160。
實例60：N-[(2R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(100)
Figure 109103773-A0305-02-0151-261
在通用程序D之後，使17a(0.103g，0.173mmol，1.0當量)與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.026g，0.208mmol，1.2當量)、HATU(0.099g，0.260mmol，1.5當量)及DIPEA(0.09mL，0.520mmol，3.0當量)在DMF(3mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之100(52.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(d,J=2.7Hz,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.6,2.0Hz,2H),7.46(t,J=1.7Hz,1H),7.32-7.17(m,5H),7.16-7.10(m,2H),7.08(dd,J=2.1,1.2Hz,1H),4.87(q,J=7.8Hz,1H),4.41(t,J=8.5Hz,1H),3.99(d,J=1.3Hz,3H),3.51(s,1H),3.37(s,2H),3.35-3.25(m,4H),2.85(dd,J=13.3,7.6Hz,1H),2.72(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),2.22(d,J=16.1Hz,2H),2.05(q,J=7.6Hz,3H),1.89-1.53(m,7H),1.14(s,4H),1.01(t,J=12.0Hz,1H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=642.4，對於[M+H]+。
實例61：N-[(2R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(126)
Figure 109103773-A0305-02-0151-262
在通用程序D之後，使17c(0.064g，0.097mmol，1.0當量)與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.015g，0.116mmol，1.2當量)、HATU(0.055g，0.145 mmol，1.5當量)及DIPEA(0.067mL，0.387mmol，4.0當量)在DMF(0.5mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之126(21.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.16min；m/z=656.5，對於[M+H]+。
實例62：N-[(2R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(135)
Figure 109103773-A0305-02-0152-263
在通用程序D之後，使17d(0.062g，0.091mmol，1.0當量)與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.014g，0.109mmol，1.2當量)、HATU(0.052g，0.136mmol，1.5當量)及DIPEA(0.063mL，0.364mmol，4.0當量)在DMF(0.5mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之135(10.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.09min；m/z=676.4，對於[M+H]+。
實例63：N-[(2R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-環戊基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(139)
Figure 109103773-A0305-02-0152-264
在通用程序D之後，使17e(0.040g，0.063mmol，1.0當量)與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.0096g，0.076mmol，1.2當量)、HATU(0.036g，0.095mmol，1.5當量)及DIPEA(0.044mL，0.252mmol，4.0當量)在DMF(0.3mL)中 反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之139(26.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=628.4，對於[M+H]+。
實例64：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(154)
Figure 109103773-A0305-02-0153-265
在通用程序D之後，使17c(0.064g，0.097mmol，1.0當量)與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.018g，0.116mmol，1.2當量)、HATU(0.055g，0.145mmol，1.5當量)及DIPEA(0.067mL，0.387mmol，4.0當量)在DMF(0.5mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之154(24.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.23min；m/z=684.5，對於[M+H]+
實例65：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(149)
Figure 109103773-A0305-02-0153-266
在通用程序D之後，使17c(0.064g，0.097mmol，1.0當量)與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.016g，0.116mmol，1.2當量)、HATU(0.055g，0.145mmol，1.5當量)及DIPEA(0.067mL，0.387mmol，4.0當量)在DMF(0.5mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之149(24.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.16min；m/z=670.5，對於[M+H]+。
實例66：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(152)
Figure 109103773-A0305-02-0154-268
在通用程序D之後，使17b(0.020g，0.035mmol，1.0當量)與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.006g，0.042mmol，1.2當量)、HATU(0.020g，0.053mmol，1.5當量)及DIPEA(0.024mL，0.140mmol，4.0當量)在DMF(0.2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之152(8.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=692.4，對於[M+H]+。
實例67：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(155)
Figure 109103773-A0305-02-0154-269
在通用程序D之後，使17b(0.025g，0.044mmol，1.0當量)與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.008g，0.053mmol，1.2當量)、HATU(0.025g，0.066mmol，1.5當量)及DIPEA(0.031mL，0.176mmol，4.0當量)在DMF(0.25mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之155(29.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.11min；m/z=706.5，對於[M+H]+。
實例68：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (153)
Figure 109103773-A0305-02-0155-271
在通用程序D之後，使17d(0.062g，0.091mmol，1.0當量)與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.015g，0.109mmol，1.2當量)、HATU(0.052g，0.136mmol，1.5當量)及DIPEA(0.063mL，0.364mmol，4.0當量)在DMF(0.5mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之153(11.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.13min；m/z=690.4，對於[M+H]+。
實例69：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(156)
Figure 109103773-A0305-02-0155-272
在通用程序D之後，使17d(0.062g，0.091mmol，1.0當量)與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.017g，0.109mmol，1.2當量)、HATU(0.052g，0.136mmol，1.5當量)及DIPEA(0.063mL，0.364mmol，4.0當量)在DMF(0.5mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之156(24.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.21min；m/z=704.5，對於[M+H]+。
實例70：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-1-環戊基-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(159)
Figure 109103773-A0305-02-0156-273
在通用程序D之後，使17e(0.040g，0.063mmol，1.0當量)與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.011g，0.076mmol，1.2當量)、HATU(0.036g，0.095mmol，1.5當量)及DIPEA(0.044mL，0.252mmol，4.0當量)在DMF(0.3mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之159(12.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=642.4，對於[M+H]+。
實例71：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-1-環戊基-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(160)
Figure 109103773-A0305-02-0156-274
在通用程序D之後，使17e(0.040g，0.063mmol，1.0當量)與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸(0.012g，0.076mmol，1.2當量)、HATU(0.036g，0.095mmol，1.5當量)及DIPEA(0.044mL，0.252mmol，4.0當量)在DMF(0.3mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之160(12.0mg)。
實例72：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(20)
Figure 109103773-A0305-02-0156-275
在0℃下，向(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-(4-硝基苯基)丙酸19(1.20g，3.87mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加NaHCO3(0.650g，7.73mmol，2.0當量)及碘甲烷(1.20mL，19.3mmol，5.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。將反應混合物倒在冰冷的水(50mL)上且接著用EtOAc(2×20mL)萃取。合併之有機相用冰冷的鹽水(2×50mL)洗滌且接著經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之20(1.095g，87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(d,J=8.7Hz,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),4.28(ddd,J=10.5,8.5,5.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.17(dd,J=13.7,4.9Hz,1H),2.99(dd,J=13.6,10.5Hz,1H),1.31(s,9H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.11min；m/z=325.0，對於[M+H]+。
實例73：(R)-3-(4-胺基苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(21)
Figure 109103773-A0305-02-0157-276
向20(1.09g，3.36mmol，1.0當量)於EtOH(34mL)及THF(34mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.072g，0.672mmol，0.20當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物4小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用THF(50mL)及EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之21(0.898g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.18(d,J=7.9Hz,1H),6.90-6.82(m,2H),6.49-6.43(m,2H),4.91(s,2H),4.07-3.97(m,1H),3.59(s,3H),2.78(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),2.66(dd,J=13.8,9.5Hz,1H),1.34(s,9H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.98min；m/z=295.0，對於[M+H]+。
實例74：(R)-3-(4-((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(22)
Figure 109103773-A0305-02-0158-277
向15b(0.100g，0.238mmol，1.0當量)於DMF(1.4mL)中之溶液中添加HATU(0.136g，0.358mmol，1.5當量)及DIPEA(0.125mL，0.715mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。添加(R)-3-(4-胺基苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯21(0.070g，0.238mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到殘餘物，用異己烷：EtOAc：MeCN(9：1：1，2×5mL)濕磨，得到呈白色固體狀之22(0.104g，63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.10(s,1H),8.75(d,J=4.2Hz,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=7.6Hz,2H),7.75(t,J=7.8Hz,3H),7.52(d,J=7.7Hz,3H),7.41(s,2H),7.35-7.25(m,3H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),4.34-4.20(m,4H),4.13-4.05(m,2H),3.61(s,3H),2.92(dd,J=13.9,8.6Hz,2H),2.79(s,1H),2.03(s,1H),1.83(s,2H),1.72(s,1H),1.59(s,1H),1.32(s,9H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.32min；m/z=697.0，對於[M+H]+。
實例75：(R)-3-(4-((S)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(23)
Figure 109103773-A0305-02-0159-278
向(R)-3-(4-((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯22(0.296g，0.426mmol，1.0當量)於DMF(6.0mL)中之溶液中添加哌啶(0.843mL，8.52mmol，20.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之23(0.130g，65%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.07min；m/z=470.2，對於[M+H]+。
實例76：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟環己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)丙酸甲酯(24)
Figure 109103773-A0305-02-0159-279
向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.033g，0.327mmol，1.2當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(0.124g，0.326mmol，1.5當量)及DIPEA(0.114mL，0.818mmol，3.0當量)且接著在室溫下攪拌10分鐘。添加(R)-3-(4-((S)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯23(0.128g，0.272mmol，1.0當量)於DMF中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥，得到呈橙色固體狀之24(0.128g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.10min；m/z=578.3，對於[M+H]+。
實例77：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟環己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)丙酸(25)
Figure 109103773-A0305-02-0160-280
向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟環己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)丙酸甲酯24(0.168g，0.242mmol，1.0當量)於THF(2.1mL)及MeOH(0.7mL)中之溶液中添加1M LiOH溶液(0.7mL，0.726mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時且接著濃縮至乾燥。使殘餘物懸浮於水(400mL)中且接著用濃HCl(pH=1.0)酸化。在真空中過濾所得沈澱物，得到呈白色固體狀之25(0.137g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.84min；m/z=563.3，對於[M+H]+。
實例78：((R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟環己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(26)
Figure 109103773-A0305-02-0160-281
向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟環己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)丙酸25(0.0795g，0.140mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(0.0772g，0.203mmol，1.5當量)及DIPEA(0.12mL，0.700mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物 10分鐘且接著添加N-苯甲基哌嗪(0.048g，0.280mmol，2當量)。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(5mL)稀釋且接著用EtOAc(2×5mL)萃取。有機層用冰冷的鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈橙色固體狀之26(0.101g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.14min；m/z=722.4，對於[M+H]+。
實例79：(2S)-N-{4-[(2R)-2-胺基-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]苯基}-2-(4,4-二氟環己基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺；三氟乙酸(27)
Figure 109103773-A0305-02-0161-282
向((R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-(4,4-二氟環己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯26(0.157g，0.217mmol，1.0當量)於DCM(0.78mL)中之溶液中添加TFA(0.78mL)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈棕色固體狀之27(0.160g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.99min；m/z=622.3for[M+H]+。
實例80：N-[(2R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-(4,4-二氟環己基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(131)
Figure 109103773-A0305-02-0162-283
向丙酸(0.007g，0.098mmol，1.2當量)於DMF(0.4mL)中之溶液中添加HATU(0.0465g，0.122mmol，1.5當量)及DIPEA(0.057mL，0.326mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著添加(2S)-N-{4-[(2R)-2-胺基-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]苯基}-2-(4,4-二氟環己基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺；三氟乙酸27(0.060g，0.082mmol，1.0當量)於DMF(0.4mL)中之溶液。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用MeCN稀釋且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化，得到呈白色固體狀之131(8.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(s,1H),8.67(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.26(dt,J=13.6,7.1Hz,6H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),7.08(d,J=2.1Hz,1H),4.87(q,J=7.8Hz,1H),4.50(t,J=8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.50(s,1H),3.34(d,J=4.8Hz,3H),2.93-2.81(m,2H),2.72(dd,J=13.1,7.3Hz,1H),2.30-1.59(m,11H),1.53-1.15(m,2H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.11min；m/z=678.4，對於[M+H]+。
實例81：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)丙酸(25-a)
Figure 109103773-A0305-02-0162-285
向藉由與化合物24類似之方法製得之(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}丙酸甲酯24-a(4.20g，7.75mmol，1.0當量)於THF(50mL)及MeOH(17.1mL)中之溶液中添加1M LiOH溶液(17.1mL，17.1mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時且接著濃縮至乾燥。使殘餘物懸浮於水(50mL)中且接著用濃HCl(pH=1.0)酸化。在真空中過濾所得沈澱物，得到呈白色固體狀之25-a(2.38g，58%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.82min；m/z=528.3，對於[M+H]+。
實例82：((R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(26-a)
Figure 109103773-A0305-02-0163-286
向(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)丙酸25-a(0.400g，0.758mmol，1.0當量)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(0.432g，1.14mmol，1.5當量)及DIPEA(0.40mL，2.27mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著添加N-苯甲基哌嗪(0.160g，1.52mmol，1.2當量)。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(5mL)稀釋且接著用EtOAc(2×5mL)萃取。有機層用冰冷的鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈橙色固體狀之26-a(0.467g，89%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.22min；m/z=686.5，對於[M+H]+。
實例83：(2S)-N-{4-[(2R)-2-胺基-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]苯基}-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺；三氟乙酸(27-a)
Figure 109103773-A0305-02-0164-287
向((R)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-(4-((S)-2-環己基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)乙醯胺基)苯基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯26-a(0.467g，0.680mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TFA(2.5mL)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈棕色固體狀之27-a(0.160g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.05min；m/z=586.2，對於[M+H]+。
實例84：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-2-(3-環丙基脲基)-3-側氧基丙基)苯基)胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(132)
Figure 109103773-A0305-02-0164-288
在0℃下，向(2S)-N-{4-[(2R)-2-胺基-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]苯基}-2-環己基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺；三氟乙酸27-a(0.238g，0.340mmol，1.0當量)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加異氰酸酯基環丙烷(0.031g，0.370mmol，1.1當量)及DIPEA(0.18mL，1.02mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中。溶液用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌且接著經無水硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之132(0.131g，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.19(s,1H),8.49(d,J=8.3Hz,1H),7.57 -7.43(m,3H),7.30-7.22(m,4H),7.10-7.07(m,2H),6.30(d,J=2.8Hz,1H),6.02(d,J=8.6Hz,1H),4.79(q,J=7.4Hz,1H),4.42(t,J=8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.55(d,J=14.4Hz,1H),3.37-3.24(m,7H)2.80-2.66(m,2H),2.40-2.21(m,3H),2.09-1.58(m,8H),1.24-1.11(m,4H),1.05-0.99(m,1H),0.53(dt,J=6.7,3.2Hz,2H),0.27(dt,J=6.1,4.1Hz,2H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.07min；m/z=669.5，對於[M+H]+。
實例85：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-2-(3-環丙基脲基)-3-側氧基丙基)苯基)胺基)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(145)
Figure 109103773-A0305-02-0165-289
在0℃下，向(2S)-N-{4-[(2R)-2-胺基-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]苯基}-2-(4,4-二氟環己基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺；三氟乙酸27(0.101g，0.089mmol，1.0當量)於DCM(1.6mL)中之溶液中添加異氰酸酯基環丙烷(0.015g，0.178mmol，2.0當量)及DIPEA(0.16mL，0.889mmol，10.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於EtOAc(20mL)中。溶液用飽和NaHCO3水溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌且接著經無水硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上藉由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之145(10.8mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.25(s,1H),8.63(d,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.34-7.18(m,5H),7.13-7.03(m,3H),6.29(d,J=2.7Hz,1H),6.02(d,J=8.5Hz,1H),4.79(q, J=7.4Hz,1H),4.51(t,J=8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.54(d,J=13.1Hz,1H),3.26(s,2H),3.37-3.30(m,4H),2.93-2.65(m,3H),2.40-2.21(m,3H),2.08-1.65(m,8H),1.49-1.25(m,2H),0.54(td,J=6.7,4.4Hz,2H),0.35-0.23(m,2H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.03min；m/z=705.5，對於[M+H]+。
實例86：(R)-2-胺基-3-(4-氰基苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(30)
Figure 109103773-A0305-02-0166-290
在0℃下，向(2R)-2-胺基-3-(4-氰基苯基)丙酸)29(25.0g，131mmol，1.0當量)於MeOH(600mL)中之懸浮液中逐滴添加亞硫醯氯(47.9mL，657mmol，5.0當量)。在0℃下攪拌所得混合物一小時且接著升溫至室溫保持2小時。溶液濃縮至乾燥且使殘餘物與甲苯共沸，得到呈灰白色固體狀之30(29.1g，92%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(br s,3H),7.89-7.80(m,2H),7.50(t,J=8.6Hz,2H),4.39(t,J=6.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.24-3.19(m,2H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.82min；m/z=205.1，對於[M+H]+。
實例87：(R)-3-(4-氰基苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯(31)
Figure 109103773-A0305-02-0166-291
向丙酸(7.1mL，95.2mmol，1.2當量)於DMF(200mL)中之溶液 中添加HATU(45.3g，119mmol，1.5當量)及DIPEA(27.6mL，159mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著添加(R)-2-胺基-3-(4-氰基苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽31(19.1g，79.4mmol，1.0當量)及DIPEA(27.6mL，159mmol，2.0當量)於DMF(180.0mL)中之溶液。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(2L)稀釋且接著用EtOAc(2×500mL)萃取。有機層用冰冷的鹽水(2×1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈橙色油狀之31(20.6g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.29(d,J=8.0Hz,1H),7.82-7.71(m,2H),7.50-7.40(m,2H),4.52(ddd,J=9.9,8.0,5.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.13(dd,J=13.7,5.3Hz,1H),3.07-2.87(m,1H),2.04(qd,J=7.5,1.5Hz,2H),0.89(t,J=7.6Hz,3H)
UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.86min；m/z=261.0，對於[M+H]+
實例88：(R)-3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯(32)
Figure 109103773-A0305-02-0167-292
在-20℃下，向(R)-3-(4-氰基苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯31(6.30g，24.2mmol，1.0當量)於MeOH(484mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(10.6g，48.4mmol，2.0當量)及六水合二氯化鎳(0.575g，2.42mmol，0.1當量)。經10分鐘逐份添加硼氫化鈉(6.41g，169mmol，7.0當量)(放熱及起泡)，同時保持溫度為0℃。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著升溫至室溫再保持1小時。混合物濃縮至乾燥且接著使殘餘物再溶解於EtOAc(500mL)中。有機層用飽和 碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗滌且接著經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-100% EtOAc，異己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之32，其在靜置後固化成白色固體(5.50g，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J=7.8Hz,1H),7.34(t,J=6.3Hz,1H),7.14(s,4H),4.43(ddd,J=9.4,8.0,5.5Hz,1H),4.09(dd,J=5.9,4.3Hz,2H),3.60(s,3H),2.99(dd,J=13.7,5.6Hz,1H),2.85(dd,J=13.7,9.3Hz,1H),2.13-1.99(m,2H),1.39(s,9H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.01min；m/z=365.2，對於[M+H]+。
實例89：(R)-3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-丙醯胺基丙酸(33)
Figure 109103773-A0305-02-0168-293
向(R)-3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-丙醯胺基丙酸甲酯32(5.5g，15.1mmol，1.0當量)於THF(60mL)及MeOH(20ml)中之溶液中添加1M LiOH溶液(18.1mL，18.1mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時且接著濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之33(5.38g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.70min；m/z=351.2，對於[M+H]+。
實例90：(R)-(4-(3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(34)
Figure 109103773-A0305-02-0169-294
向(R)-3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-丙醯胺基丙酸33(4.50g，12.6mmol，1.0當量)於DMF(45mL)中之溶液中添加HATU(7.20g，18.9mmol，1.5當量)及DIPEA(6.6mL，37.9mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著添加N-苯甲基哌嗪(2.45g，13.9mmol，1.1當量)。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(500mL)稀釋且接著用EtOAc(2×500mL)萃取。有機層用冰冷的鹽水(2×1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈橙色固體狀之34(5.27g，82%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.13min；m/z=509.1，對於[M+H]+。
實例91：(R)-N-(3-(4-(胺基甲基)苯基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(35)
Figure 109103773-A0305-02-0169-295
向(R)-(4-(3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯34(1.00g，1.97mmol，1.0當量)於DCM(5.0mL)中之溶液中添加TFA(5.0mL)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物濃縮至乾 燥且使殘餘物溶解於DCM(20mL)中。添加碳酸鉀(1.5g)於水(20mL)中之溶液且劇烈攪拌混合物20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮至乾燥，得到呈棕色固體狀之35(0.654g，81%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.92min；m/z=409.2，對於[M+H]+。
實例92：用於合成36a-e之通用程序E
Figure 109103773-A0305-02-0170-296
向所需胺基酸(1.0-1.2當量)於DMF(0.05M)中之溶液中添加HATU(1.5當量)及DIPEA(3.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。添加(R)-N-(3-(4-(胺基甲基)苯基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺35(1.0當量)之溶液且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到殘餘物，經由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化，得到36a-e。
實例93：((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(36a)
Figure 109103773-A0305-02-0170-297
在通用程序E之後，使35(0.300g，0.734mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環己基乙酸15a(0.189g，0.734mmol，1.0當量)、HATU(0.419g，1.10mmol，1.5當量)及DIPEA(0.38mL，2.20mmol，3.0當量)在DMF(4mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之36a(0.300g，63%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.22min；m/z=648.3，對於[M+H]+。
實例94：((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(36b)
Figure 109103773-A0305-02-0171-298
在通用程序E之後，使35(0.300g，0.734mmol，1.0當量)與(2S)-2-({[(4b,8a,9,9a-四氫-4aH-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)-2-(4,4-二氟環己基)乙酸15b(0.308g，0.734mmol，1.0當量)、HATU(0.419g，1.10mmol，1.5當量)及DIPEA(0.38mL，2.20mmol，3.0當量)在DMF(4mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之36b(0.488g，82%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.25min；m/z=807.2，對於[M+H]+。
實例95：((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(36c)
Figure 109103773-A0305-02-0172-299
在通用程序E之後，使35(0.630g，1.54mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸15c(0.418g，1.54mmol，1.0當量)、HATU(0.880g，2.31mmol，1.5當量)及DIPEA(0.81mL，4.63mmol，3.0當量)在DMF(3mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之36c(0.637g，62%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.23min；m/z=662.3，對於[M+H]+。
實例96：((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(36d)
Figure 109103773-A0305-02-0172-300
在通用程序E之後，使35(0.375g，0.917mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙酸15d(0.267g，0.917mmol，1.0當量)、HATU(0.523g，1.38mmol，1.5當量)及DIPEA(0.48mL，2.75mmol，3.0當量)在DMF(5mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固 體狀之36d(0.593g，95%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.20min；m/z=682.5，對於[M+H]+。
實例97：((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-環戊基-2-側氧基乙基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(36e)
Figure 109103773-A0305-02-0173-301
在通用程序E之後，使35(0.375g，0.375mmol，1.0當量)與(0.375g，0.917mmol，1.0當量)反應，與(2S)-2-({[(4b,8a,9,9a-四氫-4aH-茀-9-基)甲氧基]羰基}胺基)-2-環戊基乙酸15e(0.339g，0.917mmol，1.0當量)、HATU(0.523g，1.38mmol，1.5當量)及DIPEA(0.48mL，2.75mmol，3.0當量)在DMF(5mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈白色固體狀之36e(0.604g，87%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.20min；m/z=682.5，對於[M+H]+。
實例98：用於合成37a/37c/37d之通用程序F
Figure 109103773-A0305-02-0173-302
向36a/36c/36d(1.0當量)於DCM(5倍體積)中之溶液中添加TFA(5倍體積)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥且在飽 和K2CO3水溶液(20mL)中攪拌殘餘物，得到沈澱物，將其過濾，得到37a/37c/37d。
實例99：用於合成37b/37e之通用程序G
Figure 109103773-A0305-02-0174-303
向36b/36e(1.0當量)於DMF(10倍體積)中之溶液中添加哌啶(2倍體積)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物倒在冰冷的鹽水上且接著用EtOAc萃取以移除雜質。用10% IPA/DCM萃取水層且有機層經硫酸鈉乾燥，且接著濃縮至乾燥，得到37b/37e。
實例100：N-((R)-3-(4-(((S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基)甲基)苯基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(37a)
Figure 109103773-A0305-02-0174-304
在通用程序F之後，使36a(0.300g，0.463mmol，1.0當量)與TFA在DCM中反應，得到呈橙色固體狀之37a(0.070g，28%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.04min；m/z=548.4，對於[M+H]+。
實例101：N-((R)-3-(4-(((S)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基)甲基)苯 基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(37b)
Figure 109103773-A0305-02-0175-305
在通用程序G之後，使36b(0.480g，0.593mmol，1.0當量)與哌啶在DMF中反應，得到呈灰白色固體狀之37b(0.220g，64%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.00min；m/z=584.4，對於[M+H]+。
實例102：N-((R)-3-(4-(((S)-2-胺基-2-環庚基乙醯胺基)甲基)苯基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(37c)
Figure 109103773-A0305-02-0175-306
在通用程序F之後，使36c(0.630g，0.952mmol，1.0當量)與TFA在DCM中反應，得到呈棕色固體狀之37c(0.533g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.07min；m/z=562.4，對於[M+H]+。
實例103：N-((R)-3-(4-(((S)-2-胺基-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺基)甲基) 苯基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(37d)
Figure 109103773-A0305-02-0176-307
在通用程序F之後，使36d(0.583g，0.855mmol，1.0當量)與TFA在DCM中反應，得到呈棕色固體狀之37d(0.420g，85%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.04min；m/z=582.2，對於[M+H]+。
實例104：N-((R)-3-(4-(((S)-2-胺基-2-環戊基乙醯胺基)甲基)苯基)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(37e)
Figure 109103773-A0305-02-0176-308
在通用程序G之後，使36e(0.480g，0.593mmol，1.0當量)與哌啶在DMF中反應，得到呈灰白色固體狀之37e(0.200g，37%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.99min；m/z=534.4，對於[M+H]+。
實例105：用於合成103、129、134、136、142、150、151、157、158、161及164之通用程序H
Figure 109103773-A0305-02-0177-309
向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2當量)於DMF中之溶液中添加HATU(1.5當量)及DIPEA(4.0當量)且接著在室溫下攪拌10分鐘。添加37a-e(1.0當量)於DMF中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到103、129、134、136、142、150、151、157、158、161及164。
實例106：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-環己基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(103)
Figure 109103773-A0305-02-0177-311
在通用程序H之後，使37a(0.070g，0.128mmol，1.0當量)與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.019g，0.153mmol，1.2當量)、HATU(0.073g，0.192mmol，1.5當量)及DIPEA(0.089mL，0.511mmol，4.0當量)在DMF(0.6mL)中 反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之103(35.0mg，28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(td,J=6.0,2.2Hz,1H),8.35(d,J=8.5Hz,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.35-7.21(m,5H),7.15(s,3H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),4.87(q,J=7.7Hz,1H),4.34-4.25(m,3H),4.03(s,3H),3.38(d,J=23.8Hz,3H),2.88(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),2.72(dd,J=13.4,7.8Hz,1H),2.21(s,3H),2.03(qd,J=7.4,1.8Hz,3H),1.88-1.49(m,6H),1.25-0.93(m,6H),0.89(td,J=7.6,2.3Hz,3H)。
UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=656.4，對於[M+H]+。
實例107：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(134)
Figure 109103773-A0305-02-0178-312
在通用程序H之後，使37b與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之134(37.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.04min；m/z=692.4，對於[M+H]+。
實例108：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(129)
Figure 109103773-A0305-02-0179-313
在通用程序H之後，使37c與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之129(80.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.26min；m/z=670.3，對於[M+H]+。
實例109：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(136)
Figure 109103773-A0305-02-0179-314
在通用程序H之後，使37d與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之136(181.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=690.2，對於[M+H]+。
實例110：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-環戊基-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(142)
Figure 109103773-A0305-02-0180-315
在通用程序H之後，使37e與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之142(6.8mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=642.4，對於[M+H]+。
實例111：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(151)
Figure 109103773-A0305-02-0180-316
在通用程序H之後，使37c與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到151(6.8mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.34min；m/z=698.4，對於[M+H]+。
實例112：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-環庚基-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(157)
Figure 109103773-A0305-02-0181-317
在通用程序H之後，使37c與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之157(70.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.34min；m/z=684.3，對於[M+H]+。
實例113：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(158)
Figure 109103773-A0305-02-0181-318
在通用程序H之後，使37b與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之158(70.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.34min；m/z=706.4，對於[M+H]+。
實例114：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-(4,4-二氟環己基)-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(150)
Figure 109103773-A0305-02-0182-319
在通用程序H之後，使37b與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之150(21.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.11min；m/z=720.5，對於[M+H]+。
實例115：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(161)
Figure 109103773-A0305-02-0182-321
在通用程序H之後，使37d與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之161(27.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.13min；m/z=704.5，對於[M+H]+。
實例116：N-((S)-2-((4-((R)-3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲 醯胺(164)
Figure 109103773-A0305-02-0183-322
在通用程序H之後，使37d與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之164(30.0mg)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.16min；m/z=718.5，對於[M+H]+。
實例117：(R)-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(39)
Figure 109103773-A0305-02-0183-323
向(2R)-3-(4-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}苯基)-2-丙醯胺基丙酸鋰)12(5.00g，14.6mmol，1.0當量)於DMF(50mL)中之溶液中添加HATU(6.67g，17.5mmol，1.2當量)及DIPEA(6.4mL，36.5mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著添加N-甲基哌嗪(1.54g，15.3mmol，1.05當量)。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於水(100mL)中且接著用DCM(2×100mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到沈澱物。過濾固體，得到呈白色固體狀之39(4.30g，70%)，其未經進 一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.94min；m/z=419.3，對於[M+H]+。
實例118：(R)-N-(3-(4-胺基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(40)
Figure 109103773-A0305-02-0184-325
向(R)-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基甲酸第三丁酯40(4.30g，10.3mmol，1.0當量)於DCM(125mL)中之溶液中添加TFA(15mL)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(20mL)中。添加碳酸鉀(1.5g)於水(20mL)中之溶液且劇烈攪拌混合物20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之35(1.50g，46%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.68min；m/z=319.5，對於[M+H]+。
實例119：((S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(41)
Figure 109103773-A0305-02-0184-326
向(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸(0.426g，1.57mmol，1.0當量)於DMF(8mL)中之溶液中添加HATU(0.896g，2.36mmol，1.5當量)及DIPEA(0.82mL，4.71mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。添加(R)-N-(3-(4-胺基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺40(0.500g，1.57mmol，1.0當量)之溶液且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈橙色固體狀之41(0.650g，72%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.10min；m/z=572.4，對於[M+H]+
實例120：N-((R)-3-(4-((S)-2-胺基-2-環庚基乙醯胺基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(42)
Figure 109103773-A0305-02-0185-327
向41(0.225g，0.394mmol，1.0當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(0.75mL)且在室溫下攪拌所得混合物3小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈棕色膠狀固體狀之42(0.230g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.93min；m/z=472.3，對於[M+H]+。
實例121：用於合成163、166及169之通用程序I
Figure 109103773-A0305-02-0186-328
向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.2當量)於DMF中之溶液中添加HATU(1.5當量)及DIPEA(4.0當量)且接著在室溫下攪拌10分鐘。添加42(1.0當量)於DMF中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到163、166及169。
實例122：N-((S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(163)
Figure 109103773-A0305-02-0186-330
在通用程序I之後，使42(0.080g，0.137mmol，1.0當量)與必需的1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.021g，0.164mmol，1.2當量)、HATU(0.078g，0.205mmol，1.5當量)及DIPEA(0.095mL，0.546mmol，4.0當量)在DMF(0.6mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之163(45.0mg，57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(d,J=8.2Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.17-7.10(m,2H),7.07(d,J=2.1Hz,1H),6.71(s,1H),4.86(t,J=7.6Hz,1H),4.46(d,J=8.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.35(s,4H),2.86(dd,J=13.3,7.3Hz,1H),2.77-2.67(m,1H),2.25-1.95(m,7H),1.91-1.25(m,9H),0.91 (t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.99min；m/z=580.3，對於[M+H]+
實例123：N-((S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(166)
Figure 109103773-A0305-02-0187-331
在通用程序I之後，使42(0.080g，0.137mmol，1.0當量)與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之166(35.0mg，43%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.02min；m/z=594.3，對於[M+H]+。
實例124：N-((S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(169)
Figure 109103773-A0305-02-0187-332
在通用程序I之後，使42(0.080g，0.137mmol，1.0當量)與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之169(25.0mg，30%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.06min；m/z=608.3，對於[M+H]+。
實例125：(R)-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(44)
Figure 109103773-A0305-02-0188-333
向(R)-3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯基)-2-丙醯胺基丙酸33(5.38g，15.1mmol，1.0當量)於DMF(49mL)中之溶液中添加HATU(8.61g，22.6mmol，1.5當量)及DIPEA(7.9mL，45.3mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘且接著添加N-甲基哌嗪(1.8mL，16.6mmol，1.1當量)。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(500mL)稀釋且接著用EtOAc(2×500mL)萃取。有機層用冰冷的鹽水(2×1L)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈橙色固體狀之44(3.72g，57%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.93min；m/z=433.3，對於[M+H]+。
實例126：(R)-N-(3-(4-(胺基甲基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺(45)
Figure 109103773-A0305-02-0188-335
向(R)-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯44(3.72g，8.60mmol，1.0當量)於DCM(37.0mL)中之溶液中添加TFA(3.7mL)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥 且使殘餘物溶解於DCM(20mL)中。添加碳酸鉀(1.5g)於水(20mL)中之溶液且劇烈攪拌混合物20分鐘。有機相經硫酸鈉乾燥，接著過濾且濃縮至乾燥，得到呈棕色固體狀之45(1.80g，63%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.69min；m/z=333.2，對於[M+H]+。
實例127：用於合成46之通用程序J
Figure 109103773-A0305-02-0189-336
向所需胺基酸(1.0-1.2當量)於DMF(0.05M)中之溶液中添加HATU(1.5當量)及DIPEA(3.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。添加(R)-N-(3-(4-(胺基甲基)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)丙醯胺45(1.0當量)之溶液且在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到46，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例128：((S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(46)
Figure 109103773-A0305-02-0189-607
在通用程序J之後，使45(0.350g，1.05mmol，1.0當量)與 (2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸(0.286g，1.05mmol，1.0當量)、HATU(0.600g，1.58mmol，1.5當量)及DIPEA(0.55mL，3.16mmol，3.0當量)在DMF(3mL)中反應，得到呈白色固體狀之46(0.537g，87%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.09min；m/z=586.4，對於[M+H]+。
實例129：用於合成47a-e之通用程序K
Figure 109103773-A0305-02-0190-337
向46(1.0當量)於DCM(5倍體積)中之溶液中添加TFA(5倍體積)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到47。
實例130：(S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙-1-銨；三氟乙酸(47)
Figure 109103773-A0305-02-0190-344
在通用程序K之後，使46(0.537g，0.917mmol，1.0當量)與TFA在DCM中反應，得到呈棕色固體狀之47(0.540g，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.91min；m/z=486.3，對於[M+H]+。
實例131：用於合成162、167及170之通用程序L
Figure 109103773-A0305-02-0191-345
向所需羧酸(1.2當量)於DMF中之溶液中添加HATU(1.5當量)及DIPEA(4.0當量)且接著在室溫下攪拌10分鐘。添加47(1.0當量)於DMF中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到162、167及170。
實例132：N-((S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(167)
Figure 109103773-A0305-02-0191-347
在通用程序L之後，使47(0.180g，0.300mmol，1.0當量)與1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.038g，0.300mmol，1.0當量)、HATU(0.171g，0.450mmol，1.5當量)及DIPEA(0.314mL，1.8mmol，6.0當量)在DMF(3mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之167(13.0mg，7%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.98min；m/z=594.3，對於[M+H]+。
實例133：N-((S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯 胺基丙基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-乙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(170)
Figure 109103773-A0305-02-0192-608
在通用程序L之後，使47與2-乙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之170(5.0mg，8%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.01min；m/z=608.3，對於[M+H]+。
實例134：N-((S)-1-環庚基-2-((4-((R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-1-異丙基-1H-吡唑-5-甲醯胺(162)
Figure 109103773-A0305-02-0192-349
在通用程序L之後，使47與2-異丙基-2H-吡唑-5-甲酸、HATU及DIPEA在DMF中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之162(13.0mg，7%)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.05min；m/z=622.3，對於[M+H]+。
實例135：一般固相偶合程序
除非另外說明，否則向固相上之1當量胺中添加3當量酸(α-Fmoc保護之胺基酸或羧酸)、3當量HATU、6當量DIEA於DMF中之溶液(最終濃度 為0.2-0.4M預活化之酸)且反應最少2小時。用DMF洗滌樹脂(5次)。
實例136：一般固相FMOC去保護程序
用含20%哌啶之DMF移除Fmoc基團(2+13分鐘)且用DMF洗滌樹脂(6次)。樹脂結合之胺準備用另一種偶合來改質。
實例137：合成中間物48
Figure 109103773-A0305-02-0193-350
經由Fmoc-4'-硝基-R-苯基丙胺酸(3當量)之HATU偶合(室溫，6小時)來預裝載王氏樹脂(Wang resin)(4g)，S=0.6mmol/g。將4g王氏樹脂(2.4mmol)拆分至二個50mL注射器中，每個注射器2g樹脂，在DMF中膨脹。接著，使3.1g(7.2mmol=3當量)Fmoc-4'-硝基-R-苯基丙胺酸及2.75g(7.2mmol=3當量)HATU溶解於28mL DMF中且接著添加2mL(15mmol=6當量)DIEA及150μl N-甲基咪唑，且在室溫下振盪2分鐘。將此活性酯之溶液添加至注射器中之樹脂中(各一半)且在室溫下再振盪6小時。接著，用DMF(5倍，各2分鐘)洗滌樹脂且按原樣用於下一步驟中。藉由以上實例136之程序將Fmoc基團去保護。所量測之取代為0.62mmol/g。
使用以上實例135之程序使丙酸偶合。藉由以上實例136之程序將Fmoc基團去保處。所量測之取代為0.61mmol/g。
來自先前步驟之二個注射器中之樹脂各自用15ml的溶解之SnCl2.2H2O之1M溶液處理2次歷時總共24小時，以使硝基還原。樹脂用6倍DMF洗滌，接著用2倍DMF/DIEA洗滌且按原樣用於下一步驟中。使用以上實例135之程序使Fmoc-(S)-環己基甘胺酸偶合且使用以上實例136之程序移除 FMOC基團。使用以上實例135之程序使1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸偶合。樹脂用DMF(3次)及THF(4次)洗滌且在真空中乾燥。用30% TFA/68% DCM/2% TIPS使產物裂解(室溫，3×1小時)且蒸發溶液。
用水+0.1% TFA/乙腈之60mL/min梯度(22分鐘內0-100%)溶離，使用Gilson製備型HPLC，YMC管柱250×50加50×50前管柱，Pack ODS-A，S-20μm純化粗產物。產量625mg(54%)，MS m/z=484.3 Da。
實例138：合成中間物49
Figure 109103773-A0305-02-0194-352
0.5g 2-Cl-三苯甲基氯樹脂(聲明取代為1.7mmol/g)用無水DCM及0.5mmol(250mg)Fmoc-(D)Phe(4-CH2-NH-Alloc)於3ml無水DCM中之溶液洗滌且添加1mmol DIEA。振盪反應混合物45分鐘，用DCM洗滌樹脂。樹脂用DCM/3mmol HOAc/5mmol DIEA封蓋10分鐘，用DCM及DMF洗滌。使用以上實例136之程序移除Fmoc基團。所量測之取代為0.94mmol/g。
使用以上實例135之程序使丙酸偶合。樹脂用DMF及DCM洗滌且用含50mg Pd(0)(PPh3)4、3mmol二甲基巴比妥酸(dimethylbarbituric acid)之5ml DCM處理45分鐘。用新鮮的試劑再重複45分鐘。接著用DCM、DCM/DMF/MeOH/DIEA(35/35/25/5)、DMF洗滌樹脂。
使用以上實例135之程序使環己基甘胺酸偶合且使用以上實例136之程序移除FMOC基團。所量測之取代為0.76mmol/g。使用以上實例135之程序使1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸偶合。
用DMF及DCM洗滌樹脂。用三氟乙醇/HOAc/DCM(2：2：6)使產物自樹脂裂解(1小時)且更換裂解溶液4次。在蒸發之後，使用YMC C8 30×100 管柱，藉由RP HPLC純化產物。所分離之產量為153mg(66%，基於取代為0.94mmol/g)。
實例139：合成化合物186及相關化合物
Figure 109103773-A0305-02-0195-354
向20mL閃爍瓶中添加羧酸中間物48(15mg，0.031mmol，1當量)、DMF(0.5mL)、1-羥基苯并三唑水合物(14mg，0.09mmol，3當量)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(12mg，0.06mmol，2當量)。在添加(S)-八氫-1H-吡啶并[1,2-A]吡嗪(9mg，0.06mmol，2當量)時，攪拌反應混合物5分鐘。在室溫下振盪反應混合物4小時且接著直接用Beckman製備型系統純化，得到11.6mg(0.019mmol，61%)所需化合物。M+H+：606.3。
藉由與上文所描述類似之程序製得以下表2中列舉之化合物且藉由質譜來表徵。
Figure 109103773-A0305-02-0195-355
實例140：合成化合物182及相關化合物
Figure 109103773-A0305-02-0196-357
使中間物48(25mg，0.0500mmol)、(3R)-(+)-3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶(18.63mg，0.1000mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.1mmol，13.5mg)及DIC(0.1mmol，16μl)溶解於1ml DMF中且反應隔夜。用Beckman儀器YMC C18管柱25×250，H2O/ACN(含0.1% HCOOH之H2O，含0.1% HCOOH之ACN)純化Boc保護之中間物，得到18.7mg(53%產率)經分離之產物。
經純化之物質用TFA/DCM(1：1)去保護(20分鐘)，乾燥，溶解於1ml溶劑混合物(80% DCM/20% MeOH/2% AcOH)中且添加苯甲醛(3.4mg，0.0300mmol)。振盪溶液4小時且添加二氧化矽結合之氰基硼氫化物(120mg，1mmol/g)。振盪反應混合物隔夜，過濾，蒸發且用Beckman儀器YMC C18管柱25×250，H2O/ACN(含0.1% HCOOH之H2O，含0.1% HCOOH之ACN)純化。經純化之182之總產量為9.3mg(26.5%，經所有步驟)。M+H+：642.1。
經由類似程序製備化合物179。M+H+：642.1。
實例141：合成化合物184及相關化合物
Figure 109103773-A0305-02-0196-358
使中間物49(13.04mg，0.0700mmol)、1-羥基苯并三唑(0.07mmol，10mg)及DIC(0.07mmol，11μl)溶解於1ml DMF中且與經取代之胺反 應隔夜。用Beckman儀器YMC C18管柱25×250，H2O/ACN(含0.1% HCOOH之H2O，含0.1% HCOOH之ACN)純化Boc保護之中間物。經純化之物質用TFA/DCM(1：1)混合物去保護20分鐘且乾燥，得到12.8mg(60%)經分離之產物。
使經乾燥之物質溶解於1ml溶劑混合物(80% DCM/20% MeOH/2% AcOH)中且添加苯甲醛(2.12mg，0.0200mmol)。振盪溶液4小時且添加二氧化矽結合之氰基硼氫化物(200mg，1mmol/g)。振盪反應混合物隔夜，過濾，蒸發且用Beckman儀器YMC C18管柱25×250，H2O/ACN(含0.1% HCOOH之H2O，含0.1% HCOOH之ACN)純化。經純化之184之總產量為4.9mg(23%)。M+H+：656.4
經由類似程序製備化合物183。M+H+：656.4
實例142：合成化合物181及相關化合物
Figure 109103773-A0305-02-0197-361
使中間物49(12mg，0.024mmol)溶解於DMF(1ml)中，接著添加HOBt(9.8mg，0.072mmol)及1,3-二異丙基碳化二亞胺(18mg，0.14mmol)。在室溫下振盪10分鐘之後，添加咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲胺(11mg，0.072mmol)。在室溫下振盪所得混合物6小時且過濾。濾液經歷逆相HPLC且用含5-100% ACN之H2O(具有0.1%甲酸)溶離，得到呈白色粉末狀之所需產物(10.6mg，70%)。M+H+：627.4。
藉由與上文所描述類似之程序製得以下表3中列舉之化合物且藉由質譜來表徵。
Figure 109103773-A0305-02-0198-356
實例143：合成中間物53
Figure 109103773-A0305-02-0198-362
在20℃下，向Zn(28.4g，434mmol，1.78當量)於DMF(200mL)中之懸浮液中添加I2(6.17g，24.3mmol，4.90mL，0.100當量)，接著攪拌混合物0.2小時，同時顏色自棕色變成灰色。接著，在20.0℃下，向懸浮液中添加化合物52(80.0g，243mmol，1.00當量)及I2(6.17g，24.3mmol，4.90mL，0.100當量)，在20℃下攪拌2小時。未分離碘鋅化合物53。
實例144：合成中間物54
Figure 109103773-A0305-02-0198-365
在20℃下，向含化合物53之DMF(200mL)中添加3-氟,4-硝基溴苯(53.5g，243mmol，1.00當量)、SPhos(5.99g，14.6mmol，0.060當量)及Pd2(dba)3(6.68g，7.29mmol，0.030當量)於DMF(400毫升)中之混合物，接著在N2下，在65℃下攪拌6小時。TLC(盤1，石油醚：乙酸乙酯=5：1，Rf=0.23)證實殘留一 些3-氟,4-硝基溴苯且形成另一主要斑點。LCMS指示形成所需產物。在減壓下濃縮反應混合物以移除大部分DMF，用乙酸乙酯(500mL)及水(300mL)稀釋且過濾且再用乙酸乙酯(200mL(3次))萃取。合併之有機層用水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱純化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=1：0至10：1；盤2，石油醚：乙酸乙酯=5：1)殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物化合物54(36.0g，105mmol，43.3%產率)，其用於下一步驟中。LCMS：(M-99)+：243.2。
實例145：合成中間物55
Figure 109103773-A0305-02-0199-366
向化合物54(36.0g，105mmol，1.00當量)於THF(300mL)中之溶液中添加LiOH H2O(8.83g，210mmol，2.00當量)於H2O(300mL)中之溶液，且在20℃下攪拌混合物12小時。LCMS指示存在所需產物。反應混合物用水(150mL)稀釋，接著用1M HCl將溶液之pH值調節至3且用乙酸乙酯(200mL(3次))萃取，合併之有機層用鹽水(300mL(2次))洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠狀物狀之粗產物化合物55(36.8g，粗物質)。LCMS：(M-99)+：229.1。
實例146：合成中間物56
Figure 109103773-A0305-02-0199-367
在-20℃下，向化合物55(36.8g，106mmol，1.00當量)於DCM(350mL)中之溶液中添加N-甲基哌啶(12.8g，127mmol，14.1mL，1.20當量)，接著 添加T3P(81.0g，127mmol，75.7mL，50.0%純度，1.20當量)及DIEA(20.6g，159mmol，27.7mL，1.50當量)，接著在-20℃下攪拌混合物1.5小時。LCMS證實化合物55完全耗盡且形成所需產物。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(300mL)稀釋，有機層用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色膠狀之粗產物化合物56(41.4g，粗物質)。藉由製備型TLC(盤1，DCM：MeOH=10：1，Rf=0.47)獲得樣品，其結構由LCMS(M+H)+：411.3證實。
實例147：合成中間物57
Figure 109103773-A0305-02-0200-368
在0℃下，向化合物56(41.4g，101mmol，1.00當量)於DCM(250mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4.00M，250mL，9.93當量)。接著，使混合物升溫至20℃且攪拌1小時。LCMS證實化合物56完全耗盡以產生所需產物。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗產物化合物57(40.9g，粗物質，2HCl)。LCMS：(M+1)+：311.3。H1 NMR：(400MHz,DMSO)δ 11.77-11.64(m,1H),8.63-8.48(m,3H),8.13(t,J=8.0Hz,1H),7.70-7.34(m,2H),4.80-4.73(m,1H),4.44-4.15(m,2H),3.51-2.82(m,8H),2.74(s,3H)。F NMR：(376MHz,DMSO)δ 119.31。
實例148：合成中間物58
Figure 109103773-A0305-02-0200-369
在0℃下，再向化合物57(40.9g，107mmol，1.00當量，2HCl) 於DCM(400mL)中之溶液中添加TEA(32.4g，320mmol，44.5mL，3.00當量)及丙酸丙醯酯(16.7g，128mmol，16.5mL，1.20當量)。接著，使混合物升溫至20℃且攪拌2小時。LCMS指示形成所需產物。反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)稀釋且再用DCM(50.0mL×2)萃取，合併之有機層用鹽水(50.0mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之所需產物化合物58(36.7g，粗物質)。LCMS：(M+1)+：367.3。
實例149：合成中間物59
Figure 109103773-A0305-02-0201-370
在N2下，在20℃下，向化合物58(35.7g，97.6mmol，1.00當量)於MeOH(350mL)中之溶液中添加阮尼鎳(7.00g，119mmol，1.22當量)，接著將混合物脫氣且用H2(50psi)吹掃且攪拌4小時。LCMS指示存在所需產物。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。用H2O：MeCN(75：25)溶離，用Xtimate C-18(20/40μm，120A)凝膠藉由逆向MPLC(NH4OH)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物59(21.3g，61.3mmol，62.8%產率，96.8%純度)。LCMS：(M+1)+：337.3。H1 NMR：(400MHz,DMSO)δ 8.11(d,J=8.4Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),6.71-6.61(m,2H),4.93(s,2H),4.83-4.77(m,1H),3.39-3.33(m,4H),2.75-2.60(m,2H),2.19-2.16(m,3H),2.10(s,3H),2.06(q,J=7.6Hz,2H),1.95-1.91(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。F19 NMR：(376MHz,DMSO)δ 135.55。
實例150：用於合成61a-d之通用程序M
Figure 109103773-A0305-02-0202-371
向N-[(2R)-3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺59(1.0當量)於DMF中之溶液中添加17a、17c、60c或60d(1.2當量)、DIPEA(4.0-8.0當量)及HATU(1.5-2.0當量)且攪拌所得混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮，得到61a-d，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例151：N-[(S)-環己基({2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(61a)
Figure 109103773-A0305-02-0202-373
在通用程序M之後，使59(2.69g，8.00mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環己基乙酸17a(2.47g，9.60mmol，1.2當量)、HATU(6.08g，16.0mmol，2.0當量)及DIPEA(5.6mL，32.0mmol，4.0當量)在DMF(27mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色固體狀之61a(4.41g，96%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.09min；m/z=576.3，對於[M+H]+。
實例152：N-[(S)-環庚基({2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(61b)
Figure 109103773-A0305-02-0203-374
在通用程序M之後，使59(0.200g，0.595mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸)17c(0.194g，0.713mmol，1.2當量)、HATU(0.339g，0.892mmol，1.5當量)及DIPEA(0.83mL，4.76mmol，8.0當量)在DMF(2mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃橙色膠狀固體狀之61b(0.140g，40%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.12min；m/z=590.2，對於[M+H]+。
實例153：N-[(S)-(4,4-二氟環己基)({2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯)(61c)
Figure 109103773-A0305-02-0203-375
在通用程序M之後，使59(0.300g，0.892mmol，1.0當量)與 (2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-(4,4-二氟環己基)乙酸)60c(0.314g，1.07mmol，1.2當量)、HATU(0.678g，1.78mmol，2.0當量)及DIPEA(1.2mL，7.13mmol，8.0當量)在DMF(6mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色膠狀固體狀之61c(0.284g，52%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.04min；m/z=612.3，對於[M+H]+。
實例154：N-[(S)-({2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)[(1r,4S)-4-甲基環己基]甲基]胺基甲酸第三丁酯)(61d)
Figure 109103773-A0305-02-0204-376
在通用程序M之後，使59(0.200g，0.595mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙酸60d(0.194g，0.713mmol，1.2當量)、HATU(0.339g，0.892mmol，1.5當量)及DIPEA(0.83mL，4.76mmol，8.0當量)在DMF(2mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃橙色膠狀固體狀之61d(0.184g，53%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.14min；m/z=590.2，對於[M+H]+。
實例155：用於合成62a-d之通用程序N
Figure 109103773-A0305-02-0205-377
向61a-d(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用DCM萃取，得到62a-d，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例156：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(62a)
Figure 109103773-A0305-02-0205-378
在通用程序N之後，使61a(3.11g，5.40mmol，1.0當量)與TFA(10mL)在DCM(10mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色固體狀之62a(2.54g，99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.93min；m/z=476.3，對於[M+H]+。
實例157：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(62b)
Figure 109103773-A0305-02-0206-379
在通用程序N之後，使61b(0.140g，0.237mmol，1.0當量)與TFA(1mL)在DCM(2mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色膠狀固體狀之62b(0.084g，72%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.99min；m/z=490.3，對於[M+H]+。
實例158：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺)(62c)
Figure 109103773-A0305-02-0206-380
在通用程序N之後，使61c(0.284g，0.464mmol，1.0當量)與TFA(2mL)在DCM(4mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色膠狀固體狀之62c(0.190g，80%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.88min；m/z=512.2，對於[M+H]+。
實例159：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-[(1R,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺)(62d)
Figure 109103773-A0305-02-0207-381
在通用程序N之後，使61d(0.160g，0.271mmol，1.0當量)與TFA(1mL)在DCM(2mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色膠狀固體狀之62d(0.090g，68%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.99min；m/z=490.3，對於[M+H]+。
實例160：用於合成化合物203-216、235-239及302之通用程序O
Figure 109103773-A0305-02-0207-382
向62a-d(1.0當量)於DMF中之溶液中相繼添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5-2.0當量)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到化合物203-216、235-239及302。
實例161：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(203)
Figure 109103773-A0305-02-0208-383
在通用程序O之後，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.026g，0.208mmol，1.2當量)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0當量)及HATU(0.060g，0.158mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之203(29.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),9.05(d,J=8.0Hz,1H),8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.10(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),7.04-6.94(m,2H),4.90(q,J=7.7Hz,1H),4.42(t,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.41(d,J=10.2Hz,4H),2.89(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),2.21-2.14(m,2H),2.11-2.00(m,6H),1.94-1.82(m,2H),1.66(d,J=10.3Hz,3H),1.58(s,2H),1.12(d,J=9.8Hz,4H),0.90(t,J=7.6Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=661.4，對於[M+H]+。
實例162：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-(2,2-二氟-2-苯基乙醯胺基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(204)
Figure 109103773-A0305-02-0208-384
在通用程序O之後，使62a(0.080g，0.168mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-苯基乙酸(0.035g，0.202mmol，1.2當量)、DIPEA(0.23mL，1.35mmol，8.0當量)及HATU(0.096g，0.252mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆 相管柱層析之後得到呈白色固體狀之204(38.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1H),8.94(d,J=8.3Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.48(m,6H),7.10(dd,J=11.9,1.8Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.42(t,J=8.5Hz,1H),3.50-3.36(m,4H),2.89(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),2.18(d,J=11.5Hz,2H),2.09(s,3H),2.05(q,J=7.6Hz,2H),1.96-1.78(m,4H),1.71-1.61(m,3H),1.60-1.56(m,2H),1.12(q,J=19.2,15.9Hz,4H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=630.3，對於[M+H]+。
實例163：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(205)
Figure 109103773-A0305-02-0209-385
在通用程序O之後，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(吡啶-3-基)乙酸(0.020g，0.116mmol，1.1當量)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0當量)及HATU(0.060g，0.158mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之205(16.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),9.12(d,J=8.2Hz,1H),8.83(d,J=2.3Hz,1H),8.77(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.05(dt,J=8.2,2.1Hz,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.1,4.8Hz,1H),7.10(dd,J=11.9,1.8Hz,1H),7.00(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.44(t,J=8.5Hz,1H),3.41(dd,J=19.7,9.5Hz,4H),2.89(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),2.19(dq,J=10.9,6.8,4.8Hz,2H),2.11-2.00(m,5H),1.95-1.89(m,1H),1.85-1.88(m,2H),1.65 (d,J=10.9Hz,3H),1.58(s,2H),1.17-1.11(m,4H),0.89-0.94(m,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.99min；m/z=631.3，對於[M+H]+。
實例164：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(206)
Figure 109103773-A0305-02-0210-387
在通用程序O之後，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(0.023g，0.116mmol，1.1當量)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0當量)及HATU(0.060g，0.158mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之206(31.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1H),8.85(d,J=8.3Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.67(t,J=8.3Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.11(dd,J=11.9,1.8Hz,1H),7.08-7.01(m,2H),7.01(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.42(t,J=8.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.43(s,4H),2.90(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),2.24(s,2H),2.13(s,3H),2.05(q,J=7.5Hz,2H),1.97(s,1H),1.86(d,J=10.3Hz,1H),1.66(s,3H),1.59(s,2H),1.12(s,4H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.11min；m/z=660.3，對於[M+H]+。
實例165：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(207)
Figure 109103773-A0305-02-0211-388
在通用程序O之後，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(0.023g，0.208mmol，1.2當量)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0當量)及HATU(0.060g，0.158mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之207(33.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),8.95(d,J=8.3Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.67(t,J=8.3Hz,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.18(dd,J=5.0,2.9Hz,2H),7.15-7.06(m,2H),7.00(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.43(t,J=8.5Hz,1H),3.79(s,4H),3.42-3.40(m,4H),2.90(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),2.20-2.17(dd,J=11.0,5.7Hz,2H),2.09-2.02(m,6H),1.96-1.92-1.91(m,2H),1.66-1.58(m,5H),1.13-1.11(m,4H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.12min；m/z=660.4，對於[M+H]+。
實例166：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(208)
Figure 109103773-A0305-02-0211-389
在通用程序O之後，使62a(0.050g，0.105毫莫耳，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸鹽酸鹽(0.026g，0.208mmol，1.2當量)、DIPEA(0.06mL，0.315mmol，3.0當量)及HATU(0.060g，0.158mmol，1.5當量)在 DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之208(51.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),9.06(d,J=8.2Hz,1H),8.70-8.65(m,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.66(t,J=8.3Hz,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.10(dd,J=11.9,1.8Hz,1H),7.00(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.43(t,J=8.5Hz,1H),3.41(t,J=5.1Hz,4H),2.89(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),2.53(s,3H),2.19(dd,J=11.1,5.9Hz,2H),2.11-2.00(m,5H),1.95-1.82(m,2H),1.69-1.49(m,5H),1.23-1.13(m,4H),0.99-0.95(m,1H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.02min；m/z=645.3，對於[M+H]+。
實例167：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺)(209)
Figure 109103773-A0305-02-0212-390
在通用程序O之後，使62a(0.050g，0.105mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-3-基)乙酸(0.024g，0.126mmol，1.2當量)、DIPEA(0.06mL，0.421mmol，4.0當量)及HATU(0.060g，0.158mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之209(24.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.73(d,J=8.5Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.82(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.68(t,J=8.6Hz,2H),7.11(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.47(t,J=8.4Hz,1H),3.41(t,J=5.3Hz,4H),2.89(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,8.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.19(p,J=6.9,6.0Hz,2H),2.13-1.98(m,6H),1.98-1.52(m, 7H),1.28-0.93(m,5H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.74min；m/z=645.4，對於[M+H]+。
實例168：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(210)
Figure 109103773-A0305-02-0213-391
在通用程序O之後，使62a(0.060g，0.126mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙酸(0.028g，0.151mmol，1.2當量)、DIPEA(0.09mL，0.505mmol，4.0當量)及HATU(0.072g，0.189mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之210(22.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),8.89(d,J=8.2Hz,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),7.23-7.13(m,1H),7.10-6.99(m,1H),4.92(d,J=7.6Hz,1H),4.39(t,J=8.4Hz,1H),2.91(dd,J=13.5,6.2Hz,2H),2.83-2.59(m,5H),2.35(s,3H),2.35-2.30(m,1H),2.09(s,3H),2.05(t,J=7.5Hz,2H),1.87(d,J=10.7Hz,1H),1.63(d,J=35.0Hz,6H),1.26-0.98(m,6H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.35min；m/z=644.4，對於[M+H]+。
實例169：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(211)
Figure 109103773-A0305-02-0213-393
在通用程序O之後，使62a(0.060g，0.126mmol，1.0當量)與2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.031g，0.151mmol，1.2當量)、DIPEA(0.09mL，0.505mmol，4.0當量)及HATU(0.072g，0.189mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之211(18.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),9.66(s,1H),9.01(d,J=8.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.69-7.58(m,4H),7.23-7.14(m,1H),7.10-7.00(m,1H),4.92(d,J=8.1Hz,1H),4.40(s,1H),3.29-2.53(m,10H),2.09(s,3H),2.05(t,J=7.6Hz,2H),1.88(d,J=25.9Hz,1H),1.75-1.43(m,5H),1.24-1.04(m,5H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.38min；m/z=664.35，對於[M+H]+。
實例170：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2-(4-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(212)
Figure 109103773-A0305-02-0214-394
在通用程序O之後，使62a(0.060g，0.126mmol，1.0當量)與2-(4-氰基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.030g，0.151mmol，1.2當量)、DIPEA(0.09mL，0.505mmol，4.0當量)及HATU(0.072g，0.189mmol，1.5當量)反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之212(35.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),9.12(d,J=8.2Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,2H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.65(t,J=8.2Hz,1H),7.10(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),7.00(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.42(t,J=8.4Hz,1H),3.40(d,J=5.4Hz,4H),2.89(dd,J=13.3,6.8Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,8.0Hz,1H),2.18(d,J=11.8Hz,2H),2.08(d,J=2.6Hz,4H),2.05(s,3H),1.96-1.79(m,2H),1.72-1.50(m,5H), 1.22-1.01(m,4H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.77min；m/z=655.3，對於[M+H]+。
實例171：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(1,3-噻唑-5-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(213)
Figure 109103773-A0305-02-0215-395
在通用程序O之後，使62a(0.060g，0.126mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(1,3-噻唑-5-基)乙酸(0.030g，0.151mmol，1.2當量)、DIPEA(0.09mL，0.505mmol，4.0當量)及HATU(0.072g，0.189mmol，1.5當量)反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之213(21.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1H),9.95(s,1H),9.64(s,1H),9.35(s,1H),9.22(d,J=7.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.69-7.59(m,1H),7.17(s,1H),7.04(s,1H),4.93(s,1H),4.44(s,1H),2.94-2.71(m,8H),2.09(s,3H),2.05(t,J=7.7Hz,2H),1.88(s,2H),1.66(d,J=39.6Hz,5H),1.15(s,4H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.18min；m/z=637.4，對於[M+H]+。
實例172：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(214)
Figure 109103773-A0305-02-0216-396
在通用程序O之後，使62b(0.084g，0.172mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.042g，0.206mmol，1.2當量)、DIPEA(0.09mL，0.515mmol，3.0當量)及HATU(0.098g，0.257mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之214(75.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),8.99(d,J=8.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.93(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.64(t,J=8.2Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.49(t,J=8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.30(s,1H),2.90(dd,J=13.5,6.9Hz,1H),2.76(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),2.18(d,J=11.6Hz,3H),2.08(d,J=4.9Hz,4H),2.07-2.00(m,2H),1.93(s,1H),1.66-1.18(m,13H),1.04(d,J=6.1Hz,1H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.12min；m/z=675.3，對於[M+H]+。
實例173：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(215)
Figure 109103773-A0305-02-0216-397
在通用程序O之後，使62c(0.190g，0.371mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.091g，0.446mmol，1.2當量)、DIPEA(0.52mL，2.97mmol，8.0當量)及HATU(0.212g，0.557mmol，1.5當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之215(94.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1H),9.18(d,J=8.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.68(t,J=8.2Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),6.99(dd,J=16.7,9.0Hz,2H),4.90(q,J=7.7Hz,1H),4.52(t,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.41(t,J=6.4Hz,4H),2.90(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),2.76(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),2.23-2.14(m,2H),2.09(s,3H),2.05(q,J=7.5Hz,4H),1.95(dd,J=11.5,5.4Hz,2H),1.86-1.57(m,5H),1.41(d,J=12.6Hz,1H),1.25(d,J=11.9Hz,1H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.04min；m/z=697.3，對於[M+H]+。
實例174：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(216)
Figure 109103773-A0305-02-0217-398
在通用程序O之後，使62d(0.090g，0.184mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.045g，0.221mmol，1.2當量)、DIPEA(0.096mL，0.551mmol，3.0當量)及HATU(0.212g，0.557mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之216(60.0mg)。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),9.01(d,J=8.2Hz,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.91(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.67(td,J=8.2,6.1Hz,1H),7.09(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),6.99(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),4.89(q,J=7.8Hz,1H),4.40(t,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.41(q,J=7.0,5.3Hz,4H),2.89(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),2.24-2.12(m,2H),2.13-2.00(m,6H),1.95-1.85(m,1H),1.78(d,J=10.7Hz,1H),1.64(d,J=12.3Hz,3H),1.57(d,J=12.6Hz,1H),1.29-1.06(m,3H),1.04(d,J=6.1Hz,1H),1.01-0.93(m,1H),0.90(t,J=7.6Hz,3H),0.83(d,J=6.4Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.13min；m/z=675.3，對於[M+H]+。
實例175：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(235)
Figure 109103773-A0305-02-0218-399
藉由根據通用程序O使62b與所需羧酸偶合來合成化合物235且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),8.43(d,J=8.6Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.67(t,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.11(d,J=11.9Hz,1H),7.05-6.91(m,2H),4.90(q,J=7.7Hz,1H),4.61(t,J=8.4Hz,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),3.67-3.32(m,4H),2.89(dd,J=13.5,6.7Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,8.0Hz,1H),2.69(s,1H),1.78-1.58(m,4H),1.44(dt,J=40.6,9.6Hz,5H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.09(t,J=7.0Hz,1H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.70min；m/z=612.4，對於[M+H]+。
實例176：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基] 乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(236)
Figure 109103773-A0305-02-0219-401
藉由根據通用程序O使62b與所需羧酸偶合來合成化合物236且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),9.40(s,1H),8.40(d,J=8.6Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.65(t,J=8.2Hz,1H),7.10(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),7.00(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),4.90(q,J=7.7Hz,1H),4.64(t,J=8.2Hz,1H),3.59-3.34(m,5H),2.95-2.70(m,4H),2.69(s,1H),2.22(s,2H),2.12(s,3H),2.04(q,J=7.6Hz,2H),1.79-1.59(m,3H),1.59-1.27(m,4H),1.17(t,J=7.5Hz,4H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.74min；m/z=613.4，對於[M+H]+。
實例177：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-丙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(237)
Figure 109103773-A0305-02-0219-402
藉由根據通用程序O使62a與所需羧酸偶合來合成化合物237且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.48(d,J=8.3Hz,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.69(t,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.11(d,J=12.1Hz,1H),7.03-6.97(m,2H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.54(t,J=8.5Hz,1H),4.42(t,J=7.1Hz,2H),3.49-3.37(m,4H),2.89(dd,J=13.3,6.7Hz,1H), 2.75(dd,J=13.4,8.0Hz,1H),2.25-2.13(m,2H),2.09(s,3H),2.04(q,J=7.6Hz,2H),1.86(ddd,J=44.1,10.4,5.2Hz,3H),1.70(q,J=7.3Hz,4H),1.67-1.56(m,3H),1.17(dq,J=15.1,8.4Hz,4H),1.09-0.99(m,1H),0.90(t,J=7.6Hz,3H),0.77(t,J=7.4Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.04min；m/z=612.3，對於[M+H]+。
實例178：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺)(238)
Figure 109103773-A0305-02-0220-403
藉由根據通用程序O使62b與所需羧酸偶合來合成化合物238且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),8.42(d,J=8.6Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),7.68(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.11(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),5.39(h,J=6.6Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.61(t,J=8.4Hz,1H),3.41(t,J=5.1Hz,1H),2.90(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,8.0Hz,1H),2.18(dt,J=10.8,5.1Hz,1H),2.13-2.00(m,5H),1.97-1.90(m,1H),1.69(q,J=11.7,8.8Hz,4H),1.53(dd,J=14.2,9.4Hz,2H),1.45-1.27(m,8H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.09min；m/z=626.3，對於[M+H]+。
實例179：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(239)
Figure 109103773-A0305-02-0221-404
藉由根據通用程序O使62a與所需羧酸偶合來合成化合物239且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),8.66(s,1H),8.30(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.70(t,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.11(dd,J=11.9,1.8Hz,1H),6.99(ddd,J=13.8,8.5,2.0Hz,2H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.65(t,J=8.3Hz,1H),3.82(s,3H),2.90(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,8.0Hz,1H),2.18(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),2.12-2.00(m,5H),1.98-1.91(m,1H),1.84(d,J=10.8Hz,2H),1.72(s,3H),1.64(s,2H),1.25-1.16(m,4H),1.10(t,J=12.0Hz,1H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.83min；m/z=650.3，對於[M+H]+。
實例180：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(217)
Figure 109103773-A0305-02-0221-405
向203(0.063g，0.095mmol，1.0當量)於DCM(1.89mL)中之溶液中添加碘基三甲基矽烷(14μL，0.100mmol，1.05當量)且在室溫下攪拌所得混合物18小時。向反應混合物中添加甲醇(0.2mL)且接著濃縮至乾燥。用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘 餘物，得到呈白色固體狀之217(24.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.93(s,1H),8.93(d,J=7.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.57(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),7.10(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.43(d,J=9.6Hz,1H),4.90(q,J=7.9Hz,1H),4.42(s,1H),3.78(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),3.41(t,J=5.3Hz,4H),2.90(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.76(dd,J=13.3,8.0Hz,1H),2.19(dd,J=10.9,5.9Hz,2H),2.09(s,3H),2.05(q,J=7.6Hz,2H),1.97-1.74(m,2H),1.73-1.51(m,4H),1.27-1.10(m,3H),1.04(d,J=6.1Hz,2H),0.97(t,J=11.4Hz,1H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.87min；m/z=647.3，對於[M+H]+
實例181：用於製備中間物64之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0222-406
向化合物63(140g，781mmol，1.00當量)於DCM(1.50L)中之溶液中添加EDCI(180g，937mmol，1.20當量)。在25℃下攪拌混合物5小時。TLC(盤1，石油醚：乙酸乙酯=10：1)指示化合物63完全耗盡且形成一個新的斑點。混合物用鹽水洗滌(1.00L×3)，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。獲得呈黃色固體之化合物64(121g，粗物質)，藉由LCMS及H1 NMR確認其結構。H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.60-7.48(m,3H),4.24(s,2H)。LCMS：(M+H)+：162.1。
實例182：用於製備中間物65之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0223-407
使THF(1.70L)冷卻至-10℃且添加TiCl4(194g，1.02mol，1.50當量)，且在-10℃下攪拌混合物20分鐘。添加含3-Fluoroacet(94.3g，682mmol，83.4mL，1.00當量)之THF(300mL)且再攪拌混合物10分鐘。接著，向混合物中添加化合物64(121g，751mmol，1.10當量)且攪拌30分鐘。向混合物中逐滴添加吡啶(108g，1.37mol，110mL，2.00當量)且在25℃下攪拌混合物12小時。TLC(盤1，石油醚：乙酸乙酯=10：1)指示化合物64完全耗盡且形成四個新的斑點。混合物用H2O(1.00L)稀釋且用乙酸乙酯(1.00L×3)萃取。合併之有機層用鹽水(1.00L×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。粗產物在25℃下用MeOH(500mL)濕磨1小時且過濾，得到濾餅。藉由在60℃下自乙酸乙酯(400mL)再結晶來純化濾餅，得到呈淺黃色固體狀之濾餅化合物(65.0g)且在減壓下濃縮濾液，得到黃色固體(80.0g)，藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：60%-85%，20分鐘)純化，得到化合物65(35g，P2)及化合物66(33g，P1)。獲得呈淺黃色固體狀之化合物65，藉由LCMS、H1 NMR及F19 NMR確認其結構。H1 NMR：(400MHz,CDCl3)
Figure 109103773-A0305-02-0223-652
δ 8.08(d,J=7.2Hz,2H),7.72-7.66(m,2H),7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.5-7.42(m,3H),7.18-7.13(m,1H),2.79(s,3H)；F19(400MHz,CDCl3 112.9。LCMS：(M+H)+：282.1。
實例183：用於製備中間物67之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0224-408
在0℃下，向化合物65(65.0g，231mmol，1.00當量)於MeOH(420mL)中之溶液中添加含NaOMe(624mg，11.5mmol，0.05當量)之MeOH(30.0mL)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。TLC(盤1，石油醚：乙酸乙酯=10：1)指示化合物65完全耗盡且形成一個新的斑點。將混合物添加至冰冷的水(600mL)中且用乙酸乙酯(1000mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(700mL)洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。獲得呈淺黃色固體狀之化合物67(70.0g，223mmol，96.7%產率)，藉由LCMS、H1 NMR及F19 NMR確認其結構。H1 NMR：EW17596-119-P1A1,(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=7.2Hz,2H),7.50(t,J=7.2Hz,1H),7.41-7.39(m,3H),7.21(s,1H),7.09(d,J=7.2Hz,1H),7.05-7.00(m,2H),3.88(s,3H),2.33(s,3H)。F19 NMR：(400MHz,CDCl3)111.3。LCMS：(M+H)+：314.0。
實例184：用於製備中間物69之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0224-409
向化合物67(70.0g，223mmol，1.00當量)於MeOH(650mL)中之溶液中添加Pd/C(20.0g，10.0%純度)。將混合物脫氣且用H2吹掃3次，且接著在H2氛圍下，在50℃下攪拌混合物12小時。TLC(盤1，石油醚：乙酸乙酯=3：1)指示化合物67完全耗盡且形成一個新的斑點。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到白色固體。獲得呈白色固體狀之化合物69及70之混合物(70.0g，222 mmol，99.4%產率)，藉由LCMS((M+H)+：316.1)確認其結構。藉由SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×50mm，10μm)；移動相：[Neu-EtOH]；B%：25%-25%，5.2分鐘；920minmin)分離化合物69及70，得到峰1(34.5g)及峰2(35.0g)。獲得呈白色固體狀之化合物69(34.5g，109mmol，49.3%產率)(峰1)，藉由H1 NMR及F19 NMR確認其結構。H1 NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.76(d,J=7.2Hz,2H),7.64(t,J=7.2Hz,1H),7.46(t,J=7.2Hz,2H),7.31-7.29(m,1H),7.01-6.92(m,3H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),3.65(s,3H),3.40-3.33(m,1H),1.47(d,J=7.2Hz,3H)。F19 NMR：(400MHz,CDCl3)112.1。獲得呈白色固體狀之化合物70(35.0g，111mmol，50.0%產率)(峰2)。
實例185：用於製備中間物71之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0225-410
向化合物69(17.0g，53.9mmol，1.00當量)於HCl(3.00M，898mL，50.0當量)中之溶液中添加HOAc(323g，5.39mol，308mL，100當量)。在125℃下攪拌混合物60小時。LC-MS展示化合物69完全耗盡且偵測到具有所需質量之一個主峰。在減壓下濃縮混合物，得到白色固體且用DCM(300mL×2)洗滌殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物71(27.5g，粗物質，HCl，2批)，藉由H1 NMR及F19 NMR確認其結構。H1 NMR：(400MHz,DMSO)δ 13.7(s,1H),8.39(s,3H),7.42-7.36(m,1H),7.18-7.09(m,3H),4.09(d,J=6.8Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),1.37(d,J=7.2Hz,3H)。F19 NMR：(400MHz,DMSO)113.1。
實例186：用於製備中間物72及73之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0226-411
在-20℃下，向化合物71(15.5g，66.3mmol，1.00當量，HCl)於H2SO4(101g，1.03mol，55.0mL，15.6當量)中之溶液中添加HNO3(7.56g，81.6mmol，5.40mL，68.0%純度，1.23當量)且在0℃下攪拌混合物0.5小時。HPLC指示化合物71完全耗盡。將混合物添加至碎冰(500mL)中且添加Na2CO3固體直至pH=8。獲得呈黃色懸浮液狀之含化合物72及73(16.1g，粗物質)之H2O(500mL)，其直接用於下一步驟中。
實例187：用於製備中間物74之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0226-413
向含化合物72及73(48.0g，198mmol，1.50L H2O，1.00當量)之THF(1.50L)中添加Boc2O(86.5g，396mmol，91.1mL，2.00當量)，將混合物脫氣且用N2吹掃3次且接著在N2氛圍下，在25℃下攪拌1小時。LCMS證實化合物72及73完全耗盡且偵測到具有所需質量之一個主峰。用乙酸乙酯(700mL×2)萃取混合物且丟棄水層。用H2O(300mL×3)洗滌有機層，得到水性提取物，藉由添加1M HCl來對其進行調節直至pH值為5且用乙酸乙酯萃取，得到粗化合物74及75。合併之有機層用H2O(500mL×2)、鹽水(500mL)洗滌且經 Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由SFC(管柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm，10μm)；移動相：[0.1% NH3H2O-MeOH]；B%：20%-20%，2.5分鐘；1025minmin)純化殘餘物，得到峰1及峰2。在減壓下濃縮峰1，得到黃色固體(化合物74，45g)。在減壓下濃縮峰2，得到殘餘物(P1)。使殘餘物(P1)溶解於H2O(300mL)中且添加0.05M HCl直至pH=5，接著用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物在25℃下用MTBE/PE(200mL，V/V=1/1)濕磨1小時且過濾，得到濾餅(10.2g)，在減壓下濃縮濾液，得到黃色固體(化合物75，7.00g，粗物質)。獲得呈黃色固體之化合物74，藉由H1 NMR及F19 NMR確認其結構。H1 NMR：(400MHz,DMSO)δ 12.7(s,1H),8.09(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=12.8Hz,1H),7.32(dd,J 1 =12.0Hz,J 2 =8.4Hz,2H),4.26(t,J=7.8Hz,1H),3.44-3.40(m,1H),1.37-1.16(m,12H)。F19 NMR：(400MHz,DMSO)119.7。獲得呈黃色固體之化合物74(45.0g，125mmol，63.2%產率，NH3)(峰1)。
實例188：N-[(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(76)
Figure 109103773-A0305-02-0227-414
向74(1.13g，3.30mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加N-甲基哌嗪(0.44mL，3.96mmol，1.2當量)、DIPEA(2.9mL，16.5mmol，5.0當量)及HATU(1.88g，4.95mmol，1.5當量)且在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(600mL)稀釋且接著用DCM(150 mL)萃取。有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且接著濃縮，得到呈灰白色固體狀之76(1.15g，82%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.06(t,J=8.2Hz,1H),7.59-7.49(m,1H),7.40-7.19(m,2H),4.65(t,J=9.0Hz,1H),3.42(s,2H),3.30-3.10(m,3H),2.70(s,1H),2.05(s,3H),1.37(s,8H),1.24(d,J=6.9Hz,3H),0.92-0.74(m,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.06min；m/z=425.2，對於[M+H]+。
實例189：N-[(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(77)
Figure 109103773-A0305-02-0228-415
向76(0.683g，1.61mmol，1.0當量)於DCM(6mL)中之溶液中添加TFA(3mL)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物溶解於DCM(15mL)中，在飽和K2CO3水溶液(2.5g於15mL H2O中)中攪拌且接著用DCM萃取，得到呈棕色油狀之77(0.458g，88%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.06(t,J=8.3Hz,1H),7.52(dd,J=13.0,1.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),3.83(d,J=7.3Hz,1H),3.45-3.34(m,3H),3.21(dd,J=11.4,7.5Hz,1H),2.96(t,J=7.1Hz,1H),2.35-2.13(m,2H),2.07(s,3H),1.78(d,J=28.9Hz,4H),1.26(d,J=7.0Hz,3H),1.11(s,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.85min；m/z=325.2，對於[M+H]+。
實例190：N-[(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(78)
Figure 109103773-A0305-02-0229-416
向77(0.458g，1.41mmol，1.0當量)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加丙酸酐(0.22mL，1.69mmol，1.2當量)及DIPEA(0.74mL，4.24mmol，1.2當量)且在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)稀釋且接著用DCM(100mL)萃取。有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈暗黃色油狀之78(0.425g，70%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J=8.7Hz,1H),8.07(t,J=8.3Hz,1H),7.55(dd,J=12.7,1.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),4.99(t,J=9.2Hz,1H),3.48(d,J=14.4Hz,1H),3.31-3.20(m,1H),3.14(t,J=10.0Hz,1H),2.21(s,1H),2.16(ddq,J=20.9,14.8,7.4Hz,2H),1.70(s,2H),1.24(d,J=6.9Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.90min；m/z=381.2，對於[M+H]+。
實例191：N-[(2R,3S)-3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(79)
Figure 109103773-A0305-02-0229-418
向78(0.425g，1.12mmol，1.0當量)於EtOH(10mL)及THF(10mL) 中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.050g，0.224mmol，0.20當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。將溶液濃縮至乾燥。殘餘物用DCM及異己烷濕磨，得到呈淺棕色固體狀之79(0.354g，90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18(d,J=8.7Hz,1H),6.82(dd,J=12.8,1.9Hz,1H),6.75-6.58(m,2H),4.94(d,J=8.3Hz,1H),4.76(t,J=9.3Hz,1H),3.27(d,J=18.2Hz,3H),3.18-3.03(m,1H),2.94(dd,J=9.8,7.0Hz,1H),2.13(tt,J=15.0,7.3Hz,4H),1.77(t,J=9.2Hz,1H),1.59(d,J=6.7Hz,1H),1.15(d,J=7.0Hz,3H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.79min；m/z=351.2，對於[M+H]+。
實例192：用於合成81a-d之通用程序P
Figure 109103773-A0305-02-0230-420
向79(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加17a、c、60c、d(1.2當量)、DIPEA(4.0-8.0當量)及HATU(1.5-2.0當量)且攪拌所得混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化殘餘物，得到81a-c。
實例193：N-[(S)-環己基({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯)(81a)
Figure 109103773-A0305-02-0231-421
在通用程序P之後，使化合物79(0.118g，0.337mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環己基乙酸17a(0.104g，0.404mmol，1.2當量)、HATU(0.256g，0.673mmol，2.0當量)及DIPEA(0.47mL，2.69mmol，8.0當量)在DMF(5mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈棕色固體狀之81a(0.136g，51%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.62(s,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.74(t,J=8.3Hz,1H),7.11(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.07(t,J=7.9Hz,1H),3.44(d,J=13.2Hz,2H),3.15-3.01(m,2H),2.25(d,J=11.2Hz,2H),2.25-2.09(m,2H),2.05(s,3H),1.68(s,5H),1.58(s,4H),1.38(s,11H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.11(d,J=11.5Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=590.3，對於[M+H]+。
實例194：N-[(S)-環庚基({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯)(81b)
Figure 109103773-A0305-02-0231-422
在通用程序P之後，使79(0.118g，0.337mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸)17c(0.110g，0.404mmol，1.2當量)、HATU(0.256g，0.673mmol，2.0當量)及DIPEA(0.47mL，2.69mmol， 8.0當量)在DMF(5mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈棕色固體狀之81b(0.124g，61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.60(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.12(t,J=8.0Hz,1H),3.42(d,J=13.0Hz,2H),3.28(d,J=17.0Hz,1H),3.07(dq,J=26.2,10.1,8.5Hz,2H),2.26-2.05(m,4H),2.01(s,3H),1.70-1.44(m,7H),1.38(s,10H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.15min；m/z=604.4，對於[M+H]+。
實例195：N-[(S)-(4,4-二氟環己基)({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯)(81c)
Figure 109103773-A0305-02-0232-423
在通用程序P之後，使化合物79(0.118g，0.337mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-(4,4-二氟環己基)乙酸)60c(0.119g，0.404mmol，1.2當量)、HATU(0.256g，0.673mmol，2.0當量)及DIPEA(0.47mL，2.69mmol，8.0當量)在DMF(5mL)中反應，在急驟管柱層析之後得到呈棕色固體狀之81c(0.104g，49%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.73(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.12(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.07-6.98(m,2H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.20(t,J=8.1Hz,1H),3.16-3.01(m,1H),3.07(s,1H),2.25-2.06(m,4H),2.01(s,4H),1.78(d,J=12.5Hz,3H),1.65(d,J=14.7Hz,4H),1.55(s,1H),1.39(s,9H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。 UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.06min；m/z=626.3，對於[M+H]+。
實例196：N-[(S)-({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)[(1r,4S)-4-甲基環己基]甲基]胺基甲酸第三丁酯)(81d)
Figure 109103773-A0305-02-0233-426
在通用程序P之後，使含79(0.300g，0.856mmol，1.0當量)之DMF(3mL)相繼與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙酸)(0.279g，1.03mmol，1.2當量)、DIPEA(1.2mL，6.85mmol，8.0當量)及HATU(0.488g，1.28mmol，1.5當量)反應且在室溫下攪拌所得混合物18小時。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮，得到81d，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.60(s,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.10(d,J=12.0Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.07(d,J=8.1Hz,1H),3.41(s,1H),3.13-3.05(m,2H),3.03(s,1H),2.13(ddq,J=22.3,15.0,7.4Hz,4H),2.00(s,3H),1.67(d,J=12.6Hz,3H),1.56(d,J=14.4Hz,2H),1.38(s,9H),1.20(d,J=7.0Hz,4H),0.99(t,J=7.6Hz,4H),0.84(d,J=6.5Hz,4H)。UPLC-MS(2min鹼性操作)Rt=1.15min。m/z=604.4，對於[M+H]+
實例197：用於合成82a-d之通用程序Q
Figure 109103773-A0305-02-0234-427
向81a-d(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA(10當量)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到82a-d，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例198：三氟乙酸(S)-環己基({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲銨)(82a)
Figure 109103773-A0305-02-0234-428
在通用程序Q之後，使81a(0.103g，0.175mmol，1.0當量)與TFA(2mL)在DCM(2mL)中反應，在濃縮至乾燥之後得到呈棕色油狀之82a(0.106g，99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.96min；m/z=490.3，對於[M+H]+。
實例199：三氟乙酸(S)-環庚基({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲銨)(82b)
Figure 109103773-A0305-02-0235-429
在通用程序Q之後，使81b(0.140g，0.237mmol，1.0當量)與TFA(2mL)在DCM(2mL)中反應，在濃縮至乾燥之後得到呈棕色油狀之82b(0.127g，99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.01min；m/z=504.3，對於[M+H]+。
實例200：三氟乙酸(S)-(4,4-二氟環己基)({2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲胺)(82c)
Figure 109103773-A0305-02-0235-430
在通用程序Q之後，使81c(0.104g，0.166mmol，1.0當量)與TFA(1mL)在DCM(1mL)中反應，在水性處理之後得到棕色的82c(0.106g，99%產率)=0.91min；m/z=526.3，對於[M+H]+。
實例201：雙三氟乙酸4-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-銨基-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-2-丙醯胺基丁醯基]-1-甲基哌嗪-1-鎓)(82d)
Figure 109103773-A0305-02-0236-431
在通用程序Q之後，使含81d(0.280g，0.464mmol，1.0當量)之DCM(3mL)與TFA(0.36mL，4.64mmol，10當量)反應且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈棕色膠狀固體狀之82d(0.340g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例202：用於合成218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、394、397、399、404、405、418及419之通用程序R
Figure 109103773-A0305-02-0236-433
向82a-d(1.0當量)於DMF中之溶液中添加所需羧酸、DIPEA(8.0當量)、HATU(1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到218-220、228-230、233-234、240-296、389、390、393、 394、397、399、404、405、418及419。
實例203：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(218)
Figure 109103773-A0305-02-0237-435
在通用程序R之後，使82a(0.065g，0.108mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.026g，0.129mmol，1.2當量)、DIPEA(0.15mL，0.861mmol，8.0當量)及HATU(0.061g，0.162mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之218(16.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),9.01(d,J=8.2Hz,1H),8.40(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.91(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.69(t,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),4.85(t,J=9.3Hz,1H),4.43(t,J=8.5Hz,1H),3.43(d,J=12.2Hz,2H),3.23(t,J=10.5Hz,1H),3.15-3.02(m,1H),3.00(t,J=10.5Hz,1H),2.24-2.12(m,3H),2.10(dd,J=14.8,7.5Hz,1H),1.96(s,3H),1.85(d,J=10.3Hz,1H),1.66(d,J=10.5Hz,3H),1.59(s,3H),1.48(t,J=9.7Hz,1H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),1.12(d,J=9.1Hz,2H),0.98(t,J=7.6Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.10min；m/z=675.3，對於[M+H]+。
實例204：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基) 乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(219)
Figure 109103773-A0305-02-0238-436
在通用程序R之後，使82b(0.072g，0.117mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.028g，0.140mmol，1.2當量)、DIPEA(0.16mL，0.932mmol，8.0當量)及HATU(0.067g，0.175mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之219(7.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),9.00(d,J=8.5Hz,1H),8.42(d,J=2.5Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.93(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.68(t,J=8.3Hz,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.50(t,J=8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.42(s,2H),3.24(t,J=9.8Hz,1H),3.14-2.95(m,2H),2.23-2.04(m,4H),1.97(s,3H),1.76-1.43(m,6H),1.44-1.23(m,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.29min；m/z=689.4，對於[M+H]+。
實例205：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醯胺基]-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(220)
Figure 109103773-A0305-02-0239-437
在通用程序R之後，使82c(0.053g，0.083mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.020g，0.100mmol，1.2當量)、DIPEA(0.12mL，0.664mmol，8.0當量)及HATU(0.047g，0.125mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之220(12.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1H),9.19(d,J=7.9Hz,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.12(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.53(t,J=8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.48-3.38(m,2H),3.25(d,J=20.0Hz,1H),3.13-3.00(m,2H),2.16(ddd,J=15.0,13.3,7.5Hz,4H),2.04(dd,J=24.4,9.0Hz,3H),1.97(s,3H),1.72(dd,J=43.8,13.0Hz,5H),1.58-1.32(m,3H),1.26(s,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.71min；m/z=711.3，對於[M+H]+。
實例206：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(229)
Figure 109103773-A0305-02-0239-438
在通用程序R之後，使82a(0.065g，0.108mmol，1.0當量)與1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.018g，0.129mmol，1.2當量)、DIPEA(0.15mL，0.861 mmol，8.0當量)及HATU(0.061g，0.162mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之229(18.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.43(d,J=8.2Hz,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.14-7.06(m,1H),7.04-6.96(m,2H),4.86(t,J=9.4Hz,1H),4.55(t,J=8.4Hz,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),3.31-3.20(m,1H),3.09(s,1H),3.07-2.97(m,1H),2.13(ddp,J=22.4,15.1,7.7Hz,3H),1.98(s,3H),1.80(d,J=13.3Hz,1H),1.70(s,2H),1.64(d,J=9.4Hz,2H),1.51(d,J=8.9Hz,1H),1.31-1.17(m,7H),1.16(s,4H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.02min；m/z=612.4，對於[M+H]+。
實例207：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(230)
Figure 109103773-A0305-02-0240-439
在通用程序R之後，使82a(0.138g，0.192mmol，1.0當量)與2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.046g，0.231mmol，1.2當量)、DIPEA(0.27mL，1.54mmol，8.0當量)及HATU(0.110g，0.288mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之230(35.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),9.08(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.70(t,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=12.2,1.9Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.44(t,J=8.5Hz,1H),3.42(s,2H),3.24(t,J=10.6Hz,1H),3.05(dt,J=33.7,9.6Hz,2H),2.25-2.04(m,2H),2.09(s,3H),1.96(s,3H),1.85(d,J=10.7Hz, 1H),1.73-1.56(m,7H),1.50(d,J=9.9Hz,1H),1.26-1.09(m,7H),1.06(s,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.92(d,J=12.1Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.82min；m/z=669.4，對於[M+H]+。
實例208：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(228)
Figure 109103773-A0305-02-0241-441
在通用程序R之後，使82b(0.110g，0.150mmol，1.0當量)與1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.025g，0.180mmol，1.2當量)、DIPEA(0.21mL，1.20mmol，8.0當量)及HATU(0.086g，0.225mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之228(18.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.44(d,J=8.6Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.11(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.05-6.96(m,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.62(t,J=8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.42(d,J=13.6Hz,2H),3.26(dd,J=19.0,9.4Hz,2H),3.14-2.99(m,1H),2.19(s,1H),2.16(s,1H),2.19-2.04(m,2H),1.98(s,3H),1.72-1.62(m,5H),1.51(d,J=7.4Hz,6H),1.40(q,J=9.2,8.2Hz,4H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.74min；m/z=626.4，對於[M+H]+。
實例209：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(233)
Figure 109103773-A0305-02-0242-443
在通用程序R之後，使82b(0.230g，0.314mmol，1.0當量)與1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.058g，0.377mmol，1.2當量)、DIPEA(0.15mL，0.861mmol，8.0當量)及HATU(0.179g，0.471mmol，1.5當量)在DMF(2mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之233(55.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.11(d,J=12.5Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.38(p,J=6.6Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.61(t,J=8.4Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),3.31-3.18(m,2H),3.06(dt,J=28.4,9.1Hz,2H),2.23-2.04(m,5H),1.99(s,3H),1.78-1.59(m,5H),1.59-1.40(m,6H),1.36(dd,J=9.3,6.6Hz,8H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.82min；m/z=640.5，對於[M+H]+。
實例210：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(234)
Figure 109103773-A0305-02-0242-444
在通用程序R之後，向含82d(0.227g，0.310mmol，1.0當量)之DMF(1mL)中相繼添加1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.052g，0.372mmol，1.2當量)、DIPEA(0.43mL，2.482mmol，8.0當量)及HATU(0.177g，0.465mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之234(0.025g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),7.05-6.97(m,2H),4.86(t,J=9.4Hz,1H),4.53(t,J=8.4Hz,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.46-3.38(m,2H),3.29-3.14(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.25-2.03(m,5H),1.98(s,3H),1.81(ddt,J=15.0,9.9,5.6Hz,2H),1.74-1.60(m,4H),1.58-1.47(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,4H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.14-1.02(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.93-0.87(m,1H),0.86(d,J=6.5Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.76min；m/z=626.4，對於[M+H]+。
實例211：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-(4,4-二氟環己基)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(240)
Figure 109103773-A0305-02-0243-609
藉由根據通用程序R使82c與所需羧酸偶合來合成化合物240且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.96(s,1H),8.59(d,J=8.2Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.13(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.67(t,J= 8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.40(d,J=13.3Hz,2H),3.26(d,J=11.2Hz,1H),3.16-3.01(m,2H),2.14(tq,J=22.4,7.6Hz,7H),1.99(s,3H),1.85(dd,J=28.9,12.8Hz,2H),1.78-1.64(m,3H),1.51(dd,J=23.3,10.6Hz,2H),1.43-1.32(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.54min；m/z=648.4，對於[M+H]。
實例212：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(241)
Figure 109103773-A0305-02-0244-446
藉由根據通用程序R使82b與所需羧酸偶合來合成化合物241且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.11(d,J=12.5Hz,1H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.38(p,J=6.6Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.61(t,J=8.4Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),3.31-3.18(m,2H),3.06(dt,J=28.4,9.1Hz,2H),2.23-2.04(m,5H),1.99(s,3H),1.78-1.59(m,5H),1.59-1.40(m,6H),1.36(dd,J=9.3,6.6Hz,8H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.82min；m/z=640.5，對於[M+H]+。
實例213：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-(2-環丙基-2,2-二氟乙醯胺基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(242)
Figure 109103773-A0305-02-0245-447
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物242且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),8.52(d,J=8.5Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.11(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.87(t,J=9.4Hz,1H),4.44(t,J=8.6Hz,1H),3.44(d,J=13.5Hz,2H),3.30(s,2H),3.15-3.05(m,1H),3.03(s,2H),2.25-2.05(m,3H),2.02(s,3H),1.83(s,1H),1.78-1.43(m,8H),1.18(dd,J=22.1,7.6Hz,6H),0.99(t,J=7.6Hz,4H),0.70-0.58(m,4H)。
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.76min；m/z=608.3，對於[M+H]+。
實例214：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(243)
Figure 109103773-A0305-02-0245-448
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物243且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.91(s,1H),8.95(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.21-7.16(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.05-6.98(m,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.44(t,J=8.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.42(s,2H),3.29-3.20(m,1H),3.14-3.03(m,1H),3.02(s,1H),2.25-2.04(m,5H),1.97(s,3H),1.86(d,J=10.9Hz,1H),1.65(s, 5H),1.58(s,2H),1.50(s,1H),1.16(dd,J=34.1,8.1Hz,7H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.91(d,J=11.1Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.89min；m/z=674.4，對於[M+H]+。
實例215：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(2H-1,3-苯并二噁唑-5-基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(244)
Figure 109103773-A0305-02-0246-450
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物244且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),8.87(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=8.2Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),7.02(dd,J=8.2,3.8Hz,2H),6.10(s,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.42(t,J=8.5Hz,1H),3.24(t,J=10.3Hz,1H),3.14-2.97(m,2H),2.25-2.04(m,4H),1.97(s,3H),1.85(d,J=10.4Hz,1H),1.66(s,5H),1.59(s,3H),1.51(d,J=9.6Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.15-1.09(m,5H),0.99(t,J=7.6Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.85min；m/z=688.4，對於[M+H]+。
實例216：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(1H-吲唑-5-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(245)
Figure 109103773-A0305-02-0246-610
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物245且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.34(s,1H),9.89(s,1H),8.91(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,1.7Hz,1H),7.11(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.44(t,J=8.6Hz,1H),3.42(d,J=13.0Hz,2H),3.23(t,J=10.4Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),3.01(t,J=10.3Hz,1H),2.17(ddd,J=15.6,10.5,5.9Hz,3H),2.09(dd,J=14.9,7.5Hz,1H),1.94(s,3H),1.86(d,J=10.4Hz,1H),1.63(d,J=26.4Hz,5H),1.48(t,J=9.6Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.12(q,J=11.8,11.1Hz,4H),0.99(t,J=7.6Hz,4H),1.08-1.00(m,1H)。m/z=684.4，對於[M+H]+。
實例217：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(246)
Figure 109103773-A0305-02-0247-452
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物246且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=3.2Hz,2H),7.78(t,J=8.2Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.15-7.00(m,2H),4.93(d,J=10.4Hz,1H),4.44(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.53(d,J=13.9Hz,1H),3.49-3.34(m,3H),3.15(dd,J=10.2,6.7Hz,3H),2.27(dh,J=14.7,7.4,6.8Hz,5H),2.07(s,3H),1.86-1.64(m,7H),1.57(d,J=9.8Hz,1H),1.33(d,J=7.0Hz,3H),1.31-1.16(m,4H),1.13(t,J=7.6Hz,4H),1.08-1.00(m,1H)。
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.70min；m/z 675.5，對於[M+H]+
實例218：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-({呋喃并[3,2-c]吡啶-3-基}甲醯胺基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(247)
Figure 109103773-A0305-02-0248-453
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物247且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 9.29(s,1H),8.59(s,1H),8.50(s,1H),7.85(t,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=5.4Hz,1H),7.19-6.98(m,2H),4.94(d,J=10.4Hz,1H),4.65(d,J=8.4Hz,1H),3.50(t,J=9.2Hz,1H),3.42(q,J=4.3,3.8Hz,2H),3.26-3.09(m,2H),2.28(qt,J=14.7,7.3Hz,4H),2.09(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.90-1.76(m,4H),1.72(d,J=11.0Hz,1H),1.67-1.54(m,1H),1.47-1.17(m,8H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.56min；m/z 635.4，對於[M+H]+。
實例219：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-苯并噻吩-3-基)甲醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(248)
Figure 109103773-A0305-02-0248-454
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物248且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.40-8.31(m,1H),8.25(s,1H),7.99-7.90(m,1H),7.86(t,J=8.2Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),7.19-7.03(m, 2H),4.94(d,J=10.4Hz,1H),4.63(d,J=8.3Hz,1H),3.53(d,J=13.5Hz,1H),3.49-3.34(m,2H),3.25-3.04(m,2H),2.27(dh,J=14.7,7.0Hz,4H),2.06(s,3H),1.97(d,J=11.4Hz,2H),1.82(d,J=11.4Hz,4H),1.71(d,J=11.1Hz,1H),1.60(t,J=9.4Hz,1H),1.34(d,J=7.1Hz,4H),1.31-1.18(m,3H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.92min；m/z=650.4，對於[M+H]+。
實例220：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-({噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基}甲醯胺基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(249)
Figure 109103773-A0305-02-0249-455
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物249且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 9.19(d,J=1.1Hz,1H),8.69(s,1H),8.49(d,J=5.7Hz,1H),8.35(dd,J=5.7,1.1Hz,1H),7.86(t,J=8.2Hz,1H),7.24-7.04(m,2H),4.95(d,J=10.4Hz,1H),4.65(d,J=8.3Hz,1H),3.58-3.47(m,1H),3.42(d,J=4.7Hz,2H),3.26-3.05(m,2H),2.41-2.18(m,5H),2.08(s,3H),1.98(d,J=11.1Hz,2H),1.91-1.77(m,4H),1.68(dd,J=28.3,8.8Hz,2H),1.34(d,J=7.0Hz,4H),1.31-1.17(m,4H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.61min；m/z=651.4，對於[M+H]+。
實例221：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-({噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基}甲醯胺基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(250)
Figure 109103773-A0305-02-0250-456
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物250且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.76(dt,J=8.2,2.0Hz,1H),8.58(dd,J=4.6,1.7Hz,1H),8.46(s,1H),7.81(dt,J=31.8,8.2Hz,1H),7.50(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),7.19-7.00(m,2H),5.01(dd,J=51.7,10.1Hz,1H),4.63(d,J=8.2Hz,1H),3.92-3.36(m,4H),3.16(dd,J=10.3,7.2Hz,2H),2.54-2.15(m,5H),2.09(s,3H),2.05-1.92(m,2H),1.83(d,J=12.4Hz,3H),1.77-1.57(m,1H),1.43-1.18(m,8H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.69min；m/z=651.4，對於[M+H]+。
實例222：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(3-甲烷磺醯胺基苯基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(251)
Figure 109103773-A0305-02-0250-459
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物251且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.05(s,1H),9.90(s,1H),8.95(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.38-7.27(m,2H),7.10(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.42(t,J=8.6Hz,1H),3.42(d,J=12.9Hz,2H),3.30- 3.16(m,2H),3.15-3.01(m,2H),2.99(s,3H),2.13(ddq,J=22.4,15.1,7.5Hz,4H),1.98(s,3H),1.88(d,J=28.0Hz,1H),1.66(d,J=10.1Hz,3H),1.54(d,J=28.7Hz,3H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.11(s,4H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.90(d,J=11.6Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.59min；m/z=737.3，對於[M+H]+。
實例223：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-(2-環己基-2,2-二氟乙醯胺基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(252)
Figure 109103773-A0305-02-0251-460
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物252且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.79(t,J=8.2Hz,1H),7.20-7.03(m,2H),4.94(d,J=10.4Hz,1H),4.44(d,J=8.6Hz,1H),3.54(d,J=13.6Hz,1H),3.50-3.36(m,2H),3.17(dt,J=10.4,6.9Hz,2H),2.41-2.19(m,4H),2.12(s,4H),1.99-1.53(m,13H),1.33(d,J=7.0Hz,4H),1.31-1.16(m,8H),1.13(t,J=7.6Hz,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.06min；m/z=650.4，對於[M+H]+。
實例224：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(253)
Figure 109103773-A0305-02-0251-461
藉由根據通用程序R使82d與所需羧酸偶合來合成化合物253且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),8.43(d,J=8.2Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.39(p,J=6.6Hz,1H),4.86(t,J=9.4Hz,1H),4.52(t,J=8.3Hz,1H),3.25(t,J=10.2Hz,4H),3.15-2.98(m,3H),2.14(tq,J=22.4,7.6Hz,5H),1.99(s,3H),1.88-1.70(m,3H),1.70-1.48(m,5H),1.36(dd,J=9.4,6.6Hz,6H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.13-1.04(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.86(d,J=6.5Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.85min；m/z=640.4，對於[M+H]+。
實例225：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(254)
Figure 109103773-A0305-02-0252-462
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物254且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.85(t,J=8.2Hz,1H),7.18-7.03(m,2H),6.91(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),6.82(dd,J=3.9,1.7Hz,1H),6.08(dd,J=3.9,2.6Hz,1H),4.93(d,J=10.5Hz,1H),4.48(d,J=8.3Hz,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),3.54(d,J=13.8Hz,1H),3.49-3.35(m,2H),3.25-3.07(m,2H),2.42-2.17(m,4H),2.11(s,3H),1.99-1.74(m,6H),1.74-1.56(m,2H),1.38-1.28(m,8H),1.28-1.16(m,3H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.71min；m/z=611.4，對於[M+H]+。
實例226：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)甲 醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(255)
Figure 109103773-A0305-02-0253-464
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物255且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.33(s,1H),7.92-7.80(m,2H),7.18-7.04(m,3H),6.96(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),4.94(d,J=10.4Hz,1H),4.61(d,J=8.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.59-3.34(m,3H),3.16(dq,J=10.4,6.9Hz,2H),2.28(qp,J=15.0,7.2Hz,4H),2.09(s,3H),1.95(d,J=6.4Hz,2H),1.83(t,J=11.6Hz,4H),1.75-1.58(m,2H),1.34(d,J=7.1Hz,3H),1.30-1.16(m,3H),1.13(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.57min；m/z=664.4，對於[M+H]+。
實例227：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(1H-吲唑-6-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(256)
Figure 109103773-A0305-02-0253-465
藉由根據通用程序R使82a與所需羧酸偶合來合成化合物256且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.83(t,J=8.2Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.17-7.04(m,2H),6.78(d,J=2.1Hz,1H),5.38(hept,J=6.6Hz,1H),4.94(d,J=10.4Hz,1H),4.53(d,J=8.4Hz,1H),3.51(d,J=14.2Hz,1H),3.41(d,J=5.5Hz,2H),3.25-3.09(m,2H),2.38-2.16(m,4H),2.10(s,3H),1.99-1.55(m,8H),1.44(dd,J=6.6,4.2Hz,6H),1.33(d,J=7.0Hz,3H),1.24(dt,J=22.4,11.5 Hz,4H),1.13(t,J=7.6Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.71min；m/z=626.4，對於[M+H]+。
實例228：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(257)
Figure 109103773-A0305-02-0254-466
藉由根據通用程序R使82b與所需羧酸偶合來合成化合物257且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),9.40(s,1H),8.42(d,J=8.6Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.70(t,J=8.2Hz,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.65(t,J=8.2Hz,1H),3.41(d,J=14.2Hz,3H),3.25(d,J=11.2Hz,1H),3.18-2.99(m,2H),2.90-2.77(m,2H),2.23-2.08(m,4H),1.99(s,3H),1.79-1.60(m,5H),1.59-1.31(m,9H),1.27-1.14(m,6H),0.99(t,J=7.5Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=627.3，對於[M+H]+。
實例229：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(6-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(258)
Figure 109103773-A0305-02-0254-467
藉由根據通用程序R使82b與所需羧酸偶合來合成化合物258且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),8.66(s,1H), 8.34-8.23(m,2H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.99-6.95(m,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.73(t,J=8.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.41(d,J=13.4Hz,2H),3.25(t,J=9.9Hz,1H),3.11-2.97(m,2H),2.23-2.03(m,5H),1.98(s,3H),1.83-1.32(m,14H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.96min；m/z=678.3，對於[M+H]+。
實例230：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-苯并噻吩-3-基)甲醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(259)
Figure 109103773-A0305-02-0255-468
藉由根據通用程序R使82b與所需羧酸偶合來合成化合物259且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),8.51(s,1H),8.47(d,J=8.6Hz,1H),8.44-8.39(m,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),8.07-8.02(m,1H),7.74(t,J=8.3Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.15-7.07(m,1H),7.02(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.72(t,J=8.3Hz,1H),3.42(d,J=13.6Hz,2H),3.25(t,J=10.8Hz,1H),3.16-2.97(m,2H),2.24-2.04(m,5H),1.98(s,3H),1.85-1.62(m,5H),1.61-1.37(m,9H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.02min；m/z=664.3，對於[M+H]+。
實例231：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(260)
Figure 109103773-A0305-02-0256-469
藉由根據通用程序R使82b與所需羧酸偶合來合成化合物260且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(s,1H),9.08(d,J=8.6Hz,1H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),8.10-8.03(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.81-7.63(m,2H),7.14-6.98(m,2H),4.93-4.79(m,1H),4.58-4.45(m,1H),3.47-3.38(m,2H),3.28-3.19(m,1H),3.14-2.95(m,2H),2.26-1.90(m,8H),1.68-1.57(m,3H),1.56-1.44(m,5H),1.40-1.37(m,2H),1.34-1.23(m,4H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.89min；m/z=683.3，對於[M+H]+。
實例232：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(5-氰基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(261)
Figure 109103773-A0305-02-0256-470
藉由根據通用程序R使82b與所需羧酸偶合來合成化合物261且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),9.25(d,J=1.9Hz,1H),9.18(d,J=8.5Hz,1H),9.10(d,J=2.2Hz,1H),8.69(t,J=2.1Hz,1H),8.28(d,J=8.7Hz,1H),7.68(t,J=8.3Hz,1H),7.11(dd,J=12.0,1.8Hz,1H),7.07-6.96(m,1H),4.90-4.80(m,1H),4.51(t,J=8.4Hz,1H),3.24(t,J=10.9Hz,1H), 3.14-2.97(m,2H),2.23-2.03(m,5H),1.98(d,J=8.4Hz,3H),1.76-1.15(m,16H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.79min；m/z=684.3，對於[M+H]+。
實例233：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(262)
Figure 109103773-A0305-02-0257-472
藉由根據通用程序R使82b與所需羧酸偶合來合成化合物262且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.96(s,1H),9.10(d,J=8.6Hz,1H),8.48(d,J=2.8Hz,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.14-7.08(m,1H),7.04-7.00(m,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.51(t,J=8.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.43(d,J=13.0Hz,2H),3.24(t,J=10.3Hz,1H),3.12-2.96(m,2H),2.27-2.03(m,5H),1.97(s,3H),1.69-1.24(m,13H),1.22-1.17(m,4H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.79min；m/z=689.4，對於[M+H]+。
實例234：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-(4,4-二氟環己基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(263)
Figure 109103773-A0305-02-0258-474
藉由根據通用程序R使82c與所需羧酸偶合來合成化合物263且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1H),9.24(d,J=8.2Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J=7.7Hz,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.73-7.78(m,1H),7.70(t,J=8.3Hz,1H),7.09-7.14(m,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),4.85(s,1H),4.53(s,1H),3.36-3.45(m,2H),3.20-3.28(m,1H),2.98-3.14(m,2H),2.05-2.22(m,4H),1.96-2.05(m,3H),1.95(s,3H),1.59-1.84(m,5H),1.45-1.55(m,1H),1.31-1.45(m,1H),1.21-1.29(m,1H),1.17-1.21(m,3H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.72min；m/z=705.3，對於[M+H]+。
實例235：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(264)
Figure 109103773-A0305-02-0258-475
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物264且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),9.39(s, 1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.22-8.29(m,1H),7.72(t,J=8.4Hz,1H),7.09(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.01(d,J=9.9Hz,1H),4.81-4.90(m,1H),4.53-4.60(m,1H),3.36-3.45(m,3H),3.20-3.27(m,1H),3.00-3.12(m,2H),2.80-2.87(m,2H),2.04-2.24(m,4H),1.98(s,3H),1.76-1.85(m,1H),1.65-1.73(m,3H),1.59-1.65(m,1H),1.49-1.57(m,1H),1.21-1.35(m,2H),1.14-1.21(m,6H),1.02-1.13(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H),0.77-0.93(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=627.4，對於[M+H]+。
實例236：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲基噻吩-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(265)
Figure 109103773-A0305-02-0259-476
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物265且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),8.80(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.12(d,J=11.9Hz,1H),7.01(d,J=18.7Hz,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.49(t,J=8.6Hz,1H),3.50-3.38(m,2H),3.14-2.95(m,3H),2.26-2.04(m,4H),2.01-1.96(m,3H),1.71-1.58(m,5H),1.56-1.44(m,5H),1.43-1.28(m,5H),1.23-1.19(m,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.02min；m/z=678.4，對於[M+H]+。
實例237：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-({4H,6H-呋喃并[2,3-c]呋喃-3-基}甲醯胺基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(266)
Figure 109103773-A0305-02-0260-477
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物266且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),8.80(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.12(d,J=11.9Hz,1H),7.01(d,J=18.7Hz,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.49(t,J=8.6Hz,1H),3.50-3.38(m,2H),3.14-2.95(m,3H),2.26-2.04(m,4H),2.01-1.96(m,3H),1.71-1.58(m,5H),1.56-1.44(m,5H),1.43-1.28(m,5H),1.23-1.19(m,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.71min；m/z=640.4，對於[M+H]+。
實例238：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二氟乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(267)
Figure 109103773-A0305-02-0260-479
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物267且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),8.24(d,J=8.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.74-7.63(m,2H),7.11(d,J=11.9Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.50(t,J=8.2Hz,1H),4.18-4.11(m,2H),3.41(s,3H),3.13-2.98(m,4H),2.23-2.04(m,7H),1.98(s,3H),1.67-1.46(m,11H),1.39-1.33(m,3H),1.20(d,J=6.9Hz,3H),1.06-0.93(m, 3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.77min；m/z=676.5，對於[M+H]+。
實例239：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-4-基]甲醯胺基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(268)
Figure 109103773-A0305-02-0261-480
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物268且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),9.33(d,J=2.3Hz,1H),8.41(d,J=8.5Hz,1H),8.24(d,J=8.6Hz,1H),7.69(t,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=11.9Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),4.86(t,J=9.2Hz,1H),4.65(t,J=8.1Hz,1H),3.52-3.35(m,2H),3.15-2.99(m,2H),2.23-2.07(m,3H),1.99(d,J=2.3Hz,3H),1.77-1.32(m,17H),1.22(qd,J=9.2,8.2,2.4Hz,11H),1.05-0.95(m,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.86min；m/z=641.4，對於[M+H]+。
實例240：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(3-環丙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(269)
Figure 109103773-A0305-02-0261-481
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物269且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1H),9.36(d,J=1.6Hz,1H),8.35(d,J=8.6Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.70(t,J=8.2Hz,1H),7.10(d,J=11.9Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.67(t,J= 7.9Hz,1H),3.37(d,J=12.5Hz,4H),3.14-2.99(m,2H),2.22-1.93(m,7H),1.79-1.30(m,16H),1.24-1.18(m,3H),1.04-0.95(m,5H),0.93-0.86(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.80min；m/z=639.4，對於[M+H]+。
實例241：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(270)
Figure 109103773-A0305-02-0262-482
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物270且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),9.07(d,J=8.6Hz,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),7.71(t,J=8.2Hz,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),4.87(dd,J=9.8,8.8Hz,1H),4.70(t,J=8.0Hz,1H),3.41(d,J=13.7Hz,3H),3.15-2.99(m,2H),2.89(q,J=7.5Hz,2H),2.14(tq,J=22.3,7.4Hz,3H),1.79-1.31(m,18H),1.24(t,J=7.5Hz,3H),1.20(d,J=7.1Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.95min；m/z=628.4，對於[M+H]+。
實例242：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲磺醯基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(271)
Figure 109103773-A0305-02-0262-483
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物271且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.76-7.66(m,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),7.11(d,J=11.9Hz,1H),7.05-6.94(m,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.61(t,J=8.5Hz,1H),4.39-4.28(m,2H),3.46-3.36(m,2H),3.16-2.94(m,2H),2.23-2.05(m,5H),1.99(s,3H),1.78-1.59(m,5H),1.58-1.46(m,4H),1.43-1.32(m,4H),1.28-1.14(m,4H),1.05-0.92(m,3H),0.43-0.27(m,4H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.84min；m/z=652.3，對於[M+H]+。
實例243：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[2-(丙-2-基)呋喃-3-基]甲醯胺基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(272)
Figure 109103773-A0305-02-0263-485
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物272且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.80(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.73(t,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=2.0Hz,1H),7.11(d,J=12.0Hz,1H),7.03-6.99(m,2H),4.86(t,J=9.4Hz,1H),4.58(d,J=8.5Hz,1H),3.82-3.72(m,1H),3.47-3.36(m,2H),3.14-2.95(m,3H),2.24-2.02(m,6H),2.02-1.95(m,3H),1.78-1.58(m,5H),1.58-1.45(m,4H),1.44-1.27(m,4H),1.26-1.13(m,11H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.02min；m/z=640.5，對於[M+H]+。
實例244：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(273)
Figure 109103773-A0305-02-0264-486
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物273且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),8.42(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=1.9Hz,1H),7.11(d,J=12.1Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.52(t,J=7.5Hz,1H),4.86(t,J=9.5Hz,1H),4.64-4.56(m,2H),3.45-3.38(m,3H),2.22-2.04(m,5H),2.03-1.86(m,7H),1.84-1.75(m,2H),1.75-1.33(m,15H),1.23-1.17(m,3H),1.03-0.94(m,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.98min；m/z=666.5，對於[M+H]+。
實例245：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡咯-2-基]甲醯胺基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(274)
Figure 109103773-A0305-02-0264-487
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物274且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.74(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),7.04-6.97(m,1H),6.82(dd,J=3.9,1.7Hz,1H),6.07(t,J=3.3Hz,1H),5.44-5.32(m,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.53(t,J=8.z4Hz,1H),3.45-3.36(m,2H),3.28-3.18(m,1H),3.15-2.98(m,2H),2.24-2.04(m,5H),1.77-1.60(m,5H),1.59-1.27 (m,17H),1.25-1.17(m,3H),1.03-0.95(m,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.00min；m/z=639.4，對於[M+H]+。
實例246：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(275)
Figure 109103773-A0305-02-0265-488
藉由根據通用程序R使82b與所需胺基酸偶合來合成化合物275且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.75(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=12.1Hz,1H),7.03-6.96(m,2H),6.89(d,J=3.6Hz,1H),6.03(t,J=3.3Hz,1H),4.86(t,J=9.2Hz,1H),4.54(t,J=8.5Hz,1H),4.35-4.23(m,2H),3.48-3.37(m,2H),3.28-3.19(m,1H),3.13-2.99(m,2H),2.22-2.04(m,5H),1.80-1.61(m,5H),1.59-1.30(m,11H),1.27-1.17(m,6H),1.02-0.95(m,3H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.92min；m/z=625.4，對於[M+H]+。
實例247：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲基噻吩-3-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(276)
Figure 109103773-A0305-02-0265-489
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物276且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),8.83(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.72(t,J=8.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.11(d,J=12.0Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),6.98(s,1H),4.86(t,J=9.4Hz,1H),4.41(t,J=8.3Hz,1H),3.49-3.37(m,2H),3.14-2.96(m,3H),2.45(s,3H),2.23-2.04(m,5H),1.89-1.75(m,1H),1.75-1.56(m,5H),1.55-1.46(m,1H),1.30-1.11(m,7H),0.99(t,J=7.6Hz,4H),0.90-0.76(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.03min；m/z=678.3，對於[M+H]+。
實例248：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-({4H,6H-呋喃并[2,3-c]呋喃-3-基}甲醯胺基)-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(277)
Figure 109103773-A0305-02-0266-490
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物277且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.40(s,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.72(t,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=11.9Hz,1H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),4.92-4.79(m,3H),4.74(d,J=3.8Hz,2H),4.53(t,J=8.0Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),3.14-3.00(m,2H),2.23-2.06(m,5H),1.99(s,3H),1.84-1.76(m,1H),1.73-1.63(m,5H),1.62-1.48(m,1H),1.32-1.14(m,6H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.86(d,J=6.6Hz,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.73min；m/z=640.3，對於[M+H]+。
實例249：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(278)
Figure 109103773-A0305-02-0267-491
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物278且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(s,1H),9.11(d,J=8.3Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.74(t,J=8.1Hz,1H),7.12(d,J=12.1Hz,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.64(t,J=7.9Hz,1H),3.46-3.37(m,2H),3.18-2.99(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.23-2.04(m,6H),1.85-1.75(m,2H),1.72-1.59(m,5H),1.58-1.48(m,1H),1.37-1.16(m,9H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.86(d,J=6.5Hz,6H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.97min；m/z=628.3，對於[M+H]+。
實例250：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(3-環丙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(279)
Figure 109103773-A0305-02-0267-492
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物279且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),9.37(s,1H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=8.2Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.59(t,J=8.2Hz,1H),3.50-3.37(m,2H),3.18-2.99(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.22-2.03(m,4H),1.87-1.78(m,1H),1.78-1.60(m,5H),1.60-1.50(m,1H),1.35-1.16(m,6H),1.03-0.95(m,5H),0.92-0.79(m,8H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.83min；m/z=639.3，對於[M+H]+。
實例251：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡咯-2-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(280)
Figure 109103773-A0305-02-0268-493
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物280且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.74(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.77(t,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=12.2,1.9Hz,1H),7.03-6.95(m,2H),6.90(dd,J=3.9,1.7Hz,1H),6.03(dd,J=3.9,2.6Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.46(t,J=8.5Hz,1H),4.34-4.23(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.27-2.97(m,3H),2.23-2.04(m,5H),1.87-1.73(m,2H),1.74-1.57(m,5H),1.57-1.47(m,1H),1.28-1.14(m,8H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.86(d,J=6.5Hz,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.77min；m/z=625.3，對於[M+H]+。
實例252：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(281)
Figure 109103773-A0305-02-0269-495
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物281且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),9.12(d,J=8.3Hz,1H),8.48(d,J=2.8Hz,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.43(t,J=8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.51-3.39(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.15-2.97(m,2H),2.26-2.05(m,4H),1.97(s,3H),1.84-1.75(m,1H),1.70-1.55(m,5H),1.53-1.45(m,1H),1.27-1.10(m,6H),1.06-0.96(m,4H),0.89-0.78(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.80min；m/z=689.4，對於[M+H]+。
實例253：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(282)
Figure 109103773-A0305-02-0270-496
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物282且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),9.08(d,J=8.2Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.10(d,J=12.6Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.42(t,J=8.5Hz,1H),3.48-3.38(m,2H),3.27-3.19(m,1H),3.15-2.95(m,2H),2.28-2.11(m,4H),1.96(s,3H),1.83-1.72(m,1H),1.69-1.54(m,5H),1.52-1.43(m,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.16-1.04(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,4H),0.84(d,J=6.3Hz,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.92min；m/z=683.4，對於[M+H]+。
實例254：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-{[1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(283)
Figure 109103773-A0305-02-0270-497
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物283且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.50(d,J =8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.74(t,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),7.05-6.97(m,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.53(t,J=8.4Hz,1H),4.33(d,J=7.1Hz,2H),3.47-3.37(m,2H),3.18-2.98(m,2H),2.25-2.05(m,4H),1.87-1.49(m,8H),1.34-1.13(m,7H),1.13-1.03(m,1H),1.03-0.96(m,3H),0.89-0.82(m,5H),0.42-0.37(m,2H),0.33-0.29(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.87min；m/z=652.3，對於[M+H]+。
實例255：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-4-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(284)
Figure 109103773-A0305-02-0271-498
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物284且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),9.35(s,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),7.04-6.97(m,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.56(t,J=8.2Hz,1H),3.49-3.37(m,3H),3.16-3.01(m,2H),2.27-2.06(m,4H),1.89-1.79(m,1H),1.78-1.61(m,5H),1.59-1.49(m,1H),1.31-1.16(m,12H),1.14-1.03(m,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.91-0.81(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.90min；m/z=641.3，對於[M+H]+。
實例256：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基 丁-2-基]丙醯胺)(285)
Figure 109103773-A0305-02-0272-499
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物285且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0272-500
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1H),9.08(d,J=8.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.12(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),6.99(dd,J=17.4,8.6Hz,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.45(t,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.42(d,J=13.2Hz,2H),3.28(d,J=16.0Hz,2H),3.14-2.99(m,2H),2.14(qq,J=14.9,7.5Hz,2H),1.97(s,3H),1.84(d,J=25.4Hz,4H),1.67(d,J=12.9Hz,2H),1.52(s,1H),1.20(d,J=7.1Hz,5H),1.09(dd,J=24.2,11.7Hz,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.88min；m/z=743.3，對於[M+H]+。
實例257：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-(三氟甲基)環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1- 側氧基丁-2-基]丙醯胺)(286)
Figure 109103773-A0305-02-0273-502
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物286且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0273-503
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.96(s,2H),9.14(br d,J=8.1Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,2H),8.13(s,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.73-7.80(m,1H),7.70(t,J=8.3Hz,1H),7.10(br d,J=12.1Hz,1H),7.00(br d,J=8.6Hz,1H),4.85(s,1H),4.45(s,1H),3.38(br s,2H),3.20-3.28(m,1H),2.97-3.14(m,2H),2.05-2.23(m,5H),1.95(s,3H),1.80-1.90(m,3H),1.61-1.77(m,3H),1.45-1.56(m,1H),1.19(br d,J=7.0Hz,5H),1.10-1.16(m,1H),1.01-1.09(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.87min；m/z=737.3，對於[M+H]+
實例258：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1R)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁 -2-基]丙醯胺(287)
Figure 109103773-A0305-02-0274-505
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物287且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0274-506
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1H),8.96(d,J=8.4Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.12(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),7.00-7.05(m,2H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.73(t,J=9.4Hz,1H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),3.65(ddd,J=10.0,7.8,5.1Hz,1H),3.40(br d,J=13.7Hz,2H),3.23-3.30(m,1H),3.00-3.16(m,3H),2.73-2.83(m,1H),2.00-2.23(m,6H),1.98(s,3H),1.69(br t,J=8.4Hz,1H),1.51-1.62(m,1H),1.17-1.26(m,6H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.68min；m/z=646.4，對於[M+H]+
實例259：(2S,3R)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}-3-苯基丁醯胺)(288)
Figure 109103773-A0305-02-0275-508
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物288且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0275-509
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.54(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),7.81(t,J=8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),7.37(d,J=2.1Hz,1H),7.27(t,J=7.7Hz,2H),7.16-7.19(m,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),7.01-7.06(m,1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),4.98(dd,J=10.4,8.8Hz,1H),4.87(t,J=9.4Hz,1H),4.21-4.32(m,2H),3.38-3.48(m,2H),3.22-3.28(m,2H),3.08-3.16(m,1H),2.99-3.07(m,1H),2.03-2.25(m,4H),1.98(s,3H),1.59-1.76(m,1H),1.46-1.59(m,1H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.62min；m/z=634.3，對於[M+H]+。
實例260：(2S,3S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}-3-苯基丁醯胺)(289)
Figure 109103773-A0305-02-0276-510
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物289且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0276-512
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.54(d,J=8.7Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.81(t,J=8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.36-7.38(m,2H),7.27(t,J=7.6Hz,2H),7.16-7.19(m,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),4.98(dd,J=10.4,9.0Hz,1H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.20-4.33(m,2H),3.43(br d,J=13.3Hz,2H),3.29(s,1H),3.23-3.27(m,1H),3.07-3.15(m,1H),2.98-3.07(m,1H),2.04-2.23(m,4H),1.98(s,3H),1.62-1.72(m,1H),1.53(br t,J=8.7Hz,1H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.63min；m/z=634.4，對於[M+H]+
實例261：(2S,3S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}-3-苯基丁醯胺)(290)
Figure 109103773-A0305-02-0277-513
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物290且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0277-515
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.23(s,1H),9.24(d,J=9.0Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(t,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=7.0Hz,2H),7.02-7.19(m,5H),4.91-4.99(m,1H),4.83-4.91(m,1H),3.38-3.50(m,2H),3.20-3.29(m,2H),3.11(br dd,J=9.5,7.0Hz,1H),2.94-3.06(m,1H),2.04-2.24(m,4H),1.98(s,3H),1.65(br t,J=8.6Hz,1H),1.44-1.54(m,1H),1.14-1.26(m,6H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.77min；m/z=691.3，對於[M+H]+。
實例262：(2S,3S)-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}-3-苯基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}丁醯胺)(291)
Figure 109103773-A0305-02-0277-517
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物291且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0278-611
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.12(s,1H),8.52(d,J=8.8Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.82(t,J=8.4Hz,1H),7.36-7.42(m,3H),7.28(t,J=7.6Hz,2H),7.16-7.20(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.01-7.07(m,1H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),5.05(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),4.96(dd,J=10.6,8.7Hz,1H),4.87(t,J=9.5Hz,1H),3.38-3.48(m,2H),3.23-3.28(m,2H),3.08-3.15(m,1H),2.98-3.08(m,1H),2.04-2.23(m,4H),1.99(s,3H),1.62-1.72(m,1H),1.48-1.58(m,1H),1.25-1.31(m,3H),1.18-1.25(m,12H),0.99(t,J=7.6Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.70min；m/z=648.4，對於[M+H]+。
實例263：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環戊基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(292)
Figure 109103773-A0305-02-0278-612
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物292且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0279-613
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),9.22(d,J=8.1Hz,1H),8.25(d,J=8.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J=7.7Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.76(t,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=12.0,1.7Hz,1H),7.00(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),4.85(t,J=9.4Hz,1H),4.44(t,J=9.0Hz,1H),3.35-3.46(m,2H),3.20-3.28(m,2H),2.99-3.13(m,2H),2.27-2.38(m,1H),2.03-2.24(m,4H),1.96(s,3H),1.61-1.72(m,2H),1.52-1.61(m,3H),1.41-1.52(m,3H),1.32-1.41(m,1H),1.16-1.24(m,3H),1.05-1.16(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.72min；m/z=655.4，對於[M+H]+
實例264：(2S,3S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}-3-苯基戊醯胺)(293)
Figure 109103773-A0305-02-0279-614
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物293且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0280-615
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.86-7.93(m,1H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),7.31(d,J=3.9Hz,4H),7.19-7.25(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.40(d,J=2.1Hz,1H),5.03(d,J=10.4Hz,1H),4.96(d,J=10.3Hz,1H),4.19-4.38(m,2H),3.51-3.59(m,1H),3.46-3.51(m,1H),3.43(br t,J=5.0Hz,2H),3.17-3.26(m,2H),3.03-3.17(m,2H),2.31-2.39(m,2H),2.18-2.30(m,2H),2.11(s,3H),1.82-1.92(m,2H),1.72(s,1H),1.61-1.71(m,1H),1.35(d,J=7.1Hz,3H),1.19(t,J=7.2Hz,3H),1.14(t,J=7.6Hz,3H),0.75(s,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.70min；m/z=648.4，對於[M+H]+。
實例265：(2S,3S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}-3-(4-氟苯基)丁醯胺)(294)
Figure 109103773-A0305-02-0280-616
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物294且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0281-617
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.56(d,J=9.0Hz,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.81(t,J=8.3Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),7.06-7.13(m,2H),7.01-7.06(m,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),4.96(t,J=9.8Hz,1H),4.83-4.91(m,1H),4.19-4.36(m,2H),3.37-3.48(m,2H),3.21-3.28(m,1H),3.07-3.15(m,1H),2.97-3.07(m,1H),2.07-2.24(m,4H),1.90-2.06(m,3H),1.60-1.75(m,1H),1.45-1.60(m,1H),1.27(d,J=7.2Hz,3H),1.17-1.25(m,4H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.72min；m/z=653.4，對於[M+H]+。
實例266：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(295)
Figure 109103773-A0305-02-0281-618
藉由根據通用程序R使82d與所需胺基酸偶合來合成化合物295且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),9.02(d,J=8.2Hz,1H),8.41(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.10(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,1.9 Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),4.86(t,J=9.4Hz,1H),4.42(t,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.24(t,J=10.7Hz,2H),3.09(dd,J=9.8,6.9Hz,1H),3.01(t,J=10.6Hz,1H),2.24-2.05(m,5H),1.97(s,3H),1.79(d,J=10.5Hz,1H),1.65(q,J=13.3,12.3Hz,5H),1.56(s,1H),1.49(t,J=9.6Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.17-1.09(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,4H),0.84(d,J=6.4Hz,4H),0.82-0.79(m,1H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.93min；m/z=689.3，對於[M+H]+。
實例267：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-(4,4-二甲基環己基)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(296)
Figure 109103773-A0305-02-0282-619
藉由根據通用程序R，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與82(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物296且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0282-620
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.47(d,J=8.3Hz,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.71-7.77(m,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.10(dd,J=12.1,1.6Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.97-6.99(m,1H),4.85(s,1H),4.59(s,1H),4.46(d,J=7.2Hz,2H),3.36-3.46(m,2H),3.19-3.28(m,1H),3.06-3.14(m, 1H),2.97-3.06(m,1H),2.03-2.23(m,4H),1.98(s,3H),1.70-1.83(m,1H),1.58-1.69(m,2H),1.47-1.56(m,1H),1.33-1.46(m,4H),1.25-1.30(m,3H),1.21-1.25(m,1H),1.19(d,J=7.1Hz,3H),1.05-1.16(m,2H),0.98(t,J=7.6Hz,3H),0.88(d,J=4.2Hz,6H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.83min；m/z=640.5，對於[M+H]+。
實例268：用於製備中間物84之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0283-621
將THF(150mL)在N2下冷凍至-10℃。添加TiCl4(23.7g，124mmol，13.7mL，1.50當量)於DCM(30.0mL)中之溶液且攪拌20分鐘。向攪拌溶液中添加化合物83(10.0g，83.2mmol，9.71mL，1.00當量)且攪拌混合物10分鐘，接著添加經取代之苯衍生物化合物(14.8g，91.6mmol，1.10當量)且再攪拌30分鐘。向此混合物中逐滴添加吡啶(13.2g，166mmol，13.4mL，2.00當量)。在25℃下再攪拌混合物5小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1，盤1，Rf(R1)=0.70，Rf(P1)=0.75)證實化合物83完全耗盡且產生主要的新斑點。將混合物添加至飽和NH4Cl(400mL)中且用乙酸乙酯(300mL×2)萃取水性物質，合併之有機相用鹽水(200ml×2)洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。用MeOH(50.0mL)漿化殘餘物。獲得呈黃色固體之化合物84(7.80g，28.9mmol，34.7%產率，97.6%純度)，藉由LCMS及H1 NMR來確認。H1 NMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.08-8.06(m,2H),7.89-7.87(m,2H),7.49-7.47(m,1H),7.46-7.43(m,5H),2.80(s,3H)。LCMS：Rt=1.06mins,(M+H)+：264.2。
實例269：用於製備中間物85之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0284-622
在25℃下，向CH3ONa(365mg，6.76mmol，0.100當量)於MeOH(350mL)中之溶液中添加化合物84(17.8g，67.6mmol，1.00當量)，接著在25℃下攪拌混合物1小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1，盤1，Rf(R1)=0.85，Rf(P1)=0.15)證實化合物84完全耗盡且產生主要的新斑點。在真空中移除MeOH，得到殘餘物。向殘餘物中逐滴添加冷水(50.0mL)，過濾且收集呈白色固體狀之濾餅。獲得呈白色固體狀之化合物85(19.2g，65.0mmol，96.2%產率，100%純度)，藉由LCMS及H1 NMR來確認。H1 NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.59-7.30(m,10H),7.24(brs,1H),3.88(s,3H),2.33(s,3H)。LCMS：Rt=0.894mins,(M+H)+：296.1
實例270：用於製備中間物87之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0284-623
向化合物85(19.2g，65.0mmol，990μl，1.00當量)於MeOH(500mL)中之溶液中添加Pd/C(4.00g，10.0%純度)且在H2(50psi)下，在35℃下攪拌反應物12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1，盤1，Rf(R1)=0.20，Rf(P1)=0.25)證實化合物85完全耗盡且產生主要的新斑點。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。獲得呈白色固體狀之化合物87及88之混合物(19.3g，64.9mmol，99.8%產率，100%純度)，藉 由LCMS及H1 NMR來確認。H1 NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.76-7.74(m,2H),7.46-7.44(m,3H),7.31-7.29(m,2H),7.22-7.20(m,3H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),5.04-5.00(m,1H),3.61(s,3H),3.37-3.30(m,1H),1.48(d,J=7.2Hz,3H)。LCMS：Rt=0.915min,(M+H)+：298.1。
實例271：用於製備中間物87之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0285-626
藉由SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH3H2O ETOH]；B%：20%-20%，3.4min，780minmin)解析化合物87及88之混合物，得到2種產物，呈白色固體狀之化合物87(9.45g，31.8mmol，49.0%產率，100%純度)(H1 NMR；(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.75(m,2H),7.55-7.45(m,3H),7.32-7.21(m,5H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),3.62(s,3H),3.38-3.31(m,1H),1.49(d,J=7.2Hz,3H)；LCMS(Rt=0.909min,(M+1)+：298.1))及呈白色固體狀之化合物88(9.57g，32.2mmol，49.6%產率，100%純度)(H1 NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.75(m,2H),7.53-7.45(m,3H),7.32-7.21(m,5H),6.62(d,J=8.4Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),3.62(s,3H),3.36-3.33(m,1H),1.49(d,J=7.2Hz,3H)；LCMS(Rt=0.920min,(M+1)+：298.1))。
實例272：用於製備中間物89之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0286-627
向化合物87(9.40g，31.6mmol，1.00當量)於HCl(3M，527mL，50.0當量)中之溶液中添加AcOH(190g，3.16mol，181mL，100當量)，接著在125℃下攪拌混合物60小時。LCMS證實化合物87耗盡。在真空中移除溶劑，得到殘餘物，藉由用DCM(50.0mL)漿化來純化，得到呈白色固體狀之所需產物化合物89(6.21g，28.3mmol，89.7%產率，98.4%純度，HCl)，藉由H1 NMR來確認。H1 NMR：(400MHz,DMSO)δ 13.65(brs,1H),8.49(brs,3H),7.34-7.25(m,5H),3.99(d,J=4.0Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),1.38(d,J=7.2Hz,3H)。LCMS：Rt=0.360min,(M+1)+：180.1。
實例273：用於製備中間物90之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0286-628
在0℃下，向化合物89(5.21g，23.8mmol，1.00當量，HCl)於H2SO4(30.0mL)中之溶液中添加KNO3(2.65g，26.2mmol，1.10當量)，接著使混合物升溫至25℃且攪拌0.5小時。LCMS證實形成所需產物。HPLC證實形成一個主要峰。用冰水(250mL)淬滅反應混合物，接著用Na2CO3固體將溶液之pH值調節至9，得到所需產物化合物90及90A(5.33g，23.8mmol，100%產率)，將其儲存於水中且直接用於下一步驟中。LCMS：Rt=0.533min,(M+1)+：225.0。
實例274：用於製備中間物91之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0287-629
向化合物90及90A(未展示)(5.33g，23.8mmol，1.00當量)於水(250mL)中之混合物中添加THF(40.0mL)，接著在0℃下添加Boc2O(7.78g，35.7mmol，8.19mL，1.50當量)且升溫至25℃，攪拌2小時。LCMS指示形成所需產物。用石油醚(100mL)稀釋反應混合物，接著在0℃下用1N HCl將溶液之pH值調節至3且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；移動相：[0.1%NH3H2O MEOH]；B%：30%-30%，3.2min；400min)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之所需產物91(4.70g，14.5mmol，61.0%產率，100%純度)(H1 NMR(δ 12.63(brs,1H),8.15(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.27(d,J=9.2Hz,1H),4.25-4.21(m,1H),3.40-3.35(m,1H),1.31-1.17(m,12H)；LCMS：Rt=0.876min,(M-99)+：225.2))及LCMS。
實例275：N-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯)(92)
Figure 109103773-A0305-02-0287-630
向91(0.600g，1.85mmol，1.0當量)於DMF(6mL)中之溶液中添加N-甲基哌嗪(0.25mL，2.22mmol，1.2當量)、DIPEA(0.97mL，5.55mmol， 3.0當量)及HATU(1.06g，2.78mmol，1.5當量)且在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋且接著用EtOAc(2×20mL)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈黃色油狀之92(0.684g，91%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.12-8.05(m,2H),7.38-7.30(m,2H),5.32-5.23(m,1H),4.67(t,J=9.1Hz,1H),3.51-3.39(m,1H),3.39-3.28(m,2H),3.16(p,J=7.3Hz,1H),3.06(ddd,J=13.1,7.1,3.1Hz,1H),2.85(d,J=29.1Hz,2H),2.10(s,3H),2.02-1.95(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.35(s,9H),1.31(d,J=7.1Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.06min；m/z=407.2，對於[M+H]+。
實例276：(2R,3S)-2-胺基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)丁-1-酮)(93)
Figure 109103773-A0305-02-0288-631
向92(0.684g，1.68mmol，1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(5mL)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(10mL)中，在飽和K2CO3水溶液(1g於10mL H2O中)攪拌且接著用DCM萃取，得到呈黃色膠狀固體狀之93(0.316g，61%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.13-8.05(m,2H),7.41-7.33(m,2H),5.23(s,1H),3.67(d,J=7.1Hz,1H),3.45(dd,J=6.7,3.5Hz,2H),3.29(ddd,J=12.9,7.3,3.1Hz,1H),3.09-2.97(m,2H),2.25(td,J=10.3,9.7,4.9Hz,2H),2.12(s,3H),2.03(dt,J=11.3,5.2Hz,1H),1.80(d,J=8.2Hz,1H),1.32(d,J=7.0Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.83min；m/z=307.2，對於[M+H]+。
實例277：N-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(94)
Figure 109103773-A0305-02-0289-632
向93(0.310g，1.01mmol，1.0當量)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加丙酸酐(0.16mL，1.21mmol，1.2當量)及DIPEA(0.53mL，3.04mmol，3.0當量)且在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋且接著用EtOAc(2×20mL)萃取。有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀之94(0.350g，95%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.14-8.06(m,2H),7.40-7.32(m,2H),6.18(d,J=9.2Hz,1H),5.08(t,J=9.3Hz,1H),3.45-3.14(m,4H),2.99(ddd,J=13.4,6.9,3.1Hz,1H),2.42(q,J=7.4Hz,1H),2.27-2.09(m,4H),2.07(s,3H),1.93(ddd,J=11.2,7.1,3.5Hz,1H),1.30(d,J=7.1Hz,3H),1.13-1.08(m,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.88min；m/z=363.2，對於[M+H]+。
實例278：N-[(2R,3S)-3-(4-胺基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺))(95)
Figure 109103773-A0305-02-0289-633
向94(0.362g，1.00mmol，1.0當量)於EtOH(10mL)及THF(10mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.020g，0.200mmol，0.20當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物6小時。經由矽藻土墊過濾混合物，用EtOH(50mL)洗滌且濃縮至乾燥。用DCM及異己烷濕磨殘餘物，得到呈黃色膠狀固體狀之95(0.200g，60%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.75min；m/z=333.2，對於[M+H]+。
實例279：用於合成97a-b之通用程序S
Figure 109103773-A0305-02-0290-634
向95(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加17a或17c(1.2當量)、DIPEA(4.0-8.0當量)及HATU(1.5-2.0當量)且攪拌所得混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥，得到97a-b，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例280：N-[(S)-環己基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯)(97a)
Figure 109103773-A0305-02-0290-635
在通用程序S之後，使95(0.100g，0.301mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環己基乙酸17a(0.093g，0.361mmol，1.2當量)、HATU(0.172g，0.451mmol，1.5當量)及DIPEA(0.16mL，0.902mmol，3.0當量)在DMF(1mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色膠狀固體狀之97a(0.065g，38%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=572.3，對於[M+H]+。
實例281：N-[(S)-環庚基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯)(97b)
Figure 109103773-A0305-02-0291-636
在通用程序S之後，使95(0.100g，0.301mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸)17c(0.098g，0.361mmol，1.2當量)、HATU(0.172g，0.451mmol，1.5當量)及DIPEA(0.16mL，0.902mmol，3.0當量)在DMF(1mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色膠狀固體狀之97b(0.058g，33%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.12min；m/z=586.3，對於[M+H]+。
實例282：用於合成98a-b之通用程序T
Figure 109103773-A0305-02-0291-637
向97a-d(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到98a-d，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例283：三氟乙酸(S)-環己基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲銨)(98a)
Figure 109103773-A0305-02-0292-638
在通用程序T之後，使97a(0.065g，0.114mmol，1.0當量)與TFA(0.5mL)在DCM(1mL)中反應，在濃縮至乾燥之後得到呈棕色油狀之98a(0.066g，99%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.91min；m/z=472.3，對於[M+H]+。
實例284：三氟乙酸(S)-環庚基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲銨)(98b)
Figure 109103773-A0305-02-0292-639
根據通用程序T，使97b(0.058g，0.099mmol，1.0當量)與TFA(0.5mL)在DCM中反應(1285；m/z=486.3，對於[M+H]+。
實例285：用於合成221、222、232及297-301之通用程序U
Figure 109103773-A0305-02-0293-640
向98a-b(1.0當量)於DMF中之溶液中相繼添加必需的羧酸(1.2當量)、DIPEA(8.0當量)及HATU(1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到221、222、232及297-301。
實例286：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(221)
Figure 109103773-A0305-02-0293-643
在通用程序U之後，使98a(0.067g，0.114mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.028g，0.137mmol，1.2當量)、DIPEA(0.16mL，0.912mmol，8.0當量)及HATU(0.065g，0.171mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之221(36.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.17(s,1H),9.05(d,J=8.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),4.83(t,J=9.5Hz,1H),4.25(t,J=8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.47(d,J=13.7Hz,1H),3.18(d,J=10.5Hz,1H),3.09-3.03(m,1H),2.93(d,J=11.4Hz,1H),2.25-2.03(m,5H),1.92(s,3H),1.84(s,1H),1.65(d,J=9.8Hz, 3H),1.57(d,J=13.9Hz,3H),1.39-1.22(m,2H),1.19(d,J=7.0Hz,2H),1.13(d,J=20.2Hz,4H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.90(d,J=11.9Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=657.3，對於[M+H]+。
實例287：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(222)
Figure 109103773-A0305-02-0294-645
在通用程序U之後，使98b(0.059g，0.099mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.024g，0.119mmol，1.2當量)、DIPEA(0.14mL，0.792mmol，8.0當量)及HATU(0.056g，0.175mmol，1.5當量)在DMF(1mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之222(30.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.17(s,1H),9.04(d,J=8.4Hz,1H),8.44-8.39(m,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.93(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),4.83(t,J=9.5Hz,1H),4.32(t,J=8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.17(t,J=10.5Hz,1H),3.11-3.00(m,1H),2.95(t,J=10.0Hz,1H),2.14(ddp,J=22.2,14.7,7.4Hz,5H),1.92(s,3H),1.63-1.41(m,8H),1.41-1.21(m,6H),1.19(d,J=7.0Hz,4H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.12min；m/z=671.3，對於[M+H]+。
實例288：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(297)
Figure 109103773-A0305-02-0295-646
藉由根據通用程序U使98b與所需胺基酸偶合來合成化合物297且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H),8.47(d,J=8.5Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.51-4.42(m,3H),3.06(dd,J=10.2,7.1Hz,2H),2.98(d,J=9.8Hz,2H),2.15(ddq,J=22.5,14.8,7.5Hz,6H),1.94(s,3H),1.68-1.31(m,14H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.04min；m/z=608.4，對於[M+H]+。
實例289：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(298)
Figure 109103773-A0305-02-0295-647
藉由根據通用程序U使98a與所需胺基酸偶合來合成化合物298且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)10.15(s,1H),9.41(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),4.83(t,J=9.5Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),3.44(d,J=11.6Hz,1H),3.19(t,J=10.6Hz,1H),3.06(dd,J=10.0,7.1Hz,1H),2.97(t,J=10.6Hz,1H),2.83(q,J=7.4Hz,2H),2.14(qq,J=15.1,7.6Hz,5H),1.95(s,3H),1.86-1.54(m,8H), 1.35(dd,J=10.3,6.6Hz,3H),1.22-1.12(m,8H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.02min；m/z=595.4，對於[M+H]+。
實例290：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(299)
Figure 109103773-A0305-02-0296-648
藉由根據通用程序U，使以下展示之雙三氟乙酸鹽(藉由與98(a-d)之合成類似之程序製得)與所需胺基酸偶合來合成化合物299且使用逆相管柱層析純化。
Figure 109103773-A0305-02-0296-649
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.47(d,J=8.2Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.12(m,2H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),4.36(t,J=8.5Hz,1H),3.45(d,J=12.9Hz,1H),3.37(s,1H),3.19(t,J=10.2Hz,1H),3.12-3.00(m,1H),2.96(t,J=9.7Hz,1H),2.25-2.04(m,4H),1.95(s,3H),1.81(dd,J=28.0,12.1Hz,2H),1.69(d,J=13.5Hz,2H),1.63-1.55(m,2H),1.37(t,J=9.7Hz,1H),1.27(t,J=7.2Hz,4H),1.23-1.12(m,4H),0.99(t,J=7.6Hz,5H),0.85(d,J= 6.4Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.05min；m/z=608.5，對於[M+H]+。
實例291：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(300)
Figure 109103773-A0305-02-0297-650
藉由根據通用程序U使98a與所需胺基酸偶合來合成化合物300且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.16(s,1H),9.11(d,J=8.2Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J=7.7Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),4.82(t,J=9.5Hz,1H),4.25(t,J=8.6Hz,1H),3.47(d,J=13.2Hz,1H),3.30(s,1H),3.17(t,J=10.7Hz,1H),3.06(dd,J=10.2,7.0Hz,1H),2.94(t,J=10.3Hz,1H),2.14(ddp,J=22.5,15.1,7.6Hz,3H),1.91(s,3H),1.84(d,J=11.1Hz,2H),1.67-1.48(m,7H),1.40-1.24(m,2H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),1.17-1.08(m,3H),1.04(d,J=11.9Hz,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.95-0.85(m,1H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.77min；m/z=651.4，對於[M+H]+
實例292：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(301)
Figure 109103773-A0305-02-0297-651
藉由根據通用程序U使98a與所需胺基酸偶合來合成化合物301且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(s,1H),9.67(d,J=8.2Hz,1H),9.53(s,1H),9.12(d,J=8.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),5.00(dd,J=10.5,8.3Hz,1H),4.26(t,J=8.6Hz,1H),3.38(s,1H),3.31-3.12(m,4H),2.90(t,J=10.6Hz,1H),2.17(t,J=12.4Hz,2H),1.89(s,3H),1.84(s,1H),1.64(d,J=10.5Hz,3H),1.51(q,J=10.4,10.0Hz,3H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.20(d,J=10.4Hz,1H),1.14-1.06(m,3H),0.93-0.85(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.85min；m/z=707.4，對於[M+H]+。
實例293：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(302)
Figure 109103773-A0305-02-0298-652
藉由根據通用程序O使62a與所需胺基酸偶合來合成化合物302且使用逆相管柱層析純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),9.07(d,J=8.3Hz,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),8.14(d,J=1.8Hz,1H),8.09-8.04(m,1H),7.96(dt,J=8.2,1.5Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=8.2Hz,1H),7.10(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),7.00(dd,=8.3,1.9Hz,1H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.43(t,J=8.5Hz,1H),3.42(q,J=7.1,5.5Hz,4H),2.89(dd,J=13.4,6.8Hz,1H),2.75(dd,J=13.4,7.9Hz,1H),2.18(d,J=11.4Hz,2H),2.10-2.01(m,6H),1.94-1.81(m,2H),1.64(s,3H),1.59(d,J=10.5Hz,3H),1.18-1.04(m,4H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.77min；m/z=655.3，對於[M+H]+。
實例294：用於製備中間物99之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0299-653
向受保護之可商購的以上展示之胺基酸(60.0g，206.6mmol，1.00當量)於DMF(400.0mL)中之溶液中添加HOBt(33.5g，248.0mmol，1.20當量)、EDCI(47.5g，248.0mmol，1.20當量)及DIPEA(80.1g，620.0mmol，108.0mL，3.00當量)，接著在0℃下向混合物中添加環狀二胺(24.8g，248.0mmol，27.5mL，1.20當量)於DMF(200.0mL)中之溶液，在10℃下攪拌反應物12小時。TLC(DCM：MeOH=10：1)指示受保護之胺基酸耗盡且產生主要的新斑點。用水(2000mL)淬滅反應混合物且分離各層。用EtOAc(500.0mL×4)萃取水層且合併之有機層用飽和NH4Cl(500.0mL×4)及鹽水(500.0mL×4)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。獲得呈淺黃色固體狀之化合物99(61.5g，164.6mmol，79.6%產率，99.7%純度)，藉由LCMS及H NMR(EW15716-5-P1H1)來確認。H1 NMR：(400M CDCl3)δ 7.58-7.56(m,2H),7.30-7.28(m,2H),5.39(d,J=8.8Hz,1H),4.84-4.82(m,1H),3.61-3.59(m,1H),3.53-3.52(m,1H),3.47-3.46(m,1H),3.21-3.20(m,1H),3.07-3.03(m,1H),2.98-2.94(m,1H),2.34-2.26(m,3H),2.23(s,3H),2.00-1.99(m,1H),1.38(s,9H)。LCMS：EW15716-5-P1A1,(M+H)+：373.3。
實例295：用於製備中間物1A之通用程序
Figure 109103773-A0305-02-0300-654
向化合物99(15.0g，40.2mmol，1.00當量)於MeOH(50.0mL)及AcOH(50.0mL)中之溶液中添加Pd/C(3.00g，10%純度)，在H2(50Psi)下，在25℃下攪拌混合物12小時。TLC(DCM：MeOH=10：1)指示化合物99耗盡且產生主要的新斑點。在減壓下過濾混合物，得到殘餘物，藉由製備型HPLC(管柱：Xbridge BEH C18，250×50mm，10μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨，v/v)-ACN]；B%：10%-41%，18.5min)純化。獲得呈白色固體狀之化合物1A(10.7g，28.2mmol，70.2%產率，99.5%純度)，藉由LCMS及H1 NMR(EW15716-8-P1H2)來確認。H1 NMR：(400M CDCl3)δ 7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),5.44(d,J=8.4Hz,1H),4.83-4.77(m,1H),3.82(s,2H),3.59-3.57(m,1H),3.46-3.45(m,1H),3.31-3.30(m,1H),2.98-2.92(m,3H),2.28-2.21(m,3H),2.18(s,3H),1.81-1.78(m,1H),1.75(s,2H),1.38(s,9H)。LCMS：(M+H)+：377.3。
實例296：N-[(S)-[({4-[(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]苯基}甲基)胺甲醯基](環己基)甲基]胺基甲酸苯甲酯)(6A)
Figure 109103773-A0305-02-0301-655
向1A(0.500g，1.33mmol，1.0當量)於THF(6.0mL)中之溶液中添加5A(0.580g，1.99mmol，1.5當量)、DIPEA(1.4mL，7.97mmol，6.0當量)及T3P(2.0mL，3.32mmol，50%於EtOAc中，2.0當量)，攪拌所得混合物1小時，濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(20mL)中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用DCM(2×20mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮，得到呈棕色固體狀之6A(0.863g，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.00min；m/z=650.5，對於[M+H]+。
實例297：N-[(S)-[({4-[(2R)-2-胺基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]苯基}甲基)胺甲醯基](環己基)甲基]胺基甲酸苯甲酯)(7A)
Figure 109103773-A0305-02-0301-656
向6A(0.863g，1.33mmol，1.0當量)於DCM(6.5mL)中之溶液中添加TFA(2.4mL)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(10mL)中，在飽和K2CO3水溶液(1g於10mL H2O中)中 攪拌且接著用DCM萃取，得到呈黃色膠狀固體狀之7A(0.400g，47%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.40min；m/z=550.4，對於[M+H]+。
實例298：N-[(S)-環己基[({4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-[(1,2,3-噻二唑-5-基)甲醯胺基]丙基]苯基}甲基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸苯甲酯)(8A)
Figure 109103773-A0305-02-0302-657
向7A(0.400g，0.728mmol，1.0當量)於THF(3.0mL)中之溶液中添加1,2,3-噻二唑-5-甲酸(0.142g，1.09mmol，1.5當量)、DIPEA(0.76mL，4.37mmol，6.0當量)及T3P(1.1mL，1.82mmol，50%於EtOAc中，2.5當量)且攪拌所得混合物18小時。混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(20mL)中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用DCM(2×20mL)萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由逆相管柱層析(5-95% MeCN，水)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8A(0.100g，21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.59(d,J=7.9Hz,1H),9.42(s,1H),8.39(s,1H),7.45-6.99(m,10H),5.02(s,3H),4.23(d,J=5.9Hz,2H),3.87(t,J=8.2Hz,1H),3.58-3.15(m,9H),3.15-2.86(m,2H),2.14(d,J=24.6Hz,7H),1.98(s,1H),1.88(s,2H),1.76-1.41(m,8H),1.22-0.71(m,8H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.80min；m/z=662.4，對於[M+H]+。
實例299：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺；三氟乙酸)(9A)
Figure 109103773-A0305-02-0303-658
使化合物8A(0.080g，0.075mmol，1.0當量)溶解於TFA(2.0mL)中且在100℃下攪拌所得混合物3小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈棕色膠狀固體狀之9A(0.079g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.33min；m/z=528.3，對於[M+H]+。
實例300：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺)(223)
Figure 109103773-A0305-02-0303-659
向9A(0.065g，0.123mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中相繼添加2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.030g，0.148mmol，1.2當量)、DIPEA(0.26mL，1.48mmol，12.0當量)及HATU(0.070g，0.185mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之223(13.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.59(s,1H),9.41 (s,1H),8.86(d,J=8.4Hz,1H),8.58(t,J=5.9Hz,1H),8.46-8.30(m,1H),7.90(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=7.9Hz,2H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),5.07(t,J=7.4Hz,1H),4.23(d,J=5.6Hz,2H),4.11(q,J=8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.41(d,J=24.5Hz,4H),3.09-2.85(m,2H),2.17(q,J=6.8,5.4Hz,4H),2.10(s,3H),1.76(d,J=10.4Hz,1H),1.60(s,4H),1.47(d,J=13.0Hz,1H),1.19-0.99(m,2H),0.99-0.73(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=713.4,對於[M+H]+。
實例301：N-[(2R,3S)-3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯)(10A)
Figure 109103773-A0305-02-0304-660
向76(0.457g，1.08mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd(OH)2/C(0.150g，1.08mmol，1.0當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物18小時，經由矽藻土墊過濾且濃縮至乾燥，得到呈淺棕色固體狀之10A(0.414g，98%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.09(d,J=8.7Hz,1H),6.81(d,J=12.7Hz,1H),6.77-6.58(m,2H),4.93(s,2H),4.42(t,J=9.2Hz,1H),4.10(q,J=5.2Hz,1H),3.18(d,J=5.0Hz,7H),2.89(q,J=8.0,6.9Hz,1H),2.70(s,1H),2.14(s,2H),2.05(s,3H),1.82(d,J=9.6Hz,1H),1.65(s,1H),1.37(s,9H),1.16(d,J=7.0Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.96min；m/z=395.3，對於[M+H]+。
實例302：N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}胺甲醯基)(環己基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(11A)
Figure 109103773-A0305-02-0305-661
向10A(0.200g，0.507mmol，1.0當量)於DMF(2mL)中之溶液中添加5A(0.177g，0.291mmol，1.2當量)、DIPEA(0.5mL，2.87mmol，5.7當量)及HATU(0.739g，1.94mmol，3.8當量)且攪拌所得混合物18小時。再添加5A(0.250g，0.858mmol，1.7當量)及COMU(0.217g，0.507mmol，1.0當量)且攪拌反應混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，具有0.1%氨添加劑之DCM)純化殘餘物，得到呈黃橙色固體狀之11A(0.187g，55%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.72(s,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.41-7.26(m,4H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.10(d,J=12.1Hz,1H),7.00(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),5.03(s,2H),4.53(t,J=9.2Hz,1H),4.18(t,J=8.0Hz,1H),3.20-2.93(m,3H),2.19(s,3H),2.03(s,4H),1.86-1.46(m,10H),1.38(s,10H),1.29-0.84(m,11H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.23min；m/z=668.5，對於[M+H]+。
實例303：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(12A)
Figure 109103773-A0305-02-0306-662
向11A(0.187g，0.280mmol，1.0當量)於THF(10mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd(OH)2/C(0.050g，0.356mmol，1.27當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物2小時。經由矽藻土墊過濾混合物且將濾液濃縮至乾燥，得到呈棕色油狀之12A(0.149g，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.98(t,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.7Hz,1H),7.14(d,J=12.2Hz,1H),6.98(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),4.52(t,J=9.3Hz,1H),4.09(q,J=5.3Hz,0H),3.23(d,J=4.7Hz,1H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),3.14-2.81(m,4H),2.18(d,J=6.3Hz,3H),2.01(s,4H),1.84-1.45(m,10H),1.38(s,12H),1.16(dd,J=42.9,7.5Hz,9H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.11min；m/z=534.4，對於[M+H]+。
實例304：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(13A)
Figure 109103773-A0305-02-0306-663
向12A(0.158g，0.296mmol，1.0當量)於DMF(4mL)中之溶液中相繼添加2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.2當量)、DIPEA(0.21mL，1.18mmol，4.0當量)及HATU(0.220g，0.185mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相 用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之13A(0.158g，74%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.92(s,1H),9.02(d,J=8.1Hz,1H),8.41(s,1H),7.92(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.69(t,J=8.3Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.10(d,J=12.1Hz,1H),6.98(dd,J=12.3,8.7Hz,2H),4.52(t,J=9.4Hz,1H),4.43(t,J=8.5Hz,1H),4.04(q,J=7.1Hz,1H),3.95-3.80(m,5H),3.07(d,J=8.9Hz,3H),2.18(d,J=8.0Hz,2H),1.99(d,J=5.2Hz,4H),1.84(s,1H),1.77-1.47(m,8H),1.37(s,12H),1.29-1.01(m,12H),1.00-0.73(m,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.23min；m/z=719.3，對於[M+H]+。
實例305：N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}胺甲醯基)(環己基)甲基]-2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺(14A)
Figure 109103773-A0305-02-0307-664
向13A(0.158g，0.220mmol，1.0當量)於DCM(2mL)中之溶液添加TFA(2mL)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(10mL)中，在飽和K2CO3水溶液(1g於10mL H2O中)中攪拌且接著用DCM萃取，得到呈灰白色固體狀之14A(0.136g，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.15(s,1H),9.07(d,J=7.9Hz,1H),8.41(s,1H),7.93(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.60(s,0H),7.05(s,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),4.40(s,5H),3.91(s,3H),3.18(s,2H),2.55(s,8H),1.92(d,J=33.9Hz,1H),1.65(d,J=34.5Hz,7H),1.36(s,3H),1.27-1.04(m,4H),0.98(t,J=11.5Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.06min；m/z=619.3，對於[M+H]+。
實例306：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺)(224)
Figure 109103773-A0305-02-0308-666
向14A(0.150g，0.242mmol，1.0當量)於DMF(4.0mL)中之溶液中添加1,2,3-噻二唑-5-甲酸(0.038g，0.291mmol，1.2當量)、DIPEA(0.25mL，1.44mmol，6.0當量)及HATU(0.138g，0.364mmol，1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上藉由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之224(72.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.96(s,1H),9.68(d,J=8.1Hz,1H),9.52(s,1H),9.02(d,J=8.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.92(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=11.8Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.45(t,J=8.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.56(d,J=52.6Hz,2H),2.97(d,J=11.2Hz,1H),2.21(s,2H),1.95(s,3H),1.86(s,1H),1.67(d,J=10.4Hz,3H),1.58(s,3H),1.38(s,0H),1.34-1.20(m,7H),1.13(d,J=9.1Hz,2H),0.95(s,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.90min；m/z=731.3，對於[M+H]+。
實例307：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺(303)
Figure 109103773-A0305-02-0309-667
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同方式保護之胺11A偶合，得到303。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),9.25(d,J=0.6Hz,1H),9.18(d,J=8.3Hz,1H),8.68(d,J=0.7Hz,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.19(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),5.05-4.98(m,1H),4.57(t,J=8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.46(d,J=13.1Hz,2H),2.99(t,J=10.4Hz,1H),2.20-2.18(m,2H),1.96(s,3H),1.88-1.59(m,6H),1.46-1.41(m,1H),1.38-0.89(m,11H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.66min；m/z=667.5，對於[M+H]+。
實例308：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]噻吩-2-甲醯胺(304)
Figure 109103773-A0305-02-0309-668
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同方式保護之胺11A偶合，得到304。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1H),8.91(d,J=8.3Hz,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.00(dd,J=3.8,1.2Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),5.05-4.96(m,1H),4.57(t,J=8.4Hz,1H),4.47(q,J=7.1 Hz,2H),3.53-3.38(m,3H),3.05-2.93(m,2H),2.19(dd,J=11.6,5.1Hz,2H),1.97(s,3H),1.92-1.77(m,3H),1.77-1.54(m,5H),1.50-1.40(m,1H),1.30-1.26(m,4H),1.23-1.11(m,4H),1.10-1.00(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.81min；m/z=666.3，對於[M+H]+
實例309：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2-噻唑-4-甲醯胺)(305)
Figure 109103773-A0305-02-0310-669
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同方式保護之胺11A偶合，得到305。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),9.71(s,1H),9.01(d,J=8.3Hz,1H),8.96(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.07(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),5.05(dd,J=10.4,8.3Hz,1H),4.57(t,J=8.4Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.46(d,J=12.9Hz,2H),3.29(d,J=6.8Hz,2H),2.99(t,J=10.1Hz,1H),2.26-2.13(m,2H),1.97(s,3H),1.92-1.76(m,2H),1.76-1.55(m,5H),1.46(t,J=9.0Hz,1H),1.33-1.25(m,6H),1.25-1.10(m,4H),1.05(q,J=11.3Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.69min；m/z=667.5，對於[M+H]+。
實例310：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲醯胺)(306)
Figure 109103773-A0305-02-0311-670
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同方式保護之胺11A偶合，得到306。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),9.21(d,J=8.3Hz,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.19(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),5.06(dd,J=10.2,8.3Hz,1H),4.57(t,J=8.4Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),4.20(s,3H),3.55-3.43(m,2H),3.29(dd,J=10.1,6.7Hz,2H),2.99(t,J=10.3Hz,1H),2.21(dt,J=9.2,3.3Hz,2H),1.97(s,3H),1.83(dt,J=12.9,5.8Hz,2H),1.75-1.68(m,2H),1.68-1.55(m,3H),1.45(dq,J=8.9,5.7,3.1Hz,1H),1.32-1.26(m,6H),1.19(t,J=9.7Hz,4H),1.05(q,J=11.6Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.65min；m/z=665.5，對於[M+H]+。
實例311：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-2-環丙基乙醯胺)(307)
Figure 109103773-A0305-02-0311-671
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同 方式保護之胺11A偶合，得到307。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.71(s,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.58(t,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),6.96(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),6.92-6.82(m,2H),4.73(t,J=9.3Hz,1H),4.40(t,J=8.5Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),2.93(dt,J=17.8,10.3Hz,3H),2.02(d,J=3.0Hz,2H),1.94-1.86(m,2H),1.84(s,3H),1.66(d,J=13.1Hz,3H),1.55(s,3H),1.50(d,J=12.3Hz,3H),1.40(d,J=8.3Hz,1H),1.13(t,J=7.1Hz,3H),1.06(d,J=7.0Hz,4H),1.02(d,J=8.4Hz,3H),0.90(t,J=11.7Hz,1H),0.81(ddd,J=12.7,7.8,5.2Hz,1H),0.31-0.19(m,2H),-0.06(s,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.75min；m/z=638.5，對於[M+H]+。
實例312：2-(3-氰基苯基)-N-[(S)-環己基({4-[(2S,3R)-3-(2-環丙基乙醯胺基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}胺甲醯基)甲基]-2,2-二氟乙醯胺)(308)
Figure 109103773-A0305-02-0312-672
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同方式保護之胺11A偶合，得到308。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.77(s,1H),8.93(d,J=8.3Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.99(d,J=1.7Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.54(t,J=8.3Hz,1H),6.96(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),6.86(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),4.73(t,J=9.3Hz,1H),4.29(t,J=8.5Hz,1H),3.27(d,J=13.3Hz,2H),3.15-3.06(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.02(s,2H),1.89(dd,J=7.1,5.0Hz,2H),1.82(s,3H),1.70(d,J=10.8Hz,1H),1.49(s,3H),1.40(t,J=11.1Hz,3H),1.06(d,J=7.0Hz,3H),1.02-0.90(m,4H),0.83-0.74 (m,2H),0.31-0.22(m,2H),-0.06(s,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.90min；m/z=695.4，對於[M+H]+
實例313：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(309)
Figure 109103773-A0305-02-0313-673
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同方式保護之胺11A偶合，得到309。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.98(s,1H),9.67(d,J=7.8Hz,1H),9.52(s,1H),9.17-9.02(m,1H),8.59-8.32(m,2H),7.84-7.70(m,1H),7.70-7.58(m,1H),7.28-7.15(m,1H),7.10-7.02(m,1H),5.09-4.95(m,1H),4.47(t,J=8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.48(s,2H),3.31-3.20(m,2H),2.96(t,J=10.4Hz,1H),2.26-2.16(m,2H),1.94(s,3H),1.70-1.52(m,6H),1.32(d,J=6.9Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.76min；m/z=731.3，對於[M+H]+。
實例314：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(310)
Figure 109103773-A0305-02-0313-674
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同 方式保護之胺11A偶合，得到310。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),9.67(d,J=7.7Hz,1H),9.52(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.08(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.57(t,J=8.4Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.54-3.41(m,2H),3.27(dd,J=11.8,4.9Hz,2H),3.03-2.93(m,1H),2.25-2.17(m,2H),1.97(s,3H),1.92-1.78(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.67-1.53(m,3H),1.47-1.38(m,1H),1.35-1.24(m,6H),1.24-1.12(m,4H),1.11-1.02(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.76min；m/z=668.4，對於[M+H]+
實例315：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(311)
Figure 109103773-A0305-02-0314-675
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同方式保護之胺11A偶合，得到311。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.96(s,1H),9.67(d,J=8.2Hz,1H),9.52(s,1H),9.09(d,J=8.3Hz,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),8.07(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.96(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.76(q,J=8.2Hz,2H),7.20(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.08(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),5.05(dd,J=10.3,8.2Hz,1H),4.45(t,J=8.5Hz,1H),3.47(d,J=13.1Hz,2H),3.30-3.20(m,2H),2.96(t,J=10.7Hz,1H),2.21(d,J=11.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.85(d,J=10.8Hz,1H),1.65(s,2H),1.57(q,J=11.5,10.4Hz,4H),1.38(t,J=10.1Hz,1H),1.31(d,J=7.0Hz,3H),1.14(d,J=20.4Hz,4H),0.92(d,J=11.9Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.90 min；m/z=725.3，對於[M+H]+
實例316：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺)(312)
Figure 109103773-A0305-02-0315-677
根據與224之製備方法類似之合成流程，使不同的羧酸與以不同方式保護之胺11A偶合，得到312。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),9.68(d,J=8.2Hz,1H),9.52(s,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.39(p,J=6.6Hz,1H),5.10-4.99(m,1H),4.55(t,J=8.4Hz,1H),3.46(s,2H),3.25(d,J=13.5Hz,3H),2.98(t,J=10.4Hz,1H),2.21(d,J=11.3Hz,2H),1.97(s,3H),1.82(d,J=13.8Hz,2H),1.71(s,2H),1.60(dd,J=21.4,10.6Hz,3H),1.43(d,J=9.4Hz,1H),1.36(dd,J=9.4,6.6Hz,5H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.18(d,J=8.7Hz,4H),1.09-1.03(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.60min；m/z=682.3，對於[M+H]+。
實例317：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(231)
向14B(0.101g，0.179mmol，1.0當量)於DMF(1.0mL)中之溶液(其係藉由還原化合物91之硝基，用CBZ-環庚基甘胺酸醯化芳基胺，移除CBZ基團且用所描繪之酸醯化烷基胺而製得)中添加1,2,3-噻二唑-5-甲酸(0.026g， 0.197mmol，1.2當量)、DIPEA(0.25mL，1.44mmol，8.0當量)及HATU(0.102g，0.268mmol，1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上藉由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之231(54.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.17(s,1H),9.67(d,J=8.0Hz,1H),9.53(s,1H),8.45(d,J=8.5Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),6.94(d,J=2.0Hz,1H),5.38(p,J=6.6Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),4.46(t,J=8.5Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.30-3.13(m,3H),2.97-2.84(m,1H),2.17(dt,J=13.3,5.9Hz,2H),2.11-2.01(m,1H),1.93(s,3H),1.78-1.69(m,1H),1.69-1.59(m,3H),1.57-1.39(m,6H),1.38-1.29(m,11H),1.28-1.23(m,1H)。
實例318：(2S)-2-環己基-N-{4-[(2S,3R)-3-乙磺醯胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺(313)
Figure 109103773-A0305-02-0316-678
向14A(1.0當量)於DMF(0.2M)中之溶液中添加乙磺醯氯(1.1當量)及DIPEA(8.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物24小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到313。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),7.75(t,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.26-7.15(m,1H),7.04-6.97(m,2H),4.55(d,J=8.5Hz,1H),4.50-4.43(m,2H),4.31(t,J=9.3Hz,1H),3.51-3.39(m,1H),3.28-3.11(m,2H),2.92(m,5H), 2.18(s,2H),1.96(s,3H),1.91-1.51(m,8H),1.45-0.99(m,13H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.70min；m/z=648.3，對於[M+H]+。
實例319：通用程序Y
Figure 109103773-A0305-02-0317-679
向14A(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加所需異氰酸酯(1.2當量)及DIPEA(3.0-8.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到314-318。
實例320：(2S)-2-環己基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(環丙基胺甲醯基)胺基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺)(314)
Figure 109103773-A0305-02-0317-680
藉由通用程序Y製備化合物314。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),7.74(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.09(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=9.2,2.0Hz,2H),6.26(d,J=2.8Hz,1H),6.13(d,J=9.3Hz,1H),4.72(t,J=9.1Hz,1H),4.56(t,J=8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.45(d,J=12.9Hz,1H),3.25(s,1H),3.07(t,J=10.4Hz,1H),2.96(q,J= 7.4Hz,1H),2.42(dq,J=6.9,3.3Hz,1H),2.18(s,2H),2.00(s,3H),1.81(d,J=13.7Hz,2H),1.71(s,3H),1.63(s,2H),1.55(d,J=9.8Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.20(d,J=7.0Hz,4H),1.17(s,3H),1.06(t,J=11.8Hz,1H),0.60-0.53(m,2H),0.34-0.26(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.65min；m/z=639.4，對於[M+H]+。
實例321：(2S)-2-環己基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(環丙基胺甲醯基)胺基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺)(315)
Figure 109103773-A0305-02-0318-681
藉由通用程序Y製備化合物315。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.42(d,J=8.3Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.10(dd,J=12.2,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),6.26(d,J=2.8Hz,1H),6.13(d,J=9.2Hz,1H),5.38(h,J=6.6Hz,1H),4.72(t,J=9.1Hz,1H),4.55(t,J=8.4Hz,1H),3.52-3.42(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.27(dd,J=19.0,9.3Hz,1H),3.10-3.02(m,1H),2.96(q,J=7.6Hz,1H),2.42(tt,J=6.8,3.4Hz,1H),2.19(s,2H),2.00(s,3H),1.81(d,J=14.3Hz,2H),1.71(s,2H),1.63(s,1H),1.54(t,J=9.1Hz,1H),1.36(dd,J=9.2,6.6Hz,6H),1.20(d,J=7.0Hz,5H),1.17-1.13(m,2H),1.06(q,J=5.9,4.8Hz,2H),0.57(td,J=6.8,4.7Hz,2H),0.34-0.25(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.72min；m/z=653.4，對於[M+H]+
實例322：2-(3-氰基苯基)-N-[(S)-環己基({4-[(2S,3R)-3-[(環丙基胺甲醯基) 胺基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}胺甲醯基)甲基]-2,2-二氟乙醯胺)(316)
Figure 109103773-A0305-02-0319-892
藉由通用程序Y製備化合物316。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),9.08(d,J=8.3Hz,1H),8.14(t,J=1.7Hz,1H),8.12-8.03(m,1H),7.96(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.73(dt,J=26.0,8.1Hz,2H),7.09(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.26(d,J=2.9Hz,1H),6.13(d,J=9.3Hz,1H),4.71(t,J=9.1Hz,1H),4.45(t,J=8.5Hz,1H),3.51-3.41(m,1H),3.24(t,J=10.5Hz,1H),3.05(t,J=10.2Hz,1H),2.96(t,J=7.9Hz,1H),2.42(tq,J=6.9,3.5Hz,1H),2.18(s,2H),1.98(s,3H),1.85(d,J=10.7Hz,1H),1.67(d,J=11.5Hz,4H),1.60(d,J=9.8Hz,3H),1.49(d,J=9.6Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.16(s,1H),1.14-1.04(m,3H),0.92(q,J=11.6Hz,1H),0.61-0.53(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.79min；m/z=696.3，對於[M+H]+
實例323：2-(3-氰基苯基)-N-[(S)-環己基({2-氟-4-[(2S,3R)-3-[(甲基胺甲醯基)胺基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲基]-2,2-二氟乙醯胺(317)
Figure 109103773-A0305-02-0319-684
藉由通用程序Y製備化合物317。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),9.08(d,J=8.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.70(t,J=8.2Hz,1H),7.09(d,J=12.0Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),6.30(d,J=9.2Hz,1H),5.87(d,J=4.7Hz,1H),4.70(t,J=9.2Hz,1H),4.44(t,J=8.5Hz,1H),3.52-3.34(m,3H),3.27-3.17(m,1H),3.08-2.87(m,2H),2.25-2.14(m,2H),1.97(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.74-1.38(m,8H),1.30-1.01(m,9H),1.02-0.85(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.72min；m/z=670.3，對於[M+H]+
實例324：2-(3-氰基苯基)-N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-[(環丁基胺甲醯基)胺基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}胺甲醯基)(環己基)甲基]-2,2-二氟乙醯胺(318)
Figure 109103773-A0305-02-0320-685
藉由通用程序Y製備化合物318。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1H),9.08(d,J=8.2Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),7.70(t,J=8.3Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.29(d,J=8.3Hz,1H),6.15(d,J=9.3Hz,1H),4.67(t,J=9.1Hz,1H),4.44(t,J=8.5Hz,1H),4.02(q,J=8.2Hz,1H),3.46(d,J=10.1Hz,1H),3.37(s,1H),3.26-3.14(m,2H),3.06-2.98(m,1H),2.97-2.89(m,1H),2.25-2.06(m,4H),1.97(s,3H),1.85(d,J=10.1Hz,1H),1.78-1.69(m,2H),1.64(s,3H),1.62-1.52(m,4H),1.49(dd,J=13.3,5.6Hz,2H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),1.08(d,J=21.3 Hz,3H),0.92(d,J=12.0Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.88min；m/z=710.4,對於[M+H]+
實例325：用於合成17Aa-b之通用程序V
Figure 109103773-A0305-02-0321-686
向45(1.0當量)於THF中之溶液中添加17a或17c(1.5當量)、DIPEA(5.0當量)及T3P(50%於EtOAc中，2.0當量)且攪拌所得混合物18小時。混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用DCM萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮，得到17Aa-b，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例326：N-[(S)-環己基[({4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}甲基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯)(17Aa)
Figure 109103773-A0305-02-0321-688
在通用程序V之後，使45(0.500g，1.31mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環己基乙酸17a(0.505g，1.96mmol，1.5當量)、T3P(1.6mL，2.62mmol，50%於EtOAc中，2.0當量)及DIPEA(1.1mL， 6.54mmol，5.0當量)在THF(6.0mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色膠狀固體狀之17Aa(0.747g，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.68min；m/z=572.4，對於[M+H]+。
實例327：N-[(S)-環庚基[({4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}甲基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(17Ab)
Figure 109103773-A0305-02-0322-689
在通用程序V之後，使45(0.500g，1.31mmol，1.0當量)與(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸)17c(0.533g，1.96mmol，1.5當量)、T3P(1.6mL，2.62mmol，50%於EtOAc中，2.0當量)及DIPEA(1.1mL，6.54mmol，5.0當量)在THF(6.0mL)中反應，在水性處理之後得到呈黃色膠狀固體狀之17Ab(0.766g，100%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=586.4，對於[M+H]+。
實例328：用於合成18Aa-b之通用程序W
Figure 109103773-A0305-02-0322-690
向17Aa-b(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪 拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物，且接著用DCM萃取，得到18Aa-b。
實例329：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺)(18Aa)
Figure 109103773-A0305-02-0323-691
在通用程序W之後，使17Aa(0.900g，1.57mmol，1.0當量)與TFA(2mL)在DCM(6mL)中反應，在水性處理之後得到呈灰白色固體狀之18Aa(0.095g，15%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.26min；m/z=472.3，對於[M+H]+。
實例330：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺)(18Ab)
Figure 109103773-A0305-02-0323-692
在通用程序W之後，使17Ab(1.00g，1.71mmol，1.0當量)與TFA(2mL)在DCM(6mL)中反應，在水性處理之後得到呈灰白色固體狀之18Ab (0.100g，13%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.37min；m/z=486.3，對於[M+H]+。
實例331：用於合成225及226之通用程序X
Figure 109103773-A0305-02-0324-695
向18Aa-b(1.0當量)於DMF中之溶液中相繼添加2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.2當量)、DIPEA(8.0當量)及HATU(1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到225及226。
實例332：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺)(225)
Figure 109103773-A0305-02-0324-694
在通用程序W之後，使18Aa(0.095g，0.201mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.049g，0.242mmol，1.2當量)、DIPEA(0.14mL，0.806mmol，4.0當量)及HATU(0.115g，0.302mmol，1.5當量)在DMF(1.5mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之225(33.0mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.39(dd,J=2.5,1.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,2.6Hz,1H), 7.25-7.08(m,4H),6.87(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),5.01(dd,J=8.4,6.9Hz,1H),4.45-4.27(m,2H),4.21(d,J=8.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.49(dtd,J=20.8,7.0,3.7Hz,2H),3.18(ddd,J=13.3,7.0,3.0Hz,1H),2.93(qd,J=13.1,7.7Hz,2H),2.41-2.08(m,7H),1.95-1.57(m,7H),1.35-1.10(m,3H),1.06(t,J=7.6Hz,3H),1.04-0.88(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.71min；m/z=657.5，對於[M+H]+。
實例333：N-[(2R)-3-(4-{[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]甲基}苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺)(226)
Figure 109103773-A0305-02-0325-696
在通用程序X之後，使18Ab(0.090g，0.185mmol，1.0當量)與2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.045g，0.222mmol，1.2當量)、DIPEA(0.13mL，0.741mmol，4.0當量)及HATU(0.106g，0.278mmol，1.5當量)在DMF(1.5mL)中反應，在逆相管柱層析之後得到呈白色固體狀之226(35.0mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 8.39(dd,J=2.6,1.1Hz,1H),7.87(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.21-7.07(m,4H),6.87(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),5.01(dd,J=8.5,6.9Hz,1H),4.35(s,2H),4.28(d,J=8.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.63-3.38(m,2H),3.18(ddd,J=13.3,6.9,2.9Hz,1H),2.93(qd,J=13.1,7.7Hz,2H),2.39-2.13(m,7H),2.13-1.97(m,1H),1.97-1.81(m,1H),1.81-1.33(m,6H),1.25(tdd,J=14.0,7.3,3.4Hz,2H),1.06(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.80min；m/z=671.5，對於[M+H]+。
實例334：N-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)-1-側氧基戊-2-基]胺基甲酸第三丁酯)(20A)
Figure 109103773-A0305-02-0326-697
向19A(0.843g，2.49mmol，1.0當量)於DMF(7mL)中之溶液(其係如圖21中所描述製得)中添加N-甲基哌嗪(0.33mL，2.99mmol，1.2當量)、DIPEA(2.2mL，12.5mmol，5.0當量)及HATU(1.42g，3.74mmol，1.5當量)且在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)稀釋且接著用DCM(50mL)萃取。有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之20A(0.932g，89%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.15(d,J=8.6Hz,2H),7.54-7.46(m,2H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),4.68(t,J=9.5Hz,1H),3.15(s,2H),3.04(t,J=10.6Hz,1H),2.70(s,1H),2.00(s,3H),1.91-1.84(m,1H),1.71(d,J=7.0Hz,1H),1.67(s,2H),1.39(s,9H),0.62(t,J=7.3Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.12min；m/z=421.3，對於[M+H]+
實例335：(2R,3S)-2-胺基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)戊-1-酮)(21A)
Figure 109103773-A0305-02-0326-698
向20A(0.932g，2.22mmol，1.0當量)於DCM(8mL)中之溶液中添加TFA(4mL)且在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。反應混合物濃縮至乾燥且 使殘餘物溶解於DCM(25mL)中，在飽和K2CO3水溶液(4g於25mL H2O中)中攪拌且接著用DCM萃取，得到呈灰白色固體狀之21A(0.579g，82%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18-8.10(m,2H),7.54-7.46(m,2H),3.81(d,J=8.1Hz,1H),2.76-2.66(m,1H),2.18(s,1H),2.25-2.04(m,2H),2.02(s,3H),1.79(s,2H),1.62(dq,J=11.6,7.3Hz,2H),0.64(t,J=7.4Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.88min；m/z=320.2，對於[M+H]+。
實例336：N-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)-1-側氧基戊-2-基]丙醯胺)(22A)
Figure 109103773-A0305-02-0327-699
向21A(0.579g，1.81mmol，1.0當量)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加丙酸酐(0.28mL，2.17mmol，1.2當量)及DIPEA(0.94mL，5.42mmol，3.0當量)且在N2氛圍下，在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(100mL)稀釋且接著用DCM(100mL)萃取。有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈黃色固體狀之22A(0.612g，90%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37(d,J=8.8Hz,1H),8.19-8.13(m,2H),7.55-7.48(m,2H),5.02(dd,J=10.2,8.8Hz,1H),3.34(d,J=14.5Hz,3H),3.27-3.16(m,1H),3.15-3.01(m,2H),2.26-2.07(m,3H),1.99(s,3H),1.85(ddd,J=13.8,7.5,3.5Hz,1H),1.61(q,J=7.4,6.6Hz,3H),1.00(t,J=7.6Hz,3H),0.63(t,J=7.3Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.94min；m/z=377.2，對於[M+H]+。
實例337：N-[(2R,3S)-3-(4-胺基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基戊-2-基]丙醯胺)(23A)
Figure 109103773-A0305-02-0328-700
向22A(0.612g，1.63mmol，1.0當量)於EtOH(15mL)及THF(15mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.061g，0.573mmol，0.35當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。將溶液濃縮至乾燥。用5-95% H2O：MeCN溶離劑溶離，藉由逆相管柱層析48g C18濾筒純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之23A(0.338g，60%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.15(d,J=8.8Hz,1H),6.83-6.77(m,2H),6.51-6.43(m,2H),4.81(dd,J=10.4,8.8Hz,1H),3.21-3.10(m,2H),2.66(td,J=11.1,3.4Hz,1H),2.17(dd,J=14.9,7.6Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),2.09-2.05(m,4H),2.03(s,3H),1.83-1.65(m,1H),1.49-1.37(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H),0.90-0.79(m,1H),0.62(t,J=7.3Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.80min；m/z=347.3，對於[M+H]+。
實例338：N-[(S)-環庚基({4-[(2R,3S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基-2-丙醯胺基戊-3-基]苯基}胺甲醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯)(25A)
Figure 109103773-A0305-02-0329-701
向23A(0.224g，0.647mmol，1.0當量)於DMF(5.0mL)中之溶液中添加17c(0.211g，0.776mmol，1.2當量)、DIPEA(0.9mL，5.17mmol，8.0當量)及HATU(0.492g，1.29mmol，1.5當量)且攪拌所得混合物2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)且接著用DCM(50mL)萃取。合併之有機相用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥，得到呈淡棕色固體狀之25A(0.223g，58%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.92(s,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),3.97(t,J=8.3Hz,1H),3.22(d,J=10.0Hz,1H),2.95(s,2H),2.81(s,1H),2.25-2.16(m,2H),2.14(s,0H),2.17-2.03(m,2H),1.99(s,3H),1.64-1.57(m,2H),1.48(dt,J=17.5,13.0Hz,2H),1.38(s,9H),1.35(s,8H),1.31-1.20(m,0H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.63(t,J=7.3Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.16min；m/z=598.3，對於[M+H]+。
實例339：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環庚基乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基戊-2-基]丙醯胺)(26A)
Figure 109103773-A0305-02-0329-702
向25A(0.225g，0.375mmol，1.0當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(3mL)且在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。反應混合物濃縮至乾燥且使殘餘物溶解於DCM(15mL)中，在飽和K2CO3水溶液(1g於15mL H2O中)中攪拌且接著用DCM萃取，得到呈灰白色固體狀之26A(0.356g，95%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.79(s,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.14-7.07(m,2H),4.89(dd,J=10.4,8.8Hz,1H),3.13(d,J=5.4Hz,1H),3.01(t,J=10.1Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.18(dd,J=14.9,7.6Hz,1H),2.15-2.03(m,3H),1.97(s,3H),1.79(s,3H),1.67-1.59(m,5H),1.51(d,J=7.9Hz,4H),1.49-1.36(m,2H),1.34-1.23(m,1H),1.08-0.95(m,3H),0.91-0.76(m,2H),0.63(t,J=7.3Hz,3H)。
UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.00min；m/z=500.3，對於[M+H]+。
實例340：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基戊-2-基]丙醯胺)(227)
Figure 109103773-A0305-02-0330-703
向26A(0.089g，0.178mmol，1.0當量)於DMF(1.0mL)中之溶液中相繼添加2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(0.043g，0.212mmol，1.2當量)、DIPEA(0.25mL，1.43mmol，8.0當量)及HATU(0.102g，0.267mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到 呈白色固體狀之227(43.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.18(s,1H),9.05(d,J=8.5Hz,1H),8.44-8.39(m,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.93(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),4.93-4.83(m,1H),4.32(t,J=8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.43(d,J=14.0Hz,2H),3.17(t,J=10.9Hz,1H),2.90(t,J=10.2Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.14(qq,J=15.0,7.6Hz,3H),1.92(s,3H),1.79(s,1H),1.62-1.47(m,2H),1.36(dt,J=15.8,9.3Hz,2H),1.31-1.17(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.63(t,J=7.3Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.94min；m/z=685.4，對於[M+H]+。
實例341：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基戊-2-基]丙醯胺)(319)
Figure 109103773-A0305-02-0331-704
向26A(0.089g，0.178mmol，1.0當量)於DMF(1.0mL)中之溶液中相繼添加吡唑酸(0.043g，0.212mmol，1.2當量)、DIPEA(0.25mL，1.43mmol，8.0當量)及HATU(0.102g，0.267mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到319。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.15(s,1H),8.48(d,J=8.5Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.51-4.41(m,3H),3.19(t,J=10.4Hz,1H),2.92(t,J=10.3Hz,1H),2.87-2.76(m,1H),2.14(tq,J=14.9,7.5Hz,3H),1.94(s,3H),1.76(s,1H),1.65(d,J=11.1Hz,2H),1.52(s,4H),1.50(s,1H),1.41(d,J=10.2Hz,5H),1.38- 1.31(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.63(t,J=7.3Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=622.4，對於[M+H]+。
實例342：製備中間物28A
Figure 109103773-A0305-02-0332-705
在N2下，在0-15℃下，向THF(1000mL)中逐份添加LiAlH4(33.3g，879mmol，1.00當量)。在15℃下攪拌混合物1小時且在0℃下，向混合物中逐滴添加含化合物27A(125g，879mmol，1.00當量)之THF(1000mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。TLC指示化合物27A完全耗盡且形成一個新的斑點。使反應混合物冷卻至0℃且相繼逐滴添加H2O(34.0mL)、15% NaOH水溶液(34.0mL)、H2O(102mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物28A(110g，857mmol，97.6%產率)。藉由以下確認結構：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.44(d,J=6.4Hz,2H),1.79-1.71(m,4H),1.43-1.26(m,2H),0.97-0.87(m,7H)。
實例343：製備中間物29A
Figure 109103773-A0305-02-0332-706
在25℃下，向化合物28A(90.0g，701mmol，1.00當量)於DCM(450mL)中之溶液中添加Py/SO3(223gl，1.40mol，2.00當量)、DMSO(164g，2.11mol，164mL，3.00當量)及DIPEA(272g，2.11mol，366mL，3.00當量)。 在25℃下攪拌混合物12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.40)證實反應完成。用飽和檸檬酸水溶液(400mL×6)及鹽水(300mL×4)洗滌混合物。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥且未經進一步純化即用於下一步驟中。獲得呈黃色液體狀之含化合物29A(88.5g，粗物質)之DCM(450mL)。藉由以下確認結構：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.61(d,J=1.6Hz,1H),2.18-2.11(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.30-1.22(m,2H),1.02-0.89(m,6H)。
實例344：製備中間物30A
Figure 109103773-A0305-02-0333-707
在45℃下攪拌化合物29A(88.5g，701mmol，1.00當量)於DCM(450mL)及第三丁基磺醯胺(85.1g，701mmol，1.00當量)、Ti(i-PrO)4(299g，1.05mol，310mL，1.50當量)中之混合物2小時。TLC指示化合物29A完全耗盡。使反應混合物冷卻至0℃且添加H2O(500mL)。經由矽藻土墊過濾黏稠漿料且用DCM(1000mL)洗滌濾餅。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到黃色油。藉由管柱層析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=100：1至1：1)純化粗產物(30.0g)。獲得呈黃色油狀之化合物30A(120g，523mmol，74.5%產率)。藉由以下確認結構：LC-MS：(M+H)+：230.3及1H NMR,(400MHz,CDCl3)：δ 7.93(d,J=4.8Hz,1H),2.36-2.33(m,1H),1.90-1.86(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.31-1.23(m,3H),1.15(s,9H),1.02-0.93(m,2H),0.88(d,J=6.4Hz,3H)且SFC：100%對掌性純度。
實例345：製備中間物31A及異構體32A
Figure 109103773-A0305-02-0334-708
在25℃下，向化合物30A(120g，523mmol，1.00當量)於DCM(1200mL)中之溶液中添加TMSCN(103g，1.05mol，130mL，2.00當量)及CsF(23.8g，156mmol，5.79mL，0.300當量)且在25℃下攪拌12小時。將混合物添加至H2O(1000mL)中且分離有機相。水相用DCM(500mL×2)萃取且有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由在60℃下自乙酸乙酯(300mL)再結晶來純化粗產物。藉由SFC確認粗產物且藉由SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×50mm，10μm)；移動相：[0.1% NH3‧H2O MeOH]；B%：65%-65%，9.0min；162min)分離。獲得呈白色固體狀之化合物31A(74.0g，288mmol，55.1%產率)。藉由H NMR(EW18587-294-P1A)、LC-MS(EW18587-294-P1A)及SFC(EW18587-294-P1A_C4)確認結構。獲得呈灰色固體狀之化合物32A(7.00g，27.3mmol，5.22%產率)。藉由以下確認31A之結構：1H NMR 400MHz,CDCl3)：δ 3.99-3.95(m,1H),3.75(d,J=8.4Hz,1H),1.92-1.88(m,2H),1.80-1.78(m,3H),1.41-1.30(m,1H),1.25(s,9H),1.20-1.09(m,2H),1.00-0.89(m,5H),LC-MS：(M+H)+：257.3及SFC：100%對掌性純度。藉由以下確認32A之結構：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.08(d,J=7.6Hz,1H),4.22-4.18(m,1H),1.92-1.84(m,2H),1.74-1.63(m,3H),1.32-1.26(m,1H),1.30-1.26(m,12H),0.87-0.86(m,4H),(M+H)+：257.3及SFC：100%對掌性純度。
實例346：製備中間物33A
Figure 109103773-A0305-02-0335-711
在0℃下，向化合物31A(35.0g，136mmol，1.00當量)於DCM(300mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(4M，200mL，5.86當量)。在25℃下攪拌混合物3小時，直至TLC指示化合物31A完全耗盡。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。在25℃下，用DCM(200mL)濕磨粗產物30分鐘。獲得呈白色固體狀之化合物33A(21.0g，111mmol，81.5%產率，HCl)。藉由以下確認結構：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.30(s,3H),4.50(d,J=6.4Hz,1H),1.90-1.70(m,5H),1.33-1.25(m,1H),1.16-1.02(m,2H),0.94-0.84(m,5H)。
實例347：製備中間物34A
Figure 109103773-A0305-02-0335-712
向化合物33A(21.0g，111mmol，1.00當量，HCl)於HOAc(22.0g，367mmol，21.00mL，3.30當量)中之溶液中添加HCl(6M，210mL，11.3當量)。在125℃下攪拌混合物12小時。1H NMR偵測到所需化合物。過濾混合物且濾餅用DCM(200mL)洗滌且濃縮，得到呈白色固體狀之產物34A(20.0g，96.2mmol，86.5%產率，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.31-8.27(m,3H),3.73(brs,1H),1.75-1.59(m,5H),1.28-1.24(m,2H),1.10-1.07(m,1H),0.90-0.78 (m,5H)；and LC-MS：(M+H)+：172.1。
實例348：製備中間物60d
Figure 109103773-A0305-02-0336-713
在0℃下，向化合物34A(20.0g，96.2mmol，1.00當量，HCl)於THF(200mL)及H2O(100mL)中之溶液中添加NaHCO3(40.4g，481mmol，18.7mL，5.00當量)及BOc2O(31.5g，144mmol，33.1mL，1.50當量)。在25℃下攪拌混合物2小時。LC-MS展示化合物34A完全耗盡且存在所需質量。過濾混合物。用MTBE(200mL)萃取濾液。藉由1M HCl將水相之pH值調節至2且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。在25℃下用石油醚(100mL)濕磨粗產物30分鐘。獲得呈白色固體狀之化合物60d(17.0g，62.3mmol，64.7%產率，99.5%純度)。藉由以下確認結構：1H NMR 400MHz,DMSO-d 6 )：δ 6.40(brs,1H),3.82(t,J=6.0Hz,1H),1.70-1.39(m,5H),1.39(s,9H),1.32-1.23(m,1H),1.17-1.04(m,2H),0.94-0.82(m,5H)。
實例349：製備中間物36A
Figure 109103773-A0305-02-0336-714
將THF(150mL)在N2下冷凍至-10℃。添加TiCl4(21.2g，112mmol，1.50當量)於DCM(30.0mL)中之溶液且攪拌20分鐘。向攪拌溶液中添加化合物35A(10.0g，74.5mmol，9.90mL，1.00當量)於THF(30.0mL)中之溶液且攪拌混合物10分鐘，接著添加以上描繪之亞胺基內酯(18.0g，112mmol，1.50 當量)且再攪拌30分鐘。向此混合物中逐滴添加吡啶(11.8g，149mmol，12.0mL，2.00當量)。在0℃下再攪拌混合物5小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1，盤1，Rf(R1)=0.80，Rf(P1)=0.75)證實化合物35A完全耗盡且產生主要的新斑點。添加飽和NH4Cl(400mL)且用EtOAc(300mL×2)萃取水層，合併之有機相用鹽水(200ml×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘餘物。用石油醚：乙酸乙酯=50：1藉由管柱(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=10：1，盤2，Rf(P1)=0.75)純化殘餘物。獲得呈淺黃色油狀之化合物36A(16.6g，59.9mmol，80.3%產率)，藉由以下確認：LCMS：(M+H)+：278.2及1H NMR δ 8.10-7.43(10H),3.30(q,J=7.6Hz,2H),1.17(t,J=7.4Hz,3H)。
實例350：製備中間物37A
Figure 109103773-A0305-02-0337-715
在25℃下，向CH3ONa(323mg，5.99mmol，0.100當量)於MeOH(150mL)中之溶液中添加化合物36A(16.6g，59.8mmol，1.00當量)，接著在25℃下攪拌混合物2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1，盤1，Rf(R1)=0.75，Rf(P1)=0.20)證實化合物36A完全耗盡且產生主要的新斑點。在真空中移除MeOH，得到殘餘物。用石油醚：甲基第三丁基醚=3：1藉由管柱(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=5：1，盤2，Rf(P1)=0.20)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物37A(9.60g，30.3mmol，50.7%產率，97.8%純度)，藉由以下確認：LCMS：(M+H)+：310.2及H NMR：δ 7.55-7.27(m,10H),7.14(s,1H),3.89(s,3H),2.64(q,J=7.4Hz,2H),1.02(t,J=7.4Hz,3H
實例351：製備中間物38A及39A
Figure 109103773-A0305-02-0338-716
向化合物37A(9.60g，31.0mmol，990μl，1.00當量)於MeOH(150mL)中之溶液中添加Pd/C(2.00g，10.0%純度)且在H2(50psi)下，在40℃下攪拌反應物12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=5：1，盤1，Rf(R1)=0.20，Rf(P1)=0.25)證實化合物37A完全耗盡且產生主要的新斑點。過濾混合物且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，其為立體異構體38A及39A之混合物。其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
藉由製備型SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3H2O MeOH]；B%：25%-25%，4min；520min)純化化合物38A。獲得呈白色固體狀之化合物38A(4.50g，14.4mmol，95.7%產率，100%純度)，藉由以下確認：LCMS：(M+H)+：312.2；1H NMR：76-7.74(m,2H),7.46-7.44(m,3H),7.31-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,1H),7.16-7.14(m,2H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),5.07-5.04(m,1H),3.59(s,3H),3.04-2.98(m,1H),2.04-1.90(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)。
實例352：製備中間物40A
Figure 109103773-A0305-02-0339-717
在125℃下攪拌化合物38A(4.50g，14.4mmol，1.00當量)於HCl(3M，240mL，50.0當量)及AcOH(86.8g，1.45mol，82.6mL，100當量)中之溶液60小時。TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1，盤1，Rf(R1)=0.95，Rf(P1)=0.00)證實化合物38A完全耗盡且產生主要的新斑點。在減壓下蒸發混合物，得到殘餘物。用DCM(100mL)使殘餘物漿化。獲得呈白色固體狀之化合物40A(3.22g，14.0mmol，97.0%產率，100%純度，HCl)，藉由以下確認：LCMS：(M+H)+：194.1及H NMR：δ 8.53(br s,3H),7.35-7.21(m,5H),3.99(d,J=6.4Hz,1H),3.35-3.03(m,1H),1.94-1.80(m,2H),0.69(t,J=7.2Hz,3H)。
實例353：製備中間物41A及42A
Figure 109103773-A0305-02-0339-718
在0℃下，向化合物40A(1.60g，6.97mmol，1.00當量，HCl)於H2SO4(27.3g，278mmol，14.9mL，40.0當量)中之溶液中逐份添加KNO3(774mg，7.66mmol，1.10當量)，在25℃下攪拌混合物2小時。LCMS(EW17597-90-P1D1)證實化合物40A完全耗盡且偵測到所需MS。將混合物緩慢添加至冰水(200mL)中且添加Na2CO3(31.8g，300mmol)以調節至pH=7-8。溶液直接用於下一步驟中。獲得呈淺黃色溶液狀之化合物41A及42A(1.66g，粗 物質)。
實例354：製備中間物19A
Figure 109103773-A0305-02-0340-719
向化合物41A及42A(1.66g，6.97mmol，1.00當量)於H2O(200mL)中之溶液中添加THF(150mL)、Na2CO3(2.22g，20.9mmol，3.00當量)及BOc2O(2.28g，10.4mmol，2.40mL，1.50當量)，接著在25℃下攪拌混合物4小時。LCMS(EW17597-91-P1D1)證實化合物41A及42A完全耗盡且偵測到所需MS。在真空中蒸發THF且添加H2O(100mL)。水相用1N HCl酸化以調節至pH=5-6且接著用EtOAc(150mL×2)萃取，合併之有機相用鹽水(100mL×2)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm×30mm，5μm)；移動相：[0.1% NH3H2O MeOH]；B%：25%-25%，3.7min；740minmin)純化殘餘物。獲得呈淺黃色固體狀之化合物19A(1.22g，3.58mmol，51.4%產率，99.3%純度)，藉由以下確認：LCMS：(M-99)+：239.1及1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.15-8.11(m,2H),7.51-7.49(m,2H),6.67(br s,1H),4.26-4.22(m,1H),3.16-3.11(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.36(s,9H),0.71(t,J=7.2Hz,3H)。
實例355：N-[(2R)-3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯)(43A)
Figure 109103773-A0305-02-0340-720
向56(5.30g，12.9mmol，1.0當量)於EtOH(50mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.5g)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之43A(4.50g，91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.84(dd,J=12.6,1.8Hz,1H),6.71(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.64(dd,J=9.4,8.0Hz,1H),4.92(s,2H),4.47(q,J=7.7Hz,1H),3.51-3.18(m,5H),2.78-2.55(m,2H),2.20(td,J=8.2,6.2,3.3Hz,2H),2.12(s,3H),2.04-1.85(m,1H),1.32(s,9H)。UPLC-MS(鹼性4min)：Rt=1.35min；m/z=381.3，對於[M+H]+。
實例356：N-[(S)-({4-[(2R)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基丙基]-2-氟苯基}胺甲醯基)(環己基)甲基]胺基甲酸苯甲酯)(44A)
Figure 109103773-A0305-02-0341-721
向43A(1.0g，2.63mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加Z-Chg-OH(0.919g，3.15mmol，1.2當量)、DIPEA(1.8mL，10.5mmol，4.0當量)及HATU(1.50g，3.94mmol，1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，具有5% NH3水溶液之DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之44A(1.12g，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.41-7.23(m,4H),7.23-7.08(m,2H),7.01(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),5.04(s, 2H),4.57(q,J=8.0Hz,1H),4.18(t,J=8.0Hz,1H),3.32(s,2H),3.18(d,J=5.0Hz,1H),2.91-2.64(m,2H),2.23(s,3H),2.13(s,4H),2.01(d,J=9.8Hz,1H),1.69(d,J=7.5Hz,5H),1.60(d,J=10.8Hz,1H),1.31(s,9H),1.09(d,J=33.8Hz,7H)。UPLC-MS(鹼性4min)：Rt=2.05min；m/z=654.3，對於[M+H]+。
實例357：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]胺基甲酸第三丁酯(45A)
Figure 109103773-A0305-02-0342-722
向44A(0.280g，0.428mmol，1.0當量)於EtOH(50mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd(OH)2(0.150g，0.214mmol，0.5當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之45A(0.217g，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(t,J=8.3Hz,1H),7.18(d,J=9.5Hz,2H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),4.61-4.51(m,1H),3.22(d,J=4.6Hz,1H),2.84(dd,J=13.7,6.5Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.21(s,3H),2.13(d,J=11.3Hz,4H),1.97(s,1H),1.68(d,J=13.3Hz,5H),1.64-1.54(m,4H),1.31(s,9H),1.26(s,4H),1.21(s,1H),1.08(dq,J=17.5,11.6,10.5Hz,4H),0.91-0.76(m,2H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.08min；m/z=520.3，對於[M+H]+。
實例358：通用程序Z
Figure 109103773-A0305-02-0343-723
向45A(1.0當量)於DMF(0.10mL)中之溶液中添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化殘餘物，得到46A。
實例359：通用程序AA
Figure 109103773-A0305-02-0343-724
向46A(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用DCM萃取，得到47A，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例360：通用程序AB
Figure 109103773-A0305-02-0343-725
向47A(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中相繼添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5-2.0當量)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到320-324。
實例361：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基] 乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(321)
Figure 109103773-A0305-02-0344-726
通用程序AB產生321。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),8.79(d,J=8.6Hz,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),7.70(t,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,2H),7.18(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),5.16-5.05(m,1H),4.56(t,J=8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.51(s,2H),3.47(d,J=13.5Hz,1H),2.99(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),2.92(dd,J=13.6,9.1Hz,1H),2.81(d,J=10.9Hz,1H),2.76(d,J=8.1Hz,1H),2.20(d,J=5.6Hz,3H),2.12(d,J=2.5Hz,7H),2.00(td,J=11.9,3.7Hz,1H),1.93-1.82(m,1H),1.86(s,4H),1.79(d,J=12.4Hz,1H),1.71(s,4H),1.63(s,3H),1.56(s,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.17(s,6H),1.05(dd,J=13.6,9.3Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.03min；m/z=733.4，對於[M+H]+。
實例362：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(322)
Figure 109103773-A0305-02-0345-727
通用程序AB產生322。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 9.19(s,1H),7.82(t,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.20-7.03(m,2H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),5.23(dd,J=8.5,7.1Hz,1H),4.64-4.35(m,3H),3.74-3.40(m,4H),3.22-3.00(m,2H),2.43(d,J=5.9Hz,2H),2.21(s,4H),1.97(s,1H),1.90(d,J=11.7Hz,3H),1.79(d,J=9.2Hz,4H),1.70(d,J=11.5Hz,1H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.23(dp,J=33.6,12.2Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.66min；m/z=654.3，對於[M+H]+。
實例363：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(323)
Figure 109103773-A0305-02-0345-728
通用程序AB產生323。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 9.19(s,1H),8.40(s,1H),7.89(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.77(t,J=8.1Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),5.26-5.18(m,1H),4.43(d,J=8.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.64(s,1H),3.50(d,J=8.5Hz,2H),3.45(s,2H),3.18-3.03(m,2H),2.80(s,2H),2.37(d,J=13.7Hz,2H),2.16(s,3H),2.13(d,J=8.6Hz,1H),1.90(d,J=8.8Hz,1H),1.81(s, 1H),1.72(dd,J=30.3,13.8Hz,5H),1.32-1.22(m,3H),1.18(d,J=16.3Hz,2H),1.08(dd,J=26.8,13.1Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.24min；m/z=717.3,對於[M+H]+。
實例364：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(324)
Figure 109103773-A0305-02-0346-729
通用程序AB產生324。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 9.19(s,1H),8.39(d,J=3.8Hz,2H),7.77(t,J=8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.10(dd,J=19.8,9.9Hz,2H),5.22(t,J=7.8Hz,2H),4.43(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,2H),3.63(s,2H),3.47(s,4H),3.17-3.02(m,3H),2.38(s,2H),2.16(s,3H),1.89(s,2H),1.86-1.63(m,5H),1.32-1.00(m,6H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.72min；m/z=717.3，對於[M+H]+。
實例365：2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2R)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-({吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}胺基)丙基]苯基}乙醯胺)(320)
Figure 109103773-A0305-02-0346-730
經由微波幅射，在100℃下加熱47A(1.0當量)、所需芳基氯(1.0當量)及氟化鉀(5.0當量)於H2O(0.1M)中之懸浮液5分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且接著用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析直接純化，得到320。1H NMR(400MHz,MeOH-d 4)δ 9.03(s,1H),8.59(s,1H),8.53(d,J=5.7Hz,1H),8.11(dd,J=5.7,0.9Hz,1H),7.83(t,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),5.58(t,J=7.8Hz,1H),4.59-4.46(m,3H),3.73-3.40(m,3H),3.25(d,J=7.7Hz,2H),2.52-2.34(m,2H),2.20(s,4H),1.89(d,J=11.5Hz,3H),1.84-1.61(m,4H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.34-1.04(m,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.60min；m/z=671.5,對於[M+H]+。
實例366：製備(49A)
Figure 109103773-A0305-02-0347-731
向藉由習知方法製備之48A(1.70g，5.70mmol，1.0當量)於EtOH(30mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.5g)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈棕色固體狀之49A(1.33g，87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(d,J=7.8Hz,1H),6.83(dd,J=12.5,1.7Hz,1H),6.67-6.72(m,1H),6.60-6.67(m,1H),4.95(s,2H),4.35(ddd,J=9.3,7.9,5.6Hz,1H),3.59(s,3H),2.84(dd,J=13.9,5.6Hz,1H),2.71(dd,J=13.8,9.3Hz,1H),2.06(q,J=7.6Hz,2H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.80min；m/z=269.1，對於[M+H]+。
實例367：(2R)-3-{4-[(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環己基乙醯胺 基]-3-氟苯基}-2-丙醯胺基丙酸甲酯)(50A)
Figure 109103773-A0305-02-0348-732
向49A(1.33g，4.96mmol，1.0當量)於DMF(25mL)中之溶液中添加(2S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-環己基乙酸)(1.30g，5.05mmol，1.02當量)、DIPEA(7.0mL，40.2mmol，8.0當量)及HATU(3.20g，8.42mmol，1.7當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之50A(1.99g，79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.61(br s,1H),8.19-8.27(m,1H),7.69(t,J=8.3Hz,1H),7.11(br d,J=11.9Hz,1H),6.99(br d,J=7.9Hz,1H),6.85(br d,J=7.9Hz,1H),4.40-4.50(m,1H),3.85-4.12(m,1H),3.61(s,3H),2.96-3.05(m,1H),2.87(br dd,J=13.9,4.3Hz,1H),2.06(d,J=7.6Hz,2H),1.68(br d,J=9.0Hz,3H),1.51-1.63(m,2H),1.38(s,11H),0.98-1.19(m,6H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.17min；m/z=508.4，對於[M+H]+。
實例368：三氟乙酸(S)-環己基({2-氟-4-[(2R)-3-甲氧基-3-側氧基-2-丙醯胺基丙基]苯基}胺甲醯基)甲銨)(51A)
Figure 109103773-A0305-02-0348-733
向50A(1.99g，3.92mmol，1.0當量)於DCM(24.0mL)中之溶液中添加TFA(6.0mL)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到51A(1.43g，70%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.22(s,1H),8.33(br s,1H),8.20-8.27(m,3H),7.70(t,J=8.2Hz,1H),7.18(br d,J=12.0Hz,1H),7.05(br d,J=8.3Hz,1H),4.41-4.54(m,4H),3.88(br s,1H),3.62(s,3H),3.03(br dd,J=13.6,5.3Hz,1H),2.82-2.92(m,1H),2.06(q,J=7.5Hz,2H),1.71-1.82(m,3H),1.57-1.70(m,2H),1.01-1.21(m,6H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=0.85min；m/z=408.3，對於[M+H]+。
實例369：(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-2-丙醯胺基丙酸甲酯)(51A)
Figure 109103773-A0305-02-0349-734
向51A(1.43g，2.74mmol，1.0當量)於DMF(25mL)中之溶液中添加1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.388g，2.77mmol，1.01當量)、DIPEA(4.0mL，23.0mmol，8.0當量)及HATU(1.70g，4.47mmol，1.6當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(30mL)稀釋且接著用DCM(30mL)萃取。有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈灰白色固體狀之52A(1.00g，69%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.79-9.92(m,1H),8.44(br s,1H),8.22(br d,J=7.8Hz,1H),7.68(br t,J=7.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.12(br d,J=11.6Hz,1H),7.00(br s,2H),4.50-4.57(m,1H),4.40-4.50(m,3H),3.61(br s,3H),3.01(br dd,J=13.3, 4.6Hz,1H),2.81-2.89(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.77-1.90(m,2H),1.67-1.77(m,2H),1.58-1.67(m,2H),1.00-1.19(m,8H),0.91(br t,J=7.4Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.07min；m/z=530.3，對於[M+H]+。
實例370：(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-2-丙醯胺基丙酸)(53A)
Figure 109103773-A0305-02-0350-735
向52A(1.00g，1.88mmol，1.0當量)於THF(20mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(1.6g，38.1mmol，20.0當量)於H2O(20mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時且接著用1M HCl水溶液酸化。過濾所得沈澱物，得到呈白色固體狀之53A(0.632g，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.95-13.58(m,1H),9.85(s,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),7.95-8.13(m,1H),7.61-7.71(m,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H),7.10(dd,J=11.7,1.4Hz,1H),6.95-7.04(m,2H),4.53(s,1H),4.43-4.50(m,2H),4.34-4.42(m,1H),2.98-3.07(m,1H),2.82(dd,J=13.9,9.8Hz,1H),2.05(q,J=7.6Hz,2H),1.76-1.91(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.55-1.66(m,2H),1.24-1.31(m,3H),1.10-1.23(m,4H),0.98-1.09(m,1H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.00min；m/z=514.3 for[M-H]+。
實例371：通用程序AC
Figure 109103773-A0305-02-0350-951
向53A(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中相繼添加所需胺(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到325及382。
實例372：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺)(325)
Figure 109103773-A0305-02-0351-736
使用通用程序AC產生325。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.69(t,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.34-7.20(m,5H),7.11(d,J=11.5Hz,1H),7.03-6.97(m,2H),4.90(q,J=7.8Hz,1H),4.56(t,J=8.4Hz,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),3.52-3.39(m,4H),2.89(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),2.75(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),2.32-2.21(m,2H),2.18-2.08(m,1H),2.04(q,J=7.6Hz,2H),1.97(ddd,J=14.1,6.8,2.3Hz,1H),1.85(ddt,J=26.4,14.4,5.9Hz,3H),1.77-1.57(m,4H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.24-0.96(m,6H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.92min；m/z=674.4，對於[M+H]+。
實例373：N-[(2R)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丙-2-基]丙醯胺(382)
Figure 109103773-A0305-02-0352-737
使用通用程序AC產生382。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.48(s,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.06(dd,J=11.9,1.9Hz,1H),6.99(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),4.96(q,J=7.5Hz,1H),4.56(t,J=8.3Hz,1H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),4.04(s,1H),3.37-3.06(m,2H),3.00-2.89(m,2H),2.79(dd,J=13.5,7.4Hz,1H),2.08(q,J=7.6Hz,H),1.98-1.86(m,1H),1.85-1.58(m,5H),1.41(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,4H),1.27-1.02(m,9H),0.95(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.60min；m/z=613.3，對於[M+H]+。
實例374：製備54A
Figure 109103773-A0305-02-0352-738
向54A(1.0當量)於DMF中之溶液中添加Cbz保護之甘胺酸衍生物(1.2當量)、DIPEA(4.0當量)及HATU(1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，具有5% NH3水溶液之DCM)純化殘餘物，得到54A。
實例375：製備55A
Figure 109103773-A0305-02-0353-739
向54A(1.0當量)於EtOH中之經脫氣之溶液中添加Pd(OH)2(0.5當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到55A。
實例376：製備56A
Figure 109103773-A0305-02-0353-740
向55A(1.0當量)於DMF(0.10mL)中之溶液中添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化殘餘物，得到56A。
實例377：製備57A
Figure 109103773-A0305-02-0353-741
向56A(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用DCM萃取，得到57A，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例378：通用程序AD
Figure 109103773-A0305-02-0354-742
向57A(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中相繼添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到326、329-337、388、391、396、398、400、406-410及414。
實例379：通用程序AE
Figure 109103773-A0305-02-0354-743
向57A(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加所需異氰酸酯(1.2當量)及DIPEA(3.0-8.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到327、328、338及339。
實例380：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺)(331)
Figure 109103773-A0305-02-0355-744
根據程序AD製備化合物331。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1H),9.86(s,1H),9.67(d,J=8.2Hz,1H),9.52(d,J=1.6Hz,1H),9.46(d,J=8.8Hz,1H),9.26(d,J=1.6Hz,1H),9.00(d,J=8.6Hz,1H),8.95(d,J=8.6Hz,1H),8.42(s,1H),7.92(ddd,J=9.1,6.5,2.6Hz,2H),7.73(t,J=8.2Hz,1H),7.56(t,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=12.0Hz,1H),7.21(d,J=12.8Hz,1H),7.16(d,J=9.0Hz,1H),7.08(d,J=8.6Hz,1H),7.01-6.91(m,2H),6.53(d,J=3.2Hz,1H),5.22-5.09(m,1H),5.09-4.97(m,1H),4.51(t,J=8.3Hz,1H),4.44(t,J=8.4Hz,1H),3.79(s,1H),3.64(d,J=41.6Hz,1H),3.46(d,J=29.6Hz,3H),2.96(t,J=10.7Hz,1H),2.38-2.25(m,3H),2.21(d,J=17.5Hz,3H),2.08(s,1H),1.56(td,J=30.1,23.9,14.3Hz,16H),1.44-1.27(m,4H),1.23(dd,J=13.4,8.2Hz,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.99min；m/z=745.2，對於[M+H]+。
實例381：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(332)
Figure 109103773-A0305-02-0355-745
根據程序AD製備化合物332。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1H),9.67(d,J=8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.43(d,J=8.6Hz,1H),7.77(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.21(d,J=12.2Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),5.39(p,J=6.7Hz,1H),5.10-4.99(m,1H),4.62(t,J=8.4Hz,1H),3.47(s,2H),3.29-3.21(m,2H),2.98(s,1H),2.21(d,J=10.8Hz,2H),2.15-2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.76-1.62(m,4H),1.59-1.46(m,4H),1.44-1.28(m,15H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.92min；m/z=696.4，對於[M+H]+。
實例382：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(333)
Figure 109103773-A0305-02-0356-746
根據程序AD製備化合物333。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),9.67(d,J=8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),7.80(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.21(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.08(d,J=7.7Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.46-5.31(m,1H),5.09-5.01(m,1H),4.59-4.48(m,1H),3.55-3.43(m,2H),3.29-3.17(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.29-2.17(m,2H),1.97(s,3H),1.90-1.76(m,2H),1.73-1.53(m,4H),1.48-1.16(m,13H),0.86(d,J=6.5Hz,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.93min；m/z=696.5，對於[M+H]+。
實例383：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5- 甲醯胺)(334)
Figure 109103773-A0305-02-0357-747
根據程序AD製備化合物336。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),9.67(d,J=8.2Hz,1H),9.52(s,1H),9.39(d,J=8.5Hz,1H),9.25(s,1H),8.46-8.33(m,1H),7.74(t,J=8.2Hz,1H),7.19(dd,J=19.6,10.2Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),5.24-4.94(m,1H),4.76-4.52(m,1H),3.46(s,2H),3.00(s,1H),2.91-2.77(m,3H),2.26(d,J=58.0Hz,3H),1.98(s,3H),1.68(d,J=18.2Hz,3H),1.59-1.26(m,12H),1.26-1.10(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.85min；m/z=683.3，對於[M+H]+。
實例384：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(5-氰基吡啶-3-基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺)(335)
Figure 109103773-A0305-02-0357-748
根據程序AD製備化合物335。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),9.88(s,1H),9.67(d,J=7.9Hz,1H),9.52(s,1H),9.25(d,J=3.9Hz,2H),9.16(s,2H),9.10(s,2H),8.68(d,J=3.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.56(s,1H),7.34 (d,J=11.6Hz,1H),7.21(d,J=11.8Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.52(s,1H),5.13(s,1H),5.05(s,1H),4.53(s,2H),3.70(d,J=83.4Hz,1H),3.49(s,3H),2.96(s,1H),2.33(s,1H),2.20(d,J=14.7Hz,4H),2.07(s,2H),1.95(s,4H),1.53(s,14H),1.32(d,J=6.5Hz,6H),1.21(d,J=7.2Hz,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.87min；m/z=740.3，對於[M+H]+。
實例385：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺)(336)
Figure 109103773-A0305-02-0358-749
根據程序AD製備化合物336。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),9.66(br d,J=8.0Hz,1H),9.51(s,1H),9.09(br d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J=7.7Hz,1H),7.92-7.99(m,1H),7.71-7.80(m,2H),7.14-7.25(m,1H),7.07(br d,J=9.2Hz,1H),4.98-5.10(m,1H),4.38-4.47(m,1H),3.44-3.52(m,2H),2.90-3.00(m,1H),2.15-2.25(m,2H),1.93(s,3H),1.71-1.84(m,1H),1.59-1.69(m,3H),1.48-1.58(m,2H),1.34-1.42(m,1H),1.27-1.34(m,3H),1.17-1.27(m,2H),1.05-1.17(m,1H),0.89-1.04(m,1H),0.84-0.89(m,1H),0.83(br d,J=6.4Hz,3H),0.74-0.81(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.00min；m/z=739.3，對於[M+H]+。
實例386：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5- 甲醯胺)(337)
Figure 109103773-A0305-02-0359-750
根據程序AD製備化合物337。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),9.67(d,J=8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.45(d,J=8.5Hz,1H),7.77(t,J=8.2Hz,1H),7.47(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),7.21(d,J=11.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.63(t,J=8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.47(s,2H),2.94(d,J=33.4Hz,1H),2.20(d,J=14.7Hz,2H),2.10(s,1H),1.96(s,3H),1.81-1.61(m,3H),1.61-1.46(m,1H),1.40(d,J=10.3Hz,3H),1.34-1.25(m,6H),1.25-1.11(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.82min；m/z=682.4，對於[M+H]+。
實例387：(2S)-2-環庚基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(環丙基胺甲醯基)胺基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺)(338)
Figure 109103773-A0305-02-0359-751
根據程序AE製備化合物338。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.44(d,J=8.6Hz,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.13 -7.07(m,1H),7.05-6.96(m,2H),6.26(d,J=2.9Hz,1H),6.13(d,J=9.2Hz,1H),4.72(t,J=9.2Hz,1H),4.62(t,J=8.4Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.14-3.04(m,1H),2.98(d,J=8.2Hz,1H),2.44-2.39(m,2H),2.33(t,2H),2.24-2.15(m,2H),2.15-2.04(m,2H),2.00(s,3H),1.67(d,J=21.7Hz,5H),1.60-1.47(m,4H),1.47-1.34(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.56(td,J=6.8,4.7Hz,2H),0.35-0.27(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.74min；m/z=653.2，對於[M+H]+。
實例388：(2S)-2-環庚基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(環丙基胺甲醯基)胺基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺)(339)
Figure 109103773-A0305-02-0360-752
根據程序AE製備化合物339。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.85(s,1H),8.42(d,J=8.5Hz,1H),7.73(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.14-7.05(m,1H),7.01(d,J=7.8Hz,1H),6.91(d,J=2.1Hz,1H),6.26(s,1H),6.13(d,J=9.1Hz,1H),5.44-5.33(m,2H),4.72(t,J=9.1Hz,1H),4.61(t,J=8.4Hz,1H),3.45(s,2H),3.39(s,2H),3.25(s,2H),3.07(s,2H),2.96(d,J=8.1Hz,2H),2.19(s,2H),2.09(s,2H),2.00(s,2H),1.71(s,4H),1.53(s,4H),1.41(s,2H),1.36(dd,J=9.2,6.6Hz,6H),1.20(d,J=7.0Hz,2H),0.60-0.53(m,2H),0.34-0.26(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.83min；m/z=667.5，對於[M+H]+。
實例389：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺 基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-2-環丙基乙醯胺)(340)
Figure 109103773-A0305-02-0361-753
根據程序AD製備化合物340。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.71(s,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.56(t,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),6.96(d,J=11.8Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=2.1Hz,1H),4.73(t,J=9.4Hz,1H),4.47(t,J=8.5Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.25(s,2H),2.99-2.87(m,2H),2.07-1.98(m,3H),1.93,d,J=7.3Hz,2H),1.89(dd,J=7.1,5.1Hz,2H),1.84(s,3H),1.63-1.46(m,5H),1.46-1.30(m,5H),1.30-1.17(m,5H),1.13(t,J=7.1Hz,3H),1.06(d,J=7.0Hz,3H),0.80(d,J=5.7Hz,1H),0.29-0.22(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.83min；m/z=652.4，對於[M+H]+。
實例390：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺)(326)
Figure 109103773-A0305-02-0361-754
根據程序AD製備化合物326。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.44(d,J=8.6Hz,1H),7.74(t,J=8.2Hz,1H),7.47 (d,J=2.0Hz,1H),7.15(d,J=11.3Hz,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),6.98(d,J=2.1Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),4.62(t,J=8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.46-3.35(m,3H),3.28-3.19(m,2H),3.04-2.98(m,1H),2.21-2.13(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.97(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.69-1.62(m,3H),1.55-1.48(m,3H),1.48-1.32(m,7H),1.28(t,J=7.1Hz,4H),1.24(d,J=7.0Hz,2H),1.18(dd,J=8.5,3.7Hz,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.87min；m/z=656.4，對於[M+H]+。
實例391：(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-{[(丙-2-基)胺甲醯基]胺基}丁-2-基]苯基}乙醯胺)(327)
Figure 109103773-A0305-02-0362-755
根據程序AE製備化合物327。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1H),8.46(d,J=8.5Hz,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.09(dd,J=12.1,2.0Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),6.15(d,J=9.3Hz,1H),5.88(d,J=7.7Hz,1H),4.70(t,J=9.1Hz,1H),4.62(t,J=8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),3.69-3.57(m,1H),3.07(s,2H),2.97-2.90(m,1H),2.18(s,2H),2.09(s,2H),1.99(s,3H),1.70(dd,J=19.1,11.7Hz,5H),1.52(s,4H),1.40(d,J=12.0Hz,4H),1.29(d,J=7.1Hz,2H),1.26(t,J=3.4Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,2H),1.01(dd,J=6.5,1.8Hz,6H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=655.5，對於[M+H]+。
實例392：(2S)-2-環庚基-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基 -3-{[(丙-2-基)胺甲醯基]胺基}丁-2-基]苯基}-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺)(328)
Figure 109103773-A0305-02-0363-756
根據程序AE製備化合物328。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.44(d,J=8.6Hz,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.09(d,J=12.0Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.15(d,J=9.4Hz,1H),5.88(d,J=7.7Hz,1H),5.38(p,J=6.7Hz,1H),4.70(t,J=9.1Hz,1H),4.61(t,J=8.5Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),3.07(s,2H),2.99-2.90(m,2H),2.18(s,2H),2.07(d,J=11.6Hz,2H),2.00(s,3H),1.77-1.59(m,5H),1.52(s,4H),1.41(s,2H),1.36(dd,J=9.4,6.6Hz,7H),1.26(d,J=6.7Hz,1H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.08(d,J=6.6Hz,2H),1.01(dd,J=6.5,1.8Hz,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.87min；m/z=669.5，對於[M+H]+。
實例393：1-(環丙基甲基)-N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(329)
Figure 109103773-A0305-02-0363-757
根據程序AD製備化合物329。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.89(d,J=8.5Hz,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),7.77(t,J=8.3Hz,1H),7.49(dd,J=2.1,0.8Hz,2H),7.18(d,J=11.7Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.39(p,J=6.7Hz,1H),5.10-4.99(m,1H),4.53(t,J=8.3Hz,2H),4.45-4.25(m,2H),3.54-3.36(m,3H),3.17-3.03(m,1H),2.27-2.12(m,2H),1.88-1.51(m,8H),1.40-1.33(m,7H),1.33-1.16(m,7H),1.13-1.01(m,1H),0.95-0.79(m,6H),0.45-0.36(m,2H),0.33-0.26(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.06min；m/z=732.5，對於[M+H]+。
實例394：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(330)
Figure 109103773-A0305-02-0364-758
根據程序AD製備化合物330。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.50(dd,J=3.5,2.0Hz,2H),7.22-7.14(m,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=2.1Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.44-5.34(m,2H),5.07-4.99(m,1H),4.53(t,J=8.4Hz,1H),3.44(d,J=15.8Hz,2H),3.07(t,J=10.2Hz,1H),2.22-2.15(m,2H),1.99(s,3H),1.87-1.75(m,2H),1.73-1.61(m,4H),1.59-1.48(m,1H),1.43-1.33(m,13H),1.33-1.22(m,5H),1.18-1.01(m,1H),0.93-0.80(m,6H)。UPLC-MS(鹼 性4min)：rt=1.92min；m/z=720.5，對於[M+H]+。
實例395：(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-2-丙醯胺基丁酸甲酯)(59A)
Figure 109103773-A0305-02-0365-759
向58A(0.970g，3.31mmol，1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液(其可由熟習此項技術者自化合物74容易地製備)中添加DIPEA(2.9mL，16.6mmol，5.0當量)及丙醯基氯(0.4mL，4.56mmol，1.4當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥，且使殘餘物溶解於NaHCO3水溶液中且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥，得到呈紅色固體狀之59A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=8.6Hz,1H),8.09(t,J=8.3Hz,1H),7.53(dd,J=12.8,1.8Hz,1H),7.33(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),4.64(dd,J=8.7,7.3Hz,1H),3.51(s,3H),2.14(qd,J=7.5,2.4Hz,2H),1.27(d,J=7.1Hz,3H),0.94(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.97min；m/z=313.1，對於[M+H]+。
實例396：(2R,3S)-3-(4-胺基-3-氟苯基)-2-丙醯胺基丁酸甲酯)(60A)
Figure 109103773-A0305-02-0365-760
向59A(0.930g，2.98mmol，1.0當量)於EtOH(10mL)中之經脫 氣之溶液中添加Pd(OH)2/C(0.209g，1.5mmol，0.5當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物3小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之60A(0.989g，99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(d,J=8.5Hz,1H),7.03(dd,J=26.1,10.6Hz,2H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),4.45(t,J=8.1Hz,1H),3.45(s,16H),3.20-3.05(m,1H),2.14(qd,J=7.5,2.5Hz,2H),1.33-1.12(m,4H),0.95(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.86min；m/z=283.1，對於[M+H]+。
實例397：通用程序AF
Figure 109103773-A0305-02-0366-761
向60A(1.0當量)於DMF中之溶液中添加所需Boc保護之甘胺酸衍生物(1.2當量)、DIPEA(4.0當量)及HATU(1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，具有5% NH3水溶液之DCM)純化殘餘物，得到61A。
實例398：通用程序AG
Figure 109103773-A0305-02-0366-762
向61A(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用DCM萃取，得到62A，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例399：通用程序AH
Figure 109103773-A0305-02-0367-763
向62A(1.0當量)於DMF(0.10mL)中之溶液中添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化殘餘物，得到63A。
實例398：通用程序AI
Figure 109103773-A0305-02-0367-764
向63A(1.0當量)於MeOH及THF中之溶液中添加1M LiOH之H2O溶液(1.3當量)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和NaHCO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用EtOAc萃取。用濃HCl酸化水層且過濾沈澱物，得到64A，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例399：通用程序AJ
Figure 109103773-A0305-02-0368-765
向64A(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中相繼添加所需胺(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到341-346、348-375及392。
實例400：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基-1-{4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}丁-2-基]丙醯胺(341)
Figure 109103773-A0305-02-0368-766
根據通用程序AJ，得到341。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.58-8.41(m,1H),7.90-7.69(m,2H),7.61-7.22(m,4H),7.18-7.01(m,2H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),5.01(dd,J=50.2,10.1Hz,1H),4.61-4.39(m,3H),3.71(d,J=29.4Hz,2H),3.56(d,J=12.9Hz,1H),3.52-3.34(m,3H),3.28-3.07(m,2H),2.98(d,J=14.6Hz,3H),2.78-2.49(m,1H),2.49-2.33(m,1H),2.33-2.17(m,J=7.5Hz,1H),2.09-1.61(m,4H),1.44-1.07(m,11H),1.04-0.79(m,6H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.84min；m/z=703.5，對於[M+H]+。
實例401：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺 基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(342)
Figure 109103773-A0305-02-0369-767
根據通用程序AJ，得到342。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.76(q,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.19-6.98(m,2H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),4.98(dd,J=50.6,10.1Hz,1H),4.52(q,J=7.0Hz,3H),3.89-3.55(m,2H),3.48(dtt,J=11.2,7.6,3.2Hz,3H),3.24-3.07(m,2H),3.07-2.93(m,2H),2.34-2.20(m,2H),2.04-1.83(m,2H),1.78(s,3H),1.43-1.29(m,6H),1.29-1.16(m,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H),1.07-0.94(m,2H),0.94-0.80(m,4H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.79min；m/z=613.5，對於[M+H]+。
實例402：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(343)
Figure 109103773-A0305-02-0369-768
根據通用程序AJ，得到343。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.81(dt,J=69.6,8.2Hz,1H),7.49(dd,J=2.1,0.9Hz,1H),7.17-7.02(m,2H),6.85(t,J=2.2 Hz,1H),5.13-4.94(m,1H),4.61-4.44(m,3H),3.91(dd,J=60.2,13.8Hz,1H),3.77-3.40(m,1H),3.27-2.77(m,4H),2.39-2.17(m,1H),2.08-1.56(m,6H),1.55-1.09(m,15H),1.09-0.44(m,8H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=641.5，對於[M+H]+。
實例403：2R,3S)-N-[(1S)-1-環丙基乙基]-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-2-丙醯胺基丁醯胺(344)
Figure 109103773-A0305-02-0370-769
根據通用程序AJ，得到344。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.81(s,1H),8.44(d,J=8.7Hz,1H),8.01(dd,J=78.7,8.8Hz,1H),7.78-7.60(m,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.07(dt,J=12.1,2.4Hz,1H),7.03-6.95(m,2H),4.58-4.39(m,4H),3.44(q,J=6.8Hz,1H),3.13-2.92(m,2H),2.22-1.87(m,2H),1.87-1.56(m,5H),1.27(t,J=7.1Hz,4H),1.20-0.99(m,7H),0.94(t,J=7.6Hz,2H),0.86(d,J=6.4Hz,5H),0.79-0.67(m,3H),0.46--0.01(m,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.10min；m/z=611.5，對於[M+H]+。
實例404：(2R,3S)-N-(環丁基甲基)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-2-丙醯胺基丁醯胺(345)
Figure 109103773-A0305-02-0371-770
根據通用程序AJ，得到345。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.82(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),7.95(d,J=9.2Hz,1H),7.81(t,J=5.8Hz,1H),7.76-7.65(m,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),7.03-6.93(m,2H),4.61-4.36(m,4H),3.11-2.97(m,2H),2.76(ddd,J=12.8,7.2,4.9Hz,1H),2.11(qt,J=14.6,7.4Hz,3H),1.89-1.55(m,8H),1.49-1.34(m,2H),1.27(t,J=7.2Hz,4H),1.23(s,2H),1.14(d,J=7.1Hz,3H),1.06(d,J=12.8Hz,1H),0.94(t,J=7.6Hz,3H),0.89(d,J=14.4Hz,1H),0.85(d,J=6.5Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.97min；m/z=611.5，對於[M+H]+。
實例405：(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-N-[(1-甲基環丙基)甲基]-2-丙醯胺基丁醯胺(346)
Figure 109103773-A0305-02-0371-771
根據通用程序AJ，得到346。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.79(s,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=9.2Hz,1H),7.86(t,J=5.9Hz,1H),7.70(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.17-7.05(m,1H),7.05-6.92(m,2H), 4.60-4.40(m,4H),3.08(p,J=6.9Hz,1H),2.88(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),2.71(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),2.22-2.05(m,J=7.4Hz,2H),1.86-1.56(m,6H),1.35-1.18(m,7H),1.15(d,J=7.1Hz,3H),1.12-0.99(m,1H),0.94(t,J=7.6Hz,3H),0.90-0.80(m,6H),0.76(s,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.95min；m/z=611.5，對於[M+H]+。
實例406：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(347)
Figure 109103773-A0305-02-0372-772
根據通用程序AN，得到347。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),9.08(d,J=8.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.76(t,J=7.9Hz,1H),7.59(t,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=11.7Hz,1H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),4.62-4.24(m,2H),3.46-3.37(m,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17-3.00(m,3H),1.64-1.13(m,24H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.00min；m/z=805.3，對於[M+H]+。
實例407：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基-1-{4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}丁-2-基]丙醯胺(348)
Figure 109103773-A0305-02-0373-773
根據通用程序AJ，得到348。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.35(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),7.23(ddd,J=7.5,4.8,1.2Hz,1H),7.12(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.64(t,J=8.4Hz,1H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),3.43(d,J=6.1Hz,2H),3.40-3.35(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.29(ddt,J=23.3,12.4,3.1Hz,2H),2.13(tp,J=15.0,7.5Hz,3H),1.93-1.78(m,2H),1.75-1.61(m,4H),1.58-1.31(m,9H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.84min；m/z=703.4，對於[M+H]+。
實例408：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(349)
Figure 109103773-A0305-02-0373-774
根據通用程序AJ，得到349。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(s,1H),9.08(d,J=8.5Hz,1H),8.30(d,J=8.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J=7.7Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.76(t,J=7.9Hz,1H),7.59(dd,J=9.3,7.2Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,1.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.87(t,J=9.2Hz,1H),4.49(t,J=8.5Hz,1H),3.58-3.50(m,1H),3.43-3.37(m,3H),3.27-3.14(m,3H), 3.14-3.00(m,3H),2.25-2.02(m,3H),1.61-1.48(m,6H),1.45-1.25(m,5H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.94min；m/z=670.3，對於[M+H]+。
實例409：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(350)
Figure 109103773-A0305-02-0374-776
根據通用程序AJ，得到350。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.44(d,J=8.6Hz,1H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.47(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),7.05-6.94(m,2H),4.90(dt,J=47.5,9.4Hz,2H),4.68-4.58(m,1H),4.52-4.42(m,2H),4.18(s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.11(dt,J=18.0,9.4Hz,3H),2.80-2.69(m,1H),2.23-2.06(m,3H),1.76-1.62(m,4H),1.59-1.47(m,3H),1.45-1.34(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.14(dd,J=15.9,6.1Hz,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.84(s,3H),0.74-0.65(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.76min；m/z=641.4,對於[M+H]+。
實例410：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(351)
Figure 109103773-A0305-02-0374-777
根據通用程序AJ，得到351。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),8.46(d,J=8.7Hz,1H),8.31(d,J=8.6Hz,1H),7.63(t,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.15(dd,J=12.0,1.7Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),4.87(t,J=9.3H,1H),4.61(t,J=8.3Hz,1H),4.48(q,J=7.0Hz,2H),3.54(ddd,J=12.4,9.1,4.4H,2H),3.45-3.36(m,4H),3.27-3.14(m,2H),3.14-3.00(m,4H),2.15(dp,J=22.2,7.4Hz,3H),1.74-1.62(m,4H),1.53(ddd,J=17.2,12.4,6.9Hz,4H),1.40(dd,J=14.5,5.5Hz,4H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=613.4，對於[M+H]+。
實例411：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(352)
Figure 109103773-A0305-02-0375-778
根據通用程序AJ，得到352。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),9.05(d,J=8.2Hz,1H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.61(t,J=8.2Hz,1H),7.25-7.09(m,1H),7.09-6.96(m,1H),5.00-4.72(m,1H),4.42(t,J=8.5Hz,1H),3.81-3.47(m,1H),2.15(ddt,J=20.7,14.8,7.4Hz,2H),2.01-1.76(m,1H),1.76-1.47(m,6H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),1.18-1.02(m,2H),0.99(t,J=7.6Hz,2H),0.93(d,J=11.9Hz,1H),0.71(t,J=7.6Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.82min；m/z=656.3，對於[M+H]+。
實例412：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙 醯胺(353)
Figure 109103773-A0305-02-0376-780
根據通用程序AJ，得到353。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.43(d,J=8.6Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),7.68(t,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.19(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),6.99(d,J=2.1Hz,1H),4.94(t,J=8.8Hz,1H),4.62(t,J=8.5Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),4.04-3.82(m,2H),3.65(ddd,J=15.5,8.5,2.4Hz,1H),3.47-3.36(m,1H),3.19-3.08(m,2H),2.85(tdd,J=35.9,13.5,5.9Hz,3H),2.17(qq,J=15.1,7.5Hz,3H),1.76-1.63(m,4H),1.52(dd,J=12.6,5.4Hz,3H),1.46-1.34(m,5H),1.31-1.27(m,3H),1.22(d,J=7.0Hz,3H),1.00(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=661.3，對於[M+H]+。
實例413：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(354)
Figure 109103773-A0305-02-0376-783
根據通用程序AJ，得到354。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.04(s,1H),7.93(dd,J=19.2,7.9Hz,2H),7.71(dq,J=14.7,7.7,7.1Hz,2H),7.19-7.06(m,2H),5.01(dd,J=57.8,10.0Hz,1H),4.52(d,J=8.2Hz,1H),4.47-3.61(m,5H),3.28 -3.01(m,2H),2.95(t,J=11.5Hz,1H),2.68(dd,J=12.4,9.1Hz,1H),2.50(d,J=11.9Hz,1H),2.35-1.94(m,3H),1.88-1.40(m,9H),1.30(dd,J=48.8,7.0Hz,5H),1.00(dt,J=109.0,7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.93min；m/z=718.5,對於[M+H]+。
實例414：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(355)
Figure 109103773-A0305-02-0377-784
根據通用程序AJ，得到355。H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(d,J=11.0Hz,1H),9.06(d,J=8.4Hz,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=8.2Hz,1H),7.75(q,J=8.1Hz,2H),7.16-6.97(m,2H),4.91(dt,J=48.1,9.4Hz,1H),4.57-4.39(m,1H),4.18(s,1H),3.94-3.74(m,1H),3.74-3.50(m,1H),3.22-2.98(m,3H),2.83-2.65(m,1H),2.26-2.00(m,3H),1.51(dddd,J=29.2,21.2,16.8,8.9Hz,8H),1.40-1.28(m,4H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.17-1.13(m,2H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.83(s,3H),0.70(dd,J=7.7,3.4Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.91min；m/z=698.4，對於[M+H]+。
實例415：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(356)
Figure 109103773-A0305-02-0378-785
根據通用程序AJ，得到356。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00-9.63(m,1H),8.42(t,J=8.2Hz,1H),8.19-7.98(m,1H),7.80-7.59(m,1H),7.48-7.47(m,1H),7.19-6.94(m,3H),4.65-4.59(m,1H),4.50-4.34(m,3H),4.12-3.86(m,1H),3.71-3.65(m,1H),3.50-3.49(m,1H),3.07-3.01(m,2H),2.18-2.03(m,4H),1.97(s,2H),1.88(s,3H),1.81-1.62(m,4H),1.58-1.34(m,8H),1.32-1.11(m,6H),0.98(t,J=7.6Hz,2H),0.77-0.73(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.74min；m/z=626.4，對於[M+H]+。
實例416：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(357)
Figure 109103773-A0305-02-0378-786
根據通用程序AJ，得到357。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.00-9.77(m,1H),9.40(d,J=5.3Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.29-8.01(m,1H),7.84-7.52(m,1H),7.35-6.93(m,3H),5.01-4.77(m,1H),4.65(q,J=7.9Hz,1H),3.87-3.84(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.73-2.70(m,1H),2.21-2.06(m,1H),2.02-1.80(m,1H),1.67-1.65(m,4H),1.54-1.28(m,11H),1.22-1.09(m,9H),0.98(td,J=7.5,1.7Hz,2H),0.83(s,1H),0.70(td,J=7.7,2.9Hz,1H)。 UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.78min；m/z=642.4，對於[M+H]+。
實例417：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(358)
Figure 109103773-A0305-02-0379-787
根據通用程序AJ，得到358。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=6.6,2.0Hz,2H),4.87(t,J=9.3Hz,1H),4.55(t,J=8.4Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.17(s,3H),3.13-2.99(m,2H),2.28(t,J=5.7Hz,4H),2.14(qq,J=15.1,7.6Hz,2H),1.81(d,J=11.3Hz,1H),1.67(d,J=28.0Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.19(t,J=8.0Hz,8H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.69min；m/z=656.4，對於[M+H]+。
實例418：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(359)
Figure 109103773-A0305-02-0379-788
根據通用程序AJ，得到359。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),8.29(d,J=8.5Hz,1H),7.65(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.15(d,J=11.0Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),4.92-4.81(m,1H), 4.55(t,J=8.5Hz,1H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),3.40(dd,J=15.2,5.4Hz,4H),3.27-3.02(m,7H),2.24-2.08(m,2H),1.91-1.60(m,6H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.23-1.17(m,5H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.05min；m/z=599.3，對於[M+H]+。
實例419：(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-N-(氧雜環己烷-4-基)-2-丙醯胺基丁醯胺(360)
Figure 109103773-A0305-02-0380-789
根據通用程序AJ，得到360。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.83(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.08(d,J=11.2Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,2H),4.57-4.50(m,2H),4.49-4.44(m,2H),3.80(dd,J=19.6,10.1Hz,4H),3.08-2.86(m,7H),1.97-1.89(m,3H),1.77-1.58(m,6H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.22-1.10(m,6H),0.77(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.65min；m/z=613.3,對於[M+H]+。
實例420：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(361)
Figure 109103773-A0305-02-0380-790
根據通用程序AJ，得到361。NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.43(d,J=8.4Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),7.68(q,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.04(d,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),4.93(d,J=19.1Hz,1H),4.60-4.52(m,1H),4.52-4.42(m,2H),3.21-2.91(m,6H),2.25-2.08(m,2H),1.96-1.77(m,3H),1.77-1.56(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.22(d,J=7.0Hz,3H),1.20-1.12(m,4H),1.00(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.03min；m/z=647.3，對於[M+H]+。
實例421：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基-1-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]丁-2-基]丙醯胺(362)
Figure 109103773-A0305-02-0381-791
根據通用程序AJ，得到362。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(d,J=8.8Hz,1H),9.03(d,J=8.3Hz,1H),8.20(t,J=9.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.76(td,J=8.1,3.4Hz,2H),7.59(t,J=8.2Hz,1H),7.29-6.91(m,2H),4.96(t,J=10.0Hz,1H),4.84(t,J=9.5Hz,1H),4.54-4.34(m,2H),3.85(d,J=12.6Hz,1H),3.61(d,J=13.5Hz,1H),3.10(t,J=12.6Hz,2H),2.31-2.02(m,2H),1.96-1.77(m,2H),1.62(d,J=14.5Hz,6H),1.30(s,1H),1.25-1.03(m,5H),0.99(td,J=7.6,1.7Hz,3H),0.93(s,1H),0.82(s,2H),0.71(td,J=7.6,3.1Hz,1H),0.43(s,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.76min；m/z=640.4,對於[M+H]+。
實例422：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基-1-{4-[(吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基}丁-2-基]丙 醯胺(363)
Figure 109103773-A0305-02-0382-793
根據通用程序AJ，得到363。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1H),9.11(d,J=8.3Hz,1H),8.53-8.43(m,1H),8.28(d,J=8.7Hz,1H),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.05(t,J=8.1Hz,2H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.82-7.56(m,4H),7.39-7.32(m,1H),7.30-7.18(m,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),4.88(t,J=9.4Hz,1H),4.50-4.38(m,1H),3.11(dd,J=17.0,9.6Hz,1H),2.31(d,J=20.4Hz,2H),2.14(qq,J=15.1,7.6Hz,2H),1.99-1.73(m,3H),1.61(d,J=23.5Hz,8H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),1.16-1.01(m,3H),0.98(t,J=7.6Hz,3H),0.92(d,J=11.4Hz,1H),0.70(t,J=7.6Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.87min；m/z=746.4，對於[M+H]+。
實例423：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(364)
Figure 109103773-A0305-02-0382-794
根據通用程序AJ，得到364。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(d,J=8.8Hz,1H),9.03(d,J=8.3Hz,1H),8.20(t,J=9.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.76(td,J=8.1,3.4Hz,2H),7.59(t,J= 8.2Hz,1H),7.28-6.91(m,2H),4.96(t,J=10.0Hz,1H),4.84(t,J=9.5Hz,1H),4.51-4.34(m,2H),4.21(s,1H),4.17(s,1H),3.85(d,J=12.6Hz,1H),3.61(d,J=13.5Hz,1H),3.10(t,J=12.6Hz,2H),2.74(d,J=11.1Hz,1H),2.24-2.03(m,2H),1.91-1.75(m,2H),1.62(d,J=14.5Hz,6H),1.30(s,1H),1.26-1.03(m,5H),0.99(td,J=7.6,1.8Hz,3H),0.93(s,1H),0.82(s,2H),0.71(td,J=7.6,3.1Hz,1H),0.43(s,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.81min；m/z=684.4，對於[M+H]+。
實例424：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環己基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(365)
Figure 109103773-A0305-02-0383-795
根據通用程序AJ，得到365。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(d,J=13.5Hz,1H),9.09(dd,J=8.3,3.9Hz,1H),8.38(d,J=8.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.13-8.04(m,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.77(t,J=7.8Hz,1H),7.64(dt,J=17.1,8.2Hz,1H),7.28-7.15(m,1H),7.06(dd,J=18.7,8.3Hz,1H),4.94(td,J=9.2,4.1Hz,1H),4.43(td,J=8.5,4.0Hz,1H),4.30-3.54(m,3H),3.29-2.96(m,2H),2.96-2.62(m,1H),2.30-2.02(m,1H),2.02-1.77(m,1H),1.62(dd,J=23.0,10.8Hz,6H),1.30-1.18(m,2H),1.18-1.03(m,3H),1.00(t,J=7.6Hz,2H),0.97-0.83(m,1H),0.72(t,J=7.6Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.83min；m/z=704.3,對於[M+H]+。
實例425：N-[(2R,3S)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(366)
Figure 109103773-A0305-02-0384-798
根據通用程序AJ，得到366。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.74(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.30-7.17(m,5H),7.01(q,J=3.4,2.9Hz,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.50-4.37(m,2H),3.46(s,2H),3.25(d,J=5.4Hz,2H),3.05(dt,J=37.5,8.5Hz,2H),2.21(d,J=7.6Hz,1H),2.12(ddt,J=22.4,15.1,7.5Hz,2H),1.86(dd,J=23.7,11.5Hz,2H),1.68(d,J=10.7Hz,4H),1.58(d,J=30.2Hz,2H),1.22(dt,J=21.3,7.2Hz,9H),1.07(t,J=12.1Hz,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.96min；m/z=688.5，對於[M+H]+。
實例426：N-[(2R,3S)-1-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(367)
Figure 109103773-A0305-02-0384-797
根據通用程序AJ，得到367。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.91(s,1H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.75(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.27-7.18(m,5H),3.49-3.44(m,1H),7.04-6.98(m,2H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.58(t,J=8.4Hz,1H),4.48-4.41(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.29- 3.20(m,3H),3.11-3.07(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.28-2.08(m,4H),1.89-1.78(m,2H),1.71-1.65(m,4H),1.57-1.47(m,1H),1.35-1.20(m,8H),0.98(t,J=7.6Hz,3H),0.91-0.82(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.13min；m/z=702.4，對於[M+H]+。
實例427：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基-1-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]丁-2-基]丙醯胺(368)
Figure 109103773-A0305-02-0385-799
根據通用程序AJ，得到368。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.83(s,1H),8.44(d,J=8.5Hz,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.77(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),7.04-6.95(m,2H),4.90-4.85(m,1H),4.56-4.44(m,3H),3.49-3.43(m,2H),3.24-3.17(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.21-2.06(m,2H),1.85-1.74(m,3H),1.71-1.62(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,4H),1.20(d,J=7.0Hz,4H),1.13-1.03(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.91-0.85(m,5H),0.81-0.79(m,6H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.99min；m/z=654.5，對於[M+H]+。
實例428：N-[(2R,3S)-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(369)
Figure 109103773-A0305-02-0386-800
根據通用程序AJ，得到369。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.84(d,J=13.3Hz,1H),8.46(d,J=8.3Hz,1H),8.33(d,J=8.6Hz,1H),8.07(d,J=9.1Hz,0H),7.72(t,J=8.3Hz,0H),7.65(t,J=8.3Hz,0H),7.52-7.43(m,1H),7.22(d,J=12.4Hz,0H),7.15(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.06(t,J=9.4Hz,1H),7.00(dd,J=3.0,2.0Hz,1H),4.94(q,J=9.9,9.5Hz,1H),4.64-4.35(m,3H),3.83(s,0H),3.74(d,J=8.4Hz,1H),3.50(s,2H),3.19-3.03(m,1H),2.16(qq,J=15.1,7.5Hz,1H),2.06-1.57(m,3H),1.37-1.17(m,7H),1.14(d,J=7.0Hz,1H),1.06(d,J=12.5Hz,1H),1.00(t,J=7.6Hz,2H),0.93-0.79(m,5H),0.71(t,J=7.6Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.94min；m/z=647.3，對於[M+H]+。
實例429：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(370)
Figure 109103773-A0305-02-0386-801
根據通用程序AJ，得到370。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.89-9.77(m,1H),8.45(d,J=8.1Hz,1H),8.24(d,J=8.9Hz,1H),7.99(s,0H),7.84(t,J =8.3Hz,1H),7.63(t,J=8.3Hz,0H),7.47(t,J=1.7Hz,1H),7.21-6.92(m,2H),5.03-4.74(m,1H),4.63-4.34(m,2H),4.17(d,J=14.0Hz,1H),3.91(s,1H),3.23-3.05(m,1H),3.05-2.56(m,1H),2.40-2.24(m,1H),2.24-1.99(m,1H),1.95-1.74(m,2H),1.70(d,J=13.5Hz,3H),1.46(s,0H),1.41-1.18(m,6H),1.18-1.02(m,2H),0.99(td,J=7.6,4.5Hz,2H),0.96-0.76(m,4H),0.76-0.68(m,1H),0.62(d,J=6.0Hz,2H),0.28(s,0H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.20min；m/z=625.4，對於[M+H]+。
實例430：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基-1-(硫嗎啉-4-基)丁-2-基]丙醯胺(371)
Figure 109103773-A0305-02-0387-802
根據通用程序AJ，得到371。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.84(d,J=20.0Hz,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),8.32(d,J=8.9Hz,1H),8.07(d,J=9.3Hz,0H),7.68(dt,J=23.6,8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.27-7.10(m,1H),7.10-6.96(m,2H),4.88(q,J=9.3Hz,1H),4.62-4.34(m,3H),4.05-3.78(m,0H),3.78-3.57(m,1H),3.57-3.42(m,1H),3.24-3.07(m,1H),2.17(ddq,J=22.2,14.8,7.6Hz,1H),1.94-1.75(m,2H),1.67(t,J=17.3Hz,3H),1.35-1.22(m,5H),1.19(d,J=7.0Hz,2H),1.13(d,J=6.9Hz,1H),1.07(d,J=12.3Hz,0H),1.00(t,J=7.6Hz,2H),0.86(d,J=6.5Hz,4H),0.70(t,J=7.6Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.15min；m/z=629.4，對於[M+H]+。
實例431：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基-1-(4-苯氧基哌啶-1-基)丁-2-基]丙醯胺(372)
Figure 109103773-A0305-02-0388-803
根據通用程序AJ，得到372。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00-9.73(m,1H),8.57-8.41(m,1H),8.38-8.18(m,1H),8.05(dd,J=9.2,3.5Hz,0H),7.76(t,J=8.3Hz,0H),7.65(td,J=8.3,3.3Hz,1H),7.48(t,J=1.8Hz,1H),7.40-7.18(m,3H),7.14(d,J=12.0Hz,1H),7.09-6.80(m,6H),4.93(dt,J=13.5,9.5Hz,1H),4.76-4.31(m,4H),4.13-3.92(m,1H),3.23-2.98(m,1H),2.30-2.03(m,2H),2.02-1.74(m,3H),1.67(t,J=15.6Hz,3H),1.60-1.36(m,1H),1.27(ddt,J=10.6,6.9,3.4Hz,5H),1.20(dt,J=7.1,3.5Hz,2H),1.17-1.03(m,1H),1.00(t,J=7.6Hz,2H),0.85(dt,J=8.1,4.4Hz,4H),0.71(td,J=7.6,2.7Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.25min；m/z=703.4，對於[M+H]+。
實例432：N-[(2R,3S)-1-{6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基}-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(373)
Figure 109103773-A0305-02-0389-804
根據通用程序AJ，得到373。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.92(s,1H),8.48(d,J=8.1Hz,1H),8.23(d,J=8.6Hz,1H),7.76(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.07(dd,J=20.7,10.1Hz,2H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),4.62-4.41(m,4H),4.41-4.16(m,1H),4.10(d,J=9.0Hz,1H),4.03-3.87(m,1H),3.82(d,J=10.2Hz,1H),3.61(t,J=6.6Hz,1H),2.90-2.62(m,3H),2.26-2.02(m,2H),1.92-1.73(m,5H),1.70(d,J=15.1Hz,5H),1.41-1.12(m,10H),0.98(t,J=7.6Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,7H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.15min；m/z=659.4，對於[M+H]+。
實例433：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(374)
Figure 109103773-A0305-02-0389-805
根據通用程序AJ，得到374。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.83(t,J=11.8Hz,1H),8.45(dd,J=8.3,3.6Hz,1H),8.24(dd,J=14.1,8.9Hz,1H),8.00(t,J=9.0Hz,0H),7.75-7.56(m,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.24-7.03(m,1H), 7.03-6.94(m,2H),4.93(q,J=9.5Hz,1H),4.75(dd,J=12.6,4.1Hz,0H),4.63(d,J=4.0Hz,0H),4.61-4.35(m,2H),3.99(s,0H),3.58(d,J=41.4Hz,2H),3.24-3.07(m,1H),3.07-2.78(m,1H),2.26-2.02(m,1H),1.94-1.46(m,6H),1.38(s,0H),1.35-1.22(m,4H),1.17(d,J=7.0Hz,2H),1.11(q,J=7.3Hz,1H),0.99(q,J=7.4Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,5H),0.70(td,J=7.6,5.1Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.06min；m/z=627.3，對於[M+H]+。
實例434：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(375)
Figure 109103773-A0305-02-0390-806
根據通用程序AJ，得到375。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.82(d,J=8.6Hz,1H),8.42(t,J=6.9Hz,1H),8.23(d,J=8.9Hz,1H),7.74(dt,J=80.2,8.2Hz,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H),7.15-6.86(m,3H),5.51(t,J=7.3Hz,1H),4.88(dt,J=41.2,9.3Hz,1H),4.51(dt,J=14.7,8.2Hz,1H),4.15(t,J=13.9Hz,1H),3.91(d,J=13.5Hz,1H),3.21-3.04(m,1H),2.83-2.54(m,1H),2.29(t,J=12.8Hz,1H),2.23-2.05(m,2H),2.05-1.39(m,14H),1.38-0.94(m,11H),0.94-0.75(m,7H),0.62(d,J=5.9Hz,2H),0.16(dd,J=97.5,12.8Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.28min；m/z=665.5，對於[M+H]+。
實例435：通用程序AK
Figure 109103773-A0305-02-0391-807
向61A(1.0當量)於MeOH及THF中之溶液中添加1M LiOH之H2O溶液(1.3當量)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和NaHCO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用EtOAc萃取。用濃HCl酸化水層且過濾沈澱物，得到65A，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例436：通用程序AL
Figure 109103773-A0305-02-0391-808
向65A(1.0當量)於DMF(0.10mL)中之溶液中添加所需胺(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化殘餘物，得到66A。
實例437：通用程序AM
Figure 109103773-A0305-02-0391-809
向66A(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘 物且接著用DCM萃取，得到67A，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例438：通用程序AN
Figure 109103773-A0305-02-0392-810
向67A(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中相繼添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到347、376-378及392。
實例439：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(376)
Figure 109103773-A0305-02-0392-811
根據通用程序AN，得到376。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.96-9.79(m,1H),9.11-9.03(m,1H),8.30-8.18(m,1H),8.02-7.74(m,1H),7.65(t,J=1.2Hz,2H),7.15-6.98(m,2H),4.91(dt,J=45.6,9.4Hz,1H),4.53-4.37(m,2H),4.22(d,J=19.2Hz,1H),3.95-3.74(m,2H),3.64(dd,J=9.9,6.5Hz,1H),3.12(d,J=10.6Hz,2H),2.39(dd,J=2.3,1.0Hz,3H),2.18(dd,J=14.9,7.6Hz,1H),1.84-1.78(m,2H),1.72-1.63(m,3H),1.58(dd,J=8.4,3.7Hz,1H),1.51-1.42(m,1H), 1.21(d,J=7.0Hz,3H),1.17-1.14(m,2H),1.13-1.06(m,3H),1.02-0.97(m,3H),0.86-0.84(m,6H),0.71(td,J=7.6,3.0Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.93min；m/z=694.4，對於[M+H]+。
實例440：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(377)
Figure 109103773-A0305-02-0393-812
根據通用程序AN，得到377。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.82(d,J=20.6Hz,1H),8.42(d,J=8.3Hz,1H),8.27-8.18(m,1H),8.03-7.79(m,1H),7.64(t,J=7.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.14-6.99(m,2H),6.93(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),5.42-5.37(m,1H),5.00-4.84(m,1H),4.53(t,J=8.2Hz,1H),4.21(d,J=18.2Hz,1H),3.94-3.77(m,2H),3.63(dt,J=13.2,6.0Hz,1H),3.12(dd,J=14.5,5.8Hz,2H),2.78-2.70(m,1H),2.18(dd,J=14.9,7.5Hz,1H),1.79(dd,J=9.2,3.9Hz,2H),1.73-1.65(m,3H),1.39-1.34(m,9H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.16(d,J=8.0Hz,2H),1.12(d,J=4.9Hz,1H),1.06(s,1H),0.99(td,J=7.6,1.8Hz,3H),0.87-0.84(m,6H),0.73-0.69(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.86min；m/z=655.4，對於[M+H]+。
實例441：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(1,3-噻唑-5-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(378)
Figure 109103773-A0305-02-0394-814
根據通用程序AN，得到378。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.99-9.86(m,1H),9.35(d,J=0.8Hz,1H),9.24-9.17(m,1H),8.29-8.19(m,2H),7.70(dt,J=66.3,8.2Hz,1H),7.04(td,J=19.6,17.8,10.2Hz,2H),5.00-4.80(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.21(d,J=22.2Hz,1H),3.91-3.81(m,1H),3.63(dt,J=11.7,6.1Hz,1H),3.16-3.07(m,2H),2.77-2.69(m,1H),2.28-2.10(m,2H),1.88-1.79(m,1H),1.74(s,1H),1.67(td,J=11.3,9.9,5.6Hz,3H),1.61-1.41(m,2H),1.31(dd,J=12.8,7.5Hz,2H),1.21(d,J=7.1Hz,3H),1.18-1.13(m,2H),1.13-1.06(m,2H),1.02-0.97(m,3H),0.85(d,J=7.4Hz,6H),0.71(td,J=7.6,3.2Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.79min；m/z=680.3，對於[M+H]+。
實例442：N-[(2R,3S)-3-(3-氟-4-硝基苯基)-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯68A
Figure 109103773-A0305-02-0394-815
向91(0.420g，1.23mmol，1.0當量)於DMF(4.2mL)中之溶液中相繼添加嗎啉(0.128g，1.47mmol，1.2當量)、DIPEA(0.64mL，3.68mmol，3.0當量)及HATU(0.700g，1.84mmol，1.50當量)。在N2氛圍下，在室溫下攪拌所 得混合物1小時。混合物用飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋且接著用EtOAc(2×20mL)萃取。有機層用冰冷的鹽水(2×50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，接著濃縮，得到呈棕色固體狀之68A(0.457g，91%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例443：N-[(2R,3S)-3-(4-胺基-3-氟苯基)-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯69A
Figure 109103773-A0305-02-0395-816
向68A(0.440g，1.07mmol，1.0當量)於EtOH(12mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.044g)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈紅色固體狀之69A(0.393g，96%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例444：通用程序AO
Figure 109103773-A0305-02-0395-817
向69A(0.393，1.03mmol，1.0當量)於DMF中之溶液中添加所需Cbz保護之甘胺酸衍生物(0.496g，1.6mmol，1.5當量)、DIPEA(0.54mL，3.09 mmol，3.0當量)及HATU(0.784g，2.06mmol，2.0當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到70A。
實例445：通用程序AP
Figure 109103773-A0305-02-0396-818
向70A(0.581g，0.869mmol，1.0當量)於EtOH(8.8mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.087g)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到71A，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例446：通用程序AQ
Figure 109103773-A0305-02-0396-819
向71A(1.0當量)於DMF(0.10mL)中之溶液中添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析(二氧化矽，0-10% MeOH，DCM)純化殘餘物，得到72A。
實例447：通用程序AR
Figure 109103773-A0305-02-0397-820
向72A(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用DCM萃取，得到73A，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例448：通用程序AS
Figure 109103773-A0305-02-0397-821
向73A(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中相繼添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到。
實例449：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(379)
Figure 109103773-A0305-02-0398-822
根據通用程序AS，得到379。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),9.12(d,J=8.3Hz,1H),8.48(d,J=2.8Hz,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.43(t,J=8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.51-3.39(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.15-2.97(m,2H),2.26-2.05(m,4H),1.97(s,3H),1.84-1.75(m,1H),1.70-1.55(m,5H),1.53-1.45(m,1H),1.27-1.10(m,6H),1.06-0.96(m,4H),0.89-0.78(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.84min；m/z=676.3，對於[M+H]+。
實例450：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-環戊基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(380)
Figure 109103773-A0305-02-0398-823
根據通用程序AS，得到380。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.56(d,J=8.3Hz,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),7.68(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.18(d,J=12.7Hz,1H),7.04(d,J=8.3Hz,1H),6.94(d,J=2.0 Hz,1H),5.53(q,J=7.1Hz,1H),4.97-4.86(m,1H),4.52(t,J=8.3Hz,1H),3.39(d,J=12.0Hz,3H),3.27-2.91(m,4H),2.05-1.54(m,14H),1.38-1.12(m,10H),0.86(d,J=6.4Hz,6H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.17min；m/z=683.3，對於[M+H]+。
實例451：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(381)
Figure 109103773-A0305-02-0399-824
根據通用程序AS，得到381。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1H),9.69(d,J=8.0Hz,1H),9.52(s,1H),8.46(d,J=8.2Hz,1H),7.69(t,J=8.3Hz,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=11.3Hz,1H),7.08(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),4.57-4.43(m,4H),3.42(t,J=11.3Hz,4H),3.05(dd,J=40.7,31.7Hz,4H),1.87-1.60(m,6H),1.35-1.23(m,11H),0.87(d,J=6.4Hz,6H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.81min；m/z=669.3，對於[M+H]+。
實例452：N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}胺甲醯基)(環庚基)甲基]胺基甲酸苯甲酯)75B
Figure 109103773-A0305-02-0399-825
向藉由76之氫化製備之74B(0.811g，2.06mmol，1.0當量)於DMF(3.0mL)中之溶液中添加(2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-2-環庚基乙酸)(1.13g，3.69mmol，1.7當量)、DIPEA(1.1mL，6.17mmol，3.0當量)及HATU(1.56g，4.11mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物24小時。用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析直接純化混合物，得到呈白色固體狀之75B(0.824g，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.71(t,J=8.2Hz,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.38-7.27(m,5H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.10(d,J=12.1Hz,1H),7.00(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),5.04(s,2H),4.53(t,J=9.3Hz,1H),4.22(t,J=8.0Hz,1H),4.09(q,J=5.3Hz,1H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),3.14-3.03(m,2H),2.18(s,2H),2.01(s,3H),1.91(s,1H),1.72(t,J=7.9Hz,1H),1.63(d,J=11.2Hz,5H),1.57-1.40(m,5H),1.40-1.28(m,12H),1.21(d,J=6.7Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.27min；m/z=682.4，對於[M+H]+。
實例453：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯)76B
Figure 109103773-A0305-02-0400-827
向75B(0.824g，1.21mmol，1.0當量)於EtOH(4mL)及THF(4mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.257g，0.242mmol，0.2當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之76B(0.656g，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(t,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz, 1H),7.17-7.11(m,1H),6.99(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),4.52(t,J=9.4Hz,1H),4.35(t,J=5.1Hz,1H),3.45(qd,J=7.0,4.6Hz,2H),3.15-2.97(m,3H),2.25-2.12(m,2H),2.06(d,J=6.4Hz,1H),2.01(s,2H),1.97-1.89(m,1H),1.73-1.59(m,4H),1.59-1.47(m,5H),1.47-1.40(m,4H),1.38(s,9H),1.25-1.18(m,4H),1.06(t,J=7.0Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.16min；m/z=548.3，對於[M+H]+。
實例454：通用程序AS
Figure 109103773-A0305-02-0401-828
向76B(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加所需羧酸(1.2當量)、DIPEA(3.0-8.0當量)及HATU(1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥。用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到77B。
實例455：通用程序AT
Figure 109103773-A0305-02-0401-829
向77B(1.0當量)於DCM中之溶液中添加TFA且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用DCM萃取，得到14B，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
實例456：製備中間物78B
Figure 109103773-A0305-02-0402-830
在0℃下，向74(500mg，1.46mmol，1.00當量)於DCM(5.00mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5.00mL，13.6當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。LC-MS證實74完全耗盡且偵測到所需質量。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物78B(400mg，1.44mmol，98.2%產率，HCl)。LC-MS：(2M+1)-：483.1,1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(s,2H),8.15(t,J=8.0Hz,1H),7.59(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =12.8Hz,1H),7.39(dd,J 1 =1.2Hz,J 2 =8.4Hz,1H),4.21(d,J=6.8Hz,1H),3.57-3.51(m,1H),1.40(d,J=7.2Hz,3H)。
實例457：製備中間物79B
Figure 109103773-A0305-02-0402-831
在0℃下，向化合物78B(400mg，1.44mmol，1.00當量，HCl)於H2O(10.0mL)及二噁烷(10.0mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(252mg，2.15mmol，289μl，1.50當量)。在25℃下攪拌混合物3小時。LC-MS證實偵測到所需質量。向反應混合物中添加EtOAc(20.0mL)及H2O(20.0mL)。分離有機相且用EtOAc(50.0mL×2)萃取水相。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC(FA條件；管柱：Waters Atlantis T3 150×30mm×5μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：18%-48%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之化合物79B(180mg，740μmol，51.5%產率)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.4-11.9(m,1H),8.13-8.07(m,1H),7.51(dd,J 1 =1.2Hz,J 2 =12.8Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),4.12(d,J=4.4Hz,1H),3.28-3.25(m, 1H),1.21(d,J=7.2Hz,3H)。
實例458：製備中間物80B
Figure 109103773-A0305-02-0403-832
在0℃下，向化合物79B(160mg，657μmol，1.00當量)及化合物4(98.8mg，986μmol，109μL，1.50當量)於DCM(5.00mL)中之溶液中添加DIEA(425mg，3.29mmol，572μl，5.00當量)及T3P(1.26g，1.97mmol，1.17mL，50.0%純度，3.00當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC指示化合物79B完全耗盡且形成許多新的斑點。向反應混合物中添加EtOAc(20.0mL)及H2O(20.0mL)。分離有機相且用EtOAc(50.0mL×2)萃取水相。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2，DCM：MeOH=10：1，盤1：DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物80B(90.0mg，276μmol，42.0%產率)。LC-MS：m/z=326.1,[M+H]+。
實例459：製備中間物81B
Figure 109103773-A0305-02-0403-833
在N2下，向化合物80B(80.0mg，245μmol，1.00當量)於THF(10.0mL)中之溶液中添加Pd/C(5.00mg，10%純度)。懸浮液在真空中脫氣且用H2吹掃若干次。在H2(15psi)下，在25℃下攪拌混合物1小時。LC-MS證實偵測到所需質量。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物81B(60.0mg，粗物質)。LC-MS：m/z=296.2,[M+H]+。
實例460：製備中間物82B
Figure 109103773-A0305-02-0404-835
向化合物81B(60.0mg，203μmol，1.00當量)及受保護之環庚基甘胺酸(82.6mg，304μmol，1.50當量)於吡啶(10.0mL)中之溶液中添加EDCI(77.8mg，406μmol，2.00當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。LC-MS證實偵測到所需質量。向反應混合物中添加H2O(10.0mL)且用DCM(20.0mL×2)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3水溶液(40.0mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC(SiO2，DCM：MeOH=10：1，Rf=0.430)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物82B(35.0mg，63.7μmol，31.4%產率)。LC-MS：m/z=549.5,[M+H]+；1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.21-8.17(m,2H),7.12(dd,J 1 =1.2Hz,J 2 =10.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),5.10(d,J=8.4Hz,2H),4.40(d,J=4.8Hz,1H),4.20-4.18(m,2H),3.81-3.77(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.48-3.41(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.56-2.46(m,2H),2.33(s,3H),2.26-2.14(m,1H),2.03-2.02(m,1H),1.62-1.57(m,7H),1.47(s,9H),1.40-1.28(m,8H)。
實例461：製備中間物83B
Figure 109103773-A0305-02-0404-839
在0℃下，向化合物82B(30.0mg，54.6μmol，1.00當量)於DCM(4.00mL)中之溶液中添加TFA(3.08g，27.0mmol，2.00mL，494當量)。在25℃下攪拌混合物2小時。LC-MS證實偵測到所需質量。用H2O(10.0mL)稀釋反 應混合物且添加飽和NaHCO3水溶液以將pH值調節至9。用DCM(20.0mL×2)萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。獲得呈黃色油狀之化合物83B(20.0mg，44.5μmol，81.5%產率)。LC-MS：m/z=449.4,[M+H]+。
實例462：製備化合物383
Figure 109103773-A0305-02-0405-840
向化合物83B(13.1mg，66.8μmol，1.50當量)及HATU(50.8mg，133μmol，3.00當量)於DCM(5.00mL)中之溶液中添加DIEA(28.8mg，222μmol，38.8μl，5.00當量)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加羧酸(20.0mg，44.5μmol，1.00當量)且在25℃下攪拌12小時。LC-MS證實偵測到所需質量。用H2O(10.0mL)稀釋反應混合物且添加飽和NaHCO3水溶液以將pH值調節至9。用DCM(20.0mL×2)萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC(鹼性條件，管柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；移動相：[水(0.05%氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：40%-70%，10分鐘)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之化合物383(4.00mg，5.79μmol，12.9%產率，90.8%純度)。LC-MS：m/z=628.5,[M+H]+；H NMR：(400MHz,CDCl3).δ 8.15-8.11(m,1H),7.95(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.53(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.16(dd,J 1 =2.0Hz,J 2 =12.0Hz,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),4.48-4.43(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.58-3.52(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.92-2.87(m,1H),2.39-2.29(m,7H),2.15-2.08(m,1H),1.85-1.65(m,4H),1.53-1.27(m,8H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)。
實例463：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺)(232)
Figure 109103773-A0305-02-0406-843
向三氟乙酸(S)-環庚基({4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)甲銨)82b(0.095g，0.158mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中相繼添加1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸)(0.029g，0.190mmol，1.2當量)、DIPEA(0.221mL，1.27mmol，8.0當量)及HATU(0.090g，0.238mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之232(0.020g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.45(d,J=8.5Hz,1H),8.24(d,J=8.7Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.38(p,J=6.6Hz,1H),4.83(t,J=9.5Hz,1H),4.45(t,J=8.5Hz,1H),3.45(d,J=12.8Hz,1H),3.26-3.13(m,1H),3.06(dd,J=10.1,6.9Hz,1H),2.96(t,J=10.0Hz,2H),2.14(qq,J=14.8,7.4Hz,5H),1.95(s,3H),1.73(d,J=8.2Hz,1H),1.69-1.38(m,10H),1.35(dd,J=10.3,6.6Hz,9H),1.20(d,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性2min)：rt=1.08min；m/z=622.5，對於[M+H]+。
實例464：製備中間物85B
Figure 109103773-A0305-02-0407-844
在-30℃下，向化合物84B(600mg，1.97毫莫耳，1.00當量)於DCM(10.0mL)中之溶液中添加N-甲基哌嗪(240.00mg，2.40mmol，265.78μl，1.22當量)、DIEA(445.20mg，3.44mmol，600.00μl，1.75當量)及T3P(1.51g，2.38mmol，1.41mL，50%純度，1.21當量)且在-30℃下攪拌混合物4小時。TLC(盤1，DCM：MeOH=10：1，Rf=0.55)證實化合物84B耗盡且形成新的斑點。反應混合物用DCM(50mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液(15mL)、H2O(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，接著有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到所需產物化合物85B(750mg，1.87mmol，95.0%產率，96.5%純度)。LCMS：[M+H]+：m/z=387.3；1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),5.33(d,J=9.2Hz,1H),4.12(t,J=9.2Hz,1H),3.47-3.42(m,3H),3.19-3.13(m,2H),2.32-2.23(m,2H),2.19(s,3H),2.05-2.00(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.43(s,9H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.04-0.86(m,2H)
實例465：製備中間物86B
Figure 109103773-A0305-02-0407-845
在0℃下，向化合物85B(650mg，1.62mmol，1.00當量)於DCM(10mL)及MeOH(5.00mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(4M，5.00mL)，接著在25℃下攪拌混合物2小時。LCMS證實化合物85B完全耗盡且偵測到具有所需 質量之主要峰。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗產物化合物86B(583mg，粗物質，2HCl)。
實例466：製備中間物87B
Figure 109103773-A0305-02-0408-846
在0℃下，向化合物86B(583mg，1.62mmol，1.00當量，2HCl)於DCM(3mL)中之溶液中添加TEA(727mg，7.18mmol，1.00mL，4.43當量)，接著添加丙酸丙醯酯(260mg，2.00mmol，257μL，1.23當量)且使溶液升溫至20℃，且接著攪拌2小時。LCMS證實86B耗盡且偵測到具有所需質量之主要峰。反應混合物用DCM(50mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液(15mL)、H2O(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，接著有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC(盤1，DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到所需產物化合物87B(420mg，1.21mmol，74.6%產率，98.7%純度)。LCMS：[M+H]+：m/z=343.3。
實例467：製備中間物88B
Figure 109103773-A0305-02-0408-847
在N2下，向化合物87B(420mg，1.21mmol，1.00當量)於MeOH(50.0mL)及NH3.H2O(9.10g，64.9mmol，10.0mL，25%純度，53.6當量)中之溶液中添加阮尼鎳(210mg，2.45mmol，2.02當量)。懸浮液在真空中脫氣且用 H2吹掃若干次。在H2(50psi)下，在25℃下攪拌混合物4小時。LCMS及HPLC證實化合物87B完全耗盡且偵測到具有所需質量之主要峰。過濾反應混合物，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之所需產物化合物88B(365mg，1.05mmol，87.0%產率)。1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.23(m,4H),6.34(d,J=8.4Hz,1H),5.07(t,J=9.2Hz,1H),3.91(br s,1H),3.46-3.32(m,3H),3.11-3.07(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.29-2.24(m,5H),2.13-1.97(m,6H),1.62(s,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.18(t,J=7.6Hz,1H)
實例468：製備中間物89B
Figure 109103773-A0305-02-0409-848
在0℃下，向化合物88B(150mg，433μmol，1.00當量)及BOC-環庚基甘胺酸(180mg，663μmol，1.53當量)於DCM(10.0mL)中之溶液中添加T3P(840mg，1.32mmol，785μl，50%純度，3.05當量)及DIEA(371mg，2.87mmol，0.50mL，6.63當量)，接著在20℃下攪拌混合物2小時。LCMS證實88B耗盡且偵測到具有所需質量之主要峰。用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋反應混合物，用DCM(20mL×3)萃取混合物，接著有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物化合物89B(220mg，356μmol，82.3%產率，97.1%純度)。LCMS：[M+H]+：m/z=600.5；1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.17(m,4H),6.84(s,1H),6.61(d,J=9.2Hz,1H),5.35(s,1H),5.02(t,J=9.6Hz,1H),4.41(d,J=5.6Hz,2H),3.98-3.92(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.35-3.01(m,1H),3.12-3.01(m,2H),2.62-2.88(m,1H),2.32-2.26(m,4H),2.18(s,3H),2.14-1.90(m,4H), 1.74-1.56(m,10H),1.52-1.45(m,15H),1.35(d,J=7.2Hz,4H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)。
實例469：製備中間物90B
Figure 109103773-A0305-02-0410-849
在25℃下，向化合物89B(80.0mg，130μmol，1.00當量)於DCM(1.00mL)中之溶液中添加TFA(308mg，2.70mmol，0.20mL，20.8當量)，接著在25℃下攪拌混合物7小時。HPLC證實化合物89B耗盡且偵測到主要峰。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用飽和Na2CO3水溶液(10mL)稀釋且用DCM(20mL×3)萃取，有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物化合物90B(50.0mg，粗物質)。LCMS：[M+H]+：m/z=500.4。
實例470：製備化合物384
Figure 109103773-A0305-02-0410-850
向必需的羧酸(30.0mg，214μmol，2.14當量)於DCM(2.00mL)中之溶液中添加HATU(90.0mg，237μmol，2.37當量)及DIEA(92.8mg，718μmol，125μl，7.17當量)。接著，攪拌30混合物分鐘，添加化合物90B(50.0mg，100μmol，1.00當量)於DCM(2.00mL)中之溶液且在25℃下攪拌混合物5小時。LCMS展示證實化合物90B耗盡且偵測到具有所需質量之主要峰。反應混合物用DCM(20mL)稀釋且用H2O(10mL)及飽和Na2CO3水溶液洗滌，接著有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到所需產物384(28.9mg，45.4μmol，45.3%產率，97.5%純度)。LCMS：[M+H]+：m/z=622.5；1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.48(s,1H),7.27-7.17(m,4H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.60-6.57(m,2H),6.36(d,J=9.2Hz,1H),5.05(t,J=9.6Hz,1H),4.60-4.54(m,2H),4.48-4.42(m,3H),3.58-3.57(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.18-3.16(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.76-2.71(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.17(s,4H),2.12-2.00(m,3H),1.84-1.77(m,2H),1.73-1.58(m,5H),1.54-1.41(m,7H),1.36-1.26(m,5H),1.18(t,J=7.6Hz,1H)
實例471：製備化合物385
Figure 109103773-A0305-02-0411-851
向二氟酸(40.0mg，197μmol，2.19當量)於DCM(2.00mL)中之溶液中添加HATU(81.0mg，213μmol，2.37當量)及DIEA(74.2mg，574μmol，0.100mL，6.38當量)，接著攪拌混合物30分鐘，向混合物中添加化合物90B(45mg，90.06μmol，1當量)於DCM(2mL)中之溶液，在25℃下攪拌混合物5小時。LCMS證實殘留微量的化合物90B且偵測到所需產物。反應混合物用DCM(20mL)稀釋且用H2O(10mL)及飽和Na2CO3水溶液(10mL)洗滌，接著有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到所需產物385(25.68mg，36.9μmol，41.0%產率，98.5%純度)。LCMS：[M+H]+：m/z=685.4；1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.41(d,J=1.6Hz,1H),7.79(dd,J1=2.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.21-7.16(m,4H),6.81(d,J=8.8Hz,1H)6.56(s,1H),6.31(d,J=9.2Hz,1H)5.03(t,J=9.2Hz, 1H),4.42-4.31(m,3H),3.98(s,3H),3.63-3.58(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.71-2.67(m,1H),2.29-2.23(m,2H),2.18-2.11(m,5H),2.08-1.99(m,2H),1.80-1.39(m,11H),1.34(d,7.2Hz,3H),1.31-1.22(m,2H),1.18(t,J=7.6Hz,3H)
實例472：製備化合物386
Figure 109103773-A0305-02-0412-852
向必需的酸(29.7mg，193μmol，2.14當量)於DCM(2.00mL)中之溶液中添加HATU(81.0mg，213μmol，2.37當量)及DIEA(74.2mg，574μmol，0.10mL，6.38當量)，接著攪拌混合物30分鐘，向混合物中添加化合物90B(45mg，90.06μmol，1當量)於DCM(2mL)中之溶液，在25℃下攪拌混合物2小時。LCMS證實化合物90B完全耗盡且偵測到具有所需產物之主要峰。反應混合物用DCM(20mL)稀釋且用H2O(10mL)及飽和Na2CO3水溶液(10mL)洗滌，接著有機層經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，得到所需產物386(17.28mg，27.04μmol，30.03%產率，99.5%純度)。LCMS：[M+H]+：m/z=636.2；1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.21-7.17(m,4H),6.83-6.81(m,2H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.36(d,J=9.2Hz,1H),5.47-5.40(m,1H),5.03(t,J=9.2Hz,1H),4.50-4.38(m,3H),3.67-3.64(m,1H),3.35-3.31(m,1H),3.10-3.02(m,2H),2.60-2.55(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.16-2.03(m,7H),1.82-1.80(m,3H),1.72-1.59(m,4H),1.51-1.40(m,10H),1.35-1.26(m,5H),1.16(t,J=7.6Hz,3H)。
實例473：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基 丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(388)
Figure 109103773-A0305-02-0413-853
藉由圖24之程序合成化合物388。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1H),9.67(d,J=8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.45(d,J=8.3Hz,1H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.21(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.08(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),5.05(dd,J=10.3,8.2Hz,1H),4.54(t,J=8.4Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.53-3.43(m,2H),3.30-3.23(m,2H),3.03-2.95(m,1H),2.28-2.18(m,2H),2.04-1.93(m,3H),1.89-1.55(m,7H),1.49-1.39(m,1H),1.35-1.24(m,8H),0.92-0.79(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.85min；m/z=682.5，對於[M+H]+。
實例474：2S,3R)-3-(環己基oxy)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}丁醯胺)(389)
Figure 109103773-A0305-02-0413-854
藉由圖11之程序合成化合物389。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.78(s,1H),8.23-8.28(m,1H),8.22(br d,J=8.7Hz,1H),7.67-7.77(m,1H),7.49 (d,J=2.0Hz,1H),7.13(br d,J=12.1Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),6.97(d,J=2.0Hz,1H),4.81-4.91(m,1H),4.70-4.80(m,1H),4.39-4.53(m,2H),3.95-4.05(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.32-3.38(m,2H),3.02-3.13(m,2H),2.05-2.25(m,4H),1.92-2.05(m,3H),1.48-1.91(m,6H),1.36-1.48(m,1H),1.26-1.32(m,3H),1.08-1.25(m,10H),0.98(br t,J=7.5Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.84min；m/z=656.4，對於[M+H]+。
實例475：(2S,3S)-3-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}丁醯胺(390)
Figure 109103773-A0305-02-0414-855
藉由圖11之程序合成化合物390。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),8.54-8.62(m,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.70(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.11(dd,J=12.1,1.8Hz,1H),6.96-7.03(m,1H),6.92(d,J=2.1Hz,1H),4.86(t,J=9.4Hz,1H),4.62-4.70(m,1H),4.36-4.57(m,2H),3.36-3.45(m,2H),3.20-3.29(m,1H),2.97-3.15(m,2H),2.04-2.28(m,4H),1.82-2.03(m,4H),1.60-1.77(m,4H),1.40-1.59(m,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.19(d,J=7.0Hz,4H),0.94-1.10(m,5H),0.84(d,J=7.0Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.84min；m/z=640.4，對於[M+H]+。
實例476：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(3-氰基苯基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-環庚基乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(391)
Figure 109103773-A0305-02-0415-856
藉由圖24之程序合成化合物391。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.98(s,1H),9.86(s,0H),9.67(d,J=8.1Hz,1H),9.52(d,J=1.7Hz,1H),9.46(d,J=8.9Hz,0H),9.26(d,J=1.5Hz,0H),9.08(d,J=8.7Hz,1H),9.03(d,J=8.7Hz,0H),8.16(s,2H),8.06(t,J=7.1Hz,2H),7.95(t,J=7.5Hz,2H),7.75(dt,J=15.8,8.0Hz,3H),7.56(t,J=8.4Hz,0H),7.34(d,J=12.1Hz,0H),7.19(dd,J=19.3,10.1Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.53(d,J=3.2Hz,1H),5.20-5.09(m,1H),5.09-4.99(m,1H),4.51(t,J=8.4Hz,1H),4.43(d,J=8.7Hz,0H),3.75(d,J=38.4Hz,0H),3.45(d,J=26.1Hz,3H),2.98(d,J=10.8Hz,1H),2.33(dd,J=3.9,2.0Hz,1H),2.20(d,J=15.6Hz,3H),2.08(d,J=10.3Hz,2H),1.95(s,4H),1.55(d,J=32.1Hz,16H),1.44-1.27(m,6H),1.23(dd,J=19.4,8.8Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.97min；m/z=739.2，對於[M+H]+。
實例477：N-[(2R,3S)-1-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫嗎啉-4-基)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(392)
Figure 109103773-A0305-02-0415-857
藉由圖25之程序合成化合物392。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),7.70(t,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),4.93(t,J=8.8Hz,1H),4.58-4.37(m,3H),4.05-3.78(m,2H),3.75-3.55(m,1H),3.41(t,J=11.4Hz,1H),3.22-3.05(m,2H),2.97-2.60(m,3H),2.16(ddp,J=22.4,15.0,7.6Hz,2H),1.81(d,J=11.8Hz,2H),1.67(t,J=15.5Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,4H),1.21(d,J=6.9Hz,4H),1.17-1.03(m,1H),1.00(t,J=7.6Hz,3H),0.85(d,J=6.3Hz,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.79min；m/z=661.4，對於[M+H]+。
實例478：(2S,3S)-N-{2-氟-4-[(2S,3R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基-3-丙醯胺基丁-2-基]苯基}-3-(4-氟苯基)-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}丁醯胺)(393)
Figure 109103773-A0305-02-0416-858
藉由圖11之程序合成化合物393。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.12(s,1H),8.55(d,J=8.8Hz,1H),8.23-8.30(m,1H),7.82(t,J=8.3Hz,1H),7.35-7.44(m,3H),7.07-7.19(m,3H),7.04(br d,J=9.8Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),5.05(quin,J=6.7Hz,1H),4.91-5.00(m,1H),4.84-4.91(m,1H),3.38-3.48(m,2H),3.28(br s,2H),3.08-3.14(m,1H),2.99-3.07(m,1H),2.08-2.21(m,4H),1.98(s,3H),1.61-1.71(m,1H),1.48-1.57(m,1H),1.27(d,J=7.1Hz,3H),1.24(d,J=6.6Hz,3H),1.21-1.23(m,3H),1.20(d,J=3.2Hz,3H),0.95-1.02(m,3H)。 UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.72min；m/z=666.4，對於[M+H]+。
實例479：(2S,3S)-3-環己基-2-[[2,2-二氟-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)乙醯基]胺基]-N-[2-氟-4-[(1S,2R)-1-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-側氧基-2-(丙醯基胺基)丙基]苯基]丁醯胺(394)
Figure 109103773-A0305-02-0417-859
藉由圖11之程序合成化合物394。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.02(s,1H),9.16(d,J=8.8Hz,1H),8.46(d,J=1.7Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.67(t,J=8.3Hz,1H),7.08-7.15(m,1H),6.99-7.03(m,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),4.80-4.92(m,1H),4.47-4.59(m,1H),3.89(s,3H),3.36-3.48(m,2H),3.20-3.28(m,1H),3.06-3.14(m,1H),2.97-3.06(m,1H),1.76-2.25(m,6H),1.26-1.70(m,6H),1.20(d,J=7.1Hz,3H),1.08-1.13(m,1H),1.01-1.08(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H),0.68-0.96(m,4H),0.46-0.67(m,1H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.97min；m/z=703.4，對於[M+H]+。
實例480：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(嗎啉-4-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(395)
Figure 109103773-A0305-02-0417-860
藉由圖27之程序合成化合物395。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),9.12(d,J=8.3Hz,1H),8.48(d,J=2.8Hz,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.11(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.43(t,J=8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.51-3.39(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.15-2.97(m,2H),2.26-2.05(m,4H),1.97(s,3H),1.84-1.75(m,1H),1.70-1.55(m,5H),1.53-1.45(m,1H),1.27-1.10(m,6H),1.06-0.96(m,4H),0.89-0.78(m,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.84min；m/z=676.3，對於[M+H]+。
實例481：2-環丙基-N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]乙醯胺)(396)
Figure 109103773-A0305-02-0418-861
藉由圖24之程序合成化合物396。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.70(s,1H),8.30(d,J=8.3Hz,1H),8.06(d,J=8.7Hz,1H),7.59(t,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),6.96(d,J=12.0Hz,1H),6.91-6.81(m,2H),4.74(t,J=9.2Hz,1H),4.38(t,J=8.3Hz,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),3.25(s,2H),3.01-2.82(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.84(s,3H),1.74-1.60(m,2H),1.58-1.46(m,5H),1.46-1.38(m,1H),1.18-1.10(m,5H),1.07(d,J=7.1Hz,4H),0.96-0.88(m,1H),0.84-0.78(m,1H),0.71(d,J=6.8Hz,6H),0.30-0.21(m,2H),0.03--0.08(m,2H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.86min；m/z=652.4，對於[M+H]+
實例482：N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[3-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,2-噁唑-4-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(397)
Figure 109103773-A0305-02-0419-863
藉由圖11之程序合成化合物397。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),9.50(s,1H),8.57(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,1H),7.71(t,J=8.2Hz,1H),7.11(d,J=11.8Hz,1H),7.05-6.97(m,1H),4.90-4.83(m,4H),4.55(t,J=8.2Hz,1H),4.48(t,J=6.5Hz,2H),3.45-3.36(m,2H),3.15-2.99(m,3H),2.23-2.06(m,4H),1.99(s,3H),1.86-1.78(m,1H),1.74-1.61(m,8H),1.59-1.50(m,1H),1.33-1.14(m,6H),1.13-1.03(m,1H),1.02-0.97(m,3H),0.89-0.82(m,5H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.75min；m/z=669.4，對於[M+H]+
實例483：1-環丁基-N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(398)
Figure 109103773-A0305-02-0419-864
藉由圖24之程序合成化合物398。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.86(s,1H),8.83(d,J=8.4Hz,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.17(d,J=12.0Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),7.00(d,J=1.9Hz,1H),6.93(d,J=2.0Hz,1H),5.63-5.52(m,1H),5.39(p,J=6.3Hz,1H),5.08-4.99(m,1H),4.53(t,J=8.4Hz,1H),3.46(s,2H),3.30(s,2H),3.05(s,1H),2.37-2.15(m,5H),1.98(d,J=9.2Hz,3H),1.88-1.60(m,8H),1.53(s,1H),1.36(dd,J=9.3,6.6Hz,6H),1.26(d,J=7.1Hz,6H),1.08(d,J=12.6Hz,1H),0.86(d,J=6.6Hz,5H)。UPLC-MS(酸性4min)：rt=1.81min；m/z=732.5，對於[M+H]+。
實例484：1-環丙基-N-[(2R,3S)-3-{3-氟-4-[(2S)-2-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醯胺基}-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(399)
Figure 109103773-A0305-02-0420-865
藉由圖11之程序合成化合物399。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1H),8.85(d,J=8.5Hz,1H),8.44(d,J=8.2Hz,1H),7.78(t,J=8.3Hz,1H),7.46(dd,J=28.6,2.0Hz,2H),7.18(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.07(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.95(dd,J=18.9,2.0Hz,2H),5.39(p,J=6.6Hz,1H),5.06(t,J=9.3Hz,1H),4.53(t,J=8.3Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),3.47(t,J=15.6Hz,2H),3.11-3.02(m,1H),2.24-2.16(m,3H),1.99(s,3H),1.89-1.76(m,2H),1.74-1.60(m,4H),1.57- 1.47(m,1H),1.43-1.33(m,7H),1.33-1.17(m,5H),1.06(t,J=3.3Hz,3H),0.96-0.82(m,7H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.99min；m/z=718.5，對於[M+H]+。
實例485：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(400)
Figure 109103773-A0305-02-0421-866
藉由圖24之程序合成化合物400。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.96(s,1 H),9.67(d,J=8.1Hz,1 H),9.51(s,1 H),9.12(d,J=7.8Hz,1 H),8.46-8.48(m,1 H),8.39(s,1 H),7.71-7.78(m,1 H),7.63(s,1 H),7.20(d,J=12.7Hz,1 H),7.07(d,J=8.3Hz,1 H),4.99-5.09(m,1 H),4.44(br t,J=7.5Hz,1 H),3.88(s,3 H),3.42-3.53(m,2H),3.19-3.27(m,2 H),2.95(br t,J=9.4Hz,1 H),2.16-2.24(m,2 H),1.94(s,3 H),1.72-1.84(m,1 H),1.60-1.71(m,3 H),1.49-1.59(m,2 H),1.38(brt,J=9.3Hz,1 H),1.31(d,J=6.8Hz,3 H),1.17-1.26(m,1 H),1.07-1.16(m,1 H),0.92-1.02(m,1 H),0.91(br d,J=1.5Hz,1 H),0.83(br d,J=6.4Hz,3H),0.75-0.82(m,1 H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.89min；m/z=745.3，對於[M+H]+。
實例486：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-(2-環丙基-2,2-二氟乙醯胺基)乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(404)
Figure 109103773-A0305-02-0422-867
藉由圖11之程序合成化合物404。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.89(s,1H),8.50(d,J=8.7Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,1H),7.71(t,J=8.3Hz,1H),7.19-7.09(m,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.50(t,J=8.5Hz,1H),3.43(d,J=12.2Hz,2H),3.25(t,J=10.5Hz,1H),3.12-2.96(m,2H),2.24-2.04(m,5H),2.00(s,3H),1.74-1.44(m,10H),1.42-1.18(m,8H),0.99(t,J=7.6Hz,3H),0.73-0.61(m,4H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.87min；m/z=622.4，對於[M+H]+。
實例487：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(405)
Figure 109103773-A0305-02-0422-868
藉由圖11之程序合成化合物405。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.94(s,1H),9.13(d,J=8.2Hz,1H),8.86(s,2H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.70(t,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=12.0Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.86(t,J=9.1Hz,1H),4.44(d,J=8.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.47-3.38(m,2H),3.28-3.20(m,1H),3.13-2.97(m,3H),2.21-2.11(m,4H),1.97(s,3H),1.84-1.75(m,1H),1.72-1.54(m,6H), 1.53-1.42(m,1H),1.31-1.11(m,5H),0.99(t,J=7.6Hz,4H),0.84(d,J=6.2Hz,5H)
UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.81min；m/z=690.4，對於[M+H]+。
實例488：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1-氟環丙烷-1-甲醯胺(406)
Figure 109103773-A0305-02-0423-869
藉由圖24之程序合成化合物406。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(s,1H),8.51(d,J=8.2Hz,1H),8.45(d,J=8.2Hz,1H),7.77(t,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.14(d,J=12.1Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),4.90(t,J=9.2Hz,1H),4.54(t,J=8.2Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.49-3.35(m,2H),3.26-3.18(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.23-2.12(m,2H),1.97(s,3H),1.87-1.75(m,2H),1.73-1.59(m,4H),1.49-1.40(m,1H),1.37-1.13(m,15H),1.10-1.04(m,1H),0.86(d,J=6.6Hz,5H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.90min；m/z=656.4，對於[M+H]+。
實例489：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二氟乙醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(407)
Figure 109103773-A0305-02-0424-870
藉由圖24之程序合成化合物407。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1H),9.67(d,J=8.1Hz,1H),9.52(s,1H),8.79(d,J=8.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.83-7.74(m,1H),7.66(s,1H),7.21(dd,J=12.1,1.9Hz,1H),7.13-7.05(m,1H),5.10-4.99(m,1H),4.44(t,J=8.3Hz,1H),4.16(q,J=7.3Hz,2H),3.56-3.41(m,2H),3.31-3.21(m,3H),2.97(ddd,J=13.2,8.9,2.5Hz,1H),2.26-2.17(m,2H),1.96(s,3H),1.83-1.55(m,6H),1.46-1.39(m,1H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.28-1.20(m,1H),1.20-1.11(m,1H),0.99(q,J=12.1Hz,1H),0.85(d,J=6.3Hz,3H),0.83-0.77(m,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.88min；m/z=733.2，對於[M+H]+。
實例490：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(4-乙基-1,2,5-噁二唑-3-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(408)
Figure 109103773-A0305-02-0424-871
藉由圖24之程序合成化合物408。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1H),9.68(d,J=7.8Hz,1H),9.52(s,1H),9.12(d,J=8.3Hz,1H),7.79(t,J=8.2Hz,1H),7.22(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),5.10-5.01 (m,1H),4.65(t,J=7.8Hz,1H),3.51-3.43(m,2H),3.28(d,J=10.6Hz,4H),2.99(dt,J=10.5,6.5Hz,1H),2.90(q,J=7.5Hz,2H),2.22(dd,J=7.6,3.5Hz,2H),1.98(s,3H),1.85-1.74(m,2H),1.69(d,J=13.6Hz,3H),1.58(t,J=10.4Hz,1H),1.43(t,J=10.1Hz,1H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.24(t,J=7.5Hz,3H),1.21-1.01(m,2H),0.95-0.87(m,1H),0.86(d,J=6.5Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.06min；m/z=684.3，對於[M+H]+。
實例491：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(3-乙基呋喃-2-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(409)
Figure 109103773-A0305-02-0425-872
藉由圖24之程序合成化合物409。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.91(s,1H),9.67(d,J=6.7Hz,1H),9.52(s,1H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),7.76-7.72(m,2H),7.25-7.17(m,1H),7.11-7.04(m,1H),6.61(d,J=1.8Hz,1H),5.05(td,J=7.4,2.4Hz,1H),4.56(t,J=8.2Hz,1H),3.48-3.44(m,1H),3.32-3.21(m,4H),3.03-2.93(m,1H),2.77(q,J=7.5Hz,2H),2.25-2.17(m,2H),1.96(s,3H),1.82-1.73(m,2H),1.68(dt,J=10.8,6.9Hz,3H),1.57(h,J=4.0Hz,1H),1.42(dt,J=9.6,4.2Hz,1H),1.31(d,J=6.9Hz,3H),1.28-1.24(m,1H),1.22-1.15(m,1H),1.12(t,J=7.5Hz,3H),1.02(t,J=12.2Hz,1H),0.94-0.87(m,1H),0.85(d,J=6.3Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.07min；m/z=682.3，對於[M+H]+。
實例492：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醯胺 基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(410)
Figure 109103773-A0305-02-0426-873
藉由圖24之程序合成化合物410。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.02(s,1H),9.67(s,1H),9.51(s,1H),8.45(d,J=8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.79(t,J=8.3Hz,1H),7.26-7.19(m,1H),7.12-7.05(m,1H),5.05(d,J=10.1Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),4.56(d,J=7.2Hz,1H),3.50-3.42(m,2H),3.27(dd,J=14.9,7.2Hz,3H),2.99(dt,J=10.6,5.8Hz,1H),2.21(dd,J=7.7,3.4Hz,2H),1.97(s,3H),1.79(ddd,J=24.9,11.3,7.7Hz,2H),1.72-1.64(m,3H),1.62-1.54(m,1H),1.47-1.39(m,1H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),1.32(d,J=6.9Hz,3H),1.29-1.14(m,2H),1.05(q,J=12.3Hz,1H),0.93-0.87(m,1H),0.85(d,J=6.4Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.88min；m/z=683.3，對於[M+H]+
實例493：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(3-乙基-1,2-噁唑-4-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1,2,3-噻二唑-5-甲醯胺(414)
Figure 109103773-A0305-02-0426-874
藉由圖24之程序合成化合物414。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.90(s,1 H),9.67(dd,J=8.2Hz,1 H),9.51(s,1 H),9.40(s,1 H),8.43(d,J=8.4Hz,1 H),7.77(t,J=8.3Hz,1 H),7.20(d,J=12.0,1.8Hz,1 H),7.07(dd,J=8.3,1.4Hz,1 H),5.05(dd,J=10.0,8.4Hz,1 H),4.57(t,J=8.2Hz,1 H),3.38-3.51(m,2 H),3.20-3.29(m,2 H),2.99(br t,J=9.2Hz,1 H),2.83(d,J=7.5Hz,2 H),2.15-2.25(m,2 H),1.96(s,3 H),1.81(br d,J=11.8Hz,1 H),1.54-1.77(m,5 H),1.43(br t,J=9.2Hz,1 H),1.31(d,J=6.9Hz,3 H),1.26(br d,J=3.8Hz,1 H),1.19-1.24(m,1 H),1.13-1.19(m,3 H),1.01-1.13(m,1 H),0.90(br s,1 H),0.85(d,J=6.5Hz,3H),0.81(br d,J=3.1Hz,1 H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.88min；m/z=683.4，對於[M+H]+。
實例494：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環庚基-2-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)乙醯胺基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(418)
Figure 109103773-A0305-02-0427-875
藉由圖11之程序合成化合物418。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.96(s,1H),9.11(d,J=8.4Hz,1H),8.87(s,2H),8.27(d,J=8.6Hz,1H),7.68(t,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=11.7Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.52(t,J=8.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.49-3.39(m,3H),3.14-2.95(m,3H),2.23-2.14(m,4H),1.97(s,3H),1.67-1.54(m,7H),1.48(s,4H),1.41-1.30(m,4H),1.20(d,J=7.0Hz,4H),0.99(t,J=7.6Hz,3H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.79min；m/z=690.4，對於[M+H]+。
實例495：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-(2-環己基-2,2-二氟乙醯胺基)-2-[(1r,4S)-4- 甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]丙醯胺(419)
Figure 109103773-A0305-02-0428-877
藉由圖11之程序合成化合物419。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),8.55(d,J=8.3Hz,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.72(t,J=8.3Hz,1H),7.11(d,J=11.6Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.86(t,J=9.3Hz,1H),4.39(t,J=8.5Hz,1H),3.50-3.39(m,2H),3.29-3.19(m,1H),3.17-2.98(m,2H),2.23-2.11(m,4H),2.00(s,3H),1.83-1.42(m,14H),1.34-1.05(m,10H),0.99(t,J=7.6Hz,4H),0.85(d,J=6.5Hz,4H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.17min；m/z=664.4，對於[M+H]+
實例496：N-[(2R,3S)-3-(4-胺基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(91B)
Figure 109103773-A0305-02-0428-879
向92(0.680g，1.67mmol，1.0當量)於EtOH(7mL)及THF(7mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd/C(0.7g)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物6小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體 狀之91B(0.525g，83%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.72(s,1H),7.77-7.62(m,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.39-7.26(m,8H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),7.10(dd,J=12.0,1.9Hz,1H),7.00(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),5.04(s,3H),4.53(t,J=9.2Hz,1H),4.18(q,J=7.6,1H),3.13-3.05(m,2H),2.20-2.15(m,2H),2.01(s,3H),1.77-1.65(m,7H),1.59-1.53(m,4H),1.38(s,9H),1.34(s,1H),1.26-1.15(m,4H),1.19-1.08(m,6H),1.05(t,J=11.7Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.94min；m/z=377.3，對於[M+H]+
實例497：N-[(S)-({4-[(2S,3R)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]苯基}胺甲醯基)(環己基)甲基]胺基甲酸苯甲酯(92B)
Figure 109103773-A0305-02-0429-880
向91B(0.125g，0.332mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中添加Z-Chg-OH(0.106g，0.364mmol，1.1當量)、DIPEA(0.17mL，0.996mmol，3.0當量)及HATU(0.189g，0.498mmol，1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥，得到呈橙色固體狀之92B(0.199g，92%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.21min；m/z=650.3，對於[M+H]+
實例498：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(93B)
Figure 109103773-A0305-02-0430-881
向92B(0.199g，0.306mmol，1.0當量)於EtOH(8mL)及THF(2mL)中之經脫氣之溶液中添加Pd(OH)2(0.020g，0.142mmol，0.5當量)。混合物再脫氣20分鐘且接著在真空中抽真空，隨後引入氫氣球。在室溫下攪拌所得混合物4小時。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOH(50mL)洗滌矽藻土墊。溶液濃縮至乾燥，得到呈灰白色固體狀之93B(0.154g，98%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.79(s,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.15(dd,J=16.1,8.7Hz,3H),4.49(t,J=9.4Hz,1H),3.10(dd,J=5.6,2.9Hz,2H),2.14-2.10(m,2H),1.99(s,3H),1.68(d,J=10.0Hz,4H),1.60(d,J=10.4Hz,2H),1.53(s,2H),1.38(s,9H),1.34(s,2H),1.19(dd,J=17.7,5.9Hz,7H),1.13-1.07(m,2H),1.07-0.96(m,2H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.06min；m/z=516.3，對於[M+H]+
實例499：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺基]苯基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯(94B)
Figure 109103773-A0305-02-0430-883
向93B(0.150g，0.291mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中添加所需羧酸(0.045g，0.320mmol，1.0當量)、DIPEA(0.15mmol，0.873mmol， 3.0當量)及HATU(0.166g，0.436mmol，1.5當量)且攪拌所得混合物18小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且接著用EtOAc萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之94B(0.143g，77%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.13(s,1H),8.45(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=8.2Hz,2H),7.48(dd,J=4.4,2.0Hz,1H),7.16(dd,J=13.8,8.6Hz,3H),7.00(dd,J=13.7,2.1Hz,1H),4.53-4.34(m,4H),3.30(s,5H),3.02(d,J=8.7Hz,2H),2.70(s,1H),2.14(s,1H),1.96(s,2H),1.82(d,J=12.2Hz,2H),1.69(s,2H),1.61(s,2H),1.38(s,7H),1.36-1.18(m,11H),1.15(s,3H),1.01(d,J=12.5Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=1.13min；m/z=638.4，對於[M+H]+。
實例500：(2S)-N-{4-[(2S,3R)-3-胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]苯基}-2-環己基-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺(95B)
Figure 109103773-A0305-02-0431-884
向94B(0.142g，0.223mmol，1.0當量)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用DCM萃取，得到95B(0.062g，51%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.11(s,1H),8.45(d,J=8.2Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.39(t,J=8.6Hz,1H),3.66(d,J=7.9Hz,1H),3.50(d,J=13.0Hz,1H),3.23-3.14(m,3H),3.06(t,J=9.4Hz,1H),2.73(p,J=7.1Hz,1H),2.24-2.11(m,2H),1.99(s,3H),1.72(ddd,J=56.4,33.4,11.7Hz,8H),1.43(d,J=6.7Hz,1H),1.28-1.11(m,10H),1.01(q,J=11.7Hz, 1H)。UPLC-MS(鹼性2min)：Rt=0.94min；m/z=538.2，對於[M+H]+。
實例501：(2S)-2-環己基-N-{4-[(2S,3R)-3-[(環丙基胺甲醯基)胺基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-側氧基丁-2-基]苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]乙醯胺(402)
Figure 109103773-A0305-02-0432-885
向95B(0.062g，0.115mmol，1.0當量)於DMF(0.4mL)中之溶液中添加異氰酸酯(0.011g，0.138mmol，1.2當量)及DIPEA(0.06mL，0.346mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到402。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H),8.46(d,J=8.2Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),6.10(d,J=9.3Hz,1H),4.68(t,J=9.3Hz,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),4.39(t,J=8.6Hz,1H),3.48(d,J=13.3Hz,1H),3.28-3.29(m,1H),3.18(d,J=4.7Hz,1H),3.01-2.88(m,2H),2.42(tt,J=6.9,3.5Hz,1H),2.16(t,J=14.6Hz,2H),1.96(s,3H),1.82(d,J=11.9Hz,2H),1.69(s,2H),1.62(d,J=11.1Hz,3H),1.36(t,J=9.5Hz,196BH),1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.20(d,J=7.0Hz,4H),1.15(s,3H),1.02(t,J=11.9Hz,1H),0.57(td,J=6.9,4.7Hz,2H),0.34-0.27(m,2H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.59min；m/z=621.3，對於[M+H]+。
實例502：(2R,3S)-2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}丁酸鋰 (1+))(97B)
Figure 109103773-A0305-02-0433-886
向96B(0.284g，0.472mmol，1.0當量)於THF(5mL)中之溶液中添加LiOH(0.022g，0.519mmol，1.1當量)於H2O(5mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之97B(0.280g，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.80(s,1H),8.51(d,J=8.4Hz,1H),7.64-7.53(m,1H),7.45(dd,J=9.8,2.0Hz,1H),7.10-6.85(m,4H),5.75(d,J=7.2Hz,1H),4.47(p,J=8.2,7.1Hz,4H),3.64(dd,J=7.5,3.6Hz,1H),1.90-1.56(m,8H),1.38-1.29(m,11H),1.29-0.99(m,10H),0.99-0.76(m,8H)。UPLC-MS(酸性4min)：rt=1.99min；m/z=586.4，對於[M+H]+。
實例503：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸第三丁酯)(98B)
Figure 109103773-A0305-02-0433-887
向97B(0.350g，0.472mmol，1.0當量)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加4-甲基哌啶-4-醇(0.060g，0.519mmol，1.1當量)、DIPEA(0.41mL，2.36mmol，5.0當量)及HATU(0.215g，0.566mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌 所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在40g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之98B(0.140g，43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.82-7.59(m,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.25-7.03(m,4H),7.03-6.93(m,2H),4.68-4.40(m,5H),4.26-4.14(m,1H),3.69(d,J=101.3Hz,1H),3.10(dd,J=23.6,12.0Hz,3H),2.74(s,1H),1.92-1.44(m,9H),1.36(d,J=3.0Hz,15H),1.31-1.08(m,9H),1.06(s,3H),0.99-0.76(m,10H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=2.04min；m/z=685.5，對於[M+H]+。
實例504：(2S)-N-{4-[(2S,3R)-3-胺基-4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-4-側氧基丁-2-基]-2-氟苯基}-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺)(99B)
Figure 109103773-A0305-02-0434-888
向98B(0.140g，0.204mmol，1.0當量)於DCM(1.4mL)中之溶液中添加TFA(0.6mL)且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。反應混合物濃縮至乾燥，且在飽和K2CO3水溶液中攪拌殘餘物且接著用DCM萃取，得到呈白色固體狀之99B(0.090g，75%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(d,J=10.0Hz,1H),8.49(t,J=9.7Hz,1H),7.68(dt,J=54.1,8.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=39.4,12.1Hz,1H),7.06-6.92(m,2H),4.59-4.38(m,3H),4.24(d,J=31.3Hz,1H),3.91(t,J=14.8Hz,1H),3.72(dd,J=41.9,7.1Hz,1H),3.61-3.39(m,1H),3.11(t,J=12.5Hz,1H),2.96-2.69(m,2H),1.89-1.51(m,8H),1.36(d,J=12.6Hz,1H),1.27(ddd,J=10.7,7.4,4.9Hz,6H), 1.17(q,J=6.5,6.0Hz,3H),1.12-0.96(m,1H),0.96-0.41(m,8H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.67min；m/z=585.5，對於[M+H]+。
實例506：N-[(2R,3S)-3-{4-[(2S)-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺基]-2-[(1r,4S)-4-甲基環己基]乙醯胺基]-3-氟苯基}-1-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基]-1-(氧雜環己烷-4-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(417)
Figure 109103773-A0305-02-0435-889
向99B(0.045g，0.077mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中相繼添加所需羧酸(0.017g，0.0785mmol，1.1當量)、DIPEA(0.067mL，0.385mmol，5.0當量)及HATU(0.035g，0.092mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。混合物濃縮至乾燥且用5-95% H2O：MeCN溶離劑(0.1%氨)溶離，在120g C18濾筒上經由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之417(0.031g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.86(d,J=7.4Hz,1H),8.84(dd,J=9.1,3.2Hz,1H),8.44(d,J=8.3Hz,1H),7.74(dt,J=67.7,8.2Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.16(t,J=11.5Hz,1H),7.11-6.91(m,3H),5.35-5.11(m,1H),5.04(t,J=9.4Hz,1H),4.59-4.38(m,3H),4.21(d,J=17.0Hz,1H),4.03-3.62(m,4H),3.47-3.33(m,3H),3.22-2.96(m,1H),2.81-2.68(m,1H),2.04(dtt,J=23.7,12.3,6.3Hz,2H),1.88-1.57(m,7H),1.40-1.12(m,11H),1.05(d,J=18.3Hz,2H),0.86(d,J=7.2Hz,7H),0.58(dt,J=104.1,11.0Hz,1H)。UPLC-MS(鹼性4min)：rt=1.87min；m/z=763.5，對於[M+H]+。
實例507：製備100B
Figure 109103773-A0305-02-0436-890
向99B(2.30g，7.09mmol，1.00當量)於MeOH(20ml)中之溶液中添加阮尼鎳(2.30g，39.2mmol，5.53當量)，接著在H2(30Psi)下，在25℃下攪拌混合物12小時。LCMS證實反應物完全耗盡且主要峰為所需產物。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之化合物100B(2.00g，6.79mmol，95.8%產率)，其直接用於下一步驟中。
實例508：製備84B
Figure 109103773-A0305-02-0436-891
在0℃下攪拌化合物100B(2.00g，6.79mmol，1.00當量)於HCl(1.50M，10.0mL，2.21當量)中之懸浮液，接著在0℃下逐滴添加含NaNO2(938mg，13.6mmol，2.00當量)之H2O(3.00mL)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。用固態Na3CO3將混合物小心地中和至pH=8且標註為溶液1。使含CuCN(1.83g，20.4mmol，4.45毫升，3.00當量)及KCN(2.21g，33.9mmol，1.46mL，5.00當量)之H2O(10.0mL)升溫至65℃。在65℃下逐滴添加溶液1。在添加之後，在65℃下攪拌混合物1小時。LCMS：ET27305-6-P1H證實化合物1完全耗盡。將反應物酸化至pH=5，用EtOAc(10.0mL×3)萃取，合併之有機層經Na2SO4乾燥，濃縮，得到黃色固體(HPLC：ET27305-6-P1A1)。藉由逆相HPLC(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之84B(0.700g，2.24mmol，33.0%產率，97.6%純度)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.57(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=4.0Hz,1H),4.28-4.10(m,1H),3.33-3.32(m,1H), 1.46-1.10(m,12H)。
實例509：基於IL-17A/IL-17RA ELISA之相互相用分析法
此分析法測定小分子抑制劑破壞IL-17A/A與IL-17RA之間的相互相用之程度。將IL-17RA之可溶性部分之Fc融合物(IL-17RA-Fc，R&D Systems #177-IR-100)固定在Immulon ELISA盤(Fisher #14245153)上。接著將盤阻斷，在DMSO中連續稀釋化合物抑制劑，且將化合物滴定物及IL-17A-生物素(R&D Systems #BT7955-025)依序添加至盤中。接著，使SA-HRP結合於殘餘的IL-17A-生物素，且使用TMB緩衝液(Fisher #NC9247813)對盤進行研究，接著用停止溶液(Fisher #NC0213329)淬滅且在A450下進行讀取。
除固定、化合物連續稀釋及研究以外，在每個步驟中使用阻斷溶液(50mM Tris-HCl，pH 7.5、150mM NaCl、0.05% Tween-20[Fisher #50843297]、2% BSA)作為稀釋劑。在TBS(50mM Tris-HCl，pH 7.5、150mM NaCl)中進行固定，且在4℃下培育盤隔夜。除研究(5分鐘)以外，每個其他步驟皆為在室溫(22℃)下1小時時長。
接著，使用Graphpad Prism 7.0分析所得抑制曲線，且使用4參數非線性擬合來測定IC50量測值。在此分析法中，化合物100-103、106、109-125、127、130、132、133、137、140、141、144、147、148、172-175、177、179、180-192、194-196、198、199、201-203、219、228-230、234-236、239、242、245、321、322及366具有小於10μM之IC50量測值。
實例510：IL-17A/A HEK-Blue細胞分析法
使用HEK-Blue IL-17A報導子細胞株(Fisher #NC1408637)進行基於細胞之IL-17A/A抑制分析法。根據製造商說明使細胞生長且準備用於分析法。此細胞株由經設計以表現IL-17RA、IL-17RC及ActI銜接子分子之HEK 293細胞組成，此組合在由IL-17A/A刺激時活化NFκB啟動子且驅動重組分泌型鹼 性磷酸酶(SEAP)基因蛋白質之表現。接著，將來自細胞之培養基添加至研究試劑(Quanti-Blue Substrate，Fisher #NC9711613)中且在A630下進行讀取。
在DMSO中滴定化合物且在即將添加IL-17A/A(Genscript #Z03228)之前添加至細胞中。接著，將細胞、化合物及IL-17A/A培育20小時，接著移除培養基以進行SEAP分析。接著，使用Graphpad Prism 7.0分析所得抑制曲線，且使用4參數非線性擬合來測定IC50值。添加DMSO達到通用最終濃度為0.1%，以最佳化背景。在此分析法中，化合物100、101、103、126、128、129、131、132、134、137、139、140、145、149-152、154-164、166、167、169-172、203-208、210、211、213-224、227-378、380-400、402、404-410、414及417-419具有小於10μM之IC50量測值。
實例511：IL-17A/F HEK-Blue細胞分析法
使用HEK-Blue IL-17A報導子細胞株(Fisher #NC1408637)進行基於細胞之IL-17A/F抑制分析法。根據製造商說明使細胞生長且準備用於分析法。此細胞株由經設計以表現IL-17RA、IL-17RC及ActI銜接子分子之HEK 293細胞組成，此組合在由IL-17A/F刺激時活化NFκB啟動子且驅動重組分泌型鹼性磷酸酶(SEAP)基因蛋白質之表現。接著，將來自細胞之培養基添加至研究試劑(Quanti-Blue Substrate，Fisher #NC9711613)中且在A630下進行讀取。
在DMSO中滴定化合物且在即將添加IL-17A/F(來自R&D systems之定製物，呈載體蛋白質形式之未經標記之IL-17A/F+BSA)之前添加至細胞中。接著，將細胞、化合物及IL-17A/F培育20小時，接著移除培養基以進行SEAP分析。接著，使用Graphpad Prism 7.0分析所得抑制曲線，且使用4參數非線性擬合來測定IC50值。添加DMSO達到通用最終濃度為0.1%，以最佳化背景。在此分析法中，化合物103、129、134、149、151、154、157、158、163、166、169、170、214、216、224、228-231、233-238、241、283-285、320、322、 348、350、355、399及404具有小於10μM之IC50量測值。
根據以上內容應瞭解，儘管已出於說明之目的在本文中描述本發明之特定實施例，但可在不偏離本發明之精神及範疇之情況下進行各種修改。因此，本發明不受除隨附申請專利範圍以外的限制。

Claims (18)

  1. 一種結構式(I)之化合物，
    Figure 109103773-A0305-02-0440-518
     或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中：R1為烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、-OR8或-NR9R10；R2為烷基、經取代之烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、芳基、經取代之芳基、稠合環烷芳基、經取代之稠合環烷芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；各R3獨立地為氫、(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基或-OR32；m為0、1或2；k為1；各R4獨立地為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)經取代之烷基；各R5為氫或-NR14C(O)R15；R6為氫或烷基；R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19或R6及R7與其所連接之氮原子共同形成哌嗪、經取代之哌嗪、環雜烷基或經取代之環雜烷基、
    Figure 109103773-A0305-02-0440-521
    、
    Figure 109103773-A0305-02-0440-522
    、
    Figure 109103773-A0305-02-0440-523
    、
    Figure 109103773-A0305-02-0440-524
    或
    Figure 109103773-A0305-02-0440-525
    ； R8為(C1-C7)烷基、(C1-C7)經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或 經取代之雜芳基；各R11為氫；n為1、2或3；o為1、2或3；p為1、2或3；各R16獨立地為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)經取代之烷基； R17為
    Figure 109103773-A0305-02-0441-530
    或
    Figure 109103773-A0305-02-0441-528
    各R18獨立地為氫、(C1-C7)烷基或(C1-C7)經取代之烷基；R19為-NR27R28；R27及R28與其所連接之氮原子共同形成一環雜烷基或經取代之環雜烷基環 或
    Figure 109103773-A0305-02-0441-532
    ；及 R9、R10、R14、R15、及R32獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基，或R9及R10與其所連接之原子共同形成一環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
  2. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1為苯基、經取代之苯基、苯基烷基、經取代之苯基烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基或-OR8。
  3. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1為苯基、經取代之苯基、5員雜芳基或經取代之5員雜芳基。
  4. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1為經取代之苯基、噁二唑、經取代之噁二唑、吡唑、經取代之吡唑、噻吩、經取代之噻吩、呋喃、經取代之呋喃、噻唑、經取代之噻唑、吡咯、經取代之吡咯、噁唑、經取代之噁唑、異噁唑、經取代之異噁唑、噻二唑、經取代之噻二唑、四唑或經取代之四唑、三唑或經取代之三唑。
  5. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R1為
    Figure 109103773-A0305-02-0442-519
    Figure 109103773-A0305-02-0442-554
    、
    Figure 109103773-A0305-02-0442-552
    、
    Figure 109103773-A0305-02-0442-547
    或
    Figure 109103773-A0305-02-0442-541
    。
  6. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R2為環烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基或4-甲基環己基。
  7. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R2為環己基、環庚基、環辛基、環戊基、1-二氫茚基、2-二氫茚基、1-四氫萘基、2-四氫萘基、4-甲基環己基、-CH(R3)苯基或當m為1或更 大時，苯基、經取代之苯基、鄰氯苯基或對氟苯基。
  8. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中m為0。
  9. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中各R3獨立地為氫、(C1-C4)烷基或-OR32。
  10. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中各R4獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
  11. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R7為環雜烷基、經取代之環雜烷基、-(CHR16)oR17或-(CHR18)pR19。
  12. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中各R16獨立地為氫或(C1-C4)烷基或各R18獨立地為氫或(C1-C4)烷基。
  13. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R6及R7與其所連接之氮原子共同形成一環雜烷基、經取代之環 雜烷基環、
    Figure 109103773-A0305-02-0443-542
    、
    Figure 109103773-A0305-02-0443-543
    、
    Figure 109103773-A0305-02-0443-544
    、
    Figure 109103773-A0305-02-0443-545
    或
    Figure 109103773-A0305-02-0443-546
    。
  14. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R8為(C1-C4)烷基、芳基或雜芳基。
  15. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R27及R28與其所連接之氮原子共同形成一環雜烷基或經取代之環雜烷基環。
  16. 如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，其中R9、R10、R14及R15獨立地為氫、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。
  17. 一種如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物在製備一藥物之用途，該藥物用於治療或預防一患者之發炎、癌症或自體免疫疾病。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其一醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物，及一醫藥學上可接受之媒劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210108416A (ko) 2018-12-19 2021-09-02 레오 파마 에이/에스 Il-17의 소분자 조절제로서의 아미노산 아닐라이드
TWI839461B (zh) 2019-02-06 2024-04-21 美商戴斯阿爾法股份有限公司 Il-17a調節物及其用途
EP3935051A1 (en) * 2019-03-08 2022-01-12 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
MX2022003166A (es) * 2019-09-16 2022-06-29 Dice Alpha Inc Moduladores de il-17a y usos de los mismos.
BR112022021962A2 (pt) 2020-04-30 2023-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazopiridazinas como moduladores de il-17
CN111943929B (zh) * 2020-08-25 2023-04-07 河南师范大学 2,4-二氨基吡啶氮氧类催化剂及其在吖内酯醇解开环中的应用
WO2023111181A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
MX2024010218A (es) * 2022-02-25 2024-09-02 Dice Alpha Inc Moduladores de il-17a basados en diciclopropilo y usos de estos.
WO2023166172A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2024115662A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17
WO2024208228A1 (en) * 2023-04-03 2024-10-10 Nuphase Therapeutics (Hangzhou) Limited., Co. Novel compounds, compositions comprising the same and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013116682A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for modulating il-17
WO2014066726A2 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Ensemble Therapeutics Corporation Compounds for modulating il-17

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US6010715A (en) 1992-04-01 2000-01-04 Bertek, Inc. Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent
US6024975A (en) 1992-04-08 2000-02-15 Americare International Diagnostics, Inc. Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US5983134A (en) 1995-04-23 1999-11-09 Electromagnetic Bracing Systems Inc. Electrophoretic cuff apparatus drug delivery system
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US6167301A (en) 1995-08-29 2000-12-26 Flower; Ronald J. Iontophoretic drug delivery device having high-efficiency DC-to-DC energy conversion circuit
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
US5985317A (en) 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
IL129242A0 (en) 1996-10-01 2000-02-17 Cima Labs Inc Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DK0839525T3 (da) 1996-10-31 2004-11-29 Takeda Pharmaceutical Præparat med forlænget frigivelse
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5860957A (en) 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5948433A (en) 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US6267983B1 (en) 1997-10-28 2001-07-31 Bando Chemical Industries, Ltd. Dermatological patch and process for producing thereof
RU2230550C2 (ru) 1998-01-16 2004-06-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Композиции длительного высвобождения, способ их получения и применение
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6261595B1 (en) 2000-02-29 2001-07-17 Zars, Inc. Transdermal drug patch with attached pocket for controlled heating device
JP2007501775A (ja) * 2003-08-07 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP1663159A4 (en) 2003-09-10 2010-06-09 Map Pharmaceuticals Inc AEROSOL FORMULATIONS FOR THE DELIVERY OF DIHYDROERGOTAMINE TO THE SYSTEMIC CIRCULATION BY PULMONARY INHALATION
GB201820166D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
TWI839461B (zh) 2019-02-06 2024-04-21 美商戴斯阿爾法股份有限公司 Il-17a調節物及其用途
MX2022003166A (es) 2019-09-16 2022-06-29 Dice Alpha Inc Moduladores de il-17a y usos de los mismos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013116682A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-08 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for modulating il-17
WO2014066726A2 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 Ensemble Therapeutics Corporation Compounds for modulating il-17

Also Published As

Publication number Publication date
US20230053746A1 (en) 2023-02-23
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