SA08290386B1 - مشتقات بيرازينون وعمليات لتحضيرها - Google Patents

Abstract

Pyrazinone DerivAtives and Processes for their Preparation الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي pyrazinone derivatives لها الصيغة (I): (I) حيث R1، R2، R3، R4، R5، R6 وR7 تكون كما تم تحديدها هنا؛ وعمليات لتحضيرها، وصيغ صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في العلاج. .

Description

— 0*7 مشتقات بيرازينون وعمليات لتحضيرها ‎Pyrazinone DerivAtives and Processes for their Preparation‏ الوصف الكامل ض خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي 8 عدمصنتةرم؛ وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في العلاج. الوظيفة الأساسية للرئتين تحولها إلى بنية هشة نتيجة للتعرض المتعدد اللبيئة المحيطة؛ بما في © ذلك الملوثات ‎pollutants‏ ؛ الميكروبات ‎microbes‏ « مولدات الحساسية ‎allergens‏ والمسرطنات ‎carcinogens‏ . العوامل المضيفة الناتجة عن تفاعلات اختيارات نمط الحياة و التركيبة الوراثية؛ تؤثر في الاستجابة لذلك التعرض. تلف أو إصابة الرئتين يمكن أن تزيد من نطاق الأمراض الواسع للجهاز التنفسي (أو الأمراض التنفسية ‎respiratory diseases‏ ). وهناك عدد من تلك الأمراض يمثل أهمية بالغة بالنسبة للصحة العامة. وتحتوي الأمراض التتفسية ‎respiratory‏ ‎Je diseases Ve‏ إصابة الرئة ‎sala)‏ متلازمة ضيق التنفس الحاد ‎Respiratory Distress‏ ‎Syndrome (ARDS)‏ مرض الرئة المهني ‎occupational lung disease‏ ¢ سرطان الرئنة ‎lung‏ ‎cancer‏ ¢ السل ‎tuberculosis‏ ؛ التليف ‎fibrosis‏ ¢ داء المكورات الرئوية ‎pneumoconiosis‏ « التهاب الرئة ‎emphysema ¢ pneumonia‏ « مرض انسداد الرئة المزمن ‎Chronic Obstructive‏ ‎Pulmonary Disease (COPD)‏ والربى ‎asthma‏ . ‎NO‏ ويعتبر الربو من بين الأمراض التنفسية ‎respiratory diseases‏ الأكثر شيوعاً. ويعرف الربو بوجه عام على أنه اضطراب التهابي للمجاري الهوائية حيث تكون هناك أعراض إكلينيكية ‎Las‏ ‏من انسداد المجاري الهوائية المتقطع. ويمكن تمييزه إكلينيكياً من اشتداد الأزيز وضيق التنفس ‎YAAY‏ 0

‎rv —‏ - والسعار ‎٠‏ وهو يعتبر اضطراب عجز مزمن يبدو في زيادة من حيث الانتشار والشدة. وقد تم التحقق من أن 716 من الأطفال و79 من البالغين من سكان الدول المتقدمة يعانون من الربو ‎«asthma‏ وبالتالي يجب أن يوجه العلاج إلى السيطرة على الأعراض بحيث يمكن ممارسة حياة طبيعية وفي نفس الوقت يتم توفير أساسيات لعلاج الالتهاب الأساسي ‎basis for treating the‏ ‎underlying inflammation ©‏ . التعبير 0 يشير إلى مجموعة كبيرة من أمراض الرئة والتي يمكن أن تعرقل التنفس الطبيعي. تحدد الدلائل الإكلينيكية الحديثة ال ‎COPD‏ على أنه حالة مرضية تتميز بتقييد المجاري الهوائية والتي لا تعتبر عكوسة بشكل كامل. القيود على المجاري الهوائية تكون في العادة متقدمة ومصاحبة للاستجابة الالتهابية غير العادية للرئة بالنتسبة للجسيمات والغازات ‎٠‏ الضارة. المصدر الأكثر أهمية الذي يشارك في وجود تلك الجسيمات والغازات؛ على الأقل في العالم الغربي يتمثل في تدخين التبغ ‎tobacco smoke‏ . ويظهر على مرضى ‎COPD‏ مجموعة مختلفة من ‎coal ey)‏ بما في ذلك السعال ؛» قصر النفس؛ والإنتاج الزائد للبصاق؛ تتشاً تلك ‎oa se‏ من خلل وظيفة عدد من الحجيرات الخلوية ‎Le number of cellular compartments‏ في ذلك العدلات ‎neutrophils‏ ¢ الملتهمات الكبيرة ‎macrophages‏ « الخلايا البطانية ‎epithelial‏ ‎٠‏ عقللع» . الحالتان الأكثر ‎Lal‏ من الحالات التي تشملها ‎COPD‏ هما التهاب الشعب المزمن 1007/5008 . التهاب الشعب المزمن هو التهاب طويل الأمد للشعب يتسبب في زيادة إنتاج المخاط والتغيرات الاخرى. الأعراض التي تظهر على المريض هي السعال وزيادة البصق. يمكن أن يؤدي إلتهاب الشعب المزمن إلى إصابات أكثر تكراراً وخطورة بالجهاز التنفسي وضيق وانسداد الشعب, ‎Yo‏ صعوبة التتفس والعجز ‎difficult breathing and disability‏ . ‎YAAY‏

— ااا مرض رئوي مزمن يؤثر على حويصلات ‎chronic lung disease which affects the alveoli‏ و/أو نهايات الشعب الأصغر ‎ends of the smallest bronchi‏ تفقد الرئة مرونتها وبالتال فإن تلك المناطق من الرئتين تصبح متضخمة. يؤدي ذلك إلى صعوبة التنفس ويمكن أن يؤدي إلى نقل غير كاف لل ‎(J oxygen‏ الدم. يتمثل العرض السائد في مرضى ‎emphysema Quill (Bua‏ . © العوامل العلاجية المستخدمة في علاج أمراض التنفس تحتوي على ستيرويدات قشرية 58 . وتعتبر الإستيرويدات القشرية (المعروفة أيضاً باسم ستيرويدات قشرية سكرية ‎glucocorticosteroids‏ أو هورمونات قشرية سكرية ‎(glucocorticoids‏ عوامل مضادة للالتهاب قوية ‎potent anti-inflammatory agents‏ . في حين تعتبر الآلية الدقيقة لتأثيرها غير واضحة فإن النتيجة النهائية للعلاج بالإستيرويدات القشرية تتمثل في تقليل عدد ونشاط وحركة الخلايا ‎٠‏ الالتهابية في الشعب تحت المخاطية؛ مما يؤدي إلى تقليل استجابات المجاري الهوائية. يمكن أن تتسبب أيضاً الإستيرويدات القشرية في تقليل فصل بطانة الشعب؛ النفاذية الوعائية؛ وإفراز المخاط في حين يمكن أن يؤدي العلاج بالإستيرويدات القشرية إلى مزايا هامة؛ فإن فعالية تلك العوامل مازالت غير مرضية؛ وبشكل محدد بالنسبة ل ‎(COPD‏ علاوة على ذلك؛ في حين أن الإستيرويدات يمكن أن تؤدي إلى آثار علاجية؛ فمن المرغوب فيه القدرة على استخدام ‎٠‏ الإستيرويدات بجرعات منخفضة لتقليل حدوث مخاطر تتمثل في آثار جانبية غير مرغوب فيها والتي يمكن أن تصاحب الإعطاء المنتظم. وقد ركزت الدراسات الحديثة أيضاً على مشكلة إكتساب مقاومة الإستيرويدات فيما بين المرضى الذين يعانون من أمراض تنفسية. على سبيل المثال؛ وجد أن مدخني السجائر الذين يعانون من الربو ‎asthma‏ غير مستجيبين لعلاج الإستيرويدات القشرية التي تعطى بالاستنشاق. ولكن تباين الاستجابة بين المدخنين وغيرهم يقلل ‎٠‏ من الجرعة العالية من الإستيرويدات القشرية التي تعطى بالاستنشاق : ‎.(Tomilinson et al., Thorax 2005; 60: 282-287)‏ ‎YAAY‏

هناك فئة أخرى لعامل علاجي يستخدم في علاج أمراض تنفسية تتمثل في موسعات الشعب ‎bronchodilators‏ . يمكن استخدام موسعات الشعب 5 لتخفيف أعراض الأمراض التنفسية ‎respiratory diseases‏ بانبساط العضلات الملساء الشعبية؛ وتقليل انسداد المجاري الهوائية,؛ © وتقليل الإصابات الفائقة للرئة وتقليل ضيق التنفس. تحتوي أنواع موسعات الشعب في الاستخدام الإكلينيكي على مساعدات مستقبل 0017 2 مضادات مستقبل ‎muscarinic‏ ‎methylxanthines‏ توصف موسعات الشعب أساساً للتخفيف العرضى ولا تعتبر مغيرة للتاريخ الطبيعي للأمراض التنفسية. ‎«p38 ¢ serine/threonine kinase pa‏ يعتبر عضواً في عائلة إنزيمات ‎kinase‏ البروتينية ‎٠‏ المنشطة بالمولد الفتيلي والإجهاد ‎(SAPK/MAPK)‏ ويساهم في نقل الإشارات بشكل متتالي بين الخلايا والذي يتضمن عدد من الاستجابات المصاحبة للعمليات الالتهابية. تعرف أربعة أشكال متناظرة من إنزيم ‎(Ls Kinase p38‏ وتحدد ب م038 0380 ‎p38y‏ وق38م. يتم تنشيط المجرى الهواي ‎p38‏ بواسطة ستوكينات إجهاد ‎stress‏ (بما في ذلك تدخين التبغ ‎smoke‏ 1068660 العدوى ‎infections‏ « أو المنتجات المؤكسدة ‎oxidative products‏ ( ‎٠8‏ وسيتوكينات التهاب أولي ‎pro-inflammatory cytokines‏ (على سبيل المثال» ‎IL-1‏ أو ‎(TNF-a‏ ‏ويتم تضمينها في حث سيتوكينات ‎cytokines‏ مثفل ‎«TNF-a‏ 1سلاء ‎IL-6‏ وإنزيم ‎metalloprotease‏ قالبي بواسطة ‎bacterial lipopolysaccharide (LPS)‏ إضافة 38م بواسطة فسفرة 0 و7182 الموضوع في حلقة التنشيط يتم تنشيطه بواسطة إنزيم ‎kinase MAP‏ قبلي ثنائي النوعية؛ إنزيمات ‎MKK3 ¢kinase (MKK)‏ و116166. وبدوره يفسفر ‎p38‏ عدد من ‎Ye‏ الأهداف التي تشتمل على إنزيمات ‎kinase‏ أخرى وعوامل استنساخ. بالإضافة إلى التأثيرات ‎YAAY‏

على الاستنساخ؛ يتم تضمين 8 في التحكم في ثبات ‎Bae cytokines mRNA‏ تحتوي على ‎IL-8 5 IL-6 «IL-3 «TNF-a,‏ بالتالي؛ برغم هذا التعاقب؛ فإن إنزيم ‎kinase p38‏ يعتقد أنه يلعب دوراً هاماً في التحكم في الاستجابة للترجمة لحث جينات طليعة الالتهاب والإطلاق التالي ل ‎alla cytokines‏ الالتهاب مثل ‎TNF-a‏ من الخلايا. أصبحت تلك الآلية سارية المفعول بالبحث © عن تأثيرات تثبيط إنزيم 38م 6 على الالتهاب المزمن ‎chronic inflammation‏ والتهاب المفاصل ‎arthritis‏ : ‎٠. (Kumar et al, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 71 7-725)‏ وبشكل محدد تم وصف مثبطات إنزيم 38م كعوامل محتملة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis‏ . ‎Ve‏ بالإضافة إلى الوصلات بين تنشيط 8 والالتهاب المزمن ‎chronic inflammation‏ والتهاب المفاصل ‎arthritis‏ « هناك أيضاً بيانات توضح تضمين دور 38م في التسبب في أمراض مثل أمراض المجاري الهوائية ‎pathogenesis of airway diseases‏ وبشكل محدد ‎COPD‏ والربو ‎(Ra . asthma‏ أن تتسبب محرضات الإجهاد (بما في ذلك تدخين ‎call‏ العدوى ‎infections‏ « أو المنتجات المؤكسدة ‎(oxidative products‏ في الالتهاب داخل وسط ‎Al‏ مثبطات 38م ‎٠‏ أوضحت أنها ‎IL-13 5 IL-5 IL-4 JL-6 «TL-1o. «TNF-a LPS Jari‏ للمجاري الهوائية المستحثة بزلال البيض : ‎Haddadetal BrJ Pharmacol, 2001, 132(8), 1715; Underwood etal., Am J Physiol Lung‏ ‎cell Mol 200, 279, L895; Duan et al, 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571;‏ ‎Escottetal Br] Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood etal., J Pharmacol Exp Ther.‏ ‎9٠‏ .281 ,293 ‎YAAY‏

- ا علاوة على ذلك؛ فإنها تثبط بشكل واضح كثرة العدلات ‎neutrophils‏ والإطلاق ‎MMP-9‏ في ‎(LPS‏ غاز ‎ozone‏ أو نماذج تدخين السجائر. هناك ‎Lad‏ كمية كبيرة من البيانات الإكلينيكية التي توضح الفوائد المحتملة لتثبيط إنزيم 8 ‎kinase‏ والتي يمكن أن تكون ذات صلة ‎is Jb‏ ‎٠ (Lee etal.

Immunopharmacology, 2000, 47, 1 85-200)‏ بالتالي ¢ يمكن أن يكون التثبيط © العلاجي لتنشيط 38م هاماً في تنظيم التهاب المجاري الهوائية. يتوقع زيادة الكفاءة عند إعطاء مثبطات إنزيم ‎Kinase p38‏ سواء موضعياً في الرئة (على سبيل المثال بالاستنشاق وعن طريق الأنف) أو عن طريق الإعطاء الذي يعم كامل الجسم (على سبيل المثال عن طريق الفم ‎oral‏ ‏في الوريد ‎intravenous‏ وتحت الجلد ‎subcuteanous delivery‏ ). تتعلق سمة خاصة للاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية والتي تصاغ للسماح بإعطاء المركبات ‎٠‏ الموصوفة هنا موضعياً داخل الرئة. المميزات المصاحبة لنقل العقار إلى الرثة بالاستتشاق تحتوي على وجود مساحة سطحية كبيرة من الرئة تمتص ‎de gall‏ سرعة امتصاص ‎dc jal‏ بدء التأثير سريعاً؛ تجنب الأيض في القناة الهضمية والمجرى الأول؛ انخفاض الجرعة وقلة الآثار الجانبية. يمكن مراجعة المثبطات المعروفة لإنزيم ‎kinase p38‏ في : ‎G.

J.

Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes et al ١‏ ‎Current Topics in Medicinal chemistry 2005, 5, 967-985, C Dominguez et al in Expert‏ ‎Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 15, 801-816.‏ ‎YAAY‏

دام الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (0: ‎R*‏ ‏3ج ‏بح" 0 ‎RY N‏ ‎R®‏ حب ‎N‏ ~ ‎Rt Rr? 0‏ أ

حيث: ° اغا 1818 ‎R25‏ تختار كل على حدة من ‎(CF3 «halo «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) (H‏

¢CN

02172829 OH halo calkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) (H ‏تختار كل على حدة من‎ R45 R3 alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ «CONRIOR11 5 heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ «aryl «CN «CF3

المذكور ‎alkoxy (C1-CO)s‏ المذكور؛ كل على حدة به إستبدال ب ‎١‏ ؟ أو ¥ مجموعات

¢halo 5 S(O)pR55 021812813 «alkoxy )01-03( «OH ‏تختار كل على حدة من‎ ٠

5م تختار من 1 ‎caryl‏ أريل غير متجانس ‎(C3-C7) « heterocycloalkyl « heteroaryl‏

¢OR16 5 012816 0211816817 «S(O)pR16 «(CR14R15)mNRI6R17 «cycloalkyl

(C3-C7) «cycloalkyl (C3-C7) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) (H ‏تختار من‎ 6 alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ taryl y heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ alkyl (C1-C6) cycloalkyl

6 المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎halo‏ أو ‎(OH‏ ‎YAAY‏

7 تختار من ‎cycloalkyl (C3-C7) «alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6) H‏ و ‎taryl‏ ‏أو 6 و07 مع ذرة ‎SY nitrogen‏ يرتبطان بها يكونان حلقة بها من ؛ إلى ا ذرات؛ وتحتوي اختياريا على ذرة عدم تجانس أخرى مختارة من 010818 8 و0؛ ‎R8‏ و29 تختار كل على حدة من 11 ‎«cycloalkyl (C3-C6) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ © أو ‎R95 R8‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها يكونان حلقة بها من 4 إلى ‎١‏ ذرات؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس أخرى مختارة من 01819 8 و0؛ ‎R155 4‏ تختار من ‎H‏ و(01-06) ‎«alkyl‏ أو 4 و2015 مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل مجموعة ‎¢(C=0) carbonyl‏ ‎R22 R23‏ 2 cycloalkyl (C3-C7) ‏حيث ان‎ ٠» X74 cycloalkyl (C3-C7) «aryl 1 ‏تختار من‎ 6 aryl ‏المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة‎ ٠ heterocycloalkyl heteroaryl ‏اده؛ أريل غير متجائس‎ «alkyl (C1-C6) H ‏تختار من‎ 7 ‏المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ «cycloalkyl ‏و(03-07)‎ ‎«cycloalkyl (C3-C10) «alkoxy (C1-C6) ‏مجموعات مختارة كل على حدة من‎ ¥ SY ‏ب‎ ‎NR20R21 5 heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ cheterocycloalkyl heterocycloalkyl «<NR29R30 «OH «alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6) 11 ‏تختار من‎ R22 ٠5 ‏؟ أو ؟‎ ١ ‏المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث‎ caryl ‏؟ أو ؟‎ ١ ‏المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب‎ aryl ‏حيث أن ال‎ (R28 ‏مجموعات‎ ‏و011؛‎ CF3 <halo alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) ‏مجموعات مختارة كل على حدة من‎

YAAY

‎١١‏ ل 3 تختار من 11 و ‎talkyl (C1-C6)‏ أو ‎R235 R22‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها ‎cycloalkyl (C3-C7) oss‏ أو حلقة ‎¢theterocycloalkyl‏ ‎X‏ هي رابطة أو مجموعة ‎((CR24R25)n‏ ‏© 1024 و225 تختار كل على حدة من 01 ‎«OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏

‎heterocycloalkyl‏ و11239140؛ أو 4 5 ‎R25‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل حلقة ‎theterocycloalkyl‏ ‎Z‏ هي حلقة ‎aryl‏ أو ‎cheteroaryl‏ حيث يكون بحلقة ال ‎aryl‏ أو ال ‎aryl‏ غير المتجانسة استبدال ب ‎tR27 4 R26‏

‎<halo «aryl —O «aryl «OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) 11 ‏تختار مسن‎ 6 ٠١ ‏غير متجانس»؛‎ alkyl cheteroaryl —O heteroaryl <heterocycloalkyl —O <heterocycloalkyl (C1- ‏أو‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ «CONR34R35 3 NR34R35 «S(O)pR34 «cycloalkyl —O ‏المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ١ء 7 أو ¥ مجموعات تختار كل‎ alkoxy C6) ¢{NR34R35 ‏أو‎ heterocycloalkyl «OH ‏على حدة من‎

‎R27 ٠‏ تختار من 11 ‎halo‏ و(01-06) ‎calkyl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به إستبدال اختياري ب ‎YO)‏ أو ¥ مجموعات؛ أو 826 ‎R275‏ معاً تشكل مجموعة ‎Cus cmethylenedioxy‏ ترتبط مع ذرة ‎carbon‏ المجاورة بحلقة ال ‎aryl‏ أو ال ‎aryl‏ غير المتجانس؛

‎YAAY

‎١١ -‏ - كل حدوث ل 228 يختار كل على حدة من ‎«CH2CF3 halo <NR29R30‏ قنز الوللدماه رماع ‎CONR31R32 «COOR42 «OR36 «alkoxy (C1-C6)‏ و0211337838؟؟؛ ‎R305 R29‏ تختار كل على حدة من 1 ‎SO2R41 «cycloalkyl (C3-C7) «alkyl (C1-C6)‏ و0(841)؛ ‎Cus‏ أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به إستبدال اختياري ب ‎«OH‏ 11856857 © أو ‎¢theterocycloalkyl‏ ‎R32 5 1‏ تختار كل على حدة من ‎«cycloalkyl (C3-C7). alkyl (C1-C6) ¢H‏ أو ‎R325 R31‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطان به تشكل حلقة بها من ؛ إلى ا ذرات؛ تحتوي بشكل اختياري على ذرة عدم تجانس من ‎(NR23‏ 5 و0؛ ‎R355 R34‏ تختار كل على حدة من 11 ‎cycloalkyl «cycloalkyl (C3-C7) calkyl (C1-C6)‏ ‎٠‏ مرتبط ب © 5 ‎calkyl C(O)O(C1-C6)‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور به إستبدال اختياري ب ‎C(O)OH «NR58RS59 «alkoxy (C1-C6) <halo «OH‏ و ‎<heterocycloalkyl‏ أو ‎R355 R34‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها تشكل حلقة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات؛ 6 تختار من ‎alkyl (C1-C6) ¢H‏ و ‎cheterocycloalkyl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة ‎¢theterocycloalkyl‏ ‎(R42 s R41 «R40 R39 « R38¢ 237233 «R21 «R20 «R19 (R18 (R13 «R12 «R11 R10 ٠‏ تختار كل على حدة من ‎H‏ و ‎talkyl (C1-C6)‏ ‎m‏ في صفر أو ‎١‏ ‎n‏ هي ‎١‏ أو أ ¢ ‎YAAY‏

‎AY -‏ — في كل حدوث ل ‎p‏ تختار كل على حدة من صفرء ‎١‏ أو ؟؛ الل ‎cycloalkyl‏ هو حلقة كربون غير عطرية؛ مدمجة بشكل اختياري مع مجموعة ‎«aryl‏ حيث تحتوي حلقة الل ‎cycloalkyl‏ المذكور بشكل اختياري؛ عندما يمكن ذلك على ما يصل إلى اثنتين من الروابط المزدوجة؛ وحيث؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال ‎cycloalkyl‏ ‏© المذكور استبدال اختياري ب ‎١‏ أو 7 من مجموعات الاستبدال التي تختار كل على حدة من ‎¢{NR43R44 5 halo «CF3 «CN «OH «alkoxy )01-06( «alkyl (C1-C6)‏ ال ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس هو حلقة أحادية أو ثنائية غير عطرية من ؟ إلى 4 ذرات مرتبطة ب © أو ‎oN‏ مدمجة بشكل اختياري بمجموعة ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ حيث أن حلقة ‎heterocycloalkyl‏ تحتوي على: ‎١ ٠‏ أو ؟ ذرة 0845 أو ذرة ‎N‏ واحدة؛ أو ذرة ‎N‏ واحدة ‎NR45‏ واحدة؛ أو ذرة ‎saad N‏ 11845 واحدة و8)0(0 أو ذرة ©؛ أو ذرة ‎SO) Baal 4 N‏ أو ذرة 0 أو ‎Yo‏ ذرة 5 واحدة؛ أو ذرة 0 واحدة؛ ‎YAAY‏

١#“ ‏أو ؟ رابطة مزدوجة؛ ويكون به إستبدال اختياري‎ ١ ‏وتشتمل اختيارياً؛ عند إمكائية ذلك؛‎ calkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) ‏استبدال واحدة أو اثنتين تختار كل على حدة من‎ de sana ‏مجموعة استبدال -0011201120- ثنائية التكافؤ (حيث أن‎ NR46R47 ‏و‎ halo «CF3 «CN «OH - ‏بالحلقة)؛ ومجموعة استبدال‎ carbon ‏الطرفية يتم ربطها بنفس ذرة‎ oxygen ‏ذرات‎ ‎carbon ‏ذرة‎ Luis ‏الطرفية يتم ربطها‎ carbon ‏أن ذرات‎ Cus) ‏شاية التكافؤ‎ CHINHCH2- © ‏المذكور يمكن أن‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ caryls stetrahydro-1,1-dioxido-3-thienyl ‏بالحلقة)؛‎ ‏وحيث يمكن أن يكون بكل‎ OH ‏أو‎ alkoxy (C1-C6) «aryl ‏يكون به استبدال بمجموعة‎ ‏(والتي بدورها يمكن أن يكون به إستبدال‎ alkoxy (C1-C6) ‏استبدال اختياري ب‎ aryl ‏مجموعة‎ ‎thalo s CF3 «OH «alkyl (C1-C6) ¢(NR34R35 ‏ب‎ ‏ذرة كربون؛ حيث؛ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛‎ ٠١ ‏حلقة عطرية تحتوي على “ أو‎ paaryl ‏ال‎ ٠ ‏المذكور استبدال اختياري ب ١؛ ؟ أو ¥ استبدالات تختار كل على‎ aryl ‏يمكن أن يكون بال‎ {NR48R49 5 CF3 «CN ‏ملقطل‎ «OH ‏دولل (01-06) «مللة‎ (C1-C6) ‏حدة من‎ ‏أو 7 ذرة‎ ١ ‏ذرات؛ وتحتوي على‎ ٠١ ‏غير المتجانس هو حلقة عطرية به 5؛ 6 9 أو‎ aryl ‏ال‎ ‎0 ‏واختيارياً ذرة 00850 أو ذرة 10850 واحدة وذرة 8 أو ©؛ أو ذرة 8 واحدة أو ذرة‎ oN ‏غير المتجانس استبدال‎ aryl ‏واحدة؛ حيث أنه ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال‎ ٠ calkoxy )01-06 «alkyl (C1-C6) ‏اختياري ب ١ء 7 أو ¥ مجموعات استبدال مختارة من‎ ¢{NR51R52 5 CF3 «CN ‏ملقط‎ «OH «aryl 5 alkyl (C1-C6) C(0)O «alkyl (C1-C6) C(O) alkyl (C1-C6) H ‏تختار من‎ 5 (C1-C3) ‏المذكور يكون به استبدال اختياري بمجموعة مختارة من‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎

YAAY

‎١ -‏ ل ب«وعللفق ‎«OH‏ ملمط ‎heterocycloalkyl‏ و ‎(NR29R30‏ وحيسث أن ‎alkyl (C1-C6) C(O)O‏ المذكور يكون به استبدال اختياري ‎taryl ic gana‏ 0 تختار من ‎alkyl (C1-C6) H‏ و0(0) ‎(C1-C6)‏ وال حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة مختارة من ‎«OH «alkoxy (C1-C3)‏ ‎¢NR53R54 5 cycloalkyl )03-06( <halo ©‏

‎R59 R58 «R57 «R56 «R55 «(R54 «(R53 (R52 «R51 «R49 «(R48 «R47 «(R46 «R44 «R43 talkyl (C1-C6) ‏و‎ H ‏تختار كل على حدة من‎ ‏المذكور يمكن أن‎ alkyl (C1-C6) ‏أن‎ Cua calkyl (C1-C6) ‏تختار كل على حدة من 11 و‎ 8 ¢OH 3 alkoxy (C1-C3) ‏يكون به استبدال اختياري بمجموعة مختارة من‎

‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي عقار أولي لمركب الصيغة )1( كما تم تحديدها هناء أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك؛ وفي سمة أخرى أيضاً يوفر الاختراع الحالي أكسيد 18 لمركب الصيغة ‎(I)‏ كما تم تحديدها هناء أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.

‎VO‏ يجب إدراك أن بعض مركبات الاختراع الحالي يمكن أن تتواجد في صور ‎Adie‏ على سبيل المثال مميأة؛ إلى صور غير مذابة. ويجب إدراك أن الاختراع الحالي يتضمن كل تلك الصور المذابة.

‎YAAY

‎١5 —‏ — يتضمن الاختراع أيضاً النماذج التالية وتوليفات منها: في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث ‎Rla RI‏ و82 تختار كل على حدة من ‎.CF3 s halo «alkyl (C1-C4) <H‏ وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي ‎US jo‏ له الصيغة )1( حيث ‎RI‏ 1818 و82 تختار كل © على حدة من ‎F «alkyl (C1-C4) (H‏ و01. وفي نموذج ‎La Al‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1) حيث 181 و18 تختار كل على حدة من ‎FH‏ و © وتختار ‎R2‏ من ‎(C1-C4)‏ الوللة» ‎.Cls F‏ وفي نموذج آخر ‎clad‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث 81 ‎Rlas‏ هي ‎H‏ ‏وتختار ‎R2‏ من مجموعة مختارة من ‎F «alkyl (C1-C4)‏ و01. ‎٠‏ وفي نموذج آخر أيضاً؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1) ‎Cus‏ 181 و1818 هي 11 و12 هي ‎-methyl‏ ‏يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ria RI‏ و82 تختار كل على حدة من 1 ‎.F alkyl (C1-C4)‏ وفي نموذج آخر أيضاً؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث 81 ‎Rlas‏ تختار كل ‎Yo‏ على حدة من ‎Fg H‏ وتختار ‎R2‏ من ‎.Fsalkyl (C1-C4)‏ وفي نموذج آخر أيضاً؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Rlag RI‏ هي ‎H‏ ‏وتختار ‎R2‏ من ‎Fy alkyl (C1-C4)‏ ‎YAAY‏

- ١٠١ -

وفي نموذج آخر أيضاًء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎Cus (I)‏ 1818 هي 11 ‎RIS‏ هي ‎F‏ 22 هي ‎alkyl (C1-C4)‏ وفي نموذج آخر أيضاً؛ يوفر الاختراع الحالي ‎US jo‏ له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Rla‏ هي ‎RIS H‏ هي 1 و12 هي ‎.methyl‏

© في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( ‎Cus‏ 1818 هي 11. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ria‏ هي 11 و81 و82 تختار كل على حدة من 11 ‎halo «alkyl (C1-C4)‏ و ‎.CF3‏ ‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Rla‏ هي ‎R25 RI H‏ تختار كل على حدة من ‎.F alkyl (C1-C4) (H‏

‎٠‏ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث 1818 هي ]1 و81 تختار من 11 و و22 تختار من ‎Fs alkyl (C1-C4)‏ وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Rla‏ هي 11 ‎RI‏ هي ‎H‏ ‎R2‏ تختار من ‎Fs alkyl (C1-C4)‏ وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Rla‏ هي 11 181 هي ‎H‏

‎.methyl ‏و02 هي‎ ٠ ‏حيث 83 و84 تختار كل على حدة‎ (I) ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ ‏حيث أن‎ «CONRIORI1 5 aryl «CN ‏كل‎ «Cl «Br «alkoxy (C1-C4) calkyl (C1-C4) 11 ‏من‎

‎YAAY

١١“ _

‎alkyl (C1-C4)‏ المذكور و(0©1-04) ‎alkoxy‏ المذكور يكون بهماء كل على حدة؛ استبدال

‏اختياري ب )0 7 أو ؟ مجموعات تختار كل على حدة من 111812813 وملفط.

‏وفي نموذج آخر ‎Ae‏ الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (1) حيث ‎R3‏ هي ‎H‏ و24 تختار من

‎methyl ‏حيث أن ال‎ «CONH2 4 phenyl «CN ١ Cl «ethoxy «methoxy «ethyl «methyl «H .NR12R13 dc ganas ‏يكون به استبدال اختياري‎ ©

‏وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث 183 و1084 هي 11.

‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RS‏ تختار من 1 ارة؛ أريل

‎heterocycloalkyl ‏و‎ NR16R17 «heteroaryl ‏غير متجائس‎

‏وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي مركبا له الصيغة ‎(I)‏ حيث 85 تختار من أريل غير ‎٠‏ متجائس ‎.heterocycloalkyl s NR16R17 <heteroaryl‏

‏وفي نموذج ‎«AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RS‏ تختار من 11816817

‎-heterocycloalkyl ‏و‎

‏وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎RS‏ هي 11816817.

‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث 186 ‎R75‏ تختار كل على حدة © من 1» ‎.cycloalkyl (C3-C6) 5 alkoxy (C1-C4) calkyl (C1-C4)‏

‏وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث ‎RE‏ هي 11 و87 تختار من

‎.cycloalkyl ‏و(03-06)‎ alkoxy (C1-C4) calkyl (C1-C4)

‎YAAY

- ١8 ‏و87 تختار من‎ H ‏هي‎ R6 ‏حيث‎ (I) ‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ .cycloalkyl (C3-C6) ‏و‎ (OCH2CH3) ethoxy «(OCH3) methoxy ‏هي‎ R75 H ‏هي‎ R6 ‏حيث‎ (I) ‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ -cyclopropyl

RZ ‏تدج‎ ‎: Ky? ‏هي‎ R16 Cua (I) ‏له الصيغة‎ LS ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي‎ © 2

A ‏وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث 1816 هي‎ , i

SRE ‏ل‎ ‎: ‏له الصيغة (1) حيث 1016 هي‎ US jo ‏وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع الحالي‎ ‏2ج‎ RZ >< ‏حيث 1816 هي‎ (I) ‏يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ «AT ‏وفي نموذج‎ ‏التي‎ carbon ‏و823 مع ذرة‎ R22 ‏أو‎ «alkyl (C1-C6) ‏على حدة‎ JS ‏تمثل‎ R235 R22 Cua .cycloalkyl (C3-C7) ‏يرتبطان بها تشكل حلقة‎ ٠ ‏تختار من 11 و(01-06)‎ R17 ‏حيث‎ (I) ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎

H ‏حيث 1817 هي‎ (I) ‏يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ AT ‏اءالة. وفي نموذج‎ (CI1-C6) 11 ‏تختار من‎ R22 ‏حيث‎ (I) ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ ‏المذكور يمكن أن يكون به استبدال‎ alkyl (C1-C6) ‏أن‎ Cus aryl ‏و‎ heterocycloalkyl ‏اوللة»‎ ‎R28 ‏أو ¥ مجموعة‎ ١ ‏اختياري ب‎ Vo

YAAY

‎١٠١ -‏ - في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R22‏ تختار من 11 و(6©-01) ‎alkyl‏ حيث ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة ‎R28‏ فردية. وفي نموذج ‎Ae Al‏ الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R22‏ تختار من ‎(Cl- 3s H‏ ‎alkyl C6)‏ متفرع؛ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المتفرع يكون به استبدال بمجموعة ‎R28‏ فردية. © وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R22‏ تختار من ‎H‏ ‎isopropyl s‏ ؛ حيث يكون بال ‎isopropyl‏ استبدال بمجموعة ‎R28‏ فردية. وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R22‏ تختار من 11 و-01) ‎alkyl C6)‏ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث ‎R22‏ هي ‎H‏ ‎٠‏ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R22‏ هي ‎methyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(D)‏ حيث ‎YR2‏ هي 11. وفي نموذج آخر؛ يوفر الاختراع ‎all‏ مركباً له الصيغة ‎R23 Cua (I)‏ هي ‎alkyl (C1-C6)‏ وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R23‏ هي ‎methyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث ‎X‏ هي رابطة. ‎٠5 |‏ وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة () حيث ‎X‏ هي مجموعة ‎ns (CR24R25)n‏ هي ‎١‏ ‎YAAY‏

‎YY. —‏ -— وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث ‎R25 5 R24‏ تختار كل على حدة من 11 ‎OH‏ و(01-06) ‎«alkyl‏ ‏وفي نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R25 5 R24‏ هي 11. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R26‏ تختار من 11 01-06) ‎aryl =O «OH «alkoxy )01-06( «alkyl ©‏ ملقط» ‎<a «CONR34R35 3 NR34R35 «aryl‏ ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري )0 ‎YY‏ مجموعات تختار كل على حدة من ‎.NR34R35 5 halo‏ وفي نموذج ‎«AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R26‏ تختار من 11 ‎(Cl-‏ ‎NR34R35 aryl <halo «OH <alkoxy )01-06( «alkyl C6)‏ و ‎.CF3‏ ‎(Cle (H ‏تختار من‎ R26 ‏حيث‎ (I) ‏يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ AT ‏وفي نموذج‎ ٠ .F 4 Cl «OH «alkoxy )01-06( «alkyl C6)

H ‏هي‎ R27 ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث‎ ‏تختار‎ R28 ‏في كل حدوث ل‎ Cua (I) ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ .NR29R30 5 CH2CF3 ‏ملقط» 013؛‎ ¢heterocycloalkyl ‏كل على حدة من‎ ‎R28 ‏حيث في كل حدوث ل‎ (I) ‏يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ aT ‏وفي نموذج‎ V0 .NR29R30 5 heterocycloalkyl ‏تختار كل على حدة من‎ -heterocycloalkyl ‏هي‎ R28 Cus (I) ‏وفي نموذج آخر ؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ ‎YAAY

‎7١ -‏ في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث 7 هي حلقة ‎aryl‏ به إستبدال ب ‎R275 R26‏ وفي نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث 7 هي حلقة ‎phenyl‏ به إستبدال ب ‎R26‏ و227. © في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع ‎Mall‏ مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث أن ال ‎cycloalkyl‏ غير

‏المتجانس هو حلقة أحادية غير عطرية من 0 أو +7 ذرات مرتبطة ب © أو 07 مندمجة بشكل اختياري بمجموعة ‎caryl‏ حيث تحتوي حلقة ال ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكورة على: ذرة ‎N‏ واحدة؛ أو ذرة ‎N‏ واحدة و ‎NR45‏ واحدة؛ أو

‎S(O)pssaal gy Ns,» ٠‏ أو ذرة 0؛ ويكون به إستبدال اختياري على ذرة كربون ب ‎١‏ أو ؟ مجموعة استبدال تختار كل على حدة من ‎(C1-C6)‏ لوللة» ‎(C1-C6)‏ سلف ‎NR46R47 <halo «CF3 «CN OH‏ واه حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال ب أرايل» ‎alkoxy (C1-C6)‏ أو ‎Cua 5 OH‏ يمكن أن يكون بكل مجموعة ‎aryl‏ استبدال اختياري ب ‎alkoxy (C1-C6)‏ (والتي بدورها يمكن

‎٠‏ أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎CF3 «OH «alkyl (C1-C6) «(NR34R35‏ وملقط. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( ‎Cua‏ أن ال ‎halo‏ يختار من ‎Cl‏ ‎Fg‏

‎YAAY

‎YY _‏ — في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث أن ال ‎halo‏ هو ‎F‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة )1( حيث 8 هي ‎.١‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع ‎Mall‏ مركباً له الصيغة ‎(I)‏ حيث 8 هي صفر. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IA)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً. 26 ‎Rr2R‏ 4ج حم 0 ~~ ‎N N‏ ‎H H‏ ‎r? ©‏ ‎o‏ أ حيث: 1 22 تختار كل على حدة من ‎¢F g alkyl (C1-C4) <H‏ 2 و8223 تختار كل على حدة من ‎H‏ و (01-06) ‎alkyl‏ ‏أو ‎R23 3 R22‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل ‎tcycloalkyl (C3-C4)‏ ‎٠‏ 826 هي ‎alkoxy (C1-C6)‏ والتي يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب 01834835 و ‎R35 5 4‏ تختار كل على حدة من 11 و (01-06) ‎Gua alkyl‏ أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب 011. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IA)‏ حيث 81 تختار من 11 و1. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎RI Cua (IA)‏ هي 11. ‎YAAY‏

‎YY _—‏ — في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(JA)‏ حيث ‎FA RI‏ في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي ‎US jo‏ له الصيغة ‎R2 Cua «(TA)‏ هي ‎methyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (0/8؛ حيث 181 هي ‎R25 F‏ هي ‎.methyl‏ ‏© في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (8)؛ حيث ‎R235 R22‏ مع ذرة ‎Al carbon‏ يرتبطان بها تشكل حلقة ‎.cyclopropyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع ‎Mall‏ مركباً له الصيغة ‎(IA)‏ حيث 822 و823 تمثل كل على حدة ‎methyl‏ أى ‎ethyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IA)‏ حيث ‎R26‏ هي ‎(C1-C6)‏ ‎alkoxy ٠‏ به استبدال ب ‎R34 Cua (NR34R35‏ و835 تختار كل على حدة من 11 ‎(C1-C4)s‏ ‎alkyl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C4)‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب 011. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(TA)‏ حيث 826 تختار من: ‎OCH2CH2NH2,‏ - ‎-OCH2CH2NHCH3,‏ ‎-OCH2CH2NHCH2CHS3, Vo‏ ‎-OCH2CH2NHCH(CH3)2,‏ ‎-OCH2CH2N(CH2CH3)2,‏ ‎YAAY‏

-OCH2CH2CH2NHCH3, -OCH2CH2CH2CH2NHCH3, -OCH2CH2NHCH2CH20H, -OCH2CH2N(CH3)CH2CH20H, -OCH2CH2NHCH(CH3)CH20H, © -OCH2CH2NHCH2CH2CH20H, and -OCH2CH2NHCH2CH(OH) CH3. ‏حيث يختار المركب من:‎ (TA) ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2- (methylamino)ethoxy]phenyl]ethyljJamino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Ye

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2- (methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino]-2-ox0-1(2 H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]phenyl]-1- methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide,

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-hydroxypropyl Jamino]ethoxy]phenyl]- Ye 1-methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

YAAY

© -—

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hydroxypropyl ‏ممتصو[‎ Jethoxy]phenyl]-1- methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2- (methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino}-2-oxo-1(2 H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2- © hydroxyethyl)amino]ethoxy]phenyl]cyclopropyl|amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide 3-[3-({1-[2-(2-Aminoethoxy)phenyl]-1-methylethyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide 3-[3-({1-[2-(2-Aminoethoxy)phenyl]cyclopropyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- Ve cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide و ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-‏ ‎hydroxyethyl)(methyl)amino]ethoxy} phenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-‏ ‎yl]-4-methylbenzamide Yo‏ في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(TA)‏ حيث يختار المركب من: ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-‏ ‎(methylamino)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‎YAAY‏

‎7١ —‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-‏ ‎(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‎N N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-‏ ‎(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide‏ ‎o‏ و ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[ 1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]‏ ‎ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(ID)‏ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً. 26 ‎Rr®R‏ م حم 0 :ٍ ‎R N‏ > 17 1 ‎H H‏ 0 ‎x )‏ ‎R'‏ ‎ya ٠‏ ‎R24 1‏ تختار كل على حدة من 11 ‎¢F g alkyl (C1-C4)‏ 6 هي ‎talkoxy (C1-C4)‏ ‎R23 3 2‏ تختار كل على حدة من 11 و ‎talkyl (C1-C6)‏ أو ‎R23 5 R22‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل ‎cycloalkyl (C3-C4)‏ ‎Vo‏ 6 هي (01-06) ‎alkoxy‏ والتي يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب 21434135 و ‎YAAY‏

‏المذكور يمكن‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ alkyl )01-06( ‏تختار كل على حدة من 11 و‎ R355 R34

OH ‏أن يكون به استبدال اختياري ب‎

Fy 11 ‏تختار من‎ RI ‏حيث‎ (ID) ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ .11 ‏هي‎ RI ‏مركباً له الصيغة (01؛ حيث‎ Jal ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع‎ . ‏هي‎ RI ‏حيث‎ (ID) ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ © في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (0100)؛ ‎R2 Cua‏ هي ‎methyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎«(ID)‏ حيث ‎R6‏ هي ‎methoxy‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎R23 35 R22 Cia «(ID)‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل حلقة ‎.cyclopropyl‏ ‎Ye‏ في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎R22 dua «(ID)‏ و ‎R23‏ تمثل كل على حدة ‎methyl‏ أو ‎.ethyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(ID)‏ حيث ‎R26‏ هي ‎(C1-C6)‏ ‎alkoxy‏ به استبدال ب ‎R355 R34 Cus (NR34R35‏ تختار كل على حدة من ‎H‏ و(01-04) ‎Cu alkyl‏ أن ‎alkyl (C1-C4)‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب ‎OH‏ ‏5 في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(ID)‏ حيث ‎R26‏ هي - ‎.OCH2CH2NHCH3‏ ‎YAAY

— YA —

في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IA)‏ حيث يختار المركب من: ‎3-Fluoro-N-methoxy-4-methyl-5-{3-[(1-methyl-1-{2-[2-‏ ‎(methylamino)ethoxy]phenyl}ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl } benzamide and‏ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-{3-[(1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl} cyclopropyl)amino]-‏ ‎2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide ©‏

أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (077؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. 34ج 1 _ ‎AIEEE‏ ‎R N‏ ‎Ny TC‏ ‎H H‏ ‎CL I‏ ‎R'‏ ‏حيث: ‎810-0٠‏ و22 تختار كل على حدة من 11 ‎alkyl (C1-C4)‏ و7؛ ‎R6‏ هي ‎talkoxy )01-04( 0 cyclopropyl‏ : ‎R23 3 2‏ تختار ‎JS‏ على حدة من ‎H‏ و3 ‎talkyl (C1-C6)‏ أو ‎R23 5 R22‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل ‎tcycloalkyl (C3-C4)‏ ‎YAAY‏

‎R35 5 4‏ تختار كل على حدة من 11 و ‎alkyl (C1-C6)‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب 011. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IE)‏ حيث ‎RI‏ تختار من ‎FH‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IE)‏ حيث ‎RI‏ هي ‎H‏ ‏© في ‎aa]‏ النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IE)‏ حيث ‎RI‏ هي . في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎R2 Cus (IE)‏ هي ‎methyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IE)‏ حيث 166 هي ‎cyclopropyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎«(IE)‏ حيث ‎R235 R22‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل حلقة ‎-cyclopropyl‏ ‎٠‏ في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IE)‏ حيث 822 ‎R235‏ تمثل كل على حدة ‎methyl‏ أى ‎.ethyl‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ‎(IA)‏ حيث ‎R34 Cua‏ و1835 تختار كل على حدة من 11 و ‎alkyl (C1-C4)‏ في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع ‎Mall‏ مركباً له الصيغة (8)؛ حيث 826 تختار من: ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hydroxy-3- Vo‏ ‎(methylamino)propyl]oxy} phenyl)- 1-methylethyl]Jamino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎YAAY‏

- VY. _

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3 -(ethylamino)-2-hydroxypropyl]oxy} phenyl)-1- methylethyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-5 -fluoro-4-methylbenzamide and

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hydroxy-3- (methylamino)propyl]oxy}phenyl)-1-methylethylJamino }-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzamide © ‏أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.‎

N-methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3 -(4-morpholinyl)-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide;

N-methoxy-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1R)-1 -phenylpropyl]Jamino]-1(2 H)-pyrazinyl]- benzamide; Ye

N-methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1 -phenyl-3-(1-pyrrolidinyl)propylJamino]- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2- (methylamino)ethoxy]phenyl]ethylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[3- ١ (methylamino)propoxy]phenyl]ethylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy|phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide;

YAAYX

"١ -

N-methoxy-4-methyl-3-[3-[(1-methyl-1 -phenylethyl)amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]- benzamide; 3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2- methyl-1-phenylpropyljamino]- 2-ox0-1(2H)-pyrazinyl]-N- methoxy-4-methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[2-oxo- 3-[[(1R)-1-[2-[2-(1- © pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl] propyl]amino]-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)- 3-[(1,1- dimethylethyl)amino]-2 -methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

N-methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S) -2-methyl-3-(4-morpholinyl)-1-(1- naphthalenyl)propyl]amino]- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzami de; ٠١

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S5)- 3-[[2-(dimethylamino)ethyl] amino]-2-methyl-1- phenylpropylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-3- [4-(hydroxymethyl)-1 -piperidinyl]-2-methyl-1- phenylpropylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4-methyl-b enzamide;

N-methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S) -2-methyl-1-(1-naphthalenyl)-3-(1- Yo pyrrolidinyl)propyljamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S5)-3- [(2,2-dimethylpropyl)amino] -2-methyl-1- phenylpropylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

YAAY

—- YY -

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R 28)-3-[(1,1 -dimethylethyl)methylamino]-2 -methyl-1- phenylpropyl]amino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4 -methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R ,29)-3-[(2R)-2- (methoxymethyl)-1 -pyrrolidinyl]-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)- 3-[(2S)-2-(methoxymethyl)-1-pyrro lidinyl]-2-methyl-1- © phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[(1R,2S)-2-methyl-3- (4-morpholinyl)-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[2-oxo- 3-[[(1R)-1-phenylpropyl] amino]-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide; ٠٠١

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S5)-3 -(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2 -methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-3- (diethylamino)-2-methyl-1 -phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-3- [[2-(dimethylamino)ethyl] methylamino]-2-methyl-1- Yo phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3-( [(1R,2S)-2-methyl-1 -phenyl-3-(1- piperidinyl)propyl}amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide;

YAAY

_ YY 0

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3- (1- pyrrolidinyl)propyl]jamino] -2-0x0-1(2H)-pyrazinyl] -benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-3 -(dimethylamino)-2-methyl-1 -phenylpropyl]amino]-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-{3- [(1R,25)-2-methyl-3- (4-methyl-1-piperazinyl)-1- 2 phenylpropylJamino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide; 3-[3-[[(1R,2S)-3-(4-acetyl-1 -piperazinyl)-2-methyl-1 -phenylpropyl]amino}-2-oxo- 1(2H)- pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4- methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[[1 -(2-hydroxyphenyl)-1 -methylethylJamino]-2-oxo-1 (2H)- pyrazinyl]-4-methyl-benzamide; Ve

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [2-(3-methylphenyl)-1-pyrro lidinyl]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide;

N-cyclopropyl-3-[3-[2- (2-methoxyphenyl)-1 -pyrrolidinyl]-2-oxo-1(2H) -pyrazinyl]-4- methyl-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2- \o (methylamino)ethoxy]phenyl] cyclopropyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide;

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-[2-[2 -(ethylamino)ethoxy]phenyl] cyclopropyl]amino]- 2-ox0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide; and

YAAY

— Ys —

N-cyclopropyl-3-fluoro -4-methyl-5-[3-[[1-methyl-1-[2- [2- (methylamino)ethoxy] phenyl]ethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide,

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[(1R,2S)-2-methyl-3-(4 -methyl-1-piperidinyl)-1- phenylpropylJamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[(1R,2S)-2-methyl-3-[4-(1 -methylethyl)-1-piperazinyl]-1- © phenylpropyljamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropy!-4-methyl-3-[3- [[(1R,2S)-2-methyl-1 -phenyl-3-(1- piperazinyl)propyl]amino] -2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropy!-3-[3-[[(1R,25)- 3-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4- diazepin-1-yl)-2-methyl- 1-phenylpropy!]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide Ye

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R ,25)-3-(4-fluoro-1 -piperidinyl) -2-methyl-1- phenylpropylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S5)-3- (4,4-difluoro-1-piperidinyl) -2-methyl-1- phenylpropyl]amino}-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4 -methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-3- [4-(dimethylamino)-1 -piperidinyl]-2-methyl-1- Yo phenylpropyl]amino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R 25)-2-methyl-1-phenyl-3-[4- (trifluoromethyl)-1- piperidinyl]propyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -benzamide ‏ال‎

— Yo -

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(3-0x0- 1-piperazinyl)-1- phenylpropyl]amino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-3- (1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] dec-8-yl)-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-{ [(1R,2S)-2-methyl-3-[(3R)-3 -methyl-1-piperazinyl]-1- 2 phenylpropyl]amino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[(1R,25)-2-methyl-3-[(35)- 3-methyl-1-piperazinyl]-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[(1R,2S)-2-methyl-3-[(2 -methylpropyl)amino]-1- phenylpropyl]amino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Vo

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S5)-3- (cyclopropylamino)-2-methyl-1 -phenylpropyl]amino]-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R 25)-2-methyl-3-[(2R)-2-methyl-1 -pyrrolidinyl]-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S5)-3- [(3S)-3-hydroxy-1 -piperidinyl]-2-methyl-1- Yo phenylpropylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-3- [(3R)-3-hydroxy-1 -piperidinyl]-2-methyl-1- phenylpropyljamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide

—- ١ -

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[(1R,2S)-2-methyl-3- [(2R)-2-methyl-1 -piperazinyl]-1- phenylpropyl]amino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R 2.5)-3-(2,7-diazaspiro[3.5]non- 7-yl)-2-methyl-1- phenylpropyl]amino}]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[(1R,2S)-2-methyl-1 -phenyl-3-(4- 2 thiomorpholinyl)propyl]amino] -2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S5)-3- [(35)-3-hydroxy-1 -pyrrolidinyl]-2-methyl-1- phenylpropyl]amino] -2-ox0-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[(1R,2S)-2-methyl-1 -phenyl-3-[4-(tetrahydro- 1,1-dioxido- 3-thienyl)-1-piperazinyl] propyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]- benzamide Ve 1-[(2S,3R)-3-[[4-[5- [(cyclopropylamino)carbonyl] -2-methylphenyl]-3,4-dihydro- 3- oxopyrazinyl]Jamino]-2 -methyl-3-phenylpropyl]- 4 -piperidinecarboxamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R ,28)-3-[(2-hydroxy-1,1 -dimethylethyl)amino]-2-methyl-1- phenylpropyl]amino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3- [(3R,55)-3,5-dimethyl-1 -piperazinyl]-2-methyl-1- ‘eo phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[(1R,2S)-2-methyl-1 -phenyl-3-(4- piperidinylamino)propyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide ‏الل‎

— VV -

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(5 -methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yD)-1 -phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)- 3-(2,2-dimethyl-1-pyrrolidinyl) -2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ©

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-(ethylamino)ethoxy] phenyl]-1-methyl ethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide.

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[1-methyl-1-[2-[2-(1- piperazinyl)ethoxy]phenyl] ethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-(diethylamino)ethoxy]phenyl] -1-methylethyl]amino]-2- Vo oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl] ethyl]amino]-2-oxo-1(2H) -pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-[2- (4-methyl-1- piperazinyl)ethoxy]phenyl] ethyl]amino]-2-oxo-1(2H) -pyrazinyl]-benzamide ١

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-[2-(4- morpholinyl)ethoxy]phenyl] ethyl]amino]-2-ox0-1(2H) -pyrazinyl]-benzamide

YAAY

— YA —

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[1-methyl-1-[2-[4- (methylamino)butoxy] phenyl]ethylJamino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[1-methyl-1-[2-[4- [(2,2,2- trifluoroethyl)amino]butoxy] phenyl]ethylJamino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[1-methyl-1-[2-[4-(4 -methyl-1- 2 piperazinyl)butoxy] phenyl]ethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-[3-[(2,2,2- trifluoroethyl)amino]propoxy] phenyl]ethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-b enzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-[3-(4 -methyl-1- piperazinyl)propoxylphenyl] ethyljamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -benzamide ٠١

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-[1 -methyl-2-(4-methyl-1- piperazinyl)ethoxy]phenyl] ethyllamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- [(2-methoxyethyl)amino] ethoxy]phenyl]-1- methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H) -pyrazinyl]-4-methyl-benzam ide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- [(2-hydroxyethyl)amino] ethoxy]phenyl]-1- Yo methylethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-[2-[(1 -methylethyl)amino] ethoxy]phenyl]ethyl]amino] -2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

YAAY

_ vq —

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- [[(2S)-2-hydroxypropyl] amino]ethoxy]phenyl]-1- methylethyl]amino]-2-o0xo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl- 6-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[1-methyl-1- [2-(4-piperidinylmethoxy) phenyl]ethyljamino}-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[1-[2-(3-azetidiny] oxy)phenyl]-1-methylethyl] amino]-2- 2 oxo-1(2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-(3 -pyrrolidinyloxy)phenyl] ethyl]amino]- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-[2- (4-piperidinyl)ethoxy] phenyl]ethyljamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ٠١

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1 -methyl-1-[2-(3-piperidinylmetho Xy) phenyl]ethyl]Jamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- [[1-methyl-1-[2-(4 -piperidinyloxy)phenyl]ethyl] amino}]-2- ox0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Ethoxy-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1- [2-[2-(methylamino)ethoxy] phenyl]ethyljamino]- \e 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide 4-Methyl-N-(1 -methylcyclopropyl)-3-[3-[[1 -methyl-1-[2-[2-(methylamino) ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‏ال‎

J

4-Methyl-3-[3-[[1-methyl-1- [2-[2-(methylamino) ethoxy]phenyl]ethyl]amino] -2-0xo0- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-[[(2S)-2-hydro xypropyl]amino] ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1 -[2-[2-[(2- © methoxyethyl)amino]ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- [4-(2-hydroxyethyl)-1-p iperazinyljethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- [(2-hydroxyethyl)amino] Ve ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1- [2-[2-[(1-methylethyl) amino] ethoxy] phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-{2-[2- (hexahydro-4-methyl-1H-1 ,4-diazepin-1- yl)ethoxy]phenyl] cyclopropyl}amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide Yo

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- [(3R)-3-hydroxy-1-pyrroli dinyl]ethoxy] phenyl]cyclopropyl]amino]-2-0xo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide ‏ال‎

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2- (dimethylamino)ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [2-0ox0-3-[[1-[2-[2-(1- pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl] cyclopropyl]amino]-1 (2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-[(29)-2- (hydroxymethyl)-1- 8 pyrrolidinyl]ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [2-ox0-3-[[1-[2-[2-[(2,2 ,2- trifluoroethyl)amino]ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-1(2H)-pyrazinyl]-b enzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1 _[2-[2-(ethylmethylamino)ethoxy]phenyl]eyclopropyljamino]-2- ٠١ oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- [(3-hydroxy-2 ,2-dimethylpropyl)amino] ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino] -2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4 -methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-oxo- 3-[[1-[2-[2-(1- piperazinyl)ethoxy]phenyl] cyclopropyl]amino]-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide Yo

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- (3,3-difluoro-1-pyrro lidinyl)ethoxy] phenyl]cyclopropyl]amino] -2-ox0-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide ‏اغا‎

—~ ty -

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-[(2-fluoroethyl)amino Jethoxy]phenyljcyclopro pyl]amino]- 2-ox0-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- 3-[[1-[2-[2-[(1 -methylpropyl)amino] ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-[[1-[2-[2-[(2R)-2 -methyl-1- 5 pyrrolidinyl]ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H) -pyrazinyl]-benzamide 3-[3-[[1-[2-[2- (cyclobutylamino)ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-N-Cyclopropyl-4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-[[(1R)-2-hydroxy-1- methylethyl}amino] ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide ٠١

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2- [(3-hydroxypropyl)amino ] ethoxy]phenyl] cyclopropylJamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide 3-[3-[[1-[2-(2- aminoethoxy)phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- cyclopropyl-4-methyl-b enzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-(ethylamino)ethoxy]phenyl] -1-methylethyl]amino]-2-oxo- Yo 1(2H)-pyrazinyl]-5 -fluoro-4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3- [[1-[2-[2-[2 -hydroxyethyl)amino] ethoxy]phenyl]-1- methylethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4-methyl-b enzamide

YAAY

— $Y —

N-Cyclopropyl-3-fluoro -4-methyl-5-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-[(1-methylethyl) amino] ethoxy]phenyl]ethyl]amino}-2-0xo- 1(2H)-pyrazinyl]-benami de

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3- [[1-[2-[2-[(2- methoxyethyl)aminolethoxy] phenyl]-1- methylethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3- [[1-[2-[2-[[(2R) -2-hydroxypropyl]amino] ethoxy]phenyl]-1- © methylethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropy!l-3-fluoro-5-3- [[1-[2-[2-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino} ethoxy]phenyl] -1 -methylethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl} -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3- [[1-[2-[2-[[(25)-2 -hydroxypropyl]amino] ethoxy]phenyl]-1- methylethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide ٠١

N-Cyclopropyl-3-fluoro-4 -methyl-5-[3-{[1-[2-[2 -(methylamino)ethoxy] phenyl] cyclopropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1- [2-[2-[(2- hydroxyethyl)amino] ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide yo

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1- 2-[2-[(2 -methoxyethyl)amino]ethoxy] phenyl]cyclopropyl]amino] -2-ox0-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

YAAY

_ ss —

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2 -(ethylamino)ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2-0Xo- 1(2H)-pyrazinyl}-5 -fluoro-4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5- [3-[[1-[2-[2-[[(25)-2 -hydroxypropyl]amino] ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro -4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-[(1 -methylethyl)amino] 5 ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5- [3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2- hydroxypropyl]amino] ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4- methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-(ethylamino)ethoxy] phenyl]-1-methyl ethylJamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-ethyl-1- [2-[2-(ethylamino)ethoxy] phenyl]propyl}amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide Yo

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3- ]]1-]2-2 -(methylamino)ethoxy] phenyl]cyclobutyl]amino]- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-(ethylamino)ethoxy] phenyl]cyclobutyl] amino|-2-0xo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide ‏ال‎

— fo -—

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethoxy] phenylicycl obutyl] amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl] -4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-4-methyl- 3-[3-[[1-[2-[2-[(1 -methylethyl)amino] ethoxy]phenyl]cyclobutyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)- 3-hydroxy-1- (2-methylphenyl)-2 -methylpropyl]amino]-2- © oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R ,2R)-3-hydroxy-1-(3 -methylphenyl) -2-methylpropyljamino]-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)- 3-hydroxy-1-(2 -methoxyphenyl)-2-methylpropyl] amino}]- 2-ox0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Ve

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-1- (2-methylphenyl)-2-methyl-3 -(1- pyrrolidinyl)propyljamino] -2-ox0-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-1 -(3-methylphenyl)-2-methyl-3- (1- pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-0xo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)- 1-(2-methoxyphenyl) -2-methyl-3-(1- ١ pyrrolidinyl)propyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[5 -fluoro-2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl] cyclopropyljamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide ‏ب‎

491 =

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[5- fluoro-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino) ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H) -pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-(ethylamino)ethoxy]-5- fluorophenyl]cyclopropyljamino 1- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl- benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5- {3-[(1-{5-fluoro-2-[2- (methylamino)ethoxy]phenyl } © cyclopropyl)amino] -2-oxopyrazin-1(2H)-yl} -4-methylbenzamide

N-Cyclopropy!-3-fluoro-5-[3- {[1-(5-fluoro-2-{2-[(2 -hydroxyethyl)amino]ethoxy } phenyl)cyclopropyl] amino} -2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-4 -methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[3 -fluoro-2-(2-{[(2R)-2 -hydroxypropyl]amino} ethoxy) phenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-4 -methylbenzamide 3-[3-({1- [2-(2-Aminoethoxy)-3 -fluorophenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- yl]-N-cyclopropyl-4 -methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(3-fluoro -2-{2-[(2 ~hydroxyethyl)amino]ethoxy } phenyl)cyclopropyl]amino}-2-0 xopyrazin-1(2H)-yl]-4 -methylbenzamide ٠١

N-Cyclopropyl-3-{3-[(1-{2- [2-(ethylamino)ethoxy]-3 -fluorophenyl} cyclopropyl)amino]- 2-oxopyrazin-1(2H)-yl} -4-methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-{3-[(1-{3- fluoro-2-[2-(methylamino)ethoxy] phenyl} cyclopropyl)amino] -2-oxopyrazin-1(2H)-yl} -4-methylbenzamide ‏ال‎

N-Cyclopropyl-4-ethyl-3-[3-({1-[2-(2- {[(2S)-2-hydroxypropyl]Jamino} ethoxy)phenyl]-1- methylethyl }amino) -2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide

N-Cyclopropyl-4-ethyl-3-{3-[(1- {2-[2-(ethylamino)ethoxy] phenyl}-1- methylethyl)amino] -2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-(2- {[(1R)-1-(hydroxymethyl)-2- °e methylpropyljamino} ethoxy)phenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-(2- {[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl)ethylJamino }ethoxy)phenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- yl]-4-methylbenzamide Veo

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{2- [(1,1-dioxidotetrahydrothi ophen-3- yl)amino]ethoxy} phenyl)cyclopropyl]amino} -2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-{3-[(1-{2-[2-(5,6 -dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7( 8H)- yl)ethoxy]phenyl} cyclopropyl)amino] -2-oxopyrazin-1(2H)-yl} -4-methylbenzamide \o

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-{3-[(1- {2-[2-(1-methyl-1,4,6,7 -tetrahydro-5H-imidazo[4,5- c]pyridin-5-yl)ethoxy]phenyl} cyclopropyl)amino]-2 -oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide

YAAY

— tA —

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-{2-ox0-3-[(1-{2- [2-(propylamino)ethoxy]phenyl} cyclopropyl)amino]pyrazin-1(2H)-yl} benzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-({(2R)-2 -hydroxy-3-[(2-hydroxyethyl)amino] propyl} oxy)phenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3 -(ethylamino)-2- hydroxypropyl]oxy} phenyl)cyclopropyl]amino}-2 -oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzamide ©

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2 -hydroxy-3-(methylamino)propyl] oxy }phenyl)cyclopropyljamino} -2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4 -methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-({ (285)-2-hydroxy-3-[(2- hydroxyethyl)aminoJpropyl}oxy)phenyl] cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-4- methylbenzamide Ye

N-cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3- (ethylamino)-2- hydroxypropyl]oxy} phenyl)cyclopropyl] amino }-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hydroxy-3 -(methylamino)propyl] oxy} phenyl)cyclopropyl]amino}-2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide Vo ‏الغلا‎

3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-Amino-3 -hydroxypropyl]oxy}phenyl)-1 -methylethyl]amino}-2- oxopyrazin-1(2H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{ [(2R)-2-(dimethylamino)-3 -hydroxypropyl]oxy}phenyl)-1- methylethyl]Jamino}-2-oxo pyrazin-1(2H)-yl]-4 -methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1- (2-{[(2R)-2-hydroxy-3- © (methylamino)propyljoxy} phenyl)-1-methylethylJamino }-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3- (ethylamino)-2-hydroxypropyl]oxy }phenyl)-1- methylethyl]Jamino}-2 -oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-fluoro -4-methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{ [(25)-3-(ethylamino)-2 -hydroxypropyl]oxy}phenyl)- 1- ٠١ methylethyl]amino}-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-5 -fluoro-4-methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1 -(2-{[(25)-2-hydroxy-3- (methylamino)propyl]oxy} phenyl)-1-methylethyl]amino}-2-0xo0 pyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzamide 3-[3-({1- [2-(2-Aminoethoxy)phenyl]-1 -methylethyl}amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-N- \o cyclopropyl-5-fluoro-4-methylb enzamide

N-(2-{2-[1-({4-[5- (Cyclopropylcarbamoyl)-3-fluoro-2 -methylphenyl]-3-0x0-3,4- dihydropyrazin-2-yl}amino)-1 -methylethyl]phenoxy}ethyl)glycine

YAAY

N-(2-{2-[1-({4-[5- (Cyclopropylcarbamoyl)-3 -fluoro-2-methylphenyl]-3-oxo-3,4- dihydropyrazin-2-yl} amino)-1-methylethyl] phenoxy} ethyl)-beta-alanine 3-[3-({1-[2- (2-Aminoethoxy)phenyl] cyclopropyl }amino)-2 -oxopyrazin-1(2H)-y1]-N- cyclopropyl-5-fluoro-4 -methylbenzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3- {[1-2-{2-[(2- © hydroxyethyl)(methyl) amino]ethoxy } phenyl)cyclo propyljamino}-2- oxopyrazin-1(2H)- yl]-4-methylbenzamide 3_Fluoro-N-methoxy-4-methyl-5-{3-[(1- methyl-1-{2-[2-(methyl amino)ethoxy]phenyl} ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl}benzamide

N-Methoxy-4-methyl-3-{3-[(1-{2- [2-(methylamino)etho xy]phenyl} cyclopropyl) amino]- ٠ 2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro -4-methyl-5-[3-{[1-methyl-1- 2-{[2- (methylamino)ethyl] sulfanyl} phenyl)ethyljamino} -2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]benzamide 3-{3-[(1-{2-[(2-Aminoethyl) sulfanyl]phenyl}-1-methylethyl) amino]-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl}-N-cyclopropyl-5 -fluoro-4-methylbenzamide \o

N-Cyclopropyl-3-fluoro -4-methyl-5-{3-[(1-methyl-1-{2- [3-(methylamino)propyl] phenyl} ethyl)amino] -2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide

YAAY

N-Cyclopropyl-4-methyl-3- [3-(2-{2-[3-(methyl amino)propoxy]phenyl}pyrro lidin-1-y1)- 2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro -4-methyl-5-[3-{[(1R,2S) -2-methyl-1-phenyl-3 -pyrrolidin-1- ylpropyl]amino}-2-0x opyrazin-1(2H)-yl] benzamide

N-Cyclopropyl-3-fluoro-4 -methyl-5-[3-{[(1R,25)-2 -methyl-1-phenyl-3 -piperidin-1- ylpropyl]amino}-2 -oxopyrazin-1(2H)-yl] benzamide 4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-[(1 -methyl-1-{2-[2-(methyl amino)ethoxy]phenyl} ethyl)amino] -2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]benzamide 4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-{[1-(2- {2-[(2 -hydroxyethyl)amino] ethoxy} phenyl)-1- © methylethyl]Jamino} -2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]benzamide 4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-({1-[2- (2-{[(2R)-2 -hydroxypropyljamino} ethoxy)phenyl}- 1-methylethyl} amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]benzamide 4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-[(1-{2- [2-(ethylamino)ethoxy] phenyl}-1- methylethyl)amino] -2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]benzamide Ve 3-[3-({1- [2-(2-Aminoethoxy)phenyl] -1-methylethyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- chloro-N-cyclopropylbenzamide : (IB) ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة‎

YAAY

- 7ه ‎Rr?‏ ‏3 ‎N‏ ال" 8 0 ‎N |‏ فج ‎SN RS‏ 7 ‎R 720‏ ‎(IB) R‏

حيث:

(CN 5 CF3 halo «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) ‏تختار كل على حدة من‎ R25 +1

3 و84 تختار كل على حدة من 11 ‎«alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ ملمقط ‎«OH‏ 0112829 alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ «CONRIOR11 heteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ caryl «ON «CF3 ©

المذكور ‎alkoxy (C1-C6)s‏ المذكور ‎JS‏ على حدة به إستبدال ب ‎١‏ ؟ أو * مجموعات تختار كل على حدة من ‎thalo s S(O)pRS5 01812613 «alkoxy (C1-C3) «OH‏

(C3-C7) «heterocycloalkyl cheteroaryl ‏أريل غير متجانس‎ aryl 21 ‏فيا تختار من‎ ¢OR16 3 CH2R16 «SO2NR16R17 «S(O)pR16 «(CR14R15)mNR16R17 «cycloalkyl

‎٠١‏ 6 تختار من ‎«cycloalkyl (C3-C7) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) H‏ أريل غير متجائس ‎taryl 5 heteroaryl‏ 7 تختار من ‎cycloalkyl (C3-C7) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1 -C6) H‏ و ‎taryl‏ ‏أو 6 و17 مع ذرة ‎(AY nitrogen‏ يرتبطان بها يكونان حلقة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس أخرى مختارة من 00818 8 و0؛ ‎YAAY‏

‎oy -‏ -— ‎RS‏ و1219 تختار كل على حدة من ‎«cycloalkyl (C3-C6) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) H‏ أو 18 ‎R95‏ مع ذرة ‎SA nitrogen‏ يرتبطان بها ‎SE‏ حلقة بها من ؛ إلى 7 ذر ات؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس أخرى مختارة من 00819 8 و0؛ ‎R155 4‏ تختار من 11 ‎«alkyl (C1-C6)s‏ أو 4 و815 مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها © تشكل مجموعة ‎¢(C=0) carbonyl‏ 6 تختار من آل ‎cycloalkyl (C3-C7) «aryl‏ 23ج 2ج ‎X LZ‏ £ . £ ‎٠ X‏ حيث أن ‎cycloalkyl (C3-C7)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ‎taryl 4c gana‏ 7 تختار من 1ل ‎«aryl «alkyl (C1-C6)‏ أريل غير متجانس ‎heterocycloalkyl ¢heteroaryl‏ ‎Ve‏ و(03-07) ‎«cycloalkyl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎١‏ "أو ¥ مجموعات مختارة كل على حدة من ‎«cycloalkyl (C3-C10) «alkoxy (C1-C6)‏ ‎<heterocycloalkyl‏ أريل غير متجاتس ‎heteroaryl‏ و ‎¢NR20R21‏ ‎a3 R22‏ من ‎heterocycloalkyl «<NR29R30 (OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) H‏ وألانة؛ حيث ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎١‏ ؟أو م ‎Yo‏ مجموعات ‎(R28‏ حيث أن ال ‎aryl‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب ١؛‏ ؟ أو ؟ مجموعات مختارة كل على حدة من ‎«OH 5 CF3 ¢halo «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ 3 تختار من ‎talkyl (C1-C6)s H‏ ‎YAAYX‏

أو ‎R22‏ و1123 مع ذرة 0 التي يرتبطان بها ‎cycloalkyl (C3-C7) OSs‏ أو حلقة ‎¢heterocycloalkyl‏ ‎X‏ هي رابطة أو مجموعة ‎((CR24R25)n‏ ‎R24‏ 5 تختار كل على حدة من ‎(OH «alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6) (H‏ ‎{NR39R40 3 heterocycloalkyl °‏ أو 4 ‎R255‏ مع ذرة 8 التي يرتبطان بها تشكل حلقة ‎sheterocycloalkyl‏ ‎Z‏ هي ‎aryl dda‏ أر ‎cheteroaryl‏ حيث يكون بحلقة ال ‎aryl‏ أو ال ‎aryl‏ غير المتجانسة استبدال ب ‎tR27 3 R26‏ ‎R26‏ تختثتار من ‎<halo «aryl —O «aryl <OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) {H‏ ‎Ji) cheterocycloalkyl —O <heterocycloalkyl ٠‏ غير متجانس ‎sheteroaryl‏ 0- أريل غير متجبانس ‎alkyl heteroaryl‏ غير متجاس» 0 ‎NR34R35 «S(O)pR34 «cycloalkyl‏ ‎«CONR34R35 5‏ حيث أن 6©-01) ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎١‏ ؟ أو ؟ مجموعات تختار كل على حدة من ‎heterocycloalkyl «OH‏ أو 5م ‎Ve‏ 227 تختار من آل ‎halo‏ و(01-06) ‎calkyl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به إستبدال اختياري ب ‎Yo‏ أو ‎Y‏ مجموعات؛ أو ‎lao R275 R26‏ تشكل مجموعة ‎«methylenedioxy‏ حيث ترتبط مع ذرة ‎carbon‏ المجاورة بحلقة ال ‎aryl‏ أو ال ‎aryl‏ غير المتجانس؛ ‎YAAY‏

كل حدوث لل 8 يختار كل على حدة من : ‎<heterocycloalkyl «(C1-C6) alkoxy «OR36 +‏ 3)؛ ‎NR29R30 «halo «CH2CF3‏ ‎COOR42 «CONR31R32 5 SO2NR37R38¢‏ ‎R305 R29‏ تختار كل على حدة من ‎SO2R41 «cycloalkyl (C3-C7) «alkyl (C1-C6) {H‏ © و0(841)؛ ‎Cus‏ أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به إستبدال اختياري ب ‎«OH‏ 11856857 أو ‎¢heterocycloalkyl‏ ‎R31‏ و1132 تختار كل على حدة من 11 ‎alkyl (C1-C6)‏ و(03-07) ‎«cycloalkyl‏ أو 1 ‎R325‏ ‏مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطان به تشكل حلقة بها من ؛ إلى ‎١7‏ ذر ات؛ تحتوي بشكل اختياري على ذرة عدم تجاتس من 01823 ‎S‏ و0؛ ‎R359 4 Ye‏ تختار كل على حدة من ‎cycloalkyl «cycloalkyl (C3-C7) «alkyl (C1-C6) {H‏ مرتبط ب © 5 ‎alkyl C(O)O(C1-C6)‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور به إستبدال اختياري ب ‎<heterocycloalkyl s C(O)OH .NR58R59 «alkoxy (C1-C6) ¢halo «OH‏ أو 4 ‎R355‏ ‏مع ذرة ‎(A nitrogen‏ يرتبطان بها تشكل حلقة بها من ؛ إلى 7 ذرات؛ 6 تختار من 11 ‎cheterocycloalkyl 5 alkyl (C1-C6)‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور ‎٠‏ يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة ‎sheterocycloalkyl‏ ‎(R42 5 R41 «R40 R39 «R38: R37¢R33 «R21 «R20 R19 (R18 R13 «R12 «R11 «R10‏ تختار كل على >32 من ‎talkyl (C1-C6) 9 H‏ ‎m‏ هي صفر أو ‎١‏ ‏ال

‎ov -‏ - ‎n‏ هي ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‏في كل حدوث ل ‎p‏ تختار ‎JS‏ على حدة من صفر؛ ‎١‏ أو ؟؛ ال ‎cycloalkyl‏ هو حلقة كربون غير عطرية؛ مدمجة بشكل اختياري مع مجموعة ‎aryl‏ حيث تحتوي حلقة ال ‎cycloalkyl‏ المذكور بشكل اختياري؛ عندما يمكن ذلك » على مايصل إلى © اثنتين من الروابط المزدوجة؛ وحيث؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال ‎eycloalkyl‏ ‏المذكور استبدال اختياري ب ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال التي تختار كل على حدة من ‎«halo ys NR43R44¢‏ قتف ‎(C1-C6) alkyl «(C1-C6) alkoxy (OH «CN‏ ال ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس هو حلقة أحادية أو ثنائية غير عطرية من ؟ إلى 4 ذرات مرتبطة ب © أو ا مدمجة بشكل اختياري بمجموعة ‎aryl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ‎٠‏ حيث أن حلقة ‎heterocycloalkyl‏ تحتوي على: ‎١‏ أو ؟ ذرة 00845 أو ذرة واحدة؛ أو ذرة ‎N‏ واحدة و1145 واحدة؛ أو ذرة 17 واحدة؛ 11845 واحدة ‎S(O)ps‏ أو ذرة 0؛ أو ‎Ne‏ ذرة اا واحدة و8)0(0 أو ذرة ©؛ أو ذرة 5 واحدة؛ أو ذرة 0 واحدة؛ ‎YAAY‏

اام وتشتمل اختيارياً؛. عند إمكانية ذلك؛ ‎١‏ أو " رابطة مزدوجة؛ ويكون به إستبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين تختار كل على حدة من ‎alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ ‎halo «CF3 «CN «OH‏ و 1184647 ‎Cus caryl s‏ أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة ‎alkoxy (C1-C6) «aryl‏ أو 011؛ وحيث يمكن أن يكون بكل مجموعة ‎aryl‏ ‏© استبدال اختياري ب (01-06) ‎alkoxy‏ (والتي بدورها يمكن أن يكون به إستدال ب ‎thalo_s CF3 «OH «alkyl (C1-C6) «(NR34R35‏ ال ‎aryl‏ حلقة عطرية تحتوي على ‎١‏ أو ‎٠‏ ذرة كربون؛ حيث؛ ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال ‎aryl‏ المذكور استبدال اختياري ب ‎١‏ ؟ أو ¥ استبدالات تختار كل على حدة من ‎«OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ ملمط ‎CF3 «CN‏ و ‎(NR48R49‏ ‎٠١‏ ال ‎aryl‏ غير المتجانس هو حلقة عطرية به ‎qo‏ أو ‎٠‏ ذرات؛ وتحتوي على ‎١‏ أو ‎Y‏ ذرة ‎N‏ واختيارياً ذرة 01850 أو ذرة 0 واحدة وذرة 8 أو ©؛ أو ذرة 8 واحدة أو ذرة 0 واحدة؛ ‎Cua‏ أنه ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال ‎aryl‏ غير المتجانس استبدال اختياري ‎YO)‏ ¥ مجموعات استبدال مختارة من ‎alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ ‎«OH‏ ملمط ‎¢(NR51R52 5 CF3 «CN‏ 9 845 تختار من ‎aryl 5 alkyl (C1-C6) C(O)O «alkyl (C1-C6) C(O) «alkyl (C1-C6) H‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به استبدال اختياري بمجموعة مختارة من ‎(C1-C3)‏ ‎«OH «alkoxy‏ ملقط ‎(NR29R30 5 heterocycloalkyl‏ وحيث أن : ‎alkyl (C1-C6) C(0)0‏ المذكور يكون به استبدال اختياري بمجموعة ‎caryl‏ ‎YAAY‏

امه 0 تختار من ‎alkyl (C1 -C6) (H‏ و0)0(0 ‎calkyl (C1-C6)‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة مختارة من ‎«OH «alkoxy (C 1 -C3)‏ ‎cycloalkyl (C3-C6) ¢halo‏ و 11253254 ‎R59 3 R58 R57 «R56 (R55 «R54 «R53 «(R52 «R51 «R49 (R48 «R47 «R46 «R44 R43‏ © تختار كل على حدة من ‎H‏ و ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك. بالنسبة لمركبات الصيغة ‎«(IB)‏ تحتوي نماذج الاختراع على تلك التي فيها لي ‎«R4 (R3 (R2‏ ‎RT 6 RS‏ كما تم تحديدها عاليه في نماذج الاختراع المتعلقة بمركبات الصيغة ‎(I)‏ ‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات لها الصيغة ‎(IC)‏ ‏4ج ‏3 ‎R A N‏ 0 ‎RS‏ ل \ ‎Re‏ ‏7 ‎R 2 ©‏ ‎(IC) R! "‏ ‎R4‏ ‎R3‏ ‎A N‏ 0 ‎Re.

N |‏ ًِ 1 7 ‎R 72 ©‏ 1 ‎R‏ 00 حيث: ‎YAAY‏

- 08 — 1 و22 تختار كل على حدة من 51 ‎(C1-C6)‏ نولل ‎(CN «CF3 «halo «alkoxy (C1-C6)‏ 3 و84 تختار كل على حدة من 11 ‎«alkoxy (C1-C6) calkyl (C1-C6)‏ ملقط ‎OH‏ 3018879 ‎caryl «CN «CF3‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ و 001181011 حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور و(01-06) ‎alkoxy‏ المذكور ‎JS‏ على حدة به إستبدال ب ‎١‏ ؟ أو ¥ مجموعات © تختار كل على حدة من ‎S(O)pRS5 (NR12R13 alkoxy (C1-C3) «OH‏ وملمط؟ م تختار من 1 تصق أريل غير متجاس ‎(C3-C7) <heterocycloalkyl cheteroaryl‏ ‎‘OR16 5 CH2R16 «SO2NR16R17 ¢S(O)pR16 «((CR14R15)mNR16R17 «cycloalkyl‏ 6 تختار من ‎(C3-C7) «cycloalkyl (C3-C7) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) H‏ ‎«alkyl (C1-C6) cycloalkyl‏ أريل غير متجانس ‎aryl 5 heteroaryl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ ‎٠‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎halo‏ أو ‎(OH‏ ‎R7‏ تختار من ‎saryl 5 cycloalkyl (C3-C7) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) H‏ أو ‎R75 R6‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها يكونان حلقة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس أخرى مختارة من 21018 5 و0؛ ‎R95 8‏ تختار كل على حدة من ‎cycloalkyl (C3-C6) alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) (H‏ ‎١“‏ _مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها يكوّنان حلقة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس أخرى مختارة من 00819 8 و0؛ 4 و1815 تختار من ‎«alkyl (C1-C6)s H‏ أو 4 ‎R155‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل مجموعة ‎¢(C=0) carbonyl‏ ‎YAAY‏

— ١١ ‏و‎ cycloalkyl (C3-C7) «aryl <H ‏تختار من‎ 6 ‏2ج‎ R23 pw ‏المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري‎ cycloalkyl (C3-C7) ‏حيث أن‎ ٠ X taryl ‏بمجموعة‎ ‎heterocycloalkyl heteroaryl ‏أريل غير متجاتس‎ <aryl «alkyl (C1-C6) 11 ‏تختار من‎ 7 ‏المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ cycloalkyl (C3-C7)s © cycloalkyl (C3-C10) calkoxy (C1-C6) ‏مختارة كل على حدة من‎ cle sana ¥ ‏ب ١ء ؟ أو‎ ¢NR20R21 s heteroaryl ‏الوللدماكبوه:)ع؛ أريل غير متجانس‎ heterocycloalkyl 12291630 «OH ‏سلاف‎ (C1-C6) «alkyl (C1-C6) H ‏تختار من‎ 2

YY ‏المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث‎ caryl ‏؟ أو ؟‎ ١ ‏المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب‎ aryl ‏أن ال‎ Cus ‏مجموعات 828؛‎ ٠ ¢OH 3 CF3 halo «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) ‏مجموعات مختارة كل على حدة من‎ talkyl (C1-C6) ‏و‎ H ‏تختار من‎ 3 ‏أو حلقة‎ cycloalkyl (C3-C7) ‏التي يرتبطان بها يكوتان‎ carbon ‏مع ذرة‎ R235 R22 ‏أو‎ ‎theterocycloalkyl ‎¢(CR24R25)n ‏رابطة أو مجموعة‎ AX IO «OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) (H ‏تختار كل على حذدة من‎ R25 5 R24 ‏التي يرتبطان بها تشكل حلقة‎ carbon ‏مع ذرة‎ R255 4 ‏و11839840؛ أو‎ heterocycloalkyl ¢heterocycloalkyl ‏الغلا‎

‎١1١ -‏ - 27 هي حلقة ‎aryl‏ أو ‎Gua cheteroaryl‏ يكون بحلقة ال ‎aryl‏ أو ال ‎aryl‏ غير المتجانسة استبدال ب ‎¢R27 3 R26‏ ‎R26‏ تختار من 1 ‎<halo «aryl —O «aryl «OH alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ ‎<heterocycloalkyl‏ ©0- 1وللةه6:0701» أريل غير متجانس ‎¢heteroaryl‏ 0- أريل غير © متجانس ‎alkyl cheteroaryl‏ غير متجاس» ©- ‎NR34R35 «S(O)pR34 «cycloalkyl‏ ‎«CONR34R3S5‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ٠ء‏ "أو ¥ مجموعات تختار كل على حدة من ‎heterocycloalkyl «OH‏ أو

7 تختار من 11 ‎halo‏ و(01-06) ‎calkyl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به إستبدال ‎Ye‏ اختياري ‎Yo‏ أو 7 مجموعات؛ أو ‎lw R275 R26‏ تشكل مجموعة ‎methylamine‏ داي أوكسي ‎Cus methylenedioxy‏ ترتبط مع ذرة ‎carbon‏ المجاورة بحلقة ال ‎aryl‏ أو ال ‎aryl‏ غير المتجانس؛ كل حدوث ل 228 يختار كل على حدة من 01829830 ‎«CF3 «CH2CF3 ¢halo‏ ‎CONR31R32 «COOR42 «OR36 «alkoxy )01-06( ¢heterocycloalkyl‏ و ‎¢SO2NR37R38‏ ‎R305R29 ٠‏ تختار ‎JS‏ على حدة من ‎SO2R41 «cycloalkyl (C3-C7) «alkyl (C1-C6) ¢H‏ و0(841)؛ ‎Cua‏ أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به إستبدال اختياري ب ‎NRS6R57 «OH‏ أو ‎theterocycloalkyl‏ ‎YAAY‏

‎R32 4 1‏ تختار كل على حدة من 11» ‎alkyl (C1-C6)‏ و (63-07) ‎«cycloalkyl‏ أو 831 ‎R325‏

‏مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطان به تشكل حلقة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات؛ تحتوي بشكل اختياري

‏على ذرة عدم تجانس من 081823 5 و0؛

‎cycloalkyl «cycloalkyl (C3-C7) «alkyl (C1-C6) 1 ‏على حدة من‎ JS ‏تختار‎ R355 R34 ‏المذكور به إستبدال اختياري‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ alkyl 0)00)01-06( ‏مرتبط ب © و‎ ©

‎R355 R34 ‏أو‎ sheterocycloalkyl ‏و‎ C(O)OH «(NR58RS9 «alkoxy (C1-C6) <halo «OH ‏ب‎

‏مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها تشكل حلقة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات؛

‏6 تختار من 11 ‎alkyl (C1-C6)‏ وأنوالد1616:00010» حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور

‏يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة ‎theterocycloalkyl‏

‎(R42 5 R41 R40 (R39 « R38¢ 23733 «R21 «R20 «R19 (R18 (R13 «R12 «R11 «R10 ٠ talkyl (C1-C6) ‏و‎ H ‏تختار كل على حدة من‎ ¢) ‏هي صفر أو‎ m 31 ‏أو‎ ١ ‏هي‎ n ‏أو ؟؛‎ ١ ha ‏في كل حدوث ل م تختار كل على حدة من‎

‎٠‏ ال ‎cycloalkyl‏ هو ‎Ala‏ كربون غير عطرية؛ مدمجة بشكل اختياري مع مجموعة ‎caryl‏ حيث تحتوي حلقة ال ‎cycloalkyl‏ المذكور بشكل اختياري؛ عندما يمكن ذلك على ما يصل إلى اثنتين من الروابط المزدوجة؛ وحيث؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال ‎cycloalkyl‏

‏اغا

‎١17 —‏ المذكور استبدال اختياري ب ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال التي تختار كل على حدة من ‎(C1-C6)‏ وال ‎halo «CF3 «CN «OH alkoxy (C1-C6)‏ و ‎¢{NR43R44‏ ‏ال ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس هو حلقة أحادية أو ثنائية غير عطرية من ؟ إلى 4 ذرات مرتبطة ب ‎C‏ أو ‎(N‏ مدمجة بشكل اختياري بمجموعة ‎aryl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ‏© حيث أن حلقة ‎heterocycloalkyl‏ تحتوي على:

‎١‏ أو ؟ ذرة 00845 أو ذرة ‎N‏ واحدة؛ أو ذرة ‎N‏ واحدة 5 ‎NR45‏ واحدة؛ أو ذرة ]1 واحدة؛ 11845 واحدة و5)0(0 أو ذرة 0« أو

‎Vo‏ ذرة 27 واحدة وم(5)0 أو ذرة ©؛ أو ذرة 5 واحدة؛ أو 33 0 واحدة؛ وتشتمل اختيارياء عند إمكانية ذلك ‎Yo‏ أو رابطة مزدوجة؛ ويكون به إستبدال اختياري ‎de sana‏ استبدال واحدة أو اثنتين تختار كل على حدة من ‎«alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6)‏

‎halo «CF3 «CN «OH ٠‏ و11846847 مجموعة استبدال -0011201120- ثنائية التكافو ‎dia)‏ أن ذرات ‎oxygen‏ الطرفية يتم ربطها بنفس ذرة ‎carbon‏ بالحلقة)؛ ومجموعة استبدال - ‎CH2NHCH2-‏ ثناية التكافؤ ‎Cua)‏ أن ذرات ‎carbon‏ الطرفية يتم ربطها بنفس ذرة ‎carbon‏ ‏بالحلقة)ء ‎<aryl s ctetrahydro-1,1-dioxido-3-thienyl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن

‏الل

يكون به استبد ‎J‏ بمجموعة ‎alkoxy (C1-C6) caryl‏ أو 011؛ وحيث يمكن أن يكون بكل مجموعة ‎aryl‏ استبدال اختياري ب (01-06) ‎alkoxy‏ (والتي بدورها يمكن أن يكون به إستبدال ب ‎¢halo s CF3 «OH «alkyl (C1-C6) «(NR34R35‏ الل ‎aryl‏ هو حلقة عطرية تحتوي على 1 أو ‎٠‏ ذرة كربون؛ ‎Cus‏ ما لم يتم ذكر خلاف ‎GS‏ ‏© يمكن أن يكون بال ‎aryl‏ المذكور استبدال اختياري ب ‎١‏ "أو ¥ استبدالات تختار كل على >32 من ‎«OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ ملمط ‎¢NR48R49 s CF3 «CN‏ ال ‎aryl‏ غير المتجانس هو حلقة عطرية به 65 8 9 أو ‎٠‏ ذرات؛ وتحتوي على ‎١‏ أو ؟ ذرة إل واختيارياً ذرة ‎«NR50‏ أو ذرة 0 واحدة وذرة 5 أو 0 أو ذرة 5 واحدة أو ذرة 0 واحدة؛ حيث أنه ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال ‎aryl‏ غير المتجانس استبدال ‎sas ٠١‏ ؟ أو ¥ مجموعات استبدال مختارة من ‎(C1-C6)‏ وال ‎«alkoxy (C1-C6)‏ ‎¢NR51R52 5 CF3 «CN :halo «OH‏ تختار من 1 ‎«aryl s alkyl (C1-C6) C(O)O «alkyl (C1-C6) C(O) «alkyl (C1-C6)‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به استبدال اختياري بمجموعة مختارة من (01-03) ‎heterocycloalkyl <halo «OH calkoxy‏ و2011229230؛ ‎i ag‏ أن ‎atkyl (C1-C6) C(O)O‏ ‎٠6‏ _المذكور يكون به استبدال اختياري بمجموعة ‎aryl‏ ‏0 تختار من ‎calkyl )01-06( C(0)O alkyl )01-06( ¢H‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة مختارة من (01-63) ‎«OH «alkoxy‏ ملقط ‎¢NR53R54 5 cycloalkyl (C3-C6)‏ الل

‎eo —‏ -— ‎R59 5 R58 «R57 «R56 «R55 R54 «R53 «R52 «R51 «R49 R48 R47 R46 R44 (R43‏ تختار كل على حدة من ‎H‏ و ‎talkyl (C1-C6)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك. بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(IC)‏ تحتوي نماذج الاختراع على تلك التي فيها 1 ‎«R4 «(R3 «R2‏ ‎RT RE RS ©‏ كما تم تحديدها عاليه في نماذج الاختراع المتعلقة بمركبات الصيغة ().

‏في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (0؛ ‎(ID) «(IC) «(IB) «(IA)‏ أو ‎(IE)‏ ‏به قيمة 38م ألفا 1050م تبلغ © أو أكبر. في نموذج ‎OAT‏ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة (0»؛ ‎(ID) (IC) «(IB) «(IA)‏ أر ‎(IE)‏ ‏به قيمة 38م ألفا 1050م تبلغ + أو أكبر.

‎(IE) ‏أر‎ (ID) (IC) «(IB) «(IA) «(I) ‏يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة‎ Al ‏في نموذج‎ ٠ ‏أو أكبر‎ ١7 ‏ألفا 1050م تبلغ‎ p38 ‏به قيمة‎ (E) ‏أو‎ (ID) «(IC) «(IB) ‏في نموذج آخرء؛ يوفر الاختراع الحالي مركباً له الصيغة ()»؛ زفت‎ ‏ألفا‎ p38 ‏أو أكبر في سياق النماذج السابقة؛ يتم تحديد قيم‎ A0 ‏ألفا 1050م تبلغ‎ p38 ‏به قيمة‎ . ‏ألفا والذي سيتم وصفه هنا لاحقاً‎ p38 ‏طبقاً لاختيار إنزيم‎ pIC50

‎٠‏ تعريفات: ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يختار الل ‎halo‏ من ‎Is Br ¢F «Cl‏ ال ‎cycloalkyl‏ هو كما تم تعريفه عاليه. وتحتوي أمثلة مجموعات ‎cycloalkyl‏ المناسبة على ‎«cyclopentene «cycloheptyl «cyclohexyl «cyclopentyl «<cyclobutyl «cyclopropyl‏

‏ال

‎1١ -‏ - ‎cyclopenta-1,3-diene, cyclohexene and cyclohexa-1,4-diene‏ ) به استبدال اختياري كما ذكر ذلك عاليه). تحتوي أمثلة مجموعات ‎cycloalkyl‏ مناسبة؛ عند دمجها مع ‎caryl‏ على: ‎indanyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl‏ ) به استبدال اختياري كما ذكر ذلك عاليه). ال ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس هو كما تم تعريفه ‎Alle‏ وتحتوي أمثلة مجموعات ‎heterocycloalkyl ©‏ المناسبة على ‎oxiranyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl,‏ ‎piperidinyl, N-methylpiperidinyl, morpholinyl, N-methyl morpholinyl, thiomorpholinyl,‏ ‎thiomorpholinyl-1-oxide, thiomorpholinyl-1,1-dioxide, piperazinyl, N-‏ ‎methylpiperazinyl, azepinyl oxazepinyl, diazepinyl, 1,2,3 ,4-tetrahydropyridinyl‏ ‎0٠‏ و وي ‎N‏ ‎go §‏ © اب 2 | ‎A‏ ‎xX 1‏ ض ل 2 ‎A‏ ‎Rus Res‏ ( به استبدال اختياري كما ذكر ذلك عاليه). تحتوي أمثلة مجموعات ‎heterocycloalkyl‏ مناسبة؛ عند دمجها مع ده أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ على : ‎1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl,‏ ‎tetrahydroimidazopyrazine, tetrahydroimidazopyridine \e‏ ) به استبدال اختياري كما ذكر ذلك عاليه). ‎YAAY‏

‎١7 -‏ ال ‎aryl‏ هو كما تم تعريفه عاليه. وتحتوي أمثلة مجموعات ‎aryl‏ المناسبة على ‎phenyl‏ و ‎naphthyl‏ ( به استبدال اختياري كما ذكر ذلك عاليه). ال ‎aryl‏ غير المتجانس هو كما تم تعريفه عاليه. وتحتوي أمثلة مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس المناسبة على ‎thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazoyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 8‏ ‎isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl,‏ ‎pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, quinolinyl and‏ ‎isoquinoliny!‏ ‏( به استبدال اختياري كما ذكر ذلك عاليه). ‎٠‏ .ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن تكون مجموعات ‎alkyl‏ تو«وعللة ‎alkynyl calkenyl‏ المحتوية على العدد المطلوب من ذرات ‎carbon‏ متفرعة أو غير متفرعة. وتحتوي أمثلة مجموعات ‎alkyl‏ ‏المناسبة على: ‎methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl and t-butyl. «(-OCH2CH3) ethoxy «(-OCH3) methoxy ‏المناسبة على‎ alkoxy ‏وتحتوي أمثلة‎ ‎n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, sec-butoxy and t-butoxy. \o : ‏المناسبة على‎ alkenyl ‏وتحتوي أمثلة مجموعات‎ ‎1,1-ethylenyl, 1,2-ethylenyl, 1,1-propylenyl, 1,2-propylenyl, 1,3-propylenyl and 2,2- propylene.

YAAY

وتحتوي أمثلة مجموعات ‎alkynyl‏ المناسبة على : ‎prop-1-ynyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, pent-1-ynyl, pent-2-ynyl and hex-1-ynyl.‏ التعبير "مرتبط ب ©" مثل ‎heterocycloalkyl’‏ مرتبط ب ©"؛ يعني ‎heterocycloalkyl 4c sana‏ ترتبط عن طريق ذرة كربون حلقية. © التعبير 'مرتبط ب ‎¢'N‏ مثل ‎heterocycloalkyl'‏ مرتبط ب ‎¢'N‏ يعني مجموعة ‎heterocycloalkyl‏ ترتبط عن طريق ذرة ‎nitrogen‏ حلقية ‎ring nitrogen atom‏ التعبير "ملح مقبول صيد لانياً ‎Pharmaceutically acceptable salt‏ " يعني ملح يمكن تحمله فسيولوجياً ومن حيث السمية ويحتوي؛ على نحو ملائم على أملاح إضافة قاعدية مقبولة صيدلائياً وأملاح إضافة حمضية مقبولة صيدلانياً. على سبيل المثال () عندما يحتوي مركب ‎Ne‏ الاختراع على مجموعة حمضية واحدة أو أكثر ‎٠‏ على سبيل المثال مجموعات ‎carboxy‏ وتحتوي أملاح الإضافة القاعدية المقبولة صيدلانياً والتي يمكن أن تتكون على ‎sodium, potassium,‏ ‎calcium, magnesium and ammonium salts‏ أو أملاح مع أحماض عضوية ‎organic amines‏ ¢ مثل ‎diethylamine, N-methyl-glucamine, diethanolamine or amino acids‏ وأحماض ‎amine‏ ‏(على سبيل المثال ‎(lysine‏ وما شا به ذلك؛ ‎Lexie (ii)‏ يحتوي مركب الاختراع على مجموعة ‎VO‏ قاعدية؛ مثل مجموعة ‎amine‏ ؛ وتحتوي أملاح الإضافة الحمضية المقبولة صيدلانياً والتي يمكن تكوينها على : ‎hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, citrates, lactates, tartrates,‏ ‎mesylates, tosylates, benzenesulfonates, maleates, fumarates, xinafoates, p-‏ ‎acetamidobenzoates, succinates, ascorbates, oleates, bisulfates ٠»‏ ‎Ye‏ وما شا به ذلك. ‎YAAY‏

— ‏اا‎ — ‏تحتوي الأملاح المقبولة صيدلانياً على أملاح أحماض عضوية مقبولة‎ all ‏في أحد‎ ‏في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصرء‎ Le ‏10016ل؛‎ carboxylic ‏صيدلانيا وبخاصة أحماض‎ : ‏على‎ ‎acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate (besylate), benzoate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, camsylate, citrate, p-chlorobenzenesulfonate, 8 cyclopentate, 2,5-dichlorobesylate, digluconate, edisylate, esylate, fumarate, formate, gluconate, glucoheptanoate, glutamate, glutarate, glycerophosphate, glycolate, heptanoate, hexanoate, hippurate, 2-hydroxyethane sulfonate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, malonate, mandelate, methanesulfonate, 2- naphthalenesulfonate, napsylate, nicotinate, orotate, oxalate, pantothenate, pamoate, ٠١ pamoic, pectinate, 3-phenylpropionate, pivalate, propionate, pivalate, saccharin, salicylate, stearate, succinate, tartrate, trans-cinnamate, trifluoroacetate, xinafoate, xylate (p-xylene-2-sulfonic acid), undecanoate; and of inorganic acids such as hydrobromide, hydrochloride, hydroiodide, sulphate, bisulfate, phosphate, nitrate, hemisulfate, thiocyanate, persulfate, phosphoric and Vo sulfonic acids. ‏يمكن استخدام الأملاح غير المقبولة صيدلانيا كمركبات وسيطة.‎ hemisulfate ‏أملاح‎ «Bll ‏أنصاف الأملاح من الأحماض والقواعد يمكن تكويتها؛ على سبيل‎ .hemicalcium

‎VY. =‏ — لمراجعة الأملاح المناسبة؛ أنظر : ‎"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and‏ ‎Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)‏ التعبير 'عقار أولي ‎ads" Prodrug‏ إلى مركب يتحول في الكائن الحي عن طريق الأيض (على © سبيل المثال بالتحلل المائي ‎hydrolysis‏ ¢ الاختزال ‎reduction‏ أو الأكسدة ‎oxidation‏ ) إلى مركب الاختراع. ويتم وصف مجموعات مناسبة لتكوين عقاقير أولية في : ‎“The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561- 585 (2003) and in F.

I.‏ ‎Leinweber, Drug Metab.

Res., 18, 379. (1987).‏ يمكن أن تكون مركبات الاختراع في كل من الصور غير المذابة والمذابة. يتم إستخدام التعبير ‎Ye‏ "ذوابات" هنا لوصف معقد ‎HI‏ يشتمل على مركب الاختراع وكمية متكافئة العناصسر من جزيء مذيب مقبول صيدلانياً واحد أو أكثر ؛» على سبيل المثال؛ ‎ethanol‏ يتم استخدام التعبير ‎Lexie " hydrate’‏ يكون المذيب هو الماء. تواجد مركبات الاختراع الحالي في صورة هندسية؛ ضوئية؛ تشاكلية مزدوجة التجاسم وصنوية واحدة أو أكثر ‎٠‏ بما في ذلك وليس على سبيل الحصر الصور ‎«cis trans‏ الصور 12و27 ‎VO‏ الصور 8 و2 و7650 ؛ الصور ‎keto-, enol‏ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ تحتوي الإشارة إلى مركب خاص على كل تلك صور ‎Les isomeric‏ في ذلك المخاليط الراسيمية 86016 من ذلك وغيرها. على نحو ملام ‎(Say‏ فصل تلك ‎isomeric‏ عن خلائطها باستخدام طرق معروفة تتم مواءمتها (على سبيل المثال تقنيات كروماتوجرافية وتقنيات ‎sale)‏ تبلر ‎recrystallisation‏ ). على ‎YAAY‏

‎7١ -‏ نحو ملائم» ‎(Say‏ تحضير تلك ‎isomeric‏ عن طريق مواءمة طرق معروفة (على سبيل المثال تخليق غير متمائل ‎asymmetric synthesis‏ ). يدرك ذوو الخبرة أن مركبات الاختراع يمكن تحضيرها؛ بأسلوب ‎(Cig re‏ بطرق مختلفة. وتعتبر الطرق التالية لأغراض التوضيح فقط لبعض الطرق التي يمكن استخدامها لتخلبق © مركبات لها الصيغة ‎(I)‏ ‎rR?‏ ‏مخ 8 0 ‎RY N 5‏ ‎TCL‏ ‎R 2 0‏ اج ‎tly‏ على ذلك؛ يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك والتي تشتمل على تفعيل مركب له الصيغة ‎(II)‏ حيث ‎RI‏ 2ع ‎R3‏ قال ‎R6‏ ‏و87 تكون كما تم تحديد ذلك في عنصر الحماية ( ‎Lis )١‏ هي مجموعة تاركة؛ نمطياً ‎chalogen‏ ‎٠١‏ تنفيذ واحد أو أكثر مما يلي: ‎(i)‏ تحويل المركب إلى مركب آخر له ‎f(D Ball‏ ‎Gif)‏ تكوين أملاح مقبولة صيدلانياً للمركب. 3 نبا ‎R‏ 0 6 ا ب ‎R’ 520‏ ‎R 1‏ ‎YAAY‏

تفعيل الموضع 05 في حلقة ‎2(1H)-pyrazinone‏ لمركب له الصيغة ‎(dD)‏ يمكن أن يتضمن صيغة الرابطة ‎CS «C-N «C-C C-H‏ أو ‎.C-0‏ يمكن تحفيز التفاعل بفلز انتقالي مثل ‎«palladium‏ أو نحاس ويجري تقليديا في مذيب عضوي ‎Jia organic solvent‏ : ‎N-methylpyrrolidin-2-one, tetrahydrofuran, 1 ,4-dioxane, methanol, ethanol, ethyl‏ ‎acetate, ~~ N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, 1 ,2-dimethoxyethane ©‏ واختيارياً في وجود قاعدة ملائمة مثل : ‎triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate,‏ ‎cesium carbonate, potassium phosphate, sodium fert-butoxide‏ ¢ وعند درجة حرارة في الحدود على سبيل المثال من صفر إلى 700 م. في تفاعلات نزع ‎chydrogen‏ يمكن استخدام ‎Judge ٠‏ اختزال ‎Jw‏ غاز ‎«formic acid <ammonium formate ¢sodium formate chydrogen‏ ‎or 1,4-cyclohexadiene )‏ -1,3. وبشكل نمطي؛ عندما تكون ‎R4‏ هي 11 ‎ammonium formate‏ في ‎ethanol‏ في وجود ‎-N N,N-diisopropylethylamine‏ وبشكل بديل؛ يمكن تحضير مركب له الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانيا ‎deli‏ مركب له الصيغة (111) حيث ‎WI‏ تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المثال ‎acyloxy «alkoxy ¢hydroxyl‏ ‎١٠‏ أو ‎(halogen‏ مع مركب له الصيغة ‎(IV)‏ ‎rR?‏ ‏3 ‎R Ay‏ 0 ميا ‎Ww‏ ‏6 ‎RN N H‏ 0 2 1 ‎R (II) rR" 1v)‏ ‎YAAY‏

وبشكل نمطي » إذا كان المركب ‎(II)‏ في صورة ‎ester‏ مقثل ‎ethyl ester s methyl‏ ¢ يمكن إجراء التفاعل بمعالجة مركب له الصيغة ‎(IT)‏ مع مركب له الصيغة ‎(IV)‏ في وجود ‎organomagnesium halide‏ عضوي؛ بشكل نمطي ‎iso-propylmagnesium chloride‏ أو ‎cyclopentylmagnesium bromide‏ « أى ‎trialkylaluminium‏ في مذيب لا مائي مناسب مثل ‎ang ,2-dimethoxyethane « 1,4-dioxane, toluene « tetrahydrofuran ¢ diethyl ether ©‏ حرارة في الحدود على سبيل المثال من ‎VA=‏ م إلى درجة الحرارة المحيطة ‎Y0)‏ م). بشكل بديل؛ يمكن إجراء التفاعل ‎(I)‏ و(77) تحت ظروف حرارية في مذيب أو مخفف عضوي مناسب؛ على سبيل المثال : ض ‎tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1 ,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide,‏ , ‎N N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one ٠‏ عند درجة حرارة مرتفعة» على سبيل المثال في الحدود من ‎١١ dE‏ م. في الحالة التي تكون فيها ‎WI‏ هي ‎«OH‏ يمكن أن يحول ‎carboxylic acid‏ أولاً إلى ‎acid halide‏ بالمعالجة به اليد ‎oxalyl halide‏ عند ‎da‏ حرارة بين -#أم و8 م في مذيب خامل ‎inert‏ ‎solvent‏ مثل ‎dichloromethane‏ وبشكل نمطي يتم بالتالي معالجة ‎acid halide‏ باستخدام ‎amine‏ ‎١‏ الصيغة ‎(AV)‏ مذيب خامل ‎inert solvent‏ مثل ‎dichloromethane‏ في وجود قاعدة غير آلفة للنواة مثل ‎N N, N-diisopropylethylamine or triethylamine‏ ؛ ‎«ff‏ عندما تكون ‎W1‏ هي 011؛ يمكن أن يحول ‎YJ carboxylic acid‏ إلى مشتق تفاعلي مناسب آخر له الصيغة (111)؛ على سبيل المثال؛ ‎anhydride‏ مخلوط؛ على سبيل المثال ‎anhydride‏ مشكل بتفاعل الحمض ‎chloroformate 4‏ مثل ‎ester «isobutyl chloroformate‏ + مشكل بتفاعل ‎alcohol‏ في وجود ‎Yo‏ حمض أو قاعدة؛ ‎ester‏ فعال» على سبيل المثال ‎ester‏ مشكل بتفاعل الحمض مع ‎phenol‏ مثل ‎YAAY‏

‎Vt 0‏ - ‎pentafluorophenol‏ « مع ‎pentafluorophenyl trifluoroacetate (fic ester‏ « أو ‎alcohol‏ مثل ‎N‏ ‎N-hydroxybenzotriazole‏ ؛ أو يمكن تفاعل الحمض الذي له الصيغة (111؛ ‎(WI = OH‏ مع ‎amine‏ له الصيغة ‎(IV)‏ في وجود عامل إقران ‎amide‏ مثل ‎dicyclohexylcarbodiimide‏ ¢ ‎Pybop (benzotriazole-1 -yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate), 1-‏ ‎ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)carbodiimide, HATU (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-- ©‏ ‎,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphate methanaminium) or PyBroP (bromo-‏ 1,1 ‎tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate).‏ إذا كان المركب ‎(II)‏ في صورة حمض؛ يمكن تحضير تلك المركبات بالتحلل المائي ‎hydrolysis‏ ‏ل ‎ester‏ مناسب تحت ظروف قاعدية (على سبيل المثال المعالجة باستخدام ‎lithium hydroxide‏ ‎٠‏ في ‎methanol Jada‏ - ماء) ‎٠‏ تحلل ب ‎hydrogen‏ (على سبيل المثال معالجة ب ‎hydrogen‏ في مذيب مناسب في وجود ‎palladium‏ على فحم) أو حمضية (على سبيل المثال المعالجة باستخدام ‎HBr 8‏ أو ‎(trifluoroacetic acid‏ . يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(IT)‏ من مركب له الصيغة ‎(V)‏ حيث ‎WI‏ تمثل مجموعة تاركة (على سبيل المثال ‎«(halogen i acyloxy «alkoxy ¢ hydroxyl‏ وتكون ‎R55 183 «R2 RI‏ كما 6 5 تحديدها في الصيغة () و11 هي مجموعة تاركة؛ نمطياً ‎halogen‏ باستخدام الطرق الموصوفة لتحضير مركب له الصيغة )1( من مركب له الصيغة ‎HD)‏ ‎L‏ ‏ا , ‎Ww x N OR‏ ‎R? 0‏ ‎v)‏ 8 ‎YAAY‏

وبشكل إضافي؛ يمكن بشكل تقليدي تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ من مركب الصيغة ‎(V)‏ حيث ‎WI‏ تمثل مجموعة ال ‎alkoxy‏ وتكون ‎RS 83 82 (RI‏ و11 كما تم تحديدها عاليه؛ باستخدام طرق موصوفة في تحضير مركب له الصيغة (1) من مركب له الصيغة ‎HID)‏ ‎L‏ ‏ل , 2( :0 0ل 0 2 ‎(VI) “RE vn‏ أ © يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(V)‏ بشكل تقليدي من مركب الصيغة ‎(VD)‏ حيث 1.1 ‎L25‏ هي مجموعات تاركة؛ بشكل نمطي ‎R2 «RI <hydrogen‏ و83 تكون كما تم تحديدها عاليه ‎Wis‏ ‏في مجموعة ‎alkoxy‏ بعمل استبدال عطري آلف للنواة اختياري بالمجموعة التاركة 12 باستبدالات آلفة للنواة متنوعة لها الصيغة ‎(VII)‏ حيث 7 تمثل ‎hydrogen‏ (على سبيل المثال؛ في ‎(amines, anilines, alcohols, phenols, thioalcohols, thiophenols‏ أو فلز (على سبيل المثال ‎(cyanides, Grignard reagents ٠‏ . يمكن إجراء التفاعل في مذيب عضري ‎organic solvent‏ مناسب مثل : ‎N-methylpyrrolidin-2-one, tetrahydrofuran, 1 ,4-dioxane, methanol, ethanol, ethyl acetate,‏ ‎N N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1 ,2-dimethoxyethane‏ وبشكل اختياري في وجود قاعدة ملائمة مثل : ‎N, N-diisopropylethylamine, 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0Jundec-7-ene ٠ triethylamine Yo‏ ‎cesium carbonate, sodium fert- «potassium carbonate «sodium carbonate «(DBU)‏ ‎butoxide, sodium hydride.‏ ‎YAAY‏

في النطاق؛ على سبيل ‎JB‏ من ‎VAS‏ إلى 700 م؛ وبشكل أكثر ملائمة عند درجة الحرارة المحيطة (75أم). في الحالة التي فيها ‎RS‏ هي ‎(CRI4RISMNRI6R1T‏ حيث ‎RIS (R14‏ ‎R175 R16‏ تكون كما ثم تحديدها في عنصر الحماية ) ‎١‏ و( - صفر؛ ويثم بشكل نمطي إجراء التفاعل في ‎tetrahydrofuran‏ ودرجة الحرارة المحيطة أو درجة حرارة مرتفعة في وجود ‎amine ©‏ ثلاثي ‎N,N-diisopropylethylamine (fi‏ كذلك فإن مركبات الصيغة ‎(V)‏ حيث ‎RS‏ هي ‎alkynyl «alkenyl <heteroaryl caryl‏ 6+ حيث 816 تكون كما تم تحديدها في عنصر الحماية (١)؛‏ يمكن تحضيرها في تفاعلات إقران متبادل محفزة بفلز انتقالي (على سبيل المثال تفاعلات إقران ‎Suzuki, Negishi,‏ ‎(Kumada, Stille, Sonogashira, Hiyama or Heck‏ من المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ والصيغة ‎(ester 5 boronic acids «alkynes alkenes Jw (VII) ٠‏ ذلك» ‎.stannanes and silanes‏ يمكن تحضير التفاعل في مذيب عضوي ‎Jw organic solvent‏ : ‎N-methylpyrrolidin-2-one, tetrahydrofuran, 1 ,4-dioxane, methanol, ethanol, ethyl acetate,‏ ‎N, N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, 1 ,2-dimethoxyethane‏ في وجود قاعدة ملائمة مثل : ‎triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, Yo‏ ‎cesium carbonate, potassium phosphate, sodium tert-butoxide, sodium hydride‏ وعند درجة حرارة في نطاق على سبيل المثال من صفر إلى ‎Yoo‏ م ‎YAAY‏

‎yy —‏ - في طريقة أخرى؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VI)‏ من مركب له الصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎RI‏ ‏2 و83 تكون كما تم تحديدها عاليه ‎Wis‏ في مجموعة ‎calkoxy‏ بالمعالجة بعوامل هلجنة مناسبة؛ ‎N-halosuccinimide (fie‏ في وجود قاعدة مثل ‎N,N-dimethylformamide‏ ‎RY‏ اليم ‎R? r?©‏ ‎R' (VII) R! (IX)‏ © يتم بشكل ملائم تحضير مركبات الصيغة ‎(VI)‏ بمعالجة مركب الصيغة ‎(VID)‏ أو ملحه؛ حيث ‎(RI‏ 82 83 تكون كما تم تحديدها عاليه و1171 هي مجموعة ‎alkoxy‏ باستخدام ‎oxalyl‏ ‎chloride‏ المناظرة مثل ‎oxalyl halides‏ أو ‎oxalyl chloride‏ في مذيب مناسب مثل 1517 ‎dimethylformamide, chlorobenzene, dichlorobenzene, chloroform‏ بشكل اختياري في وجود ملح مناسب ‎tetracthylammonium bromide Jie‏ وعند درجة حرارة في النطاق». على ‎٠‏ سبيل المثال؛ من ؟ إلى ‎Yoo‏ م. بشكل نمطيء يتم ‎of ja)‏ التفاعل باستخدام ‎oxalyl bromide‏ في ‎1,2-dichlorobenzene‏ عند ‎٠٠١‏ م 0 ‎W NH,‏ ‎Tees‏ ‎R 00 [1 xn 9٠9 (xm‏ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎«(VII‏ حيث ‎R35 R2 RI‏ تكون كما تم تحديدها عاليه ‎Wis‏ ‏هي مجموعة ‎alkoxy‏ بشكل ملائم بمعالجة مركب الصيغة ‎(X)‏ أو ملحه؛ باستخدام مركب له ‎٠٠‏ الصيغة ‎(XI)‏ حيث 13 هي مجموعة تاركة؛ نمطياً ‎chydrogen‏ وتكون كما تم تحديدها عاليه. يمكن إجراء التفاعل في وجود قاعدة غير آلفة للنواة؛ مثل ‎N N-diisopropylethylamine,‏ ‎triethylamine, sodium carbonate‏ » في مذيب خامل ‎cinert solvent‏ مثل : ‎YAAY‏

‎YA —‏ - ‎N-methylpyrrolidin-2-one, tetrahydrofuran, 1 ,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, «toluene‏ ‎ethyl acetate.‏ وعند درجة حرارة في الحدود على سبيل المثال : ‎N N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide‏ من صفر إلى ‎Yoo‏ م ‎٠‏ ويفضل في ‎N N-diisopropylethylamine at reflux ~~ ©‏ عند الإرجاع. بشكل بديل؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎(VII)‏ في تفاعل مركب له الصيغة ‎(X)‏ مع مركب الصيغة ‎(XII)‏ حيث ‎R3‏ هي كما تم تحديدها عاليه : ‎sodium cyanide, potassium cyanide or trimethylsilyl cyanide‏ في مذيب مناسب ‎acetic (Jie‏ ‎acid, methanol, ethanol, water, acetone, toluene‏ اختيارياً في وجود ‎Lewis acid‏ مناسب ‎Jie‏ ‎trifluoromethanesulphonic acid ٠‏ عند درجة حرارة في الحدودء على سبيل المثال من صفر إلى ‎aXe‏ والأكثر ملائمة عند درجة الحرارة المحيطة ‎YO)‏ م). ‎NH,‏ ان 0 ‎w' N R® . rR‏ ‎Ao‏ 20 1 ‎R (XIII) 0 (XIV)‏ يمكن أيضاً تحضير مركبات الصيغة ‎(ITT)‏ بشكل ملائم بمعالجة مركب الصيغة ‎(XI)‏ حيث ‎R5 2 (RI‏ هي كما ثم تحديدها عاليه ‎Wis‏ هي مجموعة ‎calkoxy‏ مع مركب له الصيغة ‎Cua (XIV) Vo‏ 83 و1204 هي كما تم تحديدها عاليه في وجود قاعدة في مذيب عضوي ‎organic‏ ‎solvent‏ مناسب ‎.methanol Jw‏ ‎YAAY‏

‎va _‏ - يمكن بشكل ‎Blas‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(IX)‏ حيث ‎RI‏ 82 و1803 هي كما تم تحديدها عاليه ‎Wi‏ هي مجموعة ‎alkoxy‏ أو ‎amine alkyl‏ و بالمعالجة بمركب له الصيغة ‎(XID)‏ مع مركب له الصيغة ‎R3 Cua (XIV)‏ هي ‎H‏ ‎NH,‏ ‎WA i”‏ ‎(XV)‏ 0 © يمكن بشكل ملائم تحضير مركبات الصيغة ‎(XT)‏ من مركب الصيغة ‎(X)‏ ومشتق الحمض ال ‎amine‏ المناظر ‎(XV)‏ حيث ‎RS‏ هي كما تم تحديدها عاليه و1772 همي مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎«alkoxy‏ في تفاعلات إقران ‎amide‏ قياسية باستخدام الطرق الموصوفة لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ من مركب له الصيغة ‎(IID)‏ ‏يمكن بشكل ملاثم تحضير مركبات نصف كيرالية لها الصيغة ‎(VII‏ حيث ‎RS‏ هي ‎(CRI4RISMNRIGRIT ٠‏ وحيث « = ‎R17 «ba‏ = 11 و1816 هي كما تم تحديدها في عنصر الحماية (١)؛‏ من مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ حيث؛ ‎R22 X‏ و1023 تكون كما تم تحديدها في عنصر الحماية ‎)١(‏ بالمعالجة باستخدام حمض مناسب؛ مثل ‎hydrochloric acid‏ أو ‎trifluoroacetic‏ ¢ في ‎cule‏ عضوي ‎methanol Jw « organic solvent‏ وال ‎ethanol‏ 5 -1,4 ‎dioxane/methanol‏ وعند درجة حرارة في الحدودء على سبيل المثال. من صفر م إلى ‎٠٠١‏ م ‘ ‎Vo‏ ومن الملائم أكثر عند درجة الحرارة المحيطة ‎Yo)‏ م). وبشكل نمطي؛ يتم إجراء التفاعل باستخدام ‎hydrogen chloride‏ في ‎1,4-dioxane/methanol‏ عند درجة الحرارة المحيطة ‎Yo)‏ ~( . ويمكن بشكل مناسب مركبات الصيغة ‎R23 3 R22 .7 7 Cua (XVI)‏ تكون كما ثم تحديدها في عنصر الحماية (١)؛‏ بتفاعل مركب له الصيغة ‎(XVID‏ مع مشتق مناسب لمركب الصيغة ‎«(XVID‏ حيث ‎Xs Z‏ هي كما تم تحديدها في عنصر الحماية ‎)١(‏ و14 هي فلز (على سبيل ‎YAAY‏

‎Av —‏ - المثال ‎(magnesium, aluminium, cerium, lithium, indium‏ أو شبه فلز ‎metaloid‏ (مثل ‎(boron‏ ‏في مذيب مناسب» مثل : ‎toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or‏ ‎dichloromethane‏ ‏© وإختيارياً في وجود محفز فلزي ‎metal catalyst‏ مناسب» ‎Jie‏ : ‎toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane or‏ ‎dichloromethane,‏ ‏على سبيل المثال : ‎bis(acetonitrile)[(1 ,2,5,6-n)-1,5-cyclooctadiene]-rhodium, tetrafluoroborate‏ عند درجة ‎٠‏ حرارة في الحدود؛ على سبيل المثال؛ من ‎a VAS‏ إلى ‎٠٠١‏ م. وبشكل نمطي؛ يتم إجراء التفاعل باستخدام عامل ‎Grignard‏ في ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة في النطاق»؛ على سبيل المثال» من سوج م إلى صفر م 2ج 0 ‎R22‏ 0 ‎I R23 1‏ 23ج ‎or So x 1 5 ~ Pn‏ ‎Z (XVI) (XVID)‏ ‎Yo‏ يتم تحضير مركب الصيغة ‎(XVII)‏ حيث ‎R235 R22‏ كما تم تحديدها في عنصر الحماية )1( بشكل ‎Ake‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(XIX)‏ مع ‎sulfinimine‏ مناسب في مذيب مناسب؛ مثل ‎YAAY‏

‎AY —‏ — ‎toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane,‏ ‎dichloromethane,‏ ‏في وجود عامل نزع ماء مناسب» مثل على سبيل المثال ‎copper(I) « titanium(IV) ethoxide‏ ‎sodium(I) sulphate « sulphate‏ وعند درجة حرارة في النطاق؛ على سبيل المثال». من صفر ‎e‏ إلى ‎Yeo‏ م وبشكل ملائم أكثر عند درجة الحرارة المحيطة ) ‎Yo‏ >( . بشكل نمطي يجري التقاعل باستخدام ‎(R)‏ أى ‎2-methyl-2-propanesulfinamide in the presence of (S)‏ ‎titanium(IV)‏ في ‎ethoxide in tetrahydrofuran‏ عند درجة الحرارة المحيطة ‎Yo)‏ »( . ‎M._ RZ‏ ‎X‏ ‏همض م ‎(XVIII) (XIX)‏ المركبات التي لها الصيغة ‎(XIX) «(XV) «(XIV) «(XID «(X) «(X) «(VID (IV)‏ المتاحة ‎٠‏ تجارياً؛ تعرف فيما سبق نشره في هذا المجال؛ أو يمكن تحضيرها باستخدام تقنيات معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. 2 0 0 ‎w! N H, WwW 1 Y‏ ‎R? R2‏ 1 ‎R 00 " xx)‏ يمكن بشكل ملاثم تحضير مركبات الصيغة ‎Cua «(X)‏ 171و112و 3 تكون كما تم تحديدها عاليه (بالتحديد ‎RI‏ = 7 و12 - ‎Wis (Me‏ هي مجموعة ‎alkoxy‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(XX) Ye‏ حيث 7 هي ‎bromo «chloro <hydrogen‏ أو ‎«iodo‏ و7 = ‎nitroso «¢ nitro‏ أو ‎.amino‏ ‏تحتوي عوامل الاختزال ‎reduction‏ النمطية؛ على سبيل المثال غاز ‎ ¢hydrogen‏ 800101710 ‎,4-cyclohexadiene «formic acid «ammonium formate «formate‏ 01 -1,3. بشكل نمطي؛ ‎YAAY‏

— ام يمكن تحفيز التفاعل بفلز انتقالي ‎palladium Jie‏ ويجري بشكل ملائم في مذيب عضوي ‎Jie organic solvent‏ ولكن ليس على سبيل الحصر : ‎toluene, N-methylpyrrolidin-2-one, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol,‏ ‎ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane‏ © واختيارياً في وجود قاعدة ملائمة مثل : ‎triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate,‏ ‎cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide,‏ ‎dic‏ درجة حرارة في الحدود؛ على سبيل المثال من صفر إلى ‎٠00‏ م. ويفضل عندما تكون ‎=Y «Cl = X «OMe = 1 sMe=R24F =RI‏ نيترو فإن التفاعل يجري باستخدام ‎pd/C‏ ‎٠‏ ولإما غاز ‎N,N-diisopropylethylamine or ammonium formate in ethanol [hydrogen‏ عند درجات حرارة بين درجة حرارة الغرفة ‎Avy‏ م . يمكن بشكل ملائم تحضير مركبات الصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎Wl‏ هي ‎alkoxy‏ من ‎WI Cua (XX)‏ هي ‎Lester Jeli OH‏ ويمكن إرجاء ذلك باستخدام مذيب ‎alcohol‏ مثل ‎ethanol si methanol‏ ‎(Caan‏ على سبيل المثال محفزات حمضية. يمكن أن تحتوي تلك الأحماض على ‎sulfuric acid‏ ‎٠‏ أو ‎hydrochloric acid‏ أو عن طريق إضافة كمية زائدة من ‎chlorotrimethylsilane‏ ويمكن أن يتم ذلك عند درجة حرارة تتراوح على سبيل المثال من صفر إلى ‎١٠١‏ م؛ ويفضل في ‎methanol‏ عند درجة حرارة الغرفة باستخدام كميات زائدة من ‎-chlorotrimethylsilane‏

‎AY —‏ — المركبات من ‎(XX) gs‏ حيث ‎WI‏ هي ‎OH‏ و7 = ‎Cl‏ و81 = ‎F‏ و82 = ‎Me‏ تعرف فيما سبق نشره في هذا المجال (مثل 3441788 ‎(DE‏ أو يمكن تحضيرها بطرق معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. يقدم هذا المسار مميزات واضحة مقارنة بما سبق نشره من بدائل والذي يستمر عن طريق أملاح ‎nitroaryl diazonium ©‏ محتملة الانفجار )672-6 ,1960 ‎Chem Soc‏ [). ويدرك ذوو الخبرة في هذا المجال أنه في عمليات الاختراع الحالي يمكن أن تحتاج بعض المجموعات الوظيفية ‎Jie‏ مجموعات ‎carboxy chydroxyl‏ أو ‎amino‏ في عوامل البدء الكيمائية أو المركبات الوسيطة إلى حماية بواسطة مجموعات حماية. بالتالي؛ يمكن أن يتضمن تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ في مرحلة معينة الحماية باستخدام واحدة أو أكثر من المجموعات الحاملة أو ‎٠‏ نزعها. يتم وصف الحماية ونزع الحماية عن المجموعات الوظيفية في : ‎"Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W.

Greene and P.G.M.

Wuts,‏ ‎Wiley-Interscience (1991) and ‘Protecting Groups’, P.J.

Kocienski, Georg Thieme‏ ‎Verlag (1994).‏ يمكن تحويل مركبات الصيغة )1( إلى ملح مقبول صيدلانياً باستخدام طرق تقليدية. ‎Ye‏ لمركبات الاختراع الحالي فعالية كعوامل صيدلانية. وبشكل محدد كمثبطات إنزيم ‎‘kinase p38‏ وتحتوي الأمراض والحالات التي يمكن علاجها بالمركبات على ما يلي: القناة التنفسية: أمراض إنسداد الممرات الهوائية وتشمل : الربو ‎asthma‏ ويشمل الربو الشعبي ‎bronchial‏ ؛ والتحساسي ‎allergic‏ ؛ وداخلي المنشأ ‎intrinsic‏ ¢ وخارجي ‎extrinsic Lia‏ « ‎fal‏ عن ممارسة التدريبات الرياضية؛ والناشئ عن تعاطي عقاقير (بما في ذلك ما ينشأ عن ‎YAAY‏

‎At —‏ - ‎aspirin‏ وعقاقير ‎(NSAID‏ المتقطع والدائم وبجميع درجات الشدة؛ والربو الناشئ عن الغبار والمسببات الأخرى لفرط ردود أفعال الممرات ‎(A) sed‏ ومرض الإنسداد الرئوي المزمن ‎¢chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ والتهاب الشعب ‎bronchitis‏ ويشمل ‎led‏ ‏الشعب المعدي ‎infectious‏ وبسبب الكرات البيضاء الآلفة لصبغ الإيوزين ‎eosinophilic‏ ‎bronchitis ©‏ ؛ وانتفاخ الرئة ‎emphysema‏ ؛ وتوسع القصبات ‎bronchiectasis‏ ؛ والتليف الكيسي ‎cystic fibrosis‏ ¢ واللحمائية ‎sarcoidosis‏ ؛ والتهاب الحويصلات الهوائية والأمراض ذات الصلة ‎farmer’s lung and related diseases‏ ؛ والالتهاب الرئشوي بسبب فرط الحساسية ‎hypersensitivity pneumonitis‏ ¢ وثليف الرئة ‎lung fibrosis‏ بما فيها التهاب الحويصلات الهوائية المسبب للتليف مجهولة المنشأء والالتهاب الرئوي البيني غير معروف المنشاًء والتليف ‎٠‏ الذي يعقد العلاج المضاد ‎said‏ الأورام الحديثة؛ والإصابات المزمنة وتشمل السل ‎tuberculosis‏ ¢ وداء الرشاشيات ‎lila)! saspergillosis‏ الفطرية ‎fungal infections‏ الأخرى. ومضاعفات زرع الرئة ‎complications of lung transplantation‏ ¢ والاضطرابات الوعائية والناشئة عن الجلطات في الجهاز الوعائي للرئة؛ وارتفاع الضغط الرئوي ‎pulmonary hypertension‏ « والفعالية المضادة للسعال ‎antitussive activity‏ وتشمل علاج السعال المزمن المصحوب بحالات ‎٠‏ التهابية وإفرازية للممرات الهوائية؛ والسعال دوائي المنشاً؛ والتهاب الأنف الحاد والمزمن ‎acute‏ ‎and chronic rhinitis‏ ويشمل التهاب الأنف دوائي المنشاً ‎rhinitis medicamentosa‏ ¢ التهاب الأنف الحركي الوعائي ‎vasomotor rhinitis‏ ؛ والتهاب الأنف التحساسي الدائم والموسمى ‎perennial and seasonal allergic rhinitis‏ بما فيها التهاب الأنف العصبي (حمى القش ‎hay‏ ‎«(fever‏ وداء ‎nasal polyposis‏ » والأصابات الفيروسية الحادة وتشمل البرد العادي؛ والعدوى ‎Yo‏ بسبب فيروس المدمج الخلوي التنفسي؛ والأنفلونزا ‎«influenza‏ والفيروسي التاجي (ويشمل ‎«(SARS‏ والفيروس الغدي؛ أو التهاب المرئ أليف الإيوسين؛ ‎YAAY‏

- Ao —

العظام والمفاصل ‎bone and joints‏ : التهاب المفاصل ‎arthritis‏ المصحوب أو الذي يشتمل على

التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ / الداء المفصلي العظمي 5 بنوعيهما congenital hip ‏نمو الحرقفة الوراثي‎ jac ‏مثل‎ primary and secondary ‏الابتدائي والثانوي‎

‎٠ dysplasia‏ والتهاب الفقرات العنقية والقطنية ‎cervical and lumbar spondylitis‏ ؛ وألم أسفل

‏© الظهر والرقبة ‎low back and neck pain‏ « والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ‎٠‏ ومرض ‎disease Ji‏ 50118 ؛ وأمراض التهاب الفقرات التي لم يتم تمييزها ؛ والتهاب المفاصل الإنتاني؛ والتهابات المفاصل والعظام الأخرى ذات الصلة بالعدوى ‎infections‏ مثل ‎tuberculosis‏ ¢ وتشمل مرض بوت ‎Potts’ disease‏ ومتلازمة بونسية ‎Poncet’s syndrome‏ « والتهاب الغشاء الزلالي الحاد والمزمن ‎acute and chronic crystal-induced synovitis‏ بسبب

‎٠‏ بلورات الأملاح ويشمل نقرس اليورات ‎urate gout‏ ومرض ترسب بيروفوسفات الكالسيوم ‎calcium pyrophosphate deposition disease‏ والتهاب الوتر المتعلق بأباتيت الكالسيوم ‎calcium‏ ‎apatite related tendon‏ » والتهاب الغشاء الزلالي والكيس الزلالي ‎bursal and synovial‏ ‎inflammation‏ « ومرض ‎disease‏ 12606009 ؛ ومتلازمة سجوجرين الابتدائية والثانوية ‎primary and secondary Sjogren’s syndrome‏ ¢ والتصلب الجهازي ‎systemic sclerosis‏ ‎١‏ وتصلب الجلد المحدود ‎limited scleroderma‏ ¢ والذئبة الحمراء الجهازية ‎systemic lupus‏ ‎erythematosus‏ « ومرض الأنسجة الضامة المختلط ‎mixed connective tissue disease‏ « ومرض الأنسجة الضامة الذي لم يتم تمييزة ‎undifferentiated connective tissue disease‏ « واعتلالات العضلات الالتهابية ‎inflammatory myopathies‏ وتشمل التهاب جلدي ‎(hae‏ ‏والتهاب عضلات متعددة ‎dermatomyositits and polymyositis‏ « وألم عضلات متعددة ‎٠‏ روماتيزمي ‎polymalgia rheumatica‏ ¢ والتهاب المفاصل في الصبيان ‎juvenile arthritis‏ ويشمل التهاب المفاصل مجهولة المنشاً لأي مفصل والمتلازمات المصاحبة لها؛ والحمى الروماتزمية

‎YAAY

‎AY =‏ - ومضاعفاتها الجهازية ‎rheumatic fever and its systemic complications‏ ¢ والتهابات الأوعية ‎vasculitides‏ وتشمل التهاب شرايين ‎LAY‏ العملاقة ‎giant cell arteritis‏ ؛ والتهاب شرايين تاكاياسو ‎arteritis‏ 716878508 ومتلازمة شرج = ستزاوس ‎Churg-Strauss syndrome‏ ¢ وعقدة التهاب الشرايين المتعددة ‎polyarteritis nodosa‏ ؛ والتهاب الشرايين المجهرية ‎microscopic polyarteritis ©‏ والتهاب الأوعية المصحوبة بإصابة فيروسية ‎vasculitides‏ ‎associated with viral infection‏ ¢ وتفاعلات فرط الحساسية ‎hypersensitivity reactions‏ « وأنواع الجلوبيولين الناشئة عن البرد ‎cryoglobulins‏ » وأشباه البروتينات ‎paraproteins‏ « وألم أسفل الظهر ‎back pain‏ 1097 وحمى البحر الأبيض الوراثية ‎Familial Mediterranean fever‏ « ومتلازمة ماكل - وليز ‎Muckle-Wells syndrome‏ ؛ والحمى الأيرلندية الوراثية ‎Familial‏ ‎٠‏ »ع2 ‎Hibernian‏ ¢ ومرض كيكوشي ‎Kikuchi disease‏ وآلام المفاصل بسبب العقاقير ‎drug-‏ ‎induced arthalgias‏ ¢ واعتلالات العضلات ‎-myopathies‏ ‏الألم أو النسيج الضام الذي يعيد بناء الاضطرابات العضلية العظمية بسبب الإصابة أو المسرض (مثل الإصابات الرياضية)؛ والتهابات المفاصل (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي 21600181010 ‎arthritis‏ ¢ أو هشاشة العظام ‎osteoarthritis‏ » أو ‎gout will‏ أو اعتلال ‎Jalil‏ بسبب ‎١١‏ الأملاح ‎٠» (crystal arthropathy‏ وأمراض المفاصل الأخرى (مثل ضمور الغضروف بين الفقرات ‎intervertebral disc degeneration‏ أو ضمور المفصل الصدغي الفكي ‎temporomandibular‏ ‎٠ (joint degeneration‏ ومرض إعادة بناء العظام ‎Jia)‏ هشاشة العظام ‎osteoporosis‏ ¢ أو مرض باجيت ‎«Paget's disease‏ أو تسوس العظام ‎«(osteonecrosis‏ والالتهاب الغضروفي المتعدد ‎polychondritits‏ ؛ وتصلب الجلد ‎scleroderma‏ ¢ والاضطراب المختلط الذي يصيب الأنسجة ‎٠٠‏ الضامة ‎mixed connective tissue disorder‏ » واعتلالات المفاصل والفقرات؛ والمرض حول ‎YAAY‏

— AY — ‏(مثل التهماب ما حول السن‎ spondyloarthropathies or periodontal disease ‏السني‎ ‎¢(periodontitis

الجلد ‎skin‏ : الصدفية ‎psoriasis‏ ¢ والتهاب الجلد التحساسي ‎atopic dermatitis‏ ¢ والتهاب الجلد الناتج عن الملامسة؛ والتهابات الجلد الإكزيمية الأأخرى ‎contact dermatitis or other‏

‎eczematous dermatoses ©‏ ؛ وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر ‎delayed-type‏ ‎hypersensitivity reactions‏ ؛ والتهاب الجلد بسبب بنائي أو ضوثئي ‎phyto- and‏ ‎photodermatitis‏ والتهاب الجلد بسبب السيلان الدهني ‎seborrhoeic dermatitis‏ ¢ والتهاب جلدي شبه حلائي ‎dermatitis herpetiformis‏ » والحزاز المسطح ‎lichen planus‏ » ومرض الحزاز من نوع ‎dlichen sclerosus etatrophica‏ والاعتلال الجلدي الصديدي بسبب الغرغرينا

‎discoid ‏؛ وذئبة حمراء شبه قرصية‎ skin sarcoid ‏؛ ولحمانية الجلد‎ pyoderma gangrenosum ٠ ‏وإنحلال البشرة‎ « pemphigoid ‏والفقعاني‎ ¢ pemphigus ‏والفقاعي‎ ¢ lupus erythematosus

‏الفقاعي 51011058 ‎epidermolysis‏ ؛ والأرتكاريا ‎urticaria‏ ؛ والاستقاء الوعائي ‎angioedema‏ « والتهاب الأوعية ‎vasculitides‏ ؛ والطفح الوردي السام ‎toxic erythemas‏ ¢ وفرط الخلايا الأيوزينوفيلية في الجلد ‎cutaneous eosinophilias‏ ؛ والقراع الجزئي ‎alopecia areata‏ « وصلع ‎Ye‏ الذكور ‎male-pattern baldness‏ ؛ ‎da Dies‏ سويت ‎syndrome‏ 5966178 ؛ ومتلازمة ويبر - كريستيان ‎Weber-Christian syndrome‏ والطفح الوردي متعدد ‎erythema multiforme J gall‏ « والتهاب النسيج الخلالي المؤثر وغير المؤثر ‎both infective and non-infective‏ ¢ والتهاب اللحمة ‎panniculitis‏ » والأورام اللبمفاوية الجلدية ‎cutaneous lymphomas‏ ¢ وسرطان الجلد بخلاف الورم الأسود ‎non-melanoma skin cancer and other dysplastic lesions‏ » والإصابات ‎Yo‏ الأخرى المسببة لسوء النموء والاضطرابات الناشئة عن العقاقير وتشمل الطفح نتيجة تعاطي قار ‎YAAY‏

‎A —‏ - العيون ‎eyes‏ التهاب الجفن ‎blepharitis‏ ¢ والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ ؛ وتشمل التهاب الملتحمة التحساسي الدائم والربيعي ‎perennial and vernal allergic conjunctivitis‏ « والتهاب القزحية 1105 ؛ والتهاب عنبة العين الأمامية والخلفية ‎anterior and posterior uveitis‏ « والتهاب طبقة العين الوعائية 5 » وأمراض مناعة ذاتية ‎autoimmune‏ ¢ واضطرابات التهابية ‎degenerative ©‏ أو ضمورية تؤثر على الشبكية ‎inflammatory disorders affecting the retina‏ « والرمد ‎ophthalmitis‏ ويشمل الرمد السمبثاوي ‎sympathetic ophthalmitis‏ » واللحمانية ‎sarcoidosis‏ ؛ والإصابات وتشمل الفيروسية؛ والفطرية؛ والبكتيرية؛ القناة الهضمية ‎gastrointestinal tract‏ : التهاب اللسان ‎glossitis‏ ؛ والتهاب اللثة ‎gingivitis‏ ؛ والتهاب ما حول السن ‎periodontitis‏ ؛ والتهاب المرئ ‎oesophagitis‏ ؛ ويشمل الارتجاع ‎reflux‏ ‏٠١؛ء‏ والتهاب الأمعاء والمعدة الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية ‎eosinophilic gastro-enteritis,‏ ‎mastocytosis‏ « والأرتيكاريا الملونة ‎mastocytosis‏ « ومرض كرون ‎Crohn’s disease‏ ؛ والتهاب القولون ‎colitis‏ ويشمل التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ « والتهاب الشرج ‎proctitis‏ أو المستقيم ‎pruritis ani‏ ؛ والحكة الشرجية ‎coeliac disease‏ ¢ ومرض جوفي ‎irritable‏ ‎bowel syndrome‏ ؛ ومتلازمة تهيج الأمعاء ‎(food-related allergies‏ والحساسية المتعلقة ‎١‏ بالطعام التي قد تؤثر على أماكن بعيدة عن الأمعاء (مثل الصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ أو التهاب الأنف ‎crhinitis‏ أو الإكزيما ‎¢(eczema‏ ‏باطنية /57007770ه: التهاب الكبد ‎hepatitis‏ ويشمل ‎Cali‏ الكبد ‎autoimmune‏ وتشمع الكبد بسبب المناعة الذاتية ‎alcoholic and viral‏ ؛ أو بسبب ‎«alcohol‏ أو بسبب فيروسي ‎viral‏ ¢ والتهاب المرارة 505؛ والتهاب البنكرياس؛ الحاد والمزمن ‎both acute and chronic‏ ¢ ‎YAAY‏

_ قم - بولية تناسلية ‎genitourinary‏ : التهاب الكلية ‎nephritis‏ مثل التهاب الكلى ‎DY‏ والتهاب كبيبات الكلى ‎interstitial and glomerulonephritis‏ ؛ ومتلازمة الكلى ‎nephrotic syndrome‏ « والتهاب المثانة ‎cystitis‏ ويشمل التهاب المثانة الحاد والمزمن ‎acute and chronic‏ (الخلالي ‎cystitis and Hunner’s ulcer ji da jig « ( interstitial‏ ¢ والتهاب الحالب الحاد والمزمن ؛ ‎acute and chronic urethritis ©‏ والتهاب البروستاتا ‎prostatitis‏ ¢ والتهاب البربخ ‎epididymitis‏ « والتهاب المبيضوالتهاب عنق الرحم ‎oophoritis and salpingitis‏ ¢ والتهاب الفرج والمهبل ‎vulvo-vaginitis‏ ؛ ومرض بيروني ‎Peyronie’s disease‏ »؛ وخلل وظيفة الانتتصاب ‎erectile‏ ‎dysfunction‏ (في كل من الذكور الإناث)؛ رفض الأعضاء المزروعة ‎allograft rejection‏ : وذلك في الحالات الحادة والمزمنة التي تعقب ‎Ve‏ على سبيل المثال زراعة الكلى ‎kidney‏ ؛ أو القلب ‎heart‏ » أو الكبد ‎liver‏ » أو الرئة ‎«lung‏ أو نخاع العظم ‎bone marrow‏ » أو ‎eskin ala‏ أو القرنية ‎cornea‏ أو تعقب نقل الدم أو مرض رفض العائل للعضو المزروع. الجهاز العصبي المركزي: مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ واضطرابات العتة الأخرى ‎other dementing disorders‏ و تشمل : ‎nvCID 5 «CID Vo‏ والنشوائية ‎amyloidosis‏ ؛ والتصلب المتعدد ‎sclerosis‏ 10016ل00؛ ومتلازمات نزع النخاعين ‎demyelinating syndromes‏ الأخرى؛ والتصلب العصيدي المخي ‎cerebral‏ ‎catherosclerosis‏ والتهاب الأوعية ‎vasculitis‏ ؛ والتهاب الشريان الصدغي ‎temporal arteritis‏ ووهن عضلي ‎myasthenia gravis ha‏ « وألم حاد ومزمن ‎Ala) acute and chronic pain‏ متقطع أو مستمر ذو ‎Lite‏ مركزي أو طرفي) يشمل ألم الأحشاءدتدم ‎visceral‏ ؛ والصداع ‎headache ٠١‏ ؛ والصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ وألم العصب الجمجمي الخامس ‎trigeminal‏ ‎YAAY‏

‎neuralgia‏ ¢ وألم الوجه غير النمطي ‎atypical facial pain‏ « وألم العظام والمفاصل ‎joint and‏ ‎bone pain‏ « والألم الناتج عن السرطان وتفشي الأورام ‎pain arising from cancer and tumor‏ ‎«invasion‏ ومتلازمات الألم بسبب مرض الأعصاب وتشمل أمراض الأعصاب المصاحبة لمرض السكر ‎diabetic‏ ؛ وبعد الإصابة بالحلاء؛ والمصاحبة لفيروس ‎HIV‏ واللحمانية © العصبية؛ ومضاعفات الجهاز العصبي المركزي والطفري المصاحبة للشاخصة الخبيشة؛ أو المعدية؛ أو المتعلقة بالمناعة الذاتية؛ اضطرابات مناعة ذاتية وحساسية أخرى تشمل التهاب هاشيموتو للغدة الدرقية ‎Hashimoto’s‏ ‏05" » ومرض جرافيس ‎Graves’ disease‏ » ومرض أديسون ‎Addison’s disease‏ « ومرض السكرء؛ وفرفرية ذاتية ‎La Sal‏ بسبب نقص الصفئح الدموية ‎idiopathic‏ ‎thrombocytopaenic purpura»‏ ؛ والتهاب الصفاق الناتج عن تكاثر الخلايا الحمضية ‎eosinophilic fasciitis‏ ¢ ومتلازمة فرط ‎hyper-IgE syndrome‏ ؛ ومتلازمة مضادة للدهون المفسفرة ‎antiphospholipid syndrome‏ ¢ اضطرابات أخرى مع مكون التهاب أو مناعي ذاتي؛ تشمل متلازمة نقص المناعة المكتسبة ‎acquired immune deficiency syndrome (AIDS)‏ ¢ والجذام ‎leprosy‏ ؛ ومتلازمة سيزاري ‎Sezary syndrome ٠‏ ¢ ومتلازمات صواحب ‎paraneoplastic syndromes a) sll‏ ¢ قلب وعائية ‎lal : cardiovascular‏ عصيدي يؤثر على الدورة التاجية والطرفية ‎affecting‏ ‎the coronary and peripheral circulation‏ ¢ والتهاب التأمور ‎pericarditis‏ والتهاب عضلة القلب ‎«myocarditis‏ وداء عضلة القلب بسبب الالتهاب أو المناعة الذاتية ‎inflammatory and‏ ‎auto-immune cardiomyopathies‏ ويشمل لحمانية عضلة القلب ‎myocardial sarcoid‏ « ‎٠‏ وإصابات ‎Bale)‏ الإرواء بسبب ‎AB‏ الدم الموضعية ¢ ‎al gill g‏ بطانة القلب ‎endocarditis‏ ¢ ‎YAAY‏

‎ay -‏ - والتهاب الصمام ‎valvulitis‏ » والتهاب الأورطي ‎aortitis‏ ويشمل المعدي (مثل بسبب الإصابة بالزهري ‎«(syphilitic‏ والتهابات الأوعية ‎vasculitides‏ ؛ واضطرابات الأوردة القريبة والطرفية ‎disorders of the proximal and peripheral veins‏ وتشمل التهاب الوريد ‎intravenous‏ ‏والجلطة؛ وتشمل جلطة الأوردة العميقة ومضاعفات دوالي الأوردة ‎deep vein thrombosis and‏ ‎complications of varicose veins ©‏ ¢ الأورام ‎ze : oncology‏ السرطانات الشائعة وتشمل أورام البروستاتا ‎prostate‏ ؛ والثشدي ‎lung 45) 5 « breast‏ والمبيض ‎ovarian‏ ¢ والبنكرياس ‎pancreatic‏ ¢ والأمعاء؛ والقولون ‎bowel‏ ‎and colon‏ والمعدة ‎stomach‏ ؛ والجلد ‎eskin‏ والمخ؛ وأنواع الأمراض الخبيثة التي تؤثر على نخاع العظام ‎tumors and malignancies affecting the bone marrow‏ 0 (وتشمل سرطانات ‎٠‏ الدم ‎٠ (leukaemias‏ وأنظمة التكاثر اللمفية ‎lymphoproliferative systems‏ مثل الأورام الليمفاوية من نوع هودجكين أو من غير نوع مودجكين ‎Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphoma‏ « وتشمل الوقاية من أو علاج مرض متفشي وانتكاسات الأورام؛ ومتلازمة صواحب الأورام الناشئة؛ القناة الهيضمية: مرض جوفي ‎Coeliac disease‏ ؛ والتهاب الشرج أو المستقيم؛ والتهاب المعدة ‎Ve‏ والأمعاء الناتج عن تكاثر ‎LAY‏ الحمضية؛ والأرتيكاريا ‎Ail‏ ومرض كرون؛ ‎Sells‏ ‏القولون التقرحيء والتهاب القولون غير المحدد واضطراب تهيج الأمعاء؛ ومتلازمة تهيج الأمعاء؛ والإسهال غير الالتهابي؛ وأنواع الحساسية المتعلقة بالطعام التي تؤثر على أماكن بعيدة عن الأمعاء مثل الصداع النصفي؛ والتهاب الأنف؛ والإكزيما 26012ه». طبقاً لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي أيضاً مركباً له الصيغة (؛ ‎(ID) «(IC) «(IB) «(IA)‏ أر ‎(IE)‏ ‎Ye‏ كما تم تحديد ذلك عاليه؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ للاستخدام كعلاج. ‎YAAY‏

‎ay _‏ — في سمة أخرى؛ يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة ‎(ID) «(IC) «(IB) «(IA) (I)‏ أو ‎(IE)‏ كما تم تحديد ذلك عاليه؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً في تصنيع دواء يستخدم للعلاج. في سياق الوصف الكامل الحالي؛ يحتوي التعبير "علاج ‎therapy‏ " أيضاً على "لوقاية ‎prophylaxis‏ ما لم تكن هناك إشارات واضحة على العكس. ويجب أيضاً تفسير التعبيرات حت ‎NL!‏ 5 " و'وقائي" على هذا التحو : توفر سمة أخرى للاختراع طريقة لعلاج حالة مرضية في ثديي يعاني من أو معرض لمخاطر الإصابة بالمرض المذكور» والتي تشتمل على إعطاء الثديي الذي هو في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ‎(ID) «(IC) «(IB) (IA) «(T)‏ أو ‎(IE)‏ كما تم وصفها هنا من قبل؛ أو ملح مقبول ‎٠‏ صيدلانياً من ذلك. يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة 0 (08؛ ‎(ID) «(IC) «(IB)‏ أو ‎(IE)‏ كما تم تحديد ذلك عاليه؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً في تصنيع دواء يستخدم لعلاج مرض انسداد الرئة المزمن ‎COPD (fiw) (COPD)‏ غير العكوس). يوفر الاختراع الحالي أيضاً مركباً له الصيغة (0؛ ‎(ID) «(IC) «(IB) «(IA)‏ أو ‎(IE)‏ كما تم تحديد ‎٠‏ ذلك عاليه؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً لعلاج ‎.COPD‏ ‏يوفر الاختراع الحالي استخداماً لمركب له الصيغة (0؛ ‎(ID) «(IC) «(IB) «(1A)‏ أو ‎(IB)‏ كما تم تحديد ذلك عاليه؛ أو ‎dale‏ المقبول صيدلانياً في تصنيع دواء يستخدم في علاج الربو ‎asthma‏ ‎YAAY‏

‎ar -‏ _ يوفر الاختراع الحالي ‎Lind‏ مركباً له الصيغة )](« ‎(ID) «(IC) «(IB) «(IA)‏ أو ‎(IB)‏ كما تم تحديد ذلك عاليه؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً لعلاج الربو ‎asthma‏ ‏يوفر الاختراع الحالي ‎Lif‏ طريقة لعلاج مرض انسداد الرئة المزمن ‎(COPD)‏ (مثل ‎COPD‏ ‏غير عكوس)؛ في حيوان من ذوي الدم الحارء مثل الإنسان؛ والتي تشتمل على إعطاء ‎i‏ ‏5 الذي هو في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة ‎«(IB) «(IA) «(I)‏ (10؛ ‎(ID)‏ أو ‎(IB)‏ كما تم وصفها هنا من قبل؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك. يوفر الاختراع الحالي أيضاً طريقة لعلاج الربو في حيوان من ذوي الدم الحار؛ مثل الإنسان؛ والتي تشتمل على إعطاء الثديي الذي هو في حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (0؛ ‎«(IB) «(IA)‏ (©0؛ ‎(ID)‏ أو ‎(IE)‏ كما تم وصفها هنا من قبل؛ أو ملح مقبول ‎Ve‏ صيدلانياً من ذلك. لاستخدام مركب الاختراع للعلاج الدوائي لحيوان من ذوي الدم ‎lal‏ مثل الإنسان؛ تتم صياغة المكون المذكور بشكل طبيعي طبقاً للممارسة الصيدلانية القياسية لتركيبية صيدلانية. بالتالي فإن الاختراع الحالي في سمة أخرى له يوفر تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع كما تم تحديده هنا عاليه ومادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مخففة ‎diluent‏ أر ‎carrier ls‏ ‎Vo‏ مقبولة صيدلانياً. وفي سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير التركيبة المذكورة؛ والتي تشتمل على خلط مكون فعال مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. اعتماداً على طريقة الإعطاء سوف تشتمل التركيبة الصيدلانية؛ على سبيل المثال من 0.06 إلى 7959 بالوزن (نسبة مئوية بالوزن)؛ على سبيل المثال من 00 إلى 788 بالوزن؛ مثل ‎١١‏ إلى 770 بالوزن؛ على سبيل المثال من ‎١,١‏ إلى ‎75٠0‏ بالوزن من المكون الفعال؛ حيث تكون كل النسب ‎Ye‏ _الوزنية على أساس التركيبة الكلية. ‎YAAY‏

يمكن إعطاء التركيبات الصيدلائية للاختراع الحالي بأسلوب قياسي لحالة مرضية يرجعمى علاجهاء على سبيل المثال موضعياً (مثل بالرئة ‎Tung‏ و/أو المسالك الهوائية ‎airways‏ أو على الجلد ‎(skin‏ بالفم ‎oral‏ « في المستقيم أو عن غير طريق القناة الهضمية. لهذه الأععراض تتم صياغة مركبات الاختراع ‎Jad‏ بطرق معروفة في هذا المجال في صورة؛ على سبيل ‎(Jaa)‏ ‎٠‏ أيروسولات؛ صيغ مسحوق جاف؛ أقراص؛ كبسولات؛ أشربة ‎syrups‏ ؛ مساحيق ‎powders‏ ¢ حبيبات ‎granules‏ ؛ محاليل أو معلقات مائية أو زيتية ؛ مستحلبات ‎aqueous or oily solutions or‏ ‎suspensions‏ (دهون) ‎٠‏ مساحيق قابلة للتشتت؛ تحاميل؛ مراهم؛ كريمات؛ قطرات ومحاليل أو معلقات مائية أو زيتية قابلة للحقن. التركيبة الصيدلائية المناسبة للاختراع ‎Jal‏ هي تلك الملائمة للإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ ‎٠‏ في وحدة جرعة من؛ على سبيل المثال قرص أو كبسولة؛ والتي تحتوي من ‎١1‏ مجم إلى ‎١‏ جم من المكون الفعال. في سمة أخرى تتمثل تركيبة الاختراع الحالي الصيدلانية في تلك المناسبة للإعطاء بالحقن في الوريد ‎intravenous‏ » تحت الجلد ‎subcuteanous delivery‏ » أو في العضل. يمكن أن يستقبل كل مريض؛ على سبيل المثال جرعة في الوريد ‎intravenous‏ ¢ تحث ‎subcuteanous delivery alall‏ ‎٠‏ أو في العضل تتراوح من ‎١.0٠‏ مجم/ كجم إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم من المركب؛ على سبيل المثال في الحدود من ‎١١‏ مجم/ كجم إلى ‎٠١‏ مجم/ كجم من مركب الاختراع؛ يمكن إعطاء التركيبة من ‎١‏ إلى ؛ مرات في اليوم. يمكن إعطاء الجرعة في الوريد ؛ تحت الجلد وفي العضل بواسطة حقن كتلة من مستحضر دوائي. وبشكل بديل يمكن إعطاء الجرعة في الوريد بالتسريب المستمر لفترة زمنية. وبشكل بديل؛ قد يستقبل المريض جرعة يومية عن طريق الفم ‎«oral‏ والتي تكافئ ‎YAAY‏

- ao ‏إلى ؛ مرات‎ ١ ‏تقريباً جرعة يومية عن غير طريق القناة الهضمية؛ يمكن إعطاء التركيبة من‎ ‏يومياً.‎ ‏تتمثل تركيبة صيدلانية مناسبة أخرى للاختراع الحالي في تلك الملائمة للإعطاء بالاستنشاق؛‎ ‏يمكن أن يكون الاستنشاق طريقة مفيدة بشكل خاص لإعطاء المركبات طبقاً للاختراع عند علاج‎ ‏عند‎ . asthma ‏أو الربو‎ (COPD) ‏مرض انسداد الرئة المزمن‎ Jie ‏أمراض الجهاز التنفسي‎ ‏بشكل فعال بجرعات في نطاق‎ (I) ‏إعطائها بالاستنشاق يمكن استخدام مركبات الصيغة‎ ‏ميكروجرام؛ أو‎ on ‏إلى‎ ٠١١ ‏ميكروجرام؛ أو‎ 50٠0 ‏إلى‎ ١.١ ‏الميكروجرام؛ على سبيل المثال من‎ ٠.١ ‏ميكروجرام؛ أو‎ ٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏ميكروجرام؛ أو‎ Te ‏إلى‎ ١١ ‏ميكروجرام؛ أو‎ te ‏إلى‎ ١ "١ ‏ميكروجرام؛ أو © إلى 6٠؛ ميكروجرام.؛ أو © إلى‎ *٠ ‏ميكروجرام؛ أو © إلى‎ ٠١ ‏إلى‎ ‏ميكروجرام؛‎ ٠٠0 ‏إلى‎ ٠١ ‏ميكروجرام؛ أو‎ ٠١ ‏ميكروجرام؛ أو © إلى‎ ٠١ ‏ميكروجرام؛ أو © إلى‎ ٠ ‏ميكروجرام؛ من‎ ٠١ ‏إلى‎ ٠١ ‏ميكروجرام؛ أو‎ "١ ‏إلى‎ ٠١ ‏ميكروجرام؛ أو‎ te ‏إلى‎ ٠١ ‏أو‎ ‏المكون الفعال. في أحد نماذج الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب‎ ‏الاختراع كما تم تحديده هنا من قبل؛ مع مادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياًء والتي‎ ‏تصاغ للإعطاء بالاستنشاق.‎ ‏معايرة لإعطاء المكون الفعال؛‎ de jay ‏عند إعطائها بالاستنشاق؛ يمكن استخدام أجهزة استنشاق‎ Vo ‏عوامل خافضة للتوتر‎ ethanol ‏مشتتاً في مادة دافعة مناسبة ومع أو بدون سواغات إضافية مثل‎ chloro chydrocarbon ‏السطحي؛ مزلقات أو عوامل تثبيت. وتحتوي المواد الدافعة المناسبة على‎ ‏أو مخاليط‎ ٠ (heptafluoroalkane ‏(على سبيل المثال‎ hydrofluoroalkane s chiorofluorocarbon ‏كل منها يمكن‎ (P2275 P134a ‏من أي من تلك المواد الدافعة. تتمثل المواد الدافعة المفضلة في‎ ‏استخدامه بمفرده أو في توليفة مع مواد دافعة أخرى و/أو عامل خافض للتوتر السطحي و/أو‎ ٠

YAAY

سواغات أخرى. يمكن أيضاً استخدام معلقات أو يفضل محاليل مائية مرذذة؛ مع أو بدون عامل مناسب لضبط الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ و/أو ‎sgl‏ إما كصيغ وحدة جرعة أو متعددة يمكن استخدام أجهزة استنشاق مسحوق جاف لإعطاء المكون الفعال؛ بمفرده أو في توليفة مع © مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ وفي الحالة الاخيرة يكون إما مسحوق مفتت بشكل دقيق أو كخليط حسب الطلب. يمكن أن يكون جهاز استنشاق المسحوق الجاف بجرعة فردية أو جرعات متعددة ويمكن أن يستخدم مسحوق جاف أو كبسولة محتوية على مسحوق. يعرف جهاز استتشاق الجرعة المعايرة؛ جهاز الترذيذ وأجهزة استنشاق المسحوق الجاف جيداً وهناك أنواع كثيرة ومتنوعة متاحة من تلك الأجهزة.

‎٠‏ يتعلق أيضاً الاختراع بعلاجات مشتركة؛ حيث يتم إعطاء مركب الاختراع؛ أو ملح منه مقبولة صيدلانياً؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع في نفس الوقت أو على التوالي أو كمستحضر مشترك مع عامل علاجي آخر أو عوامل علاجية أخرى لعلاج حالة أو أكثر من الحالات المذكورة. يمكن بالتحديد علاج الأمراض الالتهابية على سبيل المثال لا الحصر التهاب المفاصل ‎arthritis‏

‎Ve‏ شبه الروماتزمي ‎٠‏ والتهاب المفاصل ‎arthritis‏ العظمي؛ والتهاب الأنف التحساسي؛ ومرض الإنسداد الرئوي المزمن ‎(COPD)‏ والصدفية؛ ومرض التهاب ‎cola)‏ مزج مركبات الاختراع مع العوامل المدرجة فيما يلي: تشمل العوامل غير الستيرويدية المضادة للالتهاب ‎can)‏ فيما بعد ‎(NSAIDs‏ مثبطات غير انتقائية لإنزيم ‎COX-2/COX-1 cyclo-oxygenase‏ سواء تم استعمالها موضعياً أو ‎Ji) Liles‏

‎YAAY

‎piroxicam‏ ¢ أو ‎diclofenac‏ ؛ وأحماض ‎propionic‏ مثل ‎naproxen‏ « أو ‎flurbiprofen‏ ¢ أو

‎fenoprofen‏ « أو ‎ketoprofen‏ « أو ‎ibuprofen‏ ؛ أو مركبات ‎fenamates‏ مثسل حامض

‎mefenamic‏ « أو ‎sulindac s « indomethacin‏ » أو ‎azapropazone‏ « و ‎ pyrazolones‏ مثل

‎salicylates of » phenylbutazone‏ مثل ‎٠ (aspirin‏ أو مثبطات إنتقائية لإنزيم ‎Cox-2‏ (مثل ‎meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib and etoricoxib); ©‏

‎glucocorticosteroids ‏ومركبات‎ «(CINODs) nitric oxide ‏المثبط لمائنحات‎ cyclo-oxygenase

‏(سواء تم إعطاؤها موضعياً؛ أو عن طريق الم ‎oral‏ أو في العضل؛ أو في الوريد

‎intravenous‏ ¢ أو في المفصل) ¢ أو

‎methotrexate‏ « أو ‎leflunomide‏ ¢ أو ‎hydroxychloroquine‏ ¢ أو ‎d-penicillamine‏ ¢ أو ‎auranofin ٠‏ ؛ أو مستحضرات الذهب ‎AY)‏ 5 التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية أو عن

‏طريق الفم ‎oral‏ ؛ أو المسكنات؛ أو ‎diacerein‏ ؛ أو العلاجات التي تعطى في المفصل مثل

‏مشتقات ‎hyaluronic acid‏ ؛ ومكملات غذائية مثل ‎glucosamine‏ .

‏كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع

‏مساعد أو مضاد لوظيفة ‎cytokine‏ (تشمل عوامل تعمل على مسارات توليد إشضارات ‎cytokine‏ ‎Vo‏ مثل منظمات لنظام ‎(socs‏ وتشمل ‎alpha-, beta-, and gamma-interferons‏ ؛ وعامل نمو شبيه

‎insulin‏ من النوع الأول ‎Jal (IL) interleukins «(IGF-1)‏ 1 .17-11 .11 ومضادات أو

‏مثبطات ‎interleukins‏ مثل ‎canakinra‏ ومثبطات عامل تنكرز الورم ألفا ‎(TNF-a)‏ مثل أجسام

‏مضادة وحيدة النسيلة مضاد لعامل ‎TNF‏ (مثل ‎«(CPD-870 5 » infliximab; adalimumab‏

‏وتشمل مضادات مستقبل ‎TNF‏ جزيئات جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin molecules‏ (مثل

‏إ: ‎٠‏ امع»عدعا») وعوامل ذات وزن جزيئي منخفض مثل ‎-pentoxyfylline‏ ‎YAAY‏

‎aA —‏ - يتعلق الاختراع بالإضافة إلى ذلك بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف الخلايا للمفاوية ‎B‏ (مقفثل ‎MRA- 5 ¢(rituximab) CD20‏ ‎¢Ail16R‏ والخلايا اللمفاوية ‎.(HuMax IL-15 5 «CTLA4-Ig 5 «T‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع © منظم لوظيفة مستقبل ‎chemokine‏ مثل مضاد — ‎CCRI, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3,‏ ‎CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCRY, CCR10‏ و0811 (بالنسبة لعائلة ‎¢(C-C‏ ول ‎CXCRS 3 CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4‏ (بالنسبة لعائلة ‎(C-X-C‏ ول 013081 وبالنسبة لعائلة ‎C-X3-C‏ . يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع مثبط ‎٠‏ المجموعة ‎«(MMPs) matrix metalloprotease‏ أي إنزيمات ‎collagenases « stromelysins‏ « ‎gelatinases‏ بالإضافة إلى ‎aggrecanase‏ ¢ مقثل ‎collagenase-2 «(MMP-1) collagenase-1‏ ‎MMP-) stromelysin-2 « (MMP3) stromelysin-1 «(MMP1 3) collagenase-3 «(MMP8)‏ ‎¢(MMP9 5 (MMP-11 ) stromelysin-3 «(10‏ و ‎MMP-12‏ وتشمل عوامل مثل ‎-doxycycline‏ ‏كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎VO‏ ومثبط تخليق حيوي لليكوترايين؛ أو مثبط لإنزيم (5-10) ‎S-lipoxygenase‏ أو مضاد لإنزيم ‎5-lipoxygenase‏ المنشط للبروتين ‎fenleuton of <ABT-761 ¢zileuton «Jia (FLAP)‏ « أو ‎tepoxalin‏ » أو ‎«Abbott-79175‏ أو ‎«Abbott-85761‏ أو ‎N-thiophene‏ به استبدال في الموضع ‎(5-substituted)- 2-alkylsulfonamide; 2,6-di-tert-butylphenolhydrazones‏ ؛ أو ‎YAAY‏

‎methoxytetrahydropyrans |‏ مثل ‎¢Zeneca ZD-2138‏ أو المركب ‎SB-210661‏ ؛ 4 ‎pyridinyl‏ ‎2-cyanonaphthalene -‏ به استبدال في الموضع " مثل ‎L-739010‏ أو مركب -2 ‎cyanoquinoline‏ مثل 1-746530؛ أو مركب ‎indole‏ أى ‎quinoline‏ مثل 116-591 5 ‎«MK-886‏ ‏و1005 ‎-BAYX‏ ‏© يتعلق ‎Lad‏ الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه ومضاد مستقبل ‎leukotrienes (LT)‏ مثل ‎<LTC4 5 <B4‏ و1,104؛ و1124 يتم اختيارها من مجموعة تتكون من ‎Jie phenothiazin-3-1s‏ 1.561392؛ ومركبات ‎¢CGS-25019C Je amidino‏ ومركبات ‎ontazolast Jw benzoxalamines‏ ؛ ومركبات ‎benzenecarboximidamides‏ مثل ‎BIL‏ ‏0 ؛ ومركبات مثل : ‎zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro- Vo‏ ‎iralukast (CGP 45715A), and BAY x 7195.‏ ,245913 كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎Lay‏ ‏لإنزيم ‎phosphodiesterase (PDE)‏ مثل ‎methylxanthanine‏ يشتمل على ‎theophylline‏ ؛ و ‎aminophylline‏ ؛ ومثبط انتقائي لإتزيم ‎PDE‏ يشتمل على ‎PDE4 Lie‏ كمشبط له الصورة ‎٠‏ المتماثلة ‎PDE4D‏ أو مثبط لإنزيم ‎.PDES‏ ‏يتعلق ‎Lad‏ الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومضاد لمستقبل ‎histamine‏ من النوع الأول مثل : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, acrivastine, terfenadine, astemizole,‏ ‎azelastine, levocabastine, chlorpheniramine, promethazine, cyclizine, or mizolastine;‏ ‎YAAY‏

— ١١0 ‏أو عن غير طريق القناة‎ ctopically ‏أو موضعياً‎ » orally ‏ويتم استخدامها عن طريق الفم‎ . parenterally ‏الهضمية‎ ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثشبط‎ ‏الواقي للمعدة من النوع‎ histamine ‏أو مضاد لمستقبل‎ ( omeprazole ‏لضخ البروتونات (مثل‎ ‏الثاني.‎ © ‏بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلائياً منه ومضاد‎ Jad ‏يتعلق أيضاً الاختراع‎ ‏من النوع الرابع.‎ histamine ‏لمستقبل‎ ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً مه وعامل‎ : Jie alpha-1/alpha-2 adrenoceptor ‏مساعد لمستقبل‎ due SU ‏محاكي للأثر السمبتاوي قابض‎ propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, Ve naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, tramazoline hydrochloride or ethylnorepinephrine hydrochloride. ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه وعوامل‎ ‏للعوامل‎ muscarinic ‏بما في ذلك مستقبل‎ anticholinergic methylxanthines ‏مضادة لافراز‎ ٠ : ‏مثل‎ (M33 ‏و1412‎ M1) ‏المضادة‎ ‎atropine, hyoscine, glycopyrrrolate, ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine.

YAAY

‎١٠١١ -‏ - ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من أحد مركبات الاختراع أو ملح مقبول صيدلائياً منه؛ مع مساعد مستقبل ‎beta-adrenoceptor‏ (بما في ذلك مستقبل بيتا من الأنواع الفرعية من ‎١‏ إلى ؛) مثل : ‎isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol‏ ‎mesylate, pirbuterol, or indacaterol 8‏ أو متشاكل كير الي ‎chiral enantiomer‏ منه. يتعلق أيضا الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانيا منه وكرومون ‎.sodium cromoglycate or nedocromil sodium Jie‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع : ‎glucocorticoid, such as flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone ٠١‏ ‎dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, ciclesonide or mometasone furoate.‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل يعدل مستقبل هرمون نووي مثل ‎PPARs‏ ‏كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلائياً منه؛ مع ‎Yo‏ جلوبيولين مناعي ‎(Ig)‏ أو مستحضر ‎Ig‏ أو مضاد أو جسم مضاد يعدل وظيفة ‎Ig‏ مثل مضاد ‎IgE‏ ‏(مثل ‎omalizumab‏ ). كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيد لانياً منه؛ وعامل آخر مضاد للالتهاب يستخدم موضعياً أو جهازياً مثل : ‎YAAY‏

— VY — thalidomide or a derivative thereof, a retinoid, dithranol or calcipotriol. ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛‎ : ‏وبتوليفات من مركب‎ aminosalicylates and sulfapyridine such as sulfasalazine, mesalazine, balsalazide, and

Jie corticosteroids ‏ومركبات‎ ¢ thiopurines ‏وعوامل معدلة للمناعة مثل مركبات‎ olsalazine © . budesonide ‏يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه مع عامل مضاد‎ : ‏للبكتيريا مثل مشتق‎ penicillin derivative, a tetracycline, a macrolide, a beta-lactam, a fluoroquinolone, metronidazole, an inhaled aminoglycoside; Ve : ‏أو عامل مضاد للفيروسات يشتمل على‎ acyclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadine, rimantadine, ribavirin, zanamavir and oseltamavir; a protease inhibitor such as indinavir, nelfinavir, ritonavir, and saquinavir; a nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine or zidovudine; or a non-nucleoside reverse Vo transcriptase inhibitor such as nevirapine or efavirenz. ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛‎ ‏أو حاجز لمستقبل‎ » calcium channel blocker ‏وعامل قلب وعائي مثل حاجز لقناة كالسيوم‎ angiotensin- ‏أو مثبط لإنزيم محول لموتر وعائي‎ » beta-adrenoceptor blocker liu ‏أدريناليني‎ ‏الغلا‎

١.

‎«converting enzyme (ACE)‏ أو مضاد لمستقبل موتر وعائي -7؛ أو عامل مخفض للدهون مثل

‎fibrate statin‏ ؛ أو منظم لشكل خلية الدم ‎pentoxyfylline Jie‏ ¢ أو محلل للجلطة أو مضاد

‏للتجلط مثل مثبط تجمع الصفائح الدموية.

‏يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منهء وعامل © يؤثر على ‎Jie ONS‏ مضاد للاكتئاب (مثل ‎sertraline‏ )؛ أو عقار مضاد للشلل الرعاش ‎anti-‏

‎Parkinsonian drug‏ مثل ‎deprenyl, L-dopa, ropinirole, pramipexole)‏ ¢ ومشط ‎MAOB‏ مثل

‎selegine and rasagiline‏ ؛ ومثبط ‎comp‏ مثل ‎tasmar‏ ¢ ومشبط ‎¢A-2‏ ومثبط ‎sale)‏ امتصاص

‎dopamine‏ ؛ ومضاد ‎(NMDA‏ ومساعد ‎nicotine‏ ¢ ومساعد ‎dopamine‏ أو مثبط لإنزيم سينثاز

‎Alzheimer's ‏أو عقار مضاد لمرض‎ » (neuronal nitric oxide synthase ‏أكسيد نتريك عصبي‎ .propentofylline or metrifonate «COX-2 ‏أو مبط‎ « donepezil, rivastigmine, tacrine ‏مثل‎ | ٠

‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل

‏لعلاج الألم الحاد أو المزمن مثل المسكنات التي تؤثر مركزيا أو طرفيا (مثل شسبيه أفيون أو

‎carbamazepine, phenytoin, sodium valproate, ‏أو‎ (opioid or derivative 4—i ‏مشتق‎

‎camitryptiline‏ أو عوامل أخرى مضادة للاكتئاب ‎anti-depressant agent-s‏ » أو عامل غير

‎-non-steroidal anti-inflammatory agent ‏متيرويدى مضاد للالتهاب‎ ٠

‏يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل

‏مخدر موضعي يستخدم موضعياً أو عن غير طريق الجهاز الهضمي (يشمل الاستتشاق) مثل

‎lignocaine‏ أو مشتق منه. ‎YAAY‏

“veg ‏يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع الحالي أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه بالاشتراك مع‎ raloxifene, or a biphosphonate ‏عامل مضاد لهشاشة العظام يشتمل على عامل هرموني مثل‎ . alendronate ‏مثل‎ ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه‎ ‏مشبط‎ (Y) (PAF) ‏مضاد لعامل مُنشط للصفائح الدموية‎ (¥) ctryptase ‏مثبط إنزيم‎ (i) : ‏مع‎ © ‏مثبطات التصاق الجزئ وتشمل‎ (©) IMPDH ‏(؛) مثبط‎ ¢(ICE) interleukin ‏لإنزيم محول ل‎ tyrosine kinase ‏مثبط إنزيم‎ Jie kinase ‏مثبط لإنزيم‎ (V) ¢ cathepsin (1) «VLA-4 ‏مضاد‎ ‎serine / ‏أى‎ «(Gefitinib or Imatinib mesylate ‏مقثل‎ ~MAP 4 Jak3 ‏كنال أرى‎ J BtK ‏(مثل‎ ‎8 ‏أو‎ «kinase A ‏أو بروتين‎ INK ‏مثل 038 أو‎ kinase MAP Jase ‏(مثل‎ threonine kinase (A) ¢(cylin ‏يعتمد على‎ kinase Jie) ‏متضمن في تنظيم دورة الخلية‎ kinase ‏أو‎ « (KK J. ‏أو‎ ٠ (V+) B23 BI ‏؛ (9) مضاد مستقبل كينين‎ glucose-6 phosphate dehydrogenase ‏مثبط إنزيم‎ allopurinol ‏مثل‎ xanthine oxidase ‏مثبط إنزيم‎ )١١( ¢ colchicine Jue ‏عامل مضاد للنقرس‎ probenecid, sulfinpyrazone or ‏مقثل‎ ¢ uricosuric agent ‏عامل مدر لحمض البوليك‎ (VY) « growth hormone secretagogue sail ‏عامل محفز لافراز هرمونات‎ (YY) « benzbromarone ‏عامل نمو مشتق من‎ (V0) ((TGFB) transforming growth factor saill ‏عامل محول‎ (V€) ‏؛‎ ٠5 ‏عامل نمو الخلايا الليفية مثل عامل نمو الخلايا الليفية الأساسية‎ (11) (PDGF) ‏الصفائح الدموية‎ 014-( ‏عامل محفز لتكون مستعمرات الخلايا الملتهمة الكبيرة للخلايا الحبيبية‎ (VV) «(bFGE)

NKP- ‏أو 11163 مثل‎ tachykinin NK1 ‏مضاد مستقبل‎ (V4) « capsaicin aS (VA) $(CSF 101-77 ‏مثل‎ elastase ‏مثبطات إنزيم‎ )٠١( €D-4418 ‏أو‎ «(talnetant) SB-233412 ‏أو‎ «608C nitric oxide ‏مثبط إنزيم‎ (YY) ‏ألفا؛‎ TNF ‏مثبط إنزيم محول للعامل‎ )7١( ‏أو 20-0892؛‎ . ٠ ‏جزرئ شبيه بالمستقبل الجاذب للعوامل الكيميائية والذي يتم التعبير‎ (YY) «(INOS) synthase

YAAY

‎٠١# —‏ عنه وراثياً على خلايا 1112 (مثل مضاد 087112)؛ ‎(Y£)‏ مثبط ‎P38‏ ؛ ‎(Y0)‏ عامل يعدل وظيفة مستقبل شبيه ‎§(TLR) Toll‏ (77) عامل يعدل فعالية مستقبلات ذات أثر بيوريني مثل 027©7؛ أو (77) مثبط لتنشيط عامل النسخ مثل 007168 أو ‎<API‏ أو ‎STATS‏ ‏يمكن ‎Lind‏ استخدام مركب الاختراع؛ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه بالاشتراك مع عامل © علاجي حالي لعلاج السرطان؛ وتشمل العوامل المناسبة: عقار مضاد لتكاثر الخلايا / مضاد للأورام الحديثة أو توليفة ‎die‏ كما يستخدم في العلاج الطبي للأورام مقل عامل ألكلة ‎alkylating agent‏ - (مفثل ‎cis-platin, carboplatin,‏ ‎cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan or a‏ ‎¢(nitrosourea‏ أو مضاد لناتج الأمض (مثل ‎antifolate‏ مقثل ‎fluoropyrimidine like‏ ‎5-fluorouracil or tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, 0٠‏ ‎٠ (gemcitabine or paclitaxel‏ أو مضاد حيوي مضاد للأورام (مثل ‎anthracycline‏ مثل ‎adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C,‏ ‎dactinomycin or mithramycin‏ ) ؛ أو عامل مضاد لإنقسام الفتيلي ‎Jie) antimitotic agent‏ شبيه أقلاء فنيكا ‎vinca alkaloid‏ مقل ‎vincristine, vinblastine, vindesine or vinorelbine, or a‏ ‎Yo‏ 12 مث ‎(taxol or taxotere‏ ¢ أو مثبط لإنزيم ‎topoisomerase‏ (مثل ‎epipodophyllotoxin‏ ‎(such as etoposide, teniposide, amsacrine, topotecan or a camptothecin‏ ‘ عامل ركود خلوي ‎cytostatic agent‏ مثل مضاد لهرمون ‎antioestrogen‏ (مثل ‎tamoxifen,‏ ‎(toremifene, raloxifene, droloxifene or iodoxyfene‏ » أو خافض لمستقبل ‎oestrogen‏ (مثل ‎٠ (fulvestrant‏ أو مضاد لهرمون ‎bicalutamide, flutamide, nilutamide or Ji) antiandrogen‏ ‎(cyproterone acetate Y‏ « أو مضاد ‎of (LHRH‏ مساعد ‎LHRH‏ (مقثل ‎goserelin, leuprorelin or‏ ‎YAAY‏

‎٠١١ —‏ — ‎(buserelin‏ أو هرمون ‎progestogen‏ (مثل ‎megestrol acetate‏ )؛ أو مثبط إنزيم ‎aromatase‏ ‏(مثل أن ‎od (anastrozole, letrozole, vorazole or exemestane‏ مثبط إنزيم ‎Ji Sa-reductase‏ ‎finasteride‏ ؛ عامل يثبط تفشي خلايا السرطان (مثل مثبط إنزيم ‎metalloproteinase‏ مثل ‎Jmarimastat‏ مثبط © وظيفة مستقبل ‎¢(urokinase plasminogen Lads‏ ‎hada‏ وظيفة عامل النموء ‎Jie‏ جسم مضاد لعامل النمو مثل جسم مضاد ل 2ب ‎trastuzumab‏ ‏أو جسم مضاد ل أطت ‎[C225] cetuximab‏ أو مثبط إنزيم ‎famesyl transferase‏ « أو مثبط ‎tyrosine kinase pa‏ « أو مثبط إنزيم ‎serine/threonine kinase‏ ¢ أو مثبط لعائلة عامل نمو الشرة (مثل مثبط إنزيم ‎EGFR 4lilal tyrosine kinase‏ مثل : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine Ye‏ ‎(gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-‏ ‎amine (erlotinib, OSI-774) or 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)),‏ أو مثبط لعائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية؛ أو مثبط لعائلة عامل نمو خلية كبدية؛ ‎VO‏ عامل مضاد لتكون الأوعية مثل ذلك الذي يثبط تأثيرات عامل نمو البطانة الوعائية (مثل الجسم المضاد لعامل نمو الخلايا البطانية ‎epithelial cells‏ الوعائية ‎bevacizumab‏ ؛ مركب تم الكشف عنه في طلبات البراءات الدولية ارقام ‎A 77٠:‏ و ‎Ao‏ 71/7 9 و ‎+o YO‏ إل 8و 7 ؛ أو مركب يعمل بآلية أخرى (مثل لينوميد؛ أو مثبط لوظيفة ‎integrin ovp3‏ أو مضاد لها)؛ ‎YAAY‏

‎١١ -‏ عامل متلف للأوعية ‎combretastatin A4 Jie‏ ¢ أو مركب تم الكشف عنه في طلبات البراءات الدولية : 4474 ‎٠/1774 Gu Y/‏ ور تتتقق/لت رم تتمط/ت و ‎SANIT‏ ‏7 ‏عامل يستخدم في العلاج بمضادات الأحساس مثل تلك المتعلقة بأهداف مذكورة من قبل ‎Je‏ ‏© 19152503 أو مضاد الإحساس المضاد ل ‎tras‏ ‏عامل يستخدم في طريقة للعلاج بالجينات مثل طريقة استبدال جينات شاذة مثل الجين الشاذ 53م أو الجينات الشاذة ‎(BRCAI‏ أو 88*02 أو ‎GDEPT‏ (علاج بعقار إنزيمي أولي يتعلق بالجين) ؛ أو طرق مثل تلك التي تستخدم إنزيم ‎cytosine deaminase‏ « أو إنزيم ‎thymidine‏ ‎«kinase‏ أو إنزيم ‎bacterial nitroreductase‏ وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو ‎٠‏ العلاج بالإشعاع مثل العلاج بالجينات المقاوم لعقاقير متعددة؛ عامل يستخدم في طريقة للعلاج المناعي ‎Jie‏ طرق تستخدم خارج الجسم الحي وداخله لزيادة تولد المناعة لخلايا أورام المريض مثل نقل العدوى ‎infections‏ إلى الخلايا بواسطة ‎cytokines‏ ‏مثل 4 ‎interleukin 2, interleukin‏ أو عامل ‎Lad,‏ لمستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة لخلايا حبيبية؛ وطرق لتقليل طاقة خلايا ‎oT‏ وطرق تستخدم ‎LDA‏ مناعة مثل خلايا شجرية تم نقل العدوى ‎infections ٠‏ إليها ‎cytokines‏ « أو طرق تستخدم سلالات خلايا ورم تم نقل العدوى ‎infections‏ ‏إليها بواسطة ‎cytokines‏ ؛ وطرق تستخدم أجسام مضادة لتمائل ‎Jal gad)‏ الوراثية؛ في نموذج ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي منتجاً صيدلانياً يشتمل في توليفة؛ على مكون فعال عبارة عن مركب له الصيغة ()؛ (ه)؛ ‎«(ID) «(IC) «(IB)‏ أو ‎(IE)‏ كما تم وصفها هنا من قبل؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك؛ ومكون فعال آخر واحد على الأقل مختار من: ‎YAAY‏

م١٠١‏ — مشبط إنزيم ‎-phosphodiesterase‏ ‏مساعد مستقبل ‎adrenoceptor‏ .82. معدل وظيفة مستقبل ‎chemokine‏ . مثبط إنزيم ‎٠ protease‏ © مساعد مستقبل هورمون قشري سكري ستيرويدي ‎steroidal glucocorticoid receptor agonist‏ عامل مضاد إفراز ‎.anticholinergic agent methylxanthines‏ مساعد مستقبل هورمون قشري سكري غير ستيرويدي ‎non- non-steroidal glucocorticoid‏ ‎.steroidal glucocorticoid receptor agonist‏ المنتج الصيدلائي طبقاً لهذا النموذج يمكن أن يكون على سبيل المثال تركيبة صيدلانية تشتمل ‎٠‏ على المكون الفعال الأول والإضافي في خليط. وبشكل بديل؛ يمكن أن يشتمل المنتج الصيدلاني؛ على سبيل المثال على المكون الفعال الأول منفصلا عن المكون الفعال الإضافي حيث يكون كل منهما في مستحضر بشكل مناسب للإعطاء المتزامن أو المتتالي أو المنفصل لمريض في حاجة لذلك. المنتج الصيدلاني للنموذج الحالي يكون للاستخدام الخاص في حالة علاج أمراض الجهاز التنفسي ‎(fre‏ الربر ‎COPD ٠ asthma‏ أو التهاب الأتف ‎rhinitis‏ ‎Ve‏ تحتوي أمثلة مثبط إنزيم ‎phosphodiesterase‏ التي تستخدم في المنتج الصيدلاني طبقاً لهذا النموذج على مثبط ‎PDE4‏ مثل مثبط الشكل المناظر 00140؛ مثبط ‎PDE3‏ ومثبط ؛ ]0 تحتوي الأمثلة على المركبات التالية:- ‎YAAY‏

- ١٠١ = (Z)-3-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-2-[4-(2-indanyloxy-5-methoxy-2-pyridyl]propenenitrile,

N-[9-amino-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)- yl]pyridine-3-carboxamide (CI-1044), 3-(benzyloxy)-1-(4-fluorobenzyl)-N-[3-(methylsulphonyl)phenyl]-1H-indole-2- carboxamide, © (1S-ex0)-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]tetrahydro-2(1H)- pyrimidinone (Atizoram),

N-(3,5,dichloro-4-pyridinyl)-2-[ 1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2- oxoacetamide (AWD-12-281),

B-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2- ٠١ propanamide (CDC-801),

N-[9-methyl-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin- 3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide (CI-1018), cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid (Cilomilast), Yo 8-amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)xanthine (Cipamfylline),

N-(2,5-dichloro-3-pyridinyl)-8-methoxy-5-quinolinecarboxamide (D-4418),

YAAY

— Vy. — 5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene)-2-iminothiazolidin-4-one (Darbufelone), 2-methyl-1-[2-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1-propanone (Ibudilast), 2-(2,4-dichlorophenylcarbonyl)-3-ureidobenzofuran-6-yl methanesulphonate (Lirimilast), (-)-(R)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyloxazolidin-2-one (Mesopram), © (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-6-(4- diisopropylaminocarbonylphenyl)-benzo[c][1,6]naphthyridine (Pumafentrine), 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide (Roflumilast), the N-oxide of Roflumilast, Ye 5,6-diethoxybenzo[b]thiophene-2-carboxylic acid (Tibenelast), 2,3,6,7-tetrahydro-2-(mesitylimino)-9,10-dimethoxy-3-methyl-4H-pyrimido[6,1- alisoquinolin-4-one (trequinsin) and 3-[[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-methyl]-N-ethyl-8-(1-methylethyl)-3H-purine- 6-amine (V-11294A). Yo ‏والتي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني‎ Bo-adrenoceptor ‏تحتوي أمثلة مساعد المستقبل‎ metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol ‏طبقاً لهذا النموذج على‎

YAAY

‎١١١ -‏ - (على سبيل المثال ‎(sie )formoterol o sulphate‏ سبيل المثال ‎s—¢)salmeterol ‘ (fumarate‏ سبيل المثال ‎terbutaline, orciprenaline, bitolterol « (xinafoate‏ (على سبيل المثال ‎«(mesylate‏ ‎pirbuterol or indacaterol‏ . ويمكن أن يكون مساعد المستقبل ‎Br-adrenoceptor‏ عبارة عن مساعدات 82 طويلة المفعول؛ (على سبيل المثال ‎Je) formoterol «(xinafoate‏ سبيل المثال ‎Jour (Ic) bambuterol « fumarate ©‏ المثال ‎«TA 2005) carmoterol «( hydrochloride‏ المعروف كيميائيا باسم : ‎2(1H)-Quinolone, 8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[2-(4-methoxy-phenyl)-1-methylethyl]- amino Jethyl]-monohydrochloride, [R-(R*,R*)] . ‏والذي تم‎ Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 ‏المحدد أيضاً بواسطة‎

CAS no 312753-06-3; QAB-) ‏الكشف عنه في الطلب الامريكي رقم 4597494854)؛ إندكتيرول‎ ٠ ‏9) مشتقات ‎Ju formanilide‏ : ‎3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-hydroxyethyl}‏ ‎amino)hexyl]oxy }-butyl)-benzenesulfonamide‏ كالمكشوف عنها في الطلب الدولي رقم ‎Yoo Y/VIAFVY‏ ؛ مشتقات ‎Jie benzenesulfonamide‏ : ‎3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethyl }amino)- Vo‏ ‎hexyl]oxy}butyl)benzenesulfonamide‏ ‏كما تم الكشف عنه في 88157//7007؛ مساعدات مستقبل ‎aryl‏ أنيلين التي كشف عنها في ‎YO000/Y uo 7114/7107‏ 1( مشتقات إندول التي كشف عنها في 077971/7004؛ في ‎YAAY

‎١١١ -‏ الطلب الامريكي ‎“a0‏ ل 4؟؟؟؛ مركبات سلسلية 159797 ‎GSK «GSK 159802 «GSK‏ ‎GSK 642444 +1‏ و 678007 ‎.GSK‏ ‏تحتوي أمثلة معدل وظيفة مستقبل ‎chemokine‏ التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني طبقاً للنموذج الحالي على مضاد مستقبل 0011. © تحتوي أمثلة مثبط إنزيم ‎protease‏ التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني طبقاً للنموذج الحالي على مثبط إنزيم ‎neutrophil elastase‏ مثبط ‎.MMP12‏ ‏تحتوي أمثلة مساعد مستقبل الهورمون القشري السكري الإستيرويدي ‎steroidal glucocorticoid‏ ‎receptor agonist‏ التي يمكن استخدامها في النموذج الحالي على ‎budesonide, fluticasone‏ (على سبيل المثال ‎mometasone ) propionate ester‏ (على سبيل المثال ‎«(furoate ester‏ ‎beclomethasone Ve‏ (على سبيل المثال ‎propionate —VV‏ أو ‎«(17,21-dipropionate esters‏ ‎ciclesonide, loteprednol‏ (على سبيل المثال ‎etabonate‏ )؛ ‎etiprednol‏ (على سبيل المثال ‎Je) triamcinolone ) dicloacetate‏ سبيل المثال ‎flunisolide, zoticasone, «( acetonitrile‏ ‎flumoxonide, rofleponide, butixocort‏ (على سبيل المثال ‎prednisolone, «( propionate ester‏ ‎Ji prednisone, tipredane, steroid esters‏ : ‎6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11B-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta- Yo‏ ‎1,4-diene-17B-carbothioic acid S-fluoromethyl ester, 6a,,9a-difluoro-11p-hydroxy-16a.-‏ ‎methyl-3-0xo-17a-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17B-carbothioic acid S-(2-oxo-‏ ‎tetrahydro-furan-3S-yl) ester and 6a, 9a-difluoro-11B-hydroxy-16c-methyl-17o-[(4-‏ ‎methyl-1,3-thiazole-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-diene-17p-carbothioic acid S-‏ ‎fluoromethyl ester, steroid esters Ye.‏ ‎YAAY‏

‎١١“ -‏ - طبقاً ل 4129535 ‎steroids «DE‏ طبقاً ل 2002/00679» 2005/041980 أو ‎GSK steroids‏ 870086« 685695 0816 و 799943 ‎.GSK‏ تحتوي أمثلة عامل مضاد إفراز ‎methylxanthines‏ ‏التي يمكن استخدامها في النموذج الحالي على مضاد مستقبل مسكريني ‎muscarinic receptor‏ ‎antagonist‏ (على سبيل الماثل مضاد ‎M1‏ 142 أو ‎(M3 alias Jie M3‏ على سبيل المثال ‎ipratropium ©‏ (على سبيل المثال ‎le)tiotropium ) bromide‏ سبيل المثال ‎«(bromide‏ ‎oxitropium‏ (على ‎Jiu‏ المثال ‎tolterodine, pirenzepine, telenzepine, ) bromide‏ ‎ R R-glycopyrronium bromide) glycopyrronium bromide‏ خليط من ‎R,S- and S,R-‏ ‎glycopyrronium bromide‏ )؛ ‎mepensolate‏ (على سبيبيل المثال ‎«(bromide‏ مشتق ‎Jw quinuclidine‏ : ‎3(R)-(2-hydroxy-2,2-dithien-2-ylacetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)- 1 -azonia- Ye‏ ‎bicyclo[2.2.2]octane bromide‏ كما تم الكشف عنها في البراءة الامريكية رقم 00 ‎cv +00 AL /Y‏ مشتقات ‎quinuclidine‏ كما تم الكشف عنها في الطلبات الدولية اررقام 0870432/7007 16439//7006 و الطلب الالماني ‎٠٠١5448‏ ؛ أو 656398 ‎GSK‏ أو 961081 ‎.GSK‏ ‎Ve‏ تحتوي أمثلة معدل مساعد مستقبل هورمون قشري سكري غير ستيرويدي ‎non-steroidal‏ ‎A) glucocorticoid‏ يمكن استخدامها في النموذج الحالي على تلك التي تم وصفها في الطلب الدولي 416417 6/0 ‎.٠٠١‏ ‎YAAY‏

١١٠0 ‏طريقة تجريبية: تم استخدام الاختصارات التالية:‎

N,N-dimethylformamide ‏نم‎ ‎dimethylsulphoxide i DMSO el ١

N,N-dimethylacetamide IN .dichloromethane ‏نا‎ ‏عند تردد بروتون‎ Varian Unity Inova ‏على مقياس الطيف‎ NMR ‏في الأمثلة تم قياس أطياف‎ ‏وتم‎ a ‏ميجا هرتز. تم تسخين خليط التفاعل بإشعاع الموجات متناهية‎ 50٠0 ‏إما 9060 أو‎ ‏قد تظهر الأمثلة التي بها مركز كيرالي في‎ .CEM Discover Microwave ‏إجراء ذلك باستخدام‎ ©

Agilent 1100 ‏على إما مقياس الأطياف‎ MS ‏كخليط من الروتمرات. تم قياس أطياف‎ NMR ‏تم إجراء‎ Hewlett Packard HP 1100 MSD G1946A ‏أو مقياس الأطياف‎ MSD 019460 ‏أو‎ Waters Symmetry® ‏التحضيري باستخدام عمود‎ HPLC ‏عمليات الفصل عن طريق‎

Le) ‏أو‎ acetonitrile ‏مائية:‎ ammonia 7١,١ ‏باستخدام محلول فصل تتابعي من‎ Xterra®

Phenomenex ‏من‎ NH2 ‏و‎ SCX ‏تم الحصول على راتنج‎ . acetonitrile : ammonium acetate ٠ : ‏تم تحديد أسماء المركبات باستخدام مؤشر حزمة برامج التسمية الكيميائية التجارية‎ Gemini® -ACDLABS 8.0

YAAY

-١١٠- ‏شرح مختصر للرسومات‎ free base ‏القاعدة الحرة‎ ١7 ‏نموذج حيود أشعة إكس للصورة م في مثال‎ :)١( ‏شكل‎ ‏القاعدة الحرة‎ ١١7 ‏نموذج حيود أشعة إكس للصورة 3 في مثال‎ :)7١( ‏شكل‎ ‏القاعدة الحرة‎ You ‏شكل (©): نموذج حيود أشعة إكس للصورة م في مثال‎ ‏القاعدة الحرة‎ 76١0 ‏شكل (؛): نموذج حيود أشعة إكس للصورة م في مثال‎ © ‏القاعدة الحرة‎ ١١7 ‏شكل )0( نموذج حيود أشعة إكس للصورة م في مثال‎ ‏القاعدة الحرة‎ ١67 ‏شكل (6): نموذج حيود أشعة إكس للصورة 3 في مثال‎ ‏القاعدة الحرة‎ ١١7 ‏شكل (7): نموذج حيود أشعة إكس للصورة © في مثال‎ ‏القاعدة الحرة‎ VAY ‏شكل (4): نموذج حيود أشعة إكس للصورة 5 في مثال‎ saccharide ‏ملح‎ ١١١ ‏في مثال‎ A ‏شكل (9): نموذج حيود أشعة إكس للصورة‎ ٠

Tosylate ‏ملح‎ ٠67 ‏نموذج حيود أشعة إكس للصورة م في مثال‎ :)٠١( ‏شكل‎ ‎Tosylate ‏ملح‎ ١67 ‏نموذج حيود أشعة إكس للصورة 38 في مثال‎ :)١١( ‏شكل‎ ‎. hydrochloride ‏في مثال 67 ملح‎ A ‏نموذج حيود أشعة إكس للصورة‎ :)١١( Ka

YAAY

- ١١١ - ‏الوصف التفصيلى‎ )١( ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-(2-fluoro-benzylamino)-2-oxo0-2H-pyrazin-1-yl}-4-methyl- ‎benzamide ‎0 2: F > ory 0

N N

H H

0 © ¢ 3-[(Cyanomethyl)amino]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester (00 ‏جم) في‎ +,+) + 3-amino-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ‏من‎ lia ‏إلى محلول‎ ‏وتبع ذلك إضافة‎ (Je ١7,1( N,N-diisopropylethylamine ‏تمت إضافة‎ tetrahydrofuran hydrogen ‏مل). تم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع تحت جو من‎ 5١ ( bromoacetonitrile

A gall Jue ‏تم‎ . ethyl acetate ‏ساعة. تمت إضافة الماء واستخلاص الخليط‎ VY ‏مع التقليب لمدة‎ 0٠ ‏العضوية المجمعة بمحلول ملحي 3 وتجفيفه (504ع11) وترشيحه ونزع المذيب تحث ضغط‎ . ‏جم)‎ ١ ) ‏مخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة‎

MS: APCI(+ve) 178 (M+H+). 1H NMR ‏ة‎ 101150-06, 300MHz) 7.31 (1H, dd), 7.23 - 7.17 (2H, m), 5.91 (1H, t), 4.33 (2H, d), 3.83 (3H, s), 2.17 (3H, s). Yo

YAAY

‎١١7 -‏ (ب) : ‎3-(3,5-Dibromo-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ إلى ‎¢3-[(cyanomethyl)amino]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال ‎٠ ١‏ جم) تمت إضافة ‎(Je ©+) 1,2-dichlorobenzene‏ و ‎oxalyl bromide‏ )11,0 مل). تم تسخين التفاعل عند ‎٠٠١‏ م لمدة ؛ ساعات قبل نزع المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض وإخضاع © المتبقي للتقطير الأيزوتروبي ‎residue azeotroped‏ مرتين باستخدام ع(عن1ه. بعد التنقية (كروماتوجراف 2 والتصفية باستخدام ‎(dichloromethane‏ تم الحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ‎V,Y)‏ جم). .04+11 405 /403 /401 ‎MS: APCI(+ve)‏ ‎1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 8.08 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, s),‏ ‎(3H, 5), 2.25 (3H, 3).‏ 3.92 ‎٠‏ (ج) : ‎N-Cyclopropyl-3-[3-(2-fluoro-benzylamino)-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl]-4-methyl-‏ ‎benzamide‏ ‏إلى محلول مقلب من : ‎3-(3,5-dibromo-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال اب ‎(a> ,١ VO‏ في ‎Jala (Je) tetrahydrofuran‏ قنينة ميكروويف تمت إضافة ‎YA) triethylamine‏ ميكرولتر) ‎YY) 2-fluoro-benzenemethanamine‏ ميكرولتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل قبل إضافة ‎+,)Y) amine cyclopropyl‏ مل) و ‎Y) cyclopentylmagnesium bromide‏ مولار في ‎15٠ «diethyl ether‏ ميكرولتر) بالتنقيط. بعد التقليب لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ تمت إضافة ‎Y) ethanol‏ مل) وبعد ذلك إضافة ‎ammonium formate‏ )¥ ,+ جم) و١٠ ‎palladium‏ على ‎YAAY‏

- VA =

Jip Vee ‏دقيقة عند‎ To ‏كربون )0 مجم). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف لمدة‎ ‏تم تركيز ناتج الترشيح في‎ ethanol ‏التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ والترشيح والغسيل ب‎ : ammonia 7,١ ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏مفرغ. بعد التنقية ب‎ aug ‏مجم).‎ 0A) ‏تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة‎ ( acetonitrile

MS: APCI(+ve) 393 (M+H+). © 111 NMR & 101150-06, 400MHz) 8.44 (1H, d), 7.90 - 7.85 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.35 - 7.26 (2H, m), 7.20 - 7.13 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.64 (1H, dd), 4.54 (1H, dd), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.12 (3H, 5), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m). .)ج١( ‏وتنقيتها بطريقة مشابهة للمثال‎ )١ ‏تم تحضير الأمثلة التالية £97 (جدول‎ ٠ (7) ‏مثل‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]- benzamide (V) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[3-(dimethylamino)propyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4- Yo methyl- benzamide )4( ‏مثل‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide

YAAY

- ١١# - )5( ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[2-(dimethylamino)ethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- ‎benzamide (1) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[3-(4-morpholinyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)- © pyrazinyl]- benzamide (V) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-(methylamino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide, (A) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[(3-methoxypropyl)amino]-2-oxo- 1 (2H)-pyrazinyl]-4-methyl- Ve benzamide (4) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[[2-(2-pyridinyl)ethyl Jamino]-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide )٠١( ‏مثل‎ 5

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[(2-phenylethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide ‏ال‎

— ١٠7١ (VY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[(phenylmethyl)amino}-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide ‎( VY ) ‏شكل‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(phenylamino)-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide © ( ١ 9 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(3-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide ( \¢ ) ‏مثال‎ ‏-(2-0*:0-1)211-[مستمصة[ البطاعص 1[ 1لإصعطام( ا نيستعه: حرام - 1 -انبطاع4-7)-4]]]-3]-3-الإط4-1,161‎ Ye pyrazinyl]-N-(1-methylpropyl)-benzamide (10) ‏مثل‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1R)-1-phenylethylJamino]-1 (2H)-pyrazinyl]- benzamide (V1) ‏مثال‎ Ne

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] amino]- 1(2H)-pyrazinyl}-benzamide

YAAY

١7١٠ - ( ١ ‏مثال (لا‎

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylJamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]- 4-methyl-benzamide ( ١ A) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[(1-methyl-1-phenylethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- © benzamide (V4) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[methyl(phenylmethyl)amino]-2-oxo- 1 (2H)-pyrazinyl]- benzamide )٠١(لثم‎ ٠

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(4-methoxyphenyl)methylJamino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide (VV) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1S)-1-phenylethylJamino]-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide Yo ( YY ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(3-fluorophenyl)methyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl- benzamide

YAAY

- NYY - ( ¥ ¥) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide ‎(Y¢) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[(3-pyridinylmethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]- © benzamide (Yo) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[[4-(methylsulfonyl)phenyl JmethylJamino]-2-0x0-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide (Y1) ‏مثال‎ Ye

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide (YV) ‏مثال‎ ‎3-[3-[(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4- ‎methyl-benzamide Yo (YA) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[(3-quinolinylmethyl)amino]- 1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

YAAY

١" — ( Y4) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[[(1,2,3,4-tetrahydro-3-quinolinyl)methylJamino]- ‎1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (V+) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-(3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- © methyl-benzamide مثال ) ‎١‏ أ( ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[(2-thienylmethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]-‏ ‎benzamide‏ 0 Y ) ‏مثال‎ > ٠ 3-[3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4- methyl-benzamide مثال )¥ 0

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(4-fluorophenyl)methyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide Yo ( ve ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[ 1-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylJamino]-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide (Ve) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1-methyl-4-phenyl-4-piperidinyl) methyl ]amino]-2-oxo- Ye 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

YAAY

- ١١74 — ( 1 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[(3-phenylpropyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide (vv ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[[4-(1,1-dimethylethyl)phenylJmethyl]amino]-2-o0x0-1(2H)- © pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (YA ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1R)-1-phenylpropyl]amino]-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide ( Ya ) ‏مثال‎ > ٠

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(2-methylphenyl)methyl ‏مستمتتةع[‎ [ -2-0*0-1)211(- pyrazinyl]-benzamide ( £0) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[[3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl] phenyl methyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Vo ( 1 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl |phenyl Jmethyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ( ‏مثال ) ل‎

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(4-methylphenyl)methyl]amino]-2-oxo-1(2H)- Ye pyrazinyl]-benzamide

YAAY

—\Yo — ( ¢ ¥) ‏مثال‎ ‎3-[3-[(Cyclohexylmethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl- ‎benzamide ( ¢¢ ) ‏مثال‎ ‎3-[3-[([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)amino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4- © methyl-benzamide (£0) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(4-phenoxyphenyl)methyl}amino]-1(2H)- ‎pyrazinyl]-benzamide ( £1 ) Jas Ve

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(3-methylphenyl)methylJamino]-2-oxo0-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide ( ‏مثال ) ف‎

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1S,2R)-2-phenylcyclopropyl]amino]-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide Vo ( ¢ A) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro- 1 -naphthalenylJamino]- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ( £4 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[(2,2-dimethylpropyl)amino]-2-oxo- 1 (2H)-pyrazinyl]-4-methyl- Ye benzamide

YAAY

١7١ - . ‏ميكرولتر)‎ YA) triethylamine ‏كملح يتم استخدام المزيد من‎ amine ‏عند وجود‎ (0 ‏دقيقة داخل ميكروويف) قبل التبريد‎ Te ‏لمدة‎ 2 VY) ‏(ب) التسخين كان مطلوباً للإزاحة الأولية‎

Y) cyclopentylmagnesium bromide 5 ‏مل)‎ +, ¥) amine cyclopropyl ‏ومن ثم إضافة‎ ‏ميكرولتر) بالتنقيط.‎ YOu » diethyl ether ‏مولار في‎

La) ‏محلول تصفية تتابعية‎ «Gemini ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏تمت التنقية النهائية ب‎ (z) © .) acetonitrile : trifluoroacetic ‏حمض‎ ‎(1) ‏جدول‎ ‎0 ZN “yy oN

H 0

MS

IH NMR. 5 (DMSO-d6) [M+H]+ R ‏مثال‎ ‎m/z ‎8.43 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.71 368 x (1H, d), 7.47 (1H, d), 6.99 (1H, d), ‏رح‎ ‎6.97 (1H, d), 3.76 - 3.64 (4H, m), 7 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.39 (4H, 1), (UN 2.19 (3H, 5), 2.09 (3H, 5), 0.71 - > 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m) 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 370 “~NH » (1H, d), 7.50 - 7.44 (2H, m), 6.84 (1H, d), 6.65 (1H, d), 3.43 - 3.26 (2H, m), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.26 (2H, 1), 2.12 (6H, 5), 2.10 (3H, 5), ‏م‎ ‎1.69 (2H, quintet), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m) 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 425 ~~ . (1H, d), 7.52 - 7.46 (2H, m), 6.84 (1H, d), 6.65 (1H, d), 3.43 - 3.27 (2H, m), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.43 - 2.23 (10H, m), 2.13 (3H, 5), 2.10 07 (3H, 5), 1.76 - 1.66 (2H, m), 0.72 - (Ne 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m)

YAAY

— ١١١ - 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 356 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.08 (1H, 1), SNH 6.86 (1H, d), 6.68 (1H, d), 3.48 - 3.32 (2H, m), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.45 (2H, td), 2.18 (6H, s), 2.10 J (3H, 5), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - ‏خا‎ ‎0.53 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.73 412 “Ny 1 (1H, s), 7.65 )111, 0, 7.49 (1H, d), H 6.85 (1H, dd), 6.66 (1H, dd), 3.58 (4H, 1), 3.46 - 3.28 (2H, m), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.41 - 2.30 (6H, m), 2.10 (3H, s), 1.73 (2H, quintet), N 7 0.73 - 0.65 (2H, m), 0.60 - 0.52 ‏ذا‎ ‎(2H, m) 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 299 v (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.41 - 7.36 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.66 (1H, SNH d), 2.88 - 2.81 (4H, m), 2.10 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 2H, m 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.74 357 A (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.35 (1H, 1), 685 (1H, d), 6.66 (1H, d), 3.45 - SSN 28 (4H, m), 3.23 3H, 5), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.81 H (2H, quintet), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m 8.51 - 8.48 (1H, m), 8.43 (1H, d), 390 a 7.86 (1H, dd), 7.74 - 7.68 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.44 (1H, 1), 7.29 7 (1H, d), 7.24 - 7.20 (1H, m), 6.87 ~~ “ (1H, d), 6.69 (1H, d), 3.77 - 3.62 N N (2H, m), 3.09 - 3.01 (2H, m), 2.88 & -2.81 (1H, m), 2.10 (3H, 5), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 389 ١ (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 - 7.17 (6H, m), 6.88 (1H, d), 6.68 (1H, ~ 0 d), 3.64 - 3.47 (2H, m), 2.94 - 2.80 N (3H, m), 2.10 (3H, 5), 0.72 - 0.65 A (2H, m), 0.58 - 0.52 (2H, m) 8.43 (1H, d), 7.92 (1H, 1), 7.87 375 ~_ 0 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.49 (1H, NH d), 7.36 - 7.28 (4H, m), 7.25 - 7.20 (1H, m), 6.82 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.59 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.11 (3H, 5),

YAAY

- ١١/0 - ل 2H, m 9.27 (1H, s), 8.46 (1H, d), 8.02 - 361 \Y 7.98 (2H, m), 7.89 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.32 (2H, 1), ‏ل‎ 7.04 - 6.99 (2H, m), 6.96 (1H, d), « 2.89 - 2.82 (1H, m), 2.16 (3H, s), N 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.59 - 0.54 H (2H, m 8.43 (1H, d), 7.94 - 7.84 (2H, m), 405 yy 7.75 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.22 ~_ (1H, 1), 6.92 - 6.87 (2H, m), 6.84 - NH 6.77 (2H, m), 6.70 (1H, d), 4.56 0 (1H, dd), 4.45 (1H, dd), 3.73 3H, 5), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.11 (3H, 5), 0.73 - 0.65 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m 8.42 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.76 - 473 \¢ 7.72 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.19 (2H, d), 6.89 - 6.85 (2H, m), 6.83 SN (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.47 (1H, TL dd), 4.37 (1H, dd), 3.08 (4H, 1), ‏بن‎ 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.43 (4H, 1), NS 2.21 (3H, s), 2.10 (3H, 5), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m 8.47 - 8.37 (1H, m), 7.86 (1H, d), 389 \o 7.74 (1H, d), 7.63 — 7.53 (1H, m), 7.52 - 7.45 (1H, m), 7.44 — 7.38 (2H, m), 7.36 - 7.27 (2H, m), 7.25 -7.17 (1H, m), 6.83 - 6.78 (1H, SN m), 6.71 - 6.65 (1H, m), 5.15 (1H, quintet), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.13 H (1.5H, 5), 2.08 (1.5H, s), 1.51 (3H, t), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.61 - 0.50 2H, m 8.48 — 8.40 (1H, m), 7.87 (1H, d), 415 V4 7.78 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.25 - 7.08 (5H, m), 6.90 (1H, d), 6.75 (1H, d), 5.26 (1H, quintet), 2.91 - OL 2.67 (3H, m), 2.15 (1.5H, 5), 2.13 N (1.5H, s), 2.03 - 1.84 (3H, m), 1.83 H - 1.69 (1H, m), 0.74 - 0.64 (2H, m), 0.60 - 0.51 (2H, m) 8.51 - 8.40 (1H, m), 7.93 - 7.84 401 yy (1H, m), 7.83 - 7.74 (1H, m), 7.55 > - 7.46 (1H, m), 7.43 - 7.12 (5H, N © m), 6.96 - 6.87 (1H, m), 6.81 - H 6.73 (1H, m), 5.67 - 5.52 (1H, m),

YAAY

- ١9 - 3.09 - 2.94 (1H, m), 2.93 - 2.77 (2H, m), 2.60 - 2.40 (1H, m), 2.21 - 2.00 (4H, m), 0.76 - 0.64 (2H, m), 0.62 - 0.53 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.76 403 CVA (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.41 - 7.36 (2H, m), 7.33 - 7.27 (2H, m), 7.21 > -7.16 (1H, m), 6.93 (1H, 7 N (2H, s), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.12 "0 (3H, 5), 1.76 (3H, 5), 1.72 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 2H, m 8.45 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.74 389 \q (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.36 - 7.30 (2H, m), 7.27 - 7.21 (3H, m), 6.98 ha 0) (1H, d), 6.91 (1H, d), 5.09 (1H, d), 4.95 (1H, d), 3.03 (3H, s), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.09 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.54 2H, m 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.82 405 Y. (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.49 (1H, d), ~_ 7.27 (2H, dd), 6.90 - 6.85 (2H, m), N 6.83 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.51 TL (1H, dd), 4.41 (1H, dd), 3.72 (3H, H 0 s), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 2H, m) 8.46 — 8.37 (1H, m), 7.86 (1H, 389 Y dd), 7.75 = 7.71 (1H, m), 7.62 — 7.53 (1H, m), 7.51 — 7.46 (1H, m), 7.44 —7.38 (2H, m), 7.34 - 7.28 (2H, m), 7.24 - 7.19 (1H, m), 6.82 ~~ ‏حب‎ ‎- 6.78 (1H, m), 6.70 — 6.65 (1H, m), 5.15 (1H, quintet), 2.88 - 2.80 H (1H, m), 2.12 (1.5H, s), 2.08 (1.5H, s), 1.51 3H, t), 0.72 - 0.65 (2H, m), 0.59 - 0.51 2H, m 8.43 (1H, d), 8.01 (1H, t), 7.87 393 yy (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.36 (1H, td), 7.17 (1H, ‏بلك‎ ‎7.15 -7.11 (1H, m), 7.08 - 7.02 nN F (1H, m), 6.82 (1H, d), 6.71 (1H, Or d), 4.60 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), H 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.12 3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m

YAAY

١“. 8.53 - 8.51 (1H, m), 8.45 (1H, d), 376 - 7.92 (1H, t), 7.87 (1H, dd), 7.78 - 7.73 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.31 ~ N (1H, d), 7.28 - 7.24 (1H, m), 6.82 ag (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.68 (1H, H _ dd), 4.59 (1H, dd), 2.89 - 2.82 (1H, m), 2.13 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.59 - 0.53 (2H, m 8.56 (1H, d), 8.46 - 8.40 (2H, m), 376 Ys 8.05 (1H, t), 7.89 - 7.84 (1H, m), 7.77 - 7.71 (2H, m), 7.49 (1H, d), >< > 7.34 (1H, dd), 6.83 (1H, d), 6.72 ١ ‏ر]‎ (1H, d), 4.60 (1H, dd), 4.50 (1H, H _ dd), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.11 (3H, 5), 0.73 - 0.65 (2H, m), 0.59 - 0.52 2H, m 8.44 (1H, d), 8.13 (1H, 1), 7.87 453 Yo (3H, d), 7.76 (1H, d), 7.57 (2H, d), ~~ 7.49 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.72 CL o (1H, d), 4.68 (1H, dd), 4.57 (1H, H J dd), 3.19 (3H, s), 2.91 - 2.80 (1H, 2 m), 2.12 (3H, s), 0.73 - 0.65 (2H, 0 m), 0.59 - 0.52 2H, m 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.77 405 i. (1H, d), 7.58 (1H, 1), 7.50 (1H, d), 7.25 - 7.20 (1H, m), 7.12 (1H, d), 0 6.99 (1H, d), 6.89 (1H, 1), 6.81 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.56 (1H, > aS dd), 4.47 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.89 - 2.82 (1H, m), 2.13 (3H, s), H 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.54 2H, m 12.19 (1H, s), 8.48 (1H, d), 7.92 - 415 " 7.85 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.57 - 7.48 (2H, m), 7.47 - 7.41 (1H, m), > N 7.18 - 7.09 (2H, m), 6.84 (1H, dd), NTP 6.76 (1H, dd), 4.80 (1H, dd), 4.71 H N (1H, dd), 2.91 - 2.81 (1H, m), 2.15 (3H, s), 0.74 - 0.65 (2H, m), 0.60 - 0.53 (2H, m) 8.94 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.23 426 YA (1H, d), 8.16 (1H, t), 7.98 (2H, dd), 7.86 (1H, dd), 7.76 - 7.70 ~ (2H, m), 7.62 - 7.57 (1H, m), 7.49 ٠ ] ‏لول‎ ‎(1H, d), 6.84 (1H, d), 6.72 (1H, d), H F 4.78 (1H, dd), 4.69 (1H, dd), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.12 (3H, 5), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)

YAAY

- ١١7١ - 8.43 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.75 430 i” (1H, t), 7.54 - 7.47 (2H, m), 6.86 - 6.81 (3H, m), 6.68 (1H, d), 6.44 - 6.38 (2H, m), 5.62 (1H, s), 3.43 - ‏يتك‎ 3.27 (2H, m), 3.27 - 3.20 (1H, m), CC) 2.91 -2.81 (2H, m), 2.48 - 2.39 N (1H, m), 2.31 - 2.21 (1H, m), 2.75 - 2.68 (1H, m), 2.12 3H, 5), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 401 v. (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.18 - 7.15 (4H, m), 7.02 (1H, d), 6.96 (1H, ‏يت‎ d), 4.86 (2H, dd), 4.09 - 3.98 (2H, m), 2.91 (2H, 1), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m 8.43 (111, d), 7.93 (1H, 1), 7.87 381 0 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), ~ 5 6.95 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 6.73 N (1H, d), 4.73 (1H, dd), 4.63 (1H, ًْ 0) dd), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.10 (3H, s), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m 8.42 (1H, d), 7.89 - 7.82 (2H, m), 419 ‏ب‎ ‎7.74 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.86 - 6.79 (3H, m), 6.69 Su 0 (1H, d), 5.97 (2H, d), 4.48 (1H, CL > dd), 4.38 (1H, dd), 2.88 - 2.81 0 (1H, m), 2.11 3H, 5), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m 8.43 (1H, d), 7.96 (1H, 1), 7.86 393 or (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.40 - 7.34 (2H, m), 7.17 - 7.10 ~_ (2H, m), 6.83 (1H, d), 6.70 (1H, N “TL. d), 4.56 (1H, dd), 4.45 (1H, dd), H 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.11 (3H, 5), F 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 2H, m 8.44 (0.5H, d), 8.40 (0.5H, d), 7.86 | 458 Toe (1H, dd), 7.75 (0.5H, d), 7.72 (0.5H, d). 7.54 - 7.46 (2H, m), i 7.43 -7.38 (2H, m), 7.34 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.78 - 6.76 (1H, m), 6.69 - 6.67 (1H, YSN m), 5.10 - 5.01 (1H, m), 3.07 - v 2.99 (1H, m), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.70 - 2.57 (1H, m), 2.52 - 2.44

YAAY

- ١١١7 - (4H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.08 (1.5H, s), 1.68 - 1.62 (4H, m), 0.72 - 0.65 (2H, m), 0.58 - 0.51 (2H, m 8.41 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.70 472 vo (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.43 - 7.32 (4H, m), 7.21 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.27 - 6.20 (111, m), ~_ 3.61 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 2.88 N - 2.80 (1H, m), 2.54 - 2.43 (2H, H m), 2.16 - 2.03 (4H, m), 2.08 (3H, z 5), 2.05 (3H, s), 1.91 - 1.82 (2H, m), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.57 - 0.52 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.74 403 - (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.40 (1H, 1), 7.31-7.25(QH, m), 7.24 - 7.15 ~ (3H, m), 6.84 (1H, d), 6.66 (11, ٠ - ‏ر]‎ ‎d), 3.43 - 3.27 (2H, m), 2.89 - 2.81 H (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.10 (3H, s), 1.89 (2H, quintet), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m 8.42 (1H, d), 7.90 - 7.84 (2H, m), 431 vy 7.74 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.35 - 7.31 (2H, m), 7.28 - 7.24 (2H, m), SN 6.82 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.57 - 1] ew 4.51 (1H, m), 4.47 - 4.41 (1H, m), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.26 (9H, 5), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58-0.53 (2H, m 8.44 (0.5H, d), 8.38 (0.5H, d), 7.88 | - 3 5 - 7.84 (1H, m), 7.76 (0.5H, d), 7.71 (0.5H, d), 7.61 - 7.56 (1H, m), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.45 - 7.39 (2H, m), 7.34 - 7.28 (2H, m), 7.24 - 7.19 (1H, m), 6.81 — 6.78 ~_ (1H, m), 6.68 — 6.65 (1H, m), 4.91 N (1H, dd), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.13 H (1.5H, s), 2.06 (1.5H, s), 2.03 - 1.90 (1H, m), 1.88 - 1.74 (1H, m), 0.86 (3H, td), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m) 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.81 - 389 vq 7.74 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.23 - 7.10 (4H, m), 6.82 (1H, d), 6.71 ~_ (1H, d), 4.61 - 4.52 (1H, m), 4.50 - N 4.41 (1H, m), 2.90 - 2.80 (1H, m), hy 2.33 3H, s), 2.13 3H, 5), 0.73 - 0.65 (2H, m), 0.59 - 0.52 (2H, m

YAAY

- ١١١ —- 8.44 (1H, d), 7.90 (1H, 6 487 Tie (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.28 - 7.18 (3H, m), 7.13 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.56 - (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 3.42 (2H, ! ‏ذلا ها‎ 5), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.43 - 2.21 (8H, m), 2.13 3H, 5), 2.12 (3H, 5), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 2H, m 8.42 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.77 487 Te (1H, 1), 7.74 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.37 - 7.34 (1H, m), 7.27 - 7.18 ad (3H, m), 6.86 (1H, d), 6.69 (1H, ‏لب«‎ d), 4.69 (1H, dd), 4.59 (1H, dd), 8 3.60 (1H, d), 3.50 (1H, d), 2.88 - N 2.81 (1H, m), 2.45 - 2.26 (8H, m), H 2.10 (6H, 5), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.52 (2H, m 8.43 (1H, d), 7.88 - 7.82 (2H, m), 389 2 7.74 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.11 (2H, d), 6.82 (1H, d), SN CL 6.69 (1H, d), 4.53 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.27 H (3H, 5), 2.11 (3H, 5), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.74 381 i” (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.30 (1H, t), 6.84 (1H, d), 6.65 (1H, d), 3.29 - ~_ 3.19 (1H, m), 3.17 - 3.06 (1H, m), ag 2.90 - 2.80 (1H, m), 2.10 (3H, s), H 1.75 - 1.55 (6H, m), 1.27 - 1.09 (3H, m), 1.00 - 0.82 (2H, m), 0.73 - 0.65 (2H, m), 0.59 - 0.52 (2H, m 8.47 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.77 451 cit (1H, d), 7.51 - 7.45 (3H, m), 7.43 - ‏ل‎ 7.32 (7H, m), 7.25 - 7.21 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.56 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 2.89 - SN 2.81 (1H, m), 2.12 3H, 5), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.59 - 0.54 (2H, m) H ‏زر‎ 8.43 (1H, d), 7.92 (1H, 1), 7.87 467 - co (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.49 (1H, CL d), 7.41 - 7.34 (4H, m), 7.15 - 7.10 H o (1H, m), 7.01 - 6.95 (4H, m), 6.84 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.57 (1H, dd), 4.46 (1H, dd), 2.89 - 2.81 2 1H, m), 2.12 (3H, 5), 0.72 - 0.66

YAAY

١6 — (2H,m),058-053QHm) | [| ~~] 8.43 (111, d), 7.89 - 7.83 (211, m), 389 1 7.75 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.19 (1H, t), 7.15 - 7.10 (2H, m), 7.04 ~_ (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.69 (1H, d), N 4.55 (1H, dd), 4.44 (1H, dd), 2.88 H - 2.81 (1H, m), 2.28 (3H, 5), 2.11 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m 8.46 - 8.42 (1H, m), 7.86 (1H, dd), | 1 Ley 7.74 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.30 - 7.24 (2H, m), 7.19 - 7.14 (3H, m), 6.86 (1H, d), 6.72 (1H, d), 3.04 - 2.98 (1H, m), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.15 - 2.04 (1H, m), 1.52 - 1.42 (1H, m), SN 1.25 - 1.15 (1H, m), 0.72 - 0.66 A 2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m 8.47 - 8.41 (1H, m), 7.87 (1H, dd), | 415 ‘A 7.80 — 7.76 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.25 - 7.09 (5H, m), 6.91 — 6.89 (1H, m), 6.77 — 6.74 (1H, m), 5.31 - 5.22 (1H, m), 2.89 - 2.69 (3H, ™y m), 2.15 (1.5H, 5), 2.13 (1.5H, s), 2.03 - 1.85 (3H, m), 1.82 - 1.71 H (1H, m), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.59 - 0.53 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.76 355 9 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.98 (1H, 1), “NH 6.84 (1H, d), 6.68 (1H, d), 3.35 - 3.28 (1H, m), 3.14 (1H, dd), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.10 (3H, s), 0.91 pe (9H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m) (0+) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(2S)-2-phenylpropylJamino]-1(2H)- ‎pyrazinyl]benzamide ‎A 1 © J

N

CT YH

! ‏ار‎ : .

YAAY

١# 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ‏ثم تقليب خليط من‎ (S)-2-phenyl-1- 4 ‏مل)‎ ٠,١ ) N,N-diisopropylethylamnie ‏و‎ (pa ,١ ‏(مثال ابء‎ cester ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ (Ja ١( tetrahydrofuran s (Ja +,+ ©) propylamine cyclopentylmagnesium bromide ‏وتبع ذلك إضافة‎ (Js +,Y) cyclopropylamine ‏تمت إضافة‎ ‏دقائق؛ وإخماده بإضافة‎ ٠١ ‏مل). تم تقليب الخليط لمدة‎ ١,8 ‏؛‎ diethyl ether ‏مولار في‎ 7( © ‏وتم تركيز الطور العضوي في وسط مفرغ.‎ . ethyl acetate ‏مشبع واستخلاصه في‎ NHA4CI ‏على كربون )£0 مجم)‎ palladium 7٠١ ‏وإضافة‎ (Je ©) ethanol ‏ومعالجة المتبقي باستخدام‎ ‏جم).‎ »,4( ammonium formate 5 ‏مل)‎ »١( N,N-diisopropylethylamnie ‏وتبع ذلك إضافة‎ ‏دقيقة. تم ترشيح الخليط خلال حشوة‎ 7٠ ‏لمدة‎ 1 V+ ‏عند‎ nitrogen ‏تم تقليب الخليط تحت جو من‎ ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏سيلايت وتركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. بعد التتقية ب‎ Vo ‏تم الحصول على مركب‎ ) acetonitrile : ammonia 7 ١ ‏محلول تصفية تتابعية‎ «Gemini

العنوان كمادة صلبة )18 مجم). ‎MS: APCI(+ve) 393 (M+H+).‏ ‎(DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, t), 7.85 (1H, dd), 7.72 (1H, t,), 7.47 (1H, d),‏ ة ‎NMR‏ 111 ‎(4H, m), 7.23 - 7.13 (3H, m), 6.87 and 6.86 (1H, 2 x d), 6.68 and 6.67 (1H, 2 Yo‏ 7.23 - 7.34 ‎x d), 3.59 - 3.38 (2H, m), 3.25 - 3.14 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.08 and 2.06 (3H, 2 x 5),‏ ‎(3H, d), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m).‏ 1.22 تم تحضير الأمثلة التالية ‎94-١‏ (جدول ؟) من : ‎3-(3,5-dibromo-2-0x0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال ١اب)‏ ‎amines Ye‏ المناسبة باستخدام الإجراء العام الموصوف في المثال ‎٠‏ 5. ‎YAAY‏

١١ - (1) ‏مثل‎ ‎[[3-[[[4-[5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- ‎oxopyrazinyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester ( oY ) ‏مثال‎ ‎[[4-[[[4-[5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- 2 oxopyrazinyl]amino]methyl]phenyl]methyl]-carbamic acid, 1,1-dimethylethyl ester )57( ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(3-phenyl-1-piperazinyl)-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide (4) ‏مثل‎ ٠

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(3-phenyl-1-pyrrolidinyl)- 1 (2H)-pyrazinyl]- benzamide ( oo ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethylJamino]-2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzamide Vo

YAAY

١7 — )*0( ‏مثل‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzamide (ov) ‏مثل‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(2R)-2-phenylpropyl]Jamino]-1(2H)-pyrazinyl]- © benzamide ( ‏هت‎ A) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(2S)-2-phenylpropylJamino]-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide )*4( ‏مثل‎ ٠

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[3-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]-1- piperidinyl]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ( Te ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(3-phenyl-1-piperidinyl)-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide Ve

YAAY

— ١/8 (MY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[2-(dimethylamino)-2-phenylethylJamino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]- ‎4-methyl-benzamide ( TY ) ‏مثال‎ ‎-Cyclopropyl-3-[3-[[2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethylethyl]Jamino]-2-0x0-1(2H)- © pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (17) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[2-phenyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylJamino]-1(2H)- ‎pyrazinyl]-benzamide (le) ‏مثال‎ Ne

N-Cyclopropyl-3-[3-[(2,3-dihydro- 1H-inden-2-yl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide (le) Jha

N-Cyclopropyl-3-[3-[(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide Yo

YAAY

١“ - ( 1 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[methyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] ‎benzamide ( v ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(2-phenyl-4-morpholinyl)-1(2H)-pyrazinyl]- © benzamide ( TA) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(2-hydroxyphenyl)methylJamino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzamide ( 14 ) ‏مثال‎ ٠

N-Cyclopropyl-3-[3-[[[3-[(cyclopropylamino)carbonyl]phenyl methyl Jamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ( Ve ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl Jamino]-2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide Yo

-— VE. — (v ١( ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[2-(3-hydroxyphenyl)ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzamide (Vv Y ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[2-(2-methylphenyl)ethyl Jamino]-2-o0x0-1(2H)- © pyrazinyl]-benzamide (V ¥) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[2-(3-methylphenyl)ethyl |amino|-2-0x0-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide (V £) ‏مثال‎ Ve

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[2-(4-methylphenyl)ethyl]amino]-2-oxo0-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide (v °) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[2-[(2-fluorophenyl)methyl]-1-pyrrolidinyl}-2-oxo0-1(2H)- ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Yo ( 75 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(1-piperidinyl)-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

YAAY

- ١61١ - (VY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[3-(4-morpholinyl)- 1 -phenylpropylJamino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide (VA) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(2-ethoxyphenyl)methyl]amino]-2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4- © methyl-benzamide (V4) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[[2-(trifluoromethyl)phenyl methyl Jamino]-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide (A) ‏مثل‎ ٠

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1S)-2-hydroxy-1-phenylethyl Jamino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide (AY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(IR)-2-hydroxy-1-phenylethylJamino]-2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzamide Yo

AY ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-i-[[4-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- ‎oxopyrazinyl|amino]-benzenepropanamide ‎YAAY

— VEY -

AY ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[(3-hydroxy-1-phenylpropyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzamide

At ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R)-1-(1-naphthalenyl)ethyl]amino]-2-ox0-1(2H)- ° pyrazinyl]-benzamide

Ao ‏مثال‎ ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1S)-1-phenylpropylJamino]-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide

AT ‏مثال‎ ٠

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(2-phenyl-1-pyrrolidinyl)-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

AY ‏مثال‎ ‎(BR)-0-[[4-[5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- ‎oxopyrazinyl]amino]-benzenepropanoic acid, 1,1-dimethylethyl ester Vo

AN ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-(cyclopropylamino)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

YAAY

- ١7 -

Ad ‏مثال‎ ‎(OR)-N-cyclopropyl-0-[[4-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4- ‎dihydro-3-oxopyrazinyl]amino-benzenepropanamide 60 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl Jamino]-1(2H)- © pyrazinyl]-benzamide 1١ ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)methyl]amino]-2-oxo-1(2H)- ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide 7 ‏مثال‎ Ve

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(2,3-dimethylphenyl)methyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide 9 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[[3-(trifluoromethyl)phenyl Jmethyl Jamino]-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide Yo 94 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[2-(3-methylphenyl)-1-piperidinyl]-2-oxo-1(2H)- ‎pyrazinyl]-benzamide

YAAY

- ١446 — do ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(3,5-dimethylphenyl)methyl]amino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzamide 7 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[2-(3-methylphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo0-1(2H)- © pyrazinyl]-benzamide 9١7 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[2-(2-methoxyphenyl)-1-pyrrolidinyl]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzamide

IA ‏مثال‎ ٠

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(2,5-dimethylphenyl)methyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide 94 ‏مثال‎ ‎3-[3-[[[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- ‎cyclopropyl-4-methyl-benzamide Vo الل

- ١ © - (¥ ) ‏جدول‎ ‎0 ‏م‎ oN eC 9

So 0 onion ‏اليا‎ xa 1H NMR. § (DMSO-d6) [M+H]+ ‏مثال‎ m/z 8.43 (1H, d), 7.87 (2H, m), 7.74 (1H, 504 0) s), 7.49 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.25 (1H, 1), 7.19 (2H, m), 7.09 (1H, d), - I 6.82 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.57 (1H, ! ‏لر]‎ “ 1 dd), 4.46 (1H, dd), 4.10 (2H, d), 2.84 9 (1H, m), 2.12 3H, s), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m 8.43 (1H, d), 7.88 (2H, m), 7.75 (1H, 504 oY s), 7.49 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.27 (2H, d), 7.17 (2H, d), 6.82 (1H, d), - 6.69 (1H, d), 4.56 (1H, dd), 4.47 (1H, ! ‏مها‎ 1 dd), 4.09 (1H, d), 2.85 (1H, m), 2.11 TT (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.56 (2H, m) © 7.72 and 7.70 (1H, 2 x dd), 7.58 and 430 oy 7.54 (1H, 2 x d), 7.44 (2H, m), 7.40 and 7.38 (1H, 2 x d), 7.33-7.23 (4H, m), 7.01 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.78 > (1H, m), 3.98 (1H, d), 3.25-3.00 (3H, N m), 2.93-2.79 (2H, m), 2.22 and 2.18 (nN (3H, 2 x 5), 0.86 (2H, m), 0.59 (2H, m) 8.44 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.71 (1H, | 415 of t), 7.47 (1H, d), 7.36 - 7.28 (3H, m), 7.29 - 7.19 (2H, m), 6.88 (1H, d), 6.72 and 6.71(1H, 2 x d), 4.38 - 4.17 ~~ (1H, m), 4.08 - 3.91 (1H, m), 3.85 - ‏زر(‎ 3.56 (2H, m), 3.42 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.35 - 2.20 (1H, m), 2.14 and 2.11 3H, 2 x 5), 1.98 (1H, m), 0.68 2H, m), 0.56 (2H, m

YAAY

-١67- 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 )111, ١ 405 s), 7.49 (1H, d), 7.42 - 7.31 (4H, m), 7.30 - 7.22 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.86 and 6.85 (1H, 2 x d), 6.71 and - 6.70 (1H, 2 x d), 5.62 (1H, 5), 4.87 N (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.42 (1H, m), ‏ل‎ OH 2.84 (1H, m), 2.09 (3H, 2 x 5), 0.69 2H, m), 0.56 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, | ١ 5 on 5), 7.49 (1H, d), 7.42 - 7.31 (4H, m), 7.30 - 7.22 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.86 and 6.85 (1H, 2 x d), 6.71 and 8 6.70 (1H, 2 x d), 5.62 )111 4.87 NT ‏ب‎ (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.42 (1H, m), H on 2.84 (1H, m), 2.09 (3H, 2 x 5), 0.70 2H, m), 0.55 2H, m 8.42 (1H, 1), 7.85 (1H, dd), 7.72 (1H, | 403 ov t,), 7.47 (1H, d), 7.34 - 7.23 (4H, m), 7.23 -7.13 (2H, m), 6.87 and 6.86 (1H, 2 x d,), 6.68 and 6.67 (1H, 2 x - d), 3.59 - 3.38 (2H, m), 3.25 - 3.14 N (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.08 and 2.06 i (3H, 2 x 5), 1.22 (3H, d), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m) 8.42 (1H, 1), 7.85 (1H, dd), 7.72 (1H, | ١ 3 CoA t), 7.47 (1H, d), 7.34 - 7.23 (4H, m), 7.23 - 7.13 (2H, m), 6.87 and 6.86 (1H, 2 x d,), 6.68 and 6.67 (1H, 2 x - d), 3.59 - 3.38 (2H, m), 3.25 - 3.14 Ng (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.08 and 2.06 ‏ال‎ ‎(3H, 2 x 5), 1.22 (3H, d), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m) 8.44 (1H, br), 7.85 (1H, dd), 7.73 and | 542 8 7.71 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.36 (1H, 2 x d), 7.17 (2H, dd), 6.99 (1H, d), 6.95 ‏اسه‎ ‎and 6.94 (1H, 2 x d), 6.87 (2H, dd), - ‏را للبم‎ 4.69 (211, m), 4.02 (2H, 1), 2.92 - 2.69 \ (9H, m), 2.11 and 2.08 (3H, 2 x s), 1.97 - 1.87 (1H, m), 1.83 - 1.58 (8H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m 8.43 (1H, br), 7.85 (1H, dd), 7.73 and | 429 + 7.71 (111, 2 x d), 7.48 and 7.36 (1H, 2 x d), 7.35 - 7.17 (SH, m), 7.00 (1H, d), 6.95 and 6.94 (1H, 2 x d), 4.72 ~ (2H, m), 2.97 - 2.74 (4H, m), 2.11 N and 2.08 (3H, s), 1.95 (1H, m), 1.84 - 1.59 (3H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m

YAAY

- VEY — 8.43 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.71 (1H, | _ 432 0 d), 7.48 (1H, d), 7.40 - 7.23 (5H, m), 6.86 (1H, d), 6.83 (1H, m), 6.69 (1H, ~~ d), 3.93 - 3.50 (3H, m), 2.83 (1H, m), N 2.12 (6H, 5), 2.07 3H, 5), 0.69 (2H, HN m), 0.54 (2H, m 8.44 (1H, d,), 7.86 (1H, dd), 7.75 435 y (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.14 - 7.03 (4H, F m), 6.95 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.16 ww LT (1H, 5), 3.28 (1H, d), 3.06 (1H, d), ‏يا“‎ 2.85 (1H, m), 2.11 3H, s), 1.44 (3H, 5), 1.36 (3H, 5), 0.69 (2H, m), 0.55 H 2H, m 8.43 (14, 1), 7.85 (1H, dd), 7.70 (1H, | 458 s), 7.47 (1H, dd), 7.36 - 7.18 (5H, m), 6.83 and 6.82 (1H, 2 x d), 6.72 (1H, m), 6.67 and 6.66 (1H, 2 x d), 3.81 “SN (1H, m), 3.65 - 3.51 (2H, m), 2.83 oo (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.06 and 2.04 (3H, 2 x 5), 1.66 (4H, m), 0.68 (2H, \ ] m), 0.55 CH, m 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.75 (1H, 401 + 5), 7.49 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.30 - 7.07 (4H, m) 6.91 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.70 (1H, m), 3.27 - 3.18 (2H, m), ~~ 3.12 - 2.92 (2H, m), 2.85 (1H, m), N 2.12 (3H, 5), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, Ny m 8.45 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.76 (1H, 417 + s), 7.49 (1H, d), 7.31 - 7.16 (3H, m), 7.09 (2H, d), 6.96 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.16 (1H, s), 3.04 (1H, d), 2.91 - ~~ wv 2.80 (1H, m), 2.11 (3H, 5), 1.46 (3H, N s), 1.37 3H, 5), 0.75 - 0.64 (2H, m), H 0.62 - 0.50 (2H, m) 8.45 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, | _ 403 - d), 7.47 (1H, d), 7.29 - 7.22 (2H, m), 7.22 - 7.14 (3H, m), 6.93 (1H, d), 6.79 (1H, d), 4.11 - 4.01 (1H, m), 0 3.99 - 3.89 (1H, m), 3.11 (3H, 5), SN 2.91 - 2.80 (3H, m), 2.08 (3H, s), 0.74 - 0.65 (2H, m), 0.59 - 0.53 (2H, m) 8.44 (1H, 0, 7.86 (1H, dd), 7.77 and 431 wv 7.71(1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.42 - 7.27 (5H, m), 7.05 - 7.01 “NN (2H, 5), 4.70 (1H, t), 4.61 (1H, dt), ‏رن‎ ‎4.57 - 4.48 (1H, dd), 4.05 (1H, dd), 0

YAAY

— YEA — 3.77 (1H, tt), 3.07 (1H, tt), 2.89 - 2.79 (2H, m), 2.12 and 2.09 3H, 2 x 5), 0.73 - 0.65 (2H, m), 0.60 - 0.52 1H, m 9.93 (1H, s), 8.42 (1H, d), 7.86 (1H, 391 A dd), 7.78 - 7.71 (2H, m), 7.49 (1H, OH d), 7.13 (1H, dd), 7.09 (1H, dt), 6.84 (1H, d), 6.81 (1H, dd), 6.76 (1H, dt), ‏رت“‎ ‎6.72 (1H, d), 4.56 - 4.36 (2H, m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.15 3H, 5), H 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m 8.42 (2H, m), 7.99 (1H, 1), 7.87 (1H, 458 +4 dd), 7.78 (1H, 5), 7.75 (1H, d), 6 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.46 (1H, d), PA 7.37 (1H, 1), 6.82 (1H, d), 6.71 (1H, > ‏حر‎ ‎d), 4.62 (1H, dd), 4.51 (1H, dd), 2.90 H H - 2.79 (2H, m), 2.16 (3H, 5), 0.73 - 0.64 (4H, m), 0.60 - 0.52 (4H, m) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, | _ 405 v. d), 7.48 (1H, d), 7.27 (1H, t), 7.03 OH (2H, d), 6.87 (1H, d), 6.71 - 6.65 (3H, - Lr m), 3.58 - 3.41 (2H, m), 2.90 - 2.70 N (3H, m), 2.10 (3H, s), 0.69 (2H, m), H 0.55 (2H, m) 9.26 (1H, s), 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, 405 7 dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, 1), 7.08 (1H, 1), 6.88 (1H, d), Qu 6.69 (1H, d), 6.67 - 6.63 (2H, m), ‏رت“‎ on 6.60 (1H, m), 3.52 (2H, m), 2.90 - 2.76 (3H, m), 2.10 (3H, 5), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.74 (1H, | _ 403 vy d), 7.49 (1H, d), 7.43 (1H, t), 7.20 - 7.07 (4H, m), 6.88 (1H, d), 6.68 (1H, - SL d), 3.59 - 3.44 (2H, m), 2.96 - 2.79 N (3H, m), 2.33 GH, 5), 2.10 (3H, s), 0 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, | _ 403 vo d), 7.49 (1H, d), 7.34 (1H, 1), 7.18 (1H, 1), 7.03 (3H, m), 6.88 (1H, d), 2 6.69 (1H, d), 3.61 - 3.47 (2H, m), ‏رب‎ ‎2.93 - 2.78 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.10 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, H m

YAAY

- ١698 - 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, | 3 vi d), 7.48 (1H, d), 7.30 (1H, 1), 7.11 (4H, m), 6.88 (1H, d), 6.68 (1H, d), . Lr 3.62 - 3.45 (2H, m), 2.91 - 2.77 (3H, N m), 2.26 (3H, 5), 2.09 (3H, s), 0.69 H 2H, m), 0.55 (2H, m) 8.45 (1H, d), 7.86 (1H, m), 7.74 and 447 vo 7.68 (1H, 2 x d), 7.48 (1H, d), 7.38 - 7.20 (2H, m), 7.18 - 7.06 (2H, m), 6.95 and 6.91 (1H, 2 x d), 6.76 and 6.71 (1H, 2 x d), 4.95 (1H, br) 3.87 - 3.73 (1H, br), 3.70 - 3.56 (1H, br), ~ 3.02 -2.71 3H, m), 2.13 and 2.11 N (3H,2xs), 1.92 - 1.75 (3H, m), 1.69 - 1.60 (1H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 2H, m) 8.43 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.71 (1H, | 3 vi d), 7.47 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.92 pa 7) (1H, d), 3.75 - 3.62 (4H, m), 2.85 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.66 - 1.50 (6H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m) 8.52 and 8.38 (1H, 2 x d), 8.45 and 488 vy 8.41 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, dd), 7.74 (1H, dd), 7.50 and 7.49 (1H, 2 x d), 7.40 - 7.16 (5H, m), 6.76 and 6.75 (1H, 2 x d), 6.66 (1H, d), 5.16 (1H, - m), 3.73 - 3.51 (4H, m), 2.84 (1H, N NY m), 2.44 - 2.18 (8H, m), 2.12 and 0 ‏ما‎ ‎2.08 (3H, 2 x 5), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m) 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, | 419 VA d), 7.55 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.21 (1H, dt), 7.12 (1H, dd), 6.97 (1H, d), (Pham 6.88 (1H, dt), 6.82 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.61 - 4.44 (2H, m), 4.08 (2H, q), ‏يت“‎ ‎2.85 (1H, m), 2.12 (3H, s), 1.36 (1H, 1), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m H 8.46 (1H, d), 7.99 (1H, 1), 7.88 (1H, 443 va dd), 7.79 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.64 (1H, 1), 7.51 (1H, d), 7.49 - 7.42 (2H, F m), 6.80 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.80 F (1H, d), 4.69 (1H, d), 2.86 (1H, m), ‏و“‎ ‎2.14 (3H, 5), 0.70 (2H, m), 0.56 (2H, m) H

YAAY

— Vo. — 8.44 and 8.41 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, 405 ~ dd), 7.75 and 7.73 (1H, 2 x d), 7.52 - 7.47 (1H, m), 7.46 - 7.28 (SH, m), 7.23 (1H, m), 6.79 and 6.77 (1H, 2 x d), 6.70 and 6.69 (1H, 2 x d), 5.02 - OH (2H, m), 3.73 (2H, m), 2.85 (1H, m), N 2.13 and 2.09 (3H, 2 x 5), 0.68 (2H, 0 m), 0.55 2H, m 8.44 and 8.41 (1H, 2x d), 7.87 (1H, 405 A dd), 7.75 and 7.73 (1H, 2 x d), 7.52 - 7.47 (1H, m), 7.46 - 7.28 (SH, m), ‏ل‎ 7.23 (1H, m), 6.79 and 6.77 (1H, 2 x : d), 6.70 and 6.69 (1H, 2 x d), 5.02 : (2H, m), 3.73 (2H, m), 2.85 (1H, m), ES Ya 2.13 and 2.09 (3H, 2 x 5), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m 8.45 and 8.40 (1H, 2 x d), 7.96 - 7.88 472 AY (2H, m), 7.87 (1H, dd), 7.74 and 7.72 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.39 - 7.27 (4H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.80 and 6.79 (1H, 2 x d), 6.69 and 6.69 (1H, 2 x d), 5.43 - 5.34 0 A (1H, m), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.70 “SN N (1H, dd), 2.61 - 2.49 (1H, m), 2.13 0 0 and 2.08 (3H, 2 x 5), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (4H, m), 0.30 — 0.15 (2H, m 8.44and 8.39 (1H,2x d), 7.90- 7.77 | 419 AY (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.43 - 7.35 (2H, m), 7.35 -7.26 2H, m), 7.21 (1H, m), 6.77 (1H, d), 6.66 and 6.65 (1H, 2 x d), 5.18 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.48 - ~- 3.35 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.13 and N OH 2.07 (3H, 2x 5), 2.15 - 1.87 (2H, m), 0 0.74 - 0.62 (2H, m), 0.61 - 0.48 (2H, m) 8.45 and 8.41 (1H, 2 x d), 8.23 (1H, 439 ne m), 7.91 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.81 (1H, m), 7.78 - 7.69 (2H, m), 7.65 - CI 7.44 (5H, m), 6.78 and 6.75 (1H, 2 x d), 6.69 and 6.68 (1H, 2 x d), 5.95 ~ (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.14 and 2.08 N (3H,2 xs), 1.64 and 1.63 (3H, 2 x d), ‏ل‎ ‎0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)

YAAY

— Ye — 8.44 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, 403 AD d), 7.71 and 7.61(1H, 2 x 9 (1H, d), 7.49 (1H, m), 7.46 - 7.37 (2H, m), 7.31 2H, 1), 7.26 - 7.17 (1H, m), 6.80 (1H, m), 6.67 (1H, m), : 4.91 (1H, ‏,لو‎ 2.84 (1H, m), 2.13 (3H, SO 27 80, 2.04 - 1.90 (1H, m), 1.88 - 1.73 (1H, m), 0.86 (3H, t), 0.68 (2H, H m), 0.55 (2H, m 8.45 - 8.37 (1H, m), 7.84 - 7.77 (1H, 415 AY m), 7.68 and 7.58 (1H, 2 x s), 7.44 and 7.36 (1H, 2 x d), 7.29 - 7.23 (3H, m), 7.19 - 7.06 (3H, m), 6.87 - 6.78 (1H, m), 6.71 and 6.68 (1H, d), 5.70 (1H, br), 4.10 (1H, br), 3.83 (1H, br), ~ N 2.83 (1H, m), 2.41 - 2.27 (1H, m), 2.1 (1H, s), 1.93 - 1.64 (6H, m), 0.68 (2H, m), 0.54 (2H, m 8.47 and 8.39 (1H, 2 x d), 7.90 - 7.78 489 AY (2H, m), 7.72 and 7.71 (1H, 2 x d), 7.51-7.41 3H, m), 7.35 - 7.28 (2H, m), 7.26 - 7.20 (1H, m), 6.84 and 6.83 (1H, 2x d), 6.71 and 6.70 (1H, 2 0 x d), 5.54 - 5.40 (1H, m), 3.02 - 2.92 ~ > (1H, m), 2.89 - 2.77 (2H, m), 2.10 N 0 and 2.07 (3H, 2 x 99. 1.28 and 1.27 H (9H, 2 x 5), 0.68 (2H, m), 0.54 (2H, m) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.73 (1H, 325 AA 5), 7.48 (1H, d), 7.40 (1H, d), 6.89 * A (1H, d), 6.72 (1H, d), 2.92 - 2.71 (2H, N m), 2.10 (3H, s), 0.78 - 0.45 (8H, m) H 8.45 and 8.40 (1H, 2 x d), 7.96 - 7.88 472 Ad (2H, m), 7.87 (1H, dd), 7.74 and 7.72 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.39 - 7.27 (4H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.80 and 6.79 (1H, 2 x d), 6.69 and 6.69 (1H, 2 x d), 5.43 - 5.34 0 A (1H, m), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.70 SN N (1H, dd), 2.61 - 2.49 (1H, m), 2.13 ‏م‎ 0 and 2.08 (3H, 2 x s), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (4H, m), 0.30 — 0.15 (2H, m

YAAY

— ١©7 - 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.74 (1H, 383 0 9 d), 7.48 (1H, d), 7.40 (1H, ¢), 4 (1H, d), 6.66 (1H, d), 3.84 (2H, dd), 3.30 - 3.09 (4H, m), 2.84 (1H, m), 2.10 (3H, 5), 2.01 - 1.82 (1H, m), “ِ 1.57 (2H, d), 1.27 - 1.10 (2H, m), N 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m) H 433 0 a) 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.59 (1H, 1), 7.50 (1H, d), 6.82 ) (1H, d), 6.77 - 6.65 (4H, m), 4.55 0 (1H, dd), 4.44 (1H, dd), 4.35 - 4.21 (4H, m), 2.85 (1H, m), 2.13 (3H, 5), SN 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m) 0 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, 403 ay d), 7.63 (1H, 1), 7.49 (1H, d), 7.09 - 6.97 (3H, m), 6.82 (1H, d), 6.70 (1H, os d), 4.58 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.25 3H, 5), 2.20 (3H, s), “SN 2.12 (3H, 5), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m) H 443 F . qv 8.43 (1H, d), 8.10 (1H, t), 7.87 (1H, " dd), 7.75 (1H, d), 7.72 - 7.52 (4H, m), 7.49 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.66 (1H, dd), 4.56 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.11 3H, s), 0.69 (2H, > m), 0.55 (2H, m) N

H

8.44 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.75 and 443 as 7.71 (1H, 2 x 5), 7.46 (1H, 1), 7.27 - 6.90 (SH, m), 6.16 and 6.05 (1H, 2 x brs), 4.47 (1H, t), 2.98 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.38 - 2.22 (1H, m), 2.29 ~~ (3H, 5), 2.13 and 2.02 (3H, 2 x 5), N 1.97 - 1.80 (1H, m), 1.72 - 1.37 (4H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m) 8.44 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.79 (1H, 403 io 1), 7.75 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.93 (2H, 5), 6.86 (1H, 5), 6.83 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.52 (1H, dd), 4.40 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.25 (6H, d), 2.11 SN (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m) V

YAAY

١و“‎ 8.45 - 8.37 (1H, m), 7.80 (1H, m), 429 5 7.68 and 7.59 (1H, 2 x s), 7.44 and 7.37 (1H, 2 x d), 7.19 - 7.08 (1H, m), 7.01 - 6.76 (4H, m), 6.71 and 6.68 (1H, 2 x d), 5.81 - 5.55 (1H, br), 4.18 - 3.97 (1H, br), 3.93 - 3.72 (1H, br), ~ 2.83 (1H, m), 2.29 - 2.21 (2H, m), N 2.26 and 2.25 (3H, 2 x 5), 2.08 (1H, 5), 1.92 - 1.66 (4H, m), 0.67 (2H, m), 0.54 (2H, m 8.43 - 8.38 (1H, m), 7.84 - 7.77 (1H, 445 ay m), 7.69 and 7.59 (1H, 2 x 5), 7.44 and 7.36 (1H, 2 x d), 7.19 - 7.11 (1H, m), 6.94 (1H, ‏,له‎ 6.87 - 6.77 3H, m), 6.68 and 6.66 (1H, 2 x d), 6.05 5.89 (1H, br), 4.21 — 4.05 (1H, br), 3.80 ‏صو‎ ‎(1H, br), 3.80 and 3.79 (3H, 2 x 5), ‏و“‎ ‎2.84 (1H, m), 2.30 - 2.13 (2H, m), 2.09 (1H, s), 1.93 - 1.81 (2H, m), 1.80 - 1.63 (4H, m), 0.67 (2H, m), 0.55 (2H, m) 8.45 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.98 (1H, | _ 403 an s), 7.77 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.08 - 7.01 (2H, m), 6.95 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.53 (1H, dd), 4.42 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.27 3H, 5), 2.22 (3H, 5), TSN 2.12 3H, s), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, 0 m) 511 F F aq

F F

8.44 (1H, d), 8.20 (1H, 1), 8.03 (2H, s), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.49 F F (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.80 - 4.57 (2H, m), 2.84 (1H, m), 2.10 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, ~_

N m)

H

CDCI3 ‏في‎ IH NMR (i) o. ‏كمثال‎ Lad ‏(ب) متضمن‎

YAAY

‎١6 —‏ - مثال ‎(Veo)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[[[2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy] phenyl methyl‏ ‎Jamino]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏ل ‎AN‏ ‏0 ب م 0 ‎N‏ خط ‎N N‏ ‎H H‏ 0 إلى محلول مقلب من : ‎¢3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال اب ‎0.١‏ جم) في ‎(Ja Y) tetrahydrofuran‏ في قنينة ميكروويف تمت إضافة ‎triethylamine‏ ‎YA)‏ ميكرولتر) و ‎YE ) 2-(aminomethyl)-phenol‏ مجم). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل قبل نزع المذيب. تمت إذابة المتبقي ‎NN-‏ ‎(Ja ¥) dimethylformamide V+‏ الجاف؛ وتمت إذابة المتبقي في : ‎YY 1) 1-(2-chloroethyl)-pyrrolidine hydrochloride‏ مجم) وتمت إضافة ‎cesium carbonate‏ ‎AA)‏ مجم). تم تسخين الخليط عند ‎Av‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. تم نزع المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض. تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ وتم ‎Jue‏ الخليط بالماء ومحلول ملحي؛ ثم تجفيفه ‎(MgSO4)‏ وترشيحه ونزع المذيب. ‎Vo‏ ثمت إضافة ‎(Ja ¥) tetrahydrofuran‏ إلى القنينة وتبع ذلك إضافة ‎amine cyclopropyl‏ )© ),+ ‎(Jo‏ رن ‎JY 5a Y) cyclopentylmagnesium bromide‏ في ‎١ ١ diethyl ether‏ مل) بالتنقيط. بعد ‎YAAY‏

‎—\Voo —‏ التقليب لمدة ‎7٠‏ دقيقة؛ تمت إضافة ‎(Je ¥) ethanol‏ وتبع ذلك إضافة ‎ammonium formate‏ (7. جم) + ‎palladium ZY‏ على ‎Wo) carbon‏ مجم). تم تسخين خليط التفاعل ‎Jala‏ ميكوويف لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎٠٠١‏ م قبل التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والترشيح والغسيل ب ‎ethanol‏ ‏بعد التنقية ب ‎HPLC‏ ‏° (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia 7 ٠,١‏ ( تم الحصول على مركب ‎. (poe ¥Y) ‏العنوان كمادة صلبة‎

MS: APCI(+ve) 488 (M+H+). 1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.53 (1H, 1), 7.49 (1H, d), 7.24 - 7.18 (1H, m), 7.14 - 7.11 (1H, m), 6.99 (1H, d), 6.91 - 6.86 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.57 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 4.12 (2H, 0. 2.89 - 2.81 (3H, m), ٠١ 2.59 - 2.53 (4H, m), 2.12 (3H, s), 1.71 - 1.65 (4H, m), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m) ‎(Ye ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[[(R)-phenyl-4-piperidinylmethyl]Jamino]-1(2H)- ‎pyrazinyl]-benzamide, trifluoroacetate Vo ‎H ‎N ‎NN N -

N ‏ب‎ N Te <7 ّ

H

0 - ‏سر‎ ‎YAAY

—- ا () : ‎4-[(R)-[[(R)-(1,1-Dimethylethyl)sulfinylJamino]phenylmethyl]-1- piperidinecarboxylic‏ ‎acid, phenylmethyl ester‏ تم تقليب خليط من : ‎4-formyl-piperidine-1-carboxylic acid, benzyl ester ©‏ » (971, جم)؛ و ‎+,©V) (R)-2-methyl-2-propanesulfinamide‏ جم) 5 ‎anhydrous copper(I) sulphate‏ )0,} ‎(Je Y +) dichloromethane 5 (a>‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎£A‏ ساعة. تم فصل كبريتات النحاس ‎(IT) copper‏ بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح. تمت معالجة المتبقي باستخدام ‎(Je V0) dichloromethane‏ وتبريده إلى ‎VA=‏ 1 . تمت إضافة محلول من ‎phenylmagnesium‏ ‎bromide ٠‏ في ‎«Ysa YY) diethyl ether‏ ؛ ‎(Je‏ بالتنقيط. تمت بشكل بطيء تدفئة الخليط إلى صفر 1 ؛ ثم إخماده بإضافة محلول 1111401 مائي. تم تقليب الخليط لمدة 10 دقيقة واستخلاصه في ‎dichloromethane‏ تم تقليب الطور العضوي (0482504؛ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرخ. تمت تنقية المتبقي (كروماتوجراف 102 والقصفية باستخدام ‎ethyl : iso-hexane‏ ‎acetate‏ (صفر - ‎٠٠١‏ #(( للحصول على مركب العنوان 9 ‎Ty‏ مجم) . ‎1H NMR 5 (CDCI3, 400MHz) 7.38-7.27 (8H, m), 7.22 (2H, m), 5.08 (2H, 5), 4294.13 ٠٠‏ ‎(3H, m), 3.41 (1H, d), 2.87-2.58 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.23‏ ‎(9H, 5), 1.20-1.01 (2H, m).‏ ‎YAAY‏

— \oV — 4-[(R)-Aminophenylmethyl]-1-piperidinecarboxylic acid, phenylmethyl ester (<) : ‏ل‎ methyl phenyl ester ‏تم تقليب خليط من‎ 4-[(R)-[[(R)-(1,1-dimethylethyl)sulfinylJamino]phenylmethyl]-1- piperidinecarboxylic acid. ‏مولار» © مل)‎ £) 1,4-dioxane ‏في‎ hydrogen chloride 5 (Js ©) methanol g ‏جم)ء‎ +,04) © ‏دقائق ثم تركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المتبقي في‎ ٠١ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏للحصول على مركب العنوان‎ diethyl ether ‏وسحقه باستخدام‎ (Je Y) dichloromethane ‏مجم).‎ 7٠ ) ‏الفرعي كمادة صلبة‎ 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.56 (2H, d), 7.51-7.26 (10H, m), 5.05 (2H, s), 4.13- 4.01 (2H, m), 3.92 (1H, d), 2.90-2.59 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.18 2H, m), 0 ٠ 1.00 (1H, m). : ‏(ج)‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[[(R)-phenyl-4-piperidinylmethyl]Jamino]-1(2H)- ‎pyrazinyl]-benzamide ‎: ‏إلى محلول مقلب من‎ VO 3-(3,5-dibromo-2-oxo0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ‏داخل قنينة ميكروويف تمت إضافة‎ (Je V,0) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ ٠١.1 co) JB) ٠ ‏ميكرولتر) و‎ VY) N,N-diisopropylamine ‏اال‎

م ‎١‏ - ‎(pe 4 A) «4-[(R)-aminophenylmethyl]-1-piperidinecarboxylic acid, phenylmethyl ester‏ . وتم تسخين خليط التفاعل عند ١١٠١م‏ لمدة ‎٠0‏ دقيقة داخل ميكروويف. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة قبل إضافة ‎amine cyclopropyl‏ (؟١,‏ مل) ‎Y) cyclopentylmagnesium bromide‏ مولار في ‎diethyl ether‏ ؛ ‎١‏ مل) بالتنقيط. بعد التقليب © لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ تمت إضافة ‎(Ja ١( ethanol‏ وتبع ذلك ‎ethyl acetate‏ . تم غسل المذيب بالماء ومحلول ملحي ثم تجفيفه ‎(Na2S04)‏ وترشيحه ونزع المذيب. تمت إذابة المنتج في ‎t-butanol‏ ‏(7 مل) وتبع ذلك إضافة ‎١( 1,4-cyclohexadiene‏ مل) و١٠7 ‎Pd‏ على كربون ‎Yo)‏ مجم). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف عند ‎١٠١١‏ م لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ وتبريده عند درجة حرارة الغرفة وترشيحه وتنقيته ب ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية تتابعية 70.1 ‎٠‏ حمض ‎trifluoroacetic‏ : 20610010716 ) للحصول على :

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(R)-phenyl-4-piperidinylmethyl Jamino]-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide ‎0A)‏ مجم) و ‎4-[(R)-[[4-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3-‏ ‎oxopyrazinyl]amino]phenylmethyl]-1-piperidinecarboxylic acid, phenyl ester ١‏ ‎MS: APCI(+ve) 458 (M+H+). ‏مجم).‎ 14) 1H NMR ‏ة‎ (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.51 — 7.43 (3H, m), 7.37 - 7.31 (2H, m), 7.28 — 7.23 (1H, m), 6.83 — 6.80 (1H, m), 6.72 — 6.68 (1H, m), 4.86 — 4.79 (1H, m), 3.37 — 3.29 (1H, m), 3.24 — 3.17 (1H,

YAAY

- ١59 — m), 2.89 - 2.70 (3H, m), 2.29 - 2.18 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.10 — 2.00 (1H, m), 2.04 (1.5H, s), 1.45 — 1.22 (4H, m), 0.72 — 0.63 (2H, m), 0.58 — 0.49 (2H, m). (Y+Y) ‏مثال‎ ‎4-[(R)-[[4-[5-[(Cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- ‎oxopyrazinyl]Jamino]phenylmethyl]-1-piperidinecarboxylic acid, phenylmethyl ester 5 oo

N

68 0 7 ‏إم-‎ ‎A 2 0 : ‏إلى محلول مقلب من‎ 3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ‏لا مائي ) مل) داخل قنينة ميكروويف تمت إضافة‎ THF ‏جم) في‎ ٠,١ ‏(مثال ابء‎ ‏ميكرولتر) و‎ ٠٠١( triethylamine ٠ ‏(مثال‎ 4-[(R)-aminophenylmethyl]-1-piperidinecarboxylic acid phenylmethyl ester ‏دقيقة قبل‎ ٠١ ‏م لمدة‎ ١7١ ‏تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف عند‎ (peed A ch 0) ‏ميكرولتر)‎ ٠٠١( amine cyclopropyl ‏تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وإضافة‎ ‏جزء جزء. بعد‎ (Je +, YO ‏؛‎ diethyl ether ‏مولار في‎ Y) cyclopentylmagnesium bromide ammonium formate ‏وتبع ذلك إضافة‎ (Ja ¥) ethanol ‏دقيقة؛ تمت إضافة‎ "٠0 sad ‏التقليب‎ Vo

YAAYX

- ١١١ — )¥ ,+ جم) و١١٠7 ‎palladium‏ على كربون ‎١(‏ مجم) تم تسخين الخليط داخل ميكروويف لمدة ‎٠٠‏ دقيقة عند ‎٠٠١‏ 5 قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحه وغسله بال ‎«ethanol‏ ثم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎(acetonitrile : ammonia Ze)‏ تم الحصول على مركب العنوان ‎١ 1) ©‏ مجم). ‎MS: APCI(+ve) 592 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.86 - 7.82 (1H, m), 7.80 -7.71 2H, m), 7.49 - 7.42 (3H, m), 7.36 -7.29 (7TH, m), 7.26 - 7.20 (1H, m), 6.81 - 6.78 (1H, m), 6.67 - 6.63 (1H, m), 5.50 (2H, s), 4.82 - 4.73 (1H, m), 4.12 - 4.0 (1H, m), 4.0 - 3.90 (1H, m), 2.90 - 2.75 (1H, m), 2.20 - 2.10 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.04 (1.5, 5), Ve 2.00-1.88 (1H, m), 1.23 - 1.00 (4H, m), 0.7 - 0.64 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m). ‎() ٠ ¥) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(S)-phenyl-4-piperidinylmethyl]amino]-1(2H)- ‎pyrazinyl]-benzamide trifluoroacetate ‎H ‎N ‎0 2

AN N

N 2 aN 2

H H

YAAY

‎١١١ -‏ - تم تحضير مركب العنوان وتنقيته طبقاً للمثال ‎٠١١‏ باستخدام : ‎.(S)-2-methyl-2-propanesulfinamide‏

‎MS: APCI(+ve) 458 (M+H+). 1H NMR § (DMSO0-d6, 400MHz) 8.46 (0.5H, d), 8.36 (0.5H, d), 7.91 - 7.84 (2H, m), 7.71 (1H, dd), 7.51 - 7.43 (3H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.29 - 7.22 (1H, m), 6.82 — 6.80 © (1H, m), 6.72 — 6.68 (1H, m), 4.86 - 4.80 (1H, m), 3.38 - 3.29 (1H, m), 3.25 - 3.17 (1H, m), 2.89 - 2.70 (3H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 2.10 - 2.00 (1H, m), 1.43 - 1.21 (4H, m), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.49 (2H, m).

‎(V+§) ‏مثال‎ ‎3-[5-Cyano-2-ox0-3-[(phenylmethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl- Ye benzamide

‎N ‎ ‎0 ZN > ‏لخ‎

‎N N

‎H H ] ١ ‏ر)]‎

‏إلى محلول مقلب من : ‎3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ ‎VO‏ (مثال ١اب؛ ‎٠,4‏ جم) في ‎(Je Y) tetrahydrofuran‏ داخل قنينة ميكروويف تمت إضافة : ‎YAAY‏

١7 -

‎Vo) benzenemcthanamine 5 (ids Sue ¥¥'+) N,N-diisopropylethylamnie‏ ميكرولتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل قبل إضافة ‎amine cyclopropyl‏ )©,+ مل) ‎Y) cyclopentylmagnesium bromide‏ مولار في ‎diethyl ether‏ ؛ ¥ ‎(Je‏ بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل ‎٠ 32d‏ دقيقة قبل إضافة ‎(Ja Y) ethanol‏ وتبع ذلك إضافة ‎ammonium chloride‏ © . تم استخلاص المحلول ‎ethyl acetate‏ وغسل المواد ‎dyin all‏ بمحلول ملحي وتجفيفها (0482504؛ وترشيحها ونزع المذيب للحصول على ‎amide‏ كمادة صلبة ‎08Y)‏ مجم). تمت إضافة ‎(Js A) N,N-dimethylformamide‏ ى ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ )+ © مجم) ‎zine cyanide s‏ (١7؛‏ مجم) وتم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف عند ‎١76‏ م لمدة ‎٠‏ دقائق ‎٠‏ ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ‎Cuddy.‏ إضافة ماء واستخلاص ‎Ye‏ الخليط ‎ethyl acetate‏ . وتم ‎Jue‏ الطبقات لاعضوية المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها

‎(Na2504)‏ وترشيحها ونزع المذيب للحصول على مركب العنوان ‎OV)‏ مجم). ‎MS: APCI(+ve) 400 (M-+H-+).‏ ‎1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.50 (1H, 0. 8.42 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.81 (1H, d),‏ ‎(1H, 5), 7.50 (1H, d), 7.37 - 7.31 (4H, m), 7.29 - 7.23 (1H, m), 4.62 - 4.55 (1H, m),‏ 7.76 ‎(1H, m), 2.88 - 2.81 (1H, m), 2.14 (3H, s), 0.73 - 0.67 (2H, m), 0.58 - 0.53 Vo‏ 4.44 - 4.52 ‎(2H, m)‏

‎(V0) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[5-[(dimethylamino)methyl]-2-o0x0-3-[(phenylmethyl)amino]-1(2H)- ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

‎YAAY

١7 -

N. 0 x N

N N

H H rv : ‏إلى محلول مقلب من‎ 3-[5-cyano-2-o0x0-3-[(phenylmethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methy!- benzamide ‏مجم)‎ V4) cobalt(Il) chloride ‏تمت إضافة‎ (Jo Y) methanol ‏مجم) في‎ ٠٠١ Nef ‏(مثال‎ ©

AY ‏مجم) جزء جزء. بعد 10 دقيقة تمت إضافة‎ 90) sodium borohydride ‏وتبع ذلك إضافة‎ ‏وتم تقليب‎ (ane ٠5١( sodium ‏و086610:700:070:106‎ (Je »,*( formaldehyde ‏محلول‎ ‏إلى خليط التفاعل واستخلاص الخليط باستخدام‎ (de ©) ‏الخليط طوال الليل. تمت إضافة ماء‎ (Na2S04) ‏الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحىيء وتجفيفها‎ Jue ‏تم‎ dichloromethane 70,١ ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏وترشيحها ونزع المذيب. بعد التنقية ب‎ ٠ ‏مجم).‎ YE) ‏تم الحصول على مركب العنوان‎ (acetonitrile : ammonia

MS: APCI(+ve) 432 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.88 - 7.81 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 - 7.34 (2H, m), 7.33 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.56 (1H, 5), 4.59 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 3.13 (2H, d), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.15 (6H, 5), 2.11 (3H, 5), 0.71 ٠ - 0.65 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)

YAAY

١١5 (V+) ‏مثال‎ ‎4-[5-[(Cyclopropylamino)carbony!]-2-methylphenyl]-4,5-dihydro-5-oxo0-6- ‎[(phenylmethyl)amino]- 2-pyrazinecarboxamide

Os NH, 0 xX N

A N Or ‏ب‎ N

N N UO

0 : ‏إلى محلول مقلب من‎ 3-[5-cyano-2-oxo0-3-[(phenylmethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl- benzamide (de ١( JS» ammonia ‏تمت إضافة محلول‎ (Ja ١( methanol ‏مجم) في‎ ٠٠١ ١٠٠١4 ‏(مثال‎ ‏ساعة؛ تمت إضافة ماء‎ VY ‏مل). بعد‎ ١( 77٠0 hydrogen peroxide ‏وتبع ذلك إضافة محلول‎ ‏الطبقات العضوية المجمعة بمحلول‎ Jue ‏تم‎ dichloromethane ‏واستخلاص الخليط باستخدام‎ ٠ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏ملحي؛ وتجفيفها (182504) وترشيحها ونزع المذيب. بعد التنقية ب‎ ‏مجم).‎ ¥V) ‏تم الحصول على مركب العنوان‎ ) acetonitrile : ammonia 70١ ‏محلول تصفية‎

MS: APCI(+ve) 418 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (1H, d), 8.19 (1H, 0, 7.86 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.45 - 7.40 (3H, m), 7.32 (2H, td), 7.26 - 7.21 (2H, m), 4.72 Vo (1H, dd), 4.57 (1H, dd), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m).

YAAY

- ١٠١0 — )٠١١7( ‏مثال‎ ‎3-[5-Chloro-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4- ‎methyl-benzamide

Cl 9 A N

A 1 ‏اب‎ ‎1 © 0 ‏.لا‎ ‎3-(3,5-Dichloro-2-ox0-1(2H)-pyrazinyl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester : 0 © (— ١ ١ ‏(مثال‎ 3-[(cyanomethyl)amino]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester : ‏إلى‎ ‏مل). تم تسخين خليط‎ Y) oxalyl chloride (Je ٠١( 1,2-dichlorobenzene ‏تمت إضافة‎ ‏م لمدة ؛ ساعات قبل نزع المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض. تمت تنقية‎ ٠٠١ ‏التفاعل عند‎ ‏للحصول على مركب‎ (dichloromethane ‏المتبقي (كروماتوجراف 5:02 وتصفيته باستخدام‎

MS: APCI(+ve) 313 (M+H+). ‏مجم).‎ ٠ ) ‏العنوان الفرعي‎ Vo : ‏(ب)‎ ‎3-[5-Chloro-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester : ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏(مثال‎ » 3-(3,5-dichloro-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester © ‏مل).‎ +,Y) 1-methyl-piperazine ‏تمت إضافة‎ (Ja ©) acetonitrile ‏مجم) في‎ ٠ Jyev

YAAY

‎١١7 -‏ - بعد ‎١١‏ ساعة؛ تمت تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ. تم تخفيف المتبقي بإضافة ‎«dichloromethane‏ وغسله باستخدام 11811003 مائية مشبعة وتجفيفه ‎(MgSO4)‏ وترشيحه ونزع المذيب للحصول على مركب العنوان الفرعي . ‎MS: APCI(+ve) 377 (M+H+).‏

‎He) © 3-[5-Chloro-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4- methyl-benzamide

‏إلى محلول مقلب من : ‎3-[5-chloro-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid,‏ ‎methyl ester Ve‏ (مثال ‎V‏ + )0( في ‎(Je 1) tetrahydrofuran‏ تحت ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎amine cyclopropyl‏ ‎(Jo 0,0)‏ وتبع ذلك ‎JY sa Y) iso-propylmagnesium chloride‏ في ‎+A ¢ tetrahydrofuran‏ ‎(Je‏ ؛ جزء جزء. وبعد ساعة؛ تمت إضافة ‎NHAC‏ مائي مشبع واستخلاص الخليط في ‎ethyl‏ ‎a. acetate‏ غسل نواتج الاستخلاص العضوية بمحلول ملحي؛ وتجفيفها ‎«(MgSO04)‏ وترشيحها ‎VO‏ ونزع المذيب في وسط مفرغ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية 70.1 ‎acetonitrile : ammonia‏ ) تم الحصول على مركب العنوان ‎YO)‏ مجم). ‎MS: APCI(+ve) 402 (M+H+).‏ ‎YAAY‏

١97 - 1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.18 (1H, 5), 3.88 - 3.74 (4H, m), 2.88 — 2.80 (1H, m), 2.43 - 2.36 (4H, m), 2.19 GH, s), 2.12 (3H, 5), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m). (VA) ‏مثال‎ ‎3-[5-Chloro-3-[[3-(dimethylamino)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- © cyclopropyl-4-methyl-benzamide

Cl 0 ‏ل‎ 0

A N

N OY ‏ب‎ NNN

H H

0 : ‏إلى محلول مقلب من‎

Ji) «3-(3,5-dichloro-2-o0x0-1(2H)-pyrazinyl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester : ‏تمت إضافة‎ (Jo ¥) tetrahydrofuran ‏في‎ (pase ٠ dey ‏ميكرولتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة‎ 4+) N,N-dimethyl-1,3-propanediamine : ‏ميكرولتر) ثم إضافة‎ ؟٠‎ ( amine cyclopropyl ‏ساعة. تمت إضافة‎ VY ‏الغرفة لمدة‎ ‏مل) جزء جزء. تم تقليب‎ ١ ¢ tetrahydrofuran ‏مولار في‎ Y) iso-propylmagnesium chloride ‏في‎ رالوم“١‎ ( iso-propylmagnesium chloride ‏دقيقة وإضافة‎ ٠١ ‏خليط التفاعل لمدة‎ ‏دقيقة إضافية وإضافة 1111401 مائية‎ ١0 ‏مل). تم تقليب الخليط لمدة‎ ١ ‏؛‎ tetrahydrofuran) © ‏الطبقات العضوية‎ Jue ‏تم‎ . ethyl acetate ‏مشبعة. تم استخلاص المحلول المائي باستخدام‎

HPLC ‏وترشيحها ونزع المذيب. بعد التنقية ب‎ (Na28S04) ‏المجمعة بمحلول ملحي؛ وتجفيفها‎

YAAY

- ١8 - ‏تم الحصول على مركب‎ (acetonitrile : ammonia 7.١ ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ ‎MS: APCI(+ve) 404 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 8.03 (1H, t), 7.85 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.89 (1H, s), 3.41 - 3.26 (2H, m), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.27 (2H, t), 2.14 © (6H, s), 2.12 (3H, s), 1.71 (2H, quintet), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m) (5 ) ‏مثال‎ ‎3-[5-Chloro-2-o0x0-3-[(phenylmethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl- ‎benzamide ‎Cl ‎0 2

Or ‏ب‎ ‎A N N Ae

H H

0 ١٠١ : ‏إلى محلول مقلب من‎ 3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ‏قنينة ميكروويف تمت إضافة‎ Jala ‏مل)‎ ¥) tetrahydrofuran 4 PEN ٠,١ ‏(مثال ابء‎ ‏مجم). تم تقليب التفاعل طوال الليل‎ 1¢) benzylamine 5 ‏ميكرولتر)‎ V1) tetrahydrofuran ‏مولار في‎ 7( iso-propylmagnesium chlorides (Js +,YY) amine cyclopropyl ‏قبل إضافة‎ 1° ‘ (Ja Y ) ethanol ‏دقيقة؛ تمت إضافة‎ ٠ ‏بالتتقيط. بعد التقليب لمدة‎ (Jo ٠# « tetrahydrofuran

YAAY

‎١١9 —‏ - ‎formic acid‏ )€ ,+ مل) و١٠ ‎palladium‏ على كربون ‎Yo)‏ مجم). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎٠١١‏ م قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه وغسله ب ‎ethanol‏ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia Le)‏ ) تم الحصول على مركب العنوان ‎he) ©‏ مجم). ‎MS: APCI(+ve) 409 (M+H+).‏ ‎1H NMR § (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 - 8.39 (2H, m), 7.86 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.48‏ ‎(1H, d), 7.37 - 7.31 (4H, m), 7.28 - 7.22 (1H, m), 6.94 (1H, s), 4.52 (2H, ddd), 2.88 -‏ ‎2.80 (1H, m), 2.13 (3H, s), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m). ‎() ٠ ) ‏مثال‎ Yo 3-[5-Chloro-2-0x0-3-[(2-phenylethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl- benzamide ‎Cl ‎0 A iN Co 0 (1 +9) ‏تم تحضير وتنقية مركب العنوان طبقاً للمثال‎

MS: APCI(+ve) 423 (M+H+). Vo

YAAY

111 NMR 6 (DMSO-d6, 300MHz) 8.43 (1H, d), 7.94 - 7.82 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.35 - 7.18 (5H, m), 6.92 (1H, d), 3.64 - 3.46 (2H, m), 2.96 - 2.80 (3H, m), 2.12 (3H, 5), 0.74 - 0.63 (2H, m), 0.61 - 0.50 (2H, m). (111) ‏مثال‎ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-[3-[[[2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]phenylJmethylJamino]- © 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide yr

N

ZN p09 2 ‏ل‎ ‎oo. N

N ‏يحب‎ ‎CCT ‎0 ‎: ‏إلى محلول مقلب من‎

J) «3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester triethylamine ‏في قنينة ميكروويف تمت إضافة‎ (Je ¥) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ 0.١ ب١‎ ٠ ‏مجم).‎ 4 +) 2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-benzenemethanamine 5 ‏ميكرولتر)‎ YO +)

AY) O-methylhydroxylamine hydrochloride ‏تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل قبل إضافة‎ ‏بالتنقيط. بعد‎ (Je ¥ «diethyl ether ‏مولار في‎ ¥ ) cyclopentylmagnesium bromide ‏مجم)‎ ‎(a> +,¢) ammonium formate ‏ثم إضافة‎ (Ja Y) ethanol ‏دقيقة؛ تمت إضافة‎ T+ ‏التقليب لمدة‎ ٠.6 ‏على كربون )£0 مجم). وتم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف لمدة‎ palladium 72٠١و‎ ٠ ‏تم تركيز‎ ethanol ‏مم قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحه وغسله ب‎ ٠٠١ ‏دقيقة عند‎

YAAY

١97١ -

ناتج الترشيح في وسط مفرغ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية 70,1

‎acetonitrile : ammonia‏ ( تم الحصول على مركب العنوان ‎VY)‏ مجم). تتا 477 ‎MS: APCI(+ve)‏ ‎1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, 5), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d),‏ ‎3H, m), 6.90 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.72 (1H, d), 4.62 (1H, d), 3.80 — 3.69 °‏ 7.27 7.33 ‎(2H, m), 3.69 (3H, 5), 3.44 — 3.25 (4H, m), 2.70 (3H, 5), 2.50 — 2.35 (2H, m), 2.12‏ ‎GH, s).‏

‎)١١"( ‏مثال‎ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-[3-[(1-methyl-1-phenylethyl)amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide Ve

‏= ‏ا حم 9 ‎O.

N‏ 8 0 إلى محلول مقلب من : ‎¢3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال ١اب» ‎(aa 0.١‏ في ‎V) tetrahydrofuran‏ مل) ‎Jala‏ قنينة ميكروويف تمت إضافة ‎YA) triethylamine ٠‏ ميكرولتر) و ‎VE) a,0-dimethyl-benzenemethanamine‏ مجم). تم تسخين خليط التفاعل داخل ‎A‏ ميكروويف لمدة ‎١7١‏ دقيقة قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وإضافة ‎AY) O-methylhydroxylamine hydrochloride‏ مجبسم) وإضسافة ‎١( cyclopentylmagnesium bromide‏ مولار في ‎diethyl ether‏ ؛ 7 ‎(Ja‏ بالتنقيط. قبل التقليب ‎YAAY‏

- ١77 - ‏مجم)‎ +,£) ammonium formate ‏وبعد ذلك إضافة‎ (Jo Y) ethanol ‏دقيقة؛ تمت إضافة‎ 7٠ ‏لمدة‎ ‎٠١ ‏على كربون )£0 مجم). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف لمدة‎ palladium 7٠و‎ ‏تركيز‎ ethanol ‏م قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه وغسله ب‎ Ar ‏دقيقة عند‎

Ze) ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏ناتج الترشيح في وسط مفرغ. بعد التنقية ب‎ ‏تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة )£1 مجم).‎ ) acetonitrile : ammonia ©

MS: APCI(+ve) 393 (M+H+).

IH NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 11.78 (1H, 5), 7.79 (1H, dd), 7.67 (1H, 5), 7.52 (1H, d), 7.41 - 7.37 2H, m), 7.34 - 7.27 2H, m), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.93 (1H, 5), 6.67 (2H, 5), 3.70 3H, 5), 2.13 (3H, 5), 1.76 (3H, 5), 1.73 (3H, 5). (VF) ‏مثال‎ Ve

N-Methoxy-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1R)- 1-phenylpropylJamino]-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide, trifluroacetate 9 ‏اله‎ ‎0 OCT or

N N

H H

0 إلى محلول مقلب من : ‎¢3-(3,5-dibromo-2-oxo0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester Vo‏ (مثال 2« 0.7 جم) في ‎Y) tetrahydrofuran‏ مل) داخل قنينة ميكروويف تمت إضافة ‎A+) triethylamine‏ ميكرولتر) و»- ‎Vt) benzenemethanamine - (aR) - ethyl‏ مجم). تم

YAAY

١77 -

تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة وإضافة ‎١.7( ammonium formate‏ جم) ‎palladium 7٠١‏ على كربون ‎7١(‏ مجم) ‎ethanol s‏ )¥ مل). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف ‎Fos al‏ دقيقة عند ١م‏ قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه وغسله ب ‎ethanol‏ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت ‎dallas‏ المتبقي ‎ethyl acetate‏ وغسله بالماء. تم تركيز الطور العضوي وأخذ المتبقي في ‎(Je ©) tetrahydrofuran‏ وإضافة ‎O-methylhydroxylamine‏ ‎hydrochloride‏ ) 17 مجم) وتبع ذلك بالتنقيط إضافة ‎Y) cyclopentylmagnesium bromide‏

مولار في ‎(Ja ¢ « diethyl ether‏ . بعد ‎7٠‏ دقيقة تمت إضافة 1111401 مائي مشبع واستخلاه الخليط ‎ethyl acetate‏ . تم تركيز الطور العضوي في وسط مفرخ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia 7١‏ ) تم الحصول على مركب العنوان

‎٠١‏ كمادة صلبة ‎١ vv)‏ مجم). ‎MS: APCI(+ve) 393 (M+H-+).‏ ‎1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 11.84 - 11.71 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.52‏ ‎(2H, 1), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.35 - 7.30 (2H, m), 7.26 - 7.21 (1H, m), 6.82 - 6.79 (1H,‏ ‎(1.5H, 5), 2.09‏ 2.15 .ل ‎m), 6.73 - 6.70 (1H, m), 4.90 (1H, q), 3.71 (1.5H, s), 3.68 (1.5H,‏ ‎(1.5H, s), 2.03 - 1.95 (1H, m), 1.90 - 1.78 (1H, m), 0.87 (3H, t) Vo‏ مثال ) ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(2-0x0-3-phenyl-1(2H)-pyrazinyl)-benzamide : ( ١٠٠١‏ ‎ZN‏ 0 ‎N‏ ‎H‏ ‏0 ‏إلى محلول مقلب من : ‎YAAY‏

‎١76 -‏ ‎¢3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال ‎(aa +, Y cc)‏ في ‎(Jo Y) tetrahydrofuran‏ وماء ‎(Je V)‏ تمت إضافة ‎phenylboronic acid‏ )1 مجم) ‎Y + ©) sodium carbonate s‏ مجم) 5 ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ ‎V1)‏ مجم). تم تسخين العوامل المتفاعلة داخل ميكروويف عند ‎١7١‏ م لمدة ‎Te‏ دقيقة. تم تبريد © خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وإضافة ‎"٠ ) phenylboronic acid‏ مجم) تم تسخينه داخل ميكروويف عند ‎Ar‏ م لمدة £0 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم إضافة ‎palladium ZY + (a> »4( ammonium formate‏ على كربون )+¥ مجم) 3 ‎formic‏ ‎V) ethanol 5 (Je +, Y) acid‏ مل). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف لمدة ‎٠١0‏ دقيقة عند ‎٠٠١‏ م قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء واستخلاص الخليط باستخدام ‎ethyl acetate ٠‏ . تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بالماء؛ وتجفيفها ‎(Na2S04)‏ وترشيحها وتركيزها. تم أخذ المنتج في ‎(Ja £) tetrahydrofuran‏ ثم إضافة ‎+,YY) amine cyclopropyl‏ ‎Y) cyclopentylmagnesium bromide (Ja‏ مولار في ‎diethyl ether‏ « 1,0 مل) قطرة قطرة. بعد التقليب لمدة ‎(A383 ٠١‏ تمت إضافة ‎(Jo Y) ethanol‏ وتمت تنقية الخليط بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية تتابعية ‎(acetonitrile : ammonia 76١‏ للحصول ‎V0‏ على مركب العنوان كمادة صلبة ‎Vo)‏ مجم). ‎MS: APCI(+ve) 346 (M+H+).‏ ‎IH NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 8.46 (1H, d), 8.30 - 8.24 (2H, m), 7.90 (1H, dd), 7.83‏ ‎(3H, m), 2.89 - 2.82 (1H,‏ 7.44 - 7.48 ,له ‎(1H, d), 7.66 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H,‏ ‎m), 2.16 (3H, 5), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.59 - 0.54 (2H, m).‏ ‎YAAY‏

- ١١٠5© - (1 0) ‏مثال‎ ‎N-Ethyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[(phenylmethyl)amino]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎0 =~ °N 2

H

0

Y) amine ethyl 3 benzylamine ‏باستخدام‎ (z ١( ‏تم تحضير مركب العنوان وتنقيته طبقاً للمثال‎ .) tetrahydrofuran ‏مولار في‎ ©

MS: APCI(+ve) 363 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 (1H, t), 7.92 (1H, t), 7.88 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.36 - 7.29 (4H, m), 7.25 - 7.20 (1H, m), 6.83 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.59 (1H, dd), 4.49 (1H, dd), 3.30 - 3.24 (2H, m), 2.12 (3H, 5), 1.11 3H, 1). ( ١١ ) ‏مثال‎ ٠

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(2-0x0-3-phenoxy-1(2H)-pyrazinyl)-benzamide 0 27 ‏يم‎ ‎A Or 0

N Yo 0 تم تسخين خليط من : ‎¢3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال ‎١ ) phenol PEN Yet «od 5‏ مجم)؛ ‎(Ja ٠ ,( N,N-diisopropylethylamnie‏ و ‎YAAY‏

‎١77 -‏ ‎١ tetrahydrofuran‏ مل) داخل ميكروويف لمدة ‎٠١‏ دقيقة لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎YE.‏ م قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم تحويل الخليط إلى خليط من ‎palladium‏ على كربون ‎JN)‏ ‎YA‏ مجم) 5 ‎١( tetrahydrofuran‏ مل). تمت إضافة ‎(Je ١( 1,4-Cyclohexadiene‏ وتم تسخين الخليط تحت جو من ‎nitrogen‏ داخل ميكروويف لمدة ‎٠١‏ دقائق عند 0 م قبل تبريده إلى درجة © حرارة الغرفة. تم ترشيح الخليط وتركيزه. تمت معالجة المتبقي باستخدام ‎V+) tetrahydrofuran‏ ‎(Je‏ وماء )¥ مل) ‎١97( lithium hydroxides‏ مجم). تم تقليب الخليط لمدة ساعتين» وتخفيفه باستخدام ‎ethyl acetate‏ ؛ وغسله باستخدام ‎١ hydrochloric acid‏ مولار وماء . تم تجفيف الطور العضوي ‎(Na2S04)‏ وتركيزه. تم غسل المادة الصلبة بكمية صغيرة من ‎diethyl ether‏ ومعالجتها باستخدام ‎(Je Y) dichloromethane‏ ثم إضافة ‎N,N-dimethylformamide‏ (قطرة ‎٠‏ واحدة) ‎oxalyl chloride‏ )© 0 ,+ مل). تم تقليب الخليط حتى اختفاء المادة الصلبة ونقل ‎Achloro‏ الحمض إلى محلول من ‎amine cyclopropyl‏ )¥,+* مل) في ‎dichloromethane‏ )© ‎(Jo‏ . تم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة ثم تخفيفه ‎ethyl acetate‏ )04 مل). تم غسل الخليط باستخدام ‎hydrochloric acid‏ ¥ مولار ومرتين بالماء. تم تجفيف ‎shall‏ العضوي ‎(Na2S04)‏ ‏وتركيزه في وسط مفرخ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎70,١‏ ‎acetonitrile : ammonia ٠8‏ ( تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة (70 مجم). ‎MS: APCI(+ve) 362 (M+H-+).‏ ‎(CDCI3, 400MHz) 7.74 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.44 (3H, m), 7.27 (3H, m),‏ ة ‎1H NMR‏ ‎(1H, d), 6.80 (1H, d), 6.28 (1H, br 5), 2.90 (1H, m), 2.28 (3H, 5), 0.62 (2H, m), 8‏ 6.85 ‎(2H, m).‏ ا

١797 - (VV) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(phenylthio)-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎0 =~ °N

A JO

N 5 0 : ‏تم تسخين خليط من‎

AAT ‏(مثال‎ N-cyclopropyl-4-methyl-3-(2-0x0-3-phenoxy-1(2H)-pyrazinyl)-benzamide ~~ © ‏داخل ميكروويف‎ nitrogen ‏تحت جو من‎ (Je ١( THF 5 (Je +,)) benzenethiol ‏مجم)ء؛‎ 00

Ze) ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏بعد 4800 ب‎ . 1 ١١7١ ‏دقيقة عند‎ ٠0 ‏لمدة‎ ‏مجم).‎ YY) ‏تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة‎ (acetonitrile : ammonia

MS: APCI(+ve) 378 (M+H+). 1H NMR § (CDCI3, 400MHz) 7.74 (1H, dd), 7.61 (3H, m), 7.47 (3H, m), 7.41 (1H, d), Ve 7.15 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.30 (1H, s), 2.88 (1H, m), 2.23 (3H, s), 0.86 (2H, m), 0.60 (2H, m). (0 A) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-(phenylthio)-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎“ ‏م _ ل‎

OT ‏ب‎ 9 70 0 \o

YAAY

- ١78م‎ - ‏ض‎ ‎« tetrahydrofuran ‏؟ مولار في‎ ( iso-propylmagnesium chloride ‏تمت إضافة محلول من‎ : ‏مل) إلى محلول مقلب من‎ 8 ١٠ ‏(مثال‎ N-cyclopropyl-4-methyl-3-(2-ox0-3-phenoxy-1(2H)-pyrazinyl)-benzamide ‏مل). وتم تقليب الخليط عند درجة‎ +,0) tetrahydrofuran s (Je +,Y) benzylthiol ‏مجم)‎ £0 ethyl ‏صلب وماء واستخلاص الخليط في‎ NHAC] ‏حرارة الغرفة لمدة 7؟ ساعة. تمت إضافة‎ © ‏وتركيزه في وسط مفرغ. بعد التنقية ب‎ (Na2504) ‏تم تجفيف الطور العضوي‎ acetate ‏الحصول على‎ (acetonitrile : ammonia 76.١ ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏مجم).‎ A) ‏مركب العنوان كمادة صلبة‎

MS: APCI(+ve) 392 (M+H+). 1H NMR 6 (CDCI3, 300MHz) 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.35 (7H, m), 6.81 (1H, d), Ve 6.31 (1H, s), 4.34 (2H, m), 2.86 (1H, m), 2.19 (3H, s), 0.83 (2H, m), 0.57 (2H, m). (YY+)s (V9) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-(4-methyl-2-phenyl-1-piperazinyl)-2-oxo-1(2H)- ‎119) and 3-[5-bromo-3-(4-methyl-2-phenyl-1-piperazinyl)-2- Ji«pyrazinyl]-benzamide ( 0x0-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl-benzamide Vo

AVY ‏(مثال‎ ‎Br ‏لب ل‎

H 0 LUN. H 0 LUN. : ‏تم تسخين خليط من‎

YAAY

‎١79 -‏ — ‎Ji) ¢3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ اب؛ ‎١١٠‏ مجم)؛ و ‎vv) 1-methyl-3-phenyl-piperazine‏ مجم) « ; ‎٠,١ ) N,N-diisopropylethylamnie‏ مسل) ‎(Je ١( tetrahydrofuran‏ داخل ميكروويف لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند ‎٠٠١‏ م قبل تبريده إلى درجة © حرارة الغرفة. تم نقل الخليط إلى خليط ‎palladium‏ على كربون ‎JV)‏ 56 مجم) ‎١ ) tetrahydrofuran‏ مل) وتمت إضافة ‎١( 1,4-cyclohexadiene‏ مل). تم تسخين الخليط تحت جو من ‎nitrogen‏ داخل ميكروويف لمدة 7,5 ساعة عند ‎١7١‏ م. تمت إضافة جزء آخر من ‎palladium‏ على كربون )© مجم) في ‎(Je ١( tetrahydrofuran‏ وتسخين الخليط لمدة ساعة عند ‎١٠١7١‏ م ‎٠‏ بعد التبريد ¢ تمت إضافة ‎(Ja ©7( amine cyclopropyl‏ وتبع ذلك الإضافة قطرة ‎٠‏ قطرة لمحلول ‎iso-propylmagnesium chloride‏ ( ؟ مولار في ‎(Ja Y,0 ¢ tetrahydrofuran‏ تم تقليب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق ¢ وإخماده باستخدام 1111401 مائية مشبعة واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطور العضوي ‎«(Na28S04)‏ وترشيحه وتركيزه. بعد التتقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia 7 0.١‏ ) تم الحصول على مركب العنوان : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-(4-methyl-3'-oxo-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,3'H- Vo‏ ‎[1,2']bipyrazinyl-4'-yl)-benzamide‏ ‏)£9 مجم) و ‎3-(6'-Bromo-4-methyl-3'-0x0-2-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,3'H-[ 1,2bipyrazinyl-4'-‏ ‎yl)-N-cyclopropyl-4-methyl-benzamide‏ ‎A) ٠١‏ مجم). ‎YAAY‏

— VA. —

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-(4-methyl-2-phenyl-1-piperazinyl)-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide MS: APCI(+ve) 444 (M+H+). 1H NMR § (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 (1H, m), 7.88-7.83 (1H, m), 7.75 and 7.71 (1H, 2 xd), 7.52 - 7.42 (3H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 7.25 — 7.16 (1H, m), 6.98 (2H, s), 6.17 and 6.07 (1H, 2 x br s), 3.27 - 3.10 (1H, m), 2.90 - 2.70 (2H, m), 2.48 - 2.37 (2H, m), 5 2.20 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.11 and 2.04 (3H, 2 x s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m). 3-[5-Bromo-3-(4-methyl-2-phenyl-1-piperazinyl)-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- cyclopropyl-4-methyl-benzamide

MS: APCI(+ve) 522 (M+H+). 1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.77 and 7.74 (1H, 2 xd), ٠ 7.52 -7.41 (3H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 7.27 - 7.19 (2H, m), 6.28 and 6.16 (1H, 2 x br s), 3.29 (3H, s), 3.18 - 3.03 (1H, m), 2.89 - 2.72 (2H, m), 2.48 - 2.36 (1H, m), 2.20 (3H, m), 2.15 and 2.07 (3H, 2 x s), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m). (YYY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[2-(dimethylamino)ethyl](phenylmethyl)amino]-2-oxo0-1(2H)- \o pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

Zz

ASO) 5

N YON

0 ‏ارا‎ ‎YAAY

— VAN -

: (1) 3-[3-[[2-(Dimethylamino)ethyl](phenylmethyl)amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzoic acid, methyl ester

تم تسخين خليط من : ‎J) ¢3-(3,5-dibromo-2-oxo0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ©‏ ‎cc)‏ 74 مجم)؛ 5 ‎N'-benzyl-N,N-dimethylethylenediamine‏ )++ مل)؛ و ‎Jala (Je V) tetrahydrofuran sy (Je +,Y) N,N-diisopropylethylamnie‏ ميكروويف لمدة ‎١١‏ ‏دقيقة عند ‎٠٠١‏ م قبل تبريدها عند درجة حرارة الغرفة. تم نقل الخليط إلى خليط من ‎palladium‏ ‏على كربون ‎7٠١(‏ 6 مجم) و ‎١( tetrahydrofuran‏ مل) وتمت إضافة ‎NN-‏ ‎١( diisopropylethylamnie ٠‏ مل). تم تسخين الخليط داخل ميكروويف لمدة ‎Te‏ دقيقة ‎die‏ ١١7١م‏ قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم ترشيح الخليط وتركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎(acetonitrile : ammonia 7.١‏ تم الحصول على مركب العنوان ‎Yo‏ كمادة صلبة (50 مجم). ‎(5H,‏ 7.17 - 7.35 ,له ‎(1H,‏ 7.40 ,له ‎1H NMR 5 (CDCI3, 300MHz) 8.00 (1H, dd), 7.90 (1H,‏ ‎m), 6.96 (1H, d), 6.50 (1H, d), 5.16 (1H, d), 4.97 (1H, d), 3.97 - 3.84 (4H, m), 3.90 (3H,‏ ‎m), 3.71 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.20 (3H, s).‏ ‎YAAY‏

— VAY - : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[2-(dimethylamino)ethyl](phenylmethyl)amino]-2-oxo-1(2H)- ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide : ‏من‎ ] al - - ‏ثم تقل‎ -{3-[benzyl-(2-dimethylamino-ethyl)-amino]-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl} -4-methyl-benzoic © acid, methyl ‏عند درجة حرارة‎ (Je +,0) ‏وماء‎ (Je ١( amine cyclopropyl 5 ‏مجم)ء‎ ٠ "١ ‏؛ (مثال‎ : ammonia /+,) ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏أيام . بعد التنقية ب‎ ٠١ ‏الغرفة لمدة‎ . ‏مجم)‎ Yo ) ‏تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة‎ ( acetonitrile

MS: APCI(+ve) 446 (M+H+). Ve 1H NMR 6 (DMSO-d6, 300MHz) 8.52 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.74 (1H, 5), 7.46 (1H, d), 7.38 - 7.19 (SH, m), 6.93 (1H, m), 6.86 (1H, m), 5.10 (1H, d), 4.84 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.58 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.10 (6H, s), 2.08 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m). ( ١١ ) ‏مثال‎ ‎1-[3-[5-Bromo-2-0x0-3-[3-phenyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1-piperazinyl]-1(2H)- Vo pyrazinyl]-4-methylbenzoyl]-pyrrolidine

YAAY

— VAY —

Br

A

0-07 : ‏أي ] من‎ ٠. . NEY ‏ثم‎ ‏(مثال‎ ¢3-(3,5-dibromo-2-oxo0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester *,1) N,N-diisopropylethylamnie 5 ¢ ‏مجم)‎ V+ +) phenylpiperazine=Y ‏مجم) ؛ و‎ Yor cd) : ‏لمدة ساعتين. تمت إضافة‎ 4d all ‏عند درجة حرارة‎ (Je ١( tetrahydrofuran ‏مل)‎ © ‏تم‎ ٠ ‏مم‎ ١١7١ ‏ساعتين عند‎ sad ‏وتسخين الخليط داخل ميكروويف‎ (Je +, Y) 1,2-Dibromoethane ‏تم تجفيف‎ . ethyl acetate ‏إخماد خليط التفاعل بإضافة 3 مائية مشبعة واستخلاصه‎

Pyrrolidine ‏وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. تمت إضافة‎ «(Na2S04) ‏الطور العضوي‎ ‏بعد التبجريد وبعد‎ . 1 ٠٠١ ‏دقيقة عند‎ V0 ‏وتم تسخين الخليط داخل ميكروويف لمدة‎ (Je +06) ‏تم‎ ( acetonitrile : ammonia 70.١ ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏التنقية ب‎ ٠ . ‏مجم)‎ Te ) ‏الحصول على مركب العنوان‎

MS: APCI(+ve) 619 (M+H). 1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 7.53 (1H, dd), 7.49 and 7.45 (1H, 2 x d), 7.45 - 7.27 (6H, m), 7.22 (1H, d), 3.49 - 3.33 (8H, m), 3.18 (1H, m), 3.09 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.48 - 2.30 (6H, m), 2.24 (4H, m), 2.12 and 2.08 (3H, 5), 1.83 (4H, m), 1.56 (4H, m), Yo 2.06 (1H, m). : ‏وبعد التصفية الإضافية للعمود تم الحصول على‎

YAAY

— VAL — 3-[5-bromo-2-0x0-3-[3-phenyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1-piperazinyl]-1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester . ( ١7 ‏مجم) والذي استخدم في الخطوة التالية (مثال‎ on )

MS: APCI(+ve) 580 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 7.95 (1H, dd), 7.89 and 7.86 (1H, 2 x d), 7.54 (1H, ‏و(‎ © 7.41 - 7.26 (SH, m), 7.23 (1H, d), 3.86 and 3.84 (3H, 2 x 5), 3.39 - 3.27 (1H, m), 3.23 - 3.02 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.48 - 2.30 (6H, m), 2.24 (4H, m), 2.17 and 2.12 (3H, s), 2.06 (1H, m), 1.57 (4H, m). ( VY ¥) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[3-phenyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1- ٠١ piperazinyl]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide 0 7 ‏إم-‎ ‎A © I}

N pa 0 LN ‏يرخص‎ ‏رز‎ ‎: ‏خليط من‎ A ‏ثم تسخين‎ 3-[5-bromo-2-0x0-3-[3-phenyl-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1-piperazinyl]-1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester Vo

YAAY

— YAO — ) © مجم) « ‎palladium ٠ (poe YYY ) ammonium formate‏ + 73 على كربون ‎YY)‏ مجم)ء ‎(Je Y,0) ethanol s (Je +,)) N,N-diisopropylethylamnie‏ تحت جو من ‎nitrogen‏ داخل ميكروويف لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند ‎Vo‏ م ‎٠‏ تم ترشيح الخليط وتركيزه. تمت إضافة ‎cyclopropyl‏ ‎(Je +,Y) amine‏ وماء ‎(de ٠١,5(‏ وتم تسخين الخليط تحت جو من ‎nitrogen‏ داخل ميكروويف ‎oad ©‏ ساعات عند ‎٠٠١‏ م وتركيزه في وسط مفرغ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ),+ 7 ‎acetonitrile : ammonia‏ ( تم الحصول على مركب العنوان ب مجم) ‎MS: APCI(+ve) 527 (M+H+).‏ ‎1H NMR 6 (CDCI3, 300MHz) 8.04 and 7.88 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.64 - 7.33 (6H, m),‏ ‎(1H, m), 6.64 (1H, m), 6.34 (1H, s), 5.06 - 4.65 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.58 - 2.64‏ 7.02 ‎(13H, m), 2.20 and 2.17 (3H, 2 x s), 2.00 (4H, m), 0.86 (2H, m), 0.60 (2H, m). ٠١‏ ( YY ¢ ) ‏مثال‎ ‎3-[3-[[[3-(Aminomethyl)phenyl]methyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl- ‎4-methyl-benzamide ‎a “=

AN “7

DOH

: ‏خليط من‎ lds ‏تم‎ \o [[3-[[[4-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- oxopyrazinylJamino]methyl phenyl] methyl]-carbamic acid ‏الغلا‎

- VAT - ‎+٠‏ مثال ) )0 50 ‎(Je Y) dichloromethane (poe‏ وحمض ‎(Je +,0) trifluoroacetic‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تم تركيز الخليط في وسط مفرخ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ ‏(عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia 70.١‏ ) تم الحصول على مركب ‎. (pe YY ) ‏العنوان كمادة صلبة‎

MS: APCI(+ve) 404 (M+H+) ° 1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.29 (1H, s), 7.27 - 7.13 (3H, m), 6.83 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.47 (1H, dd), 3.69 (2H, s), 3.29 (2H, 5), 2.84 (1H, m), 2.11 (3H, 5), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m). ‎( VY 0) ‏مثال‎ ‎3-[3-[[[4-(Aminomethyl)phenyl|methylJamino]-2-oxo- 1 (2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl- Ye 4-methyl-benzamide ‎0 27- °N

N ‏م‎ ‎(VE ) ‏ثم تحضير مركب العنوان من مثال 4 © باستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎

MS: APCI(+ve) 404 (M+H+). 1H NMR § (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.87 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.49 (1H, d), Vo 7.26 (4H, s), 6.82 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.55 (1H, dd), 4.45 (1H, dd), 3.67 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.11 (3H, s), 0.69 (2H, m), 0.54 (2H, m). ‏الغلا‎

‎VAY -‏ — مثال ‎(VY)‏ ومثال ‎(VYV)‏ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-[2-0x0-3-(3-phenyl-1-piperazinyl)-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏)مثال ‎and 3-(3-cyclopentyl-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl)-N-methoxy-4-methyl-‏ )126 ‎benzamide‏ ‎°N 0 =~ °N‏ =“ 0 0 0 0 ‎N 1‏ ص ‎N N‏ ص 1 0 لاا 0 تم تقليب خليط من : ‎3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ مثال ) اب؛ ‎7١‏ جم)؛ 5 ‎«(Ja +,¥) N,N-diisopropylethylamnie‏ و ‎+,VY) phenylpiperazine=Y‏ جم) ‎(Je ١( tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة ‎Y) ethanol‏ ‎٠‏ مل) ثم ‎palladium 7/٠١‏ مرطب على كربون )© مجم) ‎ammonium formate‏ )°£,+ جم). تم تقليب الخليط في جو من ‎nitrogen‏ عند ‎Vo‏ م لمدة ‎Fo‏ دقيقة. تم ترشيح الخليط خلال حشوة سيلايت. وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت معالجة المتبقي باستخدام ‎٠8١( O-methylhydroxylamine hydrochloride‏ مجم) وإضافة ‎١( tetrahydrofuran‏ مل) ثم إضافة ‎Y) cyclopentylmagnesium bromide‏ مولار في ‎diethyl ether‏ ؛ ‎١8‏ مل). تم تقليب ‎١٠‏ الخليط لمدة ‎٠‏ دقائق؛ وإخماده بإضافة ‎NHAC]‏ مشبع واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ . تم تركيز الطور العضوي في وسط مفرغ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎(acetonitrile : ammonia Lo‏ تم الحصول على مركب العنوان المكون من المركب : ‎YAAY‏

- ١م‎

N-methoxy-4-methyl-3-[2-0x0-3-(3-phenyl-1-piperazinyl)-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide trifluoroacetate : ‏مجم) والمركب‎ 04) 3-(3-cyclopentyl-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-N-methoxy-4-methyl-benzamide trifluoroacetate © . ‏مجم)‎ 1 v)

N-Methoxy-4-methyl-3-[2-0x0-3-(3-phenyl-1-piperazinyl)-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide, trifluoroacetate MS: APCI(+ve) 420 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 (1H, s), 7.77 (1H, dd), 7.66 and 7.63 (1H, 2 x d), 7.54 - 7.46 (3H, m), 7.45 - 7.32 (3H, m), 7.08 - 7.03 (2H, m), 4.83 - 4.62 (2H, m), ٠١ 4.24 (1H, s), 3.71 and 3.70 (3H, 2 x 5), 3.21 - 2.99 (4H, m), 2.13 and 2.10 3H, 2 x 5). 3-(3-Cyclopentyl-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-N-methoxy-4-methyl-benzamide, trifluoroacetate MS: APCl(+ve) 328 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO0-d6, 400MHz) 11.80 (1H, s), 7.79 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.32 (1H, d), 3.88 (1H, s), 3.70 (3H, ‏,ل‎ 3.49 (1H, quintet), 2.09 (3H, s), Vo 2.00 - 1.86 (2H, m), 1.84 - 1.54 (6H, m).

YAAY

— ١89 (VY A) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[[2-(methylthio)phenylJmethyl]amino]-2-ox0-1(2H)- ‎pyrazinyl]-benzamide ‎0 ZN 82 ‏ملك ل‎ 4-Methyl-3-(2-oxo0-3-phenoxy-1(2H)-pyrazinyl)-benzoic acid, methyl ester : (") © : ‏تم تسخين خليط من‎ va) ‏(مثال‎ 3-(3,5-dibromo-2-0x0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester (J— +t ) N,N-diisopropylethylamnie 5 ‏مجم)ء‎ £0 ) phenol « ‏مجم)‎ ٠ ‏م قبل تبريده إلى درجة‎ ١7١ ‏ميكروويف لمدة ؟ ساعات عند‎ Jala (Ja 7( tetrahydrofuran s ‏مجم)‎ YA LN 0) ‏على كربون‎ palladium ‏حرارة الغرفة . تم نقل الخليط إلى خليط‎ Ve ‏وتسخين الخليط في جو‎ (da Y) 1,4-Cyclohexadiene ‏تمت إضافة‎ . (Je ١( tetrahydrofuran ‏دقيقة عند 960 م قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة.‎ ١١ ‏داخل ميكروويف لمدة‎ nitrogen ‏من‎ ‏على منتج خام والذي ثم استخدامه في | لخطو ة القادمة بدون‎ J ‏ثم ترشيح الخ لخليط وتركيزه للحصو‎ ‏(ب):‎ ١٠

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[[2-(methylthio)phenylJmethyl]amino]-2-ox0-1(2H)- pyrazinyl]-benzamide ‏الغلا‎

‎١٠١١ —‏ — ثم تسخين خليط من : ‎4-methyl-3-(2-0x0-3-phenoxy-2H-pyrazin-1-yl)-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال كل ‎١١‏ مجم)؛ ‎2-(methylthio)-benzenemethanamine‏ )+ » } مجم) ‎(Je 1) tetrahydrofuran g‏ داخل ميكروويف لمدة © ساعات عند ‎١7١‏ م قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎(Je +,Y) amine cyclopropyl ©‏ ثم إضافة ‎١( cyclopentylmagnesium bromide‏ مولار في ‎١,8 « diethyl ether‏ مل). تم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقائق؛ وإخمادة بإضافة 1411401 مشبع واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ . تم تركيز الطور العضوي في وسط مفرغ. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia Zo,‏ ) تم الحصول على ‎. ‏مجم)‎ Ya ) ‏مركب العنوان كمادة صلبة‎

MS: APCI(+ve) 421 (M+H+). Ye 1H NMR 5 (DMSO0-d6, 300MHz) 8.45 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.80 - 7.73 (2H, m), 7.50 (1H, d), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.19 - 7.08 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.57 (1H, dd), 4.46 (1H, dd), 2.91 - 2.80 (1H, m), 2.51 (3H, 5), 2.13 3H, 5), 0.70 (2H, m), 0.57 (ZH, m). ‎(1Y4) ‏مثال‎ Ve 3-[3-[[(2-Chlorophenyl)methyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl- benzamide ‎27- °N Cl

AL 0 ‏ب‎ ‎OLY ‎0 ‎YAAY

- ١9١ - : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ { ‏(مثال ا‎ 4-methyl-3-(2-ox0-3-phenoxy-1(2H)-pyrazinyl)-benzoic acid, methyl ester (VY YA) ‏الطريقة الموصوفة في مثال‎ aladiuly 2-chlorobenzenemethanamine ‏و‎ ‎MS: APCI(+ve) 409 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 (1H, d), 7.92 (1H, t), 7.88 (1H, dd), 7.78 (1H, d), ° 7.50 (1H, d), 7.45 (1H, m), 7.34 - 7.24 (3H, m), 6.81 (1H, d), 6.74 (1H, d), 4.65 (1H, dd), 4.55 (1H, dd), 2.86 (1H, m), 2.14 (3H, s), 0.70 (2H, m), 0.56 (2H, m). (9 ) ‏مثال‎ ‎3-[3-[[(3-Chlorophenyl)methyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl- ‎benzamide ٠١ 0 20 aN ‏ب‎ CI 0

H CC o M J : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ ( ‏(مثال ا‎ 4-methyl-3-(2-0x0-3-phenoxy-1(2H)-pyrazinyl)-benzoic acid, methyl ester (VYYA) ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ 3-chlorobenzenemethanamine ‏و‎ ‎MS: APCI(+ve) 409 (M+H+). ٠ ‏ال‎

- Yay - 1H NMR 5 001150-06, 400MHz) 8.43 (1H, d), 8.03 (1H, t), 7.87 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.39 - 7.36 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.32 - 7.26 (2H, m), 6.82 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.48 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.11 (3H, 5), 0.69 (2H, m), 0.55 (2H, m). (١ ( ‏مثال‎ ©

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R)-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-oxo-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ] ‏ل‎ ‎Pp ‎2 ‎AS _ (١ ] 1

N > ‏يبحب‎ N

H | H © tetrahydrofuran ‏مولار في‎ ¥ ( iso-propylmagnesium chloride ‏تمث إضافة محلول من‎ : ‏إلى خليط مقلب من‎ (da) TY Ve (OR)-0-[[4-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- oxopyrazinylJamino]-benzenepropanoic acid, 1,1-dimethylethyl ester ‏مل). تم‎ Y) tetrahydrofuran y (Je +,Y) 1-methylpiperazine ‏مجم) و‎ ٠٠١ (AY ‏(مثال‎ ‏م قبل تبريده إلى درجة حرارة‎ Te ‏دقيقة عند‎ ٠١ ‏تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف لمدة‎ ‏تم تركيز‎ . ethyl acetate ‏الغرفة وإخماده بإضافة 2111401 مائي مشبع. تم استخلاص الخليط في‎ Ve 701 ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏العضوي في وسط مفرخ. بعد التنقية ب‎ shal ‎acetonitrile : ammonia‏ ( تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة )10 مجم). ‏الل

- ١97 -

MS: APCI(+ve) 415 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 and 8.39 (1H, 2 x d), 7.91 - 7.83 (2H, m), 7.74 and 7.72 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.43 - 7.36 (2H, m), 7.31 and 7.30 (2H, 2 xt), 7.25 - 7.18 (1H, m), 6.797 and 6.794 (1H, 2 x d), 6.683 and 6.679 (1H, 2 x d), 5.47 (1H, m), 3.45 - 3.30 (8H, m), 3.19 (1H, dd), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.76 (1H, dd), 2.13, © 2.11, 2.10, 2.08 (6H, 4 x s), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m). (Y¥Y) ‏مثال‎ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-[2-0x0-3-(1-pyrrolidinyl)-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎2 ‎1 _ ‏ده‎ SOS " ‏]ا‎ Lo ‏ا‎ ‎: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ ٠ ‎3-(3,5-dibromo-2-oxo0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ باستخدام ‎(YY) ‏الطريقة الموصوفة في مثال‎

MS: APCI(+ve) 329 (M+H+). 1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.50 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.78 (1H, d), 3.91 - 3.72 (4H, m), 3.70 (3H, 5), 2.15 (3H, 5), 1.96 - 1.82 Yo (4H, m). ‏ا qt —

( ١ ¥Y) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-o0x0-3-[[2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl] ‎ethyl]amino]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

‎OL ~‏ ‎N‏ لم 7 0 لا لكعك ‎AS SE‏ ‎N = N‏ ‎H i ” Oo‏ © إلى محلول مقلب من : ‎3-(3,5-dibromo-2-0x0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال اب )»+ جم) في ‎(Ja ¥) tetrahydrofuran‏ تمت إضافة ‎(de +,VV) triethylamine‏ و ‎YE) 4-(2-aminoethyl)-phenol‏ مجم). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة وإضافة : ‎VY +) 1-(2-chloroethyl)-pyrrolidine hydrochloride‏ مجم) ‎Cesium carbonate‏ (5 ‎٠‏ مجم) ‎Y) NN-dimethylformamide s‏ مل). تم تسخين الخليط داخل ميكروويف عند ‎٠١‏ م لمدة ‎٠٠١‏ دقيقة. ثم تبريد محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإخماده بإبضافة ‎NaHCO3‏ ‏مشبعة. تم استخلادص الخليط ب ‎dichloromethane‏ تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي؛ وتجفيفها ‎(Na2S04)‏ وترشيحها ونزع المذيب. تم أخذ المنتج في ‎tetrahydrofuran‏ )¥ مل) ثم بإضافة ‎+,V ©) amine cyclopropyl‏ مل) و ‎cyclopentylmagnesium bromide ©‏ )¥ مولار في ‎diethyl ether‏ ؛ ‎(Ja +,YO‏ جزء جزء. تم تقليب خليط التفاعل تحت ‎nitrogen‏ لمدة ساعة قبل إضافة ‎Y) ethanol‏ مل) ‎ammonium‏ ‎Ye +) formate‏ مجم) و١١٠7 ‎palladium‏ على كربون ‎Yo)‏ مجم). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎Te‏ دقيقة. وترشيحه وغسله ب ‎ethanol‏ وتم تركيز ناتج الترشيح ‎YAAY‏

— ١٠90© — : ammonia / +,) ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏في وسط مفرغ. بعد التنقية ب‎ ‏مجم).‎ 0١( ‏تم الحصول على مركب العنوان‎ ) acetonitrile

MS: APCI(+ve) 502 (M+HH+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.29 (1H, 1), 7.17 - 7.12 (2H, m), 6.89 - 6.84 (3H, m), 6.68 (1H, d), 4.02 (2H, 1), 3.60 - ° 3.44 (2H, m), 2.88 - 2.78 (3H, m), 2.76 (2H, t), 2.54 - 2.46 (4H, m), 2.09 (3H, 5), 1.71 - 1.65 (4H, m), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m). )١١4( ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(1-pyrrolidinyl) ethoxy]phenyl] ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ٠٠١ 0 2- ‏م‎ OH

A LA oe

N N

H H

0 a, a-Dimethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine (00 ‏مل)‎ ٠١( ‏لا مائي‎ tetrahydrofuran ‏جم) في‎ ١( ‏لا مائي‎ cerium chloride ‏تم تقليب معلق من‎ ‏م . تمت إضافة محلول من‎ VA= ‏دقيقة ومن ثم تبريده إلى‎ "٠ ‏لمدة‎ nitrogen ‏في جو من‎ ٠*١ ‏مولارء ؟ مل) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ V1 ) diethyl ether ‏في‎ methyllithium Vo ‏جم) في‎ +,¥) 2-(phenylmethoxy)-benzonitrile ‏دقيقة. تمت إضافة محلول من‎ - ‏م ثم تبريده إلى‎ Yoo ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل وتدفئته تدريجياً إلى‎ Y) tetrahydrofuran

YAAY

-١97- ‏ساعة وترشيحه‎ VY ‏مركز. تم تقليب الخليط لمدة‎ ammonia ‏م وإخماده بإضافة محلول‎ VA ‏تم فصل الطور العضوي واستخلاص الطور‎ . ethyl acetate ‏وغسل المادة الصلبة باستخدام‎ ‏تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحيء‎ . ethyl acetate ‏المائي مرتين باستخدام‎ ‏تم‎ SCX ‏وترشيحها ونزع المذيب. بعد التنقية باستخدام كروماتوجراف‎ (Na2S04) ‏وتجفيفها‎ ‎. (pe ٠ ) ‏الحصول على مركب العنوان الفرعي‎ © : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethylJamino]-2-ox0-1(2H)- ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‎: ‏إلى محلول مقلب من‎ ‏(مثال اب‎ 3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester Ve : ‏قنينة ميكروويف تمت إضافة‎ Jala (Je ¥) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ 4 ‏ميكرولتر) و‎ ٠٠١( NN-diisopropylethylamnie ‏تم تسخين خليط‎ ٠ ‏مجم)‎ Ya ) o,a-dimethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine ‏م. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة‎ ٠7١ ‏دقائق عند‎ ٠١ ‏التفاعل في ميكروويف لمدة‎ ‏محلول من‎ Az) ‏مل). تمت‎ +,°) amine cyclopropyl ‏الغرفة وإضافة‎ Ve ‏قطرة قطرة. تم تقليب‎ (Je " ¢ diethyl ether ‏مولار في‎ Y) cyclopentylmagnesium bromide ‏مل) و1111401 مائي مشبع واستخلاص‎ 7( ethanol ‏دقيقة. تمت إضافة‎ Yo ‏خليط التفاعل لمدة‎ . ethyl acetate ‏الخليط باستخدام‎

YAAY

١997 - تم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي؛ وتجفيفها (0782504 وترشيحها ونزع المذيب. تم ‎3a‏ المتبقي في ‎(Je ¥) ethanol‏ وإضافة ‎ammonium formate‏ )¥,+ جم) و١١٠7‏ ‎palladium‏ على كربون )£4 مجم). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف لمدة ‎Ye‏ دقيقة عند ‎٠٠١‏ م ثم 90 دقيقة عند ‎Te‏ م قبل تبريده إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم ترشيحه وغسله © باستخدام 08001. وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخغ. بعد التتقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia 70١‏ ) تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ) ‎YY.‏ مجم). ‎MS: APCI(+ve) 419 (M+H+).‏ ‎1H NMR § (DMSO-d6, 400MHz) 9.50 (1H, s), 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.06 - 7.01 (1H, m), 6.99 - 6.97 (1H, m), 6.79 - 6.72 (2H, ٠١‏ 7.48 ‎m), 6.70 (1H, d), 6.64 (1H, d), 2.89 - 2.81 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.85 3H, s), 1.82 (3H,‏ ‎s), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m)‏ (Yre) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(1- ‎pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Yo ; [0 0 ZN 0

A ‏مك‎ <>

N N

H H

0

YAAY

- ١8 : ‏إلى محلول مقلب من‎

N-cyclopropyl-3-(3-(2-(2-hydroxyphenyl)propan-2-ylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4- methylbenzamide ‏و‎ ¢(Je ¥) NN-dimethylformamide ‏في‎ (p> ١.١ 74 Jb) +,£Y) Cesium carbonate y ‏جم)‎ +,1Y) N-(2-chloroethyl)-pyrrolidine, hydrochloride 6 ‏ساعات. تمت‎ ٠١ ‏ساعات ثم عند 0 م لمدة‎ ٠١ sad ‏م‎ ٠٠١ ‏جم) تم تقليب خليط التفاعل عند‎ ‏وغسل الخليط بماء ومحلول ملحي . تم تجفيف الطور العضوي‎ ethyl acetate ‏إضافة‎ ‏محلول‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏وترشيحه وتركيزه في وسط مفرخ. بعد التنقية ب‎ (Na2S04) 3 4( ‏تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة‎ ( acetonitrile : ammonia 70.١ ‏تصفية‎ ‏مجم).‎ ٠

MS: APCI(+ve) 516 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.42 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.98 (1H, d), 6.92 - 6.86 (2H, m), 6.65 (1H, d), 6.62 (1H, d), 4.06 - 3.94 (2H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.79 (2H, 1), 2.52 - 2.43 (4H, m), 2.09 (3H, s), 1.83 (6H, 5), 1.69 - 1.61 (4H, m), 0.72 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m). \o (0 15 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl]amino}-2-oxo- ‎1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‏الل‎

م ~ 0 ‎A CO : .‏ = 0 )1( : ‎(2S)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilylJoxy]-N-methoxy-N,2-dimethyl-propanamide‏ ‏تمت إضافة محلول من ‎Y) iso-propylmagnesium chloride‏ مولار في ‎YA ¢ tetrahydrofuran‏ ‎(da ©‏ بالتنقيط إلى محلول مقلب من : ‎(2S)-3-(tert-butyl-diphenyl-silanyloxy)-2-methyl-propionic acid, methyl ester‏ ‎(Eur. J. Org. Chem. 2006, 3645, 7.5 g), O,N-dimethylhydroxylamine hydrochloride‏ ‎Y,00)‏ جم) ‎(Ja 10) tetrahydrofuran‏ عند صفر مم . بعد الإكتمال؛ تم إخماد الخليط بإضافة 111140 مائي مشبع واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطور العضوي ‎(Na2S04)‏ ‎Vo‏ وترشيحه وتركيزه في وسط ‎jie‏ & للحصول على المنتج الخام كمادة صلبة ‎AY)‏ جم). 1H NMR 6 (CDCI3, 400MHz) 7.72 - 7.62 (4H, m), 7.45 - 7.34 (6H, m), 3.93 (1H, dd), 3.66 (3H, s), 3.59 (1H, dd), 3.20 (3H, 5), 3.26 - 3.14 (1H, m), 1.08 (3H, ‏,لك‎ 1.03 (9H, s) (ب): ‎(R)-N-[(1R,2R)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilylJoxy]-2-methyl-1-phenylpropyl]-2-‏ ‎methyl-2-propanesulfinamide Yo‏ تمت إضافة محلول من ‎diisobutylaluminium hydride‏ في ‎١( tetrahydrofuran‏ مولارء ‎ov‏ مل) بالتنقيط إلى محلول مقلب من :

YAAY

“Yee (25)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]Joxy]-N-methoxy-N,2-dimethyl-propanamide ‏؟‎ ١ ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ ٠ 1 sia ‏عند‎ (Jo £4) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ 7 dyes ‏(مثال‎ ‎٠٠١( ‏مولار‎ ¥ hydrochloric ‏وائعة‎ (Ja YO) ethyl acetate ‏دقيقة وص به على خليط من‎ ‏مل). تم غسل الطور العضوي بمحلول ملحي وتجفيفه (0482504 وترشيحه وتركيزه في وسط‎ (Je ¥'+) tetrahydrofuran ‏تمت إضافة‎ . crude aldehyde ‏مفرغ للحصول على الألدهيد الخام‎ © titanium ethoxide 3 ‏جم)‎ 1,1( (R)-(+)-2-methyl-2-propanesulfinamide ‏وبعد ذلك إضافة‎ ethyl acetate ‏مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة ثم تخفيفه‎ ٠١( ‏مل). تم تقليب الخليط لمدة ساعة. تم فصل الطور‎ ٠٠١( ‏وإخماده بمحلول ملحي‎ (da Yo) ‏وترشيحه خلال حشوة سيلايت وتركيزه في وسط مفرغ للحصول‎ (Na2804) ‏العضوي؛ وتجفيفه‎ ‏جاف (90 مل) وتم تبريد‎ dichloromethane ‏على سلفين إيمين خام؛ والذي تمت إذابته في‎ ٠ ‏المحلول إلى -0 © م.‎ ‏مل)‎ VY « ¥ 5a ‏(؟‎ diethyl ether ‏في‎ phenylmagnesium bromide ‏تمت إضافة محلول من‎ ‏بالتنقيط وتمت تدفئة خليط التفاعل حتى صفرام خلال ¥ ساعات؛ وإخماده بإضافة 1111401 مائي‎ «((Na2S04) ‏الععضوي‎ shall ‏واستخلاصه في ع010010:00:60080. تم تجفيف‎ (Je 10+) ‏مشبع‎ ‏وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ.‎ VO ethyl acetate : iso-hexane ‏تمت تنقية المتبقي (كروماتوجراف 5:02 والقتصفية باستخدام‎ ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي.‎ )71٠0 - ‏(صفر‎ ‎IH NMR 5 (CDCI3, 400MHz) 7.66 - 7.62 (3H, m), 7.59 - 7.55 (3H, m), 7.45 - 7.22 (14H, m), 4.59 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 3.55 (1H, dd), 3.40 (1H, dd), 2.23 (1H, m), 1.16 (9H, s), 1.06 (9H, s), 0.88 (3H, d). Ye

YAAY

— YY —

: ‏(ج)‎ ‎3-[3-[[(1R,2R)-3-Hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl|]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- ‎methyl-benzoic acid, methyl ester

ثم تقل _ ‎٠‏ ل 1 من : ‎(R)-N-[(1R,2R)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyljoxy]-2-methyl-1-phenylpropyl]-2- ©‏ ‎methyl-2-propanesulfinamide‏ ‏(مثال 177 ب؛ ‎©,Y‏ جم) ‎(Ja Y©) methanol‏ ومحلول من ‎hydrogen chloride‏ في :

‎1,4-dioxane‏ )£ مولارء ‎(Ja YO‏ عند ‎٠٠‏ م لمدة ‎١‏ ساعات وترك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ ساعة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وغسل المتبقي باستخدام ‎ether‏ للحصول على

‎: ‏جم). تمت إضافة‎ Y) ‏الجاف‎ amine hydrochloride ٠ ‏(مثال ابء‎ 3-(3,5-dibromo-2-ox0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ‏مل). تم‎ ©+) tetrahydrofuran s (Je ¢) N,N-diisopropylethylamnic ‏ثم إضافة‎ (aa 8 ‏ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الخليط‎ YE ‏تقليب الخليط عند 00 م لمدة‎ ‏وغسله باستخدام 14011003 مائي مشبع. تم تجفيف الطور الععضوي‎ (Ja ٠٠١( ethyl acetate ‏في جو من‎ (Je 5١( ethanol ‏وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. تمت إضافة‎ «(Na2804) ٠ ammonium formate 5 «(axe YYV ZV +) ‏رطب على كربون‎ palladium ‏ثم إضافة‎ nitrogen ‏لمدة ساعتين‎ 1 Ve ‏مل). تم تقليب الخليط عند‎ 7( N,N-diisopropylethylamnie s (p> ¥) ‏وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحه خلال حشوة من السيلايت وتركيزه في وسط مفرغ.‎

‎YAAY

— YY — ‏وغسله بالماء. تم تجفيف الطور العضوي‎ (Jo Yoo) ethyl acetate ‏تم تخفيف المتبقي‎ ‏وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان )7.0 جم).‎ «(Na2504) 1H NMR 6 0150-06, 400MHz) 7.96 (1H, d), 7.91 and 7.88 (1H, 2 x d), 7.84 and 7.79 (1H, 2 x d), 7.58 and 7.56 (1H, 2 x d), 7.43 - 7.36 (2H, m), 7.31 (2H, 1), 7.25 - 7.19 (1H, m), 6.76 and 6.755 (1H, 2 x d), 6.662 and 6.657 (1H, 2 x d), 5.02 (1H, dd), 4.77 (1H, d), © 3.86 and 3.84 (3H, 2 x 5), 3.22 - 3.14 (2H, m), 2.29 - 2.13 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x s), 0.87 (3H, d). : (3)

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Ve « tetrahydrofuran ‏7مولار في‎ ) iso-propylmagnesium chloride ‏تمت إضافة محلول من‎ : ‏مل) بالتنقيط إلى خليط مقلب من‎ 0,0 3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzoic acid, methyl ester ‏عند‎ (Ja Y+) tetrahydrofuran s (Js +,Y) amine cyclopropyl «(ase 500 «zx 1 Jie) | ٠ ‏تم‎ . ethyl acetate ‏مائية مشبعة في‎ NHAC] ‏صفرام. بعد 10 دقيقة تم إخماد التفاعل بإضافة‎ ‏وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على منتج‎ «(Na2S04) ‏تجفيف الطور العضوي‎

Ze) ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏مجم). بعد التنقية ب‎ 0Y0) ‏العنوان الخام‎ ‏تم الحصول على مركب العنوان.‎ ) acetonitrile : ammonia

YAAY

—- YY 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.45 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.97 - 7.83 (2H, m), 7.75 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (2H, 2 x d), 7.44 - 7.20 (5H, m), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.64 (1H, 2 x d), 5.05 - 4.99 (1H, m), 4.80 and 4.74 (1H, 2 x t), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.30 - 2.13 (1H, m), 2.12 and 2.05 (3H, 2 x 5), 0.87 (3H, d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m). © (YYV) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)propyl]amino]-2- ‎ox0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‎0 7 °N

A 2 CO) ; be . ! i : (0 Ye 3-[3-[[(1R,2R)-3-Hydroxy-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)propyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ (25)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl Joxy]-N-methoxy-N,2-dimethyl-propanamide { 171) ‏باستخدام الطرق الموصوفة في مثالي‎ 1-naphthalenylmagnesium { ١١١ ‏(مثال‎ ٠ . )با١ ‏زه‎ )s

YAAY

1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.34 and 8.33 (1H, 2 x d), 8.05 (1H, d), 7.98 and 7.84 (1H, 2 x d), 7.88 (1H, d), 7.80 (1H, t), 7.61 (1H, 1), 7.56 - 7.37 (4H, m), 7.16 (1H, d), 6.90 (1H, d), 6.54 - 6.46 (1H, m), 6.45 and 6.44 (1H, 2 x d), 3.93 and 3.88 (3H, 2 x 5), 3.71 - 3.63 (1H, m), 3.49 - 3.40 (1H, m), 2.55 - 2.38 (1H, m), 2.31 and 2.17 (3H, 2 x 5), 0.76 and 0.75 3H, 2 x d). © : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)propylJamino]-2- ‎oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‎: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-[3-((1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-naphthalen-1-yl-propylamino)-2-oxo-2H-pyrazin- ٠١ 1-yl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester .)ج١١76( ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ (11 YY) ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 483 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.47 - 8.36 (2H, m), 7.95 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.77 and 7.71 (1H, 2 x d), 7.65 - 7.45 (6H, m), 6.73 and 6.72 (1H, 2 x d), 6.67 Vo and 6.67 (1H, 2 x d), 6.08 (1H, dd), 4.87 and 4.83 (1H, 2 x t), 3.35 - 3.26 (2H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.41 - 2.30 (1H, m), 2.15 and 2.06 (3H, 2 x 5), 0.87 (3H, d), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m). ‏الغلا‎

‎١١ © —‏ ل مثال ‎)١8(‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(4-morpholinyl)-1-‏ ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏إم- 27 0 ~ 1 0 نم ‎N NY‏ 8 ‎L_o‏ 0 ‎٠‏ (): ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2R)-2-methyl-3-0x0-1-phenylpropyl]Jamino]-2-oxo-‏ ‎1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏تمت إضافة محلول من ‎Dess-Martin Periodinane‏ )+ + مجم) في ‎(Je ¥) dichloromethane‏ بالتنقيط إلى محلول من : ‎N-cyclopropyl-3-(3-((1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl- 1 -phenylpropylamino)-2-oxopyrazin- Ye‏ ‎1(2H)-yl)-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال ¥1) 5006 مجم) في ‎(Ja ¢) dichloromethane‏ عند ‎Yo‏ 5.0 تقليب الخليط الناتج عند 5م لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل بإضافة 11625203 مائية مشبعة ‎V)‏ مل) و11011003 مائية مشبعة. تم تقلب الخليط لمدة 10 دقيقة واستخلاصه في ‎dichloromethane‏ تم ‎Vo‏ تجفيف الطور العضوي ‎(Na2S04)‏ وترشيحه وتبخيره للحصول على المنتج الخام ) دلا مجم) الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية. ‎YAAY‏

7.91 : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(4-morpholinyl)-1- ‎phenylpropyljamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎: ‏إلى محلول من‎

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3-((1R,2R)-2-methyl-3-0x0-1-phenyl-propylamino)-2-oxo- © 2H-pyrazin-1-yl]-benzamide (ds +,Y) morpholine ‏مل)؛ تمت إضافة‎ £) dichloromethane ‏مجم) في‎ ٠ AIPA ‏(مثال‎ ‏مجم). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة‎ V+) sodium triacetoxyborohydride ‏ثم إضافة‎ ‏ساعة وإخماده بإضافة 3 مائية. تم تقليب الخليط لمدة 10 دقيقة‎ ١١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تم تركيز الطور العضوي في وسط مفرخغ. بعد التنقية ب‎ . dichloromethane ‏واستخلاصه في‎ Ye ‏تم الحصول على‎ ( acetonitrile : ammonia 7 0,١ ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏مركب العنوان )0 $ مجم).‎

MS: APCI(+ve) 502 1317 1H NMR 56 (DMSO-d6, 400MHz) 9.23 and 9.08 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.41 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, dd), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.21 (SH, m), ~~ © 6.732 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.64 (1H, d), 5.07 (1H, dd), 3.79 - 3.58 (4H, m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.37 - 2.21 (3H, m), 2.14 (1H, m), 2.11 and 2.06 (3H, 2 x 5), 2.02 - 1.94 (2H, m), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m).

YAAY

YY

‏باستخدام‎ amines g ‏المناظرة‎ alcohols ‏(جدول ¥( من‎ )٠١ 7-4 ( ‏ثم تحضير الأمثلة التالية‎ ‏(في بعض التفاعلات تم الحصول على خليط من‎ (<= YA) ‏الإجراء العام الموصوف في مثال‎ ‏تحضيري.‎ HPLC ‏بواسطة‎ Isomers ‏تم فصل‎ ٠ ) diasteroisomers ‏مزدوجات تجاسم‎ ١١91 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-1- © phenylpropyl}amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl}-benzamide ١٠٠0 ‏مثال‎ ‎3-[3-[[(1R,2S)-3-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-2-methyl-1-phenylpropylJamino}-2-oxo- ‎1(2H)-pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl-benzamide

Vey ‏مثال‎ Vo

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-(1- piperidinyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ١٠7 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-(1- ‎pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Vo ١27 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-phenylpropyl]Jamino]-2- ‎oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide الل

7١م‎

Ved ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)-3-(1- ‎pyrrolidinyl)propyl]amino}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

Yeo ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(4-morpholinyl)-1-(1- 5 naphthalenyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ١6 ‏مثال‎ ‎N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(diethylamino)-2-methyl- 1 -phenylpropyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ١٠497 ‏مثال‎ Vo

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(2R)-2-(methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

YEA ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-[(2R)-2-(methoxymethyl)- 1 -pyrrolidinyl]-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‘oe ١9 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(2S)-2-(methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

YAAY

7.9

Yoo ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-[(2S)-2-(methoxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‎١٠١ ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[4-(hydroxymethyl)-1-piperidinyl]-2-methyl-1- 5 phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ١٠١7 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‎Yor Jl. ٠

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino}-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

Yoi ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,25)-3-[(1,]1-dimethylethyl)methylamino]-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Vo

Yoo Jl.

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

YAAY

You ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[[2-(dimethylamino)ethy]]methylamino]-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

Yov ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(2,2-dimethylpropyl)amino]-2-methyl-1- © phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (Y) ‏جدول‎ 0 20

N ; R 8 ‏إٍْ‎ ‎(CY ‎MS ‎1H NMR. § (DMSO-d6) [M+H]+ R| ‏مثال‎ ‎m/z ‎8.78 and 8.69 (1H, 2 x d), 8.45 and 515 ya 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 0 )111,2* d), 7.38 - 7.29 (5H, m), 7.27 “NN N ><

VoL -7.21 (2H, m), 6.75 and 6.74 (1H, 2 > x d), 6.641 and 6.635 (1H, 2 x d), 5.03 (1H, m), 2.90 - 2.79 (1H, m), ‏ال‎

2.46 - 2.29 (2H, m), 2.20 - 2.13 (8H, m), 2.11 - 2.06 (2H, m), 2.11 and 2.05 (3H, 2 x 5), 1.93 - 1.83 (1H, m), 0.80 (3H, d), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m) 9.32 and 9.17 (1H, 2 x d), 8.45 and 543 Yeu 8.40 (1H, 2 x ‏,له‎ 7.86 (1H, dd), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.21 (SH, m), 6.735 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.64 (1H, d), 5.08 (1H, dd), 3.67 - 3.43 (5H, -

NT NT m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.37 - 2.13 Heo ‏انا‎ ‎0 ‎(SH, m), 2.11 and 2.05 (3H, 2 x 5), 2.01 - 1.94 (1H, m), 1.96 and 1.955 (3H, 2 x 5), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m 9.32 and 9.21 (1H, 2 x d), 8.45 and 500 ‏اا‎ ‎8.41 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, dd), 7.74 NSPE and 7.71 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 ‏ان‎ ©

YAAY

(1H, 2 x d), 7.38 - 7.20 (SH, m), 6.71 (1H, d), 6.62 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.58 - 2.41 (1H, m), 2.30 - 2.16 (2H, m), 2.16 - 2.02 (1H, m), 2.11 and 2.05 (3H, 2 x 5), 1.95 - 1.86 (1H, m), 1.75 - 1.63 (2H, m), 1.64 - 1.51 (2H, m), 1.44 - 1.31 (2H, m), 0.77 and 0.76 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.60 - 0.51 (2H, m 9.17 and 9.00 (1H, 2 x d), 8.45 and 486 VEY 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, d), 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.28 (4H, m), 7.28 -7.21 (1H, m), 6.73 and 6.72 (1H, 2 x d), 6.62 (1H, d), 5.10 - 5.02 (1H, -

YN m), 2.89 - 2.79 (2H, m), 2.61 - 2.30 Ho (4H, m), 2.11 and 2.04 (3H, 2 x 5), 2.05 - 1.99 (1H, m), 1.82 - 1.64 (4H, m), 0.83 - 0.76 (3H, m), 0.73 - 0.63 (3H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m)

YAAY

- ١١ - 8.80 and 8.62 (1H, 2 x d), 8.45 and 460 Vey 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, d), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.37 - 7.20 (SH, m), 6.735 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.63 (1H, © d), 5.10 - 5.03 (1H, m), 2.89 - 2.80 ™ N : v7

Noi (1H, m), 2.49 - 2.32 (2H, m), 2.15 - 2.04 (9H, m), 1.97 - 1.90 (1H, m), 0.81 and 0.79 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m 8.49 and 8.26 (1H, 2 x d), 8.46 and 536 148 8.41 (1H, 2 x d), 8.39 (1H, d), 7.94 (1H, dt), 7.86 (1H, d), 7.77 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.63 - 7.45 (SH, m), 6.71 Cr and 6.69 (1H, 2 x d), 6.64 and 6.63 ‏رك‎ ‎(1H, 2 x d), 6.12 (1H, m), 2.59 - 2.38 ™ N™ 3 i (6H, m), 2.23 - 2.15 (1H, m), 2.13 0" and 2.04 (3H, 2 x 5), 1.82 - 1.68 (4H, m), 0.82 and 0.80 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m

YAAY

8.49 - 8.18 (3H, m), 7.95 and 7 552 ) to (1H, 2 x d), 7.83 (1H, d), 7.77 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.63 - 7.45 (SH, m), 6.71 and 6.70 (1H, 2 x d), 6.65 and (CC 6.64 (1H, 2 x d), 6.21 - 6.11 (1H, m), (= ~ 3.77 - 3.58 (SH, m), 2.91 - 2.78 (1H, NT NT

IE m), 2.41 - 2.24 (SH, m), 2.16 - 2.07 (1H, m), 2.13 and 2.05 (3H, 2 x 5), 0.80 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.63 2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m 8.69 and 8.63 (1H, 2 x d), 8.45 and 488 143 8.41 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.73 and 7.72 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.36 - 7.28 (4H, m), 7.27 -7.19 (1H, m), 6.732 and 6.727 (1H, 2 ha 2 2.7 0(, 6.64 (1H, d), 5.11 - 5.01 (1H, ‏ا‎ : L m), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.64 - 2.30 (SH, m), 2.28 - 2.13 (1H, m), 2.12 - 2.04 (1H, m), 2.10 and 2.05 3H, 2 x ), 0.99 - 0.90 (6H, m), 0.81 (3H, 1),

YAAY a m 9.00 and 8.97 (1H, 2 x d), 8.47 and 530 ٠ 8.42 (1H, 2 x d), 7.86 and 7.72 (1H, 2x d), 7.71 and 7.49 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.30 (4H, m), 7.28 - 7.21 (1H, m), 6.72 and 6.71 (1H, 2 x d), 6.63 and 6.62 (1H, 2 x d), 5.20 - 5.11 (1H, m), 3.44 - 3.37 (1H, m), 3.27 - 3.19 J (1H, m), 3.22 and 3.21 3H, 2 x 5), “_ \ A 2.92 - 2.80 (2H, m), 2.58 - 2.31 (3H, Hoo m), 2.16 - 2.04 (1H, m), 2.11 and 2.07 (3H, 2 x 5), 2.00 (1H, d), 1.88 - 1.70 (2H, m), 1.69 - 1.57 (1H, m), 1.54 - 1.42 (1H, m), 0.74 (3H, d), 0.72 - 0.65 (2H, m), 0.59 - 0.52 (2H, m 8.44 and 8.37 (1H, 2 x d), 8.31 and 530 [YEA 0 8.13 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, 2 x dt), ‏ب‎ A 7.75 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.48 and )

YAAY

7.47 (1H, 2 x d), 7.44 - 7.37 (2H, m), 7.35 - 7.28 (2H, m), 7.25 - 7.18 (1H, m), 6.77 and 6.75 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.63 (1H, 2 x d), 4.80 - 4.70 (1H, m), 3.34 - 3.27 (1H, m), 3.20 and 3.20 (3H, 2 x 5), 3.17 - 3.10 (1H, m), 3.06 - 2.99 (1H, m), 2.90 - 2.80 (1H, m), 2.66 - 2.54 (1H, m), 2.30 - 2.10 (2H, m), 2.12 and 2.05 (3H, 2 x 5), 1.85 - 1.73 (1H, m), 1.70 - 1.58 (2H, m), 1.51 - 1.39 (1H, m), 0.744 and 0.734 (3H, 2 x d), 0.71 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m) 8.45 and 8.39 (1H, 2 x 5), 8.18 and 530 V4 7.94 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, d), 7.76 and 7.70 (1H, 2 x 5), 7.52 - 7.45 (1H, m), 7.43 - 7.29 (4H, m), 7.27 - 7.18 2 ‏م‎ ‎“«ِ 8 (1H, m), 6.81 - 6.74 (1H, m), 6.69 - ‏ا‎ : i 6.62 (1H, m), 4.98 - 4.87 (1H, m), 3.20 3H, 5), 3.18 - 3.08 (1H, m), 2.99 - 2.90 (1H, m), 2.89 - 2.80 (1H,

YAAY

١١ - m), 2.60 - 2.34 (4H, m), 2.21 - 1.96 (2H, m), 2.13 and 2.05 3H, 2 x 5), 1.86 - 1.71 (1H, m), 1.69 - 1.56 (2H, m), 1.53 - 1.40 (1H, m), 0.90 3H, 5), 0.74 - 0.64 (2H, m), 0.60 - 0.50 (2H, m) 9.02 - 8.95 (1H, m), 8.50 - 8.35 (1H, 530 Vou m), 7.90 - 7.83 (1H, m), 7.74 - 7.66 (1H, m), 7.53 - 7.44 (1H, m), 7.44 - 7.16 (5H, m), 6.76 - 6.58 (2H, m), 4.73 and 4.58 (1H, 2 x m), 3.43 - 7 0 3.31 (1H, m), 3.26 - 3.11 (4H, m), ‏ث3 ب‎ 3.08 - 2.97 (1H, m), 2.93 - 2.79 (1H, . m), 2.6 - 2.4 (2H, m), 2.30 - 2.02 (5H, m), 1.88 - 1.59 (3H, m), 1.52 - 1.38 (1H, m), 0.78 - 0.62 (SH, m), 0.61 - 0.48 (2H, m) 9.08 and 8.87 (1H, 2 x d), 8.45 and 530 ¢ 6١ 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.74 5 ‏ل ب‎ and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 on

YAAY

- ١ - )111, 2x d), 7.37 - 7.21 (5H, m), 2 (1H, d), 6.62 (1H, d), 5.10 - 5.02 (1H, m), 4.36 (1H, t), 3.18 (2H, 1), 3.14 - 3.00 (1H, m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.78 - 2.69 (1H, m), 2.12 and 2.05 (3H, 2 x 5), 1.96 - 1.84 (2H, m), 1.80 - 1.70 (1H, m), 1.69 - 1.54 (2H, m), 1.50 - 1.37 (1H, m), 1.36 - 1.21 (2H, m), 0.80 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m 9.18 and 9.06 (1H, 2 x d), 8.45 and 516 ٠ 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x ‏,له‎ 7.49 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.21 (5H, m), 6.72 (1H, d), 6.62 (1H, d), 5.06 (1H, dd), ¢ ™SN Y N 4.49 (1H, d), 3.52 - 3.41 (1H, m), ‏لل‎ ©

OH

2.93 - 2.78 (2H, m), 2.62 - 2.37 (2H, m), 2.25 - 2.00 (1H, m), 2.11 and 2.05 (3H, 2 x 5), 1.98 - 1.45 (6H, m), 0.78 and 0.77 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64

YAAY nmososionm 9.14 and 9.09 (1H, 2 x d), 8.45 and 488 Vor 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.48 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.40 - 7.27 (4H, m), 7.26 - 7.19 (1H, m), 6.74 - 6.68 (1H, m), 6.63 - 6.58 2 (1H, m), 5.11 - 5.02 (1H, m), 2.89 - - Le vor 2.79 (1H, m), 2.40 - 2.27 (2H, m), H 5: H 2.25 - 2.13 (1H, m), 2.10 and 2.06 (3H, 2x 5), 1.01 (9H, s), 0.83 and 0.82 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m) 8.47 and 8.41 (1H, 2 x d), 8.08, 7.83 502 vot and 7.87 (2H, 3 xd), 7.75 and 7.73 (1H, 2 x 5), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.28 (4H, m), 7.26 - 7.18 0 (1H, m), 6.75 (1H, d), 6.66 and 6.65 ™ N° ‏ص‎ ‎hoi (1H, 2 x d), 5.14 and 5.05 (1H, 2 x dd), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.41 - 2.20 2H, m), 2.14, 2.11, 2.09 and 2.07

YAAY

(6H, 4 x 5), 2.04 - 1.95 (1H, m), 0.96 and 0.94 (9H, 2 x 5), 0.84 and 0.81 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m) 8.69 and 8.54 (1H, 2 x d), 8.44 and 503 Yoo 8.38 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, d), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (2xd,J=7.9Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (4H, m), 7.26 - 7.19 (1H, m), 6.75 ¢ and 6.74 (1H, 2 x d), 6.63 and 6.62 NN PN

H = H (1H, 2 x d), 5.03 (1H, dd), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.42 - 2.22 (7H, m), 2.12 and 2.05 (3H, 2 x 5), 2.09 (6H, 5), 0.84 (3H, d), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m 8.59 and 8.55 (1H, 2 x d), 8.46 and 517 yor 8.40 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, d), 7.74 and 7.72 (1H, 2 x d), 7.50 and 7.48 0 (1H, 2 x d), 7.40 - 7.29 (5H, m), 7.28 ; NT -7.20 (1H, m), 6.751 and 6.747 (1H, 2 xd), 6.65 (1H, d), 5.11 - 5.03 (1H,

YAAY m), 2.90 - 2.80 (1H, m), 2.45 - 2.28 (6H, m), 2.20, 2.18,2.13,2.11, 2.10 and 2.07 (12H, 6 x 5), 2.04 - 1.96 (1H, m), 0.81 (3H, d), 0.74 - 0.64 2H, m), 0.59 - 0.51 2H, m 8.48 - 8.36 (2H, m), 7.86 (1H, dd), 502 yov 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7. (1H, 2 x d), 7.40 - 7.28 (4H, m), 7.26 - 7.18 (1H, m), 6.74 (1H, d), 6.63 and 6.62 (1H, 2 xd), 5.11 - 5.03 (1H, ~

VY TVR m), 2.91 - 2.78 (1H, m), 2.41 - 2.02 H : H (5H, m), 2.11 and 2.05 3H, 2 x 5), 0.88 (9H, s), 0.85 (3H, d), 0.74 - 0.63 2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m) (Yeh) ‏مثال‎ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)-3-(1- ‎pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎0 ~ ‏لا‎ ‎; 2 : - “7°N N : N

H ‏ب 8 ل‎ o

YAAY

4-Methyl-3-[3-[[(1R,2R)-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)-3-oxopropyl]Jamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzoic acid, methyl ester : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ 3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)propylJamino]-2-oxo-1(2H)- © pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester (VFA) ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ (NYY ‏(مثال‎ : ‏(ب)‎ ‎4-Methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]Jamino]- ‎2-o0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzoic acid, methyl ester Yo تم تحضير مركب العنوان الفرعي من : ‎4-methyl-3-[3-[[(1R,2R)-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)-3-oxopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-benzoic acid, methyl ester‏ (VTA) ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال‎ (TY 0A ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 511 (M+H+). Vo 1H NMR ‏ة‎ (DMSO0-d6, 400MHz) 8.53 - 8.21 (2H, m), 8.03 - 7.75 (4H, m), 7.66 - 7.43 (6H, m), 6.75 - 6.57 (2H, m), 6.19 - 6.04 (1H, m), 3.87 and 3.84 3H, s), 2.50 - 2.39 (6H,

YAAY m), 2.29 - 2.18 (1H, m), 2.17 and 2.08 (3H, 2 x s), 2.50 - 2.39 (6H, m), 1.82 - 1.68 (4H, m), 0.82 and 0.80 (3H, 2 x d). : ‏(ج)‎ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)-3-(1-pyrrolidinyl) ‎propyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide © ٠,١ ¢ diethyl ether ‏في‎ J¥ go Y) iso-propylmagnesium chloride ‏تمت إضافة محلول من‎ : ‏بالتنقيط إلى محلول مقلب من‎ (Ja 4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-(1-naphthalenyl)-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]Jamino]- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzoic acid, methyl ester ‏مجسم)‎ 10) O-methylhydroxylamine hydrochloride 5 ‏مجم)‎ 4+ «VOA ‏(مثال‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة. بعد 10 دقيقة تم إخماد التفاعل بإضافة‎ (Je Y) tetrahydrofuran (Na2S04) ‏تم تجفيف الطور العضوي‎ . ethyl acetate ‏مائي مشبع واستخلاصه في‎ NH4CI ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC ‏وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. بعد التنقية ب‎ ‏تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة )10 مجم).‎ ) acetonitrile : ammonia +)

MS: APCI(+ve) 526 (M+H+). Vo 1H NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 11.81 and 11.75 (1H, 2 x s), 8.40 (1H, dd), 8.57 - 8.18 (1H, m), 7.95 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.70 - 7.48 (6H, m), 6.72 and 6.70 (1H, 2 x d), 6.66 - 6.63 (1H, m), 6.16 - 6.06 (1H, m), 3.71 and 3.68 (3H, 2 x 5), 2.64 -

YAAY

2.40 (4H, br), 2.27 - 2.11 (1H, br), 2.14 and 2.05 (3H, 2 x s), 1.82 - 1.68 (4H, br), 0.89 - 0.77 (3H, br). ‏ومثشال‎ VT J) ‏المناظرة‎ alcohols ‏(جدول ؛) من‎ )١1-44 ( ‏تم تحضير الأمثلة التالية‎ (VOA) ‏وع«نصه_باستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ )أ١"١‎ (ed) Jaa ©

N-Methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-(1- pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide ( "٠ ) ‏مثال‎ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(4-morpholinyl)-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Vo ( ‏مثال ) يا‎

N-Methoxy-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(4-morpholinyl)-1-(1- naphthalenyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

YAAY

‎YYo‏ ل جدول (4) ‎ZY‏ 0 ‎OC‏ 0 ‎~"°N R‏ ‎H‏ ‏0 ‎MS‏ ‏مثال ‎1H NMR. § (DMSO-d6) [M-+H]+ R‏ ‎m/z‏ ‎and 11.76 (1H, 2 x 5), 9.46 - 476 ٠١‏ 11.84 ‎(1H, m), 7.79 (1H, d), 7.69 and‏ 9.29 ‎(1H, 2 x 5), 7.60 - 7.22 (SH, m),‏ 7.64 ‎and 6.83 (1H, 2 x d), 6.76 and‏ 6.84 ‎(1H, 2 x d), 5.23 - 5.09 (1H, m),‏ 6.75 ”>“ ب ‎and 3.68 (3H, 2 x 5), 3.64 - 3.48 N°‏ 3.71 ‎H =‏ ‎(2H, m), 3.19 - 2.77 (3H, m), 2.65 -‏ ‎(1H, m), 2.16 and 2.08 (3H, 2 x‏ 2.54 ‎(5H, m), 1.06 and 1.05‏ 1.78 - 2.01 ,)5 ‎3H,2xd‏ ‎and 9.09 (1H, 2 x d), 7.79 (1H, 492 ١٠‏ 9.24 ‎NN‏ ب“ ‎d), 7.65 and 7.61 (1H, 2 x d), 7.52 and‏ ‎١‏ ‎(1H, 2 x d), 7.38 - 7.21 (6H, m), H (Lo‏ 7.51 ‎YAAY‏

6.73 (1H, d), 6.643 and 6.639 (1H, 2 x d), 5.07 (1H, dd), 3.81 - 3.59 (4H, m), 3.71 and 3.69 (3H, 2 x 5), 2.35 2.22 (3H, m), 2.21 - 2.09 (1H, m), 2.12 and 2.07 (3H, 2 x 5), 1.98 (1H, dd), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d) 11.81 and 11.75 (1H, 2 x 5), 8.49 - 542 ١١ 8.18 (2H, m), 7.95 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.70 - 7.48 (6H, m), 6.72 and 6.70 (1H, 2 x d), 6.65 and CC 6.645 (1H, 2 x d), 6.21 - 6.13 (1H, m), (fe 3.75 - 3.60 (4H, m), 3.71 and (3H, 2 x 7 ‏ا‎ : 3 5), 2.61 - 2.42 (4H, m), 2.42 - 2.26 (2H, m), 2.14 and 2.06 (3H, 2 x s), 2.07 (1H, m), 0.80 and 0.78 (3H, 2 x d

YAAY

—YYV -

)٠١3١( ‏مثال‎ ‎3-[3-[[(1R,2R)-3-Hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- ‎methoxy-4-methyl-benzamide, trifluoroacetate

يم- 27 ب ‎JA :‏ ‎“ONY NY oH‏ ‎Ho J :‏ © تمت إضافة محلول من ‎Y) iso-propylmagnesium chloride‏ مولار ‎tetrahydrofuran‏ ¢ 0,0 مل) بالتنقيط إلى خليط مقلب من :

3-[3-((1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propylamino)-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl]-4- methyl-benzoic acid, methyl ester ‏مجم)‎ Y ++) O-methylhydroxylamine hydrochloride 5 ‏مجسم)‎ TV E ج١١ ‏(مثال‎ ‏دقيقة تم إخماد التفاعل بإضافة 111141 مائي‎ V0 ‏بعد‎ ٠ ‏مل) عند صفر م‎ ° ) tetrahydrofuran ٠ ‏وترشيحه وتركيزه في‎ (Na2S04) ‏وتم تجفيف الطور العضوي‎ . ethyl acetate ‏واستخلاصه في‎

‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia Ze)‏ ) تم الحصول على مركب العنوان. ‎(M+H+)‏ 423 (هك«-)01 طم ‎MS:‏ ‎1H NMR 5 014180-06, 400MHz) 11.77 (1H, m), 7.78 (1H, d), 7.68 and 7.62 (1H, 2 xs), ٠‏ ‎(1H, t), 7.42 (2H, 1), 7.33 (2H, t), 7.24 (1H, 0. 6.80 - 6.75 (1H, m), 6.71 - 6.66 (1H,‏ 7.51 اغاغ m), 5.04 - 4.97 (1H, m), 3.71 and 3.68 (3H, 2 x 5), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.31 - 2.20 (1H, m), 2.14 and 2.07 (3H, 2 x s), 0.88 (3H, d). (VY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl ‎Jethyl]amino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide 5

N

0 ZN ‏بحص‎ > ٠ ‏ملب‎ 0)

N N

H H

0 ‏إلى‎ (Je +,Y) 1-bromo-2-chloroethane ‏مجم) و‎ ¥'¥'+) potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ : ‏محلول مقلب من‎

N-cyclopropyl-3-(3-(2-(2-hydroxyphenyl)propan-2-ylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4- methylbenzamide Ye nitrogen ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل في جو من‎ ©) acetonitrile ‏جم) في‎ ١51 174 ‏(مثال‎ ‏ساعة ثم تركيزه في وسط مفرغ. تمت معالجة المتبقي بالماء وإستخلاصه‎ ١6 ‏عند 87م لمدة‎ ‏وترشيحه‎ «(Na2SO4) ‏الطور العضوي بمحلول ملحي وتجفيفه‎ Jue ‏في 010010:010601806. تم‎ ‏في‎ amine methyl 777 ‏مجم) باستخدام‎ VY +) ‏وتركيزه في وسط مفرغ. تمت معالجة المتبقي‎ ‏دقيقة. تم تركيز الخليط في‎ Te ‏لمدة‎ 5 ٠٠١ ‏وتسخينه داخل ميكروويف عند‎ (Je ‏(؟‎ ethanol YO : ammonia 76١ ‏محلول تصفية‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC — ‏وسط مفرغ. بعد التنقية‎ . ‏تم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ) 10 مجم)‎ ( acetonitrile ‏الغلا‎

MS: APCI(+ve) 476 (M+H+). 1H NMR 5 (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 7.22 - 7.17 (1H, m), 6.97 (1H, d), 6.94 - 6.85 (2H, m), 6.67 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.04 - 3.92 (2H, m), 2.89 - 2.80 (3H, m), 2.28 (3H, 5), 2.09 (3H, 5), 1.83 (6H, 5), 0.71 - 0.66 (2H, m), 0.57 - 0.52 (2H, m). ° (V1€) Joe

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[3-(methylamino)propoxy]phenyl]ethyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide 0 SN a ad

A © : " ‏ر]‎ 17

H H

0 = : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ ٠

N-cyclopropyl-3-(3-(2-(2-hydroxyphenyl)propan-2-ylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4- methylbenzamide (V7) ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ 1-bromo-3-chloropropane ‏(مثال (؛١) و‎

MS: APCI(+ve) 490 (M+H+). 1H NMR § (DMSO-d6, 400MHz) 8.43 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.48 (1H, d), Vo 7.35 (1H, dd), 7.23 - 7.17 (1H, m), 6.98 - 6.88 (3H, m), 6.67 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.05 -

YAAY

YY. —

3.93 (2H, m), 2.88 - 2.39 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.10 (3H, 5), 2.00 - 1.91 (2H, m), 1.85 (3H, 5), 1.83 (311, 5), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.57 - 0.53 (2H, m).

( ١+5 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1R)-1-[2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl ‎propyl] amino]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide 5

رز ‎oT‏ ال ‎ZN‏ 0 "1 لمكا ‎A‏ ‎N N‏ ‎COLT VD‏ 0 )1(

(S)-2-Methyl-N-[(1R)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)pheny!]propyl]-2-propanesulfinamide and (S)-2-methyl-N-[(1S)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propyl]-2-propanesul finamide anhydrous copper(I) 5 ‏مجم)‎ ¥4A) (S)-2-Methyl-2-propanesulfinamide ‏ثمت إضافة‎ Ve ‏جم)‎ +,©) 2-(2-hydroxyethoxy)-benzaldehyde ‏إلى محلول مقلب من‎ (a> ٠,٠٠١( sulphate ‏ساعة ثم ترشيحه وتركيزه في‎ VY ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ٠ ) dichloromethane ‏في‎ ‎. . VA= ‏وتبريده إلى‎ (Ja YO) dichloromethane ‏وسط مفرغ. تمت معالجة المتبقي باستخدام‎ (Je 4,8 ‏مولارء‎ Y) tetrahydrofuran ‏في‎ ethylmagnesium chloride ‏تمت إضافة محلول من‎ ‏م لمدة ساعتين؛ ثم‎ Vem ‏لمدة ساعة وسمح بتدفئته إلى‎ 5 YA= ‏قطرة قطرة. تم تقليب الخليط عند‎ VO ‏تم‎ «dichloromethane ‏تم إخماده بإضافة محلول 1411401 مشبع. تم استخلاص الخليط باستخدام‎ ‏وترشيحها ونزع المذيب.‎ (Na2S04) ‏وتجفيفها‎ ale ‏غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول‎ ‏ال‎

‏تم‎ ) acetonitrile : ammonia 7.0١ dias ‏محلول‎ «Gemini ‏(عمود‎ HPLC — ‏بعد التنقية‎ (S)-2-Methyl-N-[(1R)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propyl]-2-propanesulfinamide 111 11111 6 (DMSO-d6, 400MHz) 7.29 (1H, dd), 7.20 - 7.15 (1H, m), 6.96 - 6.88 (2H, m), 5.17 (1H, d), 4.90 (1H, t), 4.53 (1H, d), 4.04 - 3.93 (2H, m), 3.73 (2H, q), 1.86 - 1.67 © (2H, m), 1.05 (9H, s), 0.82 (3H, t). (S)-2-Methyl-N-[(1S)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propyl]-2-propanesulfinamide ‏مجم)‎ ١ 4 ٠ )

IHNMR ‏ة‎ (DMSO-d6, 400MHz) 7.32 (1H, dd), 7.21 - 7.16 (1H, m), 6.97 - 6.87 (2H, m), 5.35 (1H, d), 4.92 (1H, t), 4.43 - 4.37 (1H, m), 4.06 - 3.95 (2H, m), 3.73 (2H, q), Vo 1.81-1.62 (2H, m), 1.11 (9H, s), 0.82 (3H, t) : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl ‏الرمرمم[‎ ]Jamino]-2-oxo0-1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl-benzamide . ‏تم تقليد خليط من‎ \o (S)-2-methyl-N-[(1R)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propyl]-2-propanesulfinamide

YAAY

(مثال محل ‎٠١( methanol (pe YY‏ مل) ومحلول من ‎hydrogen chloride‏ في ‎١‏ 4؛- ‎dioxane‏ (؛ مولار؛ ؛ ‎(Je‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تركيز الخليط في وسط

مفرغ. تمت معالجة المتبقي باستخدام : ْ ‎3-(3,5-dibromo-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ مثال (اب؛ © £0 مجم) ‎tetrahydrofuran (Je +,4Y) triethylamine‏ )© مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎#٠‏ أيام قبل إضافة ‎(J—= +,©) amine cyclopropyl‏ ‎١( cyclopentylmagnesium bromide‏ مولار في ‎diethyl ether‏ ؛ © ‎(Je‏ بالتنقيط. تم تقليب الخليط لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ وإخماده بإضافة محلول 1111401 مشبع واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ . ثم تجفيف الطور العضوي ‎«(Na2S04)‏ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. ثمث معالجة المتبقي ‎٠‏ باستخدام ‎ethanol‏ )© مل) وتبع ذلك إضافة ‎+,¢Y) ammonium formate‏ جم) ‎ARE‏ ‎palladium‏ على كربون ‎٠١(‏ مجم). تم تسخين خليط التفاعل داخل ميكروويف لمدة ساعتين عند ‎Yoo‏ م قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه وغسله ب ‎.ethanol‏ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت معالجة المتبقي باستخدام ‎dichloromethane‏ وغسله بمحلول ملحي وتجفيفه ‎(Na2SO4)‏ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام ‎4٠(‏ مجم)

‎٠‏ الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.

‎: ‏(ج)‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[(1R)-1-[2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl] ‎propyl]amino]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

‏تمت إضافة ‎(Je oY) ) methanesulfonyl chloride‏ إلى محلول مقلب من : ‎YAAY‏

‎N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]propyl]amino]-2-0xo0-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‏)+ £1 مجم) 5 ‎(Je +,0) triethylamine‏ في ‎(Je V+) dichloromethane‏ عند صفر 5 ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند صفر م ولمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة © الماء وفصل الطور العضوي؛ وتجفيفه ‎«(Na2S04)‏ وترشيحه وتركيزه في وسط مفرخ. تمث ‎dallas‏ المتبقي باستخدام ‎(Je +,VY) Pyrrolidine s (Je ) +) dichloromethane‏ وتم تقليب الخليبط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ. بعد الثنقية ب ‎HPLC‏ (عمود ‎«Gemini‏ محلول تصفية ‎acetonitrile : ammonia 76.١‏ ) تم الحصول على . (pe Y¢ Y) alia ‏مركب العنوان كمادة‎

MS: APCI(+ve) 516 (M+H+). Ye 1H NMR § (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (0.5H, d), 8.40 (0.5H, d), 7.88 - 7.84 (1H, m), 7.77 (0.5H, d), 7.71 (0.5H, d), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.31 - 7.25 (1H, m), 7.23 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 6.98 (1H, m), 6.92 - 6.86 (1H, m), 6.81 - 6.78 (1H, m), 6.69 - 6.65 (1H, m), 5.26 - 5.19 (1H, m), 4.15 - 4.08 (2H, m), 2.88 - 2.80 (3H, m), 2.60 - 2.52 (4H, m), 2.13 (1.5H, s), 2.07 (1.5H. 8( 1.90 - 1.79 (2H, m), 1.71 - 1.65 (4H, m), Yo 0.89 - 0.82 (3H, m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.58 - 0.51 (2H, m). (17 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-ox0-3-[[(1S)-1-[2-[2-(1- ‎pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]propyl]Jamino]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎YAAY

A

‏رز‎ ‎0 ZN 07

A © 0 8 0 : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ (S)-2-methyl-N-[(1S)-1-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]|propyl]-2-propanesulfinamide 2110) 5 (@V 10) ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في مثال‎ (IY 10 ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 516 (M+H+). ©

IH NMR 6 (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (0.5H, d), 8.40 (0.5H, d), 7.88 - 7.84 (1H, m), 7.77 (0.5H, d), 7.71 (0.5H, d), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.35 (1H, m), 7.31 - 7.25 (1H, m), 7.23 - 7.17 (1H, m), 7.03 - 6.98 (1H, m), 6.92 - 6.86 (1H, m), 6.80 (1H, t), 6.67 (1H, dd), 5.26 - 5.18 (1H, m), 4.16 - 4.08 (2H, m), 2.89 - 2.79 (3H, m), 2.61 - 2.52 (4H, m), 2.13 (1.5H, 5), 2.07 (1.5H, 5), 1.90 - 1.78 (2H, m), 1.72 - 1.64 (4H, m), 0.89 - 0.82 (3H, Ye m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m). (YTV) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl] cyclopropyl] amino|-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N

0 = N ‏حصن‎ ~~

A 0 \

CCT

H | H 0

Yo

YAAY

ه79 -

‎1-(2-(Benzyloxy)phenyl)cyclopropanamine (0‏ تمت إضافة ‎Titanium(IV) isopropoxide‏ إلى محلول مقلب من : ‎2-(benzyloxy)benzonitrile‏ ‎٠,0 ©)‏ جم) في ‎YO) diethyl ether‏ مل) وتبريده إلى -8 م تحت ‎N2‏ ومن ثم إضافة ‎¥,1V) ethylmagnesium bromide‏ مل من محلول ‎3M‏ في ‎diethyl ether‏ ). تم تقليب الخليط © الناتج عند -8لم لمدة ‎٠١‏ دقائق ومن ثم تدفئته إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تمت إضافة ‎(Je V,YY) Boron trifluoride diethyl etherate‏ بالتنقيط وتقليب الخليط لمدة ساعة. تم ‎ales)‏ التفاعل باستخدام ‎١ HCI‏ مولار ‎Yo)‏ مل). تمت إضافة ‎(Ja ¥'+) diethyl ether‏ وفصل الطبقة العضوية. إلى الطبقة المائية تمت إضافة ‎7٠١ NaOH‏ مائية )+© مل) ‎diethyl ethers‏ وتم ترشيح ذلك خلال سيلايت لنزع المواد الصلبة (التّي غسلت ب ‎(diethyl ether‏ تم ‎٠‏ استخلاص ذلك الخليط — ‎V+ » Y) diethyl ether‏ مل) 5 ‎V+) dichloromethane‏ مل). تم تجميع كل الطبقات العضوية وتجفيفها (0482504 ونزع المذيبات في وسط مفرغ. تمت إذابة المتبقي في ‎dichloromethane‏ وتمت ‎Cad‏ هفي عمود ‎٠١ SCX‏ جم. تم ‎Jue‏ الشوائب بشكل شامل باستخدام ‎(Je © +) methanol‏ وتم استبعادها. بعد التصفية التتابعية باستخدام ‎methanolic‏ ‎ammonia‏ 7 عياري ‎(Je YO)‏ والتبخير تم الحصول على مركب العنوان الفرعي كزيت بني

‎٠‏ (175,.. جم). ‎NMR 6 (CDCI3) 7.47 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.95‏ 111 ‎(d, 1H), 6.90 (td, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.07 (dd, 2H), 0.89 (dd, 3H)‏ (ب) : ‎Methyl 3-(3-(1-(2-(benzyloxy)phenyl)cyclopropylamino)-5-bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-‏ ‎yl)-4-methylbenzoate Ye‏ ‎YAAY‏

: ‏إلى‎ ‏(مثال اب؛‎ 3-(3,5-dibromo-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ‏(مثال‎ 1-(2-(Benzyloxy)phenyl)cyclopropanamine : ‏تمت إضافة‎ (Jo ‏(؟‎ THE ‏لا جم) في‎ ‏مل) وتسخين التفاعل داخل‎ ٠ ¥) N,N-diisopropylamine ‏جرام)‎ Ave ‏أاخكل‎ ‏مل محكمة‎ ٠١ ‏دقيقة داخل قنينة ميكروويف‎ Av ‏م لمدة‎ YY. ‏عند‎ CEM Discover ‏ميكروويف»‎ © ‏القفل. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم غسل الطبقات العضوية بالماء؛ وتجفيفها‎ -85 ٠ ‏وتصفيته باستخدام‎ 5:02 Gil a slay KS) ‏وترشيحها وتنقية المنتج الخام‎ (Na2S04) ‏للحصول على منتج العنوان الفرعي كرغوة‎ ) iso-hexane ‏في‎ dichloromethane Tyee (p> ٠ ,١7( ‏برتقالية اللون‎ 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 7.94 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 - 7.51 (m, SH), 7.35 (t, 2H), ٠١ 7.29 (t, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (td, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.27 - 1.08 (m, 4H). : ‏(ج)‎ ‎Methyl 3-(3-(1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4- methylbenzoate Yo : ‏إلى‎ ‎Methyl 3-(3-(1-(2-(benzyloxy)phenyl)cyclopropylamino)-5-bromo-2-oxopyrazin-1(2H)- yl)-4-methylbenzoate

YAAY

لا (مثال ‎(VV‏ 6ه مجم) في ‎(Ja Yo ) ethanol‏ تمت إضافة ‎Ao °) ammonium formate‏ مجم) و١٠71 ‎٠١( PAC‏ مجم) وتم تسخين التفاعل عند ‎VO‏ م لمدة ساعة. تم ترشيح الخليط خلال سيلايت وغسل المواد الصلبة ب 001عطا». تم تجميع ناتج الترشيح ونزع المواد المتطايرة في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة صفراء باهتة. تمت إضافة ‎dichloromethane‏ وماء © وفصل الطبقة العضوية. تم مرة أخرى استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎(Na2804)‏ وتم نزع المذيب في وسط مفرغ للحصول على منتج العنوان ‎Al‏ = كرغوة بيضاء ضاربة للصفرة 77 ‎(DMSO0-d6) 11.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d,‏ 6 11112 111 ‎1H), 7.45 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, Ye‏ ‎2H), 2.12 (s, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 2H).‏ : ‏(د)‎ ‎-cyclopropyl-3-(3-(1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4- ‎methylbenzamide : ‏ملي مول)‎ MET Ja +, 0) amine cyclopropyl ‏إلى‎ ٠

Methyl 3-(3-(1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4- methylbenzoate ‏عند درجة حرارة الغرفة نمث إضافة‎ THF ‏افر جم) في‎ ‘= Vy ‏(مثال‎ ‏بالتنقيط. تم تقليب‎ (THF ‏مولار في‎ ١ ‏مل من محلول‎ +,A0) isopropylmagnesium chloride

YAAY

- YYA -

خليط التفاعل لمدة ساعة ثم تمت إضافة ‎+,A0) isopropylmagnesium chloride‏ مل من محلول

؟ مولار في ‎(THF‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة. تم بحرص إضافة ماء و1101 مائي

‎JY se ¥‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎dichloromethane‏ (مرتين). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(Na2S04)‏ ونزع المذيب في وسط مفرغ للحصول على منتج العنوان الفرعي

‏© كمادة صلبة صفراء ‎YET)‏ جم).

‎1H NMR 5 (DMSO-d6) 11.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (d,

‎1H), 7.47 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.11 (dt, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 2.87 -

‎2.79 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.55- 0.51 (m, 2H).

‎: (—2) ٠٠١ 3-(3-(1-(2-(2-Chloroethoxy)phenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-N- cyclopropyl-4-methylbenzamide

‏إلى : ‎-cyclopropyl-3-(3-(1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-‏ ‎methylbenzamide Yo‏ (مثال ‎OYE avy‏ جم) في ‎acetonitrile‏ ) ° مل) تحت ‎nitrogen‏ تمت إضافة ‎potassium‏ ‎(aa V,) ¥) carbonate‏ وتبع ذلك إضافة ‎(Je ٠,7 *( 1-bromo-2-chloroethane‏ وتم تسخين الخليط عند 40 م لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط خلال سيلايت؛ وتم ‎Jue‏ العجينة الصلبة باستخدام المزيد من ‎acetonitrile‏ . تم تجميع نواتج الترشيح

‎YAAY

ونزع المذيبات في وسط مفرغ للحصول على منتج العنوان الفرعي كمادة صلبة برتقالية تميل

إلى البني ‎٠,777(‏ جم). ‎1H NMR 6 (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46 (d,‏ ‎1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.71 (d, 1H),‏ ‎(t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.26 - 1.06 (m, 4H), 0.69 - e‏ 4.31 ‎(m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 2H).‏ 0.64

)9( : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(3-(1-(2-(2-(methylamino)ethoxy) phenyl)cyclopropyla-‏ ‎mino)-2- oxopyrazin-1(2H)-yl)benzamide‏ ‎٠‏ إلى: ‎3-(3-(1-(2-(2-Chloroethoxy)phenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‎٠٠١ 2) TY Jha)‏ مجم) في قنينة ميكروويف ‎٠١‏ مل تمت إضافة ‎Y) amine methyl‏ مل من محلول 777 في ‎(ethanol‏ تم إحكام قفل الناتج وتسخينه ‎Jala‏ ميكروويف ‎CEM Discover‏ ‎VO‏ لمدة 0 دقيقة عند ‎٠٠١‏ م. تم نزع المواد المتطايرة في وسط مفرغ وأخذ المتبقي في ‎methanol‏ ‏430 ب ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎(ACE‏ محلول تصفية 7001 ‎acetonitrile :TFA‏ ( للحصول على مركب العنوان ‎٠‏ تمت إذابة الناتج في ‎acetonitrile‏ وترشيحه خلال راتنج ‎SCX‏ ‏وتصفيته باستخدام ‎methanol s acetonitrile‏ (مستبعد) ومن ثم ب ‎١11113‏ عياري في ‎YAAY‏

و7144 ‎methanol‏ . تم تجميع الأجزاء القاعدية ونزع المواد المتطايرة في وسط مفرغ. بعد السحق باستخدام ‎diethyl ether‏ تم الحصول على منتج العنوان كمادة صلبة بيضاء )£7 مجم). ‎MS: APCI(+ve) 474 (M+H)+.‏ ‎1H NMR 6 (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H),‏ ‎(d, 1H), 7.19 (id, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.08 (t, 6‏ 7.46 ‎2H), 2.95 (t, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.20 - 1.01 (m, 4H),‏ ‎(m, 2H), 0.55 - 0.50 (m, 2H).‏ 0.64 - 0.69 مثال ‎A)‏ 5 ( ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-[2-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-‏ ‎2-o0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Ye‏ ‎Ne‏ ‎ZN 0‏ 0 ‎AL Ig‏ ‎N =X N‏ ‎H | H‏ 0 = تم تحضير منتج العنوان من : ‎3-(3-(1-(2-(2-chloroethoxy)phenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‎amine ethyl y (—)1Y Jia) ٠‏ 7170 في ماء) في ‎ethanol‏ كمذيب مشترك باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ‎v)‏ 1 ١و‏ . ‎YAAY‏

MS: APCI(+ve) 488 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.35 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.22 - 0.97 (m, 4H), 0.99 (t, 3H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H). ° ( 114 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-methyl-1-[2-[2- ‎(methylamino)ethoxy]phenyl]ethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N

١“ 9 ZN oT

N N

H H

0

F

3-Fluoro-4-methyl-5-nitro-benzoic acid, ethyl ester (1) Ye ‏الصلب‎ (ax © «J. Chem. Soc. 1960, 672-6) ethyl 3-amino-4-methyl-5-nitrobenzoate ‏إلى‎ ‏ببطء (طارد‎ (de Yo) ‏مائي 48 7 مبرد بالثلج‎ tetrafluoroboric acid ‏عند صفر م تمت إضافة‎ ‏جم) وتم تقليب‎ 1,19) sodium nitrite ‏للحرارة) وتم تقليب الخليط لمدة © دقائق. تمت إضافة‎ ‏مل). بعد ساعة واحدة تم‎ V0) ‏مرة أخرى‎ tetrafluoroboric acid ‏الخليط لمدة ساعة ثم أضيف‎ ‏للحصول‎ diethyl ethers ‏فصل الراسب بالترشيح (تنبيه - ربما مادة متفجرة)؛ وغسله بالماء‎ Vo ‏م لمدة ساعة‎ ١١١ ‏جم). تم تخفيف الناتج برمل صلب وتسخينه عند‎ 1, TY) ‏على مادة صلبة‎ dichloromethane ‏(يلاحظ إنبعاث غازات). بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة‎

YAAY

‎Ya )‏ مل) وثم فصل المواد الصلبة بالترشيح. ثم تجميع ناتج الترشيح ‎Ps‏ ع المذيب في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام كزيت. تم دمج الناتج مع المنتج الخام من تفاعل ‎Jan‏ تم إجراؤه في نصف النطاق وتتنقيته (كروماتوجراف 2 وتصفيته باستخدام ‎iso-hexane‏ ‏للحصول على منتج العنوان الفرعي كمادة صلبة صفراء 90 ا جم) ‎IH NMR 5 (CDCI3) 8.37 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 4.43 (q, 2H), 2.53 (d, 3H), 1.42 (t, 3H) ©‏ (ب) ‎3-Amino-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, ethyl ester‏ تم ضخ ‎3-Fluoro-4-methyl-5-nitro-benzoic acid, ethyl ester‏ (مثال 4 7 جم) في ‎(Je 7١( ethanol‏ بشكل مستمر خلال خرطوشة ‎PA/C‏ لمدة ؛ ساعات تحث جو من ‎hydrogen‏ ‏تم نزع المذيبات للحصول على منتج العنوان الفرعي ‎٠,7(‏ جم) كمادة صلبة. ‎(CDCI3) 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.81 (5, 2H), 2.10 (d, 3H), V+‏ 5 1111/18 ‎(t, 3H).‏ 1.37 ‎3-[(Cyanomethyl)amino]-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, ethyl ester ٠ (z)‏ إلى محلول مقلب من : ‎3-amino-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, ethyl ester‏ (مثال 19 اب» ‎(a> ٠,7‏ في ‎THF‏ ‎(da ٠١( VO‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎(de V,YA) N-ethyldiisopropylamine‏ وتبع ذلك إضافة 500086610010716 ))0,+ ‎(Je‏ وتم تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع لمدة ‎١4‏ ‏ساعة. تمت إضافة ‎acetonitrile gbromo‏ إضافي ‎(Jo +,YV)‏ وتم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة 7 ساعات. تمت إضافة كمية أخرى من ‎(Je +, YY) bromoacetonitrile‏ واستمر التسخين ‎YAAY‏

لمدة ‎VY‏ ساعة أخرى. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم تركيز خليط التفاعل. تمت إضافة ‎HCI‏ مائي ‎١ «Ja ١(‏ عياري) ‎Yo) ethyl acetates‏ مل). تم فصل الطبقات وتجفيف الجبزء العضوي ‎«(Na2SO4)‏ وترشيحه وتركيزه للحصول على منتج العنوان الفرعي )1,8 جم) كمادة ‎1H NMR 5 (CDCI3) 7.30 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), °‏ ‎(s, 3H), 1.40 (t, 3H).‏ 2.12 )9( : ‎3-(3,5-Dibromo-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl)-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, ethyl ester‏ إلى معلق من : ‎3-[(cyanomethyl)amino]-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, ethyl ester ٠‏ (مثال تناج ‎VEY‏ ‏جم) في ‎(Je VY) dichloromethane‏ في جو من ‎nitrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة ‎y, Y) oxalyl bromide s (Ja o,f ) DMF‏ مل) قطرة قطرة على مدار © دقائق. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات تمت إضافة كمية أخرى من ‎+,A0) oxalyl bromide‏ ‎١50 £) DMF (Je‏ مل) وتم تقليب التفاعل لمدة ‎VE‏ ساعة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ ‎VO‏ (تنبيه المواد المتطايرة تحتوي على ‎bromide‏ الاله«0). تمت تنقية المتبقي (كروماتوجراف 5:02 وتصفيته باستخدام ‎(dichloromethane‏ للحصول على منتج العنوان الفرعي ‎٠,77(‏ جم). ‎NMR 6 (DMSO-d6) 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 111(, 7.84 (dd, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.10 (d,‏ 111 ‎3H), 1.32 (t, 3H).‏ ‎YAAY‏

(ه): ‎3-[5-Bromo-3-[[1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, ethyl ester‏

تمت إذابة : ‎3-(3,5-Dibromo-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl)-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, ethyl ester 8‏ (مثال تحاف كارا جم؛ ‎APR‏ ملي مول) في ‎٠٠١ ) dioxane‏ مل) ‎٠.‏ تمت إضافة : ‎o,0-dimethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine‏ (مثال ‎Jive‏ 7 ؛ جم) و1 ‎«Ja +,7V) ethyldiisopropylamine‏ 7,97 ملي مول) في جو من ‎nitrogen‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎٠١‏ ساعات. وتم تخفيف خليط التفاعل بالماء )+0 ‎(Je‏ واستخلاصه ‎٠٠١( ethyl acetate ٠‏ مل ‎X‏ 7). وتم تجفيف المواد العضوية المجمعة ‎«(MgSO04)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام ‎٠‏ وثم تبخير المنتج بواسطة (كروماتوجراف 2 وتصفيته ب ‎(dichloromethane‏ للحصول على منتج العنوان الفرعي )1,00 جم). +رتتج 595 ‎MS: APCI(+ve)‏ (و): ‎3-[5-Bromo-3-[[1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl]ethyl]Jamino]-2-o0x0-1(2H)- Vo‏ ‎pyrazinyl]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide‏ ‏تمت إضافة ‎(Je V,A) amine cyclopropyl‏ إلى : ‎YAAY‏

— 0م - ‎3-[5-bromo-3-[[1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl]ethyl}amino]-2-oxo-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl}-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, ethyl ester‏ (مثال ‎١,1 a ١64‏ جم) في ‎YE) THF‏ مل) في جو من ‎nitrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة وتم بعد ذلك إضافة ‎A) isopropylmagnesium chloride‏ 57 مل من محلول ‎١‏ مولار في ‎(THF‏ ‏© بالتنقيط لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تقليب محلول التفاعل عند ‎VO‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة ‘ تم تحميض المحلول بإضافة ‎Y HCI‏ 3 لار واستخلاصه في ‎dichloromethane‏ تم تركيز الأجزاء العضوية في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان

الفرعي (7.؛ جم). ‎1H NMR 6 (DMSO-d6) 8.51 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.37 -‏ ‎(m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), Yo‏ 7.29 ‎(s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 1.97 (d, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.58 -‏ 5.13 ‎(m, 2H).‏ 0.53 ‎MS: APCI(+ve) 605 (M+H)+.‏ (ز) : ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)- Yo‏ ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‏تم تحضير منتج العنوان من : ‎YAAY‏

3-[5-bromo-3-[[1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl]ethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide (مثال 14 لئى ‎oY‏ جم) باستخدام طريقة هدرجة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ‎fd 5 V)‏ . ‎MS: APCI(+ve) 437 (M+H)+.‏ (ح): ‎3-[3-[[1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide‏ تم تحضير منتج العنوان من : ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethylJamino]-2-oxo-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Ve‏ (مثال 169 جمء 0,77 جم) 5 ‎1-bromo-2-chloroethane‏ باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال (171ه). ‎MS: APCI(+ve) 500 (M+H)+.‏ : ‏(ط)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy] Yo phenyl]ethyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide يتم تحضير منتج العنوان من :

YAAY

— ا ‎3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethylJamino]-2-o0xo-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide‏ ‏(مثال 2119( ‎amine methyl‏ باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ‎CTY‏ .(Phenominex ‏بتدرج على عمود‎ MeCM / ammonia %+,Y) RPHPLC ‏وكانت التنقية ب‎ 1H NMR 6 (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.34 (dd, © 1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.83 (s, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H).

MS: APCI(+ve) 494 (M+H)+. amine 5 (VY ‏المناظر (مثال‎ alcohol ‏(جدول ©( من‎ ١597-16 ‏تم تحضير الأمثلة التالية‎ . (YA) ‏باستخدام الطرق الموصوفة في المثال‎ - ٠ ( VV ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(4-methyl-1-piperidinyl)-1- ‎phenylpropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎() VY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]-1- ٠ phenylpropyl]amino}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ( ١ ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-(1-piperazinyl) ‎propyl]amino] -2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‏الغلا‎

— م74 - ( VV 9 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl)-2-methyl- ‎1-phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (VV) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(4-fluoro-1-piperidinyl)-2-methyl-1- © phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (YYo) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(4,4-difluoro-1-piperidinyl)-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ( 1/١ ) ‏مثال‎ ٠

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[4-(dimethylamino)- 1-piperidinyl]-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (YVv ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl- 1 -phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)-1- piperidinyl]propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Yo ( VA ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(3-0x0-1-piperazinyl)-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide الغلا

— Yea — (Yva ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ( VA) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-[(3R)-3-methyl-1-piperazinyl]-1- © phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (YAY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-[(3S)-3-methyl-1-piperazinyl]-1- ‎phenylpropyl}amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (VAY) ‏مثال‎ Ve

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-[(2-methylpropyl)amino]-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (YAY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(cyclopropylamino)-2-methyl-1-phenylpropyl]amino]- ‎2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Yo (YAE) Joe

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-[(2R)-2-methyl-1-pyrrolidinyl]-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

YAAY

‎Yo. —‏ هه ‎( \ Ao ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(3S)-3-hydroxy- 1-piperidinyl]-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ‎( YAR ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(3R)-3-hydroxy-1-piperidinyl]-2-methyl-1- 5 phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl|-4-methyl- benzamide ‎(YAY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-[(2R)-2-methyl-1-piperazinyl}-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide ‎(VAA) ‏مثال‎ Ve

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(2,7-diazaspiro[3.5]non-7-yl)-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ‎(YA) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-(4- ‎thiomorpholinyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide Yo ‎( V4. ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ‏الل

( Yay) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-[4-(tetrahydro-1,1- ‎dioxido-3-thienyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide ( 7 ) ‏مثال‎ ‎1-[(2S,3R)-3-[[4-[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- © oxopyrazinylJamino]-2-methyl-3-phenylpropyl]- 4-piperidinecarboxamide ( Yay) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]-2-methyl-1- ‎phenylpropyl]lamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ( V4¢ ) Jae Vo

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-[(3R,5S)-3,5-dimethyl-1-piperazinyl}-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ( ١5 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-(4- ‎piperidinylamino)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide Yo ( 141 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[(1R,2S)-2-methyl-3-(5-methyl-2,5- ‎diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1-phenylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- ‎benzamide ( yay ) ‏مثال‎ Yo

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-3-(2,2-dimethyl-1-pyrrolidinyl)-2-methyl-1- phenylpropyl]amino]-2-o0xo0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide اغالا

- 7ه جدول )0( إم- ~= 0 مب ~~ ‎N R‏ ‎H‏ ‏0 ‎MS‏ ‎ee‏ ‎m/z‏ 9.09 and 8.87 (1H, 2 x d), 8.45 and 514 Ye 8.40 (1H, 2 x d), 7.88 - 7.84 (1H, m), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.37 - 7.20 (5H, m), ~ 6.72 (1H, d), 6.62 (1H, d), 5.10 - 5.03 NT TL (1H, m), 3.10 - 2.96 (1H, m), 2.89 - "7 2.79 (1H, m), 2.75 - 2.66 (1H, m), 2.53 - 2.40 (1H, m), 2.16 - 2.02 (1H, m), 2.12 and 2.06 (3H, s), 1.96 - 1.84 (2H, m), 1.81 - 1.72 (1H, m), 1.63 - 1.42 (3H, m), 1.39 - 1.25 (2H, m), 0.85 (3H, d), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 2H, m 8.90 and 8.65 (1H, 2 x d), 8.44 and 543 Mm YY) 8.39 (1H, 2 x d), 7.88 - 7.82 (1H, dt), p> 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.37 - 7.21 (5H, m), TYTN 6.73 (1H, d), 6.64 and 6.63 (1H, d), 1 ‏“را‎ 5.10 - 5.02 (1H, m), 2.89 - 2.79 (1H, Y m), 2.64 - 2.19 (7H, m), 2.36-2.20 (2H, br m), 2.17 - 2.03 (1H, m), 2.13 and 2.06 (3H, 2 xs), 1.98 - 1.90 (1H, m), 0.92 (6H, d), 0.81 and 0.79 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.50 2H, m 9.32 and 9.19 (1H, 2 x d), 8.45 and 501 ‏ب" ةر‎ 8.41 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 Z (1H, 2 x d), 7.39 - 7.20 (5H, m), 6.72 0 and 6.71 (1H, 2 x d), 6.62 (1H, d), Nn NY 5.07 (1H, dd), 2.91 - 2.69 (m, 5H), : 2.25 - 2.04 (3H, m), 2.11 and 2.05 H NE (3H, 2x 5), 1.95 - 1.88 (1H, m), 0.78 and 0.76 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m

YAAY

0١7 — 8.89 and 8.72 (1H, 2 x d), 8.45 and 506 \ VY 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.74 and 7.71 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.20 (5H, m), 6.735 - and 6.73 (1H, 2 x d), 6.63 (1H, d), NT TT 5.13 - 5.04 (1H, m), 2.90 - 2.79 (1H, H ‏أ‎ ‎m), 2.75 — 2.50 (7H, m), 2.43-2.31 —N, (2H, m), 2.27 - 2.04 (2H, m), 2.22 (3H, 5), 2.12 and 2.06 (3H, 2 x 5), 1.84 - 1.71 (2H, m), 0.79 and 0.77 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.65 (2H, m), 0.59 - 0.51 2H, m 9.31 and 9.19 (1H, 2 x d), 8.45 and 518 RW 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, d), 7.74 © and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 ¢ (1H, 2 x d), 7.39 - 7.21 (5H, m), 6.72 ~~ (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.10 - 5.04 (1H, ‏ال‎ TL m), 4.71 (1H, d), 2.91 - 2.78 (1H, m), Ho = 2.73 - 1.71 (11H, m), 2.11 and 2.05 (3H, 5), 0.78 and 0.77 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m) 9.25 and 9.08 (1H, 2 x d), 8.45 and 536 \Vo 8.40 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, d), 7.74 | ‏ض‎ ‎and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.39 - 7.22 (5H, m), 6.74 ‏حلط“‎ ‎(1H, d), 6.64 (1H, d), 5.11 - 5.04 (1H, ‏مز" ل‎ m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.76 — 1.95 . (11H, m), 2.11 and 2.05 (3H, 2 x 5), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m 9.21 and 9.01 (1H, d), 8.44 and 8.39 543 17 (1H, 2 x d), 7.88 - 7.82 (1H, m), 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.46 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.20 (5H, m), 6.72 & | NN (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.10 - 5.02 (1H, ho LL P m), 3.16 - 3.01 (1H, m), 2.89 - 2.71 N (m, 2H), 2.12, 2.10, 2.10 and 2.06 (9H, 4 x 5), 2.19 — 1.49 (10H, m), 0.78 and 0.77 (3H, 2 x d), 0.71 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m 8.95 and 8.67 (1H, 2 x d), 8.44 and 568 VY 8.39 (1H, 2 x d), 7.85 (1H, dd), 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 ¢ (1H, 2 x d), 7.38 - 7.21 (5H, m), 6.73 SNS (1H, d), 6.64 (1H, d), 5.11 - 5.01 (1H, Nod ‏ل"‎ ‎m), 3.23 - 3.08 (1H, m), 2.89 2.78 F (2H, m), 2.57 - 1.54 (10H, m), 2.12 F

YAAY

— Yo§ — and 2.06 (3H, 2 x s), 0.82 and 0.79 (31, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m 8.69 and 8.53 (1H, 2 x d), 8.46 and 515 \VA 8.40 (1H, 2 x d), 7.85 (1H, d), 7.75 - © 7.68 (2H, m), 7.48 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.39 - 7.22 (5H, m), 6.75 and 6.74 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.64 (1H, 2 x d), ™ ‏يرح سبح ل‎ 5.11-5.03 (1H, m), 3.46 - 3.34 (1H, ‏اا ل‎ m), 3.21 - 3.10 (1H, m), 3.00 - 2.70 (4H, m), 2.44 - 2.29 (1H, m), 2.22 - 0 2.09 (1H, m), 2.11 and 2.04 (3H, 2 x s), 2.08 - 2.00 (1H, m), 0.83 and 0.82 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.51 (2H, m) 9.34 and 9.22 (1H, 2 x d), 8.45 and 558 - va 8.41 (1H, 2 x d), 7.87 (1H, dd), 7.73 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.21 (5H, m), 6.715 NTN Tr and 6.713 (1H, 2 x d), 6.62 (1H, d), ‏ال‎ 1 0 5.07 (1H, dd), 3.82 (4H, d), 2.89 - 3) 2.78 (1H, m), 2.71 - 2.54 (1H, m), 2.42 - 2.25 (2H, m), 2.23 - 2.08 (1H, m), 2.11 and 2.05 (3H, 2 x 5), 1.98 - ٍ 1.91 (1H, m), 1.88 - 1.77 (3H, m), 1.75 - 1.64 (3H, m), 0.77 and 0.76 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.59 -0.51 (2H, m) i 9.30 and 9.20 (1H, 2 x d), 8.45 and 515 YA 8.41 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.20 (5H, m), 6.715 and 6.711 (1H, 2 x d), 6.62 (1H, d), 0 5.10 - 5.02 (1H, m), 3.08 - 2.71 (4H, m), 2.64 - 2.55 (1H, m), 2.19 - 2.08 NTN NY (1H, m), 2.11 and 2.05 3H, 2 x 5), hob Lom 1.94 - 1.78 (4H, m), 1.46 - 1.36 (1H, m), 0.88 and 0.87 (3H, 2 x d), 0.78 and 0.76 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.58 - 0.51 2H, m 9.30 and 9.20 (1H, 2 x d), 8.45 and 515 yA 8.41 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.38 - 7.20 (5H, m), 6.715 and 6.711 (1H, 2 x d), 6.62 (1H, d), 5.10 - 5.02 (1H, m), 3.08 - 2.71 (4H, m), 2.64 - 2.55 (1H, m), 2.19 - 2.08 (1H, m), 2.11 and 2.05 3H, 2 x 5), 0 YAAY

{ — Yoo — 1.94 - 1.8 (3H, m), 1.46 - 1.36 (1H, m), 1.46 - 1.36 (1H, m), 0.88 and 0.87 (3H, 2 x d), 0.78 and 0.76 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.58 - 0.51 (2H, ‏لي“‎ NN m) I 1 "ْ | 0 L_NH 8.61 and 8.52 (1H, 2 x d), 8.45 and 488 VAY 8.39 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, dd), 7.74 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.40 - 7.19 (5H, m), 6.74 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.63 and 6.62 (1H, 2 x d), 5.09 - 5.02 (1H, m), 2.91 - 2.78 (1H, m), 2.35 - 2.13 (5H, m), ~\ 1 2.11 and 2.05 (3H, 2 x 99, 1.81 - 1.59 Lo NY (2H, m), 0.90 - 0.81 (9H, m), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m 8.46 and 8.39 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, 2 472 \AY xd), 7.75 and 7.70 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.48 (1H, 2 x d), 7.46-7.21 (5H, m), 6.78 and 6.77 (1H, 2 x d), 6.68 and 6.67 (1H, 2 x d), 5.09 - 5.01 (1H, - A m), 2.90 - 2.79 (1H, m), 2.67 - 2.57 ‏يز بح لم‎ ) (1H, m), 2.53 - 2.2 (3H, m), 2.13 and H 2.06 (3H, 2 x 5), 0.99 - 0.89 (3H, m), 0.74 - 0.63 (2H, m), 0.61 - 0.41 (6H, m 8.46 - 8.36 (m, 1H), 8.29 - 8.07 (m, 500 VAS 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - = 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), | _ 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 4.96 - 4.88 + (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - NT ‏ب‎ ‎2.79 (m, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 3H), Ho: 2.08 (d, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 0.95 (t, 3H), 0.92 - 0.89 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.50 (m, 2H) 9.39 - 9.30 (m, 1H), 8.44 (dd, 1H), 516 \ Ao 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (1, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), , 4.52 (t, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m,

YAAY

~ You — 1H), 2.08 (d, 3H), 2.03 - 1.96 (m, N 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), NN 0.79 - 0.74 (m, 3H), 0.72 - 0.65 (m, bo ©. 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H) r

OH

9.26 (dd, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 516 YAY 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 3.70 - 3.59 - (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - NT NY 2.73 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), Ho ‏ا‎ ‎| 2.07 (d, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), OH 1.10 - 0.97 (m, 1H), 0.80 - 0.73 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.51 m, 2H 8.47 - 8.38 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 515 YAY 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), } 6.65 - 6.62 (m, 1H), 5.05 - 4.98 (m, : 1H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.69 - 2.62 NTN NY (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 2.27 - ‏أ ل‎ 2.16 (m, 2H), 2.06 (d, 3H), 1.96 - 1.82 “H (m, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.80 (m, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H 9.05 - 8.57 (m, 2H), 8.51 - 8.36 (m, 541 \ AA 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m. 1H), 7.66 - 7.20 (m, 7H), 7.11 - rr 6.94 (m, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 2H), 7 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.05 ~~ - 2.60 (m, 4H), 2.18 - 2.04 (m, 5H), 0" ‏مل"‎ ‎| 2.03 - 1.79 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, N 2H), 0.75 - 0.63 (m, 2H), 0.59 - 0.49 (m, 2H (CD30D) 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.76 518 YAR -7.67 (m, 1H), 7.52 - 7.36 (m, SH), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 3.72 - 3.34 (m, 3H), 3.20 - 3.10 (m, ~ 2H), 3.09 - 2.89 (m, 4H), 2.87 - 2.73 ‏يود سبح رم‎ (m, 2H), 2.19 (d, 3H), 1.08 - 0.99 (m, "3 ‏شا‎ ‎| 3H), 0.83 - 0.75 (m, 2H), 0.65 - 0.55 (m, 2H

YAAY k—YoVv — 9.18 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.86 (dd, 502 7 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.04 (m,

1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.27 - 4.18

(m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.69 - ISNT 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), ‏ل‎ > 2.41 -2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, i» 1H), 2.13 - 1.97 (m, 5H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 0.78 (d, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H i 5 (CD30D) 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.72 619 Ya)

-7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 1H), 6.54 - 6.51

(m, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.87 - 2.60 (m, 7H), 2.59 - 2.24 (m, SYN

6H), 2.22 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 1.96 ‏مما 1ل ل‎

ِ (m, 2H), 0.87 - 0.82 (m, 3H), 0.81 - To

0.74 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H 5

‎(m, 1H), 8.45 - 8.36 (mm, 543 yay‏ 8.56 - 8.78 إ ‎1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.71 - 7.65‏

‎| (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.34 - CJ

‎| 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7

‎7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.72 - 6.70 (m, ~

‎| 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 5.06 - 5.01 Lo SU (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.86 - :

‎| 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), ©

‎2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m,

‎| SH), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.73

‎(m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 0.82 -

‎| 0.74 (m, 3H), 0.69 - 0.61 (m, 2H),

‎! 0.56 - 0.48 (m, 2H

‎9.09 - 8.94 (m, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 504 ‏و 4ه‎

‎| 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.72 - 7.68 P

‎(m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.36 -

‎| 7.26 (m. 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 8 0 >on

‎: 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.60 - 6.57 (m, ron

‎1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.53 - 4.41 Ro ~- H

‎| (m, 1H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 2.85 -

‎| 2.78 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 2H),

‎; 2.21 -2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.02 (m,

‎| 3H), 0.91 - 0.89 (m, 3H), 0.89 - 0.87

‎i (m, 3H), 0.82 - 0.78 (m, 3H), 0.70 -

‎0.62 (m, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H)

‎§

‎| YAAY

ْ — YONA — 9.44 - 8.84 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.24 529 Yat - 8.13 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.12 - 5.06 (m, - 1H), 3.46 - 3.26 (m, 3H), 3.02 - 2.95 ‏7م‎ NTT (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.35 - Ho: Ne 2.22 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 4H), ‏ب‎ H 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.26 - 1.12 (m, 6H), 0.79 - 0.74 (m, 3H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H ! 8 (CD30D) 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.72 515 "6 )0, J = 26.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.31 - 7.26 2 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 5.32 - 5.21 (m, 1H), 1 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 2.99 (m, SSNS 3H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.59 - 2.44 ‏م ل‎ (m, 1H), 2.31 - 2.13 (m, 511(, 1.91 - “H 1.75 (m, 2H), 1.04 - 0.96 (m, 3H), 0.83 - 0.74 (m, 2H), 0.66 - 0.57 (m, 2H 9.61 - 9.15 (m, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 527 Y aq 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 - 7.62 (m, ¢ i 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 5H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 6.61 - AEN 72 6.56 (m, 1H), 5.06 - 4.86 (m, 1H), Lo 3.19 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.90 - 2.56 (m, SH), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.19 (m, 3H), 2.05 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 1H), 0.77 - 0.73 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.57 - 0.49 (m, 2H) 9.06 - 8.52 (m, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 514 1 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 8 ‏إٍْ‎ 1H), 5.15 - 4.50 (m, 1H), 2.87 - 2.77 ‏ا ب كلا‎ ‏إ‎ (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - Hof 2.20 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 4H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.03 - 0.62 : (m, 11H), 0.57 - 0.48 (m, 2H) 1 i

YAAY i

1

ٍْ i 1 #9 — (149A) ‏مثال‎ iN-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-1-methylethylJamino]-2-oxo-

: 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide.

1 i 0 2: oN

‎iN Ch‏ ض

‎N N

‎i H H

‎i 0

‎| 3,3-Dimethyl-2(3H)-benzofuranone (0 °

‎3

‏تمت معالجة محلول من بنزو فيوران ‎(HY) Y=‏ - أون ‎٠١(‏ جم) مذابة في ‎(J— You) DMF‏ ‎{

‏باستخدام ‎siodo‏ ميثان )£ ‎(Ja YY,‏ عند صفر م قبل إضافة ‎١" 4( potassium carbonate‏ جم) ‏جزء جزء لمدة ‎٠‏ دقائق في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Yo‏ . لمدة ‎١‏ أيام . ‎i £

‏تم ترشيح الخليط وغسل الأجزاء الصلبة بأسيات ‎ethyl‏ تم تخفيف ناتج الترشيح بإضافة

‎i

‎hydrochloric acid Ye‏ ؟ مولار؛ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية

‎ ‎«(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام (كروماتوجراف 5102 وتصفية باستخدام ‎dichloromethane LY‏ في ‎iso-hexane‏ ). تم تبخير

‏الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎YAY)‏ جم).

‎ٍ

‎| 1H NMR 5 (CDCI3) 7.32 - 7.08 (m, 4H), 1.53 (s, 6H).

‎: 2-Hydroxy-a, a -dimethyl-benzeneacetamide ‏(ب)‎ ٠

‎V ammonia ‏في‎ (p> ١7 ‏(مثال مخ‎ 3,3-Dimethylbenzofuran-2(3H)-one ‏تمت إذابة‎

‏عياري في ‎(Je ©) methanol‏ في جو من «0100860. تم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ‎t

‎:

‎i

‎YAAY

:

b

;

;

i i

; 71.

َ ‏ساعة. تم تبخير خليط التفاعل للحصول على منتج خام. تم سحق المادة الصلبة باستخدام‎ VT {

‎diethyl ether‏ وترشيحها للحصول على مركب العنوان الفرعي )10,78 جم). 1

‎ ‎1H NMR 6 (DMSO-d6) 7.18 (d, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.63 (s,

‎| 1H), 6.38 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.43 (s, 6H).

‎i

‎a, © -Dimethyl-2-(phenylmethoxy)-benzeneacetamide () © ‎| ‏اب‎ 58 JL) 2-hydroxy- a, a -dimethyl-benzeneacetamide ‏تمت معالجة محلول من‎ i

‎| ‏جم)‎ Y),AY) potassium carbonate ‏باستخدام‎ (J— Vou ) DMF ‏مذاب في‎ (p> ١٠4 ‏م لمدة‎ Yo ‏مل) في جو من «010086. تم تقليب الخليط الناتج عند‎ Y+,YA) benzyl bromide 1

‏1 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بإضافة ماء )00 ‎(Jo‏ وتقلي به لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تم فصل ‎٠‏ المادة الصلبة بالترشيح وغسلها بالماء وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي (45, ‎١‏ جم). ‎١‏

‎!

‎MS: APCI(+ve) 270 (M+H)+

‎ ‎| a, a -Dimethyl-2-(phenylmethoxy)- benzenemethanamine ( J) ‏(مثال‎ a, » -dimethyl-2-(phenylmethoxy)-benzeneacetamide ‏محلول من‎ dallas ‏تمت‎ ‎ ‎| ‏مل) باستخدام‎ Yoo ) ‏مل) وماء‎ You ) acetonitrile ‏مذاب في‎ PEN V4 , {o Jd Y4A Yo :

‎| ‏تم تقليب المحلول‎ nitrogen ‏في جو من‎ (p> VV.) (Bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene ‏مل)؛ واستخلاصه ب‎ Yor) ‏ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء‎ Te ‏م لمدة‎ ٠١ ‏الناتج عند‎ ‏مولار‎ Y NaOH ‏ثم تحميض الطبقة المائية عند صفر م باستخد ام محلول‎ . diethyl ether ‎ ‎ ‎YAAY

إْ : ا إٍْ ‎g‏ ‎71١ -‏ -— واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgS04)‏ وترشيحها ض وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي ) ‎YY, YR‏ جم) . ض ‎1H NMR 6 (DMSO0-d6) 7.54 - 7.29 (m, 6H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.93 -‏ ‎(m, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.46 (s, 6H).‏ 6.84 © (ه): ‎3-[3-[[1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethylJamino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methyl-benzamide‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدم : ‎o,a-dimethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine‏ (مثال 8 ١د)‏ باستخدام الطرق ‎Ye‏ الموصوفة في مثال ‎١"‏ للحصول على : ‎N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]‏ ‎phenyl]ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏ ‏والذي تمت معالجته ‎alkyldh‏ باستخدام ‎1-bromo-2-chloroethane‏ كما تم وصف ذلك في مثال (179ه) للحصول على منتج العنوان الفرعي. ‎MS: APCI(+ve) 481 (M+H)+ Yo‏ (و) : ‎YAAY‏ إ]

i t b - yay - م ٍ N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-1-methylethyl J]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide 1 تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام : ‎3-[3-[[1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ َ { cyclopropyl-4-methyl-benzamide ° i (مثال ‎9A‏ )2—( و7970 ‎amine ethyl‏ في ماء باستخدام طريقة المثال ‎i . ٠,171‏ 1 ْ ٍ MS: APCI(+ve) 490 (M+H)+. i : 111 NMR 6 (DMSO-d6) 8.42 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), i 2.90 -2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 0.92 - 0.78 (m, 3H), Ve { 0.73 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H) i } تم تحضير الأمثلة التالية )49 ‎(YT)‏ (جدول 1( بطريقة مشابهة للمثال ‎.)١94(‏ ‎i‏ (Y49) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]phenyl]ethyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide Vo (Yer) ‏مثال‎ ‎

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-1-methylethyl]amino]-2- ! 0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide { {YAAYX

- 717 ض مثال ‎)٠١٠(‏ ْ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(1-‏ ‎piperidinyl)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏م ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(4-methyl-1- 6‏ ‎piperazinyl)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ : مثال ‎(Y+¥)‏

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(4- morpholinyl)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (Y+¢ ) Jee Ve 1 N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[4- § # (methylamino)butoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (Yeo) ‏مثال‎

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[4-[(2,2,2- trifluoroethyl)aminobutoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Yo )٠٠١ ‏مثال‎ ‏ا(‎ N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[4-(4-methyl-1- piperazinyl)butoxy]phenyl]ethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (Y+V) ‏مثال‎ ‎| N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1 -methyl-1-[2-[3-[(2,2,2- Ye ! trifluoroethyl)amino]propoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

YAAY

;

i i i

!

ٍ 64

إٍْ

مثال ‎(Y+A)‏ ا ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[3-(4-methy]-1-‏ : piperazinyl)propoxy]phenyl]ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

:

! Yq) ‏مثال‎ ‎(v+9)d ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[1-methyl-2-(4-methyl-1- © 1

)ِ piperazinyl)ethoxy]phenyl]ethylJamino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

!

: (YY +) ‏مثال‎ ‎:

]ّ N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-methoxyethyl)amino]ethoxy]phenyl]-1-

;

methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (Y1Y) ‏مثال‎ Ve ; N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]phenyl]-1-

{

{

methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide i (YVY) ‏مثال‎ ‎| N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-[(1-

l methylethyl)amino]ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Yo (YY) ‏مثال‎ ‎| N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[[(25)-2-hydroxypropyl]amino]ethoxy]phenyl]-1-

i methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- 6-benzamide

إٍ i .YAAY i

ا ‎Yeo —‏ — ‎B‏ ‏جدول )7( ‎E‏ ‎_R‏ ] 0 :2 0 حل“ > ‎N N‏ 'ْ ‎H H‏ 0 1 ذ 1 مثال ‎1H NMR. (DMSO0-d6) MS R‏ إٍ ‎[M+H]+‏ ٍ! ‎m/z‏ ‏1 ‎(d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 531 Yad‏ 8.43 0 ‎1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, H‏ 7.14 - 7.22 1 ل ‎3H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.06 - C‏ ‎(m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), N‏ 3.91 ‎(m, 6H), 2.39 - 2.28 (m, |‏ 2.58 - 2.69 ‎4H), 2.11 (s, 3H), 1.87 (s, 6H),‏ ‎(m, 2H), 0.60 - 0.50 (m,‏ 0.63 - 0.73 ‎2H‏ ‎(m, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 517 0 0 Yeo‏ 8.38 - 8.47 ‎N‏ ‎1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (d, 1H),‏ : ‎(d, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H),‏ 7.32 ‎YAAY‏ ‎I‏

7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, ‏ض‎ 2H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 3H), 2.53 - 2.46 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.92 (t, 6H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H 8.43 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (s, 530 vel ] 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 3H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 4.06 - © ‏إٍْ‎ 3.90 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), ’ j 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.52 - 1.28 (m, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.51 (m, 2H 8.44 - 8.36 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 545 | vey 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (d, 0 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - N 6.84 (m, 3H), 6.67 - 6.56 (m, 2H), 39 4.00 - 3.89 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m,

YAAY

{ — 71 — 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.17 (m, 8H), 2.13 - 2.03 (m, 6H), 1.76 (s, 6H), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.56 - 0.49 ) 2H) 8.44 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (s, 532 Yo 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.01 - 6.85 (m, ] 3H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 4.06 - C )

N

3.97 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), | 81 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H 8.53 - 8.44 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 504 Vet 7.78 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (4, i Sn ! 1H), 7.20 (¢, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 3H), 6.74 - 6.59 (m, 2H), 4.01 - J 3.86 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.80 -

YAAY

— YA - 1.70 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 0.75 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.51 (m, 0-0 8.48 - 8.39 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), i. 0 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (4, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.71 - 6.57 (m, 2H),

He F 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, ‏6ط‎ ‎' 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.60 - 0 ‏أ‎ 2.56 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.78 (5, ‏إّ‎ 6H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - : 1.51 (m, 2H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H ْ' 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 573 You 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 3H), 6.75 - 6.60 (m, ‏ب‎ 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 10H), 2.17 - 2.09 (m, 6H), 1.89 - 1.82 (m, 6H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.62 -

YAAY i ~ Yue — em { 0.62 - 0.53 (m, 2H 8.48 - 8.38 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), ov 558 ! 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 3H), 6.71 - 6.60 (m, 2H), Wor ;

NK

4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1 2H), 2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (s, 7H), 0.74 - 0.63 (m, 2H), 0.58 - 0.47 (m, 2H) 8.44 - 8.37 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), YA 559 * 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.73 - 6.59 (m, 2H), 5

N ‏لل‎ ‎4.02 - 3.85 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2 1H), 2.45 - 2.16 (m, 10H), 2.15 - 2.05 (m, 6H), 1.91 - 1.81 (m, 8H), 0.73 - 0.63 (m, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H)

YAAY

إٍْ إْ 1 ‎YY. —‏ — ‎(m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 0‏ 8.40 - 8.45 ‎i 559 '‏ ‎i‏ ‎(m, 1H), 7.50 - 7.47 (m,‏ 7.67 - 7.71 ‎1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.16 -‏ ‎(m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 - |‏ 7.16 ‎N‏ ‎(m, 2H), 6.64 (ddd, 2H), 4.67 C )‏ 6.85 ‎N‏ ‏ب - 2.36 ‎(m, 1H), 2.84 (d, 2H),‏ 4.63 - ‎(m, 6H), 2.11 (t, 6H), 2.08 (s,‏ 2.25 ‎2H), 1.86 (d, 3H), 1.79 (d, 3H),‏ ‎(dd, 3H), 0.69 (dd, 2H), 0.56 -‏ 1.12 ‎(m, 2H)‏ 0.54 ‎(s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (s,‏ 8.47 ‎Y \ ٠‏ 520 ‎1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.98 - 6.87 (m,‏ 7.14 - 7.23 اذمل" ‎3H), 6.65 (d, 2H), 4.04 - 3.89 (m,‏ ‎2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.19 s, C‏ ‎3H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.71 -‏ ‎(m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.89 )8,‏ 2.60 ‎6H), 0.74 - 0.63 (m, 2H), 0.60 -‏ ‎(m, 2H)‏ 0.49 ‎(m, 1H), 7.86 (d, 1H),‏ 8.39 - 8.45 ‎7١١‏ ‎He OH‏ 506 ‎(s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (d, NT‏ 7.75 ‎1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.99 - [‏ ‎(m, 3H), 6.69 - 6.59 (m, 2H),‏ 6.85 ‎YAAY‏

: 1 i { : - ١١ - : : 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.93 - : 2.83 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (d, 6H), 0.74 - 0.63 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H) 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 504 NY 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 1 J

SN

4.02 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 3H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 6H), 0.89 (d, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.57 - 0.52 (m, 2H) 8.48 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 3H), 6.64 (d, 2H), 4.40 - 4.26 (m, - ) ( ) (m H ‏حصن‎ ‎i 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.67 - 39 OH 3.53 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.97 (d, 3H), 0.73 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H)

YAAY

§ ‎—-YVY —‏ : مثال ‎(Y1)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1- [2-(4-piperidinylmethoxy)phenyl]‏ ‎ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide‏ ‎H‏ ‎(J‏ ‎ZN 0‏ 0 ‎IN LF <5‏ ض ‎N “a‏ 0 ‎Cs‏ ‎N-Cyclopropyl-3-(3-(2-(2-hydroxyphenyl)propan-2-ylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‏(مثال 4 آلا ‎(a> ١١ £) potassium carbonate «(pa‏ و ‎(p> ++) €) tert-butyl 4-(bromomethyl)piperidine-1-carboxylate‏ معاً في ‎acetonitrile‏ ‎Vo‏ (١٠مل)‏ عند الإرجاع طوال الليل. تم تبخير محلول التفاعل المبرد حتى الجفاف وتقسيم المتبقي بين ‎٠١( ethyl acetate‏ مل) وماء ‎Yo)‏ مل). تم ‎Lad‏ استخلاص الطبقة المائية المفصولة إلى أ ‎٠١ XY) ethyl acetate‏ مل)؛ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MgS04)‏ وتبخيرها. تمث إذابة المتبقي في ‎٠١( dichloromethane‏ مل) ومعالجته باستخدام حمض ‎١ ١( trifluoroacetic‏ مل) ‎٠‏ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ ثم تبخير المذيب ليتبفى المنتج الخام ‎٠‏ بعد ‎١‏ التنقية باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎Gemini‏ - طور متحرك ‎١ [ acetonitrile‏ / ‎ammonia‏ ( للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة )© مجم). ‎YAAY‏ ؤ

! !—~ YVY -

MS: APCI(+ve) 516 (M+H)+ ٠1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.44 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 ) 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (q, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.25 - 1.01 (m, 4H), 0.76 - 0.45 (m, 4H) . © تم تحضير الأمثلة التالية ‎)7١9-7159(‏ (جدول ‎(V‏ بطريقة مشابهة للمثال ‎.)7١6(‏ ا إ (119) diN-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-(3-pyrrolidinyloxy)phenyl] ethylJamino]- ‎2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ض ‎1 ‎| (V1) Jie Ne

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-(3-pyrrolidinyloxy)phenyl]ethylJamino]- ‎| 2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎f ‎| (YVV) ‏مثال‎ ‎ ‎| N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(4- ‎| piperidinyl)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Yo ‎| (YVA) ‏مثال‎ ‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-(3-piperidinylmethoxy) phenyl]ethyl] ‎| amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎ ‎ ‎ ‎ ‎ ‎| YAAY

إٍْ i 6لا 1(Y)4) ‏مثال‎ ‎| N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1- [2-(4-piperidinyloxy)phenyl]ethyl Jamino]-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (V) ‏جدول‎ _R 0 2 0

A N

{ N N i H H 0 1 ° t } 1H NMR. § (DMSO-d6) MS R ‏مثال‎ [MH] m/z 8.49 - 8.41 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 474 Vie i 7.76 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.93 - 6.87 1 / إٍْ (m, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 3H), 4.95 - 84.89 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m,1H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 0.73 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H i :

YAAY

{ . - TVe -

‎(m, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 488 1711‏ 8.42 - 8.55 إ ‎1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.35‏ ‎| (d, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.93 - ;

‏و

‎(m, 3H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), {‏ 6.85 ا

‎ْ 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.03 - 2.59 (m,

‎| 4H), 2.05 (5, 3H), 2.05 - 1.92 (m,

‎1H), 1.87 - 1.57 (m, 8H), 0.74 - 0.64

‎(m, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H

‎8.49 - 8.42 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 530 ARR ] 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m,

‎| 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 - 7.14 (m,

‎! 111(, 6.96 (d, 1H), 6.89 - 6.83 (m, ‎, 2H), 6.67 - 6.56 (m, 2H), 3.98 - 3.87

‎(m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.37 -

‎, 2.27 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (s,

‎| 6H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.05 - 0.88

‎(m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H), 0.57 -

‎; 0.48 (m, 2H)

‎YAAY

—- YY - 8.48 - 8.40 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 516 8 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), J 3.05 - 2.99 (m, 111), 2.89 - 2.73 (m, ¢ 2H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.86 (s, 6H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.37 - 1.14 ْ' (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - ْ' 0.51 (m, 2H) : 8.46 - 8.41 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 502 AAR 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 d, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.69 - 6.60 ‏ب‎ ‎! (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 2.94 - ‏سب‎ ‎2.80 (m, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.87 )8, 8H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 211

YAAY

Con 1 (Y Y. ) ‏مثال‎ ‎| N-Ethyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2- ! oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

N

NJ

HN ‏ب‎ ‎0 ‎: )( oe 3-[5-Bromo-3-[[ 1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl]ethylJamino]-2-oxo- 1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid methyl ester ‏(مثال‎ a,0-dimethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine ‏تمت معالجة محلول من‎ : ‏مل) باستخدام‎ 7 ) dioxane ‏جم) مذاب في‎ ٠,8 ‏اد‎ 4 7,449 ‏اب‎ JL) methyl 3-(3,5-dibromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-methylbenzoate Ve ‏تم تقليب المحلول الناتج عند‎ . nitrogen ‏تحت‎ (de ٠ AY) N-ethyldiisopropylamine ‏و‎ (a> ‏ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل بالماء‎ ٠١ ‏لمدة‎ م٠‎ (MgSO4) ‏تم تجفيف الطبقة العضوية‎ .(Y X ‏مل‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏واستخلاصه‎ (Ja ٠ ) ‏لمدة‎ iso-hexane ‏في‎ diethyl ether 756 ‏وترشيحها وتبخيرها. وتم سحق المنتج الخام باستخدام‎ 60 ) ‏؟ ساعات. وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ yo

MS: APCI(+ve) 563 (M+H)+..(a> i ‏تل‎

ٍ ‎i‏ ‎i‏ ‎k‏ ‎YVA —‏ — (ب) : ‎3-[3-[[1-(2-Hydroxyphenyl)-1-methylethylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4-methyl-‏ ‎benzoic acid methyl ester‏ إلى : ‎3-[5-bromo-3-[[1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)- °‏ ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال ‎(a> ¥ dYY‏ في ‎(Je ©+) ethanol‏ تمت إضافة ‎ammonium formate‏ )¢ ),¥ جم) و٠7‏ 20/0 ‎FVA)‏ + جم) وتم تسخين خليط التفاعل عند ‎Vo‏ م لمدة ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيلايت وتركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تم تخفيف الخليط الناتج بالماء ‎(Jo Yo. ) ٠١‏ واستخلاصه ب ‎(Ja You ) dichloromethane‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية (048504 وترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي )1,61 جم). ‎MS: APCI(+ve) 394 (M+H)+.‏ (ج) : ‎4-Methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-[methyl[(phenylmethoxy)carbonyl]Jamino]ethoxy]‏ ‎phenyl]ethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzoic acid methyl ester \o‏ إلى : ‎3-[3-[[1-(2-Hydroxyphenyl)- 1-methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-‏ ‎benzoic acid methyl ester‏ ‎YAAY‏ i i { i —Yva — { potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ (Je V0 +) acetonitrile ‏في‎ (p= Y, 890 ب7٠١ ‏(مثال‎ ‎| ‏جم) وتم‎ ١,176 J. Med. ‏جم) وتبع ذلك إضافة )3246 ,)17( 35 ,1992 معط‎ ٠5 90 ‏تمت إضافة كمية أخرى‎ nitrogen ‏ساعة في جو من‎ VY ‏م لمدة‎ AC ‏تسخين خليط التفاعل عند‎ +,Y¢) potassium carbonate 5 ‏جم)‎ 8 A) benzyl 2-chloroethyl(methyl)carbamate ‏من‎ ‏يومين. تم تبريد خليط التفاعل؛ وتبخيره حتى الجفاف وتقسيم‎ sad ‏جم) وتم تقليب خليط التفاعل‎ © i ‏وتم فصل الطبقة العضوية. تم استخلاص الطبقة المائية مرة‎ dichloromethane 5 ele ‏المتبقي بين‎ ‏ا‎ £ (Na2S04) ‏(مرتين) وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ dichloromethane ‏أخرى باستخدام‎ i ( ethyl acetate JARRE ‏وتبخيرها. بعد التنقية (كروماتوجراف 2 والتصفية باستخدام‎ ‏للحصول على منتج العنوان الفرعي (1,57 جم).‎ ‏ض‎ 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 7.96 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (s, SH), 7.20 - 7.16 ٠١ (m, 1H), 6.91 (t, 3H), 6.65 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.80 (s, 6H) i . : ‏(د)‎ ‏ض‎ ‎i 4-Methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-[methyl[(phenylmethoxy)carbonylJamino]ethoxy]

I phenyl] ethyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzoic acid Vo : ‏إلى‎ ‎+ 4-Methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-[methyl[(phenylmethoxy)carbonyl amino] ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzoic acid methyl ester { i YAAY ‏ا‎

: 1 ! { — YA — lithium hydroxide monohydrate ‏تمت إضافة‎ (Ja ١١ ) THF ‏في‎ (p= V,4Y ‏جي‎ ٠٠ ‏(مثال‎ ‎: ‎| ‏جم) في ماء )0,0 مل) (معلق معالج بالموجات الصوتي) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ +127) hydrochloric ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء وتحميض المحلول بإضافة‎ ١ ‏وتبخيرها.‎ (MgSO4) ‏تم تجفيف الطبقة العضوية‎ . ethyl acetate ‏مولار تم استخلاصه‎ * 0 1,749( ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ iso-hexane | diethyl ether ‏وبعد التقنية باستخدام‎ © ‏جم).‎ ‎| MS: APCI(+ve) 571 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 7.95 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (s, 6H), 7.19 (d, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.66 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H). ٠١ ‏(ه):‎ ‎[2-[2-[1-[[4-[5-[(Ethylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- ‎oxopyrazinylJamino]-1-methylethyl]phenoxy]ethylJmethyl-carbamic acid phenylmethyl ester ‏إلى : ض‎ ٠ 4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-[methy][(phenylmethoxy)carbonylJamino]ethoxy] phenyl] ethyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzoic acid : ‏مل) تمت إضافة‎ ¥) DMF ‏في‎ (p> ٠4 ٠ ‏(مثال‎ ‎| YAAY

- YAY - ‏جم) وتبع‎ ole A) O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate ذلك ‎(Je +,YVY) N-ethyldiisopropylamine‏ وتقليب خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ دقيقة قبل إضافة i ‏ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل‎ ¥osad ‏وتم تقليب خليط التفاعل‎ (Jo ++ TY) amine ethyl إ بالماء واستخلاص الطبقة المائية i © باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(Na2504)‏ ونزع المذيبات في وسط مفرغ للحصول على منتج العنوان الفرعي ‎VY)‏ جم). إٍ

MS: APCI(+ve) 598 (M+H)+. (و) : ض

N-Ethyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl] ethyllamino}-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide Ve إلى : ِْ [2-[2-[1-[[4-[5-[(ethylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]-3,4-dihydro-3- oxopyrazinyl]Jamino]-1-methylethyl]phenoxy]ethyl]methyl-carbamic acid phenylmethyl ' ester : Pd/C ‏وتم ضخ الناتج خلال خرطوشة‎ (Je ٠١( ethanol ‏جم) تمت إضافة‎ ٠,١ د٠ ‏(مثال‎ ٠١ بمعدل ‎[da ١‏ دقيقة تحت أقصى ‎H2‏ عند ‎ov‏ م على ‎.H-Cube hydrogen al se‏ تم نزع المذيبات : في وسط مفرغ وأخذ المتبقي في ‎acetonitrile‏ . بعد التنقية باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ! SCX ‏ومن ثم المعالجة باستخدام راتنج‎ ) acetonitrile :TFA 7 +,Y ‏محلول تصفية‎ ACE

YAAY

ا— YAY - (والتصفية باستخدام ‎methanol‏ (مستبعد) وبعد ذلك باستخدام 3 ‎V‏ ع في ‎methanol‏ وتجميع ‎i‏ الأجزاء القاعدية) والسحق باستخدام ‎diethyl ether‏ ثم الحصول على منتج العنوان ) ‎(pe Y‏ .

MS: APCI(+ve) 464 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.49 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.28 (1, ° { 2H), 2.96 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.11 (t, 3H) تم تحضير الأمثلة التالية ‎779-77١‏ (جدول ‎(A‏ بطريقة مشابهة للمثال 7730: ‎١‏ (Y 7 ) ‏مثال‎ ‎| 1-[4-Methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]ethylJamino]-2-oxo- { 1(2H)-pyrazinyl]benzoyl]-azetidine ٠١ i(YYY) ‏مثال‎ ‎ ‎N-Ethoxy-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]ethylJamino]-2-ox0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide : (YY ¥) ‏مثال‎ ‎4-Methyl-N-(1-methylethyl)-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2- Vo i (methylamino)ethoxy]phenyl]ethyl}amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamideYAAY

— YAY — (YY¢ ) ‏مثال‎ ‎

N-Cyclobutyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl] i ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide مثال ) ‎(Yve‏ ضN-(2-Fluoroethyl)-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl] © ٠ ethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide (YT) ‏مثال‎ ‎| 4-Methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy] phenyl] ethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-N-(2-methylpropyl)-benzamide ‎Co‏ ض مثال ) ‎(YYV‏ ‎4-Methyl-N-(1-methylcyclopropyl)-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-‏ ‎i ‎| . ‎| (methylamino)ethoxy]phenyl]ethyl]Jamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎| (YYA) ‏مثال‎ ‎| N-(2-Hydroxyethyl)-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl] ‎| ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Vo i ‎(YY4) ‏مثال‎ ‎| 4-Methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]-2-oxo- ‎ ‎| 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎i ‎ ‎; ‎! ‎I ‎ ‏ض ‎| YAAY ‎{

‏ض‎ ‏ا‎ ‎| — YALE — (A) ‏جدول‎ ‎MS ‎| 1H NMR. § (DMSO-d6) [M-+H]+ R ‏مثال‎ ‏ذ‎ m/z 7.64 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (d, 476 77 1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.62 (ddd, 2H), 4.33 (d, 2H), 8

N

4.06 - 3.93 (m, 3H), 3.44 (gq, 2H), ‏ل‎ ‏ذ‎ 2.83 (1, 2H), 2.27 - 2.25 (m, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.06 (td, 2H) 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, 480 7 ) 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.70 (d, He 1H), 6.63 (d, 1H), 4.26 - 4.09 (m, ), 6.63 (d, 1H) ( ‏شأ‎ ‎| 2H), 3.92 (q, 2H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 2.52 (5, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.89 s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.21 (t, 3H

YAAY

ْ i i — YAo —‏لال‎ ‎| 8.23 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.81 (d, 478

1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), } 7.22 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 - Ho

١ 7 6.93 (m, 3H), 6.67 (dd, 2H), 4.15 - PN 4.06 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.84 (d, 6H), 5 d, 6H) 8.64 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82 (s, 490 7 ]ّ 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.23 (dd, 2H), 6.98 (q, 2H), 6.67 (dd, ‏ل‎ ‎| 2H), 4.41 (d, 1H), 4.21 - 4.15 (m,

{

1 2H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 2.53 (5, 2

] 3H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05

1 (t, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.72 - 1.61 (m,

! 2H) 8.73 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 482 Yye 7.53 - 7.37 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), He 6.97 (s, 2H), 6.66 (s, 2H), 4.61 (s, ‏ع‎

‎1H), 4.45 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.56‏ ض

‎| (d, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.44 (s, 3H),

‎YAAY

: — YAY — 7 ‏كنا سس ا‎ 8.47 (s, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 492 1 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (4, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, as 3H), 6.68 - 6.63 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), ‏ب‎ ‎| 2.84 - 2.82 (m, 2H), 2.09 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.20 - 1.09 i m, 6H ْ 8.66 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.71 (s, 490 77 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, He 1 33 3H), 6.64 (dd, 2H), 3.96 (dtd, 2H), A 2.83 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09 s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 0.73 ! - 0.70 (m, 2H), 0.61 - 0.57 (m, 2H 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (s, 480 YYA k Ho ] 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 3.96 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.31 - 3.31

YAAY

: — YAY - (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.83 (s, 6H 7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 436 ‏4؟؟‎ 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), T

H™ ~H 6.90 (t, 2H), 6.65 (q, 2H), 3.96 (ddd, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 s, 3H), 1.83 (d, 6H مثال (730)N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hydroxypropyl]amino] ethoxy]phenyl] cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide i

N ‏ت‎ ْ I OH 0 =~ ‏إخ-‎ 0 : N N ~~

H Hol i 0 = ° تم قلي ‎ye‏ ْ 3-(3-(1-(2-(2-Chloroethoxy)phenyl)cyclopropylamino)-2 -oxopyrazin-1(2H)-yl)-N- cyclopropyl-4-methylbenzamide الغلا

: ! — YAA —- dioxane ‏مل) معاً في‎ 4 V) (8)-(+)-1-amino-2-propanol ‏و‎ (poe ٠٠١ ca VV ‏(مثال‎ ‎HPLC ‏ساعة. بعد تنقية المحلول المبرد ب‎ YE ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏مل) في أنبوب محكم القفل عند‎ 7) ‏للحصول على‎ ( ammonia /+,Y / acetonitrile ‏طور متحرك‎ - Xbridge ‏تحضيري (عمود‎ ‏مركب العنوان ) ب" مجم).‎

MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+. 5 'H NMR § (DMSO-d) 8.36 (d,1H), 7.85 (d,1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - { 7.35 (m, 1H), 7.20 (t,1H), 6.96 (d,1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.70 (d,1H), 4.41 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 4H), 1.02 (d, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.56 - 0.48 (m, 2H). :)170( ‏(جدول 3( بنفس الطريقة كما في مثال‎ (YOO YT) ‏تم تحضير الأمثلة التالية‎ ٠ (Y 9 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-methoxyethyl)amino]ethoxy] phenyl]cyclopropyl] amino] -2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (YY) ‏مثال‎ ‎i ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethoxy] ١ phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

YAAY i 1 vas i (TFT) ‏مثال‎ ‎| N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino] ethoxy] phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (Yr ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-methylethyl)amino] ° ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide (YVo) ‏مثال‎ ‎| N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1- yl)ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (1 ( ‏مثال‎ Ve

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinylJethoxy] phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (YYV) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2- ‎! oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Vo

YAAY

. [ { 1 i 1 78.0 (Y¥A) ‏مثال‎ ‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-oxo0-3-[[1-[2-[2-(1- ‎pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ‎| (Y14) ‏مثال‎ ‎| N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)-1- 5 pyrrolidinyl]ethoxy]phenyl]cyclopropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl}-4-methyl- 1 { benzamide

I

. ( ٠ ) ‏مثال‎ ‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-oxo0-3-[[1-[2-[2-[(2,2,2- ‎| trifluoroethyl)amino]ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ٠١ (YeV) ‏مثال‎ ‎ ‎| N-Cyclopropyl-3-[3-[[ 1-[2-[2-(ethylmethylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino]-2- ! ox0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (VEY) ‏مثال‎ ‎ ‎ ‎| N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-hydroxy-2,2- Yo t dimethylpropyl)amino]ethoxy]phenyl]cyclopropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide

) i ; - Yay — ! (Ye¥) ‏مثال‎ ‎ ‎1 N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[2-0x0-3-[[1-[2-[2-(1- 1 ! piperazinyl)ethoxy]phenyl]cyclopropyljamino]-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide (Yee ) ‏مثال‎ ‎{ ‎| N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(3,3-difluoro-1- 5 pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl- benzamide (Y£0) ‏مثال‎ ‎ ‎| N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-fluoroethyl)amino]ethoxy] phenyl] cyclopropyl]amino]- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ٠١ ( Yén ) ‏مثال‎ ‎| N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-methylpropyl) amino]ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

( Y¢ V) ‏مثال‎ ‎1 N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2R)-2-methyl-1- Vo i pyrrolidinyl]ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide { ‏ال‎

(Y¢ A) ‏مثال‎ ‎3-[3-[[1-[2-[2-(cyclobutylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)- ‎pyrazinyl]-N-Cyclopropyl-4-methyl- benzamide : (Yea ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino] © ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino}-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide : (Yor) ‏مثال‎ ‎; N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(3-hydroxypropyl)amino]ethoxy]phenyl] cyclopropyl] amino] -2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide : (Yor) ‏مثال‎ ٠ ; 3-[3-[[1-[2-(2-aminoethoxy)phenyl]cyclopropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- ْ cyclopropyl-4-methyl-benzamide ‏ال‎

١ ‏ض‎ — Yay - (9) ‏جدول‎ ‎8 ‎J ‎AJ Ns]

CCT YC oo 0

MS

1H NMR. § (DMSO-d6) [M+H]+ ‏مثال‎ ‎| m/z 8.37 - 8.32 (1H, m), 7.84 (1H, d), 518 79 7.68 (1H, 5), 7.47 (2H, 1), 7.36 (1H, 5), 7.19 (1H, 0, 6.95 (1H, d), 6.90 - 6.81 (3H, m), 6.70 (1H, d), 4.06 1(2H, 1), 3.38 (2H, 1), 3.18 (3H, 5), No 2.99 - 2.91 (1H, m), 2.87 - 2.69 (2H, m), 2.06 (3H, 5), 1.27 - 1.10 + (6H, m), 0.73 - 0.61 (2H, m), 0.56 - 0.46 (2H, m (CD30D) 7.81 (dd, 1H), 7.61 (d, 273 ‏مح‎ YY'Y 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), ‏ب‎ ‎| 7.22 -7.17 (m, 1H), 6.92 (d, 1H),

YAAY

١ —Ya¢ — 1 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 4.19 (1, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.29 - 1.15 (m, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H). 1 8.35 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.67 504 yyy ‏ض‎ (1H, d), 7.52 - 7.43 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.23 - 7.15 (1H, m), 6.96 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.70 1 (1H, d), 4.42 (1H, 1), 4.06 (2H, 1), Non 2.96 (2H, 1), 2.88 - 2.75 (1H, m), 2.67 (2H, 1), 2.06 (3H, 5), 1.22 - 0.98 (6H, m), 0.71 - 0.61 (2H, m), 0.57 - 0.47 2H, m i oy 1H), 7.48 (t, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 - 6.82

YAAY

: ّ 1 ‏ض‎ 1990 — ْ: (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 4.05 (¢, 2H), 2.94 (1, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 2H), 0.98 (d, 6H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), i 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 2H) § (CD30D) 7.79 (dd, 1H), 7.59 (d, 557 Yye 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 4H), 2.82 - rN ‏اب‎ ‎2.74 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.32 - 1.05 (m, SH), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.77 - 0.70 (m, : 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H ‏ض‎ 5 (CD30D) 7.80 (dd, 1H), 7.59 (s, 530 AR ْ 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), {Dor : ‏و‎ ‎: 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H),

YAAY

ةٍْ

;

:

¥ i

!

— Yan -

4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.15 (t, 2H),

i f 3.04 - 2.85 (m, 4H), 2.82 - 2.75 (mm,

1H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 4H), 1.74 - 1.64 (m, 1H),

:

: 1.26 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.08 (m,

i t

1H), 0.95 - 0.81 (m, 1H), 0.78 -

i

1

ٍ 0.71 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H

: 8 (CD30D) 7.80 (d, 1H), 7.62 - 488 77

7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H),

£ 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m,

1 2H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), حاب

: 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 6H), 2.12 - 2.05 (m, 3H), 1.32 - 1.07 (m, 4H),

0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m,

{

2H)

: Y¥A (CD30D) 7.80 (dd, 1H), 7.59 (d, 418 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), ‏زاب‎ ‎7.21 -7.16 (m, 1H), 6.92 (d, 11),

: i : — Yay — 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), : : 4.17 (t, 2H), 3.01 (1, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 4H), 1 1.25 - 1.15 (m, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 1H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H (CD30D) 7.83 (d, 1H), 7.63 (s, 544 "1 ‏إٍ‎ 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), : 7.21 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, ve 2H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.54 - OH 2.43 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 210), i 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.32 - 1.08 (m, 3 ’ 4H), 0.92 - 0.84 (m, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H

H F

N \ Ex 5 (CD30D) 7.91 - 7.86 (m, 1H), 542 2 “A ‏ا‎ ‏ا‎ ‎| YAAY

— Y4A — 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 0.89 - 0.83 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H) (CD30D) 7.81 (d, 1H), 7.68 - 502 vi) 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.77 - 6.72 (m, PN : 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 3.77 - 3.59 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), ‏ؤ‎ 2.93 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.53 - 1.11 (m, 9H), i YAAY i —Ya4 — fonesesasmm | [1 (CD30D) 7.90 (d, 1H), 7.79 (s, 546 vey 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), ‏ض‎ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (¢, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), ] 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), oor 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), : 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.05 (s, 6H), 0.86 (d, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H ْ § (CD30D) 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 529 vey ‏ؤ‎ 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), ) 7.22 -7.16 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), ! 6.89 - 6.82 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), NH ‏ساب ض‎ 4.18 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.85 (t, : 3H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.25 - 1.08 (m, 6H), 0.90 - 0.81 (m, 2H),

YAAY i £ - 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H £ (CD30D) 7.83 - 7.78 (m, 1H), 550 vid i 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.84 - i 3.75 (m, 1H), 3.70 (t, 3H), 2.85 - As 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.56 -

I

1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.80 - 0.71 (m, 2H), 0.61 - 0.55 (m, 2H) 5 3 (CD30D) 7.80 (d, 1H), 7.64 (5, 506 vio 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.03 - 6.93 (m,

H

N

2H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), YF 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H),

YAAY

أ : : : ; ‎i‏ ‏; ‎i ١ -‏ ‎(m, 1H), 2.16 (s, 3H),‏ 2.77 - 2.85 ٍْ : ‎(s, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H),‏ 2.01 ; ‎(m, 3H), 1.19 - 1.10 (m,‏ 1.24 - 1.40 ! ‎2H), 0.77 (d, 2H), 0.63 - 0.54 (m,‏ { ‎2H‏ ‎i‏ ‎(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 516 ven‏ 9.03 ‎1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H),‏ 0 ‎(d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.23 -‏ 7.63 ‎(m, 2H), 6.94 - 6.77 (m, 2H),‏ 7.12 : ‎H‏ : ‎(m, 2H), 3.57 - 3.33 (m,‏ 4.15 - 4.36 ‎i 2H), 2.91 - 2.74 (m, 4H), 2.13 (s,‏ ‎i‏ ‎3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.51 -‏ ! ‎(m, 4H), 1.06 - 0.87 (m, 2H),‏ 1.19 : ‎(m, 3H), 0.68 - 0.50 (m,‏ 0.71 - 0.80 ; : ‎4H‏ ‎(d, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.84 (d, 528 vey‏ 8.37 ‎1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, 1H),‏ ® ‎N‏ : ب 2 - 7.04 ‎(d, 1H), 7.26 (t, 1H),‏ 7.46 ‎(m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.87 (d,‏ 6.98 إٍ ‎1H), 6.73 (d, 1H), 4.39 - 4.31 (m,‏ ‎YAAY‏ +

7.7 2H), 3.88 - 3.29 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.03 - 1.77 (m, SH), 1.72 - 1.46 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.14 - 0.99 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H (CD30D) 7.78 (d, 1H), 7.63 - 514 YEA 7.60 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1 1H), 7.22 (t, 1H), 6.97 - 6.89 (m, ag ‏ض‎ 2H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, SH), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 111), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)

YAAY

‏ض‎ 8.34 (1H, 5), 7.82 (1H, d), 7.66 518 v4 , (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.32 (1H, 5), 7.17 (1H, 1), 6.93 (1H, ‏ض‎ d), 6.86 - 6.81 (2H, m), 6.67 (1H, d), 4.52 - 4.43 (1H, m), 4.11 - 3.95 H (2H, m), 3.41 - 3.13 (41, m), 3.03 - ‏و ب‎ OH 2.86 (2H, m), 2.85 - 2.77 (1H, m), 2.73 - 2.63 (1H, m), 2.03 (3H, 5), 1.24 - 0.96 (2H, m), 0.92 (3H, d), 0.68 - 0.61 (2H, m), 0.54 - 0.47 (2H, m 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.67 (d, | 518 Yo. 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.69 (d, 1 3 1H), 4.05 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.93 yO ‏ض‎ (t, 2H), 2.82 (octet, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.56 (quintet, ْ' 2H), 1.23 - 1.13 (m, 3H), 1.06 - ْ 1.01 (m, 1H), 0.69 - 0.64 (m, 2H),

YAAY

— ‏ان ان‎ 8.33 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.65 (d, 460 vol 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.17 (td, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 2H), 6.67 (d, 1H),

NH, 3.94 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.80 14 (octet, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 3H), 1.03 - 1.00 (m, 1H), 0.66 - 0.62 (m, 2H), 0.52 - 0.48 (m, 2H) (YoY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-1-methylethyl Jamino] -2-0Xo0- 1(2H)-pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl-benzamide

Ne 0 ZN id

A A

N N

H H

0

F °

YAAY i‏هه‎ ٠١ — 2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid methyl ester (1)

إلى محلول من ‎Ve)‏ جم) مذاب في ‎(Jo £04) ethyl acetate‏ تمت إضافة : '

: ‏مل)؛ و‎ ١١١( N,N-diisopropylethylamnie dichloro[1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(Il) dichloromethane

© )0,00 جم) ‎VY) methanol s‏ مل). تم تقليب خليط التفاعل عند 0٠م‏ لمدة ‎YE‏ في جو من‏بار) في أوتوكلاف 58 لثر. وتمت إضافة كمية أخرى من‎ ¢ ) carbon monoxide ‏كناتج‎ 1 "_bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(Il) dichloromethane

إضافة ‎Y,0V)‏ جم) وتم تسخين خليط التفاعل عند 90 م لمدة ؟ ساعات أخرى. وتم تبخير خليط التفاعل المبرد حتى الجفاف وتنقية المتبقي بكروماتوجراف ‎(Sl‏ وتصفيته باستخدام 756

‎dichloromethane Ye‏ في ‎iso-hexane‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي (7,7© جم). أ

‎1H NMR § (DMSO-d6) 7.64 - 7.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).

‎i 2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid (<=)

‏تمت معالجة محلول ‎2-chloro-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid‏ (مثال ‎{YoY‏ /الا,/ا© جم) في

‎| ‏في جو من‎ (Je YA) ‏مولار‎ ¥ sodium hydroxide ‏باستخدام محلول‎ (Je £ + +) methanol

‎ْ ‏م لمدة ساعة. وتم استخلاص خليط التفاعل باستخدام‎ Yo ‏تم تقليب الخليط الناتج عند‎ .00 \o

‎| Yo) ‏مولار‎ Y hydrochloric acid ‏(مستبعد) وتم تخفيف الطبقة المائية باستخدام‎ diethyl ether

‏مل) . تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ )000 مل). تم تجفيف الطبقات ‎i‏

‎ْ YAAY

ءا العضوية المجمعة ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي )0027( ‎1H NMR & (DMSO0-d6) 13.66 (s, 1H), 7.68 - 7.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).‏ (ج) ‎2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-3-nitro-benzoic acid‏ © تمت معالجة محلول ‎2-chloro-5-fluoro-4-methylbenzoic acid‏ (مثال ‎©),0V «YoY‏ جم) مذاب في ‎sulfuric acid‏ مركز ‎(Je VEY)‏ باستخدام ‎potassium nitrate‏ (77,4 جم) جزء جزء لمدة ‎٠١‏ دقائق عند صفر 1 في جو من ‎nitrogen‏ وتم السماح بتدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة قبل التقليب عند ‎٠٠‏ م لمدة ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ماء مثلج وتم تجميع الراسب وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ) 10,0 ‎PEN‏ .

IHNMR 5 (DMSO-d6) 7.94 (d, 1H), 2.26 (s, 3H). Ve 2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-3-nitro-benzoic acid methyl ester ( 3) تمت ‎dallas‏ محلول من ‎(Je Y + +) chlorotrimethylsilane‏ في ‎(Ja Yo +) methanol‏ باستخدام ‎2-chloro-5-fluoro-4-methyl-3-nitrobenzoic acid‏ (مثال ‎YoY‏ ج؛ 10,0 جم) جزء جزء في ‏جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ‎7١‏ م لمدة ‎١7‏ ساعة. وتمت إضافة كمية أخرى ‏© من ‎(de ٠٠١( chlorotrimethylsilane‏ وتسخين خليط التفاعل عند ‎ov‏ م لمدة 7 ساعات. تم ‏تبخير خليط التفاعل للحصول على المنتج الخام الذي تم تخفيفه بالماء واستخلاصه ب ‎ethyl‏ ‎Tv +) acetate‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي (57,4 جم). ‎YAAY i

1 i

¢

اه ‎1H NMR 5 DMSO-d6) 7.99 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).‏

3 3-Amino-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid methyl ester ‏(ه)‎ oy ‏(مثال "ماد‎ 2-Chloro-5-fluoro-4-methyl-3-nitro-benzoic acid methyl ester ‏تم تقليب‎ i ‏عند‎ (J— ©+ +) ethanol ‏معاً في‎ (a> A+) ammonium formate (a> 9) PAIC 70 «(p>

© #لام لمدة ‎TY‏ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيلايت وتبخير ناتج الترشيح إلى مادة صلبة. تمت إذابة تلك المادة الصلبة في ‎cdichloromethane‏ وغسلها بالماء. تم استخلاص الطبقة ;

المائية أيضاً باستخدام ‎(Sa Yeo X 9 dichloromethane‏ وتجفيف الطبقات العضوية المجمعة ْ (048504 وتبخيرها. أظهر التحليل وجود مادة بادئة غير متفاعلة بكمية كبيرة. تم تكرار

التفاعل بواسطة 5 / ‎Pd/C‏ )4 جم) 5 ‎A+) ammonium formate‏ جم) معاً في ‎ethanol‏ )+ +0 ٍ ‏جم)‎ 9 ) Pd/C / ° ‏ساعة. مت مرة أخرى إضافة‎ Ye ‏مم لمدة‎ Yo ‏والتسخين عند‎ (Ja Ye ‏تم ترشيح الخليط خلال‎ ٠ ‏ساعات‎ ٠١ ‏جم) واستمر التسخين لمدة‎ Ae ) ammonium formate ‏تم تبخير نواتج الترشيح المجمعة؛ وإذابة‎ ethanol ‏سيلايت وغسل عجينة الترشيح بمزيد من‎ ‏وغسله بالماء. تم بعد ذلك استخلاص الطبقة المائية المفصولة‎ dichloromethane ‏المتبقي في‎ ‏وتجفيف الطبقات العضوية المجمعة (504ع/0‎ (Je ٠٠١ XT) dichloromethane ‏باستخدام‎

. ‏جم)‎ Ye, ‏وتبخيره للحصول على مركب العنوان الفرعي (لا‎ Yo 1H NMR § (CDCI3) 7.15 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.10 (d, 3H). 3-[(Cyanomethyl)amino]-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ‏(ى)‎

إلى محلول مقلب من ‎3-amino-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid methyl ester‏ (مثال

7ه لا,؛” جم) في ‎(Je Yor) THF‏ عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة :YAAY a ‏تم‎ «(Je Y£,£1) acetonitrile sbromo ‏ثم إضافة‎ (Je 1),Y) NN-diisopropylethylamnie acetonitrile sbromo ‏ساعة؛ تمت إضافة كمية أخرى من‎ ٠١ ‏تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة‎ ! ‏واستمر التسخين لمدة 7 ساعات. وتم‎ (Je ٠",*( N,N-diisopropylethylamnie 5 (Je £,A) ‏مل)‎ ٠ ) g ١ HCI ‏تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم تركيزه. تمت إضافة‎ ‏مل). ويعطي ذلك بعض الراسب الصلب الذي لم يذاب. تمت إضافة‎ A+) ‏وعصقطاء010010:0‎ © ‏للمساعدة في تحديد الطبقات. تم فصل الطبقة العضوية السفلى المحتوية على‎ (Jo Fev) ‏ماء‎ مادة صلبة وجزء من الماء تم فصله وتم غسل ذلك الجزء العضوي باستخدام ‎١ HCI‏ مولار/ ‎i‏ ‏محلول مائي )£00 مل من خليط ‎)١ :١‏ قبل تجفيفها (0/8804. كانت هناك حاجة لتجفيف ثان ‎.(Na2S04)‏ بعد فصل عامل التجفيف بالترشيح (وغسله باستخدام 500 مل ‎(dichloromethane‏ ‎٠٠١‏ وثم تركيز ناتج الترشيح (حوالي ‎٠ PEN Te‏ ثم تقطير الناتج أزيوتروبيا باستخدام ‎toluene‏ ) ف ‏مل) وأعطي النزع النهائي للمذيب مركب العنوان الفرعي (4,4؟ جم).‎ 1H NMR 5 (CDCI3) 7.30 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). : (0) 3-(3,5-Dibromo-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ٠ إلى محلول مقلب من ‎(Jo £9,4) oxalyl bromide‏ في ‎(J— T+ +) dichloromethane‏ عند صفر . تحث ‎nitrogen‏ تمت إضافة : ‎3-[(cyanomethyl)amino]-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid methyl ester‏ (مفال ‎«sYoY‏ ‏64؟ جم) لمدة ‎١١‏ دقيقة. وسمح للخليط بالتدفئة إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة ‎٠.‏

YAAY

‎١8 —‏ دقيقة تم إضافة ‎(Je +, VO) DMF‏ وتم تسخين الخليط لمدة ‎VT‏ ساعة عند الإرجاع. بعد التبريد إلى صفر م؛ تمت إضافة ماء ‎(Ja Tov)‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة (تنبيه) ثم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتبخيرها. تمت تنقية المتبقي (كروماتوجراف 8:02 والتصفية باستخدام ‎(dichloromethane‏ للحصول على منتج العنوان الفرعي ‎EA)‏ جم). ‎1H NMR 6 (DMSO0-d6) 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, 1.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 8‏ ‎(d, 3H)‏ 2.11 (ح) : ‎3-[5-Bromo-3-[[ 1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl]ethyl] amino]-2-oxo-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ ‎Vo‏ ثمت معالجة محلول من : ‎a,0-dimethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine‏ (مثال 4 اد 5,19 جم) مذاب في ‎(Je ٠ ) dioxane‏ باستخدام : ‎3-(3,5-dibromo-2-oxo-2H-pyrazin-1-yl)-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال ‎(Je ©,09) NN-diisopropylethylamnie 5 (ax 5ر٠4 «YOY‏ في جو من ‎nitrogen‏ ‏تم تقليب المحلول الناتج عند ‎٠٠١‏ م لدة ‎٠١‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء )+0 مل)؛ ‎٠‏ واستخلاصه باستخدام ‎٠٠١( ethyl acetate‏ مل ‎L(Y X‏ تم تجفيف الطبقة العضوية ‎«(MgSO04)‏ ‏وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام (كروماتوجراف 2 والتصفية باستخدام ‎ethyl acetate AR‏ في 190-0606 ) للحصول على منتج العنوان الفرعي ‎٠٠0(‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 580 M+H)+.‏ ‎YAAY‏

ٍ ©١٠١- (ط) : ض3-[5-Bromo-3-[[1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl] ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide تم تقليب محلول من : إ3-[5-bromo-3-[[1-methyl-1- [2-(phenylmethoxy)phenyl]ethyljamino]-2-oxo0-1(2H)- 8pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, methyl ester

V,1Y) amine cyclopropyl ‏مل) باستخدام‎ V+ +) THF ‏جم) مذاب في‎ ٠١# YOY ‏(مثال‎

J

(THF ‏مولار في‎ ١ ‏7؛ مل من محلول‎ ( isopropylmagnesium chloride ‏تمت إضافة‎ . (Ja ِ بالتنقيط لمدة ‎٠١‏ دقائق في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ساعة. تم‏مل) واستخلاصه‎ "٠ ( ‏مشبع‎ ammonium chloride ‏تخفيف خليط التفاعل باستخدام محلول‎ ٠١ ‏وترشيحها وتبخيرها . ثم سحق‎ (MgS04) ‏مرات) . ثم تجفيف الطبقة العضوية‎ ¥) ethyl acetate المنتج الخام باستخدام ‎diethyl ether‏ وترشيحه للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎4,A%)‏ جم). 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.54 - 8.47 (m, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 6.91 (m, 10H), 5.15 (s, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), ~~ 1° 0.59 - 0.52 (m, 2H). : ‏(ي)‎ ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethyl Jamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide: ‏إلى‎ ٠YAAY

! ‎TV —‏ — ‎3-[5-bromo-3-[[1-methyl-1- [2-(phenylmethoxy)phenyl]ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-N-cyclopropyl-5 -fluoro-4-methyl-benzamide‏ (مثال ‎caYOY‏ 9,84 جم) تمت إضافة ‎Pd/C 7٠١‏ ) 4 جم) و ‎ammonium formate‏ )70,£ 1 جم). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎VO‏ م لمدة ساعتين ثم ترشيحه خلال سيلايت وغسله ‎ethanol ©‏ تجميع ناتج الترشيح ونزع المواد المتطايرة في وسط مفرغ وأخذ المنتج الخام الناتج في ‎dichloromethane‏ وغسله بالماء. تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ ونزع المذيب ! في وسط مفرغ وسحق المتبقي ب ‎diethyl ether‏ للحصول على منتج العنوان الفرعي ‎١ A)‏ ,لا جم). ‎1H NMR 5 (DMSO-d6) 9.56 - 9.46 (m, H), 8.58 - 8.48 (m, 111), 7.76 (d, 1H), 7.71 (s,‏ ‎1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.81 - 6.65 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.03 (s, Ve‏ ‎3H), 1.87 - 1.80 (m, 6H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.63 - 0.53 (m, 2H).‏ )4( ‎3-[3-[[1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethylJamino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide‏ ‏59 تمت معالجة محلول من : ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hydroxyphenyl)-1 -methylethyl]amino]-2-oxo0-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‏3 ‏ا

١١ - potassium carbonate ‏باستخدام‎ (Ja ٠50( acetonitrile ‏جم) مذاب في‎ Vio A gYOY ‏(مثال‎ ‎| ‏تم تقليب المعلق‎ nitrogen ‏في جو من‎ (Je VV,00 ) 1-bromo-2-chloroethane 5 ‏جم)‎ YY, €Y )

Yoo) ‏ساعات. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف؛ء وترشيحه بالماء‎ ٠١ ‏لمدة‎ 1 AY ‏الناتج عند‎ ‏وتبخيره.‎ (MgSO04) ‏تم تجفيف الطبقة العضوية‎ dichloromethane ‏مل) واستخلاصه باستخدام‎ ' ‏في ع0ة«190-6 للحصول على مركب‎ diethyl ether 756 ‏تم سحق المنتج الخام باستخدام‎ © ‏العنوان الفرعي (1,88 جم).‎ ْ 1H NMR 5 (DMSO0-d6) d 8.57 - 8.48 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, ْ 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), 6.70 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H). ١ : ‏(ل)‎ ‎ ‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-[2-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-1 -methylethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl-benzamide : ‏تمت معالجة معلق من‎ 3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-N- \o cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide ٠

Y ) amine ethyl ZV ‏مل) باستخدام‎ Y ) dioxane - 4 ١ ‏(مثال داك 0,« جم) مذاب في‎ ‏لمدة ساعة في ميكروويف‎ 1 ٠٠١ ‏في أنبوب محكم القفل. تم تقليب الخليط الناتج عند‎ (Ja 1

Waters X-Terra ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏بعد التبخير والتتنقية باستخدام‎ ٠ ‏وات)‎ Year ) i

YAAY

إ! ٌ ‎TAY -‏ - ‎i‏ ‏باستخدام تدرج 759-495 من 70.7 ‎45a ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ كمحلول تصفية تتابعية) ثم الحصول على مركب العنو ان ) ‎(p> .,Yoo‏ . ‎MS: APCI(+ve) 508 (M+H)+.‏ ‎1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.57 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.73 - 6.62 (m, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 2H), 3.42 - ©‏ 7.13 - 7.24 ‎(m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 5H), 0.76 -‏ 3.24 ‎(m, 2H), 0.61 - 0.48 (m, 2H).‏ 0.64 تم تحضير الأمثلة التالية ‎(YOA-YeT)‏ (جدول ‎)٠١‏ بطريقة مشابهة للمثال ‎(YOY)‏ ‏مثال ‎(Yor)‏ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino] ethoxy]phenyl]-1- Vo‏ ‎methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‏مثال ) ‎Yot¢‏ ( ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2- [(1-methylethyl)amino]‏ 1 ‎ethoxy]phenyl] ethyllamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benamide‏ ‎٠٠‏ مثال ) ‎Yoo‏ ( ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[ 1-[2-[2-[(2-methoxyethyl)amino] ethoxy]phenyl]-1-‏ ‎methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‏ال

١5 - (Yer ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[ [(2R)-2-hydroxypropylJamino]ethoxy]phenyl]- 1-methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide (Yov ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ° ethoxy]phenyl]-1-methylethylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (YoA) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hydroxypropyl] amino ]ethoxy|phenyl]-1- methylethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

YAAY

—Y\o — (V+) ‏جدول‎ ‎| 7 0 2 0 ‏ل ا‎ N

N N

H H

0 ْ

MS

1H NMR. § (DMSO-d6) [M-+H]+ ‏مثال‎ ‎| m/z 8.57 - 8.44 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 524 voy 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.83 (m, 3H), 6.71 - 6.59 (m, 2H), OH

H

4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.01 - 3.88 (m, ~N an 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 0.76 - t 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.48 (m, 2H) 8.57 - 8.48 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), Yo ; 522 J

H

ٍ 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.02 -

YAAY

6.86 (m, 3H), 6.74 - 6.64 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 6H), 0.77 - 0.65 (m, 2H), 0.61 - 0.50 (m, 2H) { 8.54 - 8.45 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, Yoo 538 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.83 (m, 3H), 6.72 - 6.60 (m, 0 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.38 -

Ho \ 3.28 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 3H), in 2.91 - 2.81 (m, 3H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 0.76 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.49 (m, 2H 8.55 - 8.49 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 538 vol 7.67 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 - 77 ‏ض‎ 7.16 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 3H), ‏ا‎ ‎ًّ 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.63 -

YAAY

١١7 - 3.56 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 2.43 (d, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 6H), 0.97 (d, 3H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H 8.55 - 8.48 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), ss Yoy 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 3H), م ‎(m, 2H), 4.05 (s, 1H),‏ 6.62 - 6.72 ‎H‏ ‎N‏ ‎(m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, N‏ 3.90 - 4.03 ‎dun‏ 3H), 2.39 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.81 (s, 6H), 1.01 (s, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H) 8.56 - 8.46 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), i. Yo 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 3H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 4.37 - 4.33 (m, WOH 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.63 - ‏ل‎ 3.55 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 3H), de 2.43 (d, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 6H), 0.97 (d, 3H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H

YAAY

— TVA — ( 7-4 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyi] cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide “ 1 0 ZN 0

N “Re

SCY

0 ‏سح‎ ‎1 ‎:)( oe 3-[5-bromo-2-0x0-3-[[1-[2-(phenylmethoxy)phenyl] cyclopropyl]amino]-1(2H)- pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl- benzoic acid, methyl ester تمت معالجة محلول من : ‎1-(2-(benzyloxy)phenyl)cyclopropanamine‏ (مثال حك © جم) في ‎٠٠١( dioxane‏ مل) : ‏باستخدام‎ Ye 3-(3,5-dibromo-2-oxo0-2H-pyrazin-1-yl)-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, methyl ester ‏تم‎ nitrogen ‏في جو من‎ (Je ©,Y7) N-ethyldiisopropylamine (p> 1,5 ‏جم؛‎ YOY ‏(مثال‎ ‎HCI ‏ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل المبرد باستخدام‎ A ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏تقليب المحلول الناتج عند‎ ‏مل). تم تجفيف الطبقات العضوية‎ 7٠0١ X FY) ether ‏واستخلاصه بال‎ (Ja Yer) ‏؟ مولار‎ ‏بعد التنقية (كروماتوجراف‎ ٠. ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على منتج خام‎ «(MgS04) ‏المجمعة‎ Yo ‏الل‎

‏تم الحصول على مركب‎ (iso-hexane ‏في‎ ethyl acetate AX ‏والتصفية باستخدام‎ 2 ‏العنوان الفرعي )1,7 جم).‎ 1H NMR 5 (DMSO-d6) 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.03 (d, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 4H). 8 ]ِ : ‏(ب)‎ ‏ض‎ 3-Fluoro-5-[3-[[1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-4- methyl- benzoic acid, methyl ester : ‏إلى‎ ‎3-[5-bromo-2-oxo0-3-[[1- [2-(phenylmethoxy)phenyl]cyclopropylJamino]-1(2H)- ٠١ pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl- benzoic acid, methyl ester

V¢,+ £) ammonium formate ‏تمت إضافة‎ (Je €+ +) ethanol ‏في‎ (p> 57 dyed ‏(مثال‎ ‎ِ ‏جم). تم تسخين التفاعل عند 70 م لمدة ساعة؛ وترشيحه خلال‎ ,197( PAC 77٠٠و ‏جم)‎ ‎| dichloromethane ‏ومن ثم‎ (Je ٠٠١( ‏دافئ‎ ethanol ‏سيلايت وغسل السيلايت بكمية أخرى من‎ \ ++ +) dichloromethane ‏وتم تبخير نواتج الترشيح المجمعة؛ وتخفيفها بإضافة‎ (Jo ٠٠0١( ٠ ‏مل) وغسلها بالماء؛ وتجفيفها (048504 وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ ‏جم) . ض‎ TA ) ‏ا‎

IH NMR 5 (DMSO-d6) 11.23 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.83 - 6.67 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.32 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H). : ‏(ج)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1 -(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)- © pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‏لمدة‎ (THF ‏مل من محلول ¥ مولار في‎ ١ ( isopropylmagnesium chloride ‏تمت إضافة‎ ‏مل) و‎ ٠١,11( amine cyclopropyl ‏دقيقة إلى محلول‎ ٠ ‏مل)‎ ٠٠١( tetrahydrofuran ‏جم) في‎ 1,17 «aod ‏(مثال‎ Isopropylmagnesium chloride ‏لمدة ساعة. تم بحرص إضافة‎ nitrogen ‏وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في جو من‎ Ve ‏مل) واستخلاص الطبقة المائية باستخدام‎ ٠٠١( ‏؟ مولار‎ HCL )لم٠٠١( ‏ماء‎ ‏وتجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (804ع/0)‎ (Jo Yoo X ¥) dichloromethane ‏ونزع المذيب للحصول على مركب العنوان الفرعي )© جم).‎ 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 11.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 2.88 - 2.78 ١ (m, 1H), 1.99 (d, 3H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 5 - 0.50 (m, 2H).

YAAY i ; 1 - 77١ - : ‏(د)‎ ‎] 3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide : ‏تم تقليب‎

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1 -(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)- ° pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ¥V,0) Cesium carbonate s (Je 8 A) 1-bromo-2-chloroethane s (px © zYoA ) ‏(مثال‎ ‏ساعة. تم تبخير‎ ١١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏في جو من‎ 5 A+ ‏عند‎ (Ja ٠٠١( acetonitrile ‏جم) معاً في‎ dichloromethane: ‏واستخلاصة‎ (Jo 0+ +) ‏خليط التفاعل المبرد حتى الجفاف»؛ وتخفيفه بالماء‎ ‏مل) : إ‎ Yeo X ¥) Yo. ‏وترشيحها وتبخيرها. تم سحق المتبقي‎ (MSO4) ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي (4,6 جم).‎ diethyl ether : iso-hexane ١ :١ ‏باستخدام‎ ‎1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.45 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.31 - 1.02 (mm, 4H), 0.75 - 0.62 (m, 2H), 0.58 - 0.47 ١ (m, 2H). ‏(ه):‎ ‎ٍْ N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl] : cyclopropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide : ‏تم تسخين‎ A

YAAY

‎77١7 -‏ ‎3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyljamino] -2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide‏ ‏(مثال ‎amine methyl Leng (an .,# caved‏ في ماء ‎+,19Y)‏ مل) عند ‎٠٠١‏ م في ‎dioxane‏ ‎A)‏ مل) ‎Jala‏ أنبوب محكم القفل لمدة 74 ساعة. بعد تنقية المحلول المبرد باستخدام ‎HPLC‏ ‏© تحضيري (عمود 86 - طور متحرك ‎(ammonia ZY [ acetonitrile‏ تم الحصول على

‏مركب العنوان ) ‎٠‏ مجم). ‎1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.45 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.52 - 7.47 (2H, m),‏ ‎(1H, m), 6.95 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.73 (1H, d), 4.05 (2H, 1), 2.89‏ 7.15 - 7.23 ‎(2H, 1), 2.85 - 2.77 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 1.96 (3H, d), 1.25 - 0.97 (4H, m), 0.73 - 0.62‏ ‎(2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m). Vo‏ مثال ‎(Y1+)‏ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2- [(2-hydroxyethyl)amino]‏ ‎ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide‏ 1 ‎J‏ ‎ead‏ 0 ‎COTE‏ ‎H H‏ 0 : تم تسخين : ‎YAAY‏

ِ ‏ا‎ ‎: ‎| 7١ - ‏إ‎ 3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide ‏في‎ (J— Y+) dioxane ‏م في‎ ٠٠١ ‏عند‎ (Je ١( amine ethanol s (a> © 51049 Ji) ‏ساعة.‎ ١١ ‏أنبوب محكم القفل لمدة‎ ‏تحضيري (عمود 8 والتصفية باستخدام كميات‎ HPLC ‏وبعد تنقية المحلول المبرد باستخدام‎ © ‏_مائية) تم الحصول على منتج‎ ammonia ‏في 7ر70 (حجم/ حجم)‎ acetonitrile ‏متدرجة من‎ ١ 1) diethyl ether | iso-hexane ‏العنوان (95, جم) بعد نزع المذيب والسحق باستخدام‎ (Ja ٠

MS: APCI(+ve) 522 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, 5), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, Ve s), 7.19 (1H, 1), 6.95 (1H, d), 6.92 - 6.80 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.06 (2H, t), 3.51 - 3.43 (2H, m), 3.42 - 3.30 (1H, m), 2.97 (2H, 1), 2.90 - 2.77 (1H, m), 2.69 (2H, t), 1.97 3H, s), 1.27 - 1.01 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m). ‏و160):‎ Y04) ‏بطريقة مشابهة للأمثلة‎ )١١ ‏(جدول‎ (Y10-Y1Y) ‏تم تحضير الأمثلة التالية‎ ٠ (Y WN ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-methoxyethyl)amino] ethoxy]phenyl] cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide ‏اا‎

‏مثال ) بخص‎

N-Cyclopropy!-3-[3-[[1-[2-[2 -(ethylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl] amino]-2-0xo- 1(2H)-pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl-benzamide ( YA ¥) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2- © hydroxypropyl}amino]ethoxy]phenyl] cyclopropyl Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl-benzamide ( 746 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-[(1 -methylethyl)amino] ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-benzamide Yo (Yo) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[ [(2R)-2-hydroxypropyl]amino] ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H) -pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

YAAY

ٍْ ١70 — (11) ‏جدول‎ ‎ ‎7 ‎i ‎| iN 0 “ 0 7 0 ‏أ‎ 0 ‏ؤ‎ !

MS

1H NMR. § (DMSO0-d6) [M+H]+ R ‏مثال‎ ‏ض‎ 0 8.47 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.63 536 75 (1H, 5), 7.51 (1H, d), 7.42 (1H, 5), 7.20 (1H, 1), 6.96 (1H, d), 6.92 - 6.83 (2H, m), 6.75 (1H, d), 4.07 1 (2H, 1), 3.40 (3H, 1), 3.00 - 2.94 Mg (2H, m), 2.90 - 2.81 (1H, m), 2.76 (2H, 1), 1.98 (3H, 5), 1.20 (3H, 5), 1.13 - 0.78 (4H, m), 0.74 - 0.64 2H, m), 0.60 - 0.49 (2H, m 8.45 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 506 yay (1H, s), 7.52 - 7.42 (2H, m), 7.19 (1H, 1), 6.95 (1H, d), 6.91 - 6.81 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.05 (2H, 1), 0 2.94 (2H, 1), 2.89 - 2.78 (1H, m), kind 2.63 (2H, q), 1.97 3H, 5), 1.25 - 1.08 (4H, m), 1.00 (3H, 1), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.51 2H, m (1H, s), 7.49 (1H, dd), 7.39 (1H, d), % “oH ‏ض‎ a

‏ض‎ 7.22 7.17 (1H, m), 6.96 (1H, d), 6.89 - 6.83 (2H, m), 6.73 (1H, d), 4.41 - 438 (1H, m), 4.10 - 4.02 (2H, m), 3.72 - 3.63 (1H, m), 2.98 - 2.91 (2H, m), 2.86 - 2.76 (1H, m), 1.96 (3H, 5), 1.25 - 1.13 (4H, m), 1.02 (3H, dd), 0.88 - 0.80 (2H, m), 0.71 - 0.64 (2H, m), 0.56 - 9 (2H, m 8.44 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.60 520 vit (1H, 5), 7.49 (1H, dd), 7.37 (1H, 5), 7.23 - 7.15 (1H, m), 6.95 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.74 (1H, d), H 4.04 (2H, 1), 2.94 (2H, 1), 2.88 - ‏لاب‎ 217 2.73 (2H, m), 1.96 (3H, d), 1.20 - 1.16 (2H, m), 0.98 (6H, d), 0.87 - 0.80 (2H, m), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.49 2H, m 8.42 (1H, 5), 7.74 - 7.63 (1H, m), 536 Ye 7.61 - 7.54 (1H, m), 7.51 - 7.34 (2H, m), 7.20 - 7.07 (1H, m), 6.96 - 6.76 (2H, m), 6.74 - 6.66 (1H, m), 1 4.45 - 4.32 (1H, m), 4.08 - 3.95 Ag (2H, m), 3.72 - 3.56 (1H, m), 3.41 - 3.21 (1H, m), 3.02 - 2.71 (6H, m), 1.93 (3H, s), 1.27 - 0.88 (6H, m), 0.73 - 0.36 (4H, m

YAAY

(Y11) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2- [2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-1 -methylethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide a 2 0

A Nn) J

CCC ٠ 7” 3,3-Diethyl-2(3H)-benzofuranone (1) 8 تمت إضافة ‎Y) Benzofuran-2(3H)-one‏ جم) في ‎(Ja ¥,0) DMF‏ قطرة قطرة إلى ‎76١‏ ‎),YOY) sodium hydride‏ جم) في ‎(Jo ٠١( DMF‏ عند صفرام وبعد ‎7١‏ دقيقة؛ تمت إضافة ‎(Ja 5١ A) ethyl ajiodo‏ قطرة قطرة وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتقلي به لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم فصل المواد الصلبة بالترشيح وغسلها ‎acetate‏ الطا» . تم تحميض ناتج ْ ‎Ne‏ الترشيح بإضافة ‎Y hydrochloric acid‏ مولار ثم استخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف ) الطبقات العضوية المجمعة (048504 وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام ') (كروماتوجراف 5:02 والتصفية باستخدام 178 ‎(iso-hexane 2 diethyl ether‏ للحصول على : منتج العنوان الفرعي )8 ‎VV‏ جم). ‎IH NMR 5 (DMSO-d6) 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 1.90 (dseptet, 4H),‏ ‎(t, 6H). Vo‏ 0.58 ‎i‏ ‏ ‏: ‏ ‎YAAY‏

(ب) ‎Diethyl-2-hydroxy-benzeneacetamide‏ — و ‎a‏ ‏تمت إضافة ‎ammonia‏ لاع في ‎٠١( methanol‏ مل) إلى ‎3,3-diethyl- 2(3H)-benzofuranone‏ ض (مثال ‎YT‏ 4 جم) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. ثمت ّ إضافة ‎(Je Yo) 480. ammonia‏ وتقليب الخليط لمدة © ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل © بالماء واستخلاصه ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على منتج خام ‎١ YY)‏ جم). ') ‎HNMR § (CDCI3) 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.10‏ ‎(s, 2H), 2.19 (dt, 2H), 1.93 (dt, 2H), 0.73 (t, 6H).‏ (ج) ‎a «0. — Diethyl-2-(phenylmethoxy)-benzeneacetamide‏ ‎Ve‏ تمت معالجة محلول من ‎«a - diethyl-2-hydroxy-benzeneacetamide‏ » (مثال ‎«2Y11‏ ‎(p> ٠‏ في ‎(Je 4,47) DMF‏ باستخدام ‎*,A+VY) potassium carbonate‏ جم) 3 ‎benzyl‏ ‎(Je +,19¢) bromide‏ تحت ‎nitrogen‏ . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V1‏ ساعة. ثم تخفيف خليط التفاعل بالماء واستخلاصه ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحه وتبخيره. تمت تنقية المنتج الخام (كروماتوجراف 5:02 والتصفية ذ ‎٠‏ باستخدام 1.6-3.6 ‎ethyl acetate‏ في 150-6806 ) للحصول على منتج العنوان الفرعي ‎MS: APCI(+ve) 298 (M+H)+..(a> ٠ YY)‏ ‎o «0. — diethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine (=)‏ تمت معالجة محلول من ‎a co diethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine‏ (مثال ‎(p> VY z 1‏ في ‎(Je ١ ) acetonitrile‏ وماء )1 مل) باستخدام : ‎YAAY‏

‎١ ¥) (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene‏ جم) تحت ‎nitrogen‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. وتمت إضافة كمية أخرى من : ‎(aa, +) (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء واستخلاصه ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgS04)‏ ‏© وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الخام على راتنج ‎SCX‏ وتصفيته ب ‎methanol‏ (يستبعد) ثم باستخدام 14113 ‎١‏ عياري. تم تجميع الأجزاء القاعدية ونزع المواد المتطايرة في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎٠ AY)‏ جم) . ‎1H NMR 5 (CDCI3) 7.43 - 7.34 (m, 7H), 6.98 - 6.94 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 2.13 (dt, 4H),‏ ‎(t, 6H)‏ 0.74 ‎Yo‏ )2—( : ‎3-[3-[[1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-ethylpropylJamino] -2-o0x0-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methyl-benzamide‏ ٍ تم تحويل ‎ca -Diethyl-2-(phenylmethoxy)-benzenemethanamine‏ » (مثال ‎(AY‏ إلى : 'أ ‎N-cyclopropyl-3-[3-[[1-ethyl-1-(2-hydroxyphenyl)propyl]amino] -2-0x0-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Vo‏ + باستخدام الطريقة الموصوفة في مثال (؛7١).‏ تمت ألكلة ‎phenol‏ باستخدام : ‎1-bromo-2-chloroethane‏ كما تم وصف ذلك في المثال )211( للحصول على منتج ! العنوان الفرعي. ‎MS: APCI(+ve) 509 (MH).‏ ' ‎YAAY‏

_ ١اس‎ (5)

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-[2- [2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]-1 -methylethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-[3-[[1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-ethylpropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- ° cyclopropyl-4-methyl-benzamide ‏وئ).‎ 7 Vv) ‏(مثال 7ه) باستخدام طريقة المثال‎ 1H NMR 5 01450-06( 8.48 - 8.42 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 3H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.71 - 0.61 Yo (m, 8H), 0.57 - 0.52 (m, 2H). (YV) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-ethyl-1-[2- [2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]propyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide

H

J; 0 2 0

N

"١ 6

H IH oo \o

YAAY

: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1 -ethylpropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- cyclopropyl-4-methyl-benzamide ethyl JA Ye. a ‏الطريقة الموصوفة في مثال (لا 1 او ولكن باستخد‎ ol ‏(مثال 11 2¥—( باستخد‎ ‏في ماء.‎ amine ©

MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.44 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.25 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 0.89 (t, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 8H), 0.59 - 0.51 (m, 2H). Ye. ( YA) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-(methylamino) ethoxy]phenyl]cyclobutyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide :

A

N

N H ~~ : ‏حب‎ N

H If H

NF 0 : YAAY

1 -(2-Methoxyphenyl)cyclobutanecarboxamide (1)

إلى ‎-(2-methoxyphenyl)cyclobutanecarbonitrile‏ 1( جم) تمت إضافة ‎sulfuric acid‏ ض

َْ ‏م بعد ساعة واحدة؛ تمت تدفئة‎ ٠١ ‏وتمت تدفئته إلى‎ (Je ٠١( ele /)794-455 (Ja ٠٠ ‏الخليط 60 م واستمر التسخين لمدة ¥ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎

© وتقلي به لمدة ‎١١‏ ساعة. استمر التسخين وبعد ساعة واحدة تمت إضافة ‎V+) acetic acid‏ مل).

تمت زيادة درجة الحرارة إلى ‎Ae‏ 5 واستمر التسخين لمدة ‎١,70‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل ض

إلى درجة حرارة الغرفة ثم تم ص به في حوالي 05 مل من الثلج واستخلاصه باستخدام ‎ethyl‏ ض

ِ ‏ونزع المذيب في وسط مفرغ للحصول على‎ (Na204) ‏ثم تجفيف الطبقة العضوية‎ acetate

منتج العنوان الفرعي )£19 جم). ض 1H NMR § (CDCI3) 8.44 (s, 2H), 7.27 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (td, 1H), 6.90 (d, ٠١ 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H). 1-(2-(Benzyloxy)phenyl)cyclobutanecarboxamide ‏(ب)‎ إلى ‎1-(2-methoxyphenyl)cyclobutanecarboxamide‏ (مثال ‎JYAA‏ 4 جم) عند صفر م في ‏في‎ Na) da tr, A) boron tribromide ‏تمت إضافة‎ (Je Y +) dichloromethane Vo ‏وتمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. وتم ص‎ (dichloromethane

به في تلج واستخلاصه باستخدام ‎dichloromethane‏ 9 مرات) وتم تجفيف الطبقات العضوية: ‏ونزع المذيب في وسط مفرغ للحصول على‎ (MgSO4)

ذYAAY

‎+3٠١ -‏ ‎1-(2-hydroxyphenyl)eyclobutanecarboxamide‏ (7,57 جم) ‎٠‏ تمت إذابة الناتج في ‎٠١( DMF‏ ‎(Ja‏ وإضافة ‎Y,) £) potassium carbonate‏ جم) ‎(Je ,84( benzyl bromides‏ وتم تقليب خليط التفاعل ‎١١ sad‏ ساعة. تمت إضافة الماء 5 ‎ethyl acetate‏ 23 فصل الطبقة العضوية. تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الطبقات العضوية © المجمعة بالماء )¥ مرات)؛ ومحلول ملحي وتجفيفها ‎(Na2SO4)‏ ونزع المذيب في وسط مفرغ. تمت تنقية المتبقي (كروماتوجراف 2 والتصفية باستخدام 0— 75 ‎ethyl acetate‏ في ‎iso-‏ ‎hexane‏ ) للحصول على منتج العنوان الفرعي )1,94 جم). ‎1H NMR § (CDCI3) 7.43 - 7.21 (m, 7H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.10 (s, 2H),‏ ‎(s, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.16 (sextet, 1H), 1.88 - 1.74 (m,‏ 5.04 ‎1H). ٠١‏ (ج) ‎1-(2-(Benzyloxy)phenyl)cyclobutanamine‏ ‏تمت معالجة محلول من ‎-(2-(benzyloxy)phenyl)cyclobutanecarboxamide‏ 1 (مثال ‎(YA‏ ‏4 جم) مذاب في ‎(Je V1) acetonitrile‏ وماء ‎(Je V1)‏ في جو من ‎nitrogen‏ باستخدام ‎[bis(trifluoroacetoxy)iodojbenzene‏ )00,€ جم). تم تقليب محلول التفاعل عند درجة حرارة ‎Ye‏ الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء واستخلاصه ب ‎diethyl ether‏ . تم فصل الطبقة المائية؛ وجعلها قلوية عند رقم هيدروجيني ‎١“ pH‏ بإضافة ‎NaOH‏ اع مائي واستخلاصها ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة من ‎diethyl ether‏ ‎(MgSO4) ethyl acetate /‏ وترشيحها ونزع المذيب في وسط مفرغ. تمت إذابة المتبقي في ‎dichloromethane‏ وتعبئته في خرطوشة ‎SCX‏ تم غسل الشوائب بشكل ‎Yo‏ شامل باستخدام ‎ethyl acetate‏ ثم ‎methanol‏ ومن ثم استبعاده. بعد التصفية التتابعية باستخدام ‎YAAY‏

١ 4 — ‏7ع والتبخير في وسط مفرغ تم الحصول على منتج العنوان الفرعي‎ methanolic ammonia ‏جم).‎ ,175( 1H NMR 5 (CDCI3) 7.46 - 7.29 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.06 (m, 3H), 1.85 - 1.63 (m, 1H). :)

Methyl 3-(3-(1 -(2-(benzyloxy)phenyl)cyclobutylamino)-5 -bromo-2-oxopyrazin-1(2H)- yl)-4-methylbenzoate إلى : ‎3-(3,5-dibromo-2-oxo0-2H-pyrazin- 1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال اب ‎Y, AY‏ ( في ‎dioxane‏ )1 مل) تمت إضافة : ‎-(2-(benzyloxy)phenyl)cyclobutanamine | ٠‏ 1 (مثال ‎٠,16 YA‏ جم) و ‎(Je ©7/7( N,N-diisopropylethylamnie‏ وتم تسخين خليط التفاعل عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎١٠١‏ ‏ساعة. بعد التبريد عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وماء؛ وتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتنقية المنتج الخام (كروماتوجراف 2 والتصفية ‎ethyl acetate 760 - ٠١‏ في ‎(iso-hexane‏ للحصول على ‎Vo‏ منتج العنوان الفرعي )1,87 جم). 1H NMR 5 (DMSO-d6) 7.95 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.20 (td, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.73 - 2.57 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H).

YAAYX

‎١7١7© —‏ (ه) ‎3-(3-(1-(2-(Benzyloxy)phenyl)cyclobutylamino)-5 -bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‏تمت معالجة محلول من : ‎methyl 3-)3-)1 -(2-(benzyloxy)phenyl)cyclobutylamino)-5 -bromo-2-oxopyrazin-1(2H)- 5‏ ‎yl)-4-methylbenzoate‏ ‏(مثال ‎(p> ٠,15 YA‏ في ‎(Je 40( THF‏ في جو من ‎nitrogen‏ باستخدام ‎cyclopropyl‏ ‎+,AA) amine‏ مل) ثم ‎١ «Ja 7,41( isopropylmagnesium chloride‏ مولار في ‎(THF‏ قطرة قطرة لمدة ‎٠‏ دقائق. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تخفيفه ‎٠‏ باستخدام محلول ‎Sle ammonium chloride‏ مشبع )+ ‎Yo‏ مل) واستخلاصه باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ (؟ مرات) . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على منتج العنوان الفرعي ‎vv)‏ 0,\ جم). ‎MS: APCI(+ve) 599 (M+H)-+.‏ (و) : ‎N-Cyclopropyl-3-(3-(1 -(2-hydroxyphenyl)cyclobutylamino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl)-4- Yo‏ ‎methylbenzamide‏ ‏إلى : الل

‎rr -‏ ‎3-(3-(1-(2-(benzyloxy)phenyl)cyclobutylamino)-5 -bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال ‎(p> ٠,577 AYIA‏ في ‎ethanol‏ )7) مل) تمت إضافة ‎ammonium formate‏ (1,777 جم) و75 20/6 (45 ‎١5‏ جم) وتم تسخين خليط التفاعل عند 5م لمدة ساعة. تم © ترشيح الخليط خلال سيلايت وغسل المادة الصلبة خلال ‎dichloromethane y ethanol‏ تم تجميع ناتج الترشيح ونزع المواد المتطايرة في وسط مفرخ. ثمث تنقية المتبقي (كروماتوجراف 5102 وتصفيته باستخدام صفر - ‎diethyl ether IY‏ في ‎(dichloromethane‏ للحصول على منتج العنوان الفرعي )¢ ‎٠ JAY‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 431 (M+H)+.‏ ‎٠‏ (ز): ‎-(2-(2-Chloroethoxy)phenyl)cyclobutylamino)-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl)-N-‏ 1(-3(-3 ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‏إلى : ‎N-cyclopropyl-3-(3-(1 -(2-hydroxyphenyl)cyclobutylamino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl)-4-‏ ْ ‎methylbenzamide Vo‏ (مثال ‎TA‏ و في ‎(Ja \ v) acetonitrile‏ تمت إضافة ‎(Je 1,1 A) 1-bromo-2-chloroethane‏ ‎Cesium carbonate‏ ) ا جم) وتم تسخين خليط التفاعل عند 60 م لمدة ‎YA‏ ساعة. تمت إضافة ‎clay ethyl acetate‏ وفصل الطبقة العضوية؛ وغسلها بالماء ومحلول ملحي وتجفيفها ‎YAAY‏ ض

Si02 ‏وترشيحها ونزع المذيب في وسط مفرخ. بعد التنقية (كروماتوجراف‎ «(MgS04) ‏تم الحصول على منتج‎ ) iso-hexane / ethyl acetate IVa - 5. ‏والتصفية التتابعية باستخدام‎ ©. x Y) dichloromethane ‏أعيد غسيل عامل التجفيف باستخدام‎ ٠ (pan Yet ) ‏العنوان الفرعي‎ ‏مل) وتم نزع المذيب للحصول على منتج العنوان الفرعي مرة أخرى (77؛ مجم).‎

MS: APCI(+ve) 493 (M+H)+. 5 : ‏(ح)‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl] cyclobutyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -benzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-(3-(1 -(2-(2-chloroethoxy)phenyl)cyclobutylamino)-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl)-N- ٠ cyclopropyl-4-methylbenzamide (VY) ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال‎ amine methyl 5 ‏(مثال 85 ز)‎

MS: APCI(+ve) 488 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.37 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.24 (s, ْ 1H), 7.18 (1, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.87 (t, \o 2H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 1H), 0.72 - 0.62 (m, 2H), 0.57 - 0.48 (m, 2H).

YAAY

(ْ 215 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl]cyclobutyl Jamino] -2-0Xo0- 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

N o 5 N OS oN INT

AN No N

CY

H i 2 0 Pe : ‏"تم تحضير مركب العنوان من‎ © 3-(3-(1-(2-(2-chloroethoxy)phenyl)cyclobutylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-N- cyclopropyl-4-methylbenzamide (VY) ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال‎ amine ethyls (SYA ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 502 (M+H)+. 1H NMR § (DMSO-d6) 8.36 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), ٠١ 7,20-7.16 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.98 (t, 2H), 2.89 (1, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.69 (t, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.50 (d, 2H), 2.06 (s, 4H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 0.96 (t, 3H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.54 - 0.51 (m, 2H) ( YV.) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino] ethoxy]phenyl \o

Jeyclobutyllamino]-2-o0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ‏الغلا‎

N

0 ‏م‎ N 0 ‏حص‎ INT OH /\ N

N =X

N ‏حب‎ N 0 A : ‏ثم تحضير مركب العنوان من‎ 3-(3-(1-(2-(2-chloroethoxy)phenyl)cyclobutylamino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl)-N- cyclopropyl-4-methylbenzamide . ‏او‎ 1 Y) ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال‎ amine ethyl (oY TA ‏(مثال‎ °

MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.37 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (q, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.93 (q, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.70 (s, 7H), 2.08 (s, 5H), 0.67 (d, 2H), 0.53 (d, 2H) (Y ‏مثال ) الا‎ ٠

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-[(1-methylethyl)amino] ethoxy]phenyl]cyclobutyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide

N a N

AJ AA

Ho | 1}

A

: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎

YAAY

0ف ‎-(2-(2-chloroethoxy)phenyl)cyclobutylamino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-y)-N-‏ 3-3-1 ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال ‎amine ethyl 5 (OYA‏ باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال )51( ‎MS: APCI(+ve) 516 (M+H)+.‏ ‎1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (q, 2H), 7.27 (s, e‏ ‎1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.05 - 2.96‏ ‎(m, 3H), 2.83 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.02 (s,‏ ‎6H), 0.67 (d, 2H), 0.53 (d, 2H)‏ مثال ) ‎YVY‏ ( ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1 -(2-methylphenyl)-2-methylpropyl]amino]-2- ٠١‏ ‎oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‎°N‏ 2 0 : , © ‎N T N ! OH‏ = 0 )1( : ‎N-[(1R,2R)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy] -2-methyl-1-(2-‏ ‎methylphenyl)propyl]-2-methyl-2-propanesulfinamide \o‏ تم تحضير مركب العنوان من : ‎YAAY‏

(2S)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilylJoxy] -N-methoxy-N,2-dimethyl-propanamide (V1) ‏باستخدام طرق موصوفة في المثال‎ o-tolylmagnesium chloride (y= ‏(مثال‎ ‎1H NMR 5 (CDCI3) 7.63 - 7.58 (2H, m), 7.53 - 7.48 (2H, m), 7.42 - 7.27 (6H, m), 7.19 - 7.10 (4H, m), 4.86 (1H, dd), 3.59 (1H, d), 3.53 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 2.38 (3H, 5), 2.14-2.04 (1H, m), 1.14 (9H, s), 1.03 (9H, s), 0.91 (3H, d). ©

: ‏(ب)‎ ‎3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-(2-methylphenyl)propyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)- ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid methyl ester

: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ (ZY) ‏(مثال 777؟أ) باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال‎ ٠ 1H NMR 5 )01150-06( 7.96 (2H, d), 7.85 (s, 1H), 7.80 (1H, 5), 7.61 - 7.48 (3H, m), 7.30 (2H, d), 7.23 (2H, 1), 7.01 (2H, d), 6.91 (2H, t), 6.79 (2H, d), 6.68 and 6.67 (2H, 2 x d), 5.37 (1H, ‏ولو‎ 4.66 - 4.59 (1H, m), 3.88 - 3.76 (4H, m), 3.29 - 3.12 (2H, m), 2.24 - 2.10 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x 5), 0.86 (3H, d).

‎٠‏ (ج): ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1-(2-methylphenyl)-2-methylpropyljamino}-2-‏ ‎ox0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏

‎YAAY

: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-(2-methylphenyl)propyl]Jamino]-2-oxo-1(2ZH)- pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester . (2) 1 ) ‏(مثال لا “ب باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال‎

MS: APCI(+ve) 447 (M+H+). © 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.45 and 8.36 (1H, 2 x d), 7.89 - 7.82 (1H, m), 7.78 - 7.61 (2H, m), 7.55 - 7.44 (2H, m), 7.20 - 7.05 (3H, m), 6.82 - 6.76 (1H, m), 6.67 - 6.61 (1H, m), 5.26 (1H, t), 4.71 - 4.60 (1H, 2 x 1), 3.29 - 3.05 (2H, m), 2.93 - 2.76 (1H, m), 2.56-2.46 (3H, overlapped with DMSO), 2.28 - 2.13 (1H, m), 2.13 and 2.04 3H, 2 x 5), 0.98 - 0.91 (3H, m), 0.74 - 0.48 (4H, m). Ye (Y YY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1-(3-methylphenyl)-2-methylpropyl Jamino]-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

AJL

Toy "OH 0 - : (0 \o

YAAY

N-[(1R,2R)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]Joxy]-2-methyl-1-(3- methylphenyl)propyl]-2-methyl-2-propanesulfinamide : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ (29)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilylJoxy]-N-methoxy-N,2-dimethyl-propanamide (VF) ‏باستخدام الطرق الموصوفة في المثال‎ m-tolylmagnesium chloride { ١١ ‏(مثال‎ © 111 NMR 6 )00013( 7.67 - 7.61 (2H, m), 7.59 - 7.53 (2H, m), 7.46 - 7.30 (6H, m), 7.20 (1H, 1), 7.11 - 7.02 (3H, m), 4.53 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 3.54 (1H, dd), 3.39 (1H, dd), 2.33 (3H, s), 2.26 - 2.14 (1H, m), 1.17 (9H, s), 1.06 (9H, s), 0.90 (3H, d). : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1-(3-methylphenyl)-2-methylpropyljamino]-2- ٠١ oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎

N-[(1R,2R)-3-[[(1,]-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-methyl-1-(3- methylphenyl)propyl]-2-methyl-2-propanesulfinamide .)د١ ‏و(‎ (ZV) ‏باستخدام الطرق الموصوفة في المثال‎ (TYVY ‏(مثال‎ ١٠

MS: APCI(+ve) 447 (M+H+). ‏ال‎

1H NMR 6 )01150-06( 8.44 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.91 - 7.79 (2H, m), 7.75 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.49 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.24 - 7.13 (3H, m), 7.07 - 7.00 (1H, m), 6.78 and 6.77 (1H, 2 x d), 6.65 and 6.64 (1H, 2 x d), 5.03 - 4.95 (1H, m), 4.78 and 4.72 (1H, 2 x t), 3.23 - 3.11 (2H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.26 - 2.14 (1H, m), 2.12 and 2.06 (3H, 2 x 5), 0.86 (3H, d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m). © (¥ ‏مثال ) ل‎

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)-2-methylpropyl]amino]- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide

IN

0 =~ °N 0

AL gS 0 - : (0 ٠١

N-[(1R,2R)-3-[[(1,1-Dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-1-(2-methoxyphenyl)-2- methylpropyl]}-2-methyl-2-propanesulfinamide تم تحضير مركب العنوان من : (25)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilylJoxy]-N-methoxy-N,2-dimethyl-propanamide . ‏اب‎ v1) ‏باستخدام الطرق الموصوفة في المثال‎ ٠

YAAYX

١7 ‏هي‎ - 1H NMR 6 (CDCI3) 7.62 - 7.58 (2H, m), 7.53 - 7.49 (2H, m), 7.41 - 7.25 (6H, m), 7.20 - 7.16 (2H, m), 6.88 (1H, dt), 6.82 (1H, d), 4.58 (1H, dd), 4.34 (1H, d), 3.76 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 2.25 - 2.13 (1H, m), 1.17 (9H, s), 1.03 (9H, 5), 0.96 (3H, d). (ب) : 3-[3-[[(1R,2R)-3-Hydroxy-2-methyl-1-(2-methoxyphenyl)propyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)- 6 pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎

N-[(1R,2R)-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-methyl-1-(2- methoxyphenyl)propyl]-2-methyl-2-propanesulfinamide (277) ‏باستخدام الطرق الموصوفة في المثال‎ (IYVE ‏(مثال‎ ٠ 1H NMR 6 (DMSO0-d6) 7.96 (1H, d), 7.85 and 7.80 (1H, s), 7.61 - 7.48 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.91 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.68 and 6.67 (1H, 2 x d), 5.37 (1H, q), 4.63(1H, ‏,لو‎ 3.90 — 3.80 (6H, m), 3.29 - 3.12 (2H, m), 2.24 - 2.10 (1H, m), 2.16 and 2.09 (3H, 2 x s), 0.86 (3H, d). ‎O°‏ (ج): ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)-2-methylpropylJamino]-‏ ‎2-o0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‎YAAY

تم تحضير مركب العنوان من 3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-(2-methoxyphenyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl-benzoic acid, methyl ester . (2) 5 ) ‏باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال‎

MS: APCI(+ve) 463 (M+H+). © 1H NMR 6 (DMSO-d6) 8.44 and 8.38 (1H, 2 x d), 7.86 (1H, m), 7.76 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.56 — 7.45 (2H, m), 7.31 and 7.27 (1H, 2 x dd), 7.23 (1H, m), 7.03 - 6.99 (1H, m), 6.94 - 6.87 (1H, m), 6.80 and 6.80 (1H, 2 x d), 6.67 and 6.66 (1H, 2 x d), 5.41 - 5.32 (1H, m), 4.67 - 4.59 (1H, m), 3.830 and 3.825 (3H, 2 x s), 3.27 - 3.22 (1H, m), 3.21 - 3.12 (1H, m), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.25 - 2.14 (1H, m), 2.13 and 2.05 (3H, 2 x 5), 0.87 ٠١ and 0.85 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m). (YVo) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-1-(2-methylphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)propyl] ‎amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide 0 ~ °N 2 © 7 : . ‏.م‎ ‎0 َ ١ : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎

١ —

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1-(2-methylphenyl)-2-methylpropylJamino]-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (VFA) 5 (NYA) ‏باستخدام الطرق الموصوفة في المثال‎ (YVY Jb)

MS: APCI(+ve) 500 (M+H+). 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.57 and 8.39 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.37 (1H, 2 x d), 7.88 - 7.83 © (1H, m), 7.74 and 7.67 (1H, 2 x d), 7.48 (1H, t), 7.41 and 7.37 (1H, 2x d), 7.22 - 7.08 (3H, m), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.62 and 6.61 (1H, 2 x d), 5.34 - 5.26 (1H, m), 2.89 - 2.77 (1H, m), 2.48 (3H, 5), 2.49 - 2.33 (6H, m), 2.21 - 2.12 (1H, m), 2.11 and 2.02 (3H, 2 x 5), 1.75 - 1.64 (4H, m), 0.85 and 0.84 (3H, 2 x d), 0.72 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.49 (2H, m). Ve (77 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-1-(3-methylphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)propyl] ‎amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‎= ‎0 7 ‏لم‎ ‎AL © 1 ١ 0 = : ‏تتم تحضير مركب العنوان من‎ 59

YAAY

7 4/0 -

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1-(3-methylphenyl)-2-methylpropylJamino]-2- oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide (VTA) (WTA) ‏(مثال 777) باستخدام الطرق التي تم وصفها في المثال‎

MS: APCI(+ve) 500 (M+H+). 1H NMR 6 (DMSO0-d6) 9.11 and 8.93 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.41 (1H, 2x d), 7.89 - 7.83 5 (1H, m), 7.74 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.22 (1H, t), 7.14 - 7.02 (3H, m), 6.74 and 6.73 (1H, 2 x d), 6.62 (1H, d), 5.07 - 4.99 (1H, m), 2.89 - 2.79 (1H, m), 2.61 - 2.28 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.11 and 2.05 (3H, 5), 2.06 - 1.97 (1H, m), 1.82 - 1.65 (4H, m), 0.79 and 0.78 (3H, 2 x d), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m). (Y vv) ‏مثال‎ ٠

N-Cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2S)-1-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1- pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide 7 ‏إ‎ ‏حر صر‎ 0 2 °N 0 2 2 ) ‏رصحب‎ ‎0 - \ : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎

N-cyclopropyl-3-[3-[[(1R,2R)-3-hydroxy-1-(2-methoxyphenyl)-2-methylpropylJamino]- Ye 2-ox0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide ‏ال‎

(YA) 5 (FA) ‏باستخدام الطرق التي تم وصفها في المثال‎ (YVE ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 516 (M+H+). 1H NMR § (DMSO-d6) 8.49 and 8.31 (1H, 2 x d), 8.45 and 8.40 (1H, 2 xd), 7.86 (1H, dt), 7.75 and 7.69 (1H, 2 x d), 7.48 and 7.47 (1H, 2 x d), 7.23 (2H, t), 7.01 (1H, d), 6.93 (1H, t), 6.77 and 6.76 (1H, 2 x d), 6.632 and 6.628 (1H, 2 x d), 5.59 - 5.50 (1H, m), 3.82 © (3H, s), 2.90 - 2.78 (1H, m), 2.59 - 2.31 (6H, m), 2.11 and 2.04 (3H, 2 x 5), 2.14 - 2.03 (1H, m), 1.79 - 1.61 (4H, m), 0.78 (3H, d), 0.74 - 0.63 (2H, m), 0.60 - 0.49 (2H, m). (Yv A) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[5-fluoro-2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl] cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide Ve

H

0 ZN 9

H H

0

F

1 -[5-Fluoro-2-(phenylmethoxy)phenyl]-cyclopropanamine 0 ) diethyl ether ‏مل من محلول ؟ مولار في‎ ¥0,Y) ethylmagnesium bromide ‏تمت إضافة‎ و)لم٠٠‎ YY) tetraisopropyl orthotitanate ‏كتيار بطيء إلى خليط مقلب بأداة ميكانيكية من‎ - ‏وتبريده إلى‎ (Je 500١( diethyl ether ‏في‎ (p> VY) 2-(benzyloxy)-5-fluorobenzonitrile \o ‏لمدة 10 دقيقة ومن ثم تدفئته إلى درجة حرارة‎ 5 VA- ‏م. تم تقليب المحلول الناتج عند‎ VA

YAAY

— Yo. — الغرفة لمدة ساعة. تمت إضافة ‎V¥,Y'A) Boron trifluoride etherate‏ مل) وتم تقليب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎١ HCI‏ مولار )£00 ‎(de‏ وتم فصل الطبقة المائية. وتم استخلاص طبقة ‎diethyl ether‏ مرة أخرى في ‎١ HCI‏ مولار ‎٠٠١ XY)‏ مل). تم تبريد الطبقات المائية المجمعة في ‎ales‏ تلج وتحويله إلى قاعدة باستخدام محلول ‎NaOH‏ © مائي ‎١‏ مولار. وثم ترشيح الراسب الناتج خلال سيلايت وغسل الحشوة بشكل جيد بالماء ) ‎Yoo‏ مل) 5 ‎٠٠١ X £) dichloromethane‏ مل) ثم ‎MeOH [dichloromethane‏ ):9: نا مل). تم فصل نواتج الترشيح المجمعة وتم استخلاص الطبقة العضوية مرة أخرى في ‎٠٠١ XY) dichloromethane‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MgSO04)‏ وتبخيره ‏وتنقية المتبقي براتنج ‎SCX‏ (وتصفيته باستخدام ‎methanol‏ ومن ثم بواسطة ‎ammonia 7٠١‏ ‎Yt) ‏تم تبخير الأجزاء القاعدية للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ .) methanol ‏نكم في‎ ٠ ‏جم).‎ ‎1H NMR 5 (CDCI3) 7.49 - 7.44 (2H, m), 7.42 - 7.36 (2H, m), 7.36 - 7.29 (1H, m), 6.99 - ‎6.92 (1H, m), 6.88 - 6.82 (2H, m), 5.13 (2H, 5), 2.13 (2H, 5), 1.00 - 0.95 (2H, m), 0.86 - ‎0.82 (2H, m). ‎١‏ (ي): ‎3-[5-Bromo-3-[[1-[5-fluoro-2-(phenylmethoxy)phenyl]cyclopropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-4-methyl- benzoic acid methyl ester‏ تمت معالجة محلول من ‎1-[5-fluoro-2-(phenylmethoxy)phenyl]-cyclopropanamine‏ (منال ‎: ‏باستخدام‎ (Ja ٠٠١( dioxane ‏جم) في‎ 1١ 1/4

YAAY

— Yor -

‎3-(3,5-dibromo-2-oxo0-2H-pyrazin-1-yl)-4-methyl-benzoic acid, methyl ester‏ (مثال اب 4 جم) ‎(Ja VV) N-ethyldiisopropylamine s‏ في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب المحلول الناتج عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎A‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل المبرد باستخدام ‎HCL‏ ¥ مولار ‎Yo 0)‏ مل)؛ واستخلاصه باستخدام ‎XY) diethyl ether‏ 700 مل). تم تجفيف الطبقات © العضوية (048504 وترشيحها وتبخيرها للحصول على منتج خام. بعد السحق باستخدام ‎iso-‏

‎hexane‏ تم الحصول على مركب العنوان الفرعي (7,895 جم). ‎1H NMR 5 (DMSO0-d6) 7.98 - 7.91 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.56 - 7.24 (6H,‏ ‎m), 7.05 - 6.98 (3H, m), 3.85 (3H, 5), 3.58 - 3.55 (2H, m), 2.13 (3H, 5), 1.32 - 1.05 (4H,‏ ‎m).‏

‎© ٠ 3-[3-[[1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl- benzoic acid methyl ester ‏إلى:‎ ‎3-[5-bromo-3-[[1-[5-fluoro-2-(phenylmethoxy)phenyl]jcyclopropyl]amino]-2-oxo- ‎: 1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzoic acid, methyl ester \o ‏جم)‎ ©) ammonium formate ‏تمت إضافة‎ (Jo Y+ +) ethanol ‏في‎ (pa 7,8 «a¥VA ‏(مثال‎ ‏ساعة؛ وترشيحه خلال سيلايت‎ sad 2 Vo ‏جم). تم تسخين خليط التفاعل عند‎ ١( PA/C 7٠و‎ ‏مل). تم تبخير‎ ٠٠٠١( dichloromethane ‏ثم‎ (Je V+ +) ‏دافئ‎ ethanol ‏السيلايت ب‎ Jue ‏الل‎

ه١"‎ — ‏وغسلها بالماء؛‎ (do ٠٠١( dichloromethane ‏نواتج الترشيح المجمعة وتبخيرها ثم تخفيفها ب‎ ‏جم).‎ VY) ‏و تجفيفها (0/8504 وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 11.12 (1H, s), 8.43 (1H, 5), 7.96 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 6.98 - 6.91 (1H, m), 6.83 (2H, dd), 6.77 - 6.72 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.12 BH, 5), 1.28 - 1.24 (2H, m), 1.18 - 1.07 (2H, m). ° : (3)

N-cyclopropyl-3-[3-[[1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ‏لمدة‎ (THF ‏مولار في‎ ١ ‏مل من محلول‎ ©,A7) isopropylmagnesium = chloride ‏تمت إضافة‎ ‏مل) و‎ Y,+711) amine cyclopropyl ‏دقيقة إلى محلول من‎ Ye 0 ٠ 3-[3-[[1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4- methyl- benzoic acid nitrogen ‏عند درجة حرارة الغرفة في جو من‎ (Ja Yoo) THF ‏جم) في‎ ٠١١ zYVA ‏(مثال‎ ‏مولار وتم استخلاص‎ ١ HCl ‏ثم بحرص إضافة ماء‎ ٠ ‏ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة‎ ‏ونزع المذيب‎ (MgSO4) ‏وتجفيفها‎ (Je ٠٠١ XY) dichloromethane ‏الطبقة المائية باستخدام‎ © . ‏جم)‎ ١ ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي‎ 1H NMR 65 (DMSO-d6) 8.58 - 8.48 (1H, m), 8.41 - 8.35 (1H, m), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.28 - 7.21 (1H, m), 7.05 - 6.86 (2H, m), 6.83 - 6.72 (2H, m), 3.65 - 3.57

YAAY

— YoVv — (2H, m), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.80 - 1.72 (2H, m), 0.73 - 0.63 (2H, m), 0.58 - 0.49 (2H, m). ‏(ه):‎ ‎3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)-5-fluorophenyl]cyclopropylJamino}-2-oxo-1(2H)- ‎pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl-benzamide © : ‏تم تقليب‎

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl- benzamide ( Example 278d 1.22 g), 1-bromo-2-chloroethane 4,10) Cesium carbonate s (J Y,¢) 1-bromo-2-chloroethane 5 (aa ٠,77 aYVA ‏(مثال‎ ‏ساعة. تم تبخير‎ ١١ ‏لمدة‎ nitrogen ‏في جو من‎ 1 Av ‏عند‎ (Je ٠٠١( acetonitrile ‏جم) معاً في‎ ٠ ‏مل) واستخلاصه باستخدام‎ Yor) ele ‏خليط التفاعل المبرد حتى الجفاف؛ وتخفيفه باستخدام‎ ‏وترشيحها‎ (MgSO04) ‏مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ ٠٠١ XY) dichloromethane ‏للحصول على مركب‎ diethyl ether : iso-hexane ١ :١ ‏وتبخيرها. تم سحق المتبقي باستخدام‎ ‏جم).‎ VY) ‏العنوان الفرعي‎ 1H NMR 6 (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.33 - Yo 7.27 (2H, m), 7.08 - 6.95 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.29 (2H, t), 3.99 (2H, 1), 2.89 - 2.76 (1H, m), 2.06 (3H, s), 0.71 - 0.60 (2H, m), 0.57 - 0.48 (ZH, m).

YAAY

7 © — : ‏(و)‎ ‎N-Cyclopropy!-3-[3-[[1-[5-fluoro-2-[2- ‎(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl- benzamide : ‏تم تقليب‎ © 3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)-5-fluorophenyl]cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-N-cyclopropyl-4-methyl- benzamide ‏في‎ 1 ٠٠١ aie Las ‏مل)‎ ١( ‏في ماء‎ amine methyl 740 ‏جم) و‎ +,Y0 —aYVA ‏(مثال‎ ‏ساعة. بعد تنقية المحلول المبرد باستخدام‎ YE ‏مل) في أنبوب محكم القفل لمدة‎ A) dioxane ‏للحصول‎ ) ammonia / +,Y / acetonitrile ‏متحرك‎ sh - 6 ‏تحضيري (عمود‎ 1101© 0 ٠ ‏مجم).‎ ARI) ) ‏على مركب العنوان‎

MS: APCI(+ve) 492 (M+H)+. 1H NMR § (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.58 (1H, 5), 7.46 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.06 - 6.91 (2H, m), 6.88 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.03 (2H, t), 2.90 - 2.79 (3H, m), 2.34 (3H, 5), 2.06 (3H, s), 1.25 - 1.06 (4H, m), 0.70 - 0.62 (2H, m), 0.57 - Yo 0.50 (2H, m)

PYVA ‏بطريقة مشابهة للمثال‎ 780-7١74 ‏تم تحضير المثالين‎

— Yoo — (Yva ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[5-fluoro-2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy] ‎phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide

H

N

#7 oN J ‏ذا‎ ‎A ‏لبك‎ ‏ص يم‎ 00 ‏تحير‎ ‎F ‎MS: APCI(+ve) 522 M+H)+. © 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.05 - 6.93 (2H, m), 6.89 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.45 - 4.40 (1H, m), 4.03 (2H, 1), 3.46 (2H, q), 2.94 (2H, 0. 2.88 - 2.78 (1H, m), 2.67 (2H, 0. 2.06 (3H, s), 1.26 - 1.07 (4H, m), 0.71 - 0.62 (2H, m), 0.56 - 0.49 (2H, m). (YA: ) ‏مثال‎ Ye

N-Cyclopropyl-3-[3-[[1-[2-[2-(¢thylamino)ethoxy]-5-fluorophenyl]cyclopropyl jamino]- 2-0x0-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl- benzamide 3 , rod

SOTO

F

MS: APCI(+ve) 506 (M+H)+.

YAAY

1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.37 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.52 (1H, 5), 7.46 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 7.05 - 6.93 (2H, m), 6.88 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.03 (2H, 1), 2.92 (2H, t), 2.88 - 2.79 (1H, m), 2.61 (2H, ‏,لو‎ 2.06 (3H, s), 1.26 - 1.06 (4H, m), 0.99 (3H, 1), 0.70 - 0.63 (2H, m), 0.55 - 0.49 (2H, m) (YA ( ‏مثال‎ ©

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-{3-[(1-{5-fluoro-2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl} cyclopropyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl}-4-methylbenzamide

H

1 ‏ص‎ ‎A x 2

YY

F F

: 0

Methyl 3-[3-({1-[2-(benzyloxy)-5-fluorophenyl]cyclopropyl} amino)-5-bromo-2- Ye oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-fluoro-4-methylbenzoate : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ 1-(2-(benzyloxy)-5-fluorophenyl)cyclopropanamine ( Lavi Y) ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ (OY oY ‏(مثال‎ ‏ال‎

— YoV — 'H NMR § (DMSO-dg) 7.83 - 7.76 (2H, m), 7.66 - 7.63 (1H, m), 7.55 - 7.49 (2H, m), 7.41 - 7.28 (4H, m), 7.08 - 7.00 (3H, m), 5.20 (2H, s), 3.85 (3H, 5), 2.04 (3H, 5), 1.29 - 1.10 (4H, m). : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropyl] amino }-2- 2 oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ methyl 3-[3-({1-[2-(benzyloxy)-5-fluorophenyl]cyclopropyl} amino)-5-bromo-2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-fluoro-4-methylbenzoate (ZV) ‏و‎ (wV01) ‏باستخدام طرق مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ (YAY ‏(مثال‎ ٠ 1H NMR 5001150-00 8.58 (1H, s), 8.48 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.24 (1H, dd), 6.99 - 6.73 (4H, m), 2.90 - 2.77 (1H, m), 2.00 (3H, 5), 1.31 - 1.13 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.59 - 0.50 (2H, m). : ‏(ج)‎ ‎3-[3-({1-[2-(2-Chloroethoxy)-5-fluorophenyl]cyclopropyl ( amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- Yo yl]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ ‏الل‎

١ ©

N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(5 -fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino} -2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide . ‏د‎ oq ) ‏"ب باستخدام طريقة مشابهة لثلك الموصوفة في المثال‎ AY ‏(مثال‎ ‎1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.35 - 7.26 (2H, m), 7.10 - 6.94 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.32 - 4.24 (2H, m), 4.02 - 3.94 (2H, m), 9 2.88 - 2.78 (1H, m), 1.96 (3H, 5), 1.41 - 1.09 (4H, m), 0.76 - 0.46 (4H, m) : ‏(د)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-{3-[(1-{5-fluoro-2-[2-(methylamino)ethoxy] phenyl} cyclopropyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl}-4-methylbenzamide : ‏ثم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ ٠ 3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)-5-fluorophenyl]cyclopropyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- yl]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال (70949ه).‎ (# YA) ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 510.2 (M+H)+. 1H NMR 6 (DMSO0-d6) 8.47 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65 - 7.61 (2H, m), 7.30 (1H, dd), Yo 7.06 - 6.92 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.75 (1H, ‏,لل‎ 4.03 (2H, t), 2.91 - 2.77 (3H, m), 2.35 (3H, s), 1.97 (3H, d), 1.28 - 1.05 (4H, m), 0.73 - 0.64 (2H, m), 0.59 - 0.47 (2H, m). ‏ال‎

— 5ه مثال ) ‎(YAY‏ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(5-fluoro-2-{2- [(2-hydroxyethyl)amino]‏ ‎ethoxy} phenyl)cyclopropylJamino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide‏ ‎A‏ ‏ما ‎ovo‏ ‏م ‎A‏ ‎H |‏ ل ‎H‏ ‏2 0 ‎F‏ ‏8 تم تحضير مركب العنوان من : 3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)-5-fluorophenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- y1]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide (3) TY) ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال‎ amine ethanol 5 (z YAY ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 540 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, 5), 7.53 (1H, 5), 7.29 (1H, ٠١ dd), 7.06 - 6.92 (2H, m), 6.90 (1H, d), 6.76 (1H, d), 4.42 (1H, 0. 4.03 (2H, t), 3.46 (2H, ‏,لو‎ 2.94 (2H, 0. 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.67 (2H, t), 1.97 (3H, d), 1.28 - 1.04 (4H, m), 0.72 - 0.61 (2H, m), 0.58 - 0.45 (2H, m) (Y AY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[3-fluoro-2-(2-{[(2R)-2-hydroxypropylJamino} Yo ethoxy)phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide

YAAY

ال لا ‎N‏ ‎I OH‏ ‎ZN 0‏ 0 وح بكم ‎A‏ ‎he‏ 1 ‎RH ] H [‏ 0 ‎2-(Benzyloxy)-3-fluorobenzonitrile (1)‏ تمت إضافة ‎alcohol‏ بنزيلي )0,01 ‎(Je‏ قطرة قطرة لمدة ‎7١‏ دقيقة إلى معلق مقلب من ‎sodium hydride‏ (7,174 جم من مشتت ‎Zs‏ في زيت معدني) 5 ‎2,3-difluorobenzonitrile‏ ‏° ) إلا جم) في ‎(Ja ٠ ) THF‏ باستخدام حمام تلج خارجي للتبريد للمحافظة على بقاء ‎ia‏ ‏الحرارة حول ©7 م. وبعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ وإخماده بالماء ‎(Ja Yoo)‏ واستخلاصه في ‎(Je ١7١ X ¥) ethyl acetate‏ وتجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MgSO04)‏ وتبخيرها. تمت تنقية الزيت المتبقي (كروماتوجراف 2 وتصفيته باستخدام ‎ether 7X‏ في ‎hexane‏ للحصول على مركب العنوان الفورعي ‎Yo‏ كزيت ‎VY)‏ 9 جم) .

IH NMR § (CDCI3) 7.54 - 7.44 (2H, m), 7.40 - 7.26 (SH, m), 7.10 - 7.01 (1H, m), 5.33 (2H, s) ‎1-[2-(Benzyloxy)-3-fluorophenyl]cyclopropanamine ( <)‏ تمت إضافة محلول من ‎ethylmagnesium bromide‏ ¢ ¥ مولار في ‎(Je YAY) diethyl ether‏ ‎١٠‏ كتيار بطيء إلى خليط مقلب بأداة ميكانيكية من ‎٠6 9( tetraisopropyl orthotitanate‏ مل) و-2 ‎(benzyloxy)-3-fluorobenzonitrile‏ (مثال حم 7 جم) في ‎diethyl ether‏ (460 مل) وتبريده إلى ‎VAS‏ م. تم تقليب المحلول الناتج عند -4لاأم لمدة 10 دقيقة ومن ثم تدفئته إلى ‎YAAY

١١ - درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ساعة ونصف. تم وضع حمام ثلج حول خليط التفاعل وتمتث إضافة ‎(ds ٠ ١( boron trifluoride etherate‏ كتيار بطيء (تنبيه؛ تفاعل طارد للحرارة) وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم تبريد الخليط ‎salad) (= plea)‏ باستخدام ‎HCL‏ مائي ‎١‏ مولار مل تضاف بالتنقيط) ‎٠‏ تم فصل الطبقة ‎All)‏ واستخلاص طبقة ‎diethyl ether‏ أيضاً في ‎١ HCl ©‏ مولار ‎ethyl acetate) (Jo ٠٠١ XY)‏ تضاف ل ‎diethyl ether‏ للمساعدة في الذوبان) . تم تبريد الطبقة ‎ASL‏ في حمام ثلج وتحويلها إلى وسط قاعدي مع التقليب باستخدام محلول ‎NaOH‏ مائي ‎٠١‏ مولار. تم ترشيح الراسب الناتج خلال سيلايت؛ وغسل الحشوة بالماء ‎(Ja ٠0(‏ ثم ‎(Ja ٠٠١ X £) DCM‏ ثم ‎Yoo ٠١ :0( DCM/MeOH‏ مل). تم فصل نواتج الترشيح المجمعة وتم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام ‎You XY) DCM‏ مل). تم ‎٠‏ | تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MgSO4)‏ وتبخيرها؛ وتمت تنقية المتبقي على راتنج ‎SCX‏ ‏)© جم) وتصفيتها باستخدام ‎methanol (DCM‏ (يستبعد) وكسحه باستخدام + ‎ammonia /Y‏ في ‎methanol‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي كزيت (4 7,5 جم). ‎1H NMR 5 (CDCI3) 7.54 - 7.50 (1H, m), 7.43 - 7.31 (2H, m), 7.06 - 6.89 (SH, m), 5.22‏ ‎(2H, s), 0.96 - 0.93 (2H, m), 0.84 - 0.80 (2H, m).‏

He) ٠

Methyl 3-[3-({1-[2-(benzyloxy)-3-fluorophenyl]cyclopropyl }amino)-5-bromo-2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoate : ‏من‎ (YoY ( ‏تم تحضيره باستخدام طريقة مشابهة للمثال‎ ‏تل‎ methyl 3-(3,5-dibromo-2- ‏ار‎ 1 -(2-(benzyloxy)-3-fluorophenyl)cyclopropanamine oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-methylbenzoate .)ز٠07( ‏(مثال‎ ‎1H NMR 5 (DMSO0-d6) 7.94 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, 5), 7.58 - 7.51 (3H, m), 7.44 - 7.32 (5H, m), 7.23 - 7.16 (1H, m), 7.11 - 7.03 (1H, m), 5.19 (2H, 5), 3.83 (3H, 5), © 2.11 (3H, s), 1.26 - 1.14 (4H, m) : ‏(د)‎ ‎Methyl 3-[3-{[1-(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino} -2-oxopyrazin-1(2H)- yl]-4-methylbenzoate : ‏تم تحضيره باستخدام طريقة مشابهة للمثال ( 7 ي) من‎ Ye (z YAY Ji) (2H)-yl]-4-methylbenzoate 1H NMR 6 (DMSO0-d6)) 8.63 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.09 - 7.02 (1H, m), 6.90 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.79 - 6.74 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.13 (3H, s), 1.32 - 1.26 (2H, m), 1.12 - 1.09 (2H, m) : ‏(ه)‎ ٠

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropylJamino} -2-oxo0pyrazin- 1(2H)-yl]-4-methylbenzamide ‏الغلا‎

: ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ methyl 3-[3-{[1-(3 -fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1 (2H)- yl]-4-methylbenzoate . (&Y oY ) ‏د باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال‎ AY ‏(مثال‎ ‎1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.75 (1H, s), 8.39 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.47 (IH, ° d), 7.28 (1H, d), 7.10 - 7.03 (1H, m), 6.92 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.80 - 6.74 (1H, m), 2.88 - 2.79 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.32 - 1.09 (4H, m), 0.72 - 0.65 (2H, m), 0.58 - 0.50 (2H, m) + (9) 3-[3-({1-[2-(2-Chloroethoxy)-3-fluorophenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- ٠١ yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎

N-cyclopropyl-3-[3-{[1-(3-fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropyl] amino }-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]-4-methylbenzamide . ‏"د‎ oq ) ‏ه) باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال‎ YAY ‏(مثال‎ \o 1H NMR § (DMSO0-d6) 8.41 - 8.36 (1H, m), 7.88 - 7.82 (1H, m), 7.71 - 7.67 (1H, m), 7.51 - 7.38 (2H, m), 7.24 - 6.99 (2H, m), 6.87 - 6.82 (1H, m), 6.74 - 6.70 (1H, m), 4.40 -

YAAY

٠16 — 4.32 (2H, m), 4.07 - 4.00 (2H, m), 2.89 - 2.78 (1H, m), 2.07 (3H, 5), 1.29 - 1.16 (41, m), 0.71 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m) ‏(ز):‎ ‎N-cyclopropyl-3-[3-{[1-(3 -fluoro-2-hydroxyphenyl)cyclopropyljamino}-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]-4-methylbenzamide © : ‏تم تقليب‎

A) dioxane ‏م في‎ ٠٠١ ‏عند‎ lea ‏جم)‎ +») £Y) 2-aminoethanol ‏جم) و‎ ٠ ,( ‏(مثال 8"ز)‎ ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏مل) في أنبوب محكم القفل لمدة ؛ 7 ساعة. بعد التنقية باستخدام‎ ‏تم الحصول على مركب العنوان‎ (MeCN / ammonia 7 +,Y ‏محلول فصل تتابعي‎ Xterra ٠ ‏جم)‎ LI q 4 ) ١ ٠

MS: APCI(+ve) 536 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.38 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.49 - 7.35 (2H, m), 7.14 (1H, t), 7.07 - 6.94 (1H, m), 6.89 - 6.83 (1H, m), 6.73 - 6.67 (1H, m), 4.49 - 4.42 (1H, m), 4.19 - 4.03 (2H, m), 3.80 - 3.66 (1H, m), 3.33 (2H, s), 2.95 (2H, 5), 2.88 - 2.78 (1H, m), 2.58 - 2.54 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.32 - 1.08 (2H, m), 1.07 - 0.99 (2H, m), Vo 0.89 - 0.78 (2H, m), 0.70 - 0.64 (2H, m), 0.58 - 0.48 (2H, m). ‏باستخدام طرقة مشابهة لتلك الموصوفة في‎ (VY ‏(جدول‎ (YAV-YAL) ‏تم تحضير الأمثلة التالية‎ :)" AY) ‏المثال‎ ‎YAAY

)784( ‏مثال‎ ‎3-[3-({1-[2-(2-Aminoethoxy)-3-fluorophenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- y1]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide

(YAS) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(3-fluoro-2-{2-[(2- 8 hydroxyethyl)amino]ethoxy} phenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyraz in-1(2H)-yl1]-4- methylbenzamide

(YAR) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-{3-[(1-{2-[2-(ethylamino)ethoxy]-3 -fluorophenyl} cyclopropyl)amino]- 2-oxopyrazin-1(2H)-yl}-4-methylbenzamide Yo

(YAY) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-{3-[(1-{3-fluoro-2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl } cyclopropyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl}-4-methylbenzamide

الل

(VY) ‏جدول‎ ‎rr ‏يم‎ N

H H

0

MS

1H NMR. § (DMSO-d6) [M+H]+ ‏مثال‎ ‎m/z ‎H ‎ ‎8.54 - 8.30 (2H, m), 7.84 (1H, d), 7.69 478 Ny | TA (1H, 5), 7.45 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.12 (1H, 1), 6.99 (1H, q), 6.85 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.07 - 3.99 (2H, m), 2.96 (2H, £), 2.88 - 2.77 (1H, m), 2.06 (3H, s), 1.27 - 1.06 (4H, m), 0.73 - 0.46 (4H, m) 0 8.38 (2H, 5), 7.88 - 7.81 (1H, m), 7.71 - 522 ‏رمحالاب‎ | TAC 7.67 (1H, m), 7.50 - 7.37 (2H, m), 7.20 - 7.08 (1H, m), 7.05 - 6.96 (1H, m), 6.86 (1H, 1), 6.70 (1H, 1), 4.49 - 4.41 (1H, m), 4.16 - 4.06 (2H, m), 3.55 - 3.45 (2H, m), 3.00 - 2.90 (2H, m), 2.88

YAAY

- 2.79 (1H, m), 2.76 - 2.65 (2H, m), 2.06 (3H, d), 1.29 - 1.04 (4H, m), 0.75 - 0.59 (2H, m), 0.58 - 0.50 (2H, m 0 8.45 - 8.34 (2H, m), 7.85 (1H, d), 7.69 506 ‏الاب‎ | 75 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.39 (1H, d), 3 (1H, 1), 7.06 - 6.95 (1H, m), 6.84 (1H, d), 6.69 (1H, d), 4.17 - 4.02 (2H, m), 2.97 - 2.88 (2H, m), 2.86 - 2.81 (1H, m), 2.73 - 2.58 (2H, m), 2.06 (3H, 5), 1.28 - 1.10 (4H, m), 1.09 - 0.99 (3H, m), 0.74 - 0.61 (2H, m), 0.56 - 0.48 (2H, m) 1 8.45 (1H, s), 8.37 (1H, d), 7.84 (1H, d), 492 Vive | TAY 7.68 (1H, 5), 7.46 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.12 (1H, 1), 7.04 - 6.93 (1H, m), 6.85 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.18 - 4.02 (2H, m), 2.95 - 2.78 (2H, m), 2.38 (3H, 5), 2.06 (3H, 5), 1.26 - 1.07 (4H, m), 0.70 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m

YAAY

‎١8 -‏ مثال ‎(YAN)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-ethyl-3-{3-[(1-methyl-1-{2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl}ethyl)‏ ‎amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide‏ ‎H‏ ‎ZN 4‏ 0 ‎N oR‏ ‎COCO‏ ‏ا 0 ‎Methyl! 3-[(cyanomethyl)amino]-4-ethylbenzoate 0 ©‏ إلى محلول مقلب من ‎methyl 3-amino-4-ethylbenzoate‏ )+ ).1 >( في ‎©1,V) THF‏ مل) عند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة قاعدة ‎(Je ١١,84( Hunig‏ وتبع ذلك إضافة ‎bromo‏ و ‎(Je 4 ) acetonitrile‏ تم تسخين الخليط عند الإرجاع لمدة ‎٠6‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه في تركيزها للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎٠١‏ كزيت ) ‎[PEN Vv,‏ . وسط مفرغ. تمت إضافة ‎HCl‏ مائي ‎DCM ¢ ١‏ تم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها ‎(MgS04)‏ و ‎1H NMR 5 (DMSO0-d6) 7.35 (d, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.97 (t, 1H), 4.34 (d, 2H),‏ ‎(d, 2H), 3.32 (d, 3H), 1.15 (t, 3H)‏ 3.84 ‎Methyl 3-(3,5-dibromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-ethylbenzoate : (<2)‏ ‎yo‏ تم تحضير مركب العنوان ‎Al‏ =— من ‎methyl 3-[(cyanomethyl)amino]-4-ethylbenzoate‏ (مثال ‎(TYAA‏ باستخدام نفس الطريقة كما في المثال ‎(OVO)‏ ‎YAAY‏

— yaa - 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.14 (d, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.04 - 8.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.11 (t, 3H) Other resonances obscured under solvent peak (2.4 ppm) : ‏(ج)‎ ‎Methyl 3-[3-({1-[2-(benzyloxy)phenyl]-1 -methylethyl }amino)-5-bromo-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]-4-ethylbenzoate © : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ ‏(مثال 4 اب) و‎ 3-(3,5-dibromo-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl)-4-ethylbenzoate ‏باستخدام‎ (2) 4A Jie) o ¢ oa dimethyl-2-(phenylmethoxy)- benzenemethanamine (zY oY) ‏نفس الطريقة كما في المثال‎

MS: APCI(+ve) 576 M+H)+. ٠ : ‏(د)‎ ‎d) 3-[3-({1-[2-(Benzyloxy)phenyl]-1-methylethyl}amino)-5 -bromo-2-oxopyrazin-1(2H)- yl]-N-cyclopropyl-4-ethylbenzamide : ‏ثم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ methyl 3-[3-({1-[2-(benzyloxy)phenyl]-1-methylethyl }amino)-5 -bromo-2-oxopyrazin- Vo 1(2H)-yl]-4-ethylbenzoate

YAAYX

—YV. — . (&Y oY ) ‏ج باستخد ام نفس الطريقة كما في المثال‎ YAA ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 601 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.42 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 9H), 7.10 (t, 2H), 6.96 (t, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.39 (q, 2H), 1.84 (d, 6H), 1.06 (t, 3H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H) © ‏(ه):‎ ‎N-Cyclopropyl-4-ethyl-3-[3-{[1-(2-hydroxyphenyl)-1 -methylethyl]amino}-2- oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ 3-[3-({1-[2-(benzyloxy)phenyl]-1-methylethyl }amino)-5 -bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]- ٠١

N-cyclopropyl-4-ethylbenzamide ‏باستخدام نفس الطريقة كما في المثال ( 07 ي).‎ (a ‏(مثال م‎

MS: APCI(+ve) 433 (M+H)+. : ‏(و)‎ ‎3-[3-({1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- Ve cyclopropyl-4-ethylbenzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎

YAAY

ال١‎ —

N-cyclopropyl-4-ethyl-3-[3-{[1 -(2-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino} -2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]benzamide (YoY ) ‏ه) باستخدام نفس الطريقة كما في المثال‎ YAA ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 495 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.43 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (dd, ° 1H), 7.21 (t, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 3H), 6.65 (q, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.06 (t, 3H), 0.70 - 0.67 (m, 2H), 0.57 - 0.54 (m, 2H) : ‏(ز)‎ ‎N-Cyclopropyl-4-ethyl-3-{3-[(1-methyl-1-{2- [2-(methylamino)ethoxy] Yo phenyl} ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ 3-[3-({1-[2-(2-chlorocthoxy)phenyl]-1-methylethyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- cyclopropyl-4-ethylbenzamide ‏؟ل).‎ ٠07 ( ‏و باستخدام نفس الطريقة كما في المثال‎ AA ‏(مثال‎ Yo

MS: APCI(+ve) 490.4 (M+H)+. 1H NMR 5 (DMSO0-d6) 8.43 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.67 - 6.62 (m, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.06 (t, 3H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.55 - 0.53 (m, 2H). Ye. ‏تل‎

- 7لا تم تحضير الأمثلة التالية ‎(YAS)‏ إلى ‎(YAY)‏ (جدول ‎(VF‏ باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في مثال ‎(TAA)‏ من : ‎3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N-‏ ‎cyclopropyl-4-ethylbenzamide (Example 2881 and suitable amine‏ ‎amine 5 )ر١‎ AA Jus) ©‏ مناسب. مثال ( 3( ‎N-Cyclopropyl-4-ethyl-3-[3-({1-[2-(2-{[(2 S)-2-hydroxypropyl]amino}ethoxy)phenyl]-1-‏ ‎methylethyl}amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-ylJbenzamide‏ ‏مثال ‎(Ya+)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-ethyl-3-{3-[(1-{2- [2-(ethylamino)ethoxy]phenyl}-1- Ye‏ ‎methylethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide‏ ‎(Yay) Joe‏ ‎N-Cyclopropyl-4-ethyl-3-[3-{[1-(2-{2- [(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy} phenyl)-1-‏ ‎methylethylJamino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏ ‎(Yay) Ji.

Yo‏ ‎1-[2-(2-Aminoethoxy)phenyl]-1-methylethyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N-‏ {(-3[-3 ‎cyclopropyl-4-ethylbenzamide‏ ‎YAAY‏

—YVY - () ¥) ‏جدول‎ ‎7 R

ZN 0

AT 4 !

N N

H 5 H

MS

1H NMR. § (DMSO-d6) [M+H]+ ‏مثال‎ ‎m/z ‎YA4 ‎8.44 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (s, 534 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 3H), HOH ‏لف‎ ‎6.65 (d, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 4H), 2.45 (d, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.06 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.69 (d, 2H), 0.56 (s, 2H) 8.43 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.70 (d, 504 va. 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.65 (q, H ‏لاب‎ ‎2H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 2.91 - 2.82 m, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.45 -

YAAY

2.35 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 )5, 3H), 1.06 ‏با)‎ 3H), 0.90 (t, 3H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.54 (m, 2H) 8.43 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.70 (d, 520.4 v4) 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.64 (q, H 2H), 4.38 (t, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), Non 3.39 (q, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 4 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.06 (t, 3H), 0.70 - 0.67 (m, 2H), 0.56 - 0.54 (m, 2H 8.44 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.69 (d, 476 5 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 9 (t, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.67 - ‏ا‎ NH, 6.62 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 3H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.06 (t, 3H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.57 - 0.54 (m, 2H)

YAAY

ا — فلا _ تم تحضير الأمثلة التالية ‎(YAY)‏ إلى ‎(TAA)‏ (جدول ‎(VE‏ باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في مثال ‎)77١(‏ باستخدام : ‎3-(3-(1-(2-(2-chloroethoxy)phenyl) cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‏© (مثال ‎amine s (—V TY‏ مناسب. مثال 3 ‎Ya‏ ( ‎N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-(2-{[(IR)-1- (hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino}‏ ‎ethoxy)phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-4-methylbenzamide‏ مثال ‎(Ya¢)‏ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-(2-{[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethyl]amino} ethoxy) ٠١‏ ‎phenyl]cyclopropyl}amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-4-methylbenzamide‏ مثال ‎(Yao)‏ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{2-[(1,1 -dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)amino]ethoxy}‏ ‎phenyl) cyclopropyl]Jamino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide‏ ‎(Ya) Ja.

Ve‏ ‎N-Cyclopropyl-3-{3-[(1-{2-[2-(5,6-dihydroimidazo[1,2-a] pyrazin-7(8H)-‏ ‎yDethoxy]phenyl}cyclopropyl)amino]-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl}-4-methylbenzamide‏ مثال ) اق ( ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-{3-[(1-{2-[2-(1-methyl-1,4,6, 7-tetrahydro-5H-imidazo[4,5-‏ ‎¢]pyridin-5-yl)ethoxy]phenyl}cyclopropyl)amino] -2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide Ye.‏ ‎YAAY‏ i (¥ AA) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-{2-oxo-3-[(1-{2- [2-(propylamino)ethoxy]phenyl} cyclopropyl)amino]pyrazin-1(2H)-yl} benzamide

J

0 22 0

A ‏ل"‎ ‎N N

H H

0 o

MS

1H NMR. 6 (DMSO-d6) [M+H]+ R ‏مثال‎ ‎m/z 8.02 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, 546 0 OH Yay 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.14 ‏اب‎ ‎(d, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.52 - 1.26 (m, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 6H), 0.97 (d, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H). 8.37 - 8.32 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 534 H ‏و‎ ‎1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.54 7.42 ‏لاب‎ oH (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 1 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), OH 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 5H), 1.25 - 1.13 (m, 4H), 1.12 - 0.99 (m, 2H), 0.70 - 0.62 m, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H).

YAAY

7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 578 0 Yao 1H), 7.44 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.92 ‏لاب‎ ‎(d, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.60 - hE 6.55 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), £0 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (q, 2H), 0 3.16 - 2.97 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.11 (d, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.10 - 0.96 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.63 - 0.55 (m, 2H). 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (d; 566 0 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28 Co 5 (s, 1H), 7.21 (td, 1H), 7.00 (d, 1H), > N 6.99 (d, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.79 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.01 (d, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.25 - 1.03 (m, 4H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 2H 8.35 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.68 (d, 580 / Yay 1H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25 N (s, 1H), 7.20 (dt, 1H), 7.00 (d, 1H), CI 2 6.86 (dt, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.70 (d, 3 N 1H), 4.19 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.56 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.27 - 1.03 (m, 4H), 0.69 - 0.63 (m, 2H), 0.55 - 0.49 (m, 2H). 07.81 (d, 1H), 7.61 (5, 1H), 7.53 (d, 502 1 Yan 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.92 NA (d, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.61 )6 2H), 2.10 (s, 3H), 1.66 - 1.32 (m, 3H), 1.31 - 1.05 (m, SH), 0.86 (t, 4H), 0.78 - 0.71 m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H).

YAAY

— YVA — (Y44) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-({(2R)-2-hydroxy-3- [(2-hydroxyethyl)amino]propyl} oxy)phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-4-methylbenzamide

HO, ~~_-OH v ‏يم‎ ‎© H

AS ‏الله‎ ‏حا ل‎ NA 9 1 ‏بر‎ 0 H : () °

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-{3-[(1-{2- [(2R)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl} cyclopropyl) amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide : ‏مجم إلى‎ ¥1,0) cesium fluoride 5 ‏مجم)‎ Y 17) potassium carbonate ‏تمت إضافة‎

N-cyclopropyl-3-(3-(1 -(2-hydroxyphenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl)-4- methylbenzamide Ve : ‏إضافة‎ aad ‏وتقليب الخليط لمدة ساعة.‎ (Je 4 ) DMF ‏مجم) في‎ 50٠ ‏ادء‎ ١7 ‏(مثال‎ ‏مجم) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟‎ 7٠١١( (R)-oxiran-2-ylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate ‏أيام. تم استخدام خليط التفاعل بدون عزل/ تنقية.‎

MS: ‏طم‎ 01) 473 (M+H)+. ‏(ب):‎ ve

N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-({(2R)-2-hydroxy-3 -[(2-hydroxyethyl)amino]propyl} oxy)phenyl] cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide : ‏إلى‎ (Je ١( amine ethanol ‏تمت إضافة‎

YAAY

— TV -

N-cyclopropyl-4-methyl-3-{3-[(1-{ 2-[(2R)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl} cyclopropyl) amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide ‏طوال الليل. تم‎ oon ‏مل). تم تسخين خليط التفاعل عند‎ ©( DMF ‏جم) في‎ VA) 754 ‏(مثال‎ ‏المجمعة (504ع01)؛‎ gan all ‏ثم تجفيف الطبقات‎ DCM ‏تقسيم خليط التفاعل بين ماء‎ ‏والتصفية بكميات‎ Xbridge ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏وترشيحها وتبخيرها . بعد التنقية باستخدام‎ © ‏تم الحصول على منتج‎ (45 ammonia ‏حجم)‎ Jans) 7 0.7 ‏في‎ acetonitrile ‏متدرجة من‎ . diethyl ether ‏جم) بعد نزع المذيب والسحق باستخدام‎ 0.٠7( ‏العنوان‎ ‎1H NMR 5 (CD30D) 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.21 -7.14 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 3H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.11 - 2.07 (m, Yo 3H), 1.28 - 1.07 (m, 4H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H).

MS: APCI(+ve) 534 (M+H)+. 0 ‏مثال ) م‎

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3 -(ethylamino)-2-hydroxypropyl] oxy} phenyl)cyclopropylJamino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide Yo 0 = ‏م"‎ 0

A i

N N =

H o H ‏را‎ ‎: ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ( 4 ب) من‎ ‏تل‎

ايم ‎(R)-N-cyclopropyl-4-methyl-3-(3-(1 -(2-(oxiran-2-ylmethoxy)phenyl)cyclopropylamino)-‏ ‎2-oxopyrazin-1(2H)-yl)benzamide‏ ‏(مثال ‎.amine ethyl 5 (1Y44‏ ‎MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.‏ ‎1H NMR § (CD30D) 7.80 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 - °‏ ‎(m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 3H), 6.55 (d, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.94 -‏ 7.14 ‎(m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 4H),‏ 2.87 ‎(m, 4H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H).‏ 1.04 - 1.14 مثال ) 1 ¥( ‎N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hydroxy-3 -(methylamino)propyljoxy} ٠١‏ ‎phenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide‏ ‎HO 7 N >‏ سح ؟ 7< 4 1 ‎I‏ ‏00 ‎OY o A‏ تم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ) 4 ب) من : ‎(R)-N-cyclopropyl-4-methyl-3-(3-(1-(2-(oxiran-2 -ylmethoxy)phenyl)cyclopropylamino)-‏ ‎2-oxopyrazin-1(2H)-yl)benzamide Vo‏ (مثال 19 ‎(IY‏ و ‎.amine ethyl‏ ‎YAAY‏

م8١‎ -

MS: APCI(+ve) 504 (M+H)+. 1H NMR § (CD30D) 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.40 (d, 3H), 2.1 0(s,3H), 1.28 - 1.13 (m, 4H), 1.14 - 1.09 (m, 1H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H). © (YY ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-({(28)-2-hydroxy-3- [(2-hydroxyethyl)amino] propyl} oxy)phenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide

HO 7 N ~._-OH 0 27 ‏يم‎ 0

AN 12

N = N

H _ o H : (" ٠١

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-{3-[(1-{2-[(2S)-oxiran-2-ylmethoxy] phenyl} cyclopropyl) amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide (1743) ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال‎ ‏من ؛‎ -cyclopropyl-3-(3-(1 -(2-hydroxyphenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl)-4- Yo methylbenzamide

YAAY

— YAY - .(S)-oxiran-2-ylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate ‏و‎ (2) TV) ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 473 (M+H)+. : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-({1-[2-({(28)-2-hydroxy-3- [(2-hydroxyethyl)amino]propyl} oxy)phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-4-methylbenzamide 5 : ‏تم تحضير مركب العنو ان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ( 4 ب) من‎

N-cyclopropyl-4-methyl-3-{3-[(1-{2-[(2 S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl} cyclopropyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide

Ivey ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 534 (M+H)+. Ve 1H NMR 5 (CD30D) 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.27 - 1.07 (m, 4H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H). (v ٠ ¥) Jie ٠

N-cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3 -(ethylamino)-2-hydroxypropyl]oxy} phenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide

YAAY

— YAY - 0 “ZN 0

AN 0

N N

H o H : ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ) 49 ¥<( من‎

N-cyclopropyl-3-[3-({1-[2-({(28)-2-hydroxy-3- [(2-hydroxyethyl)amino]propyl} oxy) phenyl]cyclopropyl}amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-4-methylbenzamide (vey ‏(مثال‎ ©

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-{3-[(1-{2- [(2S)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl} cyclopropyl) amino] -2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide

MS: APClI(+ve) 518 M+H)+. 1H NMR 5 (CD30D) 7.80 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - Ve 3.97 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.28 - 1.19 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.08 (td, 3H), 0.78 - 0.72 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H). (v « € ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-2-hydroxy-3 -(methylamino)propyl]oxy} phenyl) Yo cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide

YAAY

١6 -

H

AS)

N ON 5

H o H ZZ : ‏ثم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ) 49 “ب من‎

N-cyclopropyl-3-[3-({1-[2-({(2S)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxyethyl)amino]propyl} oxy) phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide (vey ‏(مثال‎ 0

MS: APCI(+ve) 504 (M+H)+. 1H NMR § (CD30D) 7.80 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 3H), 6.56 (d, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.40 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.29 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H). Vo 0 «0 ) ‏مثال‎ ‎3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-Amino-3-hydroxypropylJoxy} phenyl)-1-methylethyl J]amino}-2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide

HO

H,N 7 0 27- 0

OA 0 1

LT

YAAY

— وم )( : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-{[1-methyl-1-(2-{[(4S)-2-0x0-1,3 -oxazolidin-4-‏ ‎ylJmethoxy} phenyl)ethyl]amino } -2-oxopyrazin-1(2H)-yl] benzamide‏ تمت معالجة محلول من : ‎N-cyclopropyl-3-(3 -(2-(2-hydroxyphenyl)propan-2-ylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4- 5‏ ‎methylbenzamide‏ ‏(مثال 4 0+ ‎(pa‏ في ‎(Je V+) acetonitrile‏ باستخدام ‎potassium carbonate‏ )£40,+ جم) و ‎TYE ) (S)-(2-ox0oxazolidin-4-yl)methy! 4-methylbenzenesulfonate‏ 2 جم) في جو من ‎nitrogen V+‏ تم تقليب الخليط الناتج عند 80 م لمدة ‎V1‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء واستخلاصه باستخدام ‎.DCM‏ ثم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ) 1 جم) . ‎MS: APCI(+ve) 518 0411+‏ (ب) : ‎3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-Amino-3-hydroxypropyl]Joxy} phenyl)-1-methylethyl Jamino } -2- \o‏ ‎oxopyrazin-1(2H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‏تمت معالجة محلول من : ‎YAAY‏

5م78

N-cyclopropyl-4-methyl-3-[3-{[1-methyl-1-(2-{[(4S)-2-0x0-1,3 -oxazolidin-4- yl]methoxy}phenyl)ethyl]Jamino} -2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]benzamide potassium hydroxide ‏باستخدام‎ (Ja ٠ ) MeOH (Ja ٠١( ‏في ماء‎ (p> 1) (iv vo ‏(مثال‎ ‏ساعة. تم تخفيف‎ ٠7 ‏مم لمدة‎ ov ‏تم تقليب الخليط الناتج عند‎ nitrogen ‏جم) في جو من‎ 1 9 ‏تم تجفيف الطور‎ (Je YOu) ethyl acetate ‏واستخلاصه‎ (Jo Yoo) ‏خليط التفاعل بالماء‎ ©

Phenomenex ( ‏تحضيري‎ HPLC ‏وترشيحه وتبخيره. بعد التنقية ب‎ «(MgSO4) ‏العضوي‎ ‏في 70.7 (حجم] حجم)‎ acetonitrile ‏باستخدام كمية متدرجة من‎ Lindh ‏وتصفيته‎ «Gemini ‎ammonia‏ _مائية) تم الحصو ل على مركب العنوان كمادة صلبة ‎0,٠00(‏ جم) ‎MS: APCI(+ve) 520 (M+H)".‏ ‎'H NMR § (DMSO-dg) 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.3 1 Ye‏ ‎(d, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 4.00‏ ‎(m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.77‏ 3.92- ‎(s, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H).‏ ‎(Yen ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-(dimethylamino)-3 -hydroxypropyl]oxy}phenyl)-1- \o methylethyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide ( HO

N (

Al 0 ‏م‎ 0 ‏ميض‎ ‎H 0 H ‏ا‎

‎YAY —‏ — تمت معالجة محلول من : ‎3-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-amino-3-hydroxypropyl]oxy} phenyl)-1 -methylethyl]amino}-2-‏ ‎oxopyrazin-1(2H)-yl] -N-cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‎YO Yeo Ji)‏ ,+ جم) في ‎(Je V+) dichloroethane‏ باستخدام ‎formaldehyde 77١‏ مائي © ) 671 مل) في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠١‏ 1 لمدة ‎٠١‏ دقائق قبل إضافة ‎٠ (p> 7 77( sodium triacetoxyborohydride‏ تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة ‎١٠١‏ ‏ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء ‎١6(‏ مل) واستخلاصه باستخدام ‎YO) DCM‏ مل). تم تجفيف الطور العضوي (0/48504؛ وترشيحه وتبخيره. بعد التنقية ب ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎«Phenomenex Gemini‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام كمية متدرجة من ‎acetonitrile‏ في 7 ‎Ye‏ (حجم/ ‎ammonia (p=‏ مائية) ثم الحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ) 18« ‎PEN‏ ‎MS: APCI(+ve) 520 (M+H)+. 'H NMR § (DMSO-d) 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H). ‘oe ‎("٠ ‏مثال (ل7ا‎

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hydroxy-3 -(methylamino)propyi] oxy}phenyl) -1-methylethyl]Jamino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl] -4-methylbenzamide ‎YAAY

- 7/8/8 ‎°F ~‏ وبا ‎N‏ ‏د 0 ‎A ex‏ ‎H 0‏ ‎F‏ ‏)1( : ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-({1-methyl-1- [2-(2R)-(oxiran-2-ylmethoxy)‏ ‎phenyl] ethyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏ 2 ثم تحضيره من : ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-(2-hydroxyphenyl)-1 -methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-‏ ‎pyrazinyl]-4-methyl-benzamide‏ ‏(مثال ‎(YoY‏ و ‎(R)-oxiran-2-ylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate‏ باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال )1739( ‎MS: APCI(+ve) 493 (M+H)+. Ye‏ (ب) : ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(2R)-2-hydroxy-3 -(methylamino)propyl]oxy}‏ ‎phenyl)-1-methylethylJamino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide‏ ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ‎(©Y29)‏ من : ‎YAAY‏

- قم ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-({1-methyl-1- [2-(2R)-(oxiran-2-‏ ‎ylmethoxy)phenyl]ethyl}amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]benzamide‏ (مثال ‎(vey‏ ‎MS: APCI(+ve) 524 (M+H)+.‏ ‎'H NMR 5 (DMSO-d) 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.68 °‏ ‎(s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 2.23‏ ‎(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 0.64 (m, 4H).‏ مثال ‎٠ A)‏ ( ‎N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2R)-3 -(ethylamino)-2-hydroxypropyl]oxy} phenyl)-1-‏ ‎methylethyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl}-5 -fluoro-4-methylbenzamide ٠١‏ ‎H 3 ™‏ 2 ‎ND 0‏ ‎N N‏ ‎CL 0 H‏ ‎F‏ ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ) ف“ ّ( من : ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-({1-methyl-1- [2-(2R)-(oxiran-2-ylmethoxy)‏ ‎phenyl] ethyl} amino) -2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏ ‎٠‏ (مثال ‎(rev‏ ‎YAAY‏

— Yq. —

MS: APCI(+ve) 538 (M+H)+. 'H NMR 5 (DMSO-dg) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.63 (m, 4H) (v9 ) ‏مثال‎ ©

N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(25)-3 -(ethylamino)-2-hydroxypropyl]oxy} phenyl)-1- methylethyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-y1]-5 -fluoro-4-methylbenzamide

H 9 > ‏وب ال‎

AN NA

H 0 H

F

: (1)

N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-({1-methyl-1-[2-(2 S)-(oxiran-2-ylmethoxy) ٠ phenyl] ethyl}amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl[benzamide ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال (49؟أ)‎ : ‏من‎ ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[ 1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethylJamino]-2-oxo- 1(2H)- pyrazinyl]-4-methyl-benzamide Vo ‏الل‎

.(8)-oxiran-2-ylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate ‏و‎ (cs YoY ) ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 493 (M+H)+. : ‏(ب)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-[3-{[1-(2-{[(2S)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl]oxy} phenyl)-1- methylethyl]amino } -2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-fluoro-4-methylbenzamide 5 : ‏من‎ (Vee ) ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال‎

N-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-({1-methyl-1- [2-(2S)-(oxiran-2-ylmethoxy) phenyl] ethyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide ‏؟).‎ ٠5 ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 538 (M+H)+ ٠١ 'H NMR 5 (DMSO-dg) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 3H), 6.68 (q, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.97 - 0.92 (m, 3H), 0.70 (m, 2H), 0.55 (m, 2H). (FV) ‏مثال‎ Yo

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{[(25)-2-hydroxy-3- (methylamino)propyl]oxy } phenyl)-1-methylethyl]amino} -2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzamide

YAAY

١97 - ‏ل"‎ ‎: N aves ae

F

: ‏من‎ (v vo) ‏تم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال‎

N-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-({1-methyl-1-[2-(2S)-(oxiran-2- ylmethoxy)phenyl]ethyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl[benzamide ved ‏(مثال‎ 0

MS: APCI(+ve) 524 (M+H)+. 'H NMR & (DMSO-dg) 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.23 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 0.70 (m, 2H), 0.56 (m, 2H). Ve (*V)) ‏مثال‎ ‎3-[3-({1-[2-(2-Aminoethoxy)phenyl]-1-methylethyl } amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-N- cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide 1 NH,

ZN

‏و م‎ 0 1

N N

CL o H

F

YAAY

— yay — تم تحضير مركب العنوان باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في المثال ‎vod)‏ ه) من : ‎3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]- 1-methylethylJamino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide‏ (dvoy ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 480.2 (M+H)+. © 'H NMR 5 (DMSO-dg) 8.61 - 8.44 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 3H), 2.05 (5, 3H), 1.88 (s, 6H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 2H). (*VY) ‏مثال‎ ‎N-(2-{2-[1-({4-[5-(Cyclopropylcarbamoyl)-3-fluoro-2-methylphenyl]-3-ox0-3,4- Yo dihydropyrazin-2-yl}amino)-1-methylethyl]phenoxy} ethyl)glycine 0 َ ‏يرن لكأ‎ ‏ب‎ ‎20 ‎AN 1 2

N N

H 0 H

F

: ‏تمت معالجة محلول من‎

YAAYX

‎vat —‏ — ‎3-(3-(2-(2-(2-aminoethoxy)phenyl)propan-2-ylamino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl)-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال ‎(pa +, VV «TY‏ مذاب في ‎٠١( THF‏ مل) باستخدام ‎triethylamine‏ )£1 ,+ مل) ‎(So ,,. ١4 ) methyl bromoacetate‏ في جو من ©0107086. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Vo‏ مم © المدة 1 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 27 مائي ¥ مولار )¥ ‎methanol 5 (J—‏ ‎Y)‏ مل). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة وتحميضه باستخدام ‎acetic acid‏ ‎(Je 0+) ethyl acetate ‏واستخلاصه باستخدام‎ ‏مائية في‎ Z+,Y ammonia ‏باستخدام كميات متدرجة من 75-45 من‎ Phenomenex Gemini ‏كمحلول تصفية تتابعية) تم الحصول على مركب العنوان (0,07 جم).‎ acetonitrile Ve

MS: APCI(+ve) 538 (M+H)+. 'H NMR § (DMSO-d) 8.61 - 8.50 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 3H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.81 (s, 6H), 0.71 - 0.57 (m, 4H) yo )١١( ‏مثال‎ ‎N-(2-{2-[1-({4-[5-(Cyclopropylcarbamoyl)-3-fluoro-2-methylphenyl]-3-oxo-3,4- ‎dihydropyrazin-2-yl}amino)-1-methylethyl]phenoxy} ethyl)-beta-alanine ‏اغا‎

0 2 ‏ا"‎ 0

A S$

N N

H 0 H

F

‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-(3-(2-(2-(2-aminoethoxy)phenyl)propan-2-ylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-N- cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide ‏الإطاع”_باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في‎ bromopropanoate 5 (YY) ‏(مثال‎ © . (* VY ) ‏المثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 552.4 (M+H)+. 'H NMR § (DMSO-dg) 8.73 - 8.59 (m, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.86 (m, 3H), 6.70 - 6.58 (m, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.18 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.61 (m, 2H), ٠ 0.61 - 0.48 (m, 2H) (v ١ ) ‏مثال‎ ‎3-[3-({1-[2-(2-Aminoethoxy)phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- cyclopropyl-S-fluoro-4-methylbenzamide

YAAY

— rat - 1 NH, 0 27- ‏م‎ 0

A 1

N N

H 0 H

F

: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N- cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال ( 4 ه).‎ (aved ‏(مثال‎ ©

MS: APCI(+ve) 478.2 (M+H)+. 'H NMR § (DMSO-dg) 8.45 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.53 - 7.45 (2H, m), 7.19 (1H, t), 6.98 - 6.80 (4H, m), 6.76 - 6.72 (1H, m), 3.97 (2H, 0. 2.94 (2H, 1), 2.89 - 2.75 (1H, m), 1.96 (3H, s), 1.27 - 0.98 (4H, m), 0.72 - 0.64 (2H, m), 0.57 - 0.51 (2H, m) ‏أ(‎ ١١ ) ‏مثال‎ Vo

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino] ethoxy} phenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide

J

1

AL 0 oN 0

N N Ay

H CX o H

F

YAAY

تم تحضير مركب العنوان من : ‎3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide‏ . (— Yod ) ‏د باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال‎ oq ‏(مثال‎ ‎MS: APClI(+ve) 536.2 (M+H)+. © 'H NMR § (DMSO-d) 8.45 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.89 - 6.82 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.35 - 4.26 (1H, m), 4.08 (2H, 0. 3.55 - 3.45 (2H, m), 2.83 (2H, t), 2.54 (2H, 0. 2.31 (3H, 5), 1.96 (3H, 5), 1.21 - 1.02 (4H, m), 0.74 - 0.62 (2H, m), 0.57 - 0.48 (2H, m) (9 ( ‏مثال‎ Ve 3-Fluoro-N-methoxy-4-methyl-5-{3-[(1-methyl-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy] phenyl }ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide

H

I

0 “ZN 0 0 4 ‏وماس‎ N

H o H

F

: )(

Methyl 3-fluoro-5-[3-{[1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethylJamino}-2-oxopyrazin- Vo 1(2H)-yl1]-4-methylbenzoate

YAAY

— TAA - : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ 3-[5-Bromo-3-[[ 1-methyl-1-[2-(phenylmethoxy)phenyl]ethylJamino]-2-oxo-1(2H)- pyrazinyl]-5-fluoro-4-methyl-benzoic acid, methyl ester (YoY) ‏باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال‎ (2 YOY ‏(مثال‎ ‎'H NMR 5 (DMSO-dg) 9.55 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 - 6.94 ‏ب‎ ‎(m, 2H), 6.80 - 6.66 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 6H) : ‏(ب)‎ ‎Methyl 3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl ( amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- yl]-5-fluoro-4-methylbenzoate : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ ٠ methyl 3-fluoro-5-[3-{[1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]Jamino}-2-oxopyrazin-1(2H)- yl]-4-methylbenzoate (مثال 1 ‎(IVY‏ باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في المثال ‎(YOY)‏ ‎MS: APCI(+ve) 474 (M+H)+.‏ ‎٠‏ (ج): ‎3-[3-({1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl ( amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-‏ ‎fluoro-4-methylbenzoic acid‏ ‎: ‏إلى‎ (Je ©) ‏في ماء‎ (a> +, VV) lithium hydroxide monohydrate ‏تمت إضافة‎

YAAY

‎ras —‏ — ‎methyl 3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]- 1-methylethyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-‏ ‎yl]-5-fluoro-4-methylbenzoate‏ ‏(مثال ب) ‎[PEN VOY‏ في ‎(Ja ٠ ) THF‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة § ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء وتحميض المحلول بإبضافة ‎HCI‏ ¥ مولار ‎٠‏ وتم © استخلاص الناتج في ‎ethyl acetate‏ (مرتين) . تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MS04)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العتوان الفرعي كمادة صلبة ‎١(‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 460 (M+H)+.‏ (د) : ‎3-[3-({1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl ( amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-5- Ye‏ ‎fluoro-N-methoxy-4-methylbenzamide‏ ‏إلى : ‎3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl ( amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-‏ ‎fluoro-4-methylbenzoic acid‏ ‎Yo‏ (مثال ‎١ z¥ 5١‏ جم) في ‎DMF‏ 9 مل) تمت إضافة : ‎O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU)‏ ‎YAAY‏

فم ) تا جم) 5 ‎A) N,N-diisopropylethylamnie‏ ًا مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ ‏دقيقة؛ ثم إضافة ‎£V) O-methylhydroxylamine hydrochloride‏ ,+ جم). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم تخفيفه بالماء واستخلاصه ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي © (17, جم). ‎MS: APCI(+ve) 489 (M+H)+.‏ (ه): ‎3-Fluoro-N-methoxy-4-methyl-5-{3-[(1-methyl-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]‏ ‎phenyl }ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl } benzamide‏ ‎٠‏ تم تحضير مركب العنوان من : ‎3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl ( amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-‏ ‎fluoro-N-methoxy-4-methylbenzamide‏ ‎Jb)‏ 371( ولكن باستخدام ‎dioxane‏ كمذيب وزمن ‎Jeli‏ 0 دقائق. ‎MS: APCI(+ve) 484.2 (M+H)+.‏ ‎'H NMR 6 (DMSO0-dg) 7.60 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 3.96 ٠‏ ‎(s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (s, 6H).‏ الغلا

‎fy =‏ - مثال ‎(FV)‏ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-{3-[(1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl } cyclopropyl)amino]-‏ ‎2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide‏ ‎H‏ ‎I‏ ‎ZN 0‏ 0 ل 0 ‎N | =‏ يم 7 ‎H o H go‏ ‎oe‏ (): ‎Methyl 3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl}amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-‏ ‎yl]-4-methylbenzoate‏ ‏تمت معالجة محلول من : ‎methyl 3-(3-(1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-‏ ‎methylbenzoate Ye‏ ‎VY JU)‏ 80 ,+ جم) مذاب في ‎A) acetonitrile‏ مل) باستخدام ‎potassium carbonate‏ ‎Y,0A4)‏ جم) ‎(Je +,30Y) 1-bromo-2-chloroethane s‏ في جو من ‎.nitrogen‏ وتم تقليب المعلق الناتج عند ‎AY‏ م لمدة ‎٠١‏ ساعات. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتخفيفه باستخدام الماء ‎(Jo Yoo)‏ واستخلاصه باستخدام ‎5.DCM V0‏ تجفيف الطبقة العضوية (08504 وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي كرغوة ) ‎+,0Y‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 454 (M+H)+.‏ ‎YAAY‏

7و4 (ب) : ‎3-[3-({1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzoic acid‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي من : ‎methyl 3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl}amino)-2-oxopyrazin-1(2H)- 2‏ ‎yl]-4-methylbenzoate‏ ‏(مثال ‎(IF) Y‏ باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في مثال )7 ‎(z¥1‏ ‎MS: APCI(+ve) 440 (M+H)+.‏ ‎'H NMR § (DMSO-dg) 7.95 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (t,‏ ‎1H), 7.05 (d, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), Vo‏ ‎(s, 3H), 1.18 (t, 4H).‏ 1.99 (ج) : ‎3-[3-({1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N-‏ ‎methoxy-4-methylbenzamide‏ ‏5 تم تحضير مركب العنوان الفرعي من : ‎3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-‏ ‎methylbenzoic acid‏ ‎YAAY‏

ERT

. (av ١ ) ‏(مثال لا ب باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في مثال‎

MS: APCI(+ve) 469 (M+H)+. : ‏(د)‎ ‎N-Methoxy-4-methyl-3-{3-[(1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl} cyclopropyl)amino]- 2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide © : ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- methylbenzoic acid . (—a¥ ١ ) ‏(مثال لاا ال باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في مثال‎

MS: APCI(+ve) 464 (M+H)+ ٠١ 'H NMR 5 ‏و01150-0)‎ 7.76 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 3H), 7.19 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 - 6.85 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 0.85 (d, 2H), 1.07 (s, 2H). 0 ١ A) ‏مثال‎ ‎N-cyclopropyl-5-{3-[(1-{2-[2-(ethylamino)ethoxy|phenyl} cyclopropyl)amino]-2- \o oxopyrazin-1(2H)-yl}-2-fluoro-4-methylbenzamide

YAAY

N

AN 2

N N

H o H

F

5-Bromo-4-fluoro-2-methylaniline (1) ‏جم) في ماء‎ V,)€Y) ammonium chloride (pa 4,7( ‏تم تسخين خليط من مسحوق الحديد‎ ‏دقيقة. إلى ذلك الخليط الساخن تمت‎ Ve ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏عند الإرجاع في درجة حرارة‎ (Je YY) ‏ببطء ومن ثم تم تسخين خليط‎ (pa ©) 1-bromo-2-fluoro-4-methyl-5-nitrobenzene ‏إضافة‎ © ‏م طوال الليل. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة‎ ٠٠١ ‏التفاعل عند الإرجاع في درجة حرارة‎ ‏مل). تم‎ 00 XY) ethyl acetate ‏وترشيحه خلال حشوة سيلايت واستخلاصه باستخدام‎ odd all (MgSO4) ‏مل) وتجفيفه‎ V+ +) ‏مل) ومحلول ملحي‎ ٠٠١ XV) ‏المحلول العضوي بالماء‎ Ju ‏وتركيزه تحت ضغط مخفض للحصول على مركب العنوان الفرعي (99, جم) كمادة صلبة.‎ 'H NMR 5 (CDCls) 6.86 - 6.79 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.11 (s, 3H) ٠١ 2-(5-Bromo-4-fluoro-2-methylphenylamino)acetonitrile (=) d¥VA ‏(مثال‎ 5-bromo-4-fluoro-2-methylaniline ‏إلى‎ (Jo 1,)¢) Hunig ‏تمت إضافة قاعدة‎ acetonitrile ‏و‎ bromo ‏وتبع ذلك إضافة‎ 4d yall ‏عند درجة حرارة‎ (Ja 0+) THF ‏جم) في‎ 94 ‏مل). تم تسخين خليط التفاعل إلى الإرجاع طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى‎ V, £00) ‏ثم تعليق الطبقة العضوية‎ DCM ¢ ١ HCI ‏درجة حرارة الغرفة وتركيزه. تمت إضافة‎ Yo ‏جم).‎ HY) ‏وتركيزها للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة‎ (MgSO4) ‏وتجفيفها‎ ‎YAAY

— © يف١1‏ - ‎(d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.78 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).‏ 6.92 (يل000) § ‎'H NMR‏ ‎[(5-Bromo-4-fluoro-2-methylphenyl)amino]acetonitrile ©‏ إلى محلول من ‎2-(5-bromo-4-fluoro-2-methylphenylamino)acetonitrile‏ (مثال ١ب‏ ؟ جم) مذاب في ‎(Ja VY) ethyl acetate‏ تمت إضافة قاعدة ‎١ €,YV) Hunig‏ مل) ‎methanol‏ )¢ © مل) و0مم00012)2. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠0‏ م طوال الليل تحت جو من : ‎carbon monoxide‏ )© بار) . تم تبخير خليط التفاعل المبرد حتى الجفاف وتم تمرير المتبقي خلال حشوة سيلايت؛ وتصفيته باستخدام ‎hexane : ethyl acetate ١ :١‏ . تم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفر خّ للحصول على مركب العنوان الفردي كمادة صلبة ) 1م جم) . ‎'H NMR 5 (CDCl3) 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)‏ ‎Methyl 5-(3,5-dibromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-2-fluoro-4-methylbenzoate : (3) ٠‏ إلى محلول مقلب من ‎(Je ©,4Y) oxalyl bromide‏ في [{ ‎(Jo A)‏ عند صفرام في جو من ‎Cad nitrogen‏ إضافة محلول نقطة نقطة من : ‎[(5-bromo-4-fluoro-2-methylphenyl)amino Jacetonitrile‏ (مثال ماج ‎EV)‏ جم) في ‎(Je AA) DCM‏ سمح بتدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة قبل إضافة ‎¥YA) DMF ٠‏ ,+ مل). تم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل عند الإرجاع طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎cp Lia‏ وتمت إضافة ماء ‎(Jo ٠٠١(‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة (تنبيه)؛ ثم تم فصل الطبقة العضوية (+7 من نواتج استخلاص ‎DOM‏ الأخرى) وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ ثم ص به في حشوة ‎YAAY‏

— te — ‏تم نزع المذيبات في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان‎ DCM ‏سيليكا وتصفيتها ب‎ ‏الفرعي )47,£ جم).‎ ‏يرا‎ NMR § (DMSO-d) 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ‏(ه):‎ ‎Methyl 5-[3-({1-[2-(benzyloxy)phenyl]cyclopropyl}amino)-5-bromo-2-oxopyrazin- ° 1(2H)-yl]-2-fluoro-4-methylbenzoate ‏جم) في‎ V,+Y1) 1-(2-(benzyloxy)phenyl)cyclopropanamine ‏تمت معالجة محلول من‎ : ‏باستخدام‎ (Je V+) dioxane د١ ‏(مثال‎ methyl 5-(3,5-dibromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-2-fluoro-4-methylbenzoate ٠٠١ ‏تم تقليب المحلول الناتج عند‎ nitrogen ‏في جو من‎ (Jo +,4¥1) Huing ‏جم) وقاعدة‎ ٠, ٠ ‏مولار واستخلاصه ب‎ ١ HCL ‏ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل المبرد بإضافة‎ ١١ sad ‏م‎ ‏وتبخيرها للحصول على‎ (MgSO4) ‏تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ . diethyl ether ‏كرغوة.‎ (pa 7,7١( ‏مركب العنوان الفرعي‎

MS: APCI(+ve) 580, 582 (M+H)+ 'H NMR § (DMSO-d) 7.87 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), Vo 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.30 - 1.05 (m, 4H). ‏الغلا‎

‎VY —‏ _ (و) : ‎Methyl 2-fluoro-5-[3-{[1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-‏ ‎yl]-4-methylbenzoate‏ ‏إلى : ‎5-[3-({1-[2-(benzyloxy)phenyl]cyclopropyl} amino)-5-bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-2- ©‏ ‎fluoro-4-methylbenzoate‏ ‏(مثال 718ه؛ ‎7,7١‏ جم) في ‎(Jo Y'+) ethanol‏ تمت إضافة ‎ammonium formate‏ ١م‏ جم) ‎١0 47( PAC‏ جم). تم تسخين خليط التفاعل عند ‎Vo‏ م ‎Yaad‏ ساعات. تمت إضافة كمية أخرى من قاعدة ‎Hunig‏ (© مل) وتم تسخين خليط التفاعل عند 40م لمدة ؛ ساعات. ‎٠‏ وتمت إضافة كمية أخرى من محفز ‎ammonium formate‏ وقاعدة ‎Hunig‏ وتم تسخين خليط التفاعل عند 0 م لمدة ؛ ساعات. تم بعد ذلك ترشيح خليط التفاعل في جو دافئ خلال ‎ade‏ ‏ألياف ‎fibre glass dala)‏ ؛ وغسله بشكل تام باستخدام ‎©٠0٠0‏ مل ‎cethanol‏ وبعد ذلك بواسطة ‎٠‏ مل ‎DCM‏ ومن ثم ب 9.60 مل من ‎DCM / methanol 7٠١‏ تم تجميع نواتج ترشيح ‎DCM‏ و ‎«MecOH/DCM‏ وتبخيرها وتقسيم المتبقي بين ‎DCM‏ وماء. تم فصل الطبقة العضوية ‎VO‏ وتبفيفها ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ‎٠١ 17(‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 410 (M+H)+.‏ ‎YAAY‏

- $A — 'H NMR § (CDCls) 11.29 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (td, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 4H) : ‏(ز)‎

N-Cyclopropyl-2-fluoro-5-[3-{[ 1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino }-2-oxopyrazin- © 1(2H)-yl]-4-methylbenzamide ‏لمدة‎ (THF ‏مولار في‎ ١ ‏مل من محلول‎ 0,14) Isopropylmagnesium chloride ‏تمت إضافة‎ ‎٠‏ دقيقة إلى محلول من ‎٠,87( amine cyclopropyl‏ مل) و ‎methyl 2-fluoro-5-[3-{[1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-‏ ‎yl]-4-methylbenzoate ٠١‏ (مثال ‎1١ AVY‏ را جم) في ‎(Je Ye ) THF‏ وتقلي به عند درجة حرارة الغرفة في جو من 0 . تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة. تمت إضافة ‎١ HCL elo‏ مولار بحرص وتم نزع المواد المتطايرة في وسط مفرغ. تم تحويل المتبقي إلى وسط قاعدي بإضافة محلول ‎sodium‏ ‎bicarbonate‏ مائية مشبعة واستخلاصه في ‎DCM‏ تم تجميع الطبقات العضوية وتجفيفها ‎٠‏ (048804 وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎٠,1845(‏ جم). ‎MS: APClI(+ve) 435 (M+H)+.‏ ‎'H NMR § (CDCls) 11.35 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H),‏ ‎(d, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.82‏ 7.08 ‎YAAY‏

— ‏94م‎ ‎(m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 2.14 (m, 3H), 1.41 - 1.23 (m, 4H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H). : ‏(ح)‎ ‎5-[3-({1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl} amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- cyclopropyl-2-fluoro-4-methylbenzamide © : ‏إلى محلول من‎

N-cyclopropyl-2-fluoro-5-[3-{[1-(2-hydroxyphenyl)cyclopropyl]Jamino}-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]-4-methylbenzamide potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ (Jo +) acetonitrile ‏في‎ (ax ٠,184 ‏(مثال 18 زء‎ ‏مل). تم تسخين خليط التفاعل‎ 4,9 4( 1-bromo-2-chloroethane ‏جم) وتبع ذلك إضافة‎ ¥,VA) ٠ ‏وتم تجميع خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛‎ . nitrogen ‏ساعة تحت‎ TY ‏عند 40 م لمدة‎ ‏تم تجميع ناتج‎ . acetonitrile ‏وترشيحه خلال سيلايت؛ وغسل عجينة التفاعل بكمية أخرى من‎ . (p> 1 A) ‏الترشيح ونزع المذيبات في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي‎

MS: APCI(+ve) 497/498 (M+H)+. 'H NMR § (CDCls) 7.80 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.84 - 6.82 Yo (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.23 - 1.16 (m, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 1H), 0.83 - 0.76 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H).

YAAY

: ‏(ط)‎ ‎N-Cyclopropyl-5-{3-[(1-{2-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl}cyclopropyl)amino]-2- ‎oxopyrazin-1(2H)-yl}-2-fluoro-4-methylbenzamide ‏و‎ (THF ‏مل من ¥ مولار في‎ ¥,+ VY) amine ethyl ‏تم تسخين محلول من‎ 5-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- © cyclopropyl-2-fluoro-4-methylbenzamide ‏في أنبوب محكم‎ 1 ٠٠١ ‏ساعة عند‎ YE ‏لمدة‎ (Ja ¥) dioxane ‏مجم) في‎ Yoo ‏اح‎ YA ‏(مثال‎ ‏وتم‎ (THF ‏مولار في‎ ١ ‏مل من محلول‎ ٠,0٠7( amine ethyl ‏تمت إضافة المزيد من‎ Jas)

Xbridge ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏تسخين خليط التفاعل لمدة ؛ 7 ساعة أخرى. التنقية بواسطة‎ (45% ammonia ‏(حجم/ حجم)‎ JAA acetonitrile ‏والتصفية باستخدام كميات متدرجة من‎ ٠ ‏مجم).‎ ٠١( ‏أعطت مركب العنوان كمادة صلبة‎ 'H NMR 5 (DMSO-d) 8.33 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 4H), 1.08 - 0.94 (m, 4H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.72 - 0.58 (m, 2H), 0.56 - 0.45 (m, 2H). Yo (* 4 ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-2-fluoro-4-methyl-5-{3-[(1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl ( cyclopropyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide ‏الل‎

N

A Ig

N N

H JH

F

: ‏إلى محلول من‎ 5-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl } amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-N- cyclopropyl-2-fluoro-4-methylbenzamide ‏مل)في‎ ١,١( ‏بالوزن محلول في ماء‎ 1/0 « methylamine 3 ‏مجم)‎ ٠٠١ ‏اح؛‎ ١8 ‏(مثال‎ © ‏مجم). تم تقليب خليط التفاعل عند‎ YV,£) potassium iodide ‏تمت إضافة‎ (Je ١( dioxane ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم تسخينه عند £0 طوال الليل. تم تسخين خليط التفاعل عند‎ ‏والتصفية‎ (Phenominex Gemini ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏م لمدة £4 ساعة. بعد التنقية ب‎ 8 ‏وبعد ذلك تمت‎ Agile ammonia ‏في 70,7 (حجم/ حجم)‎ acetonitrile ‏بكميات متدرجة من‎ ammonia ‏في 7ر70 (حجم/ حجم)‎ acetonitrile ‏بكميات متدرجة من‎ Xbridge ‏عمود‎ aay 0 ٠ ‏مجم).‎ VY) ‏مائية) للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة‎ 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.34 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 4H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.55 - 0.48 (m, 2H). Vo

MS: APCI(+ve) 492.2 (M+H)+

YAAY

- ١7 - )©7١0( ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-{[1-methyl-1-(2-{[2-(methylamino)ethyl] ‎sulfanyl} phenyl)ethyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]Jbenzamide

H

I

ASN

‏اران‎ ‎H oH

F

2-(Benzyloxy)ethanethiol 0 ° : ‏إلى‎ (p> Y),Y) potassium carbonate ‏تمت إضافة‎ ‏مل)‎ A®) ‏مل)/ ماء‎ V+) methanol ‏في‎ (a> A,0Y) S-2-(benzyloxy)ethyl ethanethioate ‏تم‎ . ethyl acetate ‏دقيقة. تمت إضافة الماء واستخلاص الخليط‎ ٠١0 ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة‎ ‏وتركيزه‎ (MgSO4) ‏مائي وتجفيفه‎ ammonium chloride ‏تجميع الطبقات العضوية وغسلها ب‎ . ‏في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ) اراي جم)‎ ٠١ 'H NMR § (CDCl) 7.33 - 7.24 (m, SH), 4.54 ‏,ة)‎ 2H), 3.61 (q, 2H), 2.72 (q, 2H), 1.59 (t, 1H) 2-{[2-(Benzyloxy)ethyl]sulfanyl} benzonitrile ‏(ب)‎ ‎: ‏باستخدام‎ (Je ٠١( DMF ‏جم) في‎ ©,AC) 2-nitrobenzonitrile ‏تمت معالجة محلول من‎

YAAY

‎2-(benzyloxy)ethanethiol‏ (مثال ص 64 جم) وتمت إضافة محلول من ‎potassium‏ ‎Y,VT) hydroxide‏ جم) في ماء )© ‎(Ja‏ قطرة قطرة في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب الخليط الناتج عند صفر م لمدة ساعتين. تم إخماد خليط التفاعل بالماء واستخلاصه في ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها في وسط © مفرغ. وثمث تنقية المتبقي (كروماتوجراف ‎S102‏ وتصفيتها باستخدام ‎diethyl ether 7 On‏ ‎Jon‏ في ‎iso-hexane‏ ) للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ‎Vio A)‏ جم). 'H NMR § (CDCl) 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 6H), 4.54 - 4.53 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.24 (t, 2H) 2-(2-{[2-(Benzyloxy)ethyl]sulfanyl} phenyl)propan-2-amine (z) ov ‏مل) عند‎ t+) THF ‏مذاب في‎ (pa 3,00 ) cerium (III) chloride ‏تم تقليب معلق من‎ ٠١ لمدة ؟ ساعات في جو من «©010088. تم تبريد المعلق الناتج وإضافة : ‎2-{[2-(benzyloxy)ethyl]sulfanyl} benzonitrile‏ (مثال ٠ب؛‏ © جم). تم تبريد الخليط إلى - ٠م‏ قبل إضافة ‎methyllithium‏ (محلول 1,0 مولار كمعقد مع ‎lithium bromide‏ كرأ مل). تمت المحافظة على بقاء الخليط عند ‎٠١-‏ م لمدة ‎Ye‏ دقيقة قبل الإخماد بإضافة ‎ammonia‏ ‎٠١( 88+ ٠‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ ثم تم فصل المواد الصلبة بالترشيح واستبعادها . تم تخفيف ناتج الترشيح بالماء واستخلاصه ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎«(MgS04)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام . ثم تخفيف المنتج الخام بإضافة ‎HCL‏ مائي ‎١‏ مولار؛ واستخلاصه بواسطة ‎diethyl ether‏ (واستبعاده). تم تحويل الطبقة المائية إلى وسط قاعدي بإضافة ‎ammonia‏ 8860 واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ .

YAAY

- 415 = ‏جم).‎ TY) ‏الفرعي كزيت‎ ‏را‎ NMR § ‏(ي00)‎ 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, SH), 7.15 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.63 (s, 6H) :)(

Methyl 3-[3-{[1-(2-{[2-(benzyloxy)ethyl]sulfanyl } phenyl)-1-methylethyl amino} -5- bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-fluoro-4-methylbenzoate : ‏ح من‎ YoY ) ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام طريقة مشابهة للمثال‎ ‏(مثفال‎ methyl 3-(3,5-dibromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-5-fluoro-4-methylbenzoate (z¥Y- ‏(مثال‎ 2-(2-{[2-(benzyloxy)ethyl]sulfanyl} phenyl)propan-2-amine ‏و‎ (ovey 0٠

MS: APCI(-ve) 639 (M-H)". ‏(ه):‎ ‎3-[3-{[1-(2-{[2-(Benzyloxy)ethyl]sulfanyl ( phenyl)-1-methylethyl]amino} -5-bromo-2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide : ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ 9 methyl 3-[3-{[1-(2-{[2-(benzyloxy)ethyl]sulfanyl} phenyl)-1-methylethylJamino}-5- bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-fluoro-4-methylbenzoate

YAAY

- © (مثال ١٠د‏ باستخدام طريقة مشابهة لتلك الموصوفة في مثال ‎٠ (LY)‏ تم سحق المنتج الخام في ‎diethyl ether‏ وتم فصل المادة الصلبة بالترشيح للحصول على منتج العنوان الفرعي ) ‎Y,YY‏ ‏جم). وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ تم تنقيته (كروماتوجراف 58:02 وتصفيته باستخدام ‎diethyl ether 7٠٠١٠‏ إلى ‎(ethyl acetate 7٠٠١‏ تم تجميع الأجزاء المحتوية على © المنتج وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي مرة أخرى (1,7 جم) كمادة صلبة. ‎MS: APCI(+ve) 665 (M+H)".‏ : ‏(و)‎ ‎3-[3-{[1-(2-{[2-(Benzyloxy)ethyl]sulfanyl } phenyl)- 1 -methylethyl Jamino ( -2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide Ye : ‏إلى‎ (مثال ١17ه؛ ‎٠,‏ جم) في ‎(Je ¥©) ethanol‏ تمت إضافة ‎Y,Y00) ammonium formate‏ جم) ‎PAC‏ (44 5 جم) وتم تسخين المحلول الناتج عند ‎Vo‏ م لمدة ساعة. بعد التبريد إلى درجة حرارة ‎ad yall‏ ثمت إضافة عجينة من نوع 8 ‎lia (p> ١7١ ) Pd/C / ٠١‏ في ‎٠‏ لمصقط» )© ‎(Ja‏ وتم تسخين خليط التفاعل لمدة ‎VO‏ م لمدة ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل خلال سيلايت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ ثم استخلاصه في ‎DCM‏ تم تجفيف المحلول العضوي ‎(MgS04)‏ وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي . (p> 5 )

MS: APCI(+ve) 587 (M+H)+. الل

(ز) : -1- ( الإصعطم[ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-{3-[(1-{2-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl‏ ‎methylethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} -4-methylbenzamide‏ تم تقليب : ‎3-[3-{[1-(2-{[2-(Benzyloxy)ethyl]sulfanyl} phenyl)-1-methylethyl]amino}-2-oxopyrazin- ~~ ©‏ ‎1(2H)-yl]-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال ١7و؛ ‎٠١7‏ جم) في ‎(Je VY) DCM‏ وتبريده إلى صفرام. تمت اضافة ثلاثي ‎boron‏ ‎YAY) tribromide‏ ,+ مل من محلول ‎١‏ مولار في ‎(DCM‏ بالتنقيط عند ‎a ica‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة عند صفر 5 . تمت إضافة ؛ مكافئ أخرى من محلول ‎boron tribromide‏ ‎Ve‏ بعد ساعة وتمت التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل بماء ‎phi‏ ‏واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم تجميع الطبقات العضوية وتجفيفها (504ع/0؛ وترشيحها وتبخيرها في وسط مفرغ للحصول على المنت جالخام. تمت تنقية المنتج الخام (كروماتوجراف 2 والتصفية باستخدام ‎diethyl ether 7٠٠١‏ إلى ‎ethyl acetate 7٠٠١‏ ( للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة )1,+ جم). ‎MS: APCI(+ve) 497 (M+H)".‏ ‎٠‏ (ح): ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-{[1-methyl-1-(2-{[2-(methylamino)ethyl]‏ ‎sulfanyl} phenyl)ethyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏ تم تقليب : ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-{3-[(1-{2-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]phenyl}-1-‏ ‎methylethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl}-4-methylbenzamide Ye‏ ‎YAAY‏

(مثال ‎١.15 «SFY‏ جم) في ‎(Ja Yo) DOM‏ وتبريده إلى - ‎٠‏ 4 م قبل إضافة ‎triethylamine‏ ‏)£7 ,+ مل) 5 ‎Y£) methanesulfonyl chloride‏ 0 ,+ مل). تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم إضافة ‎ Z€ +) amine methyl‏ ماء) ‎ethanol‏ )© مل). تم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل لمدة ‎VA‏ ساعة عند ‎٠٠١‏ م. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ؛ ثم تمت © تنقيته على ‎SCX gil)‏ وتصفيته ‎Lali‏ باستخدام ‎ethanol‏ (واستبعاده) وكسحه باستخدام + ‎IY‏ ‎methanol 8 ammonia‏ . تمت تنقية المنتج الخام ب ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎Phenomenex‏ ‎«Gemini‏ وتصفيته باستخدام ‎Jo—4o0‏ تدرج من ‎ammonia‏ مائية ‎Z+,Y‏ في 2610010116 ). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة )¥ مجم). ‎1H NMR § (DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, ٠١‏ ‎1H), 7.17 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (d, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.23‏ ‎(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.84 (d, 6H), 0.63 (d, 4H)‏ ‎MS: APCI(+ve) 510 (M+H)+.‏ (YY) ‏مثال‎ ‎3-{3-[(1-{2-[(2-Aminoethyl)sulfanyl |phenyl}-1-methylethyl)amino]-2-oxopyrazin- Yo 1(2H)-yl}-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide

NH,

J

‏ل لد‎ 0

F

‏الل‎

= 178 - )( : ‎3-{3-[(1-{2-[(2-chloroethyl)sulfanyl]phenyl}-1-methylethyl)amino]-2-oxopyrazin-‏ ‎1(2H)-yl}-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide‏ ‏تمت معالجة محلول من : ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-5-{3-[(1-{2-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]phenyl}-1- 5‏ ‎methylethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl}-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال ‎7٠١‏ جم؛ ‎0.1٠9‏ جم) مذابة في ‎(Js Y) acetonitrile‏ باستخدام ‎v,+ £A) triethylamine‏ مل) ‎triethylamine hydrochloride‏ (5,13 مجم) في جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب المحلول الناتج عند صفر 5 قبل إضافة ‎p-toluenesulfonyl chloride‏ )00 + ,+ جم) لمدة © دقائق. تمت ‎٠١‏ بعد ذلك إضافة ‎Lithium chloride‏ ) كد على" جم) وثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎Yoo) elo‏ مل)؛ واستخلاصه باستخدام ‎DCM‏ ‎(Ja Yoo)‏ . تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي )£ ),+ جم). ‎MS: APCI(+ve) 516 (M+H)".‏

‎٠‏ (ب): ‎-1-methylethyl)amino]-2-oxopyrazin-‏ ( لسعم[ ‎3-{3-[(1-{2-[(2-Aminoethyl)sulfanyl‏ ‎1(2H)-yl}-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide‏

‏تم تحضير مركب العنوان من : ‎YAAY‏

3-{3-[(1-{2-[(2-chloroethyl)sulfanyl] phenyl} - 1-methylethyl)amino]-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl}-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide (BYYO) ‏باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في مثال‎ (IVY + ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 496 (M+H)+. 'H NMR § (DMSO-d) 8.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 - © 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (dd, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.00 (d, 3H), 1.84 (d, 6H), 1.54 (s, 1H), 0.70 (q, 2H), 0.56 (q, 2H) (v YY ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-({1-[2-({2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl} sulfanyl)phenyl]- 1-methylethyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide Yo

J H

7 NH 0 “ZN ُ N 0

F

: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎ 3-{3-[(1-{2-[(2-chloroethyl)sulfanyl|phenyl}-1-methylethyl)amino]-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl}-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide

YAAY

‏وتمت تنقية‎ (YOY) ‏(مثال ١7©أ) باستخدام طريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها في مثال‎ ‏وتصفيته باستخدام 5-50 / تدرج‎ X-Bridge ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏المنتج الخام باستخدام‎ ‏للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة.‎ (acetonitrile ‏مائية في‎ 7.7 ammonia

MS: APCI(+ve) 496 (M+H)+. 1H NMR § (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 - o 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.59 (dd, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.00 (d, 3H), 1.84 (d, 6H), 1.54 (s, 1H), 0.70 (q, 2H), 0.56 (q, 2H) (* Y 9 ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-{3-[(1-methyl-1-{2-[3-(methylamino)propyl] ‎phenyl }ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide Ve

HN

0 2 N

NO To ® o H PZ

F

(Z)-3-(2-Cyanophenyl)acrylic acid 00 ‏باستخدام‎ (Je Yo) THF ‏مذاب في‎ (p> © ) 1-nitrosonaphthalen-2-ol ‏محلول من‎ dallas ‏تمت‎ ‏تم تقليب خليط التفاعل عند‎ nitrogen ‏في جو من‎ (ax 1,1) ) p-toluenesulfonyl chloride ‏جم) في ماء‎ ££) sodium hydroxide ‏لمدة ساعة. تمت معالجة الخليط بمحلول من‎ م7١‎ V0

YAAY

‎(Je "١(‏ بالتنقيط لمدة ‎Ye‏ دقيقة للمحافظة على درجة الحرارة ‎JF‏ من ‎YO‏ م. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء ‎Yor)‏ مل) واستخلاصه ب ‎٠٠١( diethyl ether‏ مل) (تم استبعاده). تم تحميض الطبقة المائية بإضافة ‎HCI‏ ¥ مولار؛ واستخلاصها ‎T+ +) ethyl acetate‏ مل) وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها. تم سحق المتبقي باستخدام 756 ‎diethyl ether‏ في ‎iso-hexane ©‏ _للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ‎£,Y0)‏ جم). ‎NMR § (DMSO-ds) 12.87 (s, 1H), 7.90 - 7.47 (m, 4H), 7.19 (d, J = 79.0 Hz, 1H),‏ {' ‎(d, 179.0 Hz, 1H).‏ 6.24 ‎3-(2-Cyanophenyl)propanoic acid (<) ‏تمت إضافة ملاط من ‎J) (Z)-3-(2-cyanophenyl)acrylic acid‏ "ا 8 جم)في ‎(Je ©+) ethanol ٠‏ إلى ‎YY) palladium Zo‏ ,+ جم) في ‎(Je ©) ethanol‏ وتمت هدرجته تحت ضغط هيدروجيني * بار لمدة ساعتين. تم ترشيح خليط التفاعل وتبخير ناتج الترشيح ‎. ‏اد جم)‎ ) la ‏حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة‎ 'H NMR 5 (DMSO-dg) 7.78 (d, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.62 (t, 2H) ‎2-(3-hydroxypropyl)benzonitrile(z) ~~ ٠6 ‏اب 77,؛ جم) في‎ 7١ Jie) 3-(2-cyanophenyl)propanoic acid ‏تمت معالجة محلول من‎ ‏في جو من 0100860. تم تقليب المحلول‎ (Je ,77( oxalyl chloride ‏باستخدام‎ (Je 4( DCM ‏لمدة ساعة. ثم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف»؛ وتقطيره أزيوتروبياً مع‎ 1 Yo ‏الناتج عند‎ sodium borohydride ‏مل). تمت إضافة‎ ¥'+) THF ‏تمت إذابة المادة الصلبة في‎ .00©«©

YAAY

‎V,AAY)‏ جم). تم تقليب الخليط عند ١7م‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. وتمت إضافة كمية أخرى من ‎(an ,887( sodium borohydride‏ والتقليب لمدة ؛ ساعات. تطلب التفاعل ¥ أيام أخرى وإضافة كمية أخرى من ‎YAAY) sodium borohydride‏ جم). تم تبخير خليط التفاعل وتخفيفه بإضافة ‎Yoo ) ele‏ مل) واستخلاصه باستخد ام ‎(Sa You ) ethyl acetate‏ . 8 تم تجفيف الطور العضوي ‎«(MgSO4)‏ وترشيحه وتبخيره للحصول على مركب العنوان الفرعي كزيت ‎¥,AY)‏ جم). ‎'H NMR § (DMSO-dg) 7.78 (d, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 - 7.38 (m,‏ ‎1H), 3.02 (t, 2H), 2.62 (t, 2H)‏ ‎2-(3-(Benzyloxy)propyl)benzonitrile (3)‏ ‎Ve‏ تمت معالجة محلول من ‎2-(3-hydroxypropyl)benzonitrile‏ (مثال ‎VAY ¥YY‏ جم) في ‎(Je £4) DMF‏ في جو من ‎nitrogen‏ باستخدام 7/068 ‎(sodium hydride‏ )€),) جم) وتقلي به عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة قبل إضافة ‎Y,AY) benzyl bromide‏ مل). وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎٠١‏ م لمدة ‎To‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء ‎Yoo)‏ مل) واستخلاصه ب ‎Yo +) ethyl acetate‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgS04)‏ وترشيحها ‎VO‏ وتبخيرها. تمت تنقية المتبقي (كروماتوجراف 5:02 وتصفيته باستخدام 770 ‎diethyl ether‏ ‎٠ ( iso-hexane‏ تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان الفرعي كزيت )1.1 جم). ‎'H NMR 5 (CDCls) 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.25‏ ‎(m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.97 (1, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 2H)‏ ‎YAAY‏

‎47٠“ —‏ (ه) ‎2-{2-[3-(Benzyloxy)propyl}phenyl} propan-2-amine‏ تم تقليب معلق من ‎cerium (II) chloride‏ )01,£ جم) مذاب في ‎(Ja Yo) THF‏ عند تام لمدة ؟ ساعات في جو من «©0100886. تم تبريد المعلق الناتج وإضافة : ‎2-(3-(benzyloxy)propyl)benzonitrile‏ ) مثال 77 7د؛ ‎٠ (p> YOY‏ تم تبريد الخليط إلى ‎٠١‏ 1 ‎Jd ©‏ إضافة ‎٠,©‏ مولار ‎methyllithium‏ كمعقد مع ‎V0,Y0) lithium bromide‏ مل). تمت المحافظة على بقاء الخليط عند ‎٠١-‏ م لمدة 0 دقيقة قبل إخماده بإضافة ‎(AA+ ammonia‏ ‎٠١(‏ مل). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة قبل فصل المواد الصلبة بالترشيح (واستبعادها) ‎٠‏ تم تخفيف ناتج الترشيح بالماء ‎(Jo ٠٠١(‏ واستخلاصة ‎ethyl acetate‏ ‎Yo 0)‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب ‎Ye‏ العنوان الفرعي كزيت (0 ‎7,٠‏ جم). ‎(CDCI3) 7.48 (d, 1H), 7.40 - 7.07 (m, 8H), 4.57 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.16 -‏ ة ‎NMR‏ 111 ‎(m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 6H).‏ 3.04 (و) : ‎Methyl 3-{3-[(1-{2-[3-(benzyloxy)propyl]phenyl}-1-methylethyl)amino]-5-bromo-2-‏ ‎oxopyrazin-1(2H)-yl}-5-fluoro-4-methylbenzoate \o‏ تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام طريقة مشابهة للمثال ‎(RYOY)‏ من : ‎methyl 3-(3,5-dibromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-5-fluoro-4-methylbenzoate‏ (مثال ‎(LY oY‏ و ‎2-(2-(3-(benzyloxy)propyl)phenyl)propan-2-amine‏ (مثال '7١ه).‏ ‎YAAY‏

MS: APCI(+ve) 622 (M+H)". : ‏(ز)‎ ‎3-{3-[(1-{2-[3-(Benzyloxy)propyl]phenyl}-1-methylethyl)amino]-5-bromo-2- ‎oxopyrazin-1(2H)-yl}-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide ‎: ‏من‎ (&Y oY ) ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام طريقة مشابهة للمثال‎ 8 3-{3-[(1-{2-[3-(benzyloxy)propyl]phenyl}-1-methylethyl)amino]-5-bromo-2- oxopyrazin-1(2H)-yl}-5-fluoro-4-methylbenzoate . ( STYY ‏(مثال‎ ‏يرا‎ NMR § (CDCl) 7.48 (d, 1H), 7.40 - 7.07 (m, 8H), 4.57 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 6H). Ye : ‏(ح)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-({1-[2-(3-hydroxypropyl)phenyl]-1-methylethyl }amino)-2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide : ‏من‎ (YOY) ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي باستخدام طريقة مشابهة للمثال‎ 3-{3-[(1-{2-[3-(benzyloxy)propyl]phenyl}-1-methylethyl)amino]-5-bromo-2- Vo oxopyrazin-1(2H)-yl}-N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide ‏اغا‎

— {Yo - .)ز*7١ ‏(مثال‎ ‎MS: APCI(+ve) 479 (M+H)". : ‏(ط)‎ ‎3-[3-({1-[2-(3-Bromopropyl)phenyl]- 1-methylethyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide ° : ‏تمت معالجة محلول من‎

N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-({1-[2-(3-hydroxypropyl)phenyl]- 1 -methylethyl } amino)-2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide +,YYY) carbon tetrabromide ‏باستخدام‎ (Je ٠١( THF ‏مذاب في‎ (p> ..4( ‏(مثال "7 ح)‎ triphenylphosphine ‏تم تبريد الخليط الناتج إلى صفر 1 قبل إضافة‎ nitrogen ‏جم) في جو من‎ ٠ ‏ساعة. ثم تبخير خليط‎ ١١ ‏أي لطر جم) . ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ) (ethyl acetate ‏في‎ DCM Zo ‏التفاعل وتتقية المتبقي (كروماتوجراف 2 وتصفيته باستخدام‎ . (a> LY °) ‏للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة‎ 111 NMR § (CDCI3) 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.08 - 2.82 (m, 3H), ٠6 2.14 )8, 3H), 1.91 (d, 6H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.66 - 0.55 (m, 2H) : ‏(ي)‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-{3-[(1-methyl-1-{2-[3-(methylamino) ‎propyl]phenyl}ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl} benzamide

YAAY

: ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من‎ 3-[3-({1-[2-(3-bromopropyl)phenyl]-1-methylethyl }amino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-yl]-N- cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide ‏(مثال 77؟ز) باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في المثال (7049ه).‎

MS: APCI(+ve) 492.4 (M+H)+. © 1H NMR 5 (DMSO-d6) 8.65 - 8.55 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.51 -2.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.81 - 0.69 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H). (Fv ) ‏مثال‎ Yo

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-(2-{2-[3-(methylamino)propoxy phenyl} pyrrolidin-1 -71(- 2-0077 ‏[71-(1)211-صاعة‎ 6 0 ==

N N ¢ 0 N- \

NH

/

YAAY

67ال-‎ : (1)

N-Cyclopropyl-3-{3-[2-(2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-3 ,4-dihydropyrazin- 1(2H)-yl}-4-methylbenzamide إلى :

N-cyclopropyl-3-(3-(2-(2-methoxyphenyl)pyrrolidin-1 -yl)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4- 5 methylbenzamide (مثال ‎«dV‏ 9957,١ز)‏ في ‎(Jo ٠ ( DCM‏ تمت إضافة ‎£,£Y) boron tribromide‏ مل من محلول ‎١‏ مولار في ‎(DCM‏ عند صفر م وتم تقليب خليط ‎sad Jeli)‏ ؟ ساعات. تمت إضافة كمية أخرى من ‎£,£V) boron tribromide‏ مل من محلول ‎١‏ مولار في ‎(DCM‏ وتم تقليب خليط ‎Ve‏ التفاعل لمدة ؟ ساعات ‎٠‏ وتمت إضافة تلج وتبع ذلك ‎ele‏ وتم استخلاص الطبقة المائية بامستخدام ‏4 ثم ‎WEtOAC‏ تمت معادلة الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني ‎V pH‏ واستخلاصها ‏باستخدام ‎DCM‏ ثم ‎BIOAC‏ وتم تجفيف كل الطبقات العضوية ‎(Na2S04)‏ وتم نزع المذيب للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة ‎(p> ٠ YA)‏ . ‎MS: APCI(+ve) 432 (M+H)". ‎He) ٠ 3-[3-{2-[2-(3-Chloropropoxy)phenyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- cyclopropyl-4-methylbenzamide ‏تمت معالجة محلول من : ‎YAAY‏

‎N-cyclopropyl-3-{3-[2-(2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-3,4-dihydropyrazin-‏ ‎1(2H)-yl}-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال 7 ‎Y‏ ,+ جم) في ‎(Je ©) acetonitrile‏ باستخدام ‎(a> +,1£Y) potassium carbonate‏ ‎(Je + 804 ) 1-bromo-3-chloropropane‏ في جو ‎nitrogen‏ تم تقليب المعلق الناتج عند ‎AY‏ 1 © لمدة ‎٠١‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء واستخلاصه ب ‎ethyl acetate‏ . تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي (77, جم). ‎MS: APCI(+ve) 507 (M+H)".‏ (ج) : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-(2-{2-[3-(methylamino)propoxy]phenyl} pyrrolidin-1-yl)- ٠١‏ ‎2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏ ‏تم تسخين : ‎3-[3-{2-[2-(3-Chloropropoxy)phenyl]pyrrolidin-1-yl}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‎Yo‏ (مثال 4ب ‎(Je ١( amine methyl gs (p> +, YY‏ في ميكروويف ‎CEM‏ في ‎dioxane‏ عند ٠م‏ لمدة 10 دقيقة. تم تركيز المحلول الناتج في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري (عمود ‎X-Bridge‏ باستخدام 75-95 تدرج من ‎Ale 7/٠.7١ ammonia‏ في ‎acetonitrile‏ ) للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة ‎YA)‏ 0.0 جم). ‎YAAY‏

MS: APCI(+ve) 502 (M+H)+. 'H NMR § (DMSO-d) 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 4H), 6.57 - 6.57 (m, 1H), 5.97 - 5.94 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 3H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 5H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H) © (vv 1) ‏ومثال‎ (VYo) ‏مثال‎ ‎(R)-N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(3-(2-(2-(3-(methylamino)propoxy)phenyl)pyrrolidin-1- ‎yl)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)benzamide and (S)-N-Cyclopropyl-4-methyl-3-(3-(2-(2-(3- (methylamino)propoxy)phenyl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)benzamide «Chirobiotic V ‏كيرالي (عمود‎ HPLC ‏ب‎ (YY £) ‏تمت تنقية الخليط الراسيمي من مثال‎ Ve ‏في‎ acetic acid ١١ :MeOH ‏في‎ triethylamine Zo) Xu tA ‏وتصفيته باستخدام‎ ‏للحصول على أثنين من المتشاكلات الفردية غير المحددة.‎ ) methanol : ( \ ) ‏أيزومر‎ ‎MS: APClI(+ve) 502.2 (M+H)+.

Chiral Purity 95.5% © 220nM by HPLC ٠ ‏و‎ ‎YAAY

١. :) ) ‏أيزومر‎ ‎MS: APCI(+ve) 502.2 (M+H)+.

Chiral Purity 97.1% @ 220nM by HPLC (* Y V) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-(2-{2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl} pyrrolidin-1-yl)-2- © oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide Trifluoroacetate salt 0 ‏لاح‎ ‎Ho) r=

N > | CY ~ : NH

Jp ol : ()

Benzyl 2-(2-(1-(4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)-3-oxo-3,4- dihydropyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)phenoxy)ethyl(methyl)carbamate Ye : ‏إلى محلول من‎ (a> +, YVE) Cesium carbonate ‏تمت إضافة‎

N-cyclopropyl-3-{3-[2-(2-hydroxyphenyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-3,4-dihydropyrazin- 1(2H)-yl}-4-methylbenzamide ‏في‎ (J++ 47) benzyl 2-chloroethyl(methyl)carbamate ‏جم)‎ ٠8 ‏(مثال ؛ ”ا‎

DCM ‏ساعة. تمت إضافة‎ VY ‏(؛ مل)؛ وتم تسخين خليط التفاعل عند 960 م لمدة‎ acetonitrile ٠ ‏ونزع المذيب في وسط مفرخ. بعد‎ (Na2S04) ‏وماء؛ واستخلاص الطبقة العضوية؛ وتجفيفها‎ ‏الغلا‎

‎471١ —‏ التنقية (كروماتوجراف ‎Si02‏ والتصفيثة باستخدام ‎EtOAc 755-7٠‏ في 0014) تم الحصول على مركب العنوان الفرعي كزيت ‎YY)‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 622 (M+H)".‏ (ب) : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-(2-{2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl} pyrrolidin-1-yl)-2- 6‏ ‎oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide Trifluoroacetate salt‏ تم تسخين محلول من : ‎benzyl 2-(2-(1-(4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)-3-oxo0-3,4-‏ ‎dihydropyrazin-2-yl)pyrrolidin-2-yl)phenoxy)ethyl(methyl)carbamate‏ ‎٠‏ (مثال 77؟ا؛ 177 جم) في ‎(Jo ٠١( ethanol‏ خلال خرطوشة ‎PA/C‏ بمعدل ‎١‏ مل/ دقبقة ‎Cast‏ أقصى ضغط ‎hydrogen‏ عند 60 م على مولد هيدروجيني مكعب ]]. تم تبخير المذيبات. بعد التنقية باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎Xbridge‏ والتصفية باستخدام كميات متدرجة من ‎acetonitrile‏ في ‎7/١١‏ (حجم/ حجم) ‎TFA‏ مائي) تم الحصول على منتج العنوان كمادة صلبة (©؛ مجم). ‎MS: APCI(+ve) 488 (M+H)+. \o‏ ‎1H NMR 6 (CD30D) 7.78 (dt, 1H), 7.70 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 - 7.18 (m,‏ ‎1H), 7.03 - 6.90 (m, 4H), 6.67 - 6.63 (m, 1H), 6.36 - 6.28 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H),‏ ‎YAAY‏

4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 2.22 - 1.54 (m, 6H), 0.85 - 0.75 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H). (vv A) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-{[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1- ‎ylpropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide ©

ANY 1 ‏ض ؤ الم‎

N No : NS

H 0 =

F

(2R,3R)-3-Amino-2-methyl-3-phenylpropan-1-ol (1) : ‏تم تقليب‎

N-[(1R,2R)-3-{[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}-2-methyl-1-phenylpropyl]-2- methylpropane-2-sulfinamide Yo ‏مولار‎ £) hydrogen chloride ‏ثم إضافة‎ (Ja V+) methanol ‏جم) في‎ ٠,456 ‏(مثال 7ب‎ ‏ساعات ثم تركيزه في وسط‎ V ‏م لمدة‎ Vo ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل عند‎ ٠١( ) dioxane ‏في‎ ‏لمدة يومين‎ ether ‏ثم سحقه في‎ toluene ‏مفرغ. تم تقطير المنتج الخام أزيوتروبياً باستخدام‎ 'H NMR 5 (DMSO-dg) 8.51 (s, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 4.18 - 4.14 © (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 1H), 0.97 (s, 3H)

YAAY

(ب) : ‎Methyl 3-[5-bromo-3-{[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropylJamino}-2-‏ ‎oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-fluoro-4-methylbenzoate‏ ‏إلى ‎methyl 3-(3,5-dibromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-5-fluoro-4-methylbenzoate‏ (مثال ‎١, YY ©‏ جم) في ‎(Je ¥) THF‏ تمت إضافة : ‎(2R,3R)-3-amino-2-methyl-3-phenylpropan-1-ol‏ (مثال افر 4 , ؛ جم) وقاعدة ‎Hunig‏ ‎YY E)‏ ,+ مل) وتم تقليب خليط ‎Jeli)‏ عند ‎٠٠‏ م ‎A sad‏ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ وغسله ب 11011003 مائية. تم تجفيف الطبقات العضوية (504ع0/8) وتركيزها في وسط مفرغ ليتبقى المنتج الخام والذي ثم سحقه طوال الليل في ‎iso-hexane ١:١‏ ‎diethyl ether [ ٠‏ _للحصول على مركب العنوان الفرعي. وبعد تنقية ناتج الترشيح (كروماتوجراف 2 والتصفية باستخدام ‎diethyl ether 7100-8٠‏ في ‎iso-hexane‏ ) تم الحصول على مركب العنوان الفرعي مرة أخرى (إجمالي ‎AY‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 506 (M+H)".‏ (ج) : ‎Methyl 3-[5-bromo-3-{[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl]amino}-2- Yo‏ ‎oxopyrazin-1(2H)-yl]-5-fluoro-4-methylbenzoate‏ ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من : ‎YAAY‏

‎Ere —‏ — ‎methyl 3-(5-bromo-3-((1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropylamino)-2-‏ ‎oxopyrazin-1(2H)-yl)-5-fluoro-4-methylbenzoate‏ ‏(مثال 1778ب) باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في المثال (0849؟ب). ‎MS: APCI(+ve) 426 (M+H)+.‏ ‎:)( *

N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropylJamino } -2- oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide ‏تم تحضير مركب العنوان الفرعي من : ‎3-fluoro-5-[3-{[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl]Jamino }-2-oxopyrazin-‏ ‎1(2H)-yl]-4-methylbenzoate ٠١‏ (مثال ‎YA‏ له باستخدام طريقة مشابهة لما ثم وصفه في المثال ) ‎(LY oY‏ . ‎MS: APCI(+ve) 451 (M+H)+.‏ (ه): ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-{[(1R,2R)-2-methyl-3-o0xo0-1-phenylpropyl]‏ ‎amino }-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide Yo‏ تمت إضافة ‎J slaw‏ من ‎Dess-Martin Periodinane‏ )52+ جم) في ‎(Je A) DCM‏ بالتنقيط إلى محلول من : الغلا

— © 7 ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[(1R,2R)-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylpropyl]Jamino } -2-‏ ‎oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال 5774 ‎VE‏ ,+ جم) في ‎(Jo A) DCM‏ عند 77 م. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎YY‏ م لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم إخماد خليط التفاعل بإضافة 11025203 مائية مشبعة 5 ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة وتقلي به لمدة ‎Yo‏ دقيقة أخرى ثم استخلاصه في ‎DCM‏ تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي كمادة

صلبة ‎٠.1(‏ جم). ‎MS: APCI(+ve) 449 (M+H)+.‏ (و) : ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-{[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1- ٠١‏ ‎ylpropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏ ‏تمت إضافة ‎(a> +, YAE) sodium triacetoxyborohydride‏ إلى : ‎N-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-{[(1R,2R)-2-methyl-3-oxo-1-‏ ‎phenylpropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏ ‎Yo‏ (مثال هف ‎OLY‏ جم)؛ ‎7١١ ) pyrrolidine‏ مل) وقاعدة ‎(Je E80 V) Hunig‏ في ‎DCM‏ ‎Vo)‏ مل) ‎٠‏ تم تقليب المعلق الناتج عند ‎YY‏ م لمدة ساعتين. تم جعل خليط التفاعل ‎Loe ls‏ بإضافة محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة قبل الاستخلاص باستخدام ‎DCM‏ تم تركيز الأطوار العضوية المجمعة في وسط مفرغ وتنقية المتبقي ب ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎Phenominex‏ ‎YAAY‏

باستخدام ‎7-١758‏ بالتدريج من ‎ammonia‏ 707 مائية في ‎acetonitrile‏ كمحلول تصفية تتابعية). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان كمادة صلبة )£1 ‎٠,‏ جم). :

MS: APCI(+ve) 504 (M+H)+. 'H NMR 5 (DMSO-dq) 9.14 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, ~~ ° 5H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 2.85 (q, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.73 (t, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.69 (t, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H). (¥ Ya ) ‏مثال‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-{[(1R,2S)-2-methyl-1-phenyl-3-piperidin-1- Vo ylpropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide

Chiral 0 ‏لم‎ ‎A x 1 2

N NT YN rr

F

: ‏تم تحضير مركب العنوان من‎

N-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-{[(1R,2R)-2-methyl-3-0x0-1- Vo phenylpropylJamino }-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide ‏ا‎

‎7١7 -‏ (مثال ‎(—aYYA‏ وببريدين باستخدام طريقة مشابهة لما تم وصفه في المثال (74؟ز). ‎MS: APCI(+ve) 518 (M+H)+.‏ ‎'H NMR 5 (DMSO-dg) 9.30 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 1H),‏ ‎(m, 5H), 6.69 (dd, 2H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 2H),‏ 7.22 - 7.36 ‎(m, 7H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 0.86 - ©‏ 1.88 - 2.23 ‎(m, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H).‏ 0.75 مثال ‎(YY)‏ ‎4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-[(1-methyl-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy]‏ ‎phenyl} ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏ ‎H‏ ‎yy‏ ال ‎A‏ ‏و“ ‎Cl ٠١‏ ‎Methyl 3-amino-4-chlorobenzoate ()‏ تمت معالجة محلول من ‎(a> ) +) methyl 4-chloro-3-nitrobenzoate‏ مذاب في ‎acetic acid‏ ‎(Je ٠٠١(‏ باستخدام مسحوق حديد ‎(p ٠١77(‏ في جو من ‎.nitrogen‏ تم تقليب خليط التفاعل بشدة عند 70 م لمدة ساعتين. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيلايت وتبخير ناتج الترشيح حتى ‎YO‏ الجفاف للحصول على منتج خام. تم تخفيف المتبقي باستخدام محلول ‎sodium bicarbonate‏ مائية ‎(de ٠٠١(‏ واستخلاصه باستخدام ‎Yor) dichloromethane‏ مل). تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎AEY)‏ جم). ‎YAAY‏

‎NMR 5 (CDCl) 7.47 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 4.29 - 3.95 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)‏ {' ‎Methyl 4-chloro-3-{[ethoxy(oxo)acetyl]amino} benzoate (=)‏ تمت معالجة معلق من ‎methyl 3-amino-4-chlorobenzoate‏ (مثال صل ‎AE)‏ جم) مذاب في ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل) باستخدام ‎(Je 9,497( triethylamine‏ في جو من ‎nitrogen‏ تم قليب © الخليط الناتج عند صفر 5 . قبل إضافة ‎©,0V) ethyl oxalyl chloride‏ مل) بالتنقيط لمدة 0 دقائق. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالما ‎(Jo ٠٠١(‏ واستخلاصه ب ‎ethyl acetate‏ . تم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎Y hydrochloric acid‏ مولار ثم محلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة. تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام. تم سحق المادة الصلبة ب ‎diethyl ether‏ للحصول على مركب ‎٠‏ العنوان الفرعي ‎١1,7(‏ جم). ‎'H NMR § (CDCl3) 9.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (d,‏ ‎1H), 4.44 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.48 (s, 6H)‏ ‎Methyl 4-chloro-3-{[[(2,2-dimethoxyethyl)amino](oxo)acetyl]amino} benzoate : (z)‏ تمت معالجة محلول من ‎methyl 4-chloro-3-{[ethoxy(oxo)acetyl]amino} benzoate‏ (مثال ‎١,7 «FY. 9‏ جم) في ‎A+) ethyl acetate‏ مل) باستخدام ‎aminoacetaldehyde dimethyl‏ ‎(Jo 0, A) acetal‏ في جو من 0100880. تم تقليب الخليط الناتج عند ‎Yo‏ م لمدة * ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل بإضافة ‎(Je ٠٠١( diethyl ether‏ وتقلي به عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم فصل المادة الصلبة المشكلة بالترشيح وتم تجفيفها في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان الفرعي )£ ‎١‏ جم). ‎YAAY‏ tre 'H NMR 5 (CDCls) 9.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.48 (s, 6H) methyl 4-chloro-3-(2,3-dioxo-3,4-dihydropyrazin-1(2H)-yl)benzoate : (2) : ‏تمت معالجة‎ ‏(مثال‎ methyl 4-chloro-3-{[[(2,2-dimethoxyethyl)amino](oxo)acetylJamino} benzoate © ‏في‎ (Je Ae) trifluoroacetic ‏باستخدام حمض‎ (Je Y1) acetic acid ‏في‎ (p> Ao zYY ‏لمدة ¥ ساعات.‎ 1 VY ‏جو من «©010086. تم تقليب الخليط الناتج عند‎ ‏وتم فصل المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على مركب‎ (Ja ٠ ( ‏تم إخماد الخليط بالماء‎ 'H NMR 5 (DMSO-d) 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 2H), 3.93 ٠١ (s, 3H) methyl 3-(3-bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-chlorobenzoate (—=) : ‏تمت معالجة معلق من‎

A FY. ‏(مثال‎ methyl 4-chloro-3-(2,3-dioxo-3,4-dihydropyrazin-1(2H)-yl)benzoate

Y,4¢) oxalyl ‏مل) و‎ +,YY+) N,N-dimethylformamide ‏باستخدام‎ (Ja A+) DCM ‏في‎ (pa 1° ‏تم تقليب الخليط‎ nitrogen ‏مل) بالتنقيط لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة في جو من‎ ‏ساعة. وتم إرجاع خليط التفاعل وتم تبخيره للحصول على منتج.‎ ١7 ‏م لمدة‎ 7١ ‏الناتج عند‎

YAAY

— ه41 — وبعد التتقية (كروماتوجراف ‎Si02‏ وتصفيته بامستخدام ‎diethyl ether / Ye‏ في ‎(dichloromethane‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي (6,77 جم). ‎'H NMR 5 (DMSO-dg) 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (d,‏ ‎1H), 3.83 (s, 1H)‏ © و): ‎Methyl-3-[3-({1-[2-(benzyloxy)phenyl]-1-methylethyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-‏ ‎4-chlorobenzoate.‏ ‏تمت معالجة محلول من : ‎methyl 3-(3-bromo-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-chlorobenzoate‏ (مثال ١ه‏ ¥ —( ‎٠١‏ مذاب في ‎(Je 10) toluene‏ باستخدام ‎(Je Y,99) N-ethyldiisopropylamine‏ و ‎2-(2-(benzyloxy)phenyl)propan-2-amine‏ (مثال 148 ادء ١١٠,7ز)‏ في جو من ‎nitrogen‏ ‏وتم تقليب الخليط الناتج عند ‎١5‏ م لمدة ‎A‏ ساعات في أنبوب محكم القفل. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء )+10 ‎(Jo‏ واستخلاصه ب ‎YOu) ethyl acetate‏ مل). تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وترشيحه وتبخيره للحصول على منتج خام. بعد التنقية (كروماتوجراف ‎V0‏ 58:02 وتصفيتها باستخدام ‎diethyl ether Low‏ في ‎(‘hexane‏ تم الحصول على مركب العنوان الفرعي ‎Y, YY.)‏ جم). ‎YAAY‏

"H NMR § (DMSO-d) 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.81 (d, 6H) : ‏(ز)‎ ‎3-[3-({ 1-[2-(Benzyloxy)phenyl]-1-methylethyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- © chloro-N-cyclopropylbenzamide : ‏تمت معالجة‎ methyl-3-[3-({1-[2-(benzyloxy)phenyl]-1-methylethyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]- 4-chlorobenzoate (Je Y,Y1Y) amine cyclopropyl ‏باستخدام‎ (Ja ¥+) THF ‏مذاب في‎ (pa 1,17 ٠ ‏(مثال‎ ٠١ ‏تم تقليب‎ .nitrogen ‏مولار ) 7 مل) في جو من‎ ١ Isopropylmagnesium chloride » ammonium chloride ‏م لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام‎ 7١ ‏المحلول الناتج عند‎ ‏مل). تم تجفيف الطبقة‎ YOu) dichloromethane ‏مل)؛ واستخلاصه باستخدام‎ V0) ‏مائية‎ ‏وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان الفرعي (7,4 جم).‎ (MgSO4) ‏العضوية‎ ‎'H NMR § (DMSO-d) 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), Yo 7.38 - 7.28 (m, SH), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 1.86 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)

YAAY

: ‏(ح)‎ ‎N-(sec-butyl)-4-chloro-3-[3-{[1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethylJamino} -2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]benzamide : ‏تمت معالجة محلول من‎ 3-[3-({1-[2-(benzyloxy)phenyl]-1-methylethyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-chloro- ©

N-cyclopropylbenzamide ‏مل‎ A, £Y) boron tribromide ‏باستخدام‎ (Je ¥+) DCM ‏مذاب في‎ (p> 7,17 ٠ ‏(مثال‎ ‏تم تقليب المحلول الناتج‎ hydrogen ‏عند صفرام في جو من‎ (DCM ‏مولار في‎ ١ ‏من محلول‎ ‏مل) واستخلاصه باستخدام‎ Yoo ) ‏عند صفر م لمدة ساعة. ثم تخفيف خليط التفاعل بالماء‎

La ads ‏وترشيحها‎ «(MgSO4) ‏مل). تم تجفيف الطبقة العضوية‎ YO +) dichloromethane ٠ ‏مل) للحصول‎ 0+) diethyl ether ‏للحصول على منتج العنوان. وتم سحق المنتج الخام باستخدام‎ . PEN VY, Ve ) ‏على مركب العنوان الفرعي‎ "TH NMR § (DMSO-dg) 9.59 - 9.50 (m, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 1.93 (s, 6H), 0.77 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 2H) Yo : ‏(ط)‎ ‎4-Chloro-3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl ( amino)-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]-N-cyclopropylbenzamide

YAAY

تمت معالجة محلول من : ‎N-(sec-butyl)-4-chloro-3-[3-{[1-(2-hydroxyphenyl)-1-methylethylJamino} -2-oxopyrazin-‏ ‎1(2H)-yl]benzamide‏ ‏(مثال ٠ح ‎(p>)‏ مذاب في ‎(Je V+) acetonitrile‏ باستخدام ‎potassium carbonate‏ )0 ),¥ © >( و ‎(Je ٠,897( 1-bromo-2-chloroethane‏ في جو من «©010086. تم تقليب المعلق الناتج عند ‎Vo‏ م لمدة ‎٠١‏ ساعات. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتخفيفه بماء )+ ‎Yo‏ مل) واستخلاصه بواسطة 1.. ثم فصل الطبقة ‎i guia all‏ وتجفيفها ‎«(MgSO04)‏ وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج الخام. تم سحق المنتج الخام باستخدام 7860 ‎ether‏ في

‎iso-hexane‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي ‎٠,٠٠١(‏ جم). ‎'H NMR 5 011980-00 8.61 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.39 - Yo‏ ‎(m, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 3H), 6.65 (d, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H),‏ 7.30 ‎(m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.62 - 0.53 (m, 2H)‏ 2.81 - 2.90 (ي)

‎4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-[(1-methyl-1-{2-[2-(methylamino)ethoxy ‎]phenyl}ethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide Vo

‏تمت معالجة محلول من : ‎4-chloro-3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl ( amino)-2-oxopyrazin-‏ ‎1(2H)-yl]-N-cyclopropylbenzamide‏

‎YAAY

— ttt — ‏مائي‎ amine methyl 8 ‏مل) باستخدام‎ ¥) acetonitrile ‏جم) مذاب في‎ YY YY. ‏(مثال‎ ‏ساعة في أنبوب محكم القفل. تم‎ ١١ ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج عند‎ ١74( ‏باستخدام‎ Phenominex Gemini ‏تحضيري (عمود‎ HPLC ‏ترشيح خليط التفاعل وتنقيته بواسطة‎ ‏كمحلول تصفية). تم تبخير الأجزاء‎ acetonitrile ‏مائية 70.7 في‎ ammonia ‏بالتدرج‎ / 5-508 . (a> ٠, AY) ‏المحتوية على المركب المطلوب للحصول على مركب العنوان‎ ©

MS: APCI(+ve) 496 (M+H)+. 'H NMR 5 (DMSO-d) 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.71 (s, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.51 (m, 2H) ‏باستخدام طريقة مشابهة كما تم وصفه‎ (V0 ‏(جدول‎ (PFE) ‏إلى‎ (FT) ‏تم تحضير الأمثلة التالية‎ Ve : ‏باستخدام‎ YY. ‏في مثال‎ 4-chloro-3-[3-({1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl } amino)-2-oxopyrazin- 1(2H)-yl]-N-cyclopropylbenzamide ‏مناسب.‎ amine (LY Ye. ‏(مثال‎ ‎)١( ‏مثال‎ Ve 4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-{[1-(2- {2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy} phenyl)-1- methylethyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide

YAAY

— $80 —

مثال ) ‎YY‏ أ( ‎4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-({1-[2-(2-{[(2R)-2-hydroxypropyl]amino} ethoxy)phenyl]-‏ ‎1-methylethyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide‏

( "7 ) ‏مثال‎ ‎4-Chloro-N-cyclopropyl-3-[3-[(1-{2-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl }-1- © methylethyl)amino]-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]benzamide

(* ‏مثال ) تي‎ 3-[3-({1-[2-(2-Aminoethoxy)phenyl]- 1 -methylethyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4- chloro-N-cyclopropylbenzamide

الغلا

(Yo) ‏جدول‎ ‎1H NMR. § (DMSO-d6) [M-+H]+ R ‏مثال‎ ‎m/z ‎8.66 - 8.56 (m, 1H), 8.07 - 7.96 526 ry (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.06 - 6.89 (m, H 3H), 6.76 (s, 2H), 4.43 (t, 1H), Ny OH 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.52 - 3.38 od (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 0.82 - 0.69 (m, 2H), 0.68 - 0.55 (m, 2H 8.65 - 8.56 (m, 1H), 8.06 - 7.97 540 ry (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.05 - 6.88 (m, 3H), 6.67 (s, 2H), 4.45 - 4.36 (m, H 1H), 4.10 - 3.93 (m, 2H), 3.74 - NOH 3.57 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), >< 2.52 - 2.45 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.04 (d, 3H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H 8.68 - 8.57 (m, 1H), 8.07 - 7.96 510 or (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.07 - 6.91 (m, H 3H), 6.76 (s, 2H), 4.10 - 3.93 (m, NN 2H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.67 - ] 2.56 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 0.95 (t, 1 3H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.66 - 0.56 (m, 2H) 8.58 (d, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 482 op 7.77 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (t, H 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 6.65 (s, Hh

OH), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 2.95 - ] 2.79 (m, 3H), 1.78 (s, 6H), 0.77 - 3 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H)

YAAY rr. ‏بيانات الصور الفيزيائية:‎ ‏بيانات تفصيلية عن أجهزة القياس:‎

PANalytical Cubix PRO ‏باستخدام آلية‎ XRPD ‏تم تجميع بيانات‎

PANalytical Gubix PRO - XRPD 07 ‏في شكل 6-20 على مدى المسح‎ PANalytical Gubix PRO ‏تم تجميع البيانات باستخدام آلية‎ © من 7" إلى 46 عن طريق التعرض ‎٠٠١‏ ثانية لكل ‎١,07‏ جهاز. تم توليد أشعة إكس بواسطة أنبوب بؤري دقيق طويل من النحاس ‎copper‏ يعمل عند 56 كيلو فولت و50 ملي أمبير. وبلغ الطول الموجي لأشعة إكس التنحاس ‎١,418 copper X-rays‏ أنجستروم ‎٠‏ تم تجميع البيانات على حواجز خلفية صفرية وضع عليها حوالي ؟ مجم من المركب. تم عمل الحاجز من بلورة ‎٠‏ فردية من ‎Allg silicon‏ تم قطعها على امتداد مستوى بدون حيود ثم تم صقلها على وسيلة صقل مسطحة ضوئية. تم إهمال أشعة إكس الساقطة على ذلك السطح عن طريق زوال ‎Bragee‏ ‏تم قياس المخططات الحرارية ‎DSC‏ باستخدام ‎TA 01000 Differential Scanning‏ ‎«Calcorimeter‏ مع قدور ‎aluminium‏ وأغطية مثقبة. تغيرت أوزان العينة من ‎١,5‏ إلى © مجم. تم تنفيذ الإجراء تحت تدفق من غاز ‎[Je © +) nitrogen‏ دقيقة) وتمت دراسة درجة الحرارة من ‎No‏ ©؟ إلى 00م عند معدل ثابت لزيادة درجة الحرارة يبلغ ‎٠١‏ م في الدقيقة. ثم قياس أشكال 5 باستخدام جهاز ‎Dynamic Vapour Sorption DVS-1‏ وتم وضع العينة الصلبة التي تبلغ حوالي ‎5-١‏ مجم في ‎Au‏ زجاجية وتم تسجيل وزن العينة أثناء طريقة خطوة الدورة المزدوجة (رطوبة نسبية ‎Er RH)‏ إلى 90 إلى صفر إلى 90 إلى صفر؛ في مراحل كل منها ‎(RH 7٠١‏ ‎YAAY

‎EA —‏ — تحضير القاعدة الحرة في مثال ‎(VY)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy] phenyl]cyclopropyl]‏ ‎amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏صورة متبلرة ‎A Crystalline Form‏ © تمت معالجة : ‎3-(3-(1-(2-(2-Chloroethoxy)phenyl)cyclopropylamino)-2-oxopyrazin-1 (2H)-y1)-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methylbenzamide‏ ‏(مثال اه © ‎(p>‏ مذاب في ‎(Je V0) dioxane‏ باستخدام ‎V0) methylamine‏ مل من بالوزن محلول في ماء). تم تقليب المعلق الناتج عند ‎٠٠١‏ م لمدة ؛ ساعات في ‎٠‏ أوتوكلاف ‎٠‏ تم تبخير المحلول حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام (كروماتوجراف $102( وتصفيته باستخدام 10 ‎:١‏ 94 (حجم/ حجم) خلنيط من ‎:triamine ethyl : methanol‏ ‎dichloromethane‏ على الترتيب). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج في وسط مفرغ وأعيدت تنقيته بواسطة ‎RPHPLC‏ (عمود ‎Xterra‏ 75-90 تدرج من ‎/+,Y ammonia‏ مائية في ‎acetonitrile‏ كطور متحرك). تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج وتجميعها وتجفيفنها ‎VO‏ بالتجميد ليتبقى مادة صلبة. بعد السحق ب ‎diethyl ether‏ 5 بالتجفيف في وسط مفرغ طوال الليل ثم الحصول على مركب العنوان كمسحوق ابيض ) ‎(p> ve‏ . ‎1H NMR consistent with that described above in‏ الغلا

‎tea —‏ — مثال ‎MS: APCI(+ve) 474 (M+H)+. : VV‏ تحليل القاعدة الحرة في مثال ‎(VY)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl] cyclopropyl]‏ ‎amino ]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ © الصورة المتبلرة ‎A‏ ‏تم تحليل عينة من الصورة ‎A‏ المتبلرة في مثال (لا ‎١‏ ( الناتجة بالإجراء الموصوف عاليه بواسطة ‎DSC «XRPD‏ و0175. أعطت درجة حرارة الانصهار في الصورة المتبلرة م في المثال ‎(VY)‏ كما تم تحديدها بواسطة ‎Ala DSC‏ ماصة للحرارة فردية؛ تحدث عند 675١م‏ (+ ¥ ‎ofp‏ مع امتصاص ماء 71 ‎(Loy) ٠‏ بين ‎RH‏ بين صفر7 و7850 كما تم قياسها بواسطة 0178. يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ في الصورة المتبلرة ه في مثال (/7 ‎١‏ ( في شكل ) ‎١‏ ( . تحضير وتحليل القاعدة الحرة في المثال ‎(VY)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]pheny]]‏ ‎cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‎VO‏ الصورة المتبلرة 3. تم الحصول على عينة من الصورة المتبلرة 3 في المثال ‎(VY)‏ بتحويل الصورة المتبلرة .م في المثال ‎dioxane (TY)‏ عند درجة حرارة الغرفة (حوالي ‎Yo‏ م( وتم تحليلها بواسطة (1. يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ للصورة المتبلرة 3 في المثال (لا ‎١‏ ( في شكل ) ‎Y‏ ( . الل

— © ل تحضير القاعدة الحرة في مثال ‎(Yo)‏ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]‏ ‎cyclopropyl}amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide‏ الصورة المتبلرة ‎A‏ ‏© تمت معالجة : ‎3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide‏ ‏(مثال 4د ‎(pa ٠١‏ في ‎(Je Yo) dioxane‏ باستخدام ‎V0) amine methyl‏ مل من 740 بالوزن محلول مائي). تم تقليب الخليط الناتج عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎VT‏ ساعة في أنبوب محكم القفل. ‎٠‏ تم تبريد خليط التفاعل وترشيحه ونزع المذيبات في وسط مفرغ للحصول على منتج خام (حوالي ‎٠‏ جم). تمت تنقية المنتج الخام (حوالي ‎A‏ جم) بواسطة ‎RPHPLC‏ (عمود ‎(Waters X-Bridge‏ 1-90 تدرج من 8.7 7 ‎ammonia‏ مائية في ‎acetonitrile‏ كطور متحرك). تم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخيرها وسحقها مع ‎diethyl ether‏ طوال الليل. تم تجميع المادة الصلبة البيضاء 0 بالترشيح وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان )£18 جم). تتسق بيانات ‎NMR‏ مع ما تم وصفه في المثال ‎MS: APCI(+ve) 492 (M+H)". .(Y04)‏ التحليل العنصري - الموجود (المحسوب): .)14.3( ‎%C:65.9 (66.0); %H:6.1 (6.2); %N:14.2‏ تحليل القاعدة الحرة في مثال ‎(VY)‏ ‎YAAY‏

‎0١ —‏ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl]‏ ‎cyclopropyl] amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- benzamide‏ الصورة المتبلرة ‎A‏ ‏تم تحليل عينة من الصورة ‎A‏ المتبلرة في مثال ) ‎Yod‏ ( الناتجة بالإجراء الموصسوف عاليه © بواسطة ‎DSC «XRPD‏ و075. أعطت درجة حرارة الانصهار في الصورة المتبلرة ‎A‏ في المثال ‎(Yd)‏ كما تم تحديدها بواسطة ‎DSC‏ حالة ماصة للحرارة فردية؛ تحدث عند ‎١٠١١‏ م )* ‎Y‏ »( ؛ مع امتصاص ‎7/١ ela‏ (< 20.7) بين ‎RH‏ بين صفر و 780 كما تم قياسها بواسطة 0175. يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ في الصورة المتبلرة ه في مثال ‎١ v)‏ ( في شكل )9( . ‎٠‏ تحضير القاعدة الحرة في ‎Yi. ) Joe‏ ( : ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino] ethoxy]‏ ‎phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl] -4-methyl-benzamide‏ تم تسخين : ‎3-[3-[[1-[2-(2-chloroethoxy)phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1 (2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-benzamide \o‏ (مثال 54د © جم) وامصمطاء ‎1,١( amine‏ مل) عند ‎٠٠١‏ م في ‎٠١( dioxane‏ مل) في أنبوب محكم القفل لمدة ‎VT‏ ساعة. ‎YAAY‏

بعد التصفية باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري (عمود 8 وتصفيته بتدرج من ‎acetonitrile‏ في 7 (حجم/ حجم) منه«0«ه_مائية) تم الحصول على مركب العنوان )90,¥ ‎(pa‏ بعد نزع المذيب في وسط مفرغ وسحقه باستخدام ‎(Je 860 ٠ :١( diethyl ether / iso-hexane‏ ‎MS: APCI(+ve) 522 (M+H)+.‏ ‎1H NMR 6 (DMSO0-d6) 8.46 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, ©‏ ‎s), 7.19 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.92 - 6.80 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.06 (2H, 1),‏ ‎(2H, 1),‏ 2.69 ,ل ‎(2H, m), 3.42 - 3.30 (1H, m), 2.97 (2H, 0. 2.90 - 2.77 (1H,‏ 3.43- 3.51 ‎(3H, s), 1.27 - 1.01 (4H, m), 0.75 - 0.63 (2H, m), 0.57 - 0.50 (2H, m).‏ 1.97 التحليل العنصري - الموجود (المحسوب): . .)13.4( ‎C:63.8 (64.5); H:6.3 (6.2); N:13.0‏ % ‎٠‏ تحليل القاعدة الحرة في مثال (770): ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-‏ ‎hydroxyethyl)amino]ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-‏ ‎methyl-benzamide‏ ‏الصورة المتبلرة ‎A‏ ‎Yo‏ ثم تحليل عينة من الصورة ‎A‏ المتبلرة في مثال ) ‎"٠‏ ( الناتجة بالإجراء الموصسوف عاليه بواسطة ‎.GVS 3 DSC «XRPD‏ أعطت درجة حرارة الانصهار في الصورة المتبلرة .8 في المثال ‎(YO)‏ كما تم تحديدها بواسطة ‎Alla DSC‏ ماصة للحرارة فردية؛ تحدث عند 1167م (+ ‎op Y‏ مع امتصاص ماء )7 ‎YAAY‏

‎0١7 -‏ (< )£0( بين ‎RH‏ بين صفر# و7280 كما تم قياسها بواسطة 01778. يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ في الصورة المتبلرة ه في مثال ‎VV)‏ ( في شكل ) ¢ ( . تحضير الصورة المتبلرة ‎A‏ للقاعدة الحرة في مثال ‎:)١6(‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]ethy]‏ ‎Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ©‏ الصورة المتبلرة ‎A‏ ‏إلى : ‎N-cyclopropyl-3-(3-(2-(2-hydroxyphenyl)propan-2-ylamino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl)-4-‏ ‎methylbenzamide‏ ‎Yo‏ (مثال ‎(p> 4,9 ١4‏ في ‎(Je ©) acetonitrile‏ تمت إضافة ‎Y,At) potassium carbonate‏ جم) وتبع ذلك إضافة ‎benzyl 2-chloroethyl(methyl)carbamate‏ )74,¥ جم) وتم تسخين خليط التفاعل عند ‎Ao‏ مم لدة ‎NT‏ ساعة في جو من ‎nitrogen‏ بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تبخير الخليط حتى الجفاف وتم تقسيم المتبقي بين ‎(da 7١( elo‏ و0014 ‎Yo)‏ مل). تم فصل الطبقة الماثئية ومن ثم استخلاصها في ‎Yo XY) DCM‏ مل). تم تبخير الطبقات العضوية المجمعة ليبقى خام : ‎benzyl 2-(2-(2-(4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenyl)-3-oxo0-3,4-‏ ‎dihydropyrazin-2-ylamino)propan-2-yl)phenoxy)ethyl(methyl)carbamate‏ ‎YAAY‏

— 06 - ‎Y,0. )‏ جم) كمادة صمغية. تمت إضافة ‎١ ) Pd/C (Ja Yo. ) ethanol‏ 11 جم من © %( وتم تقليب خليط التفاعل في جو من ‎Y ) H2‏ بار) لمدة ؛ ساعات. ثم ترشيح ‎Ladi)‏ خلال سيلايت (تم ‎Jue‏ الحشوة باستخدام أجزاء من ‎(ethanol‏ وتم تبخير نواتج الترشيح المجمعة ليتبقى المنتج الخام ‎7,١(‏ جم). أعطت إعادة التبلر من ‎ethyl acetate‏ منتج العنوان )1,10 جم) كمادة صلبة © بيضاء. ‎MS: APCI(+ve) 476 (M+H)+.‏

تحليل الصورة المتبلرة ‎A‏ للقاعدة الحرة بالمثال ‎(VY)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl‏ ‎ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏

‎٠‏ الصورة المتبلرة م. تم تحليل ‎due‏ من الصورة المتبلرة ‎A‏ بالمثال )¥ ) الناتجة بواسطة الإجراء الموصوف عاليه عن طريق ‎XRPD‏ (مقاس باستخدام ‎DCC «(Phillips X-Pert MPD‏ و01778. تم تحويل الصورة المتبلرة إلى ملاط في ‎propylacetate, Toluene and Methyl tertiary-butyl ether‏ بدون تغيير في الصورة المتبلرة.

‎DSC ‏كما تم تحديدها بواسطة‎ )١67( ‏أعطت درجة حرارة الانصهار للصورة المتبلرة م بالمثال‎ ١ ‏م (البدء الثاني)‎ YY ‏ماصة للحرارة مزدوجة؛ تحدث عند 100 م (البدء الأول)‎ Ala .)7 0.7 £) RH ZA ‏بالوزن زيادة (وزن/ وزن7) عند‎ 75 GVS ‏أعطي تحديد‎ . (» Y +( . (° ) ‏بالمثال )¥ 1 ( في شكل‎ A ‏للصورة المتبلرة‎ XRPD ‏يتم عرض نموذج حيود‎

‎YAAY

- 00 تحضير الصورة المتبلرة 3 للقاعدة الحرة بالمثال ‎(VY)‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy] phenyl]‏ ‎ethyl]amino]-2-oxo- 1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ الصورة المثبلرة ‎B‏ ‏© تمت معالجة : ‎3-[3-[[1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methyl-benzamide‏ ‏(مثال ‎A)‏ 4ه؛ ‎(p= ١١,5‏ في ‎٠ ( dioxane‏ مل) باستخدام ‎٠6‏ محلول ‎amine methyl‏ (50 مل) في جو من «©010086. تم تسخين المعلق الناتج في نظام محكم القفل عند ١٠٠٠م‏ لمدة ‎٠‏ 4 ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تبخير المحلول إلى الجفاف. تمت ‎Aan‏ ‏المنتج الخام بكروماتوجراف وميض ‎Si02)‏ ؛» محلول تصفية ‎methanol ٠‏ في ‎dichloromethane‏ و 71 ‎(triethyl amine‏ وأعطي التبخير للأجزاء ذات الصلة حتى الجفاف وسحق المتبقي في ‎diethyl ether‏ مادة صلبة تم فصلها بالترشيح وتجفيفها لتعطي مركب العنوان ‎PEN ١١ )‏ كمادة صلبة بيضاء مصفرة. ‎MS: APCI(+ve) 476 (M+H)+.‏ : ( ١ ¥) ‏بالمثال‎ 3 all ‏للقاعدة‎ B ‏تحليل الصورة المتبلرة‎ VO

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl] ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide

B ‏الصورة المتبلرة‎

YAAY

‎to" — .‏ — تم تحليل عينة من الصورة المتبلرة ‎B‏ بالمثال ‎(VY)‏ الناتجة بواسطة الإجراء الموصوف عاليه عن طريق ‎XRPD‏ (مقاس باستخدام ‎.GVS 5 DSC ¢(PANalytical CubiX PRO‏ أعطت درجة حرارة الانصهار للصورة المتبلرة 3 بالمثال ‎(VIF)‏ كما تم تحديدها بواسطة ‎DSC‏ ‏حالة ماصة للحرارة مزدوجة؛ تحدث عند 7١م‏ و7758 م. أعطي تحديد ‎GVS‏ 74,7 بالوزن © زيادة (وزن/ ‎(Toss‏ عند 786 ‎(LX 2) RH‏ يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ للصورة المتبلرة ‎B‏ بالمثال )¥ 5 ( في شكل ) ( . تحضير الصورة المتبلرة ‎C‏ للقاعدة الحرة بالمثال 9 7 ( : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]‏ ‎phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‎Yo‏ الصورة المتبلرة ‎.C‏ ‏تمت معالجة : ‎3-[3-[[1-[2-(2-Chloroethoxy)phenyl]-1-methylethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-N-‏ ‎cyclopropyl-4-methyl-benzamide‏ ‏(مثال 948 ‎١7,5 a)‏ جم) في ‎(Ja ©+) dioxane‏ باستخدام ‎74٠0‏ محلول ‎amine methyl‏ )+0 ‎VO‏ _مل) في جو من ‎nitrogen‏ تم تسخين المعلق الناتج في نظام محكم ‎Jill‏ عند ١٠٠٠م‏ لمدة ؛ ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تبخير المحلول حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف وميض ‎Si02)‏ محلول تصفية ‎methanol 7٠١‏ في ‎dichloromethane‏ ‎(triethyl amine 1‏ . بعد تبخير الأجزاء ذات الصلة حتى الجفاف وسحق المتبقي في ‎ether‏ ‎YAAY‏

— ١ه‏ — داي إيثل تم الحصول على مادة صلبة والتي تم فصلها بالترشيح. تم تجميع ناتج الترشيح وتبخيره. تمت تنقية المتبقي المذكور باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري (عمود ‎Waters X-Terra‏ باستخدام 6-08 / تدرج من ‎dla ammonia 7١:07‏ في ‎acetonitrile‏ كمحلول تصفية). تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف. وبعد التنقية الإضافية باستخدام ‎HPLC ©‏ تحضيري (عمود ‎ammonia %+,Y (Phenomenex‏ 45 في ‎acetonitrile‏ كمحلول تصفية) تم تجفيف الأجزاء ذات الصلة بالتجميد للحصول على مادة صلبة. تم بسهولة إذابة المادة المجففة بالتجميد في ‎(Je 7١( ethyl acetate‏ عند درجة حرارة الغرفة وبعد التقليب لمدة ساعة تم ترسيب بعض المواد الصلبة. تم بعد ذلك تسخين الخليط إلى ‎Ao‏ م لمدة ساعة لإحداث الانحلال ثم التبريد والتقليب عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة لمدة أسبوع. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها في وسط مفرغ عند 50م : للحصول على مركب العنوان ) د ‎PEN‏ . تحليل الصورة المتبلرة © للقاعدة الحرة بالمثال ‎:)١77(‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]‏ ‎phenyljethyl]amino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‎Ve‏ الصورة المتبلرة ‎.C‏ ‏تم تحليل عينة من الصورة المتبلرة © ‎(VY) JBL‏ الناتجة بواسطة الإجراء الموصوف عاليه عن طريق ‎XRPD‏ (مقاس باستخدام ‎.GVS 3 DSC «(PANalytical CubiX PRO‏ ‎YAAY‏

م0 - أعطت درجة حرارة الانصهار للصورة المتبلرة © بالمثال ‎)١167(‏ كما تم تحديدها بواسطة ‎DSC‏ ‎Alla‏ ماصة للحرارة مزدوجة؛ تحدث عند ‎١١7‏ م و7758 م. أعطي تحديد ‎GVS‏ “,0 بالوزن زيادة (وزن/ ‎(Cos‏ عند 77860 ‎.,Y +) RH‏ 7( يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ للصورة المتبلرة © بالمثال ‎Viv)‏ ( في شكل ‎(V)‏ . © تحضير الصورة المتبلرة © للقاعدة الحرة بالمثال ‎:)١767(‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]‏ ‎phenyl]ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏الصورة المتبلرة ‎D‏ ‏ثم وضع الصورة المتبلرة 3 : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl] Vo‏ ‎ethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏في صورة ملاط في ‎32d ethyl acetate‏ أسبوع واحد. تم فصل المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها في وسط مفرغ عند 460 م للحصول على مركب العنوان. تم تحليل عينة من الصورة المتبلرة ‎AD‏ المثال )¥ 1( بإتباع الإجراء الموصوف عاليه عن ‎٠‏ طريق ‎XRPD‏ (مقاس باستخدام ‎(PANalytical CubiX PRO‏ . يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ للصورة المتبلرة ‎AD‏ المثال )¥ ‎yi‏ ( في شكل ‎(A)‏ . تحضيل وتحليل صورة متبلرة ‎A‏ لملح ‎saccharide‏ بالمثال ‎:)١6(‏ ‎YAAY‏

— 09 - ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]‏ ‎ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏الصورة المتبلرة ‎A‏ لملح ‎saccharide‏ : تمت إذابة : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl] ©‏ ‎ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏في ‎methanol‏ ؛ ومعالجته باستخدام ‎١( saccharide‏ مكافئ)؛ وتبخيره إلى الجفاف ووضعه في صورة ملاط في ‎acetonitrile‏ )0,+ مل) لمدة أسبوع. تم إخضاع الخليط للطرد المركزي وفصل المادة الصلبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان . ثم تحليل عينة من الصورة ‎٠‏ المتبلرة ‎A‏ لملح ‎saccharide‏ بمثال التبلر ‎(VY)‏ بإتباع الإجراء الموصوف عاليه بواسطة ‎XRPD‏ (مقاس باستخدام ‎(Philips X-Pert MPD‏ و080. درجة حرارة الانصهار للصورة المتبلرة ‎A‏ لملح ‎saccharide‏ بالمثال ‎(V1)‏ كما تم تحديدها تعطي ؟ حالات ماصة للحرارة؛ تحدث عند ‎١44‏ م و77 م و١7‏ م (+ 7 م). يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ للصورة المتبرة م لملح ‎saccharide‏ بالمثال ‎(VY)‏ في شكل ‎٠‏ )3( تحضير وتحليل صورة متبلرة ‎A‏ لملح ‎tosylate‏ بالمثال ‎:)١6(‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]‏ ‎ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‎YAAY‏

414.0 — الصورة المتبلرة ‎A‏ لملح ‎saccharide‏ : تمت إذابة: ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl]ethyl]‏ ‎amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏© في ‎methanol‏ ؛ ومعالجته باستخدام ‎١( p- sulfonic toluene‏ مكافئ)؛ وتبخيره إلى الجفاف ووضعه في صورة ملاط في ‎sal (Ja +,0) acetonitrile‏ أسبوع. تم إخضاع الخليط للطرد المركزي وفصل المادة الصلبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان. تم تحليل عينة من الصورة المتبلرة ‎A‏ لملح 60 بمثال التبلر ‎(V17)‏ بإتباع الإجراء الموصوف عاليه بواسطة ‎XRPD‏ (مقاس باستخدام ‎DSC «(Philips X-Pert MPD‏ و0175. ‎Ve‏ درجة حرارة الانصهار للصورة المتبلرة ‎A‏ لملح ‎tosylate‏ بالمثال )117( كما تم تحديدها تعطي ‎Alls‏ واحدة ماصة للحرارة؛ تحدث عند 07٠7م‏ )2 7 م). تحديد ‎GVS‏ يعطي 701 بالوزن زيادة (وزن/ ‎(Fads‏ عند ‎RED‏ (+ 7ر0 7). يتم عرض نموذج حيود ‎XRPD‏ للصورة المتبلرة ‎A‏ لملح ‎tosylate‏ بالمثال 1767 في شكل ‎.)٠١(‏ ‎Ye‏ تحضير وتحليل صورة متبلرة ‎B‏ لملح ‎tosylate‏ بالمثال ‎:)١67(‏ ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[ 1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy] phenyl‏ ‎Jethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏الصورة المتبلرة ‎B‏ لملح ‎Tosylate‏ : ‎YAAY‏

تمت إذابة : ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl]‏ ‎ethylJamino]-2-oxo0-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏في 0076018001 ؛ ومعالجته باستخدام حمض ‎١( p- sulfonic toluene‏ مكافئ)؛ وتبخيره إلى © الجفاف ووضعه في صورة ملاط في ‎THF‏ ) ب ‎(Ja‏ لمدة أسبوع. تم إخضاع الخليط للطرد المركزي وفصل المادة الصلبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان ‎٠‏ تم تحليل عينة من الصورة المتبلرة ‎A‏ لملح ‎tosylate‏ بمثال التبلر )¥ 1 بإتباع الإجراء الموصوف عاليه بواسطة ‎XRPD‏ (مقاس باستخدام ‎.GVS_ DSC «(Philips X-Pert MPD‏ درجة حرارة الانصهار للصورة المتبلرة 3 لملح ‎tosylate‏ بالمثال 9 ‎١‏ كما ثم تحديدها تعطي ‎٠‏ حالة واحدة ماصة للحرارة؛ تحدث عند ‎AA‏ و167ام ولالا1ام ‎(a YE)‏ يتم عرض نموذج حيود 704870 للصورة المتبلرة ‎tosylate lal A‏ بالمثال 167 في شكل ‎١ )‏ ( . :(Y1¥) ‏بالمثال‎ hydrochloride ‏لملح‎ A ‏تحضير وتحليل صورة متبلرة‎

N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2- [2-(methylamino)ethoxy]phenyl]ethyl

Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide Vo الصورة المتبلرة ‎A‏ لملح ‎hydrochloride‏ : تمت إذابة: ‎YAAY‏

‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]‏ ‎ethyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide‏ ‏في ‎methanol‏ ؛ ومعالجته باستخدام 1101 ؛ عياري في ‎dioxane‏ (زيادة)؛ وتبخيره إلى الجفاف ووضعه في صورة ملاط في ‎THF‏ ( 5 مل) لمدة أسبوع. تم إخضاع الخليط للطرد المركزي © وفصل المادة الصلبة بالترشيح للحصول على مركب العنوان. تم تحليل عينة من متعدد الشكل ‎A‏ ‏لملح ‎HCI‏ بمثال التبلر )¥ 7( بإتباع الإجراء الموصوف عاليه بواسطة ‎XRPD‏ (مقاس باستخدام .DSC 5 «(Philips X-Pert MPD ‏كما تم تحديدها تعطي ؟‎ (V1Y) ‏بالمثال‎ HCL ‏لملح‎ A ‏درجة حرارة الاتنصهار لمتعدد الشكل‎ (aX +( ‏حالات ماصة للحرارة؛ تحدث عند 47 ام و6 ام ولالا1ام‎ (VY ) ‏في شكل‎ ١ ‏بالمثال‎ HCI ‏لملح‎ A ‏لمتعدد الشكل‎ XRPD ‏يتم عرض نموذج حيود‎ Ye ‏التحليل الدوائي:‎ ‏باستخدام الاختبار الحيوي‎ kinase p38 ‏على تثبيط إنزيم‎ )١( ‏يمكن تحديد قدرة مركبات الصيغة‎ ‏التالي:‎ ‎p38 ‏اختبار إنزيم ألفا‎ تم إجراء اختبارات الإنزيم في أطباق ‎polypropylene‏ 976 عين. تمت إضافة المحاليل التالية إلى كل عين؛ ‎٠١‏ ميكرولتر من مخففات المركب في محلول منظم للاختبار ‎Yo)‏ ملي مولار 85 برقم هيدروجيني ‎pH‏ 4,/» يحتوي على ‎٠١‏ ملي مولار ‎magnesium acetate‏ « 5 (وزن/ حجم) توين ‎٠١ Yom‏ ملي مولار ‎(DTT‏ يحتوي على ‎7١‏ (حجم/ حجم)

YAAY

0 أو محلول منظم للاختبار يحتوي على ‎7١‏ (حجم/ حجم) ‎DMSO‏ بمفرده؛ ‎Ve‏ ميكرولتر من محلول منظم للاختبار يحتوي على ركيزة ‎YU‏ نانومولار (معالجة بالبيوتين ‎(ATF2-‏ و١٠‏ ميكرولتر في مخفف مناسب من 380-611:9م مرقم نتاج عودة الاتحاد الجيني. اعتماداً على الدفعة من 038 كان التخفيف المناسب نمطياً بمحلول © نانومولار للحصول على تركيز إنزيم © نهائي يبلغ 0 نانومولار. في هذه المرحلة؛ استقبلت عيون المقارنة الأساسية أيضاً 0ه ميكرولتر من محلول منظم للإخماد ‎٠ ( AlphaScreen‏ ملي ‎(HEPES Na‏ رقم هيدروجيني ‎pH‏ 4,لا يحتوي على ‎٠٠١‏ ملي مولار ‎EDT‏ 7007 (وزن/ حجم) زلال مصل بقري). تم طلاء الطبق؛ وحضانته بشكل أولي لمدة ؛ ساعات عند ‎PV‏ م وبدء تنشيط التفاعل الإنزيمي بإضافة ‎٠١‏ ميكرولتر؛ ‎١‏ ملي مولار ‎ATP‏ بعد الحضانة لمدة £0 دقيقة أخرى عند ‎cp YY‏ تم ‎٠‏ توقف التفاعل بإضافة ‎5٠‏ ميكرولتر عامل كيميائي لإخماد التفاعل ‎Jing‏ 00 ميكرولتر من خليط التفاعل المخمد إلى طبق معقم؛ أبيض من ‎4١‏ عيئاً. تمت إضافة عامل كيميائي كاشضف؛ ‎Yo‏ ‏ميكرولتر من ‎٠١‏ ملي مولار ‎HEPES‏ برقم هيدروجيني ‎Vif pH‏ يحتوي على ‎٠٠١ EDTA‏ ملي مولار؛ و7507 (وزن/ حجم) زلال مصل بقري؛ ‎Fg‏ ,+ نانومولار جسم مضاد ل ‎ATF2‏ ‏فوسفوري 5 ‎YO‏ ميكروجرام/ مل من مستقبل بروتين ‎AlphaScreen A‏ وحبات مائحة إلى كل ‎٠‏ _العيون في غرفة مظلمة؛ تم إحكام قفل الطبق وترك في الظلام بين © و؛؟ ساعة قبل أخذ قراءات ‎AlphaScreen‏ باستخدام قارئ أطباق ‎Perkin Elem EnVision‏ تظهر مركبات ‎iB‏ ‏نسبة أكبر من أو تساوي ‎٠‏ 75 تثبيط ل »38م و/أو 808 عند تركيزات أقل من ‎٠١‏ ميكرومولار.

YAAY

يبين الجدول التالي قيم 1050م لمركبات الاختراع الحالي. اه بحاس سات ا ‎Se ae‏ ‎YAAY‏

لع ‎B‏ ‎YAAY‏

‏امن‎ [ae oe [a ee ee

YAAY

‎gay —‏ — ‎Tar Jere] we fer‏ * الانحراف المعياري لاختبار تثبيط إنزيم ‎p38‏ يكون بين ‎٠7‏ و7١‏ وحدة لوغاريتمية. قيم ‎pIC50‏ في الجدول السابق تمثل وسيلة لتكرار تحديدات داخل نطاق ‎XY‏ الانحراف المعياري ‎AY ‏بين كل‎ (Hla /40)

YAAY

Claims (1)

1. م477 - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة ‎ol)‏ طبقاً للاختراع الحالي م بإب" ا ا 8ه ب 0 8

   ب حيث:

   «CF3 «halo alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6) »11 ‏و02 تختار كل على حدة من‎ 1818 81 ¢ ‏ل0؛‎ ٠

   4 183 و64 تختار ‎JS‏ على حدة من 1 ‎«alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6)‏ ملقط ‎«OH‏ ‎caryl «CN «CF3 018889 vy‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ و0011810811؛ حيث أن -01) م ‎alkyl C6)‏ المذكور و(01-06) ‎alkoxy‏ المذكور؛ كل على حدة به إستبدال ب ١ء‏ "أو ؟ 4 مجموعات تختار كل على حدة من ‎S(0)pR55 01812813 alkoxy (C1-C3) OH‏ ‎thalos ٠‏

   «cycloalkyl (C3-C7) ¢heterocycloalkyl <heteroaryl aryl 1 ‏تختتظار من‎ 15 yy ¢OR16 s CH2R16 «SO2NR16R17 «S(O)pR16 «(CR14R15)mNRI6R17 ‏بد‎ ‎(C3-C7) «cycloalkyl (C3-C7) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) ¢H ‏تختار من‎ R6 ١+ ‏المذكور يمكن أن‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ taryl ‏و‎ heteroaryl «alkyl (C1-C6) cycloalkyl ‏يب‎ ‎«OH halo ‏يكون به إستبدال اختياري ب‎ yo ‏وانصة؛‎ cycloalkyl (C3-C7) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) ‏تختار من 11؛‎ 287 ‏التي يرتبطان بها يكوّنان حلقة بها من ؛ إلى 7 ذرات؛‎ nitrogen ‏أو 86 و27 مع ذرة‎ yy ‏وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس أخرى مختارة من 00818 8 و0؛‎ yo

   YAAY

   - gna -

   (C3-C6) «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) ‏و89 تختار كل على حدة من آل‎ RE ١ 7 ‏حلقة بها من ؛ إلى‎ US ‏التي يرتبطان بها‎ nitrogen ‏و1019 مع ذرة‎ R8 ‏أو‎ «cycloalkyl ٠ ‏اذرات؛ وتحتوي اختيارياً على ذرة عدم تجانس أخرى مختارة من 00819 8 و0؛‎ "١ ‏التي يرتبطان بها‎ carbon ‏مع ذرة‎ R155 4 ‏أو‎ «alkyl (C1-C6) ‏و2815 تختار من 11 و‎ 814 YY ‏(و0ج)؛‎ carbonyl ‏تشكل مجموعة‎ YY cycloalkyl (C3-C7) «aryl 11 ‏تختار من‎ 216 Y¢ RZ RB Yo

   ‎Cua ٠» X x“?‏ أن ‎cycloalkyl (C3-C7)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ‎Ya‏ بمجموعة ‎taryl‏ ‎vy‏ 7 تختار من 1 ‎(C3-C7) 5 heterocycloalkyl <heteroaryl «aryl <alkyl (C1-C6)‏ ‎cycloalkyl YA‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎YO‏ ‎Y4‏ أو * مجموعات مختارة كل على حدة من ‎«cycloalkyl (C3-C10) «alkoxy (C1-C6)‏ ‎cheterocycloalkyl ٠٠‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ و ‎(NR20R21‏ ‎R22 5‏ تختار من ‎heterocycloalkyl 12229130 «OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) <H‏ ‎carly TT‏ حيث ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎١‏ ؟ أو ؟ ‎vv‏ مجموعات ‎(R28‏ حيث أن ال ‎aryl‏ المذكور يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب ‎١‏ ؟ أو ‎ve‏ مجموعات مختارة كل على حدة من ‎CF3 «halo «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ ‎¢OH 4 Yo‏ ‎١‏ 223 تختار من ‎talkyl (C1-C6) s H‏ ‎TV‏ أو ‎R235 R22‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها يكوّتان ‎cycloalkyl (C3-C7)‏ أو حلقة ‎¢theterocycloalkyl YA‏ #4 هي رابطة أو مجموعة ‎((CR24R25)n‏

   ‎YAAY

   .لع — ‎٠‏ 1224 و8225 تختار كل على حدة من ‎(OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6) H‏ ‎heterocycloalkyl ~ ¢)‏ و01839840؛ أو ‎R25 5 R24‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي يرتبطان بها تشكل ‎€Y‏ حلقة ‎sheterocycloalkyl‏ ‎EY‏ دهي ‎aryl ada‏ أو ‎Cua cheteroaryl‏ يكون بحلقة ال ‎aryl‏ أو ال ‎aryl‏ غير المتجانسة ¢¢ استبدال ب ‎¢R27 3 R26‏ ‎go‏ 226 تخثتار من 1 ‎—O «aryl «OH «alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ صف ‎<halo‏ ‎<heterocycloalkyl —O c<heterocycloalkyl 7‏ أريل غير متجائس ‎<heteroaryl —O «heteroaryl‏ ‎«CONR34R35 5 NR34R35 «S(O)pR34 «cycloalkyl —O « alkyl 49‏ حيسث أن ‎(C1-C6)‏ ‏48 لتوللة أو ‎alkoxy (C1-C6)‏ المذكور يمكن أن يكون به إستبدال ‎ms)‏ ؟ أو ؟ 4؛ مجموعات تختار كل على حدة من ‎heterocycloalkyl «OH‏ أو 11834835 ‎٠‏ 827 تختار من 11 ‎halo‏ و(01-06) ‎Cus calkyl‏ أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به ‎١‏ إستبدال اختياري ب ١؛‏ ؟ أو ؟ مجموعات؛ "© أو ‎R27 4 R26‏ معاً تشكل مجموعة ‎methylamine‏ داي أوكسي 01161171606010 حيث ‎OY‏ ترتبط مع ذرة ‎carbon‏ المجاورة بحلقة ال ‎aryl‏ أو ال ‎aryl‏ غير المتجانس؛ ‎JS of‏ حدوث ل ‎R28‏ يختار كل على حدة من : ‎«OR36 alkoxy (C1-C6) «heterocycloalkyl 023 «CH2CF3 halo 0 oo‏ ‎¢«SO2NR37R38 ys CONR31R32 «COOR42 ©1‏ ‎R305 R29 oY‏ تختار ‎JS‏ على حدة من 11؛ ‎SO2R41 «cycloalkyl (C3-C7) «alkyl (C1-C6)‏ ‎OA‏ و0(841)؛ ‎Cus‏ أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور يكون به إستبدال اختياري ب ‎OH‏ ‎NR56R57 ©4‏ أو ‎theterocycloalkyl‏ ‎R325R31 ٠‏ تختار كل على حدة من ‎alkyl (C1-C6) (H‏ و ‎«cycloalkyl (C3-C7)‏ أو ‎R31‏ ‎١١‏ و0832 مع ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطان به تشكل حلقة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات؛ تحتوي بشكل

   YAAY

   - ا -

   7 اختياري على ذرة عدم تجانس من 010823 8 و0؛

   cycloalkyl «cycloalkyl (C3-C7) «alkyl (C1-C6) ‏تختار كل على حدة من 1ل‎ R355 R34 AY

   4 مرتبط ب ‎C‏ و(0)0(0)01-06 ‎calkyl‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور به إستبدال

   ‎te‏ اختياري ب ‎C(O)OH (NR58R59 «alkoxy (C1-C6) ¢halo «OH‏ و ‎«heterocycloalkyl‏ أو

   ‎R355R34 ١7‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي يرتبطان بها تشكل حلقة بها من ؛ إلى ‎١‏ ذرات؛

   ‎R36 TV‏ تختار من ‎cheterocycloalkyl s alkyl (C1-C6) ¢H‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور

   ‎theterocycloalkyl ‏يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة‎ TA

   ‎R41 R40 «R39 + 38 3733 «R21 «R20 «R19 «R18 (R13 «R12 «R11 R10 4

   ‎alkyl (C1-C6) ‏و‎ H ‏و842؛ تختار كل على حدة من‎ Vo

   ‎؛١ ‏صفر أو‎ am V)

   ‎VY‏ «هي ‎J)‏ "؛

   ‎VY‏ في كل حدوث ل م تختار كل على حدة من ‎١ hea‏ أو ؟؛

   ‎aryl ‏هو حلقة كربون غير عطرية؛ مدمجة بشكل اختياري مع مجموعة‎ cycloalkyl ‏ال‎ ١/4

   ‎VO‏ حيث تحتوي حلقة ال ‎cycloalkyl‏ المذكور بشكل اختياري؛ عندما يمكن ذلك؛ على ما يصل : 7 إلى اثنتين من الروابط المزدوجة؛ وحيث؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال

   ‎cycloalkyl VY‏ المذكور استبدال اختياري ب ‎١‏ أو ؟ من مجموعات الاستبدال التي تختار كل

   ‎(NR43R44 5 halo «CF3 «CN «OH «alkoxy (C1-C6) alkyl (C1-C6) ‏على حدة من‎ VA

   ‎V4‏ ال ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس هو حلقة أحادية أو ثنائية غير عطرية من ؟ إلى 9 ذرات

   ‎٠‏ مرتبطة ب © أو ‎(N‏ مدمجة بشكل اختياري بمجموعة ‎aryl‏ أو أريل غير متجانس

   ‎Cus cheteroaryl 1‏ أن حلقة ‎heterocycloalkyl‏ تحتوي على:

   ‎١ AY‏ أو ؟ ذرة 01845 أو

   ‎Ns 3 AY‏ واحدة؛ أو

   ‎YAAY

   - ¢VY -

   ‎Af‏ ذرة ‎N‏ واحدة و1845 واحدة؛ أو

   ‎Ao‏ آذرة ]1 واحدة؛ 11845 واحدة و5)0(0 أو ذرة ©0؛ أو

   ‎Al‏ ذرة ]1 واحدة و8)0(0 أو ذرة ©0؛ أو

   ‎AY‏ ذرة 8 واحدة؛ أو

   ‎AA‏ 5,0 0 واحدة؛

   ‎AS‏ وتشتمل ‎(Las)‏ عند إمكانية ذلك؛ ‎١‏ أو ؟ رابطة مزدوجة؛ ويكون به إستبدال اختياري ‎٠‏ بمجموعة استبدال واحدة أو اثنتين تختار كل على حدة من ‎(C1-C6) alkyl (C1-C6)‏ ‎halo «CF3 «CN «OH «alkoxy 1‏ و 111846847 مجموعة استبدال ‎-OCH2CH20-‏ ثتائية ‎4Y‏ التكافؤ ‎Cua)‏ أن ذرات ‎oxygen‏ الطرفية يتم ربطها بنفس ذرة ‎carbon‏ بالحلقة)؛ ومجموعة ‎AY‏ استبدال ‎-CH2NHCH2-‏ ثنائية التكافؤ (حيث أن ذرات ‎carbon‏ الطرفية يتم ربطها بنفس ذرة ‎carbon 4‏ بالحلقة)؛ ‎caryl g ctetrahydro-1,1-dioxido-3-thienyl‏ حيث أن (01-06) ‎alkyl‏ ‏5 المذكور يمكن أن يكون به استبدال بمجموعة ‎alkoxy (C1-C6) «aryl‏ أو 011؛ وحيث يمكن أن يكون بكل مجموعة ‎aryl‏ استبدال اختياري ب ‎alkoxy (C1-C6)‏ (والتي بدورها يمكن أن 7 يكون به إستبدال ب ‎thalo_s CF3 «OH «alkyl (C1-C6) «(NR34R35‏

   ‎aryl 4A‏ هو حلقة عطرية تحتوي على ‎١‏ أو ‎٠١‏ ذرة كربون؛ حيث؛ ما لم يتم ذكر خلاف 4 ذلك؛ يمكن أن يكون بال ‎aryl‏ المذكور استبدال اختياري ب ١ء‏ ؟ أو ¥ استبدالات تختار كل ‎٠‏ على حدة من ‎(C1-C6)‏ أتوللة؛ ‎«OH «alkoxy (C1-C6)‏ ملقط ‎¢NR48R49 5 CF3 «CN‏

   ‎٠١‏ ال ‎aryl‏ المتجانس هو حلقة عطرية به ©؛ 5 9 أو ‎٠١‏ ذرات؛ وتحتوي على ‎١‏ أو ؟ ‎N 550 ٠١7‏ واختيارياً ذرة 00850 أو ذرة 10850 واحدة وذرة 8 أو ‎<O‏ أو ذرة 8 واحدة أو ذرة ‎٠"‏ 0 واحدة؛ حيث أنه ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يمكن أن يكون بال ‎aryl‏ غير المتجانس استبدال ‎٠4‏ اختياري ب ‎١ ١‏ أو ؟ مجموعات استبدال مختارة من ‎alkoxy (C1-C6) «alkyl (C1-C6)‏ ‎«OH ٠‏ ملمط ‎¢(NR51R52 5 CF3 «CN‏

   ‎YAAY

   - إلا - aryl 5 alkyl (C1-C6) 0)0(0 «alkyl (C1-C6) C(O) «alkyl (C1-C6) <H ‏تختار من‎ R45 5 (C1-C3) ‏المذكور يكون به استبدال اختياري بمجموعة مختارة من‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ ٠١" alkyl (C1-C6) C(0)O ‏وحيسث أن‎ <(NR29R30 5 heterocycloalkyl ¢halo «OH «alkoxy ٠ A taryl ‏المذكور يكون به استبدال اختياري بمجموعة‎ ٠١ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ alkyl (C1-C6) C(0)O 5 alkyl (C1-C6) ¢H ‏تختار من‎ 650 ٠ (OH «alkoxy (C1-C3) ‏المذكور يمكن أن يكون به إستبدال اختياري بمجموعة مختارة من‎ ١١١ {NR53R54 5 cycloalkyl (C3-C6) ¢halo ٠٠ R58 (R57 «R56 «R55 R54 (R53 «R52 «R51 (R49 (R48 (R47 (R46 R44 (R43 ١7 calkyl (C1-C6)s H ‏تختار كل على حدة من‎ R59, 4 ‏المذكور يمكن‎ alkyl (C1-C6) ‏حيث أن‎ calkyl (C1-C6) 5 11 ‏تختار كل على حدة من‎ 658 V)o (OH 5 alkoxy (C1-C3) ‏أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة مختارة من‎ IN ‏أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.‎ ١١7 ‎١‏ 7 - مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ أو ملحه المقبول ‎liane‏ حيث 1818 هي ‎H‏ و81 ‏" تختار من 11 و7 و82 تختار من ‎Fy alkyl (C1-C4)‏

   ‎.11 ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. حيث 1803 و1844 هي‎ -* ١ ‎4١‏ - مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (7)؛ أو ملحه المقبول ‎ana‏ حيث " 85 تختار من 11 ‎caryl‏ أريل غير متجاتس ‎cheteroaryl‏ 11816117 و ‎.heterocycloalkyl‏ ‎YAAY

   -4لا4 -

   ‎١‏ « - مركب طبقاً لعنصر الحماية (؛)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. حيث 1816 هى

   ‎ٍ RZ RZ ” Xz ١

   ‎R27 3 R26 ‏بها استبدال ب‎ aryl ‏و72 هي حلقة‎ X ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً؛. حيث 816 هي‎ ot) ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ - + ١

   ‏2 ‎V‏ قم ‎AN‏ ‎Z «‏ هي حلقة ‎aryl‏ به استبدال — ‎R26‏ وتكون ‎.heterocycloalkyl R28‏ ‎١‏ 7 - مركب طبقاً لعنصر الحماية )1( له الصيغة ‎(1A)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً: ‎R* v‏ 23ج ‎RZ‏ 2 0 ‎SOOTY‏ ‎H H‏ ‎rR’‏ ‎(1A)‏ ‎rds‏ ‎R1 $‏ و1012 تختار كل على ‎82a‏ من 11 ‎¢F 5 alkyl (C1-C4)‏ © 1822 و8223 تختار ‎JS‏ على حدة من ‎H‏ و ‎talkyl (C1-C6)‏ 1 أو 822 ‎R235‏ مع ذرة ‎carbon‏ التي ‎lagi yy‏ بها تشكل ‎cycloalkyl (C3-C4)‏ ‎v‏ 826 هي ‎alkoxy (C1-C6)‏ والتي يمكن أن يكون به إستبدال اختياري ب ‎(NR34R35‏ و ‎R355 834 A‏ تختار كل على حدة من 11 ‎alkyl (C1-C6) 5s‏ حيث أن ‎alkyl (C1-C6)‏ المذكور 4 يمكن أن يكون به استبدال اختياري ب 011. ‎١‏ + - مركب ‎lh‏ لعنصر الحماية ‎oY)‏ مختار من: ‎N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-methyl-1-[2-[2- Y‏ ‎(methylamino)ethoxy]phenyl]ethyllamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide ¥‏ ‎YAAY‏

   — ‏صلاع‎ - N-Cyclopropyl-4-methyl-3-[3-[[1-[2-[2- ¢ (methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide © N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethoxy]phenyl]-1- 1 methylethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide 7 N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2- A hydroxypropyl]amino]ethoxy]phenyl]-1-methylethyl]Jamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- 1 4-methyl-benzamide ٠١ N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-hydroxypropyl]amino] ١ ethoxy]phenyl]-1-methylethylJamino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide VY N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2- Ww (methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]- VE benzamide Ve N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-hydroxyethyl)amino] 5 ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-4-methyl-benzamide VY 3-[3-({1-[2-(2-Aminoethoxy)phenyl]-1-methylethyl } amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]- YA N-cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide 4 3-[3-({1-[2-(2-Aminoethoxy)phenyl]cyclopropyl }amino)-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-N- Y. cyclopropyl-5-fluoro-4-methylbenzamide 7 , ‏ند‎ ‎N-Cyclopropyl-3-fluoro-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino] vy ethoxy} phenyl)cyclopropyl]amino}-2-oxopyrazin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide ve ‏أو ملح مقبول صيدلانياً من ذلك.‎ Yo YAAY

   - {vi -

   ‎١ ١‏ - مركب له الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(A)‏ أو ملحه المقبول ‎Y‏ صيدلانياً؛ للاستخدام في العلاج. ‎٠١١‏ = استخدام مركب له الصيغة )1( طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (8/)؛ أو ملحه "_ المقبول صيدلانياً؛ في تصنيع عقار يستخدم في علاج مرض انسداد الرئة المزمن ‎(COPD)‏ ‎١١ ١‏ = استخدام مركب له الصيغة ‎(I)‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى (4)؛ أو ملحه "_ المقبول صيدلانياًء في تصنيع عقار يستخدم في علاج الربى ‎asthma‏ ‎١١ ١‏ - استخدام كمية فعالة من مركب له الصيغة ‎(I)‏ كما تم تحديده في أي من عناصسر ‎Y‏ الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(A)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ في صناعة دواء لعلاج مرض انسداد الرئة ¥ المزمن ‎(COPD)‏ في حيوان من ذوي الدم ‎lad‏ مثل الإنسان. ‎١“ ١‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة () طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ ‏7 إلى ‎(A)‏ ملحه المقبول صيدلانياً؛ ومادة مساعدة أو مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً. ‎١4١‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل في ‎ids‏ على مكون فعال عبارة عن مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎Y‏ طبقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ إلى ‎(A)‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ ومكون فعال آخر واحد على الأقل مختار من: ‎ £‏ مط إنزيم ‎.phosphodiesterase‏ ‏© مساعد مستقبل ‎.B2 adrenoceptor‏ 1 معدل وظيفة مستقبل ‎chemokine‏ .

   ‎YAAY

   - لالاي - ‎١‏ مثبط إنزيم ‎protease‏ . ‎A‏ مساعد مستقبل هورمون قشري سكري ستيرويدي. 4 عامل مضاد ‎anticholinergic methylxanthines Jil‏ . ‎Vo‏ مساعد مستقبل هورمون قشري سكري غير ستيرويدي ‎non-steroidal glucocorticoid‏ . ‎١١ ١‏ - عملية لتحضير مركب له الصيغة (1)؛ طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ أو ملحه المقبول " صيدلانياً؛ بتفاعل مركب الصيغة ‎(ID)‏ ‎rR?‏ ‏3 ‏اا ‎o R‏ ‎rs Ww‏ ب ته 9ج ‎an)‏ 8 ؛ ‎R4 (RI (R2 RI Ss‏ و85 تكون كما تم تحديدها في عنصر الحماية ‎Wis )١(‏ تكون , مجموعة تاركة؛ له ;4 : .مع مركب له الصيغة ‎(IV)‏ ‏3 ‎R SNH‏ 7 ‎Rov) v‏ ‎YAAY‏