MX2010012492A - Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4. - Google Patents

Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4.

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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) en donde las variables se definen en la presente, un procedimiento para preparar el compuesto y el uso del compuesto en el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por PDE4.

Description

DERIVADOS DE FENOXIPIRIDINILAMIDA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DE ENFERMEDAD MEDIADOS POR FOSFODIESTERASA 4 Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de fenoxipiridinilamida que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar estos derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados y al uso de los derivados como agentes terapéuticos activos .
Derivados de piridopirimidina farmacéuticamente activos se describen en EP-A- 0260817 , WO 98/02162, O 93/19068, WO 00/45800 y WO 2007/101213. 1 , 4 -Dihidro-1 , 8 -naftiridinas farmacéuticamente activas se describen en WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 y WO 99/07704.
Las fosfodiesterasas (PDEs) funcionan al convertir cA P o cGMP en AMP y GMP, o las formas nucleótidas inactivas incapaces de activar vías de señalización descendente. La inhibición de PDEs lleva a la acumulación de cAMP o cGMP, y a la activación subsecuente de vías descendentes. Las PDEs comprenden una gran familia de segundos mensajeros con 11 familias y más de 50 isoformas . Además, se han descrito variantes de empalme para cada isoforma. Las PDEs pueden ser específicas de cAMP (PDE4, 7, 8, 10), específicas de cGMP REF . : 214590 (PDE5, 6, 9) o tener doble especificidad (PDE1, 2, 3, 11). cAMP se genera a partir de ATP en la parte interior de la membrana de plasma a través de la acción de adenilato ciclasa regulada por GPCR. Una vez que cAMP es generado, la única manera de terminar la señal es a través de acción de fosfodiesterasa , degradando cAMP en 5'-AMP. Concentraciones incrementadas de cAMP se traducen en respuestas celulares principalmente por la activación de proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA) . La actividad específica de PKA es en parte regulada por la ubicación subcelular de PKA, lo cual limita la fosforilación de PKA a substratos en su cercana inmediación. Los eventos descendentes causados por la activación de PKA parecen deficientemente elucidados e implican muchos componentes en el inicio de cascadas de señalización. Los PDE4s han mostrado tener papeles abundantes en la regulación de la desensibilización celular, adaptación, interferencia de señales, compartimentalización de cAMP y circuitos de retroalimentación, y son grandes reguladores de homeostasis de cAMP.
El papel fisiológico implicado para niveles de cAMP elevados incluye: 1) amplia supresión de actividad de muchas células inmunocompetentes ; 2) inducción de relajación de músculo liso de vía aérea; 3) supresión de mitogénesis de músculo liso y 4) tiene efectos moduladores benéficos en la actividad de nervios pulmonares.
Se ha encontrado que PDE4 es una familia de isozimas de metabolización de cAMP predominante en células inmunes e inflamatorias y, junto con la familia de PDE3 , un gran contribuyente al metabolismo de cAMP en músculo liso de vía aérea.
Durante las últimas dos décadas, significativa atención se ha dedicado al desarrollo de inhibidores selectivos de PDE4 para el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunes incluyendo asma, rinitis, bronquitis, COPD, artritis y psoriasis. Un número de compuestos (por ejemplo rolipram, tibenelast y denbufilina) se ha reportado que tienen efectos notables en modelos animales de inflamación, especialmente inflamación pulmonar.
Rolipram Tibenelast Denbufilina Desafortunadamente la- utilidad clínica de estos inhibidores ha estado limitada por efectos secundarios relacionados con PDE4 , incluyendo náusea, vómito y secreción de ácido gástrico. Recientemente una segunda generación de inhibidores de PDE4 (por ejemplo cilomilast, roflumilast y AWD 12-281) se ha descrito la cual tiene riesgo reducido significativamente de efectos secundarios eméticos en modelos animales de émesis, proporcionando entonces el potencial de una relación terapéutica incrementada.
Cilomilast Roflumilast A WD 12-281 La presente invención describe nuevos derivados de fenoxipiridinilamida que son inhibidores de PDE4 humana y son de esta manera útiles en terapia.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : en donde : R1 es NR7C(0)R8, NR7S(0)2R8 o NR9R10; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci-ß; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-4 o alcoxi de C1-4 ; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci- , alcoxi de Ci-4, CF3, OCF3, alquiltio de Ci-4, S(0) (alquilo de C1-4) , S (0) 2 (alquilo de Ci-4) , C02H o C02 (alquilo de Ci-4) ; R5 es alquilo de Ci-6 (sustituido por NR11R12 o heterociclilo) , alcoxi de Ci-6 (sustituido por NR1:LR12 o heterociclilo) , cicloalquilo de C3-6 (sustituido por NR11R12 o heterociclilo) o heterociclilo; siempre y cuando si R5 incluye un heterociclilo entonces el heterociclilo comprenda uno o más átomos de nitrógeno de anillo; y si el heterociclilo está unido directamente por medio de un nitrógeno de anillo ya sea: al alquilo, alcoxi o cicloalquilo de R5, o al anillo fenilo de la fórmula (I) al cual R5 está unido directamente, entonces el heterociclilo ya sea que tenga por lo menos dos heteroátomos de anillo, o tenga un sustituyente NR46R47; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, SH, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, CF3, 0CF3, C(0)H, alquiltio de Ci-6, S(0) (alquilo de C1-6) , S (0) 2 (alquilo de Cx-6) , C02H, C02 (alquilo de Ci-6) , NR13R14, alquilo de C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno, OH, C02H, NR15R16, NHC (O) O (alquilo de Ci-6) , OS (0) 2 (alquilo de Ci-6) o heterociclilo), alcoxi de C1-6 (sustituido opcionalmente con halógeno, OH, C02H, NR15R16 o heterociclilo) , cicloalquilo de C3-6 (sustituido opcionalmente por halógeno, OH, C02H, NR R o heterociclilo) o heterociclilo; R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente por NR26R27) ; R8 es alquilo de Ci-6 {sustituido opcionalmente por hidroxilo, alcoxi de Ci-6, NR21R22, heterociclilo {sustituido opcionalmente por oxo, hidroxi, alquilo de Ci-6, C02 (alquilo de Ci-6) , arilo, heteroarilo, aril (alquilo de Ci-4) , heterociclilo o C(0) (alquilo de Ci- ) fenilo} , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 (alquilo de C1-4) , C02H, C02 (alquilo de C1-6) , aril (alcoxi de Ci-4) , aril (alquiltio de Ci-4) , S (0) 2 (alquilo de C1-6) , NHC (0) heteroarilo o NHC (0) R23 } , alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6 {sustituido opcionalmente por hidroxilo, NR2 R25 o alquilo de Ci-6} , heterociclilo {sustituido opcionalmente por oxo, hidroxi, alquilo de Ci-6, amino, arilo, heteroarilo, aril (alquilo de C1-4) , heteroaril (alquilo de C1-4) , heterociclilo o C(0) (alquilo de Ci-4) fenilo} , aril (alquilo de C1-4) {sustituido por amino (alquilo de C1-4) } , arilo o heteroarilo; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente por arilo o heteroarilo) , arilo o heteroarilo; R10 es hidrógeno, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente por hidroxilo, alcoxi de Ci-6, arilo, ariloxi, fenil (alcoxi de Ci-6) , heteroarilo, cicloalquilo de C3-i0, C02H, C02 (alquilo de C1-6) , NHC (0) 0 (alquilo de Ci-6) o NHC(0)R23) , alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-6 (sustituido opcionalmente por hidroxi, alquilo de Ci-6, fenilo, fenil (alquilo de Ci-6) , heteroarilo o heteroaril (alquilo de C1-6) ) , heterociclilo (sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-6, C(0)NH2 o fenil (alquilo de C1-6) ) , arilo o heteroarilo; R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-6 o fenil (alquilo de Ci-4) ; R23 es alquilo de Ci-6 o fenilo; las anteriores porciones fenilo, arilo y heteroarilo de R5, R8, R9, R10, R23, R21 y R22 son, independientemente, sustituidas opcionalmente por: halógeno, ciano, nitro, CF3, hidroxi, S(0)qR26, OC (0) NR27R28, NR29R30, NR31C(0)R32, NR33C (0)NR34R35, S (O) 2NR36R37 , NR38S (O) 2R39 , C(O)NR40R41, C(0)R42, C02R43, NR44C02R45, OC (0) (alquilo de C1-6) , alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6 (alquilo de Ci-6) , amino (alquilo de Ci-4) , dialquilamino de (C1-6) alquilo (Ci-6) , alcoxi Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, hidroxil (alcoxi Ci-6) , heterociclil (alcoxi Ci-6) , alcoxi de (Ci-6) alcoxi , amino(alcoxi de Ci- ) , alquilamino de Ci-4 (alcoxi de C1-4) (a su vez sustituido opcionalmente por fenilo), di (alquilo de Ci-4) amino (alcoxi de Ci-4) , alqúiltio de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-io (a su vez sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-4 u oxo) , metilendioxi , difluorometilendioxi , heterociclilo, heterociclil (alquilo de C1-4) , fenilo, fenilalquilo de (Ci-4) , fenoxi, feniltio, fenilalcoxi de (Ci- ) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-4) , heteroariloxi o heteroarilalcoxi de (Ci-4) ; en donde cualquiera de las porciones fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores son sustituidas opcionalmente con halógeno, hidroxi, nitro, S (O) r (alquilo de C1-4) , S(0)2NH2, S(0)2NH (alquilo de C1-4) , S (0) 2N (alquilo de d-4)2, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci- , C(0)NH2> C(0)NH (alquilo de Ci-4) , C (O) N (alquilo de C1-4)2, C02H, C02(alquilo de C1-4) , NHC (0) (alquilo de C1-4) , NH (0) 2 (alquilo de Ci-4) , C(0) (alquilo de C1-4) , CF3 u 0CF3; q y r son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; a menos que se indique lo contrario heterociclilo es sustituido opcionalmente por OH, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, NR46R4 , (alquilo de Ci-6)0H o (alquilo de Ci_6) NR48R49 , NR50CO2 (alquilo de C1-6) , C02(alquilo de C1-6) , C(0) (alquilo de C1-6) , C (0) heterociclilo, heteroarilo, (alquilo de Ci-6) C (0) NR51R52 , (alquilo de Ci-6) C (0) NR53R54 , (alquilo de Ci-6) C (O) heterociclilo o heterociclilo; R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 , R36, R37, R38 , R39, R40, R41 , R42, R43, R44 y R45 son, independientemente, alquilo de Ci-6 {sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi o alcoxi de C1-6}, CH2 (alquenilo de C2.6) , fenilo {a su vez sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de Ci-4) , N (alquilo de C1-4)2, S (O) 2 (alquilo de Ci-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de Cx- 4)2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de Ci-4) , C (O) N (alquilo de Ci-4)2, C02H, C02 (alquilo de C1-4) , NHC (0) (alquilo de Ci-4) , NH (0) 2 (alquilo de Ci-4) , C(0) (alquilo de C1-4) , CF3 u 0CF3} o heteroarilo {a su vez sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de C1-4) , N(alquilo de Ci-4)2, S (0) 2 (alquilo de Ci-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo de Ci-4) , S (0) 2N (alquilo de Ci-4)2, ciano, alquilo de Ci- , alcoxi de Ci-4, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C1-4) , C (0) N (alquilo de Ci-4)2, C02H, C02(alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de Ci-4) , NH (O) 2 (alquilo de Ci-4) , C(0) (alquilo de Ci-4) , CF3 u 0CF3}; p27 p28 R29 p30 p31 p32 R33 p34 p35 p36 p37 p38 R40, R41, R42, R43, R44 y R45 también pueden ser hidrógeno; R12, R14, R15, R2 , R47 y R49 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci_6 (sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi de Ci-6, alquiltio de Ci-6, cicloalquilo de C3-7 (sustituido opcionalmente por hidroxi) o NR55R56) , cicloaqluilo de C3-7 (sustituido opcionalmente por hidroxi (alquilo de C1-6) ) o heterociclilo (sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-6) ; pll pl3 p16 p24 p26 p27 p46 p48 p50 p51 p52 p53 R54, R55 y R56 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos o tautómeros) . La presente invención cubre todos estos isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Las formas enantioméricamente puras se desean particularmente. Cuando está en forma cristalina sólida un compuesto de la fórmula (I) puede estar en forma de un co-cristal con otra entidad química y la invención abarca todos estos co-cristales .
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) incluye una sal preparada a partir de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable, tal como una base inorgánica u orgánica. Una sal derivada de una base inorgánica es, por ejemplo, una sal aluminio, calcio, potasio, magnesio, sodio o zinc. Una sal derivada de una base orgánica es, por ejemplo, una sal de una amina primaria, secundaria o terciaria, tal como arginina, betaína, benzatina, cafeína, colina, cloroprocaína, cicloprocaína, N' , ' -dibenciletilendiamina , dietanolamina, dietilamina, 2- dietil-aminoetanol , 2 -dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, meglumina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, butilamina terciaria, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina o tanolamina.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) incluye también una sal de amonio cuaternario, por ejemplo en donde un grupo amina en un compuesto de la fórmula (I), reacciona con un haluro de alquilo de Ci-i0 (por ejemplo, un cloruro, bromuro o yoduro) para formar una sal de amonio cuaternario.
Una sal farmacéuticamente aceptable incluye también una sal de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como un ácido carboxílico o sulfónico, por ejemplo: un acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato (besilato) , benzoato, butirato, canforato, alcanforsulfonato (tal como sal ácido [ (1S, 4R) -7, 7-dimetil-2-oxobiciclo [2.2.1] hept-l-il] metansulfónico) , camsilato, citrato, p-clorobencensulfonato, ciclopentato, 2,5-diclorobesilato, digluconato, edisilato (etan- 1 , 2 -disulfonato o etan-1- (ácido sulfónico) -2-sulfonato) , esilato, etansulfonato, fumarato, formiato, 2-furoato, 3-furoato, gluconato, glucoheptanato, glutamato, glutarato, gí icerofosfato, glicolato, heptanoato, hexanoato, hippurato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, napadisilato (naftalen- 1 , 5 -disulfonato o naftalen-1- (ácido sulfónico) -5-sulfonato) , nicotinato, oletato, orotato, oxalato, pantotenato, pamoato, pamoico, pectinato, 3-fenilpropionato, pivalato, propionato, pivolato, piruvato, sacarinato, salicilato, estearato, succinato, tartrato, p-toluensulfonato, ácido transcináraico, trifluoroacetato , xinafoato, xinofolato, xilato (ácido p-xilen-2-sulfónico) , undecanoato, 2-mesitilensulfonato, 2-naftalensulfonato, D-mandelato, L-mandelato, 2,5-diclorobencensulfonato, cinamato o benzoato; o una sal de un ácido inorgánico tal como una sal bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, fosfato o sulfonato. En otro aspecto de la invención la estequiometria de la sal es, por ejemplo, una hemi-sal o una mono- o di-sal o tri-sal.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o al hacer reaccionar por separado el compuesto o N-óxido con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera.
En un aspecto de la invención las sales de adición con ácido son, por ejemplo, una sal clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartrato, citrato, metansulfonato o p-toluensulfonato, alcanforsulfonato (tal como sal de ácido [ ( 1S , 4R) - 7 , 7 -dimetil-2-oxobiciclo [ 2 . 2.1] hept-l-il] metansulfónico) . Una sal de adición con ácido alternativa es una sal trifluoroacetato .
Como alternativa, una sal adecuada puede ser una sal de amonio cuaternaria formada mediante la reacción de un grupo amina primario, secundario o terciario en un compuesto de la fórmula (I) con, por ejemplo, un haluro de alquilo de Ci- 6 (tal como yoduro de metilo o bromuro de metilo) .
Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tales como hidratos) y la presente invención cubre todos estos solvatos .
Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Halógeno es, por ejemplo, flúor o cloro.
Las porciones alquilo son de cadena recta o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o ter-butilo. Haloalquilo es, por ejemplo, C2F5, CF3 o CHF2. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi o etoxi ; y haloalcoxi es, por ejemplo, OCF3 u OCHF2.
Alquenilo es, por ejemplo, vinilo o prop-2 -enilo . Alquinilo es, por ejemplo, propargilo.
Cicloalquilo es un sistema de anillo mono- o bicíclico el cual es saturado o insaturado pero no aromático. Es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o biciclo [3.1.1] heptenilo . Cicloalquilo de C3- 7 (alquilo de Ci-4) es, por ejemplo, ciclopent ilCH2. Cicloalquiloxi es, por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclopent iloxi o ciclohexiloxi . Cicloalquilalcoxi es, por ejemplo, (ciclopropil)metoxi o 2- (ciclopropil) etoxi .
Heterociclilo es un anillo de 4-8 miembros no aromático fusionado opcionalmente a uno o más anillos no aromáticos y fusionado opcionalmente a un anillo de benceno, que comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Heterocililo es, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo , piperidinilo, piperazinilo, isoindolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperazinilo, 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, 8-azabiciclo [2.2.2] octilo, 2-oxa-6 -azabiciclo [5.4.0] undeca- 7 , 9 , 11- trienilo, 7-oxa- 10 -azabiciclo [4.4.0] deca-1, 3 , 5-trienilo, 6-tia-l,4-diazabiciclo [3.3.0] octa-4 , 7-dienilo, tetrahidropiranilo, azabiciclo [3.2.1] octilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolinilo, 1,4-diazepinilo, quinuclidinilo, 9-oxa-2 , 8-diazaspiro [4.4non-7-enilo, 1 , 2 -dihidroquinazolinilo, 2,4,10-triazabiciclo [4.4.0] deca-1 , 3 , 5 , 8 -tetraenilo o 2-oxa-5-aza-bicicló [4.4.0] deca-7 , 9 , 11-trienilo o azepinilo, homopiperazinilo, 1, 4 -oxazepinilo o 1-azabiciclo [2.2.2] octilo .
Hidroxialquilo es, por ejemplo, CH2OH; alcoxi. de Ci- 6-alquilo de (Ci-6) es, por ejemplo CH3OCH2; y alcoxi de C1-6-alcoxi de ( Ci- 6 ) es, por ejemplo, CH3OCH20. dialquilaminoalquilo es, por ejemplo, (CH3)2NCH2 o ( CH3 ) (CH3CH2) NCH2. Amino (alquilo de Ci- 4 ) es, por ejemplo, CH2NH2. Amino (alcoxi de Ci-4 ) es, por ejemplo, OCH2NH2 . 'Alquilamino de C1-4 (alcoxi de C1-4) es, por ejemplo, CH3NHCH20.
Arilo es, por ejemplo, fenilo o naftilo. En un aspecto arilo es fenilo. Aril (alquilo de Ci- 4 ) es, por ejemplo, bencilo, Aril (alcoxi de Ci-4 ) es, por ejemplo, fenilmetoxi. Aril (alquiltio de Ci- 4 ) es, por ejemplo, fenilCH2S.
Heteroarilo es, por ejemplo, un anillo de 5 ó 6 miembros aromático, fusionado opcionalmente a uno o más de otros anillos (los cuales pueden ser carbocíciclicos o heterocíclicos y aromáticos o no aromáticos) , que comprende por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heteroarilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo) , pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, [1 , 2 , 3] -tiadiazolilo, [1 , 2 , 4] -triazolilo, [1, 2 , 3] -triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzo [b] furilo (también conocido como benzfurilo) , 4,5,6,7- tetrahidrobenzfurilo, benz [b] tienilo (también conocido como benztienilo o benztiofenilo) , indazolilo, bencimidazolilo, 1, 2, 3-benztriazolilo, benzoxazolilo, 1, 3-benztiazolilo, 1 , 2 , 3-benzotiadiazolilo, tieno [3 , 2-b] piridin-6-ilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, benzo [1, 2 , 3] iadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (también conocido como 2,1,3-benzoxadiazolilo ( , quinoxalinilo, una pirazolopiridina (por ejemplo, imidazo [1 , 2-a] iridinilo o imidazo [1 , 2 -a] -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropiridinilo) , una dihidropirido [2 , 3-d] pirimidina (por ejemplo 1 , 4 -dihidropirido [2 , 3 -d] pirimidinilo) , quinilinilo, isoquinolinilo , una naftiridinilo (por ejemplo [1 , 6] naftiridinilo, [1 , 7] naftiridinilo o [1 , 8] naftiridinilo) , 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [2 , 3-b] pirazinilo, [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirimidinilo, 6, 7-dihidro-5H- [1, 3] tiazolo [3, 2-a] irimidinilo o 4 , 5 , 6, 7-tetrahidrobenzfurilo; o un N-óxido de los mismos, o un S-óxido o S-dióxido de los mismos.
En un aspecto de la invención heteroarilo es, por ejemplo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, [1 , 2 , 4] -triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, una pirazolopiridina (por ejemplo 1H-pirazolo [3 , 4-b] piridinilo o pirazolo [1 , 5 -a] piridinilo) , una imidazopiridina (por ejemplo imidazo [1 , 2 -a] piridinilo o imidazo [1, 2-a] -5,6,7, 8 -tetrahidropiridinilo) , una dihidropirido [2 , 3 -d] pirimidina (por ejemplo 1,4-dihidropirido [2 , 3 -d] pirimidinilo) , quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo (por ejemplo [1 , 6] naftiridinilo, [1 , 7] naftiridinilo o [1 , 8] naftiridinilo) , lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridinilo o [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pirimidinilo; o un N-óxido de los mismos.
NHC (0) heteroarilo es, por ejemplo, NHC (0) piridinilo . Heteroaril (alquilo de Ci-4) es, por ejemplo, piridinilCH2.
Sustituido opcionalmente es, por ejemplo, una porción no sustituida o una porción que lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes .
En un aspecto particular, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es NR7C(0)R8.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es NR9R10.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R7 es hidrógeno .
En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R9 es hidrógeno.
En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Rs es arilo o heteroarilo (sustituido opcionalmente como se indicó arriba) , o cicloalquilo de C3-6 sustituido por NR24R25.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R10 es alquilo de Ci- 6 (por ejemplo alquilo de Ci ) sustituido por arilo o heteroarilo (cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente como se indicó arriba) .
En otro aspecto más de la presente invención arilo es, por ejemplo, fenilo.
En un aspecto más de la presente invención heteroarilo es, por ejemplo, pirazolilo, imidazo[l,2-a]piridinilo o 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] piridinilo .
En un aspecto más arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente por, por ejemplo, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR29R30, alquilo de C1 - 6 , hidroxialquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci- 6 , alcoxi de de Ci-6-alquilo de ( Ci-6 ) , amino (alquilo de Ci-4 ) , dialquilamino de ( Ci-6 ) -alquilo de ( Ci-6) , alcoxi de Ci- 6 l haloalcoxi de Ci- 6 , hidroxil (alcoxi de Ci-6) , heterociclil (alcoxi de Ci_6 ) , alcoxi de Cx-6-alcoxi de ( Ci_ 6) , amino (alcoxi de Ci-4 ) , alquilamino de Ci- 4 (alcoxi de Ci-4 ) (a su vez sustituido opcionalmente por fenilo) o dialquilamino de ( Ci-4 ) - (alcoxi de Ci- ) ; en donde R29 y R30 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci- 6 .
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno.
En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R3 es halógeno (por ejemplo fluoro) .
En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno .
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es alquilo de Ci-6 (por ejemplo alquilo de Ci) sustituido por NR1:LR12 o he t eroc i c 1 i lo (a su vez sustituido opc ionalmente como se indicó arriba) ; en donde R2 y R30 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-6.
En otro aspecto de la presente invención heterocicl i lo es piperidinilo , piperazinilo , morfolinilo, homomor f ol ini lo u homopiperaz ini lo .
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es metilo, etilo o propilo sustituido por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorf ol ini lo u homopiperazini lo .
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es propilo sustituido por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomor fol ini lo u homopiperaz ini lo .
En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R5 es 3 - ( pipera z in - 1 - i 1 ) propi lo .
En otro aspecto más de la presente invención he te roe i c 1 i lo es sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-6 o NR46R47; en donde R46 y R47 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-6.
En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi de Ci-4 (tal como me toxi ) .
En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 es hidrógeno, hidroxilo o alcoxi de Ci-4 (tal como metoxi) o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente por heterociclilo.
En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 es hdiroxi o alquilo de C1.e sustituido opcionalmente por piper idini lo , piperazinilo , morfolinilp, homomor f ol ini 1 o u homopiperazini lo .' En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 es alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente por morfolinilo u homomorf ol inilo .
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde el anillo fenilo que porta los grupos R5 y R6 está en la posición meta del fenilo que porta el grupo R4 , es decir como se muestra inmediatamente a continuación: En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R6 es como se definió arriba (por ejemplo hidroxilo o metoxi; tal como hidroxilo) y está en la posición para, y R5 está en una posición orto, es decir como se muestra inmediatamente a continuación: En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde Rs es como se definió arriba y está en la posición orto, y R5 está en una posición para, es decir como se muestra inmediatamente a continuación: En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde los sustituyentes están dispuestos cis en el anillo de ciclohexilo de la fórmula (I) , que es como se muestra inmediatamente a continuación: En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde los sustituyentes están dispuestos como se muestra inmediatamente a continuación : Los compuestos de la invención se describen en los ejemplos. Cada uno de los compuestos de los ejemplos es un aspecto más de la presente invención. En otro aspecto la presente invención proporciona cada compuesto individual de un ejemplo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, cuando el compuesto individual de un ejemplo es una sal de un compuesto de la fórmula (I), la invención además proporciona cada compuesto de origen de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable diferente del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se describe abajo, al adaptar métodos conocidos en la técnica, o usando o adaptando los métodos de preparación descritos en los ejemplos.
En un aspecto más de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) mediante cualquiera de los métodos A, B, C, D o E delineados a continuación.
Método A Los compuestos de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 , R4 y R6 son como se definió en la fórmula (I) y en donde R5 es alquilo de Ci sustituido además por NR11R12 o heterociclilo como se definió en la fórmula (I) , pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula (II) , en donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , (?) con aminas adecuadas bajo condiciones de aminación reductiva usando por ejemplo un agente reductor adecuado en presencia de un catalizador de ácido adecuado y en un solvente adecuado en presencia o ausencia de un agente de secado adecuado y a una temperatura adecuada. Ejemplos de agentes reductores adecuados incluyen triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. De preferencia se usa triacetoxiborohidruro de sodio. Ejemplos de un catalizador de ácido adecuado incluyen ácidos carboxílicos tales como aquellos de ácidos acético, etanoico o propanoico. De preferencia se usa ácido acético. Ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados tales como DCM, cloroformo o 1 , 2 -dicloroetano, o éteres tales como tetrahidrofurano, 2 -metiltetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, glima o diglima. Se usa de preferencia DCM. Ejemplos de agentes de secado adecuados incluyen tamices moleculares, sulfato de sodio o sulfato de magnesio. De preferencia se usa sulfato de sodio. Las reacciones se pueden llevar a cabo a temperaturas ambiente a reflujo. Preferiblemente se usa a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (II), en donde R1, R2 , R3, R4 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , pueden prepararse mediante la reacción de compuestos de la fórmula (IX) , en donde R1, R2, R3, R4 son como se definió en la fórmula (I) , y X es un bromuro, yoduro o un derivado de ácido/éster borónico, (IX) con compuestos de la fórmula (X) , en donde R6 es como se definió en la fórmula (I) , usando química de acoplamiento cruzado .
(X) Ejemplos de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado incluyen condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio en las que un socio es un cloruro, bromuro o yoduro con un derivado de ácido o éster borónico como el otro socio o condiciones de acoplamiento tipo Ullman en las que ambos socios son ya sea derivados de cloruro, bromuro o yoduro usando catálisis con bore . Ejemplos de catalizadores mediados con paladio adecuados, ligandos, sales, bases y solventes incluyen di-acetato de paladio o complejo de bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) -DCM o tetrakistrifenilfosfina de paladio; con ligandos tri-ciclohexilfosfina, o 2 , 2 ' -bis-diciclohexil-fosfino-1, 1' -bifenilo o di-t-butil-fosfino-1, 1' -bifenilo o tri-t-butilfosf na ; con sales fosfato de potasio (K3PO4) o fluoruro de potasio en solventes tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua o acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (IX) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro, pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XI) en donde R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno, mediante reacción con compuestos de la fórmula (XII), en donde R4 es como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro, en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol . Ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialquilaminas tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Las temperaturas que varían de ambiente a reflujo. De preferencia se usa DMF como solvente con carbonato de cesio como base a 60-7Q°C.
(XII) Los compuestos de la fórmula (XI), en donde R1 y R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XIII) en donde R3 es como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo saliente tal como un halógeno, mediante reacción con compuestos de la fórmula (XIV) , en donde R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) usando un agente de acoplamiento adecuado en un solvente adecuado a una temperatura adecuada .
(XIV) Ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen HATU, PYBOP , PyBrOP , DCCI , CDI, opcionalmente en presencia de una amina en exceso tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados tales como DCM, cloroformo o 1,2-dicloroetano, o éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, glima o diglima o alquilnitrilos tales como acetonitrilo o butironitrilo . Se usa de preferencia HATU en acetonitrilo usando un exceso de N-etildiisopropilamina como base a temperatura ambiente.
Método B Compuestos de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 , R4 y R6 s son como se definió en la fórmula (I) , mediante la reacción de compuestos de la fórmula (III) en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), con agentes acilantes adecuados tales como cloruros de ácido o con ácidos carboxílicos adecuados usando agentes de acoplamiento adecuados para dar compuestos en los que R1 es NR7C(0)R8 o mediante reacción con cloruros de sulfonilo adecuados para dar compuestos en los que R1 es NR7S(0)2R8 o mediante reacción con aldehidos adecuados bajo condiciones de aminación reductiva adecuadas para dar compuestos en los que R1 es NRW .
Ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen HATU, PYBOP®, PyBrOP®, DCCI, CDI , opcionalmente en presencia de una amina en exceso tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados tales como DCM, cloroformo o 1,2-dicloroetano, o éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, glima o diglima o alquilnitrilos tales como acetonitrilo o butironitrilo . De preferencia se usa HATU en acetonitrilo usando un exceso de N-etildiisopropilamina como base a. temperatura ambiente .
Ejemplos de condiciones de aminación reductiva adecuadas incluyen usar un agente reductor adecuado en presencia de un catalizador de ácido adecuado y en un solvente adecuado en presencia o ausencia de un agente de secado adecuado y a una temperatura adecuada. Ejemplos de agentes reductores adecuados incluyen triacetoxi borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. Se usa de preferencia triacetoxiborohidruro de sodio. Ejemplos de un catalizador de ácido adecuado incluyen ácidos carboxílicos tales como aquellos de ácidos acético, etanoico o propanoico. Se usa de preferencia ácido acético. Ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados tales como DCM, cloroformo o 1,2-dicloroetano, o éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, glima o diglima o alcoholes tales como etanol, propanol o butanol . Se usa de preferencia DCM. Ejemplos de agentes de secado adecuados incluyen tamices moleculares, sulfato de sodio o sulfato de magnesio. Se usa de preferencia sulfato de sodio. Las reacciones pueden llevarse a cabo a temperaturas ambiente a reflujo. Se usa de preferencia a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (III) en los que R2 , R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XV) en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , y PG es un grupo protector adecuado. Ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen ter-butoxicarbonilo, trifluoroacetamida o benciloxicarbonilo . Se usa de preferencia ter-butoxicarbonilo.
(XV) Las condiciones de desprotección adecuadas son empleadas. Por ejemplo para el grupo protector ter-butoxicarbonilo, condiciones de reacción de desprotección ácidas adecuadas se emplean tales como ácido clorhídrico o TFA ya sea en presencia o ausencia de un solvente tal como DCM o tetrahidrofurano .
Los compuestos de la fórmula (XV) , en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XVII) , en donde R2 , R3 , R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro, yoduro o derivado de ácido/éster borónico mediante reacción. con compuestos de la fórmula (V) en donde R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro, yoduro o derivado de éster/ácido borónico usando química de acoplamiento cruzado. Ejemplos de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado incluyen condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio en los que un socio es un cloruro, bromuro o yoduro con un derivado de ácido o áster borónico como el otro socio o condiciones de acoplamiento tipo Ullman en los que ambos socios son derivados de cloruro, bromuro o yoduro usando catálisis con cobre. Ejemplos de catalizadores mediados con paladio adecuados, ligandos, sales, bases y solventes incluyen di-acetato de paladio o completo de dicloruro de bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio ( II ) -DCM o tetrakistrifenilfosfina paladio, con ligandos tri-ciclohexilfosfina, o 2 , 2 ' -bis-diciclohexil-fosfino-1 , 1 ' -bifenilo o di-t-butil-fosfino-1, 1' -bifenilo o tri-t-butilfosfina; con sales de fosfato de potasio (K3P04) o fluoruro de potasio en solventes tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua o acetonitrilo .
Como alternativa, los compuestos de la fórmula (XV), en donde R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XVI) , en donde R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo saliente tal como un halógeno mediante reacción con compuestos de la fórmula (VI) en donde R4 , R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen N, -dimet ilformamida (DMF) , - met i lp i rrol i dinona , sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol . Ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialqui laminas tales como trietilamina o , - di i sopropi 1 et i 1 amina . Las temperaturas varían de ambiente a reflujo.
(XVI) , Compuestos de la fórmula (XVII) , en donde R2, R3, R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XVIII) , en donde R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es cloruro, bromuro o yoduro mediante reacción .
(XVIII) con compuestos de la fórmula (XIX) , (XIX) en donde R2 es como se definliióó eein la fórmula (I) y PG es un grupo protector adecuado usando un agente de acoplamiento adecuado en un solvente adecuado a una temperatura adecuada .
Ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen HATU, PYBOP®, PyBrOP®, DCCI, CDI , opcionalmente en presencia de un exceso de amina tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados tales como DCM, cloroformo, o 1, 2-dicloroetano, o éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, glima o diglima o alquilnitrilos tales como acetonitrilo o butironitrilo . Se usa de preferencia HATU en acetonitrilo usando un exceso de N-etildiisopropilamina como base a temperatura ambiente.
Ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen ter-butoxicarbonilo, trifluoroacetamida o benciloxicarbonilo . Se usa de preferencia ter-butoxicarbonilo.
Compuestos de la fórmula (XVIII), en donde R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro o derivado de ácido/éster borónico pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XIII), en donde R3 es como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo saliente tal como un halógeno mediante reacción con compuestos de la fórmula (XIII) en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen N, N-dimetilformamida (D F) , N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol . Ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialquilaminas tales como trietilamina o N, -diisopropiletilamina . Las temperaturas varían de ambiente a reflujo. Se usa de preferencia DMF como solvente con carbonato de cesio como base a 60-70°C.
Método C Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (IV) , en donde R1 , R2 , R3 , R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es cloruro, bromuro, yoduro o derivado de ácido/éster borónico mediante reacción con compuestos de la fórmula (V) , en donde R4 y R5 son como se definió en la fórmula (I) y X es ya sea un cloruro, bromuro, yoduro o un derivado de ácido/éster borónico bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas.
(V) Ejemplos de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado incluyen condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio en las que un socio es un cloruro, bromuro o yoduro con un derivado de ácido o éster borónico como el otro socio o condiciones de acoplamiento tipo Ullman en las que ambos socios son derivados de cloruro, bromuro o yoduro usando catálisis de cobre. Ejemplos de catalizadores mediados con paladio adecuados, ligandos, sales, bases y solventes incluyen di-acetato de paladio o complejo de bis (difenilfosfino) ferroceno-paladió ( II ) -DCM o tetrakistrifenilfosfina de paladio; con ligandos tri-ciclohexilfosfina , o 2 , 2 ' -bis-diciclohexil-fosfino-1 , 1 ' -bifenilo o di-t-butil-fosfino-1, 1 ' -bifenilo o tri-t-butilfosfina ; con sales fosfato de potasio (K3P04) o fluoruro de potasio en solventes tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua o acetonitrilo .
Compuestos de la fórmula (IV) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (VI) , en donde R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo saliente tal como un halógeno mediante reacción con compuestos de la fórmula (XII) en donde R4 es como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro, yoduro en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen N, -dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol . Ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialquilaminas tales como trietilamina o N,N- diisopropiletilamina . Las temperaturas varían de ambiente a reflujo.
Método D Compuestos de la fórmula (I) , en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) a partir de compuestos de la fórmula (VI) , en donde R1, R2 y R3 y Y es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno (VI) mediante reacción con compuestos de la fórmula (VI) en donde R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol . Ejemplos de base adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialquilaminas tales como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Las temperaturas varían de ambiente a reflujo usando una base y solvente adecuados.
(VI) Compuestos de la fórmula (VI), en donde R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) pueden prepararse a partir del compuesto de la fórmula (XII) , en donde R4 es como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro, yoduro o derivado de ácido/éster borónico mediante reacción con compuestos de la fórmula (X) en donde R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , y X es un bromuro, yoduro o derivado de ácido/éster borónico bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas .
Ejemplos de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado incluyen condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio en las que un socio es un cloruro, bromuro o yoduro con un derivado de ácido o éster borónico como el otro socio o condiciones de acoplamiento tipo Ullman en las que ambos socios son ya sea derivados de cloruro, bromuro o yoduro usando catálisis con bore . Ejemplos de catalizadores mediados con paladio adecuados, ligandos, sales, bases y solventes incluyen di-acetato de paladio o complejo de bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) -DCM o tetrakistrifenilfosfina de paladio; con ligandos tri- ciclohexilfosfina, o 2 , 2 ' -bis-diciclohexil-fosfino- 1 , 1 ' - bifenilo o di -t-butil-fosfino-1 , 1 ' -bifenilo o tri-t- butilfosfina; con sales fosfato de potasio (K3P04) o fluoruro de potasio en solventes tales como tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, agua o acetonitrilo .
Método E Compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (VII) , en donde R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) (VII) mediante reacción con compuestos de la fórmula (VIII) en donde R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) (VIII) usando un agente de acoplamiento adecuado y solvente y temperatura .
Ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen HATU, PYBOP®, PyBrOP®, DCCI, CDI , opcionalmente en presencia de una amina en exceso tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina . Ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados tales como DCM, cloroformo o 1,2-dicloroetano, o éteres tales como tetrahidrofurano, 2-metiletrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, glima o diglima o alquilnitrilos tales como acetonitrilo o butironitrilo . Se usa de preferencia HATU en acetonitrilo usando un exceso de N-etildiisopropilamina como base a temperatura ambiente.
Debe notarse que en cualquiera de los métodos A-E anteriores, la conversión de haluros aromáticos tales como cloruros, bromuros o yoduros pueden convertirse fácilmente en derivados de ácido/éster borónicos ya sea usando intercambios de halógeno-litio con el uso de n-butil litio o sec-butil litio o ter-butil litio en un solvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano a bajas temperaturas y enfriando rápidamente con un tri-alquil-borato tal como trimetilborato . Como alternativa, la conversión de haluros aromáticos tales como cloruros, bromuros o yoduros en derivados de ácido/éster borónico se lleva a cabo de preferencia usando un catalizador de paladio y un dioxaborolano tal como 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octametil-2 , 2 ' -bi (1 , 3 , 2-dioxaborolano . Por ejemplo usando 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno y complejo de dicloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio ( II ) -DCM como el catalizador de paladio y 4 , 4 , 4 ' , 4 ' , 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -octametil-2 , 2 ' -bi (1 , 3 , 2-dioxaborolano) como el dioxaborolano se usa en sulfóxido de dimetilo como solvente en presencia de carbonato de potasio a 80°C.
Los derivados de éster borónico pueden convertirse en derivados de ácido borónico usando condiciones de hidrólisis con ácidos o bases estándares a temperaturas ambiente a reflujo con o sin solventes orgánicos bajo condiciones acuosas.
La preparación de varios intermediarios y en particular compuestos de la fórmula (V), (VIII), (X), (XII), (XIII), (XIV) o (XIX) en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) , PG es un grupo protector adecuado y X y Y son halógenos están ya sea disponibles comercialmente , se conocen bien en la literatura o pueden prepararse usando métodos de literatura conocidos o mediante adaptación rutinaria de métodos descritos en la literatura.
En los procedimientos anteriores puede ser deseable o necesario proteger un grupo ácido o un hidroxi u otro grupo potencialmente reactivo. Los grupos protectores adecuados y detalles de los procesos para añadir y remover estos grupos pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" , 3a edición (1999) por Greene and Wuts .
En otro aspecto la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula ( I ) .
En otro aspecto más la presente invención proporciona intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores de actividad del receptor PDE 4 y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, asma o COPD .
Ejemplos de estados de enfermedad que pueden ser tratados con un compuesto de la invención son: 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías aéreas incluyendo: asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo aspirina e inducida por NSAID) e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las severidades, y otras causas de hiper-responsividad de vía aérea; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis ; fibrosis quística; sarcoidosis ; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptógena, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que se complica con terapia anti-neoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de transplante pulmonar; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo un tratamiento de tos crónica asociada con condiciones inflamatorias o secretoras de las vías aéreas, y tos iatrogénica ; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora, rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) , poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo el resfriado común, e infección debido a virus sincitial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) o adeonovirus; o eosofagitis eosinofílica; 2. hueso y articulaciones: artrítides asociadas con o incluyendo osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria y secundaria a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar y dolor de espalda y cuello inferior; osteoporosis ; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos de hueso tales como tuberculosis, incluyendo enfermedad de Potts y síndrome de Poncet ; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica incluyendo gota por uratos, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, inflamación bursal y sinovial y tisular relacionada con apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjógren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad de tejido conectivo mixta y enfermedad de tejido conectivo no diferenciada; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis ; polimialgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución de articulación y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculítides incluyendo arteritis de células gigantes; arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss , poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculítides asociadas con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas ; dolor de espalda inferior; fiebre del Mediterráneo Familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre de Hibernación Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias inducidas por fármacos, tendonitis y miopatías,- 3. dolor y remodelación de tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debido a—-l-esi-ón [por ejemplo lesiones deportivas] o enfermedad: artrítides (por ejemplo artritis reumatoide, osteaortritis , gota o artropatía cristalina) , otras enfermedades de articulaciones (tales como degeneración de discos intervertebrales o degeneración de articulación temporomandibular) , enfermedad de remodelación ósea (tal como osteoporosis , enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondrititis , escleroderma, trastorno de tejido conectivo mixto, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis) ; 4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad tipo retrasada; fito- y fotodermatitis ; dermatitis seborréica, dermatitis herpetiformis , liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide de piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollar, urticaria, angioderma, vasculítides , eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfornas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas ; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones por fármaco fijos; 5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y vernácula; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunitarios , degenerativos o inflamatorios que afecten la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones incluyendo virales, fúngicas y bacterianas ; 6. tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerativa, proctitis, pruritis ani ; enfermedad celiaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efectos más allá del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; 7. abdominal: hepatitis, incluyendo autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto.aguda como crónica; 8. genitourinario: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis ; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica; prostatitis, epididimitis , ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis ; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina); 9. rechazo de aloinjertos: agudos y crónicos después de, por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de transfusión sanguínea; o enfermedad de injerto contra huésped crónica; 10. SNC : enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia incluyendo CJD y nvCJD; amiloidosis ; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes ; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico) incluyendo dolor visceral, jaqueca, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de articulaciones y hueso, dolor que se origina de cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático incluyendo neuropatías diabética, post-herpética y asociada con VIH; neurosarcoidosis ; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios . 11. otros trastornos autoinmunitarios y alérgicos incluyendo tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciitis eosinofílica , síndrome hiper-IgE, síndrome antifosfolípidos ; 12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos; 13. cardiovascualar : aterosclerosis que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunitarias incluyendo sarcoide miocardiaco; lesiones de reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis incluyendo infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculítides ; trastornos de las venas proximales y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas; 14. oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo tumores de próstata, seno, pulmón, ovarios, pancreáticos, intestino y colon, estómago, piel y cerebro y malignidades que afecten la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos , tales como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedad metastásica y . recurrencias de tumores y síndromes paraneoplásicos; o, 15. tracto gastrointestinal: enfermedad Celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica , mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminable, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos más allá del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eczema.
De acuerdo con una característica más de la presente invención se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por PDE4 en un mamífero, tal como hombre, que sufra de, o esté en riesgo de, el estado de enfermedad, que comprende administrar a un mamífero que lo requiera este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en terapia.
En otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para usarse en terapia (por ejemplo incluyendo modular la actividad enzimática de PDE 4) .
La invención proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento de: 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías aéreas incluyendo: asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo aspirina e inducida por NSAID) e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las severidades, y otras causas de hiper-responsividad de vía aérea; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica ; enfisema; bronquiectasis ; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptógena, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que se complica con terapia anti-neoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de transplante pulmonar; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo un tratamiento de tos crónica asociada con condiciones inflamatorias o secretoras de las vías aéreas, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora, rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) , poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo el resfriado común, e infección debido a virus sincitial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) o adeonovirus; o eosofagitis eosinofílica; 2. hueso y articulaciones: artrítides asociadas con o incluyendo osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria y secundaria a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar y dolor de espalda y cuello inferior; osteoporosis ; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos de hueso tales como tuberculosis, incluyendo enfermedad de Potts y síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica incluyendo gota por uratos , enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, inflamación bursal y sinovial y tisular relacionada con apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjógren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad de tejido conectivo mixta y enfermedad de tejido conectivo no diferenciada; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis ; polimialgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución de articulación y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculítides incluyendo arteritis de células gigantes; arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss , poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculítides asociadas con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas ,- dolor de espalda inferior; fiebre del Mediterráneo Familiar, síndrome de Muckle-Wells y fiebre de Hibernación Familiar, enfermedad de Kikuchi ; artalgias inducidas por fármacos, tendonitis y miopatías; 3. dolor y remodelación de tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debido a lesión [por ejemplo lesiones deportivas] o enfermedad: artrítides (por ejemplo artritis reumatoide, osteaortritis , gota o artropatía cristalina) , otras enfermedades de articulaciones (tales como degeneración de discos intervertebrales o degeneración de articulación temporomandibular) , enfermedad de remodelación ósea (tal como osteoporosis , enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondrititis , escleroderma , trastorno de tejido conectivo mixto, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis) ; 4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad tipo retrasada; fito- y fotodermatitis ; dermatitis seborréica, dermatitis herpetiformis , liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide de piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollar, urticaria, angioderma, vasculítides , eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis ; linfornas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas ; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones por fármaco fijos; 5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y vernácula; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunitarios , degenerativos o inflamatorios que afecten la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis ; infecciones incluyendo virales, fúngicas y bacterianas ; 6. tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerativa, proctitis, pruritis ani; enfermedad celiaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efectos más allá del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; 7. abdominal: hepatitis, incluyendo autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; 8. genitourinario: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis ; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica; prostatitis, epididimitis , ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis ; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina); 9. rechazo de aloinjertos: agudos y crónicos después de, por ejemplo, transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de transfusión sanguínea; o enfermedad de injerto contra huésped crónica ; 10. SNC : enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia incluyendo CJD y nvCJD; amiloidosis ; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes ; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico) incluyendo dolor visceral, jaqueca, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de articulaciones y hueso, dolor que se origina de cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático incluyendo neuropatías diabética, post-herpética y asociada con VIH; neurosarcoidosis ; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios . 11. otros trastornos autoinmunitarios y alérgicos incluyendo tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciitis eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome antifosfolípidos ; 12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmuno1ógico ; incluyendo síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos ; 13. cardiovascualar : aterosclerosis que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunitarias incluyendo sarcoide miocardiaco; lesiones de reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis incluyendo infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculítides ; trastornos de las venas proximales y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas; 14. oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo tumores de próstata, seno, pulmón, ovarios, pancreáticos, intestino y colon, estómago, piel y cerebro y malignidades que afecten la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos , tales como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedad metastásica y recurrencias de tumores y síndromes paraneoplásicos; o, 15. tracto gastrointestinal: enfermedad Celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica , mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminable, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos más allá del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eczema; en un mamífero (por ejemplo ser humano) .
En un aspecto más la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inverterada (por ejemplo, asma tardía o hiper-responsividad de las vías aéreas) } ; o COPD .
En un aspecto más un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento de COPD.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento de asma {tales como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o de polvo, particularmente asma crónica o inverterada (por ejemplo asma tardía o hiper-responsividad de vías aéreas)}; o COPD.
Para usar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico de un mamífero, tal como hombre, el ingrediente se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto más la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la composición que comprende mezclar ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica, por ejemplo, comprenderá de 0.05 a 99% en peso, tal como de 0.05 a 80% en peso, por ejemplo de 0.10 a 70% en peso, tal como de 0.10 a 50% en peso, de ingrediente activo, todos los porcentajes siendo en peso con base en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse de una manera estándar para la condición de enfermedad que se desee tratar, por ejemplo mediante administración tópica (tal como al pulmón y/o vías aéreas o a la piel), inhalación, oral, rectal o parenteral . Para estos propósitos los compuestos de esta invención pueden formularse por medios conocidos en la técnica. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para administración oral en forma de dosis única, por ejemplo una tableta o cápsula que contenga entre 0.1 mg y 1 g del ingrediente activo.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis de 0.001 mg/kg"1 a 100 mg/kg"1, por ejemplo en la escala de 0.1 mg/kg"1 a 20 mg/kg"1, del ingrediente activo administrado, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
La invención se refiere además a una terapia de combinación en la que un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica o formulación que comprende un compuesto de la invención se administre concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las condiciones listadas.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero no restringidas a) artritis reumatoide, osteoartritis , asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes listados abajo.
Agentes anti - inflamatorios no esteroides (en adelante NSAIDs) incluyendo inhibidores de ciclo-oxigenasa C0S-1/C0X-2 no selectivos ya sea aplicados tópicamente o sistémicamente (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, quetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicitatos tales como aspirina) ; inhibidores de COX-2 selectivos (tales como meloxicam,. celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib) ; donadores de óxido nítrico que inhiben ciclo-oxigenasa (CINODs) ; glucocorticoesteroides (ya sea administrados mediante rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular) ; metotrexato; leflunomida ; hidroxicloroquina; d-penicilamina ; auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tales como derivados de ácido hialurónico y suplementos nutricionales tales como glucosamina .
La presente invención se refiere también además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una citocina o agonista o antagonista de la función de citocinas (incluyendo agentes que actúan en vías de señalización de citocinas tales como moduladores del sistema SOCS) incluyendo alfa-, beta- y gamma- interferones ; factor de crecimiento tipo insulina tipo I (IGF-1) ; interleucinas (IL) incluyendo IL1 a 17, y antagonistas o inhibidores de interleucina tales como anakinra; inhibidores de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor de TNF incluyendo moléculas de inmunoglobulina (tales como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tales como pentoxifilina .
Además la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo monoclonal que se dirija. a linfocitos B (tal como CD20 (rituximab) , MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax 11-15) .
La presente invención se refiere también aparte a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un modulador de función de receptor de quimiocina tal como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5 , CCR6 , CCR7 , CCR8 , CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR2 , CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de metaloproteasa de matriz (MMPs) , es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; por ejemplo colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina- 1 (MMP-3), estromelisina-2 (???-1?) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes tales como doxiciclina.
La presente invención también se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonista de proteína de activación de 5-lipooxigenasa (FLAP) tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbot-79175; Abbott- 85761 ; una N- (5-sustituida) -tiofeno-2-alquilsülfonamida ; 2 , 6 -di- te:r-butilfenolhidrazonas ; un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2 -cianonaftaleno piridinil-sustituido tal como L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886 y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un angatonista del receptor para leucotrienos (LT) B4 , LTC , LTD4 y LTE4 , seleccionado del grupo que consiste en los fenotiazin-3-ilos tales como L-651,392; compuestos amidino tales como CGS- 25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencencarboximidamidas tales como BUL 284/260; y compuestos tales como zafilukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de fosfodiestearasa (PDE) tal como una metilxantanina incluyendo teofilina y aminofilina; un inhibidor de isoenzima PDE selectivo incluyendo un inhibidor de PDE4 un inhibidor de la isoforma PDE4D o un inhibidor de PDE5.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de histamina tipo I tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina , clorfeniramina , prometazina, ciclicina o mizolastina ; aplicado oralmente, tópicamente o parenteralmente.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista del receptor de histamina gastroprotector tipo 2.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o .una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor de histamina tipo 4.
La presente invención aparte se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adre oceptor alfa-l/alfa-2 ; tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina , clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etilnorepinefriña .
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticolinérgico incluyendo antagonista del receptor muscarínico (MI, M2 y M3) tal como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agonista de beta-adrenoceptor (incluyendo receptor beta subtipos 1-4) tal como isoprenalina , salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, indacaterol, o pirbuterol, o un enantiómero quiral de los mismos .
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cromona, tal como cromoglicato de sodio o nedocromil sodio.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un glucocorticoide , tal como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona .
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un agente que modula un receptor de hormona nuclear tal como PPARs .
La presente invención aparte se . refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab) .
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiinflamatorio aplicado sistémicamente o tópicamente, tal como una talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol .
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tal como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como tiopurinas y corticoesteroides tales como budesonida.
La presente invención además se refiere a la combinación de un comuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama , una fluoroquinolona, metronidazol , un aminoglicósido inhalado; un agente antiviral incluyendo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasa tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor de transcriptasa inversa nucleósido tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido tal como nevirapina o efavirenz.
La presente invención aparte se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente cardiovascular tal como un bloqueador de canales de calcio, un bloqueador de beta-adrenoceptores, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) , un antagonista de receptor de angiotensina-2 ; un agente reductor de líqu9idos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de morfología de células sanguíneas tal como pentoxifilina; trombolítico o un anticoagulante tal como un inhibidor de agregación de plaquetas.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente de SNC tal como un antidepresivo (tal como setralina) , un fármaco anti-Parkinsoniano (tal como deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol , un inhibidor de MAOB tal como selegina y rasagilina, un inhibidor de comP tal como tasmar, un inhibidor de A-2, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un antagonista de NMDA, un agonista de nicotina, un agonista de dopamina o un inhibidor de óxido nítrico sintasa . neuronal ) , o un fármaco anti-Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente para el tratamiento de dolor agudo o crónico, tal como un analgésico de acción central o periférica (por ejemplo, un opiáceo o derivado del mismo) , carbamazepina, fenitoína, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol y un agente anti- inflamatorio no esteroide.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente anestésico local aplicado parenteralmente o tópicamente (incluyendo inhalado) tal como lignocaína o un derivado de la misma .
Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede usar en combinación con un agente anti-osteoporosis incluyendo un agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato tal como alendronato.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista de factor de activación de plaquetas (PAF) ; (iii) inhibidor de enzima de conversión de interleucina (ICE) ; (iv) inhibidor de IMPDH ; (v) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de cinasa tal como un inhibidor de tirosina cinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o mesilato de Iraatinib) , una serina/treonina cinasa (tal como un inhibidor de una MAP cinasa tal como p38, JNK, proteína cinasa A, B o C, o II K) , o una cinasa implicada en regulación de ciclo celular (tal como una cinasa dependiente de cilina) ; (viii) inhibidor de glucosa- 6 fosfato deshidrogenasa ; (ix) antagonista del receptor de cinina ?? o B2 ; (x) agente antigota, por ejemplo colchicina; (xi) inhibidor de xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona ; (xiii) secretagogue de hormona de crecimiento; (xvi) factor de crecimiento por transformación (?T?ß) ; ( v) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos por ejemplo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (xvii) factor estimulador de colonia de granulocitos macrofagos (GM-CSF) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista del receptor de taquicinina Ki o NK3 tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasa tal como UT-77 o ZD-(0892, (xxi) inhibidor de enzima de conversión alfa TNF (TACE) ; (xxii) inhibidor de óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) ; (xxiii) molécula homologa de receptor quimioatractor expresados en células TH2 (tal como antagonista de CRTH2) ; (xxiv) inhibidor de p38; (xxv) agente que modula la función de receptores tipo Toll (TLR) , ' (xxvi) agente que modula la actividad de receptores purinérgicos tal como P2X7 ; (xxvii) inhibidor de activación de factor de transcripción tal como NFkB, API o STATS; o (xxviii) un agonista de receptor de glucocorticoides no esteroides (receptor de GR) .
En una modalidad más la presente invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el descrito anteriormente en la presente, y al menos un ingrediente activo adicional seleccionado de: • un agonista de adrenoceptor (32, • un modulador de función de receptor de quimiocina, • un inhibidor de función de cinasa, • un inhibidor de proteasa, • un agonista de receptor de glucocorticoide esteroide, • un agente anticolinérgico, y • un agonista de receptor de glucocorticoides no esteroide .
El producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad puede, por ejemplo, ser una composición farmacéutica que comprenda el primero y más ingredientes activos mezclados. Como alternativa, el producto farmacéutico puede, por ejemplo, comprender el primero y adicionales ingredientes activos en preparaciones farmacéuticas separadas adecuadas para administración simultánea, secuencial o separada a un paciente que lo requiera. El producto farmacéutico de esta modalidad es de uso particular en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, COPD o rinitis.
Ejemplos de un agonista de p2-adrenoceptor que pueden usarse en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol (por ejemplo, como sulfato) , formoterol (por ejemplo, como fumarato) , salmeterol (por ejemplo, como xinafoato) , terbutalina, orciprenalina , bitolterol (por ejemplo, como mesilato) , pirbuterol o indacaterol . El agonista de . 2-adrenoceptor de esta modalidad pueden ser agonistas de ß2 de larga acción, por ejemplo salmeterol (por ejemplo, como xinafoato) , formoterol (por ejemplo, como fumarato), bambuterol (por ejemplo, como clorhidrato), carmoterol (TA 2005, identificado químicamente como 2 (1H) -quinolona, 8-hidroxi-5- [l-hidroxi-2 - [ [2- (4-metoxi-fenil) - 1-metiletil] -amino] etil] -monoclorhidrato, [R- (R* , R*) ] también identificado por Chemical Abstract Service número de registro 137888-11-0 y descrito en la patente de E.U.A. No. 4,579,854), indacaterol (CAS no. 312753-06-3; QAB-149), derivados de formanilida, por ejemplo, 3- (4- { [6- ( { (2R) -2- [3- ( formilamino) -4 -hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) hexil] oxi} -butil) -bencensulfonamida como la descrita en O 2002/76933, derivados de bencensulfonamida , por ejemplo 3- (4- { [6- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroxi-metil) fenil] etil}amino) -hexil] oxi }butil) bencensulfonamida como se describe en WO 2002/88167, agonistas del receptor de aril anilina como los descritos en WO 2003/042164 y WO 2005/025555, derivados de indol como los descritos en WO 2004/032921 y US 2005/222144, y los compuestos GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 y GSK 678007.
Ejemplos de un modulador de la función de receptor de quimiocinas que puede usarse en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen un antagonista del receptor CCR1.
Ejemplos de un inhibidor de la función de cinasa que pueden usarse en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen un inhibidor de cinasa p38 y un inhibidor de IKK.
Ejemplos de un inhibidor de proteasa que pueden usarse en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen un inhibidor de neutrófilo elastasa o un inhibidor de MMP12.
Ejemplos de agonistas de receptor de glucocorticoides esteroides que pueden usarse en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen budesonida, fluticasona (por ejemplo, como éster propionato) , mometasona (por ejemplo, como éster furoato) , beclometasona (por ejemplo, como ésteres 17 -propionato o 17,21-dipropionato) , ciclesonida, loteprednol (como por ejemplo etabonato) , etiprednol (como por ejemplo dicloacetato) , triamcinolona (por ejemplo, como acetónido) , flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (por ejemplo, como éster propionato) , prednisolona, prednisona, tipredano, ésteres esteroides por ejemplo, éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2 -furanilcarbonil) oxi] -lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 , 4-dien-17 -carbotioico, éster S- (2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6a, 9a-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l, 4-dien-17p-carbotioico y éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-17a- [ (4-metil-l , 3-tiazol-5-carbonil) oxi] -3-oxo-androsta-l, 4-dien-17 -carbotioico, ésteres esteroides de acuerdo con DE 4129535, esteroides de acuerdo con WO 2002/00679, O 2005/041980 o esteroides GSK 870086, GSK 685698 y GSK 799943.
Ejemplos de un agente anticolinérgico que se puede usar en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen por ejemplo un antagonista del receptor muscarínico (por ejemplo un antagonista de MI, M2 o M3 , tal como un antagonista de M3) por ejemplo ipratropio (por ejemplo, como bromuro), tiotropio (por ejemplo, como bromuro) , oxitropio (por ejemplo como bromuro) , tolterodina, pirenzepina, telenzepina, bromuro de glicopirronio (tal como bromuro de R, R-glicopirronio o una mezcla de bromuro de R,S-y S , R-glicopirronio) ; mepensolato (por ejemplo, como bromuro) , un derivado de quinuclidina tal como bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2 -ditien-2 - ilacetoxi ) -1- (3 - fenoxipropil ) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano como el descrito en US 2003/0055080, derivados de quinuclidina como los descritos en WO 2003/087096 y O 2005/115467 y DE 10050995; o GSK 656398 o GSK 961081.
Ejemplos de un modulador de un agonista de receptor de glucocortiocides no esteroides que se pueden usar en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen aquellos descritos en O2006/046916.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede usar en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento de cáncer, por ejemplo agentes adecuados incluyen : (i) un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, según se usa en oncología médica, tal como un agente alquilante (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida , mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucilo, busulfan o una nitrosourea) ; un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel) ; un antibiótico antitumor (por ejemplo una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina) ; un agente antimitótico (por ejemplo, un vinca alcaloide tal como vincritina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere) ; o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, . amsacrina, topotecano o una camptotecina) ; (ii) un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen o yodoxifen) , un subregulador del receptor de estrógenos (por ejemplo, fulvestrant) , un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida , flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona) , un antagonista de LHRH o agonista de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorrelina o buserrelina) , un progestógeno (por ejemplo acetato de megestrol) , un inhibidor de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de 5a-reductasa tal como finasterida; (iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de metaloproteinasa tal como marimastat o un inhibidor de la función del receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) (iv) un inhibidor de la función de factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo para factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erb b2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erb bl cetuximab [C225] ) , un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina cinasa o un inhibidor de serina/treonina cinasa, un inhibidor de la familia de factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de la familia EGFR de tirosina cinasa tal como N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi ) quinazolin- -amina (gefitinib, AZD1839) , - (3 -etinilfenil) -6 , 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4 -amina (erlotinib, OSI-774) o 6 -acrilamido-N- ( 3 -cloro-4 -fluorofenil) -7- ( 3 -morfolinopropoxi ) quinazolin-4 -amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos; (v) un agente antiangiogénico tal como uno que inhibe los efectos de factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo de factor de crecimiento de células endoteliales anti-vascular bevacizumab, un compuesto descrito en WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que funciona mediante otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de la función de integrina a?ß3 o una angiostatina) ; (vi) un agente de daño vascular tal como combrestatina A4 , o un compuesto descrito en WO 99/02166, O 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; (vii) un agente usado en terapia antisentido, por ejemplo uno dirigido a uno de los objetivos listados arriba, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) un agente usado en enfoque de terapia génica, por ejemplo enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCAl o BRCA2 aberrantes, enfoques de GDEPT (terapia de pro-fármacos enzimáticos dirigida a genes) tales como aquellos que usan citocina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para incrementar la tolerancia de pacientes a quimioterapia o radioterapia tales como terapia con genes de resistencia a varios fármacos; o (ix) un agente usado en un enfoque inmunoterapéutico, por ejemplo enfoques ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interlucina 4 o factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos , enfoques para producir la anergia de células T, enfoques que usan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citocinas y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos .
La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) cuando se dan, los datos de 1H RMN se citan y están en forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz usando perdeuterio DMS0-D6 (CD3SOCD3) o CDCL3 comolos solventes a menos que se indique lo contrario; (ii) espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 voltios de electrones en el modo de ionización química (CI) usando la sonda de exposición directa. Cuando se indica la ionización se efectuó mediante ionización por electroaspersión (ES) , o ionización química a presión atmosférica (APCI) , o ionización de multimodo, una combinación de ionización ES y APCI. Cuando se dan los valores para m/z , generalmente sólo iones que indican la masa de origen son reportados, y los iones de masa citados son los iones de masas positivos o negativos: [M]+, [M+H] + o [M-H] - ; (iii) los compuestos de títulos y subtítulos de los ejemplos y métodos fueron nombrados usando Struct=Name 9.0.7 de CambridgeSoft Corporation. (iv) a menos que se indique lo contrario, HPLC de fase inversa se llevó a cabo usando una columna de sílice en fase inversa Symmetry™, o Xterra™, Sunfire™, X-bridge™ todas disponibles de Waters Corp. (v) todos los ejemplos de los títulos fueron aislados ya sea como sales de ácido mono- o bis-trifluoroacético después de HPLC a menos que se indique lo contrario. (v) Se usan las siguientes abreviaturas : (vi) Columnas Gemini están disponibles de Phenomenex (http://www.phenomenex.com) .
Los materiales de partida para los siguientes ejemplos están ya sea disponibles comercialmente o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales de partida conocidos.
Ejemplo 1 N- ( (ls, s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (piperazin-l-ilmetil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,6,7, 8- tetrahidroimidazo [1,2- a] piridin-2-carboxamida yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Una mezcla de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (4.5 g, 25.63 mmoles) , carbonato de cesio (16.70g, 51.27 mmoles) y 3-yodofenol (5.64 g, 25.63 mmoles) en un solvente de DMF (50 mL) se calentó a 60°C durante 48 horas. La mezcla se vertió en agua (200 mL) y el producto se extrajo en EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La filtración y evaporación dieron una espuma café (7.5 g) . Este sólido se disolvió en DMF (50 mL) y a la solución se le añadió DIPEA (13.43 mL, 76.90 mmoles) seguido por HATU (9.75 g, 25.63 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta solución se le añadió (ls,4s)-4-aminociclohexilcarbamato de ter-butilo (5.49 g, 25.63 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y el producto se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige pálido. Rendimiento: 4.1 g. t? RM (300 MHz , CDCl3) d 8.35 (dd, J" = 8.2, 3.2 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.65 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) , 7.53 (t, J" = 1.7 Hz , 1H) , 7.23-7.11 (m, 2H) , 4.41 (s, 1H) , 4.21-4.10 (m, 1H) , 3.63 (s, 1H) , 1.87-1.75 (m, 6H) , 1.75-1.62 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
[M+H] +-tBu=500 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2- (3 -yodofenoxi) nicotinamida A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (2g, 3.60 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió TFA (5.55 mL, 72.02 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se recogió en agua y el pH se ajustó a 10 mediante la adición de amoniaco acuoso 0.88. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1.3 g.
[M+H] +=456 (MultiModo+) .
Etapa (cj N- ( (IB, 4B) -4- (5-£luoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamida A una solución de ácido 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxílico (0.183 g, 1.10 mmoles) en DMF seca (10 mL) se le añadió DIPEA (0.575 mL, 3.29 mmoles) seguido por HATU (0.418 g, 1.10 mmoles) . La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió la N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (3 -yodofenoxi) nicotinamida (0.5 g, 1.10 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche, se vertió en agua y el producto crudo se recogió por filtración, se secó al vacío para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.354 g.
H RM (300 MHz, CDC13) d 8.36 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz , 1H) , 8.06(d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 7.3 Hz , 1H) , 7.64 (dt, J" = 7.2, 1.3 Hz, 1H) , 7.5 (t, J" = 1.8 Hz , 1H) , 7.40 (s, 1H) , 7.23-7.12 (m, 2H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 4.08 (d, J = 3.5 Hz , 1H) , 3.98 (t, J" = 8.6 Hz, 3H) , 2.85 (q, J" = 6.2 Hz, 2H) , 2.05-1.73 (m, 11H) .
[M+H]+=604 (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (piperazin- 1-ilmetil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamida Una mezcla de diacetoxipaladio (8 mg, 0.04 mmoles) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2 - il) fosfina (30 mg, 0.07 mmoles) se agitó durante 10 minutos en un solvente de acetonitrilo (7 mL) . A esta mezcla se le añadieron consecutivamente: - una solución de carbonato de potasio (151 mg, 1.09 mmoles) en agua (15 mL) , seguida por N- ( ( ls , 4s) -4 - (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carboxamida (220 mg, 0.36 mmoles) y finalmente ácido 4-((4-(ter-butoxicarbonil)piperazin-l-il)metil) fenilborónico (122 mg, 0.36 mmoles) . La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente. La capa orgánica se extrajo con EtOAc y se lavó bien con agua. Los materiales orgánicos se separaron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se recogió en TFA (7 mL) y se dejó reposar durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X- terra usando un gradiente de 95-50% de TFA al 0.1% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Rendimiento: 130 mg. 1H R (300 MHz, DMSO) d 8.90 (s, 1H) , 8.39 (d, J" = 6.9 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 2H) , 8.06-7.94 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.56-7.43 (m, 4H) , 7.23-7.17 (m, 1H) , 4.06 (t, J = 10.6 Hz, 2H) , 3.91 (d, J = 17.5 Hz , 4H) , 3.23 (s, 4H) , 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 6H) , 1.99-1.83 (tn, 6H) , 1.79-1.63 (m, 1H) .
Ejemplo 2 N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Etapa (a) N- ( ( 1 s , 4 s ) - 4 - (1,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido ) ciclohexil) -5-f luoro-2- ( 3 - odofenoxi ) nicotinamida A una solución de ácido 1 , 5 - dimet i 1 - 1H-pi razol - 3 - carboxí 1 ico (0.123 g, 0.88 mmols) en DMF seca (10 mL) se le añadió DI PEA (0.460 mL , 2.64 inmoles) seguida por HATU (0.334 g, 0.88 mmoles) . La mezcla se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió N- ( ( ls , 4 s ) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2 - ( 3 -yodofenoxi ) nicot inamida (0.400 g, 0.88 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche, se vertió en agua y el producto crudo se recogió por filtración, se secó y se usó en la etapa (c) sin purificación.
Etapa (b) Ácido 4-hidroxi-2- (morfolinometil) fenilboronico Morfolina (1.19 mL, 13.7 mmoles) se añadió a una solución de 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (2.5 g, 12.4 mmoles) en DCM (20 mL) y se agitó durante 20 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.90 g, 13.7 mmoles) y se agitó durante 2 horas . La reacción se enfrió rápidamente con metanol y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío, se disolvió en metanol y se cargó sobre una columna SCX (50 g) , enjuagando con metanol. La elución con amoniaco metanólico y la concentración del eluyente dieron el 4-bromo-3- (morfolinometil) fenol (3 g, 11.02 mmoles) , el cual se disolvió en THF (60 mL) se enfrió a -78°C y se añadió por goteo ter-butillitio (19.45 mL, 33.07 mmoles) (1.7M) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y luego se calentó a 0°C durante 15 min. La reacción se enfrió después a -78°C y se añadió borato de triisopropilo (7.63 mL, 33.07 mmoles). La reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió hidróxido de amonio acuoso saturado y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) , las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo más con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada (200 mL) . El material orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 2.45 g. MS:- [M+H]+=238 (MultiModo+) .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' -hidro i-2, - (morEolinometil) bifenil - 3 - iloxi ) nicotinamida A una solución de diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (28 mg, 0.07 mmoles) en acetonitrilo. (15.00 mL) se le añadió acetato de paladio(II) (8 mg, 0.03 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió una solución de carbonato de potasio (144 mg, 1.04 mmoles) en agua (5 mL) seguida por N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3-yodofenoxi ) nicotinamida (200 mg, 0.35 mmoles) y ácido 4-hidroxi-2- (morfolinometil) fenilborónico (82 mg, 0.35 mmoles). La mezcla se calentó después a 70°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo en EtOAc, y el producto crudo- se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-terra usando un gradiente de 95-5% de amoniaco al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido café. Rendimiento: 21 mg.
XH RM (300 MHz, DMSO) d 8.33-8.23 (m, 2H) , 8.07- 8.00 (m, 1H) , 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.22-7.12 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1), 6.88 (s, 1H) , 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 3.83 (s, 1H) , 3.72 (d, J = 1.2 Hz, 4H) , 3.49-3.22 (m, 4H) , 2.24 (d, J = 12.9 Hz, 8H) , 1.78-1.56 (m, 8H) .
MS: [M+H]+643 (MultiModo+) .
Ejemplo 3 Trifluoroacetato de N- ( (ls,4s) -4- ( (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 - il) metilamino) ciclohexil) -5- fluoro-2 - ( ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotlnamida Etapa (a) (IB, 4s) -4 - (5- fluoro-2 - (4 · -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il) fosfina (0.177 g, 0.43 mmoles) en acetonitrilo (60.0 mL) se le añadió acetato de paladio (II) (0.049 g, 0.22 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió una solución de carbonato de potasio (0.896 g, 6.48 mmoles) en agua (20 mL) seguida por (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3- yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.2 g) (del ejemplo 1, etapa a) y ácido 4-hidroxi-2-(morfolinometil) fenilborónico (0.512 g, 2.16 mmoles) (del ejemplo 2, etapa b) . La mezcla se calentó después a 70°C durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua, se extrajo en EtOAc y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-térra usando un gradiente de 95-5% de amoniaco al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido café: 490 mg.
S: [M+H]+=621 (MultiModo+) '.
Etapa (b) Diclorhidrato de N- ( (ls, 4B) -4-aminociclohexil) -5- fluoro-2 - (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (478 mg, 0'.77 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió TFA (3 mL, 38.94 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se añadió HCl etéreo. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y luego el proceso se repitió dos veces más para convertir el compuesto a la sal HCl. Esto dio un polvo beige y se usó sin purificación adicional en la etapa (c) . Rendimiento: 550 mg.
MS: [M+H]+=521 (multimodo+) Etapa (c) Trifluoroacetato de N- ( (ls, 4s) -4- ( (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metilamino) ciclohexil) -5- fluoro-2-(4 ' -hidroxi -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2 - (4 ' -hidroxi -2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida, 2HC1 (100 mg, 0.17 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió trietilamina (0.047 mL, 0.34 mmoles), 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-carbaldehído (21 mg, 0.17 mmoles) y luego ácido acético (9.65 µ??, 0.17 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (71.4 mg, 0.34 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se añadió a metanol/agua y luego se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN, columna Xbridge) , las fracciones adecuadas se combinaron y se concentraron al vacío para dar un aceite. Después de la trituración con éter esto dio un sólido blanco que se filtró y se secó durante la noche a 40°C para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 52 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.17 (dd, J = 1.9, 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.01 (d, J" = 3.1 Hz , 1H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.18-7.12 (m, 4H) , 7.07 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 6.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.29 (s, 3H) , 4.04 (s, 2H) , 3.77-3.73 (m, 4H) , 3.68 (s, 3H) , 3.16-3.07 (m, 3H) , 2.68-2.59 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.05-1.89 (m, 6H) .75-1.66 (m, 2H) .
MS: [M+H]+=629 (multimodo+) .
Ejemplo 4 Trifluoroacetato de N- ( (ls,4s) -4- (bis ( (1, 5-dimetil-lH- pirazol-3 -il) metil) amino) ciclohexil) -5- fluoro-2 - (4 ' hidroxi- 2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución/suspensión de N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil) -5- fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida, 2HC1 (250 mg, 0.42 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carbaldehído (105 mg, 0.84 mmoles), trietilamina (0.059 mL, 0.42 mmoles) y luego ácido acético (0.024 mL, 0.42 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0.42 mmoles), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y luego se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un residuo. Esto se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite que después de la trituración con éter se filtró y se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 120 mg.
XH RM (400 MHz , CDCl3) d 8.33 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 8.08-8.02 (ra, 2H) , 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 6.91 (dd, J = 8.5, 2;i Hz, 1H) , 6.32 (s, 2H) , 4.38-4.34 (m, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 4.10 (s, 4H) , 3.81 (s, 4H) , 3.72 (s, 6H) , 3.16-3.06 (m, 3H) , 2.72-2.63 (m, 2H) , 2.27-2.20 (m, 8H) , 2.15-2.06 (m, 5H) , 1.64-1.55 (m, 2H) .
[M+H]+=737 (multimodo+) (calculado=737.3173 ) .
Ejemplo 5 5-Fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -N- ( (ls,4a) -4- ( (2-metiltiazol-4- il)metilamino) ciclohexil) nicotinamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2 - (4' -hidroxi - 2 ' -(morfol inomet i l)bifenil-3-iloxi)nitocinamida, bis-trif luoroacetato (150 mg, 0.20 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmoles) . Después de 5 minutos, se añadieron 2-metil-l,3-tiazol-4 - carbaldehído (25.5 mg , 0.20 mmoles) y ácido acético (0.011 mL , 0.20 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se añadiera t riacetoxiborohidruro de sodio (85 mg , 0.40 inmole) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = NH3 ( ac ) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Esto se disolvió en el mínimo de acetonitrilo y luego se precipitó usando agua. Esta suspensión se evaporó después y el sólido se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 32 mg .
MS : [M+H] += 632.2 (calculado = 632.2707) (MultiModo+) .
Ejemplo 6 5-Fluoro-2- (4' -hidro i-2, - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -N- ( (ls,4s) -4- ( (6-metilpiridin-2- il) metilamin) ciclohexil) nicotinamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-· fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 mg, 0.20 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmoles) y ácido acético (0.011 mL, 0.20 mmoles) . Después de 5 minutos se añadieron 6-metilpiridin-2-carboxaldehído (24.27 mg, 0.20 mmoles) y ácido acético (0.011 mL, 0.20 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que " se añadiera triacetoxiborohidruro de. sodio (85 mg, 0.40 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante HLC preparativa de fase inversa (eluyente = NH3 (ac) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Esto se disolvió en el mínimo de acetonitrilo y luego se precipitó usando agua. La suspensión se evaporó después y el sólido se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg.
XH RM (400 MHz, CDCl3) d 8.34 (d, J = 5.1 Hz , 1H) , 8.11-8.03 (m, 2H) , 7.46 (dt, J = 33.3, 7.6 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.06-7.00 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.54 (s, 4H) , 3.32 (s, 2H) , 2.75 (s, 1H) , 2.50 (s, 3H) , 2.31 (s, 4H) , 1.91-1.55 (m, 8H) .
MS: [M+H] +=626.2 (calculado = 626.3142) (MultiModo+) .
Ej emplo 7 5-Fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -N- ( (IB, 4B) -4- (2-hidroxi-5- A una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5- fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 mg, 0.20 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmoles) . Después de 5 minutos, se añadieron 2-hidroxi- 5-metilbenzaldehído (27.3 mg, 0.20 mmoles) y ácido acético (0.011 mL, 0.20 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyente NH3 (ac) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Esto se disolvió en el mínimo de acetonitrilo y luego se precipitó mediante la adición de agua. La suspensión se evaporó y el sólido se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg . 1K RMN (400 MHz, CDC13) d 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.11-8.06 (m, 2H) , 7.47 (t, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.16-7.11 (m, 2H) , 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.78-6.73 (m, 2H) , 6.67 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 4.23-4.17 (m, 1H) , 3.89 (s, 2H) , 3.57 (t, J = 4.2 Hz, 4H) , 3.37 (s, 2H) , 2.72 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 2.34 (s, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 1.86-1.74 (m, 6H), 1.53- 1.44 (m, 2H) .
MS : [M+H]+ = 641.2 (calculado = 641.3139) (MultiModo+) .
Ejemplo 8 5-Fluoro-2 - (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -N- ( (ls, 4s) -4- ( (5 -metilimidazo [1, 2-a] piridin-2- il) metilamino) ciclohexil) nicotinamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2 - (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 mg, 0.20 mmoles) en DC (5 mL) se le añadió trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmoles). Después de 5 minutos, se añadieron 5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2 -carbaldehído (32.1 mg, 0.20 mmoles) y ácido acético (0.011 mL, 0:20 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = NH3 (ac) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Esto se disolvió en el mínimo de acetonitrilo y luego se precipitó usando agua. Esta suspensión se evaporó después y el sólido se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 62 mg.
¾ RMN (400 Hz, CDC13) d 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.08-8.02 (m, 2H) , 7.47-7.35 (m, 3H) , 7.24-7.21 (m, 2H) , 7.14 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.66-6.59 (m, 2H) , 4.18 (s, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 3.54-3.46 (m, 4H) , 3.27 (s, 2H) , 2.80 (s, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.32-2.24 (m, 4H), 1.88-1.69 (m, 6H) , 1.62-1.52 (m, 2H) .
MS: [M+H] +=665.3 (calculado = 665.3251) (MultiModo+) .
Ejemplo 9 N-((ls,4s)-4-(2-(2f-( (dimetilamino)metil) -4' -hidroxibifenil- 3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4- tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2- il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo 1 , 1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno (0.202 g, 0.36 mmoles) y clorhidrato de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) -DCM (0.294 g, 0.36 mmoles) se agitaron juntos en sulfóxido de dimetilo seco (12 mL) durante 10 minutos, luego se añadieron acetato de potasio (2.121 g, 21.61 mmoles) , una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (4.00 g, 7.20 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (24 mL) y bis (pinacolato) diboro (2.432 g, 9.58 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar durante ~4 horas y luego se añadió agua (~ 20 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido se removió por filtración y se lavó con agua (3 x 10 mL) luego se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (Combi -Flash Companion, 100 g, SNAP) , gradiente de elución 50 a 60% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como una espuma color crema. Rendimiento: 3.51 g.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8^06-8.03 (m, 2H) , 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.28-7.25 (m, LH) , 4.44-4.38 (m, 1H) , 4.19-4.14 (m, 1H) , 3.65-3.59 (m, 1H) , 1.85-1.67 (m, 8H) , 1.42 (s, 9H) , 1.35 (s, 12H) .
MS: [M+H]+=556 (MultÍModo+) .
Etapa (b) (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (2' -formil-4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Acetato de paladio(II) (0.092 g, 0.41 mmoles) y 2- diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxi-1 , 1 ' -bifenilo (S-Phos) (0.336 g, 0.82 mmoles) se agitaron en acetonitrilo (20 mL) durante 15 minutos, después se añadió una solución de carbonato de potasio (4.24 g, 30.68 mmoles) en gaua (40 mL) , seguida por 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (2.467 g, 12.27 mmoles) y una solución de (ls , 4s) -4 - (5-fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (5.68 g, 10.23 mmoles) en acetonitrilo (27 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 8 horas y luego se dejó reposar durante la noche. El acetonitrilo se evaporó y se añadió EtOAc al residuo acuoso. Las capas se separaron y el material acuoso se extrajo con EtOAc (x8) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se filtró para remover el agente de secado, dejando una suspensión fina. Los materiales volátiles "se evaporaron y la goma resultante se disolvió parcialmente en acetona. La suspensión se filtró para dar una muestra del compuesto del subtítulo (3.646 g) como un polvo blanquecino. El filtrado se absorbió sobre 22 g de sílice y se purificó mediante cromatografía de sílice por vaporización (columna Combi -Flash Companion, Biotage SNAP 100 g) , gradiente de elución 20 a 60% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar una muestra adicional del compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (0.797 g) . Rendimiento: 4.443 g.
XH RMN (400 MHz , DMSO) d 10.07 (br s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 8.26-8.25 (m, 2H) , 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.54-7.50 (m, 1H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.27-7.23 (m, 3H) , 7.15 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H) , 6.61-6.59 (m, 1H) , 3.89-3.85 (m, 1H) , 3.38-3.34 (m, 1H) , 1.74-1.53 (m, 8H) , 1.36 (s, 9H) .
MS: [M-H] -=548 (MultiModo+) .
Etapa (c) (ls, 4s) -4- (2- (2' - ( (dimetilamino) metil) - 4* -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de ( ls , 4 s ) - 4 - ( 5 - f luoro- 2 - ( 2 ' -formil-4' - hidroxib i f eni 1 - 3 -i loxi ) nicot inamido ) c i c lohexi 1 carbamato de ter-butilo (1.2 g, 2.18 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió solución de dimetilamina 2M en THF (5.46 mL, 10.92 mmoles) y ácido acético (0.125 mL , 2.18 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadir t r iacet oxiborohidruro de sodio (0.926 g, 4.37 mmoles) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de NaHC03 (ac) (x2) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 1.2 g.
MS : [M+H]+=579 (MultiModo+) .
Etapa (d) bisclorhidrato de N- ( (ls , 4s) -4 -aminociclohexil) -2 - ( 2 ' - ( (dimetilamino) metil) -4-hidroxibi enil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida A una solución de ( 1 s , 4 s ) - 4 - ( 2 - ( 2 ' - ( ( dimet i lamino ) met i 1 ) -4' - hidroxibi feni 1 - 3 - i loxi ) -5-f luoronicot inamido ) c i c lohexi 1 carbamato de ter-butilo (1.2 g, 2.07 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió TFA (10 mL, 129.80 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad para dar una espuma. La espuma se disolvió después en DCM y se añadió HCl etéreo (10 mL de HCl 2M en éter) . La suspensión resultante se evaporó hasta la sequedad y el proceso se repitió dos veces más para dar un sólido que se trituró con éter, se aisló mediante filtración y se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 850 mg .
MS : [M+H]+=479 ( Mu11 iModo+ ) .
Etapa (e) Tri f luoroacetato de N- ( ( 1 s , 4 s ) - 4 - ( 2 - ( 2 ' - ( (dime ti lamino ) me ti 1 ) -4' -hidroxibifenil-3-i lo i ) -5- f luoronicot inamido ) ciclohexil) - 2 -metiltiazol-4- carboxamida A una solución de ácido 2 -met i 1 - 1 , 3 - t i azol - 4 -carboxílico (38.9 mg , 0.27 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadieron DI PEA (0.095 raL , 0.54 mmoles) y HATU (103 mg , 0.27 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minuitos antes de que se añadiera una solución de N- ( ( ls , 4 s ) - 4 -aminociclohexil)-2-(2'-( ( dimet i 1 amino )metil) - 4' -hidroxibi f eni 1 - 3 - i 1 oxi ) - 5 - f luoroni'cot inamida , 2HC1 (150 mg, 0.27 mmoles) en MeCN (5 mL) con 2 eq de DIPEA, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro que se secó. Rendimiento: 105 mg . 1K RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.36 (dd, J" = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.02 (d,. J = 3.3 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.25-7.19 (m, 3H) , 7.13 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 4.27-4.21 (m, 3H) , 4.08-4.01 (m, 1H) , 2.66 (s, 3H) , 2.58 (s, 6H) , 1.97-1.83 (m, 6H) , 1.71-1.62 (m, 2H) .
MS : [M+H]+ = 604.2 (calculado = 604.2394) (MultiModo+) .
Ejemplo 10 N- ( (ls, 4s) -4- (2- (2' - ( (dimetilamino)metil) -4 ' -hidroxibifenil- 3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -6-metilpicolinamida A una solución de ácido 6 -metilpicolínico (37.3 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadió DIPEA (0.095 mL, 0.54 mmoles) y HATU (103 mg, 0.27 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera una solución de N- ( (ls , 4s) -4-aminociclohexil ) -2- (2 ' - ( (dimetilamino) metil) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida, 2HC1 (150 mg, 0.27 mmoles) en eCN (5 mL) con 2 eq de DIPEA y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro que se secó. Rendimiento: 83 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.03-7.99 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.21 (dd, J" = 8.2, 1.8 Hz , 1H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 4.28-4.25 (m, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 4.07-4.02 (m, 1H) , 2.56 (s, 6H) , 2.49 (s, 3H) , 1.99-1.86 (m, 6H) , 1.75-1.66 (m, 2H) .
??: [M+H] +=598.2 (calculado = 598.2829) (MultiModo+) .
Ejemplo 11 N- ( (ls, 4s) -4- (2- (2' - ( (dimetilamino)metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) - 5- fluoronicotinantido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1,2- a] iridin-2 -carboxamida A una solución de ácido 5-metil - imidazo [1 , 2 -a] iridin-2-carboxílico (47.9 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadieron DIPEA (0.095 mL, 0.54 mmoles) y HATU (103 mg, 0.27 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -2- (2' - ( (dimetilamino) metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamida, 2HC1 (150 mg, 0.27 mmoles) ,en MeCN (5 mL) con 2 eq de DIPEA, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac)/MeCN), las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro que se secó durante la noche al vacío a 40°C. Rendimiento: 32 mg.
XH RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.35 (s, 1H) , 8.25 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 7.62-7.50 (m, 3H) , 7.24-7.09 (m, 5H) , 7.01 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 6.86 (dd, J" = 8.5,. 2.3 Hz, 1H) , 4.28-4.18 (m, 4H) , 2.74 (s, 3H) , 2.62 (s, 6H) , 1.94-1.79 (m, 8H) .
MS: [M+H] +=651.2 (calculado = 637.2938) (MultiModo+) .
Ejemplo 12 N-((ls,4s)-4-(2-(2/-( (dimetilamino)metil) -4' -hidroxibifenil- 3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -6- fluoroimidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida A una solución de ácido 6 -f luoroimidazo [1, 2- a ] pi r idin - 2 - carboxí 1 i co , HC1 (58.9 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadieron DIPEA (0.142 mL, 0.82 mmoles) y HATU (103 mg , 0.27 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (2 ' - ( ( dimet i lamino ) metil) - 4 ' -hidroxibifenil-3- i loxi ) - 5 -f luoronicot inamida , 2HC1 (150 mg , 0.27 mmoles) en MeCN (5 mL) con 2 eq de DIPEA, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro que se secó durante la noche al vacío a 40°C. Rendimiento: 102 mg . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.34 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 8.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (ddd, J = 9.9, 7.8, 2.2 Hz, 1H) , 7.23-7.18 (m, 2H) , 7.14-7.09 (m, 3H) , 6.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 4.25-4.20 (m, 3H) , 4.14-4.10 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.95-1.84 (m, 6H) , 1.81-1.70 (m, 2H) .
MS : [M+H] + =641.2 (calculado = 641.2688) (MultiModo+) .
Ejemplo 13 N- ( (ls, 4s) -4- (2- (2 ' - ( (l,4-oxazepan-4-il)metil) -4' - hidroxibifenil - 3 - iloxi ) - 5 - fluoronicotinamido) ciclohexil) -6- fluoroimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamida Etapa (a) (ls,4s)-4-(2-(2,-( (1, 4 -oxazepan- -il)metil) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Clorhidrato de homomorfolina (0.445 g, 3.23 mmoles) , sulfato de sodio anhidro (3.32 g, 23.35 mmoles) y (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (2' -formil-4' -hidroxibifenil-3-iloxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.281 g, 2.33 mmoles) se suspendieron en DCM (15 mL) . Se añadió ácido acético (0.14 mL, 2.45 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (0.988 g, 4.66 mmoles) . La mezcla se agitó durante 1.5 horas y luego se diluyó con DCM y se lavó con agua, carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El material crudo se disolvió en metanol y se cargó en un cartucho SCX lOg preíavado . El material neutro se lavó con metanol (100 mL) . El producto se eluyó con amoniaco metanólico 1N (50 mL) y el solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.92 g.
MS: [ +H]+=635 (MultiModo+) .
Etapa (b) 2 - (2 ' - ( (1, 4 -Oxazepan-4 -il) metil) -4 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoronicotinamida (ls,4s)-4-(2-(2'-( (1, 4-Oxazepan-4-il) metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.92g, 1.45 mmoles) se disolvió en DCM (3.5 mL) y se enfrió en hielo. Se añadió lentamente TFA (3.5 mL, 45.43 mmoles) y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se dividió entre carbonato ácido de sodio saturado y DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo crudo (0.500 g) como una spuma blanca, la cual se usó sin purificación adicional. El material acuoso se volvió a extraer exhaustivamente para producir 0.232 g adicionales. Rendimiento: 0.732 g.
MS: [M+H]+=535 (MultiModo+) .
Etapa (c) Trifluoroacetato de N- ( (ls, 4s) -4- (2- (2' -( (1, 4 -oxazepan-4 -il) metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxamida HATU (0.089 g, 0.23 mmoles) y N-etildiisopropilamina (0.121 niL, 0.70 mmoles) se añadieron a una solución de clorhidrato de ácido 6-f luoroimidazo [ 1 , 2 -a] pi.ridin- 2 -carboxílico (0.051 g, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadió una solución de 2 - ( 2 ' - ( ( 1 , 4 -oxazepan-4 -il)metil) -4' -hidroxibifenil -3 - i lo i ) -N- ( ( ls , 4 s ) -4- aminoc iclohexi 1 ) - 5 -f luoronicot inamida (0.125 g, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido crema. Rendimiento: 82 mg .
XH RM (400 MHz , DMSO) d 9.57 (br s, 1H) , 8.83-8.81 (m, 1H) , 8.38-8.35 (m, 2H) , 8.26-8.24 (m, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.67-7.63 (m, 1H) , 7.54-7.46 (m, 2H) , 7.26-7.23 (m, 1H) , 7.19-7.09 (m, 4H) , 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.33-4.29 (m, 2H) , 3.01-2.80 (m, 2H) , 1.95-1.66 (m, 10H) . Los protones restantes fueron obscurecidos por pico de solvente.
S: [M+H]+=697.2 (calculado = 697.295) (Multi odo+) .
Ejemplo 14 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-( (l,4-oxazepan-4-il)metil) -4' - hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -6- metilpicolinamida HATU (0.089 g, 0.23 mmoles) y DIPEA (0.081 mL , 0.47 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 6 -metilpicolínico (0.032 g, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se añadió una solución de 2-(2'- ((1,4 -oxazepan-4 -il)metil) -4' -hidroxibif enil - 3 - i lo i ) -N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) - 5 -f luoronicot inamida (0.125 g, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (4 raL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma amarillo pálido. Rendimiento: 109 mg .
H RMN (400 MHz , DMSO) d 9.90 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz , 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.90-7.83 (m, 2H), 7.52 -7.46 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H) , 7.17-7.10 (m, 4H), 6.90 ( dd , J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 4.35-4.27 (m, 2H), 4.04 -3.99 (m, 1H) , 3.93-3.88 (m, 1H) , 3.64-3.46 (m, 4H), 3.02-2.80 (m, 2H) , 1.94-1.68 (m, 10H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente.
MS : [M+H]+ = 654.2 (calculado = 654.3091) (MultiModo+) .
Ejemplo 15 N- ( (lsf 4s) -4- (2- (2' - ( (l,4-oxazepan-4-il)metil) -4' - hidroxibifenil) -3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2- metiltiazol-4 -carboxamida HATU (0.089 g, 0.23 mmoles) y DIPEA (0.081 mL, 0.47 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2 -metiltiazol -4 -carboxílico (0.033 g, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadió una solución de 2 - (2 ' - ( ( 1 , 4 -oxazepan-4 - il ) metil ) -4 ' -hidroxibifenil-3 - iloxi) -N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoronicotinamida (0.125 g, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Rendimiento: 0.134 g.
XH RMN (400 Hz , DMSO) d 9.94 (br s, 1H) , 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.24-7.22 (m, 1H) , 7.18-7.10 (m, 4H) , 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.33-4.28 (m, 2H) , 4.02-3.97 (m, 1H) , 3.90-3.85 (m, 1H) , 3.64-3.53 (m, 4H) , 3.02-2.80 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 1.96-1.64 (m, 10H) . Protones restantes oscurecidos por pico de agua.
MS: [M+H] +=660.2656) (MultiModo+) .
Ejemplo 16 2- (2' - ( (1, 4 -Oxazepan-4 -il) metil) -4' -hidroxibifenil- 3 -iloxi) - 5-fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (2-hidroxi-5- HATU (0.089 g, 0.23 mmoles) y DIPEA (0.081 mL, 0.47 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-hidroxi-5- metilbenzoico (0.036 g, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos luego se añadió una solución de 2 - (2 '-(( 1 , 4 -oxazepan-4- il ) metil) -4 ' -hdroxibifenil-3-iloxi) -N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoronicotinamida (0.125 g, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron ácido (18 mg) , DIPEA (0.04 mL) y HATU (45 mg) adicionales y la reacción se agitó durante la noche de nuevo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como uri sólido blanco. Rendimiento: 16 mg . 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.03 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H) , 8.45-8.39 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.24-7.09 (m, 6H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.2 Hz , 1H), 4.34-4.25 (m, 2H) , 3.98-3.87 (m, 2H) , 3.62 -3.55 (m, 2H) , 3.02- 2.78 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H), 1.94-1.68 (m, 10H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente.
MS : [M+H]+= 669.2 (calculado = 669.3088) (MultiModo+ ) .
Ejemplo 17 N- ( (ls, 4s) -4- (1- (dimetilamino) ciclopropancarboxamido) ciclohexil) -5- fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Trifluoroacetato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil ) bifenil -3 -iloxi) nicotinamida (250 mg, 0.33 mmoles) se disolvió en metanol (1 mL) y se pasó a través de un cartucho Stratosphere PL-HC03 MP SPE (preacondicionado con metanol, eluyendo con más metanol, 2 mL) . El solvente se evaporó y el residuo se recogió en acetonitrilo (2 mL) , y se trató con ácido 1- (dimetilamino) ciclopropancarboxílico (52 mg, 0.40 mmoles) y 2,4, 6-tripropil-l ,3,5,2,4, 6 -trioxatrifosforinan-2 ,4,6-trióxido (T3P, 1.57M en THF) (0.277 mL, 0.43 mmoles) con agitación a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (0.279 mL, 2.00 mmoles) y se continuó agitando durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se recogió en EtOAc, se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso 2M, se secó y se evaporó. El residuo se recogió en acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante RPHPLC (columna ACE 5C8 , 0.2% de TFA acuoso - acetonitrilo, 80%-40% de gradiente) . Las fracciones que contenían producto se combinaron, el acetonitrilo se evaporó y el agua residual se removió mediante liofilización dando el compuesto del t 'tiulo como una goma higroscópica. Rendimiento: 9 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3 + d6-DMS0) d 8.30 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.07 (d, J" = 3.1 Hz , 1H) , 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.39 (d, J" = 7.4 Hz , 1H) , 7.23-7.12 (m, 6H) , 6.98 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 4.32-4.26 (m, 2H) , 4.25-4.15 (m, 1H) , 3.89-3.78 (m, 6H) , 2.61-2.57 (m, 4H) , 1.87-1.72 (m, 4H) , 1.64-1.47 (m, 2H) , 1.33-1.16 (m, 4H) . Otras resonancias oscurecidas por señales de DMSO y agua.
MS: [M+H]+=632.3 (calculado = 632.3248) (MultiModo+) .
Ejemplo 18 N- ( (IB, 4B) -4- (5-£luoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5- metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxamida A una solución de ácido 5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxílico (84 mg, 0.48 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadieron DIPEA (0.166 mL, 0.95 mmoles) y HATU (181 mg, 0.48 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2 - (4 ' -hidroxi -2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida (283 mg, 0.48 mmoles) en MeCN (5 mL) con 2 eq de DIPEA, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente TFA ( ac ) /MeCN ) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como sólido incoloro durante la noche al vacío a 40°C. Rendimiento: 156 mg .
RMN (400 MHz , DMSO) d 8.25 (s, 1H) 8.22 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H) 7.99 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.2 Hz 1H) , 7.51-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz , 1H) 7.23 -7.20 (m, 1H) , 7.16-7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J 2.3 Hz, 1H) , 6.91-6.87 (m, 2H), 4.12 (s, 2H) , 4.02 3.96 (m, 2H) , 3.64 (t, J = 4.2 Hz , 4H), 2.86-2.81 (m 4H) , 2.65 (s, 3H) , 1.82-1.73 (m, 3H) .
MS : [M+H] + = 679.2 (calculado = 679.3044) (MultiModo+) .
Ejemplo 19 2- (2 ' - ( (1, 4-oxazepan-4-il)metil) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) - N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- HATU (0.083 g, 0.22 mmoles) y DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (0.030 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego una solución de 2 - (2 ' - ( ( 1 , 4 -oxazepan-4 - il ) metil ) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoronicotinamida (0.116 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El orgánico se evaporó para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente del 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma color crema.
Rendimiento: 120 mg.
XR RMN (400 MHz, DMSO) d 9.93 (br s, 1H) , 9.47 (br s, 1H) , 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J" = 7.8, 2.9 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.19-7.10 (m, 3H) , 6.93-6.91 (m, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.35-4.26 (m, 2H) , 4.00-3.95 (m, 1H) , 3.85-3.80 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.01-2.80 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.95-1.61 (m, 10H) . Protones restantes oscurecidos por pico de solvente.
S: [M+H]+ = 657.3 (calculado = 657.32) (MultiModo+) .
Ejemplo 20 N- ( (ls, 4B) -4- (2- (2' - ( (1, 4-oxazepan-4-il)metil) -4' - hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5- metilimidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxamida HATU (0.083 g, 0.22 mmoles) y DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxílico (0.038 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se añadió una solución de 2 - (2 ' - ( (41 , 4 -oxazepan-4-il) metil) -4 ' -hidroxibifenil -3 -iloxi) -N- ( ( ls , 4s) -4-aminociclohexil ) -5-fluoronicotinamida (0.116 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente . Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg .
H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.94 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.19-7.10 (m, 3H), 7.00-6.96 (m, 1H) , 6.92 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H) , 4.01-3.93 (m, 2H), 3.01-2.80 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) . , 1.93-1.67 (m, 10H) . Protones restantes oscurecidos por pico de solvente.
MS : [M+H] + = 693.3 (calculado = 693.32) (MultiModo+) . 6-Fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - ( tiomorfolinometil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] piridin-2 - carboxamida Etapa (a) (ls, 4B) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (tiomorfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (2 ' -formil-4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.52 g, 0.95 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadieron tiomorfolina (0.190 mL, 1.89 mmoles) y ácido acético (0.054 mL, 0.95 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (0.401 g, 1.89 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de NaHC03 (acuoso) (x 2) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 0.5 g.
MS: [M+H]+ = 637.2 (calculado = 637.286) (MultiModo+) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 8.36 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J" = 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 7.8 ??,. 1H), 7.27-7.24 (m, 1H) , 7.18-7.15 (m, 2H) , 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz , 1H) , 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 ( dd , J = 8.3, 2.7 Hz, 1H) , 4.47-4.44 (m, 1H) , 4.20-4.14 (m, 1H) , 3.65-3.59 (m, 1H) , 3.40. (s, 2H), 2.62 -2.58 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 4H) , 1.86-1.66 (m, 6H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.43 (s , 9H) .
Etapa (bj Diclorhidrato de N- ( (IB, 4B) -4-aminociclohexi1) - 5 - flúoro- 2 - (4' -hidroxi-2, - (tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida (0.130 g, 0.21 lomóles) A una solución de ( 1 s , 4 s ) - 4 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 4 ' -hidroxi-2' - (tiomorfolinometil) bifenil-3-i loxi ) nicot inaraido ) c i c lohexi 1 carbamato de ter-butilo (450 mg, 0.71 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió cloruro de ácido, solución 2.0M en éter (5 mL , 10.00 mmoles) . DCM (5. mL) se añadió y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 470 mg .
MS : [M+H] + = 537.3 (Mult iModo+ ) .
Etapa (c) 6 - fluoro-N- ( (ls, 4s) -4 - (5 - fluoro-2 - (4 ' -hidro i-2, - (tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxamida HATU (0.081 g, 0.21 mmoles) y DIPEA (0.184 mL, 1.07 mmoles) se añadieron a una suspensión de clorhidrato de ácido 6-fluoroimidazo [1 , 2-a] piridin-2 -carboxílico (0.046 g, 0.21 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadió diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (tiomorfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.130 g, 0.21 mmoles), seguido por acetonitrilo (6 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 880 mg de amoniaco acuoso (~ 3 mL) , seguidos por suficiente metanol para llevar los sólidos precipitados a solución (~2mL) . La mezcla se agitó durante 4 horas más y luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera saturada. Los materiales orgánicos se evaporaron para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido rosa pálido. Rendimiento: 73 mg. 2H RMN (400 MHz , DMSO) d 9.90 (br s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.37-8.27 (m, 3H) , 8.05 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H) , 7.75-7.70 (m, 1H) , 7.66-7.62 (m, 1H) , 7.53-7.45 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.18-7.04 (m, 4H) , 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.27-4.23 (m, 1H) , 4.02-3.90 (m, 1H) , 2.87-2.61 (m, 4H) , 1.80-1.66 (m, 8H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente .
MS : [M+H] +=699.2 (calculado 699.2565) (MultiModo+) .
Ejemplo 22 N- ( (IB, 4B) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) 5-5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida HATU (0.062 g, 0.16 mmoles) y DIPEA (0.114 mL, 0.66 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 1 , 5 -dimetil -1H-pirazol-3 -carboxílico (0.023 g, 0.16 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se añadió a una solución de diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (tiomorfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.100 g, 0.16 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió 880 de amoniaco acuoso (~ 2 mL) , seguidos por metanol suficiente para llevar los sólidos precipitados a solución (~ 2 mL) . La mezcla se agitó durante 4 horas más y luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las soluciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma color crema. Rendimiento: 63 mg . 1H RMN (400 Hz, DMSO) d 9.93 (br s, 1H) , 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.04 (dd, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H) , 7.05-7.04 (m, 1H) , 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H) , 4.28-4.23 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 2.87-2.61 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 1.75-1.62 (m, 8H) . Protones restantes oscurecidos por pico de solvente.
MS : [M+H]+ = 659.2 (calculado = 659.2816) (MultiModo+) .
Ejemplo 23 N-((ls,4s)-4-(2-(2f- (azepan-l-ilmetil) -4' -hidroxibifenil-3 - iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4- carboxamida Etapa (a) N- ( (1B,4B) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida Trietilamina (4 mL, 28.78 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de N- ( ( ls , 4s) -4-aminociclohexil ) - 5 - fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamida (1.655 g, 3.64 mmoles) y ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0.625 g, 4.36 mmoles), después de lo cual la mezcla de reacción se hizo homogénea. Se agitó durante 40 minutos, tiempo durante el cual se formó un precipitado, luego se añadió lentamente anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P, 1.57M en THF) (3.01 mL, 4.73 mmoles) . La mezcla de reacción se hizo homogénea una vez más y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en EtOAc, después se lavó con carbonato ácido de sodio saturado, ácido clorhídrico 2M, agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 2.16 g.
¦¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.63 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz , 1H) , 7.55 (t, J" = 1.9 Hz , 1H) , 7.24-7.15 (m, 3H) , 4.25-4.20 (m, 1H) , 4.12-4.06 (m, 1H) , 2.71 (s, 3H) , 1.96-1.77 (m, 6H) , 1.67 - 1.61 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 581 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls , 4s) -4 - (5- fluoro-2- (3 - (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- 1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida 1 , 1 ' -Bis (difenilfosfino) ferroceno (0.105 g, 0.19 mmoles) y complejo de diclorhidrato de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) -DCM (0.152 g, 0.19 mmoles) se agitaron juntos en sulfóxido de dimetilo seco (5 mL) durante 10 minutos, luego se añadieron acetato de potasio (1.099 g, 11.20 mmoles), una solución de N- ( (ls , 4s) -4- (5- fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (1.260 g, 4.96 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 3 días, luego se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 5) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (cartucho Combi-Flash Companion, 100 g Biotage SNAP) , gradiente de elución 50 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 1.09 g.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 7.57 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.29 (ddd, J = 7.9, 2.6, 0.8 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.25-4.21 (m, 1H) , 4.12-4.06 (m, 1H) , 2.69 (s, 3H) , 1.94-1.76 (m, 6H) , 1.67-1.60 (m, 2H) , 1.32 (s, 12H) .
Etapa (c) N- ( ( ls , 4s) -4- (5 - fluoro-2 - (2 ' - formil-4 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 2 -metiltiazol- 4 - carboxamida Acetato de paladio(II) (0.017 g, 0.08 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2 ', 6 ' -dimetoxi-1 , 1' -bifenilo (S-Phos) (0.062 g, 0.15 mmoles) se agitaron en acetonitrilo (4 mL) durante 15 minutos, luego se añadió una solución de carbonato de potasio (0.781 g, 5.65 mmoles) en agua (8 mL) , seguida por 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (0.454 g, 2.26 mmoles) y una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3- (4 , 4, 5 , 5-tetrametil-1,3,2 -dioxaborol n-2 - il ) fenoxi ) nicot inamido) ciclohexil ) - 2 -metiltiazol-4-carboxamida (1.093 g, 1.88 mmoles) en acetonitrilo (8 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 10 horas, y luego se dejó reposar durante 2 días. El acetonitrilo se evaporó y se añadió EtOAc al residuo acuoso. Las capas se separaron y el material acuoso se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada. El material orgánico se filtró sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. Esto se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (columna Combi-Flash Companion, 100 g) , gradiente de elución 20 a 90% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad y se sometieron a destilación azeotrópica con DCM para dar el compuesto del subtítulo como una espuma café pálido. Rendimiento: 0.75 1H R N (400 MHz, CDCl3) d 9.98 (s, 1H) , 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.44 (d, J" = 2.8 Hz , 1H) , 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.29-7.23 (m, 2H) , 7.19-7.18 (m, 1H) , 7.11 (d, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H) , 6.86-6.78 (m, 1H) , 4.27-4.22 (m, 1H) , 4.11-4.06 (m, 1H) , 2.63 (s, 3H) , 1.97-1.83 (m, 6H) , 1.69-1.61 (m, 2H) .
MS : [M+H] + = 575 ( Mul t iModo+ ) .
Etapa (d) N- ( ( ls, 4s) -4- (2- (2 ' - (azepan-1- ilmetil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida N-((ls,4s)-4 - (5-f luoro-2- (2 ' -formil-4 ' -hidro ibifeni 1 - 3 - iloxi ) nicot inamido) ciclohexi 1 ) - 2 -metiltiazol-4-carboxamida (0.130 g, 0.23 mmoles) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmoles) se agitaron en DCM (5 mL) durante 20 minutos, después se añadió hexamet ilenimina (homopiperidina) (0.031 mL, 0.27 mmoles) , y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Se añadió metanol (2 mL) , seguido por DCM y los materiales orgánicos se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado y salmuera saturada. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 122 mg .
? RMN (400 MHz , DMSO) d 9.93 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz , 1H) , 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.18-7.09 (m, 4H) , 6.91 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz , 1H) , 4.23 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H) , 3.90-3.85 (m, 1H) , 3.19-3.12 (m, 2H) , 2.82-2.75 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 1.76-1.64 (m, 8H) , 1.49-1.44 (m, 4H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente.
MS: [M+H]+ = 658.2 (calculado. = 658.2863) (MultiModo+) .
E emplo 24 N-((1B,4B)-4-(2-(2'-(( (2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino)metil) -4f - hidroxibi£enil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) - 2 - - ( (ls,4s) - 4- (5-Fluoro-2 - (2' -formil-4' -hidroxibi f en i 1 - 3 - i loxi ) ni cot inamido ) ciclohexil) -2-metilti azol-4-carboxainida (0.130 cj, 0.23 minóles ) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmoles) se agitaron en DCM (5 mL) durante 20 minutos, luego se añadió c s - 2 , 6 - dimet i lmorfol ina (0.034 mL, 0.27 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se añadió metanol (2 mL) y la mezcla se diluyó con DCM. Los materiales orgánicos se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa, en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 54 mg . 1K RMN (400 MHz , DMSO) d 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.04 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.50 (t, J" = 7.7 Hz, 1H) , 7.22-7.11 (m, 4H) , 7.05- 7.02 (m, 1H) , 6.94 -6.89 . (m, 1H) , 4.28-4.20 (m, 1H) , 4.01-3.96 (m, 1H) , 3.90-3.85 (m, 1H) , 3.73-3.64 (m, 1H) , 3.17-3.06 (m, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.28-2.16 (m, 2H) , 1.78-1.63 (m, 8H) , 1.01-0.96 (m, 6H) . Protones restantes oscurecidos por pico de solvente.
S : [M+H]+ = 674.2 (calculado = 674.2812) (MultiModo+) .
Ejemplo 25 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2 f - ( (4- isopropilpiperazin-l-il) metil) bifenil-3 - ) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida N- ( (ls, 4s) -4- (5-Fluoro-2- (2' -formil-4' -hidroxibifenil -3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil ) -2 -metiltiazol-4-carboxamida (0.130 g, 0.23 mmoles) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmoles) se agitaron en DCM (5 mL) durante 20 minutos, luego se añadió 1-isopropilpiperazina (0.035 g, 0.27 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más . Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Se añadieron metanol (~2 mL) y DCM, y los materiales orgánicos se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 161 mg.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.04 (dd, J" = 7,9, 3.1 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.19-7.14 (m, 3H) , 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.88-6.86 (m, 1H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.03-3.98 (m, 1H) , 3.52-3.25 (m, 6H) , 2.90-2.80 (m, 4H) , 2.67 (s, 3H) , 2.31-2.21 (m, 2H) , 1.78-1.63 (m, 8H) , 1.19 (d, J = 6.7 Hz , 6H) . Protón restante oscurecido por pico de solvente.
MS: [M+H] + = 687.3 (calculado = 687.3129) (MultiModo+) .
Ejemplo 26 N- ( (IB, 4B) -4- (2- (2' - ( (ter-butil (metil) amino) metil) -4' - hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2- metiltiazol-4 -carboxamida N- ( (ls,4s) -4- (5-Fluoro-2- (2' -formil-4' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4 -carboxamida (0.130 g, 0.23 mmoles) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmoles) se agitaron en DCM (5 mL) durante 20 minutos, luego se añadió N-metil-ter-butilamina (0.033 mL, 0.27 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron más N-metil - ter-butilamina (0.033 mL, 0.27 mmoles) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmoles), seguidos después de 2 horas por triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadieron metanol (~ 2 mL) y DCM, y los materiales orgánicos se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 75-25% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente . Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 53 mg .
H RM (400 MHz, DMSO) d 9.96 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 7.0, 1H) , 8.23 (d, J = 3.0, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.05 (dd, J = 3.0, 8.0, 1H) , 7.59 (d, J = 8.2, 1H) , 7.52 (t, J = 7.9, 1H) , 7.24 (dd, J = 1.7, 8.0, 1H) , 7.21-7.09 (m, 3H) , 6.99 (s, 1H) , 6.93 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H) , 4.51 (d, J = 12.6, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 3.92-3.78 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.32 (d, J = 4.9, 3H) , 1.78-1.61 (m, 8H) , 1.19 (s, 9H) .
MS: [M+H] + = 646.2 (calculado = 646.2863) (MultiModo+) .
Ejemplo 27 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2, - ( (4-metil-l, 4- diazepan-l-il)metil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) quinolin-2-carboxamida Etapa (a) (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2 ' - ( (4-metil-1, 4-diazepan-l-il)metil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (ls , 4s) -4 - (5-Fluoro-2- (2 ' -formil-4 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (750 mg, 1.36 mmoles) y 1-metil-l , 4-diazepan (0.255 mL, 2.05 mmoles) se agitaron juntos en diclorometano (20 mL) a temperatura ambiente durante 15 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (868 mg, 4.09 mmoles) y una gota de ácido acético glacial fueron añadidos, y la reacción se agitó durante la noche. Se añadieron agua (10 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se separó y se evaporó dando el compuesto del subtítulo como una espuma parda que se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 760 mg.
XH RM (400 MHz , CDC13) d 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.15 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.13-7.09 (m, 1H) , 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.78 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz , 1H) , 4.52-4.40 (m, 1H) , 4.21-4.12 (m, 1H) , 3.68-3.56 (m, 1H) , 3.51 (s, 2H) , 2.76-2.56 (m, 9H) , 2.34 (s, 3H) , 1.88-1.64 (m, 9H) , 1.53-1.45 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) .
Etapa (b) diclorhidrato de N- ( (la, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' hidroxi-2 ' - ( (4-metil-l, 4-diazepan- 1-il) metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Una solución de TFA al 10% en DCM (10 mL) se añadió a (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' -( (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) metil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (750 mg, 1.16 mmoles) a 25°C. La solución resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. Se añadió más TFA (2 mi) y se continuó agitando durante la noche. Todos los materiales volátiles se removieron al vacío y el residuo se volvió a disolver en DCM; la solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y luego se secó. Las soluciones acuosas combinadas se extrajeron en EtOAc, y después la solución acuosa se evaporó hasta la sequedad. El residuo sólido se trituró cuidadosamente con acetonitrilo tibio el cual se filtró y se evaporó. El residuo espumoso pegajoso se disolvió en isopropanol caliente y se acidificó con HCl . El precipitado resultante se removió y el filtrado se evaporó hasta la sequedad. Se añadió más HCl concentrado y la solución resultante se evaporó de nuevo cuidadosamente hasta la sequedad dando el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 550 mg.
H RMN (400 MHz , DMSO) d 11.85-11.03 (m, 2H) , 8.48-8.23 (m, 5H) , 8.12-8.01 (m, 1H) , 7.56-7.44 (m, 1H) , 7.42-7.31 (m, 1H) , 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.22-7.13 (m, 3H) , 6.98 (dd, J" = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 3.79-2.94 (m, 10H) , 2.76-2.60 (m, 2H) , 2.08-1.58 (m, 10H) . Otras resonancias oscurecidas por señal de agua grande .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4- (5- fluoro-2 - (4 ' -hidroxi -2 ' - ( (4 -metil- 1, 4 -diazepan- 1-il) metil) bifenil -3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) quinolin-2 -carboxamida A una suspensión de diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) - 5-fluoro-2 - (4 ' -hidroxi -2 ' - ( (4 -metil- 1 , 4 -diazepan-1- il ) metil) bifenil -3 - iloxi ) nicotinamida (110 mg, 0.18 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) a temperatura ambiente se le añadió ácido quinolin-2 -carboxílico (33.8 mg, 0.19 mmoles) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P, 1.57M en THF) (0.141 mL, 0.22 mmoles) con agitación. Después de 20 minutos se añadió trietilamina (0.247 mL, 1.77 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 mL) . Después de agitar durante 15 minutos la solución homogénea se concentró para remover los solventes orgánicos y el residuo acuoso se extrajo cuidadosamente en DCM. La evaporación del solvente orgánico dejó una espuma que se volvió a disolver en acetonitrilo, se filtró y se purificó (columna RPHPLC ACE 5C8, 80-40% de TFA acuoso al 0.2 % - acetoni tri 1 o ) . Las fracciones que contenían producto se combinaron, y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como, un polvo blanco. Rendimiento: 11 mg .
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1), 8.40 (d, J = 7.2-Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 8.10-8.00 (m, 3H), 7.88 -7.83 (m, 1H) / 7.74-7.69 (m, 1H) , 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.21-7.08 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H) , 6.95-6.85 (m, 1H) , 6.78-6.62 (m, 1H) , 4.12-3.93 (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 1.92 -1.69 (m, 8H) . Otras resonancias oscurecidas por señales de DMSO y agua.
MS : [M+H] + = 703.3 (calculado = 703.3408) (MultiModo+) .
Ejemplo 28 5-Fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -N- . ( (la, 4a) -4- (2-hidroxi-5- A una solución de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico (61.5 mg, 0.40 mmoles) en THF (1 mL) se le añadió HOBt (61.9 mg, 0.40 mmoles) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (64.6 mg, 0.34 mmoles), la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se añadió después a una solución de diclorhidrato de N-((ls,4s)-4 -aminociclohexil ),-5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (200 mg, 0.34 mmoles) y trietilamina (0.188 mL, 1.35 mmoles) en THF (1 mL) y N-metil-2-pirrolidinona (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite que después de la trituración con éter dio el compuesto del título. Rendimiento: 84 mg.
XH RM (400 MHz , CDCl3) d 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.54 (t, J- = 7.8 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.22-7.13 (m, 4H) , 7.08-7.04 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 4.28-4.22 (m, 3H) , 4.06-4.01 (m, 1H) , 3.80-3.76 (m, 4H) , 3.14-2.48 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 1.98-1.86 (m, 6H) , 1.75-1.66 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 655.2 (calculado = 655.2932) (MultiModo+) .
Ejemplo 29 N- ( (IB, 4B) -4- (2- (2' - ( (4-acetilpiperazin-l-il)metil) -4' - hidroxibifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2- metiltiazol-4 -carboxamida N- ( (ls,4s) -4- (5-Fluoro-2- (2' -formil-4' -hidroxibifeni1 -3 - iloxi ) nicotinamido) ciclohexil ) -2 -metiltiazol-4-carboxamida (0.109 g, 0.19 mmoles) y sulfato de sodio anhidro (0.269 g, 1.90 mmoles) se agitaron en DCM (5 mL) durante 20 minutos, luego se añadió 1-acetilpiperazina (0.039 g, 0.30 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más . Se añadió t riacetoxiborohidruro de sodio (0.060 g, 0.28 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, luego se añadió metanol (2 mL) y la mezcla se diluyó con EtOAc . Los orgánicos se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente . Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 111 mg . 1K RMN (400 MHz, DMSO) d 9.92 (br s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.03 (dd, J" = 3.0, 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.26-7.01 (m, 6H) , 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 4.39-4.08 (m, 2H) , 4.02 -3.96 (m, 1H) , 3.90-3.74 (m, 2H) , 2.93 -2.80 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 1.91 (s, 3H) , 1.83 -1.58 (m, 8H) . Protones restantes oscurecidos por pico de solvente.
MS : [M+H] + = 687.2 (calculado = 687.2765) (Mult iModo+ ) .
Ejemplo 30 N- ( (ls, 4B) -4- (2- (2 ' - ( ( (2- (dimetilamino) -2- oxoetil) (metil) amino) metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida N-((ls,4s)-4- (5-Fluoro-2- (2 ' -formil- ' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (0.109 g, 0.19 mmoles) y sulfato de sodio anhidro (0.269 g, 1.90 mmoles) se agitaron en 1,2-dicloroetano (5 mL) durante 20 minutos, luego se añadió N,N-dimetil-2- (metilamino) acetamida (0.026 g, 0.23 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más . Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.060 g, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, luego se añadió metanol (2 mL) y la mezcla se diluyó con EtOAc . Los materiales orgánicos se lavaron con carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 103 mg.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 9.92 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 7.2, 1H) , 8.25 (d, J = 3.1, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.03 (dd, J = 3.1, 7.9, 1H) , 7.63 (d, J = 8.1, 1H) , 7.49 (t, J = 8.1, 1H) , 7.22-7.11 (m, 5H) , 6.91 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H) , 4.37-4.27 (m, 1H) , 4.22-4.13 (m, 1H) , 4.05-3.97 (m, 3H) , 3.91-3.83 (m, 1H) , 2.84 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.80-1.64 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 675.2 (calculado = 675.2765) (MultiModo+) .
Ejemplo 31 5-fluoro-2- (4' -hidro i-2, - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -N- Diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida (150 mg, 0.25 mmoles) , ácido 4-hidroxibenzoico (41.9 mg, 0.30 mmoles), clorhidrato de Nl- ( (etilimino) metilen) -N3 , 3 -dimetilpropan- 1 , 3 -diamina (53.3 mg, 0.28 mmoles) e hidrato de lH-benzo [d] [1, 2 , 3] triazol-l-ol (46.4 mg , 0.30 mmoles) se combinaron en acetonitrilo (2.5 mL) y se agitaron, y luego se añadió trietilamina (0.176 mL , 1.26 mmoles) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La reacción se evaporó hasta la sequedad, y el residuo se dividió entre DCM y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en acetonitrilo, se filtró y se purificó (columna RPHPLC ACE 5C8, 95-25% de TFA acuoso al 0.2% - acetonit rilo) . Las fracciones que contenían producto se combinaron (transferidas al lavar con metanol) y se evaporaron hasta la sequedad, dando el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 64 mg . 1E RMN (400 MHz, DMSO) d 10.02-9.86 (m, 2H) , 9.82 -9.65 (m, 1H) , 8.34 (d, J = 6.7 Hz , 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.20-7.02 (m, 4H) , 6.97-6.84 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.39-4.19 (m, 2H) , 4.01-3.87 (m, 1H) , 3.87-3.66 (m, 4H) , 2.81-2.61 (m, 2H) , 1.87-1.57 (m, 8H) . Otras resonancias oscurecidas por señales de DMSO y agua. RMN indicó presencia de 1 mol de metanol.
MS: [M+H]+ = 641.2 (calculado = 641.2775) (MultiModo+) .
Ejemplo 32 5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -N- ( (ls , 4s) -4 - (3 -hidroxibenzamido) ciclohexil) nicotinamida - Diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (150 mg, 0.25 mmoles) , ácido 3-hidroxibenzoico (41.9 mg, 0.30 mmoles) , HOBt (46.4 mg, 0.30 mmoles) y EDCI (53.3 mg, 0.28 mmoles) fueron combinados en acetonitrilo (2.5 mL) y agitados. Se añadió trietilamina (0.176 mL, 1.26 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron más HOBt (46 .mg) y EDCI (53 mg) y se continuó agitando durante la noche. Se añadió agua (1 mL) y la reacción se agitó 1 hora, después se evaporó hasta la sequedad. El residuo se volvió a disolver en acetonitrilo, se filtró y se purificó (columna RPHPLC ACE 5C8, 95-25% de TFA acuoso al 0.2%-acetonitrilo) . Las fracciones que contenían producto fueron combinadas (transferidas al lavar con metanol) y evaporadas hasta la sequedad dando el compuesto del título como un cristal.
Rendimiento: 37 mg.
XH RMN (400 MHz , DMSO) d 10.02-9.80 (m, 1H) , 9.67-9.57 (m, 1H) , 8.33 (d, J = 6.7 Hz , 1H) , 8.27 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.55-7.43 (m, 1H) , 7.27-7.09 (m, 8H) , 6.95-6.84 (m, 2H) , 4.34-4.18 (m, 1H) , 4.01-3.88 (m, 1H) , 3.85-3.57 (m, 5H) , 2.78-2.57 (m, 1H) , 1.90-1.57 (m, 10H) . Otras resonancias oscurecidas por señales de DMSO y agua. RMN indica presencia de 1 mol de metanol .
MS: [M+H]+ = 641.2775) (MultiModo+) .
Ejemplo 33 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4- metiltiazol - 5 - carboxamida Diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5- fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamida (150 mg, 0.25 mmoles) se suspendió en acetonitrilo (2 mL) y se trató con ácido 4 -metiltiazol-5- carboxílico (43.4 mg, 0.30 mmoles). Después de agitar pocos momentos se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P, 1.57M en THF) (0.241 mL, 0.38 mmoles) y luego trietilamina (0.281 mL, 2.02 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. Se añadieron más T3P (0.24 mL) y trietilamina (0.28 mL) , y se continuó agitando durante la noche. Se añadió más ácido 4 -metiltiazol-5-carboxílico (43.4 mg, 0.30 mmoles) y se continuó agitando durante un fin de semana. Se añadieron más ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (43.4 mg, 0.30 mmoles), T3P (0.24 mL) y trietilamina (0.28 mL) , y se continuó agitando durante la noche. Se añadieron más tiazol (215 mg) , T3P (1.2 mL) y trietilamina (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Toda la materia volátil se evaporó y el residuo aceitoso se recogió en acetonitrilo, se filtró y se purificó (columna RPHPLC ACE 5C8, 95-25% de TFA acuoso al 0.2%-acetonitrilo) . Las fracciones que contenían producto se combinaron (transferidas al lavar con metanol) y se evaporaron hasta la sequedad dando el compuesto del título como un cristal. Rendimiento: 26 mg . 2H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.03 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.25 (d, J" = 3.1 Hz, 1H) , 8.05-7.98 (m, 2H) , 7.50 (t, J" = 7.8 Hz, 1H) , 7.28-7.04 (m, 5H) , 6.93 (d, J" = 6.9 Hz, 1H) , 3.66-3.43 (m, 2H) , 3.26-3.04 (m, 2H) , 2.85-2.61 (m, 2H) , 1.85-1.58 (m, 8H) . Otras resonancias oscurecidas por señales de DMSO y agua.
MS: [M+H] + = 646.2 (calculado = 646.2499) (MultiModo+) .
Ejemplo 34 N- ( (IB, 4s) -4- (5-£luoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2- metiltiazol-4 -carboxamida HATU (0.064 g, 0.17 mmoles) y DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0.024 g, 0.17 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, después se añadió una solución de diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil ) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.100 g, 0.17 mmoles) y DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 87 mg.
XH RM (500 MHz, DMSO) d 9.92 (br s, 1H) , 9.67 (br s, 1H) , 8.35 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.04 (dd, J" = 3.0, 7.9 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (t, J" = 7.9 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.19-7.09 (m, 3H) , 7.05 (s, 1H) , 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.32-4.18 (m, 2H) , 4.01-3.96 (m, 1H) , 3.91-3.84 (m, 1H) , 3.78-3.66 (m, 2H) , 3.62-3.51 (m, 2H) , 3.20-3.07 (m, 2H) , 2.77-2.62 (m, 5H) , 1.78-1.63 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 646.2 (calculado = 464.2499) (MultiModo+) .
Ejemplo 35 N- ( (IB, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3- iloxi ) nicotinamido) ciclohexil) -3- hidroxipicolinamida EDCI (0.043 g, 0.22 mmoles) y HOBt (0.037 g, 0.24 mmoles) se añadieron a una suspensión agitada de diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2-(4 ' -hidroxi-2' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.120 g, 0.20 mmoles) y ácido 3 -hidroxipicolínico (0.034 g, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . Se añadió lentamente trietilamina (0.15 mL, 1.08 mmoles), seguida por acetonitrilo adicional (4 mL) para dar una solución amarilla. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 38 mg.
JH RMN (500 MHz, DMSO) d 12.45 (br s, 1H) , 9.93 (br s, 1H) , 9.65 (br s, 1H) , 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J = 1.0, 4.3 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 2.9, 7.9 Hz, 1H) , 7.56-7.48 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.24 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz , 1H) , 7.18-7.10 (m, 3H) , 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H) , 4.32-4.20 (m, 2H) , 4.03-3.88 (m, 2H) , 3.79-3.65 (m, 2H) , 3.19-3.06 (m, 2H) , 2.76-2.61 (m, 2H) , 1.86-1.66 (m, 8H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente .
S: [M+H]+ = 642.2 (calculado = 642.2728) (MultiModo+) .
Ejemplo 36 N- ( (ls,4s) -4- (5-£luoro-2- (4 ' -hidroxi-2 · - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2- ( trifluorometil) tiazol-4-carboxamida EDCI (0.036 g, 0.19 mmoles) y HOBt (0.031 g, 0.20 mmoles) se añadieron a una suspensión agitada de diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2-(4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.100 g, 0.17 mmoles) y ácido 2- (trifluorometil) tiazol-4-carboxílico (Atlantic Research Chemicals Ltd) (0.040 g, 0.20 mmoles) en acetonitrilo (8 mL) . Lentamente se añadió trietilamina (0.141 mL, 1.01 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado pálido. Rendimiento: 41 mg.
¾ RMN (500 MHz, DIVISO) d 9.92 (br s, 1H) , 9.79 (br s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 7.0 Hz , 1H) , 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 3.0, 7.9 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.49 (t, J" = 7.9 Hz , 1H) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.18-7.02 (m, 4H) , 6.90 (d, J = 7.3 Hz , 1H) , 4.32-4.16 (m, 2H) , 4.02-3.96 (m, 1H) , 3.93-3.85 (ra, 1H) , 3.20-3.05 (m, 2H) , 2.80-2.62 (m, 2H) , 1.83-1.62 (m, 8H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente.
S: [M+H]+ = 700.2 (calculado = 700.2217) (MultiModo+) .
Ejemplo 37 N- ( (18,4a) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 2 - isopropiltiazol- 5 -carboxamida A una solución de diclorhidrato de N- ( ( ls , s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil -3 - iloxi ) nicotinamida (100 mg, 0.17 mmoles) y ácido 2-isopropiltiazol-5-carboxílico (37.5 mg, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió 2,4,6-tripropil-1 , 3,5,2,4, 6-trioxatrifosforinano-2 , 4 , 6 -trióxido (T3P, 1.57M en THF) (0.215 mL, 0.34 mmoles) y luego se introdujo trietilamina (0.234 mL, 1.68 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron más ácido 2-isopropiltiazol-5-carboxílico (37 mg) , T3P (0.215 mL) y trietilamina (0.5 mL) y se continuó agitando durante la noche. Una segunda adición extra de ácido 2-isopropiltiazol - 5 -carboxílico (37 mg) , T3P (0.215 mL) y trietilamina (0.5 mL) se hizo, y la reacción se agitó durante la noche. Todos los componentes volátiles fueron evaporados y el residuo se recogió en DCM y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó y se evaporó. El material gomoso que quedaba se disolvió en acetonitrilo, se filtró y se purificó mediante RPHPLC (columna ACE 5C8 , 95-25% de TFA acuoso al 0.2%-acetonitrilo) . Las fracciones que contenían producto fueron combinadas (lavadas juntas con metanol) y evaporadas dando el compuesto del título como una goma. Rendimiento: 26 mg.
H RM (400 MHz, DMSO) d 8.37 (d, J = 6.4 Hz , 1H) , 8.28-8.25 (m, 2H) , 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.26-7.03 (m, 5H) , 6.97-6.86 (m, 1H) , 4.36-4.22 (m, 2H) , 4.01-3.89 (m, 2H) , 3.84-3.65 (m, 4H) , 2.80-2.62 (m, 2H) , 1.87-1.58 (m, 8H) , 1.32 (d, J" = 6.9 Hz, 6H) . Otras resonancias oscurecidas por señales de DMSO y agua. RMN indica que el material contiene 1 mol de metanol .
MS: [M+H]+ = 674.2 (calculado = 674.2812) (MultiModo+) .
Ejemplo 38 5-Fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) -N- ( (ls, 4s) -4- (2 -hidroxibenzamido) ciclohexil) nicotinamida A una solución de ácido 2-hidroxibenzoico (27.9 mg, 0.20 mmoles) en THF (1 mL) se le añadió HOBt (37.2 mg, 0.24 mmoles) y EDCI (38.8 mg, 0.20 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se añadió después a una solución de diclorhidrato de N-((ls,4s)-4 -aminociclohexil ) - 5 - fluoro-2 - (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 - iloxi ) nicotinamida (120 mg, 0.20 mmoles) y trietilamina (0.113 mL, 0.81 mmoles) en THF (1 mL) y N-metil-2-pirrolidinona (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con 1 mL de agua y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite que después de la trituración con éter dio el compuesto del título. Rendimiento: 58 mg.
XH RMN (400 Hz , DMSO) d 12.29 (s, 1H) , 8.43 (dd, J = 19.5, 6.7 Hz, 2H) , 8.26 (d, J" = 2.8 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J" = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.38 (t, J = 7.4 Hz , 1H) , 7.21 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.17-7.10 (m, 3H) , 7.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 6.95-6.86 (m, 4H) , 4.17-4.07 (m, 1H) , 3.98-3.88 (m, 2H) , 3.66-3.56 (m, 3H) , 3.49-3.33 (m, 6H) , 1.83-1.65 (m, 8H) .
MS: [+H+ = 641.2 " (calculado = 641.2775) ( ultiModo+) .
Ejemplo 39 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 2 - isopropiltiazol-4-carboxamida HATU (0.064 g, 0.17 mmoles) y DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmoles) se añadieron a una solución de ácido 2- isopropiltiazol-4-carboxílico (ChemBridge Corporation) (0.029 g, 0.17 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se añadió una solución de diclorhidrato de N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil ) - 5-fluoro-2 -(4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil ) bifenil -3 - iloxi) nicotinamida (0.100 g, 0.17 mmoles) y DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente . Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 59 mg.
? RMN (400 MHz, DMSO) d 10.00-9.61 (m, 2H) , 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.28-8.24 (m, 1H) , 8.15-8.11 (m, 1H) , 8.04 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz , 1H) , 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.25-7.03 (m, 5H) , 6.93-6.88 (m, 1H) , 4.31-4.15 (m, 1H) , 4.03 -3.98 (m, 1H) , 3.90-3.83 (m, 1H) , 2.85-2.64 (m, 2H) , 1.82-1.65 (m, 8H) , 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . Los protones restantes oscurecidos por picos de solvente .
MS : [+H] + = 674.2 (calculado = 674.2812) (Mult iModo+ ) .
Ejemplo 40 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 6 · hidroxipicolinamida EDCI (0.039 g, 0.20 mmoles) y HOBt "(0.034 g, 0.22 mmoles) se añadieron a una suspensión agitada de diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil ) bifenil -3 - iloxi ) icotinamida (0.110 g, 0.19 mmoles) y ácido 6 -hidroxipicolínico (0.031 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . Se añadió trietilamina (0.129 mL, 0.93 mmoles), seguida por acetonitrilo (4 mL) adicional. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, y después se añadió EDCI (40 mg) adicional. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se añadió HATU (0.070 g, 0.19 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche. 880 De amoniaco se añadieron y la mezcla se agitó durante una noche más y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg .
XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8.43 (d, J = 7.1 Hz , 1H) , 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 3.1, 7.9 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 7.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.54 (t, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.27-7.11 (m, 5H) , 7.06-7.04 (m, 1H) , 6.92 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 4.14-4.08 (m, 1H) , 3.97-3.51 (m, 5H) , 2.91-2.74 (m, 2H) , 1.93-1.71 (m, 8H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente.
MS [M+H]+ = 642.2 (calculado = 642.2728) (MultiModo+) .
Ejemplo 41 N- ( (IB, 4B) -4- (5 - fluoro-2 - (4 ' -hidroxi-2 > - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4- hidroxiquinolin-2 -carboxamida A una solución de ácido 4-hidroxiquinolin-2-carboxílico hidratado (38.2 mg, 0.20 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (2 mL) se le añadió HOBt (37.2 mg, 0.24 mmoles) y EDCI (38.8 mg, 0.20 mmoles), la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se añadió después a una solución de diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil ) bifenil -3 - iloxi ) nicotinamida, (120 mg, 0.20 mmoles) y tritilamina (0.113 mL, 0.81 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una alícuota adicional de 0.5 eq del ácido, EDCI y HOBt se llevó a cabo y después se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se diluyó con 1 mL de agua y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un aceite que después de la trituración con éter dio el compuesto del título. Rendimiento: 23 mg.
H RMN (600 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.23 (dd, J = 8.2 Hz, 0.9 Hz , 1H) , 8.15 (d, J" = 3.1 Hz , 1H) , 8.11-8.07 (m, 1H) , 7.82 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.77-7.73 (m, 1H) , 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 8.1 Hz, 2.2 Hz , 1H) , 7.23-7.16 (m, 3H) , 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz , 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.33 (s, 2H) , 4.16 (s, 1H) , 4.06-3.98 (m, 1H) , 3.87-3.57 (m, 4H) , 3.22-2.78 (m, 4H) , 1.99-1.76 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 692.2 (calculado = 692.2884) (MultiModo+) .
Ejemplo 42 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 2 - hidroxiquinolin-3 -carboxamida EDCI (0.039 g, 0.20 mmoles) y HOBt (0.034 g, 0.22 mmoles) se añadieron a una suspensión agitada de diclorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.110 g, 0.19 mmoles) y ácido 2 -hidroxiquinolin-3 - carboxílico (Maybridge Chemical Company) (0.042 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) . Se añadió trietilamina (0.129 mL, 0.93 mmoles), seguida por acetonitrilo . (4 mL) adicional. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, luego se añadió más EDCI (40 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se añadió HATU (0.070 g, 0.19 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. 880 De amoniaco se añadieron y la mezcla se agitó durante una noche más y luego la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 59 mg.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 12.38 (s, 1H) , 9.99-9.86 (m, 2H) ; 9.69-9.56 (m, 1H) , 8.85 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J = 3.1, 7.9 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H) , 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.23-7.01 (m, 5H) , 6.95-6.87 (m, 1H) , 4.33-4.21 (m, 1H) , 4.03-3.92 (m, 2H) , 3.80-3.67 (m, 2H) , 2.79-2.65 (m, 2H) , 1.80 (s, 8H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente.
MS: [M+H]+ = 692.2 (calculado = 692.2884) (MultiModo+) .
Ejemplo 43 2- ter-butil-N- ( (ls,4s) -4- (2- (2' - ( (dimetilamino) metil) -4' - hidroxibifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) tiazol-4-carboxamida Etapa (a) 2 , 2 -dimetilpropanotioamida Sulfuro de fósforo (V) (1.330 mL, 12.51 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de pivalamida (5 g, 49.43 mmoles) en éter metil t-butílico (100 mL) y la reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido gomoso amarillo. Rendimiento: 9.27 g.
XH RM (300 MHz, CC13) d 7.86 (s, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 1.32 (s, 9H) .
MS: [M+H] + = 118 (MultiModo+) .
Etapa (b) 2 - er-butiltiazol-4 -carboxilato de etilo 3 -Bromo-2 -oxopropanoato de etilo (6.20 mL, 49.40 mmoles) se añadió muy cuidadosamente a una solución agitada de 2 , 2 -dimetilpropanotioamida (5.79 g, 49.40 mmoles) en etanol (60 mL) . La solución se calentó después bajo reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se levó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage, 100 g) eluyendo con EtOAc : iso-hexano, 1:10 dio el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 6.56 g.
JH RMN (300 MHz, CC13) 6 8,03 (s, 1H) , 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.48 (s, 9H) , 1.39 (t, J?6.3 Hz, 3H) .
MS: [M+H] + = 214¦ (MultiModo+) .
Etapa (c) ácido 2- er-butiltiazol-4-carboxílico Hidróxido de litio (2.8 g, 120.25 mmoles) se añadió a una mezcla agitada de 2- ter-butiltiazol-4-carboxilato de etilo (6.56 g, 30.76 mmoles) en THF (100 mL) y agua (40 mL) . Después de 16 horas, se añadió HC1 (62.5 mL, 125 mmoles) y la solución se concentró a ~40 mL. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino/amarillo . Rendimiento: 5.41 g.
¾ RMN (300 MHz , CC13) d 8.16 (s, 1H) , 1.46 (s, 9H) . MS: [M+H] + = 186 (MultiModo+) .
Etapa (d) 2- ter-butil-N- ( (IB, 4B) -4- (2- (2' - ( (dimetilamino) metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) tiazol- 4 -carboxamida A una solución de ácido 2-ter-butiltiazol-4-carboxílico (0.074 g, 0.40 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadió DIPEA (0.138 mL, 0.79 mmoles) y HATU (0.151 g, 0.40 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera una solución de N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -2- (2' - ( (dimetilamino) metil ) -4' -hidroxibifenil -3 - iloxi ) -5-fluoronicotinamida (0.19 g, 0.40 mmoles) en MeCN (5 mL) con 2 eq de DIPEA (0.139 mL, 0.79 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Se añadió amoniaco (1 mL) y después de agitar duante 1 hora, se añadió agua (1 mL) y luego la reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido esponjoso blanco. Rendimiento 174 mg.
¾ RMN (300 MHz, DMSO) d 9.44 (s, 1H) , 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.03 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.51-7.45 (m, 2H) , 7.23-7.03 (m, 6H) , 6.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J" = 4.8 Hz, 2H) , 4.00 (s, 1H) , 3.90 (s, 1H) , 2.50 (s, 6H), 1.71 (s, 8H) , 1.39 (s, 9H) .
MS: [M+H]+ = 646 (calculado = 646) ( ultiModo+) .
Ejemplo 44 N-((ls,4s)-4-(2-(2'-( (dimetilamino)metil) -4 ' -hidroxibifenil- 3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) benzo [d] tiazol-2- A una solución de ácido benzo [d] tiazol-2- carboxílico (0.071 g, 0.40 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadió DIPEA (0.138 mL, 0.79 mmoles) y HATU (0.151 g, 0.40 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (2 ' - ( (dimetilamino) metil) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.19 g, 0.40 mmoles) en MeCN (5 mL) con 2 eq de DIPEA (0.139 mL, 0.79 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. 1 eq Adicionales de HATU (0.151 g, 0.40 mmoles) se añadieron y la reacción se agitó durante 1 hora más. Se añadió agua (1 mL) , luego la reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de amoniaco al 0.1% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido esponjoso amarillo. Rendimiento: 33 mg .
? RM (300 MHz , DMSO) d 9.41 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.33-8.21 (m, 3H) , 8.11-8.04 (m, 2H) , 7.61 (t, J" = 7.8 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 3H) , 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.68 (dd, J" = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 3.92 (s, 1H) , 3.21 (s, 2H) , 2.00 (s, 6H) , 1.89-1.78 (m, 4H) , 1.74-1.65 (m, 4H) .
MS: [M+H]+ = 640.1 (calculado = 640.2394) (MultiModo+) .
Ejemplo 45 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4- metiltiazol-2 -carboxamida Una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil- 5 -fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida (200 mg, 0.34 mmoles) , 4-metiltiazol-2-carboxilato de etilo (57.7 mg, 0.34 mmoles) y trietilamina (0.094 mL, 0.67 mmoles) en etanol (1 mL) se calentó a 100°C en un tubo sellado en el microondas durante 24 horas. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = MeCN/NH3 (ac) ) , las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron para dar un sólido blanco que se secó durante la noche a 40°C al vacío y dio el compuesto del título. Rendimiento: 23 mg.
H RMN (500 MHz , CD3OD) d 8.04 (d, J - 3.1 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz , 1H) , 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.18-7.15 (m, 1H) , 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 8.3 Hz , 2.5 Hz, 1H) , .08-4.04 (m, 1H) , 3.92-3.87 (m, 1H) , 3.44-3.41 (m, 4H) , 3.25 (s, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.17 (s, 4H) , 1.86-1.72 (m, 6H) , 1.69-1.62 (m, 2H) .
MS: [ +H]+ = 646.2 (calculado = 646.2499) (MultiModo+) .
Ejemplo 46 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( (l,4-oxazepan-4-il)metil)bifenil-3- iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2- a] iridin-2-carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2 , a] piridin-2 -carboxamida A una suspensión de clorhidrato de N- ( ( ls , 4s ) -4 -aminociclohexil ) -5 - fluoro-2 - (3 -yodofenoxi ) nicotinamida (1.8 g, 3.66 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) se le añadió ácido 5 -metilimidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carboxílico (0.645 g, 3.66 mmoles) y trietilamina (5.10 mL, 36.61 mmoles). Después de la adición de trietilamina la mezcla de reacción se volvió una solución homogénea. Anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico, solución 1.57M en THF (2.448 mL, 3.84 mmoles) fue después añadido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc (750 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó ( gS04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 1.8 g.
?? RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.08-8.06 (m, 2H) , 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.63 (dt, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H) , 7.56-7.55 (m, 1H) , 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.34 (d, J" = 7.9 Hz, 1H) , 7.25-7.16 (m, 3H) , 6.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.27-4.15 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 1.99-1.80 (m, 6H) , 1.73-1.67 (m, 2H) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida Acetato de paladio (0.033 g, 0.15 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (0.120 g, 0.29 mmoles) se añadió a acetonitrilo (22.92 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió carbonato de potasio (1.217 g, 8.80 mmoles) disuelto en agua (22.92 mL) , seguido por ácido 4- formilfenilborónico (0.660 g, 4.40 mmoles) y N- ( (ls, 4s) -4- (5- fluoro-2- (3 -yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1 , 2-a] iridin-2-carboxamida (1.8 g, 2.93 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta una espuma amarilla. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 1.5 g.
*H RM (400 MHz , CDCl3) d 9.99 (s, 1H) , 8.39 (ddd, J = 8.0, 3.3, 0.2 Hz, 1H) , 8.10-8.04 (m, 3H) , 7.86 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J" = 8.2 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.36-7.17 (m, 5H) , 6.68 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 1H) , 4.31-4.24 (m, 1H) , 4.19-4.12 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H) , 2.01-1.85 (m, 6H) , 1.75-1.67 (m, 2H) .
Etapa (c) N- ( (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( (1, 4-oxazepan-4-il) metil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2 -a] iridin-2 -carboxamida A una solución de clorhidrato de homomorfolina (52.3 mg, 0.38 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió trietilamina (0.035 mL, 0.25 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadir N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a]piridin- 4-xarboxamida (150 mg, 0.25 mmoles). Después de 40 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (Ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter para dar un sólido. El sólido se secó durante la noche a 40 °C al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 93 mg.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 9.2 Hz, .1H) , 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.71-7.63 (m, 3H) , 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.48-7.45 (m, 3H) , 7.41 (t, J= 1,9 Hz, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.36-3.19 (m, 14H) , 2.75 (s, 3H) , 1.96-1.83 (m, 3H) .
MS: [M+H]+ = 677.2 (calculado = 677.3251) (MultiModo+) .
Ejemplo 47 N-((ls,4s)-4-(2-(4 -( (dimetilamino)metil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -5 -metilimidazo [1, 2-a] piridin- 2 -carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formilbifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metiliraidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida (150 mg, 0.25 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió dimetilamina, solución 2M en MTBE (0.190 mL, 0.38 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac), se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esta espuma se purificó después usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente TFA ( ac ) /MeC ) . Las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 89 mg .
*H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.33 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.00-7.95 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.64 -7.60 (m, 1H) , 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H) , 7.42 (t, J = 1.9 Hz , 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.28 (s, 1H), 4.19 (s, 2H) , 4.06-3.92 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 8H) .
MS : [M+H] + = 621.1 (calculado = 621.2989) (MultiModo+) .
Ejemplo 48 N- ( (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-iDmetil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) - 5- metilimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida (150 mg, 0.25 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (43.4 mg, 0.38 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esta espuma se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA(ac) /meCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter para dar un sólido. El sólido se secó durante la noche a 40°C para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 131 mg .
XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.47 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 8.31 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.08-8.04 (m, 2H) , 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.79-7.73 (m, 1H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.53-7.45 (m, 3H) , 7.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.19-7.16 (m, 1H) , 7.14 (d, J = / .2 Hz , 1H) , 4.30-4.27 (m, 1H) , 4.22-4.15 (m, 3H) , 3.84-3.77 (m, 2H) , 3.41 (d, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.77 (s, 4H) , 1.95-1.84 (m, 8H) , 1.34 (d, J" = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 690.2 (calculado = 690.3568) (MultiModo+) .
Ejemplo 49 5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -N- ( (IB, 4s) -4- (l-metil-lH-pirazol-3- caboxamido) ciclohexil) nicotinamida HATU (0.141 g, 0.37 mmoles) se añadió a una solución de ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (0.042 g, 0.34 mmoles), N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2 - (4 ' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicoticnamida 2HC1 (0.2 g, 0.34 mmoles) y DIPEA (0.235 mL, 1.35 mmoles) en DMF (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se trató con NH3/MeOH 7M (1 mL) y se agitó durante 1 hora y se evaporó al vacío y la solución de DMF restante se purificó mediante HPLC de fase inversa con acTFA/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 169 mg.
XH RMN (300 MHz , DIVISO) d 8.34 (m, 1H) , 8.26 (m, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 7.19-7.10 (m, 3H) , 7.07 (m, 1H) , 6.92 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 4.44-3.46 (m, 6H) , 4.24 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.28-2.48 (m, 4H) , 1.87-1.56 (m, 8H) .
MS: APCI (+ve) : 629 (M+l).
Ejemplo 50 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (pirrolidin- 1-ilmetil) bifenil- 3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin- 2 - carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - formilbifeni1-3-iloxi)nicotinamido) ciclohexi1) -5-meti1imidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamida (150 mg, 0.25 turnóles) en DC5 (3 mL) se le añadió pirrolidina (0.032 mL, 0.38 inmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCIVI y se lavó con NaHC03 saturado1 (ac) , se secó (MgS0) y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma. Rendimiento: 97 mg.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 13.08 (s, 1H) , 8.33 (dd, J" = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.06 (d, J= 3.1Hz, 1H) , 8.00 (d, J" = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.0Hz, 1H) , 7.65-7.58 (m, 3H) , 7.54-7.45 (m, 4H) , 7.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.20 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.30-3.95 (m, 4H) , 3.72-3.65 (m, 2H) , 2.91-2.83 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 2.19-2.11 (m, 2H) , 2.08-1.99 (m, 2H) , 1.95-1.82 (m, 8H) .
Ejemplo 51 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( ( (2- hidroxietil) (metil) amino) metil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] iridin- A una solución de N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexi1) -5-meti1imidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamida (150 mg, 0.25 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió 2- (metilamino) etanol (0.030 mL, 0.38 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetcxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCCb saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del título como una espuma. Rendimiento: 36 mg.
¾ RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.32 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.07-8.02 (m, 2H) , 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H) , 7.54-7.46 (m, 4H) , 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.31-4.15 (m, 6H) , 3.97 (t, J)4.6 Hz, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.75 (s, 3H) , 1.96-1.84 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 651.1 (calculado = 651.3095) (Multi odo+) .
Ejemplo 52 N- ( (ls,4s) -4- (2- (2' - ( (dimetilamino)nietil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5- fluoro-iicotinamido)ciclohexil) -lH-benzo [d] iitiidazol-4-carboxamida DIPEA (0.081 mL, 0.46 mmoles) y HATU (0.176 g, 0.46 mmoles) se añadieron a ácido IH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (Apollo Scientific Limited) (0.075 g, 0.46 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se añadió una solución de DIPEA (0.081 mL, 0.46 mmóles) y diclorhidrato de N- ( (ls , 4s) -4 -aminociclohexil ) -2- (2 ' - ( (dimetilamino) metil) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.085 g, 0.15 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) . Después de 6 horas se activó ácido adicional (30 mg) con HATU (60 mg) y DIPEA (0.05 mL) en acetonitrilo (1.000 mL) y se añadió a la mezcla de reacción. Se agitó durante la noche, luego se añadió amoniaco 880 (2 mL) y la reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 61 mg.
H RMN (400 MHz , DMSO) d 9.96-9.67 (m, 2H) , 9.45-9.31 (m, 1H) , 8.56-8.48 (m, 2H) , 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.25-7.19 (m, 1H) , 7.16-7.06 (m, 3H) , 7.02-7.00 (m, 1H) , 6.89 (dd, J" = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 4.22-4.13 (m, 2H) , 4.07-3.95 (m, 2H) , 1.86-1.70 (m, 8H) . Protones restantes oscurecidos por picos de solvente.
MS: [M+H]+ = 623.2 (calculado = 623.2782) (MultiModo+) .
Ejemplo 53 N- ( (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( (dimetilamino)metil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formilbifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida Acetato de paladio (0.050 g, 0.22 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (0.184 g, 0.45 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (35.0 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió carbonato de potasio (1.857 g, 13.44 mmoles) disuelto en agua (35.0 mL) , seguido por ácido 4-formilfenilborónico (1.007 g, 6.72 mmoles) y N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2- metiltiazol -4 -carboxamida (2.6 g, 4.48 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar una espuma café claro. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = 80% de EtOAc:hexano yendo a EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 2.13 gramos.
XH RM (400 MHz , CDC13) d 10.05 (s, 1H) , 8.39 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (d, J" = 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.94-7.90 (m, 3H) , 7.74 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.60-7.57 (m, 2H) , 7.46 (t, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.25-7.23 (m, 1H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 4.30-4.22 (m, 1H) , 4.10-4.03 (m, 1H) , 2.60 (s, 3H) , 1.99-1.78 (m, 6H) , 1.73-1.59 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 559 (MultiModo+) .
Etapa (b) trifluoroacetato de N- ( (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( (dimetilamino) metil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol -4-carboxamida (150 mg, 0.27 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió dimetilamina , solución 2M en MTBE (0.201 mL, 0.40 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal incoloro. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 109 mg.
XH R N (400 MHz, CDCl3) d 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.53-7.47 (m, 3H) , 7.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.23-7.19 (m, 2H) , 4.29-4.21 (m, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 4.13-4.04 (m, 1H) , 2.80 (s, 6H) , 2.64 (s, 3H) , 1.98-1.75 (m, 6H) , 1.73-1.57 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 588.3 (calculado = 588.2444) (MultiModo+) .
Ejemplo 54 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4'- ( ( (3S,5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1-il)metil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2- A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4 -carboxamida (150 mg, 0.27 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió (2R,6S) -2, 6-dimetilpiperazina (46.0 mg, 0.40 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 88 mg.
R RM (400 MHz, CDCl3) d 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 6.9 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.65-7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.24-7.17 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H) , 4.14-3.97 (m, 3H) , 3.67 (br s, 2H) , 3.35-3.17 (m, 2H), 3.01 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.00-1.74 (m, 6H) , 1.73-1.56 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 657.3 (calculado = 657.3023) ( ultiModo+) .
Ejemplo 55 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( (l,4-oxazepan-4-il)metil)bifenil-3- iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 - carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol- 4-carboxamida (150 mg, 0.27 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió clorhidrato de 1,4-oxazepano (55.4 mg, 0.40 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir triacetcoiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS0) y se evaporó para dar una espuma blanca. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título. Rendimiento: 75 mg.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.06 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.2, 2H) , 7.64-7.51 (m, 6H) , 7.26-7.22 (m, 1H) , 4.41 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H) , 3.92-3.81 (m, 2H) , 3.81-3.64 (m, 3H) , 3.55-3.43 (m, 1H) , 3.43-3.33 (m, 1H) , 3.31-3.19 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.16-1.98 (m, 2H) , 1.83-1.58 (m, 8H) .
S: [M+H]+ = 644.3 (calculado = 644.2707) (MultiModo+) .
Ejemplo 56 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (2 ' -hidroxi-4 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2- metiltiazol- 4-carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4 - (5- fluoro-2 - (4 ' - formil-2 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 2 -metiltiazol-4 -carboxamida Una solución de carbonato de potasio (0.643 g, 4.65 mraoles) en agua (4.5 mL) , 3-hidroxi-4-yodobenzaldehído (0.385 g, 1.55 mmoles) y N- ( ( ls , 4s ) -4 - ( 5- fluoro-2 - ( 3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (0.9 g, 1.55 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio(II) (0.035 g, 0.16 mmoles) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-iD fosf ina (0.127 g, 0.31 mmoles) en acetonitrilo (6.0 mL) y se calentaron a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 50% de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido café claro. Rendimiento: 139 mg.
XH RMN (400 MHz , DMSO) 8 10.22 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.2 Hz , 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.51-7.44 (m, 4H) , 7.41-7.37 (m, 2H) , 7.19 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 1.81-1.62 (m, 8H) .
MS: APCI (+ve) 575 (M+l) .
Etapa (b) trifluoroacetato de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (2 ' -hidroxi-4 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida - ( (ls, s) -4 - (5-fluoro-2 - (4' -formil-2' -hidroxibifenil-3-iloxi)nicot inamido ) ciclohexil) -2-met i 11 iazol - 4 - carboxamida (65 mg , 0.11 minóles) , morfolina (0.020 mL, 0.23 minóles) y ácido acético (0.013 mL, 0.23 mmoles) se disolvieron en DCM (5 mL) y se agitaron durante 10 minutos. Se añadió t riacetoxiborohidruro de sodio (47.9 mg , 0.23 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La reacción se diluyó con DCM (50 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (ac) y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó al vacío. el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa con MeCN/TFA acuoso como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 27 mg .
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 10.01 (s, 1H) , 9.90 (s, 1H) , 8.34 (d, J" = 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H) , 7.15 (m, 1H) , 7.03-6.95 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.05-3.82 (m, 4H) , 3.69-3.56 (m, 2H), 3.35-3.04 (m, 4H), 2.66 (s, 3H) , 1.80-1.62 (m, 8H) .
MS : APCI (+ve) : 646 (M+l) .
Ejemplo 57 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (2' -hidroxi-4' - (piperazin- 1- ilmetil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 2 - metiltiazol-4-carboxamida N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formil-2' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (65 mg, 0.11 mmoles) , piperazina (48.7 mg, 0.57 mmoles) y ácido acético (0.032 mL, 0.57 mmoles) se disolvieron en DCM (5 mL) y se agitaron durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (47.9 mg, 0.23 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La reacción se diluyó con DCM (50 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (ac) y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa con MeCN/TFA acuoso como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg .
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 9.72 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 7.26 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6.92 (m, 1H) 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.79 3.55 (m, 2H) ,3.16 (m, 4H) , 2.85-2.68 (m, 4H) , 2.65 (s, 3H) 1.79-1.61 (m, 8H) .
MS: APCI [+ve) 645 (M+l) .
Ejemplo 58 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2- Etapa (a) 2- (pivaloiloximetil) tiazol-4-carboxilato de etilo Pivalato de 2 -amino-2 - ioxietilo (3.0 g, 17.12 minóles) y ácido 3 -bromo-2 -oxopropanoico (3.14 g, 18.83 mmoles) se disolvieron en EtOH (20 mL) , se añadieron tamices moleculares de 4Á y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas y luego se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró, se lavó con EtOAc y se evaporó al vacío. El semisólido residual se trató con 50% de EtOAc/DCM y el sólido café claro resultante se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 20% de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 2.47 g.
XH RMN (400 MHz , DMSO) d 8.55 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.20 (s, 9H) .
MS: APCI (+ve) 272 ( +l) .
Etapa (b) ácido 2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxílico Una solución de NaOH (1.769 g, 44.23 mmoles) en agua (20 mL) se anadió a una solución agitada de 2- (pivaloiloximetil) tiazol-4-'Carboxilato de etilo (2.4 g, 8.85 mmoles) en una mezcla de THF (20 mL) y MeOH (10.0 mL) , y la reacción se agitó durante 72 horas. Se acidificó con HCl 2M (10 mL) y se evaporó al vacío para dar ácido 2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxílico crudo como un sólido blanco. Se purificó mediante cromatografía de fase inversa con MeC/TFA acuoso como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.4 g.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d 8.37 (s, 1H) , 4.73 (s, 2H) .
Etapa (c) trifluoroacetato de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - (hidroximetil) tiazol-4 carboxamida DDCC (0.063 g, 0.30 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxílico (0.044 g, 0.28 mmoles) y HOBt (0.048 g, 0.30 mmoles) en DMF (3 mL) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió después una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0.15 g, 0.25 inmoles) y DIPEA (0.088 mL, 0.51 mmoles) en DMF (2 mL) y la reacción se agitó durante 20 horas. La mezcla se evaporó al vacío y la solución de DMF restante se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 82 mg.
' ¾ RMN (400 MHz, DMSO) d 10.18-9.91 (m, 1H) , 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8:04 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (t, J" = 7.9 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H) , 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.38-3.47 (m, 9H) , 3.23-3.02 (m, 2H) , 2.78-2.58 (m, 2H) , 1.81-1.57 (m, 8H) .
MS: APCI (+ve) 662 (M-l) .
Ejemplo 59 ácido 3 ' - (5-fluoro-3 - ( (ls , 4s) -4 - (5-metilimidazo [1,2- a] piridin-2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) - 2 - (morfolinometil) bifenil-4 -carboxílico Etapa (a) 3- (morfolinometil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo A una suspensión de clorhidrato de 4-hidroxi-3-(morfolinometil) benzoato de metilo (4 g, 13.90 mmoles) en DMF (25 mL) se le añadió trietilamina (6.78 mL, 48.66 mmoles) . La mezcla se volvió de color beige y la suspensión cambió de forma pero no se aclaró y se volvió una solución homogénea. A esta suspensión, enfriada a 5°C, se le añadió después 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N- ( t ri f luoromet i 1 sul foni 1 ) metansul fonamida (10.93 g, 30.58 mmoles) . Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (400 mL) y se hizo básica usando NaHC03 saturado (ac) . Los materiales orgánicos se extrajeron en éter (x3) , se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron para dar un sólido blanco. El producto crudo se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = 20% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 3.9 g.
XH R N (400 MHz, CDCl3) d 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.95 (s, 3H), 3.70 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H) .
Etapa (b) 3' - (3- ( (ls,4s) -4- (ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi) -2 - (morfolinometil) bifenil-4 -carboxilato de metilo A un tubo de microondas se le cargó acetonitrilo (2 mL) seguido por (ls, 4s) -4 - (5-fluoro-2 - (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1 g, 1.80 mmoles) , 3- (morfolinometil) -4- (trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo (0.690 g, 1.80 mmoles), carbonato de potasio (0.746 g, 5.40 mmoles) , agua (2 mL) , 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (0.074 g, 0.18 mmoles) y finalmente acetato de paladio (0.020 g, 0.09 mmoles) . La mezcla se calentó en un microondas a 80°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y después se lavó con NaHC03 (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = 1:1 de hexano : EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento :.650 mg.
MS: [M+H] + = 663 "(MultiModo+ ) .- Etapa (c) diclorhidrato de 3' - (3- ( (ls, 4s) -4- aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi) - 2 - (morfolinometil) bifenil-4 -carboxilato de metilo A una solución de 3 ' - (3 - ( ( ls , 4s) -4 - ( er- butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 - iloxi) -2- (morfolinometil) bifenil-4-carboxilato de metilo (6 g, 0.91 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió cloruro de ácido, solución .0M en dioxano (3.39 mL, 13.58 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter. El éter se retiró al vacío y esto dio el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálaido. Rendimiento: 0.52 g.
MS: [M+H] + = 563 (MultÍModo+) .
Etapa (d) ácido 3 ' - (5- fluoro-3 - ( (ls , 4s) -4 - (5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2-iloxi) -2 - (morfolinometil) bifenil- -carboxílico A una suspensión de clorhidrato de 3 ' - ( 3 - ( ( ls , 4s ) -4-aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi) -2- (morfolinometil ) bifenil-4 -carboxilato de metilo (150 mg, 0.25 mmoles) y ácido 5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxílico (44.1 mg, 0.25 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se le añadió trietilamina (0.349 mL, 2.50 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se hizo homogénea. A esta solución se le añadió después anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.167 mL, 0.26 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A esta mezcla se le añadió después hidróxido de litio (0.024 mL, 2.50 mmoles), agua (1 mL) y metanol (1 mL) . La mezcla se puso en un tubo de microondas y se calentó a 80 °C durante 30 minutos. La mecía se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA(ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter para dar un sólido blanco que se secó durante la noche al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 105 mg.
XH RM (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08-8.04 (m, 2H) , 7.67-7.56 (m, 3H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (ddd, J = 7.8, 2.1, 0.3 Hz, 1H) , 7.27-7.23 (m, 2H) , 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.12 (s, 1H) , 4.06 (s, 1H) , 3.78-3.63 (m, 4H) , 3.13-2.90 (m, 4H) , 2.72 (s, 3H) , 1.96-1.79 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 707.2 (calculado = 707.2993) (MultiModo+) .
Ejemplo 60 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4-metil-l, -diazepan-l- il) metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - metiltiazol-4 -carboxamida A una solución de N- ( (ls, s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0.27 mmoles) en DC (3 mL) se le añadió 1-metil-1,4-diazepano (0.050 mL, 0.40 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó ( gS04) y se evaporó para dar un cristal incoloro. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título. Rendimiento: 20 mg.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.38 (dd, J" = (.1, 3.2 Hz, 1H) , 8.08 (d#- J= 3.1 Hz, 1H) , 8.03 (d, J" = 7.4 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.65-7.44 (m, 6H) , 7.40-7.34 (m, 1H) , 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 4.24 (br s, 1H) , 4.18-4.03 (m, 3H) , 3.83-3.20 (m, 8H) , 2.87 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 2.48 (br s, 2H) , 1.98-1.75 (m, 6H) , 1.73-1.57 (m, 2H) .
MS: [M+H]+'= 657.3 (calculado = 657.3023) MultiModo+) .
Ejemplo 61 N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida Etapa (a) clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) - 5- flúoro-2 - (3 -yodofenoxi) nicotinamida A una solución de ( ls , 4s) -4 - ( 5- fluoro-2 - ( 3 -yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (5.29 g, 9.52 mmoles) en DCM (35 mL) se le añadió cloruro de ácido 4.0 M en dioxano (23.81 mL, 95.25 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 4.56 g.
MS: [M+H]+ = 456 (MultÍModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5 -dimetil- lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) - 5 - fluoro-2 - (3 -yodofenoxi) nicotinamida A una suspensión de clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- ( 3 -yodofenoxi ) nicotinamida (1.5 g, 3.05 mmoles) en acetonitrilo (lOOmL) se le añadió ácido 1 , 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (1.069 g, 7.63 mmoles) y trietilamina (4.25 mL, 30.50 mmoles). Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (T3P) (5.83 mL, 9.15 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (150 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (acuoso) , salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar una espuma. El producto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 1.04 g.
¾ RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.07 (d, J" = 3.1 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.64 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.55 (t, J = 1.8 Hz , 1H) , 7.22-7.14 (m, 2H) , 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 4.26-4.17 (m, 1H) , 4.12-4.03 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.95-1.73 (m, 6H) , 1.67-1.58 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 578 (MultiModo+) .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5 -dimetil- lH-pirazol- 3 -carboxamido) ciclohexil) -5- fluoro-2- (3- (4,4,5, 5- tetrametil -1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamida 1 , 1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno (0.050 g, 0.09 mmoles) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) -DCM (0.074 g, 0.09 mmoles) se agitaron en sulfóxido de dimetilo seco (5 mL) bajo nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron acetato de potasio (0.530 g, 5.40 mmoles), N- ( (ls,4s) -4- (1, 5 -dimetil-1H-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5 -fluoro-2- (3-yodofenoxi ) nicotinamida (1.04 g, 1.80 mmoles) y 4, , 4', 4', 5, 5, 5', 5' -octametil-2 , 2 ' -bi (1,3, 2-dioxaborolano) (0.608 g, 2.40 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió y se diluyó con agua (100 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después el precipitado se filtró. El precipitado se disolvió en DCM, se secó (MgS04) y el solvente se removió para dar un aceite café. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma anaranjada después de la evaporación. Rendimiento: 0.81 g.
XH RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.36 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H) , 8.10-8.04 (m, 2H) , 7.74 (dd, J = 6.4, 1.0 Hz , 1H) , 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.29 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.26-4.17 (m, 1H) , 4.11-4.03 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.94-1.73 (m, 6H) , 1.67-1.56 (m, 2H) , 1.32 (s, 12H) .
MS: [M+H] + = 578 (MultiModo+) .
Etapa (d) 4-bromo-2- ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) fenol A una solución de 5 -bromo-2 -hidroxibenzaldehído (1 g, 4.97 mmoles) en DCM (50 mL) se le añadió (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0.852 g, 7.46 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (1.582 g, 7.46 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma blanca. Esto se purificó mediante Biotage (eluyente = 2.5% de amoniaco 7M en metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.32 g.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.00-2.90 (m, 2H) , 2.87-2.80 (m, 2H) , 1.74 (t, J = 10.9 Hz, 2H) , 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 300 (MultiModo+) .
Etapa (e) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil- lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -2- (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida A un tubo de microondas se le cargó acetonitrilo (2 mL) seguido por N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil - lH-pirazol - 3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3- (4,4,5, 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamida (100 mg, 0.17 mmoles) , 4 -bromo-2 - ( ( (3S , 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1-il)metil) fenol (51.8 mg, 0.17 mmoles), carbonato de potasio (71.8 mg, 0.52 mmoles), agua (2 mL) , 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (7 mg, 0.02 mmoles) y finalmente acetato de paladio (2 mg, 8.66 umoles) . La mezcla se calentó en un microondas a 80°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó con NaHC03 (acuoso) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 7.5 mg.
? RMN (500 MHz, CDC13) d 8.47 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz , 1H) , 7.49-7.41 (m, 5H) , 7.37-7.34 (m, 1H) , 7.12 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 6.86 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.16-4.10 (m, 1H) , 3.98-3.91 (m, 1H) , 3.86 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.51-3.40 (m, 3H) , 2.34-2.25 (m, 6H) , 1.92-1.77 (m, 6H) , 1.74-1.63 (m, 2H) , 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 8H) .
MS: [M+H]+ = 670.3 (calculado = 670.3517) (MultiModo+) .
Ejemplo 62 N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- l-il)metil) bifeni1-3 - iloxi) - 5 - fluoronicotinamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' - formilbifenil-3 -iloxi) nicotinamida Acetato de paladio (4.86 mg, 0.02 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (17.78 mg, 0.04 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (3.38 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió carbonato de potasio (180 mg, 1.30 mmoles) disuelto en agua (3.38 mL) , seguido por ácido 4-formilfenilborónico (97 mg, 0.65 mmoles) y N- ( ( ls , 4s) -4 - ( 1 , 5 -dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamida (250 mg, 0.43 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla e vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 187 mg.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 10.05 (s, 1H) , 8.39 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.92-7.88 (m, 2H) , 7.76-7.72 (m, 2H) , 7.62-7.55 (m, 2H) , 7.47-7.45 (m, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.30-4.27 (m, 1H) , 4.10-4.01 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) , 1.98-1.76 (m, 6H) , 1.70-1.56 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 556 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-1- il) metil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida A una solución de N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3-iloxi)nicotinamida (150 mg, 0.27 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilpiperazina (46.2 mg, 0.40 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de scdio (86 mg, 0.40 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCCb saturado (acuoso) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 107 mg.
¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59-7.43 (m, 4H) , 7.39-7.35 (m, 1H) , 7.22-7.17 (m, 1H) , 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 4.25-4.17 (m, 1H) , 4.11 (s, 1H) , 4.09-4.01 (m, 1H) , 3.76-3.66 (m, 4H) , 3.31 (d, J = 10.8 Hz, 2H) , 3.15 (t, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.95-1.74 (m, 6H) , 1.69-1.57 (m, 2H) , 1.33 (d, J" = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 654.4 (calculado = 654.3568) (MultiModo+) .
Ejemplo 63 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -hidroxi-2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - Etapa (a) ácido 2- (metoximetil) tiazol-4 -carboxílico Hidruro de sodio (0.151 g, 3.77 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2- (hidroximetil ) tiazol-4 -carboxílico (0.2 g, 1.26 mmoles) en DMF (2 mL) y se agitó durante 20 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0.236 mL, 3.77 mmoles), y la reacción se agitó durante 2 horas más. Se añadió agua (2 mL) , seguida por NaOH (0.251 g, 6.28 mmoles) y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 5 horas, luego se enfrió a la temperatura ambiente, se acidificó con HCl 2M y se purificó mediante HPLC de fase inversa con MeCN/TFA acuoso como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg .
MS: APCI(+ve) 174 (M+l) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - (meto imeti1) tiazol -4 -carboxamida DCC (0.042 g, 0.20 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2- (metoximetil) tiazol-4-carboxílico (0.042 g, 0.20 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2- (metoximetil ) tiazol -4 -carboxílico (0.029 g, 0.17 mmoles) y HOBt (0.032 g, 0.20 mmoles) en DMF (2 mL) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió después una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' -hidroxi-2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.1 g, 0.17 mmoles) y DIPEA (0.059 mL, 0.34 mmoles) en DMF (1 mL) y la reacción se agitó durante 20 horas. La mezcla se evaporó al vacío y la solución de DMF restante se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acfuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 8.33 (d, J = 7.3 Hz , 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.26-6.85 (m, 6H) , 4.70 (s, 2H) , 4.38-4.17 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.82-3.03 (m, 7H) , 3.41 (s, 3H) , 2.81-2.48 (m, 2H) , 1.81-1.60 (m, 8H) .
MS: APCI (+ve) 676 (M+l) .
Ejemplo 64 N- ( (ls, 4B) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4-metil-l, 4-diazepan- 1- il) metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5- metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1 , 2-a] piridin-2-carboxamida (150 mg, 0.25 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió l-metil-1,4- diazepano (0.047 mL, 0.38 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera t riacet oxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esta espuma se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA ( ac ) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter para dar sólido. El compuesto se purificó después mediante HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = NH3 (ac ) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron y el residuo se trituró con éter para dar un sólido. El sólido se secó durante la noche a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 31 mg . 1K RMN (400 MHz, CDC13) d 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.11-8.05 (m, 3H) , 7.56-7.50 (m, 4H) , 7.41-7.32 (m, 5H) , 7.22-7.14 (m, 2H) , 6.67 (d, J" = 6.9 Hz, 1H) , 4.28-4.21 (m, 1H) , 4.20-4.14 (m, 1H) , 2.75-2.69 (m, 6H) , 2.66-2.63 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 1.98-1.64 (m, 12H) .
MS : [M+H] + = 690.3 (calculado = 690.3568) (MultiModo+) .
Ejemplo 65 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3R,5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- iD metil) - 5 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida Etapa (a) N- ( (IB, 4S) -4- (5- fluoro-2 - (3 ' - formil-5 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida Acetato de paladio (3.87 mg, 0.02 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (14.14 mg, 0.03 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (4 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió carbonato de potasio (143 mg, 1.03 mmoles) disuelto en agua (4 mL) , seguido por N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2 -dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (200 mg, 0.34 mmoles) y 3-bromo-5-hidroxibenzaldehído (69.3 mg, 0.34 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite café. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 102 mg.
MS: [M+H]+ = 575 (MultiModo+ ) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4 - (2 - (3 · - ( ( (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -5' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3 ' -formil-5' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (104 mg, 0.18 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilpiperazina (31.0 mg, 0.27 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (57.5 mg, 0.27 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título. Rendimiento: 29 mg. 2H RM (400 MHz, CD30D) d 8.47 (d, J = 7.3 Hz , 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.80-7.75 (m, 1H) , 7.51-7.42 (m, 2H) , 7.37-7.35 (m, 1H) , 7.18-7.15 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 4.16-4.10 (m, 1H) , 3.98-3.91 (m, 1H) , .61 (s( 2H) , 3.42-3.32 (m, 2H) , 3.12-3.07 (m, 3H) , 2.62 (s, H) , 2.12 (t, J" = 11.8 Hz, 2H) , 1.91-1.78 (m, 6H) , 1.76-1.64 (m, 2H) , 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 673.3 (calculado = 673.2972) (MultiModo+) .
Ejemplo 66 N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2 - (3 ' - ( ( (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin- l-il)metil) -5' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3' -formil-5' - hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamida Acetato de paladio (3.89 mg, 0.02 mmoles) y 2- diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (14.22 mg, 0.03 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (4 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió carbonato de potasio (144 mg, 1.04 mmoles) disuelto en agua (4 mL) , seguido por N- ( (ls, 4s) -4- ( 1 , 5-dimetil- lH-pirazol -3 -carboxaido) ciclohexil) - 5 -fluoro-2 - (3 - (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 -il) fenoxi) nicotinamida (200 mg, 0.35 mmoles) y 3-bromo-5-hidroxibenzaldehido (69.6 mg, 0.35 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar una espuma café claro. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 144 mg.
MS: [M+H] + = 572 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( ( ls , 4s) -4- (1, 5-dimetil - lH-pirazol - 3 -carboxamido) ciclohexil) -2-(3'-(((3R,5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -5' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3' -formil-5' -hidroxibifenil-3-iloxi)nicotinamida (159 mg, 0.28 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió ( 2R, 6S) -2 , 6-dimetilpiperazina (47.6 mg, 0.42 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (88 mg, 0.42 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 65 mg.
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.51-7.42 (m, 3H) , 7.38-7.36 (m, 1H) , 7.16 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.17-4.07 (m, 1H) , 3.97-3.88 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.70-3.67 (m, 2H) , 3.47-3.35 (m, 2H) , 3.16 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.22 (s, 1H) , 2.19 (s, 1H) , 1.91-1.76 (m, 6H) , 1.74-1.62 (m, 2H) , 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 670.4 (calculado = 670.3517) (MultiModo+) .
Ejemplo 67 N- ( (IB, 4B) -4- (2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -6- fluoromidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxamida Etapa (a) (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - formilbifenil- 3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Pd-118 (0.117 g, 0.18 mmoles) se agitó en acetonitrilo (15 mL) durante 15 minutos, luego se añadieron carbonato de potasio (0.747 g, 5.40 mmols) , ácido 4-formilfenilborónico (0.270 g, 1.80 mmoles) y (ls, 4s) -4- (5- fluoro-2- (3 -yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1 g, 1.80 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 8 horas y después se dejó reposar durante la noche. El acetonitrilo se evaporó y se añadió EtOAc al residuo acuoso. Las capas se separaron y el material acuoso se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se evaporó y el aceite resultante se disolvió en DCM. Producto crudo se purificó en Biotage (sílice, 50 g) eluyendo con 50% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0.78 g.
MS: [M-H] + = 532 (MuítiModo+) .
Etapa (b) (ls , 4s) -4- (2- (4 ' - ( ( (3S , 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) bifenil-3- iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de ( ls , 4s ) -4- ( 5 -fluoro-2 - (4 ' -formilbifenil -3 - iloxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.78 g, 1.46 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió (2S, 6R) -2, 6-dimetilpiperazina (0.250 g, 2.19 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.465 g, 2.19 mmoles) . Luego de agitar durante 1 hora, se completó la reacción. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHCÜ3 saturado (ac) , se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma pálida. Rendimiento: 0.88 g.
¾ RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.37 (dd, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H) , 8.08-8.03 (m, 2H) , 7.56-7.53 (m, 4H) , 7.42-7.35 (m, 3H) , 7.15-7.10 (m, 1H) , 4.38-4.31 (m, 1H) , 4.22-4.14 (m, 1H) , 3.65-3.57 (m, 1H) , 3.54 (s, 2H) , 3.00-2.93 (m, 2H) , 2.79 (d, J = 16.3 Hz, 2H) , 1.85-1.61 (m, 11H) , 1.41 (s, 9H) , 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 632 (MultiModo+) .
Etapa (cj clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida A una solución de ( ls , 4s) -4 - (2 - (4 ' - ( ( (3S , 5R) - 3 , 5-dimetilpiperazin- 1- il ) metil ) bifenil -3 - iloxi ) - 5 -fluoronicotinamido) ciclhexilcarbamato de ter-butilo (0.88 g, 1.39 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió HC1 4M (en dioxano) (3.48 mL, 13.93 mmoles) . Después de 1 minuto se empezó a precipitar un sólido. Se añadió metanol (3 mL) para hacer a la solución homogénea. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró al vacío y luego se trituró con éter. El sólido pálido se filtró para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.71 g.
MS: [M-H]+ = 532 (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (ls, 4s) -4 - (2 - (4· - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) bi£enil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -6 -fluoroimidazo [1, 2-a] piridin- 2 -carboxamida A una suspensión de clorhidrato de N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -2- ( ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.1 g, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadieron ácido 6-fluoroimidazo [1 , 2 -a] iridin-2-carboxílico (0.041 g, 0.19 mmoles) y trietilamina (0.262 mL, 1.88 mmoles). Después de la adición de trietilamina la mezcla de reacción se hizo una solución homogénea. Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (T3P) (0.126 mL, 0.20 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (acuoso) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 69 mg.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 8.82-8.80 (m, 1H) , 8.37- 8.35 (m, 2H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.68-7.61 (m, 4H) , 7.54-7.45 (m, 4H) , 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.23-7.20 (m, 1H) , 3.40-3.32 (m, 2H) , 3.15-3.08 (m, 2H) , 2.52-2.47 (m, 3H) , 2.33-2.32 (m, 2H) , 1.79-1.69 (m, 9H) , 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 694.3 (calculado = 694.3317) (MultiModo+) .
Ejemplo 68 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3R,5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinaxnido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida Etapa (a) N- ( ( ls , 4s)¡-4- (5-'£luoro-2 - (3 ' - formil-4 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida N-((ls,4s)-4- (5-fluoro-2- (3- (4 , 4, 5 , 5-tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (100 mg, 0.17 mmoles) , 5-bromo-2-hidroxibenzaldehido (34.6 mg, 0.17 mmoles) y carbonato de sodio (148 mg, 0.52 mmoles) se añadieron a THF (2.000 mL) y agua desgasificada (1 mL) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (4 mg, 3.45 moles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco después de la evaporación. Rendimiento: 95 mg .
MS: [M+H]+ = 575 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4- (2- (3 ' - ( ( (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3 ' -formil-4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol -4 -carboxamida (88.2 mg, 0.15 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilpiperazina (26.3 mg, 0.23 mmoles). La mezcla se dejó . agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (48.8 mg, 0.23 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (acuoso) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 27.4 mg.
H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.11 (d, J.= 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.81-7.75 (m, 1H) , 7.51-7.40 (m, 4H) , 7.37-7.34 (m, 1H) , 7.13-7.10 (m, 1H) , 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.17-4.09 (m, 1H) , 4.02 (s, 2H) , 3.99-3.92 (m, 1H) , 3.58-3.47 (m, 2H) , 3.40-3.32 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.53 (t, J = 12.4 Hz , 2H) , 1.93-1.78 (m, 6H) , 1.77-1.64 (m, 2H) , 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 673.3 (calculado = 673.2972) (MultiModo+) .
Ej emplo .69 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3R,5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- ipmetil) -2 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoroniotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida Etapa (a) N- ( (ls,4s) -4- (5- fluoro-2 - (3 ' - formil-2 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il ) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol -4 -carboxamida (100 mg, 0.17 mmoles) , 3-bromo-2- hidroxibenzaldehído (34.6 rag, 0.17 mmoles) y carbonato de sodio (148 mg, 0.52 mmoles) se añadieron a THF (2 mi) y agua desgasificada (1 mi) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (4 mg, 3.45 pmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = EtOAc concentrado para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco después de la evaporación. Rendimiento: 0.74 g- MS: [M+H]+ = 575 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (2- ( 3 ' - ( ( (3R,5S) -3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil) - 2 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida A una solución de N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2 - (3 ' -formil-2 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol -4 -carboxamida (86.2 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (3 mL) se le añadió (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (25.7 mg, 0.23 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (47.7 mg, 0.23 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado (acuoso) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 14.7 mg .
¾ RMN (400 MHz, CD30D) d 8.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.46- 7.38 (m, 4H) , 7.27 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.14 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H) , 6.86 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 4.18-4.17 (m, 1H) , 3.99-3.91 (ra, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 3.47-3.45 (m, 2H) , 3.38-3.32 (m, 2H) , 3.14-3.08 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.12 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 1.94-1.77 (m, 6H) , 1.73-1.60 (m, 2H) , 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 673.2 (calculado = 673.2972) (MultiModo+) .
Ejemplo 70 N- ( (IB, 4B) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) - 3 , 5 -dimetilpiperazin- 1- il)metil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 - (hidroximetil) tiazol-4 -carboxamida DCC (0.035 g, 0.17 mmoles) se añadió a una solución de ácido 2 - (hidroximet i 1 ) t i azol - 4 - carboxí 1 ico (0.027 g, 0.17 mmoles) y HOBt (0.026 g, 0.17 mmoles) en DMF (1 mL) y se agitó durante 10 minutos. Después se añadió una solución de N- ( ( ls , 4 s ) - 4 -aminociclohexil) -2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-1 - i 1 ) met i 1 ) bifeni 1 - 3 - i loxi ) - 5 - f luoroni cot inamida cruda (0.08 g, 0.14 mmoles) y DI PEA (0.098 mL , 0.56 mmoles) en DMF (1 mL) , y. la reacción se agitó durante 20 horas. La solución se concentró al vacío, después se añadió al residuo agua/metanol/DMSO. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 28 mg . 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8.33 (d, J = 6.9 Hz , 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.21-7.18 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H) , 3.05-2.97 (m, 2H), 2.53 -2.47 (m, 6H) , 2.15-2.03 (m, 2H) , 1.80-1.63 (m, 8H), 1.17 (d, J = 8.9 Hz , 6H) .
MS : [M+H] + = 673.2 (calculado = 673.2) (MultiModo+) .
Ejemplo 71 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)mebil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] piridin-2- carboxamida HATU (0.069 g, 0.18 mmoles) ¡se añadió en una porción a N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -2- ( ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.08 g, 0.15 mmoles), ácido pirazolo [1 , 5 -a] piridin-2-carbbxílico (0.024 g, 0.15 mmoles) y DIPEA (0.079 mL, 0.45 mmoles) . en acetonitrilo (1 mL) a 25°C bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc, y se lavó secuencialmente con NaHC03 saturado, salmuera saturada y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, . se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco .
Rendimiento: 70 mg.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d 8.61 (d, J" = 11.5 Hz , 1H) , 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 3.1, 7.3 Hz, 1H) , 7.78-7.65 (m, 4H) , 7.53-7.50 (m, 3H) , 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.23-7.21 (m, 1H) , 7.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 3.38-3.28 (m, 2H) , 3.10-3.04 (m, 2H) , 2.56-2.44 (m, 4H) , 2.23-2.14 (m, 2H) , 1.84-1.67 (m, 9H) , 1.17 (d, J = 10.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 72 N- ( (IB, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin- l-il)metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3' - formilbifenil-3 - iloxi) nicotinamida Acetato de paladio (3.89 mg, 0.02 mmoles) , y 2-dicilohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (14.22 mg, 0.03 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (3.38 m) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió carbonato de potasio (144 mg, 1.04 mmoles) disuelto en agua (3.38 mL) , seguido por ácido 3-formilfenilborónico (51.9 mg, 0.35 mmoles) y N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamida (200 mg, 0.35 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite café. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = EtOAc concentrado) para dar una espuma café claro. Rendimiento: 123 mg.
MS: [M+H]+ = 556 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3 ' -formilfenil-3 - iloxi ) nicotinamida (121 mg, 0.22 mmols) en DCM (3 mL) se le añadió (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilpiperazina (37.3 mg, 0.33 mmoles). La mezcla se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (69.2 mg, 0.33 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg.
¾ RM (400 MHz , CDC13) d 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.51-7.49 (m, 2H) , 7.44-7.34 (m, 3H) , 7.21-7.15 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.15-4.07 (m, 1H) , 3.98-3.09 (m, 1H) , 3.85 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.51-3.39 (m, 2H) , 3.22 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 2H) , 2.36 (t, J" = 12.2 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.89-1.75 (m, 6H) , 1.74-1.62 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 654.3 (calculado = 654.3568) (MultiModo+) .
Ejemplo 73 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (pirrolidin-1- il) ropil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - metiltiazol-4 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3- yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (1.2 g, 2.07 mmoles) , ácido 4- (3-hidroxipropil) fenilboronico (0.372 g, 2.07 mmoles), carbonato de potasio (0.857 g, 6.20 mmoles) y Pd-118 (0.135 g, 0.21 mmoles) se agitaron en DMF (15 mL) . La mezcla resultante se agitó y se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y los materiales orgánicos se extrajeron en EtOAc (x2) . Las extracciones en EtOAc fueron combinadas, secadas (MgS04) y evaporadas para dar un aceite. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = EtOAc) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 0.65 g.
¾ RMN (400 Hz, CDC13) d 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.12-8.08 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.55-7.47 (m, 4H) , 7.38-7.36 (m, 1H) , 7.25-7.20 (m, 3H) , 7.16-7.13 (m, 1H) , 4.28-4.22 (m, 1H) , 4.10-4.06 (m, 1H) , 3.73-3.67 (m, 2H) , 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 1.96- 1.79 (m, 8H), 1.69-1.61 (m, 2H) .
Etapa (b) metansulfonato de 3- (3' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4B) -4- (2-metiltiazol-4- carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4 - il) ropilo A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - (3-hidroxipropil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4-carboxamida (0.65 g, 1.10 mmoles) y piridina (0.107 mL, 1.32 mmoles) en DCM (7 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.112 mL, 1.44 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron piridina (0.107 mL, 1.32 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.111 mL, 1.44 mmoles) a la reacción que se agitó durante 3 horas más a temperatura ambiente. La reacción se evaporó para dar un residuo que se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac) . La capa de EtOAc se lavó después con otra alícuota de HCl 2M (ac) , 2 x de NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite café. Esto se trituró con éter durante la noche para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.6 g.
¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.11-8.07 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.56-7.49 (m, 4H) , 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.24-7.19 (m, 3H) , 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H) , 4.27-4.22 (m, 3H) , 4.12-4.04 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.15-2.05 (m, 2H) , 1.96-1.80 (m, 6H) , 1.69-1.63 (m, 2H) .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (pirrolidin-l-il) ropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3- (3 ' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il) propilo (120 mg, 0.18 mmoles), pirrolidina (0.045 mL, 0.54 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80 °C durante 5 minutos. La mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCn) , las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter para dar un sólido blanco que se secó durante la noche a 40 °C al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 86 mg .
XH RMN (400 MHz , CDCl3) d 13.09 (s, 1H) , 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.09-8.07 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.56-7.48 (m, 4H) , 7.36 (t, J = 1.9 Hz , 1H) , 7.21-7.38 (m, 3H) , 7.16 (dtd, J = 7.5, 1.8, 0.2 Hz, 1H) , 4.28-4.22 (m, 1H) , 4.11-4.05 (m, 1H) , 3.87-3.81 (m, 2H) , 3.08-3.01 (m, 2H) , 2.76-2.70 (m, 4H) , 2.61 (s, 3H) , 2.18-2.10 (m, 4H) , 2.07-2.01 (m, 2H) , 1.95-1.79 (m, 6H) , 1.67-1.62 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 642.2 (calculado = 642.2914) ( ultiModo+) .
Ejemplo 74 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin- 1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - metiltiazol-4 -carboxamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3- (3 ' - (5-fluoro-3- ( (ls, s) -4- (2-metiltiazol -4 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) iridin-2 -iloxi)bifenil-4-il)propilo (120 mg, 0.18 mmoles) , 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (101 mg, 0.54 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se suspendió en DCM (2 mL) y TFA (2 mL) . Después de 20 minutos la reacción se evaporó hasta la sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluyente TFA (ac) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter para dar un sólido blanco que se secó durante la noche a 40 °C al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 85 mg . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.35 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H) , 8.09-8.06 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 7.55-7.47 (m, 4H) , 7.35-7.34 (m, 1H) , 7.21 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.19-7.14 (m, 3H) , 4.25-4.20 (m, 1H) , 4.08-4.01 (m, 1H) , 3.60-3.54 (m, 4H) , 3.47 -3.42 (m, 4H) , 3.02-2.97 (m, 2H) , 2.70 (t, J = 7.3 Hz , 2H) , 2.60 (s, 3H) , 2.09-2.01 (m, 2H) , 1.93 -1.77 (m, 6H) , 1.68-1.58 (m, 2H) .
MS : [M+H] + = 657.2 (calculado = 657.3023) (MultiModo+) .
Ejemplo 75 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin-1- il) propiDbifenil-3 -iloxi) - 5-fluoronicotinamido) ciclohexil) 2-metiltiazol-4-carboxamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3 - (3 ' - ( 5 -fluoro-3 - ( ( ls , 4s) -4 - (2 -metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin- 2-iloxi) bifenil-4-il) propílico (110 mg, 0.16 mmoles) , (2R,6S)-2 , 6-dimetilpiperazina (56.5 mg, 0.49 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se purificó usando HPLC de fase inversa (eluyente = TFA(ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un residuo que se trituró con éter para dar un sólido blanco. El sólido se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 99 mg.
¾ RM (400 MHz , CDCl3) d 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.11-8.07 (m, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 7.56-7.48 (m, 4H) , 7.36 (s, 1H) , 7.25-7.15 (m, 4H) , 4.24 (s, 1H) , 4.11-4.04 (m, 1H) , 3.85-3.78 (m, 2H) , 3.46 (d, J = 10.0 Hz, 2H) , 3.27 (t, J = 2.0 Hz, 2H) , 3.08-3.02 (m, 2H) , 2.75-2.69 (m, 2H) , 2.62 (s, H) , 2.14-2.07 (m, 2H) , 1.95-1.79 (m, 6H) , 1.69-1.60 (m, 2H) , 1.36 (d, J" = 5.1, Hz, 6H) .
MS [M+H]+ = 685.3 (calculado = 685.3336) (MultiModo+) .
Ejemplo 76 N- ( (1B,4B) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1-il)metil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2- etiltiazol-4-carboxamida Etapa (a) 2 -etiltiazol-4 -carboxilato de etilo 3 -Bromo-2 -oxopropanoato de etilo (4.10 mL, 32.67 mmoles) se añadió por goteo durante 10 minutos a una solución agitada de propantioamida (3 g, 33.65 mmoles) en etanol (40 mL) enfriada en un baño de hielo. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. La purificación fue mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc : iso-hexanos , 1:3 para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 2.78 g.
XH RM (400 MHz , CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 4.46-4.33 (m, 6H) , 3.11 (q, J = 7.6 Hz , 4H) .
Etapa (b) ácido 2-etiltiazol-4-carboxílico Hidróxido de litio (1.405 g, 58.68 mmoles) en agua (13.75 mL) fue sonificado durante 10 minutos antes de ser añadido a una mezcla agitada de 2-etiltiazol-4-carboxilato de etilo (2.78 g, 15.01 mmoles) en THF (55 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se eluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3) . Los extractos orgánicos se descartaron. La capa acuosa se acidificó con HCl 2M y se extrajo con EtOAc (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite café que se solidificó después del reposo para dar un sólido ceroso. Rendimiento: 1.02 g.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.17 (s, 1H) , 5.65-5.55 (m, 1H) , 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.43 (t, J = 7.6 Hz , 3H) .
Etapa (c) N- ( (IB, 4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-etiltiazol-4-carboxamida HATU (0.060 g, 0.16 mmoles) se anadió en una porción a N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -2- (4' - ( ( (3S,5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.08 g, 0.15 mmoles), ácido 2-etiltiazol-4-carboxílico (0.021 g, 0.13 mmoles) y DIPEA (0.069 mL, 0.40 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) a 25°C bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc, y se lavó secuencialmente con NaH003 saturado, salmuera saturada y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido esponjoso blanco. Rendimiento: 59 mg.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d 8.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.8, 3.1Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57-7.49 (m, 4H) , 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 2H) , 7.24-7.19 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H) , 3.17-3.15 (m, 2H) , 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.49 (m, 4H) , 2.34-2.31 (m, 2H) , 1.77-1.67 (m, 8H) , 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
S: [M+H]+ = 671.2 (calculado = 671.3179) (Multi odo+) .
Ejemplo 77 N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) - 5 - fluoro-2 - (4' -hidroxi-3' - ( (4- isopropilpiperazin- l-il)metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) - 5 - fluoro- 2 - (3' - formil-4 ' -hidroxibi£enil-3 -iloxi) nicotinamida N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2 - (3- (4,4,5, 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamida (450 mg, 0.78 mmoles) , 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (157 mg, 0.78 mmoles) y carbonato de sodio (669 mg, 2.34 mmoles) se añadieron a THF (6.00 mL) y se agua desgasificada (3 mL) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (18 mg, 0.02 mmoles") y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente =. EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino después de la evaporación. Rendimiento: 275mg.
MS: [M+H] + = 572 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5- fluoro-2 - (4' -hidroxi-3 ' - ( (4 -isopropilpiperazin-l-il)metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución de N- ( ( ls , 4s) -4- (1 , 5-dimetil-lH-pi azol -3-carboxamido) ciclohexil ) -5-fluoro-2 - ( 3 ' - formil -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamida (140 mg, 0.24 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió 1-isopropilpiperazina (0.053 mL, 0.37 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (78 mg, 0.37 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DOVI y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 110 mg.
¾ RMN (400 MHz, CD30D) d 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.52-7.38 (m, 5H) , 7.13-7.09 (m, 1H) , 6.91 (d, J" = 9.2 Hz, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 4.14-4.09 (m, 1H) , 3.94-3.86 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.57-3.32 (m, 8H) , 2.25 (s, 3H) , 1.92-1.72 (m, 6H), 1.72-1.59 (m, 2H) , 1.33 (d, J" = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 684.3 (calculado = 684.3673) (MultiModo+) .
Ejemplo 78 N- ( (IB, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2 - (3 ' - ( ( (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin- l-il)metil) -2' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5- fluoro-2 - (3 ' - formil-2 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) nicotinamida N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenoxi ) nicotinamida (150 mg, 0.26 mmoles) , 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído (52.2 mg, 0.26 mmoles) y carbonato de sodio (223 mg, 0.78 mmoles) se añadieron a THF (2.000 mL) y agua desgasificada (1 mL) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (6 mg, 5.20 µp????ß) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco después de la evaporación. Rendimiento: 108.4 mg.
MS: [M+H] + = 572 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( ( ls , 4s ) -4- (1, 5 -dimetil- lH-pirazol- 3 -carboxamido) ciclohexil) -2 - (3 ' - ( ( (3R,5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) - 5- fluoronicotinamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3 ' -formil-2 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) nicotinamida (150 mg, 0.26 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilpiperazina (45 mg, 0.39 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg, 0.39 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 95.5 mg.
¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J= 7.9, 3.1Hz, 1H) , 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.41-7.35 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.21-7.14 (m, 2H) , 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H) , 4.15-4.08 (m, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.97-3.87 (m, 1H) , 3.64 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H) , 3.37-3.30 (m, 2H) , 2.52 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.94-1.74 (m, 6H) , 1.72-1.59 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 670.3 (calculado = 670.3517) ( ultiModo+) .
Ejemplo 79 N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' - (3- (pirrolidin-1- il) ropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Etapa (a) N- ( (ls,4s) -4 - (1, 5 -dimetil- lH-pirazol- 3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida Acetato de paladio (0.019 g, 0.09 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxibifenilo (0.071 g, 0.17 mmoles) se añadieron a acetonitrilo (10 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió carbonato de potasio (0.718 g, 5.20 mmoles) disuelto en agua (10.00 mL) , seguido por ácido 4- (3-hidroxipropil) fenilborónico (0.312 g, 1.73 mmoles) y N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamida (1 g, 1.73 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar una espuma amarillo claro. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = 3% de metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.61 g.
H RM (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.11-8.05· (m, 2H) , 7.55-7.47 (m, 4H) , 7.37-7.35 (m, 1H) , 7.25-7.22 (m, 2H) , 7.16-7.12 (m, 1H) , 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.27-4.19 (m, 1H) , 4.12-4.01 (m, 1H) , 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.95-1.75 (m, 6H) , 1.67-1.54 (m, 4H) .
MS: [M+H] + = 586 (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 3- (3' - (3- ( (1B, 4S) -4-(1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) propilo A una solución de N - ( ( 1 s , 4 s ) - 4 - ( 1 , 5 - dime t i 1 -lH-pirazol-3 - carb.oxamido ) ciclohexil) - 5- f luoro-2 - (4' -(3-hidroxipropil)bifenil-3-ilo i)nicotinamida (0.61 g, 1.04 inmoles) y piridina (0.295 mL, 3.65 ramoles) en DCM (7 mL) , se le añadió cloruro de me t ansul f oni lo (0.284 mL, 3.65 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó para dar un residuo que se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac) . La capa acuosa se lavó después con otra alícuota de HCl 2M (ac) , 2 x de NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo claro. Esto se trituró con éter durante la noche para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 665 mg . 1K RMN (400 MHz, CD30D) d 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.54-7.47 (m, 4H) , 7.23 (d, J" = 8.2 Hz , 2H) , 7.15-7.11 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.22 (t, J" = 6.3 Hz, 2H) , 4.16-4.08 (m, 1H) , 3.97-3.90 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.08-2.00 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 6H), 1.73-1.62 (m, 2H) .
MS : [M+H] + = 664 ( Mul t iModo+ ) .
Etapa (cj N-((ls,4s)-4-(l, 5 - dime t i 1 - 1H -pirazol-3- carboxamido ) ciclohexil) - 5 - fluoro- 2 - ( 4 ' - ( 3 -(pirrolidin-l-il)propil)bifer_il-3-iloxi) nico t inamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3 - ( 3 ' - ( 3 - ( ( 1 s , 4 s ) - 4 - ( 1 , 5 - dime t i 1 -lH-pirazol-3- carboxamido ) ciclohexilcarbamoil) -5-f luoropiridin- 2 - iloxi ) i f enil - 4 - i 1 ) propi lo (150 mg , 0.23 inmoles) , pirrolidina (0.057 mL, 0.68 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 5 minutos y la mezcla se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 95.5 mg .
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8.10 (d, J = 3.1 Hz -1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H) , 7.55-7.51 (m, 2H) , 7.48-7.46 (m, 2H) , 7.41-7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.17-7.11 (m, 1H), 6.51-6.36 (m, 1H) , 4.15-4.06 (m, 1H) , 3.98-3.87 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.67-3.58 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 2H) , 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17-1.92 (m, 6H) 1.90-1.75 (m, 6H), 1.73-1.62 (m, 2H) .
MS : [M+H] + = 639.3 (calculado = 639.3459) (MultiModo+) .
Ejemplo 80 N- ( (IB, 4B) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) - 5- fluoro-2 - (4' - (3- (4 -metilpiperazin- 1-il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi ) bifenil-4 - il) ropilo (150 mg, 0.23 mmoles) , 1-metilpiperazina (0.075 mL, 0.68 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 20 minutos y la mezcla se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 76 mg.
H RM (400 MHz, CD3OD) d 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.2, 2H) , 7.46 (d, J = 4.9, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.2, Hz, 2H) , 7.16-7.10 (m, 1H) , 6.48-6.39 (m, 1H) , 4.13-4.06 (m, 1H) , 3.97-3.89 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.53-3.36 (m, 8H) , 3.10-3.03 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.71 (t, J" = 7.4 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.07-1.98 (m, 2H) , 4.189-1.73 (m, 6H) , 1.73-1.61 (m, H) .
MS: [M+H]+ = 668.3 (calculado = 668.3724) (MultiModo+) .
Ejemplo 81 N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2-(4'-(3-((3S, 5R) -3,5- dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil- 3- iloxi) -5- fluoronicotinamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3 - ( 3 ' - ( 3 - ( ( ls , 4s) -4- ( 1 , 5-dimetil - 1H-pirazol - 3 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) - 5 - fluoropiridin- 2 -iloxi) bifenil-4-íl) propilo (145 mg, 0.22 mmoles) , (2r,6S)-2 , 6-dimetilpiperazina (74.8 mg, 0.66 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos y la mezcla se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 86 mg. t? RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.11-8.07 (m, 1H) , 8.07-8.02 (m, 1H) , 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.16-7.09 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 4.15-4.04 (m, 1H) , 3.98-3.86 (m, 1H) , .73-3.56 (m, 6H) , 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , (m, 6H) , .61 (m, 2H) , 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 682.3 (calculado = 682 (MultiModo+) .
Ejemplo 82 N- ( (ls,4a) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2- (4' - (2- ( (3S, 5R) -3,5- dimetilpiperazin-l-il) etil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamida Etapa (a) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5 -dimetil- lH-pirazol -3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4f - (2-hidroxietil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3- (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenoxi) nicotinamida (450 mg, 0.78 mmoles) , 2- (4-bromofenil) etanol (0.109 mL, 0.78 mmoles) y carbonato de sodio (669 mg, 2.34 mmoles) se añadieron a THF (6.00 mL) y agua desgasificada (3 mL) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (18 mg, 0.02 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = 3% de metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de evaporación. Rendimiento: 310 mg.
H RM (400 MHz ,- CD30D) d 8.38 (dd, J = 8.2 , 3.1 Hz, 1H)., 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.56-7.48 (m, 3H) , 7.38-7.35 (m, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 6.51 (d, J = 0.8 Hz , 1H) , 4.27-4.19 (m, 1H) , 3.93-3.86 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 2.90 (t, J- = 6.5 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.95-1.75 (m, 6H) , 1.67-1.59 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 572 (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 2- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi) bifenil-4-il) etilo A una solución de N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil- 1H-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil ) - 5 -fluoro-2 - (4 ' - (2 -hidroxietil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.315 g, 0.55 mmoles) y piridina (0.134 mL, 1.65 mmoles) en DC (7 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.129 mL, 1.65 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó para dar un residuo que se dividió entre EtOAc y HC1 2M (ac) . La capa de EtOAc se lavó después con otra alícuota de HC1 2M (ac) , 2x de NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo. Esto se trituró con éter para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 310 mg.
MS: [M+H] + = 650 (MultiModo+) .
Etapa (b)bis N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -2- (4' - (2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) etil) bifenil-3 -iloxi) -5-£luoronicotinamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 2- (3' - (3- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) etilo (150 mg, 0.23 mmoles) , (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (79 mg, 0.69 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos y la mezcla se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 72 mg.
XH RM (400 MHz, CDCl3) d 8.08 (d, J = 2.8 Hz , 1H) , 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.15-7.10 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.13-4.05 (m, 1H) , 3.96-3.87 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.34-3.19 (m, 4H) , 3.07-3.00 (m, 2H) , 2.88 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.90-1.73 (m, 6H) , 1.72-1.60 (m, 2H) , 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 668.3 (calculado 668.3724) (MultiModo+) .
Ejemplo 83 N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- ( 4 ' - (2 - (4 - isopropilpiperazin-l-il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 2- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) etilo (150 mg, 0.23 mmoles) , 1-isopropilpiperazina (0.099 mL, 0.69 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos y la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 110 mg .
*H RM (400 MHz , CDC13) d 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J" = 8.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 7.42-7.39 (m, 1H) , 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.18-7.12 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.14-4.06 (m, 1H) , .97-3.90 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.59-3.31 (m, 9H) , 3.22-3.15 (m, 2H) , 3.03-2.96 (m( 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.91-1.74 (m, 6H) , 1.73-1.61 (m, 2H) , 1.35 (d, J = 6.7 Hz , 6H) .
MS: [M+H]+ = 682.3 (calculado = 682.3881) (MultiModo+) .
Ejemplo 84 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- iDmetil) -4 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -6-fluoroimidazo [1, 2 -a] piridin- 2 -carboxamida Etapa (a) (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3' -formil-4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) icotinamido) ciclohexilcarbamato ter-butilo (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1 g, 1.80 mmoles) , 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (0.362 g, 1.80 mmoles) y carbonato de sodio (0.572 g, 5.40 mmoles) se añadieron a THF (6 mL) y agua desgasificada (3 mL) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.042 g, 0.04 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 28 horas, luego se dejó enfriar durante el fin de semana. Se añadieron más (ls , 4s) -4- (5-fluoro-2- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.3 g) , carbonato de sodio (0.1 g) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.01 g) y se agitó a 80°C durante 3 horas más. La .mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante Biotage (sílice, 50 g) eluyendo con 100% de DCM para remover una impureza y luego 20% de DCM en éter para eluir producto. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino: rendimiento: 1.0 g.
MS: [M-H] - = 548 (MultiModo+) .
Etapa (b) (ls , 4s) - - (2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3 ' -formil-4 ' -hidroxibifeni1-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.2 g, 2.18 mmoles) y (2S, 6R) -2 , 6 -dimetilpiperazina (1.247 g, 10.92 mmoles) se agitaron en DCM (10 mL) a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0.625 mL, 10.92 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.314 g, 10.92 mmoles) y la reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución saturada de NaHC03 (ac) (x2) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma pálida. La purificación en un cartucho SCX é*luyendo con 100% de metanol para remover las impurezas y enjuagada después con 20% de amoniaco en metanol para eluir el producto. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron al vacío para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.38 g.
MS: [M+H] + = 648 (MultiModo+) .
Etapa (cj clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) - 2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida A (ls,4s)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.35 g, 0.54 mmoles) en DCM (1 mL) se le añadió HCL (4 molar en dioxano) (1.351 mL, 5.40 mmoles) . Después de 1 minuto, se empezó a formar un precipitado turbio por lo que se añadió metanol (0.5 mL) para hacer a la solución homogénea. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con éter para suministrar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco.
Rendimiento: 0.35 g.
MS: [M+H]+ = 548 (MultiModo+ ) .
Etapa (d) N- ( (ls, 4B) -4- (2- (3' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimtilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) - 6- fluoroimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamida A una suspensión de clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2-(3'-(((3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.08 g, 0.15 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió ácido 6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxílico (0.047 g, 0.22 mmoles) y DIPEA (0.077 mL, 0.44 mmoles) . HATU (0.167 g, 0.44 mmoles) se le añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Agua (0.5 mL) y HCl concentrado (1 mL) se añadió y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex usando un gradiente de 95-50% de TFA al 0.1% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido blanco esponjoso. Rendimiento: 25 mg. lK RM (400 MHz, DMSO) d 8.98-8.86 (m, 1H) , 8.81-8.79 (m, 1H) , 8.38-8.34 (m, 2H) , 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.74-7.43 (m, 5H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 4.13-3.88 (m, 4H) , 3.67 (s, 2H) , 2.52-2.47 (m, 7H) , 1.81-1.66 (m, 8H) , 1.16 (d, J = 18.2 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 717.3 (calculado = 710.3266) (MultiModo+) .
Ejemplo 85 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- iDmetil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin- 2 -carboxamida A una suspensión de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) - 2- (3' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.08 g, 0.13 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió ácido 5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxílico (0.034 g, 0.19 mmoles) y DIPEA (0.068 mL, 0.39 mmoles). HATU (0.147 g, 0.39 mmoles) , se le añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Amoniaco 880 (2 mL) se añadió y la reacción se agitó durante 5 días. Se añadió agua (0.5 mL) y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido esponjoso blanco. Rendimiento: 40 mg.
¾ RMN (400 MHz , DMSO) d 8.39-8.37 (m, 2H) , 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.95-7.93 (m, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.54-7.42 (m, 5H) , 7.38 (s, 1H) , 7.16-7.11 (m, 2H) , 6.99-6.94 (m, 3H) , 3.50-3.43 (m, 2H) , 3.36-3.33 (m, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 2.50-2.49 (m, 6H) , 1.81-1.71 (m, 8H) , 1.20 (d, J" = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 706.3 (calculado = 706.3517) (MultiModo+) .
Ejemplo 86 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (2- ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1- il) etil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoroniotinamido) ciclohexil) -2- metiltiazol-4 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2-hidroxietil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4 -carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi ) nicotinamido) ciclohexil ) -2-metiltiazol-4-carboxamida (1.2 g, 2.07 mmoles), ácido 4-(2-hidroxiet i 1 ) f enilborónico (0.446 g, 2.69 mmoles) y carbonato de sodio (0.260 mL , 6.20 mmoles) en THF (10 mL) y agua (5.00 mL) se le añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.048 g, 0.04 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. Se añadió más ácido 4- (2-hidroxie t i 1 ) f eni lboróni co (0.446 g, 2.69 mmoles) y la reacción se calentó durante 24 horas adicionales. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre agua y EtOAc . La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las extracciones se combinaron. La mezcla se purificó usando cromatografía en fase normal (eluyente = EtOAc) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar una espuma. Esto se trituró con éter durante la noche para dar un sólido fino que se aisló mediante filtración para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.9 g.
?? RMN (400 MHz , CDC13) d 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.11-8.07 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.55- 7.49 (m, 4H) , 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H) , 4.27-4.22 (m, 1H) , 4.12-4.04 (m, 1H) , 3.92-3.87 (m, 2H) , 2.90 (t, J" = 6.5 Hz, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 1.96-1.79 (m, 6H) , 1.69-1.62 (m, 2H) .
MS : [M+H] + = 575 ( Mul t iModo+ ) .
Etapa (b) metansulfonato de 2 - (3 ' - (5 - fluoro-3 -( (ls,4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4 -il) etilo A una solución de N- ( (ls , 4s) -4 - (5 - fluoro-2 - (4 ' - (2 -hidroxietil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (0.8 g, 1.39 mmoles) y piridina (0.225 mL, 2.78 mmoles) en DCM (10 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.226 mL, 2.92 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. 2 Equivalentes más de cloruro de metansulfonilo (0.226 mL, 2.92 mmoles) y piridina (0.225 mL, 2.78 mmoles) fueron añadidos y la reacción se dejó agitar durante otras 24 horas. La reacción había procedido hasta la conclusión después de este tiempo. La mezcla se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con HCl 2x 2M (ac) , NaHC03 (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite. Esto se trituró con éter para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. Rendimiento: 0.81 g.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d 8.38 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H) , 8.10-8.06 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.57-7.49 (m, 4H) , 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.30-7.25 (m, 2H) , 7.23-7.14 (m, 2H) , 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.28-4.21 (m, 1H) , 4.13-4.03 (m, 1H) , 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 1.98-1.78 (m, 6H) , 1.71-1.62 (m, 2H) .
Etapa (c) N- ( (ls , 4s) -4 - (2 - (4 ' - (2- ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) etil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida A una suspensión de metansulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) etilo (120 mg, 0.18 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió (2R, 6S) -2 , 6-dimetilpiperazina (63.0 mg, 0.55 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron para dar un residuo que se trituró con éter para dar un sólido que se aisló por filtración y se secó durante la noche al vacío a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 102 mg.
H RMN (400 MHz , CDC13) d 8.37-8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.09 (q, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.57-7.49 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 ( dd , J" = 7.7, 1.8 Hz, 1H) , 4.25-4.21 . (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H) , 3.48-3.38 (m, 2H), 3.25-2.95 (m, 6H), 2.63 (s, 3H) , 1.97-1.88 (m, 4H), 1.87- 1.79 (m, 2H) , 1.71- 1.63 (m, 2H) , 1.39 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 6H) .
MS : [M+H] + = 671.3 (calculado = 671.3179) (MultiModo+) .
Ejemplo 87 N- ( (IB, B) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (4-metil-l, 4-diazepan-l- il) etil)bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 2- (3 ' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) piridin-2 -iloxi)bifenil-4-il) etilo (100 mg, 0.15 mmoles) , l-metil-1,4-diazepano (0.057 mL, 0.46 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 1 hora y la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 18 mg. 2H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.57 (d, J" = 8.2 Hz , 2H) , 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.19-7.13 (m, 1H) , 4.17-4.09 (m, 1H) , 4.01-3.93 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.57-3.43 (m, 4H) , 3.42-3.34 (m, 2H) , 3.09-3.00 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 2.33-2.23 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 1.92-1.78 (m, 6H) , 1.77-1.65 (m, 2H) .
MS: [ +H]+ = 671.3 (calculado = 671.3179) (Multi odo+) .
Ejemplo 88 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -4 -metiltiazol-2 -carboxamida Bajo una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, a una solución de N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil ) -2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.07 g, 0.13 mmoles) en DCE seco (1 mL) se le añadió lentamente trimetilaluminio (0.192 mL, 0.38 mmoles) (2M en heptano) . Después de haber agitado a temperatura ambiente durante 15 minutos (¡Precaución! Se produce gas metano) , se añadió 4-metiltiazol-2-carboxilato de etilo (0.022 g, 0.13 mmoles). La mezcla se agitó después en un microondas (CEM Discover) a 80 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió después cuidadosamente mediante la adición de HC1 acuoso (1M, 10 mL) seguida por la dilución con DCM (20 mL) . La fase orgánica se secó después sobre MgS04 y se concentró después para dar la mezcla amida cruda. La amida cruda se volvió a disolver en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente dé 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg.
XH RM (500 MHz, DMSO) d 8.31 (d, J = 7.1 Hz 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.07-8.03 (m, 2H) , 7.59 (s, 2H) , 7.49-7.44 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 4.01-3.98 (m, 1H) , 3.88-3.84 (m, 1H) , 3.37 (s, 2H) , 2.66-2.62 (m, 2H) , 2.50-2.50 (m, 7H) , 2.41 (s, 3H) , 2.38-2.35 (m, 1H) , 1.83-1.79 (m, 4H) , 1.69-1.66 (m, 4H) , 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 673.2 (calculado = 673.2972) (Multi odo+) .
Ejemplo 89 N- ( (IB, B) -4- (2- (3' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)metil) - 4 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) - 6 -metilpicolinamida A una suspensión de N- ( (ls , 4s) -4-aminociclohexil) -2- (3' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (147 mg, 0.25 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se le añadió ácido 6-metilpicolínico (34.5 mg, 0.25 mmoles) y trietilamina (0.351 mL, 2.52 mmoles) . Después de la adición de trietilamina la mezcla de reacción se volvió una solución homogénea. Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57 M en THF (0.168 mL, 0.26 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DC (15 mL) y se lavó con NaHC03, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 43 mg.
H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.86-7.76 (m, 2H) , 7.58-7.48 (m, 2H) , 7.46-7.42 (m, 2H), 7.39- 7.34 (m, 2H) , 7.15-7.10 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 4.19 (s, 2H) , 4.17-4.11 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H) , 3.67-3.56 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 6H) , 1.79-1.68 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS : [M+H] + = 667 (calculado = 667.3408) (MultiModo+) .
Ejemplo 90 N- ( (1S,4B) -4 - (2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1- il)metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-isopropiltiazol-4- A una suspensión de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -2-(3'-(((3S,5R)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida ' (150 mg, 0.26 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se le añadió ácido 2-isopropiltiazol-4-carboxílico (44.0 mg, 0.26 mmoles) y trietilamina (0.358 mL, 2.57 mmoles). Después de la adición de trietilamina, la mezcla de reacción se volvió una solución homogénea. Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.172 mL, 0.27 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (15 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 15 mg.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 8.12-7.97 (m, 3H) , 7.52-7.40 (m, 4H) , 7.36 (s, 1H) , 7.14-7.09 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 4.17-4.10 (m, 1H) , 4.03 (s, 2H) , 4.00-3.92 (m, 1H) , 3.56-3.47 (m, 2H) , 3.37 (d, J = 13.1 Hz, 2H) , 2.56 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 1.91-1.78 (m, 6H) , 1.78-1.65 (m, 2H) , 1.38-1.25 (m, 12H) .
MS: [M+H]+ = 701.2 (calculado = 701.3285) (MultiModo+) .
Ejemplo 91 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)metil) -4 ' -hidroxibi£enil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5,6,7, 8- tetrahidroimidazo [1, 2- a] piridin-2-carboxamida A una solución de ácido 5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxílico (28.4 mg, 0.17 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadió DIPEA (0.057 mL, 0.34 mmoles) y HATU (65.1 mg, 0.17 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadir una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (3' -( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (100 mg, 0.17 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) con DIPEA (0.057 mL, 0.34 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (10 mL) , se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg.
¾ RMN (400 MHz, O¾0D) d 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.11- 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H) , 7.57-7.42 (m, 4H) , 7.38 (s, 1H) , 7.15-7.08 (m, 1H) , 6.92 (d, J" = 8.5 Hz, 1H) , 4.16-4.07 (m, 5H) , 3.98-3.89 (m, 1H) , 3.62-3.52 (m, 2H) , 3.44 (d, J"= 12.8Hz, 2H) , 2.95 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.10-1.64 (m, 12H) , 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 696.4 (calculado = 696.3673) (MultiModo+) .
Ejemplo 92 2- (3' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' - hidroxibifenil-3-iloxi) - 5 - fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (l-metil-5- ( trifluorometil) -lH-pirazol-3 - carboxamido) ciclohexil) nicotinamida una solución de ácido l-metil-5- (trifluorometil) 1H - irazol - 3 - carboxí 1 i co (33.2 mg , 0.17 mmoles) en acetonitrilo (5 mL ) se le añadió DI PEA (0.057 mL , 0.34 mmoles) y HATU (65.1 mg , 0.17 mmoles) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dime t i lpiperaz in- 1 - i 1 ) met i 1 ) -4' - hidroxibi f eni 1 - 3 -i loxi ) - 5 - f luoroni cot inamida (100 mg , 0.17 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) con DI PEA (0.057 mL , 0.34 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (25 mL) , se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo. Esto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 55 mg .
H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.14-8.04 (m, 2H) , 7.58-7.47 (m, 4H) , 7.38 (s, 1H) , 7.15-7.11 (m, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 8.2 Hz , 1H), 4.18 (s, 2H) , 4.17-4.11 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.66-3.56 (m, 2H) , 3.52 (d, J = 13.3 Hz , 2H), 2.79 (t, J = 12.6 Hz, 2H) , 1.96-1.76 (m, 6H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz , 6H) .
MS : [M+H] + = 724.3 (calculado = 724.3234) (MultiModo+) .
Ejemplo 93 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-1- iDpropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5- metilimidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamida Acetato de paladio(II) (5.49 mg, 0.02 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxi -1,1' -bifenilo (S-Phos) (0.020 g, 0.05 mmoles), 1 , 1 ' -bifenilo (S-Phos) (0.020 g, 0.05 mmoles) se agitaron en acetonitrilo (1.5 mL) durante 15 minutos, luego se añadió una solución de carbonato de potasio (0.203 g, 1.47 mmoles) en agua (3.00 mL) , seguida por ácido N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1,2-a] irimidin-2-carboxamida (0.300 g, 0.49 mmoles) en acetonitrilo (2.000 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 horas, luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. Esto se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (Combi -Flash Companion, columna Biotage SNAP 100 g) , gradiente de elución de 0 a 10% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como una espuma amarillo pálido. Rendimiento: 0.219 g.
XH RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.12-8.04 (m, 3H) , 7.56-7.46 (m, 4H) , 7.41-7.36 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.23-7.12 (m, 4H) , 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.30-4.12 (m, 2H) , 3.68 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H) , . 2.74-2.67 (m, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 1.99-1.82 (m, 8H) , 1.76-1.67 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 622.2 (calculado = 622.2829) (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 3- (3' - (5-fluoro-3- ( (ls,4s) -4- (5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin2 -iloxi) bifenil-4 -il) ropilo Cloruro de metansulfonilo (0.048 mL, 0.62 mmoles) y piridina (0.050 mL, 0.62 mmoles) se añadieron a una solución agitada de N- ( (ls , 4s) -4 - (5-fluoro-2 - (4 ' - (3 -hidroxipropil ) bifenil-3-iloxi) icotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxamida (0.192 g, 0.31 mmoles) en DCM (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para el compuesto del subtítulo crudo como un aceite amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 0.25 g.
[M+H] + = 700 (MultiModo+) .
Etapa (_cj N- ( (ls, 4a) - 4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-l-il) propil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2 - carboxamida Una mezcla de metansulfonato de 3- (3 ' - (5-fluoro-3- ( ( ls , s) -4 - (5-metilimidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) piridin-2 - iloxi ) bifenil -4 - il)propilo (0.108 g, 0.15 mmoles) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.086 g, 0.46 mmoles) en acetonitrilo (1.2 mL) se calentó a 80°C en un microondas durante 30 minutos. Se añadió amina adicional (60 mg) y la mezcla de reacción se sometió a las mismas condiciones durante 2 horas más. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en DCM (0.5 mL) . Se añadió TFA (0.5 mL, 6.49 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los materiales volátiles se evaporaron y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 101 mg.
XH RM (400 MHz , CD3OD) d 8.49-8.36 (m, 2H) , 8.13-8.05 (m, 2H) , 7.73-7.56 (m, 2H) , 7.54-7.44 (m, 4H) , 7.42-7.39 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.18-7.11 (m, 2H) , 4.19-4.01 (m, 2H) , 3.50-2.89 (m, 10H) , 2.74-2.64 (m, 5H) , 2.06-1.72 (m, 10H) .
MS: [M+H] + = 690.3 (calculado = 690.3568) (MultiModo+) .
Ejemplo 94 N- ( (ls, 4s) -4- (2- (3'- ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)metil) - 4 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -lH-benzo [d] imidazol-4- carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -2- (3' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' - hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (100 mg, 0.17 mmoles) en DMF seco (5 mL) bajo nitrógeno se le añadió DIPEA (0.057 mL, 0.34 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó hasta hacerse homogénea. A esta solución se le añadió por goteo una solución de ácido IH-benzo [d] imidazol-4-carboxílico (27.8 mg , 0.17 mmoles) y 1,1'-carboni ldi imidazol (27.8 mg , 0.17 mmoles) en DMF seco (5 mL) bajo nitrógeno la cual se había dejado agitar a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó agitar a 50°C durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en cloroformo (15 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , agua, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo. Esto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 36.5 mg .
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.12-8.07 (m, 2H) , 7.91 (d, J" = 7.7 Hz, 1H) , 7.84 (d, J" = 8.2 Hz , 1H) , 7.52-7.41 (m, 6H) , 7.38 (s, 1H) , 7.16-7.10 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.21-4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62- 3.49 (m, 2H) , 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 12.4 Hz, 2H) , 1.99-1.74 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS : [M+H]+ = 692.3 (calculado = 692.336) (MultiModo+) .
Ejemplo 95 2- (3' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' - hidroxibifenil-3 -iloxi) - 5 - fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (2 -hidroxi-5- metilbenzamido) ciclohexil) nicotinamida A una solución de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico (29.4 mg, 0.19 mmoles) en THF (1 mL) se le añadió HOBt (29.6 mg, 0.19 mmoles) y EDCI (30.9 mg, 0.16 mmoles), la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se añadió después a una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (100 mg, 0.16 mmoles) y trietilamina (0.090 mL, 0.64 mmoles) en THF (1 mL) y N-metil-2-pirrolidinona (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una alícuota adicional de 0.5 eq de fenol, EDCI y HOBt se preformó y luego se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (15 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , agua, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo. Esto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 33.5 mg. a? RM (400 MHz , CD3OD) d 8.46 (d, J = 7.0 Hz,. 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.54-7.52 (m, 1H) , 7.51-7.40 (m, 4H) , 7.36-7.34 (m, 1H) , 7.16-7.08 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.16-4.09 (m, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 4.01-3.93 (m, 1H) , 3.58-3.48 (m, 2H) , 3.39 (d, J" = 11.3 Hz, 2H) , 2.59 (t, .J" = 12.4 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.90-1.80 (m, 6H) , 1.79-1.67 (m, 2H) , 1.30 (d, J" = 6.4 Hz , 6H) .
MS: [M+H]+ = 682.3 (calculado = 682.3404) 8MultiModo+) .
Ejemplo 96 N- ( (IB, 4s) -4- (2- (4'- ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- iDmetil) - 3 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin- 2 -carboxamida Etapa (a) (ls, 4s) -4T (5-fluoro-2- (4' -formil-3' -hidroxibifeni1-3-iloxi)nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- ( ) 3-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (700 mg, 1.26 mmoles) en THF (11.900 mL) se le añadió 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído (500 mg, 2.49 mmoles), carbonato de sodio (0.158 mL, 3.78 mmoles) y agua (5.95 mL) . Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) aladio ( 0 ) (29 mg, 0.03 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 24 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un material crudo. Esto se purificó usando cromatografía en columna para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 0.5 g.
¦¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d 11.11 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) , 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.61-7.56 (m, 2H) , 7.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.28-7.19 (m, 3H) , 4.42-4.34 (m, 1H) , 4.21-4.15 (m, 1H) , 3.65-3.59 (m, 1H) , 1.88-1.67 (m, 6H) , 1.54-1.46 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) .
MS: [M-H] - = 548 (MultiModo-) .
Etapa (b) (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -3' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formil-3 ' -hidroxibifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (500 mg, 0.91 mmoles) en DCM (10 mL) se añadió a cis-2 , 6-dimetilpiperazina (156 mg, 1.36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (289 mg, 1.36 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un sólido. Esto se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente = 5% de NH3 7N en metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 430 mg.
XH R N (400 MHz, CDCl3) d 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J '= 7.4 Hz, 1H) , 7.54-7.50 (m, 2H) , 7.36-7.34 (m, 1H) , 7.13-7.10 (m, 1H) , 7.06-7.00 (m, 3H) , 4.39-4.33 (m, 1H) , 4.20-4.14 (m, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.63-3.58 (m, 1H) , 3.02-2.94 (m, 2H) , 2.91-2.87 (m, 2H) , 1.86-1.67 (m, 8H) , 1.50-1.44 (m, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 648 (MultiModo+) .
Etapa (cj clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1-il)metil) -3 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida A una solución de ( ls , 4s) -4- (2 - (4 ' - ( ( ( 3S , 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-1- il ) metil) -3' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.4 g, 0.62 mmoles) en DCM (6 mL) se le añadió cloruro de ácido, solución 4.0M en dioxano (1.544 mL, 6.17 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se trituró con éter para dar un sólido que se aisló mediante filtración para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 478 mg.
S: [M+H]+ = 548 (MultÍ odo+) .
Etapa (d) N- ( (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) - 3 ' -hidroxibifenil- 3- iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxamida A una solución de ácido 5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (40.2 mg, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) se le añadió DIPEA (0.040 mL, 0.23 mmoles) . A esta mezcla se le añadió después HATU (87 mg, 0.23 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera una solución de clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) -3 ' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (150 mg, 0.23 mmoles) y DIPEA (0.040 mL, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadieron 1 mL de agua y 1 mL de ácido acético a la mezcla y esto se purificó después usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un residuo. Esto se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido que se aisló por filtración y se secó durante la noche al vacío a 40°C. Rendimiento: 103 mg. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.31 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.11-8.05 (m, 2H) , 7.75 (d, J = 9.2 Hz , 1H) , 7.60-7.56 (m, 1H) , 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.37 (t, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.27 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.17-7.11 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.24-4.17 (m, 4H) , 3.74-3.67 (m, 2H) , 3.41-3.33 (m, 2H) , 3.23-3.15 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 1.96-1.78 (m, 8H) , 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 706.3 (calculado = 706.3517) (MultiModo+) .
Ejemplo 97 N- ( (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)metil) -3 ' -hidroxibifenil- 3- iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] piridin-2- carboxamida A una solución de ácido pirazolo [1 , 5-a] piridin-2-carboxílico (30.8 mg, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) se le añadió DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmoles). A esta mezcla se le añadió después HATU (72.3 mg, 0.19 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se añadiera a una solución de clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-iDmetil) - 3' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (125 mg, 0.19 mmoles) y DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Luego se añadieron 1 mL de agua y 1 mL de ácido acético a la mezcla antes de purificar usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un residuo. Esto se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido que se aisló por filtración y se secó durante la noche al vacío a 40°C. Rendimiento: 96 mg.
K RMN (400 MHz, OD3OD) d 8.48 (d, J" = 7.4 Hz , 1H) , 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.06 (dd, J" = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.51-7.43 (m, 2H) , 7.40-7.37 (m, 1H) , 7.25-7.17 (m, 3H) , 7.10-7.07 (m, 2H) , 6.97-6.93 (m, 2H) , 4.17-4.11 (m, 1H) , 4.07 (s, 1H) , 4.04-3.99 (m, 1H) , 3.58-3.51 (m, 2H) , 3.45-3.40 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 12.6 Hz, 2H) , 1.92-1.70 (m, 8H) , 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 692.2 (calculado = 692.336) (MultiModo+) .
Ejemplo 98 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) metil) -3 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida A una solución de ácido 2 -metiltiazol -4 -carboxílico (27.2 mg, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (3.00 mL) se le añadió DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmoles) . A esta mezcla se le añadió después HATU (72.3 mg, 0.19 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se Añadiera a una solución de clorhidrato de N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -3' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (125 mg, 0.19 mmoles) y DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió 1 mL de NH3 7N a la reacción y luego se dejó agitar durante 2 horas. Después se añadieron 1 mL de agua y 1 mL de ácido acético a la mezcla y esto se purificó después usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un residuo. Esto se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido que se aisló por filtración y se secó durante la noche al vacío a 40°C. Rendimiento: 84 mg.
XH RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.47 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz , 1H) , 7.51-7.43 (m, 2H) , 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.18 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H) , 7.11-7.08 (m, 2H) , 4.14-4.11 (m, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 4.00-3.94 (m, 1H) , 3.58-3.51 (m, 2H) , 3.43 (d, J = 13.3 Hz, 2H) , 2.67-2.60 (m, 5H) , 1.88-1.67 (m, 8H) , 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 673.2 (calculado = 673.2972) (MultiModo+) .
Ejemplo 99 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (2- ( (3S,5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l- il) etil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) quinoxalin-2 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) quinoxalin-2 -carboxamida A una suspensión de N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamida (2.56 g, 5.21 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) se le añadió ácido quinoxalin-2 -carboxílico (0.907 g, 5.21 mmoles) y trietilamina (7.26 mL, 52.06 mmoles) . Después de la adición de trietilamina la mezcla de reacción se volvió una solución homogénea. Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (3.48 mL, 5.47 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (150 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma café claro. Rendimiento: 3.08 g.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 9.67 (s, 1H) , 8.37 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H) , 8.22-8.18 (m, 1H) , 8.11-8.07 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.91-7.85 (m, 3H) , 7.64-7.59 (m, 1H) , 7.59-7.56 (m, 1H) , 7.20-7.14 (m, 2H) , 4.33-4.24 (m, 1H) , 4.24-4.13 (m, 1H) , 2.07-1.82 (m, 6H) , 1.80-1.67 (m, 2H) .
S: [M+H]+ = 612 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4 - (5- fluoro-2 - (3.- (4 , 4 , 5, 5 - tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) quinoxalin-2 -carboxamida 1, 1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno (0.046 g, 0.08 mmoles) y dicloruro de complejo de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) -DCM (0.067 g, 0.08 mmoles) se agitaron en sulfóxido de dimetilo seco (10 mL) bajo nitrógeno durante 10 minutos. Después se añadieron acetato de potasio (0.482 g, 4.91 mmoles), N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) quinoxalin-2-carboxamida (1 g, 1.64 mmoles) y 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octametil-2 , 2 ' -bi (1 , 3 , 2-dioxaborolano) (0.552 g, 2.18 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió y se diluyó con agua (100 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego el precipitado se filtró. El precipitado se disolvió en DCM, se secó (MgS04) y el solvente se removió para dar un aceite café. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite café después de la evaporación. Rendimiento: 0.492 g.
Etapa (cj N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- hidroxietil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) quinoxalin-2-carboxamida N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil - 1,3, 2-dioxaborolan-2- il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) quinoxalin-2-carboxamida (485 mg, 0.79 mmoles), 2- (4-bromofenil) etanol (0.111 mL, 0.79 mmoles) y carbonato de sodio (681 mg, 2.38 mmoles) fueron añadidos a THF (6 mL) ~y agua desgasificada (3 mL) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (18 mg, 0.02 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = 3% de metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 223 mg .
? RJVLN (400 MHz, CDCl3) d 9.51 (s, 1H) , 8.39 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H) , 8.23-8.19 (m, 1H) , 8.16-8.13 (m, 1H) , 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.96 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.89-7.76 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.42-7.34 (m, 4H) , 7.17-7.11 (m, 3H) , 4.36-4.27 (m, 1H) , 4.14-4.05 (m, 1H) , 3.88 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.09-1.85 (m, 8H) .
MS: [M+H] + = 606 (MuítiModo+ ) .
Etapa (d) metansulfonato de 2- (3' - (5-fluoro-3- ( (IB, 4B) -4- (quinoxalin-2- carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4- il) etilo A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - (2- hidroxietil)bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) quinoxalin-2 -carboxamida (0.265 g, 0.44 mmoles) y piridina (0.124 mL, 1.53 mmoles) en DCM (10 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.119 mL, 1.53 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se evaporó para dar un residuo que se dividió entre EtOAc y HCl 2M (ac) . La capa de EtOAc se lavó después con otra alícuota de HCl 2M (ac) , 2x de NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo claro. Esto se trituró con éter para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 248 mg.
¾ RMN (400 MHz , CD30D) d 9.41 (s, 1H) , 8.15-8.07 (m, 3H) , 8.02-7.99 (m, 1H) , 7.95-7.84 (m, 2H) , 7.50-7.42 (m, 5H) , 7.21-7.17 (m, 3H) , 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.22-4.15 (m, 1H) , 4.08-4.00 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 2.01-1.73 (m, 10H) .
MS: [M+H] + = 684 (MultiModo+) .
Etapa (e) N- ( (ls, 4B) -4- (2- (4' - (2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) etil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) quinoxalin- 2 -carboxamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 2- (3 ' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (quinoxalin-2 - carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) piridin-2 -iloxi ) bifenil-4 - il)etilo (100 mg, 0.15 mmoles), (2R, 6S) -2 , 6-dimetilpiperazina (50.1 mg, 0.44 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 52 mg.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d 9.40 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 7,.4 Hz, 1H) , 8.15-8.05 (m, 3H) , 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.95-7.83 (m, 2H) , 7.51-7.39 (m, 5H) , 7.19-7.11 (m, 3H) , 4.23-4.14 (m, 1H) , 4.07-3.98 (m, 1H) , 3.67-3.55 (m, 4H) , 3.15-3.07 (m, 2H) , 2.96-2.88 (m, 2H) , 2.75 (t, J = 12.9 Hz, 2H) , 2.02-1.71 (m, 8H) , 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 702.5 (calculado = 702.3568) (MultiModo+) .
Ejemplo 100 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3' - (piperazin-l-ilmetil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin- 2-carboxamida Etapa (a) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3' - formilbifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxamida Acetato de paladio(II) (7.32 mg, 0.03 mmoles) se añadió a una suspensión de 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxi-1, 1' -bifenilo (S-Phos) (0.027 g, 0.07 mmoles) en acetonitrilo (6 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. Después se añadió una solución de carbonato de potasio (0.270 g, 1.96 mmoles) en agua (3.00 mL) , seguida por una mezcla de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1 , 2-a] piridin-2-carboxamida (0.400 g, 0.65 mmoles) y ácido 3 -formilfenilborónico (0.147 g, 0.98 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche, luego se concentró, se diluyó con EtOAc y agua y se filtró para remover residuos de paladio. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. El material orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (Combi-Flash Companion, 50 g de Biotage SNAP) , gradiente de elución 0 a 5% de metanol en EtOAc . Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como una espuma color crema. Rendimiento: 0.341 g.
MS: [M+H]+ = 592 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida Piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.071 g, 0.38 mmoles) se añadió a una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxamida (0.113 g, 0.19 mmoles) en DCM (2 mL) . Después de 40 minutos se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.061 g, 0.29 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió metanol (1 mL) , luego la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. Se añadió DCM (1 mL) , seguido lentamente por TFA (1 mL, 12.98 mmoles). La mezcla se agitó durante 4 horas y luego se concentró y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 120 mg. 1H RMN (400 MHz, CD30D) 5 8.48-8.44 (m, 2H) , 8.11-8.07 (m, 2H) , 7.75-7.70 (m, 1H) , 7.63-7.60 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 5.3 Hz , 2H) , 7.45-7.44 (m, 1H) , 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.21-7.17 (m, 2H) , 4.17-4.11 (m, 1H) , 4.07-4.02 (m, 1H) , 3.90- 3.85 (m, 2H) , 2.97-2.91 (m, 4H) , 2.73 -2.72 (m, 3H) , 1.97-1.75 (m, 8H) .
MS : [M+H]+ = 662.5 (calculado = 662.3255) (MultiModo+) .
Ejemplo 101 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3R,5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- iDmetil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) - 5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2-carboxamida EDCI (0.046 g, 0.24 mmoles) se añadió a una solución de ácido 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo [1 , 5-a] piridin-2 - carboxílico (0.040 g, 0.24 mmoles) y HOBt (0.037 g, 0.24 mmoles) en DMF (2 mL) y se agitó durante 15 min. Se añadió una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -2- (3 ' - ( ( (3R,5S) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4 ' -hidroxibifenil - 3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.12 g, 0.22 mmoles) y trietilamina (0.061 mL, 0.44 mmoles) en DMF (2 mL) , y la reacción se agitó durante 20 horas más. Se añadió NH3 7M/MeOH (1 mL) y se agitó durante 2 horas. Se acidificó con HCl 2M y se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 143 mg.
XH RMN (400 Hz, DMSO) d 8.33 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 7..68 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.48 (ra, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 6.34 (s, 1H) , 4.18 (m, 2H) , 4.01 (m, 4H) , 3.84 (m, 2H) , 3.62-3.45 (m, 5H) , 2.89-2.76 (m, 2H) , 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.81-1.60 (m, 8H) , 1.24 (d, J = 6.6 Hz , 6H) .
MS: APCI (+ve) : 696 (M+l) .
Ejemplo 102 N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3 ' - (2- (piperazin- 1- il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 - carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3' - (2- hidroxietil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución de N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH- pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3- yodofenoxi) nicotinamida (0.5 g, 0.87 mmoles) , ácido 3-(2- hidroxietil) fenilborónico (0.144 g, 0.87 mmoles) y carbonato de sodio (0.109 mL, 2.60 mmoles) en THF (4 mL) y agua (2 mL) se le añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.020 g, 0.02 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó para dar un residuo. El material crudo se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = 5% de MeOH/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 320 mg.
¾ RM (400 MHz , CD3OD) d 8.11 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.50-7.47 (m, 2H) , 7.45-7.43 (m, 2H) , 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.16-7.13 (m, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.14-4.10 (m, 1H) , 3.96-3.92 (m, 1H) , 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.90-1.78 (m, 6H) , 1.72-1.64 (m, 2H) .
S: [M+H]+ = 572 (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 2 - (3 ' - (3 - ( (ls , s) -4 - (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-3 -il) etilo A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5 -fluoro-2 - (3 ' - (2 -hidroxietil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0.32 g, 0.56 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió piridina (0.091 mL, 1.12 mmoles) y luego cloruro de metansulfonilo (0.091 mL, 1.18 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con HC1 2M (ac) , NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 312 mg. 1H RM (400 MHz, CDCl3) d 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.08-8.04 (m, 2H) , 7.57-7.46 (m, 3H) , 7.44-7.43 (m, 1H) , 7.39-7.34 (m, 2H) , 7.23 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.17 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H) , 6.67 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.44 (t, J- = 6.9 Hz, 2H) , 4.26-4.20 (m, 1H) , 4.10-4.04 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.10 (t, J = 6.9 Hz , 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.94-1.78 (m, 6H) , 1.67-1.58 (m, 2H) .
MS: [M-H] - = 647.6 (MultiModo- ) .
Etapa (c) N- ( ( ls , 4s) -4- (1, 5-dimetil- lH-pirazol- 3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3' - (2- (piperazin- 1-il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A un frasco de microondas se le cargaron metansulfonato de 2- (3' - (3- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol -3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) - 5 -fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-3-il) etilo (100 mg, 0.15 mmoles) , piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (86 mg, 0.46 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 45 minutos. La mezcla se evaporó y se disolvió en DCM (2 mL) y luego TFA (2 mL) fue añadido. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol y se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron para dar un residuo que se disolvió en la cantidad mínima dé DCM y luego se precipitaron usando isohexano. Los solventes se removieron al vacío para dar el compuesto del título que se secó durante la noche a 40°C al vacío. rendimiento: 73 mg.
H RM (400 MHz , CD3OD) d 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J" = 7.9, 3.1 Hz , 1H) , 7.51-7.45 (m, 4H) , 7.43 (s, 1H) , 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.25-7.21 (m, 1H) , 7.19-7.15 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.16-4.09 (m, 1H) , 3.97-3.90 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.45-3.40 (m, 4H) , 3.30-3.24 (m, 4H) , 3.17-3.10 (m, 2H) , 3.02-2.95 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.88-1.78 (m, 6H) , 1.74-1.64 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 640 (calculado = 640) (MultiModo+) .
Ejemplo 103 N- ( (ls ,4B) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 - carboxamido) ciclohexil) -2- (3' - (2- ( (3S,5R) -3,5- dimetilpiperazin-l-il) etil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamida A un frasco de microondas se le * cargaron metansulfonato de 2- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2- iloxi)bifenil-3-il) etilo (100 mg, 0.15 mmoles) , (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (52.7 mg, 0.46 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La mezcla se calentó a 80°C durante 20 minutos. La mezcla se purificó usando HPLC preparativa de fase inversa (eluyente = TFA/MeCN) , las fracciones adecuadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido incoloro que se secó durante la noche a 40°C al vacío, rendimiento: 78 mg.
¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 8.11. (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.51-7.46 (m, 4H) , 7.43-7.42 (m, 1H) , 7.36-7.31 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.19-7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H) , 4.15-4.08 (m, 1H) , 3.91 (s, 1H) , 3.69 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 4H) , 3.14-3.07 (m, 2H) , 3.01-2.94 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 12.9 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.87-1.77 (m, 6H) , 1.73-1.64 (m, 2H) , 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 668.3 (calculado = 668.3724) (MultiModo+) .
Ejemplo 104 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (3- ( (2S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) - 5,6,7, 8 - tetrahidroimidazo [1 , 2-a] piridin-2 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6, 7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Una mezcla agitada de ácido 4- (3-hidroxipropil) fenilborónico (345 mg, 1.91 mmoles) , N-( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] iridin-2 -carboxamida (825 mg, 1.37 mmoles) y carbonato de sodio (435 mg, 4.10 mmoles) en THF (16 mL) y agua (8 mL) se desgasificó durante 5 minutos, se trató con tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (32 mg, 0.03 mmoles) y se calentó bajo reflujo durante la noche. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x) . Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El residuo se purificó en un cartucho de sílice de 25 g usando un gradiente de acetona en isohexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 351 mg.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.40-8.35 (m, 1H) , 8.09-8.04 (m, 2H) , 7.70-7.59 (m, 2H) , 7.54-7.49 (m, 4H) , 7.39-7.35 (m, 2H) , 7.26-7.24 (m, 1H) , 7.17-7.12 (m, 1H) , 6.95-6.90 (m, 1H) , 4.27-4.17 (m, 1H) , 4.13-4.03 (m, 1H) , 3.98-3.94 (m, 1H) , 3.76-3.66 (m, 3H) , 2.81-2.71 (m, 4H) , 2.02-1.78 (m, 12H) , 1.70-1.61 (m, 2H) .
Etapa (b) metansulfonato de 3 - (3 ' - (5-fluoro-3 -((ls,4s)-4-(5,6,7, 8- tetrahidroimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) propilo Una solución agitada de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - ( 3 -hidroxipropil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,6,7, 8 -tetrahidroimidazo [1,2-a] piridin-2-carboxamida (351 mg, 0.57 mmoles) , piridina (0.139 mL, 1.72 mmoles) y DMAP (7.01 mg, 0.06 mmoles) en DCM (20 mL) se trató con cloruro de metansulfonilo (0.134 mL, 1.72 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con más de DMAP (7.01 mg, 0.06 mmoles), seguida por piridina (0.139 mL, 1.72 mmoles) seguida por cloruro de metansulfonilo (0.134 mL, 1.72 mmoles) y se agitó durante 3 horas. La mezcla se trató con más DMAP (7.01 mg, 0.06 mmoles), seguida por piridina (0.139 mL, 1.72 mmoles) seguida por cloruro de metansulfonilo (0.134 mL, 1.72 mmoles) y se agitó y calentó bajo reflujo 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó sucesivamente con solución acuosa de sulfato ácido de potasio 0.1M seguida por solución acuosa de bicarbonato de sodio 1M seguida por salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se agitó bajo éter durante 3 horas y se filtró. El sólido se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo. Rendimiento: 283 mg.
XH RM (400 MHz, CDCl3) d 8.59-8.51 (m, 1H) , 8.26 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H) , 8.08-8.03 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.52-7.44 (m, 3H) , 7.25-7.22 (m, 1H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 4.26-4.09 (m, 6H) , 3.20 (t, J" = 6.2 Hz, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 2.16-1.80 (m, 14H) .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) - 4- (2- (4f - (3- ( (3S, 5R) -3,5-dimetilpiperazin- 1-il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5,6,7, 8- tetrahidroimidazo [1,2-a] piridin-2 -carboxamida Una solución agitada de metansulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3- ( (ls,4s) -4- (5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] piridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2-iloxi) bifenil-4-iDpropilo (282 mg, 0.38 mmoles) y (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (217 mg, 1.90 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) se calentó a 80°C en un microondas durante 20 minutos. La solución se concentró hasta un volumen bajo y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Gemini-NX C18 5 mieras 110A 30x100 mm Axia, usando un gradiente de metanol en 0.1% de TFA acuoso a 30 mL/min como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 240 mg. 1H RM (400 MHz, DMSO) 6 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.22-8.15 (m, 1H) , 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.97-7.93 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.53-7.50 (m, 2H) , 7.44-7.43 (m, 1H) , 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.19-7.16 (m, 1H) , 4.08-4.05 (m, 2H) , 3.97-3.84 (m, 2H) , 3.53-3.39 (m, 4H) , 2.87 (t, J = 6.2 Hz , 2H) , 2.68-2.63 (m, 2H) , 2.54-2.46 (m, 5H) , 1.95-1.70 (m, 14H) , 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [ +H]+ = 708.5 (calculado = 708.4037) (MultiModo+) .
Ejemplo 105 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (2- (dimetilamino) etil) (metil) amino) metil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5,6,7, 8- tetrahidroimidazo [1,2- a] iridin-2 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formilbifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida Acetato de paladio(II) (3.72 mg, 0.02 mmoles) se añadió a una suspensión de 2 -diciclohexilfosfino-2 ' , 6 ' -dimetoxi-1, 1 ' -bifenilo (S-Phos) (0.014 g, 0.03 mmoles) en acetonitrilo (2.210 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora. Se añadió una solución de carbonato de potasio (0.137 g, 0.99 mmoles) en agua (1.105 itiL) , seguida por una mezcla de N- ( ( ls , 4s ) -4 -( 5 -flúoro-2 - ( 3 -yodofenoxi ) nicotinamido) ciclohexil ) -5,6,7, 8-tetrahidroimidazo [1 , 2 -a] piridin- 2 -carboxamida (0.2 g, 0.33 mmoles) y ácido 4 -formilfenilborónico (0.075 g, 0.50 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La solución se concentró, se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El sólido resultante se purificó en sílice (Biotage, 50 g) eluyendo con 7% de metanol en EtOAc . Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma café pálido. Rendimiento: 0.11 g- MS: [M-H] - = 580 (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (2- (dimetilamino) etil) (metil) amino)metil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5,6,7, 8- tetrahidroimidazo [1,2-a] iridin-2 -carboxamida N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2 - (4' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidroimidazo [1, 2-a] iridin-2 - carboxamida (0.11 g, 0.19 mmoles) y NI , I , N2 - trimet i letan- 1 , 2 - diamina (0.024 mL, 0.19 mmoles) se agitaron en metanol (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0.016 mL, 0.28 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después se añadió tr iace toxiborohidruro de sodio (0.200 g, 0.95 mmoles) y la reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHC03 (ac) (x2) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un sólido amarillo (0.12 g) . el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 36 mg . 1K RMN. (400 MHz , DMSO) d 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H) , 8.00-7.96 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.61-7.57 (m, 1H) , 7.50-7.44 (m, 6H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 3.32-3.28 (m, 4H) , 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.81-2.76 (m, 3H) , 2.64 (s, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.97-1.84 (m, 5H) , 1.79-1.67 (m, 8H) .
MS : [M+H] + = 668.5 (calculado = 668.3724) (Muí t iModo+ ) .
Ejemplo 106 N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2- (3' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin- Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) - 5 - fluoro-2 - (3' - formil-2 ' - metoxibifenil-3 -iloxi) nicotinamida Una solución de carbonato de potasio (0.215 g, 1.56 mmoles) en agua (5 mL) , N- ( (ls,4s) -4 - (1, 5 -dimetil- lH-pirazol - 3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3- yodofenoxi) nicotinamida (0.3 g, 0.52 mmoles) y ácido 3-" formil-2-metoxifenilborónico (0.112 g, 0.62 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio(II) (0.012 g, 0.05 mmoles) y S-Phos (0.042 g, 0.10 mmoles) en acetonitrilo (7 mL) y se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó al vacío. el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 40% de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma café. Rendimiento: 290 mg.
XH RMN (300 MHz , CDCl3) d 10.36 (s, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 8.08 (m, 2H) , 7.84 (m, 2H) , 7.63 (m, 1H) , 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 6.66 (d, J" = 8.3 Hz , 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.55 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.98-1.81 (m, 8H) .
MS: APCI (+ve) : 586 (M+l) .
Etapa (b) N- ( (ls, s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' -metoxibifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamida N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3 ' -formil-2 ' -metoxibifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.28 g, 0.48 mmoles) y (2S, 6R) -2, 6-dimetilpiperazina (0.109 g, 0.96 mmoles) se agitaron en DCM (50 mL) durante 30 minutos. Se añadieron ácido acético (0.055 mL, 0.96 mmoles) y MeOH (10 mL) , seguidos por triacetoxiborohidruro de sodio (0.203 g, 0.96 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 horas más. La reacción se enfrió rápidamente con HCl 2M (30 mL) , se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 5% de MeOH/DCM como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 234 mg.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 9.81-9.54 (m, 1H) , 9.03- 8.77 (ra, 1H) , 8.34 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 8.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.01 (m, 1H), 7.51 .(t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 7.20 (m, 3H) , 6.36 (s, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.59-3.30 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.77-1.57 (m, 8H) , 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .
MS: APCI (+ve) : 684 (M+l) .
Ejemplo 107 2- (2 ' -cloro- 3 ' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi) -N- ( (13,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH- pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoronicotinamida Etapa (a) 2- (2' -cloro-S' -formilbifenil-3-iloxi) -N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dintetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) - 5 - fluoronicotinamida Una solución de carbonato de potasio (0.215 g, 1.56 mmoles) en agua (5 mL) , 3 -bromo- 2 -clorobenzaldehído (0.137 g, 0.62 mmoles) y N- ( (ls,4s) -4- (1, 5 -dimet il - lH-pirazol - 3 - carboxamido) ciclohexil ) -5-fluoro-2- (3- (4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) fenoxi) nicotinamida (0.3 g, 0.52 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio (II) (0.012 g, 0.05 mmoles) y S-Phos (0.043 g, 0.10 mmoles) en acetonitrilo (7 mL) y se calentaron a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ) , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 40% de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma café. Rendimiento: 170 mg.
Etapa (b) 2- (2' -cloro- 3 · - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1-il) metil) bifenil-3 -iloxi) -N- ( (IB, 4B) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoronicotinamida 2- (2' -Cloro-3' -formilbifenil-3 -iloxi) -N- ( (ls,4s) -4- (1, 5 -dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoronicotinamida (0.17 g, 0.29 mmoles) y (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0.066 g, 0.58 mmoles) se agitaron en DCM (50 mL) durante 30 minutos. Se añadieron ácido acético (0.033 mL, 0.58 mmoles) y MeOH (10 mL) , seguidos por triacetoxiborohidruro de sodio (0.122 g, 0.58 mmoles) y la reacción se agitó durante 20 horas más. La reacción se enfrió rápidamente con HCl 2M (30 mL) , se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 5% de eOH/DCM como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 145 mg.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d 9.07-8.93 (m, 1H) , 8.34-8.18 (m, 1H) , 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.19 (m, 3H) , 6.37 (s, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.87-3.58 (m, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 2.99 (m, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.16 (m, 2H) , 1.75-1.56 (m, 8H) , 1.16 (d, J" = 6.5 Hz, 6H) .
MS: APCI (+ve) : 688 (M+l).
Ejemplo 108 N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) - 5- flúoro-2 - (3 ' - (3- (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Etapa (a) (ls,4s) -4- (5-£luoro-2- (3' - (3-hidroxipropil) bifenil- 3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.033 g, 0.03 mmoles) se añadió a una mezcla de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.8 g, 1.44 mmoles), ácido 3 -( 3 -hidroxipropil ) fenilborónico (0.285 g, 1.58 mmoles) y carbonato de sodio (0.458 g, 4.32 mmoles) en agua (5.00 mL) y THF (10 mL) . La mezcla se calentó a 70°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (Biotage, 100 g) eluyendo con 1:1 de isohexano/EtOAc . Fracciones puras se combinaron y evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.55 g.
MS: [M+H]+ = 564 (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 3- (3' - (3- ( (ls, 4s) -4- ( ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-3 -il) ropilo A una solución de ( ls , 4s) -4 - ( 5- fluoro-2 - ( 3 ' - ( 3 -hidroxipropil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.5 g, 0.89 mmoles) y piridina (0.143 mL, 1.77 mmoles) en DCM (5 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.145 mL, 1.86 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HC1 acuoso 2M y se extrajo con DCM (X3) y EtOAc (x3) . Los materiales orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanquecina. Rendimiento: 0.56 g.
MS: [M-H] - = 640 (MultÍModo+) .
Etapa (cj 4-(3-(3'-(3-((ls,4s)-4 - ( ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-3 -il) propil) piperazin-l-carboxilato de bencilo A una solución de metansulfonato de 3-(3'-(3-( (ls, 4s) -4- ( ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-3-il)propilo (0.278 g, 0.43 mmoles) en acetonitrilo (2.5 mL) se le añadió piperazin-1-carboxilato de bencilo (0.167 mL, 0.87 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 45 minutos. La solución se eluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Los orgánicos se separaron (x3), se secaron (MgS0 ) , y se concentraron para dejar un aceite amarillo. El aceite se volvió a disolver en DCM y luego se purificó en sílice (Biotage, 25 g) eluyendo con 100% de EtOAc . Los orgánicos se combinaron y concentraron para dejar el compuesto del. subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.26 g.
MS: [M+H] + = 766 (MultÍModo+) .
Etapa (d) clorhidrato de 4 - (3 - (3 ' - (3 - ( (ls , 4s) -4 -aminociclohexilcarbamoil) -5- fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-3 - il) propil) iperazin-l-carboxilato bencilo A 4- (3- (3' - (3- ( (ls, 4s) -4- (ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 - iloxi ) bifenil -3 - il) ropil ) iperazin-l-carboxilato de bencilo (0.26 g, 0.34 mmoles) en DCM (2 mL) se le añadió HC1 (4 molar en dioxano) (1.5 mL, 6.00 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con éter para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco como la sal mono HC1. Rendimiento: 0.17 g.
MS: [M+H]+ = 666 (MultiModo+) .
Etapa (e) 4 - (3 - (3 ' - (3 - ( (ls, 4s) -4 - (1, 5-dimetil-lH-pirazol- 3 -carboxamido) ciclohexilcarbamoi1) -5- fluoropiridin-2 -iloxi)bifenil-3-il)propil)piperazin-l-carboxilato de bencilo A una solución de 4 - ( 3 - ( 3 ' - ( 3 - ( ( ls , 4 s ) - 4 -aminoc i clohexi lcarbamoi 1) -5-fluoropiridin-2-iloxi) bifenil-3-il) prop il) piperazin-1- carboxi lato de bencilo (0.17 g, 0.26 mmoles) y ácido 1 , 5 - dime t i 1 - 1H -pi razol - 3 - carboxi 1 ico (0.036 g, 0.26 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió trietilamina (0.356 mL, 2.55 mmoles) . La suspensión inicial se dejó durante 10 minutos para volverse una solución. Después se añadió 1.57M T3P en THF (0.171 mL, 0.27 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como una espuma esponjosa blanca. Rendimiento: 0.18 g.
MS : [M+H] + = 788 ( Mul t iModo+ ) .
Etapa (f) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3' - (3- (piperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida 4-(3-(3'-(3-((ls,4s)-4-(l, 5 - dime t i 1 - 1H - i ra zol - 3 - carboxamido ) c i clohexi 1 carbamoi 1 ) -5-fluoropiridin-2-il o i ) bifenil-3-il) propil) piperazin-1 - carboxi lato de bencilo (0.15 g, 0.19 mmoles) en HCl (5 acuoso) (10.74 mL , 53.69 mmoles) se calentó a 80°C durante 1 hora. El producto concentrado crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 161 mg . 1K RMN (400 MHz , DMSO) d 8.21 (d, J" = 3.4 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 7.99 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H) , 7.49-7.42 (m, 5H) , 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.21-7.16 (m, 2H) , 6.97 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 6.35 (s, 1H) , 4.04 -3.98 (m, 1H) , 3.89-3.82 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 2.72 -2.63 (m, 6H) , 2.53-2.46 (m, 6H) , 2.25 (s, 3H) , 1.84-1.66 (m, 10H) .
MS : [M+H] + = 654 (calculado = 654) (MultiModo+) .
Ejemplo 109 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (pirrolidin-l-il)piperidin- 1-il) metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5- metilimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamida 4- (Pirrolidin-l-il) iperidina (0.044 g, 0.29 mmoles) se añadió a una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2-(4 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1 , 2 -a] iridin-2 -carboxamida (0.085 g, 0.14 mmoles) en DCM (2 mL) . Después de 40 minutos se añadió una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (0.046 g, 0.22 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió metanol (1 mL) , luego la mezcla se' dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se concentró, después el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 107 mg .
¾ RM (400 ??, CD3OD) d 8.54-8.43 (m, 2?) , 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.77-7.68 (m, 3H) , 7.66-7.60 (m, 1H) , 7.56-7.51 (ra, 4H) , 7.47-7.45 (m, 1H) , 7.24-7.14 (m, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.16-4.03 (m, 2H) , 3.68-3.59 (m, 3H) , 3.44-3.37 (m, 1H) , 3.17-3.04 (m, 4H) , 2.73 (d, J" = 2.8 Hz, 3H) , 2.44-2.36 (m, 2H) , 2.18-1.74 (m, 14H) . Protón restante oscurecido por solvente.
MS: [ +H]+ = 730 (calculado = 730) (MultiModo+) .
Ejemplo 110 Clorhidrato de N- ( (ls , 4s) -4 - (2 - ( · - ( ( (2 - (dimetilamino) etil) (metil) amino) metil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Etapa (a) ácido 4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxí1ico Una solución de ácido pirazolo [1 , 5-a] iridin-2 -carboxílico (1 g, 6.17 mmoles) en metanol (100 mL) se hidrogenó a 3 ½ pares sobre rodio al 5% en carbón (100 mg) durante la noche. La mezcla se filtró después a través de celite y la almohadilla se lavó con metanol. Los filtrados se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un polvo crema. Rendimiento: 0.953 g. 2H RMN (300 MHz, DMSO) d 6.41 (s, 1H) , 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 2.01-1.94 (m, 2H) , 1.83-1.74 (m, 2H) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] iridin-2 -carboxamida Una solución agitada de clorhidrato de N-((ls,4s)-4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- ( 3 -yodofenoxi ) nicotinamida (2 g, 4.07 mmoles) , ácido 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo [1 , 5-a] iridin-2-carboxílico (0.676 g, 4.07 mmoles) y DIPEA (3.55 mL, 20.34 mmoles) en DMF (20 mL) se trató con HATU (1.624 g, 4.27 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla se evaporó para remover la mayoría de la DMF y el residuo se recogió en DCM, se lavó con agua (3x) , se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó en un cartucho de sílice de 50 g, eluyendo con un gradiente de metanol en DCM para dar un cristal amarillo. Pocos miligramos del cristal amarillo se trituraron con una gota de acetonitrilo para dar un sólido. Todo el material se disolvió en poco acetonitrilo caliente y se sembró con el sólido. La solución se evaporó después sin calor en el rotoevaporador a 50 mbares para dar el compuesto del subtítulo como un polvo crema. Rendimiento: 2.27 g.
? RMN (400 MHz , DMSO) d 8.29-8.26 (m, 2H) , 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.60-7.57 (m, 2H) , 7.24-7.20 (m, 3H) , 6.34 (s, 1H) , 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.99-3.93 (m, 1H) , 3.87-3.81 (m, 1H) , 2.75 (t, J" = 6.8 Hz, 2H) , 2.00-1.94 (m, 2H) , 1.81-1.62 (m, 10H) . También un singulete en 2.689, posiblemente tetrametil urea del HATU.
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formilbifenil-3-iloxi)nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Una solución agitada de diacetoxipaladio (15 mg, 0.07 mmoles) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il)fosfina (54 mg, 0.13 mmoles) en acetonitrilo (2.5 mL) se trató secuencialmente con una solución de carbonato de potasio (275 mg, 1.99 mmoles) en agua (2 mL) , después N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) icotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2-carboxamida (400 mg, 0.66 mmoles), luego ácido 4-formilfenilborónico (139 mg, 0.93 mmoles) y se calentó a 70°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y luego salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó. El residuo se purificó en un cartucho de sílice de 50 g, usando EtOAc como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un cristal café. Rendimiento: 349 mg.
?? RMN (400 ???, DMSO) d 10.03 (s, 1?) , 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J" = 15.5, 8.3 Hz , 4H) , 7.66-7.64 (m, 2H) , 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.30-7.27 (m, 1H) , 7.24 (d, J" = 7.9 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 4.00 (mult, oscurecido por EtOAc) , 3.86-3.79 (m, 1H) , 2.74 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 1.97-1.91 (m, 2H) , 1.79-1.62 (m, 10H) + 0.65 % molar, EtOAc .
Etapa (d) clorhidrato de N- ( (ls , 4s) -4- (2 - (4 ' - ( ( (2 - (dimetilamino) etil) (metil) amino) metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil-4 , 5,6,7-tetrahidroxipirazolo [1, 5-a] iridin-2 -carboxamida Una solución agitada de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida (100 mg, 0.17 mmoles) y NI , I , 2 -trimetiletan- 1 , 2 -diamina (17.57 mg, 0.17 mmoles) en DCM (10 mL) se trató con ácido acético (9.84 \ih, 0.17 mmoles) seguida por triacetoxiborohidruro de sodio (54.7 mg, 0.26 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio 1M seguida por salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó en un cartucho de sílice de 25 g, usando un gradiente de solución de amoniaco metanólico 0.7M en DCM como eluyente para dar un aceite vitreo. El cristal se recogió en un poco de DCM, se trató con pocas gotas de cloruro de ácido 4M en dioxano y se evaporó. El residuo se trituró para dar el compuesto del título como polvo crema. Rendimiento: 81 mg .
XH RMN (400 MHz , DMSO) d 11.40 (br s, 1H) , 11.06 (br S, 1H) , 8.33 (d, J" = 7.2 Hz, 1H) , 8.23 (d, J" = 3.1 Hz , 1H) , 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.72 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz , 4H) , 7.57-7.49 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 7.9 Hz , 2H) , 6.31 (s, 1H) , 4.57-4.54 (m, 1H) , 4.29-4.25 (m, 1H) , 4.02 (t, J" = 6.2 Hz, 2H) , 3.98-3.93 (m, 1H) , 3.83-3.79 (m, 1H) , 3.69-3.62 (m, 4H) , 2.81 (s, 6H) , 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.66 (s, 3H) , 1.96-1.90 (m, 2H) , 1.77-1.60 (m, 10H) . También mostró la presencia de 0.5% molar de dioxano.
MS: [M+H] + = 668 (calculado = 668) (MultiModo+) .
Ejemplo 111 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dintetilpiperazin-l- il)metil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5- metilisoxazol-3 -carboxamida HATU (0.104 g, 0.27 mmoles) se añadió a una solución de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (0.035 g, 0.27 mmoles), N- (( ls , 4s) -4 -aminociclohexil) -2 - (4 '-(( (3S , 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1- il ) -metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.15 g, 0.25 mmoles) y DIPEA (0.173 mL, 0.99 mmoles) en DMF (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 47 mg.
RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 8.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.61 (d, J" = 8.2 Hz , 2H) , 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 7.42 (m, 3H) , 7.16 (m, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.25 (m, 4H) , 1.92-1.66 (m, 8H) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz , 6H) .
MS: APCI (+ve) : 641 (M+l) .
Ejemplo 112 N- ( (la, 4B) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (4- (pirrolidin-1- il) iperidin-l-il) etil) bi enil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida Etapa (a) (ls, a) -4- (5-£luoro-2- (4' - (2-hidroxietil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (0.062 g, 0.05 inmoles) se añadió a una mezcla de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.500 g, 2.70 mmoles) , 2- (4-bromofenil) etanol (0.416 mi, 2.97 mmoles) y carbonato de sodio (0.859 g, 8.10 mmoles) en agua (10.00 mi) y THF (20 mi) . La mezcla se calentó a 70°C durante 17 horas, luego la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía con sílice por vaporización (Combi-Flash Companion, 100 g Biotage SNAP) gradiente de elución 20 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora. Rendimiento: 1.036 g.
MS: [M-H] - = 548 (MultiModo+) .
Etapa (b) clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) - 5 - fluoro-2 - (4' - (2-hidroxietil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2-hidroxietil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.1 g, 2.00 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió HCl (4 molar en dioxano) (10 mL, 40.00 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con éter para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino como la sal mono HCl. Rendimiento: 0.8 g.
MS: [M+H]+ = 450 (MultiModo+) .
Etapa (cj N- ( (ls, 4s) - 4- (5-fluoro-2- (4' - (2-hidroxietil) bifeni1-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 2 -metiltiazol-4-carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (4 ' - (2-hidroxietil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida (0.3 g, 0.67 mmoles) y ácido 2 -metiltiazol -4 -carboxílico (0.105 g, 0.73 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió trietilamina (0.930 mL, 6.67 mmoles). La suspensión inicial se dejó durante 10 minutos volver una solución. Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, 1.57M en THF (T3P) (0.446 mL, 0.70 mmoles) , se añadió después y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se diluyó con agua y se extrajo con ÉtOAc . Los orgánicos se combinaron, se secaron (MgS0 ) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como una espuma esponjosa blanca. Rendimiento: 0.33 g.
MS: [M+H] + = 575 (MultiModo+) .
Etapa (d) metansulfonato de 2- (3' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il) etilo A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - (2-hidroxietil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxatnida (0.33 g, 0.57 mmoles) y piridina (0.093 mL, 1.15 mmoles) en DCM (3 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.094 mL, 1.21 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl acuoso 2M y se extrajo con DCM (x3) y EtOAc (x3) . Los orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite. El aceite se disolvió en DCM, luego se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido. La suspensión se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanquecina. Rendimiento: 0.38 g.
MS: [M+H]+ = 653 (MultiModo+) .
Etapa (e) N- ( (ls , 4s) -4 - (5- fluoro-2 - (4 ' - (2 - (4 - (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) etil)bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida A una solución de metansulfonato de 2-(3'-(5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) piridin-2 - iloxi) bifenil-4 -il) etilo (0.19 g, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió 4- (pirrolidin-l-il) piperidina (0.112 g, 0.73 mmoles). La mezcla se calentó a 80 |C en el microondas durante 30 minutos. Se añadió más 4- (pirrolidin-l-il) piperidina (0.112 g, 0.73 mmoles) y la reacción se agitó durante una hora más a 80 °C. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 86 mg.
¾ RMN (300 MHz, DIVISO) d 10.29-10.21 (m, 1H) , 10.03-9.96 (m, 1H) , 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 8.08-8.03 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.59-7.47 (m, 3H) , 7.34 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.22-7.17 (m, 1H) , 4.05-3.97 (m, 1H) , 3.91-3.83 (m, 1H) , 3.78-3.68 (m, 2H), 3.13-2.95 (m, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.53-2.48 (m, 9H) , 2.37-2.30 (m, 2H), 2.07-1.83 (m, 5H) , 1.78-1.65 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 711 (calculado = 711) (MultiModo+) .
Ejemplo 113 N- ( (ls, 4B) -4- (2- (4'- ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) metil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) - 4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo [1, 5 -a] piridin-2-carboxamida Una solución agitada de N- ( ( ls , 4s) -4- ( 5 -fluoro-2 - (4 ' -formilbifenil-3 -iloxi ) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1 , 5-a] iridin-2 -carboxamida (100 mg, 0.17 mmoles) y (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilpiperazina (29.4 mg, 0.26 mmoles) en DCM (10 mL) se trató con ácido acético (9.84 µ??, 0.17 mmoles) seguida por triacetoxiborohidruro de sodio (54.7 mg, 0.26 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con más (2R, 6S) -2 , 6 -dimetilipiperazina (15 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (22 mg) y se agitó durante 6 horas. La mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio 1M seguida por salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa en una columna Gemini-NX C18 5micras 110A 30x100 mm Axia, usando un gradiente de metanol en TFA acuoso al 0.1% a 30 mL/min como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 94 mg. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8.97-8.88 (m, 1H) , 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.23-8.14 (m, 1H) , 8.05 (dd, J" = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz , 2H) , 7.54-7.51 (m, 2H) , 7.48-7.46 (m, 1H) , 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.26-7.19 (m, 2H) , 6.34 (s, 1H9 , 4.04 (t, J = 6.2 Hz , 2H) , 4.00-3.96 (m, 1H) , 3.86-3.82 (m, 1H) , 3.72-3.68 (m, 1H) , 3.35-3.31 (m, 2H) , 3.05-3.01 (m, 2H) , 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.54-2.52 (m, 2H oscurecido por DMSO), 2.16-2.07 (m, 1H) , 1.99-1.93 (m, 2H) , 1.80-1.61 (m, 10H) , 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [ +H] + = 680 (calculado = 680) (MultiModo+) .
Ejemplo 114 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (piperazin-l-ilmetil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Una solución agitada de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2-(4 ' -formilbifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1 , 5-a] iridin-2-carboxamida (100 mg, 0.17 mmoles) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (48.0 mg, 0.26 mmoles) en DCM (10 mL) se trató con ácido acético (9.84 ]ih, 0.17 mmoles) seguida por triacetoxiborohidruro de sodio (54.7 mg, 0.26 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con más piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (24 mg, 0.26 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (22 mg) y se agitó durante 6 horas . La mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio 1M seguida por salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se recogió en DCM (20 mL) , se trató con TFA (10 mL, 129.80 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Gemini-NX C18 5 mieras 110A 30x100 mm Axia, usando un gradiente de metanol en TFA acuoso al 0.1% a 30 mL/min como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 88 mg.
XK RMN (400 MHz, DMSO) d 8.80-8.66 (m, 2H) , 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.55-7.50 (m, 3H) , 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.26-7.20 (m, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.01-3.95 (m, 2H) , 3.89-3.81 (m, 2H) , 3.25-3.14 (m, 4H) , 2.91-2.81 (m, 2H) , 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.54-2.52 (m, 2H) , 1.99-1.93 (m, 2H) , 1.80-1.61 (m, 10H) .
MS : [M+H] + 652.2 (calculado 652.3411) (MultiModo+) Ejemplo 115 6-fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (3- morfolinopropilamino) metil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2 -a] piridin-2 - carboxamida Etapa (a) 6-fluoro-N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1,2-a] piridin-2 -carboxamida Una solución de acetato de paladio (II) (0.013 g, 0.06 mmoles) y 2 -diciclohexilfosfino-2 ' - 6 ' -dimetoxi - 1 , 1 ' -bifenilo (0.047 g, 0.11 mmoles) en acetonitrilo (9.45 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 min. Carbonato de potasio (0.470 g, 3.40 mmoles) en agua (4.72 mi) fue añadido seguido por ácido 4-formilfenilborónico (0.255 g, 1.70 mmoles) y 6-fluoro-N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida (0.7 g, 1.13 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía con sílice por vaporización usando una columna de 100 g de sílice Isco Companion, gradiente de elución 3 a 7% de metanol en diclorometano . Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.500 g. aH RMN (400 MHz, CDC13) d 10.03 (s, 1H) , 8.40 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.09-8.02 (m, 3H) , 7.70 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.47-7.46 (m, 1H) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 7.25-7.12 (m, 3H) , 4.30-4.23 (m, 1H) , 2.00-1.81 (m, 6H) , 1.76-1.65 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 596.2 (MultiModo+) .
Etapa (b) 6-fluoro-N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -( (3-morfolinopropilamino)metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida A una solución agitada de 6-fluoro-N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formilbifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida (0.200 g, 0.34 mmoles) en DCM (5 mL) se le añadió ácido acético (0.038 mL, 0.67 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.142 g, 0.67 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado. El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-15% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg .
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.61-8.58 (m, 1H) , 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , .06 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , .60-7.55 (m, 1H) , 7.52-7.49 (m, 3H) , 7.45-7.43 (m, 2H) , .23-7.19 (m, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 4.15-4.08 (m, 1H) , 4,08-4.00 (m, 1H) , 3.98-3.77 (m, 2H) , 3.32-3.29 (m, 2H) , 3.23 (t, J = .4 Hz, 4H) , 3.15 (t, J = 8.4 Hz , 4H) , 2.22-2.12 (m, 2H) , 1.90-1.71 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 724.2 (MultiModo+) .
Ejemplo 116 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (isopropilamino) porpil) bi£enil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin- A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3- (3 ' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 - iloxi ) bifenil-4 -iDpropilo (0.2 g, 0.29 mmoles) , propan-2 -amina (0.122 mL, 1.43 mmoles) y acetonitrilo (1.5 mL) . La reacción se calentó en el microondas a 80°C durante 2 horas. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 96 mg.
¾ RMN (400 Hz, CD3OD) d 8.52 (s, 1H) , 8.46 (d, J" = 7.8 Hz, 1H) , 8.12-8.04 (m, 2H) , 7.75 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 7.42 (s, 1H) , 7.27-7.12 (m, 5H) , 4.18-4.09 (m, 1H) , 4.09-4.01 (m, 1H) , 3.38-3.26 (m, 5H) , 2.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.72-2.67 (m, 1H) , 2.03-1.74 (m, 10H) , 1.29 (d, J= 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 663 (calculado = 663) (MultiModo+) .
Ejemplo 117 6-fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (piperazin-1- il) etil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2 a] piridin-2 -carboxamida Etapa (a) 6 - fluoro-N- ( (ls , 4s) -4 - (5- fluoro-2 - (4 · - (2 -hidroxietil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 - carboxamida A una solución agitada de 6-fluoro-N- ( (ls, 4s) -4- (5- fluoro-2- (3-yodofenoxi ) nicotinamido) ciclohexil ) imidazo [l,2-a]piridin-2 -carboxamida (0.304 g, 0.49 mmoles) en THF (3.81 mL) se le añadió ácido 4 - (2 -hidroxietil ) fenilborónico (0.09 g, 0.54 mmoles) y carbonato de sodio (0.157 g, 1.48 mmoles) en agua (1.903 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.011 g, 9.86 pmoles) y la mezcla de reacción e calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía con sílice por vaporización, usando una columna de 50 g de sílice Isco Companion, gradiente de elución 3 a 7% de metanol en DCM . Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como una espuma amarilla. Rendimiento: 0.295 g.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.39 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz , 1H) , 8.10-8.05 (m, 3H) , 7.54-7.50 (m, 3H) , 7.46-7.41 (m, 2H) , 7.38-7.37 (m, 1H) , 7.25-7.19 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 2H) , 4.29-4.19 (m, 1H) , 4.18-4.09 (m, 1H) , 3.88 (t, J" = 6.1 Hz , 2H) , 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.99-1.79 (m, 6H) , 1.74-1.64 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 612.2 (MultÍModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 2- (3' - (5-fluoro-3-( (IB, 4B) -4- (6-fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4 -il) etilo A una solución agitada de 6 - f luoro-N- ( ( ls , 4s ) - 4- (5-f luoro-2- (4 ' - ( 2 -hidroxiet il ) bifenil-3-i loxi ) nicotinamido) c iclohexi 1 ) imidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxamida (0.295 g, 0.48 inmoles) en DCM (6.74 mL) se le añadió piridina (0.078 mL, 0.96 mmoles) y cloruro de metansul foni lo (0.075 mL, 0.96 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, y se lavó con ácido clorhídrico 2M. El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. La goma cruda se trituró con éter dietílico para dar un sólido que se recogió por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.200 9· H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.36 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.19-8.16 (m, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.06 (d, J" = 2.9 Hz, 1H) , 7.62-7.42 (m, 7H) , 7.28 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.44 (t, J" = 6.8 Hz, 2H) , 4.27-4.19 (m, 1H) , 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.87 (s, 3H) , 2.04-1.50 (m, 8H) .
MS: [M+H] + = 690.2 (MultÍModo+) .
Etapa (c) 6-fluoro-N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2-(piperazin-l-il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida A un frasco de microondas se le añadieron metansulfonato de 2- (3' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (6-fluoroimidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) iridin-2 -iloxi) bifenil-4 -il) etilo (0.200 g, 0.29 mmoles) y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.270 g, 1.45 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por microondas durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en DCM (2 mL) , y se añadió TFA (0.894 mL, 11.60 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 80-0% de TFA al 0.2% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 100 mg. 2H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.62 (t, J" = 3.8 Hz , 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.12-8.10 (m, 1H) , 8.09-8.05 (m, 1H) , 7.61-7.52 (m, 3H) , 7.50-7.44 (m, 3H) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.18-7.15 (m, 1H) , 4.16-4.08 (m, 1H) , 4.06-4.00 (m, 1H) , 3.52-3.48 (m, 4H) , 3.43-3.38 (m, 4H) , 3.27-3.24 (m, 2H) , 3.05-2.98 (ra, 2H) , 1.92-1.70 (ra, 8H) .
MS: (M+H)+ = 680.2.
Ejemplo 118 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3 - (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls , 4s) -4 - (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo [1, 5-a] iridin-2 -carboxamida Una solución agitada de diacetoxipaladio (7 mg, 0.03 . mmoles) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-2-il)fosfina (27 mg, 0.07 mmoles) en acetonitrilo (2.5 mL) se trató secuencialmente con una solución de carbonato de potasio (137 mg, 0.99 mmols) en agua (2 mL) , luego N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5 -a] piridin-2 -carboxamida (200 mg, 0.33 mmoles) , luego ácido 4- (3-hidroxipropil) fenilborónico (84 mg, 0.46 mmoles) y se calentó a 70°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó en un cartucho de Biotage Snap de 25 g, eluyendo con un gradiente de 50 a 100% de acetona en isohexano para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 170 mg.
H R N (400 MHz, CDCl3) d 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H) , 7.55-7.49 (m, 4H) , 7.37-7.35 (m, 1H) , 7.25-7.23 (m, 4H) , 7.14 (dt, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.71-6.69 (m, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.26-4.20 (m, 1H) , 4.11-4.05 (m, 1H) , 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.74-3.68 (m, 2H) , 2.79-2.73 (m, 4H) , 2.02-1.95 (m, 2H) , 1.94-1.80 (m, 10H) , 1.66-1.60 (m, 2H) .
Etapa (b) metansulfonato de 3- (3 ' - (5- fluoro-3 - ( (IB, 4B) -4- (4,5,6, 7 - tetrahidropirazolo [1, 5 -a] iridin-2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) iridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) ropilo Una solución agitada de N- ( (ls,4s) -4- (5 - fluoro-2 - (4' - (3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4 , 5, 6 , 7-tetrahidropirazolo [1 , 5 -a] piridin-2 -carboxamida (170 mg, 0.28 mmoles) y piridina (0.067 mL, 0.83 mmoles) en DCM (10 mL) se trató con cloruro de metansulfonilo (0.065 mL, 0.83 mmoles) y se agitó durante el fin de semana. La solución se diluyó con DCM y se lavó con HCl 2M y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo.
*H RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.33 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.66-7.59 (m, 1H) , 7.57-7.48 (m, 5H) , 7.43-7.41 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 4.29-4.14 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.17-2.03 (m, 4H) , 1.95-1.70 (m, 10H) .
MS: [M+H] + = 690.2 (MultiModo+ ) .
Etapa (cj N- ( (IB , 4s) -4 - (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin- 1-il) propil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] iridin-2 -carboxamida A un frasco de microondas se le añadieron 3-(3'-(5- fluoro-3- ( (ls,4s) -4- (4,5,6, 7-tetrahidropirazolo [1,5- a] piridin-2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) iridin-2 - • iloxi ) bifenil -4 - il ) propilo (0.09 g, 0.13 mmoles) y piperazina (0.225 g, 2.61 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-15% de TFA al 0.2% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.043 g.
?? RMN (400 ???, CD3OD) d 8.12 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , .07 (dd, J" = 9.2, 2.4 Hz, 1H) , 7.52-7.46 (m, 5H) , 7.39 (s, H) , 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.16-7.12 (m, 1H) , 6.38 (s, H) , 4.14-4.09 (m, 1H) , 4.01 (t, J = 6.1 Hz , 2H) , 3.98-3.91 (m, 1H) , 2.92-2.64 (m, 9H) , 2.03-1.95 (m, 2H) , 1.93-1.63 (m, 0H) .
MS: [M+H]+ = 680.3 (Mult iModo+ ) .
Ejemplo 119 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( (dimetilamino)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida Etapa (a) 4 -hidroxi -N-metoxi -N-metil- 3 -(morfolinometil) benzamida Se añadió EDCI (4.44 g, 23.18 mmoles) en porciones a una solución de ácido 4-hidroxi-3- (morfolinometil) benzoico (5 g, 21.07 mmoles) , N, O-dimetilhidroxilamina (2.67 g, 27.40 mmoles) , DIPEA (4.05 mL, 23.18 mmoles) y HOBt (3.55 g, 23.18 mmoles) en DMF (25 mL) mientras se mantenía la temperatura debajo de 10°C. La mezcla se agitó durante 48 horas, se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con NaHC03 saturado (200 mL) , agua (2 x 100 mL) y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con EtOAc como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 3.20 g.
¾ RM (400 MHz , CDC13) d 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 6.81 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 3.82-3.71 (m, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 2.67-2.50 (m, 4H) .
MS: APCI (+ve) : 281 (M+l) .
Etapa (b) 4-hidroxi-3- (morfolinometil) benzaldehído Hidruro de cloruro de bis (ciclopentadienil) zirconio (4.29 g, 16.27 mmoles) se añadió en porciones durante 10 minutos a una solución de 4-hidroxi-N-metoxi-N-metil-3- (morfolinometil ) benzamida (3.8 g, 13.56 mmoles) en THF (50 mL) , bajo N2 mientras se mantenía la temperatura debajo de 20°C. Se agitó durante 2 horas, se enfrió rápidamente con tartrato sódico de potasio saturado, se extrajo con EtOAc (3x 100 mL) , se lavó con más tartrato sódico de potasio saturado y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío. Se purificó mediante cromatografía por vaporización con EtOAc como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 2.1 g. 2H RMN (400 MHz, CDC13) d 9.82 (s, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 8.7 Hz , 1H) , 3.85-3.70 (m, 4H) , 3.80 (s, 2H) , 2.71-2.49 (m, 4H) .
MS: APCI (+ve) : 222 (M+l) .
Etapa (c) trifluorometansulfonato de 4 - formil-2 -(morfolinometil) fenilo N-feniltrifluorometansulfonimida (5.09 g, 14.24 mmoles) se añadió a una solución de 4-hidroxi-3-(morfolinometil)benzaldehído (2.1 g, 9.49 mmoles) y trietilamina (3.97 mL, 28.47 mmoles) en DCM (20 mL) enfriada a 0°C. La mezcla se dejó lograr la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. La solución se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con 30% de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 3.17 g.
H RMN (400 MHz , CDCl3) d 10.05 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 7H) , 3.71 (m, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 2.48 (m, 4H) .
MS: APCI (+ve) : 354 (M+l) .
Etapa (d) (IB, 4B) -4- (5-fluoro-2- (4' -formil-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Una solución de carbonato de potasio (2.426 g, 17.55 mmoles) en agua (30 mL) , trifluorometansulfonato de 4-formil-2- (morfolinometil ) fenilo (2.481 g, 7.02 mmoles) y (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (3.25 g, 5.85 mmoles) se añadió secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio(II) (0.131 g, 0.59 mmoles) y S-Phos (0.480 g, 1.17 mmoles) en acetonitrilo (50 mL) y se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó ( gS04) , se filtró y se evaporó al vacío. el residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 30% de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma café. Rendimiento: 2.3 g. 2H RMN (400 MHz, CDCl3) d 10.07 (s, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.00 (m, 1H) , 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.58 (m, 4H) , 3.49 (s, 2H) , 2.36 (m, 4H) , 1.88-1.46 (m, 8H) , 1.42 (s, 9H) .
MS: APCI (+ve) : 633 (M+l) .
Etapa (e) N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -2- (4' - ( (dimetilamino)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formil-2' - (morfolinometil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.2 g, 1.90 mmoles) en DCM (300 mL) se le añadió dimetilamina (1.832 mL, 3.79 mmoles) 2.07M en MTBE . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se añadiera ácido acético (0.217 mL, 3.79 mmoles), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.804 g, 3.79 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se enfrió rápidamente con HCl acuoso 2M (300 mL) , se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío. El lavado con ácido removió parcialmente el grupo BOC y en consecuencia la mayoría del producto estuvo en la fase acuosa que se hizo básica posteriormente con NaOH acuoso 2M y se extrajo con EtOAc . Todos los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en DCM (15 mL) y HCl 4M en dioxano (8 mL, 32.00 mmoles) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico hasta que se obtuviera un sólido. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.952 g.
XH RM (300 MHz, DMSO) d 11.05 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.15 (m, 3H) , 8.05 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 4.35 (m, 4H) , 4.01-3.68 (m, 5H) , 3.15 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H) , 2.78 (s, 3H) , 2.76 (s, 3H) , 1.93-1.56 (m, 8H) .
MS: [M+H] + = 562 (calculado = 562) (MultiModo+) .
Etapa (_f) N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( (dimetilamino) metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) - 5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida Se añadió en una porción HATU (116 mg, 0.30 mmoles) a N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -2- (4' - ( (dimetilamino) metil ) -2 ' - (morfolinometil) bifenil -3 - iloxi ) -5-fluoronicotinamida (170 mg, 0.25 mmoles), ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (39.9 mg, 0.28 mmoles) y DIPEA (0.221 mL, 1.27 mmoles) en DMF (2 mL) a 25°C bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. La reacción se diluyó con metanol (2 mL) y se acidificó con HCl . La reacción cruda se purificó después en HPLC de fase inversa, 95/05 de MeOH/TFA. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la liofilización . Rendimiento: 90 mg.
?? RMN (300 MHz, DMSO) d 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 2.9 Hz , 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H) , 7.66-7.52 (m, 3H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz , 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.22 (m, 2H), 4.33 (s, 6H), 3.99 (s, 1H), 3.88 (s, 1H) , 3.65 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.68 (s, 3H) , 1.69 (m, 8H) .
MS : [M+H] + = 687 (calculado = 687) (MultiModo+) .
Ejemplo 120 N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2 - (4 ' - ( (dimetilamino) metil) -2' Se añadió HATU (116 mg, 0.30 mmoles) en una porción a N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -2- (4' - ( (dimetilamino) metil ) -2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida (170 mg, 0.25 mmoles), ácido 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (39.1 mg, 0.28 mmoles) y DIPEA (0.221 mL, 1.27 mmoles) en DMF (2 mL) a 25°C bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 25°C durante 2 horas. La reacción sé diluyó con metanol (2 mL) y se acidificó con HC1. La reacción cruda se purificó después en HPLC de fase inversa, 95/05 de MeOH/TFA. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco después de la liofilización . Rendimiento: 132 mg. t? RM (300 MHz, DIVISO) d 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 3.1 Hz) , 8.05 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.67-7.52 (m, 3H.) , 7.48 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.22 (m, 3H) , 6.40 (s, 1H) , 4.33 (s, 6H) , 3.96 (s, 1H) , 3.84 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.66 (s, 4H) , 2.79 (s, 8H) , 2.26 (s, 3H) , 1.70 (m, 8H) .
MS: [M+H] + = 684 (calculado = 684) (MultiModo+) .
Ej emplo!21 6-Fluoro-N- ( (18,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 - iloxi)nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2 -a] piridin-2 - Etapa (a) 3- (4-bromofenil)propan-l-ol A una solución agitada de ácido 3- (4-bromofenil) ropanoico (7 g, 30.56 mmoles) en THF (50.9 mi) a -10°C se le añadió complejo de borano tetrahidrofurano (1M en THF) (153 mi, 152.79 mmoles) por goteo durante 1 hora, manteniendo la temperatura debajo de 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche, luego se enfrió a 5°C y se extinguió con MeOH (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró para dar un aceite. El aceite se dividió entre éter (120 mL) y NaOH 2M (60 mL) . La capa orgánica se lavó después con agua (60 mL) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 6.17 g.
XH RM (400 MHz , CDCl3) d 7.40 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 3.66 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.90-1.82 (m, 2H) .
Etapa (b) metansulfonato de 3- (4 -bromofenil) ropilo A una solución agitada de 3- (4-bromofenil) propan-1-ol (6.17 g, 28.69 mmoles) en diclorometano (40 mL) se le añadió trietilamina (4.80 mi, 34.42 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (2.68 mi, 34.42 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (25 mL) , la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2x 25 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2M (2 x 25 mL) y salmuera saturada (25 mL) . El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 8.60 g. a? RMN (400 MHz, CDC13) d 7.42 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.09-2.01 (m, 2H) .
Etapa (c) 4- (3- (4-bromofenil) propil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de metansulfonato de 3- (4-bromofenil ) propilo (4.2 g, 14.33 mmoles) en acetonitrilo (33.2 mi) se le añadió piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (3.47 g, 18.62 mmoles) y trietilamina (2.60 mi, 18.62 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en EtOAc (40 mL) , y se lavó con 2:8 de salmuera saturada : agua (45 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) , los orgánicos se combinaron y se lavaron con 2:8 de salmuera saturada : agua (2 x 45 mL) y salmuera saturada (25 mL) . El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización usando una columna de 50 g de sílice Isco Companion, gradiente de elución 30 a 50% de EtOAc en diclorometano . Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 2.4 g.
RMN (400 MHz , CDCl3) d 7.39 (d, J = 10.4 Hz, 2H) 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.38-2.31 (m, 6H) , 1.78 (qunteto, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
MS: {M+H]+ = 383.0 (MultiModo+) .
Etapa (d) 4- (3- (4- (4 ,4,5,5 -tetrametil- 1,3,2 -dioxaborolan-2 -il) fenil) propil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de 4- (3- (4-bromofenil) ropil) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo (2.4 g, 6.26 mmoles) en acetonitrilo (12 mi) se le añadió trietilamina (2.62 ml , 18.78 mmoles) y Pd-118 (0.122 g, 0.19 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolano (1.363 ml , 9.39 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía con sílice por vaporización usando columna de lOOg de sílice Isco Companion, gradiente de elución 40 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite café. Rendimiento: 0.9 g.
? RM (400 MHz, CDCl3) d 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.21-7.16 (m, 2H) , 3.45-3.40 (m, 4H) , 2.67-2.61 (m, 2H) , 2.39-2.32 (m, 6H) , 1.86-1.77 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.24 (s, 12H) . MS: [M+H]+ = 431.2 (MultiModo+) .
Etapa (e) 4- (3- (3' - (3- ( (ls,4s) -4- aminociclohexilcarbamoil) -5- fluoropiridin-2 -iloxi) bofenil-4- il) ropil) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamida (1.587 g, 3.49 mmoles) y 4- (3- (4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ropil) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo (1.5 g, 3.49 mmoles) en THF (22.85 mL) se le añadió carbonato de sodio (0.584 mL, 13.94. mmoles), agua (11.42 mL) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.201 g, 0.17 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante 36 horas. La mezcla e enfrió, se vertió en agua y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se secaron y se evaporaron para dar un aceite. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = 4% de NH3 7N en metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 1.5 g.
MS: [M+H] + = 632.43 (MultÍModo+ ) .
Etapa (f) 6 - fluoro-N- ( (ls , B) -4 - (5-fluoro-2 - (4 ' - (3 - (piperazin-l-il) propil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) imidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxamida A una solución de 4- (3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi ) bifenil-4- il) ropil) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo (150 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió ácido 6- fluoroimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico, clorhidrato (51.4 mg, 0.24 mmoles) y trietilamina (0.331 mL, 2.37 mmoles). Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfósfónico, solución 1.57M en THF (0.159 mL , 0.25 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en NaHC03 saturado (ac) y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo. Esto se disolvió en DCM (2 mL) a lo cual se le añadió TFA (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa con eluyente = TFA ( ac ) /MeOH) . Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un residuo que después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido se secó durante la noche al vacío a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 64 mg . 1K RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.57 (t, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.12-8.05 (m, 2H) , 7.59-7.44 (m, 5H) , 7.43-7.37 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.18-7.12 (m, 1H) , 4.15-4.10 (m, 1H) , 4.05-4.00 (m, 1H) , 3.48-3.44 (m, 4H) , 3.35-3.31 (m, 4H) , 3.05-2.99 (m, 2H) , 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.05-1.96 (m, 2H) , 1.92-1.70 (m, 8H) .
MS : [M+H] + = 694 (calculado = 694) (MultiModo+) .
Ejemplo 122 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- ID metll) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) -5 - fluoronicotinamido) ciclohexil) - 6- luoroimidazo [1 , 2 -a] piridin- 2 -carboxamida Etapa (a) (ls , 4B) -4- (2 - (4 · - ( ( (3S, 5R) -3 , 5- dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3 - iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (ls,4s) -4- (5-Fluoro-2- (4 ' -formil-2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.0 g, 1.58 mmoles) y (2S, 6R) -2 , 6 -dimetilpiperazina (0.361 g, 3.16 mmoles) se agitaron en DCM (30 mL) durante 15 minutos. Ácido acético (0.181 mL, 3.16 mmoles), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.670 g, 3.16 mmoles) se añadieron y la reacción se agitó durante 20 horas más. La reacción se enfrió rápidamente con HCl 2M (30 mL) , se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 5% de MeOH/DCM como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.05 g.
¾ RMN (300 MHz , CDC13) d 8.36 (m, 1H) , 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.27 (m, 3H) , 7.14 (m, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.55 (m, 8H) , 3.41 (s, 2H) , 3.01 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 2.33 (m, 4H) , 1.88-1.43 (m, 8H) , 1.42 (s, 9H) , 1.10 (d, J" = 6.6 Hz , 6H) .
MS: APCI (+ve) : 731 (M+l) .
Etapa (b) clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2 - (4 ' - ( ( (3Sf 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-iDmetil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida HCl/dioxano (10 mL, 329.12 mmoles) se añadió a una solución de ( ls , s) -4- (2- (4 ' - ( ( (3S , 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.0 g, 1.37 mmoles) en DCM (20 mL) y se agitó durante 2 horas. Se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.1 g.
H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.38 (d, J = 6.4 Hz , 1H) , 8.28 (d, J" = 3.4 Hz, 1H) , 8.22-8.14 (m, 1H) , 8.14-8.03 (m, 2H) , 8.04 (m, 5H) , 7.76-7.65 (m, 1H) , 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.31 (m, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 4.46-4.07 (m, 3H) , 4.00-3.04 (m, 12H) , 2.85-2.66 (m, 4H) , 1.93-1.56 (m, 8H) , 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .
MS: APCI (+ve) : 631 (?+G) .
Etapa (c) N- ( (ls , 4s) -4 - (2 - (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) - 2 ' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida HATU (0.113 g, 0.30 mmoles) se añadió a una solución de N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil ) -2 - (4 ' - ( ( ( 3S , 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1- il ) metil -2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida HC1 (0.2 g, 0.27 mmoles), ácido 6-fluoroimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxílico (0.064 g, 0.30 mmoles) y DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmoles) en DMF (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 203 mg.
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8.73 (m, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.60 (m, 3H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.15-4.02 (m, 2H) , 4.07 (s, 2H) , 3.87-3.64 (m, 4H) , 3.56 (m, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.31-3.09 (m, 2H) , 2.98-2.75 (m, 2H) , 2.66 (t, J- = 12.7 Hz, 2H) , 1.97-1.75 (m, 8H) , 1.32 (d, J" = 6.3 Hz, 6H) .
Ejemplo 123 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l- iDmetil) -2' - (morfolinometiDbifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1,2-a] piridin- Se añadió HATU (0.113 g, 0.30 mmoles) a una solución de N- ( (ls, s) -4-aminociclohexil) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1-il) metil ) -2 ' - (morfolinometil) bifenil -3-iloxi) -5-fluoronicotinamida HCl (0.2 g, 0.27 mmoles), ácido 5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (0.052 g, 0.30 mmoles) y DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmoles) en DMF (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 253 mg.
JH RM (400 MHz , CD3OD) d 8.73 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.89 (m, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , .32 (m, 2H) , 7.20 (m, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 4.17-4.05 (m, 4H) , .14 (s, 2H) , 3.87-3.66 (m, 4H) , 3.64-3.55 (m, 2H) , 3.44 (m, H) , 3.31-3.09 (m, 2H) , 2.99-2.81 (m, 2H) , 2.79 (s, 3H) , 2.77 (m, 2H) , 2.00-1.80 (m, 8H) , 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .
MS: APCI (+ve) : 789 (M+l) .
Ejemplo 124 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4'- ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) - 5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Se añadió HATU (0.113 g, 0.30 mmoles) a una solución de N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil ) -2 - (4 ' - ( ( ( 3S , 5R) - 3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) -2 ' - (morfolinometil ) bifenil- 3-^iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.2 g, 0.27 mmoles), ácido 4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo [1, 5-a] iridin-2 -carboxílico (0.049 g, 0.30 mmoles) y DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmoles) en DMF (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuosa/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 144 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.12 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.06 (m, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.97 (m, 1H) , 3.86-3.75 (m, 6H) , 3.71 (m, 2H) , 3.34-3.18 (m, 4H) , 2.97-2.75 (m, 2H) , 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.03 (m, 2H) , 1.91-1.67 (m, 12H) , 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: APCI (+ve) : 779 (M+l).
Ejemplo 125 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3S, 5 ) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1- il)metil) -4' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3 - carboxamida Ácido pirazolo [1, 5-a] irimidin-3-carboxílico (0.031 g, 0.19 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) luego se añadieron DIPEA (0.067 mL, 0.38 mmoles) y HATU (0.073 g, 0.19 mmoles) y se agitaron después durante 20 minutos. Se añadió a una solución agitada de clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil ) -2-(3'-(((3S,5R)-3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -4' -hidroxibifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (presuntamente tri-) (0.120 g, 0.18 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) y DIPEA (0.064 mL, 0.37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche después amoniaco acuoso 880 (2 mL) fue añadido y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El orgánico se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Sunfire usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 100 mg.
? RMN (400 MHz, DMSO) 8 9.30 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H) , 8.58 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz , 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.03 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 7.49-7.36 (m, 4H) , 7.19 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz , 1H) , 7.15-7.11 (m, 1H) , 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.05-3.77 (m, 4H) , 3.45-3.30 (m, 2H) , 3.28-3.13 (m, 2H) , 1.82-1.63 (m, 8H) , 1.18 (d, J = 6.4 Hz , 6H) . Protones restantes oscurecidos por solvente .
MS: [M+H] + = 693 (calculado = 693) (MultiModo+) .
Ejemplo 126 N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2- (3' - (3- ( (3S, 5R) -3, 5- dimetilpiperazin- 1-il) ropil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida Etapa (a) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3 ' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida A una solución agitada de N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamida (0.350 g, 0.61 mmoles) en THF (4.04 mi) se le añadió ácido 3 -( 3 -hidroxipropil ) fenilborónico (0.120 g, 0.67 mmoles) y carbonato de sodio (0.193 g, 1.82 mmoles) en agua (2.021 mi) . Se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.035 g, 0.03 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en EtOAc . El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización usando una columna de sílice de 50 g Isco Companion, gradiente de elución 1 a 5% de metanol en diclorometano . Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.293 g.
¾ RM (400 MHz, CDCl3) d 8.38 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.4 Hz, 2H) , 7.54-7.51 (m, 2H) , 7.41-7.36 (m, 3H) , 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.20-7.14 (m, 2H) , 6.70-6.65 (m, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.27-4.20 (m, 1H) , 4.10-4.02 (m, 1H) , 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.96-1.79 (m, 8H) , 1.68-1.58 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 586.2 (MultiModo+ ) .
Etapa (b) metansulfonato de 3 - (3 ' - (3 - ( (ls , 4s) -4 - (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-3 -il) ropilo A una solución agitada de N- ( ( ls , 4s ) -4 - ( 1 , 5 -dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3 ' - ( 3 -hidroxipropil ) bifenil-3 - iloxi ) nicotinamida (0.293 g, 0.50 mmoles) en diclorometano (3 mL) se le añadió piridina (0.162 mi, 2.00 mmoles) seguida por cloruro de metansulfonilo (0.156 mi, 2.00 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con ácido clorhídrico 2M, agua y salmuera saturada. El orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo, el cual se usó sin purificación adicional.
H RMN (400 MHz , CDC13) 6 8.35 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz , 1H) , 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 2H) , 7.55-7.52 (m, 2H) , 7.44-7.41 (m, 3H) , 7.34 (t, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.21-7.17 (m, 2H) , 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.25-4.19 (m, 1H) , 4.12-4.04 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) , 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.10 (quinteto, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.92-1.82 (m, 6H) , 1.70-1.60 (m, 2H) .
MS: [ +H] + = 663.9 (MultiModo+ ) .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4 - (1, 5-dimetil - lH-pirazol - 3 -carboxamido) ciclohexil) -2- (3' - (3- ( (3S,5R) -3,5-dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida ; A un vial de microondas se le añadió metansulfonato de 3-(3'-(3-((ls,4s)-4- (1, 5-dimetil -lH-pirazol -3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) -5-fluoropiridin-2- iloxi) bifenil-3-il) propilo (0.150 g, 0.23 mmoles) y (2S,6R)- 2 , 6-dimetilpiperazina (0.103 g, 0.90 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C por microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-15% de TFA al 0.2% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg.
*H RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 5.0 Hz , 2H) , 7.45-7.41 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.21-7.13 (m, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 4.15-4.08 (m, 1H) , 3.95-3.87 (m, 1H) , 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 3.23-3.16 (m, 2H) , 3.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 2.14-2.04 (ra, 2H) , 1.90-1.73 (m, 6H) , 1.72-1.61 (m, 2H) , 1.37 (d, J = 3.9 Hz, 6H) .
MS: m/z (APCI+) , (M+H) + = 682.4.
Ejemplo 127 N- ( ( ls , 4s ) -4- (2- (4' - (3- (l,4-diazepan-l-il)propil)bifenil-3- iloxi) -5 - fluoronicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls , 4s) - 4 - (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Se añadió tetrakis ( trifenilfosfina) aladio ( 0 ) (0.011 g, 9.94 umoles) a una mezcla de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3 -yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [i, 5-a] iridin-2 -carboxamida (0.3 g, 0.50 mmoles) , ácido 4 - (3 -hidroxipropil) fenilborónico (0.098 g, 0.55 mmoles) y carbonato de sodio (0.158 g, 1.49 mmoles) en agua (2.500 mL) y THF (5 mL) . La mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. El orgánico se secó sobre sulfato d sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (Biotage, 100 g) eluyendo con 100% de EtOAc, luego 5% de metanol en EtOAc . Las fracciones puras se combinaron y evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g.
MS: m/z (APCI+ ) , (M+H) + = 612.
Etapa (b) metansulfonato de 3- (3' - (5-fluoro-3- ( (ls,4s) -4- (4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin- 2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) propilo A una solución de N- ( ( ls , 4s) -4 - ( 5-fluoro-2 - (4 ' - ( 3 -hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo [1 , 5 -a] piridin-2-carboxamida (0.3 g, 0.49 mmoles) y piridina (0.079 mL, 0.98 mmoles) en DCM (2 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.080 mL, 1.03 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2M acuoso y se extrajo con DCM (x3) y EtOAc (x3) . Los orgánicos se combinaron y secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite. El aceite se disolvió en DCM, luego se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido. La suspensión se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite se disolvió de nuevo en DCM y se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido (repetido x4) . Después de la concentración, el compuesto del título se volvió una espuma blanquecina. Rendimiento: 0.25 g.
MS: [M+H] + = 690 (MultÍModo+) .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (3- (1, 4 -diazepan- 1-il) ropil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida A una solución de metansulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3- ((ls,4s)-4- (4,5,6, 7 -tetrahidropirazolo [1,5-a] piridin-2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2-iloxi) bifenil-4-il) propilo (0.125 g, 0.18 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió 1,4-diazepano (0.363 g, 3.62 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 43 mg.
¾ RM (400 MHz, CD30D) d 8.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 8.07-8.03 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.48-7.46 (m, 2H) , 7.39-7.37 (m, 1H) , 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.16-7.13 (m, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.13-4.07 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.98-3.92 (m, 1H) , 3.68-3.59 (, 3H) , 3.52-3.45 (m, 1H) , 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.22-3.18 (m, 2H) , 2.80-2.71 (m, 4H) , 2.26-2.20 (m, 2H) , 2.11-1.97 (m, 4H) , 1.87-1.77 (m, 8H) , 1.73-1.65 (m, 2H) , 0.89-0.82 (m, 2H) .
MS [M+H] + = 694 (calculado = 694) (MultiModo+) .
Ejemplo 128 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (3- hidroxipropilamino) propil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida A una solución de metansulfonato de 3- (3' - (5-fluoro-3 ( (ls,4s) -4- (4, 5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a] iridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil)piridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0.125 g, 0.18 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió 3-aminopropan-l-ol (0.069 mL, 0.91 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C en el micrcondas durante 20 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phencmenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el cortpuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 59 mg.
H RMN (400 MHz, C3¾OD) d 8.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.07-8.04 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.47 (d, J" = 7.4 Hz, 2H) , 7.40-7.38 (m, 1H) , 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 7.16-7.12 (m, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.15-4.08 (m, 1H) , 4.01 (t, J" = 5.9 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H) , 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H) , 2.80-2.71 (m, 4H) , 2.03-1.96 (m, 4H) , 1.88-1.78 (m, 10H) , 1.74-1.64 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 669 (calculado = 669) (MultiModo+) .
Ejemplo 129 N- ( (IB, B) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- metil) -3 ' -hidroxibifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida A una solución de ácido 1 , 5 -dimetil-lH-pirazol-3 - carboxílico (32.0 mg, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (3.00 mL) se le añadió DIPEA (0.080 mL, 0.46 mmoles) y HATU (87 mg, 0.23 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos esta solución se añadió entonces una mezcla de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -3' -hidroxibifenil -3 - iloxi ) -5 -fluoronicotinamida, triclorhidrato (150 mg, 0.23 mmoles) y DIPEA (0.080 mL, 0.46 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se le añadió después 2 mL de NH3 0.88 (ac) y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió después en metanol y se acidificó usando 0.2 mL de TFA antes de ser purificado usando HPLC preparaiva de fase inversa (eluyente TFA (ac) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron y evaporaron para dar un residuo que después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido se secó durante la noche a 40 |C para dar el compuesto del título. Rendimiento: Rendimiento: 88 mg.
*H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.51-7.43 (m, 2H) , 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.18 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H) , 7.13-7.10 (m, 2H) , 6.42 (s, 1H) , 4.17 (s, 2H) , 4.11-4.08 (m, 1H) , 3.97-3.91 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.63-3.56 (m, 2.H) , 3.53-3.47 (m, 2H) , 2.75 (t, J = 12.6 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.86-1.77 (m, 6H) , 1.74-1.64 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 670 (calculado = 670) (MultiModo+) .
Ejemplo 130 N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin- 1- il) propil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- (1, 5 -dimetil- 1H-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) -5-fluoropiridin-2-iloxi ) bifenil -4 - il ) ropilo (90 rag, 0.14 mmoles) , piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (76 mg, 0.41 mmoles) y acetonitrilo (1.667 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. L mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad antes de ser disuelta en DCM (5 mL) . A esto se le añadió TFA (5 mL, 65.29 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 57 mg.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08-8.04 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 7.25 (d, J" = 8.2 Hz, 2H) , 7.17-7.11 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.15-4.07 (m, 1H) , 3.98-3.89 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 4H) , 3.22-3.11 (m, 4H) , 2.92-2.86 (m, 2H) , 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.03-1.93 (m, 2H) , 1.89-1.75 (m, 6H) , 1.74-1.64 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 654 (calculado = 654) (MultiModo+) .
Ejemplo 131 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3' - (3- (piperazin- 1- il) ropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - metiltiazol-4 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4 -cárboxamida A una solución agitada de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltizol-4-carboxamida (0.300 g, 0.52 mmoles) en THF (3.45 mi) se le añadió ácido 3- (3 -hidroxipropil) fenilborónico (0.112 g, 0.62 mmoles) y carbonato de sodio (0.164 g, 1.55 mmoles) en agua (1.723 mi). Se añadió tetrakis (trifeilfosfina) paladio (0) (0.030 g, 0.03 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización usando una columna de sílice de 50 g Isco Companion, gradiente de elución 1 a 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0.235 g. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 8.38 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H) , 8.12-8.08 (m, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.40-7.36 (m, 3H) , 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.21-7.15 (m, 3H) , 4..30-4.22 (m, 1H) , 4.12-4.02 (m, 1H) , 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 1.99-1.77 (m, 8H) , 1.72-1.58 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 589.2 (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 3- (3' - (5-fluoro-3- ( (18,4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) iridin-2 -iloxi) bifenil -3 -il) ropilo A una solución agitada de N- ( (ls , 4s) -4- (5-fluoro-2- ( 3 ' - (3 -hidroxipropil ) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida (0.235 g, 0.40 mmoles) en diclorometano (1.742 mi) se le añadió piridina (0.129 mi, 1.60 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.124 mi, 1.60 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 0.260 g.
H RM (400 Hz, CDCl3) d 8.37-8.33 (m, 1H) , 8.12- 8.06 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 7.68 (d, J" = 7.3 Hz , 1H) , 7.54-7.49 (m, 2H) , 7.42 (s, 2H) , 7.34 (t, J" = 7.9 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.21-7.16 (m, 2H) , 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.19-4.10 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.80 (t, J = 8.0 Hz , 2H) , 2.76 (s, 3H) , 2.10 (quinteto, J = 6.6 2H) , 1.96-1.66 (m, 8H) .
MS: [M+H] + = 667.2 (MultiModo+) .
Etapa (c) N- ( (ls , 4s) -4 - (5-fluoro-2- (3' - (3- (piperazin- 1-il) propil) bifenil -3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 -metiltiazol-4 -carboxamida A un frasco de microondas se le añadió metansulfonato de 3 - ( 3 ' - ( 5 -fluoro-3 - ( ( ls , 4s) -4 - (2 -metiltiazol-4 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) piridin-2 - iloxi) bifenil-3-il) propilo (0.260 g, 0.39 mmoles) y piperazina (0.672 g, 7.80 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Brdige usando un gradiente de 95-15% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.081 g.
¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.50-7.47 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.21-7.15 (m, 3H) , 4.17-4.10 (m, 1H) , 3.99-3.92 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 3.42-3.36 (m, 4H) , 3.12-3.07 (m, 2H) , 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 2.08-1.99 (m, 2H) , 1.91-1.63 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 657.2 (MultiModo+) .
Ejemplo 132 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) irazolo [1, 5 -a] piridin-2 - carboxamida una solución de 4 - ( 3 - (3 ' - ( 3 - ( ( ls , 4s) aminociclohexilcarbamoil ) - 5-fluoro iridin-2 - iloxi ) bifenil-4 -il) propil) iperazin-l-carboxilato de ter-butilo (150 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió ácido pirazolo [1 , 5-a] piridin-2 -carboxilico (38.5 mg, 0.24 mmoles) y trietilamina (0.331 mL, 2.37 mmoles) . Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmoles) se añadió después, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en NaHC03 saturado (ac) y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo. Esto se disolvió en diclorometano (2 mL) a lo cual se le añadió TFA (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se purificó usando cromatografía preparativa en fase inversa usando eluyente = TFA (ac)/MeOH. Las fracciones adecuadas se combinaron y evaporaron para dar un residuo que después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido se secó durante la noche al vacío a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 58 mg.
*H RMN (400 MHz , CD30D) d 8.49 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 8.41 (d, J" = 6.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.07 (dd, J" = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.66 (d, J" = 9.0 Hz, 1H) , 7.50-7.45 (m, 4H) , 7.42-7.41 (m, 1H) , 7.25-7.20 (m, 1H) , 7.18-7.13 (m, 3H) , 6.96-6.92 (m, 2H) , 4.17-4.12 (m, 1H) , 4.04-3.98 (m, 1H) , 3.41 (t, J" = 5.4 ??,), 3.24-3.19 (m, 4H) , 2.94-2.89 (m, 2H) , 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.99-1.68 (m, 10H) .
MS: [M+H]+ = 676 (calculado = 676) ( ultiModo+) .
Ejemplo 133 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,6- dihidro-4H-pirrolo [1, 2-b] pirazol -2 -carboxamido A una solución de 4- (3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexilcarbamoil ) -5 -fluoropi idin-2 - iloxi ) bifenil- -il) propil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (150 mg, 0.24 mmoles) y trietilamina (0.331 mL, 2.37 mmoles) . Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico , solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en NaHC03 saturado (ac) y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo. Esto se disolvió en DC (2 mL) a lo cual se le añadió TFA (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se purificó usando cromatografía preparativa de. fase inversa con un eluyente = TFA (ac)/MeOH. Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un residuo que después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido se secó durante la noche al vacío a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 48 mg.
XH RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 7.40-7.39 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.15-7.12 (m, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.14-4.07 (m, 1H) , 4.03 (t, J" = 7.3 Hz , 2H) , 3.99-3.92 (m, 1H) , 3.41 (t, J" = 5.1 Hz , 4H) , 3.24-3.19 (m, 4H) , 2.95-2.90 (m, 2H) , 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.61-2.53 (m, 2H) , 2.04-1.95 (m, 2H) , 1.87-1.77 (m, 6H) , 1. 3-1.64 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 666 (calculado = 666) (MultiModo+) .
Ejemplo 134 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (4-metil-l,4-diazepan-l- il) ropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2 - metiltiazol-4 -carboxamida A una solución de metansulfonato de 3-(3'-(5-f luoro-3- ( (ls,4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil )piridin-2-i loxi ) bi feni 1 - 4 - i 1 ) ro i lo (0.125 g, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió l-metil-1,4-diazepano (0.117 mL, 0.94 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomene Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 49 mg .
H RMN (400 MHz , CD3 OD) d 8.48 (d, J = 11.4 Hz , 1H) , 8.12 (d, J" = 6.7 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz , 1H) , 7.97 ( s , 1H) , 7 .53 (d, J" : = 9.0 Hz , 2H) , 7.48 -7.46 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, .1H) , 7.26 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.16-7.13 (m, 1H) , 4.15- 4.10 (m , 1H) , 3.99 -3.93 (m, 1H) , 3.71 (s, 4H) , 3.52-¦3.45 (m, 4H) , 2.94 (s , 3H) , 2.72 ( t , J = 7. 5 Hz , 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.29 -2.23 (m, 2H) , 2.11-2.03 (m, 2H) , 1.88--1.79 (m, 6H) , 1.75- 1.67 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H) .
MS : [M+H] + = 685 (calculado = 685) (MultiModo+) .
Ejemplo 135 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (3- (1, 4-diazepan-l-il)propil)bifenil-3- iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4- carboxamida A una solución de metansulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (2 -metiltiazol-4 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) piridin-2 - iloxi) bifenil -4 -il) propilo (0.125 g, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió 1 , 4 -diazepano (0.376 g, 3.75 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se trituraron con DCM e isohexano luego se secaron al vacío a 45°C durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 48 mg.
*H RM (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz , 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.48-7.46 (m, 2H) , 7.40-7.38 (m, 1H) , 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 4.15-4.10 (m, 1H) , 3.99-3.93 (m, 1H) , 3.68-3.58 (m, 4H) , 3.52-3.45 (m, 2H) , 3.40 (t, J = 6.0 Hz , 2H) , 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.27-2.21 (m, 2H) , 2.11-2.04 (m, 2H) , 1.89-1.78 (m, 6H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 0.88-0.83 (m, 2H) .
[M+H] + = 671 (calculado = 671) (MultiModo+) Ejemplo 136 N- ( (IB, 4s) -4- (5-£luoro-2- (4' - (3- (3- hidroxipropilamino) orpil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida A una solución de metansulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2-iloxi) bifenil-4-il) ropilo (0.12 g, 0.18 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió 3-aminopropan-l-ol (0.068 mL, 0.90 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 71 mg .
? RMN (400 MHz , CD30D) d 8.47 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 8.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 8.07-8.04 (m, 1H) , 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H) , 7.49-7.46 (m, 2H) , 7.40-7.39 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 8.9 Hz , 2H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 4.15-4.09 (m, 1H) , 4.00-3.93 (m, 1H) , 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.10 (t, J" = 8.2 Hz, 2H) , 3.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 2.62 (s, 3H) , 2.03-1.95 (m, 2H) , 1.91-1.77 (m, 8H) , 1.76-1.65 (m, 2H) . MS : [M+H] + = 646 (calculado = 646) (MultiModo+) .
MS: [M+H] + = 646 (calculado = 646) (MultiModo+) .
Ejemplo 137 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-1- il)propil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido) ciclohexil) -5, 6,7,8- tetrahidroimidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida A una solución de 4- (3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-ilox) bifenil-4- il)propil)piperazin-l-carboxilato (150 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió ácido 5,6,7,8- tetrahidroimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (39.5 mg, 0.24 mmoles) y trietilamina (0.331 mL, 2.37 mmoles) . Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en NaHC03 saturado (ac) y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo. Esto se disolvió en DCM (2 mL) a lo cual se le añadió TFA (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se purificó usando cromatografía preparativa de • fase inversa con eluyente = TFA (ac) /MeOH . Las fracciones adecuadas se combinaron y se evaporaron para dar un residuo que después de la trituración con éter dio un sólido. El¦ sólido se secó durante la noche al vacío a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 42 mg.
XH RM (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.10-8.06 (m, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.41-7.39 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.16-7.12 (m, 1H) , 4.15-4.08 (m, 3H) , 3.98-3.91 (m, 1H) , 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 3.21-3.16 (m, 4H) , 2.97-2.89 (m, 4H) , 2.72 (t, J = 7.4 Hz , 2H) , 2.07-1.96 (m, 6H) , 1.92-1.80 (m, 6H) , 1.75-1.66 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 680 (calculado =680) (MultiModo+) .
Ejemplo 138 N- ( (ls,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (2' - (morfolinometil) -4' - Etapa (a) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil - lH-pirazol-3 - carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' -formil-2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Una solución de carbonato de potasio (0.144 g, 1.04 mmoles) en agua (3 mL) , trifluorometansulfonato de 4-formil- 2- (morfolinometil) fenilo (0.147 g, 0.42 mmoles) y N-((ls,4s)- 4- (1, 5 -dimetil-lH-pirazol- 3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro- 2- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2 - il) fenoxi) nicotinamida (0.2 g, 0.35 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio(II) (7.78 mg, 0.03 mmoles) y S-Phos (0.028 g, 0.07 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) y se calentaron a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en sílice con 5% de MeOH/DCM como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma café. Rendimiento: 0.13 g. 1H RM (400 Hz, CDC13) d 10.05 (s, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 8.07 (d, J = 3.4 Hz , 1H) , 8.04-7.98 (m, 2H) , 7.78 (m, 1H) , 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.58 (m, 4H) , 3.47 (s, 2H) , 2.35 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 1.96-1.53 (m, 8H) .
MS: APCI (+ve) : 655 (M+l) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil- lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) - 5 - fluoro-2 - (2' - (morfolinometil) -4' - ( tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Tiomorfolina (0.041 g, 0.40 mmoles) se añadió a una solución de N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' -formil-2' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (0.13 g, 0.20 mmoles) en DCM (5 mL) y se agitó durante 15 minutos. AcOH (0.011 mL, 0.20 mmoles), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.084 g, 0.40 mmoles) fueron añadidos y la reacción se agitó durante 20 horas. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.102 g.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J" = 7.7 Hz , 1H) , 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.91 (d, J" = 2.1 Hz , 1H) , 7.62 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.09 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 3.82-3.71 (m, 4H) , 3.77 (s, 3H) , 3.20-2.78 (M, 12H) , 2.28 (s, 3H) , 1.88-1.68 (m, 8H) .
MS: APCI (+ve) : 742 (M+l) .
Ejemplo 139 N- ( (ls, 4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (3' - (3- ( (S) -3- metilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A un frasco de microondas se le añadió metansulfonato de 3 - ( 3 ' - (3 - ( ( ls , 4s) -4 - ( 1 , 5-dimetil - 1H-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 - iloxi ) bifenil -3 - il ) propilo (0.120 g, 0.18 mmoles) , 2-metilpiperazin-l-carboxilato de (S) - ter-butilo (0.145 g, 0.72 mmoles) y trietilamina (0.076 mL, 0.54 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C por microondas durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en DCM. Se añadió HC1 4M/dioxano (0.904 mL, 3.62 inmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-15% de TFA al 0.2% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar él compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 56 mg.
¾ RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.49-7.46 (m, 2H) , 7.45-7.41 (m, 3H) , 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.21-7.14 (m, 2H) , 6.38 (s, 1H) , 4.16-4.06 (m, 1H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.64 (t, J" = 13.3 Hz, 4H) , 3.43-3.34 (m, 1H) , 3.12-3.02 (m, 3H) , 2.89 (t, J = 13.3 Hz, 1H) , 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.03 (quinteto, J" = 8.0 Hz, 2H) , 1.91-1.74 (m, 6H) , 1.72-1.61 (m, 2H) , 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .
MS: [M+H]+ = 668 ( ultiModo+) .
Ejemplo 140 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (3- ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1- il)propil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) - 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [1,2 -b] pirazol-2 -carboxamida Etapa (a) (ls,4s) -4- (5-£luoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (ls,4s) -4- (5-Fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbatnato (3 g, 5.40 mmoles) , ácido 4- (3-hidroxipropil) fenilborónico (1.021 g, 5.67 mmoles) y carbonato de sodio (4.64 g, 16.21 mmoles) se añadieron a THF (36.0 mi) y agua desgasificada (18,01 mi) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.125 g, 0.11 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones e· combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar una espuma café claro. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = EtOAc concentrado) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de evaporación. Rendimiento: 2.6 g.
XH RM (400 MHz, CDC13) d 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz , 1H) , 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.55-7.49 (m, 4H) , 7.36-7.34 (m, 1H) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.14-7.08 (m, 1H) , 4.42-4.29 (m, 1H) , 4.22-4.14 (m, 1H) , 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.65-3.55 (m, 1H) , 2.76 (t, J" = 7.7 Hz, 2H) , 1.98-1.88 (m, 2H) , 1.87-1.66 (m, 6H) , 1.63-1.51 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) .
MS: [M+H] + = 564 (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 3 - (3 ' - (3 - ( (ls , B) -4 -( ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) ropilo A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - (3-hidroxipropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclhexilcarbamato de ter-butilo (1.5 g, 2.66 mmoles) y piridina (0.646 mL, 7.98 mmoles) en DCM (12 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.622 mL, 7.98 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó para dar un residuo que se dividió entre DCM y HCl 2M (ac) . La capa de DCM se lavó después con otra alícuota de HCl 2M (ac) , 2x de NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1.54 g.
MS: [M+H] + = 642 (calculado = 642) (MultiModo+) .
Etapa (c) (ls , 4s) -4 - (2 - (4 · - (3 - ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclhexilcarbamato de ter-butilo A una solución de metansulfonato de 3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- (ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (1.5 g, 2.34 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) se le añadieron (2R, 6S) -2, 6-dimetilpiperazina (0.294 g, 2.57 mmoles) y trietilamina (0.358 mi, 2.57 mmoles). La reacción se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió antes de ser evaporada hasta la sequedad para dar una espuma café . La espuma se dividió entre NaHC03 saturado y EtOAc . La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) y se concentraron para dar una espuma blanquecina. El producto se purificó mediante Biotage (eluyente = 2% de amoniaco 7M en metanol/DC ) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 1.124 g.
MS: [M+H] + = 660 (MultiModo+ ) .
Etapa (d) N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -2- (4' - (3- ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida A una solución de ( ls , 4s) -4 - (2 - (4 ' - (3 - ( (3S , 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.124 g, 1.70 mmoles) en DCM (20 mL) se le añadió cloruro de ácido 4.0M en dioxano (4.26 mL, 17.03 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo, sal clorhidrato como un sólido blanco. Rendimiento: 1.2 g.
MS: [M+H]+ = 560 (MultiModo+) .
Etapa (e) ( (ls , 4s) -4 - (2 - (4 ' - (3 - ( (3S, 5R) -3 , 5- dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -5, 6 -dihidro-4H-pirrolo [1,2-b] pirazol-2 -carboxamida A una suspensión de N- ( ( ls , 4 s ) - 4 - aminoc iclohexi 1 ) -2 - ( 4 ' - (3 - ( (3S, 5R) -3,5-dimetilpiperazin-1-il) propil) bifenil - 3 - iloxi ) - 5 - fluoronicot inamida (150 rag, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se le añadió ácido 5 , 6 -dihidro-4H-pirrólo [1, 2-b]pirazol-2 -carboxílico (36.1 rag, 0.24 mmoles) y trietilamina (0.330 mL, 2.37 mmoles) . Anhídrido cíclico de ácido 1 -propanfosfónico , solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido -blanco. Rendimiento: 95 mg .
XH RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08-8.04 (m, 1H) , 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.40-7.37 (m, 1H) , 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.17-7.11 (m, 1H) , 6.3 (s, 1H) , 4.15-4.07 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.98-3.91 (m, 1H) , 3.58-3.47 (m, 4H) , 2.94-2.83 (m, 4H) , 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.64-2.52 (m, 4H) , 2.06-1.93 (m, 2H) , 1.89-1.76 (m, 6H) , 1.74-1.63 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 6.2 Hz , 6H) .
MS: [M+H] + = 694 (calculado = 694) (MultiModo+) .
Ejemplo 141 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-1- iDpropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2- A una suspensión de ácido 2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxílico (45.7 mg, 0.29 mmoles) en D F (4 mL) se le añadió 4- (3- (3' - (3- ( (ls,4s) -4 -aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi) bifenil-4 -il) propil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (145 mg, 0.23 mmoles), HOBt (46.5 mg, 0.34 mmoles) y EDCI (53.4 mg, 0.34 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x2) . Las extracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en DCM (5 mL) . A esto se le añadió TFA (6 mL, 64.90 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 51 mg .
XH RM (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (d, J = 6.3 Hz , 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08-8.04 (m, 2H) , 7.53-7.49 (m, 2H) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 7.25-7.22 (m, 2H) , 7.17-7.11 (m, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.17-4.09 (m, 1H) , 4.00-3.92 (m, 1H) , 3.36 (t, J = 5.3 Hz , 4H) , 3.13-3.07 (m, 4H) , 2.87-2.81 (m, 2H) , 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.01-1.91 (m, 2H) , 1.90-1.77 (m, 6H) , 1.76-1.64 (m, 2H) .
MS: [M+H] + = 673 (calculado = 673) (MultiModo+) .
Ejemplo 142 N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' - (3- ( (R) -2- metilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 3 - ( 3 ' - ( 3 - ( ( ls , 4s) -4 - ( 1 , 5-dimetil -1H-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2- iloxi)bifenil-4-il)propilo (95 mg, 0.14 mmoles) , 2-metilpiperazin-l-carboxilato de (R) - ter-butilo (102 mg, 0.4'3 mmoles) y acetonitrilo (1.667 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Se añadió trietilamina (0.060 mL, 0.43 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad antes de ser disuelta en DCM (5 mL) . A esto se le añadió TFA (5 mL, 65.29 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg.
XH RJYLN (400 MHz , CD30D) d 8.46 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08-8.04 (m, 1H) , 7.53-7.49 (m, 2H) , 7.49-7.46 (m, 2H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.15-4.07 (m, 1H) , 3.98-3.90 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.56-3.33 (m, 4H) , 2.84-2.77 (m, 2H) , 2.75-2.65 (m, 3H) , 2.51 (t, J = 12.3 Hz, 2H) , 2.26 (s', 3H) , 2.01-1.90 (m, 2H) , 1.88-1.76 (m, 6H) , 1.74-1.62 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3F) .
MS: [M+H] + = 668 (calculado = 668) (MultiModo+) .
Ejemplo 143 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-2- carboxamida A una suspensión de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2-(4'-(3-((3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil -3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (150 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se le añadió ácido pirazolo [1, 5-a] pirimidin-2-carboxílico (48.3 mg, 0.30 mmoles) y trietilamina (0.330 mL, 2.37 mmoles). Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.189 mL, 0.30 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (150 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 88 mg .
H RMN (400 MHz, CD30D) 6 8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 8.56- 8.54 (m, 1H) , 8.48 (d, J = 6.9 Hz , 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.10-8.07 (m, 1H) , 7.49-7.43 (m, 4H) , 7.42 -7.40 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H) , 7.08 -7.04 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H) , 4.03-3.97 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 2H) , 2.65-2.59 (m, 2H) , 2.52 (t, J = 12.2 Hz, 2H) , 1.98-1.68 (m, 10H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz , 6H) .
MS : [M+H] + = 705 (calculado = 705) (MultiModo+) .
Ejemplo 144 N- ( (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) - -metiltiazol-2 -carboxamida Se añadió EDCI (0.021 g, 0.11 mmoles) a una solución de ácido 4-metiltiazol-2-carboxílico (0.016 g, 0.11 mmoles) e hidrato de IH-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-l-ol (0.017 g, 0.11 mmoles) en THF (2 mL) y se agitó durante 10 minutos. Una solución de N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil) -2 - (4 ' -( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.075 g, 0.10 mmoles) y trietilamina (0.042 mL, 0.30 mmoles) en DMF (2 mL) se añadió después y la reacción se agitó durante 20 horas. La reacción se diluyó con 10% de HCl 2M/MeCN (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeOH como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg.
? R N (400 MHz , CD3OD) d 8.14 (d, J = 2.9 Hz , 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.90-3.66 (m, 4H) , 3.79 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.29-2.74 (m, 4H) , 3.13 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.27 (t, J" = 12.3 Hz, 2H) , 1.93-1.74 (m, 8H) , 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .
MS: APCI (+ve) : 756 (M+l) .
Ejemplo 145 2- (4' - ( ( (3S,5R) -3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (2- hidroxi-5-metilbenzamido) ciclohexil) nicotinamida añadió EDCI (0.214 g, 1.11 mmoles) a una solución de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico (0.017 g, 0.11 mmoles) e hidrato de ??-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol - 1- il (0.171 g, 1.11 mmoles) en THF (2 mL) y se agitó durante 10 minutos. Después se añadió una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) .metil) -2'- (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.75 g, 1.01 mmoles) y trietilamina (0.424 mL, 3.04 mmoles) en DFM (2 mL) y la reacción se agitó durante 20 horas. La reacción se diluyó con MeCN (1 mL) , se acidificó con HC1 2M (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeOH como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg .
XH RM (400 MHz, CD3OD) d 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.34 (d, J- = 8.0 Hz, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 7.17 (m, 3H) , 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 3.82-3.63 (m, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 3.46-3.36 (m, 2H) , 3.27-2.67 (m, 4H) , 3.11 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 2.24 (t, J = 12.1 2H) , 1.90-1.74 (m, 8H) , 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H) .
S: APCI (+ve) : 765 (M+l) .
Ejemplo 146 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- iDmetil) -2' - (morfolinometil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) quinolin- 8 -carboxamida Se añadió EDCI (0.214 g, 1.11 mmoles) a una solución de ácido quinol in- 8 - carboxí1 ico (0.019 g, 0.11 mmoles) e hidrato de lH-benzo[d] [1,2, 3] triazol-l-ol (0.171 g, 1.11 mmoles) en THF (2 mL) y se agitó durante 10 minutos. Después se añadió una solución de N- ( ( 1 s , 4 s ) - 4 - aminoc iclohexi 1 ) -2- (4' - ( ( (3S,5R) -3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - (morfol inomet i 1 ) bi feni 1 - 3 - i loxi ) -5- fluoronicot inamida (0.75 g, 1.01 mmoles) y trietilamina (0.424 mL , 3.04 mmoles) en DMF (2 mL) y la reacción se agitó durante 20 horas. La reacción se diluyó con MeCN (1 mL) , se acidificó con HC1 2M (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeOH como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 67 mg .
*H RMN (400 MHz , CD30D) d 8.83 (m, 1H), 8.67 (m, 1H) , 8.52 (m, 1H) , 8.15 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.74 (t, J = 7.7 Hz , 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 7.9 Hz , 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.26 (d, J" = 7.9 Hz , 1H) , 7.17 (m, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 4.26 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H), 3.84 (s, 2H) , 3.83 -3.59 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.26-2.65 (m, 4H) , 3.18 (m, 2H), 2.36 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 2.01-1.82 (m, 8H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz , 6H) .
MS : APCI (+ve) : 786 (M+l) .
Ejemplo 147 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) quinolin-2 -carboxamida Se añadió EDCI (0.214 g, 1.11 mmoles) a una solución de ácido quinol in- 2 - carboxí 1 i co (0.019 g, 0.11 mmoles) e hidrato de ??-benzo [d] [1,2,3] triazol-l-ol (0.171 g, 1.11 mmoles) en THF (2 mL) y se agitó durante 10 minutos. Después se añadió una solución de N - ( ( 1 s , 4 s ) - 4 - aminoc i c lohexi 1 ) -2- (4' - ( ( (3S,5R) -3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - (mor f ol inome t i l)bifenil-3- i lo i ) - 5 - f luoronicot inamida (0.75 g, 1.01 mmoles) y trietilamina (0.424 mL, 3.04 mmoles) en DMF (2 mL) y la reacción se agitó durante 20 horas. La reacción se diluyó con MeCN (1 mL) , se acidificó con HCl 2M (1 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeOH como eluyent.e para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 64 mg .
?? RMN (400 ???, CD3OD) d 8.46 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , .16 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.05 (m, H) , 7.99 (m, 1H) , 7.80 (m, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.57 (t, J = .2 Hz, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 7.17 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 4.07 (ra, 1H) , 3.84-3.59 (m, 4H) , 3.74 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.28-2.66 (m, 4H) , 3.10 (m, 2H) , 2.25 (t, J = 11.8 Hz, 2H) , 1.99-1.79 (m, 8H) , 1.27 (d, J = 7.2 Hz, H) .
MS: APCI (+ve) : 786 (M+l) .
Ejemplo 148 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin- 1- il) propil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4- metiltiazol-2 -carboxamida aminoc i clohe i lcarbamoil) -5- f luorop iridin-2- i loxi )bifenil-4-il)pro il)piperazin-l-ca bo ilato de ter-butilo (0.14 g, 0.22 mmoles) , ácido 4- me t i 11 i azol - 2 - carboxí 1 ico (0.035 g, 0.24 mmoles) y DI PEA (0.194 mL , 1.11 mmoles) en DMF (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con agua, se extrajo con EtOAc (50 mL) , se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) , se añadió HCl 4M/dioxano (5 mL, 20.00 mmoles) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Esto se agitó en DCM (2 mL) y MeOH (1 mL) con trietilamina (0.031 mL , 0.22 mmoles) y PS-benzaldehído (0.07 g, 0.22 mmoles) durante 48 horas. Se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa con MeOH/TFA acuoso como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg .
H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.47 (d, J = 7.3 Hz , 1H) , 8. 12 (d, J" = 3.3 Hz, 1H) , 8 .06 (m, 1H) , 7 .98 (m, 1H) , 7. 52 (d, J" = 8.7 Hz , 2H) , 7 .47 (m, 2H) , 7 .40 (m , 1H) , 7. 36 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.7 Hz , 1H) , 7 .14 (m, 1H) , 4. 13 (m , 1H) , 3.96 (m, 1H) , 3.41 (t , J = 5.7 Hz , 4H) , 3. 20 (m, 4H) , 2.92 (m, 2H) , 2.71 (t , J = 7.5 Hz , 2H) , 2. 39 (s. 3H) , 2.03-1.70 (m, 10H) .
MS : APCI ( +ve ) : 657 (M+l) .
Ejemplo 149 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (3- ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) ropil) bifenil- 3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) - 2- (hidroximetil) tiazol-4 -carboxamida A una suspensión de ácido 2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxílico (44.0 mg, 0.28 mmoles) en DMF (4 mL) se le añadió N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -2 - (4 ' - (3- ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida (140 mg, 0.22 mmoles), trietilamina (0.123 mL, 0.89 mmoles), ??-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazol-l-ol (44.9 mg, 0.33 mmoles) y EDCI (51.5 mg, 0.33 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x2) . Las extracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 48 mg .
RM (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (d, J" = 7.8 Hz, 1H) 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.09-8.04 (m, 2H) , 7.53-7.49 (m, 2H) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 7.26-7.21 (m, 2H) , 7.17-7.10 (ra,. 1H) , 4.71 (s, 2H) , 4.18-4.10 (m, 1H) , 4.00-3.91 (m, 2H) , 3.54-3.41 (m, 4H) , 2.88-2.81 (m, 2H) , 2.70 (t, J" = 7.3 Hz, 2H) , 2.47 (t, J = 11.6 Hz , 2H) , 2.03-1.92 (m, 2H) , 1.91-1.76 (m, 6H) 1.75-1.64 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.7 Hz , 6H) .
MS: [M+H]+ = 701 (calculado = 701) (MultiModo+) .
Ejemplo 150 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (3- ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) ropil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) - 4- (hidroximetil) tiazol-2 -carboxamida Etapa (a) 4- (acetoximetil) tiazol-2-carboxilato de etilo 2-Amino-2-tioxoacetato de etilo (0.5 g, 3.75 mmoles) y acetato de 3-cloro-2-oxopropilo (0.565 g, 3.75 mmoles) se disolvieron en tolueno (10 mL) y se calentaron en • un microondas a 100°C durante 1 hora, luego se calentaron durante 3 horas más a 120°C. Se enfriaron a la temperatura ambiente, se evaporaron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en sílice con 20% de EtOAc/isohexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0.7 g.
XH RMN (400 Hz, CDC13) d 7.59 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.50 (q, J" = 7.0 Hz , 2H) , 2.13 (s, 3H) , 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H) .
Etapa (b) ácido 4- (hidroximetil) tiazol-2-carboxílico Se añadió NaOH 2M (4.58 mL, 9.16 mmoles) a una solución de 4- (acetoximetil) tiazol-2-carboxilato de etilo (0.7 g, 3.05 mmoles) en MeOH (3 mL) y se agitó durante 1 hora. Se acidificó con HCl 2M, se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeOH como eluyente y se liofilizó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.510 g.
H RMN (400 MHz , DMSO) d 7.78 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) .
Etapa (c) N- ( ( ls , 4s) -4 - (2 - ( · - (3 - ( (3S , 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -4- (hidroximetil) tiazol-2-carboxamida A una suspensión de ácido 4- (hidroximetil) tiazol-2-carboxílico (44.0 mg, 0.28 mmoles) en DMF (4 mL) se le añadió N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamida (140 mg, 0.22 mmoles) , trietilamina (0.123 mL, 0.89 mmoles) , HOBt (44.9 mg, 0.33 mmoles) y EDCI (51.5 mg, 0.33 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo cori DCM (x 2) . Las extracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 78 mg.
¾ RM (400 MHz, CD3OD) d 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.09-8.05 (m, 1H) , 7.62-7.60 (m, 1H) , 7.53-7.49 (m, 2H) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.40-7.38 (m, 1H) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 7.16-7.12 (m, 1H) , 4.65-4.63 (m, 2H) , 4.17-4.09 (m, 1H) , 4.01-3.92 (m, 2H) , 3.50-3.35 (m,.4H) , 2.81-2.75 (m, 2H) , 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.39 (t, J" = 12.1Hz, 2H) , 2.00-1.70 (m, 10H) , 1.31 (d, J= 6.7 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 701 (Multi odo+) .
Ejemplo 151 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) metil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) irazolo [1, 5 -a] iridin-2 - carboxamida Etapa (a) (ls, s) -4 - (5 - fluoro-2- (3 ' -formilbifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (ls,4s) -4- (5-Fluoro-2- (3-yodofenoxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.5 g, 2.70 mmoles) , ácido 3-formilfenilborónico (0.425 g, 2.84 mmoles) y carbonato de sodio (2.319 g, 8.10 mmoles) se añadieron a THF (18.01 mi) y agua desgasificada (9.00 mi) bajo nitrógeno. Luego se añadió tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (62 mg, 0.05 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió, en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar una espuma amarilla. El material crudo se purificó mediante Biotage (eluyente = 40% de EtOAc : iso-hexano) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanquecina después de evaporación. Rendimiento: 1.2 g.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d 10.09 (s, 1H) , 8.38 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H) , 8.12 (t, J = 1.7 Hz , 1H) , 8.07 (t, J = 3.1 Hz, 1H) , 7.99 (d, J" = 7.4 Hz, 1H) , 7.91-7.86 (m, 2H) , 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 5.1, 2H) , 7.45-7.41 (m, 1H) , 7.22-7.16 (m, 1H) , 4.23-4.13 (m, 1H) , 3.70-3.53 (m, 1H) , 1.88-1.65 (m, 6H) , 1.55-1.45 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) .
MS: [M+H] + = 534 (MultiModo+ ) .
Etapa (b) (IB, 4B) -4- (2- (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) metil) bifenil -3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3 ' -formilbifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (250 mg, 0.47 mmoles) en diclorometano (10 mL) se le añadió (2R, 6S) -2, 6 -dimetilpiperazina (80 mg, 0.70 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (149 mg, 0.70 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un cristal amarillo. Esto se purificó mediante Biotage (eluyente = 2.5% de amoniaco 7M en metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de evaporación. Rendimiento: 220 mg.
MS: [M+H] + = 632 (MultiModo+) .
Etapa (cj N- ( (1B,4B) -4-aminociclohexil) -2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1-il) metil) bifenil- 3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida A una solución de (ls, 4s) -4- (2- (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1-il) metil) bifenil -3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (220 mg, 0.35 mmoles) en DCM (4 mL) se le añadió cloruro de ácido 4.0M en dioxano (0.871 mi, 3.48 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 210 mg.
MS [M+H]+ = 532 (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (ls, 4s) -4 - (2 - (3 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5 -a] piridin-2-carboxamida A una suspensión de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (3' - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (210 mg, 0.35 mmoles) en acetonitrilo (4.2 mL) se le añadió ácido pirazolo [1, 5-a] iridin-2 -carboxílico (70.4 mg, 0.43 mmoles) y trietilamina (484 µ?, 3.47 mmoles) . Anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (277 µ? , 0.43 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 197 mg .
XH RM (400 MHz , CD3OD) d 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.10-8.05 (m, 1H) , 7.68-7.63 (m, 1H) , 7.58-7.55 (m, 1H) , 7.54-7.47 (m, H) , 7.45-7.42 (m, 1?) , 7.36-7.17 (m, 4H) , 6.96-6.92 (m, 2H) , .19-4.12 (m, 1H) , 4.04-3.97 (m, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 3.44-3.34 (m, 2H) , 3.15-3.09 (m, 2H) , 2.20 (t, J = 12.4 Hz , 2H) , 1.98- .68 (m, 8H) , 1.24 (d, J = 6.7 Hz , 6H) .
MS: [M+H]+ = 676 (calculado = 676) (MultiModo+) .
Ejemplo 152 N- ( (ls,4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' - (3 - (3 - hidroxipropilamino) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A metansulfonato de 3 - (3 ' - ( 3 - ( ( ls , 4s) -4 - ( 1 , 5 -dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propilo (0.12 g, 0.18 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió 3 -aminopropan-l-ol (0.069 mL, 0.90 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de amoniaco acuoso al 0.1% en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Rendimiento: 50 mg .
?? RMN (400 MHz , CDC13) d 8.40-8.34 (m, 1H) , 8.11-8.06 (m, 2H) , 7.57-7.47 (m, 4H) , 7.38-7.36 (m, 1H) , 7.28-7.20 (m, 2H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 6.72-6.68 (m, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 4.28-4.20 (m, 1H) , 4.11-4.04 (m, 1H) , 3.86-3.78 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.20-3.06 (m, 2H) , 2.94-2.88 (m, 2H) , 2.73-2.66 (m, 4H) , 2.25 (s, 3H) , 1.95-1.59 (m, 10H) .
MS: [M+H]+ = 643 (calculado = 643) (MultiModo+) .
Ejemplo 153 N- ( (IB, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 6 - mebilpicolinamida ( ( 1 s , 4 s ) -4-aminociclohexi 1 carbamoi 1 ) -5-fluoropiridin- 2-iloxi)bifenil-4-il) ropil)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.080 g, 0.13 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió ácido 6 -met ilpicolínico (0.035 g, 0.25 mmoles) y trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió anhídrido cíclico de ácido 1 -propanfosfónico , solución 1.57M en THF (T3P) (0.169 mL , 0.25 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en DCM y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado. La capa orgánica se trató con HCl 4M/dioxano (0.633 mL, 2.53 mmoles) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 75-0% de TFA al 0.2% en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg . 1H RMN (400 MHz , CD30D) d 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H) , 7.86-7.77 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.47-7.44 (m, 2H) , 7.41-7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz , 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.16-7.12 (m, 1H) , 4.16-4.10 (m, 1H) , 4.02-3.95 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 8H) , 3.19-3.14 (m, 2H) , 2.71 (t, J" = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (quinteto, J" = 8.2 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 6H) , 1.79- 1.66 (m, 2H) .
MS : m/z (APCI+), (M+H)+ = 651.2.
Ejemplo 154 N- ( (ls, 4B) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' - (2 - (4 - (pirrolidin- 1- il) piperidin-1- il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 2- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol -3 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5 - fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) etilo (120 mg, 0.18 mmoles) , 4- (pirrolidin-l-il) iperidina (85 mg, 0.55 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó en el microondas a 80°C durante 2 horas. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 65 mg.
¾ RMN (400 MHz , CDCl3) d 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 8.07-8.03 (m, 1H) , 7.60-7.56 (m, 2H) , 7.51-7.46 (m, 2H) , 7.41-7.39 (m, 1H) , 7.35-7.31 (m, 2H) , 7.19-7.14 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.21-4.18 (m, 1H) , 4.16-4.07 (m, 1H) , 3.98-3.90 (m, 1H) , 3.87-3.77 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.49-3.34 (m, 4H) , 3.23-2.04 (m, 8H) , 2.50-2.47 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.20-1.98 (m, 6H) , 1.89-1.75 (m, 6H) , 1.74-1.63 (m, H) .
S: [M+H]+ = 708 (calculado = 708) (MultiModo+) .
Ejemplo 155 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (3- ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il)propil)bifenil-3-iloxi) -5- A una suspensión de N- ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexil ) -2- (4' - (3- ( (3S, 5R) -3, 5 -dimetilpiperazin-1-il ) ropil ) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida (150 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (4 mL) se le añadió ácido triazol-4-carboxílico (38.3 mg, 0.30 mmoles) y trietilamina (0.330 mL, 2.37 mmoles) . Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57 M en THF (0.189 mL, 0.30 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 68 mg. 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.Ó8-8.05 (m, 1H) , 7.52-7.45 (m, ' 5H) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 7.23-7.19 (m, 2H) , 7.14-7.09 (m, 1H) , 4.17-4.10 (m, 1H) , 4.02-3..95 (m, 1H) , 2.91-2.78 (ra, 4H) , 2.63 (t, J" = 7.9 Hz , 2H) , 2.39-2.33 (m, 2H) , 1.92-1.66 (m, )H), 1.60 (t, J = 11.4 Hz , 2H) , 1.04 (d, J" = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 671 (calculado = 671) (MultiModo+) .
Ejemplo 156 2- (4' - (3- ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3- iloxi) -5-fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (3-metil-lH-pirazol-5- A una suspensión de ácido 3-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (34.9 mg, 0.28 mmoles) en DMF (4 mL) se le añadió clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (4 ' - (3- ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) ropil ) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida (140 mg, 0.22 mmoles), trietilamina (0.123 mL, 0.89 mmoles) HOBt (44.9 mg, 0.33 mmoles) y EDCI (51.5 mg, 0.33 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x2) . Las extracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron para dar un aceite amarillo. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.110 g.
?? RM (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.12 (d, J" = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz , 1H) , 7.54-7.50 (m, 2H) , 7.48-7.44 (m, 2H) , 7.40-7.37 (m, 1H) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 7.16-7.10 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 4.14-4.06 (m, 1H) , 3.99-3.92 (m, 1H) , 3.64-3.53 (m, 4H) , 3.03-2.96 (m, 2H) , 2.75-2.66 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 2.07-1.98 (m, 2H) , 1.88-1.64 (m, 6H) , 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 668 (calculado = 668) (MultiModo+) .
Ejemplo 157 5-fluoro-N- ( (IB, 4s) -4- (5-metil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -2- (4' - (3- (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida una solución de 4- (3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) aminociclohexilcarbamoil ) -5-fluoropiridin-2 - iloxi ) bifenil-4 -il) ropil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (150 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (2 raL) se le añadió ácido 5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (29.9 mg, 0.24 mmoles) y trietilamina (0.331 ml, 2.37 mmoles) . Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 ml , 0.25 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en NaHC03 saturado (ac) y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo. Esto se disolvió en diclorometano (2 mL) a lo cual se le añadió TFA (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes se removieron al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se purificó dos veces usando cromatografía preparativa de fase inversa con eluyente = TFA(ac)/MeOH y luego eluyente = NH3 (ac) /MeOH. Al residuo dejado después de la purificación se le añadió agua y pocas gotas de TFA. Esto se liofilizó después para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 19 mg.
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.07-8.04 (m, 1H) , 7.52 (d, J" = 8.2 Hz, 2H) , 7.47-7.45 (m, 2H) , 7.39-7.37 (m, 1H) , 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.15-7.12 (m, 1H) , 6.44 (s, 21H) , 4.11-4.08 (m, 1H) , 3.97-3.93 (m, 1H) , 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 3.29-3.23 (m, 4H) , 3.00-2.95 (m, 2H) , 2.72 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 2.05- .97 (m, 2H) , 1.86-1.78 (m, 6H) , 1.74-1.66 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 640 (calculado = 640) (MultiModo+) .
Ejemplo 158 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (3- hidroxipropilamino) propi1) bifeni1 -3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -6-metilpicolinamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2-(4' - (3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi) nictonamida A (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi ) nicotinamido (ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.9 g, 1.60 mmoles) en diclorometano (5 mL) se le añadió HCl 4M en dioxano (4 mL, 16.00 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío y se trituró con éter y se filtró para dejar el compuesto del subtítulo, sal clorhidrato como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0.690 g.
MS: [M+H] + = 464 (calculado = 464) (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls , 4s) -4 - (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi)nicotinamido) ciclohexil) -6-metilpicolinamida A una solución de clorhidrato de N- ( (ls , 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi ) nicotinamida (0.1 g, 0.22 mmoles) y ácido 6-metilpicolínico (0.030 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) bajo nitrógeno se le añadió DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió HATU (0.164 g, 0.43 mmoles) . La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Los orgánicos se extrajeron (x3) , se secaron (MgS04) y se concentraron para dejar una goma amarilla. El producto crudo se purificó en sílice (Isolute, 10 g) eluyendo con 100% de EtOAc . Las fracciones puras se combinaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0.120 g- MS: [M+H] + = 583 (calculado = 583) (MultiModo+) . Etapa (c) metansulfonato de 3- (3' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (6-metilpicolinamido) ciclohexilcarbamoil) piridin- 2 -iloxi) bifenil-4-il) propilo A una solución de , - ( (ls , 4s) -4- (5-fluoro-2 - (4 ' - (3 - hidroxipropil)bifenil-3-iloxi) nicot inamido) ciclohexil) -6-met ilpicolinamida (0.12 g, 0.21 mmoles) y piridina (0.033 mi, 0.41 mraoles) en DCM (1 mi), se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.034 mi, 0.43 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2M acuoso y se extrajo con DCM (x3) y EtOAc (x3) . Los orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite. El aceite se disolvió en DCM, luego se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido. La suspensión se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite se disolvió de nuevo en DCM y se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido (repetido x 4) . Después de la concentración, el compuesto del subtítulo se volvió una espuma blanquecina. Rendimiento: 0.110 g.
MS: [M-H] - = 659 (calculado 659) (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (ls,4s) -4- (5- fluoro-2 - (4 ' - (3 - (3 -hidroxipropilamino) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -6-metilpicolinamida A una solución de metansulfonato de 3-(3'-(5-fluoro-3- ( ( (ls,4s) -4- (6-metilpicolinamido) ciclohexilcarbamoil ) piridin-2 - iloxi)bifenil-4-il)propilo (0.1 g, 0.15 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió 3-aminopropan-l-ol (0.058 mL, 0.76 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de amoniaco al 0.2% acuoso en metanol como eluyente . Las fracciones que contenían compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg.
RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.38 (dd, 1H) , 8.14 (d, .J = 15.6 Hz, 1H) , 8.09-8.04 (m, 2H) , 7.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.52-7.45 (m, 4H) , 7.38-7.37 (m, 1H) , 7.24-7.13 (m, 4H) , 4.31-4.24 (m, 1H) , 4.14-4.06 (m, 1H) , 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.90 (t, J" = 5.0 Hz, 2H) , 2.70-2.65 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 1.98-1.63 (m,- 12H) .
MS: [M+H] + = 640 (calculado = 640) (MultiModo+) .
Ejemplo 159 N- ( (ls, 4B) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (3- hidroxipropilamino) ropil) bifenil- 3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] piridin-2 - carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) - 4- (5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] piridin-2 - carboxamida A una solución agitada de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (3-yodofenoxi) nicotinamida (0.500 g, 1.10 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) se le añadió ácido pirazolo [1 , 5-a] iridin-2 -carboxílico (0.196 g, 1.21 mmoles) y trietilamina (1.5 mi, 10.98 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 minutos. Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P, 1.5 M en THF) (0.805 mi, 1.21 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con carbonato ácido de sodio saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el producto crudo . El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización usando columna de 50 g de sílice Isco Companion, gradiente de elución 70 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.322 g.
MS: [M+H] + = 600 (calculado = 600) (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifeni1-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] piridin-2-carboxamida A una solución agitada de N- (( ls , 4s) -.4 -( 5-fluoro-2 - ( 3 -yodofenoxi ) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] piridin-2-carboxamida (0.320 g, 0.53 mmols) en THF (1.780 mL) se le añadió ácido 4 -( 3 -hidroxipropil ) fenilborónico (0.144 g, 0.80 mmoles) y carbonato de sodio (0.170 g, 1.60 mmoles) en agua (0.890 mi). Luego se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (31 mg, 0.03 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización, gradiente de elución 0 a 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.259 g.
MS: [M+H] + = 608 (calculado = 608) (MultiModo+) .
Etapa (c) metansulfonato de 3 - (3 ' - (5- fluoro-3 - ( (ls, 4s) -4- (pirazolo [1, 5-a] piridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) ropilo A una solución agitada de N- ( (ls, 4s) 4- (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida (0.259 g, 0.43 mmoles) en diclorometano (2.5 mL) se le añadió piridina (0.103 mL, 1.28 mmoles) y cloruro dé metansulfonilo (0.100 mL, 1.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se eluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.307 g.
MS: [M+H] + = 686 (calculado = 686) (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (3-hidroxipropilamino) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] piridin-2-carboxamida A un frasco de microondas se le añadieron metansulfonato de 3 - (3 ' - (5 -fluoro-3 - ( (ls , 4s) -4 - (pirazolo [1 , 5 -a] piridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2-iloxi) bifenil-4-il) propilo (0.307 g, 0.45 mmoles) y 3-aminopropan-l-ol (0.034 mL, 0.45 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C por microondas durante 1 hora, luego se concentró para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 75-5% de amoniaco al 0.1% acuoso en metanol como eluyente . Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 32 mg.
K RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.12-8.06 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.48-7.43 (m, 6H) , 7.21 (d, J" = 7.9 Hz , 1H) , 7.14-7.10 (m, 3H) , 6.94 (s, 1H) , 4.17-4.12 (m, 1H) , 4.04-3.96 (m, 1H) , 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.60-2.55 (m, 4H) , 1.97-?.66 (m, 12H) .
MS: [M+H] + = 665 (calculado = 665) (MultiModo+) .
Ejemplo 160 5-fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (l-metil-5- ( trifluorometil) -1H- pirazolo-3 -carboxamido) ciclohexil) -2 - (4 ' - (3 - (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución agitada de 4- (3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- aminociclohexilcarbamoil) - 5-fluoropiridin-2 - iloxi ) bifenil-4 - il) propil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.08 g, 0.13 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió ácido l-metil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-carboxílico (0.049 g, 0.25 mmoles) y trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P, 1.5 M en THF) (0.169 mL, 0.25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en diclorometano, y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado. La capa orgánica se trató con HC1 4M/dioxano (0.633 mL, 2.53 inmoles) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 75-0% de TFA al 0.2% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg.
¾ RM (400 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J= 7.1, 3.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 2H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 4.17-4.09 (m, 1H) , 3.98-3.90 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H), 3.35 (t, J= 5.5 Hz, 4H) , 3.12-3.04 (m, 4H) , 2.82 (t, J= 7.9 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.99-1.62 (m, 10H) .
S: [M+H]+ = 708 (calculado = 708) (MultiModo+) .
E emplo 161 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (3- hidroxipropilamino) ropil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) quinolin-8 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls , 4s) -4 - (5- fluoro-2 - (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) quinolin-8-carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' - (3 -hidroxipropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida (0.14 g, 0.30 mmoles) y ácido quinolin- 8 -carboxilico (0.058 g, 0.33 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) bajo nitrógeno se le añadió trietilamina (0.421 mL, 3.02 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P) (1.57M en THF) (0.212 mL, 0.33 mmoles) . La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Los orgánicos se extrajeron (x3) , se secaron (MgS04) y se concentraron para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.150 g.
MS: [M+H] + = 619 (calculado = 619) (MultiModo+) . Etapa (b) metansulfonato de 3- (3' - (5-fluoro-3- ( (ls,4s) -4- (quinolin-8- carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil -4- il) propilo A una solución de N- ( ( ls , 4s) -4 - ( 5-fluoro-2 - (4 ' - ( 3 - hidroxipropil) bifenil-3- iloxi ) nicotinamido) ciclohexil) quinolin- 8 -carboxamida (0.15 g, 0.24 mmols) y piridina (0.038 mi, 0.47 mmoles) en DCM (1 mi) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.039 mi, 0.50 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2 acuoso y se extrajo con DCM (x3) y EtOAc (x3) . Los materiales orgánicos se combinaron y se- secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite. El aceite se disolvió en DCM, luego se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido. La suspensión se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite se disolvió nuevamente en DCM y se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido (repetido x4) . Después de la concentración, el compuesto del subtítulo se volvió una espuma blanca. Rendimiento: 0.170 g.
MS: [M+H]+ = 697 (calculado = 697) (MultiModo+) .
Etapa (c) N- ( ( ls , 4s) -4- (5- fluoro-2 - (4 ' - (3 - (3 -hidroxipropilamino) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) quinolin-8-carboxamida A metansulfonato de 3- (3 ' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (quinolin-8 -carboxamido) ciclohéxilcarbamo.il) piridin-2-iloxi ) bifenil -4 - il) propilo en acetonitrilo (1 mL) se le añadió 3-aminopropan-l-ol . La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de amoniaco al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar producto que se repurificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 65 mg .
?? RMN (400 MHz , CD30D) d 8.64-8.59 (m, 2H) , 8.53 (d, J" = 15.4 Hz, 1H) , 8.38 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz , 1H) , 8.11-8.05 (m, 3H) , 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.45-7.41 (m, 5H) , 7.34-7.30 (m, 1H) , 7.18-7.14 (m, 3H) , 4.26-4.21 (m, 1H) , 4.16-4.10 (m, 1H) , 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.09 (t, J" = 7.3 Hz, 2H) , 2.99 (t, J" = 8.2 Hz, 2H) , 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.00-1.81 (m, 12H) .
MS: [M+H] + = 676 (calculado = 676) (MultiModo+ ) .
. Ejemplo 162 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(2-( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1- il) etil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) - 4,5,6 , 7- tetrahidropirazolo [1, 5 -a] piridin-2-carboxamida Etapa (a) metansulfonato de 2- (3' - (3- ( (la, 4s) -4-( ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) etilo Cluroro de metansulfonilo (0.338 mL, 4.37 mmoles) y piridina (0.353 mL, 4.37 mmoles) se añadieron a una solución agitada de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - (2-hidroxietil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.200 g, 2.18 mmoles) en diclorometano (15 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con diclorometano y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado (x2) , agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo que se trituró con éter para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 109 g.
MS: [M-Boc]+ = 528 (calculado = 528) (MultiModo+) .
Etapa (b) (ls , 4s) -4- (2 - (4 ' - (2 - ( (3S , 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin-l-il) etil)bifenil-3-iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución/suspensión de metansulfonato de 2- (3' - (3- ( (ls,4s) -4- (ter- butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 - iloxi) bifenikl-4-il) etilo (0.4 g, 0.64 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se le añadió cis-2 , 6 -dimetilpiperazina (0.291 g, 2.55 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo para microondas sellado a 100°C durante 2 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera y se evaporó para dar un producto crudo. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = 2% de NH3 7N en MeOH/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma amarilla. Rendimiento: 0.25 g.
MS: [M+H]+ = 646 (calculado = 646) (MultiModo+) . -Etapa (c) N- ( (ls, s) -4 -aminociclohexil) -2- (4' - (2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) etil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida A una solución de (ls , 4s) -4 - (2 - (4 ' - (2 - ( (3S , 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin-l-il) etil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (250 mg, 0.39 mmoles) en DCM (2 mL) se le añadió una solución 4.0M de cloruro de ácido en dioxano (3 mL, 12.00 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo, sal clorhidrato como un sólido crema. Rendimiento: 0.295 g.
MS: [M+H]+ = 546 (calculado = 546) (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (ls, 4s) -4- (2 - (4 · - (2 - ( (3S , 5R) -3 , 5- dimetilpiperazin-l-il) etil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (4'-(2-((3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) etil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida, triclorhidrato (140 mg, 0.21 mmoles) y ácido 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo [1 , 5-a] piridin-2 -carboxílico (35.5 mg, 0.21 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió trietilamina (0.298 mi, 2.14 mmoles). La mezcla se dejó agitar hasta que se volvió una solución. Una solución 1.57M de anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico en THF (T3P) (0.667 mi, 1.05 mmoles) fue después añadida y la mezcla se dejó agitar durante 2 horas. Se añadió un equivalente más tanto de ácido como de T3P. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado (ac) . El EtOAc fue evaporado y el residuo se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluyente = TFA (ac) /MeCN) . Las fracciones adecuadas se combinaron y evaporaron para dar un residuo que se disolvió en agua y se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 38 mg.
H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.45 (d, J" = 7.2 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J" = 8.0 Hz, 3.1 Hz, 1H) , 7.52 (d, J" = 8.2 Hz, 2H) , 7.48-7.46 (m, 2H) , 7.41-7.39 (m, 1H) , 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.18-7.12 (m, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.11 (S, 1H) , 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.98-3.92 (m, 1H) , 3.48-3.34 (m, 4H) , 2.92 (s, 4H) , 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.36 (t, J = 12,.1??, 2H) , 2.04-1.96 (m, 2H) , 1.87-1.78 (m, 8H) , 1.73-1.65 (m, 2H) , 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 694 (calculado = 694) (MultiModo+) .
Ejemplo 163 2- (4' - (2- ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) etil) bifenil-3 - iloxi) -5-fluoro-N- ( (ls, 4s) -4- (l-metil-lH-pirazol-3 - carboxamido) ciclohexil) nicotinamida A una solución de N- ( (ls, s) -4 -aminociclohexil) -2- (4 ' - (2- ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) etil) bifenil-3 - iloxi) -5-fluoronicotinamida , triclorhidrato (140 mg, 0.21 mmoles) y ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (27.0 mg, 0.21 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió trietilamina (0.298 mi, 2.14 mmoles) . La mezcla se dejó agitar hasta que se volvió una solución. Se añadió después una solución 1.57M de anhídrico cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P) en THF (0.667 mi, 1.05 mmoles), y la mezcla se dejó agitar durante 2 horas. 1 Equivalente adicional tanto del ácido como de T3P fueron añadidos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado (ac) . El EtOAc fue evaporado y el residuo se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluyente = TFA(ac) /MeOH) . Las fracciones adecuadas se combinaron evaporaron para dar un residuo que se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg .
RM (400 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J = 7.0 Hz , 1H) 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 8.0 Hz, 3.1 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H) , 7.47 (dd, J = 6.7 Hz, 3.3 Hz, 2H) , 7.40 (d, J" = 1.2 Hz , 1H) , 7.28 (d, J '= 8.2 Hz, 2H) , 7.17-7.13 (m, 1H) , 6.65 (d, J = 2.3 Hz , 1H) , 4.12 (s, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.51-3.41 (m, 4H) , 3.00-2.91 (m, 4H) , 2.45 (t, J" = 12.0 Hz, 2H) , 1.89-1.78 (m, 6H) , 1.75-1.65 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .
[M+H] + = 654 (calculado = 654) (MultiModo+) .
Ejemplo 164 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (3- hidroxipropilamino) propil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 - carboxamida Etapa (a) N- ( (ls , 4s) -4 - (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) irazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -carboxamida A N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.1 g, 0.22 mmoles) y ácido pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3 -carboxílico (0.035 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió trietilamina (0.301 mL, 2.16 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P) (1.57M en THF) (0.151 mL, 0.24 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x3) . Los orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (x3), se secaron (MgS04) y se concentraron para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.120 g.
[M+H]+ = 609 (calculado = 609) (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 3 - (3 ' - (5 - fluoro-3 - ( (ls, 4B) -4- (pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4 -il) ropilo A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - (3-hidroxipropil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1 , 5 -a] pirimidin-3 - carboxamida (0.11 g, 0.18 mmoles) y piridina (0.029 mi, 0.36 mmoles) en DCM (1 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.030 mi, 0.38 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura -ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 2M acuoso y se extrajo con DCM (x3) y EtOAc (x3) . Los orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite. El aceite se disolvió en DCM, y luego se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido. La suspensión se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite se disolvió de nuevo en DCM y se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido (repetido x4) . Después de la concentración, el compuesto del subtítulo se volvió una espuma beige. Rendimiento: 0.110 g.
MS: [M+H] + = 687 (calculado = 687) (MultiModo+) .
Etapa (c) N- ( ( ls , 4s) -4 - (5 - fluoro-2 - ( 4· - (3 - (3 - hidroxipropilamino) ropil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 - carboxamida A metansulfonato de 3- (3 ' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (pirazoo [1, 5-a] pirimidin-3- carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil -4- il) propilo (0.11 g, 0.16 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió 3-aminopropan-l-ol (0.061 mL, 0.80 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex N-X usando un gradiente de 95-5% de amoniaco acuoso al 0.1% en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg.
XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8.93 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.26 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz , 1H) , 8.12-8.06 (m, 2H) , 7.46-7.43 (m, 4H) , 7.41-7.38 (m, 2H) , 7.13-7.09 (m, 3H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 4.18-4.07 (m, 2H) , 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.68-2.57 (m, 6H) , 1.95-1.66 (m, 12H) .
MS: [M+H]+ = 666 (calculado = 666) (MultiModo+) .
Ejemplo 164 N- ( (ls , 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (3- hidroxipropilamino) propil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -1H-benzo [d] imidazol-4 -carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4 ' - ( 3 -hidroxipropil ) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (0.1 g, 0.22 mmoles) y ácido ??-benzo [d] imidazol-4 -carboxilico (0.035 g, 0.22 mmoles) en acetonitrilo bajo nitrógeno se le añadió DIPEA (0.075 mi, 0.43 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió HATU (0.164 g, 0.43 mmoles) . La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas orgánicas se extrajeron (x3) , se secaron (MgS04) y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.120 g.
MS: [M+H]+ = 608 (calculado = 608) (MultiModo+) .
Etapa (b) metansulfonato de 3 - (3 ' - (3 - ( (ls , 4s) -4 - (lH-benzo [d] imidazol -4 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi ) bifeni1-4 -11) ropilo A una solución de N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - (3-hidroxipropil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -1H-benzo [d] imidazol -4 -carboxamida (0.12 g, 0.20 mmoles) y piridina (0.032 mi, 0.39 mmoles) en DCM (1 mL) , se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.032 mi, 0.41 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con HC1 2M acuoso y se extrajo con DCM (x3) y EtOAc (x3) . Las capas orgánicas se combinaron y secaron (MgS04) y se concentraron para dar un aceite. El aceite se disolvió en DCM, luego se añadió isohexano hasta que se precipitara un sólido. La suspensión se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite se disolvió de nuevo en DCM e isohexano se añadió hasta que se precipitara un sólido (repetido x4) . Después de la concentración, el compuesto del subtítulo se volvió una espuma blanquecina. Rendimiento: 0.110 g.
MS: [M-H] - = 684 (calculado = 684) (MultiModo+) .
Etapa (c) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4,-(3-(3-hidroxipropilamino) ropil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -lH-benzo [d] imidazol-4-carboxamida A metansulfonato de 3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- (1H-benzo [d] imidazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 - iloxi ) bifenil-4-il) propilo (0.11 g, 0.16 mmoles) en acetontirilo (1 mL) se le añadió 3-aminopropan-l-ol (0.061 mL, 0.80 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Sunfire usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 64 mg.
¾ RM (400 MHz, CD30D) d 8.76 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 8.08 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.52-7.45 (m, 5H) , 7.42-7.40 (m, 1?) , 7.22-7.14 (m, 1H) , 4.17-4.11 (m, 2H) , 3.66 (t, J" = 4.7 Hz, 2H) , 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.01-1.79 (m, 12H) .
MS: [M+H] + = 665 (calculado = 665) (MultiModo+) .
Ejemplo 165 2-(4f-(3-((3S, 5R) -3, 5 -dimetilpiperazin- 1- il) propil) bifenil- 3 - iloxi) - 5 - fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (l-metil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) nicotinamida A una suspensión de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) - 2-(4'-(3-((3S, 5R) -3, 5 -dimetilpiperazin- 1- il ) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamida (150 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (4 inL) se le añadió ácido l-metil-lH-pirazol-3-carboxílico (37 mg, 0.30 mmoles) y trietilamina (0.330 mL, 2.37 mmoles) . Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.189 mL, 0.30 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 84 mg.
*H RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.46 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.08-8.04 (m, 1H) , 7.58-7.56 (m, 1H) , 7.54-7.50 (m, 2H) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 7.26-7.23 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 1H) , 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.16-4.08 (m, 1H) , 4.00-3.90 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.58-3.46 (m, 4H) , 2.95-2.87 (m, 2H) , 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.57 (t, J = 12.8 Hz , 2H) , 2.05-1.94 (m, 2H) , 1.91-1.77 (m, 6H) , 1.74-1.62 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H) .
MS: [M+H] + = 668 (calculado = 668) (MultiModo+) .
Ejemplo 166 N- ( (18,4s) -4- (l,5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4# - (2- (4-metil-l, 4- diazepan-l-il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución de metansulfonato de 2-(3'-(3- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) -5-fluoropiridin-2-iloxi) bifenil-4-il) etilo (120 mg, 0.18 mmoles) ena cetonitrilo (1 mL) se le añadió 1-metil-l, 4-diazepano (0.069 mL, 0.55 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.48-8.42 (m, 1H) , 8.12-8.10 (m, 1H) , 9.09-8.03 (m, 1H) , 7.60-7.56 (ra, 2H) , 7.51-7.47 (m, 2H) , 7.41-7.39 (m, 1H) , 7.35-7.30 (m, 2H) , 7.19-7.14 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.17-4.07 (m, 1H) , 3.96-3.84 (m, 1H) , 3.77-3.70 (m, 7H) , 3.58-3.38 (m, 6H) , 3.10-3.03 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 2.33-2.24 (m, 3H) , 1.96-1.62 (m, 10H) .
MS: [M+H] + = 668 (calculado = 668) (MultiModo+) .
E emplo 167 N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' - (2- (4-metilpiperazin- 1-il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución de metansulfonato de 2-(3'-(3-( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) - 5 - fluoropiridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) etilo (120 mg, 0.18 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió 1-metilpiperazina (0.061 mL, 0.55 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Esto se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 65 mg.
XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.47-8.42 (m, 1H) , 8.12- 8.10 (m, 1H) , 8.07-8.03 (m, 1H) , 7.55-7.51 (m, 2H) , 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.41-7.39 (m, 1H) , 7.30-7.26 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.18-4.08 (m, 1H) , 3.97-3.91 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.23-2.87 (m, 12H) , 2.83 (s, 3H) , 1.90-1.75 (m, 6H) , 1.74-1.62 (m, 2H) .
MS: [M+H]+ = 654 (calculado = 654) (MultiModo+) .
Ejemplo 168 N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - (3- ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) ropil) bifenil-3 -iloxi) -5- luoronicotinamido) ciclohexil) - 6 , 7 -dihidro-5H-pirazolo [5, 1-b] [1, 3] oxazin-2 -carboxamida Etapa (a) ácido 6 , 7 -dihidro-5H-pirazolo [5 , 1- ] [1, 3] oxazin-2 -carboxílico 5-Hidroxi-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo (0.5 g, 3.20 inmoles) , 1 , 3 -dibromopropano (0.358 mL, 3.52 mmoles) y carbonato de potasio (1.770 g, 12.81 mmoles) se calentaron a reflujo en acetonitrilo (20 mL) durante 20 horas y luego se enfriaron a la temperatura ambiente, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de MeOH (10 mL) y agua (20 mL) , NaOH (0.384 g, 9.61 mmoles) se añadió y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH5 con HCl 2M y se purificó mediante HPLC de fase inversa con MeCN/TFA acuoso como eluyente. El solvente se evaporó al vacío a -15 mL y se liofilizó para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 440 mg.
¾ RM (400 MHz , DMSO) d 5.87 (s, 1H) , 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 6.3 Hz , 2H) , 2.50 (m, 2H) .
Etapa (b) N- ( (ls , s) -4 - (2 - (4· - (3 - ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1-il) propil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -6 , 7 -dihidro-5H-pirazolo [5,1-b] [1, 3] oxazin-2 -carboxamida Se añadió HATU (0.063 g, 0.16 mmoles) a una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -2- (4 ' - (3- ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) propilbifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.1 g, 0.15 mmoles), ácido 6,7-dihidro- 5H-pirazolo [5 , l-b] [1 , 3] oxazin-2 -carboxílico (0.028 g, 0.16 mmoles) y DIPEA (0.131 mL, 0.75 mmoles) en DMF (2 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 62 mg.
XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8.12 (d, J = 3.1 Hz , 1H) , 8.06 (m, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H),3.92 (m, 1H) , 3.56 (m, 4H) , 2.96 (m, 2H) , 2.72 (t, J = 7.5 Hz , 2H) , 2.66 (t, J = 13.5 Hz, 2H) , 2.20 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 1.89-1.61 (m, 8H) , 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 710 (calculado = 710) (MultiModo+) .
Ejemplo 169 N-((ls,4s)-4-(2-(4,-(( (3S, 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1- il) metil) -2 ' - (tiomorfolinometil) bifenil -3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) - 6 - fluoroimidazo [1, 2-a] piridin- 2 -carboxamida Etapa (a) 4-bromo-3- ( tiomorfolinometil) benzonitrilo A una solución de 4 -bromo- 3- (bromometil) benzonitrilo (0.95 g, 3.46 mmoles) en DMF (13.40 mi) se le añadió tiomorfolina (0.417 mi, 4.15 mmoles) y carbonato de potasio (0.573 g, 4.15 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x2) . Las extracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (x3) , se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un -aceite amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (columna Biotage) (eluyente = 25% de éter/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.951 g. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7.80 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz , 1H) , 3.59 (s, 2H) , 2.82-2.67 (m, 8H) .
Etapa (b) 4 -bromo- 3 - (tiomorfolinometil) benzaldehído A una solución de 4 -bromo- 3- (tiomorfolinometil) benzonitrilo (0.92 g, 3.10 mmoles) en DCM (10.67 mi) a 0°C se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (3.40 mi, 3.40 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo triturado y HC1 6M y se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite rosa. Rendimiento: 0.735 g.
MS: [M+H]+ = 300/302 (calculado = 300/302) (MultiModo+) .
Etapa (c) 4- (2 -bromo- 5- ( ( (3S, 5R) - 3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) bencil) tiomorfolina A una solución de 4 -bromo- 3- (tiomorfolinometil) benzaldehído (0.73 g, 2.43 mmoles) en diclorometano (24.32 mi) se le añadió (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0.416 g, 3.65 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (0.773 g, 3.65 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 0.92 g.
MS: [M+H]+ = 398/400 (calculado = 398/400) (MultiModo+) .
Etapa (d) (ls , 4s) -4 - (2 - (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin-l-il)metil) -2 ' - (tiomorfolinometil) bifenil-3 - iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2- dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato di ter-butilo (1.283 g, 2.31 mmoles), 4- (2-bromo-5- ( ( (3S, 5R) 3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) bencil) tibmorfolina (0.92 g, 2.31 mmoles) y carbonato de sodio (1.983 g, 6.93 mmoles) se añadieron a THF (15.39 mi) y agua desgasificada (7.70 mi) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.053 g, 0.05 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar una espuma café claro. El material crudo se purificó mediante cromatografía e sílice por vaporización (columna Biotage) (eluyente = 4% de amoniaco 7M en metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite café claro. Rendimiento: 1.25 g.
MS: [M+H] + = 747 (calculado = 747) (Multi odo+) .
Etapa (e) N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -2- (4' - ( ( (3S,5 ) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - (tiomorfolinometil)bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida A una solución de (ls, 4s) -4- (2- (2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) -2 ' - (tiomorfolinometil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.24 g, 1.66 mmoles) en DCM (20 mL) se le añadió cloruro de ácido 4.0M en dioxano (4.15 mL, 16.60 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo, clorhidrato, como un sólido blanco. Rendimiento: 1.32 g.
MS: [M+H]+ = 647 (calculado = 647) (MultiModo+) .
Etapa (f) N- ( (IB, 4B) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3,5-dimetilpiperazin-l-il) metil) -2 ' - (tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) -5 -fluoronicotinamido) ciclohexil) -6-fluoroimidazo [1,2-a] piridin- 2 -carboxamida A una suspensión de clorhidrato de. N- ( ( ls , 4 s) -4 -aminociclohexil) -2- (4 ' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - (tiomorfolinometil ) bifenil-3 - iloxi) -5-fluoronicotinamida (150 mg, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (2.29 mi) se le añadió ácido 6-fluoroimidazo [1 , 2-a] piridin-2-carboxílico (49.2 mg, 0.23 mmoles) y trietilamina (0.264 mi, 1.89 mmoles) . Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.151 mi, 0.24 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (Mgs0 ) y se evaporó para dar una espuma. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.2% acuoso én metanol como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 64 mg.
XH RM (400 MHz , CDC13) 6 8.38 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H) , 7.76-7.74 (m, 1H) , 7.66 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz , 1H) , 7.59 (t, J" = 7.9 Hz , H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.35-7.30 (m, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 7.17-7.15 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , .15-4.02 (m, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 3.53-3.42 (m, 2H) , 3.00-2.59 (m, 8H) , 2.40 (t, J = 12.0 Hz , 2H) , 1.94-1.73 (m, 8H) , 1.30 (d, J" = 6.4 Hz, 6H) .
MS: [M+H] + = 809 (calculado = 809) (MultiModo+) .
Ejemplo 170 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (2' - (morfolinometil) -4' - (tiomorfolinometil)bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 2- (hidroximetil) tiazol-4 -carboxamida Etapa (a) (la, 4s) -4- (5-fluoro-2 - (2' - (morfolinometil) -4 ' - ( tiomorfolinometil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (ls,4s) -4- (5-Fluoro-2- (4' -formil-2' - (morfolinometil) bifenil-3- iloxi ) nicotinamido) cielohexilcarbamato de ter-butilo (0.28 g, 0.44 mmoles) y tiomorfolina (0.091 g, 0.89 mmoles) se agitaron en DCM (30 mL) durante 15 min. Se añadieron ácido acético (0.051 mL, 0.89 mmoles), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.188 g, 0.89 mmoles), y la reacción se agitó durante 20 horas más. La reacción se enfrió rápidamente con HCl 2M (30 mL) , se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.300 g.
Hl RMN (400 MHz, CDC13) d 8.36 (m, 1H) , 8.06 (d, J" = 3.1 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H) , 7.27 (s, 1H), 7.14 (m, 1H) , 4.54-4.08 (m, 2H) , 3.77-3.47 (m, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H) , 2.70. (m, 8H) , 2.33 (m, 2H) , 1.87-1.46 (m, 10H) , 1.42 (s, 9H) .
Etapa (b) N- ( (ls , 4s) -4-aminociclohexil) -5 - fluoro-2 - (2' - (morfolinometil) -4 ' - (tiomorfolinometil) bifenil) -3-iloxi) nicotinamida HCl 4M en dioxano (5 mi, 20.00 mmoles) se añadió a una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (2 ' - (morfolinometil ) -4' - (tiomorfolinometil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.3 g, 0.42 mmoles) en DCM (5 mL) y se agitó durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo sal clorhidrato como una goma amarillo pálido.
Rendimiento: 0.280 g. · XH RMN (400 MHz, DMSO) 6 8.37 (d, J = 6.8 Hz , 1H) , 8.29 (d, J" = 3.4 Hz, 1H) , 8.23-8.09 (m, 4H) , 8.05 (m, 1H) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J" = 7.4 Hz, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 4.38 (s, 2H) , 3.97-3.57 (m, 8H) , 3.45-3.08 (m, 8H) , 2.79 (m( 2H) , 1.92-1.59 (m, 10H) .
Etapa (c) N- ( (ls, 4s) - 4- (5-fluoro-2- (2' -(morfolinometil) -4 ' - ( tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2- (hidroximetil) tiazol-4-carboxamida HATU (0.094 g, 0.25 mmoles) se añadió a una solución de clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (2' - (morfolinometil) -4' - (tiomorfolinometil) bifenil-3 - iloxi ) nicotinamida (0.14 g, 0.23 mmoles), ácido 2- (hidroximetil (tiazol-4-carboxílico (0.040 g, 0.25 mmoles) y DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmoles) en DMF (2 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeCN como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg.
XH RMN (400 MHz, CD30D) d 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.94-3.56 (m, 4H) , 3.43-2.69 (m, 12H) , 1.93-1.68 (m, 8H) .
MS : [M+H] + = 671 (calculado = 761) (MultiModo+) .
Ejemplo 171 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (4-metil-l, 4-diazepan-l- il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Etapa (a) N- ( (ls, 4s) -4- (5- fluoro-2- (3 - (4 , 4 , 5, 5- tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida Una solución de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0.034 g, 0.06 mmoles) y complejo diclorometano de dicloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) (0.049 g, 0.06 mmoles) se agitó bajo nitrógeno durante 10 min. Se añadieron acetato de potasio (0.356 g, 3.63 mmoles) , N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3- yodofenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1 , 5-a] iridin-2 -carboxamida (0.730 g, 1.21 mmoles) y bis (pinacolato) diboron (0.399 g, 1.57 mmoles) , y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 anoche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en EtOAc . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización usando una columna de 100 g de sílice Isco Companion, elución 100% de EtOAc . Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.324 g.
MS: [M+H] + = 604 (calculado = 604) (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4- (5- fluoro-2 - (4' - (2-hidroxietil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] iridin-2 -carboxamida A una solución agitada de N- (( ls , 4s) - -( 5 -fluoro-2 - ( 3 - (4,4,5, 5 -tetrametil - 1,3, 2 -dioxaborolan-2 - il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2-carboxamida (0.320 g, 0.53 mmoles) en THF (3 mL) se le añadió 2- (4-bromofenil) etanol (0.111 mL, 0.80 mmoles) y carbonato de sodio (0.169 g, 1.59 mmoles) en agua (1.500 mL) . Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (0.031 g, 0.03 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización usando una columna de 50 g de. sílice Isco Companion, gradiente de elución 90 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 68 mg.
MS: [M+H] + = 598 (calculado = 598) (MultiModo+) .
Etapa (c) metansulfonato de 2- (3' - (5-fluoro-3- ( (IB, 4B) -4- (4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1, 5 -a] piridin-2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4 -il) etilo A una solución agitada de N- ( ( ls , 4s) -4- ( 5 - fluoro-2 - (4 ' - ( 2 -hidroxietil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6, 7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] iridin-2 -carboxamida (0.068 g, 0.11 mmoles) en diclorometano (1 mL) se le añadió piridina (0.037 mL, 0.46 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.035 mL, 0.46 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 2M y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El aceite crudo se trituró con éter dietílico para dar el sólido que se recogió por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del subtítulo (también contiene cierta N- ( ( ls , 4s) - 4- (2- (4' - (2-cloroetil)bifenil-3-iloxi) - 5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1 , 5-a] piridin-2 -carboxamida) como un sólido amarillo. Rendimiento: 60 mg.
MS: [M+H]+ = 676 (calculado = 676) (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (IB, 4B) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (4-metil-1, 4 -diazepan-l-il) etil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida A un frasco para microondas se le añadieron metansulfonato de 2- (3 ' - ( 5- fluoro-3 - ( ( ls , 4s) -4 - (4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidropirazolo [1 , 5-a] piridin-2-carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) iridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) etilo (0.060 g, 0.09 mmoles) y 1-metil-l, 4-diazepano (0.033 mL, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (0.5 mL) . La mezcla de reacción se calentó por microondas a 80°C durante 3 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 65-0% de TFA al 0.2% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 3 mg.
E RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.11 (d, J" = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J- = 8.2, 3.1 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.8 Hz , 2H) , 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.18-7.13 (m, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 4.14-4.07 (m, 1H) , 4.02 (t, J" = 6.6 Hz, 2H) , 3.98-3.91 (m, 1H) , 3.67 (s, 4H) , 3.52-3.41 (m, 4H) , .3.35 (t, J = 8.4 Hz , 2H) , 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.30-2.22 (m, 2H) , 2.04-1.96 (m, 2H) , 1.88-1.76 (m, 8H) , 1.74-1.62 (m, 2H) .
Ejemplo 172 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3 ' - (3- ( (3S, 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) - 5, 6 -dihidro-4H-pirrolo [1, 2-b]pirazol-2-carboxamida Etapa (a) (ls , 4s) -4 - (2 - (3 ' - (3 - ( (3S , 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A un frasco para microondas se le añadieron metansulfonato de 3 - (3 ' - ( 3- ( ( ls , 4s ) -4 - ( ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil ) -5-fluoropiridin-2 - iloxi) bifenil-3-il) ropilo (0.150 g, 0.23 mmoles) y (2S,6R)-2 , 6-dimetilpiperazina (0.214 g, 1.87 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C por microondas durante 40 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización usando una columna de 50 g de sílice ISCO Companion, gradiente de elución 2 a 4% de amoniaco metanólico 7N en diclorometano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.120 g.
MS: [M+H]+ = 660 (calculado = 660) ¦ (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( ( IB, 4B) -4 -aminociclohexil) -2- (3 ' - (3 - ( (3S, 5R) -3, 5 -dimetilpiperazin- l-il) propil) bifenil- 3 -iloxi) - 5 -fluoronicotinamida A una solución agitada de ( 1 s , 4 s ) - 4 - ( 2 - ( 3 ' - (3- ( ( 3 S , 5R ) -3,5-dimetilpiperazin-l-il)propil)bifenil-3-iloxi) -5- f luoronicot inamido) c i c lóhexi 1 carbamato de ter-butilo (0.175 g, 0.27 mmoles) en diclorometano (1.2 inL) se le añadió HCl 4M/dioxano (0.995 mL, 3.98 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche, luego se concentró para dar el compuesto del subtítulo clorhidrato como un aceite amarillo que se úsó sin purificación adicional. Rendimiento: 0.180 g · MS : [M+H] + = 560 (calculado = 560) (Mult iModo+ ) .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4- (2- (3 ' - (3- ( (3S,5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il) ropil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [1,2-b] pirazol-2 -carboxamida A una solución agitada de clorhidrato de N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-l-il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicot inamida (0.180 g, 0.28 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió ácido 5 , 6 -dihidro-4H-pirrolo [1 , 2 -b] pirazol-2 -carboxílico (0.052 g, 0.34 mmoles) y trietilamina (0.397 mL, 2.85 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.228 mL, 0.34 mmoles) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas y luego se concentró para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 70-20% de TFA acuoso al 0.2% en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 14 mg.
? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.05 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.42 (s, 2H) , 7.38-7.32 (m, 3H) , 7.27-7.23 (m, 1H) , 7.16-7.06 (m, 2H) , 6.30 (s,lH), 4.08-4.02 (ra, 1H) , 3.95- 3.91 (m, 2H) , 3.88-3.69 (m, 3H) , 3.06-2.94 (m, 2H) , 2.80.2.75 (ra, 2H) , 2.69-2.58 (m, 2H) , 2.54-2.44 (m, 2H) , 2.10-1.95 (m, 2H) , 1.84-1.65 (m, 6H) , 1.64-1.52 (m, 4H) , 1.40-1.25 (m, 6H) , 0.97-0.90 (m, 1H) .
[M+H] '+ = 694 (calculado = 694) (MultiModo+) .
Ejemplo 173 N- ( (ls,4s) -4- (3-ciclopropil-lH-pirazol-5- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4 - (3- (piperazin- 1- A una solución agitada de 4- (3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4- aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 - iloxi ) bifenil-4 - il) propil) piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.080 g, 0.13 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se le añadió ácido 3- ciclopropil-lH-pirazol-5-carboxílico (0.039 g, 0.25 mmoles) y trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57M en THF (0.081 g, 0.25 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y se volvió a disolver en diclorometano y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado. La capa orgánica se trató con HCl 4M/dioxano (0.633 mL, 2.53 mmoles) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 75-0% de TFA al 0.2% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar producto crudo, el cual se disolvió en DCM/metanol, trietilamina (0.1 mL) y PS-benzaldehído (0.030 g) fueron añadidos y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 días. La resina se filtró y el compuesto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters X-Bridge usando un gradiente de 90-40% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían, el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 8 mg. 1H RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.45 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.47-7.44 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.15-7.11 (m, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 4.13-4.06 (m, 1H) , 3.97-3.89 (m, 1H) , 3.41-3.36 (m, 4H) , 3.19-3.12 (m, 4H) , 2.92-2.84 (m, 2H) , 2.71 (t, J = 7.0 Hz , 2H) , 2.02-1.63 (m, 11H) , 0.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.69 (q, J = 4.6 Hz, 2H) .
MS: [M+H] + = 666 (calculado = 666) (MultiModo+) .
E emplo 174 N- ( (ls,4s) -4- (2- (3'- (3- ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il) propil) bifenil-3 -iloxi) -5-fluoronicotinamido) ciclohexil) - 4,5,6, 7 - tetrahidropirazolo [1, 5-a] piridin-2 -carboxamida A N- ( ( ls , 4s) -4-aminociclohexil) -2- (3 ' - ( 3 - ( (3S , 5R) - 3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) ropil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamida (0.1 g, 0.18 mmoles) y ácido 4,5,6,7- tetrahidropirazolo [1 , 5-a] piridin-2-carboxílico (0.033 g, 0.20 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió trietilamina (0.249 mL, 1.79 mmoles) . La reacción se agitó durante 10 minutos antes de añadir anhídrido cíclico de ácido 1- propanfosfónico, solución 1.57M en THF (T3P) (0.137 mL, 0.21 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un •gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se liofilizaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg.
XH RM (300 MHz , CD3OD) d 8.14-8.06 (m, 2H) , 7.53-7.42 (ra, 6H) , 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H) , 7.22-7.15 (m, 2H) , 6.36 (s, 1H) , 4.19-4.09 (m, 1H) , 4.03-3.90 (m, 3H) , 3.87-3.67 (ra, 4H) , 3.22 (t, J = 8.6 Hz , 2H). , 3.06 (t, . J" = 12.0 Hz , 2H) , 2.79-2.70 (m, 4H) , 2.16-1.96 (m, 4H) , 1.93-1.61 (m, 10H) , 1.39 (d, J = 17.1 Hz, 6H) .
MS: [M+H]+ = 708 (calculado = 708) (MultiModo+) .
Ejemplo 175 N- ( (IB, s) -4- (2- (4 - ( ( (3S,5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) -2' - ( ( (S) -3 -metilmorfolino) metil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin- 2 - carboxamida Etapa (a) (S) -4-bromo-3- ( (3-metilmorfolino) metil) benzonitrilo A una solución de 4 -bromo- 3- (bromometil) benzonitrilo (0.9 g, 3.27 mmoles) en DMF (13.09 mi) se le añadió (S) -3 -metilmorfolina (0.541 g, 3.93 mmoles) y carbonato de potasio (0.995 g, 7.20 mmoles) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (x2) . Las extracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (x3), se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.75 g.
MS: [M+H] + = 295/297 (calculado = 295/297) (MultiModo+) .
Etapa (b) (S) -4-bromo-3- ( (3- metilmorfolino) metil ) benzaldehído Una solución de (S) -4-bromo-3- ( (3- metilmorfolino) metil ) benzonitirlo (0.750 g, 2.54 mmoles) en DCM (10 mL) se enfrió en un baño de hielo a 0°C y lentamente ·..· se trató con hidruro de diisobutilaluminio (1M en DCM) (3.04 mi, 3.04 mmoles) . El baño, de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua helada (100 mi) y HC1 6M (20 mL) y se agitó durante 1 hora. Se añadió NaOH 2M para hacer a la solución básica (~ pH 10) y se diluyó con DMC . La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido. El producto crudo se purificó en Biotage (sílice, 50 g) eluyendo con 30% de EtOAc en isohexano. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron para dejar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.530 g.
MS: ' [M+H] + = 298/300 (calculado = 298/300) (MultiModo+) .¦ Etapa (c) (S) -4- (2 -bromo- 5- ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin- 1-il) metil ) bencil) -3 -metilmorfolina (2S, 6R) -2 , 6-Dimetilpiperazina (0.304 g, 2.67. mmoles) y (S) -4 -bromo-3 -(( 3 -metilmorfolino) metil) benzaldehído (0.530 g, 1.78 mmoles) en DCM (10 mL) se agitaron a. temperatura ambiente durante la noche durante 30 minutos. Luego se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.565 g, 2.67 mmoles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió con NaHC03 saturado. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (x3). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.620 g.
MS: [M+H] + = 396/398 (calculado = 396/398) (MultiModo+) .
Etapa (d) (ls , 4s) -4 - (2 - (4 · - ( ( (3S, 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) - 2 ' - ( ( (S) -3-metilmorfolino) metil) bifenil-3 -iloxi) -5- fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de fcer-butilo Tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.033 g, 0.03 mmoles) se añadió a una mezcla de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (3-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato · de ter-butilo (0.790 g, 1.42 mmoles), (S) -4 - (2-bromo- 5- ( ( ( 3S , 5R) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il) metil) bencil) -3-metilmorfolina (0.62 g, 1.56 mmoles) y carbonato de sodio (0.452 g, 4.27 mmoles) en agua (5 mL) y THF (10 mi) . La mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar producto crudo como un aceite café. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (Biotage, lOOg) eluyendo con 50%: 50% de EtOAc/isohexano y luego se enjuagó con 10/1/0.1 de DCM/metanol/trietilamina . Las fracciones puras se combinaron y evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un sólido café. Rendimiento: 0.50 g.
MS: [ +H]+ = 743 (calculado = 743) (MultiModo+) .
Etapa (e) N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) - 2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2'-(((S)-3-metilmorfolino) metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida A (ls, 4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S, 5R) -3 , 5 -dimetilpiperazin- 1-il) metil) -2' - ( ( (S) -3 -metilmorfolino) metil) bifenil -3 - iloxi) - 5-fluoronicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.5 g, 0.67 mmoles) en diclorometano (5 mL) se le añadió HC1 4 molar en -dioxano (1.678 ,mL, 6.71 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La reacción se concentró al vacío y se trituró con éter y se filtró para dejar el compuesto del subtítulo sal clorhidrato como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0.490 g.
MS: [M+H] + = 645 (calculado = 645) (MultiModo+) .
Etapa (f) N- ( (ls,4s) -4- (2- (4' - ( ( (3S,5R) -3,5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - ( ( (S) -3-metilmorfolino) metil) bifenil-3 -iloxi) -5 -fluoronicotinamido) ciclohexil 5 -metilimidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxamida A clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -2- (4' - ( ( (3S,5R) -3, 5-dimetilpiperazin-l-il)metil) -2' - ( ( (S) -3-metilmorfolino) metil) bifenil-3-iloxi) -5-fluoronicotinamida (0.126 g, 0.16 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se le añadió ácido 5-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxílico (0.031 g, 0.18 mmoles) y trietilamina (0.222 mL, 1.59 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 minutos. Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico (T3P)'~ (1.57M en THF) (0.112 mL, 0.18 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Luego se añadió metanol y después el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron, y luego se trituraron con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg.
XH RMN (400 MHz , CD30D) d 8.50-8.43 (m, 2H) , 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H) , 7.86-7.81 (m, 1H) , 7.66-7.50 (m, 4H) , 7.40 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.17-7.16 (m, 1H) , 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.20-4.07 (m, 3H) , 3.90-3.79 (m, 3H) , 3.76-3.59 Jm, 2H) , 3.56-3.45 (m, 3H) , 3.25-3.16 (m, 2H) , 3.06-2.97 (m, 2H) , 2.73 (s, 3H) , 1.95-1.59 (m, 8H) , 1.34-1.21 (m, 6H) , 1.04-0.99 (m, 3H) .
[M+H] + = 803 (calculado = 803) (MultiModo+) .
Ejemplo 176 5-fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (l-metil-5- ( trifluorometil) -lH-pirazol- 3 -carboxamido) ciclohexil) -2- (4' - (2- (piperazin-1- il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Etapa (a) 4-(2-(3,-(3-((ls,4s)-4 - ( ter-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 - iloxi) bifenil-4-il) etil) piperazin-l-carboxilato de bencilo 1-Piperazincarboxilato de bencilo (0.922 mL, 4.78 mmoles) y metansulfonato de 2- (3 ' - (3 - ( ( ls , s) -4 - ( er-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi)bifenil-4-il) etilo (0.600 g, 0.96 mmoles) se calentaron a 100 °C y 50W en un microondas durante 2 horas 15 min. Se evaporaron los materiales volátiles y el residuo se suspendió en una pequeña cantidad de EtOAc, luego se filtró para remover el sólido blanco resultante. El filtrado se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (cartucho Combi-Flash Companion, lOOg SNAP) , gradiente de elución de 60 a 100% de EtOAc en isohexano. Las fracciones puras se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.453 g.
[M+H] + = 752 (calculado = 752) (MultiModo+) .
Etapa (b) 4- (2- (3' - (3- ( (ls,4s) -4-aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 -iloxi) bifeni1-4-il) etil) piperazin-l-arboxilato de bencilo TFA (2 mL, 25.96 mmoles) se añadió lentamente a una solución de 4- (2- (3 ' - (3 - ( ( ls , 4s) -4 - ( er-butoxicarbonilamino) ciclohexilcarbamoi) -5-fluoropiridin-2 - iloxi) bifenil-4 -il) etil) piperazin-l-carboxilato de bencilo (0.453 g, 0.60 mmoles) en diclorometano (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado (x2), agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una goma incolora. Rendimiento: 0.368 g.
MS: [ +H]+ = 652 (calculado = 652) ( ultiModo+) .
Etapa (c) 4 - (2 - (3 ' - (5- fluoro-3 - ( (ls , 4s) -4 - ( 1-metil-5- ( trifluorometil) -lH-pirazol-3-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2-iloxi) bifenil-4-il) etil) piperazin-l-carboxilato de bencilo Ácido l-metil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-carboxílico (0.055 g, 0.28 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (1 mL) y después se añadió DIPEA. (0.066 mL, 0.38 mmoles) y HATU (HATU) (0.108 g, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Luego se añadió a una solución agitada de 4- (2- (3' - (3- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexilcarbamoil ) -5-fluoro iridin-2-iloxi) bifenil -4 - il ) etil) piperazin-1-carboxilato de bencilo (0.123 g, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.156 g.
MS: [M+H] + = 828 (calculado = 828) (MultiModo+) .
Etapa _(d) 5-fluoro-N- ( (ls,4s) -4- (l-metil-5- ( trifluorometil) -lH-pirazol-3 -carboxamido) ciclohexil) -2- (4' - (2- (piperazin-l-il) etil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida Ácido bromhídrico (33% en ácido acético) (1 mL, 5.79 mmoles) se añadió lentamente a una solución de 4- (2-(3' - (5-f luoro-3- ( (ls, 4s) -4- (l-metil-5- ( trif luorometil ) -1H-pirazol - 3 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) iridin- 2 -iloxi) bifenil-4-il) etil) piperazin-l-carboxilato de bencilo (0.156 g, 0.19 mmoles) en diclorometano (1 mL) . Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y se neutralizó mediante la adición de solución saturada de carbonato ácido de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada, y se evaporaron para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Gemini-NX usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 26 mg.
? RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.09-8.06 (m, 1H) , 7.55-7.52 (m, 2H) , 7.49-7.48 (m, 2H) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.18-7.13 (m, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 4.16-4.11 (m, 1H) , 3.97-3.91 (m, 4H) , 3.38-3.35 (m, 4H) , . 3.13 -3.09 (m, 4H) , 3.05-2.99 (m, 2H) , 2.96-2.91 (m, 2H) , 1.93-1.67 (m, 8H) .
MS: [M+H] + = 694 (calculado = 694) (MultiModo+) .
Ejemplo 177 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (piperazin-l-il) etil) bifenil- 3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida Etapa (a) 4 - (2 - (3· - (5- fluoro-3 - ( (ls , 4B) -4- (2 -metiltiazol- 4 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4 -il) etil) iperazin-l-carboxilato de bencilo Ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0.041 g, 0.28 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (1 mL) , después se añadieron HATU (HATU) (0.108 g, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Luego se añadió a una solución agitada de 4 - ( 2 - (3 ' - ( 3 - ( ( ls , 4s) -4 -aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2 - iloxi) bifenil -4 - il ) etil) iperazin-l-carboxilato de bencilo (0.123 g, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (1,000 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.147 g.
MS: [M+H] + = 777 (calculado = 777) (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4- (5 -flúoro-2- (4' - (2- (piperazin- 1- il) etil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido (ciclohexil) -2-metiltiazol-4-carboxamida Ácido bromhídrico (33% en ácido acético) (1 mL, 5.79 mmoles) se añadió lentamente a una solución de 4-(2-(3'-(5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (2-metiltiazol-4-carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2-iloxi) bifenil-4-il) etil) piperazin-l-carboxilato de bencilo (0.147 g, 0.19 mmoles) en diclorometano (1 mL) . Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y se neutralizó mediante la adición de solución saturada de carbonato ácido de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada, y se evaporaron para dar producto crudo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Gemini-NX usando un gradiente de 95-5% de TFA al 0.1% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 18 mg.
¾ RMN (400 MHz, CD30D) d 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz , 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.55-7.47 (m, 4H) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.17-7.14 (m, 1H) , 4.15-4.10 (m, 1H) , 3.99- .94 (m, 1H) , 3.43-3.39 (m, 4H) , 3.25-3.21 (m, 4H) , 3.14-3.10 (m, 2H) , 3.00-2.95 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 1.88-1.67 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 643 (calculado = 643) (MultiModo+) .
Ejemplo 178 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2- (isopropilamino) -2- oxoetil)piperazin-l-il)metil) - 2 ' - (morfolinometil) bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5, 7-dimetilpirazolo [1,5- Etapa (a) (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2-(isopropilamino) -2-oxoetil)piperazin-l-il)metil) -2' -(morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución agitada de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2-(4' -formil-2' - (morfolinometil) bifenil -3 -iloxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0,800 g, 1.26 mmoles) en diclorometano (8 mL) se le añadió N-isopropil-2- (piperazin-l-il) acetamida (0.468 g, 2.53 mmoles) y ácido acético (0.145 mL, 2.53 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.536 g, 2.53 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con carbonato ácido de sodio saturado y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.781 g.
MS: [M+H] + = 802 (calculado = 802.) (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2 -isopropilamino) -2-oxoetil)piperazin-l-il)metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida A una solución agitada de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2- (isopropilamino) -2 -oxoetil ) piperazin- 1- il ) metil ) -2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.781g, 0.97 mmoles) en diclorometano (7.5 mL) se le añadió HCl 4M/dioxano (3.65 mL, 14.61 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró para dar el compuesto del subtítulo como la sal clorhidrato. Rendimiento: 0.800 g.
MS: [M+H] + = 702 (calculado = 702) (MultiModo+) .
Etapa (c) N- ( (ls , 4s) -4- (5- fluoro-2 - (4 ' - ( (4 - (2 - (isopropilamino) -2 -oxoetil) piperazin- 1-il) metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5,7- dimetilpirazolo [1, 5-a] irimidin-3 -carboxamida A una solución agitada de clorhidrato de N- ( (ls,4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2- ( isopropilamino) -2 -oxoetil) piperazin- 1- il ) metil ) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinaraida (0.200 g, 0.19 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadió ácido 5,7-dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -carboxílico (0.040 g, 0.21 mmoles) y DIPEA (0.234 mL, 1.34 mmoles) . HATU (0.087 g, 0.23 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4 usando HCl 2M y se purificó mediante HPLC preparativa en una columna aters X-Bridge usando un gradiente de 95-0% de TFA al 0.2% acuoso en acetonitrilo como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 36 mg. 1K RMN (400 MHz , CD30D) d 8.52 (d, J = 6.8 ??, . ??) , 8.48 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 8.02 : (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.55-7.50 (m, 2H) , 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.18-7.13 (m, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.17-4.11 (m, 1H) , 4.10-3.96 (m, 7H) , 3.80- 3.64 (m, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.17-3.01 (m, 8H) , 2.77 (s, 3H) , 2.53 (S, 3H) , 1.99-1.75 (m, 8H) , 1.15 (d, J = 6.8 Hz , 6H) .
MS : [M+H] + = 875 (calculado' = 875) (MultiModo+) .
Ejemplo 179 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2 -hidroxietil) -1,4-diazepan-l-il)metil) -2' - ( ( (S) -3 -metilmorfolino) metil) bifenil- 3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5 , 7 -dimetilpirazolo [1,5- a] pirimidin-2 -carboxamida Etapa (a) ( ls , 4s) -4- (5- fluoro-2 - (4 ' - formil-2 ' - ( ( (S) -3 -metilmorfolino) metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (lS,4s) -4- ( 5- fluoro-2- (3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1.526 g, 2.75 mmoles) , (S) -4-bromo-3- ( (3-metilmorfolino) metil) benzaldehído (0.819 g, 2.75 mmoles) y carbonato de sodio (2.359 g, 8.24 mmoles) se añadieron a THF (18 mi) y agua desgasificada (9 mi) bajo nitrógeno. Después se añadió tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.063 g, 0.05 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (x2) . Las extracciones se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un aceite café claro. El material crudo se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (columna Biotage) (eluyente = 60/40 de EtOAc/hexano) para dar un aceite café claro. Rendimiento: 1.42 g.
MS: [M+H]+ = 647 (calculado = 647) (MultiModo+) .
Etapa (b) (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2-hidroxietil) -1, 4-diazepan-l-il)metil) - 2 ' - ( ( (S) -3-metilmorfolino) metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de (ls , 4s) -4 - ( 5-fluoro-2 - (4 ' - formil-2' - ( ( (S) -3 -metilmorfolino) metil) bifenil -3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.7 g, 1.08 mmoles) en diclorometano (10.5 mi) se le añadió 2- (1,4-diazepan-l-il) etanol (0.283 mi, 2.17 mmoles). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (0.573 g, 2.71 mmoles) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar una espuma amarillo pálido. Esto se purificó mediante cromatografía en sílice por vaporización (columna Biotage) (eluyente = 4% de amoniaco 7M en metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.710 g.
MS : [M+H] + = 775 (calculado = 775) (MultiModo+ ) .
A una solución de ( 1 s , 4 s ) - 4 - ( 5 - f luoro - 2 - ( 4 ' - ( (4- (2-hidroxietil) -l,4-diazepan-l-il)metil) -2' -( ( ( S ) - 3 -met i lmorfol ino) metil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato . de ter-butilo (0.65 g, 0.84 mmoles) en DCM (6 mi) se le añadió cloruro de ácido 4.0M en dioxano (2.1 mi, 8.39 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad para dar el compuesto del subtítulo, sal clorhidrato como un sólido blanco. Rendimiento: 0.69 g.
MS : [M+H] + = 675 (calculado = 675) (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2-hidroxietil) -1, 4-diazepan-l-il)metil) -2'-(((S)-3-metilmorfolino) metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5, 7 -dimetilpirazolo [1,5-a] irimidin-2 -carboxamida A una suspensión de clorhidrato de N- ( (ls, 4s) -4- aminociclohexil) -5- fluoro-2 - (4 ' - ( (4 - (2-hidroxietil) -1,4- diazepan-l-il) metil) -2' - ( ( (S) -3 -metilmorfolino) metil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida (200 mg, 0.24 tnmoles) en acetonitrilo (2.74 mi) se le añadió ácido 5 , 7-dimetilpirazolo [1 , 5-a] pirimidin-2-carboxílico (48.9 mg, 0.26 mmoles) y trietilamina (0.340 mi, 2.44 mmoles). Después se añadió anhídrido cíclico de ácido 1 -propanfosfónico , solución 1.57M en THF (0.171 mi, 0.27 mmoles) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (150 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar una espuma. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 95-5% de amoniaco al 0.2% acuoso en metanol como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 33 mg . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.11-8.03 (m, 2H), 7.48 -7.37 (m, 2H) , 7.22-7.14 (m, 3H) , 7.12-7.07 (m, 2H) , 6.88 (d, J" = 6.9 Hz, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H) , 4.06 -3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J" = 13.1 Hz , 1H), 3.63-3.54 (m, 4H) , 3.52-3.31 (m, 9H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H) , 2.81-2.70 (m, 4H) , 2.69-2.59 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.44-2.36 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H) , 1.96-1.68 (m, 10H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
MS : [M+H] + = 848 (calculado = 848) (Mult iModo+ ) .
Ejemplo 180 N- ( (ls, s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4 - (2 -hidroxietil) -1,4-diazepan-l-il)metil) -2' - ( ( (S) -3 -meti-lmorfolino) metil) bifenil- 3-iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -??-benzo [d] imidazol-4- carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil ) -5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2-hidroxietil) - 1 , 4 -diazepan- 1- il ) metil ) -2' -( ( (S) -3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (200 rag, 0.24 mmoles) en DMF seco (5 mL) bajo nitrógeno se le añadió DIPEA (0.161 mL, 0.97 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se agitó hasta hacerse homogénea. A esta solución se le añadió por goteo una solución de ácido 1H-benzo [d] imidazol -4 -carboxílico (39.5 mg, 0.24 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (39.5 mg, 0.24 mmoles) en DMF seco (5 mL) bajo nitrógeno que se había dejado agitar a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó agitar a 50°C durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se disolvió en DCM (100 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (ac) , salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para dar un aceite amarillo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 95-5% de amoniaco al 0.2% acuoso en metanol como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg.
*H RMN (400 MHz , CDC13) d 8.12-8.06 (m, 2H) , 7.94-7.82 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ,. 7.38-7.31 (m, 2H) , 7.24-7.10 (m, 5H) , 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.25-4.18 (m, 1H) , 4.16-4.09 (m, 1H) , 3.82 (d, J = 13.9 Hz, 1H) , 3.64-3.58 (m, 5H) , 3.49-3.43 (m, 1H) , 3.40-3.31 (m, 1H) , 3.03-2.93 (m, 2H) , 2.81-2.73 (m, 5H) , 2.72-2.62 (m, 7H) , 2.39-2.31 (m, 1H) , 2.12-2.03 (m, 1H) , 1.98-1.74 (m, 10H) ,' 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
MS: [M+H] + = 819 (calculado = 819) (MultiModo+) .
Ejemplo 181 N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (2' - (morfolinometil) -4' - ( (4 -propilpiperazin-l-il) metil) bifenil- 3 -iloxi) nicotinamida Etapa (a) (ls, 4s) - 4- (5-fluoro-2- (2' - (morfolinometil) -4' - ( (4-propilpiperazin-l-iÍ)metil)bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de fcer-butilo Una solución de bromhidrato de 1-propilpiperazina (183 mg, 0.63 mmoles) en metanol (2 mi) y agua (1 mi) se filtró a través de un cartucho de resina PL-HC03 MP. La resina se lavó con metanol (2xlml) y los eluyentes se evaporaron. El residuo se trató con una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2 - (4 ' -formil-2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (200 mg, 0.32 mmoles) en diclorometano (6 mL) , y ácido acético (0.018 mL, 0.32 mmoles) seguida por triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla se trató con más base libre de 1-propilpiperazina (a partir de bromhidrato de 1-propilpiperazina, preparado como arriba, 183 mg, 0.63 mmoles) seguida por triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmoles) y se agitó durante el fin de semana. La mezcla se trató con bromhidrato de 1-propilpiperazina (183 mg, 0.63 mmoles) seguida por DIPEA (0.221 mL, 1.26 mmoles), se agitó durante 1 hora, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmoles) y se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio 1M seguida por salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.200 g.
[M+H] + = 745 (calculado = 745) (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2 - (2' - (morfolinometil) -4' - ( (4-propilpiperazin-l-il) metil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Una solución agitada de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (2 ' - (morfolinometil) -4' - ( (4 -propilpiperazin- 1- il ) metil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (200 mg, 0.27 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató con HCl 4M en dioxano (4 mL, 131.65 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó para dar el compuesto del título, clorhidrato, como un sólido blanco. Rendimiento: 0.247 g.
MS: [M+H] + = 645 (calculado = 645) (Mult iModo+) .
Etapa (c) N- ( (ls,4s) -4- (1, 5 -dimetil - lH-pirazol- 3 -carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- ( 2 ' - (morfolinometil) -4' - ( (4-propilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Una solución agitada de clorhidrato de N- ( (ls,4s) -4- aminociclohexil) -5-fluoro-2- (2' - (morfolinometil) -4' - ( (4-!propilpiperazin-l-il)metil)bifenil-3-iloxi)nicotinamida (174 mg, 27 ' mmoles), ácido 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (37.8 mg, .27 mmoles) y DIPEA (0.330 mL, 1.89 mmoles) en DMF (10 mL) se trató con HATU (108 mg, 0.28 mmoles) y se agitó durante 2 horas. La solución se evaporó para remover la mayoría de la DMF y el residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua (3x) , se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Gemini-NX, usando un gradiente de metanol en solución de TFA acuosa al 0.1% como eluyente para dar una goma. La goma se recogió en un poco de diclorometano y metanol y se diluyó con isohexano para precipitar un semisólido. Los solventes se evaporaron y el residuo se trituró con éter y se filtró. El sólido se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 46 mg.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d 10.32-10.16 (m, 1H) , 9.63-9.47 (m, 1H) , 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H) , 8.04-8.00 (m, 2H) , 7.65-7.59 (m, 1H) , 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.48-7.42 (m, 1H) , 7.38-7.32 (m, 1H) , 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.19-7.14 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 4.45-4.21 (m, 1H) , 3.96-3.89 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.82-3.42 (m, 7H), 3.25-2.63 (m, 7H) , 2.55-2.35 (m, 8H) , 2.14 (s, 3H) , 1.84-1.59 (m, 10H) , 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H) .
MS: [M+H]+ = 767 (calculado = 767) (MultiModo+) .
Ejemplo 182 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2 -hidroxietil) -1,4- diazepan-l-il)metil) -2 ' - ( tiomorfolinometil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5 , 7 -dimetilpirazolo [1,5- a] irimidin-3 -carboxamida Etapa (a) ( ls , 4s) -4 - (5- fluoro-2 - (4 ' - formil-2 ' -(tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido (ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución/suspensión de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2-(3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2-11 ) fenoxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (1 g, 1.80 mmoles) , 4-bromo-3- (tiomorfolinometil) benzaldehído (0.540 g, 1.80 mmoles) y carbonato de sodio (0.572 g, 5.40 mmoles) enTHF (12.00 mi) y agua se le añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0.104 g, 0.09 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se vertió en agua y los orgánicos se extrajeron en EtOAc (x3) . Las extracciones se combinaron, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un producto crudo. Esto se purificó usando cromatografía en columna (eluyente ) 1:1 de hexano : EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.745 g.
MS: [M+H] + = 649 (calculado = 649) (MultiModo+) .
Etapa (b) (ls,4s) -4- (5-fluoro-2 - (4' - ( (4- (2-hidroxietil) -1, 4-diazepan-l-il)metil) - 2 ' - (tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nictoinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formil- 2' - (tiomorfolinometil)bifenil-3- iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.740 g, 1.14 mmoles) en DCM (10 mL) se le añadió 2 - ( 1 , 4 -diazepan-l-il)etanol (0.298 mL, 2.28 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (0.604 g, 2.85 mmoles). Después de 40 minutos, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se purificó usando cromatografía en columna (eluyente = 3% de NH3 7N en metano1/DCM) . Las fracciones adecuadas se combinaron y evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.5 g.
MS: [M+H] + = 777 (calculado = 777) (MultiModo+) .
Etapa (c) N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2-hidroxietil) -1, 4-diazepan-l-il)metil) - 2 ' - (tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida A una solución de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - ( (4- (2-hidroxietil ) - 1 , 4 -diazepan-1- il ) metil ) -2 ' - (tiomorfolinometil ) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0.5 g, 0.64 mmoles) en DCM (3 mL) se le añadió TFA (3 mi, 38.94 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se vertió en NaHC03 saturado (ac) y los orgánicos se extrajeron en DCM (x3). El diclorometano se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 0.375 g.
MS: [M+H]+ = 677 (calculado = 677) (MultiModo+) .
Etapa (d) N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2-hidroxietil) - 1, 4 -diazepan-l-il) metil) -2' - (tiomorfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) - 5, 7 -dimetilpirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -carboxamida A una solución de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' - ( (4- (2-hidroxietil) - 1 , 4 -diazepan- 1- il ) metil ) -2' - (tiomorfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (150 mg, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (5 mL) se le añadió ácido 5,7-dimetilpirazolo [1, 5-a] irimidin-3 -carboxílico (42.4 mg, 0.22 mmoles) y trietilamina (0.309 mL, 2.22 mmoles) . A esta mezcla se le añadió después anhídrido cíclico de ácido 1-propanfosfónico, solución 1.57 M en THF (0.148 mL, 0.23 mmoles) y la reacción se dejó agitar durante 10 min. La mezcla se diluyó con DCM y luego se lavó con NaHC03 saturado (ac) , se secó (MgS04) y se evaporó para dar un producto crudo. Esto se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluyente = NH3 (ac) /metanol ) , las fracciones adecuadas se combinaron y evaporaron para dar un aceite. Después de la trituración con mezclas de DCM/hexano esto dio un sólido que se secó durante la noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 43 mg.
XH RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.13 (d, J" = 3.1 Hz , 1H) , 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.26 (t, J = 1.9 Hz , 1H) , 7.18 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H) , 7.13 (s, 2H) , 6.91-6.87 (m, 2H) , 4.18-4.13 (m, H) , 4.04-3.98 (m, 1H) , 3.62-3.56 (m, 4H) , 3.37 (s, 2H) , .79-2.73 (m, 4H) , 2.69-2.62 (m, 9H) , 2.54 (s, 3H) , 2.46-2.43 (m, 4H) , 2.41-2.38 (ra, 4H) , 1.94-1.72 (m, 10H) .
MS: [M+H] + = 850 (calculado = 850) (MultiModo+) .
Ejemplo 183 N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil-lH-pirazol-3- carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' - ( (4-isopropilpiperazin-l-il)metil) - 2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamida Etapa (a) (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4-isopropilpiperazin-l-il)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Una solución agitada de ( ls , 4s) -4 - ( 5- fluoro-2 - (4 ' -formil-2 ' - (morfolinometil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (200 mg, 0.32 mmoles) , 1-isopropilpiperazina (81 mg, 0.63 mmoles) y ácido acético (0.018 mL, 0.32 mmoles) en diclorometano (6 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguida por salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite vitreo amarillo pálido. Rendimiento: 0.208 g.
MS: [M+H] + = 745 (calculado = 745) (APCI) + ve.
Etapa (b) N- ( (ls , 4s) -4 -aminociclohexil) -5- fluoro-2 - (4- ( (4-isopropilpiperazin-l-il)metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamida Una solución agitada de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' - ( (4-isopropilpiperazin-l-il)metil) -2' - (morfolinometil)bifenil-3- iloxi ) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (208 mg, 0.28 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató con HC1 4M en dioxano (4 mL, 16.00 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó para dar el compuesto del subtítulo clorhidrato como un sólido blanco. Rendimiento: 0.271 g.
MS: [M+H] + = 645 (calculado = 645) (MultiModo+ ) .
Etapa (c) N- ( (ls, 4s) -4- (1, 5-dimetil- lH-pirazol-3 - carboxamido) ciclohexil) -5-fluoro-2- (4' - ( (4- isopropilpiperazin-l-il)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3- iloxi) nicotinamida Una solución agitada de clorhidrato de N- ( (ls, s) -4- aminociclohexil) -5-fluoro-2- (4' - ( (4-isopropilpiperazin-l-il)metil) -2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (221 mg, 0.28 mmoles), ácido 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (39.2 mg, 0.28 mmoles) y , DIPEA (0.342 mL, 1.96 mmoles) en DMF (10 mL) se trató con HATU (112 mg, 0.29 mmoles) y se agitó durante la noche. La solución se evaporó para remover la mayoría de la DMF y el residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua (3x) , se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Sunfire™, usando gradiente de metanol y solución de TFA acuosa al 0.1% como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 110 mg.
H RM (400 MHz, DMSO) d 10.18-9.97 (m, 1H) , 9.44-9.23 (m, 1H) , 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H)„ 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.04-8.00 (m, 2H) , 7.65-7.61 (m, 1H) , 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.50-7.45 (m, 1H) , 7.36 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.29 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.22-7.14 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 4.36-3.59 (m, 20H) , 3.51-3.38 (m, 2H) , 3.21-2.94 (m, 4H) , 2.82-2.64 (m, 1H) , 2.52-2.38 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.84-1.60 (m, 8H) , 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
MS: [M+H]+ = 767 (calculado = 767) (MultiModo+) .
Ejemplo 184 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (piperazin-l-il) etil) bifenil- 3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4-metiltiazol-2 -carboxamida Etapa (a) 4 - (2 - (3 ' - (5- fluoro-3 - ( (ls , 4s) -4- (4 -metiltiazol -2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) piridin-2 -iloxi) bifenil-4-il) etil) piperazin- 1-carboxilato de bencilo Ácido 4-metiltiazol-2-carboxílico (0.041 g, 0.28 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (1 mL) luego se añadieron DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmoles) y HATU (HATU) (0.108 g, 0.28 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después se añadió a una solución agitada de 4- (2- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexilcarbamoil ) -5-fluoropiridin-2 - iloxi ) bifenil -4 -il) etil) piperazin-l-carboxilato de bencilo (0.123 g, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (1.000 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.147 g.
MS: [M+H] + = 777 (calculado = 777) (MultiModo+) .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (piperazin-l-il) etil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4-metiltiazol-2-carboxamida Ácido bromhídrico (33% en ácido acético) (1 mL, 5.79 mmoles) se añadió lentamente a una solución de 4-(2-(3'- (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (4 -metiltiazol -2- carboxamido) ciclohexilcarbamoil ) piridin-2 - iloxi ) bifenil -4- il ) etil ) piperazin- 1-carboxilato de bencilo (0.147 g, 0.19 mmoles) en diclorometano (1 mL) . Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y se neutralizó mediante la adición de solución saturada de carbonato ácido de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con . más diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada, y se evaporaron. A una solución del residuo en ácido acético (1.2 mL) se le añadió Pd/C (0.020 g, 0.19 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 4 bares de hidrógeno durante 24 horas, luego se filtró y el filtrado se concentró para dar producto crudo. Esto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Gemini usando un gradiente de 75-05% de TFA al 0.2% acuoso en metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron hasta la sequedad para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 7 mg. . 1H RMN (400 MHz, CD30D) d 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.12 (d, J = 4.0 Hz , 1H) , 8.07 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz , 2H) , 7.48-7.46 (m, 2H) , 7.42-7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.17-7.13 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H) , 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.09- 3.03 (m, 4H) , 2.99-2.8.9 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.91- 1.68 (m, 8H) .
MS : [M+H] + = 643 (calculado = 643) (MultiModo+) .
Ejemplo 185 N- ( (IB, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - ( (4-metil-l, 4-diazepan-l- iDmetil) - 2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 - iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2-a] piridin- 2 -carboxamida Etapa (a) (ls , 4s) -4 - (5- fluoro-2 - (4 ' - ( (4 -metil-1, 4 -diazepan-l-il) metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo Una solución agitada de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4 ' -formil-2' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (200 mg, 0.32 mmoles) , 1-metil-l , 4-diazepano (72.2 mg, 0.63 mmoles) y ácido acético (0.018 mL, 0.32 mmoles) en diclorometano (6 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmoles) y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido por salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.228 g.
MS: [M+H] + = 731 (calculado = 731) (APCI) +ve .
Etapa (b) N- ( (ls, 4s) -4 -aminociclohexil) -5-fluoro-2-(4' - ( (4-metil-l,4-diazepan-l-il)metil) - 2 ' -(morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida Una solución agitada de (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -( (4-metil-l,4-diazepan-l-il)metil) -2' -(morfolinometil ) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (228 mg, 0.31 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató con HCl 4M en dioxano (4 mL, 131.65 mmoles) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se evaporó para dar el compuesto del subtítulo clorhidrato como un sólido blanco. Rendimiento: 0.341 g.
MS: [M+H] + = 631 (calculado = 631) (APCI)+ve.
Etapa (c) N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' -( (4-metil-1, 4-diazepan-l-il)metil) - 2 ' - (morfolinometil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -5-metilimidazo [1, 2 -a] iridin-2 - carboxamida Una solución agitada de N- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexil ) -5-fluoro-2 - (4 ' - ( (4 -metil - 1 , 4 -diazepan- 1-il)metil) -2 ' - (morfolinometil) bifenil-3-iloxi) nicotinamida (241 mg, 0.31 mmoles), ácido 5-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (54.6 mg, 0.31 mmoles) y DIPEA (0.379 mL, 2.17 mmoles) en DMF (10 mL) se trató con HATU (124 mg, 0.33 mmoles) y se agitó durante la noche. La solución se evaporó para remover la mayoría de la DMF y el residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua (3x) , se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Sunfire™, usando un gradiente de metanol en solución acuosa de TFA al 0.1% como eluyente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 0.150 g.
XH RM (400 MHz , DMSO) d 8.41-8.38 (m, 2H) , 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J" = 7.9, 3.1 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.70-7.66 (m, 1H) , 7.58-7.51 (m, 3H) , 7.47-7.42 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.21-7.19 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.42-2.70 (m, 22H) , 2.84 (s, 3H) , 2.12-2.02 (m, 2H) , 1.84-1.67 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 789 (calculado = 789) (MultiModo+) .
Ejemplo 186 N- ( (ls,4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (2- (piperazin-l-il) etil) bifenil- 3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) uinolin-2 -carboxamida A un tubo de microondas se le cargaron metansulfonato de 2- (3 ' - (5-fluoro-3- ( (ls, 4s) -4- (quinoxalin-2 -carboxamido) ciclohexilcarbamoil) iridin-2-iloxi) bifenil-4 -il)etilo (120 mg, 0.18 mmoles) , 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (98 mg, 0.53 mmoles) y acetonitrilo (1 mL) . La reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad antes de ser disuelto en DCM (3 mL) . A esto se le añadió TFA (3.67 mL, 47.91 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El producto crudo se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 56 mg.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d 9.37 (s, 1H) , 8.16-8.03 (m, 3H) , 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.94-7.80 (m, 2H) , 7.51-7.37 (m, 5H) , 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 3H) , 4.22-4.10 (m, 1H) , 4.08-3.94 (m, 1H) , 3.61-3.42 (m, 8H) , 3.27-3.20 (m, 2H) , 3.01-2.90 (m, 2H) , 2.04-1.69 (m, 8H) .
MS: [M+H] + = 674 (calculado = 674) (MultiModo+) .
Ejemplo 187 N- ( (ls, 4s) -4- (5-fluoro-2- (4' - (3- (piperazin-1- il) propil) bifenil-3 -iloxi) nicotinamido) ciclohexil) -4 - (hidroximetil) tiazol - 2 -carboxamida añadió HATU (0.093 g, 0.24 mmoles) a una solución de 4- (3- (3 ' - (3- ( (ls, 4s) -4-aminociclohexilcarbamoil) -5-fluoropiridin-2-iloxi)bifenil-4-il)propil)piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (0.14 g, 0.22 mmoles) , ácido 4-(hidroximetil) tiazol-2-carboxílico (0.039 g, 0.24 mmoles) y DIPEA (0.194 mL, 1.11 mmoles) en DMF (5 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con agua, se extrajo con EtOAc (50 mL) , se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó al vacío. el residuo se disolvió en DCM (10 mL) , HCl 4M/dioxano (5 mL, 20.00 mmoles) se añadió y se agitó durante 2 horas. . La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó dos veces mediante HPLC de fase inversa con TFA acuoso/MeC como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 9 mg.
¾ RMN (400 MHz , CD3OD) d 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 8.07 (m, 1H) , 7.61 (s,lH), 7.52 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.40 (m, 1H) , 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.13 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 3.30 (m, 4H) , 3.01 (m, 2H) , 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 1.92-1.69 (m, 8H) .
MS: [M+H]+ = 673 (calculado = 673) (MultiModo+) .
Usando procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos 122, 169, 170, 175, 178, 179 y 180, los compuestos intermediarios se hicieron reaccionar con el ácido carboxílico adecuado para dar los compuestos descritos en la tabla 1.
Tabla 1 ombre del compuesto Estructura Datos de'HNMR MS M+H+ 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, .7=8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 -7.14 (m, 3H),4.41 (d,J=4.8 Hz, 4H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 5H), 3.05 - 2.83 (m, 6H), 1.94-1.77 (m, 8H).
JHNMR(400 MHz, CD3OD)58.48(d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.4, 3.7 Hz, N-((ls,4s)-4-(5-fluoro- 1H),7.80 (s, 1H), 7.62 2-(4'-((4-(2- - 7.56 (m, 2H), 7.45 (isopropilamino)-2- (d, .7=6.5 Hz, 1H), 7.40 (s, lH),7.34(dd, oxoetil)piperazin- 1 -il) 7=7.7,2.4 Hz, 1H), metil)-2'- 7.21 (d,J=6.8Hz, 827 (morfolinometil)bifenil- 1H), 7.18- 7.16 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.14 3-iloxi)nicotinamido) - 4.05 (m, 3H), 4.03 -cicilohexil)-4- 3.96 (m, 2H), 3.82 -metiltiazol-2- 3.68 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.16- 3.02 (m, carboxamida 14H), 2.45 (s, 2H), 1.92- 1.76 (m, 8H), 1.15 (d,J=7.1 Hz, 6H).
Ejemplo A Ensayo radiométrico de fos fodi es terasa B 2 humana El ensayo usa Fosf odiesterasa B2 Humana (PDE4B2) producida en casa (PrAZL0163) , almacenada -20°C. Este ensayo se basa en la observación de que 5'AMP, el producto de la reacción catalizada por PDE4 , se une de preferencia a esferas SPA de silicato de itrio (Amersham Biosciences, RU) en comparación con el substrato, cAMP . Compuestos a la concentración adecuada fueron pre - incubados a 30°C durante 30 minutos con un regulador de pH de ensayo que contenía 50 mM de HEPES (pH 7.5), 8.3 mM de MgCl2, 1.7 nM de EGTA, 0.01% (p/v) de Brij®35 y 0.1 µ9/t??? de PDE4B2 recombinante . La reacción fue iniciada por la adición de AMP [3H] cíclico para dar una concentración final de 8 nM, y se detuvo 20 minutos después de la adición del substrato mediante la adición de esferas SPA de silicato de itrio que contenían 18 mM de ZnS04. El AMP [3H] cíclico unido se midió usando un Topcount NXT (Packard Bioscience, RU) . Los valores pIC50 (presentados en la tabla 2) se determinaron usando ajuste de curva Xlfit3m, usando el modelo 205.
Tabla 2 Ej PDE4B2 pIC50 Ej PDE4B2 pIC50 1 9.9 19 1 1.0 2 10.8 20 10.5 3 8.9 21 10.3 5 4 7.2 22 10.4 5 8.3 23 9.5 6 8.5 24 10.0 7 8.2 25 8.5 8 9.2 26 9.7 9 10.5 27 9.2 10 10 10.5 28 10.6 11 10.3 29 10.4 12 10.3 30 10.4 13 10.7 31 9.3 14 10.7 32 9.5 15 10.7 33 9.2 15 16 10.5 34 10.6 17 8.8 35 9.9 18 10.8 36 10.0 37 9.7 69 9.4 38 10.4 70 10.1 39 10.7 71 10.6 20 40 9.1 72 10.2 41 10.0 73 10.2 42 10.3 74 10.6 43 9.9 75 10.5 44 10.0 76 10.2 45 10.8 77 10.2 46 9.9 78 10.1 47 9.1 79 10.5 48 10.2 80 10.4 49 10.6 81 10.5 50 9.5 82 10.7 51 10.0 83 10.6 52 10.3 84 9.8 53 9.4 85 10.2 54 10.2 86 10.5 55 10.0 87 10.6 56 10.6 88 10.5 57 10.2 89 10.1 58 10.2 90 9.7 59 10.1 91 9.6 60 10.3 92 9.9 61 10.7 93 10.0 62 10.6 94 10.2 63 9.9 95 9.7 64 9.9 96 9.7 65 10.4 97 9.9 66 10.5 98 10.0 67 10.0 99 10.1 68 10.6 100 9.8 101 10.2 133 10.3 102 10.4 134 10.2 103 10.5 135 10.3 104 10.5 136 10.0 105 9.2 137 10.3 106 9.6 138 10.6 107 9.8 139 10.1 108 10.7 140 10.5 109 10.2 141 10.2 110 9.7 142 10.6 111 143 10.1 1 12 10.4 144 10.5 1 13 10.3 145 10.7 114 9.8 146 10.5 115 9.2 147 10.3 1 16 10.5 148 10.4 117 10.0 149 10.5 118 10.4 150 10.1 1 19 10.1 151 10.2 120 10.3 152 10.4 121 10.2 153 10.5 122 10.4 154 10.5 123 10.2 155 10.4 124 10.3 156 9.9 125 10.2 157 10.1 126 10.3 158 10.5 127 10.1 159 10.3 128 9.9 160 11.0 129 10.5 161 10.9 130 10.5 162 10.4 131 9.9 163 10.4 132 10.4 164 9.9 165 10.2 184 10.4 166 10.4 185 10.7 167 10.3 186 10.4 168 10.3 187 9.7 169 10.7 188 10.7 170 10.3 189 10.8 171 10.1 190 10.4 172 10.2 191 10.7 173 10.4 192 10.7 174 10.0 193 10.6 175 10.7 194 10.5 176 10.3 195 10.7 177 ' 10.3 196 10.6 178 10.4 197 10.7 179 10.3 198 10.6 180 10.8 199 10.7 181 9.6 200 10.6 182 10.4 201 10.8 183 9.7 202 10.9 Se hace constar que con relación a esta fecha , el mej or método conocido por la sol icitante para l levar a la práctica la citada invención , es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (I) : en donde : R1 es NR7C(0)R8, NR7S(0)2R8 o NR9R10; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci-6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-4 o alcoxi de Ci-4; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, CF3, 0CF3, alquiltio de Ci-4, S (O) (alquilo de Ci-4) , S (O) 2 (alquilo de Ci-4) , C02H o C02 (alquilo de Ci-4) ; R5 es alquilo de C1-6 (sustituido por NR1:LR12 o heterociclilo) , alcoxi de Ci-6 (sustituido por NR11R12 o heterociclilo) , cicloalquilo de C3-6 (sustituido por NR R o heterociclilo) o heterociclilo; siempre y cuando si R5 incluye un heterociclilo entonces el heterociclilo comprenda uno o más átomos de nitrógeno de anillo; y si el heterociclilo está unido directamente por medio de un nitrógeno de anillo ya sea: al alquilo, alcoxi o cicloalquilo de R5, o al anillo fenilo de la fórmula (I) al cual R5 está unido directamente, entonces el heterociclilo ya sea que tenga por lo menos dos heteroátomos de anillo, o tenga un sustituyente NR46R47 ; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, SH, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, CF3, 0CF3, C(0)H, alquiltio de Ci-6, S(0) (alquilo de Ci-6) , S (0) 2 (alquilo de Ci-6) , C02H, C02 (alquilo de Ci-6) , NR13R14, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente con halógeno, OH, C02H, NR15R16, NHC (0) 0 (alquilo de Ci-6) , OS (0) 2 (alquilo de Ci-6) o heterociclilo), alcoxi de Ci-6 (sustituido opcionalmente con halógeno, OH, C02H, NR15R16 o heterociclilo) , cicloalquilo de C3-6 (sustituido opcionalmente por halógeno, OH, C02H, NR15R16 o heterociclilo) o heterociclilo; R7 es hidrógeno o alquilo de C1-6 (sustituido opcionalmente por NR26R27) ; R8 es alquilo de Ci-6 {sustituido opcionalmente por hidroxilo, alcoxi de Ci-6, NR21R22 , heterociclilo {sustituido opcionalmente por oxo, hidroxi, alquilo de C1-6, C02 (alquilo de C1-6) , arilo, heteroarilo, aril (alquilo de Ci-4) , heterociclilo o C(0) (alquilo de Ci-4) fenilo} , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3. , cicloalquilo de C3-7 (alquilo de Ci-4) , C02H, C02 (alquilo de Ci-6) , aril (alcoxi de Ci-4) , aril (alquiltio de C1-4) , S (O) 2 (alquilo de Ci-6) , NHC (O) heteroarilo o NHC(0)R23}, alcoxi de ? -6, cicloalquilo de C3-6 {sustituido opcionalmente por hidroxilo, NR24R25 o alquilo de Ci-6} , heterociclilo {sustituido opcionalmente por oxo, hidroxi, alquilo de Ci-6, amino, arilo, heteroarilo, aril (alquilo de Ci-4) , heteroaril (alquilo de Ci- ) , heterociclilo o C(0) (alquilo de Ci-4) fenilo} , aril (alquilo de Ci- ) {sustituido por amino (alquilo de Ci-4) }, arilo o heteroarilo; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente por arilo o heteroarilo) , arilo o heteroarilo; R10 es hidrógeno, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente por hidroxilo, alcoxi de C1-6, arilo, ariloxi, fenil (alcoxi de Ci-6) , heteroarilo, cicloalquilo de C3-i0, C02H, C02 (alquilo de d.6) , NHC (0) 0 (alquilo de d_6) o . NHC (0) R23) , alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6 (sustituido opcionalmente por hidroxi, alquilo de C1-6, fenilo, fenil (alquilo de Ci-6) , heteroarilo o heteroaril (alquilo de Ci-6) ) , heterociclilo (sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-6, C(0)NH2 o fenil (alquilo de Ci-6) ) , arilo o heteroarilo; R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-6 o fenil (alquilo de C1- ) ; R23 es alquilo de C1-6 o fenilo; las anteriores porciones fenilo, arilo y heteroarilo de R5, R8, R9, R10 , R23, R21 y R22 son, independientemente, sustituidas opcionalmente por: halógeno, ciano, nitro, CF3, hidroxi-, S(0)qR26, OC (O) NR27R28 , NR29R30, NR31C(0)R32, NR33C(0)NR34R35, S (0) 2NR36R37 , NR38S (0) 2R39 , C(O)NR40R41, C(0)R42, C02R43, NR C02R45, OC (0) ( alquilo de Ci-6) , alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6 (alquilo de Ci-6) , amino (alquilo de Ci-4) , dialqui lamino de (Ci-6) , alcoxi de (Ci-6) alcoxi , amino(alcoxi de Ci-4) , alquilamino de Ci-4 (alcoxi de C1-4) (a su vez sustituido opcionalmente por fenilo) , di (alquilo de Ci-4) amino (alcoxi de Ci-4) , alquiltio de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6/ cicloalquilo de C3-i0 (a su vez sustituido opcionalmente por alquilo de Ci- u oxo) , metilendioxi , difluorometilendioxi , heterociclilo, heterociclil (alquilo de C1-4) , fenilo, fenilalquilo de (Ci-4) , fenoxi, feniltio, fenilalcoxi de (Ci-4) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-4) , heteroariloxi o heteroarilalcoxi de (Ci-4) ; en donde cualquiera de las porciones fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores son sustituidas opcionalmente con halógeno, hidroxi, nitro, S (0) r (alquilo de Ci-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de Ci-4)2, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, C(0)NH2, C (0) NH (alquilo de Ci_ 4) , C(0)N(alquilo de C1-4)2, C02H, C02(alquilo de C1-4) , NHC(O) (alquilo de C1-4) , H (0) 2 (alquilo de C1-4) , C (0), (alquilo de C1-4) , CF3 u 0CF3; q y r son, independientemente, 0, 1 ó 2; a menos que se indique lo contrario heterociclilo es sustituido opcionalmente por OH, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-7, NR46R47, (alquilo de C1-6)OH o (alquilo de C1-6)NR48R49, NR50CO2 (alquilo de C1-6) , C02(alquilo de C1-6) , C(0) (alquilo de Ci-6) , C (0) heterociclilo, heteroarilo, (alquilo de C1-6) C (0) NR51R52 , (alquilo de Ci-6) C (O) NR53R54 , (alquilo de Ci_6) C (0) heterociclilo o heterociclilo; --,26 D27 028 D29 ^30 p31 ,-,32 R33 -p34 p35 T?36 p37 R38, R39, R40, R41, R42, R43 , R44 y R45 son, independientemente, alquilo de Ci-6 {sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi o alcoxi de Ci-6}, CH2 (alquenilo de C2-6) , fenilo {a su vez sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de CX-4) , N (alquilo de Ci-4)2( S (O) 2 (alquilo de C1-4) , S(0)2NH2, S (0)2NH (alquilo de Ci-4) , S (0) 2N (alquilo de d- 4)2, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de Ci-4) , C (0) N (alquilo de Ci-4)2, C02H, C02 (alquilo de Ci-4) , NHC(0) (alquilo de Ci-4) , NH (0) 2 (alquilo de C1-4) , C(0) (alquilo de Ci-4) , CF3 u 0CF3} o heteroarilo {a su vez sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH2( NH (alquilo de Ci_4) , N (alquilo de Ci-4)2, S (0) 2 (alquilo de Cx-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo de Ci-4) , S (0) 2N (alquilo de Ci- 4)2/ ciano, alquilo de Ci-4 , alcoxi de Ci-4 , C(0) NH2 , C(0)NH (alquilo de Ci-4 ) , C (0) N (alquilo de C1-4)2( C02H, C02(alquilo de C1-4) , NHC (0) (alquilo de C1-4) , NH (0) 2 (alquilo de C1-4) , C(0) (alquilo de C1-4) , CF3 u 0CF3} ; C p27 p28 p29 R30 p31 p32 p33 p34 p35 p36 p37 p38 R40, R41, R42, R43, R44 y R45 también pueden ser hidrógeno; R12, R14, R15, R25, R47 y R49 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci- 6 (sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi de Ci- 6 , alquiltio de Ci- 6 , cicloalquilo de C3-7 0 (sustituido opcionalmente por hidroxi) o NR55R56) , cicloaqluilo de C3_7 (sustituido opcionalmente por hidroxi (alquilo de C1-6) ) o heterociclilo (sustituido opcionalmente por alquilo de C1-6) ; pll p13 p16 p24 p26 p27 p46 p48 p50 p51 p52 p53 5 R54, R55 y R56 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad 0 con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es NR7C(0)R8, NR7S (0) 2R8 o NR9R10 ; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci- 6 ; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci- 4 o alcoxi 5 R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, CF3, OCF3, alquiltio de Ci-4, S(0) (alquilo de Ci-4) , S (0) 2 (alquilo de Ci-4) , C02H o C02 (alquilo de Ci-4) ; R5 es alquilo de C1-6 (sustituido por NR1:LR12 o heterociclilo) , alcoxi de Ci-6 (sustituido por NR1:LR12 o heterociclilo) , cicloalquilo de C3-6 (sustituido por NR11R12 o heterociclilo) o heterociclilo; siempre y cuando si R5 incluye un heterociclilo entonces el heterociclilo comprenda uno o más átomos de nitrógeno de anillo; y si el heterociclilo está unido directamente por medio de un nitrógeno de anillo ya sea: al alquilo, alcoxi o cicloalquilo de R5, o al anillo fenilo de la fórmula (I) al cual R5 está unido directamente, entonces el heterociclilo tiene por lo menos dos heteroátomos de anillo, o bien un sustituyente NR46R47; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, SH, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, CF3, 0CF3, C(0)H, alquiltio de Ci-6, S (O) (alquilo de Ci-6) , S (0) 2 (alquilo de Ci-6) , C02H, C02 (alquilo de Ci-5) , NR13R14, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente con halógeno, OH, C02H, NR15R16, NHC (O) O (alquilo de Ci-6) , OS (0) 2 (alquilo de Ci-6) o heterociclilo) , alcoxi de Ci-6 (sustituido opcionalmente con halógeno, OH, C02H, NR15R16 o heterociclilo) , cicloalquilo de C3-6 (sustituido opcionalmente por halógeno, OH, C02H, NR15R16 o heterociclilo) o heterociclilo; R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente por NR26R27) ; R8 es alquilo de Ci-6 {sustituido opcionalmente por hidroxilo, alcoxi de Ci-6, NR21R22, heterociclilo {sustituido opcionalmente por oxo, hidroxi, alquilo de Ci-6, C02 (alquilo de Ci-6) , arilo, heteroarilo, aril (alquilo de Ci-4) , heterociclilo o C (O) (alquilo de Ci_4) fenilo} , arilo, heteroarilo, cicloalquilo de C3-7, cicloalquilo de C3-7 (alquilo de Ci-4) , C02H, C02 (alquilo de Ci-6) , aril (alcoxi de Ci-4) , aril (alquiltio de Ci-4) , S (0) 2 (alquilo de C1-6) , NHC (O) heteroarilo o NHC(0)R23}, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-6. {sustituido opcionalmente por hidroxilo, NR24R25 o alquilo de Ci-6}, heterociclilo {sustituido opcionalmente por oxo, hidroxi, alquilo de Ci-6, amino, arilo, heteroarilo, aril (alquilo de C1-4) , heteroaril (alquilo de Ci-4) , ¡heterociclilo o C(0) (alquilo de Ci-4) fenilo} , aril (alquilo de Ci-4) {sustituido por amino (alquilo de Ci-4) }, arilo o heteroarilo ; R9 es hidrógeno, alquilo de Ci-6 (sustituido opcionalmente por arilo o heteroarilo) , arilo o heteroarilo; R10 es hidrógeno, alquilo de Ci_6 (sustituido opcionalmente por hidroxilo, alcoxi de C1-6) arilo, ariloxi, fenil (alcoxi de C1-6) , heteroarilo, cicloalquilo de C3-i0, C02H, C02(alquilo de C1-6) , NHC (O) 0 (alquilo de C1-6) o NHC(0)R23) , alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-6 (sustituido opcionalmente por hidroxi , alquilo de Ci-6, fenilo, fenil (alquilo de Ci-6) , heteroarilo o heteroari-1 (alquilo de Ci-6) ) , heterociclilo (sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-6, C(0)NH2 o fenil (alquilo de Ci-6) ) , arilo o heteroarilo; R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 0?-6 o fenil (alquilo de Ci_4) ; R23 es alquilo de C1-6 o fenilo; las anteriores porciones fenilo, arilo y heteroarilo de R5, R8, R9, R10, R23 , R21 y R22 son, independientemente, sustituidas opcionalmente por: halógeno, ciano, nitro, CF3, hidroxi, S(0)qR26, OC (0) NR27R28 , NR29R30, NR31C(0)R32, NR33C(0)NR34R35, S (0) 2NR36R37, NR38S (0) 2R39 , C(O)NR40R41, C(0)R42, C02R43, NR44C02R45, 0C (0) (alquilo de C1-6) , alquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6(alquilo de Ci-6) , amino (alquilo de Ci-4) , dialquilamino (Ci-6) alquilo (Ci-6) , alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de C1-6, hidroxil (alcoxi Ci-6) , heterociclil (alcoxi C_6) , alcoxi de (Ci-S) alcoxi , amino(alcoxi de Ci-4) , alquilamino de C1-4 (alcoxi de C1- ) (a su vez sustituido opcionalmente por fenilo), di (alquilo de Ci-4) amino (alcoxi de C1-4) , alquiltio de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-i0 (a su vez sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-4 u oxo) , metilendioxi , difluorometilendioxi , heterociclilo, heterociclil (alquilo de Ci-4) , fenilo, fenilalquilo de (Ci-4) , fenoxi, feniltio, fenilalcoxi de (Ci-4) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (Ci-4) , heteroariloxi o heteroarilalcoxi de (Ci-4) ; en donde cualquiera de las porciones fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores son sustituidas opcionalmente con halógeno, hidroxi, nitro, S (0) r (alquilo de C1-4) , S(0)2NH2, S (0)2NH (alquilo de d-4) , S (0) 2N (alquilo de Cx. 4)2, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de Ci-4) , C (0) N (alquilo de C1-4)2, C02H, C02 (alquilo de Ci-4) , NHC(O) (alquilo de Ci- ) , NH (0) 2 (alquilo de Ci-4) , C(0) (alquilo de Ci-4) , CF3 u 0CF3; q y r son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; a menos que se indique lo contrario heterociclilo es sustituido opcionalmente por OH, alquilo de Ci-5, cicloalquilo de C3- , NR46R47, (alquilo de Ci-6)0H o (alquilo de Ci-6)NR48R49, NR50CO2 (alquilo de C1-6) , C02 (alquilo de C1-6) , C(0) (alquilo de Ci-6) , C (0) heterociclilo, heteroarilo, (alquilo de Ci-6) C (0) NR51R52 , (alquilo de Ci-6) C (O) NR53R54 , (alquilo de Ci-6) C (0) heterociclilo o heterociclilo; p26 p27 p28 p29 p30 p31 p32 p33 p34 p35 p36 p37 R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 y R45 son, independientemente, alquilo de Ci-6 {sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi o alcoxi de Ci-6}, CH2 (alquenilo de C2-6) , fenilo {a su vez sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(alquilo de Ci-4) , N(alquilo de C1-4)2, S (O) 2 (alquilo de C1-4), S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de d-,4)2, ciano, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, C(0)NH2, C (O) H (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de Ci-4)2, C02H, C02(alquilo de Ci-4) , NHC (O) (alquilo de d-4) , NH (O) 2 (alquilo de G1-4) , C(O) (alquilo de Ci-4) , CF3 u OCF3} o heteroarilo {a su vez sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH (alquilo de Ci-4) , N (alquilo de Ci-4)2, S (0) 2 (alquilo de Gi-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de Ci-4)2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4 C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de Ci-4) , C (O) N (alquilo de C1-4)2, C02H, C02 (alquilo de Ci-4) , NHC (0) (alquilo de C1-4) , NH (O) 2 (alquilo de Ci_4) , C(0) (alquilo de Ci_4) , CF3 u 0CF3}; , R40, R41 , R42, R43, R44 y R45 también pueden ser hidrógeno; R12, R1 , R15, R25, R47 y R49 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-6 (sustituido opcionalmente por hidroxi, alcoxi de Ci-6, alquiltio de Ci-6, cicloalquilo de C3-7 (sustituido opcionalmente por hidroxi) - o NR55R56) , cicloaqluilo de C3-7 (sustituido opcionalmente por hidroxi (alquilo de Ci-6) ) o heterociclilo (sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-6) ; R11, R13, R16 , R24, R2S , R27, R46 , R48, R50, R51, R52 , R53 , R54, R55 y R56 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci o un N-óxido del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es NR7C(0)R8.
4. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R8 es árilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por halógeno, ciano, nitro hidroxi, S(0)qR26, OC (O) NR27R28 , NR29R30 , NR31C(0)R32, NR33C (0)NR34R35, S (O) 2NR36R37 , NR38S (0) 2R39 , C(O)NR40R41, C(0)R42, C02R43, NR 4C02R45, OC (0) (alquilo de Ci-6) , alquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6 (alquilo de Ci-6) , amino (alquilo de Ci-4) , di(Ci_ 6) alquilamino de (Ci-6) , alcoxi de Ci-6> haloalcoxi de Ci-6, hidroxil (alcoxi de C1-6) , heterociclil (alcoxi de C1-6) , alcoxi de Ci-6(alcoxi de Ci-6) , amino(alcoxi de Ci-4) , alquilamino de Ci-4 (alcoxi de Ci-4) (a su vez sustituido opcionalmente por fenilo) , di (alquilo de Ci-4) amino (alcoxi de Ci-4) , alquiltio de C;L_6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-i0 (a su vez sustituido opcionalmente por alquilo de Ci-4 u oxo) , metilendioxi , difluorometilendioxi , heterociclilo, heterociclil (alquilo de Ci-4) , fenilo, fenilalquilo de (Ci- ) , fenoxi, feniltio, fenilalcoxi de (C1-4) , heteroarilo, heteroarilalquilo de (C1-4) , heteroariloxi o heteroarilalcoxi de (C1-4) ; en donde cualquiera de las porciones fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores son sustituidas opcionalmente con halógeno, hidroxi, nitro, S (O) r (alquilo de Ci-4) , S(0)2NH2, S(0)2NH (alquilo de Ci-4) , S (0) 2N (alquilo de d-4)2, ciano, alquilo de Ci-4 , alcoxi de Ci- 4 , C(0) NH2 , C(0) NH (alquilo de C1 -4 ) , C (0) N (alquilo de Ci-4 ) 2 , C02H , C02(alquilo de Ci-4 ) , NHC (0) (alquilo de C1 -4 ) , H (0) 2 (alquilo de Ci-4 ) , C(0) (alquilo de C1 -4 ) , CF3 u 0CF3, o R8 es cicloalquilo de C3-6 sustituido por NR24R25.
5. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R5 es metilo, etilo o propilo sustituido por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo u homopiperazinilo.
6. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R6 es hidroxi o alquilo de Ci- 6 sustituido por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo u homopiperazinilo.
7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para usarse en terapia.
9. El compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para usarse en la preparación de un medicamento para usarse en terapia.
10. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por PDE 4.
11. Un método para tratar un estado de enfermedad mediado por PDE 4 en un mamífero que sufra de, o esté en riesgo de sufrir, la enfermedad, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que requiera tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6.
12. Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende, en combinación, un primer ingrediente activo que es el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el descrito anteriormente en la presente, y por lo menos un ingrediente activo adicional seleccionado de: • un agonista de ß2 adrenoceptor, • un modulador de función de receptor de quimiocina, • un inhibidor de función de cinasa, • un inhibidor de proteasa, • un agonista de receptor de glucocorticoides esteroide, • un agente anticolinérgico, y · un agonista de receptor de glucocorticoides no esteroide.
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