JP6691552B2 - ファルネソイドx受容体をモジュレートするのに有用である縮合三環式ピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
この出願は、2015年4月30日に出願された米国仮特許出願第62/154,862号の利益を主張し、これは参照により本明細書にその全体で組み込まれる。
R0は、C1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル;C1〜6ヒドロキシアルキル;ハロ置換C1〜6ヒドロキシアルキル;もしくはR2によって独立して表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されているフェニルであり;またはR0は、群C3〜7シクロアルキル、1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、および1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環から選択され;これらの各々は、R2aによって表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されており;
環Bは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;これらの各々は、R2aによって独立して表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されており;
Xは、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
Yは、−O−、−(CR4R5)−、*−O(CR4R5)−または−NR−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−または*1−(CR4R5)−C(O)−NR−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−;*2−(CR4R5)−C(O)−;*2−(CR4R5)−C(O)−NR−;*2−(CR4R5)2−O−;*2−(CR4R5)2−NR−;*2−(CR4R5)2−NR−SO2−;*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−;*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−;または*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−NR−(CR4R5)0〜1であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
L3は、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
各R2は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、−C(O)NR6R7;−S(O)2−NR4N5;−C(O)O−(CR4CR5)2〜3NR4R5;−N(R)−C(O)O−R;−SO2R;−NR4R5または−(CR4R5)−C(O)ORであり;
各R2aは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはシクロプロピルであり;
R、R4、R5、R6およびR7は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;あるいはR6およびR7は、Nと一緒になって、5〜6員複素環を形成し得る]
またはその薬学的に許容される塩によって定義されている。
またはその薬学的に許容される塩によって定義されている。
この明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数で使用されている用語には複数も含まれ、逆もまた同様である。
本発明は、FXRのための組成物および方法に関する。本発明の各種実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定される特色は、さらなる実施形態を提供するために、他の特定された特色と組み合わせることができることは認識されよう。
R0は、C1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル;C1〜6ヒドロキシアルキル;ハロ置換C1〜6ヒドロキシアルキル;もしくはR2によって独立して表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されているフェニルであり;またはR0は、群C3〜7シクロアルキル、1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、および1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環から選択され;これらの各々は、R2aによって表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されており;
環Bは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;これらの各々は、R2aによって独立して表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されており;
Xは、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
Yは、−O−、−(CR4R5)−、*−O(CR4R5)−または−NR−であり、ここで「*」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、各々独立して、−CR3−または−N−であり;
L1は、*1−(CR4R5)1〜2−または*1−(CR4R5)−C(O)−NR−であり、ここで「*1」は、NへのL1の結合点を示し;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−;*2−(CR4R5)−C(O)−;*2−(CR4R5)−C(O)−NR−;*2−(CR4R5)2−O−;*2−(CR4R5)2−NR−;*2−(CR4R5)2−NR−SO2−;*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−;*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−;または*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−NR−(CR4R5)0〜1であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
L3は、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
各R2は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、−C(O)NR6R7;−S(O)2−NR4N5;−C(O)O−(CR4CR5)2〜3NR4R5;−N(R)−C(O)O−R;−SO2R;−NR4R5または−(CR4R5)−C(O)ORであり;
各R2aは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはシクロプロピルであり;
R、R4、R5、R6およびR7は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;あるいはR6およびR7は、Nと一緒になって、5〜6員複素環式環を形成し得る]
またはその薬学的に許容される塩によって定義される。
またはその薬学的に許容される塩によって定義される。
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキソラン−3−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロブチルアセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−エチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロペンチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロブチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[(2S)−オキソラン−2−イルメチル]アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキソラン−2−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキサン−3−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)−N−メチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
8−クロロ−N−(2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−[2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]−N−メチルベンズアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
8−クロロ−N−(2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(オキサン−4−イルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フェニルプロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3−スルファモイルフェニル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]アセトアミド;
2−(ジメチルアミノ)エチル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
2−(ジメチルアミノ)エチル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンズアミド;
N−ベンジル−N−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−N−{[4−(メチルスルファモイル)フェニル]メチル}−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
tert−ブチルN−{4−[(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)メチル]フェニル}カルバメート;
N−ベンジル−8−クロロ−N−[(4−メタンスルホニルフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−クロロ−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(4−アミノフェニル)メチル]−N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
2−{4−[(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)メチル]フェニル}酢酸;
8−クロロ−N−(2−{[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]アミノ}エチル)−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−(2−{[(プロパン−2−イル)カルバモイル]アミノ}エチル)−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−[2−(プロパン−2−スルホンアミド)エチル]−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−ブロモ−1−メチル−N−[2−(プロパン−2−スルホンアミド)エチル]−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
N−[2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ヨード−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(シクロヘキシルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(シクロペンチルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
8−クロロ−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−{2−[(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]エチル}−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1,4,4−トリメチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
(2S)−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)プロパンアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキサン−4−イルメチル)アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−シクロプロピル−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−(2−{N−ベンジル−1−[8−(ブタン−2−イル)−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]ホルムアミド}エチル)アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−エテニル−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)エチル]−8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;および
N−[2−(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)エチル]−8−フルオロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
遊離形態または塩形態における式IおよびIIの化合物は、例えば次のセクションで提供される通りのインビトロおよび/またはインビボ試験において示される通り、貴重な薬理学的特性、例えばFXRモジュレート特性を呈し、そのため、下に記載されているものなどFXRをモジュレートすることによって処置することができる障害を処置する際の治療に適応される。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、例えば経口投与、非経口投与および直腸投与などの投与の特別な経路のために処方することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(限定せずに、カプセル剤、錠剤、丸剤、粒剤、粉末剤または坐剤を含める)または液状形態(限定せずに、液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含める)で構成することができる。該医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬作業にかけることができ、および/または従来の不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含有することができる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;その上錠剤用に
c)バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;所望であれば
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物;ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色料、香味料および甘味料
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
本発明の化合物は、以下のスキームにまたは実施例に記載されている経路によって調製することができる。本明細書に記載されている全ての方法は、別段に本明細書において表示されていない限りまたは別段に文脈と明らかに矛盾していない限り、任意の適当な順序で実施することができる。
一連の機器からのエレクトロスプレーイオン化法、化学イオン化法および電子衝撃イオン化法を使用するLC−MSシステム上で質量スペクトルを取得した。典型的な方法を以下に記載する。
方法1:
Waters Acquityバイナリーグラジエントポンプ;Waters Acquity PDA検出器。Watersオートサンプラー;ESIおよびAPCIイオン源を備えたWaters Quattro micro API質量分析計;UPLCカラム:Waters Acquity;BEH;C18 1.7um 50×2.1mm;移動相:(A)H2O+0.025%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.025%TFA。勾配:0.4mL/分、初期の15%Bから95%Bまで3.0分間かけてランプし、次いで4.0分まで保持し、4.1分の時点で操作の終了まで15%Bに戻し、次いでカラムを2.0分間平衡化した。MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:200nmおよび400nm。
方法2:
Waters Acquityバイナリーグラジエントポンプ;Waters Acquity PDA検出器。Watersオートサンプラー;ESIおよびAPCIイオン源を備えたWaters Quattro micro API質量分析計;UPLCカラム:Waters Acquity;BEH;C18 1.7um 50×2.1mm;移動相:(A)H2O+0.025%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.025%TFA。勾配:0.4mL/分、初期の20%Bから90%Bまで2.0分間かけてランプし、次いで4.0分まで保持し、4.1分の時点で操作の終了まで20%Bに戻し、次いでカラムを2.0分間平衡化した。MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:200nmおよび400nm。
方法3:
Waters Acquityバイナリーグラジエントポンプ;Waters Acquity PDA検出器。Watersオートサンプラー;Waters Acquity蒸発光散乱検出器;ESIおよびAPCIイオン源を備えたWaters Quattro micro API質量分析計;UPLCカラム:Waters Acquity;BEH;C18 1.7um 100×2.1mm;移動相:(A)H2O+0.025%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.025%TFA。勾配:0.3mL/分、初期の10%Bから80%Bまで4.0分間かけてランプし、次いで6.0分まで保持し、6.1分の時点で操作の終了まで10%Bに戻し、次いでカラムを2.5分間平衡化した;MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:200nmおよび400nm;ELSD検出器についてドリフトチューブ温度:50℃およびN2ガス流:40Psi。
方法4:
Agilent 1200sl/6140システム;UPLCカラム:Waters Acquity;HSS T3;C18 1.8um 50×2.0mm;移動相:(A)H2O+0.05%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.035%TFA。勾配:0.9mL/分、初期の10%Bから100%Bまで1.95分間かけてランプし、次いで2.00分の時点で操作の終了まで10%Bに戻した。MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:190nmおよび400nm;ELSD検出器についてドリフトチューブ温度:50℃およびN2ガス流:40Psi。
方法5:
Agilent 1100sl/1946システム;UPLCカラム:Waters Atlantis;C18 1.8um 50×2.0mm;移動相:(A)H2O+0.05%TFAおよび(B)アセトニトリル+0.035%TFA。勾配:1.0mL/分、初期の10%Bから90%Bまで3.00分間かけてランプし、次いで3.5分の時点で操作の終了まで10%Bに戻した。MSスキャン:チャネル当たり0.5秒間で100〜1000amu;ダイオードアレイ検出器:190nmおよび400nm;ELSD検出器についてドリフトチューブ温度:50℃およびN2ガス流:40Psi。
分析方法:WATERS ZQ SHIMADZU LEAP CTC、ZORBAX SB−C8 30×4.6mm、3.5um、UV1:220nm、UV2:254nm、A:H2O(0.03%TFA)、B:CH3CN(0.05%TFA)、流速:2.000(ml/分)、時間/%B:0/5、1.90/95、2.30/95、2.31/5、2.50/5。
中間体1
エチル2−(6−クロロ−4−オキソクロマン−3−イル)−2−オキソアセテート(I−1)
8−クロロ−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−4)
8−ブロモ−1,4,4−トリメチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボン酸(I−10)
ベンジル(2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−2−オキソエチル)カルバメート(I−22)
N−(シクロプロピルメチル)−2−((2−フルオロベンジル)アミノ)アセトアミド(I−23)
(S)−ベンジル(1−((シクロプロピルメチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメート(I−29)
3−フルオロ−4−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)エトキシ)安息香酸(I−30)
N−(2−(ベンジルアミノ)エチル)アセトアミド(I−31)
N1−(3−フルオロベンジル)−N2−(チアゾール−2−イル)エタン−1,2−ジアミン(I−37)
tert−ブチル(2−((3−フルオロベンジル)アミノ)エチル)カルバメート(I−38)
N−(2−アミノエチル)−8−ブロモ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド(I−41)
4−((ベンジルアミノ)メチル)ベンズアミド(I−44)
メチル4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)(2−フルオロベンジル)アミノ)エトキシ)−3−フルオロベンゾエート(I−49)
メチル3−フルオロ−4−(2−((2−フルオロベンジル)アミノ)エトキシ)ベンゾエート(I−50)
メチル2−(4−(((3−フルオロベンジル)アミノ)メチル)フェニル)アセテート(I−51)
メチル2−(4−((8−クロロ−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)メチル)フェニル)アセテート(I−52)
メチル4−フルオロ−3−(2−((3−フルオロベンジル)アミノ)アセトアミド)ベンゾエート(I−53)
4−フルオロ−3−(2−(8−フルオロ−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド)アセトアミド)安息香酸(I−55)
[実施例1]
[実施例53]
[実施例59]
[実施例60]
ヒトGST−FXR LBD共活性化剤相互作用アッセイ
FXR HTRFアッセイは、FXRとコアクチベータータンパク質(SRC1)との間の相互作用を測定する生化学的アッセイである。コアクチベータータンパク質とのリガンド誘発相互作用は、FXRによる転写活性化における重大なステップである。したがって、これは、試験化合物のFXRアゴニスト活性を測定するように設計されたアッセイである。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式I
[式中、
R 0 は、C 1〜6 アルキル;C 1〜6 ハロアルキル;C 1〜6 ヒドロキシアルキル;ハロ置換C 1〜6 ヒドロキシアルキル;もしくはR 2 によって独立して表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されているフェニルであり;またはR 0 は、群C 3〜7 シクロアルキル、1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、および1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環から選択され;これらの各々は、R 2a によって表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されており;
環Bは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC 3〜7 シクロアルキルであり;これらの各々は、R 2a によって独立して表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されており;
Xは、−(CR 4 R 5 )−または−C(O)−であり;
Yは、−O−、−(CR 4 R 5 )−、 * −O(CR 4 R 5 )−または−NR−であり、ここで「 * 」は、Z環原子を含有する環へのYの結合点を示し;
Z 1 、Z 2 、Z 3 およびZ 4 は、各々独立して、−CR 3 −または−N−であり;
L 1 は、 *1 −(CR 4 R 5 ) 1〜2 −または *1 −(CR 4 R 5 )−C(O)−NR−であり、ここで「 *1 」は、NへのL 1 の結合点を示し;
L 2 は、 *2 −(CR 4 R 5 ) 1〜2 −; *2 −(CR 4 R 5 )−C(O)−; *2 −(CR 4 R 5 )−C(O)−NR−; *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −O−; *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −NR−; *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −NR−SO 2 −; *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −NR−C(O)−; *2 −(CR 4 R 5 )−C(O)−NR−(CR 4 R 5 )−;または *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −NR−C(O)−NR−(CR 4 R 5 ) 0〜1 であり;ここで「 *2 」は、NへのL 2 の結合点を示し;
L 3 は、−(CR 4 R 5 )−または−C(O)−であり;
各R 2 は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキル、ハロ置換C 1〜6 アルキル、−C(O)NR 6 R 7 ;−S(O) 2 −NR 4 N 5 ;−C(O)O−(CR 4 CR 5 ) 2〜3 NR 4 R 5 ;−N(R)−C(O)O−R;−SO 2 R;−NR 4 R 5 または−(CR 4 R 5 )−C(O)ORであり;
各R 2a は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C 1〜6 アルキルまたはハロ置換C 1〜6 アルキルであり;
各R 3 は、独立して、水素、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニルまたはシクロプロピルであり;
R、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、独立して、水素またはC 1〜6 アルキルであり;あるいはR 6 およびR 7 は、Nと一緒になって、5〜6員複素環式環を形成し得る]
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[2]
前記化合物が、式(II):
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、[1]に記載の化合物。
[3]
L 2 が、 *2 −(CR 4 R 5 ) 1〜2 −; *2 −(CR 4 R 5 )−C(O)−NR−; *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −O−; *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −NR−SO 2 −; *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −NR−C(O)−; *2 −(CR 4 R 5 )−C(O)−NR−(CR 4 R 5 )−;または *2 −(CR 4 R 5 ) 2 −NR−C(O)−NR−(CR 4 R 5 ) 0〜1 であり;ここで、「 *2 」は、NへのL 2 の結合点を示す、[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
R 0 が、C 1〜6 アルキル;C 1〜6 ハロアルキル;C 1〜6 ヒドロキシアルキル;またはハロ置換C 1〜6 ヒドロキシアルキルである、[1]から[3]のいずれかに記載の化合物。
[5]
R 0 が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり;これらの各々が非置換であるか、またはR 2a によって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;ここでR 2a は、ハロまたはヒドロキシルである、[1]から[3]のいずれかに記載の化合物。
[6]
R 0 が、テトラヒドロフラニル、テトラピラニル、N−メチルピラゾリル、チアゾリルまたは1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルである、[1]から[3]のいずれかに記載の化合物。
[7]
R 0 が、ハロ、−C(O)NR 6 R 7 ;−S(O) 2 −NR 4 N 5 ;−C(O)O−(CR 4 CR 5 ) 2〜3 NR 4 R 5 ;−N(R)−C(O)O−R;−SO 2 R;−NR 4 R 5 または−(CR 4 R 5 )−C(O)ORで任意選択により置換されているフェニルであり;
ここで、R、R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は、独立して、水素またはC 1〜6 アルキルであり;あるいはR 6 およびR 7 は、Nと一緒になって、モルホリニルを形成し得る、
[1]から[3]のいずれかに記載の化合物。
[8]
環Bが、1〜2個のハロで任意選択により置換されているフェニル;テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはチアゾリルである、[1]から[7]のいずれかに記載の化合物。
[9]
Xが、−(CR 4 R 5 )−であり;R 4 およびR 5 が、独立して、水素またはメチルである、[1]から[8]のいずれかに記載の化合物。
[10]
R 3 が、水素、ハロ、sec−ブチル、ビニルまたはシクロプロピルである、[1]から[9]のいずれかに記載の化合物。
[11]
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキソラン−3−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロブチルアセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−エチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロペンチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロブチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[(2S)−オキソラン−2−イルメチル]アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキソラン−2−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキサン−3−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)−N−メチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
8−クロロ−N−(2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−[2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]−N−メチルベンズアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
8−クロロ−N−(2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(オキサン−4−イルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フェニルプロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3−スルファモイルフェニル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]アセトアミド;
2−(ジメチルアミノ)エチル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
2−(ジメチルアミノ)エチル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンズアミド;
N−ベンジル−N−[(4−カルバモイルフェニル)メチル]−8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−N−{[4−(メチルスルファモイル)フェニル]メチル}−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
tert−ブチルN−{4−[(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)メチル]フェニル}カルバメート;
N−ベンジル−8−クロロ−N−[(4−メタンスルホニルフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−クロロ−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(4−アミノフェニル)メチル]−N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
2−{4−[(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)メチル]フェニル}酢酸;
8−クロロ−N−(2−{[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]アミノ}エチル)−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−(2−{[(プロパン−2−イル)カルバモイル]アミノ}エチル)−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−[2−(プロパン−2−スルホンアミド)エチル]−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−ブロモ−1−メチル−N−[2−(プロパン−2−スルホンアミド)エチル]−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
N−[2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ヨード−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(シクロヘキシルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(シクロペンチルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
8−クロロ−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−{2−[(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]エチル}−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1,4,4−トリメチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
(2S)−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)プロパンアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキサン−4−イルメチル)アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−シクロプロピル−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−(2−{N−ベンジル−1−[8−(ブタン−2−イル)−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]ホルムアミド}エチル)アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−エテニル−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)エチル]−8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;および
N−[2−(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)エチル]−8−フルオロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
から選択される、[1]から[10]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[12]
治療有効量の[1]から[11]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[13]
治療有効量の[1]から[11]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第2の治療剤を含む組合せ。
[14]
ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態を、それを患う対象において処置するための方法であって、前記対象に、治療有効量の[1]から[11]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意選択により第2の治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法。
[15]
FXRによって媒介される状態の処置における使用のための、任意選択により第2の治療剤と組み合わせた、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[16]
対象においてFXRによって媒介される状態の処置のための医薬の調製のための、任意選択により第2の治療剤と組み合わせた、[1]から[11]のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[17]
FXRによって媒介される前記状態が肝臓疾患または胃腸疾患である、[15]に記載の使用のための化合物、または[16]に記載の医薬の調製のための化合物の使用。
[18]
FXRによって媒介される前記状態が、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発胆汁うっ滞、薬剤誘発胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞、進行性家族性胆汁うっ滞(PFIC)、アラジール症候群、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎、胆管減少性肝臓移植拒絶反応、肝臓移植関連グラフト対宿主病、嚢胞性線維症肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝臓疾患および非経口栄養関連肝臓疾患から選択される肝臓疾患である、[17]に記載の使用のための化合物、または[17]に記載の医薬の調製のための化合物の使用。
[19]
FXRによって媒介される前記状態が、一次胆汁酸下痢、二次胆汁酸下痢、胆汁逆流性胃炎および炎症性腸疾患から選択される胃腸疾患である、[17]に記載の使用のための化合物、または[17]に記載の医薬の調製のための化合物の使用。
[20]
FXRによって媒介される前記状態が、非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、[15]に記載の使用のための化合物、または[16]に記載の医薬の調製のための化合物の使用。
Claims (19)
- 式(II):
R0は、C1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル;ハロ置換C1〜6ヒドロキシアルキル;もしくはR2によって独立して表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されているフェニルであり;またはR0は、群C3〜7シクロアルキル、1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール、および1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環から選択され;これらの各々は、R2aによって表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されており;
環Bは、アリール;1〜3個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール;1〜2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含む4〜6員複素環;またはC3〜7シクロアルキルであり;これらの各々は、R2aによって独立して表される1〜2個の置換基で任意選択により置換されており;
Xは、−(CR4R5)−または−C(O)−であり;
L2は、*2−(CR4R5)1〜2−;*2−(CR4R5)−C(O)−;*2−(CR4R5)−C(O)−NR−;*2−(CR4R5)2−O−;*2−(CR4R5)2−NR−;*2−(CR4R5)2−NR−SO2−;*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−;*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−;または*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−NR−(CR4R5)0〜1であり;ここで「*2」は、NへのL2の結合点を示し;
各R2は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、−C(O)NR6R7;−S(O)2−NR4N5;−C(O)O−(CR4CR5)2〜3NR4R5;−N(R)−C(O)O−R;−SO2R;または−NR 4 R 5 であり;
各R2aは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルキルであり;
各R3は、独立して、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはシクロプロピルであり;
R、R4、R5、R6およびR7は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;あるいはR6およびR7は、Nと一緒になって、5〜6員複素環式環を形成する]
に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - L2が、*2−(CR4R5)1〜2−;*2−(CR4R5)−C(O)−NR−;*2−(CR4R5)2−O−;*2−(CR4R5)2−NR−SO2−;*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−;*2−(CR4R5)−C(O)−NR−(CR4R5)−;または*2−(CR4R5)2−NR−C(O)−NR−(CR4R5)0〜1であり;ここで、「*2」は、NへのL2の結合点を示す、請求項1に記載の化合物。
- R0が、C1〜6アルキル;C1〜6ハロアルキル;またはハロ置換C1〜6ヒドロキシアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R0が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり;これらの各々が非置換であるか、またはR2aによって独立して表される1〜2個の置換基によって置換されており;ここでR2aは、ハロまたはヒドロキシルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R0が、テトラヒドロフラニル、テトラピラニル、N−メチルピラゾリル、チアゾリルまたは1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R0が、ハロ、−C(O)NR6R7;−S(O)2−NR4N5;−C(O)O−(CR4CR5)2〜3NR4R5;−N(R)−C(O)O−R;−SO2R;または−NR 4 R 5 で任意選択により置換されているフェニルであり;
ここで、R、R4、R5、R6およびR7は、独立して、水素またはC1〜6アルキルであり;あるいはR6およびR7は、Nと一緒になって、モルホリニルを形成する、
請求項1または2に記載の化合物。 - 環Bが、1〜2個のハロで任意選択により置換されているフェニル;テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはチアゾリルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(CR4R5)−であり;R4およびR5が、独立して、水素またはメチルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、ハロ、sec−ブチル、ビニルまたはシクロプロピルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキソラン−3−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロブチルアセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−エチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロペンチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロブチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[(2S)−オキソラン−2−イルメチル]アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−シクロプロピルアセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキソラン−2−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキサン−3−イルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フルオロエチル)アセトアミド;
2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)−N−メチルアセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
8−クロロ−N−(2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(3−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド;
8−クロロ−N−(2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−N−(2−フルオロベンジル)−1−メチル−1,4−ジヒドロクロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(オキサン−4−イルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2,3−ジフルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(プロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(2−フェニルプロパン−2−イル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(3−スルファモイルフェニル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−[(1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル]アセトアミド;
2−(ジメチルアミノ)エチル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
2−(ジメチルアミノ)エチル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
3−(ジメチルアミノ)プロピル4−フルオロ−3−[2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド]ベンゾエート;
N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−N−{[4−(メチルスルファモイル)フェニル]メチル}−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
tert−ブチルN−{4−[(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)メチル]フェニル}カルバメート;
N−ベンジル−8−クロロ−N−[(4−メタンスルホニルフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−クロロ−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(4−アミノフェニル)メチル]−N−ベンジル−8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
8−クロロ−N−(2−{[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]アミノ}エチル)−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−(2−{[(プロパン−2−イル)カルバモイル]アミノ}エチル)−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−[2−(プロパン−2−スルホンアミド)エチル]−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−8−ブロモ−1−メチル−N−[2−(プロパン−2−スルホンアミド)エチル]−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−(1−{8−フルオロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)アセトアミド;
N−[2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ヨード−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]−2−メチルプロパンアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(シクロヘキシルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(シクロペンチルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
8−クロロ−N−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−N−{2−[(1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]エチル}−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(1−{8−ブロモ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
2−(1−{8−ブロモ−1,4,4−トリメチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
(2S)−2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)プロパンアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ホルムアミド)−N−(シクロプロピルメチル)アセトアミド;
2−(1−{8−クロロ−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]ホルムアミド)−N−(オキサン−4−イルメチル)アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−シクロプロピル−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−(2−{N−ベンジル−1−[8−(ブタン−2−イル)−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル]ホルムアミド}エチル)アセトアミド;
N−[2−(N−ベンジル−1−{8−エテニル−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−イル}ホルムアミド)エチル]アセトアミド;
N−[2−(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)エチル]−8−クロロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド;および
N−[2−(4−カルバモイル−2−フルオロフェノキシ)エチル]−8−フルオロ−N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−1−メチル−1H,4H−クロメノ[4,3−c]ピラゾール−3−カルボキサミド
から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第2の治療剤を含む組合せ物。
- ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態を、それを患う対象において処置するための方法に用いるための医薬組成物であって、前記対象に、治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩が、任意選択により第2の治療剤と組み合わせて、投与するための、医薬組成物。
- FXRによって媒介される状態の処置における使用のための、任意選択により第2の治療剤と組み合わせた、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 対象においてFXRによって媒介される状態の処置のための医薬の調製のための、任意選択により第2の治療剤と組み合わせた、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- FXRによって媒介される前記状態が肝臓疾患または胃腸疾患である、請求項14に記載の医薬組成物。
- FXRによって媒介される前記状態が、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発胆汁うっ滞、薬剤誘発胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞、進行性家族性胆汁うっ滞(PFIC)、アラジール症候群、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、原発性硬化性胆管炎、胆管減少性肝臓移植拒絶反応、肝臓移植関連グラフト対宿主病、嚢胞性線維症肝臓疾患、非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝臓疾患および非経口栄養関連肝臓疾患から選択される肝臓疾患である、請求項16に記載の医薬組成物。
- FXRによって媒介される前記状態が、一次胆汁酸下痢、二次胆汁酸下痢、胆汁逆流性胃炎および炎症性腸疾患から選択される胃腸疾患である、請求項16に記載の医薬組成物。
- FXRによって媒介される前記状態が、非アルコール性脂肪肝臓疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項14に記載の医薬組成物。
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