JP2014500319A - ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)の活性のモジュレーターとして有用な式Ｉ

〔式中、可変基は明細書に定義したとおりである。〕
の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体；およびそれらの医薬組成物に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願番号６１／４２５,１２５(２０１０年１２月２０日出願)の優先権の利益を主張し、これを引用によりその全体を本明細書に包含させる。
技術分野
本発明は、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)の活性を調節する組成物および方法に関する。
背景
ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)は核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、主に肝臓、腎臓および腸で発現される(例えば、Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9: 72 - 85およびForman et al. (1995) Cell 81: 687 - 693参照)。それはレチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)と共にヘテロダイマーとして機能し、標的遺伝子のプロモーター中の応答配列と結合して、遺伝子転写を制御する。ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロダイマーは逆方向反復−１(ＩＲ−１)応答配列と極めて高い親和性で結合し、当該応答配列ではコンセンサス受容体結合ヘキサマーが１ヌクレオチドにより隔離されている。ＦＸＲは、ＦＸＲが胆汁酸類(コレステロール代謝の最終産物)により活性化される点で、相関過程の一部であり(例えば、Makishima et al. (1999) Science 284: 1362 - 1365, Parks et al. (1999) Science 284: 1365 - 1368, Wang et al. (1999) MoI. Cell. 3: 543 - 553参照)、該胆汁酸類はコレステロール異化の抑制に働く。またUrizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 39313 - 39317参照。
ＦＸＲは、コレステロール恒常性、トリグリセリド合成および脂質生合成の鍵となるレギュレーターである。(Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20(8): 1047 - 1057)。異脂肪血症の処置に加えて、肝疾患、糖尿病、ビタミンＤ関連疾患、薬剤誘発性副作用および肝炎の処置を含む、ＦＸＲの多様な適応症が報告されている。(Crawley, supra)。新規ＦＸＲアゴニストの開発は進んでいるが、明らかな改善の余地がある。知られているＦＸＲのアゴニストよりも優れた物理化学的、インビトロおよび／またはインビボＡＤＭＥ(吸収・分布・代謝・排泄)特性および／または優れたインビボ薬物動態学を示す、ＦＸＲのアゴニストまたは部分アゴニストである新規化合物を提供することが本発明の目的である。
発明の開示
本発明は、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)の活性を調節する組成物および方法に関する。一つの面において、本発明はＦＸＲのアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する化合物に関する。
本発明の化合物は、式Ｉ
〔式中、
Ｚはフェニル、Ｃ５−７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリーであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｌは結合、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレン−Ｏ−であり；
Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；またはＲ１は場合により１〜３個のＲ１ａもしくはフェニルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノ、テトラゾリルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンである。〕
の化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。
一つの態様において、本発明は、Ｌが結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である；さらに具体的に、Ｌが結合である、式Ｉの化合物を提供する。他の例において、本発明は、Ｒ２がシクロプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、式II：
〔式中、
Ｚはフェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはピリジルであり、この各々は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１は１〜２個のＲ１ａで置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノまたはテトラゾリルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体を提供する。
さらに別の態様において、本発明は
〔式中、
Ｒ１は１〜２個のＲ１ａで置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノまたはテトラゾリルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
ｍは０〜２から選択される。〕
から成る群から選択される式を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体を提供する。
ある態様において、本発明は、ｍが０〜２であり；Ｒ６がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される、式II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物を提供し、ここで、置換基は、集合的にまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで、次のとおり定義される。
ａ) Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；またはＲ１は場合により１〜３個のＲ１ａもしくはフェニルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキルであり；特に、Ｒ１はフェニル、スピロ[２.５]オクタン−６−イル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル、スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ１ａで置換されていてよく；またはＲ１は場合により１〜２個のＲ１ａもしくはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり；さらに具体的に、Ｒ１は１〜２個のＲ１ａで置換されているフェニルであり；
ｂ) Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシ；特にＲ１ａはハロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはメトキシであり；さらに具体的に、Ｒ１は場合により２,６−ジフルオロ、２−６−ジクロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシで置換されていてよいフェニルであり；
ｃ) Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；さらに具体的に、Ｒ２はシクロプロピルであり；
ｃ) Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノ、テトラゾリルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；さらに具体的に、Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり；Ｘは結合であり、Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｄ) Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキル；さらに具体的に、Ｒ６はメチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメトキシであり；
ｅ) ｍは０〜２であり；さらに具体的に、ｍは０〜１である。
他の態様において、本発明は次のものから成る群から選択される化合物を提供する。
メチル４−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ベンゾエート；
４−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}安息香酸；
メチル３−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ベンゾエート；
３−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}安息香酸；
メチル５−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}チオフェン−２−カルボキシレート；
５−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}チオフェン−２−カルボン酸；
メチル４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ベンゾエート；
４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]安息香酸；
メチル３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ベンゾエート；
３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]安息香酸；
メチル４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロヘキサン−１−カルボン酸；
メチル−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
メチル(１Ｒ,３Ｓ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
メチル(１Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
メチル(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
メチル(１Ｓ,３Ｒ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
(１Ｒ,３Ｓ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
(１Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
(１Ｓ,３Ｒ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
メチル５−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]チオフェン−２−カルボキシレート；
５−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]チオフェン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
６−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]安息香酸；
４−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}安息香酸；および
４−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}安息香酸；
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
他の面において、本発明は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまたＦＸＲが介在する状態に使用するための、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた式の化合物の製造方法であって、式III：
の化合物と、式Ｒ３−Ｚ−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を反応させて、式IV：
の化合物を形成させ、式IVの化合物を式Ｉの化合物に変換し；
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、ＬおよびＺは式Ｉについて定義したとおりであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ｘは結合またはメチレンであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；そして
場合により、置換基が式Ｉにおいて定義した意味を有する式Ｉの化合物をここに定義した他の式Ｉの化合物に変換し；そして
得られた式Ｉの化合物を遊離形態でまたは塩として回収し；場合により遊離形態で得られた式Ｉの化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法を提供する。
式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、インビトロで無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したとき価値ある薬理学的特性を示し、故に医薬として有用である。特に、本発明の化合物はファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)のアゴニストであり、故に、ＦＸＲ介在状態、例えば胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖、勃起不全、上記のいずれかの疾患または感染性肝炎が原因の肝臓の進行性線維症または肝外胆汁鬱滞に至る他のＦＸＲ介在状態の処置に有用である。本発明の化合物はまた総コレステロール低下、ＬＤＬコレステロール低下、ＶＬＤＬコレステロール低下、ＨＤＬレベル上昇および／またはトリグリセリドレベル低下にも有用である。
一つの面において、本発明は細胞中のＦＸＲを調節する方法であって、該細胞と有効量の式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物またはその医薬組成物を接触させることを含む方法を提供する。
他の面において、本発明は、ＦＸＲ介在障害を、それを有する対象において処置し、軽減しまたは阻止する方法であって、該対象に治療有効量の式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物またはその医薬組成物を、任意に第二治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、ＦＸＲ介在障害、例えば胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖または勃起不全の処置用医薬の製造における、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物の、任意に第二治療剤と組み合わせた使用を提供する。
さらに別の面において、本発明は、治療有効量の式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物および胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖または勃起不全の処置に有用である第二治療剤を含む組み合わせを提供する。
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特に断らない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。
ここで使用する“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個まで、特に４個までの炭素原子を有するアルキル基を意味し、本基は直鎖状でも一カ所または複数箇所分枝で分枝していてもよい；例えば、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル；エチルまたはメチル；さらに具体的に、メチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。“Ｃ１−３アルキル”は、１〜３個までの炭素原子を含む、ここに定義したアルキル基を意味する。
ここで使用する用語“アルキレン”は、１〜４個の炭素原子を有する、上に定義した二価アルキル基を意味する。アルキレンの代表例はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“Ｃ３−８シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子の飽和または不飽和単環式または二環式炭化水素基を意味し、スピロ環式環も含み得る。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル、スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イルなどなどを含むが、これらに限定されない。例示的スピロ環式環は、スピロ[２.５]オクタン−６−イルなどなどを含むが、これに限定されない。
ここで使用する“Ｃ１−６アルコキシ”はＣ１−６アルキル−Ｏ−を意味し、特にメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
ここで使用する“ヒドロキシＣ１−６アルキル”は、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ(ここで、Ｃ１−６アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。ヒドロキシ基はアルキル基中の任意の炭素上でアルキル基に結合してよく、特にヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
ここで使用する“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；さらに具体的に、フルオロまたはクロロを意味する。
ここで使用する“ハロＣ１−６アルキル”は１個以上の上に定義したハロ基で置換されている上に定義したアルキル基を意味し、特にフルオロＣ１−６アルキル、さらに具体的にトリフルオロメチルである。
ここで使用する“ハロＣ１−６アルコキシ”は１個以上の上に定義したハロ基で置換されている上に定義したアルコキシ基を意味し、特にフルオロＣ１−６アルコキシ、さらに具体的にトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。
ここで使用する“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、三次元構造が異なり、置き替え可能ではない化合物を意味する。本発明は、分子が互いに重なり合わない鏡像である２個の立体異性体を意味する“エナンチオマー”を含む、種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図する。
ここで使用する用語“アミノ酸抱合体”は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物とあらゆる適当なアミノ酸との抱合体を意味する。好ましくは、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物のこのような適当なアミノ酸抱合体は胆汁および腸液中の亢進された完全性である付加的利点を有する。適当なアミノ酸類はグリシンおよびタウリンを含むが、これらに限定されない。故に、本発明は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物のグリシンおよびタウリン抱合体を包含する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られるとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの混合物を含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用は意図される。
ここで使用する用語“治療有効量”は、記載の効果を達成するのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。従って、ＦＸＲが介在する状態の処置に使用するための式Ｉの化合物の治療有効量は、ＦＸＲが介在する状態の処置に十分な量である。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語任意の疾患または障害の“処置”、“処置し”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の１個の遅延または停止または発症の抑制)。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、さらに別の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは発展もしくは進行の遅延を意味する。
ここで使用するする対象は、処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を得るならば、このような処置を“必要とする”。
ここで使用する用語“異脂肪血症”は、血中の脂質およびリポタンパク質の異常性または異常な量ならびにこのような異常性により生じる、このような異常性が原因のまたはこのような異常性に付随する疾患状態を意味する(Dorland's Illutrated Medical Dictionary, 29th edition, W.B. Saunders Publishing Company, New York, NY参照)。ここで使用する異脂肪血症の定義に入る疾患状態は高脂血症、高トリグリセリド血症(hypertriglyceremia)、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＬＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝臓胆汁鬱滞および高コレステロール血症を含む。
ここで使用する句“異脂肪血症と関連する疾患”は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、卒中および高血圧を含むが、これらに限定されない疾患を意味する。異脂肪血症と関連する疾患はまた代謝疾患、例えば肥満、糖尿病、インスリン抵抗性およびその合併症も含む。
ここで使用する用語“胆汁鬱滞”は、肝臓からの胆汁の流れが遮断されているあらゆる状態を意味し、肝内(すなわち、肝臓の内で起こる)または肝外（すなわち、肝臓の外で起こる)であり得る。
ここで使用する“肝臓線維症”は、ウイルス誘発肝臓線維症、例えば、Ｂ型およびＣ型肝炎が原因のもの；アルコール(アルコール性肝疾患)、医薬化合物、酸化ストレス、癌放射線療法または化成物への暴露；および疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシスおよび自己免疫肝炎を含むが、これらに限定されないあらゆる原因の肝臓線維症を含む。
ここで使用する“ＦＸＲアゴニスト”は、ＦＸＲに直接結合し、活性を上方制御する薬物を意味する。
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特に断らない限りまたは文脈から明らかに異ならない限り、単数および複数の両方を包含する。
ここで使用する化学命名プロトコルおよび構造図はChemDrawプログラム(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)により利用されている化学命名特性を用い、これに依存する。特に、化合物構造および名称は、Chemdraw Ultra(Version 10.0)および／またはChemAxon Name Generator(JChem Version 5.3.1.0)を使用して導き出した。
本発明を実施するための方法
本発明はＦＸＲのための組成物および方法に関する。本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した特性を他で特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供することは認識されよう。
本発明の化合物は、式Ｉ：
〔式中、
Ｚはフェニル、Ｃ５−７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリーであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｌは結合、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレン−Ｏ−であり；
Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；またはＲ１は場合により１〜３個のＲ１ａもしくはフェニルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノ、テトラゾリルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンである。〕
の化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により規定される。
他の態様において、本発明は、式II：
〔式中、
Ｚはフェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはピリジルであり、この各々は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１は１〜２個のＲ１ａで置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノまたはテトラゾリルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体を提供する。
さらに別の態様において、本発明は：
〔式中、
Ｒ１は１〜２個のＲ１ａで置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノまたはテトラゾリルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
ｍは０〜２である。〕
から成る群から選択される式を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体を提供する。
特に断らない限り、用語“本発明の化合物”は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物、そのプロドラッグ、本化合物および／またはプロドラッグの塩類、本化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物ならびに全立体異性体(ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む)、ならびに本質的に形成される部分(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
ここに記載するある種の化合物は１カ所以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび(Ｒ)−または(Ｓ)−として絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明はラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してよくまたは慣用法を使用して分割し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置である。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異形態も包含されることを意図する。
ここに記載するある式はまた本化合物の標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識された化合物は１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載した式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含む。本発明はここに定義された種々の同位体標識された化合物を含み、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝研究(１４Ｃで）、反応速度研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、検出または造影技術、例えば薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)または患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望まれ得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下のスキームまたは実施例および製造に記載した方法により、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に由来するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量削減または治療指数の改善をもたらし得る。この状況での重水素は、式Ｉの化合物の置換基と見なされると解釈できる。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
同位体標識した式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従いまたは下の実施例および製造に記載した方法に準じ、適当に同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は結晶化の溶媒が同位体置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含み得る。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物は適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物から既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、溶液中で、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下に粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物を含む共結晶を提供する。
本発明の化合物のあらゆる不斉原子(例えば、炭素など)はラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。あらゆる得られた異性体混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。最終産物または中間体のあらゆる得られたラセミ体は、知られた方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、分割できる。特に、塩基性基をこのように使用して、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、分割し得る。ラセミ産物をキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着材を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
薬理学および有用性
遊離形態または塩形態の式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物は価値ある薬理学的特性、例えばＦＸＲ調節特性を、例えば、次章に示すインビトロおよび／またはインビボ試験で示されるとおりに示し、故に、ＦＸＲの調節により処置し得る障害、例えば、下記のものの治療に適応される。
ＦＸＲは多様な生理学的過程に影響を有する肝臓内の応答遺伝子の複雑なパターンを制御する。ＦＸＲは、ＬＲＨ−１に対して優性抑制的である別の核受容体であるＳＨＰをコードするｍＲＮＡの上方制御を介して、Ｃｙｐ７Ａ１の誘導を抑制する。ＳＨＰを介する胆汁酸合成の抑制と並行して、ＦＸＲは、毒性胆汁酸類を肝細胞サイトゾルから、胆汁が由来する場所である小胆管分岐である細管へと排出する、広範ないわゆるＡＢＣ(ＡＴＰ結合カセットの略)トランスポーターを誘発する。このＦＸＲの肝保護的機能は最初に肝内で数種のＡＢＣトランスポーターの過少または過剰発現が示されたＦＸＲノックアウトマウスの分析で明らかとなった(Sinai et al., Cell 2000, 102(6), 731 - 744)。さらに詳細な分析が、主要胆汁酸塩排泄ポンプＢＳＥＰまたはＡＢＣＢ１１、ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質輸送を仲介する重要な酵素、ＰＬＴＰおよびリン脂質の２個の重要な毛細胆管膜トランスポーターであるＭＲＰ−２(ＡＢＣＣ４)およびＭＤＲ−３(ＡＢＣＢ４)が、ＦＸＲによりリガンド特異的転写活性化の直接の標的となることを確認した。ＦＸＲが、胆汁酸類の合成、排出および再循環の主要な代謝物センサーおよびレギュレーターであるように見えるとの事実から、胆汁酸流動を誘発し、胆汁酸組成をより親水性の組成に変えるＦＸＲリガンドの使用が示唆される。
ツール化合物としての最初の合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４の開発(Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971 - 2974; Willson et al., Med. Res. Rev. 2001, 21(6) 513 - 22)および半合成人工胆汁酸リガンド６−アルファ−エチル−ＣＤＣＡの開発により、強力なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の影響を分析できた。いずれのリガンドも胆管結紮動物で胆汁流動を誘発することが示された。利胆作用に加えて、肝保護効果も証明できた(Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2002, 45(17), 3569 - 3572; Liu et al., J. Clin. Invest. 2003, 112(11), 1678 - 1687)。この肝保護効果はさらに抗線維化効果に絞られ、これは、マトリックス−メタロプロテイナーゼ類ＴＩＭＰ−１および２の組織阻害因子の抑制、肝臓星状細胞におけるマトリックス−メタロプロテイナーゼ２(ＭＭＰ−２)を分解するコラーゲン沈着の誘発と、続くＦＸＲアゴニストによる線維化促進(pro-fibrotic)因子であるアルファ−コラーゲンｍＲＮＡおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ(ＴＧＦ−ベータ)ｍＲＮＡの減少に由来する(Fiorucci et al., Gastroenterology 2004, 127(5), 1497 - 1512; Fiorucci et al., Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314(2), 584 - 595)。
ＦＸＲの抗線維化活性は、抗線維化活性が関連するさらなる核受容体であるＰＰＡＲγの誘発が少なくとも一部介在する(Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(1), 58 - 68; GaIIi et al., Gastroenterology 2002, 122(7), 1924 - 1940; Pineda Torra et al., MoI. Endocrinol. 2003, 17(2), 259 - 272)。さらに、抗胆汁鬱滞活性は、胆管結紮動物モデルならびにエストロゲン誘発胆汁鬱滞の動物モデルにおいて証明された(Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313(2), 604 - 612)。
遺伝子試験は、胆汁鬱滞の遺伝性形態(進行性家族性肝内胆汁鬱滞＝ＰＦＩＣ、Ｉ〜IV型)において、ＦＸＲ自体の核局在化がＦＩＣ１遺伝子の変異の結果として減少しているか(ＰＦＩＣ Ｉ型、バイラー病とも呼ばれる)(Chen et al., Gastroenterology. 2004, 126(3), 756 - 64; Alvarez et al., Hum. MoI. Genet. 2004; 13(20), 2451 - 60)またはＭＤＲ−３リン脂質排出ポンプをコードするＦＸＲ標的遺伝子のレベルが減少しているか(ＰＦＩＣ III型)のいずれかであることを証明している。まとめて、ＦＸＲ結合化合物が慢性胆汁鬱滞状態、例えば原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)または原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)の治療レジメンに相当な臨床的有用性を有することを証明する証拠が増え続けている(Rizzo et al., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5(3), 289 - 303; Zollner, MoI. Pharm. 2006, 3(3), 231 - 51, Cai et al., Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10(3), 409 - 421にレビュー)。
さらに、ＦＸＲはコレステロール胆石、代謝障害、例えばII型糖尿病、異脂肪血症または肥満、慢性炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患または胆汁鬱滞の慢性肝内形態および多くの他の疾患のような多様な疾患の病因に関与し、処置に利用できる多くの多様な生理学的過程の制御に関与すると考えられる(Claudel et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005, 25(10), 2020 - 2030; Westin et al., Mini Rev. Med. Chem. 2005, 5(8), 719 - 727)。
コレステロール胆石は、細管管腔の肝細胞により能動的に排出される低溶解性コレステロールにより形成される。胆汁酸類、リン脂質および遊離コレステロールの３種の主要な成分の相対比が混合ミセルの形成、故に、胆汁への遊離コレステロールの見かけの溶解度を決定する。ＦＸＲ多型は、胆石疾患に関与する一因子として量的形質遺伝子座として位置する(Wittenburg, Gastroenterology 2003, 125(3), 868 - 881)。合成ＦＸＲツール化合物ＧＷ４０６４を使用して、ＦＸＲの活性化が、Ｃ５７Ｌ胆石感受性マウスにおけるコレステロール飽和指数(ＣＳＩ)の改善および直接の胆石形成排除をもたらし、一方でＦＸＲノックアウトマウスの薬物処置は胆石形成に影響しないことが証明された(Moschetta et al., Nature Medicine 2004, 10(12), 1352 - 1358)。これらの結果により、コレステロール胆石形成を予防できるまたは外科的除去もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を阻止するために使用できる小分子アゴニストの開発の良好な標的としてＦＸＲは適する(S. Doggrell “New targets in and potential treatments for cholesterol gallstone disease” Curr. Opin. Investig. Drugs 2006, 7(4), 344 - 348に記載)。
ＦＸＲはまた血清トリグリセリド類の重要なレギュレーターであることも示されている(Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971 - 2974; Willson et al., Med. Res. Rev. 2001, 21(6), 513 - 22)。最近の報告により、ＦＸＲの合成アゴニストによる活性化が、主にＶＬＤＬ減少であるが、総血清コレステロールも減少する方法で、血清トリグリセリド類を顕著に減少させることが示された(Kast et al., MoI. Endocrinol. 2001, 15(10), 1720 - 1728; Urizar et al., Science 2002, 296(5573), 1703 - 1706; Lambert et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 2563 - 2570; Watanabe et al., J. Clin. Invest. 2004, 113(10), 1408 - 1418; Figge et al., J. Biol. Chem. 2004, 279(4), 2790 - 2799; BiIz et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 290(4), E716 - 22)。
しかしながら、血清トリグリセリド類の減少は独立した効果ではない。ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスの合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４での処置は、血清トリグリセリド類、総コレステロール、遊離脂肪酸類、ケトン体、例えば３−ＯＨブチレートの顕著な、一体となった減少をもたらした。さらに、ＦＸＲ活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路に関与し、グルコースの肝糖新生の産出量の減少と、附随した肝臓グリコーゲンの増加を生じる。インスリン感受性ならびに糖耐性はＦＸＲ処置により正に影響を受けた(Stayrook et al., Endocrinology 2005, 146(3), 984 - 91; Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103(4), 1006 - 1011; Cariou et al., J. Biol. Chem. 2006, 281, 11039 - 11049; Ma et al., J. Clin. Invest. 2006, 116(4), 1102 - 1109; Duran-Sandoval et al., Biochimie 2005, 87(1), 93 - 98)。
体重減少に対する効果も、最近、高脂質餌を過食させたマウスで観察された(Lihong et al., American Diabetes Association (ADA) 66th annual scientific sessions, June 2006, Abstract Number 856-P)。この体重減少効果は、体重減少およびスポーツ選手様(athletic)表現型をもたらすことが知られている線維芽細胞増殖因子であるＦＧＦ−１９がＦＸＲにより誘発されることによるものであると考えられる(Holt et al., Genes Dev. 2003, 17(13), 1581 - 1591; Tomlinson et al., Endocrinology 2002, 143(5), 1741 - 1747)。併せて、ＦＸＲ結合化合物は、インスリン感作、糖新生(glycogenogenic)および脂質低下効果によりII型糖尿病の処置剤の良好な候補であると考えられる。
一つの態様において、該化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁鬱滞状態および肝外胆汁鬱滞状態のある形態、例えば原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性胆汁鬱滞(ＰＦＩＣ)、アルコール誘発硬変および関連する胆汁鬱滞または慢性胆汁鬱滞状態または急性肝内胆汁鬱滞状態、例えばエストロゲンまたは薬物誘発胆汁鬱滞に由来する肝臓線維症の処置用医薬の製造に使用される。
他の態様において、本発明の化合物および該化合物を含む医薬組成物を、ＦＸＲが介在する全身インスリン感受性および肝臓の細胞内インスリンシグナル伝達の上方制御、末梢グルコース取り込みおよび代謝増加、肝臓におけるグリコーゲン貯蔵増加、肝臓由来糖新生によるグルコースの血清への排出の減少により克服できるII型糖尿病の処置に使用する。
本発明はまた胆汁酸類およびリン脂質の腸レベル増加により克服できる、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミン類の取り込み減少を伴う消化器状態の処置に使用するための、式Ｉの化合物または該化合物を含む医薬組成物にも関する。
他の態様において、本発明の化合物は、総コレステロールレベル低下、ＬＤＬコレステロールレベル低下、ＶＬＤＬコレステロールレベル低下、ＨＤＬコレステロールレベル上昇および／またはトリグリセリドレベル低下を含むが、これらに限定されない脂質プロファイルの有益な改善に有用である。故に、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む、ＦＸＲ介在状態、例えば異脂肪血症および異脂肪血症と関連する疾患の処置方法を提供する。
さらなる態様において、該化合物または医薬組成物を、ＨＤＬコレステロール上昇、血清トリグリセリド類低下、肝臓コレステロールから胆汁酸類への変換増加および肝臓におけるＶＬＤＬおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝変換増加に対するＦＸＲの有益な効果により改善できる、臨床的に顕在化した状態としての脂質およびリポタンパク質障害、例えば高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される疾患の処置に使用する。
一つのさらなる態様において、該化合物および医薬組成物を、ＦＸＲ標的化医薬の複合した脂質低下、抗胆汁鬱滞および抗線維化効果が肝臓脂肪肝および関連する症候群、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(“ＮＡＳＨ”)の処置に利用できるまたはアルコール誘発硬変または肝炎のウイルス由来形態と関連する胆汁鬱滞および線維化作用の処置に利用できる、医薬の製造に使用される。
脂質低下効果に関連して、ＡｐｏＥノックアウトマウスで機能的ＦＸＲの喪失がアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすことも示された(Hanniman et al., J. Lipid Res. 2005, 46(12), 2595 - 2604)。故に、ＦＸＲアゴニストは、抗アテローム硬化性および心保護剤としての臨床的有用性を有するはずである。血管平滑筋細胞におけるエンドセリン−１の下方制御はこのような有益な治療効果に関与するはずである(He et al., Circ. Res. 2006, 98(2), 192 - 9)。
本発明はまた慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症の終点として起こる心血管障害、例えば急性心筋梗塞、急性卒中または血栓症の予防的またはトラウマ後の処置のための式Ｉの化合物または該化合物を含む医薬組成物に関する。数個の選択した刊行物において、ＦＸＲおよびＦＸＲアゴニストの癌および非悪性細胞増殖およびアポトーシスに対する効果が評価されていた。これらの予備的結果から、ＦＸＲアゴニストが、まるで癌細胞株(Niesor et al., Curr. Pharm. Des. 2001, 7(4), 231 - 59)および血管平滑筋細胞(ＶＳＭＣ)(Bishop-Bailey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004, 101(10), 3668 - 3673)におけるアポトーシスに影響を有しているように見える。
さらに、ＦＸＲは転移乳癌細胞および結腸癌において発現しているように見える(Silva, J. Lipid Res. 2006, 47(4), 724 - 733; De Gottardi et al., Dig. Dis. Sci. 2004, 49(6), 982 - 989)。主に代謝に対するＦＸＲの効果に焦点を当てた他の刊行物は、ＦＸＲから、フォークヘッド／ウィングレス(ＦＯＸＯ)ファミリーを介し、ホスファチジルイノシトール−トリホスフェート(ＰＩ３)−キナーゼ／Ａｋｔシグナル伝達経路への転写モジュレーターまでの細胞内シグナル伝達の線を引き(Duran-Sandoval et al., J. Biol. Chem. 2005, 280(33), 29971 - 29979; Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, 103(4), 1006 - 1011)、それは、インスリン細胞内シグナル伝達ならびに新生物的に形質転換された細胞で同様に用いられる。故に、ＦＸＲは、ＦＸＲを過発現する増殖性疾患、特に転移癌またはＦＯＸＯ／ＰＩ３−キナーゼ／Ａｋｔ経路が増殖誘発の責を担う癌の標的の可能性もある。それ故、式Ｉの化合物または該化合物を含む医薬組成物は、例えばＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ細胞内シグナル伝達経路のＦＸＲが介在する仲介、マトリックス−メタロプロテイナーゼ活性およびアルファ−コラーゲン沈着の減少により克服できる、非悪性過増殖性障害、例えば血管平滑筋細胞(ＶＳＭＣ)の過増殖によるバルーン血管拡張およびステント適用後のまたは良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、過増殖の前新生物形態、瘢痕組織形成および線維化の他の形態の処置に適当である。
さらなる態様において、該化合物および医薬組成物は、ＰＩ−３−キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達での介入および／またはｐ２７ｋｉｐ誘発および／またはアポトーシス誘発が良い影響を与える、悪性過増殖性障害、例えば癌(例えば乳癌または前立腺癌のある形態)の処置に使用される。
ＦＸＲは、正確な機序は提供されていないが、腸での抗細菌防御にも関与していると考えられる(lnagaki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, 103(10), 3920 - 3905)。いずれにしても、これらの公開されたデータから、細菌増殖制御に対するＦＸＲの作用部位であると考えられるため、ＦＸＲアゴニストでの処置が、炎症性腸障害(ＩＢＤ)、特に腸の上部(回腸)が罹患している(例えば回腸クローン病)の処置に使用できると結論づけることができる。ＩＢＤにおいて、適応免疫応答ので脱感作が、腸免疫系において幾分障害されている。そして、細菌過増殖が、慢性炎症性応答の確立に向けた原因因子であると考えられる。故に、ＦＸＲ由来機構による細菌増殖抑制が急性炎症性エピソード抑制の重要な機構であると考えられる。故に、本発明はまた、炎症性腸疾患、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎と関連する疾患の処置のための式Ｉの化合物または該化合物を含む医薬組成物にも関する。腸の障壁機構のＦＸＲが介在する回復および非共生細菌負荷の低減は、腸免疫系に対する細菌抗原暴露の低減に、そしてそれ故に、炎症性応答の低減に有用であると考えられる。
本発明は、さらに、ＦＸＲが介在する血清トリグリセリド類、血中グルコース低下およびインスリン感受性増加およびＦＸＲ介在体重減少により克服できる、肥満および関連する障害、例えばメタボリック症候群(異脂肪血症、糖尿病および異常に高い肥満度指数の複合状態)の処置のための化合物または医薬組成物に関する。
一つの態様において、該化合物または医薬組成物は、細胞内細菌または寄生原虫、例えばマイコバクテリウム属(結核または癩の処置)、リステリア・モノサイトゲネス(リステリア症の処置)、リーシュマニア属(リーシュマニア症)、トリパノソーマ属(シャーガス病；トリパノソーマ症；睡眠病)による永続性感染の処置のためである。
さらなる態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｉ型およびII型糖尿病の臨床的合併症の処置に有用な医薬の製造に有用である。このような合併症の例は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、末梢動脈閉塞疾患(ＰＡＯＤ)を含む。糖尿病の他の臨床的合併症も本発明に包含される。
さらに、強制的な脂質および特にトリグリセリド蓄積および続く線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維化変性に由来する状態および疾患も、本発明の化合物または医薬組成物で処置し得る。このような状態および疾患は、肝臓における非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)および慢性胆汁鬱滞状態、腎臓における糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼における黄斑変性症(Macula Degeneration)および糖尿病性網膜症および脳における神経変性疾患、例えばアルツハイマー病または末梢神経系における糖尿病性神経障害を含む。
投与および医薬組成物
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の操作、例えば滅菌に付されてよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤香味剤および甘味剤
と含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを施してもよい。
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従い製造し、このような組成物は、薬学的に洗練され、かつ飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の成分を含み得る。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して含み得る。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは崩壊および消化管での吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供できる。
ある注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。さらに、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適切な担体を含む。経皮送達に適切な担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と含む貯蔵部、場合により宿主皮膚へ化合物を長期間にわたる予定されかつ制御された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。
例えば皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達系は特に皮膚適用に、例えば、皮膚癌の処置に、例えば、予防的使用のために、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどに適する。それらは、それ故に、特に当分野で既知の化粧を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤で、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。有効成分を、滅菌条件下に、薬学的に許容される担体および望ましいものであり得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加物、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはその混合物を含み得る。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加物、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーはさらに慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロハイロドカーボン類および揮発性非置換炭化水素類、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する付加的利点を有する。このような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤もまた本化合物の皮膚を越える流入を高めるために使用できる。このような流入速度は、速度制御膜を施すことによりまたは活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより制御できる。
眼用製剤、眼軟膏、散剤、溶液なども本発明の範囲内で企図される。
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物従って、無水組成物は、適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが既知の材料を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減速させるような１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。このような薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分の単位投与量または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または組合せの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその摘出臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤と同時にまたはその前にもしくは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に同一または異なる投与経路で、または他剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与してよい。
一つの態様において、本発明は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を組み合わせ製剤として含む、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための製品を提供する。一つの態様において、治療はＦＸＲが介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物および他の治療剤(複数も可)を、同じ医薬組成物中にまたは式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、キットの形態の組成物を含む。
一つの態様において、本発明は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。本発明は、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物を、ＦＸＲアゴニストでの処置に二次的な脂溶性ビタミン類の枯渇の可能性を低めるために、天然に存在する非毒性胆汁酸、例えばウルソデオキシコール酸と組み合わせて含む医薬組成物の提供が意図される。従って、本発明の化合物は、天然に存在する非毒性胆汁酸と、別のものとして同時にまたは式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物および天然に存在する胆汁酸を含む単一製剤として、投与してよい。
場合により、医薬組成物は上に記載する薬学的に許容される添加物を含み得る。
一つの態様において、本発明は、２個以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１個が、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物を含むキットを提供する。一つの態様において、該キットは、当該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に使用されている、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは個々の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)組合せ製品が医師に配送される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身によって、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の際に、組合せ治療に使用されてもよい。
従って、本発明はＦＸＲが介在する疾患または状態の処置のための式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬が他の治療剤との投与用に製剤されている。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬を式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物と投与する。
本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置法に使用するための式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物を提供し、ここで、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物を他の治療剤と投与するために製造する。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該治療剤は式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物と投与するために製造する。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置法に使用するための式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物を提供し、ここで、式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物は他の治療剤と投与される。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該他の治療剤は式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の化合物と投与される。
本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置のための式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３およびII−４の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)式Ｉ、II、II−１、II−２、II−３またはII−４の化合物で処置されている。
一つの態様において、他の治療剤は異脂肪血症、胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆石症、肝臓線維症、アテローム性動脈硬化症または糖尿病、特にII型糖尿病の処置に有用である。
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法であって、式III：
の化合物と、式Ｒ３−Ｚ−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を反応させて、式IV：
の化合物を形成させ、式IVの化合物を式Ｉの化合物に変換し；
ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＺは式Ｉにおいて定義したとおりであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ｘは結合またはメチレンであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；そして
場合により、置換基が上に定義した意味を有する式Ｉの化合物を定義した他の式Ｉの化合物に変換し；そして
得られた式Ｉの化合物を遊離形態でまたは塩として回収し；場合により遊離形態で得られた式Ｉの化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法を提供する。
各反応工程は、当業者に周知の方法で実施できる。例えば、反応は適当な溶媒または希釈剤またはその混合物の存在下に実施できる。反応はまた、必要であれば、酸または塩基の存在下、冷却または加熱しながら、例えば、約−３０℃〜約１５０℃の温度範囲でも実施できる。具体例において、反応を約０〜１００℃の温度範囲で、さらに具体的に、室温〜約８０℃の温度範囲で、開放または密閉反応容器中および／または不活性ガス、例えば窒素雰囲気下に実施する。
一つの態様において、式Ｉの化合物をスキーム１における方法に従い製造できる。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは上の式Ｉにおいて定義したとおりであり；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ｘは結合またはメチレンであり；Ｒ４はＣ１−６アルキルである。〕
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。本発明の化合物および中間体はまた当業者に一般的に知られた方法に従い互いに変換することもできる。中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のこのような保護基による保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(即ち、望まない二次反応なしに)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)に除去できることである。
本明細書に記載する全ての方法工程は、特に記載したものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に、実施し得る。
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に分割できる。本発明で得られる異性体混合物を、当業者に知られた方法で個々の異性体に分割できる。ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および／またはクロマトグラフィー分離、例えば、シリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーの手段により分離することにより分離できる。
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、方法の記載において特に断らない限り含む。このような溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。“塩類”は特に“医薬許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は当業者に周知の方法で製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量のまたはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は、肝用法で、例えば、化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理して得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロナート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および周期律表のＩ〜XII欄の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適当な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物の、塩基性または酸性基から、慣用の化学的手法により合成できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31 - 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般的に、バイオプレカーサープロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換し、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有する化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。このような担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性であることである。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、次の１種以上の特性を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)を用いるまたは(ｂ)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)を用いる、エステル化により増加できる。
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。適当なプロドラッグは、しばしば、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。種々の結晶形態が存在し得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により薬学的に許容される溶媒(水を含む)との溶媒和物を形成する；それ故に、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両形態を包含することを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩類を含む)と、１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は医薬分野で一般的に使用されるものであり、それは、受容者に無害であることが知られているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの該複合体を意味する。本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、本質的にまたは設計により多形を形成する。
非酸化形態の本発明の化合物を、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など)中、０〜８０℃で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシド類から製造できる。
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。ここに記載する全ての方法は、ここで特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、任意の適当な順番で実施できる。任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)はここで、単に本発明をよりよく説明するために記載し、請求している以外に本発明の範囲を限定しない。
実施例１
２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(Ｉ−１Ｂ)。水酸化ナトリウム(７.００ｇ、１７５.０mmol、１.１９当量)の水(１２０mL)溶液を撹拌中のＮＨ２ＯＨ.ＨＣｌ(１１.８０ｇ、１６９.８mmol、１.１５当量)の水(１２０mL)溶液に０℃で添加した。得られた溶液を１０分間、０℃で撹拌した。２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(２８.００ｇ、１４７.３mmol、１.００当量)のエタノール(１２０mL)溶液を添加した。得られた溶液をさらに１時間、室温で撹拌した。得られた溶液を５００mlのＨ２Ｏで希釈し、２×７００mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、２×３００mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、 (Ｅ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシムを灰白色結晶として得た。
Ｎ−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドイルクロライド(Ｉ−１Ｃ)。ＮＣＳ(２２.００ｇ、１６６.０mmol、１.１２当量)を、撹拌中の(Ｅ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(３０.００ｇ、１４６.３mmol、１.００当量)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３００mL)溶液に、２５℃未満で数回に分けて添加した。得られた溶液を１時間、室温で撹拌した。得られた溶液を３００mLのＨ２Ｏで希釈し、２×５００mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、５×３００mLの塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、 (Ｚ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライドオキシムを明黄色結晶として得た。
メチル５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(Ｉ−１Ｄ)。炭酸カリウム(１１.０ｇ、７９.７mmol、１.０９当量)をＴＨＦ(１００mL)に懸濁した。メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(１１.０ｇ、７７.５mmol、１.０６当量)の５０ml ＴＨＦ溶液を、撹拌中の混合物に−１０℃で添加した。得られた溶液を３０分間、−１０℃で撹拌した。これに(Ｚ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライドオキシム(１７.６ｇ、７３.３mmol、１.００当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液を−５℃で添加した。得られた溶液を６時間、３５℃で撹拌した。得られた溶液を２００mLのＨ２Ｏで希釈し、２×３００mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を２×２００mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル(１：１００−１：２０)を用いてシリカゲルカラムで精製し、メチル５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−カルボキシレートを白色固体として得た。
(５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)−メタノール(Ｉ−１Ｅ)。窒素を通気し、窒素不活性雰囲気下に維持した２５０mL丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ４(２.５０ｇ、６５.８mmol、２.８７当量)のテトラヒドロフラン(５０mL)懸濁液を仕込んだ。メチル５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(７.５０ｇ、２２.９mmol、１.００当量)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液を−１０℃で滴下した。得られた溶液を３０分間、−１０℃で撹拌した。反応混合物を３mLの酢酸エチル、次いで３mLの水および１０mLの１５％ＮａＯＨ水溶液の添加により反応停止させた。得られた溶液をセライトで濾過し、フィルターケーキを２００mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を２×１００mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。(５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メタノール７ｇを黄色油状物として得た。(300MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.72 (s, 1H, -OH) 1.11 - 1.28 (m, 4H)
４−(ブロモメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｆ)。１００ml丸底フラスコに、(５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)−メタノール(４ｇ、１３.３mmol)、トリフェニルホスフィン(５.６ｇ、２０mmol、１.５当量)およびジクロロメタン(４０mL)。混合物が完全に溶解するまで撹拌し、四臭化炭素(６.６ｇ、２０mmol、１.５当量)のジクロロメタン(２０ml)の溶液に徐々に滴下した。混合物を１時間撹拌し、溶媒真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチル／ヘキサンの０〜５０％勾配を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。目的物を透明油状物として得た。MS m/z 361.9/363.9 (M + 1, Br79/Br81同位体パターン)
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１Ｇ)。乾燥２５０mLフラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン(１.９ｇ、９.５mmol)、１８クラウン６(２.５ｇ、９.５mmol)および乾燥ＴＨＦ(５０ml)を仕込んだ。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.９ｇ、２当量、１９mmol)を少しずつ添加し、混合物を窒素下で１時間撹拌した。４−(ブロモメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イソキサゾール(３.０１ｇ、８.５mmol)を無水ＴＨＦ(５０mL)に溶解し、滴下し、混合物一夜窒素下で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、残渣を水(５０ml)および酢酸エチル(５０ml)に懸濁した。有機層を回収し、水層をさらに酢酸エチル(２５ml)での洗浄により抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。油状物を酢酸エチル／ヘキサンの０〜１００％勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を固体として得た。
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｈ)。１００mlフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(３.２９ｇ、６.８３mmol)ならびにジクロロメタン(２０ml)およびトリフルオロ酢酸(１０ml)溶液を仕込んだ。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させて、残渣を重炭酸ナトリウム(５０ml 飽和水溶液)および酢酸エチル(５０ml)に懸濁した。有機層を回収し、水層をさらに酢酸エチル(２５ml)での洗浄により抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。油状物をエタノール／ジクロロメタンの０〜２０％勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を淡黄色油状物として得た。
４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)ピペリジン−１−カルボニトリル(Ｉ−１Ｉ)。４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(２００mg、０.５２mmol)および炭酸カリウム(２１７mg、３当量、１.５６mmol)を水(５ml)に懸濁した。臭化シアノゲン(６０mg、１.１当量、０.５７mmol)をジクロロメタン(５ml)で滴下し、混合物を２時間撹拌した。混合物を０.１Ｍ塩酸(１０ml)で希釈し、ジクロロメタン(２×１０ml)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、次工程で使用した。
中間体１−Ｊ：(Ｅ)−４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−Ｎ'−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド(Ｉ−１Ｊ)。４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)ピペリジン−１−カルボニトリル(０.５２mmol)をエタノール(５ml)に溶解し、酢酸ナトリウム(４３mg、１当量、０.５２mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(３６mg、１.１当量、０.５７mmol)で処理し、混合物を２時間、６０℃で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチル(１０ml)に溶解し、水(１０ml)で洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。目的物を透明油状物として得た。
メチル４−((((アミノ(４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)ピペリジン−１−イル)メチレン)アミノ)オキシ)カルボニル)ベンゾエート(Ｉ−１Ｋ)。(Ｅ)−４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−Ｎ'−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド(０.２mmol)を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)に溶解し、４−(メトキシカルボニル)安息香酸(３７mg、１当量、０.２mmol)、２−(７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(７８mg、１当量、０.２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１mL、３当量、０.６１mmol)で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。有機層を水(２×２０mL)、塩水(１×２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。表題化合物を明褐色油状物として得て、さらに精製することなく次工程で使用した。MS (m/z)(M+1)+: 603.2
メチル４−(３−(４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンゾエート(１Ａ)。メチル４−((((アミノ(４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)ピペリジン−１−イル)メチレン)アミノ)オキシ)カルボニル)ベンゾエート(１２０mg、０.２mmol)のエチルアルコール(２mL)溶液を酢酸ナトリウム(１７０mg、１０当量、２mmol)で処理し、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機物を水(２×２０mL)、塩水(１×２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の油状物を酢酸エチル／ヘキサンの０〜３０％勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。目的物を黄色半固体として得た。
４−(３−(４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)安息香酸(１Ｂ)。メチル４−((((アミノ(４−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)ピペリジン−１−イル)メチレン)アミノ)オキシ)カルボニル)ベンゾエート(２３mg、０.０４mmol)を３：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液(１mL)に懸濁し、６Ｎ 水酸化リチウム(４０mL、６当量)で処理した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水(１mL)で希釈し、３Ｎ塩酸でｐＨを中性にした。固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２〜１２
次の化合物を実施例１に記載の方法に従い製造した。
アッセイ詳細
ヒトＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤコアクティベーター相互作用アッセイ。ＦＸＲ ＨＴＲＦアッセイは、ＦＸＲとコアクティベータータンパク質(ＳＲＣ１)の間の相互作用を測定する生化学反応アッセイである。コアクティベータータンパク質とのリガンド誘発相互作用は、ＦＸＲによる転写活性化に重要な過程である。故に、これは、化合物のＦＸＲアゴニスト活性を測定するために設計されたアッセイである。
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)精製タンパク質と融合した組み換えヒトファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)リガンド結合ドメイン(アミノ酸１９３〜４７２)(ＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ)を購入した(Invitrogen)。ＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤとステロイド受容体コアクティベーター−１(ＳＲＣ−１)由来ペプチドのリガンド依存性相互作用を蛍光共鳴エネルギー移動(ＦＲＥＴ)によりモニターした。ＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤをビオチン標識ＳＲＣ−１ペプチド(配列：ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧ−ＳＰＳ−ＣＯＮＨ２、American Peptide)とアッセイ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＴＣＥＰおよび０.２％ウシ血清アルブミン(albumen))と混合し、３８４黒色Proxiプレート(Greiner Bio-One)で平板培養した。試験化合物(ＤＭＳＯ溶液)および検出試薬(抗ＧＳＴ−クリプテート標識抗体およびストレプトアビジン−ＸＬ６６５抱合体；CisBio)を、５０mM ＫＦ含有アッセイ緩衝液中で添加した。プレートを室温で暗所で２.５時間インキュベートし、Envision(PerkinElmer)で６６５nmおよび５９０nmで読んだ。ＨＴＲＦアッセイ結果を６６５nm／５９０nm比(比＝(Ａ６６５nm／Ａ５９０nm)×１０４)から計算し、デルタＦ％＝(サンプル比−ネガティブ比)／ネガティブ比×１００で表した。
ネガティブコントロール(ストレプトアビジン−ＸＬ６６５なし)を各アッセイで行い、背景蛍光を表した。参照ＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４をポジティブコントロールとして各実験に入れた。各試験化合物の効果をＧＷ４０６４と比較した。各濃度で、試験化合物の相対的活性を応答％＝(Ｒサンプル−ＲＤＭＳＯ)／(Ｒポジティブ−ＲＤＭＳＯ)として表し、ここで、Ｒサンプルは試験化合物のＨＴＲＦ応答(デルタＦ％で表す)であり、Ｒポジティブは飽和濃度でのＧＷ４０６４の最大応答であり、ＲＤＭＳＯはＤＭＳＯコントロールの応答である。ＥＣ５０値を、非線形回帰曲線適合を使用してGraphPad Prism(GraphPad Software)を使用して計算した(対数(アゴニスト)対応答 − 可変勾配(４パラメータ))。
表１は、ヒトＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤコアクティベーター相互作用アッセイにおける本発明の化合物のＥＣ５０値を示す。
ここに記載する実施例および態様は説明のみを目的とし、それに照らした種々の改変および変更が当業者には示唆され、それらは本願発明の精神および範囲ならびに添付する特許請求の範囲の範囲内に含まれると解釈すべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許明細書は全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。

Claims (19)

  1. 式Ｉ：
    〔式中、
    Ｚはフェニル、Ｃ５−７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリーであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
    Ｌは結合、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレン−Ｏ−であり；
    Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；またはＲ１は場合により１〜３個のＲ１ａもしくはフェニルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキルであり；
    Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルもしくはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
    Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノ、テトラゾリルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
    Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｘは結合またはＣ１−４アルキレンである。〕
    の化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
  2. Ｌが結合である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がシクロプロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式II：
    〔式中、
    Ｚはフェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはピリジルであり、この各々は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
    Ｒ１は１〜２個のＲ１ａで置換されているフェニルであり；
    Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノまたはテトラゾリルであり；
    Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルである. 〕
    の化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体である、請求項１に記載の化合物。
  5. 〔式中、
    Ｒ１は１〜２個のＲ１ａで置換されているフェニルであり；
    Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノまたはテトラゾリルであり；
    Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
    ｍは０〜２である。〕
    から成る群から選択される式を有する化合物またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体である、請求項１に記載の化合物。
  6. ｍが０〜２であり；Ｒ６がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａがハロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはメトキシから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１が場合により２,６−ジフルオロ、２−６−ジクロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシで置換されていてよいフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ３が−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり；Ｘが結合であり、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 次のものから選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物：
    メチル４−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ベンゾエート；
    ４−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}安息香酸；
    メチル３−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}ベンゾエート；
    ３−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}安息香酸；
    メチル５−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ベンゾエート；
    ４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]安息香酸；
    メチル３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ベンゾエート；
    ３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]安息香酸；
    メチル４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロヘキサン−１−カルボキシレート；
    ４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロヘキサン−１−カルボン酸；
    メチル−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
    メチル(１Ｒ,３Ｓ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
    メチル(１Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
    メチル(１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
    メチル(１Ｓ,３Ｒ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボキシレート；
    ３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
    (１Ｒ,３Ｓ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
    (１Ｒ,３Ｒ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
    (１Ｓ,３Ｓ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
    (１Ｓ,３Ｒ)−３−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸；
    メチル５−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]チオフェン−２−カルボキシレート；
    ５−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]チオフェン−２−カルボン酸；
    メチル６−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
    ６−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
    ４−[３−(４−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}ピペリジン−１−イル)−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル]安息香酸；
    ４−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}安息香酸；および
    ４−{３−[４−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)ピペリジン−１−イル]−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル}安息香酸；または
    その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
  11. 治療有効量の請求項１〜１０のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  12. 治療有効量の請求項１〜１０のいずれかの化合物および胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖または勃起不全の処置に有用な第二治療剤を含む、組み合わせ剤。
  13. ＦＸＲが介在する状態をそれを有する対象において処置する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１０のいずれかの化合物またはその医薬組成物を、任意に第二治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
  14. ＦＸＲが介在する状態の処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
  15. 対象におけるＦＸＲが介在する状態の処置用医薬の製造のための請求項１〜１０のいずれかの化合物またはその医薬組成物の使用。
  16. 該状態が胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖または勃起不全である、請求項１５に記載の使用。
  17. 式III
    〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬは請求項１に定義したとおりである。〕
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ２がまたはシクロプロピルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式III：
    の化合物と、式Ｒ３−Ｚ−Ｃ(Ｏ)ＯＨの化合物を反応させて式IV：
    の化合物を形成させ、式IVの化合物を式Ｉの化合物に変換し；
    ここで、
    Ｒ１、Ｒ２、ＬおよびＺは請求項１に定義したとおりであり；
    Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ｘは結合またはメチレンであり；
    Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；そして
    所望により、置換基が請求項１に定義した意味を有する式Ｉの化合物を請求項１に定義した他の式Ｉの化合物に変換し；そして
    得られた式Ｉの化合物を遊離形態でまたは塩として回収し；場合により遊離形態で得られた式Ｉの化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法。
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