JP2021501805A - ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここですべての可変基は本明細書にて定義されるとおりである。これらの化合物はファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性をモジュレートし、例えば、アゴニストとして作用する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物および医薬組成物を用いることによる、病的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、および炎症性障害などのＦＸＲ調節異常に付随する疾患、障害または症状を治療する方法に関する。

Description

（相互参照）
本願は、２０１７年１１月１日付け出願の米国仮特許出願番号６２／５８０,０６０の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書に組み入れる。
（発明の分野）
本発明は、一般に、ファルネソイドＸ受容体（farnesoid X receptor、ＦＸＲ）モジュレーターとして有用な化合物に、かかる化合物を含む医薬組成物に、ならびにそれらの療法における使用、特に疾患、障害および症状の治療または予防においてそのためにＦＸＲモジュレーターが示唆される使用に関する。
ＦＸＲまたはＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）は、特定の標的遺伝子の発現を、リガンド依存的に活性化しうる核内受容体である。ＦＸＲは、ヒトにおいて、肝臓、胃腸管の至るところ、結腸、卵巣、副腎、腎臓にて、ならびに胆嚢および胆道系にて発現される。ＦＸＲはレチノイドＸ受容体（Retinoid X Receptor）（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体を形成し、標的遺伝子中の特定の応答因子と結合し、遺伝子転写を調節する（B. M. Formanら、Cell 1995；81：687；W. Seolら、Mol. Endocrinol. 1995；9：72）。ＦＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、典型的には、単一ヌクレオチドによって分離されるコンセンサスヘキサヌクレオチド配列（ＡＧＧＴＣＡ）の逆方向反復配列、すなわち、ＩＲ−１配列と結合する。ＦＸＲの関連する生理的リガンドは、ケノデオキシコール酸およびそのタウリン−コンジュゲートを含む、胆汁酸である（D. J. Parksら、Science 1999；284：1365；M. Makishimaら、Science 1999；284：1362）。ＦＸＲの活性化は、肝臓および腸から由来の胆汁の合成、流入および流出に関与する酵素および輸送体をコードする複数の遺伝子の発現を調整し、負のフィードバック・ループにて内因性胆汁酸全体の純減をもたらす。ＦＸＲは、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（齧歯類）または１９（霊長類）の発現をアップレギュレートすることにより、傍分泌および内分泌信号と関連付けられ、また、胆汁酸濃度の調節にも寄与し得る（Holtら、Genes Dev. 2003；17：1581；Inagakiら、Cell Metab 2005；2：217）。従って、ＦＸＲは胆汁酸恒常性のマスター調節物質であると考えられる。
ＦＸＲアゴニストの使用の一つが、線維症、肝硬変、胆管がん、肝細胞がん、肝不全および死亡に至り得る、胆汁鬱滞性疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎）を含む、胆汁酸が調節不全となる疾患を治療することである。肝臓での高い胆汁酸濃度は有害な作用がある一方で、胆汁酸はまた、小腸にいるミクロフローラおよびその一体性に影響を及ぼす。ヒトまたは齧歯類での胆汁流出障害は腸内細菌の増殖および粘膜の傷害を引き起こし、それは粘膜関門を通過するバクテリアルトランスロケーションおよび全身感染に至り得る（Berg、Trends Microbiol. 1995；3：149-154）。ＦＸＲを欠くマウスは、回腸での細菌レベル、および上皮バリアの易感染性を増大させ、その一方で、腸ＦＸＲの活性化は細菌の過剰増殖を防止し、腸上皮の一体性を維持するのに重要な役割を果たす（Inagakiら、Proc Natl Acad Sci 2006；103：3920-3925）。時間の経過と共に、ＦＸＲヌルマウスは肝細胞がんを自発的に発症させ、これは腸にてＦＸＲを選択的に再活性化することによってアブロゲートされ得る（Degirolamoら、Hepatology 61：161-170）。ＦＸＲの小分子アゴニストでの薬理学的活性化または腸でのＦＸＲのトランスジェニック発現は、胆汁鬱滞の齧歯動物実験にて、胆汁酸濃度を標準化させ、肝胆管における細胞増殖を減少させ、そして炎症性細胞浸潤、壊死部分、および肝線維症を減らし得る（Liuら、J. Clin. Invest. 2003；112：1678-1687；Modicaら、Gastroenterology. 2012；142：355-365）。胆汁鬱滞の前臨床実験にて観察されるこれらの有益な作用のいくつかはヒト患者に変換可能であり、ＦＸＲアゴニスト、オベチコール酸（ＯＣＡまたはＯＣＡＬＩＶＡ（登録商標））が原発性胆汁性肝硬変の治療用に承認された（https：//www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm）。
ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸恒常性の制御に加えて、他にも経路があるが、コレステロールおよび脂質の代謝および輸送、グルコース恒常性、炎症、走化性およびアポトーシスと関連付けられるタンパク質をコードする数百の遺伝子の肝発現を調節する（Zhanら、PLoS One 2014；9：e105930；Ijssennaggerら、J Hepatol 2016；64：1158-1166）。ＦＸＲアゴニストを、これらの遺伝子発現に対する広範な作用と同様にして、線維症、がん、炎症性疾患、および代謝性障害（脂質異常症、肥満、２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および代謝症候群を含む）の前臨床試験でも調べた（Crawley, Expert Opin. Ther. Patents 2010；20：1047-1057）。
ＦＸＲアゴニストはまた、ＮＡＦＬＤ、脂肪肝疾患のさらに進行した形態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および関連合併症の治療のためのヒト臨床試験でも調べられている。ＮＡＦＬＤは、現在の世界において、慢性肝疾患の最も一般的な原因の一つである（Vernonら、Aliment Pharmacol Ther 2011；34：274-285）。ＮＡＦＬＤを発症するリスク要因として、肥満、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、インスリン抵抗、高血圧、および脂質異常症が挙げられる。ＮＡＦＬＤのあるＴ２ＤＭ患者での６週間の臨床試験において、ＦＸＲアゴニストのＯＣＡは、統計学的に有意に、インスリン感受性を改善し、体重を減少させ、これらのいくつかのリスク要因に対して有益な効果を示した（Mudaliarら、Gastroenterology 2013；145：574-582）。ＮＡＳＨは、ＮＡＦＬＤの最も重度で進行した形態であり、脂肪肝、炎症、および膨化変性の組織学的知見を可変量の細胞周囲線維化と一緒に含む（Sanyalら、Hepatology 2015；61：1392-1405）。ＮＡＳＨの患者での７２週間の臨床試験において、ＯＣＡは、統計学的に有意に、肝生検の組織学的解析により評価されるように、脂肪肝、小葉炎症、肝細胞膨化、および線維化を改善した（Neuschwander-Tetriら、Lancet 2015；385：956-965）。これらのデータはまた、ＮＡＳＨが合衆国における肝細胞がん（ＨＣＣ）および肝移植の第２の主な原因であるとする臨床結果で、ＦＸＲアゴニストが利益を示す可能性のあることを示唆する（Wongら、Hepatology 2014；59：2188-2195）。
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）活性に付随する疾患、障害または症状の治療であって、その必要とする患者において用いるための新規な化合物を提供する。
１の態様において、本発明は、ＦＸＲモジュレーターとして有用である、式（Ｉ）および（ＩＩ）の、ならびにその下位群および種の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法において使用されてもよい。
本発明の化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害、または症状の治療において、かかる治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することによって使用されてもよい。該疾患、障害または症状は、病理学的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、本発明の１または複数の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、例えば、１ないし２個の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）および原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）より選択される疾患、障害または症状の治療において、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかにて使用されてもよい。本発明の化合物は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療において、単一薬として、または他の薬剤と組み合わせるかのいずれかにて使用されてもよい。
本発明の化合物は、疾患、障害または症状の治療を必要とする患者にて、該疾患、障害または症状の治療用の医薬を製造するのに使用され得る。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
本願は、式（Ｉ）に係る化合物、あるいはその全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、ならびに医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を提供する。本願はまた、式（Ｉ）に係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および所望により少なくとも１つのさらなる治療薬を含有する医薬組成物を提供する。加えて、本願は、例えば、胆管線維症、肝線維症、腎線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）および膵臓線維症などのＦＸＲモジュレートの疾患または障害を患っている患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、所望により少なくとも１つのさらなる治療薬を組み合わせて投与することによる、方法を提供する。
Ｉ． 本発明の化合物
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｘ１およびＸ４は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ５、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
直線状の破線は任意の共有結合であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２の整数である；ただし、ｍおよびｎが共に０である場合、破線の任意の共有結合は存在せず；
ｆは０、１、２、または３の整数であり；
Ｚは、６−ないし１０員のアリール、５−ないし１０員のヘテロアリール、３−ないし１０員のカルボシクリル、または４−ないし１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、０〜５個のＲ８で独立して置換され；
Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１７−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、アリール、または５−または６員の、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロアリールであり；ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、０〜３個のＲ１１で各々独立して置換され；
Ｌ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；
ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり；
Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−ＣＨ２−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；
ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
であり；
Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
各ＲＹは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、２個のＲＹが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する；ただし、ＹがＮであって、ＲＹがＹに隣接する炭素原子と結合する場合、その時は、ＲＹは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外の基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ４−６ヘテロシクリルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、６−ないし１０員のアリール、５−ないし１０員のヘテロアリール、３−ないし１０員のカルボシクリル、または４−ないし１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか、あるいはまた、２個のＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、または−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１６は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、またはグリコシルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；および
Ｒ１５は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか；あるいはまた、２個のＲ１５が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成する］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式（Ｉ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｘ２はＮまたはＮＲ６である。
当業者であれば、式（Ｉ）における円形の破線がＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および炭素原子により形成される芳香族環を意味し；直線状の破線は任意の共有結合であって；波状または曲がりくねった線が幾何異性体を含むこと、例えば、Ｒ３およびＲ４がシスまたはトランス位置のいずれでもあり得ることを示唆するものと理解するべきである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、該化合物は、式（Ｉａ）：
で示される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、該化合物は、式（Ｉｂ）：
で示される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、２個のＲＹが、一緒になって、Ｃ１−３アルキレンの架橋部分を形成する。（ＲＹ）ｆは環構成員の原子上にある１または複数の任意の置換基を意味し、各ＲＹは独立しており、同じまたは異なるとすることができる。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
で示される部分は
である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
で示される部分は
であり；
ｈおよびｇは、各々独立して、０または１の整数であり；
ｅは１または２の整数であり；
ａは１または２の整数であり；
ｂは１または２の整数であり；
ｆは０、１、または２の整数であり；および
各ＲＹは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、
で示される部分は
である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｚはフェニルまたは５−ないし１０員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜５個のＲ８で独立して置換され、Ｒ８は上記にて定義されるとおりである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ１は共有結合である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、−Ｚ−Ｒｘは
より選択され、ここで該Ｚ部分は０〜３個のＲ８でさらに置換され、Ｒ８は上記にて定義されるとおりである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＹはＮである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＹはＣＨであり；Ｌ１は共有結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２はフェニルまたは６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは０〜３個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｌ２は共有結合である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、該化合物は、式（ＩＩ）：
［式中
Ｘ１はＣまたはＮであり；
Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；
Ｚは、フェニルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換され；
ｍおよびｎは、各々独立して、０または１の整数である；ただし、ｍおよびｎが共に０である場合、その時には破線の任意の共有結合は存在せず；
ＲＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
各ＲＹは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
ｆは０、１、または２の整数であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換され；
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ１０で置換され；および
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１３は上記にて定義されるとおりである］
で示される。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、
で示される部分は
である。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｒ２はフェニルまたはピリジニルであり、それらは、各々独立して、０〜３個のＲ１０で置換される。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ｍおよびｎは共に１である。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ｆは０である。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、Ｚは、５−または６員の単環式ヘテロアリールまたは８−ないし１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、各々独立して、０〜３個のＲ８で置換される。
式（ＩＩ）の上記した実施態様のいずれか１つにおいて、ＲＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり、Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり、Ｘ２およびＸ３の他方はＯである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＮであって；Ｘ３はＯである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２およびＸ３の一方はＮであり、Ｘ２およびＸ３の他方はＯであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＯであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｘ１はＣであり；Ｘ２はＯであり；Ｘ３はＮであって；Ｘ４はＣである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｘ１はＮであり；Ｘ２はＮであって；Ｘ３はＮである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の１の実施態様において、
で示される部分は
である。
式（ＩＩ）の１の実施態様において、
で示される部分は
である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、
で示される部分は
である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ１−２ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、フェニル、または５−または６−員の、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、ヘテロアリールであり；ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアルキレン、およびヘテロアリールは、０〜３個のＲ１１で各々独立して置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、フェニル、または５−または６−員の、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、ヘテロアリールであり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、各々独立して、０〜２個のＲ１１で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニルである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、６−ないし１０員のアリールまたは５−ないし１０員のヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｚは、１,５−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、シンノリニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２,１−ｆ］トリアジニル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジニル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、またはチアゾリルであり、各々独立して、０〜２個のＲ８で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニルであり；Ｚは ６−ないし１０員のアリールまたは５−ないし１０員のヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０〜３個のＲ８で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ１は、共有結合、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニルであり；Ｚは、１,５−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、シンノリニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２,１−ｆ］トリアジニル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジニル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、またはチアゾリルであり、各々独立して、０〜２個のＲ８で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、
ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり；
Ｌ３は、共有結合またはＣ１−２アルキレンであり；ここで該Ｃ１−２アルキレンは０〜２個のＲ１５で置換され；
ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
であり；
Ｒ１５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であるか；あるいはまた、２個のＲ１５が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、
ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり；
Ｌ３は、共有結合またはＣ１−２アルキレンであり；ここで該Ｃ１−２アルキレンは０〜２個のＲ１５で置換され；
ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
であり；および
Ｒ１５は、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３であるか；あるいはまた、２個Ｒ１５が、それらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、ＲＸは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、
である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは、独立して、０〜３個のＲ９で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１は、０〜３個のＲ９で置換される、Ｃ３−４シクロアルキルである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ１はシクロプロピルである。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は共有結合またはＣ１−２アルキレンであり、ここで該アルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は共有結合である。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｒ２はフェニルまたはピリジニルであり、各々独立して、１〜２個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は共有結合またはＣ１−２アルキレンであり、ここで該アルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；Ｒ２はフェニルまたはピリジニルであり、各々独立して、１〜２個のＲ１０で置換される。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の１の実施態様において、Ｌ２は共有結合であり；Ｒ２はフェニルまたはピリジニルであって、各々独立して、１〜２個のＲ１０で置換される。
１の実施態様は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中：
で示される部分が
であり；
で示される部分が
であり；
Ｌ１が、共有結合、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニルであり；
Ｚが、１,５−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、シンノリニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２,１−ｆ］トリアジニル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ ピリミジニル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジニル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、またはチアゾリルであり、各々独立して、０〜２個のＲ８で置換され；
ＲＸが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、
であり；
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｒ２が、フェニルまたはピリジニルであり、各々独立して、１〜２個のＲ１０で置換され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（ジフルオロシクロブチル）、−Ｏ（フルオロシクロブチル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）であり；
Ｌ２が共有結合であって；および
Ｒ１０が、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である；
ところの化合物、あるいはその立体異性体、、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、本明細書中に記載されるいずれか１つの実施例より選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ＩＩ． 医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療薬をさらに含む、上記されるような医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、胆汁酸の調節不全に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、かかる疾患、障害または症状を治療する方法を提供し、該方法は治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性に付随する疾患、障害または症状の治療を必要とする患者において、かかる疾患、障害または症状を治療する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害または症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または所望により、もう一つ別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）をアゴナイズする作用を患者において惹起する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施態様において、ＦＸＲの機能不全に付随する疾患、障害または症状として、病理学的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害が挙げられる。
いくつかの実施態様において、該疾患、障害または症状は、肝臓、胆管、腎臓、心臓、皮膚、眼および膵臓線維症を含む線維症に付随する。
他の実施態様において、該疾患、障害または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは、充実性腫瘍増殖または新生組織形成を包含する。他の実施態様において、がんは腫瘍転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、肝臓、胆嚢、小腸、大腸、膵臓、前立腺、膀胱、血液、骨、脳、胸部、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、生殖器、尿生殖路、頭部、咽頭、肺、筋肉組織、首部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、皮膚、脾臓、胃、精巣、または甲状腺のがんである。他の実施態様において、がんは、上皮性悪性腫瘍、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。
本発明に従って予防、制御または治療され得る、ＦＸＲの活性に付随する疾患、障害または症状の例として、限定されないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、肝線維症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
本発明の化合物によって予防または治療されるのに適する線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害として、限定されないが、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門脈圧亢進症、再発不全、肝機能低下、肝血流障害、腎症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌、良性前立腺肥大、神経因性膀胱疾患、糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植誘発性腎症、自己免疫腎症、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線照射誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝細胞がん、結腸直腸がん、前立腺がん、白血病、慢性リンパ球性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、緑内障、眼線維症、角膜瘢痕、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡の緑内障濾過手術による瘢痕化（cicatricial pemphigoid glaucoma filtration surgery scarring）、クローン病または全身性紅斑性狼瘡；異常創傷治癒よりもたらされるケロイド形成；臓器移植後に生じる線維症、骨髄線維症、および筋腫が挙げられる。１の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、または、所望により、もう一つ別の本発明の化合物、および／または少なくとも１つの他の型の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法において用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造において用いるための本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療薬を投与し、ここで該第１の治療薬が本発明の化合物である、ことを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々にまたは連続して用いるために、本発明の化合物および付加的な治療薬を組み合わせた調製物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において同時に、別々にまたは連続して用いるために、本発明の化合物および付加的な治療薬を組み合わせた調製物を提供する。
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療薬などの付加的な治療薬と組み合わせて利用されてもよい。
１の実施態様において、組み合わせた医薬組成物、組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的な治療剤は、以下の治療剤：ＴＧＦβ受容体阻害剤（例えば、ガルニセルチブ）、ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板誘発性成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗αＶβ６インテグリンモノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン−２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ−１、−２、および−３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ−Ｊｕｎアミノ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４−［［９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−８−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−トランス−シクロヘキサノール、３−ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有のテトラ置換のポルフィリン、エオタキシン−２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ−４）とインターロイキン１３（ＩＬ−１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１−サブスタンスＰ）、シントレデキンベスドトクス（Cintredekin Besudotox）、結合増殖因子に拮抗するヒト組換えＤＮＡ誘発のＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体およびＣＣ−ケモカインリガンド２に対して選択的な完全なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患を治療するための薬剤（例えば、チオトロピウム、臭化イパトロピウム）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、および肝臓、胆管および腎臓の線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および全身性硬化症などの線維化状態の治療に有用な治療薬のうち、１または複数の、好ましくは１〜３個の治療剤より選択される。かかる線維性症状を治療するのに有用な治療薬は、限定されないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば ＯＣＡ、ＧＳ−９６７４、およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸ Ｌ２阻害剤（例えば シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ−９８６０２０およびＳＡＲ−１００８４２）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、エラフィブラノル（elafibrinor）、ピオグリタゾン、およびサログリタザル、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤（例えば、ＰＸＳ−４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ−１阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７またはセロンセルチブ）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ−６４０１８６およびＮＤＩ−０１０９７６またはＧＳ−０９７６）、ＦＧＦ２１模倣体（例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ−９８６０３６）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ−９６３２７２）、αＶインテグリン阻害剤（例えば、アビツズマブ）および胆汁酸／脂肪酸のコンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のＦＸＲアゴニストはまた、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロック）、ガレクチン−３阻害剤（例えば、ＴＤ−１３９、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、タイペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２２５６０９８）、ＣＢ１インバースアゴニスト（例えば、ＪＤ−５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３７１およびＪＢＴ−１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ−ＲＮＡシンセターゼ阻害剤（例えば、ハロフジノン（halofugenone））、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ−９９４）、およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの１または複数の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。もう一つ別の実施態様において、組み合わせた医薬組成物、組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用される付加的な治療剤は、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブなどの、１または複数の、好ましくは１ないし３個のがん免疫治療剤より選択される。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤などで経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨下注射、あるいは注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどで非経口的に；鼻粘膜への投与を含む、吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで局所的に；あるいは坐剤の形態などで経直腸的に、いずれか適切な手段により本明細書に記載のいずれかの使用のために投与され得る。それらは単独で投与され得るが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、動物、特に哺乳類への生理活性薬剤の送達の分野で一般的に許容される媒体、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルをいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；該組成物の意図される投与経路；目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)に見られる。
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることで、有益な結果または望ましい結果（臨床結果を含む）を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床結果は、限定されないが、１または複数の次の結果：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重度および／または頻度を減らすこと；疾患、障害または症状の程度を下げるか、またはその退行を惹起すること；疾患、障害または症状を安定させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止するか、遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅くすること；疾患、障害または症状の状態を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の他の医薬の用量を減少させること；および／または生活の質を上げることを包含する。
本発明の化合物のための投与計画は、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果について用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.０１から約２５０ｍｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は１日に付き単回投与でもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日２、３、または４回に分割した用量で投与してもよい。
該化合物は、典型的には、意図される投与剤形、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関連して、一般的な製剤学的基準に一致する適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬的担体と総称する）との混合物で投与される。
投与に適する剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約０.１ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物中には、活性成分が、通常、組成物の総重量に基づいて、約０.１−９５重量％の量で配合されるであろう。
典型的な経口投与用カプセルは、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。該混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ.１のセラチンカプセルに詰める。
典型的な注射製剤は、本発明の少なくとも１つの化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌で凍結乾燥させて密封することで製造される。使用の際に、バイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独でまたは医薬担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせるか、あるいは１または複数の、好ましくは１〜３個の他の治療薬、例えば、ＡＳＫ−１阻害剤、ＣＣＲ２／５アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、ＬＰＡ１受容体アンタゴニストまたは他の医薬的に活性な材料と組み合わせることができる。
上記した他の治療薬が本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、該治療薬は、上記した特許にあるように、例えば、Physicians' Desk Referenceにおいて示されるそれらの量にて使用されてもよく、さもなければ当業者によって決定されてもよい。
特に、単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間で化学反応が発生する可能性がある。このために、本発明の化合物と、第２の治療薬とを単一の投与単位にて組み合わせる場合、活性成分は単一の投与単位において組み合わされるが、該活性成分の間の物理的接触が最少（すなわち、減少）するように、それらは処方される。例えば、１の活性成分を腸溶性コーティングしてもよい。活性成分の１つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わせた活性成分の接触を最少とすることが可能であるだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されるのではなく、むしろ腸で放出されるように、これらの成分の１つの消化管での放出を調節することも可能である。活性成分の１つが、消化管全体を通してその持続放出に影響を及ぼす材料で被覆されてもよく、組み合わされた活性成分の間の物理的接触を最少にするように供することもできる。さらには、持続放出成分は、この成分の放出が腸でだけ生じるように付加的に腸溶性コーティングされ得る。さらにもう一つ別の解決方法は、活性成分をさらに分離するために、１の成分を持続性および／または腸溶性放出ポリマーで被覆し、他の成分も低密度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野にて既知の他の適切な材料で被覆する、併用生成物を処方することを含むであろう。ポリマーコーティング剤は他の成分との相互作用に対してさらなるバリアーを形成するのに供する。
単一剤形にて投与するか、あるいは同時で同じ方式によるものあるが、別々の形態にて投与されるかのいずれかである、本発明の併用生成物の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法および他の方法は、本開示を一度でも読めば、当業者であれば容易に理解するであろう。
本発明の化合物は、単独で、あるいは１または複数の、好ましくは１〜３個のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と、１または複数の、好ましくは１〜３個のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に一緒に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を得るために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。
本発明の化合物は、ＦＸＲアゴニストに関連する試験またはアッセイにて、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＦＸＲアゴニスト活性に関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が不明な化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明に係る化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
本発明の化合物はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載したパッケージ挿入物を含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージ挿入物には、該医薬組成物が線維症およびその後遺症の治療のための第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望によりパッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に置かれてもよい。あるいはまた、パッケージ挿入物は第２の容器の外に置かれてもよい。第２の容器の外に置く場合、パッケージ挿入物はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接または接触した状態とすることができる。
パッケージ挿入物は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージ挿入物は該医薬組成物が認可された旨を具体的に記載する。パッケージ挿入物は、ある人がそこにまたはその上に含まれる情報を読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
ＩＩＩ． 定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態は別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。本明細書にて使用される場合、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のいずれか１つの式によって包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「アルキル」は一価の飽和脂肪族基（エチルなど）を示す一方で、「アルキレン」は二価の飽和脂肪族基（エチレンなど）を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味し；「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１−６アルキレン」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキレンを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
特記されない限り、本明細書で単独で使用される、またはもう一つ別の基の部分としての「低級アルキル」なる語は、１〜８個の炭素を含有する直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、本明細書で単独で使用される、またはもう一つ別の基の部分としての「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、直鎖において、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する、直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等を包含する。
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子と結合していないアルキル基の末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられるとすれば、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。「アルケニル」は一価の基を示す一方で、「アルケニレン」は二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロぺニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖内の任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。「アルキニル」は一価の基を示す一方で、「アルキニレン」は二価の基を意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル等を包含するものとする。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ. アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルと個々に置き換えられている、非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４〜２０個の炭素原子と、０〜５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有してもよい。
本明細書で使用される場合、「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、記号「Ｂｎ」で表すこともできる。
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様にして、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」、または「アラルキルチオ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル、アリール、またはアラルキル基、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−をいう。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル−Ｃ（Ｏ）−で表すことができる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を含むものとする。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、その一方でスルホンアミドは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「カルバメート」なる語は、アミド基と結合した酸素をいう。例えば、カルバメートは−Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表されてよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アミド」なる語は、カルボニル基と結合したアミノをいう。例えば、アミドは−Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
「アミノ」なる語は、−ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここでＲｃ１およびＲｃ２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、３−ないし８員のヘテロ環式環を形成し、それは所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルより選択される１または複数の基で置換されてもよい。Ｒｃ１またはＲｃ２（あるいはその両方）がＣ１−６アルキルである場合、該アミノ基はアルキルアミノと称することもできる。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の１つがアミノ基と置換されているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは−Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）−アルキレン−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６」または「Ｃ１−６」アミノアルキル」（またはアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むものとする。
本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。本明細書で使用される、「ポリハロアルキル」なる語は、２〜９個の、好ましくは２〜５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む上記のような「アルキル」基を、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、表示される数の炭素原子が酸素架橋を介して結合している、上記されるようなハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例として、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。ハロアルコキシの他の例はまた、表示される数の炭素原子が酸素架橋を介して結合している、上記されるようなフルオロアルキル基を表す、「フルオロアルコキシ」を包含する。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、表示される数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合している、上記されるようなハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。本明細書にて使用されるような「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌなどの、好ましくはＦのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えば、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などの、上記した「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
「ヒドロキシアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシアルキル基を包含するものとする。
「シクロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
「シクロヘテロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３−７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むものとする。シクロヘテロアルキル基の例として、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で使用される場合、「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。アザシクリル基の例として、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
さらには、本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」なる語は、飽和または部分的に不飽和の（１または２個の二重結合を含有する）、１〜３個の環を含有する、合計で３〜２０個の環を形成する炭素、好ましくは３〜１０個の、または３〜６個の環を形成する炭素を含有する、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含む、環状炭化水素基を包含し、それらはアリールについて上記されるように１または２個の芳香族環と縮合してもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
を包含し、それらの基はいずれも、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオなどの１〜４個の置換基で、および／またはアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
本明細書で使用される場合、本明細書中で単独で、またはもう一つ別の基の一部として使用されるような、「アリール」なる語は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（1997）において記載される。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環部分にて６〜１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチルを含む）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくても、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３より選択される、１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基で置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和または部分的に不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし、上記したいずれかのヘテロ環式環が炭素環式環またはアリール環（例えば、ベンゼン環）と縮合している、いずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクリルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、およびジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。
ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、定義するとすれば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨであるか、または他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
ヘテロアリールの例として、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
５ないし１０員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した１または３個のさらなる環、例えば、
を包含し、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニルより選択される１、２または３個の基で、および／または本明細書中に示されるいずれかのアルキル置換基で、利用可能な炭素原子を介して所望により置換されてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールのいずれかの用語が、もう一つ別の基の一部として使用される場合、炭素原子の数および環構成員は、それ自体がその用語において定義されるとおりである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオ等は、各々独立して、１〜４個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子等などの、「アルキル」なる語について定義されるのと同じ数の炭素原子を含有する。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ等は、各々独立して、３〜６員、４〜７員、６〜１０員、５〜１０員、５または６員等などの、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」なる語について定義されるとの同じ環構成員を含有する。
当該分野において使用される慣習によれば、本明細書中の構造式にて使用される
などの太線との結合は、部分または置換基が、コアまたはバックボーン構造と付着する点での結合を意味する。
当該分野において使用される慣習によれば、
などの構造式中の波形または曲がりくねった結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が結合する炭素の立体中心を示すのに使用され、一つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波形の結合などを用いる構造式は、
などの各エナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を表すものとする。波形または曲がりくねった結合が二重結合（Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎ）の部分と結合する場合、それはシス−またはトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体またはその混合物を包含する。
炭素環またはヘテロ環の部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合するか、さもなければ該基質に付着する場合、その時には炭素原子を介してであっても、または例えば３価の窒素原子を介するものであっても可能性のあるすべての点を意図することが本明細書にて理解される。例えば、「ピリジニル」および「ピリジル」なる語は２−、３−または４−ピリジニルを意味し、「チエニル」なる語は２−または３−チエニル等を意味する。
置換基との結合が環にある２個の原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合、かかる置換基は環のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する際の原子を示すことなく、記載されている時には、その場合、かかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
当業者であれば、本発明の化合物の置換基および他の部分が、許容できる程度に安定した医薬組成物に処方され得る医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を供給するために、選択されるべきであることを認識するであろう。かかる安定性を有する本発明の化合物は本発明の範囲内にあるものと考えられる。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオンを、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオンを、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも１個の水素原子（炭素原子またはヘテロ原子と結合している）が水素以外の基と置き換えられている：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合には該原子にある２個の水素が置き換えられている。オキソ置換基は芳香族の部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているように見える場合、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルに関して「置換される」なる語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルが、各々、その中の、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合している１または複数の水素原子が、各々独立して、１または複数の水素以外の置換基と置き換えられている、ことを意味する。
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミンである場合）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されるものとした場合、その場合、該基が０個のＲ基で置換されている時は、それは置換されておらず、あるいは３個までのＲ基で置換されており、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」なる語は、一緒に平衡状態で存在する、２またはそれ以上の異性体の各化合物をいい、分子内で原子または基を移動させることによって容易に交換される。例えば、当業者であれば、１,２,３−トリアゾールが下記のように２つの互変異性形態にて存在することが分かるであろう：
かくして、構造が可能性のあるあらゆる異性体の１つだけを示すものであっても、本開示はそのあらゆる可能性のある互変異性体にまで及ぶものとする。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本発明の化合物は、本発明の範囲内にある、塩として存在し得る。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその両者の混合液中で反応させることにより製造することができ；一般に、エーテルなどの非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示内容が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）にて見られる。
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、該化合物は酸付加塩を形成し得る。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸などの無機強酸で、炭素数１〜４のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていないか、または例えば、クロロ酢酸としてハロゲンで置換されている酢酸など、飽和または不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸あるいはリシンまたはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸で、あるいは置換されていないか、または例えば、ハロゲンで置換されている、例えば、メチル−またはｐ−トルエン−スルホン酸である、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸で形成される。必要とあれば、さらなる塩基性中心が存在する、対応する酸付加塩も形成され得る。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。製薬学的使用には適さないが、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩も包含される。
塩基性基を含有する、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩を包含する。
酸基を含有する、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンを包含する。
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて生体活性な薬物を提供するように変換されるであろういずれの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。「プロドラッグ」なる語は、本明細書にて使用される場合、カルボン酸残基を基礎とするプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分を基礎とするプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで本発明の化合物それ自体を提供する、プロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る、カルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて公知の慣用的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと、当該分野にて公知の操作を利用して反応させることにより形成され得る。さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については：
Bundgaard, H.編、Design of Ｐrodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
を参照のこと。
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King、F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa、B.ら、Hydrolysis in Drug and Ｐrodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）；Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587（2018）において記載される。
本発明は本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（記号Ｄまたは２Ｈ）および三重水素（記号Ｔまたは３Ｈ）を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬用化合物と標的とするタンパク質または受容体との結合能の測定における標体および試剤としての用途、あるいはインビボまたはインビトロにて生物学的受容体に結合した本発明の化合物を画像化するための用途がある。
「安定した化合物」および「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度に単離し、効果的な治療剤に処方して活性を示すのに十分にロバストである、化合物を示唆するものとする。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
「グリコシル」なる語は、ヘミアセタールヒドロキシル基を単糖類の環形から除去し、低級オリゴ糖を拡張することによって得られる一価の遊離基または置換基部分を意味する。１の実施態様において、グリコシル基は次の構造式：
で示される。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
略語
さらには、以下の略語がスキーム、実施例および本明細書の至る所で利用されている。
ＩＶ． 製造方法
本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変形を加えて用い、有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて製造され得る。本明細書中に引用される文献はすべて出典明示により本明細書の一部とされる。反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。有機合成の分野における当業者であれば、分子上に存する官能基が提案されている変形と調和しなければならないことを理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するか、あるいは一の特定のプロセススキームを別のプロセススキームに優先して選択するとの、一の判断を求めることとなるであろう。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、それならば別法を用いなければならない。この分野にていくつかの合成経路を計画するにおいてもう一つ別に主として考慮することは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を賢く選別することであることも理解されよう。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York（1989）において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
本発明の化合物は、このセクションにて記載される反応および技法を用いて製造され得る。該反応は、利用される試薬および材料に適し、変換を行うのに適する溶媒中で行われる。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含め、提案されるすべての反応条件はその反応に標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に認識するはずと理解べきである。有機合成の分野における当業者は、指示される分子の種々の部分に存在する官能性は提案されている試薬および反応と適合するものでなければならないことを理解する。所定のクラスに分類される式（Ｉ）の化合物のすべてがすべて、記載されるいくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件と適合するものではない。反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者であれば簡単に理解することであり、別法を用いなければならない。Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York（1989）において、本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要を見出すことができる。
一般的スキーム
式（Ｉ）、式（ＩＩ）で示される本発明の化合物、あるいはそのいずれかの下位群または種の化合物は、以下のスキーム１〜５にて示される一般的経路に従って製造され得る。
スキーム１
スキーム１は、式Ｉの下位群の式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂおよびＩ−ｃの化合物の製造方法を記載する。中間体１のエステルの還元は、Ｅｔ２ＯまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−ＨまたはＬｉＢＨ４を含む、多くの試薬により達成され、中間体２の第１アルコールを得ることができる。得られた中間体２のヒドロキシルは、限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中でアッペル（Appel）反応（ＰＰｈ３、ＣＸ４）に従うか、または２を、限定されないが、ＤＣＥなどの溶媒中、水性ＨＢｒまたはＨＣｌと一緒に加熱することにより、ハロゲン化中間体３に変換され得る。中間体３は、ハライド３を、限定されないが、ＰＰｈ３などの試薬と、トルエンなどの還流溶媒中にて反応させることにより対応するホスホニウム４に変換することができる。ホスホニウム４と、ケトンまたはアルデヒド５（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）との間でウィッチヒ（Wittig）オレフィン化に供し、ホスホニウム４を、限定されないが、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、またはｎＢｕＬｉなどの塩基で処理し、つづいて５をＴＨＦなどの適切な溶媒中にて添加することを含む条件下で、アルケン６のＥ−Ｚ混合物を得ることができる。オレフィン異性体は、典型的には、ＳｉＯ２またはＣ−１８逆相クロマトグラフィーによって分離され得る。あるいはまた、ニートな３を、限定されないが、トリエトキシホスファイトなどのトリアルコキシホスファイト中にて加熱し、対応するホスホネート４を生成することができる。ウィッチヒ（Witting）・オレフィン化反応について記載される条件と同様の条件下で、ホーナー−ワズワース−エモンス（ＨＷＥ）オレフィン化反応を利用して４と５とをカップリングさせることができる。ＨＷＥオレフィン化条件下で得られるアルケン６は、典型的には、Ｅ異性体を形成するのに都合がよく、Ｅ−Ｚ異性体の混合物が得られるならば、それらは同様にしてＳｉＯ２またはＣ−１８逆相クロマトグラフィーによって分離され得る。保護基Ｐ＊の除去は、Ｐ＊の特性に、および６において存在する他の官能基との適合性に応じて変化するであろう種々の条件によって達成され得る。大抵の例で、Ｐ＊＝Ｂｏｃであり、適切な酸性条件（すなわち、ＴＦＡ、ＨＣｌ）を用いて保護基の除去を促進し、中間体７を得ることができる。しかしながら、官能基の適合性のために別の保護基が必要とされるならば、その場合、該基は当業者に既知の方法により除去され得る。保護基を除去するためのさらなる方法が、Greene, T.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons, Inc.、New York, NY, 2006およびその中の引用文献にて見つかるかもしれない。中間体７は、当業者に周知である条件下で、Ｘ６−Ｌ１−Ｚ−Ｒｘ（Ｘ６はハライド、トリフレートまたはその均等物であり、商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）とのカップリングを介して生成物Ｉ−ａに変換され得る。生成物Ｉ−ａは、中間体１と、適切なアリールハライド、トリフレートまたは均等物との間の種々のＣ−Ｎ結合形成反応を介して、得ることができる。いくつかの例は、限定されないが、Ｐｄ触媒のBuchwald-Hartwig反応、Ｃｕ媒介のUllmannカップリング、Ｎｉ媒介のアミノ化、または求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）を包含する。別法として、仮にＸ６が商業的に入手可能であるか、または対応するアリールハライドのホウ素化によって得られる、ボロン酸またはエステルを表すならば、Ｃｕ触媒のChan-Evans-Lamカップリングが利用され得る。各ケースにおいて、触媒、リガンド、溶媒、塩基、添加剤および温度などのカップリング反応についての可変要素を最適化する必要があるかもしれない。Ｉ−ａがエステルまたはニトリルを含有するならば、それは、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水からなる溶媒中、加水分解を行いのに適する温度で、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用いて処理するなど、の条件下で対応するカルボン酸Ｉ−ｂに加水分解され得る。いくつかのケースでは、Ｉ−ｂを得るのに、tert−ブチルエステルなどの特定のエステルを酸媒介の加水分解に付すことが要求されるかもしれない。実施例Ｉ−ｃは、Ｉ−ｂをＲ７−Ｎ−Ｒ８（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法によって容易に製造される）と、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰなどの添加剤と共にまたは無しで、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、またはピリジンの存在下、限定されないが、Ｔ３Ｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどのカップリング試薬を利用してカップリングさせることで得ることができる。各ケースにて、温度および濃度を含む、Ｉ−ｃを得るのに利用される特定の条件は、最適化を必要とするかもしれない。
スキーム２
スキーム２は、中間体１の下位群の中間体１ａの製造方法を記載する。アルデヒド８（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）は、限定されないが、両方の反応物をピリジン中にて室温で撹拌するか、または反応物を、エタノールなどの適切な溶媒中、水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような塩基の存在下で緩やかに加熱することを含む、種々の条件下でヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合され得る。得られたオキシムは、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＮＣＳまたはＮＢＳなどの試薬によるハロゲン化を介して対応するヒドロキシモイルハライド９に変換され得る。ヒドロキシモイルハライド９は、限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンまたは他の適切な塩基の存在下でβ−ケトエステル（商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により容易に製造される）と反応し、３,４,５−置換のイソキサゾールエステル中間体１ａを得ることができる。
スキーム３
スキーム３は、中間体２の下位群の中間体２ｂの製造方法を記載する。合成は、アミン１０ａ（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）を、限定されないが、酸性媒体（Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）中にて亜硝酸ナトリウムで処理し、つづいて水などの適切な溶媒中のアジ化ナトリウムを適温で添加する、などの条件下で、アジド化して開始され、アジド１１を得ることができる。別法として、アジド１１は、ハライド１０ｂ（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）をアジ化ナトリウムなどのアジド塩と、ＤＭＳＯ／水の混合液中、適温で加熱することにより得ることができる。得られたアジド１１は、反応物をトルエンなどの溶媒中で加熱することにより、アルキン１２と環化して１ｂを得ることができる。アルキン１２は商業的に入手可能であるか、または限定されないが、対応する末端アルキンを脱保護し、得られたアニオンをホルムアルデヒドもしくはホルムアルデヒドの均等物でトラップすることを含む、種々の方法により得ることができる。
スキーム４
スキーム４は、中間体１の下位群の中間体１ｃを製造する方法を記載する。α−ケトエステル１３（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１４と、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で加熱することにより縮合させ、中間体１５を得ることができる。ヒドラジン１６は、２つの反応体をＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で加熱することにより、中間体１５で環化され、中間体１ｃを得ることができる。ヒドラジン１６は商業的に入手可能であるか、あるいは酸性媒体中にて、対応するアミンを、限定されないが、亜硝酸ナトリウムなどの試薬で処理することにより、または対応するアリールハライドをヒドラジンとカップリングさせることにより製造され得る。
スキーム５
スキーム５は、中間体２の下位群の中間体２ａの製造方法を記載する。適宜置換されたボロン酸またはエステル１７（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）および適宜反応性に富むハロゲンまたは均等物Ｘを有するピラゾール１８（商業的に入手可能であるか、当業者に公知の方法により容易に製造される）は、Ｐｄ触媒のスズキ反応を介してカップリングされ、中間体１９を得ることができる。スズキカップリングを行うための典型的な条件は、限定されないが、反応体１７および１８を、適切な温度で脱酸素化溶媒または混合溶媒中にてパラジウム触媒、リガンドおよび塩基と一緒に加熱することを包含する。具体的な条件として、限定されないが、ＴＨＦ／水中、１２０℃でのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｎａ２ＣＯ３が挙げられる。各ケースにおいて、化学量論量、パラジウム源、リガンド、塩基、溶媒、温度および濃度を含め、１９を得るのに利用される特定の条件は、独立した最適化を必要とするかもしれない。カップリングパートナーの１７および１８は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により容易に製造され得る。中間体１９は、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒中、限定されないが、ｎ−ＢｕＬｉまたはＬＤＡなどの十分に強い塩基によって、ピラゾールの５位で脱プロトン化され得る。１９の脱プロトン化によって得られるアニオンは、系内にてＤＭＦなどのホルミル均等物でトラップされ、アルデヒド中間体２０を得ることができる。アルデヒド２０の還元は、限定されないが、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどの適切な溶媒中、限定されないが、ＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、またはＬｉＢＨ４を含む、多くの試薬により達成され、中間体２ａを得ることができる。
以下の実施例は、例示として、本発明の部分的範囲および個々の実施態様として提供されるものであり、発明の範囲を制限することを意図としない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて製造され、単離され、かつ特徴付けられるか、またはその同じスキームまたは方法を用いて製造されてもよい。
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）の環境下で行われた。無水反応の場合、EMからのDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応では、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手可能な試薬はすべて入手したそのままで使用された。
実施例の特徴付けまたは精製に利用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析性ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、BrukerまたはJEOL製４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置にて、指示される溶媒を用いて得られた。すべての化学シフトは、内部標体として溶媒共鳴したテトラメチルシランからのｐｐｍの単位で報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒｓ＝ブロードな一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝明らかな）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分比を用いて報告される。
ＨＰＬＣなる語は、以下の１つの方法を用いる、島津製高性能液体クロマトグラフィー装置をいう。
一般的方法Ａ
実施例１
（Ｅ）−６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸
工程１． ２,６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.６ｇ、９５ミリモル）を、２,６−ジクロロベンズアルデヒド（１１.１ｇ、６３.４ミリモル）の室温でのピリジン（３１.７ｍＬ）中溶液に添加し、穏やかな発熱を生じさせた。１０分後、過剰量のピリジンを真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏと水との間に分配した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで連続して洗浄し、水層を合わせ、少量部のＥｔ２Ｏで水回逆抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して２,６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（１２.４ｇ、６５.３ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３９（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.２７−７.２２（ｍ，１Ｈ）
工程２． ２,６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
２,６−ジクロロベンズアルデヒドオキシム（１２.０ｇ、６３.１ミリモル）をＤＭＦ（４５.９ｍＬ）に溶かし、４０℃に加熱した。ＮＣＳ（１０.１ｇ、７６.０ミリモル）をＤＭＦ（３８.３ｍＬ）に溶かし、それをその加温に付した溶液に約３分間にわたって添加した。一夜撹拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、氷中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄した。水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ １２０ｇ カラム）に付して精製し、２,６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１３.３ｇ、５９.３ミリモル、収率９４％）をワックス状の白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，１Ｈ）
工程３． メチル ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート
メチル ３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１.３ｇ、８.９ミリモル）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルアミン（２.５ｍＬ、１７.８ミリモル）を加えた。得られた透明な溶液を室温で１５分間撹拌し、水浴中にて冷却した。その撹拌した溶液に、２,６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２.０ｇ、８.９ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加し、白色の懸濁液を得た。室温で一夜撹拌した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ８０ｇカラム）に付して精製し、メチル ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（２.４ｇ、７.７ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４５−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.２７（ｍ，２Ｈ）
工程４． （５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール
メチル ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルボキシレート（３.０ｇ、９.６ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１１.１ｍＬ）中の溶液に、トルエン中１Ｍ 水素化アルミニウムジイソブチル（２０.２ｍＬ、２０.２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温までの加温に付し、２時間撹拌した。該反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｍ 水性ＨＣｌ（約７５ｍＬ）を添加することでクエンチさせた。次に該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（２.５ｇ、８.９ミリモル、収率９２％）を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４６（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、２.２２（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.１１（ｍ，２Ｈ）
工程５． ５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルバルデヒド
（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（２.１ｇ、７.４ミリモル）のジクロロメタン（３７.０ｍＬ）中溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（６.４ｇ、２９.６ミリモル）および細かく粉砕した３Åのモレキュラーシーブ（６.１ｇ）の混合物を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ついでセライトのパッドを通して濾過した。該パッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ８０ｇカラム）に付して精製し、５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−カルバルデヒド（１.９ｇ、６.８ミリモル、収率９３％）を白色の固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.６７（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.３７（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｔｔ，Ｊ＝８.３、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５２−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.３３（ｍ，２Ｈ）
工程６． ４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール
テトラブロモメタン（３.８ｇ、１１.４ミリモル）をジクロロメタン（５.１ｍＬ）に溶かし、それを（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メタノール（２.２ｇ、７.６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３.０ｇ、１１.４ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２５.２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ジクロロメタン層を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＩＳＣＯ １２０ｇ カラム）に付して精製し、４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２.３ｇ、６.７ミリモル、収率８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３６（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，２Ｈ）、２.１４（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３−１.２９（ｍ，２Ｈ）、１.２３−１.１７（ｍ，２Ｈ）
工程７． ジエチル （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート
亜リン酸トリエチル（１.１ｍＬ、６.２ミリモル）を４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（１.２ｇ、３.５ミリモル）のジオキサン（１.７ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を１２０℃で一夜撹拌した。該反応混合物をＳｉＯ２上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、ジエチル （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（１.４ｇ、３.４ミリモル、収率９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.３１（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.８６（ｍ，４Ｈ）、２.９７−２.７９（ｍ，２Ｈ）、２.２８−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、２.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.２２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.１６−１.０９（ｍ，２Ｈ）
工程８． tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジエチル （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（０.５６ｇ、１.４ミリモル）の−７８℃で、窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１１.０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（２.７ｍＬ、２.７ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を３０分間撹拌し、tert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（０.２９ｇ、１.４ミリモル）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、５時間撹拌した。該反応物を０.２ｍＬのＭｅＯＨでクエンチさせ、ＳｉＯ２ゲルのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３３９ｍｇ、０.７３ミリモル、収率５４％）をソフトな固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４４−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，１Ｈ）、６.０４（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.７２（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）、１.３２−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.１７−１.０６（ｍ，３Ｈ）
工程９． （Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾール
（Ｅ）−tert−ブチル ４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.１６ｇ、０.３５ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（０.６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０.１４ｍＬ、１.７５ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で３０分間、そして室温で一夜撹拌した。過剰量のＴＦＡを真空下で除去し、残渣を０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、少量部のＥｔＯＡｃで３回抽出した。該抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾール（０.１１ｇ、０.２９ミリモル、収率８３％）を明黄色の粘性の固体として得た。該生成物はさらに精製することなく使用された。
ＳＮＡＲ用の一般的方法：方法Ａ１
実施例１． （Ｅ）−６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸
（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾール（１８.２ｍｇ、０.０５０ミリモル）、メチル ６−フルオロニコチネート（１５.５ｍｇ、０.１０ミリモル）および炭酸セシウム（４９.０ｍｇ、０.１５ミリモル）のＤＭＡ（０.５ｍＬ）中混合物を６０℃で加熱した。２時間加熱した後、該混合物を室温に冷却し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ １２ｇカラム）に付して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空下で蒸発させて（Ｅ）−メチル ６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチネート（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル、収率８０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.７７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.３０（ｍ，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０７（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４３（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.０２−２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｄｔｄ，Ｊ＝１０.９、７.２、３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.２０（ｍ，４Ｈ）、１.１８−１.０７（ｍ，２Ｈ）
（Ｅ）−メチル ６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチネート（２０ｍｇ、０.０４０ミリモル）および１Ｍ水性水酸化リチウム、（１４０μＬ、０.１４ミリモル）のＴＨＦ（２６８μＬ）およびＭｅＯＨ（１３４μＬ）中混合物を室温で撹拌した。室温で一夜撹拌した後、該混合物を真空下で濃縮し、溶媒を除去し、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。該混合物を真空下で蒸発させ、１：１ ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、その粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、（Ｅ）−６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸（１３.９ｍｇ、０.０２８ミリモル、収率６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝２.４、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.０、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｔ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｄｑ，Ｊ＝４.３、５.０、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２３−０.９９（ｍ，６Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝１４ｎＭ
ＰＤ触媒のＣ−Ｎカップリングのための一般的方法：方法Ａ２
実施例２
（Ｅ）−６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾール（１６.２ｍｇ、０.０４５ミリモル）、メチル ６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（１４.４ｍｇ、０.０５４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２９.１ｍｇ、０.０８９ミリモル）のジオキサン（４４６μＬ）中スラリーを、窒素を該混合物に５分間吹き込むことで、脱気処理に付した。次にクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）（１.７ｍｇ、２.２マイクロモル）を加え、該反応容器を密封し、９０℃に加熱した。２日間加熱した後、該混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。該残渣にＴＨＦ（３００μＬ）、ＭｅＯＨ（１５０μＬ）および１Ｍ水性水酸化リチウム（１８０μＬ、０.１８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を５０℃で１０時間、そして６５℃で３時間加熱した。該混合物を濃縮し、溶媒を除去し、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。該混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、濾過し、その粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２２分間にわたって４５−９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、（Ｅ）−６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５.３ｍｇ、９.９マイクロモル、収率２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.８４−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.１、９.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７−６.８５（ｍ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３７（ｑ，Ｊ＝３.４、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９−０.９７（ｍ，６Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝５ｎＭ
実施例３
（Ｚ）−６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸
工程１． （Ｚ）−４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
表記化合物は、一般的方法Ａ、工程８より副生成の単離体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.３０（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３６−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.９８（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.２９−１.２３（ｍ，３Ｈ）、１.２１−１.１２（ｍ，４Ｈ）、１.１２−１.０５（ｍ，２Ｈ）
工程２． （Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾール
（Ｚ）−tert−ブチル ４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７ｍｇ、０.１０ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（０.６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０.０４ｍＬ、０.５１ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で３０分間、そして室温で一夜撹拌した。該混合物を真空下で濃縮乾固させ、０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ついでＥｔＯＡｃで３回抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させ、（Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾール（３６.８ｍｇ、１.０ミリモル、収率１００％）をオフホワイト色の固体として得た。該生成物はさらに精製することなく使用された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４２−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.９４（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.５０（ｔ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３（ｔｄ，Ｊ＝１２.５、２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.９６（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.３３−１.２１（ｍ，５Ｈ）、１.１３−１.０４（ｍ，２Ｈ）
実施例３． （Ｚ）−６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸
表記化合物は、工程１０で、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールの代わりに（Ｚ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａ１において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝２.４、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝７.３、９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.５５（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６（ｑ，Ｊ＝９.３、１１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｔｄ，Ｊ＝５.６、９.９、１１.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.２８−１.００（ｍ，８Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝１０７ｎＭ
実施例４
（Ｅ）−２−（４−（１−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
工程１． tert−ブチル （Ｅ）−４−（１−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジエチル （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（０.２１ｇ、０.５１ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）のトルエン（１.３ｍＬ）中溶液に、tert−ブチル ４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート（０.１７ｇ、０.７６ミリモル）、ＫＯｔＢｕ（０.１１ｇ、１.０ミリモル）、および１８−クラウン−６（０.２７ｇ、１.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で２時間加熱し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮乾固させた。得られた残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、ＥおよびＺの異性体；tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよびtert−ブチル （Ｚ）−４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０.１０ｇ）の混合物を白色の固体として得た。ＥおよびＺの異性体を分取ＳＦＣ（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＣ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；移動相 １５％ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２、流速：２.０ｍＬ／分、１５０バール、４０℃）により分離し、真空下で濃縮してtert−ブチル （Ｅ）−４−（１−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０.１６ミリモル、収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.３３−７.２９（ｍ，１Ｈ）、５.６６（ｓ，１Ｈ）、４.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１２−２.０２（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｔｔ，Ｊ＝８.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.６２−１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.４１−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.２４−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.０５（ｍ，２Ｈ）
工程２． （Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）プロパ−１−エン−１−イル）イソキサゾール
１ドラムのバイアルに、tert−ブチル （Ｅ）−４−（１−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.１６ｇ、０.３４ミリモル）、ジクロロメタン（０.３４ｍＬ）およびＴＦＡ（０.１３ｍＬ、１.７ミリモル）を添加した。３０分後、該反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで、ｐＨが約８−９になるまで、塩基性にした。さらなるジクロロメタンを添加し、該混合物をＨ２Ｏで洗浄した。該水層をジクロロメタンで３回洗浄し、有機層を合わせ、そこでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）プロパ−１−エン−１−イル）イソキサゾール（０.１３ｇ、０.３４ミリモル、収率９９％）をオフホワイト色の泡沫体として得た。
実施例４． （Ｅ）−２−（４−（１−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−フルオロニコチネートの代わりに、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）プロパ−１−エン−１−イル）イソキサゾールおよびエチル ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａ１において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２４−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、５.６７（ｓ，１Ｈ）、４.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３５−２.２６（ｍ，１Ｈ）、２.０４−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.５１−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.１５−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０７−１.０２（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝２０５５ｎＭ
実施例５
（Ｅ）−６−（４−（１−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートの代わりに、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）プロパ−１−エン−１−イル）イソキサゾールおよびメチル ６−ブロモキノリン−２−カルボキシレートを用い、実施例２を製造するための一般的方法Ａ２において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.６６−７.４８（ｍ，５Ｈ）、７.２５−６.９３（ｍ，３Ｈ）、５.６２−５.５８（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.０３−３.８５（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.１９−２.１１（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.１１（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２５０ｎＭ
実施例６
（Ｅ）−２−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
工程１． tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
表記化合物は、tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（一般的方法Ａ、工程８）を製造するために記載されるように、tert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル ４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４８−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.３５（ｍ，１Ｈ）、６.０５（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２−３.１０（ｍ，１Ｈ）、３.１０−２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.１７−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８７（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，９Ｈ）、１.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３７−１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.３０−１.２４（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.１３（ｍ，２Ｈ）
工程２． （Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−メチルピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾール
１０ｍＬのフラスコに、（Ｅ）−tert−ブチル ４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０.１３ｇ、０.２７ミリモル）、ジクロロメタン（０.２７ｍＬ）およびＴＦＡ（０.１０ｍＬ、１.３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にさらなるＴＦＡ（０.１０ｍＬ、１.３ミリモル）を添加した。２０分後、１.０Ｍ ＮａＯＨをｐＨ＞７となるまで加えた。該混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−メチルピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾール（０.１０ｇ、０.２６ミリモル、収率９８％）を無色の油状物として得た。該生成物をその後の工程にてさらに精製または特徴付けすることなく用いた。
実施例６． （Ｅ）−２−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−フルオロニコチネートの代わりに、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−メチルピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびエチル ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａ１において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.６１−７.５２（ｍ，２Ｈ）、６.２７（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４−３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.２９−３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.１６（ｓ，１Ｈ）、２.４５−２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，１Ｈ）、１.１９−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.９７（ｓ，３Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝５３６ｎＭ
実施例７
（Ｅ）−６−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−４−メチルピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートの代わりに、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（４−メチルピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−ブロモキノリン−２−カルボキシレートを用い、実施例２を製造するための一般的方法Ａ２において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｂｒｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０−６.２９（ｍ，１Ｈ）、６.２６（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４（ｂｒｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４−２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４１（ｍ，４Ｈ）、１.２３（ｓ，２Ｈ）、１.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.０９（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，２Ｈ）、０.９９（ｓ，３Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝２２７ｎＭ
実施例８
（Ｅ）−２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
工程１． tert−ブチル （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ジエチル （（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）メチル）ホスホネート（０.４６ｇ、１.１４ミリモル、一般的方法Ａにおいて記載される合成物）およびtert−ブチル ６−ホルミル−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボキシレート（０.２９ｇ、１.４ミリモル）の４０℃でのＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１.４ｍＬ、１.４ミリモル）を添加した。該反応混合物を２ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、真空下で濃縮させて黄色の油状物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア・ルナ（Phenomenex Axia Luna）Ｃ１８ ５μ ３０ｘ１００ｍｍ カラム、Ａ中５〜１００％Ｂの１０％勾配、Ａ＝１０：９０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、真空下で濃縮させてtert−ブチル （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボキシレート（０.４０ｇ、０.８８ミリモル、収率７７％）を泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４６−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.３２（ｍ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.４４−３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.０８（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，１１Ｈ）、１.３１−１.２０（ｍ，３Ｈ）、１.１７−１.０５（ｍ，２Ｈ）
工程２． （Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール
１ドラムのバイアルに、tert−ブチル （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボキシレート（８５.１ｍｇ、０.１８ミリモル）、ジクロロメタン（１８４μＬ）およびＴＦＡ（３５５μＬ、４.６ミリモル）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を１.０Ｎ ＮａＯＨを用いて中和し、ジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（６６.５ｍｇ、０.１８ミリモル、収率１００％）を白色の泡沫体として得た。該生成物をさらに精製または特徴付けすることなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８． （Ｅ）−２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−フルオロニコチネートの代わりに、（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾールおよびエチル ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａ１において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２１（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０−３.６３（ｍ，４Ｈ）、２.３８−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２０−１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.０３（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２０ｎＭ
実施例９
（Ｅ）−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートの代わりに、（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾールおよびメチル ６−ブロモキノリン−２−カルボキシレートを用い、実施例２を製造するための一般的方法Ａ２において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝９.４、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５８−３.５３（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８−２.３２（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２２−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.１１−１.０５（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝３９ｎＭ
一般的方法Ｂ
実施例１０
（Ｅ）−２−（４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
工程１． ２−アジド−１,３−ジクロロベンゼン
２,６−ジクロロアニリン（０.９６ｇ、５.９ミリモル）の０℃でのＴＦＡ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（０.４１ｇ、５.９ミリモル）を３０分間にわたって添加した。次に最小量の水に溶かしたアジ化ナトリウム（０.９８ｇ、１５.０ミリモル）を徐々に添加した。該反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温までの加温に供した。２時間後、該反応物を水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、２−アジド−１,３−ジクロロベンゼン（１.１ｇ、５.７ミリモル、収率９７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３０（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，Ｊ＝８.１２Ｈｚ，１Ｈ）
工程２． （４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール
２−アジド−１,３−ジクロロベンゼン（３.５ｇ、１８.６ミリモル）および３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール（１.８ｇ、１８.６ミリモル）のトルエン（１２.４ｍＬ）中混合物を密封し、１１０℃で週末にわたって加熱した。該粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール（１.２ｇ、４.１ミリモル、収率２２％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４９−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、１.９６−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.１０−１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.９９−１.０４（ｍ，２Ｈ）
工程３． ５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メタノール（０.３３ｇ、１.２ミリモル）のジクロロメタン（４.６ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.７９ｇ、３.０ミリモル）を添加した。１５分後、ＣＢｒ４（１.０ｇ、３.０ミリモル）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（４２６ｍｇ、１.１５４ミリモル、収率９９％）を黄褐色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.５２−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｓ，２Ｈ）、１.８７−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｄｄ，Ｊ＝２.０６、４.８１Ｈｚ，２Ｈ）、１.０２−１.１２（ｍ，２Ｈ）
工程４． ジエチル （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル）ホスホネート
５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（１.５ｇ、４.３ミリモル）および亜リン酸トリエチル（１.３ｇ、７.８ミリモル）のジオキサン（１.４ｍＬ）中混合物を、密封した試験管中にて撹拌しながら１２０℃で一夜加熱した。該反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製するために、ＳｉＯ２ゲルカラム上に直接ローディングし、ジエチル （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（１.８１ｇ、４.３０ミリモル、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４６−７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４６（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７.２６、８.４７、１４.６４Ｈｚ，４Ｈ）、３.１０−３.２２（ｍ，２Ｈ）、１.９０−１.９９（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｔ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，６Ｈ）、１.０７−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄｄ，Ｊ＝２.３１、８.２５Ｈｚ，２Ｈ）
工程５． tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジエチル （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（０.６６ｇ、１.６ミリモル）の−７８℃で、窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１２.０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ）（３.１ｍＬ、３.１ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を３０分間撹拌し、tert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（０.３３ｇ、１.６ミリモル）のＴＨＦ（２.０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応物を室温までの加温に供した。３時間後、該反応物を０.３ｍＬのＭｅＯＨでクエンチさせ、ＳｉＯ２ゲルのパッドを通して濾過し、真空下で油状物まで濃縮させた。該油状物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン Ｉｓｃｏ ＳｉＯ２カラム）に付して精製し、tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.３５ｇ、０.７５ミリモル、収率４８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４４−７.５４（ｍ，３Ｈ）、５.９７−６.０８（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.３４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８８−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１.９８、１２.９８Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，９Ｈ）、１.２２−１.３１（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、５.２８Ｈｚ，２Ｈ）、１.０４（ｄｄ，Ｊ＝２.３１、８.２５Ｈｚ，２Ｈ）
工程６． （Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン
（Ｅ）−tert−ブチル ４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０.１０ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０.３０ｍＬ、１.２ミリモル）を添加した。反応物を２５℃で９０分間撹拌し、真空下で濃縮して（Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン・ＨＣｌ（３９ｍｇ、０.１０ミリモル、収率１００％）をオフホワイト色の固体として得た。該生成物をさらに精製または特徴付けすることなく用いた。
実施例１０． （Ｅ）−２−（４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−フルオロニコチネートの代わりに、（Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−イル）ビニル）ピペリジンおよびエチル ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａ１において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１２（ｄ，Ｊ＝１６.１７Ｈｚ，１Ｈ）、５.９６−６.０３（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.０７Ｈｚ，１Ｈ）、３.２２（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.９０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.７１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.２９Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８０Ｈｚ，２Ｈ）、０.８６−０.９３（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝６４ｎＭ
一般的方法Ｃ
実施例１１
（Ｅ）−６−（４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸
工程１． エチル ３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート
エチル ３−シクロプロピル−２−オキソプロパノエート（０.５０ｇ、３.２ミリモル）および１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルメタナミン（０.６８ｍＬ、５.１ミリモル）のＴＨＦ（１.７５ｍＬ）中混合物を、密封した試験管中にて、８０℃で２時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、エチル ３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート（０.５２ｇ、２.５ミリモル、収率７７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.２１−７.４７（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｂｒｓ，６Ｈ）、１.４８（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、０.７９（ｑ，Ｊ＝５.８０Ｈｚ，２Ｈ）、０.３９−０.４７（ｍ，２Ｈ）
工程２． エチル ４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート
エチル ３−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート（０.４０ｇ、１.９ミリモル）のＥｔＯＨ（４.０ｍＬ）中溶液に、（２,６−ジクロロフェニル）ヒドラジン（０.３４ｇ、１.９ミリモル）を添加した。反応フラスコを密封し、撹拌しながら、９０℃で３時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、エチル ４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０.４０ｇ、１.２ミリモル、収率６３％）を油状物として得、それを放置して固化させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.２０−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.１３−７.１９（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝７.０４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５（ｔｔ，Ｊ＝５.１４、８.５０Ｈｚ，１Ｈ）、０.９６（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）、０.８８（ｄｄ，Ｊ＝１.８７、８.４７Ｈｚ，２Ｈ）、０.５７（ｄｄ，Ｊ＝１.７６、５.２８Ｈｚ，２Ｈ）
工程３． （４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
エチル ４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０.３２ｇ、０.９７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３.９ｍＬ）中の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１.０Ｍ）（３.９ｍＬ、３.９ミリモル）を１５分間にわたって滴下して加えた。次に該反応混合物を室温までの加温に供した。１時間後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（２４３ｍｇ、０.８６ミリモル、収率８８％）を黄褐色の固体として得た。該生成物はさらに精製することなく使用された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４２−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３５−７.４２（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９８Ｈｚ，２Ｈ）、０.６２−０.７４（ｍ，２Ｈ）
工程４． ５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０.１５ｇ、０.５２ミリモル）のジクロロメタン（２.１ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.３４ｇ、１.３ミリモル）を添加した。該混合物を１５分間撹拌した後、ＣＢｒ４（０.４３ｇ、１.３ミリモル）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。該粗反応混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０.１５ｇ、０.４４ミリモル、収率８５％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４４−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.３８−７.４３（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、１.７５（ｔｔ，Ｊ＝５.０５、８.４２Ｈｚ，１Ｈ）、０.９２−１.０３（ｍ，２Ｈ）、０.６６−０.７６（ｍ，２Ｈ）
工程５． ジエチル （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート
５−（ブロモメチル）−４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（６１ｍｇ、０.１８ミリモル）および亜リン酸トリエチル（０.０６ｍＬ、０.３５ミリモル）のジオキサン（０.１ｍＬ）中溶液を、密封した試験管中にて撹拌しながら１４０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、粗混合物をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、ジエチル （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（６４ｍｇ、０.１６ミリモル、収率９０％）をフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４３−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）,４.１０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，４Ｈ）、３.４１（ｓ，１Ｈ）、３.３５（ｓ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，１Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、０.９４−０.８７（ｍ，２Ｈ）、０.５２（ｄｄ，Ｊ＝５.１、１.８Ｈｚ，２Ｈ）
工程６． tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジエチル （（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（０.１１ｇ、０.２６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（２.５ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ）（０.１２ｍＬ、０.２９ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を１５分間撹拌し、tert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（６２.３ｍｇ、０.２９ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供した。３０分後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０.１２ミリモル、収率４６％）を、tert−ブチル （Ｚ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを約２５％で含有する油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７． （Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン
tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（３−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０.１２ミリモル）のジクロロメタン（０.３６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０.３６ｍＬ、１.５ミリモル）を添加した。該反応物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮して（Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン・ＨＣｌ（５０ｍｇ、０.１３ミリモル、収率１００％）を黄褐色の固体として得た。該生成物を、さらに精製または特徴付けすることなく、用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１． （Ｅ）−６−（４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールの代わりに（Ｅ）−４−（２−（４−シクロプロピル−１−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン・ＨＣｌを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａ１において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５０−８.５８（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，２Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４−６.０３（ｍ，１Ｈ）、５.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５１Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ，１Ｈ）、２.８３−２.９４（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.５１Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２（ｂｒｄ，Ｊ＝９.４６Ｈｚ，２Ｈ）、０.８５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７１Ｈｚ，２Ｈ）、０.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝３.９７Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝１４８ｎＭ
一般的方法Ｄ
実施例１２
（Ｅ）−２−（４−（２−（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
工程１． １−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
（２,６−ジクロロフェニル）ボロン酸（１.９ｇ、１０.１ミリモル）、４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１.７ｇ、９.２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.３０ｇ、０.３４ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１.９ｇ、１８.４ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を脱気処理に付し、ついでマイクロ波照射の下にて１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１.４ｇ、５.５ミリモル、収率６０％）を油状物として得、それは放置すると固形物となった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.６３（ｓ，２Ｈ）、７.３５−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，Ｊ＝７.９８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６８（ｔｔ，Ｊ＝３.７８、７.３６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２１（ｄｔ，Ｊ＝１.１０、３.０３Ｈｚ，２Ｈ）、１.０７（ｄｄ，Ｊ＝１.９３、７.１５Ｈｚ，２Ｈ）
工程２． １−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０.５９ｇ、２.３ミリモル）のＴＨＦ（４.６ｍＬ）中の−７８℃での溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、１.２ｍＬ、２.９ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を６０分間撹拌し、つづいてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.２３ｍＬ、２.９ミリモル）／ＴＨＦ（２.３ｍＬ）を滴下して加えた。該反応を−７８℃にてさらに６０分間続け、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（０.２２ｇ、０.７９ミリモル、収率３４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９.７０（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.３３（ｍ，１Ｈ）、４.３８（ｔｔ，Ｊ＝３.８２、７.５１Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７−１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.１０−１.２１（ｍ，２Ｈ）
工程３． （１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（０.２２ｇ、０.７７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（３.１ｍＬ）中の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１.０Ｍ、１.７ｍＬ、１.７ミリモル）を１５分間にわたって滴下して加えた。該反応混合物を室温までの加温に供し、１時間後にＥｔＯＡｃで希釈し、０.１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０.２０ｇ、０.７１ミリモル、収率９０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３６−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.５９、８.４７Ｈｚ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｔｔ，Ｊ＝３.８５、７.３７Ｈｚ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２３−１.３８（ｍ，２Ｈ）
工程４． ５−（ブロモメチル）−１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０.１３ｇ、０.４５ミリモル）のジクロロメタン（１.８ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.３０ｇ、１.１ミリモル）を添加した。該反応混合物を１５分間撹拌し、つづいてＣＢｒ４（０.３８ｇ、１.１ミリモル）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、５−（ブロモメチル）−１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０.１２ｇ、０.３５ミリモル、収率７７％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３６−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｔｔ，Ｊ＝３.７４、７.２６Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.１３−１.２２（ｍ，２Ｈ）
工程５． ジエチル （（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート
５−（ブロモメチル）−１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１２１ｍｇ、０.３５ミリモル）および亜リン酸トリエチル（１２０μＬ、０.７０ミリモル）のジオキサン（１２０μＬ）中溶液を、密封した試験管中、撹拌しながら１２０℃で一夜加熱した。該反応物を１４０℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して直接精製し、ジエチル （（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（１６０ｍｇ、０.３５ミリモル、収率１００％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３９（ｓ，２Ｈ）、７.３５−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝７.７０、８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７−３.９８（ｍ，４Ｈ）、３.６５−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，１Ｈ）、３.３４（ｓ，１Ｈ）、１.２７（ｔｄ，Ｊ＝１.７１、３.６３Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２−１.２０（ｍ，６Ｈ）、１.１０（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、７.２６Ｈｚ，２Ｈ）
工程６． tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ジエチル （（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ホスホネート（５１ｍｇ、０.１３ミリモル）の−７８℃の窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１.５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を３０分間撹拌し、tert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（２７.０ｍｇ、０.１３ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、３０分後にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０.０９ミリモル、収率６８％）をフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.３３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３８（ｄｄ，Ｊ＝１６.３、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.４８（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.４２（ｔｔ，Ｊ＝７.３、３.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.９５−２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２（ｄｔｄ，Ｊ＝１０.６、７.１、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.２８−１.１８（ｍ，３Ｈ）、１.０８−０.９８（ｍ，３Ｈ）
工程７． （Ｅ）−４−（２−（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン
tert−ブチル （Ｅ）−４−（２−（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０.０９ミリモル）のジクロロメタン（０.２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０.２６ｍＬ、１.０ミリモル）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮し、（Ｅ）−４−（２−（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジンを得た。該生成物をさらに精製または特徴付けすることなく用いた。
実施例１２． （Ｅ）−２−（４−（２−（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸
表記化合物は、（Ｅ）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）−４−（２−（ピペリジン−４−イル）ビニル）イソキサゾールおよびメチル ６−フルオロニコチネートの代わりに、（Ｅ）−４−（２−（１−シクロプロピル−４−（２,６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビニル）ピペリジンおよびエチル ２−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキシレートを用い、実施例１を製造するための一般的方法Ａ１において記載されるように製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，２Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝１６.４８Ｈｚ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，Ｊ＝７.０２、１６.１７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０.６８Ｈｚ，２Ｈ）、３.６３−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，２Ｈ）、２.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０７（ｂｒｓ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.４１Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝２２６ｎＭ
一般的方法Ｅ
実施例５６
（Ｅ）−４−（２−（１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール
（Ｅ）−４−（４−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（３３ｍｇ、０.０７１ミリモル、実施例５０）、酢酸アンモニウム（６.６ｍｇ、０.０８５ミリモル）およびアジ化ナトリウム（５.５ｍｇ、０.０８５ミリモル）のＤＭＦ（０.４７ｍＬ）中混合物を、密封した試験管中、１２０℃で２０時間加熱した。その粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し、以下の条件：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１９分間にわたって１０−８０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、（Ｅ）−４−（２−（１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（２.７ｍｇ、０.００５ミリモル、収率７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.８２（ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，２Ｈ）、７.６２−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５４−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，２Ｈ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝１６.４８Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｄｄ，Ｊ＝６.８７、１６.３３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.１２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８１（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.４４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８−２.４１（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１２−１.２４（ｍ，４Ｈ）、１.０３−１.１１（ｍ，２Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝３ｎＭ
一般的方法Ｆ
実施例７０
（Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）ベンズアミド
工程１． （Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル
（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（３０ｍｇ、０.０８３ミリモル）、４−ブロモベンゾニトリル（３５ｍｇ、０.１９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０.２３ミリモル）のジオキサン（０.９ｍＬ）中のスラリーを、窒素を該混合物に５分間吹き込むことで、脱気処理に付した。次にクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）（７ｍｇ、９.０マイクロモル）を添加し、該反応容器を密封し、１００℃で６時間加熱した。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固させ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、収率８９％）を泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.４８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，Ｊ＝９.２、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６−６.４１（ｍ，２Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｄｄｄ，Ｊ＝９.７、３.０、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１５−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｔｄ，Ｊ＝３.１、１.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｄｔ，Ｊ＝８.７、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３２−１.０４（ｍ，４Ｈ）
実施例７０． （Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）ベンズアミド
（Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０.０７４ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.６ｍｇ、０.０９６ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（８.０ｍｇ、０.０９６ミリモル）のエタノール（０.７ｍＬ）および水（０.１ｍＬ）中溶液を、密封したバイアル中にて８０℃で加熱した。３時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７ｍｇ）およびエタノール（０.３ｍＬ）を添加した。該反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発させて、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮乾固させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製した。該生成物を分取ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって３６−７６％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分でさらに精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、（Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）ベンズアミド（３.１ｍｇ、収率９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.７０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.６７−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝９.２、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、６.１２（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０−３.１８（１個のプロトンシグナルが水シグナル抑制に起因して見失われた）、２.３２（ｔｄ，Ｊ＝８.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３−１.０１（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝３７７ｎＭ
一般的方法Ｇ
実施例７１
（Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
（Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）安息香酸（実施例４７、１５ｍｇ、０.０３１ミリモル）およびＣＤＩ（１５.２ｍｇ、０.０９３ミリモル）のＴＨＦ（５００μＬ）中混合物を、６０℃で密封したバイアル中にて１時間加熱した。メタンスルホンアミド（１１.９ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＤＢＵ（１４.１μＬ、０.０９３ミリモル）を添加した。該反応混合物を６０℃で１.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２３分間にわたって４２−８２％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離による蒸発を介して乾燥させ、（Ｅ）−４−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（９.０ｍｇ、収率５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）.７.６６（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝９.１、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ）、６.１３（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.２０−３.１８（２個のプロトンシグナルが水シグナル抑制に起因して見失われた）、２.４４−２.２５（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｓ，２Ｈ）、１.３７−１.２４（ｍ，１Ｈ）、１.２４−０.９９（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝８３ｎＭ
一般的方法Ｈ
実施例１１６
（Ｅ）−４−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
工程１． （Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール
表記化合物は、（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２,６−ジクロロフェニル）イソキサゾール（実施例８、工程２）について記載される操作に従って、２,６−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに３,５−ジクロロイソニコチンアルデヒドを用いて製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２． （Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボニトリル
（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（２５.０ｍｇ、０.０６９ミリモル）および炭酸カリウム（２８.６ｍｇ、０.２１ミリモル）のＨ２Ｏ（０.６ｍＬ）中混合物に、臭化シアン（８.０ｍｇ、０.０７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０.６ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。塩酸水溶液（０.２１ｍＬ、０.２１ミリモル、１Ｍ）を添加し、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して（Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボニトリルの生成物を明褐色の泡沫固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、６.０６（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５２（ｄｔ，Ｊ＝９.７、１.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６−１.４８（ｍ，２Ｈ）、１.４５（ｄｔ，Ｊ＝８.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１−１.０８（ｍ，４Ｈ）
工程３． （Ｅ）−６−（（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボキシイミダミド
（Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボニトリル（１６４ｍｇ、０.４２ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８.３ｍｇ、０.５５ミリモル）および酢酸ナトリウム（３４.７ｍｇ、０.４２ミリモル）のエタノール（６ｍＬ）中混合物を、密封したバイアル中にて６０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を集め、真空下で乾燥させて（Ｅ）−６−（（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボキシイミダミド（１６８ｍｇ、０.４０ミリモル、収率９４％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４． メチル （Ｅ）−４−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート
４−（メトキシカルボニル）安息香酸（９.０ｍｇ、０.０５０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（７.６ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＥＤＣ（９.６ｍｇ、０.０５０ミリモル）を添加した。該反応混合物を１時間撹拌した。（Ｅ）−６−（（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボキシイミダミド（２０ｍｇ、０.０４８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた白色の固体をＥｔＯＨ（１.５ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を密封したバイアル中にて８５℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル （Ｅ）−４−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（１５ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、８.３２−７.９１（ｍ，４Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２１（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｄｔ，Ｊ＝１０.３、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６７−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.０７（ｍ，４Ｈ）
実施例１１６． （Ｅ）−４−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
メチル （Ｅ）−４−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾエート（１７ｍｇ、０.０３０ミリモル）のメタノール（０.９ｍＬ）、ＴＨＦ（０.３ｍＬ）および１Ｍ 水性水酸化ナトリウム（０.１２ｍＬ、０.１２０ミリモル）中溶液を、密封したバイアル中にて６０℃で２時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８ ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、（Ｅ）−４−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（７.１ｍｇ、収率２９％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８６（ｓ，２Ｈ）、８.１３（ｓ，４Ｈ）、６.１６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４８（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.４３−２.３３（ｍ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，２Ｈ）、１.４５−１.３８（ｍ，１Ｈ）、１.２８−０.９５（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝８６２ｎＭ
一般的方法Ｉ
実施例１３３
（Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
工程１． メチル （Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート
（Ｅ）−６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−カルボニトリル（実施例１１６、工程２、３１ｍｇ、０.０８０ミリモル）、メチル （Ｚ）−３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゾエート（２３.３ｍｇ、０.１２ミリモル）の酢酸エチル（０.７ｍＬ）中混合物に、塩化亜鉛溶液（０.２４ｍＬ、０.１２ミリモル、ＴＨＦ中０.５Ｍ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をエーテル（１.５ｍＬ）で処理した。透明な上層をデカントし、残りの材料を真空下で濃縮して白色の固体を得た。該固体をジオキサン（０.８８ｍＬ）に懸濁させ、塩酸溶液（０.０４０ｍＬ、０.１６ミリモル、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。該混合物を密封したバイアル中にて１００℃で１.５時間加熱した。過剰量の溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル （Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（２０ｍｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６４（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｓ，２Ｈ）、８.１６（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄｔ，Ｊ＝７.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｄ，Ｊ＝１０.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.７４−３.６７（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.０６（ｍ，４Ｈ）
実施例１３３． （Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
メチル （Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（２０ｍｇ、０.０３６ミリモル）のエタノール（０.９ｍＬ）、ＴＨＦ（０.３ｍＬ）および１Ｍ 水性水酸化ナトリウム（０.１４ｍＬ、０.１４ミリモル）中溶液を、密封したバイアル中にて６０℃で２時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８ ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、（Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸 （１１.６ｍｇ、収率３９％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８６（ｓ，２Ｈ）、８.４４（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄｔ，Ｊ＝１０.９、７.８、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.１４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３２（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０（ｄｔ，Ｊ＝１０.５、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｔｔ，Ｊ＝８.６、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.４６（ｄｔ，Ｊ＝８.７、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６−１.０１（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝１２９２ｎＭ
一般的方法Ｊ１
実施例１８３
（Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボキシアミド
工程１． （Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル
（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール（２５ｍｇ、０.０６９ミリモル）、６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボニトリル（２５ｍｇ、０.０８６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０.２８ミリモル）のジオキサン（８００μＬ）中スラリーを、窒素を該混合物に５分間吹き込むことで、脱気処理に付した。ついで、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジイソプロポキシ−１,１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１,１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）（８ｍｇ、１０.３マイクロモル）を添加し、反応容器を密封し、１０５℃で２時間加熱した。該反応物をセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付してさらに精製し、（Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル（３５ｍｇ、０.０６２ミリモル、収率８９％）を黄色の泡沫体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.９０（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，Ｊ＝７.６、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄｄ，Ｊ＝７.４、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.８３（ｍ，１Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６（ｄｔ，Ｊ＝９.９、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１３−２.０３（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｄｔ，Ｊ＝８.９、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.２６−１.２０（ｍ，２Ｈ）、１.１８−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.０５−０.８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６９.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８３． （Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボキシアミド
（Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボニトリル（３５ｍｇ、０.０６２ミリモル）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中混合物、および水酸化カリウム６Ｍ水溶液（０.１０ｍＬ、０.６２ミリモル）をマイクロ波照射の下にて１２０℃で４０分間加熱した。該混合物のｐＨを水性濃ＨＣｌを添加することで４にした。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。その粗材料を分取ＬＣ／ＭＳに付し、次の条件（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：５０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって５０−９０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）で精製し、（Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボキシアミド（６.０ｍｇ、収率３５％）を橙色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.００（ｂｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｂｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−３.９７（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.４１−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｔｄ，Ｊ＝８.５、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.３６−１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.１５−１.１１（ｍ，２Ｈ）、１.０７−１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.９７−０.９０（ｍ，２Ｈ）、０.８４−０.７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝９０８ｎＭ
一般的方法Ｊ２
実施例１８４
（Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボン酸
（Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボキシアミド（７ｍｇ、０.０１２ミリモル）のＭｅＯＨ（１.１ｍＬ）中混合物、および水酸化カリウム６Ｍ水溶液（１１０μＬ、０.６６０ミリモル）を、マイクロ波照射の下にて１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、４滴のＴＦＡを添加した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８ ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって６５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、（Ｅ）−４−シクロプロポキシ−６−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）キノリン−２−カルボン酸（６.２４ｍｇ、収率７０.８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９８−７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−６.８０（ｍ，１Ｈ）、６.１１（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７−４.４０（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｔｔ，Ｊ＝８.０、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.２５（ｍ，１Ｈ）、１.２８−０.７９（ｍ，８Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝５０ｎＭ
一般的方法Ｋ
実施例２０８
（Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メトキシ安息香酸
工程１． （Ｅ）−４−（２−（３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール
（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（２３ｍｇ、０.０６３ミリモル）、２,４−ジブロモチアゾール（１８ｍｇ、０.０７４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０２７ｍＬ、０.１９０ミリモル）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液を、密封したバイアル中にて、１００℃で２時間加熱した。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。該パッドを少量のジクロロメタンで洗浄した。濾液を集め、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付して精製し、（Ｅ）−４−（２−（３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（２５ｍｇ、０.０４８ミリモル、収率７５％）を黄色の泡沫状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、６.３３（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１５.９、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６６（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.２、２.７、１.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｄｔ，Ｊ＝８.７、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.２７−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２． tert−ブチル （Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メトキシベンゾエート
（Ｅ）−４−（２−（３−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（２５ｍｇ、０.０４８ミリモル）、tert−ブチル ３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１９.１３ｍｇ、０.０５７ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.３３７ｍｇ、２.８６マイクロモル）、および三リン酸カリウム２Ｍ水溶液（０.０７２ｍＬ、０.１４３ミリモル）のジオキサン（０.８ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、tert−ブチル （Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メトキシベンゾエート（２５ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.９８（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝２.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４−３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７０−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）、１.４１（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.３１−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０８． （Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メトキシ安息香酸
tert−ブチル （Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メトキシベンゾエート（２５ｍｇ、０.０３８ミリモル）のジクロロメタン（０.４ｍＬ）およびＴＦＡ（０.４ｍＬ）中混合物を、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８ ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって３０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、（Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メトキシ安息香酸 （１７.１１ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率５９.７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.７３（ｓ，２Ｈ）、７.９８（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、６.１９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８０（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｄｔ，Ｊ＝１０.５、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８（ｔｔ，Ｊ＝８.２、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.４７（ｄｔ，Ｊ＝８.６、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２９−１.０５（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝２４７ｎＭ
一般的方法Ｌ
実施例２１０
（Ｅ）−３−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−５−メトキシ安息香酸
工程１． tert−ブチル （Ｅ）−３−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−５−メトキシベンゾエート
（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（１５ｍｇ、０.０４１ミリモル）、tert−ブチル ３−（３−クロロ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−５−メトキシベンゾエート（１７.５９ｍｇ、０.０５４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０１７ｍＬ、０.１２４ミリモル）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中混合物を、１０５℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜３０：７０）に付して精製し、tert−ブチル （Ｅ）−３−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−５−メトキシベンゾエート（１７ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率６３％）を泡沫状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、８.０１（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.６５（ｄｔ，Ｊ＝１０.５、１.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１０（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，１１Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.１８−１.１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５２.２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１０． （Ｅ）−３−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−５−メトキシ安息香酸
tert−ブチル （Ｅ）−３−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−５−メトキシベンゾエート（１５ｍｇ、０.０２３ミリモル）のジクロロメタン（０.４ｍＬ）およびＴＦＡ（０.４ｍＬ）中混合物を、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８ ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、（Ｅ）−３−（３−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−５−メトキシ安息香酸（８.６５ｍｇ、０.０１２ミリモル、収率５０.３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.７４（ｓ，２Ｈ）、８.１０（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２７（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｄｔ，Ｊ＝１０.６、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２８（ｔｔ，Ｊ＝８.２、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６−１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.５０−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.２７−１.０９（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝６７０ｎＭ
一般的方法Ｍ
実施例２１４
（Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−５−メトキシ安息香酸
工程１． （Ｅ）−４−（２−（３−（３−ブロモ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール
（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（１５ｍｇ、０.０４１ミリモル）、３−ブロモ−５−クロロ−１,２,４−チアジアゾール（９ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８.６６μＬ、０.０６２ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜３０：７０）に付して精製し、（Ｅ）−４−（２−（３−（３−ブロモ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（１７ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率７８％）を黄色の泡沫状の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４.０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２． tert−ブチル （Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−５−メトキシベンゾエート
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−ブロモ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（１７ｍｇ、０.０３２ミリモル）、tert−ブチル ３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１２.９８ｍｇ、０.０３９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.５８６ｍｇ、１.９４２マイクロモル）、および三リン酸カリウムの２Ｍ水溶液（０.０４９ｍＬ、０.０９７ミリモル）のジオキサン（０.８ｍＬ）中混合物を１００℃で１時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１０：９０）に付して精製し、tert−ブチル （Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−５−メトキシベンゾエート（１７ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６３（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，３Ｈ）、８.３７（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄｄ，Ｊ＝２.７、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝２.７、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.５８（ｍ，４Ｈ）、２.１６−２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６８（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，９Ｈ）、１.４３−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.２５−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.１２（ｍ，２Ｈ）
実施例２１４． （Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−５−メトキシ安息香酸
tert−ブチル （Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−５−メトキシベンゾエート（１７ｍｇ、０.０２６ミリモル）のジクロロメタン（０.４ｍＬ）およびＴＦＡ（０.４ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８ ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって４５−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、（Ｅ）−３−（５−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−５−メトキシ安息香酸（５.４ｍｇ、７.２マイクロモル、収率２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８６（ｓ，２Ｈ）、８.２５（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１５（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｄｄ，Ｊ＝１６.１、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.８１−３.５１（ｍ， ４Ｈ）、２.４６−２.２８（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｄｔ，Ｊ＝８.９、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.２３−１.０２（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝１０７ｎＭ
一般的方法Ｎ
実施例２１６
（Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−５−イル）−５−メトキシ安息香酸
工程１． （Ｅ）−４−（２−（３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール
（Ｅ）−４−（２−（３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（２３ｍｇ、０.０６３ミリモル）、２,５−ジブロモチアゾール（１８ｍｇ、０.０７４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０２７ｍＬ、０.１９ミリモル）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液を、密封したバイアル中にて、１００℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付して精製し、（Ｅ）−４−（２−（３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（２３ｍｇ、０.０４４ミリモル、収率６９％）を黄色の泡沫状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.０２（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.１８（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.６１（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０.１、２.７、１.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.０８（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３０−１.２２（ｍ，２Ｈ）、１.１９−１.０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２． tert−ブチル （Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−５−イル）−５−メトキシベンゾエート
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−イル）ビニル）−５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール（２３ｍｇ、０.０４４ミリモル）、tert−ブチル ３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１７.６０ｍｇ、０.０５３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.１５０ｍｇ、２.６３マイクロモル）、および三リン酸カリウムの２Ｍ水溶液（０.０６１ｍＬ、０.１２２ミリモル）のジオキサン（０.８ｍＬ）中混合物を１００℃で０.５時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜２０：８０）に付して精製し、tert−ブチル （Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−５−イル）−５−メトキシベンゾエート（２５ｍｇ、０.０３８ミリモル、収率８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.６３（ｓ，２Ｈ）、７.６１（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.０４（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１−３.５５（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｔｔ，Ｊ＝８.４、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）、１.４４−１.３６（ｍ，１Ｈ）、１.３０−１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.１５−１.１１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６５１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１６． （Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−５−イル）−５−メトキシ安息香酸
tert−ブチル （Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−５−イル）−５−メトキシベンゾエート（２５ｍｇ、０.０３８ミリモル）のジクロロメタン（０.４ｍＬ）およびＴＦＡ（０.４ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：サンファイア Ｃ１８ ＯＢＤ、３０ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；勾配：１０分間にわたって２０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流速：４０ｍＬ／分）に付して精製し、（Ｅ）−３−（２−（６−（２−（５−シクロプロピル−３−（３,５−ジクロロピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）ビニル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）チアゾール−５−イル）−５−メトキシ安息香酸（７.０ｍｇ、９.４マイクロモル、収率２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.６２（ｓ，２Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.６５（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１６（ｔｔ，Ｊ＝８.２、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｄｔ，Ｊ＝８.８、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.１７−０.８７（ｍ，４Ｈ）；ＨＬＥ ＧＡＬ−ＦＸＲ ＥＣ５０＝２０２ｎＭ
中間体
メチル ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０.７１ミリモル）、ヨードシクロペンタン（０.２５ｍＬ、２.１３ミリモル）および炭酸カリウム（３００ｍｇ、２.１３ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中にて８０℃に加熱した。１６時間後、該反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、メチル ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレート（２１１ｍｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、５.１５（ｄｔ，Ｊ＝５.６、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、２.１８−２.０９（ｍ，２Ｈ）、２.０８−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.９７−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.６５（ｍ，２Ｈ）
メチル ６−ブロモ−４−（２,２−ジフルオロエトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモ−４−（２,２−ジフルオロエトキシ）キノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりに１,１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、メチル ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.２２−８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，１Ｈ）、６.００−６.４８（ｍ，１Ｈ）、４.４３（ｄｔ，Ｊ＝３.９６、１２.７６Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，３Ｈ）
メチル ６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、メチル ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.１、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、４.５１−４.４２（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９８−３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）
メチル ６−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりに２−ブロモエタン−１−オールを用い、メチル ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率８８％）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−８.０１（ｍ，１Ｈ）、８.００−７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９２−３.８４（ｍ，２Ｈ）
メチル ６−ブロモ−４−シクロブトキシキノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモ−４−シクロブトキシキノリン−２−カルボキシレートは、ヨードシクロペンタンの代わりにブロモシクロブタンを用い、メチル ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って製造された（収率５４％）. ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、５.０５−４.９６（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９２−１.７７（ｍ，１Ｈ）
メチル （Ｒ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレート
工程１． （Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１ｇ、１１.３５ミリモル）およびピリジン（１.８ｍＬ、２２.７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３.３ｇ、１７.３ミリモル）を室温で添加した。該反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で、ついで１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（１.９ｇ、収率６９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.８１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、５.１４（ｔｔ，Ｊ＝４.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９−３.７５（ｍ，４Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.１７−２.０５（ｍ，２Ｈ）
工程２． メチル （Ｒ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレート
表記化合物は、ヨードシクロペンタンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネートを用い、メチル ６−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って白色の固体として製造された（１９０ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３４−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１４−３.９５（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.５６−２.１７（ｍ，２Ｈ）
メチル （Ｓ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレート
表記化合物は、メチル （Ｒ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールの代わりに（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｓ，１Ｈ）、５.３２−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１３−３.９３（ｍ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、２.５２−２.２２（ｍ，２Ｈ）
（±）メチル ６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレート
表記化合物は、メチル （Ｒ）−６−ブロモ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キノリン−２−カルボキシレートの製造について記載される操作に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールの代わりに（±）−テトラヒドロフラン−３−オールを用いて製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、５.３１−５.２６（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.１４（ｍ，２Ｈ）、４.１３−３.９６（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、２.５２−２.２５（ｍ，２Ｈ）
メチル ６−ブロモ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）キノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０.４４ｇ、１.６ミリモル）、３−ヨードオキセタン（０.５３ｇ、２.９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.６４ｇ、４.７ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、密封したバイアル中にて、８５℃で６時間加熱した。もう一つ別の部材の３−ヨードオキセタン（０.２０ｇ、１.１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.１ｇ、０.７２ミリモル）を添加した。該反応混合物を密封したバイアル中にて８５℃で別途１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ６−ブロモ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）キノリン−２−カルボキシレート（０.２９ｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、５.５４（ｔｔ，Ｊ＝６.０、４.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.１５（ｄｄｄ，Ｊ＝７.２、６.０、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７.６、５.０、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）
メチル ６−ブロモ−４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０.３０ｇ、１.１ミリモル）、３−ブロモ−１,１−ジフルオロシクロブタン（０.２５ｇ、１.４ミリモル）、および炭酸カリウム（０.３７ｇ、２.７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で２０時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。該濾液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、その後で水（３ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ６−ブロモ−４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）キノリン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０.１１ミリモル、収率１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル ６−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−カルボキシレート
Ｃｓ２ＣＯ３（０.９８ｇ、３.０ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌した懸濁液に、メチル ６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（０.２８ｇ、１.０ミリモル）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０.４６ｇ、３.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃で加熱しながら３０分間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却した後、水（２５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体を吸引濾過で集め、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。真空下で一夜乾燥させた後、メチル ６−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）キノリン−２−カルボキシレート（０.２８ｇ、０.８１ミリモル、収率８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３８（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｔ，Ｊ＝１.１０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１−７.１７（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）
メチル ７−クロロ−１−メチルイソキノリン−３−カルボキシレート
工程１． メチル （Ｒ）−７−クロロ−１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
メチル （Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−クロロフェニル）プロパノエート（０.６１ｇ、２.３７ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１５.８ｍＬ）中の溶液に、オキサリルジクロリド（１.４２ｍＬ、２.８ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。該反応物を０℃に冷却し、塩化鉄（ＩＩＩ）（０.４６ｇ、２.８ミリモル）を少しずつ添加した。該混合物を室温までの加温に供し、１.５時間撹拌し、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮させた。油性の残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル （Ｒ）−７−クロロ−１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（０.６２ｇ、２.０ミリモル、収率８４％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８.０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２． メチル ７−クロロ−１−メチルイソキノリン−３−カルボキシレート
メチル （Ｒ）−７−クロロ−１−メチル−３,４−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（０.６０ｇ、１.９ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０.６２ｇ、０.５８ミリモル）のＤＣＥ（４.９ｍＬ）中混合物を、密封した試験管中にて、１１０℃で４時間加熱した。該反応混合物をＳｉＯ２固形カートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ７−クロロ−１−メチルイソキノリン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０.４７ミリモル、収率２４％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.１６−８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝１.９８、８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）
エチル ７−ブロモ−１−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート
工程１． ７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）イソキノリン・２−オキシド
エチル ７−ブロモイソキノリン−３−カルボキシレート（０.４６ｇ、１.６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、３−クロロベンゾペルオキソイック酸（０.５５ｇ、２.４ミリモル）を一度に添加した。得られた溶液を室温で２２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（６０−９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）イソキノリン ２−オキシド（０.３４ｇ、１.１ミリモル、収率７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７.９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２． エチル ７−ブロモ−１−クロロイソキノリン−３−カルボキシレート
７−ブロモ−３−（エトキシカルボニル）イソキノリン ２−オキシド（０.１９ｇ、０.６４ミリモル）およびトリ塩化ホスホリル（４.０ｍＬ、４２.９ミリモル）の混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をアセトニトリルに溶かし、分取ＨＰＬＣ（カラム：フェノメネックス・ルナ・アキシア（Phenomenex Luna Axia）Ｃ１８ ５μ ２１.２ｘ１００；溶媒Ａ：９０％Ｈ２Ｏ−１０％ＡＣＮ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％ＡＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；Ａ中３２−１００％Ｂの１６分間にわたる直線状勾配）に付して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、真空下で濃縮させ、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。該抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してエチル ７−ブロモ−４−クロロイソキノリン−３−カルボキシレート（６１ｍｇ、０.１９ミリモル、収率３０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
工程３． エチル ７−ブロモ−１−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート
エチル ７−ブロモ−１−クロロイソキノリン−３−カルボキシレート（０.１３ｇ、０.４３ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（０.３２ｍＬ、１.７ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。さらなるナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（０.３２ｍＬ、１.７ミリモル）を添加し、該混合物を別途に２時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせ、得られた混合物をジクロロメタン（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（８−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ７−ブロモ−１−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート（８０ｍｇ、０.２７ミリモル、収率６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル ２−ブロモ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
工程１． ５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン
２,６−ジクロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（０.５０ｇ、２.８ミリモル）およびチオシアン酸カリウム（０.８２ｇ、８.５ミリモル）の室温でのエタノール（７.５ｍＬ）中混合物に、濃塩酸（１０.０ｍＬ、３３０ミリモル）を滴下して加えた。該混合物を１００℃で４４時間加熱した。さらなるチオシアン酸カリウム（０.８２ｇ、８.５ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃でさらに３１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮乾固させた。該残渣に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を、つづいて固形Ｋ２ＣＯ３を、該混合物が塩基性（ｐＨ＝９−１０）になるまで、添加した。該混合物をジクロロメタン（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（０−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０.３３ｇ、１.７ミリモル、収率５９％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.９０（ｓ，２Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）
工程２． tert−ブチル （５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート
５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０.３３ｇ、１.６５ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（８ｍＬ）中懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（０.５４ｇ、２.５ミリモル）／ジクロロメタン（２ｍＬ）を、つづいてＤＭＡＰ（０.０３０ｇ、０.２５ミリモル）を添加した。異種混合物を室温で１時間撹拌し、異種溶液を得た。該溶液をジクロロメタン（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（５−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル （５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０.４０ｇ、１.３ミリモル、収率８２％）をベージュ色の固体として得た。
工程３． メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
tert−ブチル （５−クロロ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０.４０ｇ、１.３ミリモル）、メタノール（１５ｍＬ、１.３ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン（０.０６７ｇ、０.１６ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０.０３６ｇ、０.１６ミリモル）、および炭酸カリウム（０.３０ｇ、２.２ミリモル）の混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、圧力ボトル中、９０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。該濾液を真空下で濃縮乾固させた。該残渣に水（１５ｍＬ）を加え、得られたベージュ色の固体を吸引濾過により集めた。該固体をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.２８ｇ、０.８６ミリモル、収率６４％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４． メチル ２−アミノ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.２８ｇ、０.８６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（６ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（６ｍＬ、７８ミリモル）を２分間にわたって添加した。得られた溶液を室温で１.５時間撹拌し、真空下で濃縮乾固させた。残渣にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を集め、真空下で乾燥させてメチル ２−アミノ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.１６ｇ、０.７３ミリモル、収率８５％）をベージュ色の固体として得た ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２２（ｓ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）
工程５． メチル ２−ブロモ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
臭化銅（ＩＩ）（０.２０ｇ、０.９０ミリモル）の０℃でのアセトニトリル（７ｍＬ）中混合物に、亜硝酸tert−ブチル（０.１５ｍＬ、１.３ミリモル）を滴下して加え、つづいてメチル ２−アミノ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.１６ｇ、０.７２ミリモル）を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で６時間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮させた。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ２−ブロモ−７−メチルチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（７４ｍｇ、０.２６ミリモル、収率３６％）を淡黄色の固体として得た。（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８６.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル ２−ブロモ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
工程１． ５−クロロ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン
６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン（０.５０ｇ、３.１ミリモル）およびイソチオシアン酸カリウム（０.６１ｇ、６.３ミリモル）の室温での酢酸（５ｍＬ）中混合物に、臭素（０.１８ｍＬ、３.４ミリモル）を酢酸（２ｍＬ）中にて３０分間にわたって添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌し、その後でさらなるイソシアン酸カリウム（０.６１ｇ、６.３ミリモル）および酢酸（１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２４時間撹拌した。該混合物に水（１００ｍＬ）を加え、該混合物を２時間撹拌した。不溶性材料を吸引濾過で集め、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）に懸濁させ、２時間撹拌した。固体を吸引濾過で集め、真空下の５０℃で乾燥させ、５−クロロ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０.７０ｇ、３.１ミリモル、収率１００％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.７４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
工程２． ５−クロロ−２−ビス（Ｂｏｃ）アミノ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン
５−クロロ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０.７０ｇ、３.１ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（２.０ｇ、９.４ミリモル）／ジクロロメタン（５ｍＬ）を、つづいてＤＭＡＰ（０.０７６ｇ、０.６２ミリモル）を添加した。異種混合物を還流温度で２時間加熱した。該混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、５−クロロ−２−ビス（Ｂｏｃ）アミノ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン（０.５４ｇ、１.３ミリモル、収率４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.２７（ｓ，１Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，１８Ｈ）
工程３． メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
５−クロロ−２−ビス（Ｂｏｃ）アミノ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン（０.５４ｇ、１.３ミリモル）、メタノール（１１ｍＬ、１.３ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン（０.０８０ｇ、０.２０ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０.０４４ｇ、０.２０ミリモル）、および炭酸カリウム（０.３２ｇ、２.３ミリモル）のＤＭＦ（３.５ｍＬ）中混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、圧力ボトル中、９０℃で７時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣に、水（２０ｍＬ）を添加し、該混合物をジクロロメタン（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（３０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.２０ｇ、０.５８ミリモル、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２.１６（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，９Ｈ）
工程４． メチル ２−アミノ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.２６ｇ、０.７６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６５ミリモル）を２分間にわたって添加した。得られた溶液を１.５時間撹拌し、ついで真空下で濃縮乾固させた。該残渣にＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた固体を集め、真空下の５０℃で乾燥させ、メチル ２−アミノ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.１６０ｇ、０.６６９ミリモル、収率８８％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.０５（ｓ，２Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）
工程５． メチル ２−ブロモ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
臭化銅（ＩＩ）（０.１８ｇ、０.８２ミリモル）の０℃でのアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物に、亜硝酸tert−ブチル（０.１６ｍＬ、１.３ミリモル）を滴下して加え、つづいてメチル ２−アミノ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.１６ｇ、０.６６ミリモル）を少しずつ添加した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで室温で４時間撹拌した。黄色の不溶性材料を吸引濾過により生成物の第１クロップ（０.１７ｇ）として集めた。濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をＩｓｃｏ固形ロードカートリッジ上にローディングさせ、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ２−ブロモ−７−メトキシチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの第２クロップ（６７ｍｇ）を淡色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）
メチル ２−ブロモチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
工程１． tert−ブチル （５−クロロチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート
５−クロロチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０.５３ｇ、２.８ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（０.９３ｇ、４.３ミリモル）を、つづいてＤＭＡＰ（０.０６９ｇ、０.５７ミリモル）を添加した。その異種混合物を室温で３.５時間撹拌し、ついで真空下で濃縮乾固させた。該残渣にヘキサン（１０ｍＬ）を加え、得られた固体を吸引濾過で集め、tert−ブチル （５−クロロチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０.５８ｇ、２.０ミリモル、収率７１％）を白色の固体として得た。
工程２． メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
tert−ブチル （５−クロロチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルバメート（０.３０ｇ、１.０ミリモル）、１,３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパン（０.０５２ｇ、０.１３ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０.０２８ｇ、０.１３ミリモル）、および炭酸カリウム（０.２３ｇ、１.７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２.５ｍＬ）中混合物を、圧力ボトル中、ＣＯ（４８ｐｓｉ）下にて８５℃で７.５時間加熱した。該混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。該濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄した。該水層を分離し、所望の生成物を水層より結晶化させた。固体を吸引濾過で集め、メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの第１のクロップ（１２６ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をＳｉＯ２でフラッシュクロマトグラフィー（２０−８０％エチル ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートの第２のクロップ（０.０９０ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２９−８.００（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）
工程３． メチル ２−アミノチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.２１２ｇ、０.６８５ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４.９ミリモル）を２分間にわたって添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、ついで真空下で濃縮乾固させた。該残渣にＮａＨＣＯ３飽和溶液（７ｍＬ）を加え、得られた固体を吸引濾過で集め、真空下にて５０℃で乾燥させ、メチル ２−アミノチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（０.１２８ｇ、０.６１２ミリモル、収率８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４． メチル ２−ブロモチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
臭化銅（ＩＩ）（０.１７ｇ、０.７６ミリモル）の０℃でのアセトニトリル（６ｍＬ）中に、亜硝酸tert−ブチル（０.１３ｍＬ、１.１ミリモル）を、つづいてメチル ２−アミノチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１２８ｍｇ、０.６１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなる臭化銅（ＩＩ）（０.１７ｇ、０.７６ミリモル）および亜硝酸tert−ブチル（０.１３ｍＬ、１.１ミリモル）を添加し、該該混合物を室温で４時間撹拌した。第３の部材の亜硝酸tert−ブチル（０.０６５ｍＬ、０.５５ミリモル）を添加し、該混合物を室温で４時間撹拌した。もう一つ別の部材の亜硝酸tert−ブチル（０.０６０ｍＬ、０.５４ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮させ、残渣をＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー（２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｉｓｃｏ ４０ｇカラム）に付して精製し、メチル ２−ブロモチアゾロ［５,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（９０ｍｇ、０.３３ミリモル、収率５４％）をベージュ色の固体として得た ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）
メチル ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボキシレート
工程１． ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン
６−ブロモキノリン−４−オール（０.６３ｇ、２.８ミリモル）、ＫＩ（０.２３ｇ、１.４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１.６ｇ、５.０ミリモル）／ＤＭＦ（７.０ｍＬ）に、ブロモシクロプロパン（０.４２ｍＬ、５.６ミリモル）を添加し、反応フラスコを密封し、マイクロ波照射の下で１８０℃で５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせ、真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、固形ローディング、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン（０.３１ｇ、１.２ミリモル、収率４２％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.７６（ｄ，Ｊ＝５.０６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ＝２.３１、８.９１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝５.０６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.９９（ｍ，１Ｈ）、０.９１−０.９７（ｍ，４Ｈ）
工程２． ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン １−オキシド
６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン（０.３１ｇ、１.２ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０.４７ｇ、２.１ミリモル）を添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。固体を吸引濾過で除去し、濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル カラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製し、６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン １−オキシド（０.３２ｇ、１.２ミリモル、収率９８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.５７−８.６４（ｍ，１Ｈ）、８.４１−８.５０（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１−７.０６（ｍ，１Ｈ）、３.９３−３.９９（ｍ，１Ｈ）、０.９２−０.９９（ｍ，４Ｈ）
工程３． ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボニトリル
６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン １−オキシド（０.３２ｇ、１.２ミリモル）のアセトニトリル（２.２ｍＬ）中溶液を、ＫＣＮ（０.１５ｇ、２.３ミリモル）のＭｅＯＨ（１.１ｍＬ）中溶液に添加し、１５時間撹拌し、つづいて塩化ベンゾイル（０.２７ｍＬ、２.３ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、該粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、固形ローディング、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボニトリル（０.２７ｇ、０.９３ミリモル、収率８０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.２９（ｄ，Ｊ＝１.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、４.００−４.０５（ｍ，１Ｈ）、１.０１−１.０５（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝１.７９、３.１６Ｈｚ，２Ｈ）
工程４． ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボン酸
６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボニトリル（０.３ｇ、１.０ミリモル）／２−プロパノール（１０ｍＬ）に、ＫＯＨ（６Ｍ）（０.８５ｇ、５.１ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。沈殿生成物、６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボン酸（０.２６ｇ、０.８３ミリモル、収率８１％）を白色の固体として集めた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ８.１９−８.２３（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝２.０６、８.９４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.１７（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.０５Ｈｚ，２Ｈ）、０.９１（ｂｒｓ，２Ｈ）
工程５． メチル ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボキシレート
６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボン酸（０.３６ｇ、１.２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.３２ｇ、２.３ミリモル）／ＤＭＦ（７ｍＬ）に、ヨードメタン（１.８ｍＬ、３.５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル カラム、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボキシレート（２５２ｍｇ、０.７８２ミリモル、収率６７.０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.２７（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.０８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、４.０２−４.０６（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｓ，２Ｈ）、０.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）
メチル ６−ブロモ−４−（メトキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート
工程１． メチル ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモキノリン−２−カルボキシレート（０.５２ｇ、２.０ミリモル）、硫酸鉄（ＩＩ）５水和物（０.１６ｇ、０.５９ミリモル）および鉄（０.１１ｇ、２.０ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（０.１０ｍＬ、２.０ミリモル）を添加し、つづいてＨ２Ｏ２（５０％）（０.４０ｍＬ、１１.７ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を室温までの加温に供し、４時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート（０.２９ｇ、０.９７ミリモル、収率４９％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.３０−８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｄｄ，Ｊ＝３.１９、５.３９Ｈｚ，２Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.０９、９.１３Ｈｚ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）
工程２． メチル ６−ブロモ−４−シクロプロポキシキノリン−２−カルボキシレート
メチル ６−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート（０.２９ｇ、０.９７ミリモル）／ＤＭＦ（６.４ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０.０８ｇ、１.９ミリモル）を少しずつ添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、つづいてヨードメタン（０.１８ｍＬ、２.９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で５時間撹拌し、ついで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチル ６−ブロモ−４−（メトキシメチル）キノリン−２−カルボキシレート（７１ｍｇ、０.２３ミリモル、収率２４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.２５−８.２７（ｍ，１Ｈ）、８.１７−８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.２０、９.０２Ｈｚ，１Ｈ）、４.９２（ｄ，Ｊ＝０.８８Ｈｚ，２Ｈ）、４.０９（ｓ，３Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）
メチル ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（０.１４ｇ、０.８９ミリモル）、メチル ３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０.２４ｇ、０.８５ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（２Ｍ水溶液）（０.８５ｍＬ、１.７ミリモル）のジオキサン（３.５ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（４１.５ｍｇ、０.０５１ミリモル）を加え、該反応物を脱気処理に付し、７５℃で一夜加熱した。有機層を分離して濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、メチル ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（０.２２ｇ、０.７０ミリモル、収率８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５（ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝２.４８、８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
メチル ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾエート
メチル ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾエートは、メチル ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造について記載される操作に従って、メチル ３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりにメチル ３−ブロモ−５−フルオロベンゾエートを用いて製造された（収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８.６５−８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄｄ，Ｊ＝８.３、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２−７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
メチル ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートは、メチル ３−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造について記載される操作に従って、（６−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸の代わりに（５−クロロピリジン−２−イル）ボロン酸を用いて製造された（収率１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３−３.９９（ｍ，３Ｈ）
表１
生物学的評価
本発明の代表例としての化合物を一時的なヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４−ルシフェラーゼ受容体アッセイにおいて試験し、アッセイ結果を表１にて記載した。
Ｇａｌ４−ｈＦＸＲ融合構築受容体系を一次アッセイとして用い、化合物の活性を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼ受容体ｃＤＮＡの上流のＧａｌ４プロモーター応答因子の５コピーを含む構築物がＨＥＫ２９３細胞において安定して発現された。この受容体細胞系は、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）溶液、５００μｇ／ｍＬのゼオシン、および１０％チャコール／デキストラン処理のウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＢＳ）を補足した、ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco）中にて３７℃で、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で維持された。もう一つ別のプラスミドであって、ヒトサイトメガロウイルスプロモーターが、ｐｃＤＮＡ３.１ベクターにおいて、Ｇａｌ４転写因子からのＤＮＡ結合ドメインをヒトＦＸＲからのリガンド結合ドメインと融合させてなる、融合タンパク質をコードするｃＤＮＡの発現を指示するところのプラスミドが構築された。
トランスフェクションを行う前日に、レポーター細胞を培養中にてトリプシンを用いてプレートから切り離し、翌朝には約９０％のコンフルエンスを達成するのに十分な密度でＴ７５フラスコにてプレート培養させる。２５μｇのｐｃＤＮＡ３.１−Ｇａｌ４−ＦＸＲプラスミドを１.８７ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Thermo-Fisher）中に、４０μＬのリポフェクタミン２０００（Thermo-Fisher）を１.８７ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ中に別々に希釈することでトランスフェクション試薬を製造し、ついでその希釈したＤＮＡ溶液を上記の希釈したリポフェクタミン２０００溶液中に加え、室温で１５−２０分間インキュベートする。該混合物を、細胞に移す直前に、ＤＭＥＭ、１０％ｃｓ−ＦＢＳ、および１％Ｐ／Ｓからなる１０ｍＬの溶液でさらに希釈する。維持培地を細胞から吸引し、最終のトランスフェクション混合物を添加し、その後で該細胞を３７℃の加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で一夜インキュベートする。このプロトコルはスケールアップすることができ、一時的にトランスフェクトされた細胞はアッセイレディフォーマットにて冷凍保存され得る。
化合物の試験には、１００ｎＬの化合物（ＤＭＳＯでの連続希釈）を、Echoアコースティックディスペンサー（Labcyte）で、Corning／Costar製の底部が透明の３８４ウェルの白色プレートのウェルに分配させる。トランスフェクトした細胞を採取し、計数し、希釈して、２５μＬ中に１０−２５,０００個の細胞が３８４ウェルの化合物アッセイプレートの各ウェルに配置されるようにする。化合物で処理した細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。翌朝、２５μＬのSteady-Glo（登録商標）（Promega）をプレートの各ウェルに加え、該混合物を振盪しながら１５分間インキュベートし、エンビジョン（Envision）（Perkin Elmer）プレートリーダーで発光を測定する。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞からのバックグラウンド計数を修正前のすべての計数から減算し、その修正した値を８μＭ ＧＷ−４０６４で得られる対照応答のパーセンテージに変換する。これらのデータを４係数ロジスティックアゴニスト応答の式に適合させ、ＥＣ５０値を算定する。
急性のマウスインビボアッセイ
雄のＣ５７ＢＬ６／ＮＴａｃマウス（体重：２５−２８ｇ）をTaconic Labs（Hudson, NY）より購入し、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Harlan Laboratories）を続ける。１週間にわたって順応させてから、体重でマウスを分類する。１回経口用量のビヒクルまたは実験用化合物をマウスに投与する。投与から１時間経過した後に、および研究の終わり（６時間後）に、顎下腺静脈を介して収集した血液から由来の血漿中での化合物の全身暴露を評価する。研究の終わりに、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の中葉を分割し、半分を均質化して化合物の暴露について分析し、残りの半分をＲＮＡlater（Thermo-Fisher Scientific）中に確保する。回腸も切断し、ＲＮＡlater中に保存する。ＲＮＡlaterにて組織サンプルをＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓビーズで均質化する。ＭａｇＭａｘ−９６ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Thermo-Fisher Scientific）を用い、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＡを抽出する。ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ−Ｄｒｏｐ ８０００ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo Fisher）で測定する。InvitrogenのＳｕｐｅｒ Ｓｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔを用い、製造業者のプロトコルに従って逆転写を行う。Applied BiosystemsのＴａｑｍａｎ ＰＣＲマスターミックス（master mixture）を用い、製造業者のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲを行う。プライマーはすべてThermo-Fisher Scientificより購入する。解析したマウス遺伝子は、Ｎｒ０ｂ２（小型ヘテロ二量体パートナー、ＳＨＰ（small heterodimer partner）をコードする）、Ａｂｃｂ１１（胆汁酸塩排出ポンプ、ＢＳＥＰをコードする）、Ｃｙｐ７ａ１、およびＣｙｐ８ｂ１を肝臓にて、ならびにＦｇｆ１５、Ｆａｂｐ６（回腸部胆汁酸結合タンパク質、Ｉ−ＢＡＢＰをコードする）、Ｓｌｃ５１ａ（有機溶質輸送体アルファサブユニット、ＯＳＴＡをコードする）、およびＳｌｃ５１ｂ（有機溶質輸送体ベータサブユニット、ＯＳＴＢをコードする）を回腸において含む。ＦＧＦ１５遺伝子発現における統計的有意性の変化が倍増で表され、ＣＹＰ７Ａ１発現がビヒクル対照に対する％減少として表される。
本発明の別の特徴が、発明を説明するために記載され、それを限定しないものとする、例示としての実施態様の上記した記載を読む過程で明らかとなるであろう。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれの実施態様とも一緒になってさらなる実施態様を記載し得ることが理解される。実施態様の各々個々の構成要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。その上、実施態様のいずれの構成要素もいずれかの実施態様からのありとあらゆる他の構成要素と合わさってさらなる実施態様を記載するものとする。
生物学的評価
本発明の代表例としての化合物を一時的なヒトＦＸＲ／Ｇａｌ４−ルシフェラーゼ受容体アッセイにおいて試験し、アッセイ結果を上記した実施例のセクションにおいて記載した。
Ｇａｌ４−ｈＦＸＲ融合構築受容体系を一次アッセイとして用い、化合物の活性を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼ受容体ｃＤＮＡの上流のＧａｌ４プロモーター応答因子の５コピーを含む構築物がＨＥＫ２９３細胞において安定して発現された。この受容体細胞系は、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）溶液、５００μｇ／ｍＬのゼオシン、および１０％チャコール／デキストラン処理のウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＢＳ）を補足した、ダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ；Gibco）中にて３７℃で、加湿５％ＣＯ２雰囲気下で維持された。もう一つ別のプラスミドであって、ヒトサイトメガロウイルスプロモーターが、ｐｃＤＮＡ３.１ベクターにおいて、Ｇａｌ４転写因子からのＤＮＡ結合ドメインをヒトＦＸＲからのリガンド結合ドメインと融合させてなる、融合タンパク質をコードするｃＤＮＡの発現を指示するところのプラスミドが構築された。
トランスフェクションを行う前日に、レポーター細胞を培養中にてトリプシンを用いてプレートから切り離し、翌朝には約９０％のコンフルエンスを達成するのに十分な密度でＴ７５フラスコにてプレート培養させる。２５μｇのｐｃＤＮＡ３.１−Ｇａｌ４−ＦＸＲプラスミドを１.８７ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Thermo-Fisher）中に、４０μＬのリポフェクタミン２０００（Thermo-Fisher）を１.８７ｍＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ中に別々に希釈することでトランスフェクション試薬を製造し、ついでその希釈したＤＮＡ溶液を上記の希釈したリポフェクタミン２０００溶液中に加え、室温で１５−２０分間インキュベートする。該混合物を、細胞に移す直前に、ＤＭＥＭ、１０％ｃｓ−ＦＢＳ、および１％Ｐ／Ｓからなる１０ｍＬの溶液でさらに希釈する。維持培地を細胞から吸引し、最終のトランスフェクション混合物を添加し、その後で該細胞を３７℃の加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で一夜インキュベートする。このプロトコルはスケールアップすることができ、一時的にトランスフェクトされた細胞はアッセイレディフォーマットにて冷凍保存され得る。
化合物の試験には、１００ｎＬの化合物（ＤＭＳＯでの連続希釈）を、Echoアコースティックディスペンサー（Labcyte）で、Corning／Costar製の底部が透明の３８４ウェルの白色プレートのウェルに分配させる。トランスフェクトした細胞を採取し、計数し、希釈して、２５μＬ中に１０−２５,０００個の細胞が３８４ウェルの化合物アッセイプレートの各ウェルに配置されるようにする。化合物で処理した細胞を加湿５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃で一夜インキュベートする。翌朝、２５μＬのSteady-Glo（登録商標）（Promega）をプレートの各ウェルに加え、該混合物を振盪しながら１５分間インキュベートし、エンビジョン（Envision）（Perkin Elmer）プレートリーダーで発光を測定する。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞からのバックグラウンド計数を修正前のすべての計数から減算し、その修正した値を８μＭ ＧＷ−４０６４で得られる対照応答のパーセンテージに変換する。これらのデータを４係数ロジスティックアゴニスト応答の式に適合させ、ＥＣ５０値を算定する。
インビボ試験例：急性マウスＰＫ／ＰＤ
雄のＣ５７ＢＬ６／ＮＴａｃマウス（体重：２５−２８ｇ）をTaconic Labs（Hudson, NY）より購入し、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ（Harlan Laboratories）を続ける。１週間にわたって順応させてから、体重でマウスを分類する。１回経口用量のビヒクルまたは実験用化合物をマウスに投与する。投与から１時間経過した後に、および研究の終わり（６時間後）に、顎下腺静脈を介して収集した血液から由来の血漿中での化合物の全身暴露を評価する。研究の終わりに、動物を殺し、速やかに解剖する。肝臓の中葉を分割し、半分を均質化して化合物の暴露について分析し、残りの半分をＲＮＡlater（Thermo-Fisher Scientific）中に確保する。回腸も切断し、ＲＮＡlater中に保存する。ＲＮＡlaterにて組織サンプルをＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓビーズで均質化する。ＭａｇＭａｘ−９６ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎキット（Thermo-Fisher Scientific）を用い、製造業者のプロトコルに従ってＲＮＡを抽出する。ＲＮＡ濃度をＮａｎｏ−Ｄｒｏｐ ８０００ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Thermo Fisher）で測定する。InvitrogenのＳｕｐｅｒ Ｓｃｒｉｐｔ（登録商標）ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔを用い、製造業者のプロトコルに従って逆転写を行う。Applied BiosystemsのＴａｑｍａｎ ＰＣＲマスターミックス（master mixture）を用い、製造業者のプロトコルに従ってリアルタイムＰＣＲを行う。プライマーはすべてThermo-Fisher Scientificより購入する。解析したマウス遺伝子は、Ｎｒ０ｂ２（小型ヘテロ二量体パートナー、ＳＨＰ（small heterodimer partner）をコードする）、Ａｂｃｂ１１（胆汁酸塩排出ポンプ、ＢＳＥＰをコードする）、Ｃｙｐ７ａ１、およびＣｙｐ８ｂ１を肝臓にて、ならびにＦｇｆ１５、Ｆａｂｐ６（回腸部胆汁酸結合タンパク質、Ｉ−ＢＡＢＰをコードする）、Ｓｌｃ５１ａ（有機溶質輸送体アルファサブユニット、ＯＳＴＡをコードする）、およびＳｌｃ５１ｂ（有機溶質輸送体ベータサブユニット、ＯＳＴＢをコードする）を回腸において含む。ＦＧＦ１５遺伝子発現における統計的有意性の変化が倍増で表され、ＣＹＰ７Ａ１発現がビヒクル対照に対する％減少として表される。
表Ａ． マウスＰＤ
本発明の別の特徴が、発明を説明するために記載され、それを限定しないものとする、例示としての実施態様の上記した記載を読む過程で明らかとなるであろう。本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得る。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、他のいずれの実施態様とも一緒になってさらなる実施態様を記載し得ることが理解される。実施態様の各々個々の構成要素がそれ自体独立した実施態様であることも理解される。その上、実施態様のいずれの構成要素もいずれかの実施態様からのありとあらゆる他の構成要素と合わさってさらなる実施態様を記載するものとする。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中：
    Ｘ１およびＸ４は、各々独立して、ＣまたはＮであり；
    Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ５、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、またはＳであり；
    Ｙは、ＣＲ７またはＮであり；
    直線状の破線は任意の共有結合であり；
    ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、または２の整数である；ただし、ｍおよびｎが共に０である場合、破線の任意の共有結合は存在せず；
    ｆは０、１、２、または３の整数であり；
    Ｚは、６−ないし１０員のアリール、５−ないし１０員のヘテロアリール、３−ないし１０員のカルボシクリル、または４−ないし１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ８で置換され；
    Ｌ１は、共有結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１７−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレン、アリール、または５−または６員の、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロアリールであり；ここで該アルキレン、ヘテロアルキレン、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０〜３個のＲ１１で置換され；
    Ｌ２は、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１８、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３ヘテロアルキレンであり、ここで該アルキレンおよびヘテロアルキレンは、独立して、０〜３個のＲ１６で置換され；
    ＲＸは−Ｌ３−ＲＺであり；
    Ｌ３は、共有結合、Ｃ１−３アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−ＣＨ２−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；
    ＲＺは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
    であり；
    Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
    各ＲＹは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであるか；あるいはまた、２個のＲＹが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、架橋部分を形成する；ただし、ＹがＮであって、ＲＹがＹに隣接する炭素原子と結合する場合、その時は、ＲＹは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、またはハロアルコキシ以外の基であり；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣ４−６ヘテロシクリルであり、ここで該アルキルおよびシクロアルキルは０〜３個のＲ９で置換され；
    Ｒ２は、６−ないし１０員のアリール、５−ないし１０員のヘテロアリール、３−ないし１０員のカルボシクリル、または４−ないし１０員のヘテロシクリルであり、ここで該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、独立して、０〜５個のＲ１０で置換され；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
    Ｒ５およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
    Ｒ６、Ｒ１７およびＲ１８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、またはハロアルコキシアルキルであり；
    Ｒ８およびＲ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、それ自体が、あるいはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０〜５個のＲｄで置換され；
    Ｒｂは、各々独立して、水素またはＲａであり；
    Ｒｃは、各々独立して、Ｒｂであるか、あるいはまた、２個のＲｃが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒｄは、各々独立して、Ｒａ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、または−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃであり；
    Ｒ９は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１１およびＲ１６は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
    Ｒ１２は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、またはグリコシルであり；
    Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６ヘテロシクリル、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；および
    Ｒ１５は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノであるか；あるいはまた、２個のＲ１５が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成する］
    で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（Ｉａ）：
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. で示される部分が
    である、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. で示される部分が：
    である、請求項１〜３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｌ１が、共有結合、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニルであり；および
    Ｚが、フェニルまたは５−ないし１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜５個のＲ８で独立して置換される、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｌ３が、共有結合またはＣ１−２アルキレンであり、ここで該Ｃ１−２アルキレンは０〜３個のＲ１５で置換され；および
    ＲＺが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、
    である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｌ２が共有結合であり：および
    Ｒ２がフェニルまたは６員のヘテロアリールであり；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは０〜３個のＲ１０で置換される、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. で示される部分が
    であり；
    で示される部分が：
    であり；
    Ｌ１が、共有結合、フェニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはピリジニルであり；
    Ｚが、１,５−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、シンノリニル、イミダゾ［３,４−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、フェニル、ピラジニル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロロ［２,１−ｆ］トリアジニル、ピロロ［２,３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３,２−ｂ］ピリジニル、キノリノニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾロ［５,４−ｂ］ピリジニル、またはチアゾリルであり、各々独立して、０〜２個のＲ８で置換され；
    ＲＸが、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、
    であり；
    Ｒ１がシクロプロピルであり；
    Ｒ２がフェニルまたはピリジニルであり、各々独立して、１〜２個のＲ１０で置換され；
    Ｒ３が水素であり；
    Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；
    Ｒ８が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロプロピル）、−Ｏ（シクロブチル）、−Ｏ（ジフルオロシクロブチル）、−Ｏ（フルオロシクロブチル）、−Ｏ（オキセタニル）、−Ｏ（テトラヒドロフラニル）、または−ＯＣＨ２（メトキシフェニル）であり；
    Ｌ２が共有結合であり；および
    Ｒ１０が、各々独立して、Ｃｌ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である、
    請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 明細書中に記載される、いずれか1つの実施例より選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 医薬的に許容される担体、および請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
  11. 療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. 病的線維症、がん、炎症性障害、代謝性または胆汁鬱滞性障害を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. 病的線維症が肝線維症、腎線維症、胆管線維症、または膵臓線維症である、請求項１２に記載の使用のための化合物。
  14. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、または原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療する療法において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
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