JP7093341B2 - 代謝異常状態及び代謝障害を治療するためのホルモン受容体調節薬 - Google Patents

代謝異常状態及び代謝障害を治療するためのホルモン受容体調節薬 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１６年８月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／３７８，６２５号及び２０１７年７月１４日に出願された６２／５３２，９８３号の利益及び優先権を主張する。これらの各々の内容は、その全体を参照として本明細書に援用する。
電子的に提出するテキストファイルの説明
本明細書と共に電子的に提出するテキストファイル：配列表のコンピュータ可読フォーマットのコピー（ファイル名：ＡＲＤＥ＿０２４＿０２ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ、記録日：２０１７年８月２３日、ファイルサイズ：４キロバイト）の内容は、その全体を参照として本明細書に援用する。
本発明は、核ホルモン受容体であるファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の調節薬に関し、この調節薬は、ＦＸＲタンパク質に関連する疾患または障害の治療に有用である。具体的には、本発明は、ＦＸＲを調節する化合物及び組成物、ＦＸＲに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
ＦＸＲはリガンド活性化転写因子である。リガンドが結合すると、ＦＸＲはモノマーとしてＦＸＲ応答エレメント（ＦＸＲＥ）においてＤＮＡに結合するか、またはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成した後にＦＸＲＥに結合し、様々な標的遺伝子の転写を調節する。今日までに、胆汁酸恒常性（すなわち、ＢＡＣＳ、ＢＡＡＴ、ＢＳＥＰ、ＦＧＦ１５／１９など）、コレステロール及びリポタンパク質代謝（すなわち、アポリポタンパク質Ｃ－Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、アポリポタンパク質Ｅ、ＭＤＲ３、ヒト補体Ｃ３、ＡｐｏＡ－１、肝臓リパーゼ、ＳＲＥＰＢ－１ｃ）、グルコース代謝（すなわち、ＰＥＰＣＫ、ＧＳＫ３、ＡＫＲ１Ｂ７、ＧＬＵＴ４、Ｇ６Ｐａｓｅ）、及び生体異物代謝（すなわち、ＧＳＴα３、ＧＳＴα４、ＧＳＴμ１、ＧＳＴμ３、ＳＵＬＴ１Ａ１、ＳＵＬＴ１Ａ２）を含む広範囲の生理学的機能に関与する４０を超えるＦＸＲ標的遺伝子が同定されている。代謝関連遺伝子の調節に加えて、最近の結果はＦＸＲを細胞の炎症性及び免疫応答の調節因子として同定した。ＦＸＲの活性化は、核因子κＢ（ＮＦκＢ）経路の負の調節によって抗炎症効果をもたらし、ＮＦκＢ及びこの経路に関連する多くの炎症誘発性サイトカインの発現を減少させることができる（Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．，“ＦＸＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ，”Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１３，３６８，１７－２９；Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ，Ａ．，“Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦＸＲ ｐａｒａｄｉｇｍ，”Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．，２０１０，８，ｅ００５；Ｈｕａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，“ＦＸＲ：ａ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ，”Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２００８，１０８７－１０９５）。
ＦＸＲは、胆汁酸（ＢＡ）の合成、輸送及び代謝ならびにＢＡが関与する多くの生理学的及び病態生理学的状態において重要な役割を果たす。肝臓では、ＦＸＲの活性化が短鎖ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の発現増加をもたらすことが示されており、これが次に肝臓受容体ホモログ－１（ＬＲＨ－１）を不活性化し、コレステロールからの一次胆汁酸の生合成の第一段階における律速酵素であるコレステロール７－α－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）を阻害し、それによって胆汁酸の産生を減少させる。肝臓におけるＦＸＲの活性化はまた、ナトリウム－タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）及び有機アニオン輸送ペプチド（ＯＡＴＰ）のような輸送体を下方制御して肝臓への胆汁酸の取り込みを妨げることが示されている。肝臓におけるＢＡの蓄積は、胆汁うっ滞関連肝障害において極めて重要な役割を果たし、合成リガンドによるＦＸＲの薬理学的活性化は治療介入を提供することができる。
ＦＸＲはまた、様々な肝臓及び腸の疾患の炎症制御において重要な役割を果たすことが示されている（Ｓｈａｉｋ，Ｆ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，”Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２０１５，６４，９－２０）。ＦＸＲの活性化は、炎症誘発性シグナル伝達経路の原型であるＮＦκＢ経路を抑制し、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、及びＩＬ－６などの重要なサイトカインの発現を阻害することが示されている。ＦＸＲノックアウトマウスの結腸では、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ－１β、ＩＦＮγ）及び線維化促進性遺伝子（すなわち、コラーゲンα１、ＴＩＭＰ－１、及びαＳＭＡ）のいずれにおいても発現増加が観察されており、このことは、腸管免疫及び組織リモデリングの調節異常を示している。ＴＮＢＳ誘発によるマウス炎症性腸疾患モデルにおけるＦＸＲアクチベーターを用いたＦＸＲの活性化は、上記サイトカインを阻害し、炎症及び線維症に対する防御、ひいては大腸炎の発症に対する防御を提供することが示されている（Ｖａｖａｓｓｏｒｉ，Ｐ．，“Ｔｈｅ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦＸＲ ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，６２５１－６２６１）。さらに、胆汁うっ滞性肝損傷（胆管結紮）のラットモデルにおいて、ＦＸＲアゴニストによる治療はＮＫ細胞及びＩＮＦγ発現を減少させ、これは、腸の炎症の減少、細菌移行の減少、及び腸バリア機能の全体的な改善をもたらした（Ｖｅｒｂｅｋｅ，Ｌ．，“Ｔｈｅ ＦＸＲ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｇｕｔ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｒａｔｓ，”Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１５，１８５，４０９－４１９）。
小分子アクチベーターによるＦＸＲの活性化は、胆汁酸関連障害、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセリド血症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）炎症性自己免疫疾患、クローン病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、肝癌及び結腸癌、その他の障害を含む様々な疾患の治療法となる可能性がある。しかしながら、公知のＦＸＲアクチベーターは、毒性、治療を制限する有害作用、及び他の問題を呈している。これらの理由のために、新規かつ強力な小分子ＦＸＲアクチベーターが依然として必要とされている。
Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．，"ＦＸＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ，"Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１３，３６８，１７－２９ Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ，Ａ．，"Ｄｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅａｒ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦＸＲ ｐａｒａｄｉｇｍ，"Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ．，２０１０，８，ｅ００５ Ｈｕａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，"ＦＸＲ：ａ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ，"Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２００８，１０８７－１０９５ Ｓｈａｉｋ，Ｆ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，"Ｒｏｌｅ ｏｆ ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，"Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．２０１５，６４，９－２０ Ｖａｖａｓｓｏｒｉ，Ｐ．，"Ｔｈｅ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦＸＲ ｉｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ，"Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，１８３，６２５１－６２６１ Ｖｅｒｂｅｋｅ，Ｌ．，"Ｔｈｅ ＦＸＲ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｇｕｔ ｂａｒｒｉｅｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ ｒａｔｓ，"Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１５，１８５，４０９－４１９
発明の概要
本発明の一態様では、式Ｉの化合物：
Figure 0007093341000001
またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ１またはＸ２の一方は、ＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ－）Ｒｘであり、他方は、ＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒｘは
Figure 0007093341000002
であり；
Ｒｙは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは、場合によりハロゲンまたはアルコキシで置換され；
Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－または－（ＣＨ２）ｐ－であり；
Ｌ２は、結合または－Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、またはＣＮであり、前記シクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ９で置換され；
あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたスピロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、隣接していない原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成し；あるいは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、隣接していない原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ＋（Ｒ６ｆ）３、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールは、場合により、ＣＯＯＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃで置換され；
各Ｒ５は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｄは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＯＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、－Ｏ－ＣＯ－アルキル、Ｏ－ＣＯシクロアルキル、－Ｏ－ＣＯ－アルキル－ＣＯＯＨ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＮＲ６ｆＣＯ－アルキル、ＮＲ６ｆＣＯ－アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｅは、－ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｆは、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６ｇは、Ｈ、または場合により－Ｏ－ＣＯ－アルキルで置換されたアルキルであり；
各Ｒ７は、それぞれの場合で独立して、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ８は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
各Ｒ９は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；ならびに
ｐは、１または２である。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害の治療方法に関する。本方法は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの調節方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、肝疾患の治療方法に関する。本方法は、肝疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、腸疾患の治療方法に関する。本方法は、腸疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、腎疾患の治療方法に関する。本方法は、腎疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患の治療方法に関する。本方法は、自己免疫疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、癌の治療方法に関する。本方法は、癌の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関連する疾患の治療用の医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患の治療用の医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、肝疾患の治療用の医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、腸疾患の治療用の医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、腎疾患の治療用の医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患の治療用の医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、がんの治療用の医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関連する疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、肝疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、腸疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、腎疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、がんの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明はさらに、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんを含むがこれらに限定されない、ＦＸＲの調節に関連する疾患または障害の治療方法を提供し、前記方法は、前記疾患または障害の少なくとも１つに罹患する患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、及びがんなどの疾患の治療における治療薬であるＦＸＲアクチベーターを提供する。最終的に、本発明は、ＦＸＲの調節に関連する疾患及び障害の治療のための新規薬理学的戦略を医学界に提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式Ｉ：
Figure 0007093341000003
 の化合物またはその塩であって、
式中：
Ｘ １ またはＸ ２ の一方はＮＲ ｘ またはＮ ＋ （Ｏ － ）Ｒ ｘ であり、他方はＣＨＲ ｙ またはＣ（Ｏ）であり；
Ｒ ｘ は
Figure 0007093341000004
 であり；
Ｒ ｙ は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは、場合によりハロゲンまたはアルコキシで置換され；
Ｌ １ は、－（ＣＨ ２ ） ｍ （Ｃ＝Ｏ）－または－（ＣＨ ２ ） ｐ －であり；
Ｌ ２ は、結合または－Ｓ（Ｏ） ２ － であり；
Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ ７ で置換され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ ５ で置換され；
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、またはＣＮであり、前記シクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ ９ で置換され；
あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ １ 及びＲ ２ は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたスピロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ １ 及びＲ ２ は、同じ原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ １ 及びＲ ２ は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ １ 及びＲ ２ は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ １ 及びＲ ２ は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたアリール環を形成し；あるいは、Ｒ １ 及びＲ ２ は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上
のＲ ８ で置換されたヘテロアリール環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ １ 及びＲ ２ は、隣接していない原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたシクロアルキル環を形成し；あるいは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ １ 及びＲ ２ は、隣接していない原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたシクロアルキル環；またはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ １ 及びＲ ２ は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ ８ で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ ３ は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ ４ は、ＣＯＯＲ ６ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＯＯＲ ６ａ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＯＨ、ＣＯＮＲ ６ｂ Ｒ ６ｃ 、ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ６ａ 、ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ ６ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ ６ａ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ Ｒ ６ｄ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ ６ｄ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ Ｒ ６ｄ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｎ（ＣＯ）Ｒ ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ ＳＯ ２ Ｒ ６ｅ 、ＣＯＲ ６ｆ 、（ＣＨ ２ ） ｎ ＰＯ（ＯＲ ６ｇ ） ２ 、ＣＯＮＲ ６ｂ （ＣＨ ２ ） ｎ ＰＯ（ＯＲ ６ｇ ） ２ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｎ ＋ （Ｒ ６ｆ ） ３ 、ＣＯＯ（ＣＨ ２ ） ｎ ＰＯ（ＯＲ ６ｇ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＲ ６ｂ （ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ６ａ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ｅ 、ＣＮ、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＮＲ ６ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ｃ 、オキソ、アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは－（ＣＨ ２ ） ｎ －ヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び－（ＣＨ ２ ） ｎ －ヘテロアリールは、場合により、ＣＯＯＲ ６ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＯＯＲ ６ａ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＯＨ、ＣＯＮＲ ６ｂ Ｒ ６ｃ 、ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ６ａ 、ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ ６ａ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ ６ａ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ Ｒ ６ｄ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｒ ６ｄ 、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ Ｒ ６ｄ 、ＣＯＮＲ ６ｂ ＳＯ ２ （ＣＨ ２ ） ｎ Ｎ（ＣＯ）Ｒ ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ ＳＯ ２ Ｒ ６ｅ 、ＣＯＲ ６ｆ 、（ＣＨ ２ ） ｎ ＰＯ（ＯＲ ６ｇ ） ２ 、ＣＯＯ（ＣＨ ２ ） ｎ ＰＯ（ＯＲ ６ｇ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＲ ６ｂ （ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ６ａ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ｅ 、ＣＮ、－（ＣＨ ２ ） ｎ －ＮＲ ６ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ｃ 、または－（ＣＨ ２ ） ｎ －Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ｃ で置換され；
各Ｒ ５ は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ ６ａ は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ ６ｂ Ｒ ６ｃ 、ＳＯ ２ ＮＲ ６ｂ Ｒ ６ｃ 、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ ６ｂ 及びＲ ６ｃ は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、
及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ ６ｄ は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＯＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、－Ｏ－ＣＯ－アルキル、Ｏ－ＣＯシクロアルキル、－Ｏ－ＣＯ－アルキル－ＣＯＯＨ、ＮＲ ６ｂ Ｒ ６ｃ 、ＮＲ ６ｆ ＣＯ－アルキル、ＮＲ ６ｆ ＣＯ－アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ ６ｅ は、－ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ ６ｆ は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ ６ｇ は、Ｈ、または場合により－Ｏ－ＣＯ－アルキルで置換されたアルキルであり；
各Ｒ ７ は、それぞれの場合で独立して、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ ８ は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
各Ｒ ９ は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；ならびに
ｐは、１または２である、前記式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
（項目２）
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
Figure 0007093341000005
 のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
（項目３）
式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）または（Ｉｊ）：
Figure 0007093341000006
 のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
（項目４）
式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｎ）：
Figure 0007093341000007
Figure 0007093341000008
 のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
（項目５）
Ａが（Ｃ ６ －Ｃ １０ ）アリールである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ａが、場合により１つ以上のＲ ７ で置換された（Ｃ ６ －Ｃ １０ ）アリールである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ａが（Ｃ ３ －Ｃ ８ ）シクロアルキルである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ａが、場合により１つ以上のＲ ７ で置換されたフェニルである、項目１～４に記載の化合物。
（項目９）
Ａがシクロヘキシルである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ 及びＲ ２ が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ １ －Ｃ ６ ）ハロアルキルである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｂが、場合により（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキル、ハロゲン、（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ －Ｃ ６ ）ハロアルコキシまたはＣＮで置換された（Ｃ ６ －Ｃ １０ ）アリールである、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｂが、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する非置換ヘテロアリールである、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｂが、ハロゲン、（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ －Ｃ ６ ）アルコキシ、または（Ｃ １ －Ｃ ６ ）ハロアルコキシで置換された、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ３ が（Ｃ ３ －Ｃ ８ ）シクロアルキルである、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ３ が、ハロゲンで置換された（Ｃ ３ －Ｃ ８ ）シクロアルキルである、項目１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
式（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、または（Ｉｔ）：
Figure 0007093341000009
 のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
（項目１７）
式（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、または（Ｉｘ）：
Figure 0007093341000010
 のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
（項目１８）
式（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、または（Ｉｂｂ）：
Figure 0007093341000011
 のうちの１つを有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体。
（項目１９）
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（３－｛ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１，３－ベンゾチアゾール；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－メタンスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－フルオロ－６－（メタンスルホニルカルバモイル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－フルオロ－６－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフ
ェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
メチル２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸塩；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホニルカルバモイル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－）ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（メタンスルホニルカルバモイル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－
３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－フルオロ－４－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ安息香酸；
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メタンスルホニルベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド；
２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン
酸；
２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロベンゾニトリル；
６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリダジン－３－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピラジン－２－カルボン酸；
３－｛５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－イル｝プロパン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－２－カルボン酸；
６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２
－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸塩；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸塩；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［２－（オキソラン－３－イル）エタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［２－（オキソラン－３－イル）エタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（オキサ－４－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
２－シクロプロピル－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］－２－フルオロベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］ベンズアミド；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－エチル安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル安息香酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸；
４－シクロプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－｛７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド；２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
Ｎ－（シクロペンタンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキソラン－３－スルホニル）ベンズアミド；
４－シクロブチル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキサ－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキソラン－３－スルホニル）ベンズアミド；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０１）；
３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０２）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１０３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１０４）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，５－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１０５）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｉ－１０６）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル安息香酸（Ｉ－１０７）；
３－シクロプロピル－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸（Ｉ－１０８）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン－２－イル）－３－エチル安息香酸（Ｉ－１０９）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，３－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１１０）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－メチル安息香酸（Ｉ－１１１）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－メトキシ安息香酸（Ｉ－１１２）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－安息香酸（Ｉ－１１４）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１５）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１６）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１１７）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１１８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１９）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２０）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２２）；
２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２４）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２５）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２６）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－カルボキシフェニル）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート（Ｉ－１２７）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－１２８）；
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－１２９）；
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－１３０）；
４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１３１）；
４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１３２）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（Ｉ－１３３） （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ－１３４）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－１３５）；
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－オン（Ｉ－１３６）；
（２Ｒ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（Ｉ－１３７）及び（２Ｓ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（Ｉ－１３８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－ヒドロキシ－３－メチルベンズアミド（Ｉ－１３９）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ
フェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（Ｉ－１４０）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（Ｉ－１４１）；
１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（Ｉ－１４２）；
２－｛Ｎ－メチル４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド｝酢酸（Ｉ－１４３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼン－１－スルホン酸（Ｉ－１４４）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－１４５）；
２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝酢酸（Ｉ－１４６）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－１４７）；
４－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ブタン酸（Ｉ－１４８）；
１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－１４９）；
１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１５０）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１５１）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ブタン酸（Ｉ－１５２）；
２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝酢酸（Ｉ－１５３）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５４）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５５）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－１５６）；
４－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ブタン酸（Ｉ－１５７）；
３－｛３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５８）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５９）；
１－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）アゼチジン－３－カルボン酸（Ｉ－１６０）；
Ｎ－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（Ｉ－１６１）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－｛２－フルオロ－４－［２－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）エチル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ－１６２）；
２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エチル３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－］－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸塩（Ｉ－１６３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イルメチル）ベンズアミド（Ｉ－１６４）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－１６５）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－１６６）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ
－１６７）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－１６８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ－１６９）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ－１７０）；
Ｎ－［２－（シクロプロパンスルホニル）エチル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－１７１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［２－（オキサン－４－スルホニル）エチル］ベンズアミド（Ｉ－１７２）；
［２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］ホスホン酸（Ｉ－１７３）；
（｛｛２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］（｛［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝）ホスホリル｝オキシ）メチル２，２－ジメチルプロパン酸塩（Ｉ－１７４）；
（２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝エチル）ホスホン酸（Ｉ－１７５）；
（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）ホスホン酸（Ｉ－１７６）；
メチル４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸塩（Ｉ－１７７）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸（Ｉ－１７８）；
３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸（Ｉ－１７９）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｉ－１８０）；
Ｎ－（シクロヘキサンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド（Ｉ－１８１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８２）；
Ｎ－（シクロブチルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１８３）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８４）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８５）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８６）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８７）；
Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ））－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１８８）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８９）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（イソペンチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９０）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（ペンチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９１）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（オクチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９２）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（２－（２－エトキシエトキシ）エチル）スルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９３）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９４）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９５）；
Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１９６）；
Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９７）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９８）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－１９９）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－）イル）－３－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２００）；
Ｎ－（ブチルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２０１）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－）イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２０２）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２０３）；
６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－２０４）；
６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－２０５）；
６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－
２０６）；
６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－５－フルオロニコチンアミド（Ｉ－２０７）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２０８）；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０９）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１０）；
２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］酢酸エチル（Ｉ－２１１）；
２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチルシクロプロパンカルボン酸塩（Ｉ－２１２）；
２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチル２－メチルプロパン酸塩（Ｉ－２１３）；
３－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］酢酸プロピル（Ｉ－２１４）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロパンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１５）；
４－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］ブタン－２－イル 酢酸塩（Ｉ－２１６）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３－ヒドロキシブタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１７）；
４－（｛４－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ｝）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］ブタン－２－イル｝オキシ）－４－オキソブタン酸（Ｉ－２１８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ
フェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジヒドロキシブタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１９）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－２２０）及び４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３］－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－２２１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（ドデカン－１－スルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２２）；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２］）－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ－２２３）；
Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル（ホルムアミド）スルホニル］デシル｝アセトアミド（Ｉ－２２４）；
Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝－２－メトキシアセトアミド（Ｉ－２２５）；
｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝ジエチルメチルアザン（Ｉ－２２６）；
Ｎ－［１０－（アゼチジン－１－イル）デカンスルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２７）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２２８）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２９）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２３０）；
４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２３１）；
４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２３２）；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２３３）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート（Ｉ－２３４）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３５）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３６）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３７）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３８）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３９）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４０）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４１）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４２）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４３）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ
フェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－２４４）；及び
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－２４５）
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目２１）
項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物を被験体に投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の調節方法。
（項目２２）
項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物を被験体に投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）の活性化方法。
（項目２３）
疾患の治療または予防を必要とする被験体に有効量の項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が役割を果たす前記疾患の治療または予防方法。
（項目２４）
前記疾患が、肝疾患、腸疾患、腎疾患または自己免疫疾患である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、肝内性及び肝外性胆汁うっ滞、胆道閉鎖症、または門脈圧亢進症（ＰＡＨ）である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記腸疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、嚢炎、セリアック病または胆汁酸性下痢である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記腎疾患が、線維性腎疾患または糖尿病性腎症である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患、自己免疫性肝疾患（ＰＢＣ、ＰＳＣ）、自己免疫性肝炎、または多発性硬化症である、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記疾患が、アラギル症候群（ＡＬＧＳ）、アテローム性動脈硬化症、胆道閉鎖症、バイラー病、胆石症、高脂血症、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、結腸直腸癌、結腸直腸腺腫、回腸腺腫、腎癌、食道癌、肥満、２型糖尿病、または胃癌である、項目２３に記載の方法。
９日目の終末剖検直前に測定したＤＳＳ大腸炎モデルマウスの体重。ＤＳＳ及びＦＸＲアゴニスト化合物ＯＣＡ、ＦＸＲ１及びＦＸＲ２を含むか、または含まないビヒクルをマウスに投与した。 ９日目の終末剖検直前に測定したＤＡＩスコア。ＤＳＳは、ＤＳＳなしの対照マウスに比べて、ＤＡＩスコアを有意に増加させた。ＦＸＲ１は、０．３及び１ ｍｇ／ｋｇの両方において、ＤＳＳ誘発によるＤＡＩスコアの増加を有意に減弱させた。 ９日目の結腸における炎症誘発性サイトカインの測定。ＤＳＳ投与は、結腸における炎症性サイトカインＩＬ－６（図３ａ）、ＩＬ－１β（図３ｂ）、ＴＮＦα（図３ｃ）、ＩＦＮγ（図３ｄ）及びＫＣ／Ｇｒｏ（図３ｅ）の含有量を、ＤＳＳなしの対照マウスに比べて有意に増加させた。本発明のＦＸＲアゴニスト化合物であるＦＸＲ１及びＦＸＲ２は、１ｍｇ／ｋｇでＤＳＳマウスの結腸におけるこれらのすべての炎症誘発性サイトカインのレベルを有意に減少させた。 ９日目の組織学的大腸炎スコア。ＤＳＳの投与は、組織学的大腸炎スコアをＤＳＳなしの対照マウスに比較して有意に増加させ、これは１ｍｇ／ｋｇのＦＸＲ１で有意に減少した。 ９日目の結腸における上皮びらんの組織学的存在。ＤＳＳ投与は、組織学的に観察された上皮びらん（粘膜欠損）の存在を有意に増加させ、これは１ｍｇ／ｋｇのＦＸＲ１によって有意に防止された。 ＨＦＣＣマウスにおける結腸透過性のマーカーとしての尿中スクラロース排泄。尿中スクラロース排泄の有意な増加によって示されるように、結腸透過性は、ＮＣ対照マウスに比べて、ＨＦＣＣ給餌マウスにおいて増加した。ＦＸＲ１は、ＨＦＣＣ給餌マウスにおける尿中スクラロース排泄を用量依存的に正常化し、このことは、結腸透過性の回復を示している。
発明の詳細な説明
本発明は、ＦＸＲの活性を調節することができる化合物及び組成物に関する。本発明は、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することによって、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害を治療、予防または改善する方法を特徴とする。本発明の方法は、核内受容体ＦＸＲの活性を増大させることにより、様々なＦＸＲ依存性疾患及び障害の治療に使用することができる。ＦＸＲの活性化または調節は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、及びがんを含むがこれらに限定されない疾患の治療、予防または改善への新規アプローチを提供する。
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007093341000012
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を記載し、式中、Ｌ１、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載の通りである。
本発明の詳細を、下記の説明において記載する。本明細書に記載するものと類似または同等の方法及び材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、ここでは例示的な方法及び材料を記載する。これらの説明及び特許請求の範囲から、本発明の他の特徴、目的、及び利点が明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上明らかにそうでないと示さない限り、単数形は複数形も包含する。他に定義されない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用する全ての特許及び刊行物は、その全体を参照として本明細書に援用する。
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指すために本明細書中で使用される。例として、「エレメント」は１つのエレメントまたは１つより多くのエレメントを意味する。
用語「及び／または」とは、本明細書中では、他に指示がない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。
用語「場合により置換された」とは、所与の化学部分（例えばアルキル基）が他の置換基（例えばヘテロ原子）に結合することができる（しかし必須ではない）ことを意味すると理解される。例えば、場合により置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ場合により置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の他の任意の置換基を結合することができる。したがって、用語「場合により置換された」とは、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしもそれ以上の官能基を有するとは限らないことを意味する。記載する基の任意の置換に用いる適切な置換基として、限定されないが、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２が挙げられる。本明細書中で使用する「場合により置換された」はまた、置換または非置換を指し、その意味を以下に記載する。
本明細書中で使用する場合、用語「置換」とは、特定の基または部分が、１つ以上の適切な置換基を有し、その置換基が１つ以上の位置で特定の基または部分に結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが、結合で、またはアリールと縮合して２つ以上の共通の原子を共有することによって、アリールの１つの原子に結合することを示し得る。
本明細書中で使用する場合、用語「非置換」とは、特定の基が置換基を有さないことを意味する。
特に明記しない限り、用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を含む、１～３個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は一点で結合しているか（例えばビフェニル）、または縮合している（例えばナフチル）。アリール基は、任意の結合位置において、場合により、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換基として、－Ｈ、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書において定義するアリール基は、不飽和もしくは部分飽和環と縮合していてもよく、または完全飽和環と縮合していてもよい。これらのアリール基の例示的な環構造として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５～２４個の環原子の一価単環式芳香族基または多環式芳香族基を意味する。本明細書において定義するヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。芳香族基は、場合により、独立して、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換される。例として、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書において定義するヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む不飽和または部分飽和環に縮合していてもよく；または、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む飽和環に縮合していてもよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環構造として、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾキサニルが挙げられる。
ハロゲンまたは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
単独で、または他の基（例えば、アルコキシ、ハロアルキルなど）との組み合わせでの「アルキル」とは、１～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和、不飽和（完全または部分）炭化水素を指す。（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「アルキル」は完全飽和である。
「アルコキシ」とは、鎖中に末端「Ｏ」を含有する１～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和（完全または部分）炭化水素、例えば－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、またはペントキシ基が挙げられる。一実施形態では、「アルコキシ」は完全飽和である。
「アルコキシアルコキシ」とは、アルコキシ基で置換された本明細書において定義するアルコキシ基、例えば、－Ｏ（アルキル）－Ｏ－（アルキル）を指す。アルコキシアルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシメトキシ、またはエトキシメトキシが挙げられる。
「アルケニル」とは、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、非共役または他の不飽和基に共役することができる。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換型または置換型であり得る。本明細書中で定義されるアルケニルは、直鎖または分枝鎖であってよい。
「アルキニル」とは、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルキニル基の例として、エチニル、プロパニル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換型または置換型であり得る。
「シクロアルキル」または「カルボシクリル」とは、３～１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和または不飽和（完全または部分）非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニル及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合（例えば、デカリン）または架橋（例えば、ノルボルナン）することができる。一実施形態では、「シクロアルキル」は完全飽和である。
炭素原子及び酸素、窒素、または硫黄から得られるヘテロ原子を含み、環炭素原子またはヘテロ原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）が存在しない、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」単環式または多環式環。一実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の４～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを含む。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基によって置換してもよい。ヘテロシクリル環の例として、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は完全飽和である。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基が１つ以上の－ＯＨ基で置換された、上記で定義したようなアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例として、ＨＯ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－及びＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－が挙げられる。一実施形態では、「ヒドロキシアルキル」は完全飽和である。
本明細書中で使用する用語「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲンが置換された、本明細書において定義するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「ハロアルキル」は完全飽和である。
本明細書中で使用する用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲンが置換された、本明細書において定義するアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「ハロアルコキシ」は完全飽和である。
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、例えばＣ≡Ｎを意味する。
本明細書中で使用する用語「オキソ」とは、「＝Ｏ」基を指す。
「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」とは、両方の環が単一の原子を介して結合しているカルボゲン二環式環構造を意味する。環は大きさと性質が異なっていても、大きさと性質が同一であってもよい。例として、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。スピロ環中の一方または両方の環を、別の環の炭素環、複素環、芳香環、または複素芳香環と縮合させることができる。スピロ環中の１つ以上の炭素原子を、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＰ）に置換することができる。（Ｃ３－Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３～１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。１つ以上の炭素原子を、ヘテロ原子に置換することができる。一実施形態では、「スピロシクロアルキル」または「スピロシクリル」は完全飽和である。
用語「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの環が複素環である（例えば、少なくとも１つの環がフラニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）スピロ環を意味すると理解される。一実施形態では、「スピロヘテロシクロアルキル」または「スピロヘテロシクリル」は完全飽和である。
本明細書において定義するように、「ＧＷ４０６４」は、以下の構造を有するＦＸＲアゴニスト化合物である：
Figure 0007093341000013
用語「溶媒和物」とは、溶質と溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害し得ない。適切な溶媒の例として、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常、水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。
用語「異性体」とは、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的性質が異なる化合物を指す。構造上の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関しては、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また、ラセミ体、ラセミ混合物として、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する場合がある。
本発明はまた、有効量の開示化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。代表的な「薬学的に許容される塩」として、例えば、酢酸塩、アンモニウム塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化塩、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩，エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び吉草酸塩などの水溶性及び非水溶性塩が挙げられる。
「患者」または「被験体」は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどである。
化合物と関連して使用する場合の「有効量」とは、本明細書中に記載するような、被験体における疾患の治療または予防に有効な量である。
本明細書中で使用する場合、用語「担体」とは、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、被験体の１つの臓器または体の一部から、別の臓器または体の一部への医薬品の送達または輸送に関与する材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などを意味する。
被験体に関しての用語「治療」とは、被験体の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療には、障害を治癒するか、改善するか、または少なくとも部分的に寛解させることが含まれる。
用語「障害」は、本明細書中では、他に特段の指示がない限り、疾患、病態、または疾病という用語を意味するために用い、それらと同じ意味で使用する。
本明細書中で使用する用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」とは、開示化合物もしくは開示化合物の医薬的に許容される塩または組成物を、被験体に直接投与するか、あるいは被験体の体内で等量の活性化合物を形成可能な前記化合物もしくは前記化合物の医薬的に許容される塩または組成物のプロドラッグ誘導体または類似体を被験体に投与することを指す。
本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて代謝手段によって（例えば、加水分解によって）開示化合物へ変換可能な化合物を意味する。
用語「自己免疫疾患」には、以下の自己免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫性アテローム性動脈硬化症、自己免疫性尿崩症、自己免疫性胃炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性間質性膀胱炎、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性血管炎、ベーチェット病、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、慢性活動性肝炎、糖尿病、多発性硬化症、ＰＢＣ、原発性胆汁性肝硬変、原発性糸球体腎炎、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、及び血管炎。
用語「腎疾患」には、以下の腎疾患が含まれるが、これらに限定されない：線維性腎疾患及び糖尿病性腎症。
用語「肝疾患」には、以下の肝疾患が含まれるが、これらに限定されない：原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、肝内性及び肝外性胆汁うっ滞、門脈圧亢進症（ＰＡＨ）、肥満及び２型糖尿病。
用語「腸疾患」には、以下の腸疾患が含まれるが、これらに限定されない：炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、嚢炎、セリアック病及び胆汁酸性下痢。
用語「がん」には、以下のがんが含まれるが、これらに限定されない：肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管細胞癌、結腸直腸癌、結腸直腸腺腫、回腸腺腫、腎癌、食道癌、胃癌、胃癌腫、結腸癌、胃腸間質癌、胆管癌、腎癌、乳癌、及びバレット食道、ならびにそれらの組み合わせ。
本発明は、ＦＸＲを活性化することができ、ＦＸＲタンパク質または受容体の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用な化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。本発明はさらに、ＦＸＲの活性化に有用な化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明は、ＦＸＲを活性化することができ、ＦＸＲタンパク質の調節に関連する疾患及び障害の治療に有用な化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。本発明はさらに、ＦＸＲの活性化に有用な化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
Figure 0007093341000014
またはその塩の構造を有し、式中：
Ｘ１またはＸ２の一方は、ＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ－）Ｒｘであり、他方は、ＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）であり；
Ｒｘは、
Figure 0007093341000015
であり；
Ｒｙは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは、場合により、ハロゲンまたはアルコキシで置換され；
Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－または－（ＣＨ２）ｐ－であり；
Ｌ２は、結合または－Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つ以上のＲ５で置換され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、またはＣＮであり、前記シクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ９で置換され；
あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたスピロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、隣接していない原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成し；あるいは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、隣接していない原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；場合により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環；またはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールは、場合により、ＣＯＯＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃで置換され；
各Ｒ５は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｄは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＯＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、－Ｏ－ＣＯ－アルキル、Ｏ－ＣＯシクロアルキル、－Ｏ－ＣＯ－アルキル－ＣＯＯＨ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＮＲ６ｆＣＯ－アルキル、ＮＲ６ｆＣＯ－アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｅは、－ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｆは、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ６ｇは、Ｈ、または場合により－Ｏ－ＣＯ－アルキルで置換されたアルキルであり；
各Ｒ７は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ８は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
各Ｒ９は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、３、または４であり；ならびに
ｐは、１または２である。
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）を有し、
Figure 0007093341000016
式中：
Ｘ１またはＸ２の一方はＮＲｘであり、他方はＣＨ２であり；
Ｒｘは、
Figure 0007093341000017
であり；
Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－または－（ＣＨ２）ｐ－であり；
Ｌ２は、結合または－Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するか、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され；
Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキル、またはＣＮであり、前記シクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ９で置換され；
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、隣接原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル環を形成し；あるいは、隣接原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成し；あるいは、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル環を形成し；あるいは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルであり；
Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ５は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ａは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり；前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｄは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり；前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ６ｅは、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり；前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ７は、それぞれの場合で独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ８は、それぞれの場合で独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
各Ｒ９は、それぞれの場合で独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
ｍは、０、１、または２であり；ならびに
ｐは、１または２である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
Figure 0007093341000018
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
Figure 0007093341000019
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
Figure 0007093341000020
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）：
Figure 0007093341000021
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）：
Figure 0007093341000022
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）または（Ｉｌ）：
Figure 0007093341000023
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）または（Ｉｎ）：
Figure 0007093341000024
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）または（Ｉｐ）：
Figure 0007093341000025
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）または（Ｉｒ）：
Figure 0007093341000026
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｓ）または（Ｉｔ）：
Figure 0007093341000027
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｕ）または（Ｉｖ）：
Figure 0007093341000028
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｗ）または（Ｉｘ）：
Figure 0007093341000029
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｙ）または（Ｉｚ）：
Figure 0007093341000030
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａａ）または（Ｉｂｂ）：
Figure 0007093341000031
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体の構造を有する。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｘ１はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）であり、Ｘ２は、ＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ－）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣＨＲｙであり、Ｘ２はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ－）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、Ｘ２はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ－）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣＨＲｙであり、Ｘ２はＮＲｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、Ｘ２はＮＲｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣＨＲｙであり、Ｘ２はＮ＋（Ｏ－）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣ（Ｏ）であり、Ｘ２はＮ＋（Ｏ－）Ｒｘである。一実施形態では、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲｘである。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ－）Ｒｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮ＋（Ｏ－）Ｒｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙである。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘであり、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮ＋（Ｏ－）Ｒｘであり、Ｘ２はＣＨＲｙである。別の実施形態では、Ｘ１はＮ＋（Ｏ－）ＲＸであり、Ｘ２はＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、Ｘ１はＮＲｘであり、Ｘ２はＣＨ２である。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－である。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐである。別の実施形態では、Ｌ１は－ＣＨ ２である。別の実施形態では、Ｌ１は－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－である。別の実施形態では、Ｌ１は－Ｃ（Ｏ）－である。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、Ａは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ａは、１つ以上のＲ ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。一実施態様では、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ａは、Ｒ７で置換されていないフェニルであり、一方、Ｒ１及びＲ２は、両方ともハロゲンである。別の実施形態では、ＡはＲ７で置換されていないフェニルであり、一方、Ｒ１及びＲ２は両方ともイソキサゾール環に対してオルト位でＣｌである。さらに別の実施形態では、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ａは、１個または２個の５～７員環ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ａはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換される。さらに別の実施形態では、Ａはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する。
別の実施形態では、Ａはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１つ以上のＲ５で置換される。さらに別の実施形態では、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ａは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。さらに別の実施形態では、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。さらに別の実施形態では、Ａは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｂは、場合により１つ以上のＲ５で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｂは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、場合により１つ以上のＲ５で置換される。さらに別の実施形態では、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｂは、１つ以上のＲ５で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、Ｂはヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｂは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり、１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ５で置換される。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルまたはハロゲンである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、または場合により１つ以上のＲ９で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルまたはハロゲンである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、場合により１～３個のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、（Ｃ３－Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、１～３個のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）スピロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合する場合、一緒になって、場合により１～３個のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合する場合、一緒になって（Ｃ３－Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合する場合、一緒になって、１～３個のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態において、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１～３個のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、１～３個のＲ８で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態において、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１～３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、１～３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態において、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成する。別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１～３個のＲ８で置換されたアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になってアリール環を形成する。別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、１～３個のＲ８で置換されたアリール環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態において、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１～３個のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になってヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、隣接する原子上のＲ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、１～３個のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換された（Ｃ４－Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１～３個のＲ８で置換された（Ｃ４－Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態において、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって（Ｃ４－Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、１～３個のＲ８で置換された（Ｃ４－Ｃ８）シクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態において、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１～３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、１～３個のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ヒドロキシアルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、または（Ｃ１－Ｃ４）ヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ヒドロキシアルキル、または場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールであり；前記ヘテロシクロアルキル及び－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキルは、独立して、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリール及び－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し；前記アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールは、場合により、ＣＯＯＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃで置換される。
一実施形態では、Ｒ４はＣＯＯＲ６ａである。一実施形態では、Ｒ４は－アルキル－ＣＯＯＲ６ａである。別の実施形態では、Ｒ４は－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａである。一実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＲ６ｂＯＨである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａである。別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は－アルキル－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はＳＯ２Ｒ６ｅである。さらに別の実施形態では、Ｒ４はオキソである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、場合により、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅで置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルであり；前記ヘテロシクロアルキルは、場合により、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅで置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し；前記ヘテロアリールは、場合により、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６で置換される。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、またはＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅである。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、または１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、または１個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、または１個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａである。別の実施形態では、Ｒ４は、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅである。
いくつかの実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。別の実施形態では、ｎは３である。別の実施形態では、ｎは４である。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、または（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒｙは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシまたはハロゲンである。一実施形態では、ＲｙはＨである。一実施形態では、Ｒｙはメチルである。一実施形態では、Ｒｙはエチルである。一実施形態では、ＲｙはＣＦ３である。一実施形態では、Ｒｙは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。一実施形態では、Ｒｙは（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである。一実施形態では、Ｒｙはアルコキシアルキルである。上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ６ａは、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ６ｂは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｂは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｂはＨである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ６ｃは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｃは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｃはＨである。
上記の式のいくつかの実施態様において、Ｒ６ｄは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＯＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシアルコキシ、－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ＣＯＯＨ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＮＲ６ｆＣＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ＮＲ６ｆＣＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。さらに別の実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、場合により１つ以上の－ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｄは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ６ｅは、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個もしくは２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子、またはヘテロアリールを有し、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環もしくは６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ６ｅはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つ以上の－ＯＨで置換される。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｅは、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｆは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｆは、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｆはメチルである。別の実施形態では、Ｒ６ｆは（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｆはトリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｇは、Ｈ、または場合により－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。一実施形態では、Ｒ６ｇはＨである。一実施形態では、Ｒ６ｇは、場合により－Ｏ－ＣＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換された（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。一実施形態では、Ｒ６ｇは－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（ＣＨ３）３である。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＣＮである。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＣＮである。さらに別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、または－ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、または－ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、または－ＯＨである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、またはハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、または－ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、または－ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシ、または－ＯＨである。
上記の式のいくつかの実施形態において、ｍは０である。別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。別の実施形態では、ｍは１または２である。別の実施形態では、ｍは０または１である。
上記の式のいくつかの実施形態において、ｐは１である。別の実施形態では、ｐは２である。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ａは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、Ａは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ａは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する。Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、Ａは、フェニルまたは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ａはフェニルまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する。さらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。別の実施形態では、Ａは、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２．］オクタニル、またはスピロ［２．５］オクタニルである。さらに別の実施形態では、Ａは、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．２．］オクタニルである。別の実施形態では、Ａは、ビシクロ［２．２．２．］オクタニルまたはスピロ［２．５］オクタニルである。さらに別の実施形態では、Ａは、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２．］オクタニル、またはテトラヒドロピラニルである。別の実施形態では、Ａはシクロヘキシルである。さらに別の実施形態では、Ａはビシクロ［２．２．２．］オクタニルである。別の実施形態では、Ａはテトラヒドロピラニルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルまたは（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｂは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する非置換ヘテロアリールである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｂは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、または（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルで置換される、ヘテロアリールである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｂは、非置換の（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。上記の式のいくつかの実施形態において、Ｂは、場合により、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、または（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルで置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｂは、ピリミジニル、フラニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１－メチル－１Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，２－ジフルオロ－１－メチルインドリン－３－オニル、または７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり、各Ｂは、場合により、１つ以上のハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルで置換される。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、場合により、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルで置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、場合により、ハロゲンで置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、非置換の（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルで置換され、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５、及びＨ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルで置換される。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５、Ｒ１、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルで置換され、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５、及びＨ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルで置換される。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は結合であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルで置換され、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５、及びＨ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルで置換される。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルで置換され、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、またはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、前記シクロアルキルまたはアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５、及びＨ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルで置換される。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ２は、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキルであり、Ｒ３は、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａは、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換される。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ａはヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、１個または２個の５～７員環、ならびに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、場合により１つ以上のＲ７で置換され、Ｂは、（Ｃ６－Ｃ１０）アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有し、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１－Ｃ４）ハロアルコキシであり、Ｒ３は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲンもしくは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された（Ｃ３－Ｃ７）シクロアルキルである。
本発明の非限定的な例示的化合物には以下が含まれる：
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３）；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－４）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－５）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－７）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－８）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－９）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１０）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（３－｛ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１１）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１２）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１３）；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１４）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１５）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１６）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１７）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１８）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１９）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２０）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２１）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２２）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２３）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（Ｉ－２６）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール（Ｉ－２７）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－メタンスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド（Ｉ－２８）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド（Ｉ－２９）；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド（Ｉ－３０）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－フルオロ－６－（メタンスルホニルカルバモイル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－３１）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－フルオロ－６－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－３２）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－３３）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３４）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３５）；
メチル２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸塩（Ｉ－３６）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３７）；
２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３８）；
２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３９）；
２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－４０）；
２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－４１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－４２）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－４３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－４４）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホニルカルバモイル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－４５）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－４６）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－４７）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（メタンスルホニルカルバモイル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－４８）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－フルオロ－４－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－４９）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－５０）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－５１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－５２）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－５３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－５４）；
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－５５）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－５６）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－５７）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メタンスルホニルベンズアミド（Ｉ－５８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－５９）；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド（Ｉ－６０）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－６１）；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－６２）；
２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６３）；
２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６４）；
２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６５）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（Ｉ－５４ａ）
２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０１）；
３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０２）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１０３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１０４）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，５－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１０５）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｉ－１０６）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル安息香酸（Ｉ－１０７）；
３－シクロプロピル－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸（Ｉ－１０８）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－エチル安息香酸（Ｉ－１０９）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，３－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１１０）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－メチル安息香酸（Ｉ－１１１）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－メトキシ安息香酸（Ｉ－１１２）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－安息香酸（Ｉ－１１４）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１５）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１６）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１１７）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１１８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１９）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２０）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２２）；
２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２４）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２５）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２６）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－カルボキシフェニル）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート（Ｉ－１２７）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－１２８）；
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－１２９）；
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－１３０）；
４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１３１）；
４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１３２）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（Ｉ－１３３） （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ－１３４）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－１３５）；
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－オン（Ｉ－１３６）；
（２Ｒ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（Ｉ－１３７）及び（２Ｓ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（Ｉ－１３８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－ヒドロキシ－３－メチルベンズアミド（Ｉ－１３９）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（Ｉ－１４０）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（Ｉ－１４１）；
１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（Ｉ－１４２）；
２－｛Ｎ－メチル４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド｝酢酸（Ｉ－１４３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼン－１－スルホン酸（Ｉ－１４４）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－１４５）；
２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝酢酸（Ｉ－１４６）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－１４７）；
４－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ブタン酸（Ｉ－１４８）；
１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－１４９）；
１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１５０）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１５１）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ブタン酸（Ｉ－１５２）；
２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝酢酸（Ｉ－１５３）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５４）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５５）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－１５６）；
４－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ブタン酸（Ｉ－１５７）；
３－｛３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５８）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５９）；
１－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）アゼチジン－３－カルボン酸（Ｉ－１６０）；
Ｎ－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（Ｉ－１６１）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－｛２－フルオロ－４－［２－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）エチル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ－１６２）；
２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エチル３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－］－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１６３）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イルメチル）ベンズアミド（Ｉ－１６４）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－１６５）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－１６６）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－１６７）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－１６８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ－１６９）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ－１７０）；
Ｎ－［２－（シクロプロパンスルホニル）エチル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－１７１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［２－（オキサン－４－スルホニル）エチル］ベンズアミド（Ｉ－１７２）；
［２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］ホスホン酸（Ｉ－１７３）；
（｛｛２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］（｛［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝）ホスホリル｝オキシ）メチル２，２－ジメチルプロパン酸塩（Ｉ－１７４）；
（２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝エチル）ホスホン酸（Ｉ－１７５）；
（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）ホスホン酸（Ｉ－１７６）；
メチル４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸塩（Ｉ－１７７）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸（Ｉ－１７８）；
３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸（Ｉ－１７９）；
５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｉ－１８０）；
Ｎ－（シクロヘキサンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド（Ｉ－１８１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８２）；
Ｎ－（シクロブチルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１８３）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８４）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８５）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８６）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８７）；
Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ））－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１８８）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８９）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（イソペンチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９０）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（ペンチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９１）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（オクチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９２）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（２－（２－エトキシエトキシ）エチル）スルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９３）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９４）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９５）；
Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１９６）；
Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９７）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９８）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－１９９）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－）イル）－３－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２００）；
Ｎ－（ブチルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２０１）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－）イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２０２）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２０３）；
６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－２０４）；
６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－２０５）；
６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－２０６）；
６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－５－フルオロニコチンアミド（Ｉ－２０７）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２０８）；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０９）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１０）；
２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］酢酸エチル（Ｉ－２１１）；
２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチルシクロプロパンカルボン酸塩（Ｉ－２１２）；
２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチル２－メチルプロパン酸塩（Ｉ－２１３）；
３－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］酢酸プロピル（Ｉ－２１４）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロパンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１５）；
４－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］ブタン－２－イル酢酸塩（Ｉ－２１６）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３－ヒドロキシブタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１７）；
４－（｛４－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛[５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル]メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］ブタン－２－イル｝オキシ）－４－オキソブタン酸（Ｉ－２１８）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジヒドロキシブタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１９）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－２２０）及び４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－２２１）；
４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（ドデカン－１－スルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２２）；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ－２２３）；
Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝アセトアミド（Ｉ－２２４）；
Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝－２－メトキシアセトアミド（Ｉ－２２５）；
｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝ジエチルメチルアザン（Ｉ－２２６）；
Ｎ－［１０－（アゼチジン－１－イル）デカンスルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２７）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２２８）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２９）；
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２３０）；
４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２３１）；
４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２３２）；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２３３）；
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート（Ｉ－２３４）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３５）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３６）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３７）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３８）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３９）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４０）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４１）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４２）；
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４３）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－２４４）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－２４５）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４６）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４７）；
４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４８）；
４－シクロブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４９）；
４－シクロペンチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５０）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５１）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５２）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５３）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキサ－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５４）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５５）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５６）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－｛７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５７）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５８）；
４－シクロプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５９）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６０）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６１）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６２）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－シクロプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６３）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６４）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６５）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６６）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６７）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６８）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６９）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－シクロプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７０）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７１）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７２）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７３）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７４）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７５）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７６）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７７）；
４－シクロプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７８）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７９）：
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８０）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８１）；
４－シクロブチル－２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８２）；
４－シクロペンチル－２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８３）；
４－シクロブチル－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８４）；
４－シクロペンチル－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８５）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８６）；
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８７）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８８）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（３－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８９）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９０）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９１）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（３－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９２）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９３）；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９４）；
４－シクロプロピル－２－（（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９５）；
４－シクロブチル－２－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９６）；
４－シクロプロポキシ－２－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９７）；
２－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９８）；
２－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９９）；
２－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３００）；
２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３０１）；
２－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３０２）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－３０３）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－３０４）；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－３０５）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３０６）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３０７）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３０８）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３０９）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３１０）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３１１）；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（Ｉ－３１２）
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（Ｉ－３１３）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－３１４）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－３１５）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル安息香酸（Ｉ－３１６）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル安息香酸（Ｉ－３１７）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－エチル安息香酸（Ｉ－３１８）；
２－シクロプロピル－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３１９）；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３２０）；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３２１）；
６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－３２２）；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－２－カルボン酸（Ｉ－３２３）；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピラジン－２－カルボン酸（Ｉ－３２４）；
６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリダジン－３－カルボン酸（Ｉ－３２５）；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３２６）；
３－｛５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－イル｝プロパン酸（Ｉ－３２７）；
３－｛５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝プロパン酸（Ｉ－３２８）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］ベンズアミド（Ｉ－３２９）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－３３０）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－３３１）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３３２）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３３３）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３３４）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３３５）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３３６）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３３７）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３３８）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３３９）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３４０）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３４１）；
４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）エチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－３４２）；
Ｎ－（シクロペンチルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－３４３）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－３４４）；
（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸塩（Ｉ－３４５）；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－３４６）；
（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸塩（Ｉ－３４７）
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３４８）；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３４９）；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３５０）；
５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ピコリンアミド（Ｉ－３５１）；
５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ピコリンアミド（Ｉ－３５２）；
Ｎ－（シクロペンチルスルホニル）－５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピコリンアミド（Ｉ－３５３）；
５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ピコリンアミド（Ｉ－３５４）；
５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロピコリンアミド（Ｉ－３５５）；
Ｎ－（シクロペンチルスルホニル）－５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロピコリンアミド（Ｉ－３５６）；
５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）－３－フルオロピコリンアミド（Ｉ－３５７）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－３５８）；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－３５９）；
４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３６０）；
４－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３６１）；
４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－３６２）；
４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－３６３）；
４－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－３６４）；
４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３６５）；
－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３６６）；
５－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３６７）；
５－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３６８）；
６－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－３６９）；
６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－３７０）；
５－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３７１）；
５－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３７２）；
６－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３７３）；ならびに
６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３７４）；
別の実施形態では，化合物は，以下からなる群からなる群から選択される：
６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリダジン－３－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピラジン－２－カルボン酸；
３－｛５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－イル｝プロパン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－２－カルボン酸；
６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸塩；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸塩；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［２－（オキソラン－３－イル）エタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［２－（オキソラン－３－イル）エタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（オキサ－４－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
２－シクロプロピル－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］－２－フルオロベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］ベンズアミド；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸；
２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－エチル安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル安息香酸；
５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸；
４－シクロプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－｛７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド；２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
Ｎ－（シクロペンタンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキソラン－３－スルホニル）ベンズアミド；
４－シクロブチル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキサ－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキソラン－３－スルホニル）ベンズアミド；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｓ）－エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）－エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（＋）または（－）エナンチオマーであり得る。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマーである。
全ての異性体ならびにそれらの混合物が本発明に包含されることを理解すべきである。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置にあってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシスまたはトランス配置を有し得る。全ての互変異性型も包含されることが意図される。
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性型で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのそのような互変異性型は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を有する場合があり、したがって、異なる立体異性型で存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性型、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を有する場合、シス及びトランスの両方の形態、ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。本明細書中に開示する各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを包含する。化合物は、ラセミ体または鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する他の任意の形態であり得る。アッセイ結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態について収集したデータを反映し得る。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／または分別結晶化などの当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを、対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離することができる。
本発明の化合物が異なる互変異性型で存在し得ることもまた可能であり、そして全てのそのような型が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール及びイミン－エナミン型が本発明に包含される。
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、及びジアステレオマー型を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体は、位置異性体（例えば、４－ピリジル及び３－ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内であると考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を有する場合、シス及びトランスの両方の形態、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。同様に、例えば、化合物の全てのケト－エノール型及びイミン－エナミン型が本発明に包含される。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えばラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択した立体異性体と混合させてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、ＳまたはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグにも同様に適用されることを意図している。
式Ｉの化合物は塩を形成してもよく、それらも本発明の範囲内である。本明細書中の式の化合物への言及は、他に示されない限り、その塩への言及を含むと理解される。
本発明は、ＦＸＲの調節薬である化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物は、ＦＸＲのアクチベーター（アゴニスト）である。
本発明は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、及び本明細書に記載する１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を含む医薬組成物に関する。
化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造してもよい。適切な合成経路を、下記のスキームに示す。
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に示されるような、有機合成分野で公知の方法によって調製してもよい。下記のスキームにおいて、感受性の高いまたは反応性の基のための保護基を、必要に応じて、一般的な原理または化学に従って使用することは、十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作する（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去する。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらの実施順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致させるべきである。
当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある両方の立体異性体（合成において特定されない限り）を包含し、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーをも包含する。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望まれる場合、立体特異的合成によって、または最終産物もしくは任意の都合のよい中間体からの分離によって、それを取得してもよい。最終産物、中間体、または出発物質からの分離は、当技術分野において公知の任意の適切な方法によって行ってもよい。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。
本明細書に記載する化合物は、市販の出発物質から製造するか、または既知の有機、無機、及び／または酵素的プロセスを用いて合成してもよい。
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知の多数の方法で調製することができる。例として、本発明の化合物は、有機合成化学分野で公知の合成方法、または当業者が認識するようなそれらの変形と共に、下記の方法を用いて合成することができる。これらの方法は、以下に記載するものを含むが、それらに限定されない。本発明の化合物は、異なる順序の集合中間体を含む一般スキーム１、２、３、及び４に概説する工程に従って合成することができる。出発物質は市販されているか、または報告されている文献中の、もしくは図示するような公知の手順によって製造する。
一般的スキーム１
Figure 0007093341000032
式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１～Ｒ４は、式（Ｉ）中のように定義され、Ｒ３ｂはアルキル基であり、Ｘはハロゲン（すなわち、Ｃｌ、Ｆなど）または別の適切な脱離基（すなわちメシレート）であり；ＰＧは保護基（すなわち、ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（ＢＯＣ））である。
中間体２ａ～２ｆ、２ｇ１、２ｇ２、２ｈ１、２ｈ２、２ｉ１、２ｉ２、２ｊ、２ｋ１、及び２ｋ２を用いることによる式（Ｉ）の標的化合物の一般的な調製方法を、一般スキーム１に概説する。塩基（すなわち、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ））の存在下及び溶媒（すなわち、水（Ｈ２Ｏ）及び／またはエタノール（ＥｔＯＨ））中、場合により高温下で、アルデヒド２ａとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により、中間体２ｂを得る。次いで、２ｂを溶媒（すなわち、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で塩素化剤、すなわちＮ－クロロスクシンイミドで処理することによって、中間体２ｃを調製する。塩基（すなわち、ＮＥｔ３、ＮａＯＭｅ、及び／またはｔＢｕＯＫ）の存在下及び溶媒（すなわち、ジクロロメタン）中で、β－ケトエステル２ｄによって２ｃを環化させることにより、中間体２ｅが得られる。塩基（すなわち、水酸化リチウム一水和物）の存在下及び溶媒（すなわち、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）中で、場合により高温下で、２ｅを加水分解することにより、酸２ｆが得られる。酸２ｆを、活性化剤（すなわち、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ））で処理し、次いで溶媒（すなわち、ＤＭＦ）中で、場合により高温下で、保護された３－ヒドロキシル－アザ－ビシクロヘプタン中間体２ｇ１または２ｇ２と反応させて、エステル２ｈ１または２ｈ２を形成させる。あるいは、溶媒（すなわち、ＤＭＦ）中で塩素化剤（すなわち、塩化チエニル）を用いて酸２ｆを酸塩化物に変換し、次いでＤＭＡＰ及び塩基（すなわちトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ））の存在下、ならびに溶媒（すなわちＤＭＦ）中で、保護された３－ヒドロキシル－アザ－ビシクロヘプタン中間体２ｇ１または２ｇ２と反応させ、エステル２ｈ１または２ｈ２を形成させることができる。
強酸（すなわち、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））の存在下及び溶媒（すなわち、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中で、中間体２ｈ１または２ｈ２を脱保護（すなわち、ＰＧが酸不安定基、すなわちＢＯＣである場合）することにより、中間体２ｉ１または２ｉ２が得られる。溶媒、例えばＤＭＦ中、高温下で、触媒量のパラジウム触媒及び配位子（すなわち、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）及び１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ））及び無水酢酸を用いて、２ｉ１または２ｉ２と２ｊとをカップリングさせると（ここで試薬２ｊ中のＲ４は場合により保護されている）、Ｒ４が保護されていない場合には式（Ｉ）の所望の生成物、またはＲ４が保護されている場合には改良型の中間体２ｋ１または２ｋ２が得られる。あるいは、２ｉ１または２ｉ２及び２ｊ（ここで、試薬２ｊ中のＲ４は場合により保護されている）を、溶媒中で塩基の存在下、及び場合により高温下で処理し、Ｒ４が保護されていない場合には式（Ｉ）の所望の生成物、またはＲ４が保護されている場合には改良型の中間体２ｋ１または２ｋ２が得られる。脱保護中間体２ｋ１または２ｋ２は、式（Ｉ）の所望の生成物を提供する。
一般的スキーム２
Figure 0007093341000033
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１～Ｒ４及びＬ１は、式（Ｉ）中に定義されている。
中間体２ｆ及び３ａ～３ｉを使用することにより、式（Ｉ）の標的化合物（式中、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲｘである）の一般的な製造方法を、上記の一般的スキーム２に概説する。溶媒（すなわち、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の還元剤（すなわち、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ））を用いた中間体２ｆの還元により、アルコール３ａが得られる。溶媒（すなわち、ＤＣＭ）中でアルコール３ａを塩化チエニルで処理すると、塩化物３ｂが得られる。シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムの存在下、溶媒（すなわち、水）中、場合により高温下で、３ｂをシアン化すると、中間体３ｃが得られる。溶媒（すなわち、Ｈ２Ｏ及び／またはＥｔＯＨ）中で塩基（すなわち、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ））を使用し、場合により高温下でニトリル３ｃを加水分解すると、３ｄが得られる。あるいは、アルコール３ａをアルデヒド３ｅに酸化することができ、これを、標準的なＷｉｔｔｉｇ反応条件（すなわち、（カルボキシメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドエチルエステル、塩基（すなわち、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）及び溶媒（すなわち、ＴＨＦ））によって、さらに２つの炭素延長されたα，β－不飽和エステル３ｆに変換する。金属触媒（すなわち、パラジウム炭素）、水素ガスの存在下、及び溶媒（すなわち、ＤＣＭ）中で、３ｆを水素化し、得られるエステルを、続いて、塩基（すなわち、水酸化リチウム一水和物）の存在下及び溶媒（すなわち、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）中で、場合により高温下で加水分解すると、酸３ｇが得られる。３ｄまたは３ｈ及び３－ヒドロキシル－アザ－ビシクロヘプタン中間体２ｇ１を、標準的なアシル化条件（すなわち、３ｈ及び２ｇ１を、溶媒（すなわち、ＤＣＭ）中でＤＭＡＰ及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドで処理すること）を用いてカップリングさせ、エステル３ｉを形成させる。中間体３ｉは、一般的スキーム１の工程６～８において上述したように、式（Ｉ）の所望の生成物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物はまた、一般的スキーム２の工程１～８、及びヒドロキシル－アザ－ビシクロヘプタン中間体２ｇ２から一般的スキーム１の工程６～８において上述したように合成することもできる。
一般的スキーム３
Figure 0007093341000034
式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１～Ｒ４は、式（Ｉ）中に定義されている。
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１は（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－であり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲｘである）は、一般的スキーム３において上記で概説したように、中間体２ｉ１、２ｉ２、４ａ、４ｂ１、及び４ｂ２を使用して製造することができる。塩基（すなわち、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））の存在下及び溶媒（すなわち、ＤＣＭ）中で、置換スルホニルクロリド４ａによってエステル置換中間体２ｉ１または２ｉ２をスルホン化すると、スルホンアミド化合物中間体４ｂ１または４ｂ２が得られる。中間体４ｂ１の脱保護により、式（Ｉ）の所望の生成物が得られる。あるいは、中間体４ｂ２の脱保護により、式（Ｉ）の所望の生成物が得られる。
一般的スキーム４
Figure 0007093341000035
式中、Ａ、Ｂ、及びＲ１～Ｒ４は、式（Ｉ）中に定義されている。
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１は－（ＣＨ２）ｐ－である）は、一般的スキーム４において上記で概説したように、中間体２ｅ、２ｇ２、２ｊ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、及び４ｃを用いて製造することができる。溶媒（すなわちテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で還元剤（すなわち水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ））を使用して中間体２ｅを還元することによりアルコール３ａが得られる。溶媒（すなわち、ＤＣＭ）中でアルコール３ａを塩化チエニルで処理すると、塩化物３ｂが得られる。塩基（すなわち、水素化ナトリウム（ＮａＨ））の存在下及び溶媒（すなわち、ＴＨＦ）中で、２ｇ１を３ｂへ求核付加させると、４ａが得られる。強酸（すなわち、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））の存在下、及び溶媒（すなわち、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中で中間体４ａを脱保護（すなわち、ＰＧが酸不安定基、すなわちＢＯＣである場合）させると、中間体４ｂが得られる。あるいは、ＰＧがベンジルオキシカルバミン酸塩（Ｃｂｚ）である場合、パラジウム触媒（すなわち、パラジウム炭素）、水素ガスの存在下、及び溶媒（すなわち、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中で、中間体４ａを脱保護することによっても、中間体４ｂが得られる。触媒量のパラジウム触媒及び配位子（すなわち、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２））及び１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）（ｄｐｐｆ））及び無水酢酸を使用して、溶媒、例えばＤＭＦ中で、高温下で、４ｂと２ｊ（試薬２ｊ中のＲ４は、場合により保護されている）とをカップリングさせると、中間体４ｃが得られる。脱保護中間体４ｃは、式（Ｉ）の所望の生成物を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、ヒドロキシル－アザ－ビシクロヘプタン中間体２ｇ２から、一般的スキーム４の工程１～６において上述したように合成することができる。
上記の記載及び式中の、様々な基Ｌ１、Ｌ２、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、及びｎ、ならびに他の変数は、他に示されない限り、上記に定義した通りであることを理解すべきである。さらに、合成目的のために、一般的スキーム１、２及び３の化合物は、本明細書において定義する式（Ｉ）の化合物の一般的合成方法論を説明するために選ばれた基を有する単なる代表例に過ぎない。
本開示化合物の使用方法
本発明の別の態様は、ＦＸＲの調節方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの調節方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、ＦＸＲの活性化方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明はＦＸＲの活性化方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんである。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんである。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの調節方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの調節方法に関する。本方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関連する患者の疾患または障害の治療、予防、抑制、または除去方法に関し、本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんである。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関連する患者の疾患または障害の治療、予防、抑制、または除去方法に関し、本方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんである。
別の態様では、本発明は肝疾患の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、肝疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、肝疾患の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、肝疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、腸疾患の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、腸疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、腸疾患の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、腸疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、腎疾患の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、腎疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、腎疾患の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、腎疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、自己免疫疾患の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患の治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、自己免疫疾患の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんの治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、がんの治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、がんの治療、予防、抑制、または除去方法に関する。本方法は、がんの治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんである。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんである。
別の態様では、本発明は、肝疾患の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関連する疾患の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、肝疾患の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、腸疾患の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、腸疾患の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、腎疾患の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、腎疾患の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患の治療、予防、治療、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患の治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療、予防、抑制、または除去に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害を治療、予防、抑制、または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患またはがんである。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患または障害を治療、予防、抑制、または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。一実施形態では、疾患または障害は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患またはがんである。
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、予防、抑制、または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、肝疾患を治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、腸疾患を治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、腎疾患を治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、自己免疫疾患を治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がんを治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本発明は、がんを治療、予防、抑制または除去するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲの活性化に関する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、ＦＸＲが役割を果たす疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、肝疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、肝疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、腸疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、腸疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、腎疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、腎疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、がんを治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本発明の別の態様は、がんを治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
他の実施形態では、本発明は、肝疾患の治療、予防、抑制または除去に使用する医薬を調製するための、ＦＸＲのアクチベーターの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、腸疾患の治療、予防、抑制または除去に使用する医薬を調製するための、ＦＸＲのアクチベーターの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、腎疾患の治療、予防、抑制または除去に使用する医薬を調製するための、ＦＸＲのアクチベーターの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、自己免疫疾患の治療、予防、抑制または除去に使用する医薬を調製するための、ＦＸＲのアクチベーターの使用に関する。
他の実施形態では、本発明は、がんの治療、予防、抑制または除去に使用する医薬を調製するための、ＦＸＲのアクチベーターの使用に関する。
本発明はまた、ＦＸＲが役割を果たす疾患または病態の治療、予防、抑制、または除去に使用する、式（Ｉ）の化合物を含む医薬を調製するための、ＦＸＲのアクチベーターの使用に関する。
別の態様では、本発明は、ＦＸＲによって媒介される疾患または病態を治療、予防、抑制または除去するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を含む医薬の製造方法に関する。
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、疾患または病態は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんからなる群から選択される。他の実施形態では、疾患は、アラギル症候群（ＡＬＧＳ）、アテローム性動脈硬化症、胆道閉鎖症、胆石症、高脂血症、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、結腸直腸癌、結腸直腸腺腫、回腸腺腫、腎癌、食道癌、肥満、２型糖尿病、及び胃癌を含むがこれらに限定されない任意の疾患であり得る。
本発明の任意の実施形態において、肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、肝内性及び肝外性胆汁うっ滞、胆道閉鎖症、門脈圧亢進症（ＰＡＨ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、急性代償不全肝不全、肝腎症候群及び肝性脳症を含むがこれらに限定されない任意の肝疾患であり得る。一実施形態では、肝疾患はＮＡＳＨである。一実施形態では、肝疾患はＮＡＦＬＤである。一実施形態では、肝疾患はＮＡＳＨであり、本発明の化合物を、抗炎症剤または抗線維化剤と併用して投与する。
本発明の任意の実施形態において、腸疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、嚢炎、セリアック病及び胆汁酸下痢を含むがこれらに限定されない任意の腸疾患であり得る。
一実施形態では、疾患は、タイトジャンクション機能不全によって媒介される腸管透過性疾患、障害または病態である。一実施形態では、疾患、障害または病態は、胃潰瘍、感染性下痢、過敏性腸症候群、機能性ＧＩ疾患（ＩＢＳ、ＩＢＳ－Ｃ、ＩＢＳ－Ｄ、ＩＢＳ－Ｍ、感染後ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＣＤ、ＵＣ）、セリアック病、がん（結腸直腸）、漏出性腸症候群、嚢胞性線維症、ＧＩ徴候、多臓器不全、顕微鏡的大腸炎、または壊死性腸炎である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の疾患、障害または病態のうちの１つを治療するために使用される：アレルギー、例えば、アトピー、食物アレルギー；感染症、例えば、呼吸器感染症；急性炎症、例えば、敗血症、ＳＩＲＳ、ＭＯＦ）；慢性炎症、例えば、関節炎；肥満誘発性代謝疾患、例えば、ＮＡＳＨ、糖尿病、Ｔ１Ｄ／Ｔ２Ｄ、ＣＶＤ；腎臓病、例えば、慢性腎臓病、糖尿病性腎症；心臓病、例えば、心不全、うっ血性心不全；肝疾患、例えば、肝硬変、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、脂肪肝、ＰＳＣ、ＰＢＣ、門脈圧亢進症；自己免疫疾患、例えば、１型糖尿病、セリアック病、多発性硬化症、ＩＢＤ、強直性脊椎炎、ＲＡ、ループス、円形脱毛症、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群、シェーグレン症候群、白斑症、甲状腺炎、血管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹（じんましん）及びレイノー症候群；神経系、例えば、統合失調症、自閉症スペクトラム症、多発性硬化症、肝性脳症；及び慢性アルコール依存症。
本発明の任意の実施形態において、腎疾患は、線維性腎疾患及び糖尿病性腎症を含むがこれらに限定されない任意の腎疾患であり得る。
本発明の任意の実施形態において、自己免疫疾患は、炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝疾患（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））、及び多発性硬化症を含むがこれらに限定されない任意の自己免疫疾患であり得る。
本発明の任意の実施形態において、がんは、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、結腸直腸癌、結腸直腸腺腫、回腸腺腫、腎癌、食道癌、または胃癌からなる群から選択されるがこれらに限定されない任意のがんであり得る。
別の実施形態では、本発明は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患またはがんを含むがこれらに限定されない疾患の治療に使用する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に、あるいは本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
一実施形態では、ＦＸＲが役割を果たす、肝疾患、腸疾患、腎疾患または自己免疫疾患を含む疾患または障害の治療方法であって、前記疾患または障害の少なくとも１つに罹患している患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
ＦＸＲを活性化する本発明の化合物または組成物の１つの治療用途は、肝疾患、腸疾患、腎疾患、自己免疫疾患、またはがんに罹患している患者または被験体に、治療を提供することである。
開示する本発明の化合物は、被験体における障害を治療または予防するために、及び／またはその発症を予防するために、有効量で投与することができる。
本開示化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式を介して達成することができる。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔内、直腸または局所投与様式などの全身または局所投与が含まれる。
意図する投与方法に応じて、開示する組成物は、場合によっては単位投与量で、及び従来の薬務と一致した、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、持続放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁剤などの固体、半固体または液体剤形であり得る。同様に、それらは静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態で、及び製薬分野の当業者に周知の全ての形態を用いて投与することもできる。
例示的な医薬組成物は、本発明の化合物、及び薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば精製水、トリグリセリド油、例えば水添もしくは部分水添植物油、またはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えばＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、ω３脂肪酸もしくはそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／またはポリエチレングリコール；また、錠剤については；ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然甘味料、例えばグルコースまたはβラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望により；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料；ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、または他の許容される乳化剤；及び／またはｇ）化合物の吸収を促進する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００、を含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
液体、特に注射用組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、本開示化合物を、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解または混合し、それにより、注射用等張溶液または懸濁液を形成させる。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を用いて、本開示化合物を可溶化することができる。
本開示化合物はまた、脂質エマルジョンまたは懸濁液から調製可能な坐剤として製剤化することができ；プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用する。
本開示化合物はまた、リポソーム送達系の形態、例えば、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル及び多層ベシクルなどで投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態では、その全体を参照として本明細書に援用する米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、脂質成分のフィルムを薬物の水溶液で水和して、薬物を封入する脂質層を形成させる。
本開示化合物が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって、本開示化合物を送達することもできる。本開示化合物はまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられ得る。さらに、本開示化合物を、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。一実施形態では、本開示化合物を、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートに共有結合させない。
非経口注射投与は、一般的に、皮下、筋肉内または静脈内注射及び注入に対して使用する。注射剤は、従来の形態で、すなわち、液体溶液もしくは懸濁液、または注射前に液体に溶解するのに適した固体形態のいずれかとして調製することができる。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製することができ、本発明の医薬組成物は、本開示化合物を、重量％または体積％で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％含むことができる。
本開示化合物を利用する投与計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別及び病状；治療する病状の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに使用する具体的な開示化合物などの様々な要因に従って選択する。当業者の内科医または獣医師は、病状の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
必要とされる効果のために使用する場合、本開示化合物の有効用量は、病状を治療するために必要とされる量として、本開示化合物が約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲である。ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで使用するための組成物は、本開示化合物を、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、または用量リスト中のある量から別の量までの範囲を含み得る。一実施形態では、組成物は、刻み目を付けることができる錠剤の形態である。
以下の実施例及び合成スキームにより本発明をさらに説明するが、これらを、本発明の範囲または精神を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈すべきではない。実施例は特定の実施形態を説明するために提供されており、それによって本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。さらに、本発明の精神及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者には自明であると思われる様々な他の実施形態、修正形態、及びその均等形態を用い得ることを理解されたい。
分析方法、材料、及び機器
特記しない限り、試薬及び溶媒は商業的供給業者から受け取ったままで使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ分光計、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ分光計を用いて取得した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で示し、カップリング定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または溶媒ピークを内部標準として使用した。特記しない限り、純度及び低分解能質量スペクトルデータは、Ｓｕｒｖｅｙｏｒフォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣシステム及びＴｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ（商標）イオントラップ質量分析計を用いて測定した。カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ、ｈｙｄｒｏ－ＲＰ８０Ａ、３０×２．０ｍｍ、流速：０．５００ｍＬ／分；溶媒Ａ（水＋０．１％ギ酸）、溶媒Ｂ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）；勾配：ｔ＝０で２％Ｂ、３分で９５％Ｂ、３．３分で９５％Ｂ。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用する略語は以下の通りである：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｑ． 水性
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート
ｔｅｒｔ－ＢｕＯＮＯ 亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＣｂｚＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＢｒ２ 臭化銅（ＩＩ）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑｕｉｖ． 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］ －１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ 塩化水素
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭＳ 質量分析
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＳＣＮ チオシアン酸ナトリウム
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ ヒドロキシルアミン塩酸塩
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ－ヨードスクシンイミド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＥ 石油エーテル
Ｐ（Ｃｙ）３ トリシクロヘキシルホスフィン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＭＳＣＨ２Ｎ２ トリメチルシリルジアゾメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
実施例１：中間体。（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－１）及び（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－ベンジル６－ヒドロキシ－２－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ－２）
Figure 0007093341000036
工程１． （１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－１ｂ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．１５ｇ、５６．６５ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液を加えた。テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－３－オン Ｃ－１ａ（５ｇ、４５．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を２３℃で３時間撹拌し、次いで６０℃で２４時間継続した。室温に冷却した後、水（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５０ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、固形物を濾過により除去した。濾液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（９．１ｇ、８９．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、続いてクロロギ酸ベンジル（１１．７５ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。反応混合物を２３℃で４８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００からＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、５．６ｇ（５３％）の（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１ｂを淡黄色の油状物として得た。
工程２． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ－１）（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－ベンジル６－ヒドロキシ－２－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－２）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－２－カルボン酸ベンジル（８．６ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）Ｃ－１ｂの溶液を加えた。ＮａＢＨ４（１．１７ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ、０．８０当量）を加えた。混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＭｅ２ＳＯ４（２．９３ｍＬ、０．８０当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら滴下した。反応を３５℃で４時間続けた。混合物を再び０℃に冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を撹拌しながら滴下し、続いてＨ２Ｏ２（３０％）（５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。２５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。混合物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１時間で０～６０％、１００ｍＬ／分）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１ ３．７ｇ（４０％）を無色の油状物として、及びその異性体（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－ベンジル６－ヒドロキシ－２－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート Ｃ－２ ３．５ｇ（３８％）を、こちらも無色の油状物として得た。Ｒｆ（Ｃ１）＜Ｒｆ（Ｃ２）。
Ｃ－１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．４０ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １０．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）。Ｒｆ（Ｃ１）＜ Ｒｆ（Ｃ２）。
Ｃ－２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．４２ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ２．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ９．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．８， ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ４．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例２：中間体。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－４）及び（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－５）
Figure 0007093341000037
工程１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（４－ニトロフェニル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－３ａ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（１．０３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ニトロ安息香酸（１．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１．６４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を数回に分けて加え、続いてＤＩＡＤ（１．２６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２５：７５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．６ｇ（９７％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（４－ニトロフェニル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－３ａを無色の油状物として得た。
工程２． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－３）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［（４－ニトロフェニル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－３ａ（１．６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６９ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、２０分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００からＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３０：７０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。０．６ｇの生成物が得られた。溶媒を除去し、０．６ｇ（６０％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－３を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．４０ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ９．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．９， ４．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０， １２．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３：中間体。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－４）及び（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－５）
Figure 0007093341000038
工程１． （１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－２）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－３－オン Ｃ－４ａ（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨの溶液（２８．７ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）に緩やかに加えた。得られた混合物を次いで室温で３時間撹拌し、次いで６０℃で２４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を混合物に慎重に加えた。得られた白色の懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、パッドを無水ＴＨＦ（２５０．０ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液を０℃に冷却し、次いでトリメチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（１０．３ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温に温め、４８時間撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、得られた透明な濾液溶液を濃縮乾固させた。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製し、（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－４ｂ（７．０６ｇ、６３％）を透明の油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２３０。
工程２． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－４）、（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－５）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－４ｂ（７．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、２３℃で３０分間撹拌した。混合物を３５℃に温め、次いで、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した硫酸ジメチル（２．３７ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を３５℃で４時間撹拌した後、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４．０ ｍＬ）を滴下してクエンチした。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて過酸化水素（４．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に３０重量％）を添加した。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１ｖ／ｖ）により精製し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－４（３．０ｇ、Ｒｆ ＝ ０．２２、透明の油状物）及び（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－５（２．９ｇ、Ｒｆ＝０．３６、透明の油状物）を得た。
Ｃ－４： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４１－７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１４－５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８Ｈｚ， １Ｈ）。２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２－１．３９ （ｍ， ２Ｈ）
Ｃ－５： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４０－７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０－５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．９， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．９０－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．３７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４：中間体。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－６）
Figure 0007093341000039
工程１． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－６ａ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－４（０．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と４－ニトロ安息香酸（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＩＡＤ（１．０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．２８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－６ａ（０．８５ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３９７。
工程２． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（Ｃ－６）
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（４－ニトロベンゾイル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－６ａ（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－６（０．３２ｇ、６０％）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２０－５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２４８。
実施例５：中間体。２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１）
Figure 0007093341000040
工程１． ２－アミノ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１ｂ）
１Ｌの丸底フラスコに、４－アミノ－３－フルオロ安息香酸メチル Ａ－１ａ（２０ｇ、１１８．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）、及びＮａＳＣＮ（３８．３４ｇ、４７３．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、臭素（１８．７ｇ、１１７．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を０℃で２時間、次いで３０℃で３日間撹拌した。４００ｍＬの水を添加し、水酸化ナトリウムを使用して溶液のｐＨ値を９に調整した。固形物を濾過により集め、減圧下、オーブン中で乾燥させ、２８ｇ（粗製）の２－アミノ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１ｂを黄色の固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２． ２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣｕＢｒ２（２．９６ｇ、１．５０当量）及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２．４ｍＬ）を滴下し、続いて２－アミノ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸エチル Ａ－１ｂ（２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でバッチ式に加えた。反応混合物を３０℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、１０分かけてＰＥ：ＥＡ，１００：０から９０：１０まで溶出；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、５０７．９ｍｇ（２０％）の２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２９０。
実施例６：中間体。２－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－２）
Figure 0007093341000041
工程１． ２－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－２ｂ）
２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、４－アミノ－２－メトキシ安息香酸メチル Ａ－２ａ（９．０ｇ、４９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）及びＮａＳＣＮ（３２．４ｇ、３９９．６５ｍｍｏｌ、８．０当量）を加え、次いでＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のＢｒ２（１５．９ｇ、９９．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を０℃で１時間かけて滴下した。得られた混合物を次に３０℃で２４時間撹拌した。２００ｍＬの水を加え、水酸化ナトリウムペレットを用いて溶液のｐＨを９に調整した。得られた固形物を濾過により集め、減圧下、オーブン中で乾燥させ、１０ｇ（８４％）の２－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－２ｂを褐色の固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２． ２－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－２）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－２ｂ（４．８ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）、及びＣｕＢｒ２（６．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、続いてｔ－ＢｕＯＮＯ（６．２ｇ、６０．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．５ｇ（２５％）の２－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－２を淡黄色の固形物として得た。この中間体は、ＬＣＭＳ分析に基づくと純度９８％であった。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３１ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３０１．８５。
実施例７：中間体。２－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキシレート（Ａ－３）
Figure 0007093341000042
工程１． ２－アミノ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－３ｂ）
４－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチル Ａ－３ａ（１０ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）、及びＮａＳＣＮ（１７．９ｇ）を入れた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の臭素（８．８ｇ、５５．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０～５℃で滴下した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、１０００ｍＬのＨ２Ｏ溶液に注いだ。炭酸カリウムを用いて水溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた固形物を濾過により集めて、２－アミノ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－３ｂ １２．５ｇ（９５％）を黄色の固形物として得た。
工程２． ２－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキシレート（Ａ－３）
１０００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－３ｂ（９．２ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（１２．９ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ｇ、８７．２８ｍｍｏｌ、２．２６当量）を加え、得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製残渣を、シリカゲルカラムを介して酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出して精製し、４．７ｇ（４０％）の２－ブロモ－４－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキシレート Ａ－３を淡黄色の固形物として得た。
実施例８：中間体。２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－４）
Figure 0007093341000043
工程１． ２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－４ｂ）
５００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（７．１ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）、及びＮａＳＣＮ（１２．１ｇ、１４９．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、続いてＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の臭素（９．６ｇ、６０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を０℃で１時間かけて滴下した。混合物を０℃で２時間、次いで４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＳＣＮの第２のバッチ（１２．２ｇ、１５０．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、続いてＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の臭素の溶液（９．６ｇ、６０．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を１時間かけて滴下した。再度、反応混合物を０℃で２時間、次いで４０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬの水で希釈し、水溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウムで９に調整した。得られた固形物を濾過により集め、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、オーブン中、６０℃で６時間乾燥させ、２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－４ｂ（５．４ｇ、６１％）を褐色の固形物として得た。
工程２． ２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－４）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－４ｂ（２．９ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）、及びＣｕＢｒ２（３．４ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いてｔ－ＢｕＯＮＯ（３．１ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－４（１．８ｇ、５１％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．６８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５５ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３５６， ［Ｍ＋３］ ＝ ３５８。
実施例９：中間体。２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－５）
Figure 0007093341000044
工程１． ４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（Ａ－５ｂ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸 Ａ－５ａ（８ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）、及びＴＭＳＣＨＮ２（４０ｍＬ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル Ａ－５ｂ（７ｇ、８２％）を無色の固形物として得た。
工程２． ２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－５ｃ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル Ａ－５ｂ（２．２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＳＣＮ（４．０ｇ、４９．３４ｍｍｏｌ、５．０当量）、及びＡｃＯＨ（５０ｍＬ）を加え、次いで、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の臭素（３．２ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間、次いで４０℃で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、第２バッチのＮａＳＣＮ（４．１ｇ、５０．５７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、続いて第２バッチのＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の臭素（３．２ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）を１時間かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間、次いで４０℃で５日間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、水溶液のｐＨを水酸化ナトリウムペレットで９に調整した。固形物を濾過により集め、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、６０℃のオーブン中で６時間乾燥させ、１．３ｇ（４７％）の２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－５ｃ（１．３ｇ、４７％）を茶色の固形物として得た。
工程３． ２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－５）
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－５ｃ（１．１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）、及びＣｕＢｒ２（１．４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いてｔ－ＢｕＯＮＯ（１．２ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－５（５６０ｍｇ、４１％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．７３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．００５ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋ １］ ＝ ３４０， ［Ｍ ＋ ３］ ＝ ３４２。
実施例１０：中間体。２－ブロモ－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－６）
Figure 0007093341000045
工程１． ２－アミノ－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－６ａ）
５００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－メチル安息香酸メチル Ａ－６ａ（１０．０ｇ、６０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）、及びＮａＳＣＮ（１９．６ｇ、４．０当量）を加え、続いてＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の臭素（９．７ｇ、６０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した後、５００ｍＬの氷水を加えてクエンチした。水酸化ナトリウムを用いて水溶液のｐＨ値を９に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１５ｇの２－アミノ－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－６ａを黄色の固形物（粗製）として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２． ２－ブロモ－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－６）
５００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－６ａ（１５ｇ、６７．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２０ｇ、２．２６当量）、及びＣｕＢｒ２（２２．４ｇ、１．５当量）を加え、得られた混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－６（１５．２ｇ、７９％）を黄色の固形物として得た。
実施例１１：中間体。２－ブロモ－４－シクロプロピル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－７）
Figure 0007093341000046
工程１． ４－アミノ－３－シクロプロピル安息香酸メチル（Ａ－７ｂ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１０００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル Ａ－７ａ（２５ｇ、１０８．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（６５ｇ、３０６．２１ｍｍｏｌ、２．８２当量）、トルエン（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、Ｐ（Ｃｙ）３（２．８ｇ、０．０５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２５ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、０．０９当量）、及びシクロプロピルボロン酸（２６ｇ、３０２．６９ｍｍｏｌ、２．７９当量）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。得られた固形物を濾別し、濾液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０から１：１０へ、その後１：５へ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９．９ｇ（９６％）の４－アミノ－３－シクロプロピル安息香酸メチル Ａ－７ｂを薄茶色の固形物として得た。
工程２． ２－アミノ－４－シクロプロピル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－７ｃ）
４－アミノ－３－シクロプロピル安息香酸メチル Ａ－７ｂ（１６ｇ、８３．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＡｃＯＨ（２００ｍＬ）を含む５００ｍＬの丸底フラスコに、チオシアン酸ナトリウム（２７．１３ｇ、３３４．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、得られた混合物を５～１０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の臭素（１３．３ｇ、８３．２２ｍｍｏｌ、０．９９当量）の溶液を０～５℃で滴下し、得られた混合物を０～５℃で１０分間、次いで３０℃で一晩撹拌した。次いで、１５００ｍＬのＨ２Ｏを加え、炭酸カリウムを用いて水溶液のｐＨを８～９に調整した。得られた固形物を濾過により集め、減圧下、オーブン中で乾燥させ、２４ｇ（粗製）の２－アミノ－４－シクロプロピル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－７ｃをオレンジ色の固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程３． ２－ブロモ－４－シクロプロピル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－７）
２－アミノ－４－シクロプロピル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－７ｃ（１２ｇ、４８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）、及びＣｕＢｒ２（１６．１９ｇ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１１．２６ｇ）を滴下した。得られた混合物を３０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０から１：１０、その後１：５）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、１１．２ｇ（７４％）の２－ブロモ－４－シクロプロピル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－７を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ ＋ １］ ＝ ３１２。
実施例１２：中間体。６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ－８）
Figure 0007093341000047
工程１．６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（Ａ－８ｂ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸 Ａ－８ａ（５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）、ＭｅＩ（５．９ｇ）、及び水素化ナトリウム（３．５ｇ、１４５．８３ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で１時間撹拌した後、１５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＰＥからの再結晶により精製した。固形物を濾取して、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル Ａ－８ｂ ３．５ｇ（６３％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ－８）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（１００ｍＬ）、及びナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（３．６ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ、５．０２当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２．１ｇ（９１％）の６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ－８を淡黄色の固形物として得た。
実施例１３：中間体。４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ａ－９）
Figure 0007093341000048
２５０丸底フラスコに４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸Ａ－９ａ（１０ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（５６０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１４．９ｇ、６８．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びｔｅｒｔ－ブタノール（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで２００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から９２：８まで５分かけて増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ－９ ６．５ｇ（５２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．９４ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）。
実施例１４：中間体Ａ－１０～Ａ－１５
Figure 0007093341000049
中間体Ａ－９の調製について実施例１３に記載した手順に従って、下記の表１に列挙する中間体Ａ１０～Ａ１５を製造した。
Figure 0007093341000050
実施例１５：中間体。２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１６）
Figure 0007093341000051
工程１．２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１６ｂ）
テトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（２００／２００ｍＬ）中の２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸Ａ－１６ａ（５ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ）（２５．８ｍＬ、２．０当量）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌してから真空中で濃縮した。得られた残渣を２００ｍＬのＰＥ：ＥＡ（１：１）で希釈し、得られた固形物を濾過により集め、減圧下オーブン中で乾燥させ、４ｇ（７５％）の２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１６ｂをオフホワイトの固形物として得た。
工程２． ２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１６）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１６ｂ（２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２．６ｍＬ、２．２６当量）、及びＣｕＢｒ２（３．２２ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＰＥ：ＥＡ（９３：７）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７ｇ（２７％）の２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１６をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２７４。
実施例１６：中間体。２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１７）
Figure 0007093341000052
工程１． ４－アミノ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル（Ａ－１７ｂ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル Ａ－１７ａ（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．６７ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．２）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から１５分かけてＰＥ：ＥＡ＝６５：３５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、０．７ｇ（４７％）の４－アミノ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル Ａ－１７ｂをオフホワイトの固形物として得た。
工程２． ２－アミノ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１７ｃ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに４－アミノ－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）安息香酸メチル Ａ－１７ｂ（７００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）、Ｂｒ２（４８８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＮａＳＣＮ（０．９１１ｇ、４．０当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏ／氷で希釈し、水溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウムペレットで１０．０に調整した。得られた固形物を濾過により集めて、０．７８ｇ（９１％）の２－アミノ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１７ｃを黄色の固形物として得た。
工程３． ２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１７）
２－アミノ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１７ｃ（７８０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣｕＢｒ２（０．８４ｇ、１．５当量）及びｔ－ＢｕＯＮＯ（０．７５ｇ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０％～８％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６７８ｇ（７２％）の２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１７を淡黄色の固形物として得た。
実施例１７：中間体。２－ブロモ－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１８）
Figure 0007093341000053
工程１． ４－アミノ－３－エトキシ安息香酸メチル（Ａ－１８ａ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル Ａ－１７ａ（５ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、ヨードエタン（５．５６ｇ、３５．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（６．２ｇ、４４．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで５００ｍＬの水を添加し、水性混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．２ｇ（７２％）の４－アミノ－３－エトキシ安息香酸メチル Ａ－１８ａを黄色の固形物として得た。
工程２． ２－アミノ－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１８ｂ）
４－アミノ－３－エトキシ安息香酸メチル Ａ－１８ａ（２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）、及びＮａＳＣＮ（３．３ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｒ２（２．４ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した後、５００ｍＬの水／氷を添加してクエンチした。水酸化ナトリウムペレットを用いて、水溶液のｐＨ値を１０に調整した。得られた固形物を濾過により集め、減圧下、オーブン中で乾燥させ、３．１ｇ（粗製）の２－アミノ－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１８ｂを黄色の固形物として得た。
工程３． ２－ブロモ－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ａ－１８）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１８ｂ（３ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（３．９５ｇ、１．５当量）及びｔ－ＢｕＯＮＯ（３．５２ｇ、２．２６当量）を加え、得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．２ｇ（５９％）の２－ブロモ－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１８を淡黄色の固形物として得た。
製造例
実施例１８：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１）
Figure 0007093341000054
工程１． Ｎ－［（２，６－ジクロロフェニル）メチリデン］－ヒドロキシルアミン（１ｂ）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０８ｇ、１．５５ｍｏｌ、１．３当量）、水酸化ナトリウム（６０ｇ、１．５０ｍｏｌ、１．３当量）、及び水（２００ｍＬ）を入れた２Ｌの丸底フラスコに、２，６－ジクロロベンズアルデヒド １ａ（２００ｇ、１．１４ｍｏｌ、１．０当量）を、続いてエタノール（５００ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した後、減圧下で濃縮した。得られた固形物を濾過により集め、減圧下、オーブン中で乾燥させ、２１０ｇ（９７％）のＮ－［（２，６－ジクロロフェニル）メチリデン］－ヒドロキシルアミン １ｂをオフホワイトの固形物として得た。
工程２． ２，６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド（１ｃ）
１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ－［（２，６－ジクロロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン １ｂ（６０ｇ、３１５．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）、及びＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、４２．５ｇ、３１８．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、５００ｍＬの氷／塩を加えてクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１Ｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、６８ｇ（９６％）の２，６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシルベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １ｃを白色の固形物として得た。
工程３． ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１ｅ）
１Ｌの丸底フラスコに、２，６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド１ｃ（６８ｇ、３０２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（５００ｍＬ）、及びエチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート１ｄ（７１．３ｇ、４５６．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで１Ｌの氷／ブラインを加え、水性混合物を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１１８ｇの５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル１ｅを黄色の油状物として得た。この物質を精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３２５．９０。
工程４． ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（１ｆ）
１Ｌの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル１ｅ（５２ｇ、１５９．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール（３００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（６７ｇ、２．８０ｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間加熱し、真空中で濃縮し、得られた残渣を５００ｍＬのＨ２Ｏに溶解した。３ＭのＨＣｌ溶液を用いて水溶液のｐＨを９に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２６ｇ（５５％）の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸１ｆを黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１－１．１４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２９７．９０。
工程５． ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド（１ｇ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸１ｆ（３ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０６ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、３．１ｇ（９７％）の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド１ｇを淡黄色の油状物として得た。
工程６． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（１ｉ）
不活性窒素雰囲気下でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド１ｇ（２．７２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（４２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、０．４当量）、及びＴＥＡ（２．６２ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（２．１３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、得られた混合物を３０℃で２日間撹拌した。次いで、５０ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．５ｇ（７７％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（１ｉ）を褐色の油状物として得た。
工程７． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（１ｊ）
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（１ｉ）（３．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ヨウ化トリメチルシリル（６．６５ｇ、３３．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで塩化水素（１Ｍ、水溶液）を加えてｐＨを３～４に調整し、得られた混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００から３０：７０まで３０分かけて増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、２．６ｇ（１００％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（１ｊ）を淡黄色の油状物として得た。
工程８． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１ｋ）
不活性窒素雰囲気下でパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（１ｊ）（２６７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（７４７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、２００ｍＬのＥＡを加え、混合物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムにより精製し、３００ｍｇ（４８％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１ｋ）をオフホワイトの固形物として得た。
工程９． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン（３ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１ｋ）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＩ（２３３ｍｇ、１０．０当量）を加え、得られた混合物を１２５℃で一晩撹拌した。冷却の際、３０ｍＬのＥＡを加え、得られた混合物を１Ｍ塩化水素溶液（１０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ：５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて６２．０％ＡＣＮから８０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを使用してＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、２１．７ｍｇ（２２％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ － １．２７ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８８．０。
実施例１９：化合物Ｉ－２～Ｉ－８の合成。
Figure 0007093341000055
製造例１、工程８及び９に記載の手順に従って、以下の表２のＩ－２～Ｉ－８を、中間体１ｊと置換ブロモ－ベンゾチアゾールエステルＡ－ｘから合成した。
Figure 0007093341000056
Figure 0007093341000057
実施例２０：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－９）
Figure 0007093341000058
工程１． （Ｎ－［［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン］ヒドロキシルアミン（９ｂ）
５００ｍＬの丸底フラスコに、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド９ａ（２０ｇ、１１４．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール（１２０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１２ｇ）及び水酸化ナトリウム（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１．５２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。２００ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２２ｇ（粗製）の（Ｎ－［［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン］ヒドロキシルアミン（９ｂ）を白色の固形物として得た。
工程２． Ｎ－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド（９ｃ）
２５０ｍＬの丸底フラスコにＮ－［［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン］－ヒドロキシルアミン ９ｂ（１０ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、及びＮＣＳ（７．５ｇ、５６．１７ｍｍｏｌ、１．０６当量）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で２時間撹拌した後、２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１１．５ｇ（９７％）のＮ－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド（９ｃ）を無色の粗油状物として得た。
工程３． ５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（９ｄ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド ９ｃ（１１．５ｇ、５１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（１２ｇ、７６．８３ｍｍｏｌ、１．４９当量）、及びＴＥＡ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０～２５℃で一晩攪拌した。反応混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、塩化水素（水溶液）を用いて水溶液のｐＨを５～６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１６ｇ（９６％）の５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（９ｄ）を淡褐色の粗製油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程４． ５－シクロプロピル－３－（２－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（９ｅ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ９ｄ（１７ｇ、６２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、水（１００ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（５．２ｇ、１３０．００ｍｍｏｌ、２．０７当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。塩化水素（水溶液）を用いて水層のｐＨ値を５～６に調整し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、１１ｇ（７２％）の５－シクロプロピル－３－（２－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（９ｅ）をオフホワイトの固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程５． ５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド（９ｆ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸９ｅ（１．６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び塩化チオニル（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、１．７ｇ（１００％）の５－シクロプロピル－３－ ［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ －１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド（９ｆ）を淡褐色の粗製油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程６． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（９ｇ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド ９ｆ（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（３２８．１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＴＥＡ（３３５．６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で一晩撹拌した後、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗製残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４５０ｍｇ（７７％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（９ｇ）を淡褐色の油状物として得た。
工程７． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（９ｈ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ９ｇ（４５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びＴＭＳＩ（９００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で１時間撹拌した後、１０ｍＬの塩化水素（１Ｍ、水溶液）を添加することによりクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。粗製残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１８５ｍｇ（５５％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（９ｈ）を淡褐色の油状物として得た。
工程８． メチル２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキシレート（９ｉ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ９ｈ（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（２０ｍＬ）、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．８５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１８３．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．７０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、１００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗製残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２０ｍｇ（５４％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（９ｉ）を、オフホワイトの固形物として得た。
工程９． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－９）
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ９ｉ（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（３ｍＬ）、及びＬｉＩ（２４０．６ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１２５℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。粗製残渣を、以下の条件：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて７０．０％ＡＣＮから８５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、８５ｍｇ（７２％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－９）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ５Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ － １．１７ （ｍ， ６Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６５４．２。
実施例２１：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１０）
Figure 0007093341000059
工程１． １－フルオロシクロプロパン－１－カルボニルクロリド（１０ｂ）
窒素の不活性雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸 １０ａ（２．９６ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、及び塩化オキサリル（２．５２ｍＬ、１．０当量）、続いてＤＭＦ（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。この混合物を後処理またはさらなる精製を行わずに次の工程で直接使用した。
工程２． ３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－オキソプロパン酸エチル（１０ｄ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、１－エチル３－カリウムプロパンジオエート １０ｃ（９．８１ｇ、５７．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。次いで、ＭｇＣｌ２（８．１３ｇ、３．０当量）を０℃で加え、続いてＴＥＡ（１４．６ｇ、１４４．２８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパン－１－カルボニルクロリド １０ｂ（３．４９ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を３００ｍＬのクエン酸溶液（１０％水溶液）でクエンチした。水性混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥＡ（０％～５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（７５％）の３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－オキソプロパン酸エチル １０ｄを黄色の油状物として得た（揮発性生成物、ロータリーエバポレーターでの溶媒の除去は低温で行う必要がある）。
工程３． ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１０ｅ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－オキソプロパン酸エチル １０ｄ（３８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＫＯｔＢｕ（２９０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １ｃ（５８０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、７００ｍｇ（９３％）の３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（１０ｅ）を淡黄色の油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
工程４． ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（１０ｆ）
２５ｍＬの丸底フラスコに、３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １０ｅ（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール／Ｈ２Ｏ（２０／２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した後、５０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。塩化水素（１Ｍ水溶液）を用いて水溶液のｐＨを３～４に調整した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２００ｍｇ（３１％）の３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（１０ｆ）を淡黄色の固形物として得た。
工程５． ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド（１０ｇ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸 １０ｆ（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び塩化チオニル（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、２００ｍｇ（９４％）の３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド １０ｇを淡黄色の油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に進めた。
工程６． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（１０ｈ）
１００ｍＬの丸底フラスコに（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（２３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びＴＥＡ（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、続いてジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド １０ｇ（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３２０ｍｇ（６５％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（１０ｈ）を黄色の固形物として得た。
工程７． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（１０ｉ）
５０ｍＬの丸底フラスコに（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １０ｈ（２７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）及びＴＭＳＩ（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。塩化水素（１Ｍ水溶液）を用いて溶液のｐＨを４～５に調整した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１４０ｍｇ（６９％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（１０ｉ）を淡黄色の油状物として得た。
工程８． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１０ｊ）
窒素の不活性雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート １０ｉ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ：ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８０ｍｇ（５５％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１０ｊ）を淡黄色の油状物として得た。
工程９． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１０）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル １０ｊ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（１ｍＬ）、及びＬｉＩ（１３４ｍｇ、１０．０当量）を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、１Ｍ塩化水素水溶液（５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）、及びブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて６６．０％ＡＣＮから８２．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、２５．２ｍｇ（４３％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１０）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ － １．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０６．０。
実施例２２：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（３－｛ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１１）
Figure 0007093341000060
工程１． ４－（カルボノクロリドイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル（１１ｂ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸 １１ａ（２０ｇ、９４．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び塩化チオニル（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、２１ｇ（９７％）の４－（カルボノクロリドイル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル １１ｂを白色の固形物として得た。
工程２． ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル（１１ｄ）
１－（ソジオオキシ）－１，２－ジヒドロピリジン－２－チオン １１ｃ（１６．３ｇ、１０９．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、クロロホルム（１５０ｍＬ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を入れた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、クロロホルム（５０ｍＬ）中の４－（カルボノクロリドイル）ビシクロ［２．２．２］－オクタン－１－カルボン酸メチル １１ｂ（２１ｇ、９１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、タングステンランプからの同時照射（１２０Ｖ、１５０Ｗ）とともに３０分かけて滴下した。得られた混合物を８０℃で１２０分間撹拌した。室温まで冷却し、１Ｍ塩化水素溶液３００ｍＬを加え、得られた水性混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１５ｇ）を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から１００：１０まで２０分かけて；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、１３ｇ（８５％）のビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル １１ｄを淡黄色の油状物として得た。
工程３． ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノール（１１ｅ）
ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸メチル １１ｄ（１３ｇ、７７．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を含む５００ｍＬの丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（５．９ｇ、１５５．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。５分後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌した。３００ｍＬのＨ２Ｏを添加して反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（１２ｇ）を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から９０：１０まで３０分かけて；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、８．０ｇ（７４％）のビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノール １１ｅを無色の油状物として得た。
工程４． ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（１１ｆ）
５００ｍＬの丸底フラスコに、ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメタノール １１ｅ（８．０ｇ、５７．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２４０ｍＬ）、及びデス－マーチンペルヨージネート（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン、３７ｇ、８７．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１０％～９０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５．６ｇ（７１％）のビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド １１ｆを淡黄色の油状物として得た。
工程５． Ｎ－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチリデン］ヒドロキシルアミン（１１ｇ）
２５０ｍＬのバイアルに、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４．２ｇ、６０．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、水（６０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２．２ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、０．５０当量）、及びエタノール（３０ｍＬ）中のビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド １１ｆ（５．６ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチル（６００ ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＰＥ：ＥＡ（９０：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４．３ｇ（６９％）のＮ－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチリデン］ヒドロキシルアミン １１ｇを白色の固形物として得た。
工程６． Ｎ－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト－１－カルボンイミドイルクロリド（１１ｈ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イルメチリデン］－ヒドロキシルアミン １１ｇ（２．３ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、ＮＣＳ（３．１ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３００ｍＬの酢酸エチルを添加した。得られた混合物をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２．８ｇ（９９％）のＮ－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト－１－カルボンイミドイルクロリド １１ｈを白色の固形物として得た。
工程７． ３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボニトリル（１１ｊ）
３－シクロプロピル－３－オキソプロパンニトリル １１ｉ（１．６３ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール（２０ｍＬ）、及びＴＥＡ（１．５１ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクト－１－カルボンイミドイルクロリド １１ｈ（２．８ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、次いで室温で２時間撹拌した。得られた混合物を３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から８０：２０まで３０分かけて；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、Ｆｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、１．７ｇ（４７％）の３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボニトリル １１ｊを淡黄色の油状物として得た。
工程８． ３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸（１１ｋ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボニトリル １１ｊ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチレングリコール（２ｍＬ）、及び水酸化カリウム（４６２ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を１４０℃で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨを３～４に調整した。水性混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５０ｍｇ（７０％）の３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸 １１ｋを淡黄色の固形物として得た。
工程９． ３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）カルボニル］－１，２－オキサゾール（１１ｌ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸 １１ｋ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、及びＣＤＩ（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、１００ｍｇ（８４％）の３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）カルボニル］－１，２－オキサゾール １１ｌを黄色の油状物として得た。
工程１０． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（１１ｍ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－４－［（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）カルボニル］－１，２－オキサゾール １１ｌ（１１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（１８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＢＵ（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。次いでＨ２Ｏを加え、得られた水性混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９０ｍｇ（４８％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １１ｍを淡黄色の油状物として得た。
工程１１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（１１ｎ）
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １１ｍ（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びＴＭＳＩ（１８３ｍｇ、５．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、ジメチルアニリン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５０ｍｇ（７６％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート １１ｎを淡黄色の油状物として得た。
工程１２． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１１ｏ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート １１ｎ（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９０ｍｇ（７１％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル １１０を淡黄色の油状物として得た。
工程１３． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１１）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル １１ｏ（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（１．５ｍＬ）及びＬｉＩ（１８９ｍｇ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を１２５℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、水性混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ ５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて８２．０％ＡＣＮから９０．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、Ｐｒｅｐｏ－ＨＰＬＣにより精製し、１９．７ｍｇ（２５％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－［ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル］－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１１をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９０ （ｍ， １０Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３２ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ － １．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５２．２５。
実施例２３：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１２）
Figure 0007093341000061
工程１． ［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール（１２ａ）
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １ｅ（１２．５ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（２．９ｇ、７６．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃においてバッチ式で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、５０ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から７０：３０まで３５分かけて増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、３．９ｇ（３６％）の［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール１２ａを淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．５６ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２８４．０５。
工程２． ４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール（１２ｂ）
０℃で１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＳＯＣｌ２（１ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。１時間後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １２ａ（２．５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、５０ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。水性混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０～１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．１１ｇ（７９％）の４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール １２ｂをオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４６ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３０１．７５。
工程３． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（１２ｃ）
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール １２ｂ（１．４１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３２０ｍｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃においてバッチ式で添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．７ｇ（８２％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １２ｃを淡黄色の油状物として得た。
工程４． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１２ｄ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １２ｃ（１．７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＴＭＳＩ（３．３２ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、溶液のｐＨ値が３～４に達するまで１Ｍ塩化水素水溶液を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（５ｇ）を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００から２０：８０まで３０分かけて増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、１ｇ（８０％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄを淡黄色の固形物として得た。
工程５． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１２ｅ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（２５３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（７７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３５０ｍｇ（７５％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル １２ｅを淡黄色の油状物として得た。
工程６． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１２）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル １２ｅ（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８６ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、５０ｍＬのＨ２Ｏを添加することによって反応をクエンチし、塩化水素水溶液（１Ｍ）を使用して溶液のｐＨ値を３～４に調整した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５６％ＡＣＮから８分かけて７８％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを使用してＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、５０．５ｍｇ（１３％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１２をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ － ４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７４．０。
実施例２４：Ｉ－１３～Ｉ－１８の合成。
Figure 0007093341000062
製造例２３の工程５及び６に記載した手順に従い、中間体１２ｄ及び置換ブロモ－ベンゾチアゾールエステルＡ－ｘから２工程で、化合物Ｉ－１３～Ｉ－１８を製造した。化合物Ｉ－１３～Ｉ－１８のデータを、本明細書の以下の表３に示す。
表３．
Figure 0007093341000063
Figure 0007093341000064
Figure 0007093341000065
実施例２５：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１９）
Figure 0007093341000066
工程１． ［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール（１９ａ）
５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ９ｄ（１５ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を０℃で含む５００ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（３．５ｇ、９２．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）を数回に分けて加え、得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次に１００ｍＬの酢酸エチルを加え、続いて２００ｍＬの水／氷を加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０～５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０ｇ（７７％）の［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １９ａを淡黄色の固形物として得た。
工程２． ４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール（１９ｂ）
［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １９ａ（５ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに、バッチ式にＣＢｒ４（９．２７ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、１．６０当量）、続いてバッチ式にＰＰｈ３（６．９４ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。有機層を水２００ｍＬ及びブライン２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０％～１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．２ｇ（５２％）の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール １９ｂを無色の油状物として得た。
工程３． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（１９ｃ）
４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール １９ｂ（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた８ｍＬ封管に、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量、鉱油中６０％）を０℃でバッチ式に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで３０ｍＬの水／氷を加えた。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１．５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４２０ｍｇ（８２％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １９ｃを無色の油状物として得た。
工程４． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１９ｄ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １９ｃ（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、ヨードトリメチルシラン（９７７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ水溶液１０ｍＬを加えることによりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０％～１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３５０ｍｇ（９５％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １９ｄを無色の油状物として得た。
工程５． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１９ｅ）
１００ｍＬの丸底フラスコに（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １９ｄ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１６０ｍｇ（８２％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－］）－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル １９ｅを淡黄色の油状物として得た。
工程６． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－１９）
２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－］）－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル １９ｅ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．３４当量）、及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（６６ｍｇ、１０．０当量）を滴下した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、５ｍＬのＨ２Ｏを加え、塩化水素水溶液（１Ｍ）を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。水性混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて６３．０％から７８．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、８０．３ｍｇ（５１％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１９を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１３ （ｑ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ － １．１３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７４．２０。
実施例２６：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２０）
Figure 0007093341000067
工程１． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（２０ａ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １９ｄ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１６７ｍｇ（９１％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２０ａを淡黄色の油状物として得た。
工程２． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２０）
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２０ａ（１６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（６１．３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を順次加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌してから１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１５０ｍｍ×５μｍ １３ｎｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって７０．０％から８５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを使用してＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、３３．８ｍｇ（２１％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２０を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ － ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ － １．１３ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４０．１０。
実施例２７：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ －４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２１）
Figure 0007093341000068
工程１． Ｎ－（シクロヘキシルメチリデン）ヒドロキシルアミン（２１ｂ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（９．２６ｇ、１．５０当量）、水（８０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（４．７４ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びエタノール（８０ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボキシアルデヒド ２１ａ（１０ｇ、８９．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（１３．０ｇ）を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から５０：５０まで３０分かけて増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、１０．８ｇ（９５％）のＮ－（シクロヘキシルメチリデン）ヒドロキシルアミン ２１ｂを無色の油状物として得た。
工程２． Ｎ－ヒドロキシシクロヘキサ－１－カルボンイミドイルクロリド（２１ｃ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のＮ－（シクロヘキシルメチリデン）－ヒドロキシルアミン ２１ｂ（２．５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮＣＳ（３．９６ｇ、２９．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３．１ｇ（９８％）のＮ－ヒドロキシシクロヘキサ－１－カルボンイミドイルクロリド ２１ｃを無色の固形物として得た。
工程３． ３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（２１ｄ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（３．０ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。ｔ－ＢｕＯＫ（３．３ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシシクロヘキサ－１－カルボンイミドイルクロリド ２１ｃ（３．１ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０から３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝９０：１０に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去して、３．５ｇ（６９％）の３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ２１ｄを無色の油状物として得た。
工程４． （３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メタノール（２１ｅ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ２１ｄ（５４６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＬｉＡｌＨ４（１５８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩化水素溶液を加え（６０ｍＬ）、水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣とし、これを、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０４ｍｇ（８８％）の（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メタノール ２１ｅを淡黄色の油状物として得た。
工程５． ４－（クロロメチル）－３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール（２１ｆ）
８ｍＬの丸底フラスコに、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（２１５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．６０当量）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（０．１４０ｍＬ、１．６０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メタノール ２１ｅ（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応を室温で一晩続け、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２１９ｍｇ（６５％）の４－（クロロメチル）－３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール ２１ｆを淡黄色の粗製油状物として得た。
工程６． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（２１ｇ）。
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（３２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、及び４－（クロロメチル）－３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール ２１ｆ（２０８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．０当量、鉱油中６０％）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１６７ｍｇ（４３％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ２１ｇを淡黄色の油状物として得た。
工程７． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２１ｈ）。
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ２１ｇ（１６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、及びＴＭＳＩ（３７２ｍｇ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液をｐＨ値が約３～４になるまで添加した。混合物を濃縮して残渣とし、これをジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、１６６ｍｇ（１１１％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２１ｈを黄色の粗製油状物として得た。
工程８． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（２１ｉ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２１ｈ（１６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（１８３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１３１ｍｇ（４８％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２１ｉを白色の油状物として得た。
工程９． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２１）
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２１ｉ（１３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（１０５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ塩化水素溶液を用いて溶液のｐＨ値を３．０に調整した。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６７．０％ＡＣＮから８３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４３．６ｍｇ（３４％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２１を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８９ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ － ０．９８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１２．０。
実施例２８：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２２）
Figure 0007093341000069
工程１． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（２２ａ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２１ｈ（１４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（２０２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＭＡ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１７１ｍｇ（６１％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２２ａを白色の泡状物として得た。
工程２． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２２）
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２２ａ（１７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ、１０．０当量）、及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で８０％から９０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、５２．６ｍｇ（３２％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２２を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： １．０３４ （４Ｈ， ｍ）， １．３１８ （５Ｈ， ｍ）， １．６８２ （２Ｈ， ｍ）， １．８０６ （３Ｈ， ｍ）， １．９４８ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０１ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６８４ （１Ｈ， ｍ）， ２．９１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．２８４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８５５ （１Ｈ， ｍ）， ４．４１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７１ （１Ｈ， ｓ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７８．０。
実施例２９：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２３）
Figure 0007093341000070
工程１． Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イルメチリデン）ヒドロキシルアミン（２３ｂ）
水（３０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．８ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び炭酸ナトリウム（９３０ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（３０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン－４－カルバルデヒド ２３ａ（２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１００ｍＬのブラインで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２．１ｇ（９３％）のＮ－（テトラヒドロピラン－４－イルメチリデン）ヒドロキシルアミン ２３ｂを白色の固形物として得た。
工程２． Ｎ－ヒドロキシオキシ－４－カルボンイミドイルクロリド（２３ｃ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ－（テトラヒドロピラン－４－イルメチリデン）－ヒドロキシルアミン ２３ｂ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、ＮＣＳ（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）をバッチ式に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２００ｍｇ（７９％）のＮ－ヒドロキシオキシ－４－カルボンイミドイルクロリド ２３ｃを無色の油状物として得た。
工程３． ５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル（２３ｄ）
３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（３．４４ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４７ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシオックス－４－カルボンイミドイルクロリド ２３ｃ（２．４ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた固形物を、減圧下、オーブン中で乾燥させ、３ｇ（７７％）の５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ２３ｄを黄色の粗製油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程４． ［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール（２３ｅ）
０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ２３ｄ（２４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（６８．８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。水／氷を加えて反応をクエンチし、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた水性洗液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して残渣とし、これを、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６５ｍｇ（３２％）の［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ２３ｅを淡黄色の油状物として得た。
工程５． ４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール（２３ｆ）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（５３３．６ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化チオニル（５３３．６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてジクロロメタン（２ｍＬ）中の［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ２３ｅ（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。Ｈ２Ｏを加え、水性混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３９４ｍｇ（７３％）の４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール ２３ｆを黄色の油状物として得た。
工程６． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（２３ｇ）
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、及び４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール ２３ｆ（３７６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（１１３ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、２．０当量、鉱油中６０％）を０℃でバッチ式に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、水／氷を加えることによってクエンチした。水性混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、さらに酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４００ｍｇ（６２％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ２３ｇを黄色の油状物として得た。
工程７． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２３ｈ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ２３ｇ（２７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びヨードトリメチルシラン（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、５．０３当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、１０ｍＬの水でクエンチした。水性混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１２０ｍｇ（６３％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２３ｈを無色の油状物として得た。
工程８． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（２３ｉ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２３ｈ（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（３ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－４（１．２ｍｇ、１．２０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６０ｍｇ（３１％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２３ｉを黄色の油状物として得た。
工程９． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２３）
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２３ｉ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（４９．５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで２ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて水性混合物のｐＨを２に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって５０．０％～７０．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、３６．６ｍｇ（５４％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２３を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１３ （ｑ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ － １．１３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８０．１５。
実施例３０：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４）
Figure 0007093341000071
工程１． ［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール（２４ａ）
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド １０ｇ（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＢＨ４（３０７ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃においてバッチ式で加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した後、メタノールを加えてクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６５０ｍｇ（８１％）の［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ２４ａを無色の油状物として得た。
工程２． ４－（クロロメチル）－３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール（２４ｂ）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（１９８ｍｇ、１．０当量）の溶液を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化チオニル（３９２ｍｇ、２．０当量）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ２４ａ（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水／氷を加えて反応をクエンチし、得られた水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４５０ｍｇ（８５％）の４－（クロロメチル）－３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール ２４ｂをオフホワイトの固形物として得た。
工程３． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（２４ｃ）
４－（クロロメチル）－３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール ２４ｂ（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた２５ｍＬの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．０当量、鉱油中６０％）を０℃においてバッチ式に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５ｍＬの水／氷を加えてクエンチした。水性混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００ｍｇ（５５％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ２４ｃを淡黄色の油状物として得た。
工程４． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２４ｄ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ２４ｃ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及びＴＭＳＩ（１８８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで１ｍＬのジメチルアミンを添加することによりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５０ｍｇ（６７％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄを淡黄色の油状物として得た。
工程５． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（２４ｅ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＤＭＡ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇ（６６％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４ｅを淡黄色の油状物として得た。
工程６． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４ｅ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＬｉＩ（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及びピリジン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。次いでＨ２Ｏを室温で加え、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ ５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって６０．０％から８０．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、９．５ｍｇ（２４％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２４をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５１ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ － １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．１７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５９２．２０。
実施例３１：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５）
Figure 0007093341000072
工程１． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（２５ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージして維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（２ｍＬ）、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－４（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、２０ｍＬの水を加え、水性混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３０ｍｇ（３５％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５ａを淡黄色の油状物として得た。
工程２． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－２Ｈ－ピロール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５ａ（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（２ｍＬ）、及びＬｉＩ（６０ｍｇ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの水に懸濁し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ：５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７分にわたって７５．０％から８５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、１９．３ｍｇ（６６％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－（２，６－ジクロロフェニル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－２Ｈ－ピロール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４３ － ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６５８．４。
実施例３２：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（Ｉ－２６）
Figure 0007093341000073
工程１． ２－アミノ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル（２６ｂ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－フルオロベンゾニトリル ２６ａ（６５０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１．５４８ｇ、４．０当量）、及びＢｒ２（１．１３２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。次に１００ｍＬの水を加え、水酸化ナトリウムを用いて混合物のｐＨを１０に調整した。固形物を濾過により集め、減圧下、オーブン中でさらに乾燥させ、６００ｍｇ（６５％）の２－アミノ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２６ｂを黄色の固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２． ２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル（２６ｃ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２６ｂ（６００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（１．０３ｇ、１．５０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮＯ（９２０ｍｇ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で３日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５０ｍｇ（１９％）の２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２６ｃを無色の固形物として得た。
工程３． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル（２６ｄ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２６ｃ（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄ（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、１００ｍＬの氷／塩を添加することによって反応をクエンチし、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２１０ｍｇ（６５％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２６ｄを無色の固形物として得た。
工程４． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（Ｉ－２６）
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２６ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ－キシレン（５ｍＬ）、及びｎ－Ｂｕ３ＳｎＮ３（１０１ｍｇ、１．４０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、５０ｍＬの氷／塩を加え、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、３ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって５２．０％～７０．０％）；検出器ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、２７．８ｍｇ（２６％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１，３－ベンゾチアゾール Ｉ－２６を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３７ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ － １．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５９８．１５。
実施例３３：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－トリフルオロメトキシ－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１，３－ベンゾチアゾール（Ｉ－２７）
Figure 0007093341000074
工程１． ２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル（２７ｂ）
４－アミノ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル ２７ａ（１０ｇ、４９．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＡｃＯＨ（１８０ｍＬ）、及びＫＳＣＮ（５ｇ、１．０当量）を入れた１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、ＡｃＯＨ中のＢｒ２（３ｍＬ、１．１５当量）の溶液を１３℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水／氷２００ｍＬを加えてクエンチした。水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨを９に調整した。固形物を濾過により集め、２．５ｇ（１９％）の２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２７ｂを黄色の固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２． ２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル（２７ｃ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２７ｂ（２．５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（３．２３１ｇ、１．５０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮＯ（２．６ｍＬ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０％～５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４００ｍｇ（１３％）の２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２７ｃを黄色の固形物として得た。
工程３． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル（２７ｄ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２７ｃ（１１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いでＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１８０ｍｇ（９２％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２７ｄを白色の固形物として得た。
工程４． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール（Ｉ－２７）
５０ｍＬの丸底フラスコに２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル ２７ｄ（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ－キシレン（１０ｍＬ）、及びｎ－Ｂｕ３ＳｎＮ３（０．１６ｍＬ、２．０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水を加えた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて６３．０％から７８．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、２８ｍｇ（１５％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール Ｉ－２７を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ － １．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ － １．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６５．０。
実施例３４：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－メタンスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド（Ｉ－２８）
Figure 0007093341000075
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１２（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れ、不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、続いて４－ジメチルアミノピリジン（６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件；カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分かけて６０％から７５％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、５７ｍｇ（２５％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－メタンスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミドＩ－２８をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４２ － ４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６５１．０。
実施例３５：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド（Ｉ－２９）
Figure 0007093341000076
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１２（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、プロパン－１－スルホンアミド（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物を取得し、それを以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて６６．０％から８０．０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去して、４０．２ｍｇ（３４％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミドＩ－２９をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ － １．０４ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７９．０。
実施例３６：Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド（Ｉ－３０）
Figure 0007093341000077
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１２（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、シクロプロパンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物を取得し、それを以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって５５．０％から７８．０％）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４７．２ｍｇ（４０％）のＮ－（シクロプロパンスルホニル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド Ｉ－３０をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ － １．０８ （ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７７．０。
実施例３７：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－フルオロ－６－（メタンスルホニルカルバモイル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（Ｉ－３１）
Figure 0007093341000078
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、メタンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍｘ２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分にわたって５８％から９０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、３４ｍｇ（１５％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－フルオロ－６－（メタンスルホニルカルバモイル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート Ｉ－３１をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ － １．２９ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６５．０
実施例３８：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－フルオロ－６－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（Ｉ－３２）
Figure 0007093341000079
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、プロパン－１－スルホンアミド（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、４－ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。１００ｍＬのブラインを添加し、水性混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって６８％から８４％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、４８．９ｍｇ（２８％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－フルオロ－６－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート Ｉ－３２を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ － １．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６９３．２５。
実施例３９：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（Ｉ－３３）
Figure 0007093341000080
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－１（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、シクロプロパンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。１００ｍＬの水を添加して反応をクエンチし、水性混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって６８％から８４％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、５１．３ｍｇ（２９％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［６－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート Ｉ－３３を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０４ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ － １．０４ （ｍ， １１Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６９１．２５。
実施例４０：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３４）
Figure 0007093341000081
工程１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（３４ａ）
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（６０８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸 １ｆ（１．１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（９６７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、続いてＤＩＡＤ（７４６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２ｇ（９３％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ３４ａを淡黄色の油状物として得た。
工程２． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（３４ｂ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ３４ａ（１．２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、続いてＴＭＳＩ（２．２８ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。溶液のｐＨが３～４に調整されるまで１Ｍ塩化水素溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００から２０：８０まで３０分かけて増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、８００ｍｇ（８９％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ３４ｂを淡黄色の固形物として得た。
工程３． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（３４ｃ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ３４ｂ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（１７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２３０ｍｇ（７５％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ３４ｃを淡黄色の固形物として得た。
工程４． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３４）
ピリジン（５ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ３４ｃ（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れ、不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＩ（５１３ｍｇ、１０．０当量）を加え、得られた混合物を１２５℃で一晩撹拌した。次いで混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機抽出物を１Ｍ塩化水素水溶液（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ；５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって２０％から３５％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、３０．３ｍｇ（１３％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－３４を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １０．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ － １．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８８．０。
実施例４１：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３５）
Figure 0007093341000082
標記化合物Ｉ－３５（８．９ｍｇ、９％）を、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ３４ｂ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１６（１６７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２０当量）から、製造例４０の工程３及び４に記載した手順に従い、２工程で淡黄色の固形物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ － １．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７０．０。
実施例４２：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ｉ－３６）
Figure 0007093341000083
工程１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（３６ｂ）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ３（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール ３６ａ（９３０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．１０当量、１２ａから調製）を加え、続いて０℃で水素化ナトリウム（１９０ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２．０当量、鉱油中６０％）をバッチ式に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで２００ｍＬの酢酸エチルを加え、続いて１ｍＬのＨ２Ｏを加えた。得られた混合物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．８ｇ（６４％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ３６ｂを淡黄色の油状物として得た。
工程２． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３６ｃ）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ３６ｂ（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＭＳＩ（１．５６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、溶液のｐＨが４～５に調整されるまで１Ｍ塩化水素水溶液を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（０．８ｇ）を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００から２５：７５まで３０分かけて増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、０．４ｇ（６８％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ３６ｃを淡黄色の固形物として得た。
工程３． ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（Ｉ－３６）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ３６ｃ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、２－ブロモ－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を取得し、これを以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって７０％から８７％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３２．３ｍｇ（４２％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ｉ－３６をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １４Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ － １．０７ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８８．０。
実施例４３：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３７）
Figure 0007093341000084
メタノール／Ｈ２Ｏ（２０／２ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ｉ－３６（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、得られた混合物を１２５℃で一晩撹拌した。塩化水素水溶液（１Ｍ）を用いて混合物のｐＨ値を４～５に調整し、得られた水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって６０．０％～７７．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、１０４．９ｍｇ（４１％）の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸Ｉ－３７をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ － １．０４ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７４．０。
実施例４４：２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸）（Ｉ－３８）
Figure 0007093341000085
工程１． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート（３８ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボン酸 １ｆ（０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシリンジを通して３滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に再溶解した。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－４（０．２１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート ３８ａ（０．１６５ｇ、４０％）を透明な油状物として得た。収量：０．１６５ｇ、４０％。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２７。
工程２． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレートＨＣｌ塩（３８ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート ３８ａ（０．１６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、それを濃縮乾固させた。Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（５．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。淡褐色の固形物がフラスコの底に形成され、透明なＥｔ２Ｏ溶液を捨てた。固形物をＥｔ２Ｏで２回粉砕し、次いで乾燥させ、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレートＨＣｌ塩 ３８ｂ（０．１３ｇ、１００％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３９３。
工程３． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート（３８ｃ）
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレートＨＣｌ塩 ３８ｂ（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物。２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチルＡ－１（０．０８７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（５．０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～３０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート ３８ｃ（０．１６ｇ、８９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０２。
工程４． ２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボニル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３８）
ピリジン（３ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（４－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート ３８ｃ（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化リチウム（０．２１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４８時間加熱した。次にピリジンを減圧下で除去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、４０％～９０％のアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡの濃度勾配を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボニル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸Ｉ－３８を、オフホワイトの固形物のＴＦＡ塩（１１７．１ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．９６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｑ， Ｊ ＝８．３， ５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝１０．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１－１．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝１０．０Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８８。
実施例４５：２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－３９）
Figure 0007093341000086
工程１． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（３９ａ）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－４（０．１６４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．０２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール １２ｂ（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出）し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ３９ａ（０．１４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３。
工程２． ４－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールＨＣｌ塩（３９ｂ）
製造例４４の工程２に記載の手順に従い、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート ３９ａをヨードトリメチルシランで処理し、４－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールＨＣｌ塩 ３９ｂに変換した。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３７９．０。
工程３． ２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル（３９ｃ）
製造例４４の工程３に記載の手順に従って、４－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－（ジクロロフェニル）イソキサゾールＨＣｌ塩 ３９ｂを２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１とカップリングさせ、２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ３９ｃを得た。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８８．０。
工程４． ２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸のＴＦＡ塩（Ｉ－３９）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ３９ｃ（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、水中１Ｍ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで混合物を０℃でＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ５～６に酸性化した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０．１％ＴＦＡを含む４０～９０％のアセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸のＴＦＡ塩 Ｉ－３９（６５．７ｍｇ）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．００ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６０－４．３３（ｍ， １Ｈ）， ４．３２－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０３－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８－１．０６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７４。
実施例４６：２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－４０）
Figure 0007093341000087
工程１． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート（４０ａ）
５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボン酸 １ｆ（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－４（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（０．３５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２６ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出）し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート ４０ａ（０．３５ｇ）を透明の油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２７。
工程２． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレートＨＣｌ塩（４０ｂ）
製造例４４の工程２に記載の手順に従って、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート ４０ａをＴＭＳＩで処理し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボン酸ＨＣｌ塩 ４０ｂに変換した。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３９３。
工程３． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート（４０ｃ）
製造例４４の工程３に記載の手順に従って、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレートＨＣｌ塩 ４０ｂ及び２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１から、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート ４０ｃを得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０２。
工程４． ２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボニル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－４０）
製造例４４の工程４に記載の手順に従って、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（４－フルオロ－６－（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボキシレート ４０ｃを、２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボニル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－４０に変換した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．９７ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １．５ ＨＺ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ ＨＺ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６－４．８７ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．３， ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８－１．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８８。
実施例４７：２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－４１）
Figure 0007093341000088
工程１． （１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－ カルボン酸ベンジル（４１ａ）
製造例４５工程１に記載の手順に従って、中間体（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－６及び４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール １２ｂから、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ４１ａを得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３。
工程２～４：２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－４１）
製造例４５の工程２、３及び４に記載の手順に従って、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル ４１ａから、２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－４１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４５．７， １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８－１．０２ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７４。
実施例４８：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－４２）
Figure 0007093341000089
工程１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（４２ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート １ｊ（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．４０当量）、ＢＩＮＡＰ（１２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５：８５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．２ｇ（粗製）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ４２ａを淡黄色の固形物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－４２）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ４２ａ（１．２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えてクエンチした。重炭酸ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを７に調整した。得られた水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて６６．０％～７８．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、７００ｍｇ（６５％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸Ｉ－４２を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８５ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３．０。
実施例４９：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－４３）
Figure 0007093341000090
工程１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－フルオロフェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（４３ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート １ｊ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ－９（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．４０当量）、ＢＩＮＡＰ（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１６５ｍｇ（５５％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－フルオロフェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ４３ａを黄色の固形物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－４３）
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－フルオロフェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ４３ａ（１６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えてクエンチした。重炭酸ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを７に調整した。得られた水性混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって６８．０％から８８．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、残渣をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、８２．３ｍｇ（５５％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸Ｉ－４３をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６９ － ７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２９ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１．０。
実施例５０：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－４４）
Figure 0007093341000091
工程１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－フルオロフェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（４４ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート １０ｉ（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ－９（３９６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．４当量）、トルエン（５ｍＬ）、ＢＩＮＡＰ（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５４０ｍｇ（７６％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－フルオロフェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ４４ａを淡黄色の固形物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－４４）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－フルオロフェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ４４ａ（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって６８．０％から８３．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、５６ｍｇ（５６％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸Ｉ－４４をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．５２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．８， １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４９．２。
実施例５１：化合物Ｉ－４５～Ｉ－４７の合成
Figure 0007093341000092
製造例３４に記載の手順に従って、Ｉ－４２から、Ｉ－４５、Ｉ－４６、及びＩ－４７を調製した。データを表４にまとめる。
Figure 0007093341000093
実施例５２：Ｉ－４８及びＩ－４９の合成
Figure 0007093341000094
製造例３４に記載の手順に従って、Ｉ－４３からＩ－４８及びＩ－４９を製造した。データを表５にまとめる。
Figure 0007093341000095
実施例５３：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（Ｉ－５０）
Figure 0007093341000096
工程１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－シアノフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（５０ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート １ｊ（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、４－ブロモベンゾニトリル（１０１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．４０当量）、ＢＩＮＡＰ（６２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２２０ｍｇ（８８％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－シアノフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ５０ａを淡黄色の固形物として得た。
工程２． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（Ｉ－５０）
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－シアノフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ５０ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ－キシレン（５ｍＬ）、及びｎ－Ｂｕ３ＳｎＮ３（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で１日間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、８分で７５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、１０．０ｍｇ（１８％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート Ｉ－５０を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８５ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ － ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ － １．１９ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３７．０。
実施例５４：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（Ｉ－５１）
Figure 0007093341000097
工程１． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（５１ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート １ｊ（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（６ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．４０当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（１８２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。５０ｍＬの氷／塩を加えて反応をクエンチし、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩／水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２５０ｍｇ（６４％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート５１ａを無色の固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２． （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート（Ｉ－５１）
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート ５１ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ－キシレン（６ｍＬ）、及びｎ－Ｂｕ３ＳｎＮ３（９１ｍｇ、１．４０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。１００ｍＬの水を添加して反応をクエンチし、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって６８．０％から８２．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、２４．２ｍｇ（２２％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボキシレート Ｉ－５１を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７４ － ７．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ － １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５５．２０。
実施例５５：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－５２）
Figure 0007093341000098
工程１． ４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｂ）
１０００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ安息香酸 ５２ａ（２０ｇ、９９．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブタノール（２００ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＢｏｃ２Ｏ（３２．７ｇ、１４９．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＰＥ：ＥＡ＝１００：０、５分かけて９０：１０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、５．４３ｇ（２１％）の４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５２ｂを無色の油状物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｃ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄ（８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５２ｂ（６５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．４０当量）、及びトルエン（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：６）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．５５ｇ（４７％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５２ｃを淡緑色の固形物として得た。
工程３． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－５２）
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５２ｃ（５５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０ｍＬのブラインでクエンチした。重炭酸ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを７に調整し、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間６７．０％ＡＣＮを保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、３４．５ｍｇ（７％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸Ｉ－５２をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８６ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５５ － ６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９９．０。
実施例５６：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－５３）
Figure 0007093341000099
工程１． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（３ｍＬ）中の（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－５ － ［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ－９（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．４０当量）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１００ｍｇ（６６％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５３ａを黄色の固形物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－５３）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５３ａ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（９分にわたって６８．０％から７５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸Ｉ－５３をオフホワイトの固形物（３０．７ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６９ － ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１７．０。
実施例５７：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－５４）
Figure 0007093341000100
工程１． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（Ｉ－５４ａ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び４－ブロモ－３，５－ジフルオロベンゾニトリル（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：６）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５５ｍｇ（４０％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロベンゾニトリル Ｉ－５４ａを黄緑色の油状物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－５４）
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロベンゾニトリル Ｉ－５４ａ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチレングリコール（５ｍＬ）、及び水酸化カリウム（６５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、５０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で溶液のｐＨを３～４に調整し、得られた水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分間８０．０％を保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、２５．６ｍｇ（４１％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ安息香酸Ｉ－５４をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６３ － ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３７ － ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３５．０。
実施例５８：６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－５５）
Figure 0007093341000101
工程１． ６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（５５ａ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、６－ブロモピリジン－３－カルボン酸メチル（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＢＩＮＡＰ（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、得られた水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇ（２９％）の６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル ５５ａを赤色の油状物として得た。
工程２． ６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－５５）
２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）中の６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル ５５ａ（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、続いてＬｉＯＨ（３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、２０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で溶液のｐＨを３～４に調整し、得られた水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって２４．０％から４５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、１３．２ｍｇ（３４％）の６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸 Ｉ－５５を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ － １．０３ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５００．０。
実施例５９：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－５６）
Figure 0007093341000102
工程１． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）、トルエン（３ｍＬ）、ＢＩＮＡＰ（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を室温で１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９０ｍｇ（３１％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５６ａを淡黄色の固形物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－５６）
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５６ａ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、重炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を用いて溶液のｐＨを９に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ：５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分かけて６０．０％から８５．０％）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、３７．６ｍｇ（４６％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５６をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８２ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５２ － ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１７．１５。
実施例６０：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－５７）
Figure 0007093341000103
工程１． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７ａ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄ（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ－９（３９６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）、トルエン（６ｍＬ）、ＢＩＮＡＰ（１８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加え、得られた混合物を１１０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３００ｍｇ（３４％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５７ａを淡黄色の油状物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－５７）
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ５７ａ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、２０ｍＬのＤＣＭで希釈した。１０ｍＬの水を加え、重炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を用いて溶液のｐＨ値を９に調整し、得られた水性混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分にわたって５８．０％から８８．０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、９．３ｍｇ（２１％）の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－５７をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７６ － ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ － １．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３５．２。
実施例６１：Ｉ－５８～Ｉ－６０の合成
Figure 0007093341000104
製造例３４に記載の手順に従って、Ｉ－５２から、Ｉ－５８、Ｉ－５９及びＩ－６０を製造した。化合物Ｉ－５８、Ｉ－５９及びＩ－６０のデータを表６にまとめる。
Figure 0007093341000105
実施例６２：Ｉ－６１及びＩ－６２の合成
Figure 0007093341000106
Ｉ－６１及びＩ－６２は調製実施例２８に記載の手順に従ってＩ－５３から調製した。Ｉ－６１及びＩ－６２はＩ－５３から調製した。化合物Ｉ－６１及びＩ－６２のデータを表７にまとめる。
Figure 0007093341000107
実施例６３：２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６３）
Figure 0007093341000108
製造例４４の工程１～４に記載の手順に従って、化合物Ｉ－６３を、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボン酸 １ｆ及び中間体（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－５から、４工程で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５－１．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．２， １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８８．０。
実施例６４：２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６４）
Figure 0007093341000109
製造例４６の工程１～４に記載の手順に従って、化合物２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６４）を、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－カルボン酸１ｆ、中間体（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－５、トリフェニルホスフィン及び ＤＩＡＤから、４工程で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１３．００ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５－１．２７ （ｍ， ５Ｈ）， １．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．１， １１．５Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８８．０。
実施例６５：２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６５）
Figure 0007093341000110
製造例４５の工程１～４に記載の手順に従い、化合物２－（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－６５）を、４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール １２ｂ及び中間体（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－５から、４工程で調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６－０．９４（ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７４．０。
実施例１０１：２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０１）
Figure 0007093341000111
工程１． ２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル（１０１ｂ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸１０１ａ（１０ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。塩化チオニル（１６．２ｇ、１３７．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した後、水／氷を加えてクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、粗製固形物まで濃縮し、それを酢酸エチル／石油エーテル（０％～８％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。溶媒を除去して、２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル １０１ｂ（９．４ｇ、８８％）を無色の固形物として得た。
工程２． ２－シアノ－４－フルオロ安息香酸メチル（１０１ｃ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル １０１ｂ（４ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えた。固体ＣｕＣＮ（２．３ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回に分けて加えた。得られた混合物を１４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、混合物を水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２）及びブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を除去して残渣を取得し、これを酢酸エチル／石油エーテル（１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－シアノ－４－フルオロ安息香酸メチル １０１ｃ（１．２ｇ、３９％）を白色の固形物として得た。
工程３．
２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸メチル（１０１ｄ）
８ｍＬの封管に、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－シアノ－４－フルオロ安息香酸メチル １０１ｃ（１０４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．４９当量）、炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．６７当量）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸メチル １０１ｄ（２５０ｍｇ）を緑黄色の固形物として得た。
工程４． ２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０１）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸メチル １０１ｄ（２５０ｍｇ、約０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（３ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（１９５ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ、２１当量）を加えた。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。冷却後、１Ｍ塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で５８．０％ＡＣＮから７４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去して、２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸Ｉ－１０１（１９．５ｍｇ、９．５％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２４。
実施例１０２：３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０２）
Figure 0007093341000112
工程１． ３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸メチル（１０２ｂ）
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－シアノ－４－フルオロ安息香酸メチル １０２ａ（１１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．５６当量）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、及び炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．７２当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣とし、これを酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸メチル １０２ｂ（０．１７６ｇ、８４％）を緑色がかった油状物として得た。
工程２． ３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０２）
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸メチル １０２ｂ（１７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（１３８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ値を３～４に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６８．０％まで５０．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸Ｉ－１０２（３７．６ｍｇ、２２％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２４。
実施例１０３：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１０３）
Figure 0007093341000113
工程１． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０３ｂ）
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １０３ａ（２．２ｇ、８．００ｍｍｏｌ、２．０３当量）、炭酸セシウム（５．２ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、４．０４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２７当量）、及びＸａｎｔＰｈｏｓ（６１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２７当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を２００ｍＬのＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、続いてブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣とし、これを、酢酸エチル／石油エーテル（０～３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １０３ｂ（２．３ｇ、Ｑ）を黄色の固形物として得た。
工程２． ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１０３）
１Ｌの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １０３ｂ（１２ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジオキサン（４００ｍＬ）、及び塩化水素（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＬのＥＡで希釈した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ×３）及びブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製の油状生成物を得た。この粗生成物（１０ｍＬ）を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝５５％から、５０分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝７０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させ、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－１０３（４．１３５３ｇ、３８％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１７．１０。
実施例１０４：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１０４）
Figure 0007093341000114
工程１。
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸 １０４ａ（３．５ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（３．３ｇ、２．０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１００ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣とし、これを酢酸エチル／石油エーテル（０％～４％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸メチル １０４ｂ（１．２ｇ、３２％）を無色の油状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸メチル １０４ｂ（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル］－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．６９当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．６６当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２．６４当量）、及びトルエン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロ安息香酸 １０４ｃ（２６ｍｇ、１２．３％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロ安息香酸メチル １０４ｃ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（５４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨを塩化水素水溶液で３～４に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（５ｍＬ）を以下の条件（２＃ － 分析ＨＰＬＣ － ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ － １０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で５９．０％ＡＣＮから７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロ安息香酸 Ｉ－１０４（１４．７ｍｇ、２２％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６２ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３５。
実施例１０５：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ －２，５－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１０５）
Figure 0007093341000115
工程１～３．
実施例１０４に記載の同様の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２ｄｄ（４００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、１．４７当量）、４－ブロモ－２，５－ジフルオロ安息香酸メチル １０５ｂ（２９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．４７当量）から出発して、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ －２，５－ジフルオロ安息香酸 Ｉ－１０５（１１８．３ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５９ － ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３５．０５。
実施例１０６：Ｉ－１０６～Ｉ－１１２の合成
Figure 0007093341000116
化合物Ｉ－１０６～Ｉ－１１２を、下記の一般的な手順に従って２～３工程で調製した。化合物Ｉ－１０６～Ｉ－１１２のデータを以下の表８にまとめる。
工程１．
対応する３－ヨードまたは２－ヨード置換メチル４－ブロモ－フェニルエステル １０６－ｘから、市販されていない３Ｒまたは２Ｒ置換エステル１０６－ｙを調製した。４－ブロモ－３－ヨード安息香酸メチル（１ｍｍｏｌ、１当量）、アルキルボロン酸（１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、リン酸三カリウム（１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、２０ｍＬのトルエン中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及び１０ｍＬの水の混合物を、窒素下、９０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、溶離剤としてヘキサン中の２～５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後に所望の１０６－ｙを得た。
工程２．
トルエン（１０．０ｍＬ）中の４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－２／３－置換安息香酸メチル １０６－ｙ（０．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２当量）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを使用するＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のメチルエステル１０６ｚを取得し、それをそのまま次の工程で使用した。
工程３．
上記の残渣１０６ｚをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ－ＮａＯＨ溶液（１．０ｍＬ、２．０当量）で処理し、７０℃で１６～４８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０～９５％のアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を用いたＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで、３０分法により精製した。２１５ｎｍでのＵＶ吸光度をモニタリングしながら画分を回収し、凍結乾燥して所望の化合物Ｉ－１０６～Ｉ－１１２を得た。
Figure 0007093341000117
Figure 0007093341000118
実施例１０７：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１３）
Figure 0007093341000119
工程１．
５００ｍＬの丸底フラスコに、２－クロロ－６－メチルベンズアルデヒド １１３ａ（１２ｇ、７７．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１２０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ塩化水素塩（１６．１８ｇ）、及び水酸化ナトリウム（９．３１ｇ、２３２．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。粗生成物をＰＥから再結晶して、Ｎ－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン １１３ｂ（１２ｇ、９１％）を白色の固形物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［（２－クロロ－６－メチルフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン １１３ｂ（１２ｇ、７０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、及びＮＣＳ（１０．５ｇ、７８．６３ｍｍｏｌ、１．１１当量）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で２時間撹拌した。５００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し；合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－メチルベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １１３ｃ（１６ｇ、Ｑ）を淡褐色の粗製油状物として得た。
工程３．
５００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９ｇ、８０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（１２．５ｇ、８０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を撹拌しながら０～５℃で滴下した。得られた混合物を１５～２５℃で０．５時間撹拌し、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｚ）－２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－メチルベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １１３ｃ（１６．３４ ｇ、８０．０８ ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。反応を１０～２５℃で一晩続けた後、２００ｍＬの水／氷を加えてクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １１３ｄ（１２ｇ、４９％）を淡黄色の油状物（粗製）として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １１３ｄ（４．８ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。固体ＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ、２．０１当量）を０～５℃で数回に分けて加えた。得られた混合物を１０～２５℃で１時間撹拌した。硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏ（３．６ｇ）を加えて反応をクエンチした。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １１３ｅ（４．１ｇ、９９％）をオフホワイトの固形物（粗製）として得た。
工程５．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンゾトリアゾール（２．４ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。ＳＯ２Ｃｌ２（５．５ｇ）の溶液を０～５℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を１０～２５℃で０．５時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １１３ｅ（５．４ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、撹拌しながら１５～２５℃で滴下した。反応を１０～２５℃で３０分間続けた。２００ｍＬの水／氷を加え、溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムで７に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０：１～１：２０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール １１３ｆ（４．２ｇ、７３％）を淡褐色の油状物として得た。
工程６．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール １１３ｆ（２．５６ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（２．３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０３当量）、及び水素化ナトリウム（７２５ｍｇ、３０．２１ｍｍｏｌ、３．３３当量）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で一晩撹拌した。２００ｍＬの水／氷を加え、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮して残渣とし、これを、酢酸エチル／石油エーテル（０：１～１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １１３ｇ（２．６ｇ、５８％）を淡褐色の油状物として得た。
工程７．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １１３ｇ（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びヨードトリメチルシラン（３６５．２８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を１０～２５℃で２時間撹拌し、次いでエーテル溶液中の２ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを添加することによりクエンチした。混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチルの濃度勾配混合物（１：１０から１：０まで）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン１１３ｈ（３００ｍｇ、９０％）を淡褐色の油状物として得た。
工程８．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１３ｈ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（３４５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｔｏｌ（５０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１７．５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＢＩＡＮＰ（２６．３ｍｇ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３８．２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮して残渣とし、これを、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０、１：５、３：１）の濃度勾配混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１３ｉ（２１０、４５％）を淡褐色の油状物として得た。
工程９．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１３ｉ（２１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０～２５℃で３時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。重炭酸ナトリウムを用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で５．０％ＡＣＮから６０．０％まで、７分で７６．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを使用してＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－１１３（１３０ｍｇ、６９％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．３３ － １１．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．０， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ７．８， ２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９７．１。
実施例１０８：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－安息香酸（Ｉ－１１４）
Figure 0007093341000120
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１３ｈ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｔｏｌ（２０ｍＬ）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６１．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０８．８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＢＩＡＮＰ（１３ｍｇ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮して残渣とし、それを、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１４ａ（１００ｍｇ、４５％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２］－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１４ａ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮して粗生成物を取得し、これを、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５４．０％ＡＣＮから６９．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸を灰色がかった固形物 Ｉ－１１４（２５ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９２ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－ ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ０Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４７９．２。
実施例１０９：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１５）
Figure 0007093341000121
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５ｍＬの封管に、トルエン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１３ｈ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチル（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣とした。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸メチル １１５ａ（７０ｍｇ、３３％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（１．５ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸メチル １１５ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、及び水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６５％ＡＣＮから８４％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。２０ｍｇの生成物が得られた。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－１１５（１７．３ｍｇ、１８％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ６．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， １Ｈ）， １．４１ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．１７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９７．３０。
実施例１１０：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１６）
Figure 0007093341000122
工程１．
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＮＨ２ＯＨ塩酸塩（１３．３８８ｇ、１９２．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）、水（７０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（７．７６１ｇ、１９４．０３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、エタノール（６０ｍＬ）中の２，６－ジメチルベンズアルデヒド １１６ａ（２０ｇ、１４９．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、及びエタノール（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。真空下でＥｔＯＨを除去した。沈殿した固形物を濾過により集め、真空乾燥し、Ｎ－［（２，６－ジメチルフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン １１６ｂ（１８．８９ｇ、８５％）を白色の固形物として得た。
工程２．
１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ－［（２，６－ジメチルフェニル）メチリデン］－ヒドロキシルアミン １１６ｂ（１８．８９ｇ、１２６．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を加えた。これに続いて、０℃でＮＣＳ（１６．９１ｇ、１２６．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。混合物を８００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ２Ｏ（８００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、Ｎ－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １１６ｃ（２０ｇ、８６％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（１．６９ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１．２２ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。Ｎ－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １１６ｃ（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。２０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １１６ｄ（１．２６ｇ、８１％）をオレンジ色の油状物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １１６ｄ（１．２６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えた。固体ＬｉＡｌＨ４（３３５ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を取得し、それを以下の条件（Ｉｎｔｅｌ Ｆｌａｓｈ－１）；カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ／ＰＥ＝０．１２から１分以内にＥＡ／ＰＥ＝０．２に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。精製後、［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １１６ｅ（０．７２ｇ、６７％）をオレンジ色の固形物として得た。
工程５．
１Ｌの丸底フラスコに、［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １１６ｅ（５．７ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、ＣＢｒ４（１２．２４ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ、１．６０当量）、及びＰＰｈ３（９．１８ｇ、３５．００ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１／９、２分以内にＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１／９に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。これにより、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール １１６ｆ（３．６ｇ、５０％）を淡黄色の油状物として得た。
工程６．
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール １１６ｆ（４０１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、及び水素化ナトリウム（４０．４８ｍｇ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、水／氷を加えることによってクエンチした。水性混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）とし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １１６ｇ（３３７ｍｇ、７１％）を黄色の油状物として得た。
工程７．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １１６ｇ（３３７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、及びＴＭＳＩ（７１３．９ｇ、３．５７ｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで塩化水素溶液を添加してクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１６ｈ（１２０ｍｇ、５０％）を黄色の油状物として得た。
工程８．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１６ｈ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（５ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液、Ｃｓ２ＣＯ３（３８５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＢＩＮＡＰ（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１６ｉ（１２０ｍｇ、３８％）を黄色の油状物として得た。
工程９．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１６ｉ（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で５５．０％のＡＣＮから７５．０％まで）；検出器、ＵＶ＝２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ ［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－１１６（１１９．１ｍｇ、７４％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．００ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４７７．２。
実施例１１１：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１１７）
Figure 0007093341000123
工程１．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１６ｈ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）、トルエン（５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＢＩＮＡＰ（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１７ａ（５９ｍｇ、１９％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１７ａ（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、１０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（９分で５０．０％ＡＣＮから７０．０％まで）を用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－１１７（８ｍｇ、１５％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８２ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５１ － ６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４５９．４。
実施例１１２：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１１８）
Figure 0007093341000124
工程１．
１Ｌの丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．３５ｇ、１６３．３３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び水（２００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６．５８ｇ、１６４．５０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を添加した。エタノール（２００ｍＬ）中の２－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒド １１８ａ（２０ｇ、１２６．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を０℃で撹拌しながら添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で除去した。沈殿物を濾過により集め、Ｎ－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン １１８ｂ（１８ｇ、８２％）を無色の固形物として得た。
工程２．
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－メチリデン］ヒドロキシルアミン １１８ｂ（１９．１ｇ、１１０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、及びＮＣＳ（１４．８ｇ、１１０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を３００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １１８－ｃ（２０ｇ、８７％）を無色の油状物として得た。
工程３．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＥＡ（３００ｍＬ）及び３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（２２．６ｇ、１４４．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １１８－ｃ（２０ｇ、９６．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １１８ｄ（３０ｇ、Ｑ）を赤みがかった油状物として得た。
工程４．
５００ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １１８ｄ（１５ｇ、４８．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。ＬｉＡｌＨ４（３．７ｇ、９７．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム四水和物（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩、ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６・４Ｈ２Ｏ）の水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０％～１５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １１８ｅ（９．７ｇ、７５％）を赤色の油状物として得た。
工程５．
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １１８ｅ（９．７ｇ、３６．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。ＣＢｒ４（１９．０ｇ、１．６当量）及びＰＰｈ３（１４．３ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０％～８％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（ブロモメチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール １１８ｆ（８．２ｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。
工程６．
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール １１８ｆ（１．４６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１，１当量）の溶液、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び水素化ナトリウム（３２４ｍｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、１５ｍＬの水を加えてクエンチした。水性混合物を１０ｍＬのＥＡでさらに希釈し、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １１８ｇ（１．８ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。
工程７．
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール］－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １１８ｇ（１．８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＭＳＩ（１．４５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１５ｍＬの水を加えてクエンチした。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより１．１３ｇ（８６％）の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１８ｈを淡黄色の固形物として得た。
工程８．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１８ｈ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（３ｍＬ）中の４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液、ＢＩＮＡＰ（５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１８ｉ（１００ｍｇ、４５％）を淡黄色の油状物として得た。
工程９．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１８ｉ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。塩化水素水溶液（１Ｎ）を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。水性混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（５ｍＬ）を、以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（７分で６５．０％ＡＣＮから７８．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－１１８（５５．３ｍｇ、６３％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８２ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ － ６．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４８３．１５。
実施例１１３：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１９）
Figure 0007093341000125
工程１．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１８ｈ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－３－フルオロベンゾエート（１３６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）、トルエン（５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液、ＢＩＮＡＰ（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１９ａ（１２７ｍｇ、５５％）を黄色の固形物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １１９ａ（１２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２．０当量）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。１０ｍＬの水を加えた。水性混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びメタノール－（１０分で３５．０％メタノールから６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。精製後、４－（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－１１９（４７．３ｍｇ、４１％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ０Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３６ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５０１．３。
実施例１１４：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２０）
Figure 0007093341000126
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １９ｄ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（２０ｍＬ）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１３．５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＢＩＮＡＰ（１３．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１９．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １２０ａ（２００ｍｇ、８５％、粗製）を淡褐色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １２０ｂ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。炭酸ナトリウムを用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６５％ＡＣＮから７３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－１２０（６０ｍｇ、４５％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．９１ － ７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５８ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９９．５。
実施例１１５：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２１）
Figure 0007093341000127
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １９ｄ（６７０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（５０ｍＬ）、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３１ ｍｇ、２．６６ ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７３ ｇ、５．３１ ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＢＩＮＡＰ（５３．５ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８１ ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮して残渣とし、これを、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５～１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １２１ａ（７５０ｍｇ、７４％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １２１ａ（７５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。炭酸ナトリウムを用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件 カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で３５．０％ＡＣＮから６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－１２１（３００ｍｇ、４４％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．３， ４．７， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１７．５。
実施例１１６：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２２）
Figure 0007093341000128
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄ（３．４８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（５０ｍＬ）、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６１ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．０２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（８．６ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、２０分以内にＥＡ／ＰＥ＝０：０からＥＡ／ＰＥ＝２０：８０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを使用するＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １２２ａ（２．４５ｇ、４７％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
５００ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル １２２ａ（３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジオキサン（２００ｍＬ）中の塩化水素の溶液（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、炭酸ナトリウムを用いて混合物のｐＨ値を７に調整した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して残渣とし、これを以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５５％ＡＣＮから６８．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－１２２（１．９１２ｇ、７０％）を淡桃色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３５．０。
実施例１１７：２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２３）
Figure 0007093341000129
工程１．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－２－シアノ安息香酸メチル（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏを加えた。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸メチル １２３ａ（９０ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸メチル １２３ａ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（１ｍＬ）、ＬｉＯＨ（ ６５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及び水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整し、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００＆＃６５５３３；１０ μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（８分で３３．０％ＡＣＮから５１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－１２３（４８．９ｍｇ、５６％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４２．０。
実施例１１８：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２４）
Figure 0007093341000130
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－オキソプロパン酸エチル １０ｄ（１．０３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却した。固体のｔ－ＢｕＯＫ（６６３ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を撹拌しながら加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－メチルベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド １１３ｃ（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液で処理した。温度を室温まで上昇させながら、得られた混合物を一晩撹拌した。５０ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １２４ａ（１．２ｇ、６３％）を淡黄色の粗製油状物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル １２４ａ（１．２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、続いてＡｃＯＨ（１１．３６ｍＬ）中の硫酸（５．１６ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸 １２４ｂ（９３５ｍｇ、８５％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸 １２４ｂ（９３５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び塩化チオニル（５ｍＬ、２．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド １２４ｃ（９９２ｍｇ、Ｑ、粗製）を黄色の油状物として得た。
工程４．
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルクロリド １２４ｃ（９９２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加えた。固体ＮａＢＨ４（２４１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で２時間かけて少しずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １２４ｄ（５７０ｍｇ、６４％）を淡黄色の固形物として得た。
工程５．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（６１０ｍｇ、１．００当量）の溶液を加え、続いて０℃で塩化チオニル（１．２２８ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール １２４ｄ（１．４４７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃で撹拌しながらを滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、２０分以内に酢酸エチル／石油エーテル＝０％から酢酸エチル／石油エーテル＝３０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－４－（クロロメチル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール １２４ｅ（１ｇ、６５％）を淡黄色の固形物として得た。
工程６．
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－４－（クロロメチル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール １２４ｅ（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（９９０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。水素化ナトリウム（２６７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ、２．０当量、鉱油中６０％）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、２０分以内に酢酸エチル／石油エーテル＝０％から酢酸エチル／石油エーテル＝３０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １２４ｆ（１．３ｇ、７６％）を淡黄色の油状物として得た。
工程７．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １２４ｆ（１．３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びＴＭＳＩ（１．３４ｇ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、１０ｍＬの塩化メチレンで希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２４ｇ（８８６ｍｇ、９２％）を淡黄色の固形物として得た。
工程８．
乾燥窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １２４ｇ（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（１０ｍＬ）、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチル（３４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸メチル １２４ｈ（３００ｍｇ、４３％）を淡黄色の固形物として得た。
工程９．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸メチル １２４ｈ（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（３ｍＬ）、ＬｉＯＨ（２２７ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物を（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（５ｍＬ）を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１１分で５８％ＡＣＮから６９．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ －２－フルオロ安息香酸 Ｉ－１２４（１５４．２ｍｇ、５３％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．６， １１．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１５．０。
実施例１１９：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２５）
Figure 0007093341000131
工程１．
ＤＣＭ（５５ｍＬ）中のジエチル亜鉛（６７ｍＬの１Ｍヘキサン溶液）の溶液に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＴＦＡ（５．１２ｍＬ、６６．８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（５．３８ｍＬ、６６．８７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物をさらに４０分間撹拌し、続いてＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－メチレンシクロヘキサン－１－カルボン酸エチル １２５ａ（４．５ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を２時間続けた後、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、スピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸エチル １２５ｂ（４．９ｇ、１００％）を透明の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸エチル１２５ｂ（４．９０ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＡＨ溶液（１７．３８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温にしながら一晩撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、水（１．５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、水中１Ｎ）、及び第２バッチの水（３．０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、スピロ［２．５］オクタン－６－イルメタノール １２５ｃ（３．４３ｇ、９１％）を透明の油状物として得た。
工程３．
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン－６－イルメタノール １２５ｃ（３．４３ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチン試薬（１０．３２ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を徐々に室温に温めながら２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、スピロ［２．５］オクタン－６－カルバルデヒド １２５ｄ（１．６１ｇ、４７．６％）を透明の油状物として得た。
工程４．
０℃のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン－６－カルバルデヒド １２５ｄ（１．６０ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９６ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）及びピリジンを添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、スピロ［２．５］オクタン－６－カルバルデヒドオキシム １２５ｅ（１．７７ｇ）を粘着性の固形物として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程５．
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のスピロ［２．５］オクタン－６－カルバルデヒドオキシム １２５ｅ（１．７７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．６９ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりＲＴに戻して一晩撹拌した後、ブラインでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン－ＥｔＯＡｃ（２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン－６－カルビミジルクロリド １２５ｆ（１．２２ｇ、５６％）を透明の油状物として得た。
工程６．
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．５９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン－６－カルビミジルクロリド １２５ｆ（１．１０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで０℃の水（５ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－カルボン酸エチル １２５ｇ（０．８４ｇ、５０％）を軽質油として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．４３－４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｔｔ， Ｊ＝１１．７， ３．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８１ （ｔｔ， Ｊ＝８．４， ５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｔｔ， Ｊ＝１３．７， ７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３－１．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１－１．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ＝１３．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３７－０．１８ （ｍ， ４Ｈ）。
工程７．
－４０℃のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－カルボン酸エチル １２５ｇ（１．８５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、４．８ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を緩やかに室温まで温めながら３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１．０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）を順次加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を粗製物質に濃縮し、これをヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０～３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール １２５ｈ（１．１０ｇ）を透明の油状物として得た。収量：１．１０ｇ。ＭＳ（ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２４８。
工程８．
０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（０．６４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．３９ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール １２５ｈ（１．１０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。固形物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１０～２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール １２５ｉ（１．０ｇ）を透明な油状物として得た。
工程９．
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル Ｃ－１（１．１２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．２３ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール １２５ｉ（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。反応混合物を緩やかに室温まで温めながら１６時間撹拌した。混合物を再び０℃に冷却し、注意深く水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０～３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５）オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １２５ｊ（１．４６ｇ）を透明な油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４７７．０。
工程１０．
０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５）オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １２５ｊ（１．０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ溶液（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し、次いで、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を加えた。混合物を３０分間撹拌したところ、褐色の固形物が形成された。固形物を濾過し、乾燥させ、４－（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］）オクタン－６－イル）イソキサゾール塩酸塩 １２５ｋ（０．８３７ｇ）を褐色の固形物として得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３４３。
工程１１．
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（０．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５当量）を使用し、トルエン中、１１０℃で一晩加熱しながら、実施例１１４の工程１に記載した手順と同様の手順に従って、４－（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール塩酸塩 １２５ｋ（０．１１ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１当量）を４－ブロモ安息香酸メチル（０．０９４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させ、４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸メチル １２５ｌ（０．１ｇ、７２％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４７７。
工程１２．
実施例１２０の工程９に記載する手順と同様の手順に従って、ＮａＯＨ（０．５３ｍＬ、１Ｍ水溶液）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び７０℃で一晩加熱する条件下で、４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸メチル １２５ｌ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を加水分解し、４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５）オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸 Ｉ－１２５（０．０８ｇ、８０％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７－１．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５－０．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３７－０．１９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４６３。
実施例１２０：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ ［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝ －１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２６）
Figure 0007093341000132
工程１．
実施例１１４の工程１に記載した手順と同様の手順に従って、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（０．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５当量）を使用するとともに、トルエン中、１１０℃で一晩加熱しながら、４－（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］）オクタン－６－イル）イソキサゾール塩酸塩 １２５ｋ（０．１５ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１当量）を４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸メチル（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）と反応させ、４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ安息香酸メチル １２６ａ（０．１６７ｇ、８５％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９５。
工程２．
実施例１０６の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、ＮａＯＨ（０．５３ｍＬ、１Ｍ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び６０℃で一晩加熱する条件下で、４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５）オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ安息香酸メチル １２６ａ（０．１６７ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１当量）を加水分解し、４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５）オクタン））－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－１２６（０．１２ｇ、７３．８％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７７－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ＝１７．７， １１．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４－１．７１ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６－０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．３６－０．ｌ９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４８１．０。
実施例１２１：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－カルボキシフェニル）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート（Ｉ－１２７）
Figure 0007093341000133
８ｍＬバイアルに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）、及びオキソン（４４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮して残渣とし、これを以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、２０分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００からＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－カルボキシフェニル）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート Ｉ－１２７（１７０ｍｇ、９２％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６９ （４Ｈ，ｍ）， １．１２６ （３Ｈ， ｍ）， １．５１７ （１Ｈ， ｍ）， １．６６５ （２Ｈ， ｍ）， １．９８６ （１Ｈ， ｍ）， ２．０７７ （１Ｈ， ｍ）， ２．６６３ （１Ｈ， ｍ）， ２．９０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４７ （１Ｈ， ｍ）， ３．８４４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５７ （２Ｈ， ｍ）， ４．５１１（１Ｈ， ｍ）， ５．０１３ （１Ｈ，ｍ）， ７．２８４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４３ （３Ｈ， ｍ）， ７．９０３ （２Ｈ， ｍ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１５．０。
実施例１２２：５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－１２８）
Figure 0007093341000134
工程１．
１０ｍＬバイアルに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、５－フルオロピリジン－２－カルボン酸メチル（１２３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、５０ｍＬの氷／塩を加えた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ ［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル １２８ａ（１３０ｍｇ、４８％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸メチル １２８ａ（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＬｉＯＨ（６１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１０．０当量）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を約７に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４２．０％ＡＣＮから６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸 Ｉ－１２８（６６ｍｇ、５２％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０７．９４ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ － ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ － １．０１ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５００．０。
実施例１２３：６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－１２９）
Figure 0007093341000135
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（３００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）、６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル（１６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．４７当量）、及びＴＥＡ（１６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２．６７当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル １２９ａ（２１０ｍｇ、５０％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １２９ａ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（７４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた混合有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５１．０％ＡＣＮから６８．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸 Ｉ－１２９（４６．５ｍｇ、５２％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１８．２５。
実施例１２４：６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－１３０）
Figure 0007093341000136
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（５０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び６－ブロモ－４－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮して残渣とし、これを２ｍＬのＤＣＭに溶解し、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル １３０ａ（１００ｍｇ、７２％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル １３０ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（２．０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（７６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１０．０当量）、及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。２０ｍＬのＨ２Ｏを加え、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５２．０％ＡＣＮから７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸 Ｉ－１３０（４１．２ｍｇ、４２％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １０Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．８， ３．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３６．２０。
実施例１２５：４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１３１）
Figure 0007093341000137
工程１．
０℃のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル（０．１６４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）Ｃ－４の溶液に、ＮａＨ（０．０２６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール １２ｂ（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。再び０℃に冷却し、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０～３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １３１ａ（０．１４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３．０。
工程２．
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ベンジル １３１ａ（０．８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、３．１２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁した。Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、褐色の固形物を形成させた。固形物を濾過し、乾燥させ、４－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６）－ジクロロフェニル）イソキサゾールＨＣｌ塩 １３１ｂ（０．４５ｇ、６９．４％）を得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３７９．０。
工程３．
トルエン（３．０ｍＬ）中の４－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールＨＣｌ塩 １３１ｂ（０．２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸メチル（０．１５ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０４６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３９２ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２０～３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ安息香酸メチル １３１ｃ（０．０６５ｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１。
工程４．
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ安息香酸メチル １３１ｃ（０．０６５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（水中１Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２日間加熱した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－１３１（０．０４０ｇ、６３．４％）をオフホワイトの固形物として得はた。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５（ｄｔ， Ｊ＝９．７， ３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ＝９．８， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ＝１４．０， ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｑ， Ｊ＝９．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９（ｄ， Ｊ＝１３．４Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９－１．１３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１７．０。
実施例１２６：４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１３２）
Figure 0007093341000138
工程１．
実施例１２５の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５当量）、トルエン（１０ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中、１１０℃で一晩加熱する条件下で、４－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール塩酸塩 １３１ｂ（０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）を４－ブロモ安息香酸メチル（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）と反応させ、４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸メチル １３２ａ（０．１３５ｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３．０。
工程２．
実施例１２５の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、ＮａＯＨ（０．５３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び７０℃で一晩加熱する条件下で、（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸メチル １３２ａ（０．１３５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加水分解し、４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸 Ｉ－１３２（０．１１ｇ、８３．８％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８３－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１－６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ３．４Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９９。
実施例１２７：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（Ｉ－１３３）
Figure 0007093341000139
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．６６当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．６６当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．７当量）、ｔｏｌ（４ｍＬ）、及び４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロベンゾニトリル Ｉ－１３３（９．５ｍｇ）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ）， １．８７ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１６．１。
実施例１２８：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－［２－フルオロ－４］－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ－１３４）
Figure 0007093341000140
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１３当量）、ＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、５．４当量）、４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（１２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．６当量）、及びｔｏｌ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、１００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンゾニトリル １３４ａ（０．１ｇ、５１％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンゾニトリル １３４ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｎ－Ｂｕ３ＳｎＮ３（９４ｍｇ、１．４当量）、及びｍ－キシレン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１日間撹拌しながら１４０℃に加熱した。室温に冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４３．０％ＡＣＮから６３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［２－フルオロ－４］－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン Ｉ－１３４（２５．７ｍｇ、２４％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６７ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ３．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５４．６， ８．３ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．００ － ０．８８ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４１。
実施例１２９：５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－１３５）
Figure 0007093341000141
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン １３５ａ（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）、４－ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５００ｍＬのブラインで希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相：２５分以内にＥＡ：ＰＥ＝０：１００からＥＡ：ＰＥ＝２０：８０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いるＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、５－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３５ｂ（６５９ｍｇ、９０％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（２ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、５－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３５ｂ（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０３当量）、ＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１．５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３５ｃ（６４ｍｇ、４０％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３５ｃ（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７．０に調整した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５１％ＡＣＮから６６％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン Ｉ－１３５（２１．２ｍｇ、４０％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５８ － ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１１。
実施例１３０：６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－オン（Ｉ－１３６）
Figure 0007093341000142
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（３－フルオロフェニル）エタン－１－アミン １３６ａ（８５０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１ｇ）の溶液を緩やかに加えた後、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．２７当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（３．８ｇ）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。２．５％ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、混合物を３００ｍＬのブラインでさらに希釈した。水性混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、２０分以内にＥＡ：ＰＥ＝０：１００からＥＡ：ＰＥ＝５０：５０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－オン １３６ｂ（１６９ｍｇ、１７％）を無色の固形物として得た。
工程２．
５ｍＬの封管に、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－オン １３６ｂ（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４６．０％ＡＣＮから６４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－オン Ｉ－１３６（３５．７ｍｇ、２６％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８５ （ｍ，１Ｈ）， ２．８５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１７ （ｍ， １Ｈ）， １．５９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８９ （ｍ， １Ｈ）， １．１２１ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２４。
実施例１３１：（２Ｒ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（Ｉ－１３７）及び（２Ｓ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５］－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（Ｉ－１３８）
Figure 0007093341000143
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オン １３７ａ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール（２．４ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（３００ｍｇ、２．０当量）の溶液、及び炭酸ジメチル（１６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬのメタノールで希釈し、固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－ブロモ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸メチル １３７ｂ（７０ｍｇ、５６％）を無色の固形物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、６－ブロモ－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸エチル １３７ｂ（１．４ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（４ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。残渣をシリカゲルカラム上に乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出した。溶媒を除去し、６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸エチル １３７ｃ（０．９ｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
２５ｍＬの丸底フラスコに、トルエン（４ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（５００ｍｇ、０．９８５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液、Ｃｓ２ＣＯ３（８６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２．６８当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（３０ｍｇ）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓプレ触媒（４０ｍｇ）、及び６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸エチル １３７ｂ（４１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．４７当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、３０ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸エチル １３７ｃ（０．１５ｇ、２６％）を赤色の油状物として得た。
工程４．
６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレート １３７ｃ（１５０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ［条件：カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１；カラムサイズ：０．４６×５ ｃｍ、３．５ｕｍ；移動相：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ］によって分離し、場合により（Ｒ）－エチル６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートとして指定されるジアステレオマー １３７ｅ（４４ｍｇ、２９％、保持時間＝２．７７分）；及び場合により（Ｓ）－エチル６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレートとして指定されるジアステレオマー１３８ａ（４４ｍｇ、２９％、保持時間＝４．０２分）を得た。
工程５．
２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル（２Ｒ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボキシレート １３７ｅ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を３～４に調整し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（６分間で５０．０％ＡＣＮから６９．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、（２Ｒ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸 Ｉ－１３７（２３．５ｍｇ、２２％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６２ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５３。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸エチル １３８ａ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を３～４に調整し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５０．０％ＡＣＮから７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、（２Ｓ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸 Ｉ－１３８（３２．５ｍｇ、３４％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６２ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５３。
実施例１３２：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－ヒドロキシ－３－メチルベンズアミド（Ｉ－１３９）
Figure 0007093341000144
４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル安息香酸 Ｉ－１０７（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン（２２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．２当量）と、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．５当量）／ＤＩＥＡ（１３０ｕＬ、５当量）／ＤＭＦ（１ｍＬ）の条件下、室温で１６時間反応させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＯ－ＴＨＰ保護ヒドロキシアミドとした。この中間体をメタノールとトリフルオロ酢酸の混合溶液（３：２、ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解し、５０℃で１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮して残渣とし、これをＳｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ精製により精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－ヒドロキシ－３－メチルベンズアミド Ｉ－１３９をオフホワイトの固形物のトリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ、３８．２％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７４－７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７－７．３０ （ｍ， ２Ｈ），６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７ ＆ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．４ ＆ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１－ １．０３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２８．０９。
実施例１３３：５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（Ｉ－１４０）
Figure 0007093341000145
ｔ－アミルアルコール（５．０ｍＬ）中の４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１２４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、５－ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（８２ｍｇ、０．３８３、１．３当量）、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ（１６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）、５－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ（１’３’５’－トリフェニル－１Ｈ－［１，４］ビピラゾール）（ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）の懸濁液を、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を取得し、これを、３０分間法で１０～９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いたＳｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによりさらに精製し、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン Ｉ－１４０をオフホワイトの固体のトリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ、９．６％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．５９－ ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．．０１－６．５９（ｍ， １Ｈ）， ６．３６－６．２５（ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．２ ＆ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ － １．０３（ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１２．２６。
実施例１３４：５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（Ｉ－１４１）
Figure 0007093341000146
トルエン（６ｍＬ）中の４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（０．１２４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、５－ブロモイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（０．０８３ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．２当量）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いるＩｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を取得し、これを３０分法で１０～９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ精製によりさらに精製し、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン Ｉ－１４１をオフホワイトの固形物のトリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ、１９．２％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７２－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９－６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８－４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８ ＆ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９ ＆ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．８ ＆ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ － ０．９８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１１．２３。
実施例１３５：１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（Ｉ－１４２）
Figure 0007093341000147
実施例１３４に記載の手順に従って、４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６）－（ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（０．１２４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を、１－（４－ブロモフェニル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（８３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１．１当量）と反応させて所望の生成物を取得し、これを３０分法で４０～９５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン Ｉ－１４２のトリフルオロ酢酸塩（７８．０ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７０－７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３９－４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２ ＆ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９ ＆ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．３＆５．２ Ｈｚ １Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３ ＆ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９ ＆ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ － １．０２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５１．１４。
実施例１３６：２－｛Ｎ－メチル４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド｝酢酸（Ｉ－１４３）
Figure 0007093341000148
工程１．
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－（メチルアミノ）酢酸メチル塩酸塩 １４３ｂ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（７．０ｍＬ、７当量）の溶液に、４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド １４３ａ（３．０ｇ、１．２当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌し続けた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、溶出剤としてヘキサン中の２０～３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、２－（４－ブロモ－Ｎ－メチルフェニルスルホンアミド）－酢酸メチル １４３ｃ（２．５ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２及び３．
実施例１３４に記載の手順に従って、４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６）－（ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（０．１２４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を２－（４－ブロモ－Ｎ－メチルフェニルスルホンアミド）酢酸メチル（１３６ｍｇ、１．３当量）と反応させ、所望の生成物１４３ｄを取得し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液／メタノールの条件下、５０℃で１時間加水分解し、４０～９５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を３０分法で用いるＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、２－｛Ｎ－メチル４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド｝酢酸 Ｉ－１４３のトリフルオロ酢酸塩（５．８ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６６－ ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７ ＆ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６ ＆ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ － ０．９８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０５．８２。
実施例１３７：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼン－１－スルホン酸（Ｉ－１４４）
Figure 0007093341000149
工程１．
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の触媒量の１Ｍ－テトラブチルアンモニウムフルオリドを、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９．０ｍＬ、１．２当量）及び４－メチルベンズアルデヒド １４４ａ（６．０ｇ、１当量）の溶液に撹拌しながら０℃で加えた。冷却浴を取り外し、反応を４時間続けた。ヘキサン：酢酸エチル（１９：１；ｖ／ｖ）による薄層クロマトグラフィーは反応の完了を示した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（６０ ｍＬ）を加え、１６時間反応を続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２，２，２－トリフルオロ－１－ｐ－トリルエタノール １４４ｂ（５．５ｇ）を取得し、次の工程においてそのまま使用した；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２．
４－ブロモベンゼン－１－スルホニルクロリド １４３ａ（５．１ｇ、１当量）及び２，２，２－トリフルオロ－１－ｐ－トリルエタノール １４４ｂ（３．８ｇ、１当量）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に溶解した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＡＢＣＯ（２．６４ｍＬ、１．２当量）の溶液を反応混合物に滴下した結果、沈殿物が形成した。混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。有機層を水、重炭酸ナトリウム溶液、食塩水、５％水溶液、クエン酸溶液、食塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、エーテル－ヘキサンで沈殿させた後、２，２，２－トリフルオロ－１－ｐ－トリエチル ４－ブロモベンゼンスルホネート １４４ｃ（４．５ｇ）を白色の非晶質固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８２－７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３．
実施例１３４に記載の手順に従って、４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を２，２，２－トリフルオロ－１－ｐ－トリルエチル４－ブロモベンゼンスルホネート １４４ｃ（９９ｍｇ、１．２当量）と反応させて所望の中間体を取得し、これを、ＴＦＡ／水を用いて室温で４時間さらに加水分解して所望の粗生成物を得た。４０～９５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を３０分間法で用いる粗製物のＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ精製により、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼン－１－スルホン酸 Ｉ－１４４のトリフルオロ酢酸塩（９．０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６５－ ７．５７（ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７ ＆ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２ ＆ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．５ ＆ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ － ０．９９ （ｍ， ６Ｈ；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３５．０２。
実施例１３８：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－１４５）
Figure 0007093341000150
工程１．
８ｍＬの封管に、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ブロモピリミジン－５－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．３２当量）、ＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３．９３当量）、及びジクロロメタン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－カルボン酸エチル １４５ａ（０．２１ｇ、Ｑ）を黄色の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－カルボン酸エチル １４５ａ（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１０．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。２０ｍＬのＨ２Ｏを加え、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて混合物のｐＨ値を＜７に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、粗生成物（５ｍＬ）に濃縮し、これを以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５０．０％ＡＣＮから６６．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－カルボン酸 Ｉ－１４５（９７．７ｍｇ、５９％）を無色の固形物として得た；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５０１．０。
実施例１３９：２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝酢酸（Ｉ－１４６）
Figure 0007093341000151
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した８ｍＬの密閉管に、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（４－ブロモフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．６６当量）、トルエン（５ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．６６当量）の溶液、及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水を加えた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］酢酸メチル １４６ａ（１７１ｍｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］酢酸メチル １４６ａ（１７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて混合物のｐＨ値を２に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（Ｈ２Ｏ中０．０５％ＮＨ３）及びＡＣＮ（７分で３４．０％ＡＣＮから３５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いるＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝酢酸 Ｉ－１４６（３０ｍｇ、１８％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３０．０。
実施例１４０：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－１４７）
Figure 0007093341000152
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－ブロモフェニル）プロパン酸 １４７ａ（５ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタノール（５０ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（７．７６ｇ、６５．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を撹拌しながら滴下した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。水／氷を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５．２％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（４－ブロモフェニル）プロパン酸メチル １４７ｂ（４．８４ｇ、９１％）を無色の油状物として得た。
工程２．
８ｍＬの密閉管に、トルエン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、３－（４－ブロモフェニル）プロパン酸メチル １４７ｂ（２５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．６６当量）、Ｒｕ－ｐｈｏｓ－Ｐｄ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．３当量）、及び炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．６６当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、４０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］プロパン酸メチル １４７ｃ（１１０ｍｇ、５１％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］プロパン酸メチル １４７ｃ（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した後に３０ｍＬの水で希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて混合物のｐＨ値を２に調整した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４６．０％ＡＣＮから６４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸 Ｉ－１４７（５２．３ｍｇ、４９％）を灰色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６２ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２７．２５。
実施例１４１：４－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ブタン酸（Ｉ－１４８）
Figure 0007093341000153
工程１．
－７８℃に冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）酢酸エチル １４８ａ（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（８．６３ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ－Ｈの１Ｍ溶液を２０分かけて緩やかに添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）、続いて水（１ｍＬ）、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。水性混合物を０℃に温め、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、粗製２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド １４８ｂ（１．６３ｇ）を透明な油状物として取得し、それをそのまま次の工程で使用した。
工程２．
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド １４８ｂ（１．６３ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．８４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。温度を緩やかに室温まで温めながら、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４－（４－ブロモフェニル）ブト－２－エン酸エチル １４８ｃ（１．３８ｇ）のＥ及びＺ異性体混合物を透明な油状物として得た。
工程３．
４－（４－ブロモフェニル）ブト－２－エン酸エチル（１．３８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（０．１２１ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ４（０．３８５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、緩やかに室温に温めながら１６時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（４－ブロモフェニル）ブタン酸エチル １４８ｄ（１．２ｇ、８６．９％）を透明な油状物として得た。
工程４．
４－（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（ １２０ｍｇ、０．２３６６ｍｍｏｌ）及び４－（４－ブロモフェニル）ブタン酸エチル １４８ｄ（１１７ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中で混合した。ＲｕＰｈｏｓ（５３．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－プレ触媒－３ｒｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ（４８．１ｍｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製し、４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）ブタン酸エチル １４８ｅ（３２ｍｇ）を黄色の油状物として得た。
工程５．
４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）ブタン酸エチル １４８ｅ（３２ｍｇ、０．０５６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１１２μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ、水中１．０Ｍ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳの結果、依然として一定量の未反応出発物質が示された。混合物を６０℃で４時間加熱した。反応は完了した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空下で除去した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、４－（４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル）ブタン酸 Ｉ－１４８（９．４ｍｇ）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝６．６， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０（ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７－４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， ６．７Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３３－２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．９２－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４１。
実施例１４２：１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－１４９）
Figure 0007093341000154
工程１．
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸１４９ａ（２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタノール（２０ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（２．９６ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水／氷を加えることによって反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をＥＡ／ＰＥ（２０分以内で０％から１０％まで）で溶出するＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル １４９ｂ（１．７ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル １４９ｂ（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２．４当量）、トルエン（１０ｍＬ）、及び（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１６４ｍｇ、０．３２３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｒｈ－Ｐｈｏｓプレ触媒（５０ｍｇ、０．６２当量）、Ｒｈ－Ｐｈｏｓ（９２ｍｇ、０．６２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．３当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、１－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロプロパン－１－カルボン酸メチル １４９ｃ（５０ｍｇ、２７．５％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロプロパン－１－カルボン酸メチル １４９ｃ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で６５．０％ＡＣＮから７３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、１－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロプロパン－１－カルボン酸 Ｉ－１４９（１６．９ｍｇ、１９％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５９ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ － ６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．４， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ － １．０７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３９。
実施例１４３：１－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１５０）
Figure 0007093341000155
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、１－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸 １５０ａ（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（２．７８ｇ、３．００当量）を滴下した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、２０ｍＬの水／氷を添加して反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、１－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸メチル １５０ｂ（２ｇ、９５％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔｏｌ（１０ｍＬ）、１－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸メチル １５０ｂ（２１２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓプレ触媒（８９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ＲｕＰｈｏｓ（８９ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロブタン－１－カルボン酸メチル １５０ｃ（１４０ｍｇ、６３％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
２５ｍＬの丸底フラスコに、１－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロブタン－１－カルボン酸メチル １５０ｃ（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（９８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５８．０％ＡＣＮから７４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、１－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロブタン－１－カルボン酸 Ｉ－１５０（５３．９ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７０ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ８．５， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．９１ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ５．１， ２．７ Ｈｚ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５３．２５。
実施例１４４：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１５１）
Figure 0007093341000156
工程１．
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸 １５１ａ（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタノール（８ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（４１８ｍｇ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水／氷を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸メチル １５１ｂ（３００ｍｇ、９５％）を無色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸メチル １５１ｂ（２５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．６０当量）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（３００ｍｇ、０．５９１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓプレ触媒（７３ｍｇ、０．２６当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（１３６ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．７当量）、及びトルエン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロブタン－１－カルボン酸メチル １５１ｃ（１０７ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロブタン－１－カルボン酸メチル １５１ｃ（１０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１０．００当量）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で６５．０％ＡＣＮから７１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］シクロブタン－１－カルボン酸 Ｉ－１５１（４０．４ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６３ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｍ， Ｊ ＝ ８．７， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ８．８， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５３。
実施例１４５：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ブタン酸（Ｉ－１５２）
Figure 0007093341000157
工程１．
１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）エタノン １５２ａ（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及び２－（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１．６０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解した。混合物を１１０℃で一晩撹拌しながら加熱した。ＴＬＣの結果、約５０％の変換が示された。反応をさらに２日間１１０℃で継続させた。ＴＬＣの結果、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮乾固し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ブト－２－エン酸エチル １５２ｂ（１．０２ｇ）のＥ及びＺ異性体混合物を透明な油状物として得た。
工程２．
３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ブト－２－エン酸エチル １５２ｂ（Ｅ及びＺ異性体混合物）（１．０２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（８４．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ４（２６８ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷を加えてクエンチし、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ブタン酸エチル １５２ｃ（０．８５ｇ）を透明な油状物として得た。
工程３．
４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１５０ｍｇ、０．２９５７ｍｍｏｌ）及び３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ブタン酸エチル １５２ｃ（１５５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３．０ｍＬ）中で混合した。ＲｕＰｈｏｓ（６７．１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄプレ触媒－３ｒｄ Ｇｅｎ（６０．２ｍｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、９００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１１０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の３０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）ブタン酸エチル １５２ｄ（４６．６ｍｇ）を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８７。
工程４．
３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）ブタン酸エチル（４６．４ｍｇ、０．０７８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５７μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳの結果、反応が完了したことが示された。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを真空中で除去した。残渣を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）ブタン酸 Ｉ－１５２（３０．０ｍｇ）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５６－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｔ， Ｊ＝９．１， ２．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４－３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．４， ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１， ２．６Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄｔ， Ｊ＝９．３， ４．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１４．１， ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５９。
実施例１４６：２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝酢酸（Ｉ－１５３）
Figure 0007093341000158
工程１．
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセトニトリル １５３ａ（３．９ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（３．７５ｍＬ）、硫酸（３．７５ｍＬ）、及びＡｃＯＨ（３．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、固形物を濾取して、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸 １５３ｂ（４．０５ｇ、９５％）を白色の固形物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸１５３ｂ（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタノール（３０ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（３ｇ）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、水／氷を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸メチル １５３ｃ（１．７９ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。
工程３．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した５ｍＬの封管に、トルエン（３ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸メチル １５３ｃ（２６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．６６当量）の溶液、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．６９当量）、及びＲｕ－ｐｈｏｓプレ触媒（８９．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２８当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水を加えた。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］酢酸メチル １５３ｄ（３０ｍｇ、１４％）を黄色の油状物として得た。
工程４．
２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２．５ｍＬ）中の２－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］酢酸メチル １５３ｄ（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び水（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１１５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。１０ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩化水素水溶液を使用して溶液のｐＨ値を３に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（９分間、５７．０％ＡＣＮを保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］酢酸 Ｉ－１５３（５０．８ｍｇ、３５％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３４ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１．１５。
実施例１４７：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５４）
Figure 0007093341000159
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３，４－ジフルオロベンズアルデヒド １５４ａ（１０ｇ、７０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（９１ｍＬ）、及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２９．４ｇ、８４．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却してから２０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０％～３％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｅ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパ－２－エノ酸エチル １５４ｂ（１０ｇ、６７％）を無色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２ｇ、３．９３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパ－２－エン酸エチル １５４ｂ（２．２ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、２．６４当量）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、２．９４当量）、及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、２００ｍＬのＥＡを加え；混合物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｅ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパ－２－エン酸エチル １５４ｃ（１．５５ｇ、７１．６％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパ－２－エン酸エチル １５４ｃ（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１０．００当量）、エタノール（３０ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、塩化水素水溶液（１０％ｖ／ｖ水溶液）を用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。混合物を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｅ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパ－２－エン酸 １５４ｄ（３００ｍｇ、９６％）を淡黄色の固形物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）－３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパ－２－エン酸 １５４ｄ（３．６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（６０ｍＬ）、及びＮ２Ｈ４（２．６４ｇ、８２．３７ｍｍｏｌ、８．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した（注：空気の存在下）。混合物を１００ｍＬの水で希釈した。１Ｍの塩化水素（１Ｍ）を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５３．０％ＡＣＮから７３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＨＰ－ｆｌａｓｈにより精製した。精製後、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸 Ｉ－１５４（２．１ｇ、５８％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５９ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４５．２。
実施例１４８：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５５）
Figure 0007093341000160
工程１．
塩化アセチル（５．０ｍＬ）を０℃でメタノール（５０ｍＬ）に滴下し、同じ温度でさらに０．５時間撹拌した。３－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン酸 １５５ａ（５．０ｇ）を加えた。反応混合物を室温に到達させ、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、溶離液としてヘキサン中の５～１０％の酢酸エチルを用いてＩｓｃｏで精製し、３－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン酸メチル １５５ｂ（４．６ｇ）を油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８ ＆ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程２．
トルエン（２．０ｍＬ）中の４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール塩酸塩 １２ｄｄ（８３ｍｇ、１当量）、３－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン酸メチル（７８ｍｇ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、２．５当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．４当量）、及びＲｕ－Ｐｈｏｓ－Ｐｄ（３４ｍｇ、０．２当量）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中の２０～３０％酢酸エチルで溶出するＩｓｃｏシリカゲルカラムで精製し、３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸メチル １５５ｃ（８０ｍｇ）を取得し、そのまま次の工程に使用した。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５９．２。
工程３．
上記の残渣１５５ｃ（８０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液（３００ｕｌ）で６０℃にて４時間処理した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０～９５％アセトニトリルを使用する３０分法で、Ｓｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物に対応する画分を凍結乾燥し、３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロフェニル）プロパン酸 Ｉ－１５５（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７６－ ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３－６．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８－２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７－２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２－ １．０９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４５．３２。
実施例１４９：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－１５６）
Figure 0007093341000161
工程１．
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン酸メチル １５５ｂ（２．６ｇｍ、１当量）の溶液を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬＤＡの２Ｍ溶液に－６０℃で攪拌しながら加えた。反応混合物を同じ温度でさらに１５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（３．４５ｍＬ、２．７５当量）を加えた。同じ温度で３０分間反応を続けた。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製モノメチル化生成物を得た後、これを上記のように第２のメチル化サイクルに供した。得られた残渣を、ヘキサン中の５～１０％酢酸エチルを濃度勾配として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル １５６ａ（１．１ｇ）を油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２ ＆ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
工程２．
トルエン（４．０ｍＬ）中の４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール塩酸塩 １２ｄｄ（１２４．５ｍｇ、１当量）、３－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル（１３０ｍｇ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、２．５当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．４当量）、及びＲｕ－Ｐｈｏｓ－Ｐｄ（５１ｍｇ、０．２当量）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中の１５～２０％の酢酸エチルで溶出するＩｓｃｏシリカゲルカラムで精製して所望の生成物１５６ｂを取得し、そのまま次の工程で使用した。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８７．３５。
工程３．
上記残渣１５６ｂをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５００ｕｌ）で処理し、７０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、４０～９５％アセトニトリルを使用する３０分法で、Ｓｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物に対応する画分を凍結乾燥し、３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロフェニル）－２，２－ジメチルプロパン酸 Ｉ－１５６（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７７－ ７．４７（ｍ， ４Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３ ＆ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１ ＆ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．８ ＆ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ ）， １．１５－ １．０４ （ｍ， １０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７３．３２。
実施例１５０：４－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ブタン酸（Ｉ－１５７）
Figure 0007093341000162
工程１．
ジクロロメタン中の１ＭのＤＩＢＡＬ－Ｈ溶液（８．４２ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸エチル １５７ａ（２．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で緩やかに添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いて水（１ｍＬ）及び１０％のＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を滴下してクエンチした。次いで混合物を０℃に温め、さらに１０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセトアルデヒド １５７ｂ（１．６２ｇ、粗製）を透明な油状物として取得し、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２．
２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アセトアルデヒド １５７ｂ（１．６２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及び２－（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．５９ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ブト－２－エン酸エチル １５７ｃ（０．８５ｇ）を透明な油状物として得た。
工程３．
４－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ブト－２－エン酸エチル １５７ｃ（０．８５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（７０．４ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ４（１６７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、緩やかに室温に温めながら一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ブタン酸エチル １５７ｄ（０．７５ｇ）を透明な油状物として得た。
工程４．
４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１２０ｍｇ、０．２３６６ｍｍｏｌ）、及び４－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）ブタン酸エチル １５７ｄ（１２４ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）に懸濁した。ＲｕＰｈｏｓ（５３．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄプレ触媒－Ｇｅｎ３（４８．１ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）ブタン酸エチル １５７ｅ（１５ｍｇ）を透明な油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８７。
工程５．
１ＭのＮａＯＨ水溶液（７６．５μＬ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）ブタン酸エチル １５７ｅ（１５．０ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ））－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）ブタン酸 Ｉ－１５７（４．１ｍｇ）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５３ （ｄｔ， Ｊ＝８．２， ４．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．６， １０．０， ７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．８， ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５９。
実施例１５１：３－｛３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５８）
Figure 0007093341000163
工程１．
１Ｌの丸底フラスコに、２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（８．３３ｇ、４５．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、水素化ナトリウム（１．８ｇ、７５．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び２－フルオロ－５－ホルミルベンゾニトリル １５８ａ（４ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水／氷を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０％～１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｚ）－３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパ－２－エン酸メチル １５８ｂ（４ｇ、７３％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）－３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパ－２－エン酸メチル １５８ｂ（２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）、及びＣｏＣｌ２－６Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ、０．１０当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８２０ｍｇ、２１．６８ｍｍｏｌ、２．２０当量）を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水／氷を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン酸メチル １５８ｃ（０．４９ｇ、２４％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（７５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（３－シアノ－４－フルオロフェニル）プロパン酸メチル １５８ｃ（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．６３当量）、炭酸カリウム（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、２．６９当量）、及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］プロパン酸メチル １５８ｄ（０．１ｇ、１２％）を黄緑色の固形物として得た。
工程４．
２５ｍＬの丸底フラスコに、３－［３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］プロパン酸メチル １５８ｄ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（７４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を３～４に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５１．０％ＡＣＮから６９．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３－［３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］プロパン酸 Ｉ－１５８（１３．５ｍｇ、１４％）を灰色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５６ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．４， ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５２。
実施例１５２：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５９）
Figure 0007093341000164
工程１．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１３ｈ（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１００ｍＬ）、３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１．１５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．９７当量）、Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ（３２２ｍｇ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を得た。得られた混合物を９０℃で２日間撹拌した。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮して残渣とし、これを、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸エチル １５９ａ（２００ｍｇ、１３％）を淡褐色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸エチル １５９ａ（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９．９５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件 カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５３．０％ＡＣＮから７０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸 Ｉ－１５９（３２．１ｍｇ、５２％）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２５．２。
実施例１５３：１－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）アゼチジン－３－カルボン酸（Ｉ－１６０）
Figure 0007093341000165
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモベンズアルデヒド １６０ａ（５．４ｇ、２９．１９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４ｇ、１６０．４２ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、ジクロロメタン（８０ｍＬ）、及びアゼチジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩 １６０ｂ（４ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－［（４－ブロモフェニル）メチル］アゼチジン－３－カルボン酸メチル １６０ｃ（４ｇ、４１％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－［（４－ブロモフェニル）メチル］アゼチジン－３－カルボン酸メチル １６０ｃ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．３４当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．０２ｇ、０．１３当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（０．０４ｇ、０．１３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．６６当量）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２００ｍｇ、０．３９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトルエン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、３０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル １６０ｄ（０．１２ｇ、５３％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、１－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２］）－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル １６０ｄ（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（４９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１０．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（０．４Ｌ）を加えた。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌した。２０ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で３０．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、１－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メチル）アゼチジン－３－カルボン酸 Ｉ－１６０（２９．９ｍｇ、２６％）を黒色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５６８．４９。
実施例１５４：Ｎ－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（Ｉ－１６１）
Figure 0007093341000166
工程１．
炭酸カリウム（１２．５ｇ、３当量）及び４－ブロモベンジルブロミド １６１ａ（７．５ｇ、１．０当量）を、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン １６１ｂ（４．２ｇ、１．２当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。得られた溶液を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をジクロロメタン中の５～１０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（４－ブロモベンジル）－Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン １６１ｃ（６．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）。
工程２．
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（１．６５ｍＬ、１．５当量）及びギ酸（０．４ｍＬ、１．０２当量）の溶液に、０℃でＣＤＩ（２．４ｇｍ、１．５当量）を加え、続いて、Ｎ－（４－ブロモベンジル）－Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシルアミン １６１ｃ（３．１ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中の２０～３０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（４－ブロモベンジル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ホルムアミド １６１ｄ（２．８ｇ）を得た；１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）： δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０－１．３７ （ｍ， ６Ｈ）。
工程３．
トルエン（４．０ｍＬ）中の４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１２４．５ｍｇ、１当量）、Ｎ－（４－ブロモベンジル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ホルムアミド １６１ｄ（２３０ｍｇ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、２．５当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ（５７ｍｇ、０．４当量）、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ－Ｐｄ（５１ｍｇ、０．２当量）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、溶離液としてヘキサン中の４０～６０％酢酸エチルを使用するＩｓｃｏシリカゲルカラムで精製し、所望の中間体を取得し、それをそのまま次の工程で使用した。
上記残渣をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間、ＴＦＡ（８ｍＬ）で処理した。その後、それを減圧下で濃縮し、残渣を、３０分法で１０～９０％アセトニトリルを使用するＳｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物に対応する画分を凍結乾燥し、Ｎ－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド Ｉ－１６１をトリフルオロ酢酸塩（１１ｍｇ）として得た；１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．１２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．６７－ ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４ ＆ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．２ ＆ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１５ － １．０７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１５５：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－｛２－フルオロ－４－［２－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）エチル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ－１６２）
Figure 0007093341000167
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）酢酸 １６２ａ（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加した。これに続いて、テトラヒドロフラン（４３ｍＬ、２．００当量）中のＢＨ３を、０℃で攪拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＥＡで希釈した。混合物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）エタン－１－オール １６２ｂ（３ｇ、６４％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）エタン－１－オール １６２ｂ（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を数回に分けて加え、続いてＮＢＳ（９７４ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を数回に分けて加えた。反応を室温で１時間続けた。混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（ｔ０ｍＬ×２）、次いでブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－ブロモ－４－（２－ブロモエチル）－２－フルオロベンゼン １６２ｃ（１ｇ、７８％）を無色の油状物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（２－ブロモエチル）－２－フルオロベンゼン １６２ｃ（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加え、続いて撹拌しながらＴＢＡＦ（２．７ｍＬ、１．５０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。ＴＭＳＣＮ（２６５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。反応混合物を８２℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパンニトリル １６２ｄ（２００ｍｇ、４９％）を淡黄色の油状物として得た。
工程４．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した８ｍＬの封管に（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（４００ｍｇ、０．７８８６ｍｍｏｌ、０．９当量）、トルエン（３ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパンニトリル １６２ｄ（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＲｕＰｈｏｓ（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＲｕＰｈｏｓ－プレ触媒（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（５７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパンニトリル １６２ｅ（１００ｍｇ、２２％）を黄色の油状物として得た。
工程５．
不活性窒素雰囲気下でパージ及び維持した８ｍＬの封管に、ｍ－キシレン（３ｍＬ）中の３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパンニトリル １６２ｅ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びＢｕ３ＳｎＮ３（３１６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた混合物を１４０℃で一晩撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、混合物を１０ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４９．０％ＡＣＮから６７．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［２－フルオロ－４－［２－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）エチル］フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン Ｉ－１６２（２８．７ｍｇ、２７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ －１．１８ （ｍ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５６９．１５。
実施例１５６：２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エチル３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパノエート（Ｉ－１６３）
Figure 0007093341000168
２５ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸 Ｉ－１５４（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エタン－１－オール（６３０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１０．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、３ｍＬの水を添加してクエンチした。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で３１．０％ＡＣＮから５１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エチル３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパノエート Ｉ－１６３（３４．２ｍｇ、１４％）を黒色の油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６０ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ － １．１１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７６．２５。
実施例１５７：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イルメチル）ベンズアミド（Ｉ－１６４）
Figure 0007093341000169
８ｍＬの封管に、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、４．００当量）、２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イルメタンアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で４２．０％ＡＣＮから６１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イルメチル）ベンズアミド Ｉ－１６４（６２．３ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７８ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８０。
実施例１５８：２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－１６５）
Figure 0007093341000170
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、及び２－アミノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］ホルムアミド）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル １６５ａ（１２６ｍｇ、Ｑ）を黄色の油状物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］ホルムアミド）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル １６５ａ（１２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４２．０％ＡＣＮから６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］ホルムアミド）酢酸 Ｉ－１６５（２５．８ｍｇ、２３％）を灰色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．４９ （ｍ， １Ｈ），２．４９－２．２７（ｍ，１Ｈ）， ２．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５６．２。
実施例１５９：２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－１６６）
Figure 0007093341000171
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（２０６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＰｙＢＯＰ（３１２ｍｇ、１．３０当量）、及び３－アミノプロパン－１－スルホン酸（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｉＡ１５０ｍｍ、５ｕｍ、５ｕｍＣ－００１３；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４８．０％ＡＣＮから６２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、淡黄色の固形物としての、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸 Ｉ－１６６（７９．４ｍｇ、３３％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ － １．１１ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０６．２。
実施例１６０：２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－１６７）
Figure 0007093341000172
工程１．
８ｍＬのバイアルに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－１０３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－アミノ酢酸メチル塩酸塩（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル］ホルムアミド）酢酸メチル １６７ａ（２００ｍｇ、粗製、Ｑ）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル］ホルムアミド）酢酸メチル １６７ａ（２００ｍｇ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７．０に調整した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１分で５％から５０％まで、７分で６２％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル］ホルムアミド）酢酸 Ｉ－１６７（７４ｍｇ、３８％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｑ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ － １．０９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７４．４３。
実施例１６１：２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－１６８）
Figure 0007093341000173
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－１０３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＰｙＢｏｐ（１３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、２－アミノエタン－１－スルホン酸（３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。固形物を濾別した。濾液を濃縮して粗生成物とし、これを、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４０％ＡＣＮから６０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。８２．４ｍｇの生成物が得られた。精製後、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル］ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸 Ｉ－１６８（８２．４ｍｇ、６８％）を淡黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２４．５１。
実施例１６２：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ－１６９）
Figure 0007093341000174
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）、２－メタンスルホニルエタン－１－アミン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４３．０％ＡＣＮから６１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド Ｉ－１６９（８３．１ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．４５ （ｍ，３Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．３３ （ｓ，２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １８．４， １８．０， ９．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０４。
実施例１６３：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ－１７０）
Figure 0007093341000175
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、２－メタンスルホニルエタン－１－アミン（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（７３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５４．０％ＡＣＮから７４．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド Ｉ－１７０（７６．４ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２２。
実施例１６４：Ｎ－［２－（シクロプロパンスルホニル）エチル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－１７１）
Figure 0007093341000176
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－１０３（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（シクロプロパンスルホニル）エタン－１－アミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液を濃縮し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４８．０％ＡＣＮから６７．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、Ｎ－［２－（シクロプロパンスルホニル）エチル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンズアミド Ｉ－１７１（１４．３ｍｇ、１４％）を白色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ － ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ － １．０３ （ｍ，８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４８。
実施例１６５：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［２－（オキサン－４－スルホニル）エチル］ベンズアミド（Ｉ－１７２）
Figure 0007093341000177
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－１０３（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（オキサン－４－スルホニル）エタン－１－アミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を濾別した。濾液を濃縮し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４６分ＡＣＮ、６８％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－ ［２－（オキサン－４－スルホニル）エチル］ベンズアミド Ｉ－１７１（１０．３ｍｇ、９％）を白色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４１ － ３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６９２．２。
実施例１６６：［２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］ホスホン酸（Ｉ－１７３）
Figure 0007093341000178
工程１．
トリメチルホスファイト（１００ｇ）中の２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン １７３ａ（７．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下（浴温１３０℃）で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。それを水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をジクロロメタン中の５～１０％メタノールを溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジメチル２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチルホスホネート １７３ｂ（１．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０１－７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９０－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．２８－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２８４．１０。
工程２．
エタノール中のジメチル２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）エチルホスホネート １７３ｂ（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、１当量）の溶液を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、２－アミノエチルホスホン酸ジメチル １７３ｃ（０．６ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．８８－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ １５４．０７。
工程３．
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、２－アミノエチルホスホン酸ジメチル １７３ｃ（６０ｍｇ、２当量）、４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル安息香酸 Ｉ－１０７（１０２ｍｇ、１当量）及びＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、５当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ；２当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して粗生成物を取得し、これを、溶離液としてジクロロメタン中の５～１０％メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４８．０５。
上記中間体（５０ｍｇ）をジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間、トリメチルシリルブロミド（５．０当量）で処理した。その後、減圧濃縮した。残渣を、３０分法で３０～９０％アセトニトリルを使用するＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物に対応する画分を凍結乾燥し、２－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチルベンズアミド）エチルホスホン酸 Ｉ－１７３のトリフルオロ酢酸塩（１０．５ｍｇ）の合成を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８０－ ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８－３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７ ＆ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５－ １．２３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２０．１０。
実施例１６７：（｛［２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］（｛［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝）ホスホリル｝オキシ）メチル２，２－ジメチルプロパノエート（Ｉ－１７４）
Figure 0007093341000179
ピバリン酸ヨードメチル（０．０３ｍＬ、５当量）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチルベンズアミド）エチルホスホン酸 Ｉ－１７３（１５ｍｇ、１当量）及びＤＩＥＡ（０．０３３、７．５当量）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、３０分法で３０～９５％アセトニトリルを使用するＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物に対応する画分を凍結乾燥し、（｛［２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］（｛［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝）ホスホリル｝オキシ）メチル２，２－ジメチルプロパノエート Ｉ－１７４（５．６ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．６２－ ７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６－２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７ ＆ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ －１．６２ （ｍ， ２Ｈ ）， １．２７－ １．２０ （ｍ， ２３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ８４８．１３。
実施例１６８：（２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝エチル）ホスホン酸（Ｉ－１７５）
Figure 0007093341000180
工程１．
１００ｍＬの丸底フラスコに、１－ブロモ－４－（２－ブロモエチル）ベンゼン １７５ａ（３．５ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び亜リン酸トリエチル（１０ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌しながら１３５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を、未希釈の石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［２－（４－ブロモフェニル）エチル］ホスホン酸ジエチル １７５ｂ（３．５ｇ、８２％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（５００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１５０ｍＬ）、［２－（４－ブロモフェニル）エチル］ホスホン酸ジエチル １７５ｂ（４６５．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．４７当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３１５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、４．１当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１１４．３ｍｇ）、及びＲｕ－Ｐｈｏｓ－プレ触媒（６２．８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を１５０ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５～１：３～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（２－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］エチル）ホスホン酸ジエチル １７５ｃ（４００ｍｇ、６５％）を淡褐色の固形物として得た。
工程３．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］エチル）ホスホン酸ジエチル １７５ｃ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、及びＴＭＳＢｒ（２４７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で２時間撹拌した。１００ｍＬのＤＣＭを加え、続いて１００ｍＬの水を加えた。混合物を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件 カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分で２０．０％ＡＣＮから４１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、（２－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］エチル）ホスホン酸 Ｉ－１７５（３５ｍｇ、１９％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ５Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ３８．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５６３．１５。
実施例１６９：（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）ホスホン酸（Ｉ－１７６）
Figure 0007093341000181
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（３００ｍｇ、０．５９１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、［（４－ブロモフェニル）メチル］ホスホン酸ジエチル １７６ａ（２６７．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．４７当量）、トルエン（５０ｍＬ）、ＲｕＰｈｏｓ（６７．２３ｍｇ）、Ｒｈ－Ｐｈｏｓ－プレ触媒（３６．９ｍｇ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７７３．５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５～１：３～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メチル）ホスホン酸ジエチル １７６ｂ（２６７ｍｇ、７５％）を白色の固形物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メチル）ホスホン酸ジエチル １７６ｂ（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びＴＭＳＢｒ（３８０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で１時間撹拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件 カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１１分で２０．０％ＡＣＮから３３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メチル）ホスホン酸 Ｉ－１７６（１０６ｍｇ、３９％）を白色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ，４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｓ，１Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ，２Ｈ）， １．２４ （ｓ，２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４９．１。
実施例１７０：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸メチル（Ｉ－１７７）
Figure 0007093341000182
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，４－ジフルオロ安息香酸メチル（２２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．６７当量）、ＣｓＦ（２９８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）、及び１－エチル－３－メチルイミダゾリウムジメチルホスフェート（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸メチル Ｉ－１７７（１５８．６ｍｇ、５０％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ９．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１．０５。
実施例１７１：５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸（Ｉ－１７８）
Figure 0007093341000183
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中の、４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（２１４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸エチル（１３６ｍｇ、１．３当量）、炭酸セシウム（４４０ｍｇ、２．５当量）の混合物を、撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水（１５ｍＬ）を加え、混合物をさらに酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、溶離液としてジクロロメタン中の１０～２０％酢酸エチルを用いるＩｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の中間体を得て、そのまま次の工程で使用した（ＭＳ（ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３５．２０）。
上記残渣（８０ｍｇ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で６０℃にて４時間処理した。室温に冷却した後、混合物を氷酢酸で中和し、真空中で濃縮して残渣とし、これを３０分法で３０～９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を使用するＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、５－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸 Ｉ－１７８（２４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．６６－ ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１（ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．３８－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２９．２ ＆ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ － １．０９ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５０７．１５。
実施例１７２：３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸（Ｉ－１７９）
Figure 0007093341000184
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、１－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシメタンカルボンイミドイルブロミド １７９ａ（３ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えた。溶液を－１０℃に冷却し、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。水（２３ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（３．８ｇ、２．５０当量）の水溶液を、撹拌しながら１．５時間、滴下した。得られた混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を５に調整した。反応混合物を４００ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相：１５分以内にＥＡ：ＰＥ＝０：１００からＥＡ：ＰＥ＝１０：９０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７９ｃ（３．４７ｇ、９４％）を無色の油状物として得た。
工程２．
８ｍＬの封管に（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（３００ｍｇ、０．５９１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、３－ブロモ－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７９ｃ（４５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＤＩＥＡ（６００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、７．８当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７９ｄ（２５０ｍｇ、７７．５％）を茶色がかった油状物として得た。
工程３．
５ｍＬの封管に、３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７９ｄ（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（１．２ｍＬ）、イミダゾール（１１２ｍｇ、１．５０当量）、及びヨウ素（２１０ｍｇ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７９ｅ（５６ｍｇ、１９％）を淡黄色の油状物として得た。
工程４．
２５ｍＬのバイアルに、３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １７９ｅ（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７．０に調整した。水性混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相：ＥＡ：ＰＥを２５分以内にＥＡ：ＰＥ＝１００まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸 Ｉ－１７９（９．５ｍｇ、１９％）を無色の油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５６ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５４ － ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９１。
実施例１７３：５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｉ－１８０）
Figure 0007093341000185
工程１．
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（６００ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（６１０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、撹拌しながらＡｃＣｌ（０．２５ｇ、２．６８当量）を滴下した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］エタン－１－オン １８０ａ（０．３４ｇ、６８％）を赤色の油状物として得た。
工程２．
１０ｍＬの封管に、１－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］エタン－１－オン １８０ａ（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、シュウ酸ジエチル（６９３．７ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びエタノール（０．７７０ｍＬ）中の２ＭのＥｔＯＮａ溶液を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，４－ジオキソブタン酸エチル １８０ｂ（３５０ｍｇ、５７％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，４－ジオキソブタン酸エチル １８０ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）、メチルヒドラジン（０．０１５ｍＬ）、及びＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、（２Ｚ）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－（２－メチルヒドラジン－１－イリデン）－４－オキソブタン酸エチル １８０ｃ（６０ｍｇ、９５％）を淡黄色の粗製の油状物として得た。
工程４．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－（２－メチルヒドラジン－１－イリデン）－４－オキソブタン酸エチル １８０ｃ（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（５ｍＬ）、及びローソン試薬（３０６．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を６５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５～１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル １８０ｄ（２００ｍｇ、６５％）を淡黄色の固形物として得た。
工程５．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル １８０ｄ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（３ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、５．８１当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件 カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４８．０％ＡＣＮから６３．０％まで）；検出器、ｕｖ２２０ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸 Ｉ－１８０（３２ｍｇ、４２％）を青色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ６Ｈ），３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２ （ｓ， １Ｈ）， １．３１ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５０３．０。
実施例１７４：Ｎ－（シクロヘキサンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド（Ｉ－１８１）
Figure 0007093341000186
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、シクロヘキサンスルホンアミド（９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、２ｍＬの水を加えてクエンチした。水性混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し；有機層を１Ｍの塩化水素水溶液（１０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で６９．０％ＡＣＮから８４．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、Ｎ－（シクロヘキサンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド Ｉ－１８１（２９．５ｍｇ、２３％）を灰色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．５３ － ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．１７ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４４．３５。
実施例１７５：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８２）
Figure 0007093341000187
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化オキサン－４－スルホニル １８２ａ（１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の０．５Ｍ ＮＨ３溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、オキサン－４－スルホンアミド １８２ｂ（４００ｍｇ、４５％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
８ｍＬのバイアルに、オキサン－４－スルホンアミド １８２ｂ（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、４－［（１Ｓ，４Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（１６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７に調整し、水性混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５４．０％ＡＣＮから６０．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド Ｉ－１８２（１２５．２ｍｇ、４４％）を無色の固体として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．７４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４６．１５。
実施例１７６：Ｉ－１８３～Ｉ－２０７の合成
Figure 0007093341000188
スルホンアミド試薬が市販されている場合は製造例１７４に、スルホンアミドを市販の塩化スルホニルから変換する必要がある場合は製造例１７５に記載の手順に従って、対応する酸（Ｉ－酸）及びスルホンアミドからＩ－１８３～Ｉ－２０７のアシルスルホンアミド化合物を調製した。化合物Ｉ－１８３～Ｉ－２０７のデータを表９にまとめる。
表９．
Figure 0007093341000189
Figure 0007093341000190
Figure 0007093341000191
Figure 0007093341000192
Figure 0007093341000193
Figure 0007093341000194
Figure 0007093341000195
Figure 0007093341000196
Figure 0007093341000197
実施例１７７：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２０８）
Figure 0007093341000198
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２４ｄ（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）、６－ブロモピリジン－３－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＴＥＡ（７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、次いで混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル ２０８ａ（１００ｍｇ、５３％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル ２０８ａ（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１５２ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した後、５ｍＬのＨ２Ｏを加えてクエンチした。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を５に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸 ２０８ｂ（１１０ｍｇ、５９％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
２５ｍＬの丸底フラスコに、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸 ２０８ｂ（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、及びプロパン－１－スルホンアミド（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬの水を加え、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４２．０％ＡＣＮから６２．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）ピリジン－３－カルボキサミド Ｉ－２０８（５６．７ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２３．２０。
実施例１７８：Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０９）
Figure 0007093341000199
２５ｍＬの丸底フラスコに、６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸 ２０８ｂ（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、及びシクロプロパンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｉＡ１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４８．０％ＡＣＮから６２．０％まで）；検出器、２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド Ｉ－２０９（４１．２ｍｇ、３１％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ － １．０６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２１．２０。
実施例１７９：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１０）
Figure 0007093341000200
工程１．
５０ｍＬ丸底フラスコに、２－［（ソジオオキシ）スルホニル］酢酸エチル２１０ａ（５ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いて五塩化リン（１３．６ｇ、６５．３１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をトルエン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で濃縮し、２－（クロロスルホニル）酢酸エチル ２１０ｂ（３．２ｇ、６５％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（クロロスルホニル）酢酸エチル ２１０ｂ（３．２ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン中の０．５ＭのＮＨ３溶液（８０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、５ｍＬのＤＣＭで処理し、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－スルファモイル酢酸エチル ２１０ｃ（３００ｍｇ、１０％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
８ｍＬの封管に、２－スルファモイル酢酸エチル ２１０ｃ（１４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（２０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］酢酸エチル ２１０ｄ（１６０ｍｇ、６０％）を白色の固形物として得た。
工程４．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した８ｍＬの封管に、２－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］酢酸エチル ２１０ｄ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。ＴＨＦ中の４ＭのＬｉＢＨ４の溶液（０．０８ｍＬ、２．００当量）を撹拌しながら滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で４３．０％のＡＣＮから６０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２－ヒドロキシエタン）スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２１０（２７．７ｍｇ、３０％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， １８Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ － １．０９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０６．２５。
実施例１８０：２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチルアセテート（Ｉ－２１１）
Figure 0007093341000201
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２－ヒドロキシエタン）スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２１０（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及びＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｉＡ１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４８．０％ＡＣＮから６２．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］エチルアセテート Ｉ－２１１（２３．５ｍｇ、３７％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ － １．０５ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４８．２５。
実施例１８１：２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチルシクロプロパンカルボキシレート（Ｉ－２１２）
Figure 0007093341000202
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２－ヒドロキシエタン）スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２１０（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、シクロプロパンカルボン酸（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＥＤＣＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で６０．０％ＡＣＮから６６．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］エチルシクロプロパンカルボキシレート Ｉ－２１２（５１．４ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８１ － ０．６４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７４．３０。
実施例１８２：２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチル２－メチルプロパノエート（Ｉ－２１３）
Figure 0007093341000203
８ｍＬの封管に、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２－ヒドロキシエタン）スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２１０（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メチルプロパン酸（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＥＤＣＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（９分で５３．０％ＡＣＮから６９．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］エチル２－メチルプロパノエート Ｉ－２１３（２１．４ｍｇ、２４％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０ － ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ － ４．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２０．４， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７６．１５。
実施例１８３：３－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］プロピルアセテート（Ｉ－２１４）
Figure 0007093341000204
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－ヒドロキシプロパン－１－スルホン酸ナトリウム ２１４ａ（１０ｇ、６１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び無水酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１４０℃で５時間撹拌しながら加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣をエーテル（１００ｍＬ×５）で洗浄し、３－［（ソジオオキシ）スルホニル］プロピルアセテート ２１４ｂ（１２ｇ、９５％）をオフホワイトの粗製の固形物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［（ソジオオキシ）スルホニル］プロピルアセテート ２１４ｂ（１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び五塩化リン（３ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトルエン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で濃縮して、３－（クロロスルホニル）プロピルアセテート ２１４ｃ（７６０ｍｇ、７７％）を無色の油状物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（クロロスルホニル）プロピルアセテート ２１４ｃ（７６０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の０．５ＭのＮＨ３の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－スルファモイルプロピルアセテート ２１４ｄ（２７０ｍｇ、３９％）を淡黄色の油状物として得た。
工程４．
８ｍＬのバイアルに、３－スルファモイルプロピルアセテート ２１４ｄ（２３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブライン（３０ｍＬ）及び０．５Ｍの塩化水素水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、３－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］プロピルアセテート Ｉ－２１４（１３１．３ｍｇ、４７％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０３ － ４．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ － １．１３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６２．２５。
実施例１８４：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロパンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１５）
Figure 0007093341000205
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］プロピルアセテート Ｉ－２１４（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈した。１．０Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を４に調整した。水性混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で４３．０％ＡＣＮから６０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（３－ヒドロキシプロパン）スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２１５（３９ｍｇ、４２％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ － ６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ － ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２０．２５。
実施例１８５：４－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］ブタン－２－イルアセテート（Ｉ－２１６）
Figure 0007093341000206
工程１．
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（１０ｇ、１０５．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、続いてＴＥＡ（２２ｇ、２１７．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２７．５ｇ、１２６．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１．２８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。２００ｍＬのＨ２Ｏを加え、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を３に調整し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、Ｎ－メタンスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１６ｂ（１０．０６ｇ、４９％）を白色の固形物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０３ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を加え、溶液を－７８℃に冷却した。ＴＨＦ中の２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ溶液（４．１ｍＬ、２．００当量）を１０分間撹拌しながら滴下した。混合物をこの温度でさらに１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－メタンスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１６ｂ（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、－７８℃で１０分間撹拌しながら滴下した。反応を２０分間続けた。次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－メチルオキシラン（２９８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、－７８℃で１５分間撹拌しながら滴下した。この低温で３０分間反応を続けた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷／塩浴中で冷却し、４０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。２Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を３に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－［（３－ヒドロキシブタン）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１６ｃ（３２０ｍｇ、２５％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ－［（３－ヒドロキシブタン）スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２１６ｃ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた後、ＡｃＯＨ（２３．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＥＤＣＩ（８３．５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、４－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］スルホニル）ブタン－２－イルアセテート ２１６ｄ（９６ｍｇ、８２％）を淡黄色の油状物として得た。
工程４．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］スルホニル）ブタン－２－イルアセテート ２１６ｄ（１４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、続いてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値をＮＨ４ＨＣＯ３で８に調整した。水性混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、４－スルファモイルブタン－２－イルアセテート ２１６ｅ（６０ｍｇ、６２％）を淡黄色の油状物として得た。
工程５．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４－スルファモイルブタン－２－イルアセテート ２１６ｅ（３４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（３５７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（２０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で洗浄した。水層を２００ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で５２．０％ＡＣＮから６３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］ブタン－２－イルアセテート Ｉ－２１６（３５０ｍｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．８３ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ － １．１０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７６．３５。
実施例１８６：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３－ヒドロキシブタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１７）
Figure 0007093341000207
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２ｍＬ）中の４－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］ブタン－２－イルアセテート Ｉ－２１６（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬの水で希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を３に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で４６．０％ＡＣＮから６４．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（３－ヒドロキシブタン）スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２１７（５２．４ｍｇ、２８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４７ － ７．４６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５２６ － ６．５０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５８ － ３．４８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ － ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．２８ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６３４．３０。
実施例１８７：４－（｛４－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］ブタン－２－イル｝オキシ）－４－オキソブタン酸（Ｉ－２１８）
Figure 0007093341000208
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５ｍＬの封管に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（３－ヒドロキシブタン）スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２１７（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、無水コハク酸（５６．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＴＥＡ（０．１２ｍＬ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％のＡＣＮを２分間保持し、８分間で６０．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－（［４－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］ブタン－２－イル］オキシ）－４－オキソブタン酸 Ｉ－２１８（１９ｍｇ、１８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ － ６．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ － ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ５Ｈ）， ２．２７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ － １．１１ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ７３４．１０。
実施例１８８：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジヒドロキシブタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１９）
Figure 0007093341000209
工程１．
５００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモブタ－１－エン ２１９ａ（１０ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエタノール（５０ｍＬ）を加えた。水（５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１８．８ｇ、１４９．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を撹拌しながら滴下した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、水、次いでブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ブタ－３－エン－１－スルホン酸ナトリウム ２１９ｂ（１０ｇ、８５％）を白色の固形物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ブタ－３－エン－１－スルホン酸ナトリウム ２１９ｂ（５ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＰＣｌ５（１６ｇ、７６．８３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＥＡで希釈した。固体を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０％～５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ブタ－３－エン－１－スルホニルクロリド ２１９ｃ（１ｇ、２０％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
１００ｍＬ丸底フラスコに、ブタ－３－エン－１－スルホニルクロリド ２１９ｃ（１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の０．５ＭのＮＨ３の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ブタ－３－エン－１－スルホンアミド ２１９ｄ（１８８ｍｇ、２２％）を黄色の油状物として得た。
工程４．
８ｍＬの封管に、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ブタ－３－エン－１－スルホンアミド２１９ｄ（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－（ブタ－３－エン－１－スルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［ ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド ２１９ｅ（１００ｍｇ、５１％）を白色の固形物として得た。
工程５．
８ｍＬの封管に、Ｎ－（ブタ－３－エン－１－スルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド ２１９ｅ（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮＭＯ（６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び四酸化オスミウム（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥＡを希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分で２６．０％ＡＣＮから４４．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（３，４－ジヒドロキシブタン）スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２１９（１８．８ｍｇ、３０％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１ － ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， １．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．１， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６５０．１５。
実施例１８９：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－２２０）及び４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－２２１）
Figure 0007093341000210
工程１．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、シクロヘキサン－１，４－ジオール ２２０ａ（１０ｇ、８６．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、及びＴＥＡ（１７．４ｇ、１７１．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。塩化アセチル（６．７ｇ、８５．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ヒドロキシシクロヘキシルアセテート ２２０ｂ（５ｇ、３７％）を無色の油状物として得た。
工程２．
５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の４－ヒドロキシシクロヘキシルアセテート ２２０ｂ（７ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及びＴＥＡ（４．９ｇ、４８．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（５．５ｇ、４８．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を撹拌しながら滴下した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。２０ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシルアセテート ２２０ｃ（７ｇ、６６％）を無色の油状物として得た。
工程３．
１Ｌの丸底フラスコに、４－（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシルアセテート ２２０ｃ（５．２ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエタノール（３００ｍＬ）を加えた。水（３００ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（５．６ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。冷却浴を取り除き、得られた混合物を８０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮し、４－［（ソジオオキシ）スルホニル］シクロヘキシルアセテート ２２０ｄ（８ｇ、粗製）を白色の固形物として得た。
工程４．
５００ｍＬの丸底フラスコに、４－［（ソジオオキシ）スルホニル］シクロヘキシルアセテート ２２０ｄ（８ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトルエン（１５０ｍＬ）中の五塩化リン（３４ｇ、１６３．２７ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して残渣とし、これを酢酸エチル／石油エーテル（０～１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（クロロスルホニル）シクロヘキシルアセテート ２２０ｅ（１．９ｇ、２４％）を淡黄色の油状物として得た。
工程５．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（クロロスルホニル）シクロヘキシルアセテート ２２０ｅ（９００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の０．５ＭのＮＨ３の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－スルファモイルシクロヘキシルアセテート ２２０ｆ（１８０ｍｇ、２２％）を淡黄色の油状物として得た。
工程６．
８ｍＬのバイアルに、４－スルファモイルシクロヘキシルアセテート ２２０ｆ（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－５２（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］シクロヘキシルアセテート ２２０ｇ（８０ｍｇ、３８％）を淡黄色の固形物として得た。
工程７．
５０ ｍＬの丸底フラスコに、４－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］メタン）スルホニル］シクロヘキシルアセテート ２２０ｇ（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を２に調整し、さらに３０ｍＬのブラインで分配した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４８．０％ＡＣＮから６３．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２つの異性体：シス異性体（ヒドロキシシクロヘキサン部分の絶対立体配置は任意に割り当てられた）４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキサン］スルホニル］ベンズアミド Ｉ－２２０（６．９ｍｇ、１０％）を淡黄色の固形物として、１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３５．０， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．２， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．０， ８．６， ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｑ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ － １．１８ （ｍ， ５Ｈ）， １．０９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．４， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６０．１；及びトランス異性体（ヒドロキシシクロヘキサン部分の絶対立体配置は任意に割り当てられた）４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド Ｉ－２２１（１１．８ｍｇ、１８％）を淡黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４４ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２６．０， ２５．０， ９．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ － １．７４ （ｍ， １５Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ － １．０３ （ｍ， １２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６０．１。
実施例１９０：４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（ドデカン－１－スルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２２）
Figure 0007093341000211
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（４０ｍＬ）中の１－ブロモドデカン ２２２ａ（５ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液及び水（４０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（５．２ｇ、２．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣とし、これをヘキサン（２０ｍＬ×３）で粉砕し、ドデカン－１－スルホン酸ナトリウム ２２２ｂ（５．２ｇ、９２％）を白色の固形物として得た。
工程２．
１００ｍＬの乳鉢に、ドデカン－１－スルホン酸ナトリウム ２２２ｂ（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び五塩化リン（３．０３ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物をエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、ドデカン－１－スルホニルクロリド ２２２ｃ（５００ｍｇ、５１％）を白色の固形物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ドデカン－１－スルホニルクロリド ２２２ｃ（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタノール中の７ＭのＮＨ３溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して残渣とし、これをＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０％～１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、ドデカン－１－スルホンアミド ２２２ｄ（２２０ｍｇ、４７％）を白色の固形物として得た。
工程４．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ドデカン－１－スルホンアミド ２２２ｄ（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－５３（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ＥＤＣＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１００＆＃６５５３３；５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で９６．０％ＡＣＮを保持）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（ドデカン－１－スルホニル）－３－フルオロベンズアミド Ｉ－２２２（２３．４ｍｇ、２０％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５９ － ７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １８Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９１ － ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ７４８．３０。
実施例１９１：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ－２２３）
Figure 0007093341000212
工程１．
５００ｍＬの丸底フラスコに、１，１０－ジブロモデカン ２２３ａ（２４．２ｇ、８０．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、アセトン（１５０ｍＬ）、２－ポタシオ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン ２２３ｂ（５ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（１１．２ｇ、８１．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌して濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（１０－ブロモデシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン ２２３ｃ（８．５ｇ、８６％）を白色の固形物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（１０－ブロモデシル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン ２２３ｃ（３．５ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３（２．４ｇ、２．００当量）、及び水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。固体を濾別した。濾液を冷却させ、固体を沈殿させ、それを濾過により集めて、１０－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）デカン－１－スルホン酸 ２２３ｄ（２．５ｇ、７１％）を白色の固形物として得た。
工程３．
９０ｍＬの乳鉢に、１０－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）デカン－１－スルホン酸ナトリウム ２２３ｄ（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び五塩化リン（２．１２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。混合物を室温で３分間粉砕した。得られた混合物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、トルエン濾液を真空下で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥＡに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、１０－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）デカン－１－スルホニルクロリド ２２３ｅ（６２０ｍｇ、６３％）を白色の固形物として得た。
工程４．
５００ｍＬの丸底フラスコに、１０－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）デカン－１－スルホニルクロリド ２２３ｅ（３．５ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、及びＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮＨ３の飽和溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残渣とし、これを、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）デカン－１－スルホンアミド ２２３ｆ（１．５ｇ、４５％）を白色の固形物として得た。
工程５．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－５３（５２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０－ （１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）デカン－１－スルホンアミド ２２３ｆ（５５２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（４８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（３０７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｍの塩化水素水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。１００ｍＬのブラインを加え、水性混合物をクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（５２：４８）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［［１０－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）デカン］スルホニル］－３－フルオロベンズアミド ２２３ｇ（４２０ｍｇ、４８％）を白色の固形物として得た。
工程６．
３０ｍＬのバイアルに、４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［［１０－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）デカン］スルホニル］－３－フルオロベンズアミド ２２３ｇ（４２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロホルム（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、及びヒドラジン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：６）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－［（１０－アミノデカン）スルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド ２２３ｈ（２８０ｍｇ、７８％）を白色の固形物として得た。
工程７．
１０ｍＬのバイアルに、Ｎ－［（１０－アミノデカン）スルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド ２２３ｈ（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３ｍＬ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２－オン（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９？？１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で３５．０％ＡＣＮから４５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－［１０－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］メタン）スルホニル］デシル］－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサンアミド Ｉ－２２３（１０．２ｍｇ、１２％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．６６ － ７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄｐ， Ｊ ＝ １９．３， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ － １．２６ （ｍ， ５Ｈ）， １．２２ － １．０２ （ｍ， １５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ９１５．３０。
実施例１９２：Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝アセトアミド（Ｉ－２２４）
Figure 0007093341000213
８ｍＬのバイアルに、Ｎ－［（１０－アミノデカン）スルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド ２２３ｈ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、塩化アセチル（１１．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＴＥＡ（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で６０．０％ＡＣＮから６６．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、Ｎ－［１０－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］メタン）スルホニル］デシル］アセトアミド Ｉ－２２４（２９．４ｍｇ、２８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６１ － ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ４Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ － １．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．２８ （ｓ， １１Ｈ）， １．２０ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ７７７．２５
実施例１９３：Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝－２－メトキシアセトアミド（Ｉ－２２５）
Figure 0007093341000214
８ｍＬの封管に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ－［（１０－アミノデカン）スルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド ２２３ｈ（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加え、続いてＴＥＡ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２－メトキシアセチルクロリド（８．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で６５％ＡＣＮから７６％まで）；検出器、ｕｖ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、Ｎ－［１０－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］メタン）スルホニル］デシル］－２－メトキシアセトアミド Ｉ－２２５（２８．２ｍｇ、４３％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６３ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３８．０， １４．８， ８．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ， １２Ｈ）， １．２２ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ８０７．３０。
実施例１９４：｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝ジエチルメチルアンモニウム（Ｉ－２２６）
Figure 0007093341000215
８ｍＬの封管に、トルエン（１ｍＬ）中のＮ－［（１０－ブロモデカン）スルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド ２２７ｄ（６８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加え、続いてジエチル（メチル）アミン（１１１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１５．００当量）を加えた。得られた混合物を８５℃で２日間加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で４５％ＡＣＮから５４％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、［１０－［（［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］メタン）スルホニル］デシル］ジエチルメチルアンモニウムブロミド Ｉ－２２６（２３．７ｍｇ、３１％）を灰色がかった半固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６４ － ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４３ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ３１．７， ２４．０， ７．３ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．６４ － １．２７ （ｍ， ２０Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋Ｂｒ］＋ ＝ ８０５。
実施例１９５：Ｎ－［１０－（アゼチジン－１－イル）デカンスルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２７）
Figure 0007093341000216
工程１．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の１，１０－ジブロモデカン ２２３ａ（２０ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。エタンチオ酸カリウム（４．２ｇ、３６．７８ｍｍｏｌ、０．５５当量）を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０～２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－［（１０－ブロモデシル）スルファニル］エタン－１－オン ２２７ａ（１８ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）及び２Ｍの塩化水素水溶液（７ｍＬ、０．５３当量、２Ｍ）を加えた。ＮＣＳ（１５．２ｇ、１１３．８３ｍｍｏｌ、４．３０当量）を、１０℃で数回に分けて加えた。ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の１－［（１０－ブロモデシル）スルファニル］エタン－１－オン ２２７ａ（７．８ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＥＡ（２００ ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０～２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０－ブロモデカン－１－スルホニルクロリド ２２７ｂ（６ｇ、７１％）を無色の油状物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１０－ブロモデカン－１－スルホニルクロリド ２２７ｂ（３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮＨ３の飽和溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１００％～７５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０－ブロモデカン－１－スルホンアミド ２２７ｃ（１．５ｇ、５３％）を白色の固形物として得た。
工程４．
２５ｍＬの丸底フラスコに４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－５３（３１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１０－ブロモデカン－１－スルホンアミド ２２７ｃ（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液、ＥＤＣＩ（１７３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び４－ジメチルアミノピリジン（２２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ－［（１０－ブロモデカン）スルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド ２２７ｄ（２６０ｍｇ、５４％）を黄色の固形物として得た。
工程５．
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ－［（１０－クロロデカン）スルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド ２２７ｄ（２６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＤＩＥＡ（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びアゼチジン（５６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（１０分で４５．０％ＡＣＮから６５．０％まで）；検出器、ｕｖ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、Ｎ－［［１０－（アゼチジン－１－イル）デカン］スルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド Ｉ－２２７（４１．５ｍｇ、１６％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７１ － ７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５９ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．９， １０．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．２２ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］＝７７５．３。
実施例１９６：Ｉ－２２８～Ｉ－２３０の合成
Figure 0007093341000217
製造例１７４に記載の手順に従って、Ｉ－２２８～Ｉ－２３０のアシル－スルホンアミド化合物を、対応する酸（Ｉ－酸）及びスルホンアミドから調製した。化合物Ｉ－２２８～Ｉ－２３０のデータを表１０にまとめる。
表１０．
Figure 0007093341000218
Figure 0007093341000219
実施例１９７：Ｉ－２３１及びＩ－２３２の合成
Figure 0007093341000220
製造例１７４に記載の手順に従って、Ｉ－２３１及びＩ－２３２のアシル－スルホンアミド化合物を、対応する酸（Ｉ－酸）及びスルホンアミドから調製した。化合物Ｉ－２３１及びＩ－２３２のデータを表１１にまとめる。
Figure 0007093341000221
実施例１９８：Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２３３）
Figure 0007093341000222
１００ｍＬの丸底フラスコに、５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸 Ｉ－１８０（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、シクロプロパンスルホンアミド（５２．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３．１２当量）、４－ジメチルアミノピリジン（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で一晩撹拌した。１０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件 カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ３ Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分で２０．０％ＡＣＮから４５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド Ｉ－２３３（６．５ｍｇ、８％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．０６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０６．１。
実施例１９９：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート（Ｉ－２３４）
Figure 0007093341000223
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド Ｉ－６０（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中のオキソン（３０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（１０分で３０．０％ＡＣＮから３９．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］フェニル］－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート Ｉ－２３４（４９．４ｍｇ、３２％）を淡黄色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２１ － ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．００ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６１８．２５。
実施例２００：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３５）
Figure 0007093341000224
工程１．
不活性窒素下でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した８ｍＬの封管に、トルエン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１８ｈ（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパン酸エチル（６８１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（２８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸エチル ２３５ａ（２４０ｍｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール／Ｈ２Ｏ（５／１ｍＬ）中の３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸エチル ２３５ａ（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びＬｉＯＨ（１０４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸 ２３５ｂ（２００ｍｇ、８８％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸 ２３５ｂ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキサン－４－スルホンアミド（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤＣｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で５２．０％ＡＣＮから６７．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３－［４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）プロパンアミド Ｉ－２３５（２４ｍｇ、２３％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．３９ － １．１２ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７６．２０。
実施例２０１：Ｉ－２３６及びＩ－２４３の合成
Figure 0007093341000225
製造例１７４に記載の手順に従って、Ｉ－２３６及びＩ－２４３のアシル－スルホンアミド化合物を、対応する酸（Ｉ－酸）及びスルホンアミドから調製した。化合物Ｉ－２３６及びＩ－２４３のデータを表１２にまとめる。
表１２．
Figure 0007093341000226
Figure 0007093341000227
Figure 0007093341000228
Figure 0007093341000229
実施例２０２：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－２４４）
Figure 0007093341000230
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１Ｌの丸底フラスコに、アセトン（４００ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール １２ｂ（３０ｇ、９９．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。固体ヨウ化ナトリウム（２９．７ｇ、１９８．１５ｍｍｏｌ、２当量）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ、９．２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮乾固した。粗生成物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、３０分以内にＥＡ：ＰＥ＝０％からＥＡ：ＰＥ＝２０％まで上昇；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてフラッシュクロマトグラフにより精製した。溶媒を除去し、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（ヨードメチル）イソキサゾール ２４４ａ（３６．５ｇ、９３％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン Ｃ－１ａ（３０ｇ、２７４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１２ｇ、３００．０ｍｍｏｌ、１．１０当量、鉱油中６０％分散液）を、０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。この混合物にＴＢＡＩ（１０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（４７ｇ、３００．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、３００ｍＬの冷水を添加して反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン ２４４ｂ（５６．６ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．４， ２．６， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ － ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ － ４．７９ （ｍ， ０Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ２．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程３．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、無水ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－オン ２４４ｂ（１２．２ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。溶液を０℃に冷却した。ボラン－ジメチルスルフィド錯体（１１．６ｍＬ、ＤＭＳ中１０Ｍ、２．１８当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。０℃で攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ、３Ｍ水溶液、０．３０当量）を滴下した後、Ｈ２Ｏ２水溶液（２１．２ｇ、３．５０当量、３０％）を滴下した。反応を室温で一晩続けた。混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）ＸＢ－Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１０ｕｍ、５０×２５０ｍｍ（３００ｇ）；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（４０分で５．０％ＡＣＮから３０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて高圧（最大：２０ＭＰａ）Ｐｒｅｐ－ｆｌａｓｈにより精製した。所望の異性体（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｃ（４．６ｇ、３５％、異性体２４４ｄよりも長い保持時間を有する）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．２６ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程４．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（ヨードメチル）イソキサゾール ２４４ａ（１６．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、続いて（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｃ（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を－２０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、２．００当量、鉱油中６０％分散液）を一括して加えた。得られた混合物を、温度を－２０℃～－１０℃に維持しながら２時間撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈した後、１００ｍＬの冷水を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた混合有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：シリカゲルカラム；２５分以内にＰＥ中の溶離液ＥＡを０％から５０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてフラッシュカラムクロマトグラフにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｅ（８．７ｇ、８４％）を淡黄色の半固形物として得た（微量のジアステレオ異性体２４４ｆが混入している）。２４４ｅと２４４ｆの比率はおよそ１２：１である。
工程５．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（２１ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｅ（８．７ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。水（７３ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ ３）６（３７．１ｇ、６７．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を室温で一度に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／３、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（５ｇ、７５％）を淡黄色の固体として得た（２４４ｆ由来の微量のジアステレオマー異性体を含む）。
工程６．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（５ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、１．２２当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら１０５℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を５００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ２４４ｈ（６ｇ、８３％）を黄色の固形物として得た。
工程７．
５００ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ２４４ｈ（６ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、１００ｍＬの水を添加してクエンチした。重炭酸ナトリウムを用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。水性混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ（登録商標）ＸＢ－Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１０ｕｍ、５０×２５０ｍｍ（約３００ｇ）；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（３０分で４５．０％ＡＣＮから６５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて高圧（最大：２０ＭＰａ）Ｐｒｅｐ－ｆｌａｓｈにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－２４４（３．１５ｇ、５８％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０６ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６２ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３．１０。
実施例２０３：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－２４５）
Figure 0007093341000231
工程１．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｆ（３２０ｍｇ、２４４ｅが混入、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及び水（３ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（１．０２５ｇ、３．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、１００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４５ａ（１０３ｍｇ、４２％、異性体２４４ｇと約１／２の比率で混合）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４５ａ（１００ｍｇ、２４４ｇと混合、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（７８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ、０．０１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ２４５ｂ（９０ｍｇ、６２％、異性体２４４ｈと約１／２の比率で混合）を黄色の油状物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ２４５ｂ（９０ｍｇ、２４４ｈと混合、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分間で４８．０％ＡＣＮから６８．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－２４５（２６．１ｍｇ、３２％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０９ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５９ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ － ０．９６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３．１０。
実施例２０４：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４６）
Figure 0007093341000232
工程１．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１１０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ブロモ－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．６１当量）、ＤＭＡ（１００ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、５０ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４６ａ（９７ｍｇ、７３．７％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、１２ｍＬのメタノール及びＨ２Ｏ（５：１、ｖ／ｖ））の溶液中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４６ａ（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。固体ＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を３～４に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６３．０％ＡＣＮから８３．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２４６（２８．３ｍｇ、３０％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５８４。
実施例２０５：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４７）
Figure 0007093341000233
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル ２４７ａ（２．２９ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）、トリフルオロ（イソプロペニル）ホウ酸カリウム（１－）（４．４４ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５６ｇ、６０．０３ｍｍｏｌ、６．００当量）、水（１０ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、１５０ｍＬの水を加え、水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、４－アミノ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）安息香酸メチル ２４７ｂ（１．１２ｇ、５９％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）安息香酸メチル ２４７ｂ（１．１５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２０ｍＬ）、及びパラジウム炭素（１．２ｇ、１０重量％）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、次いで水素雰囲気下に置き、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、４－アミノ－３－（プロパン－２－イル）安息香酸メチル ２４７ｃ（１．０ｇ、８６％）を白色の固形物として得た。
工程３．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（プロパン－２－イル）安息香酸メチル ２４７ｃ（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１．６７ｇ、４．００当量）、ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のＢｒ２（１．６４ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。１５０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。水酸化ナトリウムペレットを用いて溶液のｐＨ値を１０に調整した。固形物を濾過により集め、減圧下、オーブン中でさらに乾燥させ、２－アミノ－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４７ｄ（１．２ｇ、９３％）を黄色の固形物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４７ｄ（１．２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＢｒ２（１．５ｇ、１．５０当量）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）、及びｔ－ＢｕＯＮＯ（１．４２ｇ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４７ｅ（１．２３ｇ、８２％）を白色の固形物として得た。
工程５．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（８ｍＬ）、２－ブロモ－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４７ｅ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．６０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次いで、室温に冷却後、８０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４７ｆ（８５ｍｇ、７１％）を白色の固形物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４７ｆ（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（３４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１０．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を攪拌しながら５０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、５０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。塩化水素水溶液（３Ｍ）を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６８．０％ＡＣＮから８５．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。１００ｍＬの生成物が得られた。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（プロパン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２４７（４３．７ｍｇ、５３％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ － １．２６ （ｍ， ７Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５９８．１０。
実施例２０６：４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４８）
Figure 0007093341000234
工程１．
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン ２４７ａ（２．５ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、及びテトラブチルアンモニウムトリブロミド（８．１ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を０～５℃で１０分間、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相：３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝３０：７０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン ２４８ｂ（３．２ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－２－ｔｅｒｔ－ブチルアニリン ２４８ｂ（１．５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（４．０ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ、６．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２錯体（５４０ｍｇ、０．１０当量）を加えた。ＣＯ（ｇ）を導入した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌しながら加熱した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相：２０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝９０：１０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、４－アミノ－３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチル ２４８ｃ（１．３ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。
工程３．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ｔｅｒｔ－ブチル安息香酸メチル ２４８ｃ（１．３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（２．０８ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＢｒ２（１．０１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。５００ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。水酸化ナトリウムペレットを用いて溶液のｐＨ値を１０．０に調整した。固体を濾取し、さらに乾燥させ、２－アミノ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４８ｄ（１．６７ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。
工程４．
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４８ｄ（１．６６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（２．１ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮＯ（１．４７ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相：３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝９５：５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４８ｅ（１．７６ｇ、８５％）を黄色の固形物として得た。
工程５．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．７当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．７当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、５０ｍＬの水を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相：２０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝８０：２０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４８ｆ（１１５ｍｇ、９１％）を白色の固形物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４８ｆ（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を５．０に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：移動相－水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で８５％ＡＣＮから９５％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２４８（５６．７ｍｇ、５０％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６１３。
実施例２０７：４－シクロブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２４９）
Figure 0007093341000235
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル ２４９ａ（６ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（８０ｍＬ）、シクロブチルボロン酸（５．４ｇ、５４．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、水（２１ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（１３．６７ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ、１．６０当量）の溶液、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．１４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を７５０ｍＬのブラインで希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを３０分以内にＥＡ：ＰＥ＝１００まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、４－アミノ－３－シクロブチル安息香酸メチル ２４９ｂ（２．３８４ｇ、４５％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－シクロブチル安息香酸メチル ２４９ｂ（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１．６ｇ）、及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＢｒ２（７８０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で一晩撹拌し、次いで２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、炭酸ナトリウムを用いて溶液のｐＨ値を８～９に調整した。固形物を濾過により集め、乾燥させ、２－アミノ－４－シクロブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４９ｃ（０．７ｇ、５５％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－シクロブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４９ｃ（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（１．２８ｇ）を加えた。ｔ－ＢｕＯＮＯ（０．８９ｇ）を１５～２５℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌してから真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５－１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－４－シクロブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４９ｄ（０．７９ｇ、６４％）を黄色の固形物として得た。
工程４．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、２－ブロモ－４－シクロブチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４９ｄ（１２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５７．８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で一晩撹拌した。１００ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－シクロブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４９ｅ（７８ｍｇ、６１％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程５．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－シクロブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２４９ｅ（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて混合物のｐＨ値を７に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件 カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で８０．０％ＡＣＮから９０．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－シクロブチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２４９（４６．５ｍｇ、６１％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － １．８９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６１０．０。
実施例２０８：４－シクロペンチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－ アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５０）
Figure 0007093341000236
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル ２４９ａ（２．２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、（シクロペンタ－１－エン－１－イル）ボロン酸（３．３６ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（６．３６ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＰ（Ｃｙ）３（０．２８０ｇ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、水／氷を添加して反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－アミノ－３－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）安息香酸メチル ２５０ａ（１．４５ｇ、７０％）を黄色の固形物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）安息香酸メチル ２５０ａ（１．５６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタノール（３０ｍＬ）を加えた。パラジウム炭素（２ｇ、１０重量％）を加えた。水素ガスを、バルーンを介して導入した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、４－アミノ－３－シクロペンチル安息香酸メチル ２５０ｂ（１．６ｇ、Ｑ）を白色の固形物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－シクロペンチル安息香酸メチル ２５０ｂ（１．６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＳＣＮ（２５ｍＬ）、及びＡｃＯＨ（２．４ｇ、３９．９７ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中のＢｒ２（２．３ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌し、次いで２００ｍＬの水を加えてクエンチした。水酸化ナトリウムペレットを用いて溶液のｐＨ値を１０に調整した。固体を濾取し、さらにオーブン中で減圧乾燥し、２－アミノ－４－シクロペンチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５０ｃ（２．５ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－シクロペンチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５０ｃ（２．１５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（２．５８ｇ、１．５０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮＯ（２．３ｇ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－４－シクロペンチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５０ｄ（１．６ｇ、６０％）を白色の固形物として得た。
工程５．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（８ｍＬ）、２－ブロモ－４－シクロペンチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５０ｄ（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．６２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、８０ｍＬの水を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４－シクロペンチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５０ｅ（１０１ｍｇ、８１．２％）を黄色の油状物として得た。
工程６．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－シクロペンチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５０ｅ（１０１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ（３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及び水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、５０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。３Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で７３．０％ＡＣＮから９０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－シクロペンチル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５０（４２．６ｍｇ、４３％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２４．１０。
実施例２０９：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５１）
Figure 0007093341000237
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１Ｌの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル ２４９ａ（１３．６ｇ、５９．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（フラン－３－イル）ボロン酸（１０ｇ、８９．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）、１ＭのＮａＨＣＯ ３（１７．５ｇ、３．５０当量）水溶液、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．８６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、混合物を２００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ×２）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相：２０分以内にＥＡ：ＰＥ＝０：１００からＥＡ：ＰＥ＝５０：５０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、４－アミノ－３－（フラン－３－イル）安息香酸メチル ２５１ａ（８．３４５ｇ、６５％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（フラン－３－イル）安息香酸メチル ２５１ａ（７．１ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム炭素（３ｇ、１０重量％）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、及びメタノール（３０ｍＬ）を加えた。水素ガスを、ガスバルーンを介して導入した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、４－アミノ－３－（オキソラン－３－イル）安息香酸メチル ２５１ｂ（６．９ｇ、９５％）を白色の固形物として得た。
工程３．
５００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（オキソラン－３－イル）安息香酸メチル ２５１ｂ（１１．７ｇ、５２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１７．２ｇ、２１２．３５ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＢｒ２（８．５ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。１００ｍＬの水／氷を添加して反応をクエンチした。水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨ値を１０に調整した。固形物を濾取し、乾燥させ、２－アミノ－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５１ｃ（１２．４ｇ、８４％）を黄色の固形物として得た。
工程４．
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５１ｃ（５８９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（４９４ｍｇ、２．２６当量）、及びＣｕＢｒ２（７１０ｍｇ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相：３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝９５：５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、２－ブロモ－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５１ｄ（４９７ｍｇ、６９％）を黄色の固形物として得た。
工程５．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．６６当量）、及び２－ブロモ－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５１ｄ（２０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０２当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を２００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５１ｅ（１１５ｍｇ、６１％）を白色の固形物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７．０に調整した。水性混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：移動相：水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で３７．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５１（１０６．３ｍｇ、４２％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １８．６， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２７。
実施例２１０：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５２）及び２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５３）
Figure 0007093341000238
工程１．
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５１ｃ（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（５０２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、２．２６当量）、ＣｕＢｒ２（７２２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％～５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ混合物２５１ｄ（約５００ｍｇ）を得た。このラセミ混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－及びエタノール－（１４分で３０．０％エタノール－を保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの下でキラルＨＰＬＣにより分離した。分離後、２－ブロモ－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５２ａ（２０１．８ｍｇ、２７％）及び２－ブロモ－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５３ａ（２０２．３ｍｇ、２７％）を得たが、両方とも淡黄色の固形物である。２５２ａ： １ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．１２４ （１Ｈ，ｍ）， ２．４９６ （１Ｈ， ｍ）， ３．８６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０３２ （４Ｈ， ｍ）， ４．１２８ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２８ （２Ｈ， ｍ）， ８．０６０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４００ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３４３；２５３ａ： １ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．１２４ （１Ｈ，ｍ）， ２．４９６ （１Ｈ， ｍ）， ３．８６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０３２ （４Ｈ， ｍ）， ４．１２８ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２８ （２Ｈ， ｍ）， ８．０６０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４００ （１Ｈ， ｓ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ３４３。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（４４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）、２－ブロモ－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５２ａ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．３７当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５２ｂ（５４ｍｇ、９２％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
製造例２０９の工程６に記載の手順に従って、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５２ｂ（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加水分解し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５２（２２．８ｍｇ、４３％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５１ － ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７８ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ － １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ － １．０７ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２６．４５。
工程４．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５３ａ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．３８当量）、ＤＭＡ（１．５ｍＬ）、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱し、室温に冷却した後、１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５３ｂ（７５ｍｇ、９２％）を淡黄色の固形物として得た。
工程５．
製造例２０９の工程６に記載の手順に従い、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５３ｂ（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加水分解し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５３（３６ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ３０Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２９ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２６．３５。
実施例２１１：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキサ－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５４）
Figure 0007093341000239
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル ２４９ａ（２．４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジオキサン（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（３７ｍＬ、３．５０当量、１Ｍ）の水溶液、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を３００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝５０：５０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、４－アミノ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）安息香酸メチル ２５４ａ（２．４ｇ、９９％を白色の固形物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）安息香酸メチル ２５４ａ（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２４ｍＬ）、及びパラジウム炭素（１．２ｇ、１０重量％）を加えた。水素ガスを導入した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、４－アミノ－３－（オキサン－４－イル）安息香酸メチル ２５４ｂ（１．１４ｇ、９４％）を白色の固形物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（オキサン－４－イル）安息香酸メチル ２５４ｂ（１．１４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１．５８ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＢｒ２（７７２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を２００ｍＬの水／氷を添加してクエンチした。水酸化ナトリウムペレットを用いて溶液のｐＨ値を１０に調整した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、２－アミノ－４－（オキサ－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５４ｃ（１．１５ｇ、８１％）をオレンジ色の固形物として得た。
工程４．
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－（オキサン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５４ｃ（１．１５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（９２０ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ、２．２６当量）、及びＣｕＢｒ２（１．３２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した後、真空濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、３０分以内にＥＡ：ＰＥ＝０：１００からＥＡ：ＰＥ＝５：９５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を除去し、２－ブロモ－４－（オキサ－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５４ｄ（１．０８ｇ、７７％）を黄色の固形物として得た。
工程５．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、２－ブロモ－４－（オキサン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５４ｄ（２１１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．６６当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキサン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５４ｅ（１９０ｍｇ、９８％）を白色の固形物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキサン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５４ｅ（１９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨＨ２Ｏ（１４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７．０に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ｗａｔｅｒｓ（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で３７．０％ＡＣＮから５０．０％まで）；検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキサン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５４（１２０．５ｍｇ、５７％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １．１６３ （４Ｈ，ｍ）， １．３８４ （１Ｈ， ｍ）， １．６７３ （２Ｈ， ｍ）， １．９６６ （５Ｈ， ｍ）， ２．２３２ （１Ｈ， ｍ）， ２．６０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．３１４ （２Ｈ， ｍ）， ３３６５５ （３Ｈ， ｍ）， ４．０８５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４１５（３Ｈ， ｍ）， ７．８５７（１Ｈ， ｍ）， ８．１７５ （１Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４０。
実施例２１２：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５５）及び２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５６）
Figure 0007093341000240
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（４８１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、２．２７Ｍのｎ－ＢｕＬｉ溶液（１．８３ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を撹拌しながら滴下した。混合物を－７８℃で３５分間撹拌し；テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オン ２５５ａ（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。反応を同じ温度で３０分間続けた。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－［（トリフルオロメタン）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を－７８℃で滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、１０ｍＬの水／氷を添加してクエンチし、分離した。有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホネート ２５５ｂ（９００ｍｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル ２４９ａ（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１．８１当量）、ＫＯＡｃ（７６０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．７８当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、２００ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：５～１：３～１：０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－アミノ－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル ２５５ｃ（４００ｍｇ、３３％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程３．
不活性窒素パージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル トリフルオロメタンスルホネート ２５５ｂ（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（２７ｍＬ）中の４－アミノ－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル ２５５ｃ（８９５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－アミノ－３－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル］安息香酸メチル ２５５ｄ（６１０ｍｇ、７３％）を黄色の油状物として得た。
工程４．
１００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（８ｍＬ）中の４－アミノ－３－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エン－３－イル］安息香酸メチル ２５５ｄ（５６０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びパラジウム炭素（５６０ｍｇ、１０重量％）を加えた。水素ガスを導入した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－アミノ－３－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］安息香酸メチル ２５５ｅ（３６４ｍｇ、６４％）を黄色の固形物として得た。
工程５．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］安息香酸メチル ２５５ｅ（３６４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（４５２ｍｇ、４．００当量）、及びＢｒ２（３３３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、１０ｍＬの水／氷を添加してクエンチした。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を８に調整した。固形物を濾取し、２－アミノ－４－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５５ｆ（５８９ｍｇ、粗製、＞１００％）を黄色の固形物として得た。
工程６．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中の２－アミノ－４－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５５ｆ（５８９ｍｇ、約１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＣｕＢｒ２（６２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３１ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（０～１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－４－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５５ｇ（３７０ｍｇ、５２％）を黄色の固形物として得た。
工程７．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－４－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５５ｇ（１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３２当量）の溶液、及びＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．６９当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５５ｈ（１３５ｍｇ、Ｑ）を淡黄色の固形物として得た。
工程８．
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５５ｈ（１３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（８４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。水性混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６２．０％ＡＣＮから８０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、主要生成物であるシス異性体の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５５（３４．２ ｍｇ、２６％）を白色の固形物として取得し、また、副生成物であるトランス異性体の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５６（４．６３ｍｇ、４％）も白色の固形物として得た。Ｉ－２５５： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．４５ （ｍ， １０Ｈ）， １．３１ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － １．０５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６６．２０。Ｉ－２５６： １ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ５Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４４ （ｓ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．２２ （ｓ， １Ｈ）， －０．１７ （ｓ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６６．２５。
実施例２１３：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－-（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－｛７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５７）
Figure 0007093341000241
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（４３３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を加えた。溶液を－７８℃浴中で冷却し、２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．２ｍＬ、１．５０当量）を撹拌しながら滴下し、混合物を３５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－オン ２５７ａ（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下し、－７８℃で３０分間反応を続けた。－７８℃で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．２７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。次いで温度を徐々に室温まで温め、反応を室温で一晩続けた。混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、７－オキサスピロ［３．５］ノナ－１－エン－２－イル トリフルオロメタンスルホネート ２５７ｂ（９００ｍｇ、９３％）を黄色の粗製油状物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、７－オキサスピロ［３．５］ノナ－１－エン－２－イル トリフルオロメタンスルホネート ２５７ｂ（９００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（２７ｍＬ）中の４－アミノ－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル ２５５ｃ（１．１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５．４ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ×２）で連続して洗浄し、濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４－アミノ－３－［７－オキサスピロ［３．５］ノナ－１－エン－２－イル］安息香酸メチル ２５７ｃ（５１０ｍｇ、５６％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（８ｍＬ）中の４－アミノ－３－［７－オキサスピロ［３．５］ノナ－１－エン－２－イル］安息香酸メチル ２５７ｃ（５１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びパラジウム炭素（５１０ｍｇ、１０重量％）を加えた。水素ガスを導入した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－アミノ－３－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］安息香酸メチル ２５７ｄ（４０５ｍｇ、７９％）を黄色の固形物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］安息香酸メチル ２５７ｄ（４０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（４７７ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＢｒ２（３５１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。１０ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を８に調整した。固形物を濾取し、２－アミノ－４－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５７ｅ（６００ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
工程５．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２－アミノ－４－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５７ｅ（６００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＣｕＢｒ２（６０５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮＯ（４２１ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０～２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－４－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５７ｆ（３４７ｍｇ、４９％）を黄色の油状物として得た。
工程６．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－４－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５７ｆ（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３２当量）の溶液、及びＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を３０ｍＬのＥＡで希釈し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５７ｇ（１２０ｍｇ、８６％）を淡黄色の固形物として得た。
工程７．
５０ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／ Ｈ２Ｏ（５／０．５ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５７ｇ（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びＬｉＯＨ（４１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１０ｍＬの水で希釈した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６２．０％ＡＣＮから８０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５７（６６．９ｍｇ、５７％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６８０．１５。
実施例２１４：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５８）
Figure 0007093341000242
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５２２ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を撹拌しながら滴下した。３０分後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のオキセパン－４－オン ２５８ａ（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を－７８℃で滴下した。この温度で３０分間反応を続けた。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－［（トリフルオロメタン）スルホニル］メタンスルホンアミド（１．５４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。温度を徐々に室温まで上昇させ、反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２，３，６，７－テトラヒドロオキセピン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート ２５８ｂ（１ｇ、９３％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル ２５５ｃ（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチレングリコールジメチルエーテル（２７ｍＬ）中の２，３，６，７－テトラヒドロオキセピン－４－イル トリフルオロメタンスルホネート ２５８ｂ（９００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＰＥ中のＥＡ（１１％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－アミノ－３－（２，３，６，７－テトラヒドロオキセピン－４－イル）安息香酸メチル ２５８ｃ（５００ｍｇ、５６％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（２００ｍＬ）中の４－アミノ－３－（２，３，６，７－テトラヒドロオキセピン－４－イル）安息香酸メチル ２５８ｃ（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びパラジウム炭素（５００ｍｇ、１０重量％）を加えた。水素ガスを導入し、反応混合物を水素雰囲気下、２５℃で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－アミノ－３－（オキセパン－４－イル）安息香酸メチル ２５８ｄ（１１０ｍｇ、２２％）を黄色の油状物として得た。
工程４．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－（オキセパン－４－イル）安息香酸メチル ２５８ｄ（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１４３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＢｒ２（１０５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。１０ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を８に調整した。固体を濾取し、乾燥させ、２－アミノ－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５８ｅ（１８０ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
工程５．
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２－アミノ－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５８ｅ（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１３７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．２６当量）、及びＣｕＢｒ２（１９７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０～１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５８ｆ（９０ｍｇ、４１％）を無色の油状物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．９当量）、ＤＭＡ（３ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５８ｆ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びＣｓ２ＣＯ３（１５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５８ｇ（９０ｍｇ、５９％）を淡黄色の固形物として得た。
工程７．
２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール／Ｈ２Ｏ（５／１ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５８ｇ（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。水性混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから１分で６４．０％まで、７分で７７．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキセパン－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５８（４８．９ｍｇ、５５％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， ７Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６８０．１５。
実施例２１５：４－シクロプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２５９）
Figure 0007093341000243
工程１．
１００ｍＬの封管に、１－シクロプロポキシ－２－ヨードベンゼン ２５９ａ（７ｇ、２６．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、１：１）、ＣｕＩ（５２５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＤ－グルコサミン塩酸塩（６１０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。炭酸カリウム（７．７ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を９０℃で１０分間加熱した。飽和アンモニア水溶液（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝７０：３０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、２－シクロプロポキシアニリン ２５９ｂ（１．８ｇ、４５％）を褐色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－シクロプロポキシアニリン ２５９ｂ（１．８ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、及びテトラブチルアンモニウムトリブロミド（５．８ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を水／氷浴中で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、２０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝９５：５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、４－ブロモ－２－シクロプロポキシアニリン ２５９ｃ（１．２ｇ、４４％）を褐色の油状物として得た。
工程３．
１００ｍＬの圧力タンク型反応器に、４－ブロモ－２－シクロプロポキシアニリン ２５９ｃ（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（６０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．６７ｇ、２６．３９ｍｍｏｌ、６．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。上記混合物にＣＯガスを導入した。得られた混合物を撹拌しながら１００℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝９０：１０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、４－アミノ－３－シクロプロポキシ安息香酸メチル ２５９ｄ（６５５ｍｇ、７２％）を褐色の油状物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－シクロプロポキシ安息香酸メチル ２５９ｄ（２．１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（３．２９ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＢｒ２（１．６２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。５０ｍＬの水／氷を加えて反応をクエンチした。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を１０．０に調整した。固形物を濾過により集め、２－アミノ－４－シクロプロポキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５９ｅ（２．０ｇ、７５％）を赤みがかった固形物として得た。
工程５．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－シクロプロポキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５９ｅ（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１．７６ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、２．２６当量）、ＣｕＢｒ２（２．５３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＭｅＣＮ（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、２５分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝９５：５まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、２－ブロモ－４－シクロプロポキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５９ｆ（２．１ｇ、８５％）を灰色の固形物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、２－ブロモ－４－シクロプロポキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５９ｆ （１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．６９当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２．６９当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、５０ｍＬの水を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、３０分以内にＰＥ：ＥＡ＝１００：０からＰＥ：ＥＡ＝８０：２０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、４－シクロプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５９ｇ（１２０ｍｇ、９５％）を淡黄色の油状物として得た。
工程７．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－シクロプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２５９ｇ（１６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を５．０に調整した。水性混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５０．０％ＡＣＮから７２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－シクロプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２５９（５４．８ｍｇ、３４％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ０．８６９ （４Ｈ，ｍ）， １．１３５ （４Ｈ， ｍ）， １．４０６ （１Ｈ， ｍ）， １．６７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２６ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２６ （１Ｈ， ｍ）， ４．００３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５８（３Ｈ， ｍ）， ７．４８６（３Ｈ， ｍ）， ７．９８２ （２Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６１２。
実施例２１６：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６０）
Figure 0007093341000244
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１０００ｍＬの丸底フラスコに、３－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸メチル ２６０ａ（１０ｇ、５０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（１９．９ｇ、７５．８７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、テトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）、及び（３Ｒ）－オキソラン－３－オール ２６０ｂ（５．４ｇ、６１．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。ＤＩＡＤ（１５．４ｇ、７６．１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌しながら加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０％～２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ニトロ－３－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］安息香酸メチル ２６０ｃ（７．７ｇ、５７％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ニトロ－３－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］安息香酸メチル ２６０ｃ（７．７ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１００ｍＬ）、パラジウム炭素（７．７ｇ、１０重量％）を加えた。水素ガスを導入した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、４－アミノ－３－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］安息香酸メチル ２６０ｄ（７．４ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］安息香酸メチル ２６０ｄ（７．４ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１２８ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１０．４ｇ、４．００当量）、及びＢｒ２（７．７ｇ、４８．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、５０ｍＬの水／氷を添加してクエンチした。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を１０．０に調整した。固形物を濾取し、２－アミノ－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６０ｅ（１１ｇ、粗製）を赤みがかった固形物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６０ｅ（２．５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＢｒ２（２．８ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２．２ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０％～２０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ブロモ－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６０ｆ（６７０ｍｇ、２２％）を淡黄色の固形物として得た。
工程５．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６０ｆ（１８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．７当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８７ｇ、１．１９ｍｏｌ、４．００当量）、ＤＭＡ（３ｍＬ）、及び（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を２００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６０ｇ（２００ｍｇ）を淡黄色の粗製油状物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６０ｇ（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ（１５８ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌した。混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物とし、これを以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９×１５０ｍｍ ５ｕｍｃ－００１３；移動相、；検出器、２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２６０（１０１．７ｍｇ、４０％）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０３ （ｑ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４２．１５。
実施例２１７：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６１）
Figure 0007093341000245
工程１．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、３－ヒドロキシ－４－ニトロ安息香酸メチル ２６０ａ（１０ｇ、５０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）、及びＰＰｈ３（２０ｇ、７６．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。（３Ｓ）－オキソラン－３－オール ２６１ａ（４．５ｇ、５１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１５．４ｇ、７６．１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％～２５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ニトロ－３－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］安息香酸メチル ２６１ｂ（１０ｇ、８０％）を赤色の油状物として得た。
工程２．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、４－ニトロ－３－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］安息香酸メチル ２６１ｂ（１０．９ｇ、４０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、及びパラジウム炭素（１１ｇ、１０重量％）を加えた。水素ガスを導入した。得られた混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、４－アミノ－３－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］安息香酸メチル ２６１ｃ（９．５ｇ、９８％）を赤みがかった油状物として得た。
工程３．
５００ｍＬの丸底フラスコに、４－アミノ－３－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］安息香酸メチル ２６１ｃ（９．５ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）、ＮａＳＣＮ（１３．０ｇ、１６０．４９ｍｍｏｌ、４．００当量）、及びＢｒ２（６．４ｇ、４０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を５００ｍＬのＨ２Ｏ／氷で希釈した。水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨ値を１０．０に調整した。固形物を濾取し、乾燥させ、２－アミノ－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６１ｄ（１０．２ｇ、８７％）を赤色の固形物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６１ｄ（１０．２ｇ、３４．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）、ＣｕＢｒ２（１１．６ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮＯ（８ｇ、７８．４３ｍｍｏｌ、２．２６当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％～５％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、２－ブロモ－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６１ｅ（３．４ｇ、２７％）を淡黄色の固形物として得た。
工程５．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨウ化水素酸塩 １２ｄｄ（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ブロモ－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６１ｅ（１８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．７５当量）、ＤＭＡ（５ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．６７当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６１ｆ（１５０ｍｇ、７８％）を無色の油状物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６１ｆ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７．０に調整した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５２．０％ＡＣＮから７２．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２６１（８７．８ｍｇ、６０％）をピンク色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １．１３３ （４Ｈ，ｍ）， １．６７３ （１Ｈ， ｍ）， １．９６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．００９ （１Ｈ， ｍ）， ２．１９３ （３Ｈ， ｍ）， ２．６１１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０２０ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８７２ （１Ｈ， ｍ）， ４．０８４ （３Ｈ， ｍ）， ４．２６７（３Ｈ， ｍ）， ５．２４７ （１Ｈ，ｍ）， ７．４４９ （４Ｈ， ｍ）， ７．９７８ （１Ｈ， ｍ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６４２。
実施例２１８：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２６２）
Figure 0007093341000246
工程１．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン １１８ｈ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ブロモ－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－６（１４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＡ（２ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６２ａ（１５０ｍｇ、６４％）を無色の油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２６２ａ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び水酸化リチウム（６３．５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６０．０％ＡＣＮから８０．０％まで）；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２６２（８３．２ｍｇ、５７％）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５４．１５。
実施例２１９：Ｉ－２６３～Ｉ－２６８の合成
Figure 0007093341000247
製造例２１８に記載の２工程手順に従って、Ｉ－２６３～Ｉ－２６８の二環式アリール化合物を、中間体１１８ｈ及び対応する二環式アリールブロミドＩｎｔ－Ｒから調製した。化合物Ｉ－２６３～Ｉ－２６８のデータを表１３にまとめる。
表１３．
Figure 0007093341000248
Figure 0007093341000249
Figure 0007093341000250
実施例２２０：Ｉ－２６９～Ｉ－２７５の合成
Figure 0007093341000251
製造例２１８に記載の２工程手順に従って、Ｉ－２６９～Ｉ－２７５の二環式アリール化合物を、中間体１１３ｈと対応する二環式アリールブロミドＩｎｔ－Ｒから調製した。化合物Ｉ－２６９～Ｉ－２７５のデータを表１４にまとめる。
表１４．
Figure 0007093341000252
Figure 0007093341000253
Figure 0007093341000254
実施例２２１：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７６）
Figure 0007093341000255
製造例２１８に記載の２工程手順に従って、二環式アリール化合物Ｉ－２７６を、中間体１１６ｈ（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び二環式アリールブロミド Ａ－６（１３１．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．３０当量）から調製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２７６（８４．６ｍｇ、４５％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ - ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ - １．９３ （ｍ， ７Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３０．２。
実施例２２２：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２７７）
Figure 0007093341000256
工程１．
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール塩酸塩 １２５ｋ（５３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（４８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４０．０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ２７７ａ（３０ｍｇ）を透明な油状物として得た。
工程２．
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ２７７ａ（３０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、水中で１Ｍ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和した。混合物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２７７を白色の固形物（１０．１ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．９， １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７８ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３５ － ０．２３ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３８。
実施例２２３：Ｉ－２７８～Ｉ－２８３の合成
Figure 0007093341000257
製造例２２２に記載の２工程手順に従って、Ｉ－２７８～Ｉ－２８３の二環式アリール化合物を、中間体１２５ｋ及び対応する二環式アリールブロミドＩｎｔ－Ｒから調製した。化合物Ｉ－２７８～Ｉ－２８３のデータを表１５にまとめる。
表１５．
Figure 0007093341000258
Figure 0007093341000259
Figure 0007093341000260
実施例２２４：４－シクロブチル－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８４）
Figure 0007093341000261
工程１．
炭酸セシウム（０．１９６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール塩酸塩 １３１ｂ（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－４－シクロブチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ２４９ｄ（０．０７８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物をＮ２下、６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－シクロブチル－２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ２８４ａ（０．１１ｇ）を透明な油状物として得た。
工程２．
１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４－シクロブチル－２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ２８４ａ（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に、４－シクロブチル－２－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２８４（８３．２ｍｇ）を無色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １８．１， ９．９， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．２， １２．４， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６１０。
実施例２２５：４－シクロペンチル－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８５）
Figure 0007093341000262
製造例２２４に記載の手順に従って、２－ブロモ－４－シクロペンチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ２５０ｄと反応させることによって、４－（（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール塩酸塩 １３１ｂを、４－シクロペンチル－２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２８５に変換した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｓ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ４Ｈ）， １．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２４。
実施例２２６：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８６）
Figure 0007093341000263
工程１．
エタノール（１２０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－４－メトキシベンズアルデヒド ２８６ａ（７．５ｇ、１当量）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７ｇ、１．２当量）及び水（４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．２ｇ、１．２当量）を加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱し、次いでエタノールを減圧下で除去した。追加の水を反応混合物に加えた。白色の固形物を濾過により集め、水で洗浄し、さらに乾燥させ、オキシム ２８６ｂ（７．８ｇ）を取得し、それをそのまま次の工程で使用した。
工程２．
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の上記工程１のオキシム ２８６ｂ（７．８ｇ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（６．８ｇ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、クロロオキシム ２８６ｃ（１０．５ｇ、粗製）を得て、それをそのまま次の工程で使用した。
工程３．
トリエチルアミン（４０ｍＬ）中のクロロオキシム ２８６ｃ（１０．５ｇ、１当量）の溶液に、３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（９．６ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取り、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＩＳＣＯで精製し、ヘキサン中の１０～１５％の酢酸エチルで溶出し、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－カルボン酸エチル ２８６ｄ（２２ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２－１．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程４．
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－カルボン酸エチル ２８６ｄ（７．５ｇ、１．０当量）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１ＭのＤＩＢＡＬ（６３ｍＬ、３当量）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び２ＭのＨＣｌ水溶液を添加してクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、エーテルで処理した後、（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メタノール ２８６ｅ（６．５ｇ）を白色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７－１．０２ （ｍ， ４Ｈ）。
工程５．
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のベンゾトリアゾール（２．５ｇｍ、１当量）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ、０．４当量）を加え、混合物を室温まで温め、１時間撹拌し続けた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メタノール ２８６ｅ（６．５ｇ）の溶液を０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を、溶離液としてヘキサン中の１０～１５％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール ２８６ｆ（５．３ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．２７－１．０７ （ｍ， ４Ｈ）
工程６．
０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－ベンジル ５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸Ｃ－１（１．０ｇ、１．０当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．２ｇ、エマルジョン中６０％油、１．２当量）を加えた。反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌し、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール ２８６ｆ（１．５ｇ、１．２当量）を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に温め、６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却し、混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＩｓｃｏシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物をヘキサン中の３０～３５％の酢酸エチルで溶出し、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－ベンジル ５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート ２８６ｇ（１．２ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．２８－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１（ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３，．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９ ＆ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．１＆８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２ ＆ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， １．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２２ － １．０４ （ｍ， ５Ｈ）。
工程７．
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－ベンジル ５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート ２８６ｇ（１．２ｇ、１当量）の溶液に、ＤＣＭ（４．０ｍＬ、２当量）中の１Ｍのヨウ化トリメチルシリル溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、エーテル（２０．０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌ溶液で処理して、粘着性ヨウ化水素化合物を得た。それを無水エーテル（Ｘ３）で粉砕し、高真空下で乾燥させ、粗製の（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾールヨウ化水素酸塩 ２８６ｈ（１．１ｇ、純度約９０％）を淡黄色の無定形固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ, ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４０９．１８。
工程８．
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の４－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルオキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾールヨウ化水素 ２８６ｈ（０．４５ｇ、１当量）、２－ブロモ－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル Ａ－１（０．３ｇ、１当量）及び炭酸セシウム（０．８２ｇ、２当量）の懸濁液を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ヘキサン中の３０～４０％の酢酸エチルを濃度勾配として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ２８６ｉ（０．５１ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５ ＆ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５ ＆ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３，４６－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４ ＆ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １９１（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２ ＆ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．９ ＆ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ － １．０１ （ｍ， ５Ｈ）。
工程９．
上記工程８のカルボン酸メチル ２８６ｉ（０．１５ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を６０℃で３時間加熱し；次いでそれをＩＲ－１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３０分法で３０～９０％アセトニトリルを用いるＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物に対応する画分を凍結乾燥し、２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２８６（８７ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５ ＆ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２ ＆ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３，４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３ ＆ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４ ＆ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．７ ＆ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ － ０．９９ （ｍ， ５Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６０４．２７。
実施例２２７：２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２８７）
Figure 0007093341000264
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル ２８６ｉ（０．２５ｇ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で三臭化ホウ素を加えた。反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌し続けた。過剰の試薬をメタノールでクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣とし、これを次の工程で使用した。
上記残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）で処理した。混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いでＩＲ－１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３０分法で３０～９０％アセトニトリルを用いてＳｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物に対応する画分を凍結乾燥し、２－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－ヒドロキシフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２８７（１１６ｍｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５ ＆ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５ ＆ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３，４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４ ＆ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．３ ＆ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ － ０．９７ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５９０．１６。
実施例２２８：Ｉ－２８８～Ｉ－２９０の合成
Figure 0007093341000265
製造例２２６に記載の手順に従って、適切に置換されたメトキシフェニルアルデヒド ２８８ａを使用することにより、Ｉ－２８８～Ｉ－２９０の化合物を調製した。データを表１６にまとめる。
表１６．
Figure 0007093341000266
Figure 0007093341000267
実施例２２９：Ｉ－２９１～Ｉ－２９３の合成
Figure 0007093341000268
製造例２２７に記載の手順に従って、製造例２２８から入手可能な、適切に置換されたメトキシフェニル中間体 ２８８ｂを使用することにより、Ｉ－２９１～Ｉ－２９３の化合物を調製した。データを表１７にまとめる。
表１７．
Figure 0007093341000269
Figure 0007093341000270
実施例２３０：２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸（Ｉ－２９４）
Figure 0007093341000271
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．７５当量）、ｐ－キシレン（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ＣｕＣｌ（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．６６当量）、及びＴＤＡ－１（トリス（ジオキサ－３，６－ヘプチル）アミン、２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２９当量）を加えた。得られた混合物を１４５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を４０ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２９４ａ（７０ｍｇ、４５％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸メチル ２９４ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（４ｍＬ）、及びＬｉＩ（２２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を１２５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を４０ｍＬのＥＡで希釈し、２Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。混合物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４７．０％ＡＣＮから６５．０％まで）；検出器、ｕｖ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸 Ｉ－２９４（５３．８ｍｇ、５５％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５９８．２０。
実施例２３１：Ｉ－２９５～Ｉ－３０２の合成
Figure 0007093341000272
製造例２３０に記載の２工程手順に従って、Ｉ－２９５～Ｉ－３０２の二環式アリール化合物を、中間体２４４ｇ及び対応する二環式アリールブロミドＩｎｔ－Ｒから調製した。Ｉ－２９５～Ｉ－３０２の化合物のデータを表１８にまとめる。
表１８．
Figure 0007093341000273
Figure 0007093341000274
Figure 0007093341000275
Figure 0007093341000276
実施例２３２：３－｛４-［（１Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）－５-｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－３０３）
Figure 0007093341000277
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した８ｍＬの封管に、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジオキサン（２ｍＬ）中の３－（４－ブロモフェニル）プロパン酸メチル（９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液、Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を１０５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を２０ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］プロパン酸メチル ３０３ａ（１００ｍｇ、７１％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３－［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］プロパン酸メチル ３０３ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、ならびにＬｉＯＨ（４３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を２に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４４．０％ＡＣＮから６２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、３－［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］プロパン酸 Ｉ－３０３（５８．３ｍｇ、６０％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６０ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ － １．１５ （ｍ， ５Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４１．２。
実施例２３３：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－３０４）
Figure 0007093341000278
製造例２３２に記載の手順に従って、３－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）と反応させることにより、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、無色の固形物としての３－［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル］プロパン酸 Ｉ－３０４（２８．３ｍｇ）に２工程で変換した。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６３ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５９．２。
実施例２３４：３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－３０５）
Figure 0007093341000279
製造例２３２に記載の手順に従って、３－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）と反応させることにより、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、白色の固形物としての３－［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル］プロパン酸 Ｉ－３０５（５３．１ｍｇ）に２工程で変換した。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６３ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．０， １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５９．１５。
実施例２３５：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３０６）
Figure 0007093341000280
工程１．
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール １１８ｆ（５９０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｃ（２２１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水／氷を加えてクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０６ａ（４７４ｍｇ、Ｑ）を粗製の淡黄色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０６ａ（４７４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、水（４ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（２．０９４ｇ、４．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏでさらに希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１．２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０６ｂ（２２０ｍｇ、６１％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０６ｂ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を１０５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３０６ｃ（２５０ｍｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。
工程４．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３０６ｃ（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４４．０％ＡＣＮから６２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３０６（１００．９ｍｇ、５１％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．１１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９７．０５。
実施例２３６：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３０７）
Figure 0007093341000281
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、水（１２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．２６ｇ、５６．５０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液、ＮＨ２ＯＨ－ＨＣｌ（３．９ｇ、１．３０当量）、及びエタノール（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メチルベンズアルデヒド ３０７ａ（６ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌しながら加熱し、真空下で濃縮し、ほとんどのＥｔＯＨを除去した。固形物を濾取し、オーブン中５０℃で一晩乾燥させ、Ｎ－［（２－フルオロ－６－メチルフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン ３０７ｂ（６ｇ、９０％）を無色の固形物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［（２－フルオロ－６－メチルフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン ３０７ｂ（４ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１０分間冷却し、ＮＣＳ（３．５ｇ、２６．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－メチルベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド ３０７ｃ（３．３ｇ、６７％）を淡黄色の粗製油状物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（２．９１２ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加え、続いて３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（４．０５６ｇ、２５．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－６－メチルベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド ３０７ｃ（４．８６２ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、１０ｍＬの水を添加してクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ３０７ｄ（１．８３ｇ、２４％）を淡黄色の固形物として得た。
工程４．
１００ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ３０７ｄ（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。固体ＬｉＡｌＨ４（１４５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で数回に分けて加えた。反応を０℃で２時間続けた。固体ＮａＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３０７ｅ（７６０ｍｇ、８１．８％）を淡黄色の油状物として得た。
工程５．
１００ｍＬの丸底フラスコに、［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３０７ｅ（７２０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、ＮＢＳ（７７８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＰＰｈ３（１．１４６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール ３０７ｆ（７７０ｍｇ、８５％）を淡黄色の油状物として得た。
工程６．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール ３０７ｆ（７５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加えた。（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｃ（２８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を－２０℃で１０分間撹拌し、水素化ナトリウム（９１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２．００当量、鉱油中６０％懸濁液）を加えた。得られた混合物を－２０℃～－５℃で２時間撹拌し、次いで１０ｍＬの水／氷を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０７ｇ（５１０ｍｇ、９５％）を淡黄色の固形物として得た。
工程７．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０７ｇ（５１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及び水（５ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（２．３５ｇ、４．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１ｇのＮａ２ＳＯ３を添加してクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０７ｈ（２８５ｍｇ、７５％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程８．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（４ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０７ｈ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０５当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら１０５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３０７ｉ（２００ｍｇ、８９％）を黄色の固形物として得た。
工程９．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３０７ｉ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を５に調整した。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４４．０％ＡＣＮから６２．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３０７（８６．５ｍｇ、４８％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０６ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， ０Ｈ）， ７．６４ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４７７。
実施例２３７：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３０８）
Figure 0007093341000282
工程１．
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール １１６ｆ（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２．００）の溶液、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｃ（１８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、４．００当量、油中６０％分散液）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加してクエンチした。水性混合物をＥＡで希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］ －２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０８ａ（４００ｍｇ、Ｑ）を黄色の粗製油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（９．６ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０８ａ（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及び水（３．２ｍＬ）中の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（１．８５７ｇ、４．００当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、１００ｍＬのＥＡで希釈した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１．２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０８ｂ（１５２ｍｇ、５１％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０８ｂ（１５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を１０５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３０８ｃ（２４０ｍｇ、Ｑ）を粗製の黄色の油状物として得た。
工程４．
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３０８ｃ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６２．０％ＡＣＮから８０．０％まで）；検出器、ｕｖ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３０８（１０８ｍｇ、６０％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０５ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．０２ （ｍ， ７Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４７３．２５。
実施例２３８：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３０９）
Figure 0007093341000283
工程１．
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（ブロモメチル）－３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール １１３ｈ（１．０５６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、及び（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｃ（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．５０当量）を加えた。混合物を－２０～－５℃に冷却し、水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ、１．６８当量、鉱油中６０％分散液）を加えた。この温度で反応混合物を水／氷浴中で１時間撹拌し、次いで１００ｍＬのＥＡで希釈し、１００ｍＬの水／氷を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し；合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０９ａ（７６０ｍｇ、４８％）を無色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０９ａ（７１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１８ｍＬ）、水（６ｍＬ）、及び（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（３．１６ｇ）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で３０分間撹拌した。混合物を３０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０９ｂ（４２０ｍｇ、７８％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程３．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３０９ｂ（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｔｏｌ（１０ｍＬ）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３０９ｃ（２１６ｍｇ、８１％）を淡黄色の固形物として得た。
工程４．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３０９ｃ（２１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０～２５℃で２時間撹拌し、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件 カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４９．０％ＡＣＮから６０．０％まで）；検出器、ｕｖ２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３０９（１５０ｍｇ、７７％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０４ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．０８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．６， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ４４．１， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ４９３。
実施例２３９：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－ ［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３１０）
Figure 0007093341000284
工程１．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（１０．３ｇ、２５７．５０ｍｍｏｌ、１．３０当量、鉱油中に６０％分散液）、水（２００ｍＬ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．８ｇ、２５６．１５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、２－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒド ３１０ａ（４０ｇ、１９７．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びエタノール（４００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。固形物を濾過により集め、乾燥させ、Ｎ－［（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン ３１０ｂ（４２ｇ、９８％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程２．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－［（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン ３１０ｂ（４２ｇ、１９２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）を加えた。ＮＣＳ（２６ｇ、１９４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、１ＬのＨ２Ｏで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２Ｌ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、２－ブロモ－６－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド ３１０ｃ（４６ｇ、９５％）を赤色の油状物として得た。
工程３．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、２－ブロモ－６－フルオロ－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボンイミドイルクロリド ３１０ｃ（４６ｇ、１８２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル １ｄ（４３ｇ、２７５．３２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。トリエチルアミン（５００ｍＬ）を０℃で数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を１ＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ３１０ｄ（３８ｇ、５９％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程４．
１０００ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ３１０ｄ（２０ｇ、５６．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を加えた。トルエン中の１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ溶液（７６ｍＬ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、７６ｍＬのＨ２Ｏ、２２８ｍＬの１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、及び７６ｍＬのＨ２Ｏを連続して添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０％～２８％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、［３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３１０ｅ（１３．６ｇ、７７％）を無色の油状物として得た。
工程５．
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１２：４：４ｍＬ）中の［３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３１０ｅ（２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（２ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びトリフルオロ（イソプロペニル）ホウ酸カリウム（２．８６ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８ シリカゲル；移動相、４０分以内にＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝０：１００からＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、［５－シクロプロピル－３－ ［２－フルオロ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３１０ｆ（０．６６ｇ、３８％）を黄色の油状物として得た。
工程６．
２５ｍＬの丸底フラスコに、［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３１０ｆ（４６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（６ｍＬ）、パラジウム炭素（０．４６ｇ、１０重量％）を加えた。水素ガスを導入した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３１０ｇ（０．３５４ｇ、７６％）を黄色の油状物として得た。
工程７．
１００ｍＬの丸底フラスコに、［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３１０ｇ（４３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、及びジクロロメタン（８ｍＬ）を加えた。ＮＢＳ（４２１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を数回に分けて加え、続いて０℃でトリフェニルホスフィン（６２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール ３１０ｈ（０．２６６ｇ、５０％）をオフホワイトの固形物として得た。
工程８．
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール ３１０ｈ（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｃ（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を加えた。混合物を－２０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．００当量、鉱油中６０％分散液）を数回に分けて加えた。反応混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで水／氷を加えてクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３１０ｉ（０．２ｇ、Ｑ）を粗製の緑色の油状物として得た。
工程９．
５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３１０ｉ（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（４．８ｍＬ）、（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（８７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４．００当量）、及び水（１．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３を添加して反応をクエンチし、１００ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３１０ｊ（０．１５ｇ、９８％）を粗製の緑がかった油状物として得た。
工程１０．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３１０ｊ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１０ｋ（０．２ｇ、９１％）を赤みがかった油状物として得た。
工程１１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１０ｋ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用して溶液のｐＨ値を７に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分間で４７．０％ＡＣＮから６１．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（［５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３１０（６８．１ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ８．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１， ６．６ Ｈｚ， １０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５０５。
実施例２４０：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３１１）
Figure 0007093341000285
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ３１０ｄ（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（４６．３ｍｇ、０．２０当量）、ｔｏｌ（１０ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（９７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、１００ｍＬのＨ２Ｏを加え、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ３１１ａ（８０ｍｇ、４５％）を無色の油状物として得た。
工程２．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸エチル ３１１ａ（１．１７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＡｌＨ４（１７０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて反応をクエンチした。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル（０％～２８％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３１１ｂ（０．５５ｇ、５４％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール ３１１ｂ（５５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（５４０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰＰｈ３（７９０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びテトラヒドロフラン／ＤＣＭ（１５／１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール ３１１ｃ（０．５ｇ、７４％）を黄色の油状物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（ブロモメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール ３１１ｃ（５４．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｃ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）を加えた。混合物を－２０℃に冷却し、水素化ナトリウム（７ｍｇ、鉱油中６０％分散液、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を－２０℃で２時間撹拌し、次いで水／氷を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３１１ｄ（５０ｍｇ）を粗製の緑色の油状物として得た。
工程５．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３１１ｄ（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。３ｇのＮａ２ＳＯ３を添加して反応をクエンチした。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３１１ｅ（３００ｍｇ、７９％）を黄色の固形物として得た。
工程６．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ３１１ｅ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ｔｏｌ（５ｍＬ）、及び４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１１ｆ（３００ｍｇ、６８％）を黄色の油状物として得た。
工程７．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１１ｆ（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、及びジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３１１（３２．８ｍｇ、２３％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０６ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．１， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５０３。
実施例２４１：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸（Ｉ－３１２）
Figure 0007093341000286
工程１．
８ｍＬのチューブに、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸 ３１２ａ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及びｎ－ヘキサン中の２ＭのＴＭＳＣＨＮ２の溶液（７ｍＬ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル ３１２ｂ（２０５ｍｇ、９７％）を無色の油状物として得た。
工程２．
８ｍＬの封管に、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル ３１２ｂ（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１５当量）（３４ｍｇ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．５０当量）、及びジオキサン（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、５０ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル ３１２ｃ（７７ｍｇ、３６％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
８ｍＬの封管に、５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸メチル ３１２ｃ（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（１ｍＬ）、及びＬｉＩ（１８２ｍｇ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を１２５℃で一晩加熱した。冷却後、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７に調整し、水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で６６．０％まで４８．０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸 Ｉ－３１２（１６ｍｇ、２１％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６２ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５３．１２。
実施例２４２：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸（Ｉ－３１３）
Figure 0007093341000287
工程１．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン ３１３ａ（５ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水素化ナトリウム（１．８４ｇ、鉱油中に６０％分散、７６．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、及び炭酸ジメチル（３．２ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した。５０ｍＬの水を加えて反応をクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸メチル ３１３ｂ（７．１ｇ、Ｑ）を粗製の黄色がかった油状物として得た。
工程２．
５０ｍＬの丸底フラスコに、６－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸メチル ３１３ｂ（３．５ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸メチル ３１３ｃ（１．３７ｇ、４１％）を黄色の結晶体として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸メチル ３１３ｃ（１１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５ ｍｇ、０．５７ ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジオキサン（５ｍＬ）、及び（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸メチル ３１３ｄ（２００ｍｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸メチル ３１３ｄ（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（３ｍＬ）、及びＬｉＩ（４０２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を１２５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を３に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５６．０％ＡＣＮから８５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸 Ｉ－３１３（１９ｍｇ、１１％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６２ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ － １．１４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５３。
実施例２４３：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－３１４）
Figure 0007093341000288
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５ｍＬの封管に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ（３９．８ｍｇ、０．１５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２４．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、２０ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１４ａ（１８０ｍｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１４ａ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４６．０％ＡＣＮから６４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－３１４（２８．２ｍｇ、７８％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１１－２．０９（ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｓ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１．１。
実施例２４４：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－３１５）
Figure 0007093341000289
工程１．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジオキサン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．１５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１５ａ（１１０ｍｇ、７４％）を淡黄色の泡状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１５ａ（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮから１分で４８．０％まで、７分で６３．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－３１５（６６．９ｍｇ、６７％）を無色の固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８４ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ － １．１２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１．０８。
実施例２４５：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル安息香酸（Ｉ－３１６）
Figure 0007093341000290
製造例２４４に記載の２工程手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１９１ｍｇ、１．００当量）を、４－ブロモ－２－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１６ａ（２００ｍｇ、１．５当量）と反応させることにより、所望の生成物４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル安息香酸 Ｉ－３１６（１３８ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３ ＆ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１（ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７－１．０８ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２７．０６。
実施例２４６：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル安息香酸（Ｉ－３１７）
Figure 0007093341000291
製造例２４４に記載の２工程手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１９１ｍｇ、１．００当量）を、４－ブロモ－３－メチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１７ａ（２００ｍｇ、１．５当量）と反応させることにより、所望の生成物４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル安息香酸 Ｉ－３１７（９７ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４ ＆ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１（ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５（ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８－１．０９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２７．０４。
実施例２４７：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－エチル安息香酸（Ｉ－３１８）
Figure 0007093341000292
工程１．
ＴＨＦ（４８ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸 ３１８ａ（６．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍの臭化エチルマグネシウム溶液（９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４－ブロモ－２－エチル安息香酸 ３１８ｂ（粗製、２．１ｇ）を取得し、これを精製することなく次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： １３．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ ＆ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ２２８．９３。
工程２．
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記酸 ３１８ｂ（２．１ｇ、１当量）の攪拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．５ｇ；１．５当量）、ＴＥＡ（３．５ｍＬ；２．５当量）、及びＤＭＡＰ（０．６ｇ、０．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をヘキサン中の２～５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のエステル ３１８ｃ（０．４９ｇ）を液体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ ＆ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｂｓ， ９Ｈ）， １．１４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程３及び４：
製造例２４４に記載の２工程手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１９１ｍｇ、１．００当量）を、４－ブロモ－２－エチル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１８ｃ（２１０ｍｇ、１．５当量）と反応させることにより、所望の生成物４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－エチル安息香酸 Ｉ－３１８（１２６ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４（ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１－１．０４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４１．０３。
実施例２４８：２－シクロプロピル－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３１９）及び４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３２０）
Figure 0007093341000293
工程１．
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヨード安息香酸 ３１９ａ（３．０ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．０ｇ、１．５当量）、ＴＥＡ（３．２ｍＬ、２．５当量）及びＤＭＡＰ（１．１ｇ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の３～５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－２－ヨード安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１９ｂ（１．９ｇ）を液体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．１８ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｂｓ， ９Ｈ）。
工程２．
トルエン－水（１０：１；１１．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヨード安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１９ｂ（０．３８ｇ、１当量）、シクロプロピル－ボロン酸（０．１２ｇ、１．３当量）及びリン酸三カリウム（０．４３ｇ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１当量）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を分離した。単離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の３～５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－２－シクロプロピル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１９ｃと４－シクロプロピル－２－ヨード－安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１９ｄとの混合物を４：１の比率で得た（０．２４ ｇ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．８３－７．７８ （ｍ， ０．２ Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３ ＆ ４．８ Ｈｚ， ０．２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ０．８Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３ ＆ ２．０ Ｈｚ， ０．８Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｂｓ， ９Ｈ）， １．０１－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３ ＆ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程３及び４：
製造例２４４に記載の２工程手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１９１ｍｇ、１．００当量）を、４－ブロモ－２－シクロプロピル安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１９ｃと４－シクロプロピル－２－ヨード－安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３１９ｄの混合物（０．２１ｇ、４：１の比、１．５当量）とを反応させることにより、３０分法で４０～９５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いるＳｅｍｉ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ精製後に標題生成物を取得し、２－シクロプロピル－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３１９（５６ｍｇ）をオフホワイトの固形物として、４－シクロプロピル－２－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸 Ｉ－３２０（５．８ｍｇ）もまた、オフホワイトの固形物として得た。
Ｉ－３１９： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７１ ＆ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７（ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２ ＆ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３（ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６－１．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ ＆ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７２－０．５２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５３．０９。
Ｉ－３２０： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ７．８６－７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．８１（ｄ， Ｊ ＝ ６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５ ＆ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１－１．３１（ｍ， ２Ｈ）， １．２２－１．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５５３．０１。
実施例２４９：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３２１）
Figure 0007093341000294
製造例２４４に記載の２工程手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（９８ｍｇ、１．００当量）を、５－ブロモニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２１ａ（１３０ｍｇ、１．５当量）と反応させることにより、所望の生成物５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸 Ｉ－３２１（３７ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．９１－８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８ ＆ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３ ＆ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４－０．９９ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１４．１３。
実施例２５０：６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－３２２）
Figure 0007093341000295
製造例２４４に記載の２工程手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（９８ｍｇ、１．００当量）を、６－ブロモニコチン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２２ａ（１３０ｍｇ、１．５当量）と反応させることにより、所望の生成物６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸 Ｉ－３２２（１０６ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７１（ｓ， １Ｈ）， ４．４４－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝１３．０ ＆ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４ ＆ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７－１．０６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１４．１３。
実施例２５１：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－２－カルボン酸（Ｉ－３２３）
Figure 0007093341000296
製造例２４４に記載の２工程手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（９８ｍｇ、１．００当量）を、５－ブロモピリミジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２３ａ（１３０ｍｇ、１．５当量）と反応させることにより、所望の生成物５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－２－カルボン酸 Ｉ－３２３（１０６ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７－７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７９（ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４４－２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３ ＆ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９－０．９７ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１４．１３。
実施例２５２：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピラジン－２－カルボン酸（Ｉ－３２４）
Figure 0007093341000297
製造例２４４の工程１に記載の手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（２００ｍｇ、１．００当量）を、５－ブロモピラジン－２－カルボン酸メチル ３２４ａ（２２０ｍｇ、２．０当量）と反応させることにより、メチルエステル中間体３２４ｂを得た。
製造例２４２の工程４に記載の手順に従って、上記のメチルエステル中間体３２４ｂをピリジン中のＬｉＩ、１００℃の条件下で３時間加水分解し、３０分法で１０～９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いるｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ精製の後に、５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピラジン－２－カルボン酸 Ｉ－３２４（７０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ），７．６５－７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９３（ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９－２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３ ＆ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３（ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３（ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５－１．１０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１５．０６。
実施例２５３：６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリダジン－３－カルボン酸（Ｉ－３２５）
Figure 0007093341000298
製造例２４４の工程１に記載の手順に従って、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン２４４ｇ（９８ｍｇ、１．００当量）を、６－ブロモピリダジン－３－カルボン酸メチル ３２５ａ（１１０ｍｇ、１．５当量）と反応させることにより、メチルエステル中間体３２５ｂを得た。
製造例２４２の工程４に記載の手順に従って、上記のメチルエステル中間体３２５ｂをピリジン中のＬｉＩ、１００℃の条件下で３時間加水分解し、３０分法で１０～９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いるｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ精製の後に、６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリダジン－３－カルボン酸 Ｉ－３２５（３４ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５（ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６ ＆ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４ ＆ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７－１．１０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１５．１３。
実施例２５３：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３２６）
Figure 0007093341000299
工程１．
ＤＭＡＰ（１．３８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸 ３２６ａ（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．９３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を６５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣とし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２６ｂ（２．８ｇ）を黄色の油状物として得た。
工程２．
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－３－フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２６ｂ（１．０５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２３２ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２９３ｍｍｏｌ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の３０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２６ｃ（１．５ｇ）を黄色の泡状物として得た。
工程３．
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロピコリン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２６ｃ（１．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ及びＴＦＡを真空下で除去し、５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロピコリン酸 Ｉ－３２６（１．２ｇ、粗製）を黄色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３２。
実施例２５４：３－｛５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－イル｝プロパン酸（Ｉ－３２７）
Figure 0007093341000300
工程１．
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５－ブロモピコリンアルデヒド ３２７ａ（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２－（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２７ｂ（３．９２ｇ）を無色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ９Ｈ）。
工程２．
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（５－ブロモピリジン－２－イル）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２７ｂ（１．０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（８３．５ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（１９８ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２７ｃ（０．８ｇ）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３６ （ｍ， ９Ｈ）。
工程３．
ジオキサン（６ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（０．２０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２７ｃ（０．２１８ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６．５ｍｇ、５０．８μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８．４ｍｇ、１０１μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３２９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中の４０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２７ｄ（０．２２ｇ）を黄色の油状物として得た。
工程４．
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３－（５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２７ｄ（０．２２ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡ及びＤＣＭを真空下で除去した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、３－（５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸 Ｉ－３２７（１６３．４ｍｇ）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．９， １５．９， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ － １．０５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５４２。
実施例２５５：３－｛５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロピリジン－２－イル｝プロパン酸（Ｉ－３２８）
Figure 0007093341000301
工程１．
５－ブロモ－３－フルオロピコリンアルデヒド ３２８ａ（１．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．８４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２８ｂ（１．３１ｇ）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５１ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．５０ （ｍ， ９Ｈ）。
工程２．
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２８ｂ（１．３１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．１０３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＮａＢＨ４（０．２４５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２８ｃ（１．０ｇ）を透明な油状物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３３ （ｍ， ９Ｈ）。
工程３．
ジオキサン（６ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－オン ２４４ｇ（０．２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２８ｃ（０．２３１ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０５８ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３２９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２下、１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（３０～５０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２８ｄ（０．２４ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
工程４．
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３２８ｄ（０．２４ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ及びＴＦＡを真空下で除去した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣを用いて残渣を精製し、凍結乾燥後、３－（５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）プロパン酸 Ｉ－３２８（１７０．５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ － １．１１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５６０。
実施例２５６：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］ベンズアミド（Ｉ－３２９）
Figure 0007093341000302
工程１．
５００ｍＬの丸底フラスコに、２，２－ジメチルオキサン－４－オン ３２９ａ（１０ｇ、７８．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメタノール（１００ｍＬ）を加えた。ＮａＢＨ４（５．９ｇ、１５５．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２００ｍＬのＥＡで希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０％～１００％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，２－ジメチルオキサン－４－オール ３２９ｂ（９ｇ、８９％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２，２－ジメチルオキサン－４－オール ３２９ｂ（９ｇ、６９．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、続いてＴＥＡ（７．６９ｇ、７６．００ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（８．６８ｇ、７６．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の酢酸エチル（０％～３０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，２－ジメチルオキサン－４－イル メタンスルホネート ３２９ｃ（１４ｇ、９７％）を白色の固形物として得た。
工程３．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、２，２－ジメチルオキサン－４－イル メタンスルホネート３２９ｃ（２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、及びＡｃＳＫ（３．４ｇ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルファニル］エタン－１－オン ３２９ｄ（１ｇ、５５％）を赤色の粗製油状物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＣＮ（２１ｍＬ）中のＮＣＳ（２．８ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液、続いて１２Ｍの塩化水素溶液（５．３ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ、１２．０当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間冷却し、ＭｅＣＮ（５．３ｍＬ）中の１－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルファニル］エタン－１－オン ３２９ｄ（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を攪拌しながら滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。有機混合物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，２－ジメチルオキサン－４－スルホニルクロリド ３２９ｅ（６００ｍｇ、５３％）を粗製の赤色の固形物として得た。
工程５．
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，２－ジメチルシロキサン－４－スルホニルクロリド ３２９ｅ（７００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮＨ３の飽和溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのエーテルで希釈した。沈殿した固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、２，２－ジメチルシロキサン－４－スルホンアミド ３２９ｆ（５３０ｍｇ、８３％）を淡黄色の粗製固形物として取得し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６．
８ｍＬのチューブに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－２４４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２－ジメチルシロキサン－４－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、４．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ、３．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、及びＥＤＣＩ（６０ｍｇ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、水性混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４６％ＡＣＮから６６％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２，２－ジメチルオキサン－４－スルホニル）ベンズアミド Ｉ－３２９（６５．６ｍｇ、４９％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２４ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６８８．１６。
実施例２５７：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－３３０）
Figure 0007093341000303
８ｍＬのチューブに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－３１４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２－ジメチルシロキサン－４－スルホンアミド ３２９ｆ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ、３．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、及びＥＤＣＩ（５４．４ｍｇ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で４８％ＡＣＮから６８％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２，２－ジメチルシロキサン－４－スルホニル）－２－フルオロベンズアミド Ｉ－３３０（４３．４ｍｇ、３３％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ７０６．１５。
実施例２５８：Ｉ－３３１～Ｉ－３３６の合成
Figure 0007093341000304
製造例２５７に記載の手順に従って、アシルスルホンアミド Ｉ－３３１～Ｉ－３３６を、酸Ｉ－３１４及び対応するスルホンアミドＲＳＯ２ＮＨ２から調製した。化合物Ｉ－３３１～Ｉ－３３６のデータを表１９にまとめる。
表１９．
Figure 0007093341000305
Figure 0007093341000306
Figure 0007093341000307
実施例２５９：Ｉ－３３７～Ｉ－３４３の合成
Figure 0007093341000308
製造例２５７に記載の手順に従って、アシル－スルホンアミド Ｉ－３３７～Ｉ－３４３を、酸Ｉ－２４４及び対応するスルホンアミドＲＳＯ２ＮＨ２から調製した。化合物Ｉ－３３７～Ｉ－３４３のデータを表２０にまとめる。
表２０．
Figure 0007093341000309
Figure 0007093341000310
Figure 0007093341000311
実施例２６０：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－３４４）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゾエート（Ｉ－３４５）
Figure 0007093341000312
工程１．
（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンタン－１－スルホニルクロリド ３４４ａ（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の０．５Ｍのアンモニア溶液（１００ｍＬ、０．５Ｍ）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ヨウ素染色）は出発物質が消失したことを示した。固形物を濾別した。濾液を濃縮し、（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンタン－１－スルホンアミド ３４４ｂ（０．７２ｇ、粗製）を褐色の油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
工程２．
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸 Ｉ－２４４（１００ｍｇ、１９４μｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンタン－１－スルホンアミド ３４４ｂ（４８．０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（７４．３ｍｇ、３８８μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４ｍｇ、１９６μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８０．９μＬ、５８２μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）スルホニル）ベンズアミド Ｉ－３４４（２０．２ｍｇ）をオフホワイトの固形物として、（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンゾエート Ｉ－３４５（１６ｍｇ）もまた、オフホワイトの固形物として得た。
Ｉ－３４４： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１－７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ＝１３．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０－１．０４ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６０。
Ｉ－３４５： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １１．８８ （ｓ， １Ｈ）， １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９－７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１７．５， １０．０Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ＝１３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６０。
実施例２６１：４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－３４６）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンゾエート（Ｉ－３４７）
Figure 0007093341000313
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－３１４（２００ｍｇ、３７６μｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンタン－１－スルホンアミド ３４４ｂ（９３．１ｍｇ、５６４μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１４４ｍｇ、７５２μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５．９ｍｇ、３７６μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド Ｉ－３４６（４３．１ｍｇ）を白色の固形物として、（１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンゾエート Ｉ－３４７（３２．０ｍｇ）もまた、オフホワイトの固形物として得た。
Ｉ－３４６： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， ８．１， ２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７８。
Ｉ－３４７： １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ＋ ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．６８ － ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ － １．０６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７８。
実施例２６２：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３４８）
Figure 0007093341000314
製造例２５７に記載の手順に従って、５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロピコリン酸Ｉ－３２６を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンタン－１－スルホンアミド ３４４ｂと反応させることにより、５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）スルホニル）ピコリンアミド Ｉ－３４８（１５２ｍｇ）を透明な油状物として調製した。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６＋ ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．３， １５．８， ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６９３。
実施例２６３：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３４９）
Figure 0007093341000315
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メトキシシクロペンチル）スルホニル）ピコリンアミド Ｉ－３４８（１００ｍｇ、１４４μｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２１６μＬ、２１６μｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）スルホニル）ピコリンアミド Ｉ－３４９（６．７ｍｇ）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４０．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － １．６１ （ｍ， １１Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６７９。
実施例２６４：５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３５０）
Figure 0007093341000316
ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の５－（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピコリン酸トリフルオロ酢酸塩 Ｉ－３２２（１２６ｍｇ、１当量）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンタン－１－スルホンアミド ３４４ｂ（６８ｍｇ、２．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８４ｍＬ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（４８ｍｇ、２．０当量）及びＥＤＣＩ（７６ｍｇ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、５％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を、３０分で１０～９０％アセトニトリルの濃度勾配を用いるＳｅｍｉ－ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後、５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ピリジン－２－カルボキサミド Ｉ－３５０（１８ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．６３－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３１－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５－１．０６ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６０．９６。
実施例２６５：Ｉ－３５１～Ｉ－３５４の合成
Figure 0007093341000317
製造例２６４に記載の手順に従って、アシルスルホンアミド Ｉ－３５１～Ｉ－３５４を、酸Ｉ－３２２及び対応するスルホンアミドＲＳＯ２ＮＨ２から調製した。化合物Ｉ－３５１～Ｉ－３５４のデータを表２１にまとめる。
表２１．
Figure 0007093341000318
Figure 0007093341000319
実施例２６６：Ｉ－３５５～Ｉ－３５７の合成
Figure 0007093341000320
製造例２６４に記載の手順に従って、アシルスルホンアミド Ｉ－３５５～Ｉ－３５７を、酸Ｉ－３２６及び対応するスルホンアミドＲＳＯ２ＮＨ２から調製した。化合物Ｉ－３５５～Ｉ－３５７のデータを表２２にまとめる。
表２２．
Figure 0007093341000321
Figure 0007093341000322
実施例２６７：２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－３５８）
Figure 0007093341000323
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－２４４（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－アミノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル塩酸塩（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＩＥＡ（９１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］ホルムアミド）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル ３５８ａ（１４８ｍｇ）を粗製の無色の油状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］ホルムアミド）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル ３５８ａ（１４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で３８．０％ＡＣＮから５６．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］ホルムアミド）酢酸 Ｉ－３５８（１２．７ｍｇ、７９％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９２ － ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５７０。
実施例２６８：２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－３５９）
Figure 0007093341000324
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－２４４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－アミノエタン－１－スルホン酸（３６．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰｙＢＯＰ（１３３ｍｇ、１．３０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ、３０分以内に０％から６０％まで増加；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。８０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で３６．０％ＡＣＮから５５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍでＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより再精製した。精製後、２－（［４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル］ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸 Ｉ－３５９（５４．１ｍｇ、４５％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６２０．０９。
実施例２６９：４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３６０）及び４－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３６１）
Figure 0007093341000325
工程１．
２－オキソ酢酸エチル ３６０ｃを１２０～１３０℃で予備蒸留した。シクロペンタ－１，３－ジエン ３６０ｂを１７５℃で新たに分解した。２０００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（トリフェニル－［５］－ ホスファニリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ａ（５６．６ｇ、１４９．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（５００ｍＬ）、シクロペンタ－１，３－ジエン ３６０ｂ（１９．８ｇ、２９９．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び２－オキソ酢酸エチル ３６０ｃ（３０．６ｇ、２９９．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、真空下で濃縮した。以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、６０分以内にＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０：１からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１：０まで増加；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２，３－ジカルボキシレート ３６０ｄ（３２ｇ、８０％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２０００ｍＬの三口丸底フラスコに、２－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２，３－ジカルボキシレート ３６０ｄ（２６．７ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（４００ｍＬ、１．００当量）を加えた。ＴＨＦ中の１ＭのＢＨ３の溶液（１１０ｍＬ、１．１０当量）を－７８℃で撹拌しながら滴下し、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。次いで混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１７５ｍＬ、３．５０当量）を滴下し、続いて０℃で撹拌しながら３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（５０ｍＬ、５．００当量）を滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷／水浴中で冷却し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、さらに４００ｍＬのブラインで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（高圧ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１，２０ＭＰａ）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３０分以内に、０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１５％：８５％から０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４５％：５５％まで；検出器、ＵＶ２１０ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６０ｅ（９．４ｇ、３３％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６０ｅ（５ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、イミダゾール（４．８ｇ、４．００当量）、及びＴＢＤＰＳＣｌ（９．６ｇ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６０ｇ（８．５ｇ、９３％）を淡黄色の固形物として得た。
工程４．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６０ｇ（８．５ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）を加えた。固体ＬｉＢＨ４（２４５ｍｇ、２．５０当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｈ（７．８ｇ、Ｑ）を淡黄色の粗製の油状物として得た。
工程５．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｈ（８ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、及びＴＥＡ（７．５ｍＬ、３．００当量）を加えた。ＭｓＣｌ（３．８ｇ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、１００ｍＬの水を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｉ（８．２ｇ、８８％）を淡黄色の油状物として得た。
工程６．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｉ（５．６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えた。固体ＬｉＢＨ４（１．３ｇ、６．００当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を６０℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｊ（４．２ｇ、９０％）を淡黄色の油状物として得た。
工程７．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｊ（３８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）、及びＴＢＡＦ（１．６３ｍＬ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、５－ヒドロキシ－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｋ（４５０ｍｇ、粗製、Ｑ）を淡黄色の油状物として得た。
工程８．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（ヨードメチル）－１，２－オキサゾール ３６０ｋ（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、及び５－ヒドロキシ－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２４４ａ（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．０当量、鉱油中６０％分散液）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、５０ｍＬのＥＡで希釈し、５０ｍＬの水を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｌ（１８０ｍｇ、３９％）を淡黄色の油状物として得た。
工程９．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｌ（３８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６０ｍ（２１０ｍｇ、５４％）をオフホワイトの泡状物として得た。
工程１０．
２５ｍＬの封管に、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６０ｍ（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（１０５ｍｇ、０．２０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（５９．５ｍｇ、０．２０当量）、ｔｏｌ（６ｍＬ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｎ（２３０ｍｇ、８１％）を淡黄色の泡状物として得た。
工程１１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｎ（２５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（８分で２８．０％ＡＣＮから４４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸 ３６０ｏ（１６０ｍｇ、７０％）をオフホワイトの泡状物として得た。
工程１２．
上記工程のラセミ酸混合物３６０ｏを、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－及びエタノール－（１３分で５．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３６０（保持時間：１．２１３分；４４．５ｍｇ、２８％）をオフホワイトの固形物として、４－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３６１（保持時間：１．８８４分；４０．１ｍｇ、２５％）もまた、オフホワイトの固形物として得た。
Ｉ－３６０： ｄ （＋）， ［α］Ｄ ＝ ＋ ９０．７ｏ （ＣＨＣｌ３， ２５．５ ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８６ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６３ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ９．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ － １．０７ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３．１３。
Ｉ－３６１： ｌ （－）， ［α］Ｄ ＝ －９４．２ｏ （ＣＨＣｌ３， ２５．１ ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．８６ － ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．０８ （ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１３．１３。
実施例２７０：４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－３６２）
Figure 0007093341000326
工程１．
２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６０ｅ（５ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ－及びエタノール－（１３分で５．０％エタノール－を保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いてキラルＨＰＬＣにより分離した。分離後、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６２ａ（２ｇ、４０％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６２ａ（２．２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、イミダゾール（２．１ｇ、４．００当量）、及びＴＢＤＰＳＣｌ（４．２ｇ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を５０ｍＬのブラインで希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６２ｂ（３．８ｇ、９４％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート ３６２ｂ（３．７３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２６ｍＬ）、及びＬｉＢＨ４（３８９ｍｇ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、５０ｍＬのＥＡで希釈した後、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを１５分以内にＥＡ：ＰＥ＝１５％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート ３６２ｃ（３．３１ｇ、９６％）を淡黄色の油状物として得た。
工程４．
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート ３６２ｃ（３．３１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４２ｍＬ）、ＴＥＡ（３．１ｍＬ、３．００当量）、及び塩化メタンスルホニル（１．６ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを３０分以内にＥＡ：ＰＥ＝５０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｄ（３．４４ｇ、８９％）を白色の泡状物として得た。
工程５．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｄ（３．４４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）、及びＬｉＢＨ４（１．１ｇ、８．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥＡで希釈し、１５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを１０分以内にＥＡ：ＰＥ＝１０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｅ（２．３９ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。
工程６．
１００ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｅ（２．３９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）、及びＴＢＡＦ（１０．３ｍＬ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｆ（３．２１ｇ、９９％）を淡黄色の油状物として得た。
工程７．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（ヨードメチル）－１，２－オキサゾール ２４４ａ（８４４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｆ（９００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５０当量、３６％）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量、鉱油中６０％分散液）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍＬのＥＡで希釈し、１００ｍＬの水を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｇ（３２０ｍｇ、３０％）を黄色の油状物として得た。
工程８．
２５ｍＬの丸底フラスコに、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｇ（３２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥを５分以内にＥＡ：ＰＥ＝１００％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を除去し、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６２ｈ（２８０ｍｇ、８５％）をオフホワイトの泡状物として得た。
工程９．
５ｍＬの封管に、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６２ｈ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（４２ｍｇ、０．２０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びｔｏｌ（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｉ（１００ｍｇ、８６％）を淡黄色の泡状物として得た。
工程１０．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６２ｉ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（８分で５５％％ＡＣＮから７５．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸 Ｉ－３６２（４２ｍｇ、４６％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２２ － １．０９ （ｍ， ７Ｈ）． ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１．１２。
実施例２７１：４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－３６３）及び４－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－３６４）
Figure 0007093341000327
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６０ｍ（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｒｕｐｈｏｓプレ触媒（３４ｍｇ、０．２０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（６１．４ｍｇ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｏｌ（２ｍＬ）、及び４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［２－［２－シクロプロピル－５－（２，６－ジメチルフェニル）シクロペンタ－１，４－ジエン－１－イル］エチル］－２－（２，４－ジメチルフェニル）－３－メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン ３６３ａ（１６０ｍｇ、９７％）を黄色の油状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－［２－［２－シクロプロピル－５－（２，６－ジメチルフェニル）シクロペンタ－１，４－ジエン－１－イル］エチル］－２－（２，４－ジメチルフェニル）－３－メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン ３６３ａ（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、及びジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ安息香酸 ３６３ｂ（１４４ｍｇ、７６％）を黄色の油状物として得た。
工程３．
ラセミ酸 ３６３ｂを、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１（０．１％ＴＦＡ）－及びエタノール－（２０分で５０．０％エタノール－を保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。キラル分離後、４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－３６３（３８．１、２４％、保持時間：１．２４６分）を無色の固形物として、４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸 Ｉ－３６４（３８．１ｍｇ、２４％、保持時間：１．５７１分）もまた、無色の固形物として得た。
Ｉ－３６３： ｌ （－）， ［α］Ｄ ＝ －６４．１ｏ （ＣＨＣｌ３， ２７．７ ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．０３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９１ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１。
Ｉ－３６４： ｄ （＋）， ［α］Ｄ ＝ ＋３８．１ｏ （ＣＨＣｌ３， ２７．１ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０９ （ｓ， ０Ｈ）， ７．６９ － ７．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．０３ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５３１。
実施例２７２：４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３６５）及び４－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－３６６）
Figure 0007093341000328
工程１．
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６０ｈ（９６３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及びＮＢＳ（５３４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（７８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（ブロモメチル）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ａ（８１７ｍｇ、７５％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した２４ｍＬの封管に、３－（ブロモメチル）－５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ａ（７００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エーテル（２．４ｍＬ）、及びＭｅ２ＣｕＬｉ（４．７ｍＬ、０．５Ｍ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ｂ（５００ｍｇ、８１％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ｂ（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＢＡＦ（２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．００当量）、及びＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、３－エチル－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ｃ（６８５ｍｇ、Ｑ、粗製）を淡黄色の油状物として得た。
工程４．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した１００ｍＬの丸底フラスコに、３－エチル－５－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ｃ（３４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（ヨードメチル）－１，２－オキサゾール ２４４ａ（１．１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、及び水素化ナトリウム（１１８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、２．００当量、鉱油中６０％分散液）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を２０ｍＬのＥＡで希釈し、１０ｍＬの水を添加してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ｄ（２３０ｍｇ、３２％）を淡黄色の油状物として得た。
工程５．
５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ｄ（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６５ｅ（１５０ｍｇ、６６％）を淡黄色の油状物として得た。
工程６．
不活性窒素でパージし、不活性窒素雰囲気下で維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６５ｅ（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｒｕｐｈｏｓ－プレ触媒（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びｔｏｌ（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ｆ（１４０ｍｇ、８１％）を淡黄色の油状物として得た。
工程７．
２５ｍＬの丸底フラスコに、４－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル ３６５ｆ（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、３５分以内にＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％からＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝６５％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いてＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、４－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸 ３６５ｇ（８５ｍｇ、６７％）を淡黄色の固形物として得た。
工程８．
上記工程７のラセミ酸 ３６５ｇ（７０ｍｇ）を、以下の条件（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－００９）：カラム、（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－０１４．６×５０ｍｍ、３．５ｕｍ；１－７８０２２０－３００５６７４９；移動相、Ｈｅｘ（０．１％ＴＦＡ）：エタノール＝７０：３０；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによりさらに精製した。分離後、４－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３６５（２０．２ｍｇ、２９％；保持時間：１．３１４分）を淡黄色の固形物として、４－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－エチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸 Ｉ－３６６（２０．３ｍｇ、２９％；保持時間：１．８２２分）もまた、淡黄色の固形物として得た。
Ｉ－３６５： ｄ （＋）， ［α］Ｄ ＝ ＋４５．９ｏ （ＣＨＣｌ３， ２６．７ ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．９， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ － １．１７ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．６， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２６．９５。
Ｉ－３６６： ｌ （－）， ［α］Ｄ ＝ －３６．０ｏ （ＣＨＣｌ３， ２６．９ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５２６．９５。
実施例２７３：５－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３６７）及び５－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３６８）
Figure 0007093341000329
工程１．
８ｍＬの封管に、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６０ｍ（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－フルオロピリジン－２－カルボン酸メチル（２５６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＳＯ（４．８ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（４１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル ３６７ａ（３５０ｍｇ、８４％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸メチル ３６７ａ（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ （２７９ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。１Ｍの塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を４に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＥＡ：ＰＥ＝１を３０分以内にＥＡ：ＰＥ＝６０％まで増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、５－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸 ３６７ｂ（１００ｍｇ、３２％）をオフホワイトの泡状物として得た。
工程３．
上記工程２のラセミ酸 ３６７ａを、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３；サイズ：０．４６×１０ｃｍ；３ｕｍ；移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＴＦＡ）：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝７０：１０：２０；圧力：ＭＰＡ流速：１．０ｍＬ／分 機器：ＬＣ－３７；検出器：ＵＶ－３３０ｎｍ；温度：２５℃を用いてキラルＨＰＬＣにより分離した。分離後、５－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸 Ｉ－３６７（３８．６ｍｇ、４３％、保持時間：１．４５６分）を固形物として、また、５－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸 Ｉ－３６８（３６．４ｍｇ、４０％）を黄緑色の泡状物として得た。
Ｉ－３６７： ｄ （＋）， ［α］Ｄ ＝ ＋２８．２ｏ （ＣＨＣｌ３， ２６．３ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１０ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ － ０．８５ （ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１４．１２。
Ｉ－３６８： ｌ （－）， ［α］Ｄ ＝ －３６．２ｏ （ＣＨＣｌ３， ２６．７ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１４．１２。
実施例２７４：６－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－３６９）及び６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－３７０）
Figure 0007093341000330
工程１．
２０ｍＬの封管に、５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロ酢酸塩 ３６０ｍ（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－フルオロピリジン－３－カルボン酸メチル（３８４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＡＣＮ（３．２ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（４１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル ３６９ａ（３８０ｍｇ、８８％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２．
２５ｍＬの丸底フラスコに、６－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－カルボン酸メチル ３６９ａ（３８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０２ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１０．００当量）、及び水（０．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、１０％塩化水素水溶液を加えてｐＨを６に調整した。水性混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させ、６－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－カルボン酸 ３６９ｂ（２６０ｍｇ、７０％）を淡黄色の固形物として得た。
工程３．
ラセミ酸 ３６９ｂ（９０ｍｇ）を以下の条件；移動相、Ｈｅｘ（０．１％ＴＦＡ）：エタノール＝７０：３０ 合計実行時間（２０分）；検出器、２５４ｎｍを用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製した。分離後、６－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸 Ｉ－３６９（４２．３ｍｇ、４７％、保持時間：１．４８９分）をオフホワイトの固形物として、また、６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸 Ｉ－３７０（３９．１ｍｇ、４４％、保持時間：２．１６２分）をオフホワイトの固形物として得た。
Ｉ－３６９： ｄ （＋）， ［α］Ｄ ＝ ＋９１．５ｏ （ＣＨＣｌ３， ２８．３ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．８１ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ － １．１８ （ｍ， ７Ｈ）， １．１７ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１４．１５。
Ｉ－３７０： ｌ （－）， ［α］Ｄ ＝ －１０５．３ｏ （ＣＨＣｌ３， ２８．９ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， １．８０ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ － １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ － １．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１９ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ５１４．１５。
実施例２７５：５－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３７１）及び５－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３７２）
Figure 0007093341000331
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－カルボン酸 ３６７ｂ（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキサン－４－スルホンアミド １８２ｂ（１５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣＩ（１３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（１７４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びジクロロメタン（７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）及びＡＣＮ（５．０％ＡＣＮ、１分で６０．０％まで、７分で７４．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。精製後、５－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド ３７１ａ（９０ｍｇ、２９％）を淡黄色の泡状物として得た。
工程２．
ラセミ化合物 ３７１ａを、以下の条件（Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ－００４）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ（０．１％ＴＦＡ）－及びエタノール：ＤＣＭ＝１：１－（２０分で３０．０％エタノール：ＤＣＭ＝１：１－を保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。分離後、５－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド Ｉ－３７１（１８．２ｍｇ、２０％、保持時間：８．１２８分）を淡黄色の固形物として、また、５－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド Ｉ－３７２（２７ｍｇ、３０％、保持時間：７．３２４分）を淡黄色の泡状物として得た。
Ｉ－３７１： ｄ （＋）， ［α］Ｄ ＝ ＋３８．４ｏ （ＣＨＣｌ３， ２６．１ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．０２ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６１．１６。
Ｉ－３７２： ｌ （－）， ［α］Ｄ ＝ －３４．０ｏ （ＣＨＣｌ３， ２５．６ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１９ （ｓ， １Ｈ）， １．１７ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６１．１６。
実施例２７６：６－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３７３）及び６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３７４）
Figure 0007093341000332
工程１．
２５ｍＬの丸底フラスコに、６－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－カルボン酸 ３６９ｂ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、オキサン－４－スルホンアミド １８２ｂ（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、及びＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。１０％塩化水素水溶液を用いて溶液のｐＨ値を６に調整した。混合物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－（５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－３－カルボキサミド ３７３ａ（１１０ｍｇ、８６％）を淡黄色の固形物として得た。
工程２．
ラセミ化合物 ３７３ａを、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１（０．１％ＴＦＡ）－及びエタノール－（２０分で５０．０％エタノールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍを用いてＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分離した。分離後、６－［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－３－カルボキサミド Ｉ－３７３（４０．４ｍｇ、４０％、保持時間：２．４２５分）を淡黄色の固形物として、また、６－［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－３－メチル －２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－３－カルボキサミド Ｉ－３７４（４２．６ｍｇ、４３％、保持時間：２．８４３分）を淡黄色の固形物として得た。
Ｉ－３７３： ｄ （＋）， ［α］Ｄ ＝ ＋８３．１ｏ （ＣＨＣｌ３， ２５．４ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）， １．９０ （ｓ， ４Ｈ）， １．７５ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ － １．０６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６１．２０。
Ｉ－３７４： ｌ （－）， ［α］Ｄ ＝ －１１１．７ｏ （ＣＨＣｌ３， ２５．５ｏＣ）。１ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ４Ｈ）， １．７４ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．０８ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）。ＭＳ （ＥＳ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ＋１］ ＝ ６６１．１０。
実施例２７７：ＦＸＲリガンド結合アッセイ
ＦＸＲのリガンド結合ドメインに対するＦＸＲリガンドの親和性を、市販のヒトＦＸＲリガンド結合アッセイ（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＰＶ４８３３）を使用して測定した。ＧＳＴ（グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ）で標識したヒトＦＸＲの精製リガンド結合ドメインを、テルビウム標識抗ＧＬＴ抗体及びフルオレセイン標識ＳＲＣ２－２ペプチド（ＬＫＥＫＨＫＩＬＨＲＬＬＱＤＳＳＳＰＶ（配列番号１））と共にインキュベートする。ＦＸＲリガンド結合ドメインへのＦＸＲリガンドの結合は、フルオレセイン標識ＳＲＣ２－２ペプチドの結合を促進する。これにより、いずれもＦＸＲリガンド結合ドメインに結合しているテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体とフルオレセイン標識ＳＲＣペプチドとの間にＦＲＥＴシグナルが生じる。
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３倍連続希釈系列を生成し、次いでアッセイ緩衝液中にさらに希釈する。化合物を、５ｎＭのＧＳＴタグ標識ＦＸＲリガンド結合ドメイン、５ｎＭのＴｂ標識抗ＧＳＴ抗体及び５００ｎＭのフルオレセイン標識ＳＲＣ２－２ペプチドと、ｐＨ７．４の緩衝液中で混合する。反応物を室温で１時間インキュベートし、次いでＦＲＥＴシグナルを３４０ｎｍでの励起後の５２０ｎｍ／４９５ｎｍの発光の比として測定する。ＦＲＥＴシグナルの変化を被験物質の濃度に対してプロットし、３パラメーターロジスティック方程式に当てはめる。５０％の活性化を生じるのに必要とされる濃度は、ｐＥＣ５０（－ｌｏｇＥＣ５０）として表され、活性化の程度は、ＧＷ４０６４と比較した活性化率（％）として表される。リガンド結合アッセイにおける本発明の化合物に関するデータを表２３に示す。
Figure 0007093341000333
Figure 0007093341000334
Figure 0007093341000335
Figure 0007093341000336
Figure 0007093341000337
実施例２７８：ＦＸＲ活性化の細胞ベースのアッセイ
ＦＸＲ活性化は、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号Ｋ１６９１）から入手した細胞株及び手順を使用して測定した。ＦＸＲ－ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞は、ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ（登録商標）ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞株に安定的に組み込まれたヒトファルネソイドＸ受容体リガンド結合ドメイン／Ｇａｌ４ ＤＮＡ結合ドメインキメラを有する。ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ（登録商標）ＵＡＳ－ｂｌａ ＨＥＫ ２９３Ｔは、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞に安定的に組み込まれたＵＡＳ応答エレメントの制御下にあるβラクタマーゼレポーター遺伝子を有する。結合リガンドによるＦＸＲの活性化は、βラクタマーゼレポーター遺伝子の転写活性化をもたらし、これをβラクタマーゼ活性のアッセイを介して検出する。
細胞を採取し、２％チャコール処理ＦＢＳ、ピルビン酸、非必須アミノ酸を添加したフェノールレッドフリーＤＭＥＭを含有するアッセイ培地中に希釈する。次いで細胞を３８４ウェルアッセイプレートに移す。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３倍連続希釈系列を生成し、次いでアッセイ培地中にさらに希釈する。アッセイ培地中の化合物を３８４ウェルプレート中の細胞に加え、５％ＣＯ２存在下で、３７℃で１６時間インキュベートする。
インキュベーション後、その転写制御下で産生されるβ－ラクタマーゼの測定を介してＦＸＲ活性を検出する。ＦＲＥＴベースのβラクタマーゼ（ＣＣＦ４）は、そのアセトメトキシエステルとして細胞にロードされる。細胞内エステラーゼは、７－ヒドロキシクマリンをフルオレセインに連結するセファロスポリンコアである遊離ＣＣＦ４を遊離させる。ＦＸＲアゴニストの存在下で生じるβ－ラクタマーゼ活性の存在下では、ＣＣＦ４の切断は２つの色素を空間的に分離し、ＦＲＥＴを崩壊させ、それにより４０９ｎｍでクマリンを励起すると４４７ｎｍで青い蛍光シグナルが生じる。ＦＲＥＴシグナルの変化を被験化合物濃度に対してプロットし、３パラメーターロジスティック方程式に当てはめる。５０％の活性化を生じるのに必要とされる濃度は、ｐＥＣ５０（－ｌｏｇＥＣ５０）として表され、活性化の程度は、ＧＷ４０６４と比較した活性化率（％）として表される。細胞ベースのアッセイにおける本発明の化合物に関するデータを表２４に示す。
Figure 0007093341000338
Figure 0007093341000339
Figure 0007093341000340
Figure 0007093341000341
実施例２７９：大腸炎における上皮性関門の完全性の回復
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を投与したマウスにおいて結腸組織病理を評価し、上皮びらんを呈する大腸炎のモデルにおいて、上皮性関門の完全性を回復するための、選択した実施例化合物の能力を評価した。およそ７週齢の雌Ｃ５７Ｂｌ／６マウスをＥｎｖｉｇｏ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）から購入し、１ケージあたり６匹収容し、試験開始前に少なくとも２週間順応させた。動物には、標準的な実験用げっ歯類用飼料Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ ２０１８（Ｍａｄｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を与えた。試験期間中、マウスには食物及び水を自由に摂取させ、午前６時から午後６時の標準明暗周期で温度及び湿度を制御した室内で維持した。ＤＳＳを、濾過した飲料水中で１．５％（分子量３５～５０ｋＤａ、ロット番号Ｍ７１９１、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）に調製し、０日目から７日目までマウスに与えた（ｎ＝１２／群）。３日目または４日目の試験中に１回、ＤＳＳ水を新鮮なＤＳＳ水に交換した。１コホートのマウス（ｎ＝６）にはＤＳＳを含まない飲料水を与え、非罹患対照群として分離した。ビヒクル（水中１％メチルセルロース、１０ｍＬ／ｋｇ）または様々な用量の被験化合物を、－３日目から８日目まで経口胃管栄養法によって１日１回投与した。本発明のＦＸＲアゴニスト化合物であるＦＸＲ１及びＦＸＲ２を、０．３及び１ｍｇ／ｋｇの用量で試験し、３０ｍｇ／ｋｇで投与した公知のＦＸＲアゴニストであるオベチコール酸（ＯＣＡ）と比較した。体重、ならびに食物及び水の摂取量を、ＤＳＳ投与の開始から毎日測定した。剖検前の９日目に疾患活動性指数（ＤＡＩ）スコア付けを行った。便の粘稠度、便中の血液、直腸脱の発生率、及び体調を、表２５のスコアリングシステムに従って評価し、合計ＤＡＩスコアを算出した：
Figure 0007093341000342
９日目のＤＡＩスコアリングの後、イソフルラン麻酔下でマウスを心臓穿刺により失血させ、開胸術に続いて頸椎脱臼により安楽死させた。結腸全体（盲腸から肛門まで）を摘出し、長さを記録した。管腔内容物を、シリンジに取り付けた鈍い針を使用して氷冷ＰＢＳで洗い流すことによって除去し、結腸を吸い取って乾かし、秤量した。各処置群について、遠位結腸試料の半分をサイトカイン分析用に調製し、半分を組織学的評価用に調製した。サイトカイン測定については、結腸の遠位１／３を切除して秤量し、５ｍＬエッペンドルフチューブに入れ、ドライアイス上で凍結させ、分析まで－８０℃で保存した。炎症性サイトカインを、Ｖ－Ｐｌｅｘカスタムキット（Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｎｅｌ １（マウス）、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して結腸組織において測定した。組織学的検査については、遠位端を掴んで回転させることにより結腸を回転させ、三次元のらせんを生成させた。次いで、結腸を組織カセットに入れ、室温で少なくとも２４時間、１０％緩衝ホルマリンリン酸のジャーに入れて組織固定を確実なものとし、その時点でホルマリンを７０％エタノールに置換した。組織をパラフィンで処理し、断面（５μｍ）に切断し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色で染色した。盲検化した委員会認定の獣医病理学者は、表２６に記載の基準に従って大腸炎の重症度を評価した。３レベルの遠位結腸に大腸炎スコアを割り当て、各動物の平均大腸炎スコアは、評価した３つのレベルの結腸の大腸炎スコアを合計し、その合計を３で割ることによって導き出した。各処置群の平均大腸炎スコアは、その群で評価したすべてのレベルの結腸の大腸炎スコアを合計し、その合計をその群について評価した結腸のレベルの総数で割ることによって導き出した。粘膜欠損（びらんまたは潰瘍形成）の有無も、結腸の各レベルについて記録した。ダネット補正による事後多重比較を用いた一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、連続変数について統計解析を行い、全群を、ビヒクル対照で処置したＤＳＳ大腸炎マウスと比較した。フィッシャーの正確確率検定を使用して、順序変数の統計解析を行った。ｐ＜０．０５を統計的に有意と見なした。
Figure 0007093341000343
ＤＳＳ投与は、ＤＳＳなしの対照マウスと比較して、体重を有意に減少させ（図１）、ＤＡＩスコアを有意に増加させた（図２）。ＦＸＲ１のみが１ｍｇ／ｋｇでＤＳＳの誘導による体重の減少を有意に減弱させ（図１）、０．３及び１ｍｇ／ｋｇでＤＳＳの誘導によるＤＡＩスコアの増加を有意に減弱させた（図２）。公知のＦＸＲアゴニストＯＣＡは、体重にもＤＡＩスコアにも有意な影響を及ぼさなかった。ＤＳＳ投与は、結腸中の炎症性サイトカインＩＬ－６（図３ａ）、ＩＬ－１β（図３ｂ）、ＴＮＦα（図３ｃ）、ＩＦＮγ（図３ｄ）及びＫＣ／Ｇｒｏ（図３ｅ）の含有量を、ＤＳＳなしの対照マウスに比べて有意に増加させた。ＦＸＲ１及びＦＸＲ２は、１ｍｇ／ｋｇで、ＤＳＳマウスの結腸におけるこれらのすべての炎症誘発性サイトカインのレベルを有意に低下させ、ＦＸＲ１は、０．３ｍｇ／ｋｇにおいてもこれらのすべてのサイトカインのレベルを有意に低下させた。一方、公知のＦＸＲアゴニストＯＣＡは、３０ｍｇ／ｋｇで、ＩＬ－１β、ＴＮＦα及びＫＣ／Ｇｒｏのレベルを有意に減少させただけであった。（図３）。組織学的大腸炎スコアは、ＤＳＳ投与によって、ＤＳＳなしのマウスに比べて有意に増加した（図４）。１ｍｇ／ｋｇのＦＸＲ１のみがＤＳＳマウスにおける組織学的大腸炎スコアを有意に減少させた（図４）。公知のＦＸＲアゴニストＯＣＡは、組織学大腸炎スコアに有意な影響を及ぼさなかった（図４）。ＤＳＳ投与は、組織学的に観察される上皮浸食（粘膜欠損）の存在を有意に増加させた（図５）。１ｍｇ／ｋｇのＦＸＲ１のみがＤＳＳマウスにおける上皮浸食の発症を有意に予防した（図５）。公知のＦＸＲアゴニストＯＣＡは、ＤＳＳマウスで観察される上皮浸食の数を減少させなかった。ＦＸＲ１は、体重減少を軽減し、ＤＡＩの重症度を低下させ、ＤＳＳ誘発性の上皮浸食の予防を含む結腸に対する組織学的保護を提供するというその効果においてユニークであった。
実施例２８０：高脂肪、高コレステロール及び高炭水化物給餌マウスにおける結腸透過性の回復
スクラロースの経口ボーラスの尿中排泄を、高脂肪、高コレステロール、高炭水化物（ＨＦＣＣ）食餌に順応させたマウスにおける結腸透過性のマーカーとして測定し、選択した実施例化合物の、ｉｎ ｖｉｖｏで結腸透過性を回復させる能力を評価した。スクラロースの経口ボーラスの尿中排泄は、ｉｎ ｖｉｖｏで結腸透過性を評価する方法として確立されており、高脂肪食の投与によって作出した肥満のマウスモデルが結腸透過性の増加を示すことが示されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ． ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１４，１４：１８９）。Ｔａｃｏｎｉｃ（Ａｌｂａｎｙ、ＮＹ）から購入したおよそ５週齢のオスのＣ５７Ｂｌ／６マウスを１ケージあたり５匹収容し、試験開始前に少なくとも４８時間順応させた。次いで、動物を、２０％タンパク質、４３％炭水化物、及び２３％脂肪（６．６％トランス脂肪）を含有する高脂肪、高コレステロール、高炭水化物食餌（ＨＦＣＣ）（ＴＤ．１３０８８５、ＴＥＫＬＡＤ Ｄｉｅｔｓ）に順応させ、フルクトース：デキストロース５５：４５（４２ｇ／Ｌ）を含む飲料水を１８週間与えた。試験期間中、マウスには食物及び水を自由に摂取させ、午前６時から午後６時の標準明暗周期で温度及び湿度を制御した室内で維持した。標準げっ歯類食餌（ＮＣ）（２０１８、ＴＥＫＬＡＤ Ｄｉｅｔｓ）を与えたＣ５７Ｂｌ／６雄マウス（ｎ＝５）を正常対照マウスとして使用した。ビヒクル（２．５％ＨＰＣＤ／０．１％Ｔｗｅｅｎ８０＋ＨＣｌ、１０ｍＬ／ｋｇ）または様々な用量の被験化合物を、１８週間の順応期間後に３週間、経口胃管栄養法により１日１回投与した（ｎ＝１０／群）。ＦＸＲ１を、０．３及び１ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。３週間の処置後、各マウスに、蒸留水中に０．４５ｍｇのスクラロースを含む２００μＬの経口ボーラスを投与した。スクラロースボーラス投与の直後に、マウスに２ｍＬの無菌食塩水を皮下注射し、尿量を増加させた。次いで、マウスを個別に代謝ケージに入れ、食物と水を自由に摂取させた。スクラロースの大量ボーラス投与後に尿を５時間にわたって採集し、尿量を測定し、記録した。次いで、尿中スクラロース濃度を液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）によって定量した。尿中スクラロース排泄量（μｇ）は、尿中スクラロース濃度（μｇ／ｍＬ）に５時間の尿量（ｍＬ）を掛けて算出した。ダネット補正を用いた事後多重比較を用いて一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計解析を行い、全群を、ビヒクル対照で処置したＨＦＣＣマウスと比較した。ｐ＜０．０５を統計的に有意と見なした。尿中スクラロース排泄の有意な増加によって示されるように、結腸透過性は、ＮＣ対照マウスと比較して、ＨＦＣＣ給餌マウスにおいて増加した（図６）。ＦＸＲ１は、ＨＦＣＣ給餌マウスにおける尿中スクラロース排泄を用量依存的に正常化し、結腸透過性の回復を示した（図６）。
均等物
当業者であれば、日常的な実験のみを用いて、本明細書に具体的に記載した特定の実施形態に対する多数の均等物を認識するかまたは確認することができるであろう。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図している。

Claims (29)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0007093341000344
     の化合物またはその塩であって、
    式中：
    Ｘ１またはＸ２の一方はＮＲｘまたはＮ＋（Ｏ－）Ｒｘであり、他方はＣＨＲｙまたはＣ（Ｏ）であり；
    Ｒｘは
    Figure 0007093341000345
     であり；
    Ｒｙは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは、場合によりハロゲンまたはアルコキシで置換され；
    Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－または－（ＣＨ２）ｐ－であり；
    Ｌ２は、結合または－Ｓ（Ｏ）２－ であり；
    Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ７で置換され；
    Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により１つ以上のＲ５で置換され；
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、またはＣＮであり、前記シクロアルキルは、場合により１つ以上のＲ９で置換され；
    あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたスピロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、同じ原子に結合する場合、一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたスピロヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたアリール環を形成し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロアリール環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、隣接していない原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル環を形成し；あるいは、Ａがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ１及びＲ２は、隣接していない原子上にある場合、それらが結合している原子と一緒になって、場合により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、または、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたシクロアルキルであり；
    Ｒ４は、ＣＯＯＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ＋（Ｒ６ｆ）３、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及び－（ＣＨ２）ｎ－ヘテロアリールは、場合により、ＣＯＯＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＯＨ、ＣＯＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、－（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ６ａ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＲ６ｄ、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２Ｒ６ｄ、ＣＯＮＲ６ｂＳＯ２（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＯ）Ｒ６ｄ ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＯＲ６ｆ、（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＰＯ（ＯＲ６ｇ）２、ＳＯ２ＮＲ６ｂ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ｅ、ＣＮ、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ６ｂＣ（Ｏ）Ｒ６ｃ、または－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＯＨ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃで置換され；
    各Ｒ５は、それぞれの場合で独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、シクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、－Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｒ６ａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｒ６ｄは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＯＯＨ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、－Ｏ－ＣＯ－アルキル、Ｏ－ＣＯシクロアルキル、－Ｏ－ＣＯ－アルキル－ＣＯＯＨ、ＮＲ６ｂＲ６ｃ、ＮＲ６ｆＣＯ－アルキル、ＮＲ６ｆＣＯ－アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｒ６ｅは、－ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、及び－ＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
    Ｒ６ｆは、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ６ｇは、Ｈ、または場合により－Ｏ－ＣＯ－アルキルで置換されたアルキルであり；
    各Ｒ７は、それぞれの場合で独立して、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
    各Ｒ８は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
    各Ｒ９は、それぞれの場合で独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、または－ＯＨであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；ならびに
    ｐは、１または２である、前記式（Ｉ）の化合物、またはその塩。
  2. 式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
    Figure 0007093341000346
     のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  3. 式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）または（Ｉｊ）：
    Figure 0007093341000347
     のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  4. 式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、または（Ｉｎ）：
    Figure 0007093341000348
    Figure 0007093341000349
     のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  5. Ａが（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａが、場合により１つ以上のＲ７で置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａが（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａが、場合により１つ以上のＲ７で置換されたフェニルである、請求項１～４に記載の化合物。
  9. Ａがシクロヘキシルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｂが、場合により（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシまたはＣＮで置換された（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｂが、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する非置換ヘテロアリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｂが、ハロゲン、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシで置換された、１個または２個の５員環または６員環、ならびにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、ハロゲンで置換された（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、または（Ｉｔ）：
    Figure 0007093341000350
     のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  17. 式（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、または（Ｉｘ）：
    Figure 0007093341000351
     のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  18. 式（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、または（Ｉｂｂ）：
    Figure 0007093341000352
     のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体。
  19. ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（３－｛ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル｝－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（３－シクロヘキシル－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（オキサン－４－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－１，３－ベンゾチアゾール；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－６－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－メタンスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド；
    Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－フルオロ－６－（メタンスルホニルカルバモイル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－フルオロ－６－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛６－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル ５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    メチル２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸塩；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（メタンスルホニルカルバモイル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－）ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（メタンスルホニルカルバモイル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛２－フルオロ－４－［（プロパン－１－スルホニル）カルバモイル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボン酸塩；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ安息香酸；
    ６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－メタンスルホニルベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）ベンズアミド；
    Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（プロパン－１－スルホニル）ベンズアミド；
    Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド；
    ２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニルオキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３，５－ジフルオロベンゾニトリル；
    ６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリダジン－３－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸；
    ５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピラジン－２－カルボン酸；
    ３－｛５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－イル｝プロパン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［４－シクロプロピル－１－（２，６－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸；
    ５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－カルボキサミド；
    ５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－２－カルボン酸；
    ６－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボン酸；
    ５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸塩；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロペンチル］スルホニル｝ベンズアミド；
    （１Ｒ，２Ｒ）－２－スルファモイルシクロペンチル４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸塩；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［２－（オキソラン－３－イル）エタンスルホニル］ベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［２－（オキソラン－３－イル）エタンスルホニル］ベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（オキサ－４－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
    ４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ２－シクロプロピル－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチル安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］－２－フルオロベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（２，２－ジメチルオキサン－４－イル）スルホニル］ベンズアミド；
    ２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸；
    ２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸；
    ５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－フルオロ－６－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－エチル安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－メチル安息香酸；
    ５－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボン酸；
    ４－シクロプロポキシ－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－｛７－オキサスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－シクロプロピル－６－フルオロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド；２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキソラン－３－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－エチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    Ｎ－（シクロペンタンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキソラン－３－スルホニル）ベンズアミド；
    ４－シクロブチル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－シクロプロピル－２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－（オキサ－４－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－［（オキソラン－３－イル）メタンスルホニル］ベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキソラン－３－スルホニル）ベンズアミド；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ２－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－４－［（３Ｒ）－オキソラン－３－イルオキシ］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸；
    ２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０１）；
    ３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１０２）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１０３）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１０４）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，５－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１０５）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｉ－１０６）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチル安息香酸（Ｉ－１０７）；
    ３－シクロプロピル－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）安息香酸（Ｉ－１０８）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－エチル安息香酸（Ｉ－１０９）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２，３－ジフルオロ安息香酸（Ｉ－１１０）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－メチル安息香酸（Ｉ－１１１）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－メトキシ安息香酸（Ｉ－１１２）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１３）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－安息香酸（Ｉ－１１４）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１５）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１６）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジメチルフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１１７）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１１８）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１１９）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２０）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２１）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２２）；
    ２－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２３）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２４）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１２５）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［（５－シクロプロピル－３－｛スピロ［２．５］オクタン－６－イル｝－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１２６）；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－カルボキシフェニル）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート（Ｉ－１２７）；
    ５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－１２８）；
    ６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－１２９）；
    ６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－５－フルオロピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－１３０）；
    ４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－１３１）；
    ４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－１３２）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（Ｉ－１３３） （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ］－２－［２－フルオロ－４－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）フェニル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ－１３４）；
    ５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン（Ｉ－１３５）；
    ６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－オン（Ｉ－１３６）；
    （２Ｒ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（Ｉ－１３７）及び（２Ｓ）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（Ｉ－１３８）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－ヒドロキシ－３－メチルベンズアミド（Ｉ－１３９）；
    ５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－オン（Ｉ－１４０）；
    ５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１－オン（Ｉ－１４１）；
    １－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（Ｉ－１４２）；
    ２－｛Ｎ－メチル４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼンスルホンアミド｝酢酸（Ｉ－１４３）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンゼン－１－スルホン酸（Ｉ－１４４）；
    ２－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－５－カルボン酸（Ｉ－１４５）；
    ２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝酢酸（Ｉ－１４６）；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－１４７）；
    ４－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ブタン酸（Ｉ－１４８）；
    １－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－１４９）；
    １－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１５０）；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝シクロブタン－１－カルボン酸（Ｉ－１５１）；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ブタン酸（Ｉ－１５２）；
    ２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝酢酸（Ｉ－１５３）；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５４）；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５５）；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－１５６）；
    ４－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ブタン酸（Ｉ－１５７）；
    ３－｛３－シアノ－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５８）；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸（Ｉ－１５９）；
    １－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）アゼチジン－３－カルボン酸（Ｉ－１６０）；
    Ｎ－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（Ｉ－１６１）；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－｛２－フルオロ－４－［２－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）エチル］フェニル｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ－１６２）；
    ２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］エチル３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－］－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝プロパン酸塩（Ｉ－１６３）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イルメチル）ベンズアミド（Ｉ－１６４）；
    ２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－１６５）；
    ２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－１６６）；
    ２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝ホルムアミド）酢酸（Ｉ－１６７）；
    ２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロフェニル｝ホルムアミド）エタン－１－スルホン酸（Ｉ－１６８）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ－１６９）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－（２－メタンスルホニルエチル）ベンズアミド（Ｉ－１７０）；
    Ｎ－［２－（シクロプロパンスルホニル）エチル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－１７１）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－Ｎ－［２－（オキサン－４－スルホニル）エチル］ベンズアミド（Ｉ－１７２）；
    ［２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］ホスホン酸（Ｉ－１７３）；
    （｛｛２－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－メチルフェニル｝ホルムアミド）エチル］（｛［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］メトキシ｝）ホスホリル｝オキシ）メチル２，２－ジメチルプロパン酸塩（Ｉ－１７４）；
    （２－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝エチル）ホスホン酸（Ｉ－１７５）；
    （｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝メチル）ホスホン酸（Ｉ－１７６）；
    メチル４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ安息香酸塩（Ｉ－１７７）；
    ５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸（Ｉ－１７８）；
    ３－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－カルボン酸（Ｉ－１７９）；
    ５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｉ－１８０）；
    Ｎ－（シクロヘキサンスルホニル）－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ベンズアミド（Ｉ－１８１）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８２）；
    Ｎ－（シクロブチルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１８３）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８４）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８５）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８６）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８７）；
    Ｎ－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ））－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１８８）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１８９）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（イソペンチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９０）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（ペンチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９１）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（オクチルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９２）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（２－（２－エトキシエトキシ）エチル）スルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９３）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９４）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－２－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９５）；
    Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド（Ｉ－１９６）；
    Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－１９７）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－１９８）；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－（（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）イソキサゾール－４－カルボン酸塩（Ｉ－１９９）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－）イル）－３－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２００）；
    Ｎ－（ブチルスルホニル）－４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２０１）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－）イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２０２）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２０３）；
    ６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（プロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－２０４）；
    ６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－２０５）；
    ６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（プロピルスルホニル）ニコチンアミド（Ｉ－２０６）；
    ６－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－５－フルオロニコチンアミド（Ｉ－２０７）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２０８）；
    Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２，６－ジクロロフェニル）－５－（１－フルオロシクロプロピル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ）｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２０９）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１０）；
    ２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］酢酸エチル（Ｉ－２１１）；
    ２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチルシクロプロパンカルボン酸塩（Ｉ－２１２）；
    ２－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ］［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］エチル２－メチルプロパン酸塩（Ｉ－２１３）；
    ３－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］酢酸プロピル（Ｉ－２１４）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３－ヒドロキシプロパンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１５）；
    ４－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ）［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］ブタン－２－イル 酢酸塩（Ｉ－２１６）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３－ヒドロキシブタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１７）；
    ４－（｛４－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル）メトキシ｝）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］フェニル｝ホルムアミド）スルホニル］ブタン－２－イル｝オキシ）－４－オキソブタン酸（Ｉ－２１８）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（３，４－ジヒドロキシブタンスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２１９）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－２２０）及び４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３］－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］スルホニル｝ベンズアミド（Ｉ－２２１）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－Ｎ－（ドデカン－１－スルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２２）；
    （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２］）－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキサンアミド（Ｉ－２２３）；
    Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル（ホルムアミド）スルホニル］デシル｝アセトアミド（Ｉ－２２４）；
    Ｎ－｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝－２－メトキシアセトアミド（Ｉ－２２５）；
    ｛１０－［（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝ホルムアミド）スルホニル］デシル｝ジエチルメチルアザン（Ｉ－２２６）；
    Ｎ－［１０－（アゼチジン－１－イル）デカンスルホニル］－４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２７）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２２８）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２２９）；
    ４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（スピロ［２．５］オクタン－６－イル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２３０）；
    ４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－フルオロベンズアミド（Ｉ－２３１）；
    ４－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ベンズアミド（Ｉ－２３２）；
    Ｎ－（シクロプロパンスルホニル）－５－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２３３）；
    （１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－２－｛４－［（シクロプロパンスルホニル）カルバモイル］フェニル｝－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イウム－２－オレート（Ｉ－２３４）；
    ３－｛４－［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－｛［３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］－３－フルオロフェニル｝－Ｎ－（オキサン－４－スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３５）；
    ３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３６）；
    ３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３７）；
    ３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３８）；
    ３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２３９）；
    ３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４０）；
    ３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４１）；
    ３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４２）；
    ３－（４－（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（３－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－５－シクロプロピルイソキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－フルオロフェニル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）プロパンアミド（Ｉ－２４３）；
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－２４４）；及び
    ４－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－｛［５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］安息香酸（Ｉ－２４５）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  21. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を調節するための組成物であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  22. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化するための組成物であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  23. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が役割を果たす疾患を治療または予防するための組成物であって、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  24. 前記疾患が、肝疾患、腸疾患、腎疾患または自己免疫疾患である、請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記肝疾患が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、肝内性及び肝外性胆汁うっ滞、胆道閉鎖症、または門脈圧亢進症（ＰＡＨ）である、請求項２４に記載の組成物。
  26. 前記腸疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、直腸炎、嚢炎、セリアック病または胆汁酸性下痢である、請求項２４に記載の組成物。
  27. 前記腎疾患が、線維性腎疾患または糖尿病性腎症である、請求項２４に記載の組成物。
  28. 前記自己免疫疾患が、炎症性腸疾患、自己免疫性肝疾患（ＰＢＣ、ＰＳＣ）、自己免疫性肝炎、または多発性硬化症である、請求項２４に記載の組成物。
  29. 前記疾患が、アラギル症候群（ＡＬＧＳ）、アテローム性動脈硬化症、胆道閉鎖症、バイラー病、胆石症、高脂血症、肝細胞癌、肝細胞腺腫、胆管癌、結腸直腸癌、結腸直腸腺腫、回腸腺腫、腎癌、食道癌、肥満、２型糖尿病、または胃癌である、請求項２３に記載の組成物。
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