JP2020500211A - Fxrモジュレーターとしての窒素含有複素環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年11月21日に出願された米国特許仮出願第62/424813号、および2016年11月4日に出願された中国特許出願第201610974016.1号の優先権を主張し、それぞれはその全体が参照により組み込まれる。
本技術は、ファルネソイドX受容体(FXR)の調節に関する化合物、組成物、および方法を目的とする。特に、本発明の化合物および組成物は、例えば肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患を含むFXR媒介性障害および症状を治療するために使用されてもよい。
ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)はファルネソール代謝産物により活性化される核内受容体遺伝子ファミリーの孤立したメンバーである(Forman et al. “Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites” Cell 1995, 81, 687−693(非特許文献1); Seol et al. “Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors” Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72−85(非特許文献2))。FXRは、肝臓、胆嚢、腸、腎臓および副腎において高度に発現される。
式I:
の化合物、立体異性体および/またはその塩を提供し、式中、
LおよびMは、NおよびCR7から独立して選択され、ただしLおよびMのうちの少なくとも一方はNであり、
Zは、置換もしくは非置換のC1〜C4アルキレン、O−C1〜C4アルキレン、シクロプロピルアルキレン、またはオキセタニルアルキレン基であり、
Wは、
であり、
Xは、
であり、
Dは、NまたはCR9であり、
G1、G2、G3、およびG4のうちの1つはCR13であり、残りはCHおよびCR11からなる群から選択され、
QはO、S、またはNR12であり、
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
R3は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
R4は、CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル基であり、
R7は、H、OH、ハロCN、カルボキシル、アミド、NRaRbまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキル基であり、
R9およびR13は、独立してH、ハロ、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキルまたはO−(C1〜C6アルキル)基であり、
R10は、それぞれの出現時に独立して、ハロ、CO2Rc、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、あるいは、nが2または3であるとき、R10基のうちの2つはともに、それが結合している窒素含有環の同じ炭素または異なる炭素に2つの別々の結合点を有する、置換または非置換C2〜C5アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルケニレン基であってもよく、
R11は、それぞれの出現時に独立して、OH、ハロ、CF3、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ基、もしくはフェニル基であり、
R12は、Hまたは置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル基であり、
Raは、それぞれの出現時に独立して、H、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはSO2−アルキル基であり、
Rbは、それぞれの出現時に、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
rおよびtは、それぞれ独立して、1、2、または3である。
の化合物、立体異性体および/またはその塩を提供し、式中、
A1、A2、A3、およびA4は、独立して、CR5R6およびNR8からなる群から選択され、または二重結合に関与する場合、CR5およびNからなる群から選択され、ただし、A1、A2、A3、およびA4のうちの2つ以下がNまたはNR8であり、
LおよびMは独立してNまたはCR7であり、
Zは、置換もしくは非置換のC1〜C4アルキレン、O−C1〜C4アルキレン、シクロプロピルアルキレン、またはオキセタニルアルキレン基であり、
Wは、
であり、
Xは、
であり、
Dは、NまたはCR9であり、
D1、D2およびD3は、CHまたはCR14から独立して選択され、任意に、D1、D2およびD3のうちの1つはNであり、
G1、G2、G3、およびG4のうちの1つはCR13であり、残りはCH、CR11、およびNからなる群から選択され、ただし、G1、G2、G3、およびG4のうちの1つ以下がNであり、
Qは、O、S、またはNR12であり、
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
R3は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
R4は、CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc、または置換もしくは非置換のテトラゾリルまたは1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル基であり、
R5およびR7は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、アミド、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキル基であり、
R6は、それぞれの出現時に独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、アミド、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキル基であり、
R8は、それぞれの出現時に独立して、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル基であり、
R9およびR13は、独立して、H、ハロ、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、またはO−(C1〜C6アルキル)基であり、
R10は、それぞれの出現時に独立して、ハロ、CO2Rc、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはフッ素化シクロアルキル基であり、
R11およびR14は、それぞれの出現時に独立して、OH、ハロ、CF3、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ基、もしくはフェニル基であり、
R12は、Hまたは置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル基であり、
Raは、それぞれの出現時に独立して、H、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはSO2−アルキル基であり、
Rbは、それぞれの出現時にHまたは置換もしくは非置換のアルキル、もしくはハロアルキル基であり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
rおよびtは、それぞれ独立して、1、2、または3であり、
は、単結合または二重結合を示す。
様々な態様では、本技術は、FXRを調節するための化合物および方法、ならびにFXR媒介性障害および症状の治療を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法では有用である医薬組成物および医薬品へと処方することができる。医薬製剤および医薬品の調製における化合物の使用も提供される。
。
の化合物が提供され、
式中、
X、L、Z、W、R4、R10、n、r、およびtは、本明細書に記載の化合物の任意の態様または実施形態のうちのいずれかの値のうちのいずれかを有してもよい。いくつかのそのような実施形態では、LはNである。他の実施形態では、LはCR7である。
の化合物が提供され、
式中、
X、M、Z、W、R4、R10、n、r、およびtは、本明細書に記載の化合物の態様または実施形態のうちのいずれかの値のうちのいずれかを有してもよい。式IBの化合物の特定の実施態様では、MはNである。他の実施態様では、MはCR7である。
。
であってもよい。図示のように、Xは構造の左側の開放原子価(open valence)を介してR4に結合し、そしてXは構造の右側の開放原子価を介して中心の窒素含有複素環に結合することが理解されるであろう。
であり、
式中、
qは0、1、または2である。いくつかの実施形態では、qは0である。他の実施形態では、qは1である。Xの前述の実施形態では、R9、R11、R12およびR13は、本技術の化合物に関して本明細書に記載された値のうちのいずれかを有してもよい。
の化合物、立体異性体、および/またはその塩を提供し、
式中、
LおよびMは、独立してNまたはCR7であり、
Zは、置換もしくは非置換のC1〜C4アルキレン、O−C1〜C4アルキレン、シクロプロピルアルキレン、またはオキセタニルアルキレン基であり、
Wは、
であり、
Xは、
であり、
DはNまたはCR9であり、
G1、G2、G3、およびG4のうちの1つはCR13であり、残りはCHおよびCR11からなる群から選択され、
Qは、O、S、またはNR12であり、
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシアルキル基であり、
R3は、置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
R4は、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc、または非置換のテトラゾリル基であり、
R7は、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、アミド、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、もしくはアミノアルキル基であり、
R9およびR13は、独立して、H、ハロ、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、またはO−(C1〜C6アルキル)基であり、
R10は、それぞれの出現時に独立してハロ、CO2Rc、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、または、nが2または3である場合、R10基のうちの2つはともに、それが結合している窒素含有環の同じ炭素または異なる炭素に2つの別々の結合点を有する、置換もしくは非置換のC2〜C5アルキレンまたはアルケニレン基であってもよく、
R11は、OH、ハロ、CF3、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキルもしくはアルコキシ基であり、
R12は、Hまたは置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル基であり、
Raは、それぞれの出現時に独立して、H、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはSO2−アルキル基であり、
Rbは、それぞれの出現時にHまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
rおよびtはそれぞれ独立して、1、2、または3である。
ACN アセトニトリル
t−Bu tert−ブチル
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMF ジメチルホルムアミド
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMP tert−2,2−ジメトキシプロパン
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
HATU (1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,
2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキ
シドヘキサフルオロホスフェ−ト)
LAH リチウムアルミニウムヒドリド
Me メチル
MeCN アセトニトリル
NCS N−クロロスクシンイミド
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
PE 石油エーテル
Ph フェニル
STAB トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TsOH p−トルエンスルホン酸
スキーム1(化合物INT−001)
INT−001(スキーム1)に関する実験の詳細:
2−アミノ−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸メチル(化合物1a):酢酸(340mL)中の4−アミノ−3−メトキシ安息香酸メチル(20g、110mmol)の溶液に、NaSCN(35.8g、330mmol)およびBr2(26.2g、165mmol)を順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を100mLの水中に懸濁した。NaOH(2M)を用いて混合物のpH値を8に調整した。固形物を集め、そして真空下で乾燥した。これにより、22.5gの表題化合物を黄色の固形物として得た(粗生成物)。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 239.1.
化合物INT−011(スキーム2)に関する実験の詳細:
2−メルカプトベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボン酸メチル(化合物2a):ピリジン(60mL)中の4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(5g、29.91mmol)の撹拌溶液に、エトキシ(ポタシオスルファニル(potassiosulfanyl))メタンチオン(5g、31.19mmol)を加えた。得られた溶液を115℃で5時間撹拌した。反応を水でクエンチした。得られた溶液を3×30mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして水および食塩水で連続して洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、残留物を真空下で濃縮した。これにより、3.5g(56%)の表題化合物を黄色の固形物として得た。
INT−012に関する実験の詳細(スキーム3):
2−クロロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチル(化合物3a):三塩化ホスホリル(4mL)の溶液に、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸メチル(500mg、2.62mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で30分間撹拌した。得られた溶液を10mLの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水および食塩水で連続して順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残留物を真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル(1:9)を用いてシリカゲルカラムにかけた。これにより、0.15g(27%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 210.0.
化合物II−03の実験の詳細(スキーム4):
2−[4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸メチル(化合物4a):DMSO(10mL)中の2−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸メチル(1g、3.88mmol)の溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(720mg、3.87)および炭酸カリウム(800mg、5.79mmol)を加えた。得られた溶液を120℃で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、3×50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.5gの表題化合物を黄色の固形物として得た。LC−MS (ESI): [M+H]+ = 408.2
化合物II−07に関する(スキーム5)実験の詳細:
3−[[(tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物5a):ジクロロメタン(10mL)中の3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g、4.62mmol)の溶液に、1H−イミダゾール(629mg、9.24mmol)を加えた。これに続いて、ジクロロメタン(10mL)中のTBDPSCl(1.18mL、1.30mmol)の溶液を撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、3時間撹拌した。得られた溶液を3×50mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を3×50mLの重炭酸ナトリウムおよび1×50mLの食塩水で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(7:3)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.4g(67%)の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 455.3.
化合物II−22に関する実験の詳細(スキーム6):
4−[[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メチル]−3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物6a):ジクロロメタン(5mL)中の3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.70mmol)の溶液に、3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルバルデヒド(180mg、0.63mmol)および酢酸ナトリウム(87mg、1.06mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次にSTAB(404mg、1.91mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで水(15mL)を添加することにより反応をクエンチした。得られた混合物を5×5mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。 有機相を水および食塩水で連続して洗浄した。残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、0.116g(38%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 482.4.
化合物II−45(スキーム7)に関する実験の詳細:
(R)−tert−ブチル−2−メチル−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(化合物7a):THF(3mL)中のN−[(1,1−ジフルオロエタン)スルフィニル]−1,1,1−トリフルオロ−N−フェニルメタンスルフィンアミド(213mg、1.0mmol)の溶液に、HMDSLi(1.1mL、1.1mmol)を、N2雰囲気下、−78℃で滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでTHF(2mL)中の(2R)−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(393mg、1.1mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。次いで5mLの水を添加することによって反応をクエンチさせた。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。これにより、300mgの表題化合物を無色の油状物として得た(粗生成物)。
化合物II−47(スキーム8)に関する実験の詳細:
2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−6−カルボン酸メチル(化合物8a):ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶媒中の2−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸メチル(300mg、1.16mmol)および4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(543mg、1.76mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(87.7mg、0.12mmol)および炭酸ナトリウム(372mg、3.51mmol)を加えた。得られた溶液をN2雰囲気下、80℃で3時間撹拌した。濾過後、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(21:79)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、340mg(72%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 405.2.
化合物VII−04(スキーム9)に関する実験の詳細:
5−ブロモ−7−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(化合物9a):酢酸(60mL)中の4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)アニリン(5.00g、19.53mmol)の溶液に、NaSCN(6.33g、78.12mmol)を室温でバッチ式で添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで酢酸(10mL)中のBr2(6.24g、39.0mmol)の溶液を撹拌した。得られた混合物を室温で8時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水に懸濁した。固体Na2CO3を用いて混合物のpH値を9に調整した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。これにより、5.70g(93%)の表題化合物をオレンジ色の固形物として得た(粗生成物)。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 315.
化合物II−46(スキーム10)に関する実験の詳細:
4−(クロロメチル)−5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−オキサゾール(化合物10a):DCM(7mL)中の[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メタノール(1g、3.52mmol)の溶液に、SOCl2(460mg、3.87mmol)およびDMF(2滴)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチした。得られた混合物をDCMで希釈し、そして水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1g(94%)の表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 302.1.
化合物VII−01(スキーム11)に関する実験の詳細:
(R)−メチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピペラジン−1−イル)−4−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキシレート(化合物11a):DMSO(2mL)中の2,4−ジクロロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸メチル(50mg、0.19mmol)の溶液に、(3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(38mg、0.19mmol)および炭酸カリウム(79mg、0.57mmol)を加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水および食塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(27:73)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、30mg(37%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =426.3.
化合物VIII−04(スキーム12)に関する実験の詳細:
(2S)−4−[[5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物12a):ジクロロメタン(6mL)中の(2S)−2−メチルピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(400mg、2.00mmol)の溶液に、酢酸(120mg、2.0mmol)および5−シクロプロピル−3−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−オキサゾール−4−カルバルデヒド(562mg、1.99mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(1.3g、6.13mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(30:70)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、670mg(72%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 466.2.
化合物VIII−03(スキーム13)に関する実験の詳細:
2−[(2R)−4−[[5−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1,2−オキサゾール−4−イル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−イル]−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸メチル(化合物13a):ジクロロメタン(6mL)中の4−メトキシ−2−[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸メチル(110mg、0.34mmol)および5−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロピリジン−4−イル)−1,2−オキサゾール−4−カルバルデヒド(116mg、0.41mmol)の溶液に、NaOAc(93mg、0.68mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(291mg、1.37mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、150mg(74%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC−MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 588.1.
化合物IX−01およびIX−02(スキーム14)に関する実験の詳細:
2−(4−((3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソプロピルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−6−カルボニトリル(化合物IX−01):ジクロロメタン(5mL)中の化合物VIII−01(700mg、1.25mmol)の溶液に、TEA(252mg、2.50mmol)を加えた。0℃に冷却した後、DCM(2mL)中のTFAA(529mg、5.45mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(94:6)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、500mg(74%)の表題化合物を白色の固形物として得た。
化合物X−01に関する実験の詳細(スキーム15):
4−(5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物15a):ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−2−ヨ−ド−1−ベンゾチオフェン(500mg、1.47mmol)およびピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(412mg、2.21mmol)の溶液に、Pd2(dba)3・CHCl3(77mg、0.074mmol)、Xantphos(85mg、0.15mmol)およびCs2CO3(1.2g、3.68mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、200mg(34%)の表題化合物を黄色の固形物として得た。LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 397.1.
本技術の化合物は、以下の手順を使用してアッセイされてもよく、FXR結合活性を有することを示す、または示すことになる。
試薬:
HEK293T
pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro]
pBIND−FXRベクター
DMEM培地、高グルコース
ウシ胎児血清(FBS、熱失活)
ペニシリン−ストレプトマイシン(10000U/ml、100ml)
DMEM、高グルコース、HEPES、フェノールレッドなし
Opti−MEM(登録商標)I低血清培地
Steady−Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム
TransIT−293トランスフェクション試薬
陽性対象としてのGW4064
プロセス:
1. Hek293T細胞を100mm皿に1.1×106/mLで蒔いた。
2. 細胞に8.4μgのpBind−FXR、1.26μgのレポーターベクターpGL4.35(Promega)をトランスフェクトした。細胞を5%CO2雰囲気下、37℃でインキュベ−トした。
3. 全ての化合物を、DMSO中で10用量について10mMストックから3倍段階希釈した。
4. 液体ワークステ−ションを用いて化合物希釈物を384ウェルアッセイプレートに移す。
5. 25μLのHEK293T細胞を384ウェルアッセイプレート(工程4で調製した)に0.6×105/mLで播種する。細胞を5%CO2雰囲気下、37℃で一晩インキュベートした。
6. 384ウェルアッセイプレートの各ウェルに25μLのsteady−Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイ試薬を加える。
7. Envision 2104プレートリーダーで発光値を記録する。
8. Graphpad5.0を用いて%活性値および化合物濃度の対数を非線形回帰(用量反応−可変勾配)に適合させることによってEC50を計算する。
試薬:
LanthaScreen(商標)TR−FRETファルネソイドX受容体コアクチベーターアッセイ
陽性対象としてのGW4064
プロセス:
1. 全ての化合物を、DMSO中で10用量について10mMストックから3倍段階希釈した。
2. Complete CoregulatorバッファーGを使用して、各々の100×アゴニスト段階希釈を2×に希釈する。
3. 2×アゴニスト段階希釈物の各10μLを384ウェルアッセイプレートに移す。
4. 384ウェルアッセイプレートに5μLの4×FXR−LBDを加える。
5. 4×ペプチド/4×抗体溶液5μLを384ウェルアッセイプレートに加える。
6. 遮光して室温でインキュベートする。
7. Envision 2104プレートリーダーで520nmおよび495nmの波長でプレートを読む。
8. 520nmでの発光シグナルを495nmでの発光シグナルで割ることによってTR − FRET比を計算する。
9. Graphpad5.0を用いて、%活性値および化合物濃度の対数を非線形回帰(用量反応−可変勾配)に適合させることによってEC50を計算する。
特定の実施形態を図示し説明してきたが、当業者であれば、前述の明細書を読んだ後に、変更、均等物の置換、および本技術の化合物または本明細書に記載のその塩、医薬組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝産物、互変異性体もしくはラセミ混合物に対する他の種類の変更を達成することができる。上記の各態様および実施形態はまた、他の態様および実施形態のいずれかまたはすべてに関して開示されたようなそのような変形形態または態様をそれと共に含む、または組み込むこともできる。
Claims (38)
- 式I:
の化合物、立体異性体、および/またはその塩であって、
式中、
LおよびMは、NおよびCR7から独立して選択され、ただしLおよびMのうちの少なくとも一方はNであり、
Zは、置換もしくは非置換のC1〜C4アルキレン、O−C1〜C4アルキレン、シクロプロピルアルキレン、またはオキセタニレンアルキレン基であり、
Wは、
であり、
Xは、
であり、
Dは、NまたはCR9であり、
G1、G2、G3、およびG4のうちの1つはCR13であり、残りはCHおよびCR11からなる群から選択され、
QはO、S、またはNR12であり、
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
R3は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
R4は、CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン−3−イル基であり、
R7は、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、アミド、NRaRbまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキル基であり、
R9およびR13は、独立して、H、ハロ、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキルまたはO−(C1〜C6アルキル)基であり、
R10は、それぞれの出現時に独立して、ハロ、CO2Rc、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、または、nが2もしくは3であるとき、R10基のうちの2つはともに、それが結合している窒素含有環の同じ炭素もしくは異なる炭素に2つの別々の結合点を有する、置換もしくは非置換C2〜C5アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレンまたはヘテロアルケニレン基であってもよく、
R11およびR14は、それぞれの出現時に独立して、OH、ハロ、CF3、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ基、もしくはフェニル基であり、
R12は、Hまたは置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル基であり、
Raは、それぞれの出現時に独立して、H、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、またはSO2−アルキル基であり、
Rbは、それぞれの出現時に、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
rおよびtは、それぞれ独立して、1、2、または3である、
式Iの化合物、立体異性体、および/またはその塩。 - LがNである、請求項2に記載の化合物。
- LがCR7である、請求項2に記載の化合物。
- MがCR7である、請求項5に記載の化合物。
- rが1または2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- tが2または3である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- rが2であり、tが2である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、CO2H、CN、CONH2、SO2NH2、または置換もしくは非置換のCO2−C1〜C6アルキル、CO2−C3〜C6シクロアルキル、CONH−C1〜C6アルキル、CONH−C3〜C6シクロアルキル、NH−SO2−C1〜C6アルキル、またはテトラゾリル基である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、CO2H、CN、CONH2、または置換もしくは非置換のCO2−C1〜C6アルキル、CONH−C1〜C6アルキル、またはテトラゾリル基である、請求項10に記載の化合物。
- R4が、CO2H、CONH2、またはテトラゾリル基である、請求項10に記載の化合物。
- Zが、置換もしくは非置換のC1〜C4アルキレン基である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、置換もしくは非置換のメチレンである、請求項13に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、ハロ、CN、CO2Re、NReRf、または置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ヒドロキシアルキル基であり、
式中、ReおよびRfは、それぞれの出現時に独立してHまたは置換もしくは非置換のC1〜C6アルキル基である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。 - R1およびR2が、独立して、H、F、Cl、CN、CO2H、NReRf、または置換もしくは非置換のC1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、またはC1〜C3ヒドロキシアルキル基である、請求項16に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、H、F、Cl、CN、CO2H、NH2、CH3、CH2NH2、OCF3、またはOCH3である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2がともにClである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、置換もしくは非置換のC1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキル基である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH(CH2CH3)(CH3)、C(CH3)3、またはシクロプロピルである、1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がイソプロピルまたはシクロプロピル基である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、それぞれの出現時に独立して、ハロ、CO2Rc、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- nが2であり、2つのR10基が、それが結合している窒素含有環の同じまたは異なる炭素への2つの別々の結合点を有する、置換または非置換C2〜C5アルキレン基である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が、それぞれの出現時に独立して、ハロ、CF3、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、またはフェニル基である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、H、F、または置換もしくは非置換のC1〜C3アルキル、またはO−(C1〜C3アルキル)基である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、H、F、CH3、またはO−CH3である、請求項27に記載の化合物。
- R9が、Hである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- qが1であり、R11が、CH3またはFである、請求項25〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- FXR媒介性障害または症状を治療するために、有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、脳腱黄色腫(CTX)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、非アルコ−ル性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、請求項33に記載の医薬組成物。
- FXR媒介性障害または症状を患う対象に、有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を投与すること、または、有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
- 前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、脳腱黄色腫(CTX)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、非アルコ−ル性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、請求項36に記載の方法。
- FXRを有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物と接触させることにより、FXRを調節することを含む、方法。
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