KR20190071801A - Fxr 조절제로서의 질소-함유 복소환식 화합물 - Google Patents

Fxr 조절제로서의 질소-함유 복소환식 화합물 Download PDF

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Abstract

본 기술은 FXR의 조절과 관련된 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예컨대, 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 및 죽상동맥경화증 및 신장질환을 비롯한 FXR-매개 장애 및 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

FXR 조절제로서의 질소-함유 복소환식 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 11월 21일자로 출원된 미국 가출원 제62/424813호 및 2016년 11월 4일자로 출원된 중국 출원 제201610974016.1호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 기초출원의 각각은 그들의 전문이 참고로 원용된다.
기술분야
본 발명의 기술은 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor: FXR)의 조절과 관련된 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 예컨대, 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증 및 신장질환을 비롯한 FXR-매개 장애 및 병태를 치료하는데 사용될 수 있다.
파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)는 파네솔 대사산물에 의해 활성화되는 핵 수용체 유전자 계열의 오판 구성원(orphan member)이다(Forman et al. "Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolite" Cell 1995, 81, 687-693; Seol et al. "Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors" Mol . Endocrinol. 1995, 9, 72-85). FXR은 간, 담낭, 내장, 신장 및 부신에서 고도로 발현된다.
계속해서, 담즙산은 FXR에 대한 천연 리간드로서 확인되었다. 담즙산은 많은 생리 기능을 가지고 있으며, 지방 및 지용성 비타민의 소화, 흡수, 수송, 분배에 중요한 역할을 하고; 콜레스테롤과 포도당의 항상성을 유지한다. 담즙산의 유전자 발현의 조절을 통해서, FXR은 담즙산 항상성의 핵심 조절자로서 역할한다. 따라서, FXR 조절은 담즙정체증, 간 섬유증, 간암, 죽상동맥경화증, 당뇨병 등과 같은 질환에 대한 치료를 제공할 것으로 예상된다. FXR 작용제는 또한 HBV 감염에 대한 치료 옵션으로서 보고되었다(Radreau et al. "Reciprocal regulation of farnesoid X receptor a activity and hepatitis B virus replication in differentiated HepaRG cells and primary human hepatocytes" FASEB J, 2016, 30, 3146-3154).
최근에, FXR을 활성화시킬 수 있는 케노데옥시콜산(CDCA)과 같은 각종 1차 및 2차 담즙산이 확인되었다. 2002년에, Pellicciari 등은 고도로 활성인 스테로이드 FXR 작용제인 6-에틸-CDCA의 첫 번째 합성을 보고하였다(Pellicciari et al. "6α-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity" J. Med . Chem . 2002, 45, 3569-72). 오베티콜산으로서도 알려진 6-EDCA는, NAFLD, NASH, 간 경변증 및 기타 간 병태의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다. 원발성 담즙성 담관염의 치료를 위해 미국에서 치료에 대해 승인되었다. 따라서, FXR 조절제는 많은 FXR-매개 질환 및 장애에서 치료적으로 유효한 것으로 나타났다.
일 양상에 있어서, 본 발명의 기술은 하기 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 중,
L 및 M은 독립적으로 N 및 CR7로부터 선택되되, L 및 M 중 적어도 하나는 N이고;
Z는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, O-C1-C4 알킬렌, 사이클로프로필알킬렌 또는 옥세탄일알킬렌기이며;
W는
Figure pct00002
이고;
X는
Figure pct00003
이며;
D는 N 또는 CR9이고;
G1, G2, G3 및 G4 중 하나는 CR13이고, 다른 것들은 CH 및 CR11로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는 O, S, 또는 NR12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 할로, CN, 카복실, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 하이드록시알킬기이며;
R3은 치환 또는 비치환된 알킬 또는 사이클로알킬기이고;
R4는 CN, SO3H, CONRaRb, SO2NRaRb, NHSO2Rb, SO2NHCORa, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 테트라졸릴 또는 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일기이며;
R7은 H, OH, 할로, CN, 카복실, 아미도, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬기이고;
R9 및 R13은 독립적으로 H, 할로, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 O-(C1-C6 알킬)기이며;
R10은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 플루오린화 사이클로알킬기이거나, 또는 n이 2 또는 3인 경우, R10기 중 2개는 이들이 부착되는 질소 함유 고리의 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 2개의 별개의 부착점을 갖는 치환 또는 비치환된 C2-C5 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일렌 또는 헤테로알켄일렌기일 수 있고;
R11은, 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로, CF3, CN, 카복실, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시기, 또는 페닐기이며;
R12는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이고;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 SO2-알킬기이며;
Rb는, 각 경우에, H 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 할로알킬기이고;
Rc는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 또는 사이클로알킬기이며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
r 및 t는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
제2 양상에 있어서, 본 발명의 기술은 하기 화학식 IA, IB 또는 IC에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 염을 제공한다:
Figure pct00004
식 중,
A1, A2, A3 및 A4는 독립적으로 CR5R6 및 NR8로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 이중 결합에 연루된 경우, CR5 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 A1, A2, A3 및 A4 중 2개 이하는 N 또는 NR8이고;
L 및 M은 독립적으로 N 또는 CR7이며;
Z는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, O-C1-C4 알킬렌, 사이클로프로필알킬렌 또는 옥세탄일알킬렌기이고;
W는
Figure pct00005
이며;
X는
Figure pct00006
이고;
D는 N 또는 CR9이며;
D1, D2 및 D3은 독립적으로 CH 또는 CR14로부터 선택되고, 선택적으로 D1, D2 및 D3 중 하나는 N이며;
G1, G2, G3 및 G4 중 하나는 CR13이고, 다른 것들은 CH 및 CR11로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 G1, G2, G3 및 G4 중 하나 이하는 N이고;
Q는 O, S, 또는 NR12이며;
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 할로, CN, 카복실, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 하이드록시알킬기이고;
R3은 치환 또는 비치환된 알킬 또는 사이클로알킬기이며;
R4는 CN, SO3H, CONRaRb, SO2NRaRb, NHSO2Rb, SO2NHCORa, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 테트라졸릴 또는 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일기이고;
R5 및 R7은 독립적으로 H, OH, 할로, CN, 카복실, 아미도, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬기이며;
R6은, 각 경우에, 독립적으로 H, OH, 할로, CN, 카복실, 아미도, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬기이고;
R8은, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬기이며;
R9 및 R13은 독립적으로 H, 할로, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 O-(C1-C6 알킬)기이고;
R10은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 플루오린화 사이클로알킬기이며;
R11 및 R14는, 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로, CF3, CN, 카복실, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시기, 또는 페닐기이고;
R12는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이며;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 SO2-알킬기이고;
Rb는, 각 경우에, H 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 할로알킬기이며;
Rc는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 또는 사이클로알킬기이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r 및 t는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이며; 그리고
Figure pct00007
는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
관련된 양상에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물들(화학식 I, IA, IB 및 IC의 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아님) 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 양상에 있어서, 약제학적 조성물이 제공되되, 약제학적 조성물은 FXR-매개 장애 또는 병태를 치료를 위하여 상기 실시형태 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 포함한다.
다른 양상에 있어서, FXR-매개 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게, 상기 실시형태 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 단계 또는 상기 실시형태 중 어느 하나의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
다른 양상에 있어서, 화학식 I, IA, IB 및 IC의 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나의 화합물의 유효량과 접촉시킴으로써 대상체에서 FXR을 조절하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
각종 양상에 있어서, 본 발명의 기술은 FXR을 조절하고 FXR-매개 장애 및 병태의 치료를 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 명세서에서 제공된 화합물은 개시된 방법에서 유용한 약제학적 조성물 및 약제로 제형화될 수 있다. 또한 약제학적 제형 및 약제를 제조함에 있어서 화합물의 용도가 제공된다.
이하의 용어가 하기에 정의된 바와 같이 전체에 걸쳐서 사용된다.
본 명세서에서 그리고 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 요소를 기술하는 맥락에서(특히 이하의 청구범위의 맥락에서) 단수 표현 및 유사한 지시대상은, 달리 본 명세서에 표시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 둘 다 커버하도록 해석되어야 한다. 본 명세서에서의 값의 범위의 인용은, 단지 달리 본 명세서에 표시되지 않는 한 범위 내에 들어가는 각 개별적인 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 제공하도록 의도되며, 각 개별적인 값은 마치 이것이 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 편입된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 달리 본 명세서에 표시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적인 문구(예컨대, "와 같은")의 사용은, 실시형태를 더 잘 명확하게 하기 위함일 뿐, 달리 기술되지 않는 한 청구범위의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다. 본 명세서에서의 용어는 임의의 청구되지 않은 요소를 필수로서 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 사용되는 맥락에 따라서 어느 정도로 변할 것이다. 당업자에게 명백하지 않은 용어의 사용이 있다면, 그것이 사용되는 맥락을 고려하여, "약"은 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 10%까지 의미할 것이다.
일반적으로, 수소 또는 H와 같은 소정의 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, R기가 수소 또는 H를 포함하도록 정의될 경우, 이것은 또한 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 따라서, 삼중수소, C14, P32 및 S35와 같은 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 본 발명의 기술의 범위 내이다. 본 발명의 기술의 화합물에 이러한 표지를 삽입하기 위한 절차는 본 명세서에서의 개시내용에 기초하여 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
일반적으로, "치환(된)"은, 유기기 내에 포함된 수소에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합으로 대체되는 이하에 정의된 바와 같은 유기기(예컨대, 알킬기)를 지칭한다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 비롯한 하나 이상의 결합으로 대체되는 기를 포함한다. 따라서, 치환된 기는, 달리 특정되지 않는 한, 하나 이상의 치환기로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 치환된다. 치환기의 예는 할로젠(즉, F, Cl, Br 및 I); CF3; 하이드록실; 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴옥시, 및 헤테로사이클릴알콕시기; 카보닐(옥소); 카복실레이트; 에스터; 우레탄; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 싸이올; 설파이드; 설폭사이드; 설폰; 설포닐; 펜타플루오로설파닐(즉, SF5), 설폰아마이드; 아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 아마이드; 아민; 유레아; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 이미드; 아이소사이아네이트; 아이소싸이오사이아네이트; 사이아네이트; 싸이오사이아네이트; 이민; 나이트로기; 나이트릴(즉, CN); 등을 포함한다.
치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기와 같은 치환된 고리기는 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체되는 고리 및 고리계를 포함한다. 따라서, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 또한 이하에 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일 및 알킨일기로 치환될 수 있다.
알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 10개의 탄소, 또는 몇몇 실시형태에 있어서는, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 직쇄 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸기와 같은 기들을 포함한다. 분지형 알킬기의 예는, 아이소프로필, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸, 및 2,2-다이메틸프로필기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 알킬기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 1회 이상 치환될 수 있고, 제한 없이 할로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 하이드록시알킬, 싸이오알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬, 등을 포함한다.
사이클로알킬기는 고리(들) 내에 3 내지 12개의 탄소 원자, 또는 몇몇 실시형태에 있어서는, 3 내지 10, 3 내지 8, 또는 3 내지 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 삼환식 알킬기를 포함한다. 예시적인 단환식 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖는 반면, 다른 실시형태에 있어서, 고리 탄소 원자의 개수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7개의 범위이다. 이환식 및 삼환식 고리계는, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 아다만틸, 데칼린일 등(이들로 제한되지 않음)과 같은 브리지된 사이클로알킬기 및 융합된(fused) 고리 둘 다를 포함한다. 치환된 사이클로알킬기는 위에서 정의된 바와 같은 비-수소 및 비-탄소기로 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 사이클로알킬기는 또한 위에서 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬기는, 예컨대, 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 치환될 수 있는 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실기(이들로 제한되지 않음)와 같이, 단일-치환될 수 있거나 또는 1회 초과로 치환될 수 있다.
사이클로알킬알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬기에 대한 결합으로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬알킬기는 4 내지 16개의 탄소 원자, 4 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 치환된 사이클로알킬알킬기는 그 기의 알킬, 사이클로알킬, 또는 알킬 부분과 사이클로알킬 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알킬알킬기는, 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 단일-, 이- 또는 삼-치환된 될 수 있는 바와 같이(이들로 제한되지 않음), 단일 치환될 수 있거나 또는 1회 초과로 치환될 수 있다.
알켄일기는, 적어도 하나의 이중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 제외하고, 위에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 알켄일기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 10개의 탄소, 또는 몇몇 실시형태에 있어서, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알켄일기는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다. 그 예는 특히 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 알켄일기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 단일-, 이- 또는 삼-치환되는 것(이들로 제한되지 않음)과 같이 단일-치환될 수 있거나 또는 1회 초과로 치환될 수 있다.
사이클로알켄일기는 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알켄일기는 1, 2 또는 3개의 이중 결합을 가질 수 있지만, 방향족 화합물을 포함하지 않는다. 사이클로알켄일기는 4 내지 14개의 탄소 원자를 갖거나, 또는 몇몇 실시형태에 있어서, 5 내지 14개의 탄소 원자, 5 내지 10개의 탄소 원자, 또는 심지어 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알켄일기의 예는 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로부타다이엔일 및 사이클로펜타다이엔일을 포함한다.
사이클로알켄일알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 사이클로알켄일기에 대한 결합으로 대체된 정의된 바와 같은 알킬기이다. 치환된 사이클로알켄일알킬기는 그 기의 알킬, 사이클로알켄일 또는 일킬 부분과 사이클로알켄일 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 사이클로알켄일알킬기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다.
알킨일기는, 적어도 하나의 삼중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 제외하고, 위에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 알킨일기는 2 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 10개의 탄소 또는 몇몇 실시형태에 있어서는, 2 내지 8, 2 내지 6, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, 알킨일기는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는다. 그 예는 특히 -C≡CH, -C≡=CCH3, -CH2C≡CCH3, -C≡CCH2CH(CH2CH3)2를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 알킨일기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 단일-, 이- 또는 삼-치환되는 것(이들로 제한되지 않음)과 같이 단일-치환될 수 있거나 또는 1회 초과로 치환될 수 있다.
아릴기는 헤테로원자를 함유하지 않는 환식 방향족 탄화수소이다. 여기서 아릴기는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 포함한다. 따라서, 아릴기는, 페닐, 아줄렌일, 헵탈렌일, 바이페닐, 플루오렌일, 페난트렌일, 안트라센일, 인덴일, 인단일, 펜탈렌일, 및 나프틸기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 그 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소, 다른 것에서는 6 내지 12 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 어구 "아릴기"가 융합된 방향족-지방족 고리계(예컨대, 인단일, 테트라하이드로나프틸 등)와 같은 융합된 고리를 함유하는 기를 포함할 경우, 이것은 고리 구성원들 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기는 치환된 아릴기로서 지칭된다. 대표적인 치환된 아릴기는 단일-치환될 수 있거나 1회 초과로 치환될 수 있다. 예를 들어, 단일치환된 아릴기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 치환될 수 있는 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
아르알킬기는, 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 아릴기에 대한 결합으로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아르알킬기는 7 내지 16개의 탄소 원자, 7 내지 14개의 탄소 원자, 또는 7 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 치환된 아르알킬기는 그 기의 알킬, 아릴 또는 알킬 부분과 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬기는 벤질 및 페네틸 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬기, 예컨대, 4-인단일에틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 아르알킬기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로알킬기는 1 또는 2개의 탄소가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 알킬기이다. 따라서, 헤테로알킬기는 1 내지 11개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 10개의 탄소, 또는 몇몇 실시형태에 있어서는, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 헤테로알킬기를 포함할 수 있다. 헤테로알킬기는, 예를 들어, 메톡시, 메톡시에틸, 메틸싸이오, 메틸싸이오프로필, 에틸옥시메틸 및 메틸아미노부틸을 포함한다. 헤테로알킬기는 단지 알킬기가 위에서 열거된 것들과 같은 치환기를 갖는 것처럼 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴기는, 고리 구성원 중 하나 이상이 N, O 및 S(이들로 제한되지 않음)와 같은 헤테로원자인 3개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족(또한 헤테로아릴로 지칭됨) 및 비-방향족 고리 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 3 내지 16개의 고리 구성원을 갖는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리를 포함하는 한편, 다른 실시형태에서는 이러한 기는 3 내지 6, 3 내지 10, 3 내지 12, 또는 3 내지 14개의 고리 구성원을 갖는다. 헤테로사이클릴기는, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸린일 및 이미다졸리딘일기와 같은 방향족, 부분 불포화 및 포화 고리계를 포함한다. 어구 "헤테로사이클릴기"는, 예를 들어, 벤조트라이아졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일 및 벤조[1,3]다이옥솔릴과 같은 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들을 포함하는 융합된 고리종을 포함한다. 어구는 또한 퀴누클리딜(이것으로 제한되지 않음)과 같은 헤테로원자를 함유하는 브리지된 다환식 고리계를 포함한다. 그러나, 이 어구는 고리 구성원 중 하나에 결합된 알킬, 옥소 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로사이클릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 이들은 "치환된 헤테로사이클릴기"라 지칭된다. 헤테로사이클릴기는, 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 싸이아졸리딘일, 테트라하이드로싸이오페닐, 테트라하이드로퓨란일, 다이옥솔릴, 퓨란일, 싸이오페닐, 피롤릴, 피롤린일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 피라졸릴, 피라졸린일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸론일(1,2,4-옥사졸-5(4H)-온-3-일을 포함함), 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아졸린일, 아이소싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 싸이오모폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로싸이오피란일, 옥사싸이안, 다이옥실, 다이씨아안일, 피란일, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 씨아아진일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로다이티인일, 다이하이드로다이싸이오닐, 호모피페라진일, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리진일, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조싸이오페닐, 벤즈싸이아졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈옥사진일, 벤조다이티인일, 벤즈옥사싸이인일, 벤조싸이아진일, 벤즈옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜(아자벤즈이미다졸릴), 트라이아졸로피리딜, 아이소옥사졸로피리딜, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀리진일, 퀴녹사졸린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 싸이아나프틸, 다이하이드로벤조싸이아진일, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로벤조다이옥신일, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트라이아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀린일기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴기는, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된, 또는 위에서 열거된 것들과 같은 다양한 치환기로 이치환된, 피리딜 또는 모폴린일기(이들로 제한되지 않음)와 같은 단일-치환될 수 있거나 또는 1회 초과로 치환될 수 있다.
헤테로아릴기는, 고리 구성원 중 하나 이상이 N, O 및 S(이들로 제한되지 않음)와 같은 헤테로원자인 5개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족 고리 화합물이다. 헤테로아릴기는, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 싸이오페닐, 벤조싸이오페닐, 퓨란일, 벤조퓨란일, 인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딘일), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딘일(아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리딘일, 트라이아졸로피리딘일, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 이미다조피리딘일, 아이소옥사졸로피리딘일, 싸이아나프틸, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 퀸옥살린일 및 퀴나졸린일기와 같은 기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴기는 모든 고리가 인돌릴기와 같은 방향족인 융합된 고리 화합물을 포함하고, 고리 중 단지 하나가 방향족인 융합된 고리 화합물, 예컨대, 2,3-다이하이드로 인돌릴기를 포함한다. 어구 "헤테로아릴기"가 융합된 고리 화합물을 포함하지만, 이 어구는 알킬기와 같은, 고리 구성원 중 하나에 결합된 다른 기를 갖는 헤테로아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 이러한 치환을 갖는 헤테로아릴기는 "치환된 헤테로아릴기"라 지칭된다. 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 위에서 열거된 것들과 같은 각종 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴알킬기는, 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기에 대한 결합으로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 치환된 헤테로사이클릴알킬기은 그 기의 알킬 부분, 헤테로사이클릴 부분, 또는 알킬 부분과 헤테로사이클릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬기는 모폴린-4-일-에틸, 퓨란-2-일-메틸, 이미다졸-4-일-메틸, 피리딘-3-일-메틸, 테트라하이드로퓨란-2-일-에틸 및 인돌-2-일-프로필을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴알킬기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로아르알킬기는, 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 대한 결합으로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 치환된 헤테로아르알킬기는 그 기의 알킬, 헤테로아릴 또는 알킬 부분과 헤테로아릴 부분 둘 다로 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아르알킬기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 발명의 기술의 화합물 내에서 2개 이상의 부착점(즉, 2가, 3가 또는 다가)을 갖는 본 명세서에 기재된 기는 접미사 "렌"의 사용에 의해 지칭된다. 예를 들어, 2가 알킬기는 알킬렌기이고; 2가 아릴기는 아릴렌기이며; 2가 헤테로알킬기는 헤테로알킬렌기이고; 헤테로아릴기는 2가 헤테로아릴렌기이며; 등등이다. 본 발명의 기술의 화합물에 대한 단일의 부착점을 갖는 치환된 기는 "렌" 표기를 사용해서 지칭되지 않는다. 따라서, 예컨대, 클로로에틸은 본 명세서에서 클로로에틸렌으로서 지칭되지 않는다.
알콕시기는, 수소 원자에 대한 결합이 위에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬기의 탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 하이드록실기(-OH)이다. 선형 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 분지형 알콕시기의 예는 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 아이소펜톡시, 아이소헥속시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알콕시기의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 알콕시기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알카노일" 및 "알카노일옥시"는, 각각, -C(O)-알킬기 및 -O-C(O)-알킬기를 지칭할 수 있고, 각각 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 마찬가지로, "아릴로일" 및 "아릴로일옥시"는 -C(O)-아릴기 및 -O-C(O)-아릴기를 지칭한다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는, 각각, 산소 원자에 결합된 치환 또는 비치환된 아릴기와 알킬에서 산소 원자에 결합된 치환 또는 비치환된 아르알킬기를 지칭한다. 그 예는 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 아릴옥시 및 아릴알콕시기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환기로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "카복실레이트"는 -COOH기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "에스터"는 -COOR70 및 -C(O)O-G기를 지칭한다. R70은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. G는 카복실레이트 보호기이다. 카복실레이트 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 카복실레이트기 작용성에 대한 보호기의 광대한 목록은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)]에서 찾을 수 있으며, 여기에 제시된 절차를 이용해서 첨가 또는 제거될 수 있고 마치 본 명세서에 전체적으로 제시된 것처럼 임의의 그리고 모든 목적을 위하여 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
용어 "아마이드"(또는"아미도")는 C- 및 N-아마이드기, 즉, 각각 -C(O)NR71R72 및 -NR71C(O)R72기를 포함한다. R71 및 R72는 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 따라서, 아미도기는 카바모일기(-C(O)NH2) 및 폼아마이드기(-NHC(O)H)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아마이드는 -NR71C(O)-(C1-5 알킬)이고, 그 기는 "카보닐아미노"라 지칭되고, 다른 실시형태에서는 아마이드는 -NHC(O)-알킬이고 그 기는 "알카노일아미노"라 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "나이트릴" 또는 "사이아노"는 -CN기를 지칭한다.
우레탄기는 N- 및 O-우레탄기, 즉, 각각 -NR73C(O)OR74 및 -OC(O)NR73R74기를 포함한다. R73 및 R74는 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. R73은 또한 H일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아민"(또는"아미노")은 -NR75R76 기를 지칭하되, 여기서 R75 및 R76은 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아민은 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노 또는 알킬아릴아미노이다. 다른 실시형태에 있어서, 아민은 NH2, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 페닐아미노 또는 벤질아미노이다.
용어 "설폰아미도"는 S- 및 N-설폰아마이드기, 즉, 각각 -SO2NR78R79 및 -NR78SO2R79기를 포함한다. R78 및 R79는 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 따라서, 설폰아미도기는 설파모일기(-SO2NH2)를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 여기서 몇몇 실시형태에 있어서, 설폰아미도는 -NHSO2-알킬이고 "알킬설포닐아미노"기로 지칭된다.
용어 "싸이올"은 -SH기를 지칭하는 한편, "설파이드"는 -SR80기를 포함하고, "설폭사이드"는 -S(O)R81기를 포함하며, "설폰"은 -SO2R82기를 포함하고, "설포닐"은 -SO2OR83을 포함한다. R80, R81, R82 및 R83은 각각 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서 설파이드는 알킬싸이오기, -S-알킬이다.
용어 "유레아"는 -NR84-C(O)-NR85R86기를 지칭한다. R84, R85 및 R86기는 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "아미딘"은 -C(NR87)NR88R89 및 -NR87C(NR88)R89를 지칭하되, 여기서 R87, R88 및 R89는 각각 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "구아니딘"은 -NR90C(NR91)NR92R93을 지칭하되, 여기서 R90, R91, R92 및 R93은 각각 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "엔아민"은 -C(R94)=C(R95)NR96R97 및 -NR94C(R95)=C(R96)R97을 지칭하되, 이되, 여기서 R94, R95, R96 및 R97은 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로젠" 또는 "할로"는 브로민, 염소, 플루오린, 또는 요오드를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로젠은 플루오린이다. 다른 실시형태에 있어서, 할로젠은 염소 또는 브로민이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록실"은 -OH 또는 이의 이온화된 형태인 -O-를 지칭할 수 있다. "하이드록시알킬"기는 하이드록실-치환된 알킬기, 예컨대, HO-CH2-이다.
용어 "이미드"는 -C(O)NR98C(O)R99를 지칭하되, 여기서 R98 및 R99는 각각 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이다.
용어 "이민"은 -CR100(NR101) 및 -N(CR100R101)기를 지칭하되, 여기서 R100 및 R101은 각각 독립적으로 수소 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬기이며, 단 R100 및 R101은 둘 다 동시에 수소가 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "나이트로"는 -NO2기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "트라이플루오로메틸"은 -CF3를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "트라이플루오로메톡시"는 -OCF3를 지칭한다.
용어 "아지도"는 -N3를 지칭한다.
용어 "트라이알킬 암모늄"은 -N(알킬)3기를 지칭한다. 트라이알킬암모늄기는 양으로 하전되고, 따라서 전형적으로 할로젠 음이온과 같은 회합된 음이온을 갖는다.
용어 "아이소사이아노"는 -NC를 지칭한다.
용어 "아이소싸이오사이아노"는 -NCS를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 어구 "선택적으로 조절하다"는, 당업자에 의해 이해될 것이며, 그 어구가 사용되는 맥락에 따라서 어느 정도 변할 것이다. 당업자에게 명백하지 않은 어구의 사용이 있는 경우, 그 어구가 사용되는 맥락을 고려해서, 상기 어구는, 최소로 특정 작용 기전을 통해서 작용하여 더 적은 비표적(off-target) 효과를 유발하는 화합물을 지칭하는데, 이는 해당 화합물이 다른 수용체에 비해서 특정 수용체를, 예컨대, GR 수용체, LXR, PPARγ, TGR5 또는 PXR에 비해서 FXR를 표적화하기 때문이다. 이 어구는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 더욱 변형될 수 있다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위하여, 특히 기록된 설명을 제공하는 관점에서, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 충분히 기재되고 동일한 범위를 적어도 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나눌 수 있는 것이 용이하게 인식될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각 범위는 임의의 열거된 범위는 충분히 기재되고 동일한 범위를 적어도 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나누는 것이 가능한 것으로 용이하게 인지될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각 범위는 하위 1/3, 중위 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 나뉠 수 있다. 또한 당업자에게 이해되는 바와 같이, "까지", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 용어는, 인용된 수를 포함하고, 위에서 논의된 하위범위로 후속하게 나닐 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별적인 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 원자를 갖는 기는 1, 2 또는 3개의 원자를 갖는 기를 지칭한다. 마찬가지로, 1 내지 5개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 원자를 갖는 기 등등을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 기술의 범위 내이고 목적되는 약학적 활성도를 보유하고 생물학적으로 바람직하지 않은 산 또는 염기 부가염을 포함한다(예컨대, 염은 과도하게 독성, 알레르기 유발성 또는 자극성이 아니며, 생물학적으로 이용 가능하다). 본 발명의 기술의 화합물이 염기성 기, 예를 들어, 아미노기를 가질 때, 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산(예컨대, 염산, 하이드로붕산, 질산, 황산 및 인산), 유기산(예컨대, 알지네이트, 폼산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 퓨마르산, 옥살산, 타타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 설폰산 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산(예컨대, 아스파르트산 및 글루탐산)에 의해 형성될 수 있다. 본 발명의 기술의 화합물이 산성기, 예를 들어, 카복실산기를 갖는 경우, 이것은 금속, 예컨대, 알칼리 금속 및 알칼리토금속(예컨대, Na+, Li+, K+, Ca2 +, Mg2 +, Zn2+), 암모니아 또는 유기 아민(예컨대, 다이사이클로헥실아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민) 또는 염기성 아미노산(예컨대, 알기닌, 라이신 및 오르니틴)과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 화합물의 단리 및 정제 동안 동소에서 또는 유리 염기 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 각각 별도로 반응시키고, 이와 같이 해서 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다.
당업자라면 본 발명의 기술의 화합물이 호변이성질체화, 형태 이성질체화, 기하 이성질체화 및/또는 입체이성질체화 현상을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 내에서의 화학식 묘화는 가능한 호변이성질체, 입체배좌 이성질체, 입체화학적 또는 기하학적 이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 본 발명의 기술은 본 명세서에 기재된 유용성 중 하나 이상을 갖는 화합물뿐만 아니라 이들의 각종 상이한 형태의 혼합물의 임의의 호변이성질체, 입체배좌 이성질체, 입체화학적 및/또는 기하학적 이성질체 형태를 포함하는 것이 이해되어야 한다.
"호변이성질체"는 서로 평형상태인 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 존재 및 농도는 화합물이 발견되는 환경에 좌우될 것이며, 예를 들어, 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수용액 중에 있는지의 여부에 따라서 상이할 수 있다. 예를 들어, 수용액 중에서, 구아니딘은, 양이온성 유기 용액 중에서 다음의 이성질체 형태(서로 호변이성질체로도 지칭됨)를 나타낼 수 있다:
Figure pct00008
구조식으로 화합물을 나타내는 제한 때문에, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 화학식은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 나타내며, 이는 본 발명의 기술의 범주 내이다.
화합물의 입체이성질체(또한 광학이성질체로도 알려짐)는, 구체적인 입체화학이 분명하게 표시되지 않는 한, 구조의 모든 카이럴, 부분입체이성질체 및 라세미 형태를 포함한다. 따라서, 본 발명의 기술에서 사용되는 화합물은 도시로부터 명확한 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 풍부한 또는 분해된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 혼합물과 부분입체이성질체 혼합물 둘 다뿐만 아니라 개개 광학 이성질체는 그들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 상대가 실질적으로 없도록 단리되거나 또는 합성될 수 있고, 이들 입체이성질체는 모두 본 기술의 범주 내이다.
일 양상에 있어서, 본 발명의 기술은 FXR를 조절하는 피롤리돈, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판 및 다이아제판과 같은 복소환식 유도체 및 이러한 화합물을 제조하는 중간체를 제공한다. 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, IA, IB 및 IC의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 기술의 화합물의 몇몇 양상 또는 실시형태에 있어서, 화학식 IA의 화합물이 제공된다:
Figure pct00009
식 중, X, L, Z, W, R4, R10, n, r 및 t는 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 양상 또는 실시형태의 값 중 어느 것인가를 가질 수 있다. 소정의 이러한 실시형태에 있어서, L은 N이다. 다른 실시형태에 있어서, L은 CR7이다.
본 발명의 기술의 화합물의 몇몇 양상 또는 실시형태에 있어서, 하기 화학식 IB의 화합물이 제공된다:
Figure pct00010
식 중, X, M, Z, W, R4, R10, n, r 및 t는 본 명세서에 기재된 화합물의 임의의 양상 또는 실시형태의 값 중 어느 것인가를 가질 수 있다. 화학식 IB의 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, M은 N이다. 다른 실시형태에 있어서, M은 CR7이다.
본 발명의 화합물(화학식 I, IA, IB 및 IC의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아님)의 몇몇 양상 및 실시형태에 있어서, r 및 t는, 위에서 언급된 바와 같이, 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 소정의 실시형태에 있어서, r은 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, r은 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, t는 1이다. 다른 실시형태 t는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서 t는 3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, r + t의 합계는 2 초과 6 미만(즉, 2 < r + t < 6)이다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서 본 발명의 화합물은 피롤리돈, 피페리딘, 피페라진, 아제판 및 다이아제판을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA1(r = 1, t = 2, L = CH), IA2(r = 2, t = 2, L = CH), IA3(r = 2, t = 2, L =N), IA4(r = 2, t = 3, L = CH) 및 IA5(r = 2, t = 3, L =N)의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IB1(r = 1, t = 2, M = CH), IB2(r = 1, t = 2, M =N), IB3(r = 2, t = 2, M = CH) 및 IB4(r = 2, t = 3, M = CH)의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
Figure pct00011
.
몇몇 실시형태에 있어서, n은 1 또는 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 플루오린화 사이클로알킬기이다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, R10은, 각 경우에, 독립적으로 CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 하이드록시알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은, 각 경우에, 독립적으로 CO2H, CH3, CH2OH, 또는 사이클로프로필기이다. 다른 실시형태에 있어서, R10은, 각 경우에, 독립적으로 CH3, CH2CH3 또는 CH(CH3)2이다. 소정의 실시형태에 있어서, n이 2 또는 3인 경우, R10기 중 2개는 함께 이들이 부착되는 질소 함유 고리의 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 2개의 별개의 부착점을 갖는 치환 또는 비치환된 C2-C5(즉, C2, C3, C4, 또는 C5 알킬렌기) 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일렌 또는 헤테로알켄일렌기일 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R10은 이들이 부착되는 질소 함유 고리의 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 2개의 별개의 부착점을 갖는 치환 또는 비치환된 C2-C5 알킬렌기일 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R10은 동일 탄소에 대해서 2개의 별개의 부착점을 갖는 비치환 C2-C5 알킬렌기이며, 따라서 스피로환식 기(예컨대, 스피로환식 사이클로프로필기, 스피로환식 사이클로부틸기, 스피로환식 사이클로펜틸기, 스피로환식 사이클로헥실기)를 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 상이한 탄소에 대해서 2개의 별개의 부착점을 갖는 비치환 C2, C3, C4 또는 C5 알킬렌기이며, 따라서 융합된 이환식 고리, 예컨대, 옥타하이드로퀴녹살린, 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 및 3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난을 형성한다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IIA, IIB 및 IIC를 갖는다:
Figure pct00012
.
본 발명의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 CO2H, CN, CONH2, SO2NH2, 또는 치환 또는 비치환된 CO2-C1-C6 알킬, CO2-C3-C6 사이클로알킬, CONH-C1-C6 알킬, CONH-C3-C6 사이클로알킬, NH-SO2-C1-C6 알킬, 또는 테트라졸릴기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 CO2H, CN, CONH2, 또는 치환 또는 비치환된 CO2-C1-C6 알킬, CONH-C1-C6 알킬, 또는 테트라졸릴기이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R4는 CO2H, 또는 비치환 CO2-C1-C6 알킬, CONH2, 또는 테트라졸릴기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 CO2H이다.
본 발명의 화합물에 있어서, X는
Figure pct00013
일 수 있다.
묘사된 바와 같이, X는 그 구조의 왼편의 개방 원자가(open valence)를 통해서 R4에 부착되고, X는 그 구조의 오른편의 개방 원자가를 통해서 중앙의 질소-함유 복소환에 부착되는 것이 이해될 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, G1, G2, G3 및 G4 중 하나는 CR13이고, 다른 것은 CH이다(R4 가 CH로서 정의된 G 변수 중 하나에서 H 대신에 부착되는 것이 이해된다). 다른 실시형태에 있어서, G1, G2, G3 및 G4 중 하나는 CR13이고, 다른 하나는 CR11이다. 몇몇 실시형태에 있어서, D는 N이고, 다른 실시형태에서, D는 CR9이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Q는 S이다. 다른 실시형태에서, Q는 O이고, 또 다른 실시형태에서, Q는 NR12이다. 몇몇 실시형태에 있어서, D는 N이고, Q는 S이다. 다른 실시형태에서, D는 N이고 Q는 NR12이다. 몇몇 실시형태에 있어서 D는 CR9이고 Q는 S이거나, 또는 D는 CR9이고 Q는 NR12이다.
따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, X는
Figure pct00014
이다;
식 중, q는 0, 1 또는 2이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, q는 0이다. 다른 실시형태에 있어서, q는 1이다. X의 상기 실시형태에 있어서, R9, R11, R12 및 R13은 본 발명의 기술의 화합물에 대해서 본 명세서에 기재된 값 중 어느 하나를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R9 및 R13은 독립적으로 H, 할로, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬 또는 O-(C1-C4 알킬)기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 H, F 또는 Cl이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R13은 H, F, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 O-(C1-C3 알킬)기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R13은 H, F, CH3 또는 OCH3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 H이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R11은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, 또는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 알콕시기이다. 소정의 실시형태에 있어서, R11은 F, Cl 또는 CF3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R12는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R12는 H 또는 CH3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌 또는 O-C1-C4 알킬렌기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된 C1-C2 알킬렌 또는 O-C1-C2 알킬렌기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된 C1-C2 알킬렌기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된 메틸렌, 예컨대, -CH2-이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된 사이클로프로필알킬렌기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z는 할로 또는 OH로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z는F 또는 OH로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, Z는 F, OH, 또는 CF3로 치환될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, W는
Figure pct00015
이다.
본 발명의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 할로, CN, CO2Re, NReRf, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 하이드록시알킬기이고; 및 Re 및 Rf는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, CN, CO2H, NReRf, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 하이드록시알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, CN, CO2H, NH2, CH3, CH2NH2, OCF3 또는 OCH3이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 Cl이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 H이고 다른 하나는 OCF3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH2CH3)(CH3), C(CH3)3 또는 사이클로프로필이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 아이소프로필 또는 사이클로프로필기이다.
제3 양상에 있어서, 본 발명의 기술은 하기 화학식 IA, IB 또는 IC에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 염을 제공한다:
Figure pct00016
식 중,
L 및 M은 독립적으로 N 또는 CR7이고;
Z는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, O-C1-C4 알킬렌, 사이클로프로필알킬렌 또는 옥세탄일알킬렌기이며;
W는
Figure pct00017
이고;
X는
Figure pct00018
이며;
D는 N 또는 CR9이고;
G1, G2, G3 및 G4 중 하나는 CR13이고, 다른 것들은 CH 및 CR11로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Q는 O, S 또는 NR12이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 할로, CN, 카복실, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 하이드록시알킬기이며;
R3은 치환 또는 비치환된 알킬 또는 사이클로알킬기이고;
R4는 SO3H, CONRaRb, SO2NRaRb, NHSO2Rb, SO2NHCORa, CO2Rc, 또는 비치환 테트라졸릴기이며;
R7은 H, OH, 할로, CN, 카복실, 아미도, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬기이고;
R9 및 R13은 독립적으로 H, 할로, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 O-(C1-C6 알킬)기이며;
R10은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 플루오린화 사이클로알킬기이거나, 또는 n이 2 또는 3인 경우, R10기 중 2개는 함께 이들이 부착되는 질소 함유 고리의 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 2개의 별개의 부착점을 갖는 치환 또는 비치환된 C2-C5 알킬렌 또는 알켄일렌기일 수 있으며;
R11은 OH, 할로, CF3, CN, 카복실, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬 또는 알콕시기이고;
R12는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이며;
Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 SO2-알킬기이고;
Rb는, 각 경우에, H 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 할로알킬기이며;
Rc는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 또는 사이클로알킬기이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 그리고
r 및 t는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 기술의 양상에 있어서, 화학식 I 내지 III의 화합물의 양상 및 실시형태 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 관련된 양상에 있어서, FXR-매개 장애 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물의 양상 및 실시형태 중 어느 하나의 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. FXR-매개 장애 또는 병태는 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증, 또는 신장질환일 수 있다. 예를 들어, 장애 또는 병태는 원발성 담즙성 경변증(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증 및 간 경변증으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환일 수 있다.
추가의 관련된 양상에 있어서, FXR-매개 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 화학식 I 내지 IV의 화합물의 양상 및 실시형태 중 어느 하나의 유효량의 화합물을 투여하는 단계 또는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 양상 및 실시형태 중 어느 하나의 유효량의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. FXR-매개 장애 또는 병태는 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증, 또는 신장질환일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 장애 또는 병태는 원발성 담즙성 경변증(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증 및 간 경변증으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환일 수 있다.
"유효량"은 목적하는 효과를 내는 데 필요한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 유효량의 일례는 고지혈증의 치료를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 치료적(약제학적) 사용을 위해 허용 가능한 독성 및 생체 이용률 수준을 수득하는 양 또는 투약량을 포함한다. 유효량의 다른 예는 대사 증후군, 예를 들어, 비만 및/또는 대사 증후군과 관련된 증상을 감소시킬 수 있는 양 또는 투약량을 포함한다. 화합물의 유효량은 FXR을 선택적으로 조절할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체" 또는 "환자"는 포유류, 예컨대, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류이다. 전형적으로, 대상체는 인간이고, 바람직하게는 FXR-매개 장애 또는 병태를 앓고 있거나 또는 앓고 있는 것으로 의심되는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "인간"은 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명의 기술은 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물의 유효량과 FXR을 접촉시킴으로써 FRX를 조절하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 기술은 본 명세서에 개시된 화합물(예컨대, 화학식 I 내지 IV의 화합물) 중 어느 하나와 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 1종 이상의 부형제 또는 충전제를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제를 제공한다. 조성물은 본 명세서에 기재된 방법 및 치료에서 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 약제는, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물을 포함한다. 약제학적 조성물은 단위 투약 형태로 포장될 수 있다.
약제학적 조성물 및 약제는, 증가된 혈장 및/또는 간 지질 수준의 효과와 연관된 장애를 예방하고 치료하기 위해, 본 발명의 기술의 1종 이상의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은, 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증 및 신장질환을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, FXR와 연관되거나 이에 의해 매개된 각종 장애를 예방 또는 치료하는 제형 및 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 과립, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사제, 에멀션, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다. 본 조성물은 다양한 투여 경로를 위하여, 예를 들어, 경구, 비경구, 국소, 직장, 비강, 질 투여에 의해 또는 이식된 저장소를 통해 제형화될 수 있다. 비경구 또는 전신 투여는 피하, 정맥내, 복강내 및 근육내 주사를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다음의 투약 형태는 예로서 주어지며, 본 발명의 기술을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
경구, 협측 및 설하 투여를 위해, 분말, 현탁액, 과립, 정제, 환제, 캡슐, 젤캡 및 당의정이 고체 투약 형태로서 허용 가능하다. 이들은, 예를 들어, 본 발명의 기술의 1종 이상의 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변이성질체를 적어도 1종의 첨가제, 예컨대, 전분 또는 다른 첨가제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 첨가제는 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 한천, 알긴산염, 키틴, 키토산, 펙틴, 트래거캔스검, 아라비아검, 젤라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세라이드이다. 선택적으로, 경구 투약 형태는 투여를 돕기 위한 다른 성분, 예컨대, 비활성 희석제 또는 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 또는 보존제, 예컨대, 파라벤 또는 솔브산, 또는 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 향미제 또는 향수를 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 당업계에 공지된 적합한 코팅 물질로 추가로 처리될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 비활성 희석제, 예컨대, 물을 함유할 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 시럽, 엘릭시르, 현탁액 및 용액의 형태일 수 있다. 약제학적 제형 및 약제는 멸균 액체, 예컨대, 오일, 물, 알코올 및 이들의 조합물(이들로 제한되는 것은 아님)을 이용하여 액체 현탁액 또는 용액으로서 제조될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위해 약제학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제, 유화제가 첨가될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 현탁액은 오일을 포함할 수 있다. 이러한 오일은 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유 및 올리브유를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 현탁액 제제는 또한 지방산의 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸화된 지방산 글리세라이드의 에스터를 함유할 수 있다. 현탁액 제형은 알코올, 예컨대, 에탄올, 아이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜(이들로 제한되는 것은 아님)을 포함할 수 있다. 에터, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 폴리(에틸렌글리콜), 석유 탄화수소, 예컨대, 광유 및 페트롤라툼; 물이 또한 현탁액 제형에서 사용될 수 있다.
주사 가능한 투약 형태는 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 제조될 수 있는 수성 현탁액 또는 유성 현탁액을 포함한다. 주사 가능한 형태는 용매 또는 희석제로 제조되는 용액상 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 허용 가능한 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거액 또는 등장성 수성 식염수 용액을 포함한다. 대안적으로, 멸균 오일은 용매 또는 현탁제로서 사용될 수 있다. 전형적으로, 천연 또는 합성유, 지방산, 모노-, 다이- 또는 트라이-글리세라이드를 비롯한 오일 또는 지방산은 비휘발성이다.
주사를 위해, 약제학적 제형 및/또는 약제는 위에서 기재된 바와 같은 적절한 용액으로 재구성하기에 적합한 분말일 수 있다. 이들의 예는 냉동 건조, 회전 건조 또는 분무 건조된 분말, 비정질 분말, 과립, 침전물 또는 미립자를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 주사를 위해, 제형은 선택적으로 안정제, pH 조정제, 계면활성제, 생체 이용률 조정제 및 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 기술의 화합물은 코 또는 입을 통한 흡입에 의해 폐에 투여될 수 있다. 흡입을 위한 적합한 약제학적 제형은 임의의 적절한 용매 및 선택적으로 다른 화합물, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 안정제, 항균제, 항산화제, pH 조정제, 계면활성제, 생체 이용률 조정제 및 이들의 조합물을 함유하는 용액, 스프레이, 건조 분말 또는 에어로졸을 포함한다. 담체 및 안정제는 특정 화합물의 요건에 따라 다르지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈(Tween), 플루로닉스(Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해한 단백질 유사 혈청 알부민, 솔비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대, 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 수성 및 비수성(예를 들어, 플루오로탄소 추진제에서) 에어로졸은 전형적으로 흡입에 의한 본 기술 화합물의 전달을 위해 사용된다.
본 발명의 기술의 화합물의 국소(협측 및 설하를 포함) 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액 및 패치를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 함께 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다. 분말 및 스프레이는, 락토스, 탤크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아마이드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 이용하여 제조될 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탤크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 피부를 가로지르는 본 발명의 기술의 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 향상제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 유동의 속도는 (예를 들어, 경피 패치의 부분으로서) 속도 제어 막을 제공하거나 또는 중합체 기질 또는 겔 중에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
위에서 기재된 대표적인 투약 형태 이외에, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 담체는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있고, 따라서 본 발명의 기술에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 편입된 문헌["Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다.
본 발명의 기술의 제형은 이하에 기재된 바와 같이 단기간 작용성, 속방출성, 장기간 작용성 및 지속방출성이 되도록 설계될 수 있다. 따라서, 약제학적 제형은 또한 제어 방출을 위해 또는 서방출을 위해 제형화될 수 있다.
본 조성물은 또한, 예를 들어, 마이셀 또는 리포좀 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함할 수 있거나, 또는 장기간 저장 및/또는 전달 효과를 제공하기 위해 연장된 방출 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 약제학적 제형 및 약제는 펠릿 또는 원통형으로 압착되고 데포 주사제로서 또는 스텐트와 같은 이식물로서 근육내로 또는 피하로 이식될 수 있다. 이러한 이식물은 실리콘 및 생분해성 중합체와 같은 공지된 비활성 물질을 사용할 수 있다.
구체적 투약량은 질환의 병태, 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이요법, 투약 간격, 투여 경로, 배설률 및 약물의 조합에 따라 조절될 수 있다. 유효량을 함유하는 임의의 상기 투약 형태는 일상적인 실험의 범위 내에서 적절하며, 따라서, 본 발명의 기술의 범주 내에서 적절하다.
당업자라면, 예를 들어, (대사 증후군 및/또는 비만에 대해) 상승된 혈장 또는 상승된 백혈구 계수 또는 간 콜레스테롤 또는 트라이글리세라이드 또는 질환 상태의 진행이 감소되거나 또는 중단될 때까지, 환자에게 본 발명의 기술의 화합물을 증가된 양으로 단순히 투여함으로써 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 대사 증후군 및/또는 비만에 대해, 질환 상태의 진행은, 기재된 바와 같이, 생체내 영상화를 이용하여, 또는 환자로부터 조직 샘플을 취하여 그의 관심 대상 표적을 관찰함으로써 평가될 수 있다.
본 발명의 기술의 화합물은 약 0.1 내지 약 1,000㎎/일의 범위의 투약 수준에서 환자에게 투여될 수 있다. 약 70㎏의 체중을 갖는 정상 인간 성인에 대해, 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏ 체중/일 범위의 투약량이 충분하다. 그러나, 사용된 구체적인 투약량은 당업자에 의해 적절한 것으로 고려된다면 변화될 수 있거나 또는 조절될 수도 있다. 예를 들어, 투약량은 환자의 요구, 치료 중인 병태의 중증도 및 사용 중인 화합물의 약리학적 활성도를 포함하는 다수의 인자에 의존할 수 있다. 특정 환자에 대한 최적의 투약량의 결정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
각종 검정 및 모델 시스템이 본 발명의 기술에 따른 치료의 치료적 유효성을 결정하기 위하여 용이하게 이용될 수 있다.
본 발명의 기술의 조성물 및 방법의 유효성은 또한 고지혈증의 증상의 감소, 예를 들어, 혈류 중 트라이글리세라이드의 감소에 의해 입증될 수 있다. 본 발명의 기술의 조성물 및 방법의 유효성은 또한 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증, 또는 신장질환의 징후 및 증상의 감소에 의해 입증될 수 있다.
본 명세서에 기재된 표시된 병태의 각각에 대해서, 시험 대상체는, 위약-처치된 또는 기타 적합한 대조군 대상체와 비교해서, 대상체의 장애에 의해 초래되거나 이와 연관된 하나 이상의 증상(들)에서 10%, 20%, 30%, 50% 이상의 저감, 최대 75 내지 90%, 또는 95% 이상의 저감을 나타낼 것이다.
본 발명의 기술의 화합물은 또한 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증, 또는 신장질환의 치료에 유용할 수 있는 기타 통상의 치료제와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 경구 투여, 비경구 투여 또는 비강 투여를 포함할 수 있다. 이들 실시형태의 어느 하나에 있어서, 투여는 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사 또는 근육내 주사를 포함할 수 있다. 이들 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 투여는 경구 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 기술의 방법은 또한 본 발명의 기술의 1종 이상의 화합물과 순차적으로 또는 이와 병용하여, 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증, 또는 신장질환의 치료에 잠재적으로 유효할 수 있는 양으로 통상의 치료제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일 양상에 있어서, 본 발명의 기술의 화합물은 치료적 용도에 적합한 양 또는 투약량으로 환자에게 투여된다. 일반적으로, 본 발명의 기술의 화합물을 포함하는 단위 투약량은 환자 고려사항에 따라 다를 것이다. 이러한 고려사항은, 예를 들어, 연령, 프로토콜, 병태, 성별, 질환 정도, 금기사항, 수반되는 요법 등을 포함한다. 이들 고려사항에 기반한 예시적 단위 투약량은 또한 당업계의 의사에 의해 조절되거나 또는 조정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 기술의 화합물을 포함하는 환자에 대한 단위 투약량은 1×10-4g/㎏ 내지 1g/㎏, 바람직하게는, 1×10-3g/㎏ 내지 1.0g/㎏으로 달라질 수 있다. 본 기술의 화합물의 투약량은 또한 0.01㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏ 또는 바람직하게는, 0.1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏으로 달라질 수 있다.
본 발명의 기술의 화합물은 또한 예를 들어 약동학적 특성, 독성 또는 생체이용률(예컨대, 생체내 반감기 증가)을 향상시키기 위하여 유기 모이어티 또는 접합체의 공유 부착에 의해 변형될 수 있다. 접합체는 선형 또는 분지형 친수성 중합체기, 지방산기 또는 지방산 에스터기일 수 있다. 중합체기는, 예를 들어, 약동학적 특성, 독성 또는 생체 이용률을 향상시키기 위해 당업자에 의해 조절될 수 있는 분자량을 포함할 수 있다. 예시적인 접합체는 폴리알칸 글리콜(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG)), 탄수화물 중합체, 아미노산 중합체 또는 폴리비닐 피롤리돈 및 지방산 또는 지방산 에스터기를 포함할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 약 8 내지 약 70개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본 발명의 기술의 화합물과 함께 사용하기 위한 접합체는 또한, 예를 들어, 임의의 적합한 치환기 또는 기, 방사선표지(마커 또는 태그), 할로젠, 단백질, 효소, 폴리펩타이드, 기타 치료제(예를 들어, 약제 또는 약물), 뉴클레오사이드, 염료, 올리고뉴클레오타이드, 지질, 인지질 및/또는 리포좀에 대한 링커로서 역할할 수 있다. 일 양상에 있어서, 접합체는 폴리에틸렌 아민(PEI), 폴리글리신, PEI와 폴리글리신의 혼성체, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG)을 포함할 수 있다. 접합체는 또한 본 발명의 기술의 프로브를 포함하도록, 예를 들어, 표지(형광 또는 발광) 또는 마커(방사성 핵종, 방사성 동위원소 및/또는 동위원소)에 본 발명의 기술의 화합물을 연결할 수 있다. 본 발명의 기술의 화합물과 함께 사용하기 위한 접합체는 일 양상에 있어서 생체내 반감기를 향상시킬 수 있다. 본 발명의 기술의 화합물과 함께 사용하기 위한 다른 예시적인 접합체뿐만 아니라 이의 적용분야 및 관련된 기법은 본 명세서에 참고로 편입되는 미국 특허 제5,672,662호에 일반적으로 기재된 것을 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명의 기술은 관심 대상 표지를 검출 가능한 또는 영상화 유효한 양의 본 발명의 기술의 표지된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 관심 대상 표적을 동정하는 방법을 제공한다. 검출 가능한 또는 영상화 유효한 양은 선택된 검출 방법에 의해 검출되는 데 필요한 본 발명의 기술의 표지된 화합물의 양이다. 예를 들어, 검출 가능한 양은 KOR을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌 관심 대상 표적에 대한 표지된 화합물의 결합의 검출을 가능하게 하는 데 충분한 양으로 투여될 수 있다. 적합한 표지는 당업자에 의해 공지되어 있고, 예를 들어, 방사성 동위원소, 방사성 핵종, 동위원소, 형광기, 바이오틴(스트렙타비딘 복합체와 함께) 및 화학발광기를 포함할 수 있다. 표지된 화합물의 관심 대상 표적에 대한 결합 시, 표적은 단리되고, 정제되고 나서, 추가로 예컨대 아미노산 서열을 결정하는 것에 의해 특성규명될 수 있다.
용어 "회합된" 및/또는 "결합"은, 예를 들어, 본 발명의 기술의 화합물과 관심 대상 표적 사이의 화학적 또는 물리적 상호작용을 의미할 수 있다. 회합 또는 상호작용의 예는 공유 결합, 이온 결합, 친수성-친수성 상호작용, 소수성-소수성 상호작용 및 복합체를 포함한다. 회합된은 또한 일반적으로 "결합" 또는 "친화도"를 지칭할 수 있는데, 이들 각각이 다양한 화학적 또는 물리적 상호작용을 기술하기 위해 사용될 수 있기 때문이다. 결합 또는 친화도를 측정하는 것은 또한 당업자에게 일상적인 것이다. 예를 들어, 본 발명의 기술의 화합물은 관심 대상 표적 또는 전구체, 이의 일부, 단편 및 펩타이드 및/또는 그들의 침착물에 결합하거나 또는 이와 상호작용할 수 있다.
본 명세서에서의 실시예는 본 발명의 기술의 이점을 예시하고 본 발명의 기술의 화합물 또는 이의 염, 약제학적 조성물, 유도체, 용매화물, 대사산물, 전구약물, 라세미 혼합물 또는 호변이성질체 형태를 제조하거나 이를 이용하여 당업자를 더욱 보조하기 위하여 제공된다. 본 명세서에서의 실시예는 또한 본 발명의 기술의 바람직한 양상을 더욱 완전히 예시하기 위하여 제시된다. 실시예는 여하튼 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 기술의 범위를 제한하는 것으로 해석되어야 한다. 실시예는 위에서 기재된 본 발명의 기술의 변형, 양상 또는 양상들 중 어느 것인가를 포함하거나 편입할 수 있다. 위에서 기재된 변형, 양상 또는 양상들은 또한 본 발명의 기술의 임의의 또는 모든 다른 변형, 양상 또는 양상들을 각각 더욱 포함 또는 편입할 수 있다.
실시예
약어의 일람
ACN 아세토나이트릴
t-Bu tert-부틸
DCM 다이클로로메탄
DIAD 다이아이소프로필 아지도다이카복실레이트
DMF 다이메틸폼아마이드
DMA 다이메틸아세트아마이드
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMP tert-2,2-다이메톡시프로판
DMSO 다이메틸 설폭사이드
Et 에틸
HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b] 피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)
LAH 리튬 알루미늄 수소화물
Me 메틸
MeCN 아세토나이트릴
NCS N-클로로석신이미드
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
PE 석유 에터
Ph 페닐
STAB 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
TFAA 트라이플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트라이메틸실릴
TsOH p-톨루엔설폰산
통상의 중간체 합성 반응식
반응식 1(화합물 INT -001)
Figure pct00019
INT -001(반응식 1)에 대한 실험 상세:
메틸 2-아미노-4- 메톡시벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 1a): 아세트산(340㎖) 중 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(20g, 110 m㏖)의 용액에 NaSCN(35.8g, 330 m㏖) 및 Br2(26.2g, 165 m㏖)를 순차로 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 100㎖의 물에 현탁시켰다. 혼합물의 pH 값을 NaOH(2M)로 8로 조절하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 이것에 의해 22.5g의 표제의 화합물을 황색 고체(조질의 생성물)로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 239.1.
메틸 2- 클로로 -4- 메톡시벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 INT -001): MeCN(320㎖) 중 화합물 1a(22.5g, 94 m㏖)의 현탁액에 CuCl2(25g, 188 m㏖)를 첨가하였다. 3-메틸부틸 나이트라이트(16.5g, 141 m㏖)가 실온에서 적가한 후에 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 더욱 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이어서 60㎖의 물의 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기층을 합하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 13g(54%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 258.2.
반응식 1 에 대해서 위에서 기재된 절차에 따라서 그리고 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법을 대체하여, 이하의 통상의 중간체를 표 1에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00020
반응식 2 ( INT -011)
Figure pct00021
INT -011(반응식 2)에 대한 실험 상세:
메틸 2- 머캅토벤조[ d ]옥사졸 -6- 카복실레이트(화합물 2a): 피리딘(60㎖) 중 메틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트(5g, 29.91 m㏖)의 교반된 용액에 에톡시(포타시오설파닐)메탄싸이온(5g, 31.19 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 5시간 동안 115℃에서 교반하였다. 이 반응은 물로 중지시켰다. 얻어진 용액을 3x30㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 순차 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 3.5g(56%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 2- 클로로벤조[ d ]옥사졸 -6- 카복실레이트 (화합물 INT -011): 이염화싸이오닐(5㎖) 중 화합물 2a(1g, 4.78 m㏖)의 현탁액에 DMF(0.1㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 15분 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 조질물을 DCM으로 희석시키고 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 순차 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(23:77)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 520㎎(51%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식 3( INT -012)
Figure pct00022
INT -012(반응식 3)에 대한 실험 상세:
메틸 2- 클로로 -1H-인돌-5- 카복실레이트 (화합물 3a): 포스포릴 트라이클로라이드(4㎖)의 용액에 메틸 2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카복실레이트(500㎎, 2.62 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 30분 동안 50℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 10㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물 및 염수로 순차로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1:9)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 0.15g(27%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 210.0.
메틸 2- 클로로 -1- 메틸 -1H-인돌-5- 카복실레이트 (화합물 INT -012): THF(5㎖) 중 화합물 3a(150㎎, 0.72 m㏖)의 용액에 수소화나트륨(71㎎, 2.96 m㏖)을 회분식으로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 CH3I(254㎎, 1.79 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 5㎖의 물을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 얻어진 용액을 3x5㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 얻어진 유기상을 물 및 염수로 순차로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 125㎎(78%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 224.0.
반응식 3 에 대해서 위에서 기재된 절차에 따라서 그리고 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법을 대체하여, 이하의 통상의 중간체를 제조하였다.
[표 1I]
Figure pct00023
최종 화합물 합성 반응식
반응식 4(화합물 II-03)
Figure pct00024
화합물 II-03(반응식 4)에 대한 실험 상세:
메틸 2-[4-[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ] 피페라진-1-일]-4- 메톡시 -1,3- 벤조싸이 아졸-6-카복실레이트(화합물 4a): DMSO(10㎖) 중 메틸 2-클로로-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(1g, 3.88 m㏖)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(720㎎, 3.87 m㏖) 및 탄산칼륨(800㎎, 5.79 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석시키고, 3x50㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 1.5g의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI): [M+H]+ = 408.2.
메틸 4- 메톡시 -2-(피페라진-1-일) 벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 4b): 다이클로로메탄(10㎖) 중 화합물 4a(1.5g, 3.7 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 HCl의 용액(10㎖, 4M)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 메탄올에 희석시켰다. 용액의 pH값을 탄산칼륨으로 6 내지 7로 조절하고, 고체를 여과해내었다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 1.01g의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 얻어진 생성물은 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): [M+H]+ = 308.3.
메틸 2-(4-[[1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-(프로판-2-일)-1H- 피라졸 -5-일] 메 틸] 피페라진-1-일)-4- 메톡시 -1,3- 벤조싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 4c): 다이클로로메탄(5㎖) 중 화합물 4b(131㎎, 0.43 m㏖) 및 1-(2,6-다이클로로페닐)-4-(프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카브알데하이드(100㎎, 0.35 m㏖)의 용액에 NaOAc(96㎎, 0.71 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(300㎎, 1.42 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 125㎎(51%)의 표제의 화합물을 백색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 574.1.
2-(4-[[1-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-(프로판-2-일)-1H- 피라졸 -5-일] 메틸 ] 피페라진-1-일)-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실산(화합물 II-03): 메탄올(1㎖) 및 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합 용매 중 화합물 4c(80㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 물(1㎖) 중 수산화나트륨 용액(49㎎, 1.23 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH값을 염화수소(2N)로 5로 조절하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(15:1)을 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 27.1㎎(35%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 560.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 7.96 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.34-3.36 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 4H), 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
반응식 5(화합물 II-07)
Figure pct00025
화합물 II-07(반응식 5)에 대한 실험 상세:
tert -부틸 3-[[( tert - 부틸다이페닐실릴 ) 옥시 ] 메틸 ]피페라진-1- 카복실레이트 (화합물 5a): 다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸) 피페라진-1-카복실레이트(1g, 4.62 m㏖)의 용액에 1H-이미다졸(629㎎, 9.24 m㏖)을 첨가하였다. 이것에 이어서 교반하면서 다이클로로메탄(10㎖) 중 TBDPSCl(1.18㎖, 1.30 m㏖)의 용액의 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 3x50㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 3x50㎖의 중탄산나트륨 및 1x50㎖의 염수로 세척하였다. 얻어진 혼합물을, 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(7:3)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 1.4g(67%)의 표제의 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 455.3.
메틸 2-[4-[( tert -부톡시)카보닐]-2-[[( tert -부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]피페라진-1-일]-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(화합물 5b): DMSO(10㎖) 중 화합물 5a(455㎎, 1.0 m㏖)의 용액에 메틸 2-클로로-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(223㎎, 0.87 m㏖) 및 탄산칼륨(207㎎, 1.50 m㏖)을 첨가하였다. 3시간 동안 120℃에서 교반 후, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 300㎎(44%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 676.2.
메틸 2-(2-[[( tert - 부틸다이페닐실릴 ) 옥시 ] 메틸 ]피페라진-1-일)-4- 메톡시 -1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(화합물 5c): 다이옥산(5㎖) 중 화합물 5b(300㎎, 0.44 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 염화수소의 용액(5㎖, 4M)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반 후, 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이것에 의해 120㎎(47%)의 표제의 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 576.3.
메틸 2-(2-[[( tert -부틸다이페닐실릴)옥시]메틸]-4-[[3-(2,6-다이클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일]메틸]피페라진-1-일)-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(화합물 5d): 다이클로로메탄(5㎖) 중 화합물 5c(100㎎, 0.17 m㏖) 및 3-(2,6-다이클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카브알데하이드(49.39㎎, 0.17 m㏖)의 용액에 아세트산나트륨(14.6㎎, 0.18 m㏖)을 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, NaBH(OAc)3(111㎎, 0.52 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 72.4㎎(49%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 843.1.
메틸 2-(4-[[3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸 ]-2-(하이드록시메틸) 피페라진-1-일)-4- 메톡시 -1,3- 벤조싸이아졸 -6- 카복실레이 트(화합물 5e): 에탄올(10㎖) 중 화합물 5d(70㎎, 0.08 m㏖)의 용액에 염화수소(2㎖, 6M)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 30㎎(60%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 605.2.
2-(4-[[3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸 ]-2-(하이드록시메틸) 피페라진-1-일)-4- 메톡시 -1,3- 벤조싸이아졸 -6- 카복실산 (화합물 II-07): 25-㎖ 둥근-바닥 플라스크에, 메탄올(4㎖) 중 화합물 5e(100㎎, 0.17 m㏖)의 용액을 넣고, 이어서 물(2㎖) 중 수산화나트륨 용액(64㎎, 1.60 m㏖)을 첨가하였다. 2시간 동안 50℃에서 교반 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH3CN/H2O(4:1)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 16.1㎎(16%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 591.3. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.99 (s, 1H), 7.67-7.51 (m, 4H), 4.62-4.22 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.93-3.68 (m, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 3H), 1.48 (brs, 6H).
반응식 6(화합물 II-22)
Figure pct00026
화합물 II-22(반응식 6)에 대한 실험 상세:
tert -부틸 4-[[3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸]-3,3-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(화합물 6a): 다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 3,3-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.70 m㏖)의 용액에 3-(2,6-다이클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카브알데하이드(180㎎, 0.63 m㏖) 및 아세트산나트륨(87㎎, 1.06 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, STAB(404㎎, 1.91 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이어서 이 반응물에 물(15㎖)을 첨가하여 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 5x5㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기상을 물 및 염수로 순차로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 0.116g(38%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 482.4.
1-[[3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸 ]-2,2-다이메틸피페라진(화합물 6b): 다이옥산 중 화합물 6a(116㎎, 0.24 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 염화수소의 용액(3㎖, 4M)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 0.09g(98%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 382.1.
메틸 2-(4-[[3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸]-3,3-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(화합물 6c): DMSO(3㎖) 중 메틸 2-클로로-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(88㎎, 0.34 m㏖)의 용액에 화합물 6b(90㎎, 0.24 m㏖) 및 탄산칼륨(107㎎, 0.77 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 120℃에서 첨가하였다. 이어서 이 반응물에 물(5㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 5x5㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기상을 물 및 염수로 순차로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 0.11g(77%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 603.2.
2-(4-[[3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸 ]-3,3-다이메틸피페라진-1-일)-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실산(화합물 II-22): 메탄올/테트라하이드로퓨란/물의 혼합 용매(3㎖, 1:1:1) 중 화합물 6c(110㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 수산화나트륨(37㎎, 0.93 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH값을 염화수소(2N)로 5로 조절하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(15:1)을 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 0.05g(47%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 589.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.38 (d, J = 1.2Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.39-3.27 (m, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.44-2.42 (m, 2H), 1.33-1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.75 (s, 6H).
반응식 7(화합물 II-45)
Figure pct00027
화합물 II-45(반응식 7)에 대한 실험 상세:
( R )- tert -부틸 2- 메틸 -4-( 트라이플루오로메틸설포닐옥시 )-5,6- 다이하이드로 피리딘-1(2 H )-카복실레이트(화합물 7a): THF(3㎖) 중 의N-[(1,1-다이플루오로에탄) 설피닐]-1,1,1-트라이플루오로-N-페닐메탄설핀아마이드(213㎎, 1.0 m㏖) 용액에 HMDSLi(1.1㎖, 1.1m㏖)를 -78℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 THF(2㎖) 중 tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(393㎎, 1.1 m㏖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서 이 반응물에 5㎖의 물을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 300㎎의 표제의 화합물을 무색 오일(조질의 생성물)로서 수득하였다.
( R )- tert -부틸 2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2 H )-카복실레이트(화합물 7b): 다이옥산(2㎖) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(100㎎, 0.39 m㏖)의 용액에 화합물 7a(110㎎, 0.32 m㏖), Pd(dppf)Cl2(66㎎, 0.09 m㏖) 및 칼륨 아세테이트(81㎎, 0.83 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 80℃에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에터(27:73)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 100㎎(79%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 324.2.
4-( 클로로메틸 )-3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2- 옥사졸 (화합물 7c): 다이클로로메탄(5㎖) 중 [3-(2,6-다이클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일] 메탄올(500㎎, 1.75 m㏖)의 용액에 염화싸이오닐(225㎎, 1.89 m㏖) 및 DMF(0.5㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:9)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 460㎎(86%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 304.3.
( R )- tert -부틸 4-((3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필아이소옥사졸 -4-일) 메틸 )-2- 메틸 -5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2 H )- 카복실레이트 (화합물 7d): 다이옥산(4㎖) 중 화합물 7b(240㎎, 0.74 m㏖) 및 화합물 7c(150㎎, 0.49 m㏖)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스판) 팔라듐(58㎎, 0.05 m㏖), 탄산나트륨(159㎎, 1.49 m㏖) 및 물(1㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 4시간 동안 80℃에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(23:77)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 80㎎(35%)의 표제의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 465.4.
(2 R )- tert -부틸 4-((3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필아이소옥사졸 -4-일) 메틸 )-2- 메틸피페리딘 -1- 카복실레이트 (화합물 7e): 에틸 아세테이트(3㎖) 중 화합물 7d (150㎎, 0.32 m㏖)의 용액에 PtO2(22.7㎎, 0.10 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 H2 분위기 하에 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 120㎎(80%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 467.0.
3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필 -4-(((2 R )-2- 메틸피페리딘 -4-일) 메 틸) 아이소옥사졸 (화합물 7f): 다이옥산(3㎖) 중 화합물 7e(120㎎, 0.26 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 염화수소의 혼합물(5㎖, 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 70㎎(74%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 367.0.
메틸 2-((2 R )-4-((3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필아이소옥사졸 -4-일) 메틸 )-2- 메틸피페리딘 -1-일)-4- 메톡시벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 7g): DMSO(3㎖) 중 메틸 2-클로로-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(70㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 화합물 7f(99㎎, 0.27 m㏖) 및 탄산칼륨(112㎎, 0.80 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서 이 반응물에 물을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 EA로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(25:75)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 70㎎(44%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 588.2.
2-((2 R )-4-((3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필아이소옥사졸 -4-일) 메 틸)-2-메틸피페리딘-1-일)-4-메톡시벤조[ d ]싸이아졸-6-카복실산(화합물 II-45): THF(1㎖), 물(1㎖) 및 메탄올(1㎖)의 혼합물 중 화합물 7g(70㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 수산화나트륨(24㎎, 0.60 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH값을 염화수소(2M)로 6으로 조절하였다. 고체를 여과해내었다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 이하의 조건을 이용하는 분취-HPLC에 의해 정제시켰다: 칼럼, SunFire Prep C18 OBD 칼럼, 19*150밀, 5㎛; 이동상: 물(0.1% TFA) 및 ACN(10분에 60% ACN에서 67%까지); 검출기, UV 254/220㎚. 이것에 의해 3.9㎎(6%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 573.7. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 7.94 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 3H), 1.33-1.24 (m, 7H), 1.16-1.08 (m, 1H), 1.05-1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
반응식 8(화합물 II-47)
Figure pct00028
화합물 II-47(반응식 8)에 대한 실험 상세:
메틸 2-(1-( tert - 부톡시카보닐 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-4-메톡시벤조[ d ]싸이아졸-6-카복실레이트(화합물 8a): 다이옥산(4㎖)과 물(1㎖)의 혼합 용매 중 메틸 2-클로로-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(300㎎, 1.16 m㏖) 및 tert-부틸 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트(543㎎, 1.76 m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(87.7㎎, 0.12 m㏖) 및 탄산나트륨(372㎎, 3.51 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 80℃에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 여과 후 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(21:79)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 340㎎(72%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 405.2
메틸 2-(1-( tert - 부톡시카보닐 ) 피페리딘-4-일)-4- 메톡시벤조[ d ]싸이아졸 -6-카복실레이트(화합물 8b): 에틸 아세테이트(6㎖) 중 화합물 8a(340㎎, 0.84 m㏖)의 용액에 PtO2(76㎎, 0.33 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 30℃에서 H2 분위기 하에 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(28:72)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 250㎎(73%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 407.2.
메틸 4- 메톡시 -2-(피페리딘-4-일) 벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 8c): 50-㎖ 둥근-바닥 플라스크에 화합물 8b(250㎎, 0.62 m㏖, 1.00 equiv), 염화수소/다이옥산(10㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 180㎎(96%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ = 307.1.
메틸 2-(1-((3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필아이소옥사졸 -4-일) 메 틸) 피페리딘-4-일)-4- 메톡시벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 8d): 다이클로로메탄(3㎖) 중 화합물 8b(135㎎, 0.44 m㏖) 및 3-(2,6-다이클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카브알데하이드(125㎎, 0.44 m㏖)의 용액에 아세트산나트륨(37㎎, 0.45 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(280㎎, 1.32 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(32:68)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 130㎎(51%)의 표제의 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 574.3.
2-(1-((3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필아이소옥사졸 -4-일) 메틸 ) 피페리딘-4-일)-4-메톡시벤조[ d ]싸이아졸-6-카복실산(화합물 II-47): THF(1㎖)와 메탄올(1㎖)의 혼합 용매 중 화합물 8d(130㎎, 0.23 m㏖)의 용액에 물(0.5㎖) 중 수산화나트륨 용액(45㎎, 1.13 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH값을 염화수소(2N)로 6으로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O/CH3CN(35:65)을 이용하는 C18 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 35.7㎎(28%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 560.0. HNMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.25 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.29 (brs, 3H), 3.15 (brs, 1H), 2.89 (brs, 2H), 2.09-1.85 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
반응식 9(화합물 VII-04)
Figure pct00029
화합물 VII-04(반응식 9)에 대한 실험 상세:
5- 브로모 -7-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤조[ d ]싸이아졸 -2- 아민( 화합물 9a): 아세트산(60㎖) 중 4-브로모-2-(트라이플루오로메톡시) 아닐린(5.00g, 19.53 m㏖)의 용액에 NaSCN(6.33g, 78.12 m㏖)을 회분식으로 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서 아세트산(10㎖) 중 Br2(6.24g, 39.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물에 현탁시켰다. 혼합물의 pH값을 고체 Na2CO3로 9로 조절하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이것에 의해 5.70g(93%)의 표제의 화합물을 오렌지색 고체(조질의 생성물)로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 315.
5- 브로모 -2- 클로로 -7-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤조[ d ]싸이아졸(화합물 9b) : MeCN(60㎖) 중 화합물 9a(4.40g, 14.05 m㏖)의 현탁액에 CuCl2(3.77g, 28.02 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서 3-메틸부틸 나이트라이트(2.47g, 21.10 m㏖)를 실온에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내고, 얻어진 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 840㎎(18%)의 표제의 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
( R )-4-((4-(6- 브로모 -4-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤조[ d ]싸이아졸 -2-일)-3- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이소옥사 졸(화합물 9c): DMSO(5㎖) 중 화합물 9b(150㎎, 0.45 m㏖)의 용액에 K2CO3(62.1㎎, 0.45 m㏖) 및 (3R)-1-[[5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일] 메틸]-3-메틸피페라진(110㎎, 0.30 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 160㎎(79%)의 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 663.3.
( R )- 메틸 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이소옥사졸 -4-일) 메틸 )-2- 메틸피페라진 -1-일)-4-( 트라이플루오로메톡시 ) 벤조[ d ]싸이아졸 -6-카복실레이트(화합물 9d): 메탄올(5㎖) 중 화합물 9c(160㎎, 0.24 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.5㎖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(20㎎, 0.027 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 CO(20 atm) 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후 고체를 여과해내었다. 여과액을 농축시키고 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 120㎎(77%)의 표제의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 641.0.
2-[(2 R )-4-[[5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸]-2-메틸피페라진-1-일]-4-(트라이플루오로메톡시)-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실산(화합물 VII-04): 메탄올(4㎖) 중 화합물 9d(120㎎, 0.19 m㏖)의 용액에 물(2㎖) 중 수산화나트륨 용액(50㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 HCl(2M)로 2로 조절하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 이하의 조건을 이용하는 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XSelect CSH Prep C18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 물(0.05% HCl) 및 ACN(7분에 60% ACN에서 85%까지); 검출기, UV 254/220㎚. 이것에 의해 3.1㎎(3%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 627.0. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 4.33-3.75 (brs, 2H), 3.50-3.23 (m, 3H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 5H).
반응식 10(화합물 II-46)
Figure pct00030
화합물 II-46(반응식 10)에 대한 실험 상세:
4-( 클로로메틸 )-5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-1,2- 옥사졸 (화합물 10a): DCM(7㎖) 중 [5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-일] 메탄올(1g, 3.52 m㏖)의 용액에 SOCl2(460㎎, 3.87 m㏖) 및 DMF(2 점적)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물에 물을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 1g(94%)의 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 302.1.
( R )- tert -부틸 4-((3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 사이클로프로필아이소옥사졸 -4-일) 메틸 )-5,6- 다이하이드로 -6- 메틸피리딘 -1(2 H )- 카복실레이트 (화합물 10b): 다이옥산(3㎖)과 H2O(1㎖)의 혼합물 중 tert-부틸(2R)-2-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트(220㎎, 0.68 m㏖)의 용액에 화합물 10a(280㎎, 0.93 m㏖), Pd(PPh3)4(20㎎, 0.02 m㏖) 및 Na2CO3(231㎎, 2.16 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 80℃에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 80㎎(조질물)의 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 463.3.
(2 R )-4-[[5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-1,2- 옥사졸 -4-일] 메 틸]-2-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(화합물 10c): 다이옥산(4㎖) 중 화합물 10b(50㎎, 0.11 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 염화수소의 용액(6㎖, 4M)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 35㎎(89%)의 표제의 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 363.2.
메틸 2-[(2 R )-4-[[5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸]-2-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일]-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(화합물 10d): DMSO(3㎖) 중 메틸 2-클로로-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(100㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 K2CO3(138㎎, 0.99 m㏖) 및 화합물 10c(120㎎, 0.33 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이 반응물에 물을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러 번 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 50㎎(26%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 584.2.
2-[(2 R )-4-[[5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸]-2-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일]-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실산(화합물 II-46): 메탄올(1㎖)과 테트라하이드로퓨란(1㎖)의 혼합물 중 화합물 10d(30㎎, 0.05 m㏖)의 용액에 물(1㎖) 중 수산화나트륨 용액(10㎎, 0.25 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH값을 염화수소(2N)로 6 내지 7로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 ACN:H2O(4:6)를 이용하는 역상 칼럼 상에서 적용하였다. 이것에 의해 2㎎(7%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =570.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.00-7.98 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.22-2.97 (m, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H),1.90-1.78 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 7H).
반응식 11(화합물 VII-01)
Figure pct00031
화합물 VII-01(반응식 11)에 대한 실험 상세:
( R )- 메틸 2-(4-( tert - 부톡시카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)-4- 클로로벤조[ d ] 싸이아졸-6-카복실레이트(화합물 11a): DMSO(2㎖) 중 메틸 2,4-다이클로로-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(50㎎, 0.19 m㏖)의 용액에 tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(38㎎, 0.19 m㏖) 및 탄산칼륨(79㎎, 0.57 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(27:73)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 30㎎(37%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =426.3.
( R )- 메틸 2-(4-( tert - 부톡시카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)-4-( 프로프 -1-엔-2-일) 벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 11b): 다이옥산(1㎖) 중 화합물 11a(30㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 칼륨 아이소프로펜일트라이플루오로보레이트(31㎎, 0.21 m㏖), Pd2(dba)3.CHCl3(4㎎, 0.005 m㏖), dppf(4㎎, 0.01 m㏖) 및 탄산세슘(69㎎, 0.21 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 150℃에서 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 더욱 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 30㎎(조질물)의 표제의 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ =432.0
( R )- 메틸 2-(4-( tert - 부톡시카보닐 )-2- 메틸피페라진 -1-일)-4- 아이소프로필 벤조[ d ]싸이아졸-6-카복실레이트(화합물 11c): 메탄올(2㎖) 중 화합물 11b(30㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 Pd-C(15㎎, 10%, w%)를 첨가하였다. 이 혼합물 용액을 2시간 동안 실온에서 H2 분위기 하에 교반하였다. 여과 후 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 28㎎(93%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 434.2.
( R )- 메틸 4- 아이소프로필 -2-(2- 메틸피페라진 -1-일) 벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복 실레이트(화합물 11d): 다이옥산(2㎖) 중 화합물 11c(30㎎, 0.07 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 염화수소의 용액(2㎖, 4M)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 20㎎(87%)의 표제의 화합물을 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 334.2.
( R )- 메틸 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이소옥사졸 -4-일) 메틸 )-2- 메틸피페라진 -1-일)-4- 아이소프로필벤조[ d ]싸이아졸 -6- 카복실레이트 (화합물 11e): 다이클로로메탄(1㎖) 중 화합물 11d(20㎎, 0.06 m㏖)의 용액에 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-4,5-다이하이드로-1,2-옥사졸-4-카브알데하이드(20㎎, 0.07 m㏖) 및 아세트산나트륨(6㎎, 0.07 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(40㎎, 0.24 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 35㎎(97%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 599.3.
( R )-2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이소옥사졸 -4-일) 메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-4-아이소프로필벤조[ d ]싸이아졸-6-카복실산(화합물 VII-01): THF(1㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(1㎖)의 혼합 용액 중 화합물 11e(35㎎, 0.06 m㏖)의 용액에 수산화나트륨(12㎎, 0.30 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH값을 염화수소(2N)로 6으로 조절하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 ACN/H2O(62:38)를 이용하는 C18 젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 6.8㎎(20%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 585.1. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 6H), 1.18-1.09 (m, 4H), 0.98-0.95 (m, 3H).
반응식 4 내지 9 에 대해서 위에서 기재된 절차에 따라서 그리고 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법을 대체하여, 본 발명의 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
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Figure pct00038
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Figure pct00050
[표 3I]
Figure pct00051
Figure pct00052
[표 3II ]
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Figure pct00069
Figure pct00070
반응식 12(화합물 VIII-04)
Figure pct00071
화합물 VIII-04 (반응식 12)에 대한 실험 상세:
tert -부틸 (2 S )-4-[[5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트 (화합물 12a): 다이클로로메탄(6㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(400㎎, 2.00 m㏖)의 용액에 아세트산(120㎎, 2.0 m㏖) 및 5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2-옥사졸-4-카브알데하이드(562㎎, 1.99 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, NaBH(OAc)3(1.3g, 6.13 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(30:70)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 670㎎(72%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 466.2.
( S )-5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 )-4-((3- 메틸피페라진 -1-일) 메틸) 아이소옥사졸 (화합물 12b): 다이옥산(4㎖) 중 화합물 12a(620㎎, 1.3 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 HCl의 용액(8㎖, 4M)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 48㎎(98%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 366.2.
( S )- 메틸 2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이소옥사졸 -4-일) 메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메톡시벤조[ d ]싸이아졸-5-카복실레이트(화합물 12c): DMSO 중 화합물 12b(100㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 탄산칼륨(162㎎, 1.16 m㏖) 및 메틸 2-클로로-7-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-5-카복실레이트(143㎎, 0.55 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 이어서 이 반응물에 5㎖의 물을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(24:76)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 120㎎(75%)의 표제의 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 587.2.
( S )-2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이소옥사졸 -4-일) 메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메톡시벤조[ d ]싸이아졸-5-카복실산(화합물 12d): 테트라하이드로퓨란/메탄올/H2O(5㎖, 1:1:1)의 혼합 용매 중 화합물 12c(100㎎, 0.17 m㏖)의 용액에 수산화나트륨(30㎎, 0.75 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용액의 pH값을 염화수소(2N)로 6으로 조절하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기층을 합하였다. 유기상을 물 및 염수로 순차로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(15:1)을 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 60㎎(61%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 573.2.
(S)-2-(4-((5- 사이클로프로필 -3-(2,6- 다이클로로페닐 ) 아이소옥사졸 -4-일) 메틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메톡시벤조[d]싸이아졸-5-카복스아마이드(화합물 VIII-04): DMF(2㎖) 중 화합물 12d(60㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 CDI(18㎎, 0.11 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후 혼합물 용액에 NH3.H2O(0.1㎖, 25%, w %)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 더욱 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O/CH3CN(60:40)을 이용하는 역상 칼럼 상에서 적용하였다. 이것에 의해 6.4㎎(13%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 572.1. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.91 (s, 1H), 7.70-7.58 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.98-2.81 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 7H).
반응식 13(화합물 VIII-03)
Figure pct00072
화합물 VIII-03 (반응식 13)에 대한 실험 상세:
메틸 2-[(2 R )-4-[[5- 사이클로프로필 -3-(3,5- 다이클로로피리딘 -4-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-일]-4- 메톡시 -1,3- 벤조싸이아졸 -6- 카복실레이 트(화합물 13a): 다이클로로메탄(6㎖) 중 메틸 4-메톡시-2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-카복실레이트(110㎎, 0.34 m㏖) 및 5-사이클로프로필-3-(3,5-다이클로로피리딘-4-일)-1,2-옥사졸-4-카브알데하이드(116㎎, 0.41 m㏖)의 용액에 NaOAc(93㎎, 0.68 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(291㎎, 1.37 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 150㎎(74%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 588.1.
2-[(2 R )-4-[[5- 사이클로프로필 -3-(3,5- 다이클로로피리딘 -4-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸 ]-2- 메틸피페라진 -1-일]-4- 메톡시 -1,3- 벤조싸이아졸 -6- 카복실산 (화합물 13b): 메탄올(2㎖)과 테트라하이드로퓨란(2㎖)의 혼합 용매 중 화합물 13a(150㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 물(2㎖) 중 수산화나트륨 용액(51㎎, 1.28 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물의 pH값을 염화수소(2N)로 5로 조절하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(15:1)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 90㎎(61%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 574.1.
2-[(2R)-4-[[5- 사이클로프로필 -3-(3,5- 다이클로로피리딘 -4-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸]-2-메틸피페라진-1-일]-4-메톡시-1,3-벤조싸이아졸-6-카복스아마이드(화합물 VIII-03): DMF(3㎖) 중 화합물 13b(90㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 CDI(25㎎, 0.15 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반 후 암모니아수(0.2㎖)를 한번에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 ACN/H2O(1:1)를 이용하는 C18 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 48.8㎎(54%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 573.2. 1HNMR (400 MHz, CD3OD-d 4, ppm): δ 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.43-3.20 (m, 3H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.19-1.05 (m, 4H), 0.94-0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
반응식 12 에 대해서 위에서 기재된 절차에 따라서 그리고 적절한 시약, 출발 물질 및 당업자에게 공지된 정제 방법을 대체하여, 본 발명의 이하의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
반응식 14(화합물 IX-01 및 IX-02)
Figure pct00076
화합물 IX-01 및 IX-02(반응식 14)에 대한 실험 상세:
2-(4-((3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필아이소옥사졸 -4-일) 메틸 ) 피페라진-1-일)-4-메톡시벤조[ d ]싸이아졸-6-카보나이트릴(화합물 IX-01): 다이클로로메탄(5㎖) 중 화합물 VIII-01(700㎎, 1.25 m㏖)의 용액에 TEA(252㎎, 2.50 m㏖)를 첨가하였다. 0℃로 냉각 후, DCM(2㎖) 중 TFAA(529㎎, 5.45 m㏖)를 적가하였다. 얻어진 용액을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(94:6)을 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 500㎎(74%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 542.3. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 7.92 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.39 (brs, 4H), 3.34-3.26 (m 3H), 2.34 (brs, 4H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5- 아이소프로필 -4-((4-(4- 메톡시 -6-(1 H - 테트라졸 -5-일) 벤조[ d ]싸이아졸 -2-일) 피페라진-1-일) 메틸 ) 아이소옥사졸 (화합물 IX-02): 톨루엔(3㎖) 중 화합물 IX-01(100㎎, 0.18 m㏖)의 용액에 아지도트라이메틸실란(42.5㎎, 0.37 m㏖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(94㎎, 0.36 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 18시간 동안 85℃에서 교반하였다. 이 반응물에 물을 첨가함으로써 반응 중지시켰다 10㎖의 물. 얻어진 혼합물을 3*20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 H2O/CH3CN(39:61)을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이것에 의해 2.8㎎(3%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 585.2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.01 (s, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 5H), 3.27 (s, 2H), 2.35 (brs, 4H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
반응식 15(화합물 X-01)
Figure pct00077
화합물 X-01(반응식 15)에 대한 실험 상세:
tert -부틸 4-(5- 브로모 -1- 벤조싸이오펜 -2-일) 피페라진-1- 카복실레이트 (화합물 15a): 다이옥산(5㎖) 중 5-브로모-2-아이오도-1-벤조싸이오펜(500㎎, 1.47 m㏖) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(412㎎, 2.21 m㏖)의 용액에 Pd2(dba)3.CHCl3(77㎎, 0.074 m㏖), Xantphos(85㎎, 0.15 m㏖) 및 Cs2CO3(1.2g, 3.68 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과해내었다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 200㎎(34%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 397.1.
1-(5- 브로모 -1- 벤조싸이오펜 -2-일) 피페라진(화합물 15b): 다이옥산(3㎖) 중 화합물 15a(200㎎, 0.50 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 염화수소의 용액(6㎖, 4M)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 120㎎(80%)의 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 296.9.
1-(5- 브로모 -1- 벤조싸이오펜 -2-일)-4-[[3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-일] 메틸 ] 피페라진(화합물 15c): 다이클로로메탄(10㎖) 중 화합물 15b(150㎎, 0.50 m㏖) 및 3-(2,6-다이클로로페닐)-5-(프로판-2-일)-1,2-옥사졸-4-카브알데하이드(143㎎, 0.50 m㏖)의 용액에 아세트산(30㎎, 0.50 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3(318㎎, 1.5 m㏖)를 이 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 180㎎(63%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 566.2.
2-(4-[[3-(2,6- 다이클로로페닐 )-5-(프로판-2-일)-1,2- 옥사졸 -4-일] 메틸 ] 피페라진-1-일)-1-벤조퓨란-5-카복실산(화합물 X-01): 테트라하이드로퓨란(1㎖) 중 화합물 15c(80㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 헥산 중 n-BuLi의 용액(0.056㎖, 0.14 m㏖)을 -78℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. CO2 가스를 포화될 때까지 -78℃에서 이 혼합물에 버블링시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 더욱 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물에 1㎖의 물을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 혼합물의 pH값을 HCl(2N)로 3으로 조절하였다. 얻어진 용액을 3x5㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 잔사를 무수 황산나트륨 위에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 이용하는 실리카젤 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 40㎎(53%)의 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI, m/z): [M+H]+ = 530.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.74 (s, 1H), 7.66-7.50 (s, 4H), 6.37 (s, 1H), 3.45-3.35 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.06-2.98 (m, 4H), 2.42-2.34 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
생물학적 검정
본 발명의 기술의 화합물은 이하의 절차를 사용해서 검정될 수 있고, 그리고 FXR 결합 활성도를 갖는 것으로 나타나거나 또는 나타날 것이다.
FXR 전사촉진 검정
시약:
HEK293T
pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro]
pBIND-FXR 벡터
DMEM 배지, 고 글루코스
소태아혈청(FBS, 가열-비활성화)
페니실린-스트렙토마이신(10000U/㎖, 100㎖)
DMEM, 고 글루코스, HEPES, 페놀 레드 무함유
Opti-MEM® I 감소된 혈청 배지
Steady-Glo™ 루시퍼레이즈 검정 시스템
TransIT-293 형질주입 시약
양성 대조군으로서의 GW4064
공정:
1. Hek293T 세포를 100㎜ 접시에 1.1*106/㎖로 플레이팅하였다.
2. 세포에 8.4㎍의 pBind-FXR, 1.26㎍의 리포터 벡터 pGL4.35(Promega)를 형질주입시켰다. 세포를 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 항온처리하였다.
3. 모든 화합물을 DMSO 중 10회 용량에 대해서 10mM 스톡으로부터 3-배 연속 희석시켰다.
4. 액체 워크스테이션을 이용해서 화합물 희석액을 384 웰 검정 플레이트에 옮긴다.
5. 25㎕ HEK293T 세포를 384 웰 검정 플레이트(준비 단계 4)에 0.6*105/㎖에서 파종시킨다. 세포를 37℃에서 5% CO2 분위기 하에 하룻밤 항온처리하였다.
6. 25㎕ steady-Glo™ 루시퍼레이즈 검정 시약을 384-웰 검정 플레이트의 각 웰에 첨가한다.
7. Envision 2104 플레이트 판독기 상에서 발광값을 기록한다.
8. Graphpad 5.0으로 비선형 회귀(용량 반응 - 가변 기울기)에 대한 화합물 농도의 대수 및 % 활성도 값을 적합화시킴으로써 EC50을 계산한다.
FXR 보조활성제 검정
시약:
LanthaScreen™ TR-FRET 파네소이드 X 수용체 보조활성제 검정
양성 대조군으로서 GW4064
공정:
1. 모든 화합물을 DMSO 중 10회 용량에 대해서 10mM 스톡으로부터 3-배 연속 희석시켰다.
2. 완전 보조조절제 완충제 G(Complete Coregulator buffer G)를 이용해서 각 100X 작용제 연속 희석액을 2X로 희석시킨다.
3. 2X 작용제 연속 희석액의 각각의 10㎕를 384 웰 검정 플레이트에 옮긴다.
4. 5㎕의 4X FXR-LBD를 384 웰 검정 플레이트에 첨가한다.
5. 5㎕의 4X 펩타이드/4X 항체 용액을 384 웰 검정 플레이트에 첨가한다.
6. 실온에서 광으로부터 보호하여 항온처리한다.
7. Envision 2104 플레이트 판독기 상에서 520㎚ 및 495㎚의 파장에서 플레이트를 판독한다.
8. 520㎚에서의 발광 신호를 495㎚에서의 발광 신호로 나눔으로써 TR-FRET 비를 계산한다.
9. Graphpad 5.0으로 비선형 회귀(용량 반응 - 가변 기울기)에 대한 화합물 농도의 대수 및 % 활성도 값을 적합화시킴으로써 EC50을 계산한다.
본 발명의 화합물에 의한 상기 검정의 결과는 표 9에 제시된다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
균등론
소정의 실시형태가 예시되고 기재되었지만, 당업자라면, 상기 명세서를 읽은 후에, 본 발명의 기술의 화합물 또는 염, 본 명세서에 제시된 바와 같은 이의 약제학적 조성물, 유도체, 전구약물, 대사산물, 호변이성질체 또는 라세미 혼합물에 대해서 변화, 동물물의 치환 및 기타 유형의 변경을 수행할 수 있다. 위에서 기재된 각각의 양상 및 실시형태는 또한 이와 함께 다른 양상 및 실시형태의 어느 하나 또는 모두에 관하여 개시된 바와 같은 이러한 변형 또는 양상들을 포함 또는 편입할 수 있다.
본 발명의 기술은 또한 본 발명의 기술의 개별적인 양상의 단일의 예시로서 의도되는 본 명세서에 기재된 특정 양상의 면에서 제한되지 않는다. 본 발명의 기술의 많은 수정과 변경은, 당업자에게 명백한 바와 같이, 이의 진의와 범위로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다. 본 발명의 기술의 범위 내에서 기술적으로 동등한 방법은, 본 명세서에 열거된 것에 부가해서, 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변경은 첨부된 청구범위의 범위 내에 들어가는 것으로 의도된다. 본 발명의 기술은, 물론 변화될 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물, 표지된 화합물 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에 기재된 용어는 단지 특정 양상을 기술할 목적이며, 제한되도록 의도되지 않는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서는 단지 첨부된 청구범위, 그 안의 정의 및 이의 임의의 등가물에 의해서 나타낸 본 발명의 기술의 폭, 범위 및 진의로 단지 예시적인 것으로 고려되는 것이 의도된다.
본 명세서에서 예시적으로 기재된 실시형태는, 적합하게는 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 실행될 수도 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함되는", "함유하는" 등은 제한 없이 광대하게 읽혀야만 한다. 또한, 본 명세서에서 이용되는 용어 및 표현은 제한 없이 설명의 관점으로서 사용되었고, 표시되고 기재된 특징부의 임의의 등가물 또는 이의 일부를 배제하는 이러한 용어 및 표현의 사용으로 의도되지 않고, 각종 수정이 청구된 기술의 범위 내에서 가능함이 인식된다. 부가적으로, 어구 "로 본질적으로 이루어진"은 구체적으로 인용된 요소들 및 청구된 기술의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 요소들을 포함하도록 이해될 것이다. 어구 "로 이루어진"은 특정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양상이 마쿠쉬 그룹의 관점에서 기재된 경우, 당업자라면 그 개시내용이 또한 이에 따라서 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별적인 구성원 또는 하위 그룹의 구성원의 관점에서 기재되는 것이 이해될 것이다. 일반적인 개시내용 내에 들어가는 더 협소한 종 및 하위속 그룹화의 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이것은, 배제된 재료가 구체적으로 본 명세서에 인용되든지의 여부에 관계 없이, 속(genus)으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적 한정을 가진 본 발명의 일반적인 설명을 포함한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위하여, 특히 기재된 설명을 제공하는 관점에서, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 그리고 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 열거된 범위는 충분히 기재되고 동일한 범위를 적어도 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나누는 것이 가능한 것으로 용이하게 인지될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본 명세서에서 논의된 각 범위는 하위 1/3, 중위 1/3 및 상위 1/3 등으로 용이하게 나뉠 수 있다. 또한 당업자에게 이해되는 바와 같이, "까지", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 용어는, 인용된 수를 포함하고, 위에서 논의된 하위범위로 후속하게 나뉠 수 있는 범위를 지칭한다. 최종적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별적인 구성원을 포함한다.
본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 공표된 특허 및 기타 문헌(예를 들어, 저널, 논문 및/또는 교재)은 마치 각 개별적인 간행물, 특허 출원, 공표된 특허 또는 기타 문헌이 이들의 전문이 참고로 편입되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 나타낸 것처럼 참고로 본 명세서에 편입된다. 참고로 편입된 교재에 포함된 정의가 본 개시내용에서의 정의와 모순되는 정도까지 배제된다.
다른 실시형태는, 이하의 청구범위가 부여하는 등가물의 전체 범위와 함께 이하의 청구범위에 제시된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 염:
    Figure pct00081

    식 중,
    L 및 M은 독립적으로 N 및 CR7로부터 선택되되, L 및 M 중 적어도 하나는 N이고;
    Z는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, O-C1-C4 알킬렌, 사이클로프로필알킬렌 또는 옥세탄일알킬렌기이며;
    W는
    Figure pct00082
    이고;
    X는
    Figure pct00083
    이며;
    D는 N 또는 CR9이고;
    G1, G2, G3 및 G4 중 하나는 CR13이고, 다른 것들은 CH 및 CR11로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Q는 O, S 또는 NR12이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, 할로, CN, 카복실, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 하이드록시알킬기이며;
    R3은 치환 또는 비치환된 알킬 또는 사이클로알킬기이고;
    R4는 CN, SO3H, CONRaRb, SO2NRaRb, NHSO2Rb, SO2NHCORa, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 테트라졸릴 또는 1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온-3-일기이며;
    R7은 H, OH, 할로, CN, 카복실, 아미도, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 또는 아미노알킬기이고;
    R9 및 R13은 독립적으로 H, 할로, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 O-(C1-C6 알킬)기이며;
    R10은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 플루오린화 사이클로알킬기이거나, 또는 n이 2 또는 3인 경우, R10기 중 2개는 함께 이들이 부착되는 질소 함유 고리의 동일한 탄소 또는 상이한 탄소에 2개의 별개의 부착점을 갖는 치환 또는 비치환된 C2-C5 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알켄일렌 또는 헤테로알켄일렌기일 수 있고;
    R11 및 R14는, 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로, CF3, CN, 카복실, NRaRb, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시기, 또는 페닐기이며;
    R12는 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이고;
    Ra는, 각 경우에, 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 SO2-알킬기이며;
    Rb는, 각 경우에, H 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 할로알킬기이고;
    Rc는 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 또는 사이클로알킬기이며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
    r 및 t는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA에 따른, 화합물:
    Figure pct00084
    .
  3. 제2항에 있어서, L은 N인, 화합물.
  4. 제2항에 있어서, L은 CR7인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB에 따른, 화합물:
    Figure pct00085
    .
  6. 제5항에 있어서, M은 CR7인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, r은 1 또는 2인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, t는 2 또는 3인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, r은 2이고 t는 2인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 CO2H, CN, CONH2, SO2NH2, 또는 치환 또는 비치환된 CO2-C1-C6 알킬, CO2-C3-C6 사이클로알킬, CONH-C1-C6 알킬, CONH-C3-C6 사이클로알킬, NH-SO2-C1-C6 알킬, 또는 테트라졸릴기인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4는 CO2H, CN, CONH2, 또는 치환 또는 비치환된 CO2-C1-C6 알킬, CONH-C1-C6 알킬, 또는 테트라졸릴기인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R4는 CO2H, CONH2 또는 테트라졸릴기인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌기인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된 메틸렌인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, W는
    Figure pct00086
    인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 할로, CN, CO2Re, NReRf, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C6 하이드록시알킬기이고; 그리고
    Re 및 Rf는, 각 경우에, 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, CN, CO2H, NReRf, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 또는 C1-C3 하이드록시알킬기인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 H, F, Cl, CN, CO2H, NH2, CH3, CH2NH2, OCF3 또는 OCH3인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 Cl인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH2CH3)2, CH(CH2CH3)(CH3), C(CH3)3 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 아이소프로필 또는 사이클로프로필기인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R10은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CO2Rc, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 또는 플루오린화 사이클로알킬기인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고, 2개의 R10기는 이들이 부착되는 질소 함유 고리의 동일 또는 상이한 탄소에 2개의 별개의 부착점을 갖는 치환 또는 비치환된 C2-C5 알킬렌기인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X는
    Figure pct00087

    이되, q는 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R11은, 각 경우에, 독립적으로 할로, CF3, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 페닐기인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R13은 H, F, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 O-(C1-C3 알킬)기인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R13은 H, F, CH3 또는 O-CH3인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 H인, 화합물.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1이고, R11은 CH3 또는 F인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  32. FXR(farnesoid X receptor)-매개 장애 또는 병태를 치료하기 위한, 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 장애 또는 병태는 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증 및 신장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 상기 장애 또는 병태는 원발성 담즙성 경변증(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증 및 간 경변증으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환인, 약제학적 조성물.
  35. 치료 방법으로서, FXR-매개 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게, 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하거나, 또는 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 장애 또는 병태는 간질환, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 대사 증후군, 심혈관질환, 위장질환, 죽상동맥경화증 및 신장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 장애 또는 병태는 원발성 담즙성 경변증(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 섬유증 및 간 경변증으로 이루어진 군으로부터 선택된 간질환인, 치료 방법.
  38. FXR를 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시킴으로써 FXR을 조절하는 것을 포함하는 방법.
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