CN109963849A - 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本技术涉及与调节FXR有关的化合物、组合物和方法。特别地，本化合物和组合物可用于治疗FXR介导的病症和病况，包括例如肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病和动脉粥样硬化，以及肾病。

Description

作为FXR调节剂的含氮杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年11月21日提交的美国临时申请62/424813和2016年11月4日提交的中国申请201610974016.1的优先权，其各自通过引用整体并入。
技术领域
本技术涉及与法尼醇X受体(FXR)的调节有关的化合物、组合物和方法。特别地，本化合物和组合物可用于治疗FXR介导的病症和病况，包括例如肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化和肾病。
背景技术
法尼醇X受体(FXR，NR1H4)是由法尼醇代谢物激活的核受体基因家族的孤儿成员(Forman等人，“鉴定法尼醇代谢物激活的核受体”《细胞(Cell)》1995，81，687-693；Seol等人，“与类视黄醇X受体特异性相互作用的蛋白质的分离：两种新型孤儿受体”，《分子内分泌学(Mol.Endocrinol.)》1995，9，72-85)。FXR在肝脏、胆囊、肠、肾脏和肾上腺中高度表达。
随后，胆酸被鉴定为FXR的天然配体。胆酸具有许多生理功能，在脂肪和脂溶性维生素的消化、吸收、运输、分配中起着关键作用；维持胆固醇和葡萄糖的稳态。通过调节胆酸的基因表达，FXR充当胆酸稳态的关键控制剂。因此，预期FXR调节为疾病提供治疗，所述疾病例如胆汁淤积、肝纤维化、肝癌、动脉粥样硬化、糖尿病等。还报道了FXR激动剂作为HBV感染的治疗选项(Radreau等人，“在分化的HepaRG细胞和原代人肝细胞中法尼醇X受体活性和乙型肝炎病毒复制的相互调节”《美国实验生物学会联合会会志(FASEB J)》，2016，30，3146-3154)。
近年来，已经发现了各种可以激活FXR的一级和二级胆酸，例如鹅去氧胆酸(CDCA)。2002年，Pellicciari等人报道了高活性类固醇FXR激动剂，6-乙基-CDCA的首次合成(Pellicciari等人，“6α-乙基-鹅去氧胆酸(6-ECDCA)，一种被赋予抗胆汁淤积活性的强效和选择性FXR激动剂”《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2002，45，3569-72)。6-EDCA，也称为奥贝胆酸，正在临床试验中用于治疗NAFLD、NASH、肝硬化和其他肝脏病况。在美国，它已被批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎。因此，已显示FXR调节剂在许多FXR介导的疾病和病症中是治疗有效的。
发明内容
在一个方面，本技术提供根据式I的化合物：
其立体异构体和/或盐；其中
L和M独立地选自N和CR7，条件是L和M中的至少一个是N；
Z是取代或未取代的C1-C4亚烷基、O-C1-C4亚烷基、环丙基亚烷基或氧杂环丁烷基亚烷基基团；
W为
X为
D为N或CR9；
G1、G2、G3和G4中的一个是CR13，其他选自由CH和CR11组成的群组；
Q是O、S或NR12；
R1和R2独立地为H、OH、卤素、CN、羧基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基或羟基烷基基团；
R3为取代或未取代的烷基或环烷基基团；
R4为CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc或取代或未取代的四唑基或1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基基团；
R7为H、OH、卤素、CN、羧基、酰氨基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基或氨基烷基基团；
R9和R13独立地为H、卤素或取代或未取代的C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)基团；
R10在每次出现时独立地为卤素、CO2Rc或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、环烷基或氟化环烷基，或当n为2或3时，两个R10基团可一起为取代或未取代的C2-C5亚烷基、亚杂烷基、亚烯基或亚杂烯基，其与所连接的含氮环的相同碳或不同碳具有2个独立的连接点；
R11和R14在每次出现时独立地为OH、卤素、CF3、CN、羧基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基或苯基基团；
R12为H或取代或未取代的C1-C6烷基基团；以及
Ra在每次出现时独立地为H或取代或未取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或SO2-烷基基团；
Rb在每次出现时为H或取代或未取代的烷基或卤代烷基基团；
Rc为H或取代或未取代的烷基、烯基、炔基或环烷基基团；
n为0、1、2、3或4；以及
r和t各自独立地为1、2或3。
在第二方面，本技术提供根据式IA、IB或IC的化合物：
其立体异构体和/或盐；其中
A1、A2、A3和A4独立地选自由CR5R6和NR8组成的群组，或当涉及双键时，选自由CR5和N组成的群组，条件是A1、A2、A3和A4中不超过两个是N或NR8；
L和M独立地为N或CR7；
Z是取代或未取代的C1-C4亚烷基、O-C1-C4亚烷基、环丙基亚烷基或氧杂环丁烷基亚烷基基团；
W为
X为
D为N或CR9；
D1、D2和D3独立地选自CH或CR14，并且任选地D1、D2和D3中的一个是N；
G1、G2、G3和G4中的一个是CR13，其他选自由CH、CR11和N组成的群组，条件是G1、G2、G3和G4中不超过一个是N；
Q是O、S或NR12；
R1和R2独立地为H、OH、卤素、CN、羧基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基或羟基烷基基团；
R3为取代或未取代的烷基或环烷基基团；
R4为CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc或取代或未取代的四唑基或1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基基团；
R5和R7独立地为H、OH、卤素、CN、羧基、酰氨基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基或氨基烷基基团；
R6在每次出现时独立地为H、OH、卤素、CN、羧基、酰氨基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基或氨基烷基基团；
R8在每次出现时独立地为H或取代或未取代的烷基基团；
R9和R13独立地为H、卤素或取代或未取代的C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)基团；
R10在每次出现时独立地为卤素、CO2Rc或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、环烷基或氟化环烷基基团；
R11和R14在每次出现时独立地为OH、卤素、CF3、CN、羧基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基基团或苯基基团；
R12为H或取代或未取代的C1-C6烷基基团；以及
Ra在每次出现时独立地为H或取代或未取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或SO2-烷基基团；
Rb在每次出现时为H或取代或未取代的烷基或卤代烷基基团；
Rc为H或取代或未取代的烷基、烯基、炔基或环烷基基团；
n为0、1、2、3或4；
r和t各自独立地为1、2或3；以及
表示单键或双键。
在相关方面，提供了一种组合物，其包含本文公开的任何一种化合物(包括但不限于式I、IA、IB和IC的化合物)的化合物和药学上可接受的载体。
另一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的上述实施例中任一项的化合物，用于治疗FXR介导的病症或病况。
另一方面，提供了一种方法，其包括向患有FXR-介导的病症或病况的受试者施用有效量的任一上述实施例的化合物，或施用包含有效量的任一上述实施例的化合物的药物组合物。
另一方面，提供了一种方法，其包括通过使FXR与有效量的本文所述任何一种化合物的化合物接触来调节受试者中的FXR，所述化合物包括但不限于式I、IA、IB和IC的化合物。
具体实施方式
在各个方面，本技术提供了用于调节FXR和治疗FXR介导的病症和病况的化合物和方法。本文提供的化合物可以配制成适用于所公开方法的药物组合物和药物。还提供了化合物在制备药物制剂和药物中的用途。
以下术语在全文中如下定义使用。
除非本文另有说明或明确与上下文相矛盾，否则如本文和所附权利要求中所使用的，在描述元素的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)，单数物品如“一”和“一个”和“该”和类似的指示物将解释为包括单数和复数。除非本文另有说明，否则本文中对数值范围的记载仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独记载一样。除非本文另有说明或另外明确与上下文相矛盾，否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。除非另外指出，否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明实施例，而不对权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未声明的要素是必要的。
如本文所用，“约”将为本领域普通技术人员所理解，并且在某种程度上可根据其使用的上下文而变化。如果该术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，则考虑其上下文，“约”将意味着高达特定术语的正负10％。
通常，提及某些元素如氢或H意味着包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团被定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。因此，包含放射性同位素如氚、C14、P32和S35的化合物在本技术的范围内。基于本文的公开内容，将这种标记物插入本技术的化合物中的程序对于本领域技术人员而言是显而易见的。
通常，“取代的”是指如下定义的有机基团(例如，烷基基团)，其中与其中包含的氢原子的一个或多个键被与非氢或非碳原子的键替换。取代的基团还包括其中与碳原子或氢原子的一个或多个键被与杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)替换的基团。因此，除非另有说明，取代的基团被一个或多个取代基取代。在一些实施例中，被取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括：卤素(即F、Cl、Br和I)；CF3；羟基；烷氧基、烯氧基、芳氧基、芳烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基和杂环基烷氧基基团；羰基(氧代)；羧酸酯；酯；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；五氟硫烷基(即SF5)、磺胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；硝基基团；腈(即CN)；等等。
取代的环基团如取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团也包括环和环系统，其中与氢原子的键被与碳原子的键替换。因此，取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团也可以被如下定义的取代或未取代的烷基、烯基和炔基基团取代。
烷基基团包括具有1至12个碳原子，通常1至10个碳，或在一些实施例中，1至8、1至6或1至4个碳原子的直链和支链烷基基团。直链烷基基团的实例包括基团，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基基团的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基基团。代表性的取代的烷基基团可以被诸如上面列出的那些取代基取代一次或多次，并且所述取代基包括但不限于卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基烷基、硫基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等。
环烷基基团包括在环中具有3至12个碳原子，或在一些实施例中，3至10、3至8或3至4、5或6个碳原子的单环、双环或三环烷基基团。示例性的单环环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施例中，环烷基基团具有3至8个环成员，而在其他实施例中，环碳原子数为3至5、3至6或3至7。双环和三环环系统包括桥接环烷基基团和稠环二者，例如但不限于双环[2.1.1]己烷、金刚烷基、十氢萘基等。取代的环烷基基团可以被如上定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，取代的环烷基基团还包括被如上定义的直链或支链的烷基基团取代的环。代表性的取代的环烷基基团可以是单取代的或取代多于一次，例如但不限于2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的环己基基团，其可以被诸如上面列出的那些取代基取代。
环烷基烷基基团是如上定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被与如上定义的环烷基基团的键替换。在一些实施例中，环烷基烷基基团具有4至16个碳原子，4至12个碳原子，并且通常具有4至10个碳原子。取代的环烷基烷基基团可以在所述基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基部分被取代。代表性的取代的环烷基烷基基团可以是单取代的或取代多于一次，例如但不限于，被诸如上面列出的那些取代基单取代、二取代或三取代。
烯基基团包括如上定义的直链和支链烷基基团，除了在两个碳原子之间存在至少一个双键。烯基基团具有2至12个碳原子，通常2至10个碳，或在一些实施例中，具有2至8个，2至6个或2至4个碳原子。在一些实施例中，烯基基团具有一个、两个或三个碳-碳双键。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2等等。代表性的取代的烯基基团可以是单取代的或取代多于一次，例如但不限于被诸如上面列出的那些取代基单取代、二取代或三取代。
环烯基基团包括如上定义的环烷基基团，在两个碳原子之间具有至少一个双键。在一些实施例中，环烯基基团可具有一个、两个或三个双键但不包括芳族化合物。环烯基基团具有4至14个碳原子，或在一些实施例中，具有5至14个碳原子，5至10个碳原子，或甚至5、6、7或8个碳原子。环烯基基团的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、环丁二烯基和环戊二烯基。
环烯基烷基基团是如上定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被如上定义的与环烯基基团的键替换。取代的环烯基烷基基团可以在所述基团的烷基、环烯基或烷基和环烯基部分被取代。代表性的取代的环烯基烷基基团可以被诸如上面列出的那些取代基取代一次或多次。
炔基基团包括如上定义的直链和支链烷基基团，除了在两个碳原子之间存在至少一个三键。炔基基团具有2至12个碳原子，并且通常具有2至10个碳，或在一些实施例中，具有2至8个，2至6个或2至4个碳原子。在一些实施例中，炔基基团具有一个、两个或三个碳-碳三键。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH(CH2CH3)2等。代表性的取代的炔基基团可以是单取代的或取代多于一次，例如但不限于被诸如上面列出的那些取代基单取代、二取代或三取代。
芳基基团是不含杂原子的环状芳烃。本文的芳基基团包括单环、双环和三环环系统。因此，芳基基团包括但不限于苯基、奠基、庚搭烯基、联苯、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基和萘基。在一些实施例中，芳基基团在基团的环部分中含有6至14个碳，并且在其他实施例中含有6至12个或甚至6至10个碳原子。在一些实施例中，芳基基团是苯基或萘基。尽管短语“芳基基团”包括含有稠合环的基团，例如稠合芳族-脂族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)，但它不包括具有与一个环成员键合的其他基团(例如烷基或卤素基团)的芳基基团。相反，诸如甲苯基的基团被称为取代的芳基基团。代表性的取代的芳基基团可以是单取代的或取代多于一次。例如，单取代的芳基基团包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基基团，其可以被诸如上面列出的那些取代基取代。
芳烷基基团是如上定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被与如上定义的芳基基团的键替换。在一些实施例中，芳烷基基团含有7至16个碳原子，7至14个碳原子或7至10个碳原子。取代的芳烷基基团可以在所述基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分被取代。代表性的芳烷基基团包括但不限于苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基基团，例如4-茚满基乙基。代表性的取代的芳烷基基团可以被诸如上面列出的那些取代基取代一次或多次。
杂烷基基团是其中1或2个碳被选自N、O或S的杂原子替换的烷基基团。因此，杂烷基基团可包括具有1至11个碳原子并且通常为1至10个碳，或在一些实施例中，1至8、1至6或1至4个碳原子的直链和支链杂烷基基团。杂烷基基团包括例如甲氧基，甲氧基乙基，甲基硫基，甲基硫基丙基，乙氧基甲基和甲基氨基丁基。正如烷基基团，杂烷基基团可以被诸如上面列出的那些取代基取代一次或多次。
杂环基基团包括含有3个或更多个环成员的芳族(也称为杂芳基)和非芳族环化合物，所述环成员中一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。在一些实施例中，杂环基基团含有1、2、3或4个杂原子。在一些实施例中，杂环基基团包括具有3至16个环成员的单环、双环和三环，而其他此类基团具有3至6个，3至10个，3至12个或3至14个环成员。杂环基基团包括芳族、部分不饱和和饱和的环系统，例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。短语“杂环基基团”包括稠环物种，包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些，例如苯并三唑基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环芑基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥接多环体体系，例如但不限于奎宁环基。然而，该短语不包括具有与一个环成员键合的其他基团(例如烷基、氧代或卤素基团)的杂环基。相反，这些被称为“取代的杂环基基团”。杂环基基团包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑酮基(包括1，2，4-噁唑-5(4H)-酮-3-基)、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷、二氧杂环己基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二硫杂环己二烯基、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、中氮茚基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫杂环己二烯基、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基基团。代表性的取代的杂环基基团可以是单取代的或取代多于一次，例如但不限于吡啶基或吗啉基，它们被诸如上面列出的那些各种取代基2-、3-、4-、5-或6-取代，或者二取代。
杂芳基基团是含有5个或更多个环成员的芳族环化合物，其中一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基基团包括但是不限于基团例如，吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫茚基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基基团包括其中所有环都是芳族的稠环化合物，例如吲哚基，并且包括其中只有一个环是芳族的稠环化合物，例如2，3-二氢吲哚基基团。尽管短语“杂芳基基团”包括稠环化合物，但该短语不包括具有与一个环成员键合的其他基团的杂芳基基团，例如烷基基团。相反，具有这种取代的杂芳基基团被称为“取代的杂芳基基团”。代表性的取代杂芳基基团可以被诸如上面列出的那些各种取代基取代一次或多次。
杂环基烷基基团是如上定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被与如上定义的杂环基基团的键替换。取代的杂环基烷基基团可以在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分被取代。代表性的杂环基烷基基团包括但不限于吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基丙基。代表性的取代的杂环基烷基基团可以被诸如上面列出的那些取代基取代一次或多次。
杂芳烷基基团是如上定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被与如上定义的杂芳基基团的键替换。取代的杂芳烷基基团可以在该基团的烷基、杂芳基或烷基和杂芳基部分被取代。代表性的取代的杂芳烷基基团可以被诸如上面列出的那些取代基取代一次或多次。
本文描述的在本技术的化合物中具有两个或更多个连接点(即，二价、三价或多价)的基团通过使用后缀“亚基”来指定。例如，二价烷基基团是亚烷基基团；二价芳基基团是亚芳基基团；二价杂烷基基团是亚杂烷基基团；杂芳基基团是二价亚杂芳基基团，等等。具有与本技术化合物的单一连接点的取代的基团不使用“亚基”指定指代。因此，例如，氯乙基在本文中不称为亚氯乙基。
烷氧基基团是羟基基团(-OH)，其中与氢原子的键被与如上定义的取代或未取代的烷基基团的碳原子的键替换。线性烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基基团的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基基团的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。代表性的取代的烷氧基基团可以被诸如上面列出的那些取代基取代一次或多次。
如本文所用，术语“烷酰基”和“烷酰基氧基”可分别指各自含2至5个碳原子的-C(O)-烷基基团和-O-C(O)-烷基基团。类似地，“芳酰基”和“芳酰基氧基”是指-C(O)-芳基基团和-O-C(O)-芳基基团。
术语“芳基氧基”和“芳基烷氧基”分别指与氧原子键合的取代或未取代的芳基基团和与烷基上的氧原子键合的取代或未取代的芳烷基基团。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。代表性的取代的芳基氧基和芳基烷氧基基团可以被诸如上面列出的那些取代基取代一次或多次。
如本文所用，术语“羧酸酯”是指-COOH基团。
如本文所用，术语“酯”是指-COOR70和-C(O)O-G基团。R70为本文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。G是羧酸酯保护基团。羧酸酯保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。用于羧酸酯官能团的保护基的广泛列表可以在《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，(第3版，1999)中找到，所述保护基可以使用其中所述的程序添加或移除，并且所述文献通过引用整体并入本文，并且用于任何和所有目的，如同在本文完全阐述。
术语“酰胺”(或“酰氨基”)分别包括C-和N-酰胺基团，即-C(O)NR71R72和-NR71C(O)R72基团。R71和R72独立地为氢，或本文定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。因此，酰胺基基团包括但不限于氨基甲酰基基团(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施例中，酰胺是-NR71C(O)-(C1-5烷基)并且该基团被称为“羰基氨基”，并且在其他实施例中，酰胺是-NHC(O)-烷基，并且该基团被称为“烷酰基氨基”。
如本文所用，术语“腈”或“氰基”是指-CN基团。
氨基甲酸酯基团分别包括N-和O-氨基甲酸酯基团，即-NR73C(O)OR74和-OC(O)NR73R74基团。R73和R74独立地为本文定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。R73也可能是H。
如本文所用，术语“胺”(或“氨基”)是指-NR75R76基团，其中R75和R76独立地为氢，或本文定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。在一些实施例中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其他实施例中，胺是NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苄基氨基。
术语“磺酰氨基”包括S-和N-磺酰胺基团，即分别为-SO2NR78R79和-NR78SO2R79基团。R78和R79独立地为氢，或本文定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。因此磺酰胺基基团包括但不限于氨磺酰基基团(-SO2NH2)。在本文的一些实施例中，磺酰氨基是-NHSO2-烷基并且被称为“烷基磺酰基氨基”基团。
术语“硫醇”是指-SH基团，而“硫化物”包括-SR80基团，“亚砜”包括-S(O)R81基团，“砜”包括-SO2R82基团，“磺酰基”包括-SO2OR83。R80、R81、R82和R83各自独立地为本文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。在一些实施例中，硫化物是烷基硫基基团、-S-烷基。
术语“脲”是指-NR84-C(O)-NR85R86基团。R84、R85和R86基团独立地为氢，或本文定义的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。
术语“脒”是指-C(NR87)NR88R89和-NR87C(NR88)R89，其中R87、R88和R89各自独立地为氢，或如本文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。
术语“胍”是指-NR90C(NR91)NR92R93，其中R90、R91、R92和R93各自独立地为氢，或本文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。
术语“烯胺”是指--C(R94)＝C(R95)NR96R97和-NR94C(R95)＝C(R96)R97，其中R94、R95、R96和R97各自独立地为氢，本文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施例中，卤素是氟。在其他实施例中，卤素是氯或溴。
如本文所用，术语“羟基”可以指-OH或其离子化形式-O-。“羟基烷基”基团是羟基-取代的烷基基团，例如HO-CH2-。
术语“酰亚胺”是指-C(O)NR98C(O)R99，其中R98和R99各自独立地为氢，或本文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。
术语“亚胺”是指-CR100(NR101)和-N(CR100R101)基团，其中R100和R101各自独立地为氢或本文定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团，条件是R100和R101不都同时为氢。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2基团。
如本文所用，术语“三氟甲基”是指-CF3。
如本文所用，术语“三氟甲氧基”是指-OCF3。
术语“叠氮基”是指-N3。
术语“三烷基铵”是指-N(烷基)3基团。三烷基铵基团带正电荷，因此通常具有相关的阴离子，例如卤素阴离子。
术语“异氰基”是指-NC。
术语“异硫氰酸基”是指-NCS。
如本文所用，短语“选择性调节”将为本领域普通技术人员所理解，并且在某种程度上根据使用该短语的上下文而变化。如果使用该短语对本领域普通技术人员来说是不清楚的，则考虑到使用该短语的上下文，该短语至少是指通过具体作用机制起作用的化合物，其导致较少的脱靶效应，因为化合物靶向特定受体而非其他受体，例如FXR而不是GR受体、LXR、PPARγ、TGR5或PXR。如本文所讨论的，可以进一步修改该短语。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围和其子范围的组合。任何列出的范围可以容易地被识别为充分描述并且使得相同的范围被分解为至少相等的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性示例，本文讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还将理解所有语言，例如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等，包括所记载的数字，并且指的是可以随后分解成如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的数字。因此，例如，具有1至3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1至5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团，等等。
本文所述化合物的药学上可接受的盐在本技术的范围内并且包括酸或碱加成盐，其保留所需的药理学活性并且在生物学上不是不期望的(例如，盐不具有过度毒性、过敏性或刺激性，并且是生物可利用的)。当本技术的化合物具有碱性基团，例如氨基基团时，可以与无机酸(如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)，有机酸(如海藻酸盐、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、富马酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)形成药学上可接受的盐。当本技术的化合物具有酸性基团，例如羧酸基团时，它可以与金属，例如碱金属和碱土金属(例如Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+)，氨或有机胺(例如二环己胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。这种盐可以在分离和纯化化合物的过程中原位制备，或者分别使纯化的化合物以其游离碱或游离酸形式与合适的酸或碱反应，并分离由此形成的盐。
本领域技术人员将理解，本技术的化合物可表现出互变异构现象、构象异构现象、几何异构现象和/或立体异构现象。由于说明书和权利要求书中的式图仅可表示可能的互变异构、构象异构、立体化学或几何异构形式中的一种，应理解本技术包括具有一种或多种本文所述用途的化合物的任何互变异构、构象异构、立体化学和/或几何异构形式，以及这些各种不同形式的混合物。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于发现化合物的环境，并且可以根据例如化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，胍在质子有机溶液中可以表现出以下异构形式，也称为彼此的互变异构体：
由于通过结构式表示化合物的限制，应理解本文所述化合物的所有化学式代表化合物的所有互变异构形式并且在本技术的范围内。
除非明确指出具体的立体化学，否则化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，本技术中使用的化合物包括在任何或所有不对称原子上的富集或拆分的光学异构体，如从描述中显而易见的。可以分离或合成外消旋和非对映异构体混合物以及单独的光学异构体，以便基本上不含它们的对映异构体或非对映异构体配偶体，并且这些立体异构体都在本技术的范围内。
在一个方面，本技术提供了调节FXR的杂环衍生物，例如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷和二氮杂环庚烷，和用于制备这些化合物的中间体。所述化合物包括但不限于如本文所述的式I、IA、IB和IC的化合物。
在本技术化合物的一些方面或实施例中，提供了式IA的化合物：
其中X、L、Z、W、R4、R10、n、r和t可以具有本文所述化合物的任何方面或实施例的任何值。在某些这样的实施例中，L是N。在其他实施例中，L是CR7。
在本技术化合物的一些方面或实施例中，提供了式IB的化合物：
其中X、M、Z、W、R4、R10、n、r和t可以具有本文所述化合物的任何方面或实施例的任何值。在式IB的化合物的某些实施例中，M是N。在其他实施例中，M是CR7。
在本化合物(包括但不限于式I、IA、IB和IC的化合物)的一些方面和实施例中，r和t各自独立地为1、2或3，如上所述。在某些实施例中，r为1或2。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，t为1。在其他实施例中，t为2。在一些实施例中，t为3。在一些实施例中，r+t的和大于2但小于6(即2＜r+t＜6)。因此，在一些实施例中，本化合物包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷和二氮杂环庚烷。例如，在一些实施例中，式I的化合物包括但不限于以下式的化合物：IA1(r＝1，t＝2，L＝CH)，IA2(r＝2，t＝2，L＝CH)，IA3(r＝2，t＝2，L＝N)，IA4(r＝2，t＝3，L＝CH)，以及IA5(r＝2，t＝3，L＝N)。在其他实施例中，式I的化合物包括但不限于以下式的化合物：IB1(r＝1，t＝2，M＝CH)，IB2(r＝1，t＝2，M＝N)，IB3(r＝2，t＝2，M＝CH)和IB4(r＝2，t＝3，M＝CH)。
在一些实施例中，n为1或2。在一些实施例中，n为0。在一些实施例中，R10在每次出现时独立地为卤素、CO2Rc或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、环烷基或氟化环烷基基团。例如，在一些实施例中，R10在每次出现时独立地为CO2H、取代或未取代的C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基或C3-C6环烷基基团。在一些实施例中，R10在每次出现时独立地为CO2H、CH3、CH2OH或环丙基基团。在其他实施例中，R10在每次出现时独立地为CH3、CH2CH3或CH(CH3)2。在某些实施例中，当n为2或3时，两个R10基团可以一起是取代或未取代的C2-C5(即，C2、C3、C4或C5亚烷基基团)亚烷基、亚杂烷基、亚烯基或亚杂烯基，其与所连接的含氮环的相同碳或不同碳具有2个独立的连接点。在一些这样的实施例中，R10可以是取代或未取代的C2-C5亚烷基，其与所连接的含氮环的相同碳或不同碳具有2个独立的连接点。在一些这样的实施例中，R10是未取代的C2-C5亚烷基基团，其与相同碳具有2个独立的连接点，从而形成螺环基团(例如，螺环环丙基基团、螺环环丁基基团、螺环环戊基基团、螺环环己基基团)。在一些实施例中，R10是未取代的C2、C3、C4或C5亚烷基基团，其与不同碳具有2个独立的连接点，从而形成稠合双环，例如八氢喹喔啉、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，和3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷。因此，在一些实施例中，式I的化合物具有式IIA、IIB和IIC：
在本化合物的一些实施例中，R4是CO2H、CN、CONH2、SO2NH2或取代或未取代的CO2-C1-C6烷基、CO2-C3-C6环烷基、CONH-C1-C6烷基、CONH-C3-C6环烷基、NH-SO2-C1-C6烷基或四唑基基团。在一些实施例中，R4是CO2H、CN、CONH2或取代或未取代的CO2-C1-C6烷基、CONH-C1-C6烷基或四唑基基团。在又其他实施例中，R4是CO2H或未取代的CO2-C1-C6烷基、CONH2或四唑基基团。在一些实施例中，R4是CO2H。
在本发明化合物中，X可以是
应当理解，如所描绘的，X通过结构左侧的开放价连接到R4，X通过结构右侧的开放价连接到中心含氮杂环。
在一些实施例中，G1、G2、G3和G4中的一个是CR13，而其他是CH(应当理解，R4在定义为CH的G变体之一处代替H连接)。在其他实施例中，G1、G2、G3和G4中的一个是CR13，一个是CR11。在一些实施例中，D是N，而在其他实施例中，D是CR9。在一些实施例中，Q是S。在其他实施例中，Q是O，并且在又其他实施例中，Q是NR12。在一些实施例中，D为N且Q为S。在其他实施例中，D为N且Q为NR12。在一些实施例中，D是CR9且Q是S，或D是CR9且Q是NR12。
因此，在一些实施例中，X是
其中q为0、1或2。在一些这种实施例中，q为0。在其他实施例中，q为1。在X的前述实施例中，R9、R11、R12和R13可具有本文中对本技术的化合物所述的任何值。
在本化合物的一些实施例中，R9和R13独立地为H、卤素或取代或未取代的C1-C4烷基或O-(C1-C4烷基)基团。在一些实施例中，R9是H、F或Cl。在一些实施例中，R13是H、F或取代或未取代的C1-C3烷基或O-(C1-C3烷基)基团。在一些实施例中，R13是H、F、CH3或OCH3。在一些实施例中，R9是H。
在一些实施例中，R11在每次出现时独立地为卤素、CF3或取代或未取代的烷基或烷氧基基团。在某些实施例中，R11是F、Cl或CF3。在一些实施例中，R12是H或取代或未取代的C1-C6烷基基团。在一些实施例中，R12是H或CH3。
在一些实施例中，Z为取代或未取代的C1-C4亚烷基或O-C1-C4亚烷基基团。在一些实施例中，Z为取代或未取代的C1-C2亚烷基或O-C1-C2亚烷基基团。在一些实施例中，Z为取代或未取代的C1-C4亚烷基基团。在一些实施例中，Z为取代或未取代的C1-C2亚烷基基团。在一些实施例中，Z为取代或未取代的亚甲基，例如-CH2-。在一些实施例中，Z为取代或未取代的环丙基亚烷基基团。在一些实施例中，Z可以被卤素或OH取代。在一些实施例中，Z可以被F或OH取代。在一些实施例中，Z可以被F、OH或CF3取代。
在一些实施例中，W是
在本化合物的一些实施例中，R1和R2独立地为卤素、CN、CO2Re、NReRf或取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基烷基基团；并且其中Re和Rf在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基基团。在一些实施例中，R1和R2独立地为H、F、Cl、CN、CO2H、NReRf或取代或未取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3羟基烷基。在一些实施例中，R1和R2独立地为H、F、Cl、CN、CO2H、NH2、CH3、CH2NH2、OCF3或OCH3。在一些实施例中，R1和R2都是Cl。在一些实施例中，R1和R2中的一个是H，另一个是OCF3。
在一些实施例中，R3是取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团。在一些实施例中，R3是CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH(CH2CH3)(CH3)、C(CH3)3或环丙基。在一些实施例中，R3是异丙基或环丙基基团。
在第三方面，本技术提供根据式IA、IB或IC的化合物：
其立体异构体和/或盐；其中，
L和M独立地为N或CR7；
Z为取代或未取代的C1-C4亚烷基、O-C1-C4亚烷基、环丙基亚烷基或氧杂环丁烷基亚烷基基团；
W为
X为
D为N或CR9；
G1、G2、G3和G4中的一个是CR13，其他选自由CH和CR11组成的群组；
Q是O、S或NR12；
R1和R2独立地为H、OH、卤素、CN、羧基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基或羟基烷基基团；
R3为取代或未取代的烷基或环烷基基团；
R4为SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc或取代或未取代的四唑基基团；
R7为H、OH、卤素、CN、羧基、酰氨基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基或氨基烷基基团；
R9和R13独立地为H、卤素、或取代或未取代的C1-C6烷基或O-(C1-C6烷基)基团；
R10在每次出现时独立地为卤素、CO2Rc或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、环烷基或氟化环烷基基团，或当n为2或3时，两个R10基团可一起为取代或未取代的C2-C5亚烷基或亚烯基基团，其与所连接的含氮环的相同碳或不同碳具有2个独立的连接点；
R11为OH、卤素、CF3、CN、羧基、NRaRb或取代或未取代的烷基或烷氧基基团；
R12为H或取代或未取代的C1-C6烷基基团；以及
Ra在每次出现时独立地为H或取代或未取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或SO2-烷基基团；
Rb在每次出现时为H或取代或未取代的烷基或卤代烷基基团；
Rc为H或取代或未取代的烷基、烯基或环烷基基团；
n为0、1、2、3或4；以及
r和t各自独立地为1、2或3。
在本技术的一个方面，提供了一种组合物，其包括式I-III的化合物的方面和实施例中的任一个和药学上可接受的载体。在相关方面，提供了药物组合物，其包含有效量的式I-IV的化合物的任何一个方面和实施例的化合物，用于治疗FXR介导的病症或病况。FXR介导的病症或病况可以是肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化或肾病。例如，该病症或病况可以是肝病，其选自由以下组成的群组：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化。
在另一相关方面，提供了一种方法，其包括向患有FXR介导的病症或病况的受试者施用有效量的式I-IV的化合物的任一方面和实施例的化合物，或施用包含有效量的式I-IV的化合物的任一方面和实施例的化合物的药物组合物。FXR介导的病症或病况可以是肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化或肾病。在一些实施例中，所述病症或病况是：可以是肝病等病症或病况，其选自由以下组成的群组：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化。
“有效量”是指产生所需效果所需的化合物或组合物的量。有效量的一个实例包括产生用于治疗(药物)用途的可接受的毒性和生物利用度水平的量或剂量，所述用途包括但不限于治疗高脂血症。有效量的另一个实例包括能够减轻与代谢综合征(例如肥胖和/或代谢综合征)相关的症状的量或剂量。有效量的化合物可以选择性地调节FXR。如本文所用，“受试者”或“患者”是哺乳动物，例如猫、狗、啮齿动物或灵长类动物。通常，受试者是人，并且优选地，患有或怀疑患有FXR介导的病症或病况的人。术语“受试者”和“患者”可互换使用。
在另一方面，本技术提供了通过使FXR与有效量的本文所述的任何化合物(包括但不限于式I、II、III或IV的化合物)接触来调节FXR的方法。
因此，本技术提供药物组合物和药物，其包含本文公开的任何化合物(例如，式I-IV的化合物)和药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂或填充剂。该组合物可用于本文所述的方法和治疗中。此类组合物和药物包含治疗有效量的本文所述的任何化合物，包括但不限于式I、II、III或IV的化合物。药物组合物可以包装为单位剂型。
药物组合物和药物可以通过将一种或多种本技术的化合物，其立体异构体和/或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合来制备，以预防和治疗与血浆和/或肝脏脂质水平升高作用有关的疾病。本文所述的化合物和组合物可用于制备预防或治疗与FXR相关或由FXR介导的多种病症的制剂和药物，所述病症包括但不限于肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化和肾病。此类组合物可以是例如颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液的形式。本组合物可以配制用于各种施用途径，例如，通过口服、肠胃外、局部、直肠、鼻、阴道施用，或通过植入型药盒施用。肠胃外或全身施用包括但不限于皮下、静脉内、腹膜内和肌内注射。以下剂型是作为实例给出的，不应解释为限制本技术。
对于口服、口腔和舌下施用，粉末、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和囊片作为固体剂型是可接受的。这些可以通过例如将本技术的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体与至少一种添加剂如淀粉或其他添加剂混合来制备。合适的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、几丁质、脱乙酰壳多糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。任选地，口服剂型可含有其他有助于施用的成分，例如无活性稀释剂，或润滑剂如硬脂酸镁，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯或山梨酸，或抗氧化剂如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，调味剂或芳香剂。可以用本领域已知的合适的包衣材料进一步处理片剂和丸剂。
用于口服施用的液体剂型可以是药学上可接受的乳液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液的形式，其可以含有惰性稀释剂，例如水。药物制剂和药物可以使用无菌液体制备成液体悬浮液或溶液，所述无菌液体例如但不限于油、水、醇和这些的组合。可以加入药学上合适的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂以用于口服或肠胃外施用。
如上所述，悬浮液可包括油。这些油包括但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可含有脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液制剂可包括醇，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇。醚类例如但不限于聚(乙二醇)，石油烃类如矿物油和凡士林；和水也可用于悬浮液制剂中。
可注射剂型通常包括含水悬浮液或油悬浮液，其可使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。可注射形式可以是用溶剂或稀释剂制备的溶液相或悬浮液形式。可接受的溶剂或媒介物包括无菌水、林格氏溶液或等渗盐水溶液。或者，无菌油可用作溶剂或悬浮剂。通常，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
对于注射，药物制剂和/或药物可以是适合用如上所述的适当溶液重构的粉末。这些的实例包括但不限于冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末，无定形粉末，颗粒，沉淀物或颗粒。对于注射，制剂可任选地含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些的组合。
本技术的化合物可通过鼻或口吸入施用于肺部。用于吸入的合适的药物制剂包括含有任何适当溶剂和任选其他化合物例如但不限于稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和这些的组合的溶液、喷雾剂、干粉剂或气雾剂。载体和稳定剂随特定化合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(Tween、普郎尼克类或聚乙二醇)，无害蛋白质如血清白蛋白，脱水山梨糖醇酯，油酸，卵磷脂，氨基酸如甘氨酸，缓冲剂，盐，糖或糖醇。水性和非水性(例如，在碳氟化合物推进剂中)气雾剂通常用于通过吸入递送本技术的化合物。
用于局部(包括口腔和舌下)或透皮施用本技术化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴剂。活性成分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂以及可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。粉末和喷雾剂可以例如用赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物制备。软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。吸收促进剂也可用于增加本技术化合物跨皮肤的流动。可以通过提供速率控制膜(例如，作为透皮贴剂的一部分)或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种流动的速率。
除了上述那些代表性剂型之外，药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的，因此包括在本技术中。此类赋形剂和载体描述于例如通过引用并入本文的《雷氏药学大全(Remingtons Pharmaceutical Sciences)》Mack Pub.Co.，New Jerse(1991)。
如下所述，本技术的制剂可以设计为短效、快速释放、长效和持续释放。因此，药物制剂也可以配制用于控释或缓释。
本组合物还可以包含例如胶束或脂质体，或一些其他包封形式，或者可以以延长释放形式施用以提供延长的储存和/或递送效果。因此，药物制剂和药物可以压缩成小丸或圆柱体，并作为积存注射剂或作为植入物如支架肌内或皮下植入。这种植入物可以使用已知的惰性材料，例如硅酮和可生物降解的聚合物。
可以根据疾病的状况，受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，剂量间隔，施用途径，排泄速率和药物组合来调整具体剂量。含有有效量的任何上述剂型都在常规实验的范围内，因此，完全在本技术的范围内。
本领域技术人员能够通过以下方式容易地确定有效量：简单地以增加的量向患者施用本技术的化合物，直到例如(对于代谢综合征和/或肥胖症)升高的血浆或升高的白细胞计数或肝胆固醇或甘油三酯或疾病的进展减缓或停止。对于代谢综合征和/或肥胖症，疾病状态的进展可以使用描述的体内成像，或者通过从患者采集组织样品并观察其中的目标靶标来评估。
本技术的化合物可以以每天约0.1至约1,000mg的剂量水平施用于患者。对于体重约70kg的正常人类成人，每天每千克体重约0.01至约100mg的剂量范围是足够的。然而，所使用的具体剂量可以变化，或者可以根据本领域普通技术人员认为合适的方式进行调整。例如，剂量可取决于许多因素，包括患者的要求，所治疗病况的严重程度和所用化合物的药理活性。确定特定患者的最佳剂量是本领域技术人员公知的。
可以容易地采用各种测定和模型系统来确定根据本技术的治疗的治疗效果。
本技术的组合物和方法的有效性还可以减轻降低高脂血症的症状(例如血流中甘油三酯的降低)来证明。本技术的组合物和方法的有效性还可以通过减轻肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化或肾病的体征和症状来证明。
对于本文所述的每种指示的病况，与安慰剂治疗的或其他合适的对照受试者相比，测试受试者的由其病症引起或与之相关的一种或多种症状减少10％、20％、30％、50％或更多，最多减少75至90％，或95％或更多。
本技术的化合物还可以与其他常规治疗剂一起施用于患者，所述治疗剂适用于治疗肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化或肾病。施用可包括口服施用、肠胃外施用或鼻施用。在任何这些实施例中，施用可包括皮下注射、静脉内注射、腹膜内注射或肌内注射。在任何这些实施例中，施用可包括口服施用。本技术的方法还可以包括顺序地或与一种或多种本技术的化合物组合施用常规治疗剂，其量可以有效地用于治疗肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化或肾病。
在一个方面，本技术的化合物以适于治疗用途的量或剂量施用于患者。通常，包含本技术化合物的单位剂量将根据患者的考虑因素而变化。这些考虑因素包括例如年龄、方案、状况、性别、疾病程度、禁忌症、伴随治疗等。基于这些考虑因素的示例性单位剂量也可由本领域技术人员调整或修改。例如，包含本技术化合物的用于患者的单位剂量可以从1×10-4g/kg变化至1g/kg，优选从1×10-3g/kg变化至1.0g/kg。本技术化合物的剂量也可以从0.01mg/kg变化至100mg/kg，或优选从0.1mg/kg变化至10mg/kg。
还可以修饰本技术的化合物，例如，通过有机部分或缀合物的共价连接来改善药代动力学性质、毒性或生物利用度(例如，增加体内半衰期)。缀合物可以是直链或支链亲水聚合物基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。聚合物基团可包含可由本领域普通技术人员调节的分子量，以改善例如药代动力学性质、毒性或生物利用度。示例性缀合物可包括聚烷二醇(例如，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))，碳水化合物聚合物，氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮和脂肪酸或脂肪酸酯基团，其各自可独立地包含约八至约七十个碳原子。与本技术的化合物一起使用的缀合物也可以用作与例如任何合适的取代基或基团，放射性标记(标记物或标签)，卤素，蛋白质，酶，多肽，其他治疗剂(例如，药剂或药物)，核苷，染料，寡核苷酸，脂质，磷脂和/或脂质体的接头。在一个方面，缀合物可包括聚乙烯胺(PEI)，聚甘氨酸，PEI和聚甘氨酸的混合物，聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)。缀合物还可以将本技术的化合物与例如标记(荧光或发光)或标记物(放射性核素、放射性同位素和/或同位素)连接以包含本技术的探针。在一个方面，与本技术的化合物一起使用的缀合物可以改善体内半衰期。与本技术的化合物一起使用的其他示例性缀合物及其应用和相关技术包括美国专利第5,672,662号一般性描述的那些，该专利特此通过引用并入本文。
在另一个方面，本技术提供了鉴定目标靶标的方法，包括使目标靶标与可检测或成像有效量的本技术的标记化合物接触。可检测或成像有效量是必须通过所选择的检测方法检测的本技术的标记化合物的量。例如，可检测量可以是足以使标记化合物与目标靶标(包括但不限于KOR)的结合能被检测的施用量。合适的标记是本领域技术人员已知的，并且可包括例如放射性同位素、放射性核素、同位素、荧光基团、生物素(与链霉亲和素络合)和化学发光基团。在标记的化合物与目标靶标结合后，可以分离、纯化和进一步表征靶标，例如通过测定氨基酸序列。
术语“缔合的”和/或“结合”可以指化学或物理相互作用，例如，本技术的化合物与目标靶标之间的化学或物理相互作用。缔合或相互作用的实例包括共价键、离子键、亲水-亲水相互作用、疏水-疏水相互作用和络合物。通常，缔合的还可以指“结合”或“亲和力”，因为每种都可以用于描述各种化学或物理相互作用。测量结合或亲和力对于本领域技术人员来说也是常规的。例如，本技术的化合物可以与目标靶标或其前体、部分、片段和肽和/或它们的沉积物结合或相互作用。
提供本文的实例是为了说明本技术的优点并进一步帮助本领域普通技术人员制备或使用本技术的化合物或盐、药物组合物、衍生物、溶剂化物、代谢物、前药、外消旋混合物或其互变异构形式。本文的实例还用于更全面地说明本技术的优选方面。这些实例决不应被解释为限制由所附权利要求限定的本技术的范围。实例可以包括或结合上述本技术的任何变型、方面或方面。上面描述的变化、方面或方面还可以进一步包括或结合本技术的任何或所有其他变型、方面或方面的变体。
实例
缩写列表
ACN 乙腈
t-Bu 叔丁基
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMF 二甲基甲酰胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMP t-2，2-二甲氧基丙烷
DMSO 二甲基亚砜
Et 乙基
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯
LAH 氢化铝锂
Me 甲基
MeCN 乙腈
NCS N-氯琥珀酰亚胺
PCC 氯铬酸吡啶嗡盐
PE 石油醚
Ph 苯基
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
TsOH 对甲苯磺酸
一般中间体合成方案
方案1(化合物INT-001)
INT-001的实验细节(方案1)：
2-氨基-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物1a)：向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(20g，110mmol)的乙酸(340mL)溶液中依次加入NaSCN(35.8g，330mmol)和Br2(26.2g，165mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残余物悬浮在100mL水中。用NaOH(2M)将混合物的pH值调节至8。收集固体并在真空下干燥，从而得到22.5g的黄色固体(粗产物)标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝239.1。
2-氯-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物INT-001)：向化合物1a(22.5g，94mmol)的MeCN(320mL)悬浮液中加入CuCl2(25g，188mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后在室温下滴加亚硝酸3-甲基丁酯(16.5g，141mmol)。将反应在60℃下再搅拌1小时。然后通过加入60mL水淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取数次。合并有机层。将有机相用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)施加到硅胶柱上，从而得到13g(54％)的黄色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝258.2。
按照上述方案1所述的方法，并用本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法替代，制备如表1所示的下列常用中间体。
表1
方案2(INT-011)
INT-011的实验细节(方案2)：
2-巯基苯并[d]恶唑-6-甲酸甲酯(化合物2a)：向搅拌的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(5g，29.91mmol)的吡啶(60mL)溶液中加入乙氧基(钾硫烷基)甲硫酮(5g，31.19mmol)。将所得溶液在115℃下搅拌5小时。用水淬灭反应。用3×30mL二氯甲烷萃取所得溶液。合并有机层，依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩，从而得到3.5g(56％)的黄色固体标题化合物。
2-氯苯并[d]噁唑-6-甲酸甲酯(化合物INT-011)：向化合物2a(1g，4.78mmol)的亚硫酰二氯(5mL)悬浮液中加入DMF(0.1mL)。将所得溶液在80℃下搅拌15分钟。将反应溶液真空浓缩。将粗产物用DCM稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(23∶77)施加到硅胶柱上，从而得到520mg(51％)的白色固体标题化合物。
方案3(INT-012)
INT-012的实验细节(方案3)：
2-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(化合物3a)：向三氯氧磷(4mL)溶液中加入2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(500mg，2.62mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌30分钟。将所得溶液用10mL乙酸乙酯稀释。依次用水和盐水洗涤所得溶液。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将粗产物用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)施加到硅胶柱上，从而得到0.15g(27％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝210.0。
2-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(化合物INT-012)：在0℃下，向化合物3a(150mg，0.72mmol)的THF(5mL)溶液中分批加入氢化钠(71mg，2.96mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入CH3I(254mg，1.79mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。通过加入5mL水淬灭反应。用3×5mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层。将得到的有机相依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)施加到硅胶柱上，从而得到125mg(78％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝224.0。
按照上述方案3所述的方法，并用本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法替代，制备下列常用中间体。
表1I
最终化合物合成方案
方案4(化合物II-03)
化合物II-03的实验细节(方案4)：
2-[4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物4a)：向2-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(1g，3.88mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(720mg，3.87mmol)和碳酸钾(800mg，5.79mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌2小时。将反应用水稀释并用3×50mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)施加到硅胶柱上，从而得到1.5g的黄色固体标题化合物。LC-MS(ESI)：[M+H]+＝408.2。
4-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物4b)：向化合物4a(1.5g，3.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入HCl的二氧杂环己烷溶液(10mL，4M)。所得溶液在室温下保持2小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将残余物溶解在甲醇中。用碳酸钾将溶液的pH值调节至6至7，滤出固体。将所得混合物真空浓缩，从而得到1.01g的白色固体标题化合物。所得产物直接使用而无需进一步纯化。LC-MS(ESI)：[M+H]+＝308.3。
2-(4-[[1-(2，6-二氯苯基)-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]哌嗪-1-基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物4c)：向化合物4b(131mg，0.43mmol)和1-(2，6-二氯苯基)-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛(100mg，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入NaOAc(96mg，0.71mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(300mg，1.42mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)施加到硅胶柱上，从而得到125mg(51％)的白色油状标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝574.1。
2-(4-[[1-(2，6-二氯苯基)-4-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]哌嗪-1-基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸(化合物II-03)：向化合物4c(80mg，0.14mmol)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶剂的溶液中加入氢氧化钠(49mg，1.23mmol)的水(1mL)溶液。将所得溶液在50℃下搅拌2小时。用盐酸(2N)将溶液的pH值调节至5。将混合物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(15∶1)施加到硅胶柱上，从而得到27.1mg(35％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝560.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.96(s，1H)，7.69-7.67(m，3H)，7.58-7.54(m，1H)，7.40(s，1H)，3.87(s，3H)，3.41(s，2H)，3.34-3.36(m，4H)，3.01-2.94(m，1H)，2.34-2.31(m，4H)，1.23(d，J＝7.2Hz，6H)。
方案5(化合物II-07)
化合物II-07的实验细节(方案5)：
3-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物5a)：向3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，4.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入1H-咪唑(629mg，9.24mmol)。然后在搅拌下滴加TBDPSCl(1.18mL，1.30mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌3小时。用3×50mL二氯甲烷萃取所得溶液，合并有机层。将所得混合物用3×50mL碳酸氢钠和1×50mL盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(7∶3)施加到硅胶柱上，从而得到1.4g(67％)的浅黄色油状标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝455.3
2-[4-[(叔丁氧基)羰基]-2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]哌嗪-1-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物5b)：向化合物5a(455mg，1.0mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入2-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(223mg，0.87mmol)和碳酸钾(207mg，1.50mmol)。在120℃下搅拌3小时后，将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将所得混合物用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)加到硅胶柱上，从而得到300mg(44％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝676.2。
2-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]哌嗪-1-基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物5c)：向化合物5b(300mg，0.44mmol)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入氯化氢的二氧杂环己烷溶液(5mL，4M)。在室温下搅拌1小时后，将所得混合物真空浓缩。将得到的固体用乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥，从而得到120mg(47％)的浅黄色油状标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝576.3。
2-(2-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哌嗪-1-基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物5d)：向化合物5c(100mg，0.17mmol)和3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-甲醛(49.39mg，0.17mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入乙酸钠(14.6mg，0.18mmol)。搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(111mg，0.52mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)施加到硅胶柱上，从而得到72.4mg(49％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝843.1。
2-(4-[[3-(2，6-二氯苯基).5.(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物5e)：向化合物5d(70mg，0.08mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入盐酸(2mL，6M)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)施加到硅胶柱上，从而得到30mg(60％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝605.2。
2-(4-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸(化合物II-07)：向25mL圆底烧瓶中放入化合物5e(100mg，0.17mmol)的甲醇(4mL)溶液，然后加入氢氧化钠(64mg，1.60mmol)的水(2mL)溶液。在50℃下搅拌2小时后，将混合物真空浓缩。将残余物用CH3CN/H2O(4∶1)施加到硅胶柱上，从而得到16.1mg(16％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝591.3。1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.99(s，1H)，7.67-7.51(m，4H)，4.62-4.22(m，5H)，4.04(s，3H)，3.93-3.68(m，3H)，3.37-3.33(m，1H)，2.88-2.73(m，3H)，1.48(brs，6H)。
方案6(化合物II-22)
化合物II-22的实验细节(方案6)：
4-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-3，3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物6a)：向3，3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.70mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-甲醛(180mg，0.63mmol)和乙酸钠(87mg，1.06mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后加入STAB(404mg，1.91mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入水(15mL)淬灭反应。用5×5mL二氯甲烷萃取所得混合物，合并有机层。将有机相依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)施加到硅胶柱上，从而得到0.116g(38％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝482.4。
1-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2，2-二甲基哌嗪(化合物6b)：向化合物6a(116mg，0.24mmol)的二氧杂环己烷溶液中加入氯化氢的二氧杂环己烷溶液(3mL，4M)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，从而得到0.09g(98％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝382.1。
2-(4-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物6c)：向2-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(88mg，0.34mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入化合物6b(90mg，0.24mmol)和碳酸钾(107mg，0.77mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌3小时。然后通过加入水(5mL)淬灭反应。用5×5mL乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层。将有机相依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)施加到硅胶柱上，从而得到0.11g(77％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝603.2。
2-(4-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-3，3-二甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸(化合物II-22)：向化合物6c(110mg，0.18mmol)在甲醇/四氢呋喃/水的混合溶剂(3mL，1∶1∶1)的溶液中加入氢氧化钠(37mg，0.93mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌2小时。用盐酸(2N)将溶液的pH值调节至5。将混合物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(15∶1)施加到硅胶柱上，从而得到0.05g(47％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝589.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.48(s，2H)，3.39-3.27(m，3H)，3.00(s，2H)，2.44-2.42(m，2H)，1.33-1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，0.75(s，6H)。
方案7(化合物II-45)
化合物II-45的实验细节(方案7)：
(R)-2-甲基-4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物7a)：在氮气气氛下，在-78℃下，向N-[(1，1-二氟乙烷)亚磺酰基]-1，1，1-三氟-N-苯基甲烷亚磺酰胺(213mg，1.0mmol)的THF(3mL)溶液中滴加HMDSLi(1.1mL，1.1mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加(2R)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(393mg，1.1mmol)的THF(2mL)溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。然后通过加入5mL水淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯稀释。将所得混合物用水和盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，从而得到300mg的无色油状(粗产物)标题化合物。
(R)-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物7b)：向4，4，5，5-四甲基-2-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(100mg，0.39mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入化合物7a(110mg，0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(66mg，0.09mmol)和乙酸钾(81mg，0.83mmol)。将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌过夜。将所得混合物用乙酸乙酯稀释。将所得混合物用水和盐水洗涤。将残余物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物用乙酸乙酯/石油醚(27∶73)施加到硅胶柱上，从而得到100mg(79％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝324.2。
4-(氯甲基)-3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑(化合物7c)：向[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲醇(500mg，1.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二氯化硫(225mg，1.89mmol)和DMF(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)施加到硅胶柱上，从而得到460mg(86％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝304.3。
(R)-4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物7d)：向化合物7b(240mg，0.74mmol)和化合物7c(150mg，0.49mmol)的二氧杂环己烷(4mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)、碳酸钠(159mg，1.49mmol)和水(1mL)。将所得溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌4小时。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(23∶77)施加到硅胶柱上，从而得到80mg(35％)的黄色油状标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝465.4。
(2R)-4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物7e)：向化合物7d(150mg，0.32mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液中加入PtO2(22.7mg，0.10mmol)。将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜。滤出固体。将所得混合物真空浓缩，从而得到120mg(80％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝467.0。
3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-4-(((2R)-2-甲基哌啶-4-基)甲基)异噁唑(化合物7f)：向化合物7e(120mg，0.26mmol)的二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入氯化氢的二氧杂环己烷混合物(5mL，4M)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，从而得到70mg(74％)的黄色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝367.0。
2-((2R)-4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物7g)：向2-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(70mg，0.27mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入化合物7f(99mg，0.27mmol)和碳酸钾(112mg，0.80mmol)。将混合物在120℃下搅拌2小时。然后通过加入水淬灭反应。用EA稀释所得溶液。将所得混合物用水和盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(25∶75)施加到硅胶柱上，从而得到70mg(44％)的黄色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝588.2。
2-((2R)-4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸(化合物II-45)：向化合物7g(70mg，0.12mmol)在THF(1mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)的混合物的溶液中加入氢氧化钠(24mg，0.60mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。用盐酸(2M)将溶液的pH值调节至6。滤出固体。将反应混合物真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC在下列条件下纯化：柱，SunFire Prep C18 OBD柱，19*150mm，5um；流动相：水(0.1％TFA)和ACN(10分钟内60％ACN达到67％)；检测器，UV 254/220nm，从而得到3.9mg(6％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝573.7。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.94(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.39(s，1H)，4.35(s，1H)，3.87(s，3H)，3.31-3.23(m，2H)，3.10-3.04(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.63-1.45(m，3H)，1.33-1.24(m，7H)，1.16-1.08(m，1H)，1.05-1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。
方案8(化合物II-47)
化合物II-47的实验细节(方案8)：
2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物8a)：向2-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(300mg，1.16mmol)和4-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(543mg，1.76mmol)在二氧杂环己烷(4mL)和水(1mL)的混合溶剂的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(87.7mg，0.12mmol)和碳酸钠(372mg，3.51mmol)。将所得溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌3小时。过滤后将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(21∶79)施加到硅胶柱上，从而得到340mg(72％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝405.2
2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物8b)：向化合物8a(340mg，0.84mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入PtO2(76mg，0.33mmol)。将所得溶液在氢气气氛下在30℃下搅拌过夜。滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(28∶72)施加到硅胶柱上，从而得到250mg(73％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝407.2。
4-甲氧基-2-(哌啶-4-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物8c)：向50mL圆底烧瓶中放入化合物8b(250mg，0.62mmol，1.00当量)，氯化氢/二氧杂环己烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，从而得到180mg(96％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ES，m/z)：[M+H]+＝307.1。
2-(1-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物8d)：向化合物8b(135mg，0.44mmol)和3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-甲醛(125mg，0.44mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入乙酸钠(37mg，0.45mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3(280mg，1.32mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(32∶68)施加到硅胶柱上，从而得到130mg(51％)的无色油状标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝574.3。
2-(1-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酸(化合物II-47)：向化合物8d(130mg，0.23mmol)在THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂的溶液中加入氢氧化钠(45mg，1.13mmol)的水(0.5mL)溶液。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。用盐酸(2N)将溶液的pH值调节至6。将所得混合物真空浓缩。将残余物用H2O/CH3CN(35∶65)施加到C18柱上，从而得到35.7mg(28％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝560.0。HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.25(s，1H)，7.59(s，1H)，7.42-7.38(m，3H)，4.12(s，3H)，3.29(brs，3H)，3.15(brs，1H)，2.89(brs，2H)，2.09-1.85(m，4H)，1.75-1.56(m，2H)，1.43(d，J＝6.6Hz，6H)。
方案9(化合物VII-04)
化合物VII-04的实验细节(方案9)：
5-溴-7-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物9a)：在室温下，向4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(5.00g，19.53mmol)的乙酸(60mL)溶液中分批加入NaSCN(6.33g，78.12mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入Br2(6.24g，39.0mmol)的乙酸(10mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌8小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物悬浮在水中。用固体Na2CO3将混合物的pH值调节至9。过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，从而得到5.70g(93％)的橙色固体(粗产物)标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝315。
5-溴-2-氯-7-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑(化合物9b)：向化合物9a(4.40g，14.05mmol)的MeCN(60mL)悬浮液中加入CuCl2(3.77g，28.02mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后在室温下滴加亚硝酸3-甲基丁酯(2.47g，21.10mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌8小时。滤出固体，将得到的滤液用乙酸乙酯稀释。将混合物用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)施加到硅胶柱上，从而得到840mg(18％)的浅黄色固体标题化合物。
(R)-4-((4-(6-溴-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(化合物9c)：向化合物9b(150mg，0.45mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入K2CO3(62.1mg，0.45mmol)和(3R)-1-[[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-3-甲基哌嗪(110mg，0.30mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时。将混合物用水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取数次。合并有机层并用水和盐水洗涤。将残余物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)施加到硅胶柱上，从而得到160mg(79％)的灰白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝663.3。
(R)-2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物9d)：向化合物9c(160mg，0.24mmol)和三乙胺(1.5mL)的甲醇(5mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(20mg，0.027mmol)。将混合物在80℃，CO(20atm)下搅拌48小时。冷却至室温后滤出固体。浓缩滤液，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)施加到硅胶柱上，从而得到120mg(77％)的灰白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝641.0。
2-[(2R)-4-[[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-4-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-6-甲酸(化合物VII-04)：向化合物9d(120mg，0.19mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入氢氧化钠(50mg)的水(2mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌4小时。用HCl(2M)将混合物的pH调节至2。将残余物用乙酸乙酯萃取数次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC在下列条件下纯化：(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％HCl)和ACN(7分钟内60％ACN达到85％)；检测器，UV 254/220nm，从而得到3.1mg(3％)的白色固体标题化合物。LC-MS (ESI，m/z)：[M+H]+＝627.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，4.33-3.75(brs，2H)，3.50-3.23(m，3H)，2.97-2.88(m，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.32-1.25(m，2H)，1.18-1.02(m，5H)。
方案10(化合物II-46)
化合物II-46的实验细节(方案10)：
4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑(化合物10a)：向[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑-4-基]甲醇(1g，3.52mmol)的DCM(7mL)溶液中加入SOCl2(460mg，3.87mmol)和DMF(2滴)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。通过加入水淬灭反应。将得到的混合物用DCM稀释，并用水和盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)施加到硅胶柱上，从而得到1g(94％)的橙色油状标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝302.1。
(R)-4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲基)-5，6-二氢-6-甲基吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物10b)：向(2R)-2-甲基-4-(四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.68mmol)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(1mL)的混合物的溶液中加入化合物10a(280mg，0.93mmol)，Pd(PPh3)4(20mg，0.02mmol)和Na2CO3(231mg，2.16mmol)。将所得溶液在80℃氮气气氛下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)施加到硅胶柱上，从而得到80mg的橙色油状物(粗产物)标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝463.3。
(2R)-4-[[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(化合物10c)：向化合物10b(50mg，0.11mmol)的二氧杂环己烷(4mL)溶液中加入氯化氢的二氧杂环己烷溶液(6mL，4M)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，从而得到35mg(89％)的浅黄色油状标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝363.2。
2-[(2R)-4-[[5-环丙基3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物10d)：向2-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(100mg，0.33mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入K2CO3(138mg，0.99mmol)和化合物10c(120mg，0.33mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌3小时。通过加入水淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯萃取数次。合并有机层并用水和盐水洗涤。将残余物用无水硫酸钠干燥。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)施加到硅胶柱上，从而得到50mg(26％)的黄色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝584.2。
2-[(2R)-4-[[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸(化合物II-46)：向化合物10d(30mg，0.05mmol)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混合物的溶液中加入氢氧化钠(10mg，0.25mmol)的水(1mL)溶液。将所得溶液在50℃下搅拌2小时。用盐酸(2N)将溶液的pH值调节至6至7。将所得混合物真空浓缩。将残余物用ACN∶H2O(4∶6)施加到反相柱上，从而得到2mg(7％)的白色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝570.3。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝570.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.00-7.98(m，1H)，7.64-7.52(m，3H)，7.38(s，1H)，5.15(s，1H)，5.03(s，1H)，4.30(s，1H)，3.97(s，3H)，3.22-2.97(m，3H)，2.29-2.25(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.13-1.06(m，7H)。
方案11(化合物VII-01)
化合物VII-01的实验细节(方案11)：
(R)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-氯苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物11a)：向2，4-二氯-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(50mg，0.19mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.19mmol)和碳酸钾(79mg，0-57mmol)。将混合物在120℃下搅拌2小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释。将所得混合物用水和盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(27∶73)施加到硅胶柱上，从而得到30mg(37％)的白色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝426.3。
(R)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物11b)：向化合物11a(30mg，0.07mmol)的二氧杂环己烷(1mL)溶液中加入异丙烯基三氟硼酸钾(31mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(4mg，0.005mmol)、dppf(4mg，0.01mmol)和碳酸铯(69mg，0.21mmol)。将混合物在氮气气氛下在150℃下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并进一步用水和盐水洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)施加到硅胶柱上，从而得到30mg(粗制)标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝432.0
(R)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物11c)：向化合物11b(30mg，0.07mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入Pd-C(15mg，10％，w％)。将混合物溶液在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤后将滤液真空浓缩，从而得到28mg(93％)的白色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝434.2。
(R)-4-异丙基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物11d)：向化合物11c(30mg，0.07mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入氯化氢的二氧杂环己烷溶液(2mL，4M)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，从而得到20mg(87％)标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝334.2。
(R)-2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-异丙基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(化合物11e)：向化合物11d(20mg，0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-4-甲醛(20mg，0.07mmol)和乙酸钠(6mg，0.07mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3(40mg，0.24mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将所得混合物用DCM稀释，并用水和盐水洗涤。将残余物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)施加到硅胶柱上，从而得到35mg(97％)的白色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝599.3。
(R)-2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-4-异丙基苯并[d]噻唑-6-羧酸(化合物VII-01)：向化合物11e(35mg，0.06mmol)在THF(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶液的溶液中加入氢氧化钠(12mg，0.30mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。用盐酸(2N)将溶液的pH值调节至6。将混合物真空浓缩。将残余物用ACN/H2O(62∶38)施加到C18凝胶柱上，从而得到6.8mg(20％)的白色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝585.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.18-8.17(m，1H)，7.83-7.72(m，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，4.18-4.17(m，1H)，3.79-3.78(m，1H)，3.56-3.51(m，1H)，3.29-3.17(m，3H)，2.82-2.79(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.38-2.34(m，1H)，2.28-2.24(m，1H)，1.97-1.92(m，1H)，1.27-1.25(m，6H)，1.18-1.09(m，4H)，0.98-0.95(m，3H)。
按照上述方案4-9所述的方法，并用本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法替代，制备下列本发明化合物。
表2
*应理解，环A在环A的左侧以开放价连接至噻唑环，并且在环A的右侧以开放价连接至B环。
表3
*应理解，环A在环A的左侧以开放价连接至噻唑/噁唑环，并且在环A的右侧以开放价连接至B环。
表3I
*应理解，环A在环A的左侧以开放价连接至吡咯环，并且在环A的右侧以开放价连接至B环。
表3II
*应理解，环A在环A的左侧以开放价连接至咪唑环，并且在环A的右侧以开放价连接至B环。
表4
*应理解，环A在环A的左侧以开放价连接至噻唑环，并且在环A的右侧以开放价连接至B环。
表5
*应理解，环A在环A的左侧以开放价连接至噻唑环，并且在环A的右侧以开放价连接至B环。
表6
*应理解，环A在环A的左侧以开放价连接至噻唑环，并且在环A的右侧以开放价连接至B环。
表7
*应理解，环A在环A的左侧以开放价连接至噻唑环，并且在环A的右侧以开放价连接至B环。
方案12(化合物VIII-04)
化合物VIII-04的实验细节(方案12)：
(2S)-4-[[5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物12a)：向(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，2.00mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入乙酸(120mg，2.0mmol)和5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-1，2-噁唑-4-甲醛(562mg，1.99mmol)。将混合物搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(1.3g，6.13mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(30∶70)施加到硅胶柱上，从而得到670mg(72％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝466.2。
(S)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)-4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)异噁唑(化合物12b)：向化合物12a(620mg，1.3mmol)的二氧杂环己烷(4mL)溶液中加入HCl的二氧杂环己烷溶液(8mL，4M)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，从而得到48mg(98％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝366.2。
(S)-2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-5-甲酸甲酯(化合物12c)：向化合物12b(100mg，0.27mmol)的DMSO溶液中加入碳酸钾(162mg，1.16mmol)和2-氯-7-甲氧基-1，3-苯并噻唑-5-甲酸甲酯(143mg，0.55mmol)。将所得溶液在120℃下搅拌2小时。然后通过加入5mL水淬灭反应。将所得溶液用50mL乙酸乙酯稀释。将所得混合物用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(24∶76)施加到硅胶柱上，从而得到120mg(75％)的浅黄色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝587.2。
(S)-2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-5-羧酸(化合物12d)：向化合物12c(100mg，0.17mmol)在四氢呋喃/甲醇/H2O(5mL，1∶1∶1)的混合溶剂的溶液中加入氢氧化钠(30mg，0.75mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌3小时。用盐酸(2N)将溶液的pH值调节至6。将所得溶液用二氯甲烷萃取3次，并合并有机层。将有机相依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(15∶1)施加到硅胶柱上，从而得到60mg(61％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝573.2。
(S)-2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-5-甲酰胺(化合物VIII-04)：在室温下，向化合物12d(60mg，0.1mmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI(18mg，0.11mmol)。搅拌1小时后，将NH3.H2O(0.1ml，25％，w％)加入混合物溶液中。将所得溶液在室温下再搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物用H2O/CH3CN(60∶40)施加到反相柱上，从而得到6.4mg(13％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝572.1。1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.91(s，1H)，7.70-7.58(s，3H)，7.40(s，1H)，4.44(s，1H)，4.02-3.97(m，3H)，3.88(s，3H)，3.25(s，1H)，3.11(s，1H)，2.98-2.81(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，1.30-1.15(m，7H)。
方案13(化合物VIII-03)
化合物VIII-03的实验细节(方案13)：
2-[(2R)-4-[[5-环丙基-3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(化合物13a)：向4-甲氧基-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-1，3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(110mg，0.34mmol)和5-环丙基-3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，2-噁唑-4-甲醛(116mg，0.41mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入NaOAc(93mg，0.68mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(291mg，1.37mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)施加到硅胶柱上，从而得到150mg(74％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝588.1。
2-[(2R)-4-[[5-环丙基-3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酸(化合物13b)：向化合物13a(150mg，0.25mmol)在甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂的溶液中加入氢氧化钠(51mg，1.28mmol)的水(2mL)溶液。将所得溶液在50℃下搅拌2小时。用盐酸(2N)将混合物的pH值调节至5。将混合物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(15∶1)施加到硅胶柱上，从而得到90mg(61％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝574.1。
2-[(2R)-4-[[5-环丙基-3-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-基]-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺(化合物VIII-03)：向化合物13b(90mg，0.16mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CDI(25mg，0.15mmol)。在将混合物搅拌30分钟后，一次性加入氨水(0.2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩。将残余物用ACN/H2O(1∶1)施加到C18柱上，从而得到48.8mg(54％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝573.2。1HNMR(400MHz，CD3OD-d4，ppm)：δ8.70(d，J＝0.8Hz，2H)，7.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，4.20-4.17(m，1H)，3.99(s，3H)，3.85(d，J＝12.4Hz，1H)，3.43-3.20(m，3H)，2.86(d，J＝11.2Hz，1H)，2.61(d，J＝11.2Hz，1H)，2.36-2.25(m，2H)，2.05-2.01(m，1H)，1.19-1.05(m，4H)，0.94-0.92(d，J＝6.5Hz，3H)。
按照上述方案12所述的方法，并用本领域技术人员已知的适当试剂、原料和纯化方法替代，制备下列本发明化合物。
表8
*应理解，环A在左侧以开放价连接至噻唑环，并且在右侧以开放价连接至B环。
方案14(化合物IX-01和IX-02)
化合物IX-01和IX-02的实验细节(方案14)：
2-(4-((3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基异噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲腈(化合物IX-01)：向化合物VIII-01(700mg，1.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TEA(252mg，2.50mmol)。冷却至0℃后，滴加TFAA(529mg，5.45mmol)的DCM(2mL)溶液。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟。将所得混合物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(94∶6)施加到硅胶柱上，从而得到500mg(74％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝542.3。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝542.3。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.92(s，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.57-7.52(m，1H)，7.27(s，1H)，3.88(s，3H)，3.39(brs，4H)，3.34-3.26(m 3H)，2.34(brs，4H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)。
3-(2，6-二氯苯基)-5-异丙基-4-((4-(4-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)异噁唑(化合物IX-02)：向化合物IX-01(100mg，0.18mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(42.5mg，0.37mmol)和四丁基氟化铵(94mg，0.36mmol)。将所得溶液在85℃下搅拌18小时。通过加入10mL水淬灭反应。用3*20mL乙酸乙酯萃取所得混合物，合并有机层。将所得混合物用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。通过反相色谱用H2O/CH3CN(39∶61)纯化粗产物，从而得到2.8mg(3％)的白色固体标题化合物。LC-MS(ESI，m/z)：[M+H]+＝585.2。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.01(s，1H)，7.64-7.63(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，3.95(s，3H)，3.45-3.37(m，5H)，3.27(s，2H)，2.35(brs，4H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)。
方案15(化合物X-01)
化合物X-01的实验细节(方案15)：
4-(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物15a)：向5-溴-2-碘-1-苯并噻吩(500mg，1.47mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(412mg，2.21mmol)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入Pd2(dba)3.CHCl3(77mg，0.074mmol)、Xantphos(85mg，0.15mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.68mmol)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)施加到硅胶柱上，从而得到200mg(34％)的黄色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝397.1。
1-(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)哌嗪(化合物15b)：向化合物15a(200mg，0.50mmol)的二氧杂环己烷(3mL)溶液中加入氯化氢的二氧杂环己烷溶液(6mL，4M)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩，从而得到120mg(80％)的黄色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝296.9。
1-(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)-4-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哌嗪(化合物15c)：向化合物15b(150mg，0.50mmol)和3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-甲醛(143mg，0.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙酸(30mg，0.50mmol)。在室温下搅拌反应30分钟，然后将NaBH(OAc)3(318mg，1.5mmol)加入混合物中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)施加到硅胶柱上，从而得到180mg(63％)的白色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝566.2。
2-(4-[[3-(2，6-二氯苯基)-5-(丙-2-基)-1，2-噁唑-4-基]甲基]哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-5-甲酸(化合物X-01)：在-78℃下，向化合物15c(80mg，0.14mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入n-BuLi的己烷(0.056mL，0.14mmol)溶液。将所得溶液在该温度下搅拌30分钟。在-78℃下将CO2气体鼓入混合物中直至饱和。将混合物温热至室温并再搅拌1小时。然后通过加入1mL水淬灭反应。用HCl(2N)将混合物的pH值调节至3。用3×5mL二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有机层。将所得混合物用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将残余物真空浓缩。将残余物用二氯甲烷/甲醇(20∶1)施加到硅胶柱上，从而得到40mg(53％)的白色固体标题化合物。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]+＝530.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.67(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80-7.74(s，1H)，7.66-7.50(s，4H)，6.37(s，1H)，3.45-3.35(s，1H)，3.28(s，2H)，3.06-2.98(m，4H)，2.42-2.34(m，4H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)。
生物测定
本技术的化合物可以使用以下程序测定，并且显示出或将显示出具有FXR结合活性。
FXR反式激活测定
试剂：
HEK293T
pGL4.35[luc2P/9XGAL4UAS/Hygro]
pBIND-FXR载体
DMEM培养基，高葡萄糖
胎牛血清(FBS，热灭活)
青霉素-链霉素(10000U/ml，100ml)
DMEM，高葡萄糖，HEPES，无酚红
Opti-I低血清培养基
Steady-GloTM荧光素酶检测系统
TransIT-293转染试剂
GW4064作为阳性对照
方法：
1.将Hek293T细胞以1.1*106/ml铺板到100mm培养皿中。
2.用8.4μg pBind-FXR，1.26μg报告载体pGL4.35(Promega)转染细胞。将细胞在37℃，5％CO2气氛下孵育。
3.从10mM原液开始以3倍连续稀释将所有化合物在DMSO中稀释为10个剂量。
4.使用液体工作站将化合物稀释液转移到384孔测定板中。
5.将25μl HEK293T细胞以0.6*105/ml接种到384孔测定板(制备步骤4)中。将细胞在37℃，5％CO2气氛下孵育过夜。
6.将25μl steady-GloTM荧光素酶测定试剂加入384孔测定板的每个孔中。
7.在Envision 2104读板仪上记录发光值。
8.通过使用Graphpad 5.0将活性值百分比和化合物浓度的对数拟合到非线性回归(剂量响应-可变斜率)来计算EC50。
FXR共活化剂测定
试剂：
LanthaScreenTM TR-FRET法尼醇X受体共活化剂测定
GW4064作为阳性对照
方法：
1.从10mM原液开始以3倍连续稀释将所有化合物在DMSO中稀释为10个剂量。
2.使用完全共调节因子缓冲液G将各100X激动剂系列稀释液稀释至2X。
3.将10μl的各2X激动剂系列稀释液转移至384孔测定板。
4.将5μl 4X FXR-LBD加入384孔测定板中。
5.将5μl 4X肽/4X抗体溶液加入384孔测定板中。
6.在室温下孵育，避光。
7.在Envision 2104读板仪上在520nm和495nm波长下读板。
8.通过将520nm处的发射信号除以495nm处的发射信号来计算TR-FRET比。
9.通过使用Graphpad 5.0将活性值百分比和化合物浓度的对数拟合到非线性回归(剂量响应-可变斜率)来计算EC50。
用本发明化合物进行的上述测定的结果显示在表9中。
表9：FXR共活化剂和反式激活试验
A：EC50＝10nM-100nM；
B：EC50＝101nM-400nM；
C：EC50＝401nM-5uM。
等价物
虽然已经说明和描述了某些实施例，但是本领域普通技术人员在阅读前述说明书后，可以对本文所述的本技术的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物进行改变，等同替换和其他类型的改变。上面描述的每个方面和实施例也可以包括或结合关于任何或所有其他方面和实施例公开的这种变化或方面。
本技术也不限于本文所述的特定方面，这些方面旨在作为本技术的单个方面的单一说明。在不脱离本技术的精神和范围的情况下，可以对本技术进行许多修改和变化，这对本领域技术人员来说是显而易见的。除了本文列举的那些之外，本技术范围内的功能等同方法对于本领域技术人员而言从前面的描述中是显而易见的。这些修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。应理解，本技术不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物、标记的化合物或生物体系，它们当然可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面，而不旨在是限制性的。因此，本说明书仅旨在被认为是示例性的，本技术的宽度、范围和精神仅由所附权利要求，其中的定义及其任何等同物表示。
本文说明性描述的实施例可适当地在缺少本文未具体公开的任何一种或多种要素，一种或多种限制的情况下实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被广泛地阅读而不受限制。另外，本文使用的术语和表达已被用作描述而非限制，并且无意使用这种术语和表达来排除所示和所描述的特征的任何等同物或其部分，但应认识到在要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。另外，短语“基本上由......组成”将被理解为包括具体记载的那些元素和那些不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的那些附加元素。短语“由......组成”排除了未指定的任何元素。
另外，在根据马库什群组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开也因此根据马库什群组的任何单个成员或成员子群描述。落入通用公开中的每个较窄物种和亚属群组也构成本发明的一部分。这包括本发明的一般描述，条件或否定限制是从该属中去除任何主题，无论是否在本文中具体记载了除去的材料。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围可以容易地被识别为充分描述并且使得相同的范围被分解为至少相等的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还将理解所有语言，例如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等，包括所记载的数字，并且指的是可以随后分解成如上所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文献(例如，期刊，文章和/或教科书)通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利申请、已授权的专利或其他文件被具体地和单独地指出通过引用整体并入。通过引用并入的文本中包含的定义如果与本公开中的定义相矛盾将被排除。
在以下权利要求中阐述了其他实施例，以及这种权利要求所赋予的等同物的全部范围。

Claims (38)

1.一种根据式I的化合物：
其立体异构体和/或盐；其中
L和M独立地选自N和CR7，条件是L和M中的至少一个是N；
Z是取代或未取代的C1-C4亚烷基、O-C1-C4亚烷基、环丙基亚烷基或氧杂环丁烷基亚烷基基团；
W为
X为
D为N或CR9；
G1、G2、G3和G4中的一个是CR13，其他选自由CH和CR11组成的群组；
Q是O、S或NR12；
R1和R2独立地为H、OH、卤素、CN、羧基、NRaRb或取代或未取代的烷基、烷氧基或羟基烷基基团；
R3为取代或未取代的烷基或环烷基基团；
R4为CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc或取代或未取代的四唑基或l,2,4-噁二唑-5(4H)-酮-3-基基团；
R7为H、OH、卤素、CN、羧基、酰氨基、NRaRb、或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基或氨基烷基基团；
R9和R13独立地为H、卤素、或取代或未取代的C1-C6烷基或O-(Cl-C6烷基)基团；
R10在每次出现时独立地为卤素、CO2Rc、或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、环烷基或氟化环烷基基团，或当n为2或3时，两个R10基团可一起为取代或未取代的C2-C5亚烷基、亚杂烷基、亚烯基或亚杂烯基，其与所连接的含氮环的相同碳或不同碳具有2个独立的连接点；
R11和R14在每次出现时独立地为OH、卤素、CF3、CN、羧基、NRaRb、或取代或未取代的烷基、烷氧基或苯基基团；
R12为H或取代或未取代的C1-C6烷基基团；以及
Ra在每次出现时独立地为H或取代或未取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或SO2-烷基基团；
Rb在每次出现时为H或取代或未取代的烷基或卤代烷基基团；
Rc为H或取代或未取代的烷基、烯基、炔基或环烷基基团；
n为0、1、2、3或4；以及
r和t各自独立地为l、2或3。
2.根据权利要求l所述的化合物，其是根据式IA的化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物，其中L为N。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中L为CR7。
5.根据权利要求l所述的化合物，其是根据式IB的化合物：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中M为CR7。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r为1或2。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中t为2或3。
9.根据权利要求l至8中任一项所述的化合物，其中r为2且t为2。
10.根据权利要求l至9中任一项所述的化合物，其中R4为CO2H、CN、CONH2、SO2NH2或取代或未取代的CO2-C1-C6烷基、CO2-C3-C6环烷基、CONH-C1-C6烷基、CONH-C3-C6环烷基、NH-SO2-C1-C6烷基或四唑基基团。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4为CO2H、CN、CONH2或取代或未取代的CO2-C1-C6烷基、CONH-C1-C6烷基或四唑基基团。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R4为CO2H、CONH2或四唑基基团。
13.根据权利要求l至12中任一项所述的化合物，其中Z为取代或未取代的C1-C4亚烷基基团。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中Z为取代或未取代的亚甲基。
15.根据权利要求l至14中任一项所述的化合物，其中W为
16.根据权利要求l至15中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为卤素、CN、CO2Re、NReRf、或取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6羟基烷基基团；并且
其中Re和Rf在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-C6烷基基团。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1和R2独立地为H、F、Cl、CN、CO2H、NReRf或取代或未取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3羟基烷基基团。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地为H、F、Cl、CN、CO2H、NH2、CH3、CH2NH2、OCF3或OCH3。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R1和R2均为Cl。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R3为取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团。
21.根据权利要求l至20中任一项所述的化合物，其中R3为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH(CH2CH3)(CH3)、C(CH3)3或环丙基。
22.根据权利要求l至2l中任一项所述的化合物，其中R3为异丙基或环丙基基团。
23.根据权利要求l至22中任一项所述的化合物，其中R10在每次出现时独立地为卤素、CO2Rc或取代或未取代的烷基、烷氧基、羟基烷基、环烷基或氟化环烷基基团。
24.根据权利要求l至23中任一项所述的化合物，其中n为2，并且两个R10基团是取代或未取代的C2-C5亚烷基，其与所连接的含氮环的相同碳或不同碳具有2个独立的连接点。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中X为
其中q为0、1或2。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R11在每次出现时独立地为卤素、CF3或取代或未取代的烷基、烷氧基或苯基基团。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中R13为H、F或取代或未取代的C1-C3烷基或O-(Cl-C3烷基)基团。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R13为H、F、CH3或O-CH3。
29.根据权利要求l至28中任一项所述的化合物，其中R9为H。
30.根据权利要求25至29中任一项所述的化合物，其中q为1且R11为CH3或F。
31.一种组合物，包含根据权利要求1至30中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
32.一种药物组合物，包含有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，用于治疗FXR介导的病症或病况。
33.权利要求32所述的药物组合物，其中所述病症或病况选自由以下组成的群组：肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化和肾病。
34.权利要求33所述的药物组合物，其中所述病症或病况是肝病，其选自由以下组成的群组：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化。
35.一种治疗方法，包括向患有FXR介导的病症或病况的受试者施用有效量的根据权利要求l至30中任一项所述的化合物，或施用包含有效量的根据权利要求l至30中任一项所述的化合物的药物组合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述病症或病况选自由以下组成的群组：肝病、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合征、心血管疾病、胃肠疾病、动脉粥样硬化和肾病。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述病症或病况是肝病，其选自由以下组成的群组：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱黄瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化。
38.一种方法，包括通过使FXR与有效量的根据权利要求l至30中任一项所述的化合物接触来调节FXR。
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