JP7065107B2 - 複素環式fxrモジュレーター - Google Patents
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Description
本出願は、2016年11月18日に出願された米国特許仮出願第62/423928号、および2016年10月22日に出願された中国特許出願第201610925882.1号の優先権を主張し、その全体が参照により組み込まれる。
本技術は、ファルネソイドX受容体(FXR)の調節に関する化合物、組成物、および方法を対象とする。特に、本発明の化合物および組成物は、例えば肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患を含むFXR媒介障害および症状を治療するために使用され得る。
ファルネソイドX受容体(FXR、NR1H4)はファルネソール代謝産物により活性化される核内受容体遺伝子ファミリーの孤立したメンバーである(Forman et al. “Identification of a nuclear receptor that is activated by farnesol metabolites” Cell 1995, 81, 687-693(非特許文献1); Seol et al. “Isolation of proteins that interact specifically with the retinoid X receptor: two novel orphan receptors” Mol. Endocrinol. 1995, 9, 72-85(非特許文献2))。FXRは、肝臓、胆嚢、腸、腎臓および副腎において高度に発現される。
本技術は、FXRの調節に関する、化合物、組成物、および方法を提供する。一態様では、本技術は、式I:
の化合物、その立体異性体および/または塩を提供し、
式中、
Wは
であり、
Xは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Yは置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、
ZはCHまたはNであり、
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
R3は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
R4は、CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン-3-イル基であり、
R5は、H、F、Cl、Br、I、CO2Rg、CF3、CN、NRgRh、ORg、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
R6は、H、ハロ、CO2Rg、CF3、CN、NRgRh、ORg、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
R10は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、
Raは、それぞれの場合で、独立して、H、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレン-Rd、またはSO2-アルキル基であり、
Rbは、それぞれの場合で、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
Rdは、CO2H、OH、またはSO3Hであり、
RgおよびRhは、それぞれの場合で、独立して、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキル基であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
rは、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、
ただし、qが0または1である場合には、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHではなく、またはnは少なくとも1であり、
r+qが少なくとも3である場合には、R5はFではない。
[本発明1001]
式I:
の化合物、その立体異性体、および/または塩であって、
式中、
Wは
であり、
Xは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Yは置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、
ZはCHまたはNであり、
R 1 およびR 2 は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、NR a R b 、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
R 3 は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
R 4 は、CN、SO 3 H、CONR a R b 、SO 2 NR a R b 、NHSO 2 R b 、SO 2 NHCOR a 、CO 2 R c 、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン-3-イル基であり、
R 5 は、H、F、Cl、Br、I、CO 2 R g 、CF 3 、CN、NR g R h 、OR g 、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
R 6 は、H、ハロ、CO 2 R g 、CF 3 、CN、NR g R h 、OR g 、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
R 10 は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、
R a は、それぞれの場合で、独立して、H、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレン-R d 、またはSO 2 -アルキル基であり、
R b は、それぞれの場合で、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
R c は、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
R d は、CO 2 H、OH、またはSO 3 Hであり、
R g およびR h は、それぞれの場合で、独立して、Hまたは置換もしくは非置換のC 1 -C 6 アルキル基であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
rは、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、
ただし、qが0または1である場合には、R 5 およびR 6 のうちの少なくとも1つはHではないか、またはnは少なくとも1であり、
r+qが少なくとも3である場合には、R 5 はFではない、
前記化合物、その立体異性体、および/または塩。
[本発明1002]
qが0である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
rが1である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
Wが
である、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Wが
である、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1006]
ZがCHである、本発明1001~1003または本発明1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
ZがNである、本発明1001~1003または本発明1005のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Wが
である、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 4 が、CO 2 H、CONH 2 、SO 2 NH 2 、または置換もしくは非置換のCO 2 -C 1 -C 6 アルキル、CO 2 -C 3 -C 6 シクロアルキル、CONH-C 1 -C 6 アルキル、CONH-C 1 -C 6 アルキル、CONH-C 3 -C 6 シクロアルキル、またはNH-SO 2 -C 1 -C 6 アルキル基である、本発明1001~1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 4 が、CO 2 H、CONH 2 、または置換もしくは非置換のCO 2 -C 1 -C 6 アルキル、またはCONH-C 1 -C 6 アルキル基である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
R 4 が、CO 2 HまたはCONH-C 1 -C 6 アルキルであり、該C 1 -C 6 アルキルがSO 3 Hで置換されている、本発明1009の化合物。
[本発明1012]
Yが、C 1 -C 6 アルキル、C 3 -C 6 シクロアルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、ハロ、およびCF 3 からなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジル基である、本発明1001~1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
Yが、F、Cl、およびCF 3 基からなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基である、本発明1012の化合物。
[本発明1014]
R 1 およびR 2 が、独立して、H、ハロ、CN、CO 2 H、NR e R f 、または置換もしくは非置換のC 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、またはC 1 -C 6 ヒドロキシアルキル基であり、式中R e およびR f が、それぞれの場合で、独立してHまたは置換もしくは非置換のC 1 -C 6 アルキル基である、本発明1001~1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 1 およびR 2 が、独立して、H、F、Cl、CN、NR e R f 、または置換もしくは非置換のC 1 -C 3 アルキル、C 1 -C 3 アルコキシ、またはC 1 -C 3 ヒドロキシアルキル基である、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
R 1 およびR 2 が、独立して、H、F、Cl、OCHF 2 、OCF 3 、CN、NH 2 、CH 3 、CH 2 NH 2 、またはOCH 3 である、本発明1014の化合物。
[本発明1017]
R 1 およびR 2 がともにClであるか、または
R 1 がHであり、かつR 2 がCl、OCF 3、 もしくはOCHF 2 である、
本発明1014の化合物。
[本発明1018]
R 3 が、置換もしくは非置換のC 1 -C 6 アルキルまたはC 3 -C 6 シクロアルキル基である、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 3 が、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 CH(CH 3 ) 2 、CH(CH 2 CH 3 ) 2 、CH(CH 2 CH 3 )(CH 3 )、C(CH 3 ) 3 、またはシクロプロピルである、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
R 5 がOH、F、CO 2 H、CF 3 、CN、NH 2 、CH 2 NH 2 、CH 2 OH、C 1 -C 3 アルキル、またはO-(C 1 -C 3 アルキル)基であり、かつR 6 がHである、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
R 6 がOH、F、CO 2 H、CF 3 、CN、NH 2 、CH 2 NH 2 、CH 2 OH、C 1 -C 3 アルキル、またはO-(C 1 -C 3 アルキル)基であり、かつR 5 がHである、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1022]
前記式Iの化合物が、構造III:
を有し、
式中、
rは1であり、
qは0であり、
R 5 は、H、OH、F、CO 2 H、CF 3 、CN、NH 2 、CH 2 NH 2 、CH 2 OH、C 1 -C 3 アルキル、またはO-(C 1 -C 3 アルキル)基であり、
R 6 は、H、OH、F、CO 2 H、CF 3 、CN、NH 2 、CH 2 NH 2 、CH 2 OH、C 1 -C 3 アルキル、またはO-(C 1 -C 3 アルキル)基である、
本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R 5 がNH 2 、CH 2 NH 2 、CH 2 OH、CH 3 、CF 3 、CN、CO 2 H、F、もしくはOCH 3 であり、かつR 6 がHであるか、または
R 6 がNH 2 、CH 2 NH 2 、CH 2 OH、CH 3 、CF 3 、CN、CO 2 H、F、もしくはOCH 3 であり、かつR 5 がHである、
本発明1022の化合物。
[本発明1024]
構造IIIA:
を有する、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Xが
であり、
式中、
R 13 は、H、ハロ、または置換もしくは非置換のC 1 -C 6 アルキル、またはO-(C 1 -C 6 アルキル)基であり、
R 14 は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、CF 3 、または置換もしくは非置換のアルキル、またはアルコキシ基であり、
R 15 は、H、または置換もしくは非置換のC 1 -C 6 アルキル基であり、
mは、0、1、2、または3であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
sは、0、1、または2であり、
tは、0または1である、
本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R 13 が、非置換のO-(C 1 -C 3 アルキル)基である、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
m、p、s、またはtがゼロである、本発明1025または1026の化合物。
[本発明1028]
本発明1001~1027のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[本発明1029]
FXR媒介障害または症状を治療するための、有効量の本発明1001~1027のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
[本発明1030]
前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、本発明1029の医薬組成物。
[本発明1031]
前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、脳腱黄色腫症(CTX)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、本発明1030の医薬組成物。
[本発明1032]
FXR媒介障害または症状を患う対象に、有効量の本発明1001~1027のいずれかの化合物を投与すること、または、有効量の本発明1001~1027のいずれかの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
[本発明1033]
前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、脳腱黄色腫症(CTX)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
FXRを有効量の本発明1001~1027のいずれかの化合物と接触させることにより、FXRを調節することを含む、方法。
様々な態様では、本技術は、FXRを調節するための化合物および方法、ならびにFXR媒介障害および症状の治療を提供する。本明細書で提供される化合物は、開示された方法において有用である医薬組成物および医薬品へと製剤化することができる。医薬製剤および医薬品の調製における化合物の使用も提供される。
の化合物、その立体異性体、および/または塩が提供され、
式中、
Wは
であり、
Xは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Yは置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、
ZはCHまたはNであり、
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
R3は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
R4は、CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン-3-イル基であり、
R5は、H、F、Cl、Br、I、CO2Rg、CF3、CN、NRgRh、ORg、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
R6は、H、ハロ、CO2Rg、CF3、CN、NRgRh、ORg、または置換もしくは非置換のアルキル基であり、
R10は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、
Raは、それぞれの場合で、独立して、H、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレン-Rd、またはSO2-アルキル基であり、
Rbは、それぞれの場合で、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
Rdは、CO2H、OH、またはSO3Hであり、
RgおよびRhは、それぞれの場合で、独立して、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキル基であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
rは、1、2、または3であり、
qは、0、1、2、または3であり、
ただし、qが0または1である場合には、R5およびR6のうちの少なくとも1つはHではなく、または、nは少なくとも1であり、
r+qが少なくとも3である場合には、R5はFではない。いくつかの実施形態では、r+qが少なくとも3である場合、R5および/またはR6は、Fではなく、OHでもない。
またはそれらの2つ以上の混合物を有する。
を有し、
式中、rは1であり、qは0であり、R5およびR6は、独立して、H、またはOH、F、CO2H、CF3、CN、NH2、CH2NH2、CH2OH、C1-C3アルキル、またはO-(C1-C3アルキル)基である。いくつかのこのような実施形態では、R5は、Hであり、R6はOH、F、CO2H、CF3、CN、NH2、CH2NH2、CH2OH、C1-C3アルキル、またはO-(C1-C3アルキル)基である。ある実施形態では、R5はHであり、R6はNH2、CH2NH2、CH2OH、CH3、CF3、CN、CO2H、F、またはOCH3である。いくつかの実施形態では、R5はOH、F、CO2H、CF3、CN、NH2、CH2NH2、CH2OH、C1-C3アルキル、またはO-(C1-C3アルキル)基であり、R6はHである。いくつかの実施形態では、R5は、NH2、CH2NH2、CH2OH、CH3、CF3、CN、CO2H、F、またはOCH3であり、そしてR6は、Hである。
を有し、
式中、式中、X、W、R4、R5、およびR6は、本明細書に記載の任意の他の実施形態におけるように定義されてもよい。
であり、
式中、
R13は、H、ハロ、または置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、またはO-(C1-C6アルキル)基であり、
R14は、それぞれの場合で、独立してハロ、CF3、または置換もしくは非置換のアルキル、またはアルコキシ基であり、
R15は、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキル基であり、
mは、0、1、2、または3であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
sは、0、1、または2であり、
tは、0または1である。
である。
ACN アセトニトリル
t-Bu tert-ブチル
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMF ジメチルホルムアミド
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMP tert-2,2-ジメトキシプロパン
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
HATU (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,
2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキ
シドヘキサフルオロホスフェート)
LAH リチウムアルミニウムヒドリド
Me メチル
MeCN アセトニトリル
NCS N-クロロスクシンイミド
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
PE 石油エーテル
Ph フェニル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS トリメチルシリル
TsOH p-トルエンスルホン酸
(Z)-N-[(2,6-ジクロロフェニル)メチリデン]ヒドロキシルアミン(化合物1a):水酸化ナトリウムの溶液(207ml、2N)に、水(50ml)中のNH2OH.HClの溶液(39.4g、628ml)を0℃で滴下した。混合物を0.5時間撹拌し、次いでエタノール(500mL)中の2,6-ジクロロベンズアルデヒド(100g、571mmol)の溶液をこの温度で滴下した。混合物を室温に温め、さらに2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水とエタノールの混合溶媒(550ml、10:1)に懸濁した。固形物を濾取し、次いで冷却したエタノールで洗浄し、そして真空下で乾燥した。これにより、104.7g(96%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 190.1
4-メチル-2-オキソペンタン酸メチル(化合物2a):メタノール(2.8mL)中の4-メチル-2-オキソペンタン酸(1g、7.68mmol)の溶液に、tert-2,2-ジメトキシプロパン(11mL)およびTMSCl(0.09mL)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を30mLの酢酸エチルで希釈し、そして水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、0.77g(70%)の表題化合物を白色油として得た。
5-ブロモ-1-(プロパン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(化合物3a):アセトニトリル(100mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸メチル(2g、7.84mmol)の溶液に、炭酸カリウム(5.4g、39.1mmol)および2-ヨードプロパン(6.6g、38.8mmol)を加えた。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.2g(52%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 297.3
5-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(化合物4a):HBr(10mL、40%)中の5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル(500mg、3.54mmol)の溶液に、水(2mL)中のNaNO2(269mg、3.90mmol)の溶液を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。次いで、CuBr(1.5g、10.5mmol)を反応物にバッチ式で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。固形物を濾別した。得られた溶液を3×10mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、260mg(36%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+= 219.1, 221.1
5-エテニルピリジン-3-カルボン酸メチル(化合物INT-019):
ジオキサンと水との混合溶媒(9mL、7:2)中の5-ブロモピリジン-3-カルボン酸メチル(500mg、2.31mmol)および2-エテニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.07g、6.95mmol)の溶液に炭酸カリウム(476mg、3.44mmol)およびPd(dppf)Cl2(84mg、0.11mmol)を加えた。得られた溶液をN2雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。得られた溶液を3×15mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、250mg(66%)の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 164.2
5-(クロロメチル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(化合物6a):DCM(30mL)中の5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(835mg、5.0mmol)の溶液に、SOCl2(1.2g、10.1mmol)を室温で加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。50mlの水/氷を添加することによって反応をクエンチした。混合物をDCMで数回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を真空下で濃縮した。これにより、650mg(粗製)の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H+MeCN]+ = 227.2
5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(化合物7a):メタノール(50mL)中の(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(1.8g、9.57mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(700mg、0.96mmol)およびトリエチルアミン(6.5mL)を加えた。反応物をCO雰囲気(20気圧)下、80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.2g(75%)の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 168.2
2-メチル-4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル(化合物8a):ジオキサン(7mL)中の2-クロロ-4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル(514mg、1.99mmol)の溶液に、ペンタメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(426mg、3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(146mg、0.20mmol)、炭酸ナトリウム(636mg、5.94mmol)および水(2mL)を加えた。得られた溶液をN2雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。固形物を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(21:79)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、200mg(43%)の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 238.1
3,5-ジエチル1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシレート(化合物9a):DMF(25mL)中の3,5-ジエチル1H-ピラゾール-3,5-ジカルボキシレート(3g、14.1mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(620mg、15.5mmol)を0~5℃でバッチ式で加えた。混合物をこの温度で0.5時間撹拌し、次いで2-ヨードプロパン(2.6g、15.3mmol)を滴下した。得られた混合物を室温でさらに6時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(16:84)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、2.8g(78%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 255.3
2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)アセトアミド(化合物10a):DMA(20mL)中の2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)酢酸(3g、12.0mmol)の溶液に、CDI(3g、18.5mmol)を室温で加えた。次にアンモニア(3mL、25%w/w)を45分で加えた。得られた溶液を室温でさらに16時間撹拌した。次いで、100mLの水を添加することによって反応をクエンチし、6×75mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物を真空下で濃縮した。これにより、2.4g(80%)の表題化合物を白色の固形物として得た。生成物をそれ以上精製せずに直接使用した。
5-[(1Z)-1-[[(4-メチルベンゼン)スルホンアミド]イミノ]エチル]ピリジン-3-カルボン酸メチル(化合物11a):エタノール(3mL)中の5-アセチルピリジン-3-カルボン酸メチル(180mg、1.0mmol)および4-メチルベンゼン-1-スルホノヒドラジド(186mg、1.0mmol)の溶液に、1滴の塩化水素(12N)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、230mg(66%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 348.1
4-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシメチル)-5-シクロプロピル-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2-オキサゾール(化合物12a):化合物INT-010(299mg、1.0mmol)、4-ブロモ-3-クロロフェノール(206mg、0.99mmol)およびトリフェニルホスファン(393mg、1.50mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)の溶液に、DIAD(303mg、1.50mmol)を0℃で滴下した。得られた溶液を室温に温め、さらに2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、370mg(76%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 488.1, 490.1
tert-ブチル2-([5-[2-(2-クロロ-4-[[5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル)-1-メチルシクロプロピル]ピリジン-3-イル]ホルムアミド)アセテート(化合物13a):ジクロロメタン(1mL)中の化合物IV-06(20mg、0.04mmol)およびトリエチルアミン(10.6mg、0.10mmol)の溶液に、HATU(39.9mg、0.10mmol)を室温で加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで2-アミノ酢酸tert-ブチル(14mg、0.11mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、22mg(92%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 682.2, 684.3
2-クロロ-4-[[5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メトキシ]ベンズアルデヒド(化合物14a):テトラヒドロフラン(5mL)中の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(157mg、1.0mmol)および化合物INT-003(282mg、0.99mmol)の溶液に、トリフェニルホスファン(393mg、1.50mmol)を加えた。次いでDIAD(303mg、1.50mmol)をN2雰囲気下0℃で滴下した。得られた溶液を室温に温め、2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、400mg(94%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 422.1, 424.1
2-クロロ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(化合物15a):DMF(40mL)中の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2g、12.8mmol)の溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(2.1g、13.4mmol)および炭酸カリウム(2.7g、19.4mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで水(10mL)を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を3×15mLの酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンからの再結晶により精製した。これにより、2.2g(62%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 277.2
5-[2-(2-クロロ-4-[[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(プロパン-2-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル)-1-メチルシクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸(化合物IV-05-1およびIV-05-2):化合物IV-05(80mg)を以下の条件(分取HPLC-009):カラム、CHIRAL ART Cellulose-SB S-5um、2×25cm、5um;移動相、ヘキサン(0.1%TFA)およびエタノール(14分間で50.0%エタノールを保持);検出器、UV220/254nm、でキラル分取HPLCにより分離した。2つのピークから得られた画分を凍結乾燥により濃縮した。得られた生成物をCH3CN/水(0.05%NH4HCO3)を用いた逆カラムで再度精製した。これにより、23.9mgの化合物IV-05-2を白色の固形物として、20.1mgの化合物IV-05-1を白色の固形物として得た。
5-[2-(2-クロロ-4-[[5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル)-1-メチルシクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸(化合物IV-06-1およびIV-06-2):5-[2-(2-クロロ-4-[[5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メトキシ])フェニル)-1-メチルシクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸メチル(3.8g、6.51mmol)の加水分解からの粗生成物IV-06を以下の条件:カラム、CHIRALPAK IG-03、2.0cm内径×25cm長さ、5um;移動相A:CO2:60、移動相B:MeOH(2mM NH3-MeOH):40;流速、50mL/分;検出器、UV220nm、で分取SFCにより精製した。最初のピークからの画分をさらなる後処理なしに直接凍結乾燥により濃縮した。これにより、1.15gの化合物IV-06-1を白色の固形物として得た。第2ピークからの画分を、凍結乾燥後にCH3CN/水(0.05%NH4HCO3)(7:3)を用いる逆カラムにより精製した。これにより、750mgの化合物IV-06-2が白色の固形物として得られた。
4-(2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1-シアノシクロプロピル)安息香酸メチル(化合物16a):ジオキサン(30mL)中の4-(シアノメチル)安息香酸メチル(875mg、4.99mmol)の撹拌溶液に、4-ブロモ-3-クロロベンズアルデヒド(1.30g、5.92mmol)を加えた。次いで、t-BuOK(728mg、6.50mmol)を-30℃で加えた。室温で0.5時間撹拌した後、S、S-ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物(1.65g、7.50mmol)を-30℃で加えた。得られた溶液を室温でさらに3時間撹拌した。次いで、150mLのHCl(1M)を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を3×75mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水と食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:8)を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、0.95g(49%)の表題化合物を無色の固形物として得た。
5-[(1Z)-2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1-シアノエタ-1-エン-1-イル]ピリジン-3-カルボン酸メチル(化合物17a):酢酸アセチル(8mL)中の化合物INT-025(650mg、3.69mmol)および4-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒド(850mg、3.87mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)を加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより0.6g(43%)の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 379.2
4-(1-(アミノメチル)-2-(2-クロロ-4-((3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-イソプロピルイソオキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)シクロプロピル)安息香酸メチル(化合物18a):THF(5mL)中の化合物16b(130mg、0.22mmol)の溶液に、THF(1.2mL、1.20mmol、1M)中のBH3の溶液を0~5℃で加えた。得られた溶液を50℃で16時間撹拌した。次いで、20mLのメタノールを添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、90mgの表題化合物を粗生成物として得た。LC-MS: (ESI, m/z): [M+H]+ = 601.4
(Z)-N’-(1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)エチリデン)-4-メチルベンゼン-スルホノヒドラジド(化合物19a):エタノール(30mL)中の1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)エタノン(2g、8.62mmol)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(1.7g、9.12mmol)および塩化水素(1.5mL、12N)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。固形物を濾別した。固形物を酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、2.6g(76%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 403.0
1-(2-クロロ-4-[[3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(プロパン-2-イル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル)エタン-1-オン(化合物20a):テトラヒドロフラン(5mL)中の1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(150mg、0.88mmol)、化合物INT-001(250mg、0.87mmol)およびトリフェニルホスファン(346mg、1.32mmol)溶液に、DIAD(267mg、1.32mmol)を0℃で滴下した。得られた溶液を室温に温め、さらに2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、300mg(78%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 438.0, 440.0
2-(2-(2-クロロ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニル)-2-メチルシクロプロピル)チアゾール-5-カルボン酸メチル(化合物21a):ジオキサン(3mL)中の化合物INT-024(150mg、0.89mmol)の溶液に、(Z)-N’-(1-(2-クロロ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニル)エチリデン)-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジドおよび炭酸カリウム(243mg、1.75mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で4時間撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(12:88)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、300mg(76%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 444.1
3-(2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-シアノシクロプロピル)安息香酸メチル(化合物22a):THF(10mL)中の化合物INT-029(230mg、1.0mmol)および3-ホルミル安息香酸メチル(180mg、1.10mmol)の溶液に、t-BuOK(146mg、1.30mmol)を-30℃で加えた。室温で0.5時間撹拌した後、S、S-ジメチルメタンスルフィニルヨウ化物(330mg、1.50mmol)を-30℃で一度に加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。50mLのHCl(1N)を添加することによって反応をクエンチした。得られた混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:8)を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、203mg(50%)の表題化合物を白色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+Na+MeCN]+ = 455.2
(2Z)-2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-3-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]プロパ-2-エン酸(化合物23a):酢酸アセチル(15mL)中の2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)酢酸(1.5g、6.01mmol)および3-ホルミル安息香酸メチル(1g、6.09mmol)溶液にトリエチルアミン(2g、19.8mmol)を加えた。得られた溶液を120℃で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてシリカゲルカラムに通した。集めた画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより、1.8g(76%)の表題化合物を固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 395.0
5-((Z)-2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-シアノビニル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(化合物24a):酢酸アセチル(8mL)中の化合物INT-026(300mg、1.82mmol)、2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)アセトニトリル(500mg、2.18mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1mL、7.23ミリモル)を加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、450mg(78%)の表題化合物を固形物として得た。LC-MS(ESI,m/z):[M+H+MeCN]+=420.2
2-[(1Z)-2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-2-シアノエタ-1-エン-1-イル]-4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸メチル(化合物25a):酢酸アセチル(2mL)中の化合物INT-027(80mg、0.32mmol)の溶液に、2-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)アセトニトリル(73mg、0.32mmol)およびトリエチルアミン(97mg、0.96mmol)を加えた。得られた溶液を120℃で16時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この残渣を酢酸エチル/石油エーテル(27:73)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、110mg(74%)の表題化合物を黄色の固形物として得た。LC-MS (ESI, m/z): [M+H]+ = 463.0
3-[2-(2-クロロ-4-[[5-シクロプロピル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,2-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル)-2-シアノシクロプロピル]安息香酸(化合物VII-03-1およびVII-03-2):3.7gの化合物VII-03(純度96%)を、以下の条件:(Prep-LAB100G-YMC):カラム、CHIRAL ART Cellulose-SB S-5um、2×25cm、5um;移動相、ヘキサン(1%HOAc)およびエタノール(15分で50.0%エタノールを保持);検出器、UV254/220nmでキラル分取HPLCにより分離した。最初のピークからの画分を凍結乾燥により濃縮した。これにより、1.24gの化合物VII-03-1が白色の固形物として得られた。第2のピークから得られた生成物をCH3CN/水(0.05%HCl)(7:3)を用いる逆相カラムにより精製した。これにより、1.03gの化合物VII-03-2が白色の固形物として得られた。
本技術の化合物を、以下の手順を使用してアッセイしてもよく、FXR結合活性を有することを示す、または示されることになる。
試薬:
HEK293T
pGL4.35[luc2P/9XGAL4 UAS/Hygro]
pBIND-FXRベクター
DMEM培地、高グルコース
ウシ胎児血清(FBS、熱失活)
ペニシリン-ストレプトマイシン(10000U/ml、100ml)
DMEM、高グルコース、HEPES、フェノールレッドなし
Opti-MEM(登録商標)I低血清培地
Steady-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステム
TransIT-293トランスフェクション試薬
陽性対象としてのGW4064
プロセス:
1. Hek293T細胞を100mm皿に1.1×106/mLでプレーティングした。
2. 細胞を、8.4μgのpBind-FXR、1.26μgのレポーターベクターpGL4.35(Promega)でトランスフェクトした。細胞を5%CO2雰囲気下、37℃でインキュベートした。
3. すべての化合物を、DMSO中で10用量について10mMストックから3倍段階希釈した。
4. 液体ワークステーションを用いて化合物希釈物を384ウェルアッセイプレートに移す。
5. 25μLのHEK293T細胞を384ウェルアッセイプレート(工程4で調製)に0.6×105/mLで播種する。細胞を5%CO2雰囲気下37℃で一晩インキュベートした。
6. 384ウェルアッセイプレートの各ウェルに25μLのsteady-Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイ試薬を加える。
7. Envision 2104プレートリーダーで発光値を記録する。
8. Graphpad5.0を用いて%活性値および化合物濃度の対数を非線形回帰(用量反応-可変勾配)に適合させることによってEC50を計算する。
試薬:
LanthaScreen(商標)TR-FRETファルネソイドX受容体コアクチベーターアッセイ
陽性対象としてのGW4064
プロセス:
1. すべての化合物を、DMSO中で10用量について10mMストックから3倍段階希釈した。
2. Complete CoregulatorバッファーGを使用して、各々の100×アゴニスト段階希釈を2×に希釈する。
3. 2×アゴニスト段階希釈物の各10μLを384ウェルアッセイプレートに移す。
4. 384ウェルアッセイプレートに5μLの4X FXR-LBDを加える。
5. 4×ペプチド/4×抗体溶液5μlを384ウェルアッセイプレートに加える。
6. 遮光した室温でインキュベートする。
7. Envision 2104プレートリーダーで520nmおよび495nmの波長でプレートを読む。
8. 520nmでの発光シグナルを495nmでの発光シグナルで割ることによってTR-FRET比を計算する。
9. Graphpad5.0を用いて、%活性値および化合物濃度の対数を非線形回帰(用量反応-可変勾配)に適合させることによってEC50を計算する。
Claims (25)
- 式I:
の化合物、その立体異性体、および/または塩であって、
式中、
Wは
であり、
Xは置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、
Yは置換または非置換のフェニルまたはピリジル基であり、
ZはCHまたはNであり、
R1およびR2は、独立して、H、OH、ハロ、CN、カルボキシル、NRaRb、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、もしくはヒドロキシアルキル基であり、
R3は置換もしくは非置換のアルキルまたはシクロアルキル基であり、
R4は、CN、SO3H、CONRaRb、SO2NRaRb、NHSO2Rb、SO2NHCORa、CO2Rc、または置換もしくは非置換のテトラゾリル、または1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン-3-イル基であり、
R5は、CNまたはC 1 -C 3 アルキル基であり、かつR6は、Hであるか;または、
R 5 は、Hであり、かつR 6 は、CNまたはC 1 -C 3 アルキル基であるか;または、
R 5 およびR 6 は、独立に、CNまたはC 1 -C 3 アルキル基であり、
R10は、それぞれの場合で、独立して、ハロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、またはフッ素化シクロアルキル基であり、
Raは、それぞれの場合で、独立して、H、または置換もしくは非置換のアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレン-Rd、またはSO2-アルキル基であり、
Rbは、それぞれの場合で、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、またはハロアルキル基であり、
Rcは、Hまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル基であり、
Rdは、CO2H、OH、またはSO3Hであり、
RgおよびRhは、それぞれの場合で、独立して、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキル基であり、
nは、0、1、2、3、または4であり、
rは、1であり、
qは、0であり、
前記置換の場合の置換基は、独立して、ハロゲン、CF 3 、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ基、オキソ、カルボキシレート、エステル、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、硫化物、スルホキシド、スルホン、スルホニル、SF 5 、スルホンアミド、アミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、アミド、アミン、尿素、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、およびCNからなる群より選択される、
前記化合物、その立体異性体、および/または塩。 - ZがCHである、請求項1または3に記載の化合物。
- ZがNである、請求項1または3に記載の化合物。
- R4が、CO2H、CONH2、SO2NH2、または置換もしくは非置換のCO2-C1-C6アルキル、CO2-C3-C6シクロアルキル、CONH-C1-C6アルキル、CONH-C1-C6アルキル、CONH-C3-C6シクロアルキル、またはNH-SO2-C1-C6アルキル基である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、CO2H、CONH2、または置換もしくは非置換のCO2-C1-C6アルキル、またはCONH-C1-C6アルキル基である、請求項7に記載の化合物。
- R4が、CO2HまたはCONH-C1-C6アルキルであり、該C1-C6アルキルがSO3Hで置換されている、請求項7に記載の化合物。
- Yが、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、およびCF3からなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニルまたはピリジル基である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが、F、Cl、およびCF3基からなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基である、請求項10に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、H、ハロ、CN、CO2H、NReRf、または置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6ヒドロキシアルキル基であり、式中ReおよびRfが、それぞれの場合で、独立してHまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキル基である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、H、F、Cl、CN、NReRf、または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3ヒドロキシアルキル基である、請求項12に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、H、F、Cl、OCHF2、OCF3、CN、NH2、CH3、CH2NH2、またはOCH3である、請求項12に記載の化合物。
- R1およびR2がともにClであるか、または
R1がHであり、かつR2がCl、OCF3、もしくはOCHF2である、
請求項12に記載の化合物。 - R3が、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基である、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH(CH2CH3)(CH3)、C(CH3)3、またはシクロプロピルである、請求項16に記載の化合物。
- R5がCH 3 またはCNであり、かつR 6 がHであるか;または、R 5 がHであり、かつR 6 がCH 3 またはCNである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
- R13が、非置換のO-(C1-C3アルキル)基である、請求項19に記載の化合物。
- m、p、s、またはtがゼロである、請求項19または20に記載の化合物。
- 請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- FXR媒介障害または症状を治療するための、有効量の請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記障害または症状が、肝疾患、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、メタボリックシンドローム、循環器疾患、胃腸疾患、アテローム性動脈硬化症、および腎疾患からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記障害または症状が、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、脳腱黄色腫症(CTX)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝線維症、および肝硬変からなる群から選択される肝疾患である、請求項24に記載の医薬組成物。
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Citations (8)
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