CN110944719A - 凋亡蛋白的二聚肽抑制剂 - Google Patents
凋亡蛋白的二聚肽抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110944719A CN110944719A CN201880049274.6A CN201880049274A CN110944719A CN 110944719 A CN110944719 A CN 110944719A CN 201880049274 A CN201880049274 A CN 201880049274A CN 110944719 A CN110944719 A CN 110944719A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- group
- substituted
- tetrahydronaphthalen
- lcms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title description 6
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 280
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 49
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 abstract description 11
- 241000713321 Intracisternal A-particles Species 0.000 abstract 1
- -1 aralkoxy Chemical group 0.000 description 137
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 29
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 28
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 14
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- JRZGPXSSNPTNMA-SNVBAGLBSA-N (1r)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- WWVCWLBEARZMAH-QWRGUYRKSA-N (2s,4s)-4-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVCWLBEARZMAH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 3
- VVCLBQFBKZQOAF-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C1CCNC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- CCPXHNVYSBFSLB-FGZHOGPDSA-N (1R)-5-[4-[(5R)-5-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl]piperazin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound N[C@H]1C=2C=CC=C(C=2CCC1)N1CCN(CC1)C1=C2CCC[C@H](C2=CC=C1)N CCPXHNVYSBFSLB-FGZHOGPDSA-N 0.000 description 2
- BVBYUBRVCNALHL-CMOCDZPBSA-N (2S,4S)-4-[3-[4-[3-[(3S,5S)-5-carboxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-3-yl]oxypropanoyl]piperazin-1-yl]-3-oxopropoxy]-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)OCCC(=O)N1CCN(CC1)C(CCO[C@@H]1CN([C@@H](C1)C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C(=O)O BVBYUBRVCNALHL-CMOCDZPBSA-N 0.000 description 2
- BJWOOBRFTPHUJT-YOEHRIQHSA-N (2s)-2-cyclohexyl-2-[[(2s)-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CN([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C1CCCCC1)C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BJWOOBRFTPHUJT-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- HVYMJKJVRUINIW-ARZGSZHJSA-N (E)-3-[(3S,5S)-1,5-bis(phenylmethoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl]oxyprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\O[C@H]1C[C@H](N(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HVYMJKJVRUINIW-ARZGSZHJSA-N 0.000 description 2
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 108700003785 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 description 2
- PUBFVFMLTGVCSC-IUCAKERBSA-N C(C)(C)(C)OC(CCO[C@H]1C[C@H](NC1)C(=O)O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CCO[C@H]1C[C@H](NC1)C(=O)O)=O PUBFVFMLTGVCSC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- AQUQOSXLEZPOTB-KRWDZBQOSA-N C(C)(C)(C)OC([C@H](C1CCCCC1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC([C@H](C1CCCCC1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O AQUQOSXLEZPOTB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RKJZZVXMTHLYEP-PXNSSMCTSA-N C(C)(C)(C)OC([C@H](C1CCCCC1)NC([C@H](C)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC([C@H](C1CCCCC1)NC([C@H](C)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O)=O RKJZZVXMTHLYEP-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 2
- MVMMGLJCBIYYAB-HOTGVXAUSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)OCCC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)OCCC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O MVMMGLJCBIYYAB-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005602 azabenzimidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 2
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1 LPQZERIRKRYGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJHZHNDFXRZWHW-SNVBAGLBSA-N (1r)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2[C@H](N)CCCC2=C1Br ZJHZHNDFXRZWHW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QGEQKVZQPWSOTI-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QGEQKVZQPWSOTI-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CUSYTUPJAYLNFQ-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-cyclohexyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound N([C@H](C(=O)O)C1CCCCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CUSYTUPJAYLNFQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YEJFFQAGTXBSTI-MMALYQPHSA-N (2s,4s)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 YEJFFQAGTXBSTI-MMALYQPHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDQVBSXYDRQGD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC1CC(C(O)=O)N(C(O)=O)C1 HHDQVBSXYDRQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- ZWGAJBWSXNJZEE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCCCOC1CC(N(C1)C(O)=O)C(O)=O Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOC1CC(N(C1)C(O)=O)C(O)=O ZWGAJBWSXNJZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIHQOVALMYFBJQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1CC(CN1C(O)=O)OCCCN1CCNCC1 Chemical compound OC(=O)C1CC(CN1C(O)=O)OCCCN1CCNCC1 GIHQOVALMYFBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJWMTKSYUZEJAF-UHFFFAOYSA-N OCCCOC1CC(N(C1)C(O)=O)C(O)=O Chemical compound OCCCOC1CC(N(C1)C(O)=O)C(O)=O MJWMTKSYUZEJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001447974 Pellegrinia Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.1.1]hexane Chemical compound C1C2CC1CC2 JSMRMEYFZHIPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000004643 cyanate ester Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- SOPMMEPRLRLVOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-2-cyclohexylacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)C1CCCCC1 SOPMMEPRLRLVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTPDIIFEPTULX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-ynoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C#C XGTPDIIFEPTULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
本技术涉及与由IAP介导的癌症和病毒感染的治疗有关的化合物、组合物和方法。特别地,本发明化合物和组合物可以用于治疗IAP介导的卵巢癌和乙型肝炎感染。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年7月25日提交的美国临时申请号62/536,755的权益,其内容在此通过引用整体并入本文。
技术领域
本技术涉及有关拮抗细胞凋亡蛋白(IAP)的抑制剂的化合物、组合物和方法,所述细胞凋亡蛋白包括宿主细胞IAP(cIAP)。特别地,本化合物和组合物可用于治疗各种癌症,包括例如卵巢癌和慢性乙型肝炎感染。
背景技术
凋亡,也称为程序性细胞死亡,是发生在多细胞生物体的关键且被高度调控的细胞过程并且细胞凋亡功能障碍是人类癌症的标志。凋亡蛋白抑制剂(IAP),例如凋亡蛋白1和2的细胞抑制剂(cIAP1和cIAP2)和X连锁凋亡蛋白抑制剂(XIAP),已被确定为新类型癌症治疗的引人注目的靶标。
在2015年,Pellegrinia等(PNAS,2015,112(18),5803-5808)证明了拮抗宿主细胞凋亡蛋白抑制剂(cIAP)的临床阶段药物birinapant在HBV小鼠模型中促进杀死HBV感染的肝细胞。因此,cIAP拮抗剂在治疗慢性HBV感染方面也可有效,并且可以促进病毒消除。
发明内容
在一个方面,本技术提供了式I化合物、其立体异构体、或该化合物或该化合物的立体异构体的药学上可接受的盐:
其中
X是与连接基的键,或者,当连接基连接至吡咯烷环上的位置2、3或4(位置编号如上所示)时,X选自
其中Y是H或卤素;
R1和R3独立地选自取代或未取代的C1-6烷基或C3-6环烷基;
R2为H或取代或未取代的C1-6烷基;
m为1、2、3、4、5或6;
n为0、1或2;和
连接基选自
在一个相关方面,提供了一种组合物,其包括本文中描述的实施方案中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
在另一个方面,提供了一种药物组合物,所述药物组合物包括有效量的本文所描述的实施方案中的任一项的化合物,用于治疗IAP介导的病症或病状,例如各种癌症(例如卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌)或病毒感染(例如慢性乙型肝炎感染)。
在另一个方面中,提供一种方法,其包括向患有cIAP介导的病症或病状的受试者给予有效量的根据本文中描述的实施方案中任一项的化合物,或给予包括有效量的根据本文中描述的实施方案中任一项的化合物的药物组合物。
具体实施方式
在各种方面中,本发明技术提供用于拮抗cIAP的作用以及治疗cIAP介导的病症和病状的化合物和方法。本文提供的化合物可以配制成可用于所公开的方法的药物组合物和药剂。还提供化合物在制备药物制剂和药剂中的用途。
如以下所定义,以下术语贯穿始终。
如本文和所附权利要求中所使用的,除非在本文中另有说明或与上下文明显相矛盾,否则在描述元素的背景下(特别是在以下权利要求的上下文中)诸如“一”和“一个”和“所述”之类的单个物品和类似的指示物应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另有说明,否则本文中对数值范围的记载仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法,并且每个单独的值并入本说明书中,如同其在本文中单独记载一样。除非本文另有说明或与上下文明显相矛盾,否则本文所述的所有方法均可以任何合适的顺序进行。除非另外指出,否则本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如,“诸如”)的使用仅旨在更好地说明实施方案,而不对权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未声明的要素是必要的。
如本文所用,“约”将为本领域技术人员所理解,并且在某种程度上根据其使用的上下文而变化。如果该术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的,则考虑其上下文,“约”将意味着高达特定术语的正负10%。
通常,对某一元素(如氢或H)的参考意味着包括所述元素的所有同位素。举例来说,如果R基团定义成包括氢或H,那么其也包括氘和氚。因此,包含放射性同位素(如氚、C14、P32和S35)的化合物属于本发明技术范围内。所属领域的技术人员将基于本文中的披露内容而容易地显而易见用于将这类标记物插入本发明技术的化合物中的程序。
通常,“取代的”是指如下文所定义的有机基团(例如烷基),其中一个或多个与其中所含有的氢原子的键由与非氢或非碳原子的键置换。取代的基团还包括其中与碳原子或氢原子的一个或多个键被一个或多个与杂原子的键(包括双键或三键)替代。因此,除非另外说明,否则被取代的基团是被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中,被取代的基团是被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基的实例包括:卤素(即,F、Cl、Br和I);羟基;烷氧基、烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基和杂环基烷氧基;羧基(侧氧基);羧酸酯;酯;氨基甲酸酯;肟;羟胺;烷氧胺;芳烷氧胺;硫醇;硫醚;亚砜;砜;磺酰基;磺酰胺;胺;N-氧化物;肼;酰肼;腙;叠氮化物;酰胺;尿素;脒;胍;烯胺;酰亚胺;异氰酸酯;异硫氰酸酯;氰酸酯;硫氰酸酯;亚胺;硝基;腈(即,CN);等。
烷基包括具有1到12个碳原子并且通常1到10个碳或在一些实施方案中,1到8个、1到6个或1到4个碳原子的直链和分支链烷基。直链烷基的实例包括如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基等基团。分支链烷基的实例包括(但不限于)异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。代表性被取代的烷基可以被取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次,并且包括(但不限于)卤烷基(例如三氟甲基)、羟基烷基、硫代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等。
环烷基包括在环中具有3到12个碳原子或在一些实施方案中,3到10个、3到8个或3到4、5或6个碳原子的单、双或三环烷基。例示性单环环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中,环烷基具有3到8个环成员,而在其它实施方案中,环碳原子的数目在3到5个、3到6个或3到7个范围内。双和三环环系统包括桥联环烷基和稠合环,如(但不限于)双环[2.1.1]己烷、金刚烷基、十氢萘基等。被取代的环烷基可以被如上文所定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而,被取代的环烷基还包括被如上文所定义的直链或分支链烷基取代的环。代表性被取代的环烷基可以是被单取代的或被超过一次取代,如(但不限于)2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-被双取代的环己基,其可以被如上文所列举的取代基取代。
环烷基烷基是如上文所定义的烷基,其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与环烷基的键置换。在一些实施方案中,环烷基烷基具有4至16个碳原子、4至12个碳原子,并且通常4至10个碳原子。被取代的环烷基烷基可以在基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基部分处被取代。代表性被取代的环烷基烷基基团可以是被单取代的或被超过一次取代,如(但不限于)被如上文列举的取代基单、双或三取代。
烯基包括如上文所定义的直链和分支链烷基,但在两个碳原子之间存在至少一个双键。烯基具有2到12个碳原子,并且通常2到10个碳,或在一些实施方案中,2到8个、2到6个或2到4个碳原子。在一些实施方案中,烯基具有一个、两个或三个碳-碳双键。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2,等等。代表性被取代的烯基可以是被单取代的或被超过一次取代,如(但不限于)被如上文列举的取代基单、双或三取代。
0001环烯基基团包括如上所定义的在两个碳原子之间具有至少一个双键的环烷基基团。在一些实施方案中,环烯基可具有一个、两个或三个双键,但不包括芳族化合物。环烯基具有4至14个碳原子,或在一些实施方案中,具有5至14个碳原子、5至10个碳原子,或甚至5、6、7或8个碳原子。环烯基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、环丁二烯基和环戊二烯基。
环烯基烷基是如上文所定义的烷基,其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与环烯基的键置换。被取代的环烯基烷基可以在基团的烷基、环烯基或烷基和环烯基部分处被取代。代表性被取代的环烯基烷基可以被取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
炔基包括如上文所定义的直链和分支链烷基,但在两个碳原子之间存在至少一个三键。炔基具有2到12个碳原子,并且通常2到10个碳,或在一些实施方案中,2到8个、2到6个或2到4个碳原子。在一些实施方案中,炔基具有一个、两个或三个碳-碳三键。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH(CH2CH3)2等等。代表性被取代的炔基可以是被单取代的或被超过一次取代,如(但不限于)被如上文列举的取代基单、双或三取代。
芳基是不含杂原子的环状芳香族烃。本文中的芳基包括单环、双环和三环环系统。因此,芳基包括(但不限于)苯基、薁基、并环庚三烯基、联二苯、茀基、菲基、蒽基、茚基、二氢茚基、并环戊二烯基和萘基。在一些实施方案中,芳基在基团的环部分中含有6-14个碳,并且在其它实施方案中,含有6到12个或甚至6-10个碳原子。在一些实施方案中,芳基是苯基或萘基。尽管短语“芳基”包括含有稠合环的基团,如稠合芳香族-脂肪族环系统(例如二氢茚基、四氢萘基等),但其不包括具有结合到一个环成员的其它基团(如烷基或卤基)的芳基。实际上,将如甲苯基等基团称为被取代的芳基。代表性被取代的芳基可以是被单取代或被超过一次取代的。举例来说,被单取代的芳基包括(但不限于)2-、3-、4-、5-或6-被取代的苯基或萘基,其可以被如上文所列举的取代基等取代基取代。
芳烷基是如上文所定义的烷基,其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与芳基的键置换。在一些实施方案中,芳烷基含有7到16个碳原子、7到14个碳原子或7到10个碳原子。被取代的芳烷基可以在基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分处被取代。代表性芳烷基包括(但不限于)苯甲基和苯乙基,以及稠合(环烷基芳基)烷基,如4-茚满基乙基。代表性被取代的芳烷基可以被取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
杂环基包括含有3个或更多个环成员的芳香族(也称为杂芳基)和非芳香族环化合物,其中一个或多个成员是杂原子,如(但不限于)N、O和S。在一些实施方案中,杂环基含有1、2、3或4个杂原子。在一些实施方案中,杂环基包括具有3到16个环成员的单、双和三环,而其它这类基团具有3到6个、3到10个、3到12个或3到14个环成员。杂环基涵盖芳香族、部分不饱和以及饱和环系统,如咪唑基、二氢咪唑基和咪唑啶基。短语“杂环基”包括稠环物质,包括那些包含稠合芳香族和非芳香族基团的物质,如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基和苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基。所述短语也包括含有杂原子的桥联多环系统,如(但不限于)奎宁环基。然而,所述短语不包括具有结合到一个环成员的其它基团(如烷基、侧氧基或卤基)的杂环基。实际上,这些基团称为“被取代的杂环基”。杂环基包括(但不限于)吖丙淀基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、二氢咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、氧硫杂环己烷、二氧杂环己基、二噻烷基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻嗪基、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻嗪基、苯并噁噻嗪基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喋啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。代表性被取代的杂环基可以是被单取代或被超过一次取代的,如(但不限于)吡啶基或吗啉基,其是2-、3-、4-、5-或6-被取代的,或被如上文所列举的取代基等多种取代基双取代。
杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳香族环化合物,其中一个或多个环成员是杂原子,如(但不限于)N、O和S。杂芳基包括(但不限于)如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯硫基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喏啉基和喹唑啉基等基团。杂芳基包括其中所有环是芳香族的稠环化合物,如吲哚基,并且包括其中仅一个环是芳香族的稠环化合物,如2,3-二氢吲哚基。尽管短语“杂芳基”包括稠环化合物,但所述短语不包括具有结合到一个环成员的其它基团(如烷基)的杂芳基。实际上,具有这类取代的杂芳基称为“被取代的杂芳基”。代表性被取代的杂芳基可以被如上文所列举的取代基等多种取代基取代一次或多次。
杂环基烷基是如上文所定义的烷基,其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与杂环基的键置换。被取代的杂环基烷基可以在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分处被取代。代表性杂环基烷基包括(但不限于)吗啉-4-基-乙基、呋喃-2-基-甲基、咪唑-4-基-甲基、吡啶-3-基-甲基、四氢呋喃-2-基-乙基和吲哚-2-基-丙基。代表性被取代的杂环基烷基可以被取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
杂芳烷基是如上文所定义的烷基,其中烷基的氢或碳键由如上文所定义的与杂芳基的键置换。被取代的杂芳烷基可以在基团的烷基、杂芳基或烷基和杂芳基部分处被取代。代表性被取代的杂芳烷基可以被取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
烷氧基是其中与氢原子的键由与如上文所定义的被取代或未被取代的烷基的碳原子的键置换的羟基(-OH)。直链烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。分支链烷氧基的实例包括(但不限于)异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括(但不限于)环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。代表性被取代的烷氧基可以被取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
如本文所使用,术语“烷酰基”和“烷酰氧基”可以分别指-C(O)-烷基和-O-C(O)-烷基,各自含有2-5个碳原子。类似地,“芳酰基”和“芳酰氧基”指-C(O)-芳基和-O-C(O)-芳基。
术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指结合到氧原子的被取代或未被取代的芳基和在烷基处结合到氧原子的被取代或未被取代的芳烷基。实例包括(但不限于)苯氧基、萘氧基和苯甲氧基。代表性被取代的芳氧基和芳基烷氧基可以被取代基(如上文所列举的取代基)取代一次或多次。
如本文所使用,术语“羧酸酯基”指-COOH基团。
如本文所使用,术语“酯”指-COOR70和-C(O)O-G基团。R70是如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。G是羧酸酯基保护基。羧酸酯基保护基是所属领域的一般技术人员众所周知的。用于羧酸酯基官能团的保护基的详尽列表可见于《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.,John Wiley&Sons,New York,NY,(第3版,1999)中,其可以使用其中阐述的程序添加或移除并且其以全文引用的方式并入本文中和用于任何和所有目的,如同在本文中全面阐述一般。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基团,即分别是-C(O)NR71R72和-NR71C(O)R72基团。R71和R72独立地是氢,或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。因此,酰胺基包括(但不限于)氨甲酰基(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施方案中,酰胺是-NR71C(O)-(C1-5烷基)并且所述基团称为“羰基氨基”,并且在其它实施方案中,酰胺是-NHC(O)-烷基并且所述基团称为“烷酰基氨基”。
如本文所使用,术语“腈”或“氰基”指-CN基团。
氨基甲酸酯基包括N-和O-氨基甲酸酯基,即分别是-NR73C(O)OR74和-OC(O)NR73R74基团。R73和R74独立地是如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。R73也可以是H。
如本文所使用,术语“胺”(或“氨基”)指-NR75R76基团,其中R75和R76独立地是氢,或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。在一些实施方案中,胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其它实施方案中,胺是NH2、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苯甲基氨基。
术语“磺酰胺基”包括S-和N-磺酰胺基,即分别是-SO2NR78R79和-NR78SO2R79基团。R78和R79独立地是氢,或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基。因此,磺酰胺基包括(但不限于)氨磺酰基(-SO2NH2)。在本文中的一些实施例中,磺酰胺基是-NHSO2-烷基并且称为“烷磺酰基氨基”。
术语“硫醇”指-SH基团,而“硫醚”包括-SR80基团,“亚砜”包括-S(O)R81基团,“砜”包括-SO2R82基团,并且“磺酰基”包括-SO2OR83。R80、R81、R82和R83各自独立地是如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。在一些实施方案中,硫醚是烷硫基,-S-烷基。
术语“脲”指-NR84-C(O)-NR85R86基团。R84、R85和R86基团独立地是氢,或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“脒”指–C(NR87)NR88R89和–NR87C(NR88)R89,其中R87、R88和R89各自独立地是氢,或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“胍”指–NR90C(NR91)NR92R93,其中R90、R91、R92和R93各自独立地是氢,或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“烯胺”指–C(R94)=C(R95)NR96R97和–NR94C(R95)=C(R96)R97,其中R94、R95、R96和R97各自独立地是氢、如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
如本文所使用,术语“卤素”或“卤基”指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中,卤素是氟。在其它实施方案中,卤素是氯或溴。
如本文所使用,术语“羟基”可以指-OH或其离子化形式-O-。“羟基烷基”是经羟基取代的烷基,如HO-CH2-。
术语“亚酰胺”指–C(O)NR98C(O)R99,其中R98和R99各自独立地是氢,或如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基。
术语“亚胺”指-CR100(NR101)和-N(CR100R101)基团,其中R100和R101各自独立地是氢或如本文中所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、杂环基或杂环基烷基,其限制条件为R100和R101不同时是氢。
如本文所使用,术语“硝基”指-NO2基团。
如本文所使用,术语“三氟甲基”指-CF3。
如本文所使用,术语“三氟甲氧基”指-OCF3。
术语“叠氮基”指-N3。
术语“三烷基铵”指-N(烷基)3基团。三烷基铵基团是带正电的并且因此通常具有缔合阴离子,如卤素阴离子。
术语“异氰基”指-NC。
术语“异硫氰基”指-NCS。
本文中所描述的化合物的医药学上可接受的盐属于本发明技术范围内并且包括酸或碱加成盐,其保留所需药理学活性并且不是生物学上不合需要的(例如盐不具有不当的毒性、过敏性或刺激,并且是生物可用的)。当本发明技术的化合物具有碱性基团(如氨基)时,医药学上可接受的盐可以由无机酸(如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如海藻酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡糖酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、乳酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、丁二酸、苹果酸、甲烷磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)形成。当本发明技术的化合物具有酸性基团(如羧酸基)时,其可以与金属(如碱性和碱土金属(例如Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2+))、氨或有机胺(例如二环己胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。这类盐可以在化合物的分离和纯化期间现场制备,或通过分别使呈游离碱或游离酸形式的经纯化的化合物分别与适合的酸或碱反应并且分离由此形成的盐来制备。
所属领域的技术人员将理解,本发明技术的化合物可以呈现互变异构、构形异构、几何异构和/或立体异构现象。由于说明书和权利要求书内的化学式图式仅可以表示一种可能的互变异构、构形异构、立体化学或几何异构形式,因此应理解,本发明技术涵盖具有本文中所描述的效用中的一种或多种的化合物的任何互变异构、构形异构、立体化学和/或几何异构形式,以及这些各种不同形式的混合物。
“互变异构体”指彼此处于平衡状态的化合物的异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于发现化合物的环境并且可以视例如化合物是否是固体或在有机或水性溶液中而不同。举例来说,在水性溶液中,胍可以在质子性有机溶液中呈现以下异构形式,也称为彼此的互变异构体:
由于代表化合物受结构式限制,应理解,本文中所描述的化合物的所有化学式表示化合物的所有互变异构形式并且属于本发明技术范围内。
除非明确指示特定立体化学,否则化合物的立体异构体(也称为光学异构体)包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此,本发明技术中使用的化合物包括任何或所有不对称原子处的富集或解析光学异构体,如由图式可以显而易见。可以分离或合成外消旋和非对映异构混合物,以及个别光学异构体以便基本上不含其对映异构或非对映异构搭配物,并且这些立体异构体皆属于本发明技术范围内。
在一个方面,本技术提供了上述如式I的化合物。在一些实施方案中,式I的化合物是式IA的化合物:
变量连接基、X、R1、R2和R3可以如式I化合物那样定义。
在式I或IA的化合物的一些实施方案中,连接基是
在一些这样的实施方案中,n是0或1。在一些实施方案中,连接基是
在一些实施方案中,连接基是
在一些实施方案中,X是与连接基的键。在某些实施方案中,连接基连接至式I或IA的化合物的吡咯烷的3位。在式I或IA的化合物的任何实施方案中,m为1、2或3。
在式I或IA的化合物的任何实施方案中,X可以是
在式I或IA的化合物的任何实施方案中,X可以是
在任何实施方案中,X可以是
在式I或IA的化合物的任何实施方案中,R1和R3可以独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基或环戊基。在式I或IA的化合物的任何实施方案中,R2可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在任何实施方案中,R1可以是环己基,和/或R2可以是甲基,和/或R3可以是甲基。
在本技术的一个方面,提供了一种组合物,其包括式I的化合物的方面和实施方案中的任一项和药学上可接受的载体。在一个相关方面,提供了一种药物组合物,其包括有效量的式I化合物的方面和实施方案中的任一项,用于治疗由IAP例如cIAP介导的癌症或病毒感染。由IAP介导的癌症或病毒感染可以是卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乙型肝炎感染。
在另一方面,提供了一种方法,其包括向遭受IAP例如cIAP介导的癌症或病毒感染的受试者,给予有效量的式I化合物的方面和实施方案中任一项的化合物,或给予包含有效量的式I化合物的方面和实施方案中任一项的化合物的药物组合物。由IAP介导的癌症或病毒感染可以是卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乙型肝炎感染。
“有效量”指产生所需作用所需要的化合物或组合物的量。有效量的一个实例包括产生用于治疗性(医药学)用途(包括但不限于IAP介导的癌症或病毒感染的治疗)的可接受毒性和生物可用性程度的量或剂量。由IAP介导的癌症或病毒感染可以是卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乙型肝炎感染。有效量的另一个实例包括能够降低与病毒感染例如病毒滴度相关的症状的量或剂量。如本文中所使用,“受试者”或“患者”是哺乳动物,如猫、狗、啮齿动物或灵长类动物。通常,受试者是人类,并且优选是患有或怀疑患有FXR介导或TGR5介导的病症或病状的人类。术语“受试者”和“患者”可以互换使用。
因此,本发明技术提供药物组合物和药剂,其包含本文中所公开的任一种化合物(例如式I的化合物)和医药学上可接受的载剂或一种或多种赋形剂或填充剂。组合物可以用于本文中所描述的方法和治疗中。这类组合物和药剂包括治疗有效量的如本文中所描述的任何化合物,包括但不限于式I的化合物。药物组合物可以以单位剂型进行包装。
药物组合物和药剂可以通过混合一或多种本发明技术的化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐与药物学上可接受的载剂、赋形剂、结合剂、稀释剂等来制备,用于预防和治疗与血浆和/或肝脂质含量增加的影响相关的病症。本文所述的化合物和组合物可用于制备预防或治疗与IAP相关或由IAP介导的癌症或病毒感染的制剂和药物,包括但不限于本文所述的那些。这类组合物可以呈例如颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液形式。本发明的组合物可以被配制成用于多种给药途径,例如通过经口、非经肠、局部、经直肠、经鼻、经阴道给药,或通过植入式贮器。非经肠或全身性给药包括(但不限于)皮下、静脉内、腹膜内和肌肉内注射。提供以下剂型作为实例且不应视为限制本发明技术。
对于经口、颊内和舌下给药,可以接受粉末、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、囊形片和囊剂作为固体剂型。这些剂型可以例如通过混合一种或多种本发明技术的化合物或其医药学上可接受的盐或互变异构体与至少一种添加剂(如淀粉或其它添加剂)来制备。适合的添加剂是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、聚葡萄糖、淀粉、琼脂、海藻酸酯、壳质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶(gum arabic)、明胶、胶原蛋白、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。任选地,口服剂型可以含有其它成分以辅助给药,如非活性稀释剂,或润滑剂(如硬脂酸镁),或防腐剂(如对羟基苯甲酸酯或山梨酸),或抗氧化剂(如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解剂、结合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。片剂和丸剂可以用所属领域中已知的适合的涂料进一步处理。
用于经口给药的液体剂型可以呈医药学上可接受的乳液、糖浆剂、酏剂、悬浮液和溶液形式,其可以含有非活性稀释剂,如水。药物制剂和药剂可以使用无菌液体(如(但不限于)油、水、醇和这些液体的组合)制备成液体悬浮液或溶液。可以添加医药学上适合的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂以用于经口或非经肠给药。
如上所述,悬浮液可以包括油。这类油包括(但不限于)花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。悬浮液制剂还可以含有脂肪酸酯,如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮液配制物可以包括醇,如(但不限于)乙醇、异丙醇、十六烷基醇、丙三醇和丙二醇。醚(如(但不限于)聚(乙二醇))、石油烃(如矿物油和矿脂);以及水也可以用于悬浮液配制物中。
可注射剂型通常包括水性悬浮液或油悬浮液,其可以使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂制备。可注射形式可以呈溶液相或呈悬浮液形式,其是用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或媒剂包括无菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)或等渗水性生理盐水溶液。或者,可以使用无菌油作为溶剂或悬浮剂。通常,油或脂肪酸是非挥发性的,包括天然或合成油、脂肪酸、单、双或三甘油酯。
对于注射,药物调配物和/或药剂可以是适于用适合的如上文所描述的溶液复原的粉末。这些粉末的实例包括(但不限于)冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、非晶形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。对于注射,配制物可以任选地含有稳定剂、pH值调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂和这些试剂的组合。
本发明技术的化合物可以通过吸入经由鼻或口腔向肺部给予。适合的用于吸入的药物制剂包括溶液、喷雾剂、干燥粉末或气雾剂,其含有任何适合的溶剂和任选的其它化合物,如(但不限于)稳定剂、抗菌剂、抗氧化剂、pH值调节剂、表面活性剂、生物可用性调节剂和这些试剂的组合。载剂和稳定剂随具体化合物的要求而变化,但通常包括非离子型表面活性剂(Tweens、普朗尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无害蛋白质类血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。通常使用水性和非水性(例如在碳氟化合物推进剂中)气雾剂通过吸入来传递本发明技术的化合物。
用于本发明技术的化合物的局部(包括颊内和舌下)或经皮给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、溶液和贴片。可以在无菌条件下混合活性组分与药学上可接受的载剂或赋形剂以及可能需要的任何防腐剂或缓冲剂。可以例如用赋形剂(如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末,或这些物质的混合物)制备粉末和喷雾剂。软膏、糊剂、乳膏剂和凝胶也可以含有赋形剂,如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌,或其混合物。也可以使用吸收增强剂以增加本发明技术的化合物穿过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜(例如作为经皮贴片的一部分)或在聚合物基质或凝胶中分散化合物来控制这类流量的速率。
除上述代表性剂型以外,所属领域的技术人员通常已知药学上可接受的赋形剂和载剂并且因此包括于本发明技术中。这类赋形剂和载剂描述于例如“《雷明顿医药科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)》”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中,其以引用的方式并入本文中。
如下文所述,本发明技术的配制物可以设计成短效、快速释放、长效和持续释放形式。因此,药物制剂也可以被配制成用于控制释放或缓慢释放。
本发明的组合物还可以包含例如微胞或脂质体,或一些其它囊封形式,或可以延长释放形式给予以提供长期的储存和/或传递作用。因此,药物制剂和药剂可以压缩成颗粒或柱体并且以积存注射剂或植入剂形式(如血管支架)肌肉内或皮下植入。这类植入剂可以使用已知的惰性材料,如硅酮和可生物降解聚合物。
可视疾病病状、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间间隔、给药途径、分泌速率和药物组合来调节具体剂量。任何含有有效量的上述剂型都良好属于常规实验范围内并且因此良好属于本发明技术范围内。
通过简单地以增加的量向患者施用本技术的化合物直至例如观察到所需的治疗反应,本领域技术人员能够容易地确定有效量。可以按每天约0.1到约1,000mg范围内的剂量向患者给予本发明技术的化合物。对于具有约70kg体重的正常成年人类,每天每千克体重约0.01到约100mg范围内的剂量是足够的。然而,所使用的特定剂量可以变化或可以由所属领域的一般技术人员视需要进行调节。举例来说,所述剂量可以取决于多种因素,包括患者需求、所治疗的病状的严重度和所使用的化合物的药理学活性。用于具体患者的最佳剂量的测定是所属领域的技术人员众所周知的。
可以容易地使用多种分析法和模型系统测定根据本发明技术的治疗的治疗有效性。
本发明技术的组合物和方法的有效性也可以通过高脂质血症的症状减少(如血流中的甘油三酯减少)来证明。本发明技术的组合物和方法的有效性也可以通过慢性肝病、高胆固醇血症、肥胖症、代谢综合症、心血管疾病、胃肠道疾病、动脉粥样硬化、肾病、直肠结肠癌和中风的病征和症状的减少来证明。
对于每一种本文中所描述的指定病状,与用安慰剂处理或其它适合的对照受试者相比,测试受试者将呈现由受试者中的病症引起或与其相关的一种或多种症状的10%、20%、30%、50%或更大程度的减少,直到75至90%,或95%或更大程度的减少。
在一个方面中,以适用于治疗性用途的量或剂量给予患者本发明技术的化合物。通常,包含本发明技术的化合物的单位剂量将视患者考虑因素而变化。这类考虑因素包括例如年龄、方案、病状、性别、疾病严重程度、禁忌、伴随疗法等。也可以由所属领域的医师调节或修改基于这些考虑因素的例示性单位剂量。举例来说,包含本发明技术的化合物的用于患者的单位剂量可以在1×10-4g/kg到1g/kg,优选1×10-3g/kg到1.0g/kg范围内变化。本发明技术的化合物的剂量也可以在0.01mg/kg到100mg/kg,或优选0.1mg/kg到10mg/kg范围内变化。
本文中提供实例以说明本发明技术的优点以及进一步帮助所属领域的一般技术人员制备或使用本发明技术的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、溶剂合物、代谢物、前药、外消旋混合物或互变异构形式。还呈现了本文的实例以便更充分地说明本技术的优选方面。这些实例绝不应解释为限制如所附权利要求所定义的本技术的范围。实例可以包括或并入有上述本技术的任何变体、一种或多种方面。上述变化、方面或方面也可以进一步各自包括或合并有本发明技术的任何或所有其它变化、方面或方面的变化。
实施例
一般合成和分析细节
所有试剂和材料均购自或购自商业供应商。
代表性一般合成方案
使用本领域普通技术人员已知的方法,按照以下合成方案中的指示制备或可以制备以下化合物。
实施例1:化合物I的合成(方案1):
(2S)-1-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-羧酸苄酯(化合物I-3):在(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基乙酸(5g,19.43mmol)、DIEA(15g,116.06mmol)和(2S)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(9.4,45.80mmol)在DMF(100mL)中的溶液中,在室温下,分批加入HATU(14.8g,38.92mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时。将所得混合物用300mL EtOAc稀释。依次用水和盐水洗涤所得混合物。在经无水硫酸钠干燥之后,在真空中浓缩残余物。将残余物用EtOAc/石油醚(1∶3,v/v)施加到硅胶柱上。这得到7.9g(91%)的标题化合物,为无色油状物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=445.3。
(2S)-1-[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-羧酸苄酯(化合物I-4):向化合物I-3(7.9g,17.77mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷(50mL,4M)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液6小时。将残余物在真空下浓缩。这得到6.5g的标题化合物,为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=345.2。
(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(叔丁氧基羰基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-羧酸苄酯(化合物I-5):向(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸(3.2g,15.75mmol)、DIEA(6.1g,47.20mmol)和化合物I-4(6.5g,18.87mmol)的DMF(150mL)溶液,在室温下分批加入HATU(7.2g,18.94mmol)。在室温下搅拌所得混合物3小时。将混合物用250mL EtOAc稀释。混合物依次用水和盐水洗涤。在经无水硫酸钠干燥之后,在真空中浓缩残余物。将残余物用EtOAc/石油醚(1∶3,v/v)施加到硅胶柱上。得到8.0g(96%)的标题化合物,为橙色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=530.3。
(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-羧酸(化合物I-6):向化合物I-5(9.7g,18.31mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入Pd/C(0.97g)。将所得溶液在室温在H2气氛下搅拌过夜。滤出固体。将滤液在真空下浓缩。得到6.5g(81%)标题化合物,为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=440.3。
N-[(1R)-5-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-8):向(1R)-5-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(3.1g,13.71mmol)在DCM(20mL)中的溶液,加入二碳酸二叔丁酯(3.16g,14.48mmol)。在室温下搅拌所得溶液6小时。将混合物在真空下浓缩。将残余物用EtOAc/石油醚(1∶10,v/v)施加到硅胶柱上。得到4.24g(95%)的标题化合物,为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=326.1。
N-[(1R)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-9):向在二噁烷(50mL)中的化合物I-8(3g,9.21mmol)的溶液加入哌嗪(3.18g,36.93mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(510mg,0.48mmol)、Xanphos(540mg,0.93mmol)和Cs2CO3(8.7g,26.61mmol)。将所得溶液在100℃下在N2下搅拌过夜。滤出固体。将所得混合物用50mL EA稀释。依次用水和盐水洗涤所得混合物。在经无水硫酸钠干燥之后,在真空中浓缩残余物。将残余物施加到具有ACN/H2O(1:1,v/v)的硅胶柱上。得到1.16mg(39%)的标题化合物,为浅黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=332.2。
N-[(1R)-5-[4-[(5R)-5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基]哌嗪-1-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物I-10):向化合物I-8(1.14g,3.49mmol)的二噁烷(15mL)溶液中加入化合物I-9(1.16g,3.50mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(190mg,0.18mmol)、X-Phos(330mg,0.69mmol)和Cs2CO3(2.86g,8.75mmol)。将所得溶液在100℃在N2气氛下搅拌过夜。滤出固体。将所得混合物用15mL EA稀释。依次用水和盐水洗涤所得混合物。在经无水硫酸钠干燥之后,在真空中浓缩残余物。将残余物用EtOAc/石油醚(1∶6,v/v)施加到硅胶柱上。得到1.3g(66%)标题化合物,为黄色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=577.4。
(1R)-5-[4-[(5R)-5-氨基-5,6,7,8-四氢萘-1-基]哌嗪-1-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(化合物I-11):向化合物I-10(1.3g,2.25mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入氯化氢在二噁烷(10mL,4M)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液1小时。将残余物在真空下浓缩。得到840mg(99%)标题化合物,为黄色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=377.3。
N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[[(1R)-5-[4-[(5R)-5-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基]哌嗪-1-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代乙基]氨基甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物I-12):向化合物I-6(1.75g,3.98mmol)、DIEA(1.03g,7.97mmol)和化合物I-11(500mg,1.33mmol)在DMA(15mL)中的溶液,在室温下分批加入HATU(1.52g,4.00mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟,然后通过添加15mL水淬灭。用5×15mL EtOAc萃取所得混合物并且合并有机层。依次用水和盐水洗涤所得混合物。在经无水硫酸钠干燥之后,在真空中浓缩残余物。将粗产物用MeOH/DCM(99:1,v/v)施加到硅胶柱上。得到963mg(59%)为浅黄色固体形式的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1220。
(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-N-[(1R)-5-[4-[(5R)-5-[(2S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]吡咯烷-2-酰胺基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基]哌嗪-1-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-羧酰胺(化合物I):向化合物I-12(963mg,0.79mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(3mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。将残余物在真空下浓缩。将粗产物用乙基ACN/H2O(7:3,v/v)施加到反向柱上。这产生372mg(46%)呈白色固体的标题化合物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1019.8。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.61(s,2H),7.15-7.07(m,4H),6.98-6.95(m,4H),5.14(s,2H),4.63-4.51(m,4H),3.85-3.81(m,2H),3.63-3.53(m,2H),3.10-2.95(m,10H),2.86-2.82(m,2H),2.72-2.66(m,,2H),2.57-2.48(m,2H),2.35(s,6H),2.16-2.03(m,6H),1.93-1.76(m,8H),1.66-1.57(m,12H),1.28-1.24(m,8H),1.13-0.88(m,10H)。
按照与上述方案1中所述的程序,替换适当的试剂、起始物质和本领域技术人员已知的纯化方法,制备下列化合物。
(2S,2'S,29S,34S)-N,N'-((1R,1'R)-5,5'-(哌嗪-1,4-二基)双(1,2,3,4-四氢萘-5,1-二基)双(1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酰胺)(化合物I-A):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=967.6。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ7.76(m,2H),7.20-6.94(m,8H),5.21-5.07(m,2H),4.63-4.57(m,2H),4.42-4.40(m,1H),3.63-4.40(m,4H),3.01-2.83(m,10H),2.80-2.70(m,4H),2.48-2.32(m,8H),2.18-1.93(m,8H),1.78-1.53(m,6H),1.32-1.30(m,3H),1.21-0.99(m,18H),0.89-0.82(m,6H)。
(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丁酰基]-N-[(1R)-5-[4-[(5R)-5-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丁酰基]吡咯烷-2-氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-基]哌嗪-1-基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-羧酰胺(化合物I-B):LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=911.7。
(S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-5-(4-((R)-5-((S)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-羧酰胺基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-羧酰胺(化合物I-C):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=939.5。
实施例2:化合物II的合成(方案2):
(2S,4S)-4-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基]吡咯烷-2-羧酸(化合物II-2):向化合物IV-3(1.8g,3.86mmol)在MeOH(25mL)中的的溶液加入Pd/C(185mg)。将所得混合物在室温在H2气氛下搅拌3小时。反应完成后,将混合物过滤。真空蒸发滤液,得到标题化合物(1g,粗品),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=260.1。
(2S,4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基]吡咯烷-2-羧酸(化合物II-3):向化合物II-2(1.0g,3.86mmol)在DCM(20mL)中的溶液,加入DIEA(1.0g,7.74mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后将氯甲酸苄酯(990毫克,5.80毫摩尔)在DCM(5mL)中的溶液在0℃逐滴加入到混合物中。将所得混合物在室温搅拌16小时。反应完成后,浓缩所得混合物,得到标题化合物(1.5g,粗品),为黄色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=394.2。
4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸(2S,4S)二苄酯(化合物II-4):向化合物II-3(1.5g,3.81mmol)在DMF(25mL)中的溶液,在室温下加入K2CO3(1.2g,8.39mmol)、KI(63mg,0.38mmol)和(溴甲基)苯(1.9g,11.40mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱用EtOAc/石油醚(1:1,v/v)纯化,得到标题化合物(1.2g,65%),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=484.2。
3-[[(3S,5S)-1,5-双[(苄氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙酸(化合物II-5):在化合物II-4(1.2g,2.48mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TFA(5mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩,得到标题化合物(1.02g,粗品),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=428.2。
4-(3-羟基丙氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸(2S,4S)二苄酯(化合物II-6):向化合物II-5(1.0g,2.38mmol)的THF(30mL)溶液中,在N2气氛下,在0℃下逐滴加入BH3.THF(12mL)。将所得混合物在N2气氛下于室温搅拌16h。将混合物在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱用DCM/EtOAc(1:1,v/v)纯化,得到标题化合物(880mg,89%),为无色油状物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=414.2。
4-(3-(甲基磺酰氧基)丙氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸(2S,4S)二苄酯(化合物II-7):在化合物II-6(880mg,2.13mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(237mg,2.34mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后将甲磺酰氯(268毫克,2.34毫摩尔)在0℃逐滴加入到混合物中。将所得混合物在室温搅拌5h。反应混合物用H2O稀释并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(1.07g,粗品),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=492.2。
4-(3-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)丙氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸(2S,4S)二苄酯(化合物II-8):在化合物II-7(1.1g,2.34mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g,6.56mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(13:1,v/v)纯化,得到标题化合物(1.2g,99%),为橙色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=582.3。
4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸(2S,4S)二苄酯(化合物II-9):向化合物II-8(1.2g,2.15mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(5mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物,得到标题化合物(970mg,粗品),为橙色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=482.3。
4,4'-(3,3'-(哌嗪-1,4-二基)双(丙烷-3,1-二基))双(氧基)二吡咯烷-1,2-二羧酸(2S,2'S,4S,4'S)-四苄基酯(化合物II-10):向化合物II-9(970mg,2.01mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液中添加化合物II-7(825mg,1.68mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌48小时。将反应混合物在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(9:1,v/v)纯化,得到标题化合物(824mg,56%),为橙色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=877.4。
(2S,4S)-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-5-羧基吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]吡咯烷-2-羧酸(化合物II-11):向化合物II-10(824mg,0.94mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。将所得混合物在室温在H2气氛下搅拌16小时。反应完成后,将混合物过滤。真空蒸发滤液,得到标题化合物(400mg,粗品),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=429.3。
(2S,4S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-羧基吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]吡咯烷-2-羧酸(化合物II-12):向化合物II-11(400mg,0.93mmol)的DCM(7mL)溶液加入TEA(207.8mg,2.05mmol)。将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后将二-叔丁基二碳酸酯(448.2毫克,2.05毫摩尔)在DCM中的溶液在0℃逐滴加入到混合物中。将所得混合物在室温搅拌3小时。将混合物用H2O稀释,并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。通过快速柱色谱用DCM/MeOH(10:1,v/v)纯化滤液,得到标题化合物(220mg,37%),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=629.4。
(2S,4S)-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]-2-[[(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物II-13):向化合物II-12(220mg,0.35mmol)的DMF(7mL)溶液中在室温下加入HATU(399.1mg,1.05)、DIEA(271.3mg,2.10mmol)和(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(154.5mg,1.05mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(12:1,v/v)纯化,得到标题化合物(280mg,90%),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=887.6。
(2S,4S)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]吡咯烷-2-羧酰胺(化合物II-14):向化合物II-13(280mg,0.31mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩混合物,得到标题化合物(125mg,粗品),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=687.5。
N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S,4S)-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘)-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]-2-[[(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧乙基]氨基甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(化合物II-15):向化合物IV-16(205.5mg,0.55mmol)在DMF(5mL)的溶液中在室温下加入HATU(207.6mg,0.55mmol)、DIEA(141.1mg,1.09mmol)和化合物II-14(125mg,0.18mmol)。将所得混合物在室温搅拌3小时。将混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱用MeOH/DCM(1:13,v/v)纯化,得到标题化合物(218mg,85%),为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1404.1。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-羧酰胺(化合物II):向化合物II-15(218mg,0.16mmol)的MeOH(8mL)溶液中添加Pd/C(20mg)。将所得混合物在室温在H2气氛下搅拌5小时。反应完成后,将混合物过滤。滤液通过Prep-HPLC在以下条件下纯化:柱:XSelect CSH Prep C18 OBD柱,19x250mm,5μm;m/z。流动相A:水(0.05%TFA),流动相B:ACN;流速:25mL/min;梯度:7分钟内从10%B到42%B;254/220nm;Rt:7分钟,得到标题化合物(20mg,10%),为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1135.8。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.35-7.25(m,2H),7.14-7.09(m,6H),5.10-4.90(m,3H),4.52-4.46(m,3H),4.21-4.02(m,3H),3.90-3.86(m,4H),3.80-3.40(m,7H),3.31-2.88(m,7H),2.81-2.75(m,6H),2.66-2.59(m,6H),2.45-2.02(m,5H),1.99-1.61(m,24H),1.53-1.50(m,4H),1.47(d,J=6.8Hz,2H),1.25-1.13(m,10H)。
按照与上述方案2中所述的程序,替换适当的试剂、起始物质和本领域技术人员已知的纯化方法,制备下列化合物。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丙酰基]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丙酰基]-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物II-A):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1000.3。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.25-7.91(m,2H),7.85-7.82(m,2H),7.21-7.04(m,8H),4.95-4.80(m,2H),4.61-4.52(m,2H),4.28-4.20(m,2H),4.13-3.89(m,4H),3.74-3.17(m,6H),2.98-2.83(m,2H),2.80-2.58(m,4H),2.47-1.93(m,20H),1.91-1.49(m,14H),1.25-1.14(m,6H),1.05(d,J=6.6Hz,6H)。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基]丁酰基]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丁酰基]-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物II-B):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1027.7。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.29-7.83(m,4H),7.36-7.19(m,2H),7.18-7.02(m,6H),5.00-4.83(m,2H),4.55-4.23(m,4H),4.14-3.94(m,4H),3.47-3.37(m,6H),3.00-2.83(m,2H),2.80-2.61(m,4H),2.41-2.10(m,20H),1.91-1.40(m,18H),1.06(d,J=6.9Hz,6H),0.86-0.81(m,6H)。
(2S,4S)-1-[(2S)-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基]丁酰基]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丁酰基]-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物II-C):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1055.6。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.48-7.28(m,2H),7.21-7.04(m,6H),5.10-5.02(m,2H),4.55-4.41(m,4H),4.22-4.11(m,4H),3.70-3.59(m,2H),3.59-3.38(m,5H),3.22-3.09(m,2H),2.85-2.72(m,4H),2.54-2.35(m,13H),2.31(s,6H),2.24-2.05(m,4H),2.04-1.65(m,12H),1.29-1.17(m,6H),1.11-0.95(m,12H)。
(2S,4S)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基]丁酰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丁酰基]-5-[[(R)-1)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物II-D):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1084.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.09-8.00(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.38-7.21(m,2H),7.20-7.01(m,6H),5.02-4.79(m,2H),4.49-4.46(m,1H),4.39-4.28(m,3H),4.15-4.02(m,3H),4.01-3.89(m,1H),3.69-3.59(m,1H),3.49-3.35(m,5H),3.02-2.90(m,2H),2.79-2.65(m,4H),2.48-2.20(m,13H),2.19-2.02(m,9H),1.93-1.48(m,14H),1.15-0.89(m,24H)。
(S,S,2S,2'S,4S,4'S)-4,4'-((哌嗪-1,4-二基双(丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(1-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺)(化合物II-E):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1107.6。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-环丙基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基]乙酰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-环丙基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-5-[[((1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物II-F):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1051.7。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.25-7.99(m,2H),7.88-7.60(m,2H),7.34-7.03(m,8H),4.99-4.83(m,2H),4.52-4.21(m,4H),4.11-3.65(m,4H),3.49-3.31(m,6H),2.98-2.81(m,2H),2.79-2.66(m,4H),2.45-2.11(m,19H),2.05-1.89(m,3H),1.87-1.75(m,4H),1.74-1.48(m,8H),1.20-1.02(m,8H),0.49-0.19(m,8H)。
(2S,4S)-1-[(2S)-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基]戊酰基]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]戊酰基]-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙基)哌嗪-1-基]丙氧基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物II-G):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1083.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.10-7.39(m,4H),7.32-6.93(m,8H),4.98-4.85(m,2H),4.51-4.38(m,2H),4.37-4.21(m,2H),4.20-3.58(m,5H),3.48-3.39(m,4H),3.29-3.24(m,1H),3.00-2.88(m,2H),2.79-2.65(m,4H),2.48-2.02(m,21H),1.90-1.25(m,19H),1.19-0.98(m,8H),1.95-1.71(m,12H)。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-环丁基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基]乙酰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-环丁基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙基)哌嗪-1-基]丙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物II-H):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1080.4。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.21-7.95(m,2H),7.94-7.61(m,2H),7.36-7.19(m,2H),7.18-7.00(m,6H),4.98-4.81(m,2H),4.72-4.55(m,2H),4.51-4.38(m,1H),4.32-4.18(m,2H),4.09-3.89(m,4H),3.49-3.35(m,5H),3.01-2.88(m,2H),2.78-2.55(m,6H),2.40-2.11(m,20H),1.99-1.49(m,28H),1.18-1.02(m,6H)。
实施例3:化合物III的合成(方案3):
化合物III可以根据方案3制备。Boc-Pro酰胺(III-2)由Boc-Pro与氨和偶联剂(例如羰基二咪唑)在水或其他合适的溶剂中反应形成。噻唑酯III-4可以通过使酰胺III-3与P2S8反应形成中间体硫酰胺II-3,然后与2-氧代-3-溴-丙酸乙酯反应而形成。用(例如LiOH)水解乙酯并与N,O-二甲基羟胺偶联,形成异羟肟酸酯(例如,用HBTU或其他合适的胺偶联剂),得到N-Boc异羟肟酸酯III-6。随后在适当的溶剂(例如,THF)中与4-氟苯基格氏试剂反应,得到氟苯基酮III-7。将化合物III-7暴露于哌嗪导致形成二价前体III-8。可以用酸(例如HCl或TFA)对后一化合物进行N-脱保护,然后对其进行连续的肽合成条件以安装例如环己基甘氨酸和丙氨酸氨基酸衍生物,并提供化合物III,如方案3所示。
实施例4:化合物IV的合成(方案4):
4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸(2S,4S)二苄基酯(化合物IV-2):向(2S,4S)-1-(苄氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(9.5g,35.74mmol)的DMF(100mL)溶液加入K2CO3(10.8g,78.63mmol)和KI(0.6g,3.57mmol)。然后将BnBr(18.2克,107.21毫摩尔)在0℃逐滴加入到混合物中。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释。所得混合物用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱用EtOAc/石油醚(1:1,v/v)纯化,得到标题化合物(10.0g,78%),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=356.3。
(2S,4S,E)-二苄基-4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物IV-3):向化合物IV-2(10.0g,28.17mmol)的DCM(150mL)溶液加入DMAP(6.8g,56.34mmol)。然后将丙-2-炔酸叔丁酯(4.3克,33.80毫摩尔)在0℃逐滴加入到混合物中。将所得混合物在室温搅拌2.5小时。反应混合物用DCM稀释。所得混合物用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱用EtOAc/石油醚(1:1,v/v)纯化,得到标题化合物(9.0g,66%),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=482.2。
(E)-3-((3S,5S)-1,5-双(苯甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)丙烯酸(化合物IV-4):向化合物IV-3(4.8g,10.08mmol)的DCM(30mL)溶液加入TFA(4mL)。将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用H2O稀释并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。真空蒸发滤液,得到标题化合物(4.3g,粗品),为黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=426.1。
(2S,4S,E)-二苄基-4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物IV-5):向化合物IV-4(2.0克,4.70毫摩尔)的DMF(20mL)溶液中在0℃下加入HATU(2.2克,5.64毫摩尔)和DIEA(1.8克,14.10毫摩尔)。在0℃搅拌30分钟后,将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0克,5.64毫摩尔)加入到该混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(10:1,v/v)纯化,得到标题化合物(1.8g,64%),为浅色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=594.3。
(2S,4S,E)-二苄基-4-(3-氧代-3-(哌嗪-1-基)丙-1-烯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物IV-6):向化合物IV-5(1.7g,2.96mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(5mL)。将所得混合物在室温搅拌1小时。用NaOH(2N)将混合物的pH值调节至7。反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(1.5g,粗品),为浅黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=494.3。
(2S,2'S,4S,4'S)-四苄基-4,4'-(1E,1'E)-3,3'-(哌嗪-1,4-二基)双(3-氧代丙-1-烯-3,1-二基)双(氧基)二吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物IV-7):向化合物IV-4(1.0g,2.47mmol)在DMF(20mL)中的溶液中在0℃添加HATU(1.1g,2.96mmol)和DIEA(956.9mg,7.40mmol)。搅拌30分钟后,将化合物IV-6(1.5g,3.04mmol)加入反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(10:1,v/v)纯化,得到标题化合物(1.0g,45%),为浅色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=901.3。
(2S,4S)-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-5-羧基吡咯烷-3-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基}吡咯烷-2-羧酸(化合物IV-8):向化合物IV-7(732mg,0.83mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(172.9mg,1.62mmol)。将所得混合物在室温在H2气氛下搅拌16小时。反应完成后,将反应混合物过滤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(300mg,粗品),为浅黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=457.2。
(2S,4S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-羧基吡咯烷基-3-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基}吡咯烷-2-羧酸(化合物IV-9):向化合物IV-8(508mg,1.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Et3N(2.0mL)和Boc2O(534.3mg,2.45mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用DCM/MeOH(10:1,v/v)纯化,得到标题化合物(650mg,81%),为无色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=657.2。
(2S,4S)-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基}-2-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(化合物IV-10):向化合物IV-9(650mg,0.99mmol)在DMF(20mL)中的溶液中在0℃加入HATU(903.2mg,2.38mmol)和DIEA(767.5mg,5.94mmol)。搅拌30分钟后,向混合物中加入(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(349.7mg,2.38mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化,用MeOH/DCM(1:10,v/v)纯化,得到标题化合物(320mg,35%),为无色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=915.6。
(2S,4S)-4-{3-氧代-3-[4-(3-{[(3S,5S)-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物IV-11):向化合物IV-10(100mg,0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将所得混合物在室温搅拌1小时。用NaOH(2N)将混合物的pH值调节至7。反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(72mg,92%),为浅黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=715.3。
N-[(1S)-1-{[(1S)-2-[(2S,4S)-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基}-2-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷基-1-基]-1-环己基-2-氧乙基]氨基甲酰基}乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(化合物IV-17):向化合物IV-16(289.6mg,0.77mmol)的DMF(20mL)溶液在0℃下添加HATU(351mg,0.93mmol)和DIEA(129.2mg,2.31mmol)。搅拌30分钟后,将化合物IV-11(275mg,0.36mmol)加入到反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化,用MeOH/DCM(1:10,v/v)纯化,得到标题化合物(70mg,5%),为无色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1431.5。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物IV):向化合物IV-17(70mg,0.05mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg,0.28mmol)。将所得混合物在室温在H2气氛下搅拌16小时。反应完成后,将混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC在以下条件下纯化:1)柱:XSelect CSH C18柱19x150,5um;流动相A:水(0.1%FA),流动相B:ACN;流速:25mL/min;梯度:7分钟内从11%B到33%B;254/220nm;Rt:6.8min。
2)柱:XSelect CSH C18柱19x150,5um;流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN;流速:25mL/min;梯度:12分钟内从30%B到55%B;254/220nm;Rt:10min,得到标题化合物(4.6mg,8%),为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1163.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.16(s,2H),8.15-7.99(m,1H),7.85-7.40(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.25-7.06(m,5H),4.99-4.81(m,2H),4.31-4.01(m,5H),3.12-2.98(m,2H),3.61-3.32(m,3H),2.23-2.08(m,6H),1.83-1.58(m,15H),1.16-0.96(m,12H)。
(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸叔丁酯(化合物IV-13):在(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸(400mg,1.37mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入二叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(1.2g,5.90mmol)。将所得混合物在110℃在N2气氛下搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱纯化,用MeOH/DCM(1:10,v/v)纯化,得到标题化合物(246mg,51.6%),为无色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=347.3。
2-氨基-2-环己基乙酸(S)叔丁酯(化合物IV-14):向化合物IV-13(246mg,0.75mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加Pd/C(120mg,1.23mmol)。将所得混合物在室温在H2气氛下搅拌16小时。反应完成后,将混合物过滤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(170mg,粗品),为无色油状物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=214.3。
(S)-叔丁基-2-((S)-2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸酯(化合物IV-15):在(S)-2-((苄氧羰基)(甲基)氨基)丙酸(189.1mg,0.80mmol)的DMF(20mL)溶液中在0℃下加入HATU(363.6mg,0.96mmol)和DIEA(309mg,2.39mmol)。搅拌30分钟后,将化合物IV-14(170mg,0.80mmol)加入到反应混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱用MeOH/DCM(1:10,v/v)纯化,得到标题化合物(340mg,98%),为浅黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=433.3。
(S)-2-((S)-2-((苄氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸(化合物IV-16):向化合物IV-15(340mg,0.79mmol)的DCM(20mL)溶液加入TFA(5mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。反应混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(290mg,粗品),为浅黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=377.2。
按照与上述方案4中所述的程序,替换适当的试剂、起始物质和本领域技术人员已知的纯化方法,制备下列化合物。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丙酰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基][氨基甲酰基]吡咯烷基-3-基]氧基]丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物IV-A):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1027.6。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.39-7.29(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.01(m,6H),5.15-4.95(m,2H),4.68-4.34(m,4H),4.28-4.09(m,2H),3.99-3.36(m,13H),3.20-2.95(m,3H),2.87-2.65(m,4H),2.60-2.36(m,5H),2.36-2.22(m,6H),2.22-2.09(m,3H),2.08-1.63(m,8H),1.47-1.12(m,10H),1.10-1.00(m,2H)。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基]丁酰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丁酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基][氨基甲酰基]吡咯烷基-3-基]氧基]丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物IV-B):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1055.7。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.39-7.16(m,2H),7.16-7.07(m,6H),5.15-5.03(m,2H),4.58-4.50(m,3H),4.37-4.18(m,3H),4.04-3.95(m,2H),3.88-3.36(m,11H),3.21-3.10(m,2H),3.07-2.97(m,1H),2.87-2.71(m,4H),2.58-2.24(m,11H),2.23-2.11(m,4H),2.10-1.62(m,13H),1.28-1.17(m,4H),1.09-0.98(m,8H)。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-环丙基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基]乙酰基]-4-{3-[4-(3-{[(3S,5S)-1-[(2S)-2-环丙基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基-5-{[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰基}吡咯烷-3-基]氧基}丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基}-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物IV-C):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1081.6。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.42-7.21(m,2H),7.16-7.07(m,6H),5.15-5.03(m,3H),4.87-4.56(m,2H),4.32-4.12(m,4H),4.02-3.89(m,2H),3.87-3.37(m,11H),3.19-3.07(m,2H),2.84-2.72(m,4H),2.58-2.31(m,6H),2.30-2.18(m,8H),2.06-1.72(m,8H),1.22-1.18(m,8H),0.54-0.42(m,8H)。
(2S,4S)-1-[(2S)-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丁酰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-3-甲基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]丁酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物IV-D):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1083.5。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.45-7.25(m,2H),7.15-7.10(m,4H),7.09-7.07(m,2H),5.06-5.03(m,2H),4.70-4.52(m,2H),4.50-4.43(m,4H),4.29-4.16(m,2H),4.12-4.03(m,2H),3.79-3.65(m,7H),3.64-3.37(m,5H),3.22-3.12(m,2H),2.87-2.71(m,4H),2.57-2.38(m,6H),2.32(s,6H),2.27-2.15(m,4H),2.07-1.70(m,8H),1.24(d,J=7.2Hz,6H),1.04(d,J=6.4Hz,6H),0.99-0.96(m,6H)。
(S,S,2S,2'S,4S,4'S)-4,4'-((哌嗪-1,4-二基双(3-氧丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺)(化合物IV-E):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1111.7。
(S,S,2S,2'S,4S,4'S)-4,4'-((哌嗪-1,4-二基双(3-氧丙烷-3,1-二基))双(氧基))双(1-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺)(化合物IV-F):
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1137.7。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-环丁基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-4-[3-[4-(3-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-环丁基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-5-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]丙酰基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(化合物IV-G):
LCMS(ESI,m/z):[M/2+H]+=555.4。1H NMR(300MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.39-7.22(m,2H),7.21-7.03(m,6H),5.10-5.00(m,2H),4.77-4.64(m,2H),4.59-4.42(m,2H),4.25-4.16(m,2H),4.03-3.82(m,4H),3.80-3.68(m,5H),3.63-3.52(m,2H),3.51-3.33(m,3H),3.27-3.09(m,2H),2.89-2.70(m,6H),2.59-2.19(m,14H),2.01-1.66(m,22H),1.34-1.17(m,6H)。
实施例5:化合物V的合成(方案5):
4-甲基苯-1-磺酸2-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]乙酯(化合物V-2):向2-(2-羟基乙氧基)乙-1-醇(10.5g,98.94mmol)的DCM(300.0mL)溶液加入DMAP(4.7g,38.47mmol)和TEA(20.3g,200.61mmol)。然后在0℃下将4-甲基苯-1-磺酰氯(40.3g,211.393mmol)加入到混合物中。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物真空蒸发。残余物通过快速柱色谱用DCM/MeOH(99:1,v/v)纯化,得到标题化合物(32.1g,78%),为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=415.1。
(2S,4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(化合物V-4):向(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(10.1g,60.38mmol)的H2O(100.0mL)溶液加入NaHCO3(18.1g,215.46mmol)。然后在0℃在N2下向该混合物中滴加氯代碳酸苄酯(12.6g,73.86mmol)的THF(100.0mL)溶液。将混合物在室温搅拌16小时。反应完成后,将反应混合物用Et2O萃取。用HCl(1M)将水相的pH值调节至3-4。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。真空蒸发滤液,得到标题化合物(7.2g,粗品),为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=266.1。
(2S,4S)-1-[(苄氧基)羰基]-4-[2-(2-[[(3S,5S)-1-[(苄氧基)羰基]-5-羧基吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基)乙氧基]吡咯烷-2-羧酸(化合物V-5):向化合物V-4(1.9克,7.16毫摩尔)在THF(70.0毫升)中的溶液在0℃在N2下加入NaH(832mg,20.80mmol,60%)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下将化合物V-2(1.9g,4.60mmol)的THF(20.0mL)溶液滴加到该混合物中。将混合物在室温搅拌2天。用HCl(1mol/L)将混合物的pH值调节至4,然后真空蒸发。通过使用CH3CN/H2O(60:40,v/v)的反相快速柱色谱法纯化残余物,得到标题化合物(680mg,16%),为白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=601.3。
(2S,4S)-4-[2-(2-[[(3S,5S)-1-[(苄氧基)羰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基)乙氧基]-2-[[(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(化合物V-6):向化合物V-5(680mg,1.13mmol)、(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(519mg,3.52mmol)和DIEA(1.5mL,8.61mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在0℃和N2下加入HATU(2.4g,6.41mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。反应完成后,将混合物通过反相快速柱色谱法用CH3CN/H2O(80:20,v/v)纯化,得到标题化合物(671.6mg,69%),为浅黄色油状物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=859.4。
(2S,4S)-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]-4-[2-(2-[[(3S,5S)-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基)乙氧基]吡咯烷-2-羧酰胺(化合物V-7):向化合物V-6(781mg,0.91mmol)在MeOH(20.0mL)中的溶液加入Pd/C(610mg,5.73mmol)。将混合物在室温在H2下搅拌16小时。反应完成后,将反应混合物过滤。真空蒸发滤液,得到标题化合物(460mg,粗品),为浅黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=591.4。
N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S,4S)-4-[2-(2-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1]-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基)乙氧基]-2-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧乙基]氨基甲酰基]乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(化合物V-8):向化合物V-7(400mg,0.67mmol)、化合物IV-16(493.6mg,1.31mmol)和DIEA(1.3mL,7.46mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物在0℃和N2下加入HATU(888.1mg,2.34mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用H2O稀释,并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱用DCM/MeOH(94:6,v/v)纯化,然后通过反相快速柱色谱用CH3CN/H2O(98:2,v/v)纯化,得到标题化合物(630mg,71%),为浅黄色油。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1307.7。
(2S,4S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-4-[2-(2-[[(3S,5S)-1-[(2S)-2-环己基-2-[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基]乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基}乙氧基]-N-[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-羧酰胺(化合物V):向化合物V-8(630mg,0.48mmol)在MeOH(20.0mL)中的溶液中加入Pd/C(781mg,7.34mmol)。将混合物在室温在H2下搅拌16小时。反应完成后,将反应混合物过滤。将滤液真空蒸发。将残余物通过Prep-HPLC在以下条件下纯化:柱:YMC-Actus Triart C18 30x250mm,5μm;流动相A:水(10mmol/L NH4HCO3),流动相B:ACN;流速:60mL/min;梯度:9分钟内53%B至69%B;254nm;Rt:8.55分钟,得到标题化合物(23.8mg,5%),为灰白色固体。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+=1040.3。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4,ppm):δ7.39-7.29(m,2H),7.17-7.06(m,6H),5.12-5.00(m,2H),4.50-4.45(m,4H),4.22-4.12(m,4H),3.75-3.41(m,10H),3.15-3.09(m,2H),2.90-2.70(m,4H),2.37-2.16(m,9H),2.05-1.57(m,20H),1.22-1.04(m,17H)。
实施例6:选择的二价化合物的合成
按照与上述方案1、方案2、方案4或方案5中描述的程序并替换适当的试剂、起始物质和本领域技术人员已知的纯化方法,可以制备方案6中的化合物。
实施例7:选择的二价化合物的合成
按照上面流程2-5中描述的程序,并替换适当的试剂、起始物质和本领域技术人员已知的纯化方法,可以制备方案7中所示的化合物。
实施例8:生物活性
测定方案
IAP是癌症发展的一个主要原因,并且可能由抗凋亡蛋白的过表达引起。该方案使用FP(荧光偏振)技术为XIAP Bir3结构域、cIAP1和cIAP2建立了三种结合测定。所使用的荧光探针是与5-羧基荧光素(AbuRPFK-5FAM)缀合的合成肽。通过Envision检测荧光偏振值(mP),其用于反映蛋白质与荧光标记物的结合程度。测定中使用的试剂和设备如下所列,后面是实验方案。
a)在适当的试管中准备最终cpd浓度的100倍,然后将5uL化合物“cpd”)转移至含10%DMSO的45μL的1X反应缓冲液中。
b)最终参考cpd浓度为10000、3333.3、1111.1、370.4、123.4、41.2、13.7、4.57、1.52、0.51、0.17和0nM。因此,浓度的100倍是1000、333.3、111.1、37.04、12.34、4.12、1、0.46、0.15、0.05、0.017和0μM。最终测试cpd浓度为3333.3、1111.1、370.4、123.4、41.2、13.7、4.57、1.52、0.51、0.17、0.057和0nM。因此浓度的100倍是333.3、111.1、37.04、12.34、4.12、1、0.46、0.15、0.05、0.017、0.0057和0μM。
c)使用步骤2.1.1.2中制备的多通道移液器向384孔微孔板(ProxiPlate-384 FPlus,6008260)中添加8μL/孔的每剂酶。
d)以1000rpm离心。
e)使用步骤a)中制备的多通道移液器向384孔微孔板(ProxiPlate-384 F Plus,6008260)中添加2μL/孔的cpd。
f)以1000rpm离心。RT,15min。
g)通过使用多通道移液器将10uL/孔的底物(在步骤2.1.1.3中制备)添加到相同的384孔微孔板中开始测定。
h)以1000rpm离心。
i)覆盖测定板并在25℃温育60分钟。
j)在Envision 2104上读取mP,并用mP值绘制IC50。
k)数据分析:IC50是根据所收集数据的非线性回归分析确定的。
生物数据
在一个或多个上述测定中,将如本文所述的本技术的化合物根据上述的方案进行了测试或进行测试,并显示或预期显示IC50值等于或低于1μM。在一个或多个上述结合测定中,某些化合物表现出或预期表现出IC50为100nM或更低,其他现出或预期表现出IC50为10nM或更低。所选化合物的示例性结果示于表1中。
表1
A:0.1–10nM
B:>10nM–100nM
C:>100nM–1uM
等效物
尽管已经说明和描述某些实施方案,但所属领域的一般技术人员在阅读前文说明书之后可以如本文中所阐述对本发明技术的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物作出变化、等效取代和其它类型的改变。上面描述的每个方面和实施方案也可以包括或并入有关于任何或所有其他方面和实施方案公开的这种变化或方面。
本技术也不限于本文描述的特定方面,其旨在作为本技术的各个方面的单个说明。在不脱离本技术的精神和范围的情况下,可以对本技术进行许多修改和变化,这对本领域技术人员来说是显而易见的。根据前面的描述,除了本文列举的那些之外,本技术范围内的功能等同方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。这类修改和变化也打算属于随附权利要求书的范围内。应理解,本发明技术不限于具体方法、试剂、化合物、组合物、被标记的化合物或生物系统,其当然可以变化。也应理解,在本文中使用的术语仅出于描述具体方面的目的,并且并不意图是限制性的。因此,本说明书仅旨在被认为是示例性的,本技术的宽度、范围和精神仅由所附权利要求、其中的定义以及其任何等同物表示。
本文说明性描述的实施方案可适当地在缺少本文未具体公开的任何要素、限定的情况下实施。因此,例如,术语“包含”、“包括”、“含有”等应当被广泛地理解而不受限制。另外,本文使用的术语和表达已被用作描述而非限制,并且无意使用这种术语和表达来排除所示和所描述的特征的任何等同物或其部分,但应认识到在所要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。另外,短语“基本上由......组成”将被理解为包括具体记载的那些元素和那些不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的那些附加元素。短语“由......组成”排除了未指定的任何元素。
另外,在根据马库什群组描述本公开的特征或方面的情况下,本领域技术人员将认识到,本公开也因此以马库什群组的任何单个成员或成员子群的形式描述。属于通用公开内容的较狭义类型和亚属组中的每一个也形成本发明的一部分。这包含本发明的通用说明,其限制条件或负面限制从所述属中移除任何标的物,无论所删除的材料是否在本文中特定叙述。
如本领域技术人员将理解的,出于任何和所有目的,特别是在提供书面描述方面,本文公开的所有范围还包括任何和所有可能的子范围以及其子范围的组合。任何列出的范围都可以很容易地被识别为充分描述并使相同的范围被分解为至少相等的两份、三份、四份、五份、十份等。作为非限制性示例,本文所讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的,诸如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等的所有语言包括所引用的数字并且指代可以随后分解成如上所述的子范围的范围。最后,如本领域技术人员将理解的,范围包括每个单独的成员。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文献(例如,期刊、文章和/或教科书)均通过引用并入本文,如同每个单独的出版物、专利申请、授权专利和其他文献被具体和单独地指出通过引用整体并入。通过引用并入的文本中包含的定义如果与本公开中的定义相矛盾将被排除。
在以下权利要求中阐述了其他实施方案,以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围。
Claims (24)
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中n是1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中X是与连接基的键。
6.根据权利要求1或5所述的化合物,其中m是1、2或3。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中X是与连接基的键。
10.根据权利要求9所述的化合物,其中m是2或3。
12.根据权利要求11所述的化合物,其中m是1、2或3。
13.根据权利要求1、5、6或9-12中任一项所述的化合物,其中连接基连接至式I化合物的吡咯烷的3位。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物,其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基或环戊基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物,其中R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物,其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基或环戊基。
19.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自表I的任何化合物。
20.一种组合物,其包含权利要求1-19中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
21.一种药物组合物,其包含有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物,用于治疗由IAP介导的癌症或病毒感染。
22.根据权利要求21所述的药物组合物,其中所述由IAP介导的癌症或病毒感染选自卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乙型肝炎感染。
23.一种治疗方法,其包括向患有由IAP介导的癌症或病毒感染的受试者给予有效量的根据权利要求1-19中任一项所述的化合物,或给予包含有效量的权利要求1-19中任一项所述的化合物的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述癌症或病毒感染选自卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乙型肝炎感染。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762536755P | 2017-07-25 | 2017-07-25 | |
US62/536,755 | 2017-07-25 | ||
PCT/US2018/043550 WO2019023275A1 (en) | 2017-07-25 | 2018-07-24 | PEPTIDE INHIBITORS DIMERS OF APOPTOSIS PROTEINS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110944719A true CN110944719A (zh) | 2020-03-31 |
Family
ID=63165492
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880049274.6A Pending CN110944719A (zh) | 2017-07-25 | 2018-07-24 | 凋亡蛋白的二聚肽抑制剂 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210371459A1 (zh) |
EP (1) | EP3658235A1 (zh) |
JP (1) | JP2020528902A (zh) |
KR (1) | KR20200031127A (zh) |
CN (1) | CN110944719A (zh) |
AU (1) | AU2018308116A1 (zh) |
CA (1) | CA3070992A1 (zh) |
WO (1) | WO2019023275A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2020252216A1 (en) * | 2019-04-05 | 2021-11-04 | Hepagene Therapeutics (HK) Limited | Bivalent antagonists of inhibitors of apoptosis proteins |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1665784A (zh) * | 2002-07-02 | 2005-09-07 | 诺瓦提斯公司 | 与细胞凋亡蛋白抑制剂结合的smac蛋白的肽抑制剂 |
US20060167066A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-07-27 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine inhibitors of IAP |
WO2007104162A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
WO2010015090A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Aegera Therapeutics Inc. | Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors |
US20100305122A1 (en) * | 2009-05-26 | 2010-12-02 | Abbott Laboratories | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US20110117081A1 (en) * | 2008-05-05 | 2011-05-19 | Aegera Therapeutics, Inc. | Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors |
WO2012169785A9 (en) * | 2011-06-07 | 2013-05-23 | Hanmi Science Co., Ltd. | Symmetrically structured quinazoline derivatives |
TW201402613A (zh) * | 2012-06-19 | 2014-01-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | Iap拮抗劑 |
-
2018
- 2018-07-24 KR KR1020207003973A patent/KR20200031127A/ko unknown
- 2018-07-24 WO PCT/US2018/043550 patent/WO2019023275A1/en unknown
- 2018-07-24 US US16/633,790 patent/US20210371459A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-24 EP EP18752938.3A patent/EP3658235A1/en not_active Withdrawn
- 2018-07-24 AU AU2018308116A patent/AU2018308116A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-24 JP JP2020503903A patent/JP2020528902A/ja active Pending
- 2018-07-24 CA CA3070992A patent/CA3070992A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-24 CN CN201880049274.6A patent/CN110944719A/zh active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1665784A (zh) * | 2002-07-02 | 2005-09-07 | 诺瓦提斯公司 | 与细胞凋亡蛋白抑制剂结合的smac蛋白的肽抑制剂 |
US20060167066A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-07-27 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine inhibitors of IAP |
WO2007104162A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
US20110117081A1 (en) * | 2008-05-05 | 2011-05-19 | Aegera Therapeutics, Inc. | Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors |
WO2010015090A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Aegera Therapeutics Inc. | Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors |
US20100305122A1 (en) * | 2009-05-26 | 2010-12-02 | Abbott Laboratories | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
WO2012169785A9 (en) * | 2011-06-07 | 2013-05-23 | Hanmi Science Co., Ltd. | Symmetrically structured quinazoline derivatives |
TW201402613A (zh) * | 2012-06-19 | 2014-01-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | Iap拮抗劑 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ALEXANDER W.HIRD ET AL: "Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP(inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors" * |
LAURENCE DUBREZ ET AL: "IAP proteins as targets for drug development in oncology" * |
许杨等: "IAP家族分子与肿瘤靶向治疗" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3658235A1 (en) | 2020-06-03 |
AU2018308116A1 (en) | 2020-02-13 |
WO2019023275A1 (en) | 2019-01-31 |
CA3070992A1 (en) | 2019-01-31 |
KR20200031127A (ko) | 2020-03-23 |
JP2020528902A (ja) | 2020-10-01 |
US20210371459A1 (en) | 2021-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109963849B (zh) | 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物 | |
JP6882299B2 (ja) | 多環式tlr7/8アンタゴニスト及び免疫障害の治療におけるそれらの使用 | |
EP2903998B1 (en) | Iap antagonists | |
EP2882740B1 (en) | Iap antagonists | |
EP2872521B1 (en) | Iap antagonists | |
CN105503861A (zh) | 激酶抑制剂 | |
CN110944990A (zh) | Tlr7/8拮抗剂及其用途 | |
CN106831789A (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
WO2007069635A1 (ja) | Vla-4阻害薬 | |
CA3218182A1 (en) | Cyclic compound having selective inhibitory action on kras over hras and nras | |
CN112789087A (zh) | Pad酶的苯并咪唑抑制剂 | |
CN110944719A (zh) | 凋亡蛋白的二聚肽抑制剂 | |
KR20150042792A (ko) | Bir2 및/또는 bir3 억제제로서 아자헤테로사이클 | |
RU2259997C2 (ru) | Ингибиторы фарнезилтрансферазы | |
WO2011057477A1 (zh) | 四肽类似物及其制备和应用 | |
CN105712945A (zh) | 2-取代氧基-5-甲砜基芳基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途 | |
JP7455141B2 (ja) | アポトーシスタンパク質の阻害剤の二価拮抗薬 | |
CN115916790A (zh) | 作为IAP拮抗剂的吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪或四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂卓 | |
TW202406927A (zh) | 相對於hras與nras具有選擇性之kras抑制作用的環狀化合物 | |
CN115724838A (zh) | 一种适合作为抗体偶联药物效应分子的sting激动剂 | |
JP2019532021A (ja) | C5a受容体アンタゴニストとしての環状ペプチド | |
CA2201346A1 (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
WO2011090316A2 (ko) | 세포사멸 유도 활성을 갖는 신규 피라지논 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20201102 Address after: Room 2808, 28 / F, Wu Chung House, 213 Queen's Road East, Wanchai, Hong Kong, China Applicant after: Hebo Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Tortola, Virgin Islands Applicant before: Hepagene Therapeutics, Inc. |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200331 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |