TW202406927A - 相對於ｈｒａｓ與ｎｒａｓ具有選擇性之ｋｒａｓ抑制作用的環狀化合物 - Google Patents

相對於ｈｒａｓ與ｎｒａｓ具有選擇性之ｋｒａｓ抑制作用的環狀化合物 Download PDF

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Abstract

發現一種選擇性抑制KRAS之環狀化合物。又，發現環狀化合物與KRAS特異性的胺基酸殘基交互作用。

Description

相對於HRAS與NRAS具有選擇性之KRAS抑制作用的環狀化合物
本發明，在一方面中，關於一種相對於HRAS與NRAS具有選擇性之KRAS抑制作用的環狀化合物。
RAS為屬於小GTP酶家族(small GTPase family)的蛋白質，已知有KRAS、NRAS、HRAS。RAS根據與GDP或GTP的結合狀態定義為活化狀態或不活化狀態，經由GEF(guanine nucleotide exchange factor)所致的從GDP轉換為GTP的交換反應而被活化，且經由GAP(GTPase-activating proteins)所致的GTP水解反應而不活化(非專利文獻1)。被活化的RAS透過使MAPK路徑、PI3K/Akt路徑、RAL路徑等的多種下游訊息活化，以誘導細胞的增殖、生存、分化，RAS的持續性活化在癌的發生或進展中扮演重要的角色。已知在癌中，經由RAS的上游訊號的活化、RAS的持續性活化、及/或RAS的活性型突變，使RAS-RAF-MEK-ERK路徑活化(非專利文獻2)。這些的RAS的活性型突變在多種癌類型中被確認。作為RAS突變的熱點(hot pot)已知有G12、G13、Q61，KRAS在G12、NRAS在Q61高頻率的突變已被確認。又，亦已知這些突變和患者的預後相關(非專利文獻3)。
另一方面，對於在蛋白質-蛋白質交互作用的抑制所代表的頑固標靶(tough target)的途徑，有中分子化合物(分子量500～2000g/mol）較小分子化合物優良的可能性。又，和抗體相比，中分子化合物也有優良的可移行至細胞內的可能性。在具有生理活性的中分子化合物中，胜肽藥物已有40種以上被上市的高價值的分子種類(非專利文獻4)。作為這些胜肽藥物的代表例，可舉出環孢素A(Cyclosporine A)或多黏菌素B(Polymyxin B)。這些為包含幾個非天然胺基酸的胜肽。由於非天然胺基酸是天然未編碼在mRNA上的胺基酸，因而在來自天然的環孢素A或多黏菌素B包含非天然胺基酸意味深遠。
在發現來自天然的胜肽作為醫藥是有用的之後，具有藥理活性、且可被身體吸收的胜肽受到注目，分子量約500～2000g/mol者已被積極地研究(非專利文獻5)。
中分子胜肽用於能夠有助於體內動態的改善的膜穿透性及代謝穩定性的提升的條件(為了滿足類藥性(drug-likeness)的必要條件)已被報導(專利文獻1)。
再者，已明瞭中分子胜肽作為能夠有助於體內動態的改善的條件，為滿足環狀胜肽的類藥性的必要條件(專利文獻2)。
已發現和RAS結合的胜肽，經由X光結構分析，分析環狀胜肽和RAS的結合部位(非專利文獻6、非專利文獻7、非專利文獻8)。又，也發現教示RAS和SOS的結合抑制的環狀胜肽(專利文獻3)。又，在特定化合物和RAS的結合及競爭分析中，發現教示與RAS的結合抑制的環狀胜肽(專利文獻4)。 [先行技術文献] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/100132號 [專利文獻2]國際公開第2018/225864號 [專利文獻3]國際公開第2012/122059號 [專利文獻4]國際公開第2017/181061號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Nov;13(11):828-851. [非專利文獻2]Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Dec;13(12):928-942. [非專利文獻3]Nat. Rev. Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785. [非專利文獻4]Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310. [非專利文獻5]Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 13, No. 7, 821-836. [非專利文獻6]Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 484, 605-611. [非專利文獻7]Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2757-2761. [非專利文獻8]ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 732-736.
[發明所欲解決的課題]
本發明關於對RAS突變癌有效的環狀化合物及在其製造有用的非天然胺基酸及胜肽化合物。 專利文獻1及專利文獻2有關於類藥物的胜肽的記載，但未記載對於包含RAS突變癌的癌有抗腫瘤效果的胜肽。 專利文獻3記載RAS和SOS的結合抑制，又專利文獻4記載與RAS結合的化合物競爭的胜肽，但在這些引用文獻中皆未顯示藥理作用、特別是對腫瘤細胞的作用。又，這些引用文獻中，未記載類藥物的胜肽。
非專利文獻1詳細顯示RAS和癌的關係。在此文獻，雖然記載與RAS結合的分子，顯示在前臨床試驗的有效性，但是沒有以在RAS突變癌顯示特異有效性的化合物作為醫藥，也沒有揭示類藥物的環狀胜肽。 非專利文獻2詳細說明RAS和RAS下游的RAF-MEK-ERK路徑。在此文獻中，雖然教示經由RAF、MEK、及ERK的抑制劑所致的RAS突變癌的處理可能性，但是沒有顯示直接抑制RAS的化合物。 非專利文獻3記載與RAS的GTP/GDP結合部位結合而抑制RAS的功能的化合物及其機制。在此文獻詳細說明與GTP/GDP結合部位的交互作用，但是沒有揭示藥理作用、特別是對腫瘤細胞的作用。 非專利文獻4記載作為醫藥使用的胜肽，但是沒有關於類藥物的胜肽的記載，也沒有記載可用於RAS突變癌的胜肽。 非專利文獻5記載關於環狀胜肽的分子形態及其藥物動態，但是沒有記載可用於RAS突變癌的化合物。 非專利文獻6～8記載與RAS結合的胜肽，但除了對腫瘤細胞的作用是限定的以外，沒有記載關於類藥物的胜肽。
再者，關於相對於HRAS與NRAS具有充分的選擇性的KRAS抑制作用的化合物，據本發明人等所知，沒有報導案例。 [用於解決課題之手段]
本發明者們致力探討相對於HRAS與NRAS具有選擇性KRAS抑制作用的環狀化合物的探索的結果，發現與HRAS與NRAS相比，選擇性地與KRAS進行交互作用的環狀化合物。除此之外，發現該環狀化合物的藥理作用為對具有RAS突變的腫瘤細胞具有抑制增殖作用。
本發明在非限定的一具體態樣，包含下述者。 〔1〕一種以式(1)表示的環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物： [化1] 式中， L 1為單鍵； R 1為C 1～C 7烷基、或R 1與R 5共同形成二價基，在此情況下，以式(1)表示的環狀化合物中的部分結構：*-CR 1Q 1-L 1-CO-NP 2-CR 2Q 2-CO-NP 3-CR 3Q 3-CO-NP 4-CR 4Q 4-CO-NP 5-CR 5Q 5-*為以下述式表示： [化2] 式中： X 2為-L 1-CO-NP 2-CR 2Q 2-CO-NP 3-CR 3Q 3-CO-NP 4-CR 4Q 4-CO-NP 5-， [化3] 為單鍵或雙鍵， [化4] 表示 [化5] 在 為雙鍵的情況下，可為E或Z中任一的立體化學， n為0、1或2， m為0、1、2、3或4， *表示與相鄰的原子的鍵結點； P 1為C 1~C 6烷基； Q 1為氫； R 2為C 1~C 6烷基； P 2為氫； Q 2為氫； R 3為氫、或者R 3與P 3、R 3鍵結的碳原子、以及P 3鍵結的氮原子共同形成4～7員飽和雜環； 在R 3與P 3形成4～7員飽和雜環的情況之外，P 3為C 1~C 6烷基、或C 3~C 8環烷基； Q 3為氫； R 4與P 5共同形成二價基，在此情況下，以式(1)表示的環狀化合物中的部分結構*-CR 4Q 4-CO-NP 5-*為以下述式表示： [化6] ； P 4為C 1~C 6烷基； Q 4為氫， 在R 1與R 5形成二價基的情況之外，R 5為可經由選自由C 1~C 6烷基、C 1~C 6鹵烷基以及C 3~C 8環烷基組成之群組的1個或複數個基所取代的芐基； Q 5為氫， R 6為氫； P 6為C 1~C 6烷基， Q 6為氫， R 7為可經由獨立選自由鹵素、C 1~C 6鹵烷基、以及C 1~C 6烷氧基組成之群組的1個或複數個基所取代的苯乙基； P 7為氫， Q 7為氫， R 8與P 8、R 8鍵結的碳原子、以及P 8鍵結的氮原子共同形成4~7員飽和雜環，該4~7員飽和雜環可經由C 1~C 6烷氧基所取代； Q 8為氫， R 9與Q 9、以及R 9及Q 9鍵結的碳原子共同形成3~8員脂環族環，該3~8員脂環族環可經由1個或複數個C 1~C 6烷基所取代； P 9為氫或C 1~C 6烷基， R 10為C 1~C 6烷基、或C 3~C 8環烷基； P 10為C 1~C 6烷基， Q 10為氫，且 L 11為-CH 2-， R 11為二C 1~C 6烷基胺羰基、或4~8員環狀胺羰基； P 11為C 1~C 6烷基， Q 11為氫， 該以式(1)表示的環狀化合物為選自由以下所組成之群組的環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物： PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-異丁基-N,4,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環戊烷]-23-羧醯胺、 PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-異丁基-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N,N,3',3',4,19,22,26,35-九甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,2,14,18,21,24,36-八甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一側氧基-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-17-羧醯胺、 PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-2-[(4-乙基苯基)甲基]-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-2-[(4-環丙基苯基)甲基]-12-乙氧基-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-11-丙氧基-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、以及 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮。 〔2〕如〔1〕所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中前述式(1)是以式(2)表示： [化7] (式中， [化8] n、m、P 1、R 2、R 3、P 3、P 4、P 6、R 7、R 8、P 8、R 9、P 9、Q 9、R 10、P 10、R 11、以及P 11表示與〔1〕意義相同)， 該以式(2)表示的環狀化合物選自由以下所組成之群組： PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-11-丙氧基-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、以及 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮。 〔3〕如〔1〕所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中前述式(1)是以式(3)表示： [化9] (式中， R 1為C 1～C 7烷基； R 5為可經由選自由C 1~C 6烷基、C 1~C 6鹵烷基、以及C 3~C 8環烷基所組成之群組的1個或複數個基所取代的芐基； [化10] n、m、P 1、R 2、R 3、P 3、P 4、P 6、R 7、R 8、P 8、R 9、P 9、Q 9、R 10、P 10、R 11、以及P 11表示與〔1〕意義相同)， 該以式(3)表示的環狀化合物選自由以下所組成之群組： PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-異丁基-N,4,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環戊烷]-23-羧醯胺、 PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-異丁基-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N,N,3',3',4,19,22,26,35-九甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,2,14,18,21,24,36-八甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一側氧基-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-17-羧醯胺、 PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-2-[(4-乙基苯基)甲基]-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-2-[(4-環丙基苯基)甲基]-12-乙氧基-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、以及 PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-1〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-異丁基-N,4,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環戊烷]-23-羧醯胺。 〔4-2〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-異丁基-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺。 〔4-3〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺。 〔4-4〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺。 〔4-5〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N,N,3',3',4,19,22,26,35-九甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺。 〔4-6〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺。 〔4-7〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺。 〔4-8〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,2,14,18,21,24,36-八甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一側氧基-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-17-羧醯胺。 〔4-9〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺。 〔4-10〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮。 〔4-11〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮。 〔4-12〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮。 〔4-13〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-2-[(4-乙基苯基)甲基]-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺。 〔4-14〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-2-[(4-環丙基苯基)甲基]-12-乙氧基-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺。 〔4-15〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮。 〔4-16〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮。 〔4-17〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮。 〔4-18〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮。 〔4-19〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮。 〔4-20〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮。 〔4-21〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮。 〔4-22〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-11-丙氧基-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮。 〔4-23〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-24〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-25〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-26〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-27〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮。 〔4-28〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮。 〔4-29〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮。 〔4-30〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮。 〔4-31〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-32〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-33〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-34〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-35〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-36〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-37〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-38〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-39〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮。 〔4-40〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮。 〔4-41〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮。 〔4-42〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮。 〔4-43〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-44〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-45〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-46〕一種環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其為PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。 〔4-47〕一種(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔4-48〕一種(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔4-49〕一種(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔4-50〕一種(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔4-51〕一種(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔4-52〕一種(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔4-53〕一種(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔5〕一種如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽。 〔6〕一種如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者該等的溶媒合物。 〔7〕一種如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽的溶媒合物。 〔8〕一種如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物。 〔9〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其結合至KRAS。 〔10〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其抑制KRAS。 〔11〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其對KRAS具有高的選擇性。 〔12〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其具有較PP1820: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-30-環戊基-23-異丁基-9-(異戊基氧基甲基)-N,N,7,17,18,24,28,31-八甲基-20-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-十一側氧基-10-丙基-螺[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-十一氮雜三環[34.3.0.0 12,15]三十九烷-33,1'-環丁烷]-27-羧醯胺更高的KRAS選擇性(相對於NRAS的KRAS選擇性及/或相對於HRAS的KRAS選擇性)。 〔13〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其選擇性結合至KRAS。 〔14〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其選擇性抑制KRAS。 〔15〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中KRAS結合活性，相對於NRAS結合活性及HRAS結合活性，為3倍以上。 〔16〕如〔15〕所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中KRAS結合活性，相對於NRAS結合活性及HRAS結合活性，為5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。 〔17〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中KRAS抑制活性，相對於NRAS抑制活性及HRAS抑制活性，為3倍以上。 〔18〕如〔17〕所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中KRAS抑制活性，相對於NRAS抑制活性及HRAS抑制活性，為5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。 〔19〕一種醫藥組成物，其包含如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔20〕一種用於選擇性抑制對象中的KRAS之醫藥組成物，其包含如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔21〕如〔20〕所載之醫藥組成物，其中前述化合物的KRAS抑制活性，相對於前述化合物的NRAS抑制活性及HRAS抑制活性，為3倍以上。 〔22〕如〔21〕所載之醫藥組成物，其中前述化合物的KRAS抑制活性，相對於前述化合物的NRAS抑制活性及HRAS抑制活性，為5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。 〔23〕用於處理或預防對象中的癌之醫藥組成物，其包含有效量的如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物。 〔24〕如〔23〕所載之醫藥組成物，其中癌為肺癌。 〔25〕如〔20〕至〔24〕中任一項所載之醫藥組成物，其中對象為人類。 〔26〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其用於處理或預防對象中的癌之用途。 〔27〕如〔26〕所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中癌為肺癌。 〔28〕如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其用於選擇性抑制對象中的KRAS之用途。 〔29〕如〔26〕至〔28〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中對象為人類。 〔30〕一種如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物製造用於處理或預防對象中的癌之醫藥的用途。 〔31〕如〔30〕所載之用途，其中癌為肺癌。 〔32〕一種如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物製造用於選擇性抑制對象中的KRAS之醫藥的用途。 〔33〕如〔30〕至〔32〕中任一項所載之用途，其中對象為人類。 〔34〕一種處理或預防對象中的癌之方法，其包含對需要其之對象投予有效量的如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物之步驟。 〔35〕如〔34〕所載之方法，其中癌為肺癌。 〔36〕一種選擇性抑制對象中KRAS的之方法，其包含對需要其之對象投予有效量的如〔1〕至〔4-53〕中任一項所載之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物之步驟。 〔37〕如〔34〕至〔36〕中任一項所載之方法，其中對象為人類。 [發明之效果]
根據本發明，能夠提供具有選擇性的KRAS抑制作用之新穎環狀化合物。
(縮寫) 本發明所使用的縮寫如下記載。 AA：乙酸銨 Boc：三級丁氧基羰基 CSA：(+)-10-樟腦磺酸 CPME：環戊基甲基醚 DAST：(二乙基胺基)三氟化硫 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯 DCM：二氯甲烷 DCE：1,2-二氯乙烷 DEAD：偶氮二羧酸二乙酯 DEPBT：3-(二乙氧基磷氧基)-1,2,3-苯并三𠯤-4(3H)-酮 DIAD：偶氮二羧酸二異丙酯 DIC：N,N’-二異丙基碳二亞胺(N,N'-Diisopropylcarbodiimide) DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺 DHP：3,4-二氫-2H-哌喃 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 dtbbpy：4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶 EDTA：乙二胺四乙酸 FA：甲酸 Fmoc：9-茀基甲基氧基羰基 NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮 TBME：三級丁基甲基醚 TES：三乙基矽烷 TFA：三氟乙酸 TFE：2,2,2-三氟乙醇 THF：四氫呋喃 THP：四氫哌喃基 TMSCl：三甲基氯矽烷 HFIP：1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇 HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOBt：1-羥基苯并三唑 HOOBt：3,4-二氫-3-羥基-4-側氧基-1,2,3-苯并三𠯤 IPAC：乙酸異丙酯 oxyma：氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯 PPTS：對甲苯磺酸吡啶鎓(pyridinium p-toluenesulfonate) Pis：2-苯基異丙基 WSCI･HCl、WSCDI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽 TIPS：三異丙基矽烷 TfOH：三氟甲烷磺酸 HATU：O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸鹽 DMSO：二甲基亞碸 Fmoc-Cl：氯甲酸(9H-茀-9-基)甲酯 Fmoc-OSu：碳酸N-琥珀醯亞胺基9-茀基甲酯 Ns：鄰硝基苯磺醯基 Trt：三苯甲基 9-BBN：9-硼雙環[3.3.1]壬烷 HMDS：1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷 LDA：二異丙基醯胺鋰 TMSOTf：三氟甲烷磺酸三甲基矽酯 PPA：聚磷酸
在本說明書，「約」用語在與數值組合使用時，表示該數值的+10%到－10%的值的範圍。
在本說明書，表示範圍的「～」包含其兩端的值，例如「A～B」表示A以上且B以下的範圍。
在本說明書的分子量單位為「g/mol」(以下在本說明書，有省略分子量單位的情況)。
在本說明書及申請專利範圍兩者的冠詞「1個(a)」、「1個(an)」、及「該(the)」的使用，只要在本說明書沒有特別表示或根據內容沒有明確地否定，解釋為包含單數形式及複數形式兩者。
(官能基等的定義) 作為本說明書中的「鹵素原子」，例示為F、Cl、Br、或I。
本說明書中的「烷基」是指自脂肪族烴去除1個任意的氫原子所衍生的一價基，骨架中不包含雜原子(指碳及氫原子以外的原子)或不飽和碳-碳鍵結，具有含有氫及碳原子的碳氫基或烴基結構的部分集合。烷基不只直鏈狀，也包含分支鏈狀。烷基具體可舉出碳原子數1～20(C 1~C 20，下述的「C p~C q」表示碳原子數為p～q個)的烷基，較佳為C 1~C 10烷基，更佳為C 1~C 6烷基。作為烷基具體可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基(2-甲基丙基)、正戊基、二級戊基(1-甲基丁基)、三級戊基(1,1-二甲基丙基)、新戊基(2,2-二甲基丙基)、異戊基(3-甲基丁基)、3-戊基(1-乙基丙基)、1,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1,1,2,2-四甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等。
本說明書中的「烯基」是指具有至少1個雙鍵(2個鄰接SP 2碳原子)的一價基。根據雙鍵及取代部分(如果存在)的配置，雙鍵的幾何學形態可採反側(E)或同側(Z)、順式或反式配置。烯基不只直鏈狀，也包含分支鏈狀。作為烯基，較佳可舉出C 2~C 10烯基，更佳為C 2~C 7烯基、C 2~C 6烯基，具體可舉出例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包含順式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、己烯基、6-庚烯基等。
本說明書中的「炔基」是指具有至少1個三鍵(2個鄰接SP碳原子)的一價基。炔基不只直鏈狀，也包含分支鏈狀。作為炔基較佳可舉出C 2~C 10炔基，更佳為C 2~C 6炔基，具體可舉出例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2'-氟苯基)-2-丙炔基、2-羥基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
本說明書中的「環烷基」表示飽和或部分飽和的環狀一價脂肪族烴基，包含單環、雙環、螺環。作為環烷基較佳可舉出C 3～C 8環烷基，具體可舉出例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚基等。
本說明書中的「芳基」表示一價的芳香族烴環，較佳可舉出C 6～C 10芳基。作為芳基具體可舉出例如苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)等。在本說明書，芳基包含前述芳香族烴環與其他飽和環或不飽和環縮合的二環式芳基，例如，包含芳香族烴環為苯環，飽和環為5員、6員、或7員的飽和烴環或飽和雜環的縮環結構的芳基。具體而言可舉出，二氫茚基(indanyl)、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫苯并呋喃等。
本說明書中的「雜環基」表示除碳原子外含有1～5個雜原子的非芳香族的環狀一價基。雜環基在環中也可有雙鍵及或三鍵，環中的碳原子也可被氧化形成羰基，可為單環或縮合環。構成環的原子數較佳為3~10(3~10員雜環基)、或4~10(4~10員雜環基)，更佳為3~7(3~7員雜環基)、或4~7(4~7員雜環基)。作為雜環基具體可舉出例如氮雜環丁烷基(azetidinyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、氮雜環丁烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidyl)、哌𠯤基(piperazinyl)、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、㗁唑啶基(oxazolidinyl)、異㗁唑啶基(isoxazolidinyl)、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、異四氫噻唑基(isothiazolidinyl)、1,2-噻𠯤烷(1,2-thiazinane)、噻二唑基(thiadiazolidinyl)、氮雜環丁烷基、㗁唑烷酮(oxazolidone)、苯并二㗁烷基(benzodioxanyl)、苯并㗁唑基(benzoxazolyl)、二氧戊環基(dioxolanyl)、二㗁烷基(dioxanyl)、四氫吡咯并[1,2-c]咪唑、硫雜環丁基(thietanyl)、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、磺內醯胺(sultam)、2-氧雜螺[3.3]庚基等。
本說明書中的「受保護的雜環基」表示上述定義的「雜環基」所含的1個或複數個的官能基(例如胺基)被任意的保護基所保護的基，較佳可舉出受保護的4～7員雜環基。作為保護基具體可舉出例如Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等，作為受保護的雜環基具體可舉出例如Boc保護的氮雜環丁烷等。
本說明書中的「雜環亞烷基(heterocycloalkylidene)」表示經由自上述定義的「雜環基」的1個碳原子去除2個氫原子所產生的游離原子價成為雙鍵的一部分的二價基。作為雜環亞烷基較佳可舉出4～7員雜環亞烷基，具體可舉出例如四氫哌喃-4-亞基(tetrahydropyran-4-ylidene)、氮雜環丁烷-3-亞基(azetidine-3-ylidene)等。
本說明書中的「受保護的雜環亞烷基」表示上述定義的「雜環亞烷基」所含的1個或複數個官能基(例如胺基)被任意的保護基所保護的基，較佳可舉出受保護的4～7員雜環亞烷基。作為保護基具體可舉出Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等，作為受保護的雜環亞烷基具體可舉出例如Boc保護的氮雜環丁烷-3-亞基等。
本說明書中的「雜芳基」表示除碳原子外含有1～5個雜原子的芳香族性的環狀一價基。環可為單環，也可為與其他環的縮合環，也可以部分被飽和。構成環的原子數較佳為5~10(5~10員雜芳基)，更佳為5~7(5~7員雜芳基)。作為雜芳基具體可舉出例如呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基(pyrrolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、㗁唑基(oxazolyl)、異㗁唑基(isoxazolyl)、㗁二唑基(oxadizolyl)、噻二唑基(thiadizolyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、嗒𠯤基(pyridazinyl)、吡𠯤基(pyrazinyl)、三𠯤基(triazinyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并㗁唑基(benzoxazolyl)、苯并㗁二唑基(benzoxadiazolyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、吲哚基(indolyl)、異吲哚基(isoindolyl)、吲唑基(indazolyl)、喹啉基(quinolyl)、異喹啉基(isoquinolyl)、㖕啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹㗁啉基(quinoxalinyl)、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、吲哚𠯤基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)等。
本說明書中的「烷氧基」表示上述定義的「烷基」鍵結的氧基，較佳可舉出C 1～C 6烷氧基。作為烷氧基具體可舉出例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。
本說明書中的「烷硫基」表示上述定義的「烷基」鍵結的巰基(thiol group)，較佳可舉出C 1～C 6烷硫基。作為烷硫基具體可舉出例如甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基等。
本說明書中的「烯氧基」表示上述定義的「烯基」鍵結的氧基，較佳可舉出C 2～C 6烯氧基。作為烯氧基具體可舉出例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基(包含順式、反式)、3-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等。
本說明書中的「環烷氧基」表示上述定義的「環烷基」鍵結的氧基，較佳可舉出C 3～C 8環烷氧基。作為環烷氧基具體可舉出例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基等。
本說明書中的「芳氧基」表示上述定義的「芳基」鍵結的氧基，較佳可舉出C 6～C 10芳氧基。作為芳氧基具體可舉出例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本說明書中的「胺基」，狹義表示-NH 2，廣義表示-NRR'，此處R及R'獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，或者R及R'與該等鍵結的氮原子共同形成環。作為胺基較佳可舉出-NH 2、單C 1～C 6烷胺基、二C 1～C 6烷胺基、4～8員環狀胺基等。
本說明書中的「單烷胺基」表示上述定義的「胺基」之中R為氫，且R'為上述定義的「烷基」的基，較佳可舉出單C 1～C 6烷胺基。作為單烷胺基具體可舉出例如甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、二級丁胺基、三級丁胺基等。
本說明書中的「二烷胺基」表示上述定義的「胺基」之中R及R'獨立為上述定義的「烷基」的基，較佳可舉出二C 1～C 6烷胺基。作為二烷胺基具體可舉出例如二甲胺基、二乙胺基等。
本說明書中的「環狀胺基」表示上述定義的「胺基」之中R及R'與該等鍵結的氮原子共同形成環的基，較佳可舉出4～8員環狀胺基。作為環狀胺基具體可舉出例如1-吖呾基(1-azetidyl)、1-吡咯啶基(pyrrolidyl)、1-哌啶基(piperidyl)、1-哌𠯤基、4-嗎啉基、3-㗁唑啶基、1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基(1,1-dioxidethiomorpholinyl-4-yl)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基等。
本說明書中的「受保護的胺基」表示以任意的保護基所保護的胺基。作為受保護的胺基具體可舉出例如以Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等的保護基所保護的胺基。
本說明書中的「烷羰基」表示上述定義的「烷基」鍵結的羰基，較佳可舉出C 1～C 6烷羰基。作為烷羰基具體可舉出例如乙醯基、丙醯基、丁醯基等。在上述定義所表示的碳數表示烷基部分的碳數。例如「C 1～C 6烷羰基」中的「C 1～C 6」表示烷基部分具有1～6個碳原子。
本說明書中的「胺羰基」表示上述定義的「胺基」鍵結的羰基，較佳可舉出-CONH 2、單C 1~C 6烷基胺羰基、二C 1~C 6烷基胺羰基、4~8員環狀胺羰基。作為胺羰基具體可舉出例如-CONH 2、二甲基胺羰基、1-氮雜環丁烷基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌𠯤基羰基、4-嗎啉基羰基、3-㗁唑啶基羰基、1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基羰基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基羰基等。
本說明書中的「烯氧基羰基」表示上述定義的「烯氧基」鍵結的羰基，較佳可舉出C 2～C 6烯氧基羰基。作為烯氧基羰基具體可舉出例如乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、1-丁烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基(包含順式、反式)、3-丁烯氧基羰基、戊烯氧基羰基、己烯氧基羰基等。
本說明書中的「烷基磺醯基」表示上述定義的「烷基」鍵結的磺醯基，較佳可舉出C 1～C 6烷基磺醯基。作為烷基磺醯基具體可舉出例如甲基磺醯基等。
本說明書中的「羥烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被羥基取代的基，較佳可舉出C 1~C 6羥烷基。作為羥烷基具體可舉出例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、2-羥基-2-甲基丙基、5-羥戊基等。
本說明書中的「鹵烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被鹵素取代的基，較佳可舉出C 1～C 6鹵烷基，更佳為C 1～C 6氟烷基。作為鹵烷基具體可舉出例如二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3-二氟丙基、4,4-二氟丁基、5,5-二氟戊基、1,1-二氟乙基等。
本說明書中的「氰烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被氰基取代的基，較佳為C 1～C 6氰烷基。作為氰烷基具體可舉出例如氰甲基、2-氰乙基等。
本說明書中的「胺烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「胺基」所取代的基，較佳為C 1～C 6胺烷基。作為胺烷基具體可舉出例如1-吡啶基甲基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、4-胺丁基、2-胺乙基等。
本說明書中的「羧烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被羧基取代的基，較佳為C 1～C 6羧烷基、C 2～C 6羧烷基。作為羧烷基具體可舉出例如羧甲基等。在上述定義所表示的碳數表示烷基部分的碳數。例如「C 1～C 6羧烷基」中的「C 1～C 6」表示烷基部分具有1～6個碳原子。
本說明書中的「烯氧基羰基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「烯氧基羰基」所取代的基，較佳為C 2～C 6烯氧基羰基C 1~C 6烷基，更佳為C 2~C 6烯氧基羰基C 1~C 2烷基。作為烯氧基羰基烷基具體可舉出例如烯丙氧基羰基甲基、2-(烯丙氧基羰基)乙基等。
本說明書中的「烷氧基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「烷氧基」所取代的基，較佳為C 1～C 6烷氧基C 1～C 6烷基，更佳為C 1～C 6烷氧基C 1～C 2烷基。作為烷氧基烷基具體可舉出例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、正丁氧基甲基、異丁氧基甲基、二級丁氧基甲基、三級丁氧基甲基、戊氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-正丙氧基乙基等。
本說明書中的「烷硫基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「烷硫基」所取代的基，較佳為C 1～C 6烷硫基C 1～C 6烷基，更佳為C 1~C 6烷硫基C 1~C 2烷基。作為烷硫基烷基具體可舉出例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、1-丙硫基甲基、2-丙硫基甲基、正丁硫基甲基、異丁硫基甲基、二級丁硫基甲基、三級丁硫基甲基等。
本說明書中的「烯氧基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「烯氧基」所取代的基，較佳為C 2～C 6烯氧基C 1～C 6烷基，更佳為C 1～C 6烯氧基C 1～C 2烷基。作為烯氧基烷基具體可舉出例如乙烯氧基甲基、烯丙氧基甲基等。
本說明書中的「環烷基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「環烷基」所取代的基，較佳為C 3～C 8環烷基C 1～C 6烷基，更佳為C 3～C 6環烷基C 1～C 2烷基。作為環烷基烷基具體可舉出例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等。
本說明書中的「環烷氧基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「環烷氧基」所取代的基，較佳為C 3～C 8環烷氧基C 1～C 6烷基，更佳為C 3～C 6環烷氧基C 1～C 2烷基。作為環烷氧基烷基具體可舉出例如環丙氧基甲基、環丁氧基甲基等。
本說明書中的「雜環基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「雜環基」所取代的基，較佳為4～7員雜環基C 1～C 6烷基，更佳為4～7員雜環基C 1～C 2烷基。作為雜環基烷基具體可舉出例如2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基、2-(氮雜環丁烷-3-基)乙基等。
本說明書中的「烷基磺醯基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「烷基磺醯基」所取代的基，較佳為C 1～C 6烷基磺醯基C 1～C 6烷基，更佳為C 1～C 6烷基磺醯基C 1～C 2烷基。作為烷基磺醯基烷基具體可舉出例如甲基磺醯基甲基、2-(甲基磺醯基)乙基等。
本說明書中的「胺羰基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「胺羰基」所取代的基，較佳為胺羰基C 1～C 6烷基，更佳為胺羰基C 1～C 4烷基。作為胺羰基烷基具體可舉出例如甲基胺羰基甲基、二甲基胺羰基甲基、三級丁基胺羰基甲基、1-氮雜環丁烷基羰基甲基、1-吡咯啶基羰基甲基、1-哌啶基羰基甲基、4-嗎啉基羰基甲基、2-(甲基胺羰基)乙基、2-(二甲基胺羰基)乙基、2-(1-氮雜環丁烷基羰基)乙基、2-(1-吡咯啶基羰基)乙基、2-(4-嗎啉基羰基)乙基、3-(二甲基胺羰基)丙基、4-(二甲基胺羰基)丁基等。
本說明書中的「芳氧基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「芳氧基」所取代的基，較佳為C 6～C 10芳氧基C 1～C 6烷基，更佳為C 6～C 10芳氧基C 1～C 2烷基。作為芳氧基烷基具體可舉出例如苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
本說明書中的「芳烷基(芳基烷基)」表示上述定義的「烷基」的至少1個氫原子被上述定義的「芳基」所取代的基，較佳為C 7～C 14芳烷基，更佳為C 7～C 10芳烷基。作為芳烷基具體可舉出例如苄基、苯乙基、3-苯丙基等。
本說明書中的「芳烷氧基」表示上述定義的「芳烷基」鍵結的氧基，較佳為C 7～C 14芳烷氧基，更佳為C 7～C 10芳烷氧基。作為芳烷氧基具體可舉出例如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基等。
本說明書中的「芳烷氧基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「芳烷氧基」所取代的基，較佳為C 7～C 14芳烷氧基C 1～C 6烷基，更佳為C 7～C 14芳烷氧基C 1～C 2烷基。作為芳烷氧基烷基具體可舉出例如苄氧基甲基、1-(苄氧基)乙基等。
本說明書中的「雜芳基烷基」表示上述定義的「烷基」的至少1個氫原子被上述定義的「雜芳基」所取代的基，較佳為5～10員雜芳基C 1～C 6烷基，更佳為5～10員雜芳基C 1～C 2烷基。作為雜芳基烷基具體可舉出例如3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(6-喹啉基)乙基、2-(7-喹啉基)乙基、2-(6-吲哚基)乙基、2-(5-吲哚基)乙基、2-(5-苯并呋喃基)乙基等。
本說明書中的「雜芳基烷氧基」表示上述定義的「雜芳基烷基」鍵結的氧基，較佳為5～10員雜芳基C 1～C 6烷氧基，更佳為5～10員雜芳基C 1～C 2烷氧基。作為雜芳基烷氧基具體可舉出例如3-噻吩基甲氧基、3-吡啶基甲氧基。
本說明書中的「雜芳基烷氧基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「雜芳基烷氧基」所取代的基，較佳為5～10員雜芳基C 1～C 6烷氧基C 1～C 6烷基，更佳為5～10員雜芳基C 1～C 2烷氧基C 1～C 2烷基。作為雜芳基烷氧基烷基具體可舉出例如3-吡啶基甲氧基甲基等。
本說明書中的「雜環亞烷基烷基」表示上述定義的「烷基」的1個或複數個氫被上述定義的「雜環亞烷基」所取代的基，較佳為4～7員雜環亞烷基C 1～C 6烷基，更佳為4～7員雜環亞烷基C 1～C 2烷基。作為雜環亞烷基烷基具體可舉出例如四氫-4H-哌喃-4-亞基甲基、氮雜環丁烷-3-亞基甲基等。
本說明書中的「烷氧基烯基」表示上述定義的「烯基」的1個或複數個氫被上述定義的「烷氧基」所取代的基，較佳為C 1～C 6烷氧基C 2～C 6烯基。作為烷氧基烯基具體可舉出例如(E)-4-甲氧基丁-2-烯-1-基等。
本說明書中的「胺羰基烯基」表示上述定義的「烯基」的1個或複數個氫被上述定義的「胺羰基」所取代的基，較佳為胺羰基C 2～C 6烯基。作為胺羰基烯基具體可舉出例如(E)-3-(二甲基胺羰基羰基)-丙-2-烯-1-基等。
本說明書中的「鹵烷氧基」表示上述定義的「烷氧基」的1個或複數個氫被鹵素取代的基，較佳為C 1～C 6鹵烷氧基。作為鹵烷氧基具體可舉出例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
本說明書中的「伸烷基(alkylene)」表示從上述的「烷基」再去除1個任意的氫原子所衍生的二價基，較佳為C 4～C 8伸烷基。作為伸烷基具體可舉出例如-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-CH(CH 3)CH 2-、-C(CH 3) 2-、-(CH 2) 4-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-(CH 2) 5-、-(CH 2) 6-、-(CH 2) 7-、-(CH 2) 8-等。
本說明書中的「伸環烷基」表示從上述的「環烷基」再去除1個任意的氫原子所衍生的二價基，較佳為C 3～C 8伸環烷基。作為伸環烷基具體可舉出例如環丙-1,2-二基、環丁-1,2-二基、環戊-1,2-二基、環己-1,2-二基等。
本說明書中的「伸雜環基」表示從上述的「雜環基」再去除1個任意的氫原子所衍生的二價基，較佳為3～7員伸雜環基。作為伸雜環基具體可舉出例如環氧乙烷-2,3-二基、氧雜環丁烷-2,3-二基、四氫呋喃-2,5-二基、四氫哌喃-2,6-二基等。
本說明書中的「伸烯基」表示從上述的「烯基」再去除1個任意的氫原子所衍生的二價基。根據雙鍵及取代部分(如果存在)的配置，雙鍵的幾何學形態可採反側(E)或同側(Z)、順式或反式配置。伸烯基包含直鏈狀或分支鏈狀，較佳為C 2～C 10伸烯基，更佳為C 2～C 6伸烯基。
本說明書中的「伸炔基」表示從上述的「炔基」再去除1個任意的氫原子所衍生的二價基。伸炔基包含直鏈狀或分支鏈狀，較佳為C 2～C 10伸炔基，更佳為C 2～C 6伸炔基。
本說明書中的「伸芳基」表示從上述的「芳基」再去除1個任意的氫原子所衍生的二價基。伸芳基可為單環也可為縮合環。構成環的原子數沒有特別限定，較佳為6~10(C6~10伸芳基)。作為伸芳基具體可舉出例如1,2-伸苯基、1,3-伸苯基、1,4-伸苯基、1,2-伸萘基、1,3-伸萘基、1,4-伸萘基等。
本說明書中的「螺環烷基」表示構成環烷環的1個碳原子與結合對象的基中的碳原子共有所形成的基。作為螺環烷基較佳可舉出C 3～C 8螺環烷基，具體可舉出螺環丙基、螺環丁基、螺環戊基、螺環己基、螺環庚基、螺環辛基等。
本說明書中的「螺雜環基」表示前述的「螺環烷基」中的1個或複數個碳原子被取代為雜原子的基。作為螺雜環基較佳可舉出4～10員螺雜環基。
本說明書中的「脂環族環」表示非芳香烴環。脂環族環在環中可具有不飽和鍵，也可為具有2個以上的環的多環性的環。又，構成環的碳原子也可被氧化而形成羰基。作為脂環族環較佳可舉出3～8員脂環族環，具體可舉出例如環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、環辛烷環、雙環[2.2.1]庚烷環等。
本說明書中的「飽和雜環」表示除碳原子外含有1～5個雜原子、環中不含雙鍵及/或三鍵的非芳香族的雜環。飽和雜環可為單環，也可和其他環例如苯環等的芳香環形成縮合環。作為飽和雜環較佳可舉出4~7員飽和雜環，具體可舉出例如氮雜環丁烷環、氧雜環丁烷環、四氫呋喃環、四氫哌喃環、嗎啉環、硫代嗎啉環、吡咯啶環、4-側氧基吡咯啶環、哌啶環、4-側氧基哌啶環、哌𠯤環、吡唑啶環、咪唑啶環、㗁唑啶環、異㗁唑啶環、四氫噻唑環、異四氫噻唑環、噻二唑啶(thiadiazolidine)環、㗁唑烷酮環、二氧戊環(dioxolane)環、二㗁烷環、噻呾(thietane)環、八氫吲哚環、吲哚啉(indoline)環、氮雜環庚烷(azepane)環等。
本說明書中，「肽鏈」是指1、2、3、4個或該等以上的天然胺基酸及/或非天然胺基酸經由醯胺鍵及/或酯鍵連接的肽鏈。作為肽鏈較佳為包含1～4個胺基酸殘基的肽鏈，更佳為由1～4個胺基酸殘基所形成的肽鏈。
本說明書中，「也可被取代」表示某基也可經由任意的取代基所取代。
本說明書中，「也可被保護」表示某基也可經由任意的保護基所保護。
本說明書中，「1個或複數個」表示1個或2個以上的數。在「1個或複數個」用於與某基的取代基相關的內容時，此用語表示從1個至該基容許的取代基的最大數的數。作為「1個或複數個」具體可舉出例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、及/或大於該等的數。
本說明書中的結構式中的波浪線可表示容許任意的立體化學。例如，在不對稱中心具有波浪線的情況下，該不對稱中心的立體化學可為S配置或R配置。又，在雙鍵具有波浪線的情況下，該雙鍵的立體化學可為E配置或Z配置。
本說明書中以「PPn 1n 2n 3n 4(在此，n 1、n 2、n 3、及n 4各自獨立表示為0~9的整數)」表示的記號(例如，PP1574、PP1640等)表示化合物編號。
本發明之化合物可為其鹽，較佳為其化學上或藥學上容許的鹽。又，本發明之化合物或其鹽可為該等的溶媒合物，較佳為其化學上或藥學上容許的溶媒合物。本發明之化合物的鹽包含例如鹽酸鹽；氫溴酸鹽；氫碘酸鹽；磷酸鹽；膦酸鹽；硫酸鹽；甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的磺酸鹽；乙酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽等的羧酸鹽；或鈉鹽、鉀鹽等的鹼金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等的鹼土金屬鹽；銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽、四烷基銨鹽等的銨鹽等。此等的鹽例如經由使該化合物與可使用於醫藥品製造的酸或鹼接觸而製造。本發明中，化合物的溶媒合物是指化合物與溶媒共同形成一個分子集團者，如果溶媒是水的話，則稱為水合物。作為本發明之化合物的溶媒合物較佳為水合物，作為如此的水合物具體可舉出例如1~10水合物，較佳為1~5水合物,更佳為1~3水合物。在本發明之化合物的溶媒合物，不只是與水、醇類(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、二甲基甲醯胺等的單獨溶媒的溶媒合物，也包含與複數種溶媒的溶媒合物。
本說明書中的「胺基酸」包含天然胺基酸、及非天然胺基酸。本說明書中的「天然胺基酸」是指Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、His、Glu、Asp、Gln、Asn、Cys、Met、Lys、Arg、Pro。非天然胺基酸沒有特別限定，例示為β-胺基酸、γ-胺基酸、D型胺基酸、N取代胺基酸、α,α-二取代胺基酸、側鏈與天然不同的胺基酸、羥基羧酸等。作為本說明書的胺基酸容許任意的立體配置。胺基酸的側鏈的選擇沒有特別限制，除了氫原子外，例如自由選自烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基，此等基之中未鄰接的1或2個伸甲基也可被氧原子、羰基(-CO-)、或磺醯基(-SO 2-)所取代。各自也可賦予取代基，該等取代基沒有限制，例如從包含鹵素原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子、或P原子的任意取代基之中獨立且自由地選擇1個或2個以上。亦即，例如也可被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基等。在非限定的一態樣中，本說明書中的胺基酸可為同一分子內具有羧基與胺基的化合物(即使在此情況下，如脯胺酸、羥脯胺酸的醯亞胺酸也包含於胺基酸)。
胺基酸的主鏈胺基可為未取代(NH 2基)，也可被取代(亦即，-NHR基：R表示可具有取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、環烷基，此等的基之中未鄰接的1或2個伸甲基可被氧原子、羰基(-CO-)、或磺醯基(-SO 2-)所取代，又也可如脯胺酸使鍵結於N原子的碳鏈和α位的碳原子形成環)。上述R的取代基與上述胺基酸側鏈的取代基相同選擇。在主鏈胺基被取代的情況下，上述R包含於本說明書中的「胺基酸的側鏈」。如此的主鏈胺基被取代的胺基酸，在本說明書稱為「N取代胺基酸」。作為本說明書中的「N取代胺基酸」較佳例如N-烷基胺基酸、N-C 1~C 6烷基胺基酸、N-C 1~C 4烷基胺基酸、N-甲基胺基酸，但不限於此等。
本說明書中構成胜肽化合物的「胺基酸」包含所有各別對應的同位素。「胺基酸」的同位素為至少1個原子被原子序(質子數)相同、質量數(質子數和中子數的和)不同的原子所取代者。作為構成本發明之胜肽化合物的「胺基酸」所包含的同位素之例，具有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分別包含 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl等。
作為本說明書中包含鹵素原子的取代基，例示為取代基具有鹵素的烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基等，更具體例示為氟烷基、二氟烷基、三氟烷基等。
作為含O原子的取代基，可舉出羥基(-OH)、氧基(-OR)、羰基(-C(=O)-R)、羧基(-CO 2H)、氧羰基(-C(=O)-OR)、羰氧基(-O-C(=O)-R)、硫羰基(-C(=O)-SR)、羰硫基(-S-C(=O)-R)、胺羰基(-C(=O)-NHR)、羰胺基(-NH-C(=O)-R)、氧羰基胺基(-NH-C(=O)-OR)、磺醯基胺基(-NH-SO 2-R)、胺基磺醯基(-SO 2-NHR)、胺磺醯基胺基(-NH-SO 2-NHR)、硫羧基(-C(=O)-SH)、羧基羰基(-C(=O)-CO 2H)等的基。
作為氧基(-OR)之例，可舉出烷氧基、環烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基等。作為烷氧基較佳為C 1~C 4烷氧基、C 1~C 2烷氧基，特別以甲氧基、或乙氧基為佳。
作為羰基(-C(=O)-R)之例，可舉出甲醯基(-C(=O)-H)、烷羰基、環烷羰基、烯羰基、炔羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、芳烷基羰基等。
作為氧羰基(-C(=O)-OR)之例，可舉出烷基氧羰基、環烷基氧羰基、烯基氧羰基、炔基氧羰基、芳基氧羰基、雜芳基氧羰基、芳烷基氧羰基等。
作為羰氧基(-O-C(=O)-R)之例，可舉出烷基羰氧基、環烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、芳基羰氧基、雜芳基羰氧基、芳烷基羰氧基等。
作為硫羰基(-C(=O)-SR)之例，可舉出烷基硫羰基、環烷基硫羰基、烯基硫羰基、炔基硫羰基、芳基硫羰基、雜芳基硫羰基、芳烷基硫羰基等。
作為羰硫基(-S-C(=O)-R)之例，可舉出烷基羰硫基、環烷基羰硫基、烯基羰硫基、炔基羰硫基、芳基羰硫基、雜芳基羰硫基、芳烷基羰硫基等。
作為胺羰基(-C(=O)-NHR)之例，可舉出烷基胺羰基(例如C 1~C 6或C 1~C 4烷基胺羰基，尤其例示為乙基胺羰基、甲基胺羰基等)、環烷基胺羰基、烯基胺羰基、炔基胺羰基、芳基胺羰基、雜芳基胺羰基、芳烷基胺羰基等。除此等外，可舉出例如與-C(=O)-NHR中的N原子鍵結的H原子再被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
作為羰胺基(-NH-C(=O)-R)之例，可舉出烷基羰胺基、環烷基羰胺基、烯基羰胺基、炔基羰胺基、芳基羰胺基、雜芳基羰胺基、芳烷基羰胺基等。除此等外，可舉出例如與-NH-C(=O)-R中的N原子鍵結的H原子再被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
作為氧羰胺基(-NH-C(=O)-OR)之例，可舉出烷氧基羰胺基、環烷氧基羰胺基、烯氧基羰胺基、炔氧基羰胺基、芳氧基羰胺基、雜芳氧基羰胺基、芳烷氧基羰胺基等。除此等外，可舉出例如與-NH-C(=O)-OR中的N原子鍵結的H原子再被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
作為磺醯基胺基(-NH-SO 2-R)之例，可舉出烷基磺醯基胺基、環烷基磺醯基胺基、烯基磺醯基胺基、炔基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜芳基磺醯基胺基、芳烷基磺醯基胺基等。除此等外，可舉出例如與-NH-SO 2-R中的N原子鍵結的H原子再被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
作為胺基磺醯基(-SO 2-NHR)之例，可舉出烷基胺基磺醯基、環烷基胺基磺醯基、烯基胺基磺醯基、炔基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜芳基胺基磺醯基、芳烷基胺基磺醯基等。除此等外，可舉出例如與-SO 2-NHR中的N原子鍵結的H原子再被烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基所取代的化合物。
作為胺磺醯基胺基(-NH-SO 2-NHR)之例，可舉出烷基胺磺醯基胺基、環烷基胺磺醯基胺基、烯基胺磺醯基胺基、炔基胺磺醯基胺基、芳基胺磺醯基胺基、雜芳基胺磺醯基胺基、芳烷基胺磺醯基胺基等。再者，與-NH-SO 2-NHR中的N原子鍵結的2個H原子也可被獨立選自由烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、及芳烷基所組成的群組的取代基所取代，又此等的2個取代基也可形成環。
作為含有S原子的取代基，可舉出巰基(-SH)、硫基(-S-R)、亞磺醯基(-S(=O)-R)、磺醯基(-SO 2-R)、磺酸基(-SO 3H)等的基。
作為硫基(-S-R)之例，從烷硫基、環烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷基硫基等之中選擇。
作為磺醯基(-SO 2-R)之例，可舉出烷基磺醯基、環烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、芳烷基磺醯基等。
作為含有N原子的取代基，可舉出疊氮(-N 3，亦稱為「疊氮基」)、氰基(-CN)、一級胺基(-NH 2)、二級胺基(-NH-R，亦稱為單取代胺基)、三級胺基(-NR(R')，亦稱為二取代胺基)、甲脒基(-C(=NH)-NH 2)、取代的甲脒基(-C(=NR)-NR'R")、胍基(-NH-C(=NH)-NH 2)、取代的胍基(-NR-C(=NR'")-NR'R")、胺羰基胺基(-NR-CO-NR'R")、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基等的基。
作為二級胺基(-NH-R；單取代胺基)之例，可舉出烷胺基、環烷基胺基、烯基胺基、炔基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳烷基胺基等。
作為三級胺基(-NR(R')；二取代胺基)之例，可舉出烷基(芳烷基)胺基等、具有分別獨立選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基等之中的任意2個取代基的胺基，也可此等的任意2個取代基形成環。具體例示為二烷基胺基，尤其以C 1-C 6二烷基胺基、C 1-C 4二烷基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基等。本說明書中，「C p-C q二烷基胺基」是指在胺基被2個C p-C q烷基取代的基，兩個C p-C q烷基可以相同，也可不同。
作為取代的甲脒基(-C(=NR)-NR'R")之例，可舉出N原子上的3個取代基R、R'、及R"分別獨立選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基之中的基，例如烷基(芳烷基)(芳基)甲脒基等。
作為取代的胍基(-NR-C(=NR'")-NR'R")之例，可舉出R、R'、R"、及R'"分別獨立選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基之中的基，或此等形成環的基等。
作為胺羰基胺基(-NR-CO-NR'R")之例，可舉出R、R'、及R"分別獨立選自氫原子、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基之中的基，或此等形成環的基等。
本說明書中，構成胜肽化合物的「胜肽殘基」、「胺基酸殘基」可分別簡稱為「胜肽」、「胺基酸」。
本說明書中，「及/或」用語的意義包含適當組合「及」與「或」的所有組合。具體例如「A、B、及/或C」包含下列7種變化； (i)A、(ii)B、(iii)C、(iv)A及B、(v)A及C、(vi)B及C、(vii)A、B、及C。
在一些態樣，本發明關於下式(1)表示的環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物。 [化11] 式(1)的環狀化合物由11個胺基酸殘基構成環。在本說明書，具有式中的P 1、Q 1、R 1、及L 1的胺基酸殘基稱為核1，具有P 2、Q 2、及R 2的胺基酸殘基稱為核2，具有P 3、Q 3、及R 3的胺基酸殘基稱為核3，具有P 4、Q 4、及R 4的胺基酸殘基稱為核4，具有P 5、Q 5、及R 5的胺基酸殘基稱為核5，具有P 6、Q 6、及R 6的胺基酸殘基稱為核6，具有P 7、Q 7、及R 7的胺基酸殘基稱為核7，具有P 8、Q 8、及R 8的胺基酸殘基稱為核8，具有P 9、Q 9、及R 9的胺基酸殘基稱為核9，具有P 10、Q 10、及R 10的胺基酸殘基稱為核10，具有P 11、Q 11、R 11、及L 11的胺基酸殘基稱為核11的胺基酸殘基。
在一些態樣，式(1)中，L 1為單鍵。
在一些態樣，式(1)中，R 1為C 1～C 7烷基，較佳為2-甲基丙基、或正丙基。
在一些態樣，R 1與R 5共同形成二價基，在此情況下，以式(1)表示的環狀化合物中的部分結構：*-CR 1Q 1-L 1-CO-NP 2-CR 2Q 2-CO-NP 3-CR 3Q 3-CO-NP 4-CR 4Q 4-CO-NP 5-CR 5Q 5-*為以下述式表示： [化12] 。 式中： X 2為-L 1-CO-NP 2-CR 2Q 2-CO-NP 3-CR 3Q 3-CO-NP 4-CR 4Q 4-CO-NP 5-， [化13] 為單鍵或雙鍵， n為0、1或2， m為0、1、2、3或4， *表示與相鄰的原子的鍵結點。 式中的 [化14] 表示 [化15] 在 為雙鍵的情況下，可為E或Z中任一的立體化學。
作為前述式，以式： [化16] 為佳。
在一些態樣，P 1為C 1~C 6烷基，較佳為甲基。
在一些態樣，Q 1為氫。
除了核1的側鏈(R 1)與核5的側鏈(R 5)共同形成二價基的情況之外，作為核1的胺基酸殘基具體可舉出例如MeLeu、MeNva。 又，核1的側鏈(R 1)與核5的側鏈(R 5)共同形成二價基的情況，對應於MeAhpe(2)、MeAocte(2)、MeAhxe(2)的R 1之位置的基與對應於核5的側鏈(R 5)之位置的基例如使用後述的「一般製法」項所記載的方法連接。
在一些態樣，式(1)中，R 2為C 1~C 6烷基，較佳為1-甲基丙基。
在一些態樣，P 2為氫。
在一些態樣，Q 2為氫。
作為核2的胺基酸殘基，具體可舉出例如Ile。
在一些態樣，式(1)中，R 3為氫。
在一些態樣，R 3與P 3、R 3鍵結的碳原子、以及P 3鍵結的氮原子共同形成4～7員飽和雜環。作為4～7員飽和雜環，具體可舉出吡咯啶環。
在一些態樣，P 3為C 1~C 6烷基、或C 3~C 8環烷基，較佳為甲基、或環丙基。
在一些態樣，Q 3為氫。
作為核3的胺基酸殘基，具體可舉出例如MeGly、Pro、cPrGly。
在一些態樣，R 4與P 5共同形成二價基，在此情況下，以式(1)表示的環狀化合物中的部分結構*-CR 4Q 4-CO-NP 5-*為以下述式表示： [化17] 。
在一些態樣，P 4為C 1~C 6烷基，較佳為甲基。
在一些態樣，Q 4為氫。
又，核4的側鏈(R 4)與核5的N取代基(P 5)共同形成二價基的情況，較佳為，對應於MeAlgly的Ｒ 4之位置的基與對應於核5的N取代基(P 5)之位置的基，例如使用後述的「一般製法」項所記載的方法連接。
在一些態樣，式(1)中，R 5為可經由獨立選自由C 1~C 6烷基、C 1~C 6鹵烷基、以及C 3~C 8環烷基所組成之群組的1個或複數個基所取代之芐基，較佳為4-環丙基芐基、4-(三氟甲基)芐基、4-甲基芐基、或4-乙基芐基。
在一些態樣，式(1)中，R 5與R 1共同形成二價基。此基的細節如前所述。
在一些態樣，P 5與R 4共同形成二價基。此基的細節如前所述。
在一些態樣，Q 5為氫。
核5的側鏈(R 5)與核1的側鏈(R 1)共同形成二價基，且核5的N取代基(P 5)與核4的側鏈(R 4)共同形成二價基的情況下，例如，對應於ButenylPhe(4-CH=CH2)的R 5及P 5之位置的基與對應於核1的側鏈(R 1)及核4的側鏈(R 4)之位置的基，例如使用後述的「一般製法」項所記載的方法連接。 又，核5的側鏈(R 5)與核1的側鏈(R 1)不形成二價基，且核5的N取代基(P 5)與核4的側鏈(R 4)形成二價基的情況下，例如，對應於ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(4-cPr)、或AllylPhe(4-CF3)的P 5之位置的基與對應於核4的側鏈(R 4) 之位置的基，例如使用後述的「一般製法」項所記載的方法連接。
在一些態樣，式(1)中，R 6為氫。
在一些態樣，P 6為C 1~C 6烷基，較佳為甲基。
在一些態樣，Q 6為氫。
作為核6的胺基酸殘基具體可舉出例如MeGly。
在一些態樣，式(1)中，可經由獨立選自由鹵素、C 1~C 6鹵烷基、以及C 1~C 6烷氧基組成之群組的1個或複數個基所取代的苯乙基，較佳為3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3,4-二氯苯乙基、3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基。
在一些態樣，P 7為氫。
在一些態樣，Q 7為氫。
作為核7的胺基酸殘基具體可舉出例如Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(34-Cl2)、Hph(4-CF3-3-OMe)。
在一些態樣，式(1)中，R 8與P 8、R 8鍵結的碳原子、以及P 8鍵結的氮原子可共同形成4~7員飽和雜環。該4～7員飽和雜環可經由C 1~C 6烷氧基、較佳為乙氧基、或正丙氧基取代。作為該4～7員飽和雜環具體可舉出吡咯啶環。
在一些態樣，Q 8為氫。
作為核8的胺基酸殘基具體可舉出例如Hyp(Et)、Hyp(nPr)。
在一些態樣，式(1)中，R 9與Q 9、以及R 9及Q 9鍵結的碳原子共同形成3~8員脂環族環。3～8員脂環族環可經由1個或複數個C 1~C 6烷基、例如2個甲基取代。作為3～8員脂環族環具體可舉出環丁烷環、環戊烷環。
在一些態樣，P 9為氫或C 1~C 6烷基，較佳為氫或甲基。
作為核9的胺基酸殘基具體可舉出例如cLeu、cVal、cVal(3-Me2)、MecVal。
在一些態樣，式(1)中，R 10為C 1~C 6烷基、或C 3~C 8環烷基，較佳為戊烷-3-基、或環戊基。
在一些態樣，P 10為C 1~C 6烷基，較佳為甲基。
在一些態樣，Q 10為氫。
作為核10的胺基酸殘基具體可舉出例如MeGly(cPent)、MeNva(3-Et)。
在一些態樣，式(1)中，L 11為-CH 2-。
在一些態樣，式(1)中，R 11為二C 1~C 6烷基胺羰基、或4~8員環狀胺羰基，較佳為二甲基胺羰基、N-乙基-N-甲基胺羰基、吡咯啶基羰基、或哌啶基羰基。
在一些態樣，P 11為C 1~C 6烷基，較佳為甲基。
在一些態樣，Q 11為氫。
在一些態樣，本發明的化合物可為選自由以下所組成之群組的1個或複數個、或者其鹽或該等的溶媒合物： PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-異丁基-N,4,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環戊烷]-23-羧醯胺、 PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-異丁基-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N,N,3',3',4,19,22,26,35-九甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,2,14,18,21,24,36-八甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一側氧基-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-17-羧醯胺、 PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-2-[(4-乙基苯基)甲基]-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-2-[(4-環丙基苯基)甲基]-12-乙氧基-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-11-丙氧基-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、以及 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮。該等化合物可包含於以前述式(1)表示的式。
在一些態樣，本發明的化合物較佳為以式(2)表示的化合物： [化18] 式中的 [化19] n、m、P 1、R 2、R 3、P 3、P 4、P 6、R 7、R 8、P 8、R 9、P 9、Q 9、R 10、P 10、R 11、以及P 11表示與前述式(1)所載意義相同。 例如，PP1827、PP1830、PP2260、PP2574、PP2576、PP2583、PP2957、PP3033、PP3034、PP3036、PP3037、PP3047、PP3093、及PP3094的化合物、以及以下的化合物可包含於式(2)。 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、以及 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮
在一些態樣，本發明的化合物較佳為以式(3)表示的化合物： [化20] 。 式(3)中，R 1為C 1～C 7烷基； R 5為可經由選自由C 1~C 6烷基、C 1~C 6鹵烷基、以及C 3~C 8環烷基所組成之群組的1個或複數個基所取代的芐基； [化21] n、m、P 1、R 2、R 3、P 3、P 4、P 6、R 7、R 8、P 8、R 9、P 9、Q 9、R 10、P 10、R 11、以及P 11表示與式(1)所載之意義相同。 例如，PP1574、PP1650、PP2093、PP2316、PP2320、PP2328、PP2687、PP2691、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、PP3121的化合物可包含於式(3)。
在一些態樣，本發明之環狀化合物對KRAS具有高選擇性。又，在一些態樣，本發明之環狀化合物選擇性抑制KRAS。雖不拘於特定理論，但經由R 4與P 5共同形成的二價基與KRAS的His95交互作用，可實現對KRAS的高選擇性。已知RAS蛋白質存在HRAS、KRAS、及NRAS的3種同型，但His95只存在KRAS。因此，與KRAS的His95進行特異性交互作用的化合物，相對於NRAS及/或HRAS，可具有高選擇性地抑制KRAS。
本發明中，NRAS、HRAS及KRAS的來源沒有特別限定，可包含人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、山羊、恆河獼猴、食蟹獼猴、黑猩猩、雞等的多樣的動物來源，以來自人的HRAS、KRAS、及NRAS為佳。來自人的NRAS的胺基酸序列顯示於序列識別號：1，來自人的HRAS的胺基酸序列顯示於序列識別號：2，來自人的KRAS的胺基酸序列顯示於序列識別號：3。
在一些態樣，本發明之環狀化合物的KRAS抑制活性，相對於NRAS抑制活性及/或HRAS抑制活性，為3倍以上。在一些態樣，本發明之環狀化合物對KRAS的結合活性，相對於對NRAS的結合活性及/或對HRAS的結合活性，為3倍以上。
在一些態樣，本發明之環狀化合物的KRAS抑制活性，相對於NRAS抑制活性及/或HRAS抑制活性，為5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。在一些態樣，本發明之環狀化合物對KRAS的結合活性，相對於對NRAS的結合活性及/或對HRAS的結合活性，為5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。
在本發明中，相對於NRAS抑制活性及/或HRAS抑制活性的KRAS抑制活性，可從本發明之環狀化合物的NRAS抑制活性及/或HRAS抑制活性、與本發明之環狀化合物的KRAS抑制活性的比而求得。作為一例，將該比定義為[本發明之環狀化合物對NRAS及/或HRAS的IC 50值]除以[本發明之環狀化合物對KRAS的IC 50值]的值的情況下，當該值大時，表示KRAS抑制活性相對於NRAS抑制活性及/或HRAS抑制活性大，亦即，經由本發明之環狀化合物的KRAS的選擇性抑制活性大，相反地，當該值小時，表示KRAS抑制活性相對於NRAS抑制活性及/或HRAS抑制活性小，亦即，經由本發明之環狀化合物的KRAS的選擇性抑制活性小。
又，在本發明中，相對於對NRAS的結合活性及/或對HRAS的結合活性，對KRAS的結合活性，可從本發明之環狀化合物對NRAS的結合活性及/或對HRAS的結合活性、與本發明之環狀化合物對KRAS的結合活性的比而求得。作為一例，將該比定義為[對NRAS及HRAS的KD值]除以[對KRAS的KD]的值的情況下，當該值大時，表示對KRAS的結合活性相對於對NRAS的結合活性及/或對HRAS的結合活性大，亦即，相對於NRAS及/或HRAS，對KRAS的結合選擇性大，相反地，當該值小時，表示對KRAS的結合活性相對於對NRAS的結合活性及/或對HRAS的結合活性小，亦即，相對於NRAS及/或HRAS，對KRAS的結合選擇性小。
在本發明中，「交互作用」表示例如靜電的交互作用(包含離子鍵、氫鍵及偶極交互作用)、凡得瓦力交互作用(包含疏水性交互作用)等的非共價鍵結性的交互作用。例如，表示CH-π交互作用、NH-π交互作用、S-π交互作用、陽離子-π交互作用、或鹵素-π交互作用。本發明之交互作用可透過水分子等的其他分子，也可不透過水分子等的其他分子，但以不透過水分子等的其他分子的交互作用為佳。
在本發明中，在人KRAS野生型蛋白質的第95位的胺基酸殘基之組胺酸(記為His95或H95)是否與環狀化合物進行交互作用，可根據雙方的非氫原子的原子間距(在透過水分子等的其他分子的鍵結的情況下，為忽略該其他分子的雙方的非氫原子的原子間距)來判斷。在原子間距為5.1埃(Å)以下的情況下，可判斷雙方的非氫原子有交互作用。在一些態樣，正進行交互作用的2個非氫原子的原子間距可例如為5.1Å以下、4.8Å以下、4.5Å以下、4.3Å以下、4.2Å以下、4.1Å以下、4.0Å以下、3.9Å以下、或3.7Å以下。又，可為2.0Å以上、2.1Å以上或2.5Å以上。
在本發明中，原子間距可透過例如人KRAS野生型蛋白質與本發明之環狀化合物的複合物的3次元結構的分析來測量。具體而言，製備人KRAS野生型蛋白質與本發明之環狀化合物的複合物的結晶。進行該結晶的X光繞射，取得空間群、單位晶格等的X光繞射強度數據。如果所取得的X光繞射強度數據適用於Coot (Emsley, P. et al., 2010) 、Phenix (Adams, P.D. et al., 2010)、Phaser(J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007))、Refmac5(Acta Cryst. D67: 355-467 (2011))以及ARP/wARP (Cohen, S.X. et al., 2008)等的所屬領域中具有通常知識者習知的鑑定初期結構或精密結構用的程式，則可鑑定人KRAS野生型蛋白質與本發明之環狀化合物的複合物的三次元結構。
如果可以鑑定人KRAS野生型蛋白質與本發明之環狀化合物的複合物的三次元結構，則所屬領域中具有通常知識者可根據習知方法測量原子間距。作為一例，以用於Discovery studio 2020 Client、MOE(Molecular Operating Environment)、Maestro等的分子模型或分子模擬的軟體程式，讀取本發明之環狀化合物與人KRAS野生型蛋白質的複合物的結構資訊，使用導入軟體程式的功能(例如在使用Discovery studio 2020 Client的情況下，為Distance Monitor功能)，可測量原子間距。又，所使用的軟體以何種條件或基準判斷有無交互作用的詳細情況可以軟體所附的說明書、規格明細書等進行確認(例如，在使用Discovery studio 2020 Client的情況下，透過從Help button開啟規格明細書的網頁，選擇「Receptor-Ligand Interactions tools」，再選擇「Theory-Receptor-Ligand Interactions」，再選擇「Non-bond Interactions」，可確認以何種條件或基準判斷有無交互作用的詳細情況)。
也可經由所屬領域中具有通常知識者習知的方法取得人KRAS野生型蛋白質與本發明之環狀化合物的複合物的結晶。例如，混合含有本發明之環狀化合物的溶液與含有人KRAS野生型蛋白質的溶液，取得人KRAS野生型蛋白質與本發明之環狀化合物的複合物。經由將所得的複合物進行蒸氣擴散法、批次法(大批次法、微批次法)、透析法、相互擴散法等的所屬領域中具有通常知識者習知的結晶化方法，可製備人KRAS野生型蛋白質與本發明之環狀化合物的複合物的結晶。作為蒸氣擴散法，已知有坐滴法、懸滴法、三明治滴法。
又，人KRAS野生型蛋白質也可經由所屬領域中具有通常知識者公知的方法取得。例如，利用使用細胞的重組多胜肽表現方法，可製備人KRAS野生型蛋白質，但不限於此等。在一態樣，將編碼本發明之人KRAS野生型蛋白質的核酸插入適當的表現載體，將該載體導入適當的細胞，培養轉形細胞，分離、純化表現的蛋白質。如此的蛋白質，以容易純化等的目的，也可作成與其他蛋白質的融合蛋白而使其表現。例如，可利用將大腸桿菌作為宿主，作成與麥芽糖結合蛋白的融合蛋白而製備的方法(美國New England BioLabs公司發售的Vector pMAL系列)、作成與麩胱甘肽S-轉移酶(GST)的融合蛋白而製備的方法(Amersham Pharmacia Biotech公司發售的Vector pGEX系列)、加上組胺酸標籤而製備的方法(Novagen公司的pET系列)的加上HAT標籤而製備的方法等。作為宿主細胞，只要是適合重組蛋白表現的細胞，沒有特別限制，除了上述的大腸桿菌以外，可使用例如酵母菌、多種的動植物細胞、昆蟲細胞等。關於宿主細胞的載體導入，可使用所屬領域中具有通常知識者公知的多種方法。例如，大腸桿菌的導入可使用利用鈣離子的導入方法(Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162、Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580)。在宿主細胞內表現的蛋白質可經由所屬領域中具有通常知識者公知的方法，從該宿主細胞或其細胞培養物或培養上清液純化、收集。在蛋白質與上述麥芽糖結合蛋白或HAT標籤等作成融合蛋白表現的情況下，可容易地進行親和性純化或膠過濾層析法(粒徑篩析層析法，SEC)純化。關於親和性層析法純化及SEC純化可使用AKTAxpress(商標)裝置(GE Healthcare)或NGC(商標)層析法系統(Bio-Rad)或BioLogic DuoFlow(商標)層析法系統(Bio-Rad)等。
原子間的能量也可經由所屬領域中具有通常知識者習知方法測量。作為一例，以Discovery studio 2020 Client、MOE(Molecular Operating Environment)、Maestro等的所屬領域中具有通常知識者習知的分子模擬程式，讀取測量對象的物質的三次元結構，根據該程式的指示，選擇計算所使用的力場(例如Amber、CHARM等)、成為能量計算對象的原子，可輕易地計算。例如在使用Discovery studio 2020 Client的情況下，可使用Calculate Interaction Energy功能計算原子間的能量。
在非限定的一態樣，在本發明之環狀化合物與人KRAS野生型蛋白質的複合物中，本發明之環狀化合物與人KRAS野生型蛋白質中的His95交互作用。
雖不拘於特定的理論，但本發明之環狀化合物與人KRAS野生型蛋白質以如此形式形成複合物之事，推測與本發明之環狀化合物對人KRAS野生型蛋白質的大的結合活性、再者相對於對HRAS及NRAS的結合選擇性的貢獻有關。
本發明也關於用於本發明之環狀化合物的製造之非天然胺基酸。在一些態樣，本發明之非天然胺基酸為N-保護非天然胺基酸，其用於使用固相合成法的胜肽化合物的製造，又，在其他態樣，本發明之非天然胺基酸為具有從N-保護非天然胺基酸去除保護基的游離的胺基的非天然胺基酸。作為N-保護非天然胺基酸，例示為Fmoc基、Boc基、Cbz基、Alloc基、鄰硝基苯磺醯基(nosyl)、二硝基鄰硝基苯磺醯基、t-Bu基、三甲苯基、異丙苯基(cumyl)等，這些之中以Fmoc基、Boc基、Cbz基、Alloc基為佳，以Fmoc基為較佳。
在一些態樣，本發明之具有Fmoc基作為保護基的N-保護非天然胺基酸，包含例如表4所記載的下列胺基酸或者其鹽或該等的溶媒合物。 aa004: (2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]辛酸、 aa013: (2R)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-3-甲基氫硫基-丙酸、 aa019: (2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4,4-二氟-丁酸、 aa023: (2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-3-(3-噻吩基)丙酸、 aa028: (2S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]丙酸、 aa043: (2S)-5,5-二氯-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]戊酸、 aa056: (2R)-3-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-2-甲基-丙酸、 aa098: (2S,3S)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-3-甲基-氮雜環丁烷-2-羧酸、 aa099: (2S,3R)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-3-甲基-氮雜環丁烷-2-羧酸、 aa100: (2S)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-3,3-二甲基-氮雜環丁烷-2-羧酸、 aa111: (2R)-3-烯丙氧基-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]丙酸、 aa136: (2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(丙基)胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、 aa174: (2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(丙基)胺基]-3-(對甲苯基)丙酸、 aa210: (2S)-2-環戊基-2-[乙基(9H-茀-9-基甲氧基羰基)胺基]乙酸、 aa220: (2S)-4-(4-氯-3,5-二氟-苯基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa229: (2S)-4-(苯并噻吩-5-基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa233: (2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]丁酸、 aa235: (2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-4-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丁酸、 aa239: (2S,4S)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-甲基-吡咯啶-2-羧酸、 aa244: (2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-5,5-二氟-戊酸、 aa246: (2S,4R)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-丙氧基-吡咯啶-2-羧酸、 aa250: (2R)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-3-丙氧基-丙酸、 aa264: (2S,3R)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-3-羥基-吡咯啶-2-羧酸、 aa265: (2S,3S)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-3-羥基-吡咯啶-2-羧酸、 aa268: (1S,2S,5R)-3-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸、 aa279: (2S,4R)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-四氫哌喃-2-基氧基-吡咯啶-2-羧酸、 aa281: (2S,4R)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)-4-甲氧基-吡咯啶-2-羧酸、 aa331: (2S)-3-乙基-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]戊酸。 aa389: (2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(丙基)胺基]-4-甲基-戊酸、 aa391: (2S,3R)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-3-丙氧基-丁酸、 aa397: (2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(丙基)胺基]-3-異戊氧基-丙酸、 aa398: (2S)-3-(環丁氧基)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(丙基)胺基]丙酸、 aa399: (2S)-4-(7-氯-1-甲基-吲哚-5-基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa400: (2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-4-(2-氟-3-甲基-苯并噻吩-5-基)丁酸、 aa401: (2S)-4-(7-氯苯并噻吩-5-基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa402: (2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-4-(1-甲基吲哚-6-基)丁酸、 aa403: (2S)-4-(1,3-二甲基吲哚-6-基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa404: (2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-4-(1,2,3-三甲基吲哚-6-基)丁酸、 aa405: (2S)-4-(2,3-二甲基苯并噻吩-5-基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa406: (2S)-4-(3-氯-4-乙基-苯基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa407: (2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-4-[4-(甲氧基甲基)-3,5-二甲基-苯基]丁酸、 aa408: (2S)-4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa409: (2S)-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa410: (2S)-4-[4-(二氟甲基)-3,5-二氟-苯基]-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa411: (2S)-4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丁酸、 aa414: (2S,4R)-4-(環戊氧基)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸、 aa415: (2S,4R)-4-(環丁氧基)-1-(9H-茀-9-基甲氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸、 aa423: (3S)-3-環丁基-3-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]丙酸、 aa424: (3R)-3-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]戊酸、 aa425: (3S)-3-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-甲基-戊酸、 aa426: (3S)-3-環己基-3-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]丙酸、以及 aa443: (2S)-2-[丁-3-烯基(9H-茀-9-基甲氧基羰基)胺基]-3-(對甲苯基)丙酸。
(一般製法) 對於本發明之環狀化合物、以及用於此等化合物的製造的寡胜肽化合物及非天然胺基酸的一般製造方法進行說明。又，在本說明書，有環狀化合物亦可稱為「環狀胜肽化合物」。在本說明書，胜肽化合物的「環狀部」表示連接2個以上的胺基酸殘基所形成的環狀的部分。
胜肽化合物的化學合成方法 作為本說明書之胜肽化合物、或環狀化合物的化學合成方法，例示為液相合成法、使用Fmoc合成或Boc合成等的固相合成法、以及此等之組合等。Fmoc合成是以主鏈胺基受到Fmoc基保護，側鏈官能基視需要以t-Bu基、THP基、Trt基等的不被哌啶等的鹼性切斷的保護基所保護，將不保護主鏈羧酸的胺基酸作為基本單元。除此之外，作為基本單元，只要是具有受Fmoc保護的胺基與羧基的組合，沒有特別限制。例如，也可以二胜肽或三胜肽等作為基本單元，也可以在該二胜肽或該三胜肽中所含的氮原子的取代基及/或與側鏈之間形成環狀結構。配置於N端的基本單元也可以是Fmoc胺基酸以外。例如，也可為Boc胺基酸，也可為Tfa基或Ns基，也可為不具胺基的羧酸類似物。將主鏈羧基或在主鏈羧基受到適當保護基保護的側鏈具有羧基的胺基酸的側鏈羧基，經由與固相載體的官能基的化學反應而擔載於固相。接著，經由哌啶或DBU等的鹼，使Fmoc基脫保護，使得新生成的胺基和之後被添加的基本單元的具有羧基的受保護胺基酸進行縮合反應，以生成肽鍵。縮合反應可以DIC和HOBt的組合、DIC和HOAt的組合、HATU和DIPEA的組合等的多種組合，作為羧基的活化劑。經由脫Fmoc基和接續該等的肽鍵生成反應的重複進行，可生成所欲的胜肽序列。在獲得所欲的序列後，進行從固相的切出及視需要導入的側鏈官能基的保護基的脫保護。又，在進行從固相的切出之前，也可進行胜肽的結構轉換或環化。從固相切出和脫保護可為相同條件，例如以90：10的TFA/H 2O進行，也可視需要以其他條件進行脫保護。從固相的切出，如果也有可以1%TFA等的弱酸切出，則可利用以含有Pd觸媒等可脫保護的保護基，利用兩者的化學反應的正交性。也可在此等步驟之間或在最後，實施環化等的步驟。例如，可使側鏈羧酸和N端主鏈的胺基縮合，或使側鏈胺基和C端主鏈的羧酸縮合。又，可在側鏈及/或氮原子的取代基的2個位置以上導入烯烴，經由複分解反應(metathesis)使其環化。再者，也可還原環化所生成的雙鍵成為單鍵。又，也可經由二碘甲烷-二乙基鋅等的條件，使環化所生成的雙鍵轉換成環丙烷環。又，這些的環化、還原、轉換成環丙烷環等的步驟，也可在合成二胜肽或三胜肽等的基本單元的步驟中實施。又，在C端側的羧酸與使環化的側鏈羧酸之間，或在N端側的主鏈胺基或羥基與使環化的側鏈胺基之間，或側鏈及/或氮原子的取代基的烯烴與使環化的烯烴之間，反應正交性是必要的，如上述考慮保護基的正交性，進行保護基的選擇。又，也可經由在N端加上氯乙醯基，在與半胱胺酸殘基的側鏈的巰基之間進行環化。如此所得的反應物可以逆相管柱或分子篩柱等進行純化。此等的詳細說明例如記載於Merck股份有限公司於平成14年5月1日所發行的固相合成手冊等。固相合成用樹脂可使用市售者，例如CTC樹脂、Wang樹脂、或SASRIN樹脂。
以下示出經胜肽合成機的胜肽合成所使用的、擔載胺基酸的樹脂的一般合成方法。
Fmoc胺基酸對樹脂的擔載可根據WO2013/100132或WO2018/225864記載之方法進行。具體而言，在附有過濾器的反應容器加入2-氯三苯甲基氯樹脂與溶媒(例如，脫水二氯甲烷)，使樹脂膨潤。接著，分離該溶媒與樹脂，之後將樹脂、溶解於溶媒(例如，脫水二氯甲烷)的C端游離的Fmoc胺基酸、溶媒(例如，脫水甲醇)、及鹼(例如，二異丙基乙基胺)的混合液加入反應容器混合，使Fmoc胺基酸擔載於樹脂。分離樹脂和反應液後，在1中或複數溶媒及鹼的混合液(例如，脫水二氯甲烷和脫水甲醇和二異丙基乙基胺的混合液)混合樹脂，洗淨樹脂。視需要以溶媒(例如，二氯甲烷)清洗樹脂複數次後，分離樹脂和反應液。所得的樹脂在減壓下乾燥一晚，可獲得擔載Fmoc胺基酸的樹脂。 [化22] (式中，n表示1~11的整數，P 1~P 11、Q 1~Q 11、R 1~R 11分別表示本說明書所定義的P 1~P 11、Q 1~Q 11、R 1~R 11，L 1及L 11分別表示本說明書所定義的L 1及L 11，L 2~L 10為單鍵，〇表示樹脂部位。) 再者，上述結構顯示在Fmoc-胺基酸中，樹脂上的2-氯三苯甲基與Fmoc胺基酸的羧酸透過酯鍵鍵結的樣子。
在本說明書所記載的化合物的製造中，當所定義的基團在實施方法的條件下受到不欲的化學轉換時，可經由使用例如官能基的保護、脫保護等的手段，製造該化合物。此處保護基的選擇及脫接操作可舉出例如「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″(第5版，John Wiley & Sons 2014)」所記載之方法，視反應條件適當使用此等。又，也可視需要改變取代基導入等的反應步驟的順序。例如，胺基的保護基例示為Fmoc、Boc、Cbz、或Alloc基等。這些胺甲酸酯基可在胺甲酸酯化劑和鹼觸媒存在下，使胺基反應而導入。胺甲酸酯化劑可舉出例如Boc 2O、BocOPh、FmocOSu、FmocCl、CbzCl、AllocCl等。作為鹼觸媒，可舉出例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸氫銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、磷酸鈉、磷酸鉀、N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙基胺、N,N-二甲基胺基吡啶等。作為胺基的保護基之胺甲酸酯基可在鹼性條件下、酸性條件下、或水解反應的條件下等去除。
(經由胜肽化合物的環化之環狀化合物的合成方法) 將直鏈狀的胜肽化合物轉換為環狀化合物的方法，可根據Comprehensive Organic Transformations、A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition、R. C. Larock著)、或March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、7th Edition、M. B. March著)等所記載之方法，經由在分子內進行鍵形成反應而實施。在鍵形成反應之後，也可再進行官能基轉換反應。鍵形成反應例示為由羧酸與胺所形成C(O)-N鍵；利用氧原子的C-O-C鍵、C(O)-O鍵、C(S)-O鍵；利用硫原子的C(O)-S鍵、C(S)-S鍵、C-S-S-C鍵、C-S-C鍵、C-S(O)-C鍵、C-S(O 2)-C鍵；利用氮原子的C-N-C鍵、C=N-C鍵、N-C(O)-N鍵、N-C(S)N鍵、C(S)-N鍵等。再者，可舉出鈴木反應、Heck反應、Sonogashira反應、複分解反應等的以過渡金屬為觸媒的C-C鍵的形成反應等。作為在鍵形成反應之後，再進行的官能基轉換反應，例示為氧化反應或還原反應。具體例示為使硫原子氧化，轉換成亞碸基或磺酸基的反應。又，例示有碳-碳鍵之中，使三鍵或雙鍵還原，轉換成雙鍵或單鍵的還原反應。當2個胺基酸在胺基酸的主鏈鍵結時，因肽鍵而形成閉環結構，但透過2個胺基酸的側鏈彼此、側鏈和主鏈的鍵結等，也可在2個胺基酸間形成共價鍵結。下列的黑色圓形或黑色正方形表示胺基酸殘基，連接的黑色圓形或黑色正方形表示以醯胺鍵連接的胜肽鏈。構成胜肽鏈的胺基酸殘基數沒有特別限制，胺基酸殘基數不限於下列例示的黑色圓形或黑色正方形的數目。
(環狀化合物的一般製法1) [化23] 具有直鏈部的環狀化合物的環狀部，可在以活化試劑使N端的胺基、和C端側的側鏈的羧基(例如，在天冬胺酸或其衍生物的情況下，L=-CH 2-，在麩胺酸或其衍生物的情況下，L=-CH 2CH 2-)活化或轉換為活性酯後，進行分子內縮合反應，形成C(O)-N鍵而環化。
(環狀化合物的一般製法2) [化24]
在環狀化合物的一般製法1所記載的直鏈部成為C-term的環狀化合物，在以活化試劑使N端的胺基、和C端側的側鏈的羧基(例如在天冬胺酸或其衍生物的情況下，L＝-CH 2-，在麩胺酸或其衍生物的情況下，L＝-CH 2CH 2-)活化或轉換為活性酯後，進行分子內縮合反應，可形成C(O)-N鍵而環化。
(環狀化合物的一般製法3) (以鹵烷基及SH基環化的方法) [化25] 具有直鏈部的環狀化合物的環狀部，可經由使胺基酸殘基的鹵烷基、和胺基酸殘基的巰基在分子內反應，形成C-S-C鍵而環化。和在環狀化合物的一般製法1所記載的直鏈部成為C-term的環狀化合物相同，可經由使胺基酸殘基的鹵烷基、和胺基酸殘基的巰基在分子內反應，形成C-S-C鍵而環化。再者，也可使硫原子氧化，轉換成亞碸、磺酸，形成C-S(O)-C鍵、C-S(O 2)-C鍵。
(以乙烯基和SH基環化的方法) [化26] 具有直鏈部的環狀化合物的環狀部，可經由使胺基酸殘基的乙烯基、和胺基酸殘基的巰基在分子內反應，形成C-S-C鍵而環化。和在環狀化合物的一般製法1所記載的直鏈部成為C-term的環狀化合物相同，可經由使胺基酸殘基的乙烯基、和胺基酸殘基的巰基在分子內反應，形成C-S-C鍵而環化。再者，也可使硫原子氧化，轉換成亞碸、磺酸，形成C-S(O)-C鍵、C-S(O 2)-C鍵。
(以乙炔基和SH基環化的方法) [化27] 具有直鏈部的環狀化合物的環狀部，可經由使胺基酸殘基的乙炔基、和胺基酸殘基的巰基在分子內反應，形成C-S-C鍵而環化。和在環狀化合物的一般製法1所記載的直鏈部成為C-term的環狀化合物相同，可經由使胺基酸殘基的乙炔基、和胺基酸殘基的巰基在分子內反應，形成C-S-C鍵而環化。再者，也可使硫原子氧化，轉換成亞碸、磺酸，形成C-S(O)-C鍵、C-S(O 2)-C鍵。也可還原雙鍵部位轉換為單鍵。
(以乙烯基和乙烯基環化的方法) [化28] 具有直鏈部的環狀化合物的環狀部，可經由使胺基酸殘基的不同乙烯基彼此在分子內反應，形成C-C鍵而環化。和在環狀化合物的一般製法1所記載的直鏈部成為C-term的環狀化合物相同，可經由使胺基酸殘基的不同乙烯基彼此在分子內反應，形成C-C鍵而環化。
(以疊氮基和乙炔基形成三唑環而環化的方法) [化29] 具有直鏈部的環狀化合物的環狀部，可經由使胺基酸殘基的疊氮基、和胺基酸殘基的乙炔基在分子內反應，形成三唑環而環化。和在環狀化合物的一般製法1所記載的直鏈部成為C-term的環狀化合物相同，經由使胺基酸殘基的疊氮基、和胺基酸殘基的乙炔基在分子內反應，形成三唑環而環化。
下列顯示經由胜肽修飾的胜肽化合物的一般製法。在以下方案中，P n表示氮原子的取代基，R n和Q n表示胺基酸的側鏈，黑色圓形表示胺基酸殘基，連接的黑色圓形表示以醯胺鍵連接的肽鏈，m表示胺基酸的殘基數，可取1以上的任意整數值。
(含N-烷基胺基酸的胜肽的製造法) 含N-烷基胺基酸的胜肽除了使用Fmoc保護的N-烷基胺基酸為原料，根據本實施例記載的一般胜肽合成法所合成的方法外，可經由下列方法所示的使樹脂上的N端的氮的烷化而製造。具體而言，將擔載於樹脂的胜肽的N端的Tfa醯胺(三氟乙醯胺)的氮，在鹼性條件下，和鹵化烷基反應，接著參考Organic Letters,2008,10, 4815-4818等，以還原劑處理，可製造目標之在N端具有N-烷基胺基酸的胜肽。再者，可根據本實施例記載的一般胜肽合成法，進行胜肽延長及從樹脂的切出、環化、脫保護、純化，以製造環狀化合物。 [化30]
在N端的氮導入P n的其他方法，也可使用下列方法所示的Nature Protocols,2012,7,432-444記載之方法。具體而言，將擔載於樹脂的胜肽的N端的胺誘導為Ns取代物，經光延反應導入P n，接著進行Ns基的脫保護，可獲得目標之在N端具有P n的胜肽。再者，可根據本實施例記載的一般胜肽合成法，透過進行胜肽延長和從樹脂的切出、環化、脫保護、純化，製造環狀胜肽化合物。 [化31]
作為含有在氮原子上導入P n的甘胺酸的胜肽合成法，除了使用在Fmoc保護的氮原子上導入P n的甘胺酸作為原料，根據本實施例記載的一般胜肽合成法而合成的方法外，可經由下列方法所示的N端的鹵化碳和胺的置換反應而製造。具體而言，相對於使碘乙酸對N端的胺反應，參考Organic Letters,2010,12,4928-4931等，與任意的一級胺反應，可獲得目標之在N端具有在氮原子上導入P n的甘胺酸的胜肽。再者，可根據本實施例記載的一般胜肽合成法，透過進行胜肽延長和從樹脂的切出、環化、脫保護、純化，製造環狀胜肽化合物。 [化32]
(側鏈含有芳氧基或雜芳氧基的胜肽的製造法) 側鏈含有芳氧基或雜芳氧基的胜肽，除了使用側鏈具有目標之芳氧基或雜芳氧基的Fmoc胺基酸為原料，根據本實施例記載之一般胜肽合成法而製造的方法外，可參考Organic Letters,2014,16, 4944-4947或Tetrahedron Letters,2003,44,3863-3865等，將下列方法所示的將側鏈具有醇的胜肽作為前驅物來製造。具體而言，將側鏈具有醇的胜肽，在乙酸銅(II)存在下，和三芳基硼氧烷(triarylboroxane)-吡啶錯合物反應，可製造側鏈具有芳氧基或雜芳氧基的胜肽。 [化33]
側鏈具有芳氧基或雜芳氧基之外的醚基之胜肽，除了以側鏈具有目標醚基的Fmoc胺基酸作為原料，根據本實施例記載的一般胜肽合成法製造外，可將下列方法所示的側鏈具有醇的胜肽作為前驅物，並參考Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,4815-4830記載的方法或Journal of Medicinal Chemistry,2014,57,159-170記載的方法進行製造。具體而言，將具有醇的胜肽在氧化銀(I)存在下，使鹵化烷反應的方法，或者使用氫氧化鈉水溶液為鹼，在所謂四烷基銨鹽的相轉移觸媒的存在下，使鹵化烷反應的方法，可製造側鏈具有目標醚基的胜肽。 [化34]
(側鏈含有芳基或雜芳基的胜肽的製造法) 側鏈具有芳基或雜芳基的胜肽，除了使用側鏈具有目標芳基或雜芳基的Fmoc胺基酸為原料，根據本實施例記載之一般胜肽合成法製造的方法外，可參考J.Am.Chem.Soc.,2016,138,5016-5019記載的方法等，將下列方法所示的側鏈具有羧酸的胜肽作為前驅物來製造。具體而言，將側鏈具有羧酸的胜肽以N-羥基酞醯亞胺活化，透過和任意的芳基鹵化物或雜芳基鹵化物反應，可製造側鏈具有目標芳基或雜芳基的胜肽。 [化35]
又，使用具有氮原子的取代基及/或側鏈具有羧酸、具有分子內的其他氮原子的取代基及/或側鏈具有芳基鹵化物或雜芳基鹵化物的胜肽，可製造胜肽主鏈交聯的胜肽化合物。具體而言，將具有羧酸的胜肽以N-羥基酞醯亞胺活化，透過與分子內的芳基鹵化物或雜芳基鹵化物反應而交聯，可製造交聯型的化合物。 [化36]
作為側鏈具有芳基或雜芳基的胜肽的製造法的其他方法，也可將下列方法所示的使用在側鏈具有硼酸的胜肽作為前驅物，以鈴木偶合反應(Suzuki Coupling)合成。具體而言，使用側鏈具有硼酸的Fmoc胺基酸作為原料，合成前驅物胜肽，在鈀觸媒存在下和任意的芳基鹵化物反應，可製造目標之側鏈具有芳香環的胜肽。 [化37]
又，使用具有氮原子的取代基及/或側鏈具有硼酸、具有分子內的其他氮原子的取代基及/或側鏈具有芳基鹵化物的胜肽，可製造胜肽主鏈交聯的胜肽化合物。具體而言，透過具有硼酸的胜肽在鈀觸媒存在下與分子內的芳基鹵化物反應而交聯，可製造交聯型的化合物。 [化38]
又，使用具有氮原子的取代基及/或側鏈具有烯烴、具有分子內的其他氮原子的取代基及/或側鏈具有芳基鹵化物的胜肽，可製造以含有伸芳基的伸烷基交聯的胜肽化合物。具體而言，經由對烯烴的硼氫化反應轉換為硼化合物，之後在鈀觸媒存在下與分子內的芳基鹵化物反應而交聯，可製造交聯型的化合物。 [化39]
(側鏈含有醯胺基的胜肽的製造法) 側鏈具有醯胺基的胜肽，除了使用側鏈具有目標醯胺基的Fmoc胺基酸為原料來合成的方法外，可以下列方法所示的側鏈具有羧酸的胜肽作為前驅物的醯胺化來合成。具體而言，將側鏈具有受保護的羧酸的胜肽進行脫保護，合成側鏈具有羧酸的前驅物胜肽，透過使用HATU等作為縮合劑，與任意的胺進行縮合，可獲得在目標側鏈具有醯胺基的胜肽。 [化40]
又，使用具有氮原子的取代基及/或側鏈具有羧酸、具有分子內的其他氮原子的取代基及/或側鏈具有胺基的胜肽，可製造胜肽主鏈交聯的胜肽化合物。具體而言，進行脫保護，合成具有羧酸及胺基的前驅物胜肽，透過使用HATU等的縮合劑進行縮合，經由分子內的醯胺化反應而交聯，可製造交聯型的化合物。 [化41]
(含有側鏈可含雙鍵的高度取代結構的胜肽的合成) 具有側鏈可含雙鍵的高度取代結構的胜肽的合成，除了使用在目標側鏈具有雙鍵的Fmoc胺基酸為原料來合成的方法外，可以末端烯烴的官能基化來製造。具體而言，根據本實施例所記載的一般胜肽合成法，合成側鏈具有末端烯烴的胜肽，再透過烯烴複分解反應，與具有任意的末端烯烴的基質偶合，可轉換為具有高度取代的烯烴的側鏈。再經由使烯烴以氫化反應還原，也可轉換為對應的側鏈。 [化42]
又，使用具有氮原子的取代基及/或側鏈具有複數個雙鍵的胜肽，可製造胜肽主鏈交聯的胜肽化合物。具體而言，根據本實施例所記載的一般胜肽合成法，合成具有氮原子的取代基及/或在側鏈的2個位置具有烯烴的胜肽，再參考Nature Protocols,2011,6,761-771經由烯烴複分解反應使2個位置的烯烴交聯，可製造交聯型的化合物。再經由以氫化反應使烯烴還原，可製造以飽和伸烷基交聯的化合物。 [化43]
又，作為上述交聯型的化合物，可使用含有氮原子的取代基及/或側鏈具有含烯烴的取代基的芳基的胜肽，經由含有伸芳基及雙鍵的二價基，製造交聯的胜肽化合物。具體而言，根據本實施例所記載的一般胜肽合成法，合成具有氮原子的取代基及/或側鏈具有含烯烴的芳基、以及具有烯烴的胜肽，透過烯烴複分解反應使2個位置的烯烴交聯，可製造交聯型化合物。再經由以氫化反應使烯烴還原，可製造以包含伸芳基的伸烷基交聯的化合物。 [化44]
(側鏈含有三唑基的胜肽的合成) 側鏈具有三唑基的胜肽可經由和疊氮基的點擊反應(Click Reaction)來製造。具體而言，根據本實施例所記載的一般胜肽合成法，合成側鏈具有疊氮基的胜肽，再參考Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009,19,4130-4133等，在碘化銅(I)存在下，和任意的乙炔(acetylene)進行偶合，可製造側鏈具有疊氮基的胜肽化合物。 [化45]
又，使用具有氮原子的取代基及/或側鏈具有疊氮基、具有分子內的其他氮原子的取代基及/或側鏈具有乙炔基的胜肽，可製造胜肽主鏈交聯的胜肽化合物。具體而言，透過在鈀觸媒存在下使具有疊氮基的胜肽與分子內的乙炔反應而交聯，可製造交聯型的化合物。 [化46]
(側鏈含有被炔基取代的芳基的胜肽的合成) 含有側鏈以炔基取代的芳基的胜肽的合成，可經由與鹵化芳基的薗頭偶合反應(Sonogashira Coupling Reaction)來製造。具體而言，根據本實施例所記載的一般胜肽合成法，合成側鏈具有碘化芳基的胜肽，再透過在碘化銅(I)存在下和任意的乙炔(acetylene)進行偶合，可轉換為側鏈具有以炔基取代的芳基的胜肽化合物。 [化47]
又，使用具有氮原子的取代基及/或側鏈具有鹵化芳基、具有分子內的其他氮原子的取代基及/或側鏈具有乙炔的胜肽，可製造胜肽主鏈交聯的胜肽化合物。具體而言，透過在碘化銅(I)存在下，使具有碘化芳基的胜肽與分子內的乙炔進行偶合而交聯，可製造交聯型的化合物。 [化48]
(寡胜肽化合物的一般製法) 以下，示出在氮原子的取代基及與側鏈之間形成環狀結構的寡胜肽的一般製法。在以下方案中，PG 1及PG 1’表示氮原子的保護基，PG 2及PG 2’表示氧原子的保護基，R n-1、R n、R n+1、Q n表示胺基酸的側鏈，P n-1、P n、P n+1表示氮原子的取代基，Y 1及Y 2表示氫、鹵素或烷基。以下所示的胺基酸的製造方法，有目標官能基以外發生化學反應的情況。在如此情況下，經由在非目標官能基導入保護基，可只進行所欲的反應。如此的保護基的脫接反應可舉出「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”(第5版，John Wiley & Sons 2014)」記載之方法。化合物的官能基的變換反應可參照Larock的Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(第5版)、Smith的March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure(第8版)等。
胺基酸的氮原子的取代基與其他的胺基酸的側鏈形成環狀結構的寡胜肽化合物，可使用下述方法合成。對於受保護的胺基酸，可透過在鹼存在下使具有烯烴的烷化劑作用，以導入具有烯烴的烷基。之後，經由使C端受保護的任意胺基酸進行縮合，可在C端側延長任意的胺基酸。縮合反應可以DIC和HOBt的組合、DIC和HOAt的組合、HATU和DIPEA的組合等的多種組合，作為羧基的活化劑。接著，使氮原子的保護基進行脫保護後，可使側鏈具有烯烴的受保護胺基酸延長。之後，經由複分解反應，可使分子內的烯烴環化。之後，透過使C端的保護基進行脫保護，可製造C端游離的寡胜肽化合物，其形成有在氮原子的取代基及與側鏈之間含有雙鍵的環狀結構。 [化49]
又，使用形成含有雙鍵的環狀結構的寡胜肽化合物，可製造具有雙鍵轉換成單鍵的環狀結構的寡胜肽化合物。具體而言，以氫化反應使形成有含雙鍵的環狀結構的C端保護物還原，之後透過使C端的保護基進行脫保護，可製造在氮原子的取代基及與側鏈之間經由伸烷基形成環狀結構的C端游離的寡胜肽化合物。 [化50]
再者，使用形成含有雙鍵的環狀結構的寡胜肽化合物，可製造雙鍵轉換成環丙烷環、具有交聯結構的寡胜肽化合物。具體而言，對於形成含有雙鍵的環狀結構的C端保護物，經由二碘甲烷-二乙基鋅等的條件，可使雙鍵轉換成環丙烷環。之後，透過使C端的保護基進行脫保護，可製造雙鍵轉換成環丙烷環、具有交聯結構的寡胜肽化合物。 [化51]
胺基酸的氮原子的取代基與其他的胺基酸的側鏈形成環狀結構的寡胜肽化合物，亦可使用下述方法合成。對於受保護的胺基酸，可根據Freidinger等的方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)，透過使醛作用，可獲得導入環狀保護基的㗁唑啶酮(oxazolidinone)物。之後，根據Nguyen等的方法(Synthesis, 2009, 12, 1991)，透過使用具有烯烴的矽化合物，進行開環反應，可在氮原子上導入具有烯烴的烷基。之後，經由使C端受保護的任意的胺基酸進行縮合，可使C端側的任意的胺基酸延長。接著，使氮原子的保護基進行脫保護後，可使在側鏈具有烯烴的受保護胺基酸延長。之後，經由複分解反應，可使分子內的烯烴環化。之後，透過使C端的保護基進行脫保護，可製造C端游離的寡胜肽化合物，其形成有在氮原子的取代基及與側鏈之間含有雙鍵的環狀結構。 [化52]
含有側鏈以烯基(y=0~2)所取代的芳基的寡胜肽的合成，可經由與具有鹵化芳基及烯基的硼化合物的鈴木偶合反應而製造。具體而言，根據本實施例所記載的一般的寡胜肽合成法，合成側鏈具有碘化芳基的胜肽，透過在鈀觸媒存在下與具有任意的烯基的硼化合物偶合，可轉換為側鏈具有以烯基(y=0~2)所取代的芳基的寡胜肽化合物。 [化53]
胺基酸的氮原子的取代基與其他的胺基酸的側鏈經由醯胺鍵形成環狀結構的寡胜肽化合物，可使用下述方法合成。具體而言，根據本實施例所記載的一般合成法，合成C端受保護的胜肽，使N端脫保護，之後經由與含有具保護基的胺基的醛化合物之還原性胺化反應，可導入在N取代基具保護基的胺基。之後，與含有側鏈具保護基的羧基的受保護胺基酸進行縮合後，去除羧基及胺基的保護基後，在分子內縮合，經由使C端脫保護，可轉換為胺基酸的氮原子的取代基與其他的胺基酸的側鏈經由醯胺鍵形成環狀結構的寡胜肽化合物。 [化54]
(在樹脂上的胜肽化合物的環化法) 環狀化合物及具有環狀結構的寡胜肽化合物，除了根據本實施例所記載之方法進行環化外，可如下所示經由在樹脂上的複分解反應而進行環化。具體而言，根據本實施例所記載之一般的胜肽合成法，合成具有氮原子的取代基及/或在側鏈的2個位置具有烯烴的胜肽，作為擔載於樹脂的胜肽，透過使2個位置的烯烴經由複分解反應進行環化，可製造具有環狀結構的化合物。再者，根據本實施例所記載之一般的胜肽合成法，進行胜肽延長及從樹脂的切出、環化、脫保護、純化，可製造環狀化合物及具有環狀結構的寡胜肽化合物。 [化55]
(非天然胺基酸的一般製法) 以下顯示胺基酸的氮原子受保護的C端游離的非天然胺基酸的一般製法。在以下方案中，PG 1及PG 1’表示氮原子的保護基，PG 2及PG 2’表示氧原子的保護基，PG 3及PG 4表示胺基酸側鏈的保護基，R n及Q n表示胺基酸的側鏈，P n表示氮原子的取代基，P'表示C 1-C 5烷基，R、R'、R''、R'''分別表示氫或胺基的取代基。在以下所示的胺基酸的製造方法，有目標官能基以外發生化學反應的情況。在如此情況下，可經由在非目標官能基導入保護基，只進行所欲的反應。如此的保護基的脫接反應可舉出例如「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”(第5版，John Wiley & Sons 2014)」記載之方法。化合物的官能基的轉換反應可參照Larock的Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(第5版)或Smith的March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure(第8版)。
關於在胺基酸的氮原子導入保護基(PG 1)的非天然胺基酸的製造，可使用下列方法。在可購自商業供給業者的N端游離的胺基酸，根據定規，進行保護基導入反應及視需要進行脫保護反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化56]
關於在胺基酸的氮原子導入保護基(PG 1’)的非天然胺基酸的製造，可使用下列方法。將可購自商業供給業者的N端導入保護基(PG 1)的胺基酸，根據定規，進行脫保護反應、及保護基導入反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化57]
在胺基酸的氮原子的取代基(P n)導入胺烷基的非天然胺基酸的製造，可使用下列方法。將可購自商業供給業者的溴化乙酸酯衍生物，根據King等的方法(Tetrahedron Letters, 2002, 43(11), 1987-1990)，使胺醇反應，接著在氮原子導入保護基(PG 1)。之後，根據Dess等的方法(J. Org. Chem., 1983, 48(22), 4155-4156)，使羥基氧化後，根據Borch等的方法(J. Org. Chem.1972, 37(10), 1673-1674)，在醛基進行還原性胺化反應，導入胺基。之後，經由使氧原子的保護基進行脫保護，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化58]
N-取代胺基酸也可經由導入胺基酸的氮原子的取代基(P n)的以下方案所製造。在鹼存在下，使可購自商業供給業者的溴化乙酸酯衍生物和胺(P nNH 2)反應，之後在氮原子導入保護基(PG 1)。接著，經由使氧原子的保護基進行脫保護，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化59]
在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。根據Freidinger等的方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)，使可購自商業供給業者的C端游離的胺基酸和醛作用，可獲得導入環狀保護基的㗁唑烷酮物。接著，透過進行開環反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化60]
在胺基酸的氮原子導入P n基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。透過使可商業獲得的C端游離的胺基酸在鹼存在下和烷化劑(P n-X)作用，可導入P n基。接著，根據定規，進行脫保護反應、及保護基導入反應，可製造C端游離的非天然胺基酸。 [化61]
在胺基酸的側鏈導入醯胺基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。透過使可商業獲得的受保護的胺基酸(n＝1或2)脫保護，使所獲得的羧酸和胺(R’’R’’’NH)作用，可在側鏈導入醯胺基。接著，透過使C端的保護基進行脫保護，可製造C端游離的非天然胺基酸。 [化62]
在胺基酸的側鏈導入醯胺基、在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。根據Freidinger等的方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)，使可商業獲得的受保護胺基酸(n＝1或2)和醛作用，可獲得導入環狀保護基的㗁唑烷酮物。接著，使側鏈的保護基進行脫保護後，使胺(R’’R’’’NH)作用，可獲得醯胺物。接著，透過進行開環反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化63]
在胺基酸的側鏈導入胺基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。透過使可商業獲得的受保護胺基酸(n＝1或2)的羧基和胺(R’’R’’’NH)作用，可在側鏈導入醯胺基。接著，根據Reeves等的方法(Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52)，進行還原反應，之後使C端的保護基進行脫保護，可製造C端游離的非天然胺基酸。 [化64]
在胺基酸的側鏈導入胺基、在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。使受環狀保護基保護的胺基酸(n＝1或2)的羧基和胺(R’’R’’’NH)作用，可在側鏈導入醯胺基。接著，根據Reeves等的方法(Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52)，進行還原反應，之後進行開環反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化65]
在胺基酸的側鏈導入氟烷基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。透過使可商業獲得的受保護胺基酸(n＝1或2)的羧基根據定規還原，並轉換成醛基，接著，根據定規導入氟原子，可使醛基轉換成二氟甲基。接著，透過使C端的保護基進行脫保護，可製造C端游離的非天然胺基酸。 [化66]
製造在胺基酸側鏈導入鹵化烷基、且在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的非天然胺基酸的方法，可根據以下方案進行。使受環狀保護基保護的胺基酸(n＝1或2)的羧基根據定規還原，並轉換為醛基，接著根據定規導入鹵原子，可將醛基轉換成二鹵化甲基。之後，使C端的環狀保護基進行開環，可製造C端游離的非天然胺基酸。 [化67]
又，也可根據下示方法，製造在胺基酸的側鏈導入鹵化烷基、且在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的C端游離的非天然胺基酸。 [化68]
在胺基酸的側鏈導入芳基、或雜芳基(方案中，此等基稱為「Ar」)的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。使受保護胺基酸(n＝1或2)的羧基和N-羥基酞醯亞胺(NHPI)作用，可在側鏈導入NHPI基。根據Huihui等的方法(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019)，透過使芳基鹵化物、或雜芳基鹵化物作用，導入芳基、或雜芳基，可製造側鏈具有芳烷基、或雜芳烷基的非天然胺基酸。之後，使C端的保護基進行脫保護，可製造C端游離的非天然胺基酸。 [化69]
在胺基酸的側鏈導入芳基、或雜芳基(方案中，此等基稱為「Ar」)、且在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。使受環狀保護基保護的胺基酸(n＝1或2)的羧基和N-羥基酞醯亞胺(NHPI)作用，可在側鏈導入NHPI基。根據Huihui等的方法(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019)，透過使芳基鹵化物、或雜芳基鹵化物作用，導入芳基、或雜芳基，可製造側鏈具有芳烷基、或雜芳烷基的受環狀保護基保護的非天然胺基酸。之後，進行開環反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化70]
在胺基酸的側鏈導入芳基、或雜芳基(方案中，此等基稱為「Ar」)的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。在可商業購得的受保護胺基酸(n＝0或1)導入保護基後，根據He等的方法(Org. Lett.2014, 16(24), 6488-6491)，透過使芳基鹵化物、或雜芳基鹵化物作用，導入芳基、或雜芳基，可製造側鏈具有芳烷基、或雜芳烷基的非天然胺基酸。之後，進行脫保護反應、及保護基導入反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化71]
[化72]
在胺基酸的側鏈的芳烷基導入鹵素原子的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。可根據Ishiyama等的方法(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391)，在可具有胺基酸側鏈的取代基(R a)的芳烷基中，導入硼酸酯。被導入的氧硼基(boryl)根據Lindner等的方法(Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235)，使用N-鹵化琥珀醯亞胺，導入鹵素原子。對於如此所獲得的非天然胺基酸，可視需要進行適當保護基的脫接，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化73]
在胺基酸的側鏈的芳烷基導入鹵素原子、且在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。根據Ishiyama等的方法(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391)，在具有可有胺基酸側鏈的取代基(R a)的芳烷基的胺基酸的芳基，導入硼酸酯。被導入的氧硼基根據Lindner等的方法(Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235)，使用N-鹵化琥珀醯亞胺，導入鹵素原子。對於如此所獲得的非天然胺基酸，視需要進行適當保護基的脫接，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化74]
製造在胺基酸側鏈具有可被取代的烷氧基、或芳烷氧基(R bO)的非天然胺基酸的方法，可根據以下方案進行。在可商業購得的絲胺酸衍生物(n＝1或2)根據定規導入鄰硝基苯磺醯(Ns)基後，根據Mitsunobu等的方法(Synthesis, 1981, 1,1-28)，可獲得環化物。環化物在BF 3･OEt 2等的路易士酸存在下，以適當的醇(R bOH)進行開環，可獲得絲胺酸醚化物。對於如此所獲得的非天然胺基酸，可視需要進行適當保護基的脫接，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化75]
製造在胺基酸側鏈具有可被取代的烷氧基、或芳烷氧基(R bO)的非天然胺基酸的方法，可根據以下方案進行。使可商業購得的環狀化合物(n＝1或2)根據定規在BF 3･OEt 2等的路易士酸存在下，以適當的醇(R bOH)進行開環，可獲得絲胺酸醚化物。對於如此所獲得的非天然胺基酸，視需要進行適當保護基的脫接，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化76]
在胺基酸側鏈具有可被取代的烷氧基、或芳烷氧基(-R bO)的非天然胺基酸的方法，可根據以下方案製造。使可商業購得的絲胺酸衍生物(n＝1或2)根據Williamson的方法(Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49)，在適當的鹼存在下，使烷化劑(R b-X)作用，可獲得絲胺酸醚化物。在R b具有可進一步轉換的官能基的情況，透過額外加入進行官能基轉換，可使R b轉換為目標之官能基。作為額外加入的官能基轉換，例示為多重鍵的還原反應等。如此所獲得的非天然胺基酸，之後進行脫保護反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化77]
製造在胺基酸側鏈具有可被取代的烷氧基、或芳烷氧基(-R bO)的非天然胺基酸、且在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的非天然胺基酸的方法，可根據以下方案進行。使可商業購得的絲胺酸衍生物、或如上述方法製造的絲胺酸衍生物(n＝1或2)，根據Freidinger等的方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)，和醛作用，可獲得導入環狀保護基的㗁唑烷酮物。接著，進行開環反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化78]
在胺基酸的側鏈具有受保護的羥基的非天然胺基酸，可根據以下方案進行。使可商業購得的絲胺酸衍生物、或如上述方法製造的絲胺酸衍生物(n＝1或2)，適當地進行保護基的脫接反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化79]
在胺基酸的側鏈具有受保護的羥基、且在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。使可商業購得的絲胺酸衍生物、或如上述方法製造的絲胺酸衍生物(n＝1或2)，根據Freidinger等的方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)，和醛作用，可獲得導入環狀保護基的㗁唑烷酮物。接著，透過進行開環反應、和保護基導入反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化80]
在環狀胺基酸的羥基導入取代基(R c)的環狀非天然胺基酸，可根據以下方案製造。對可商業購得的環狀胺基酸進行適當的官能基導入反應，可轉換為目標-OR c基。作為官能基的轉換反應是根據Williamson的方法(Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49)，在適當的鹼存在下，使烷化劑(R c-X)作用，可生成醚鍵。在R c具有可進一步轉換的官能基的情況，額外加入進行官能基轉換，可將R c轉換成目標官能基。接著，進行脫保護反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化81]
在環狀胺基酸的羥基導入保護基(PG 3)的環狀非天然胺基酸，可根據以下方案製造。對可商業購得的環狀胺基酸進行適當保護基的脫接反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化82]
在胺基酸的側鏈導入硼酸的非天然胺基酸，可根據以下方案製造。使可商業購得的甘胺酸衍生物，根據Lee等的方法(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(17), 4887-5274)，和醛作用，可獲得導入硼酸酯的非天然胺基酸。之後，進行適當保護基的脫接反應，可製造目標之C端游離的非天然胺基酸。 [化83]
(側鏈具有羧基的Fmoc非天然胺基酸的合成1) 側鏈具有羧基的Fmoc非天然胺基酸，可根據以下方案製造。使可購自商業供給業者的側鏈羧基被PG 3保護的起始原料(n＝1或2)的主鏈羧基，在DIC等的縮合劑的存在下，使胺(R’’R’’’NH)縮合，可轉換為醯胺基。接著，進行PG 3的脫保護反應，可製造目標之側鏈具有羧基的Fmoc非天然胺基酸。 [化84]
(側鏈具有羧基的Fmoc非天然胺基酸的合成2) 側鏈具有羧基、且在胺基酸的氮原子導入-CH 2-P’基的Fmoc非天然胺基酸，可根據以下方案製造。使可購自商業供給業者的側鏈羧基被PG 3保護的起始原料(n＝1或2)的主鏈羧基，在DIC等的縮合劑的存在下，使胺(R’’R’’’NH)縮合，可轉換為醯胺基。接著，進行PG 3的脫保護反應，可製造目標之側鏈具有羧基的Fmoc非天然胺基酸。 [化85]
(側鏈具有乙烯鹵化物的Fmoc非天然胺基酸的合成) 側鏈具有乙烯鹵化物的Fmoc非天然胺基酸，根據以下方案，可根據Shendage等的方法(Eur. J. Org. Chem., 2005, 719-727)進行合成。在鹼存在下，對可購自商業供給業者的Boc-2-三級丁基-3-甲基咪唑啶-4-酮，使側鏈具有乙烯鹵化物的烷化劑反應，根據文獻記載之方法，可製造目標之側鏈具有乙烯鹵化物的Fmoc非天然胺基酸。 [化86]
側鏈含有硫醚基的非天然胺基酸(n＝1或2)，可根據以下方案製造。對側鏈巰基受保護的胺基酸，進行羧酸的醯胺化，在巰基脫保護後，使保護羧酸的鹵化乙酸反應，形成硫醚鍵。之後，進行側鏈羧酸的脫保護，可製造側鏈具有硫醚基的胺基酸。 [化87]
透過使用上述在側鏈具有硫醚基的胺基酸作為原料，可製造胜肽主鏈含有硫醚基的胜肽，也可根據使N端的溴化乙酸醯胺和半胱胺酸的側鏈反應的Roberts等的方法(Tetrahedron Letters,1998,39,8357-8360)、或使N端的氯化乙酸醯胺和半胱胺酸的側鏈反應的Robey等的方法(Journal of Peptide Research,2000,56,115-120)之其他方法製造。
又，本發明之化合物、其鹽類、或此等的溶媒合物包含經上述各反應步驟所得的目標化合物的所有立體異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物(包含順式及反式幾何異構物))、上述異構物的外消旋物、以及其他的混合物。例如，本發明之化合物可有1個以上的不對稱點，本發明包含如此化合物的外消旋體混合物、非鏡像異構物混合物、及鏡像異構物。
在獲得本發明之化合物為游離物的情況，該化合物可根據常規轉換為該化合物可形成的鹽或該等的水合物或溶媒合物的狀態。
又，在獲得本發明之化合物為該化合物的鹽類、水合物、或溶媒合物的情況，該化合物可根據常規轉換為其游離物。
＜醫藥組成物＞ 本發明提供含有本發明之環狀化合物的醫藥組成物。 本發明之醫藥組成物，除了本發明之化合物、其鹽、或該等的溶媒合物外，可導入醫藥上可容許載體，以公知方法製劑化。關於製劑化，可使用通常使用的賦形劑、結合劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑、或視需要可使用安定劑、乳化劑、促進吸收劑、界面活性劑、pH調整劑、防腐劑、抗氧化劑等，製備作為一般醫藥品製劑的原料使用的成分，根據常規進行製劑化。 例如，關於製造經口製劑，在加入本發明之化合物或其鹽類及賦形劑等，進一步視需要加入結合劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等後，根據常規製成散劑、細粒劑、顆粒劑、錠劑、被覆錠劑、膠囊劑等。
作為這些成分，可舉出例如大豆油、牛油、合成甘油酯等的動植物油；流動的石蠟、角鯊烷、固形石蠟等的烴；肉荳蔻酸辛基十二烷酯、肉荳蔻酸異丙酯等的酯油；鯨蠟硬脂醇、二十二醇等的高級醇；聚矽氧樹脂；聚矽氧油；聚氧乙烯脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等的界面活性劑；羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、甲基纖維素等的水溶性高分子；乙醇、異丙醇等的低級醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等的多價醇；葡萄糖、蔗糖等的糖；無水矽酸、矽酸鋁鎂、矽酸鋁等的無機粉體、純水等。
作為賦形劑，可舉出例如乳糖、玉米澱粉、糖粉、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、結晶纖維素、二氧化矽等。
作為結合劑，可舉出例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠(gum arabic)、黃芪膠(tragacanth)、明膠、蟲膠(shellac)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮、聚丙二醇•聚氧乙烯•嵌段聚合物、葡甲胺(meglumine)等。
作為崩散劑，可舉出例如澱粉、寒天、明膠粉末、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素•鈣等。
作為潤滑劑，可舉出例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、氧化矽、硬化植物油等。
作為著色劑為被允許添加至醫藥品的成分，作為矯味矯臭劑，可使用可可粉末、薄荷醇、芳香粉劑、薄荷油、龍腦、桂皮粉末等。
關於此等的錠劑、顆粒劑，自然可以糖衣、其他視需要進行適當塗佈。又，在製造糖漿劑或注射用製劑等的液體製劑時，可在本發明之如此化合物或其藥學上容許的鹽類添加pH調整劑、溶解劑、等張化劑等，視需要可添加溶解輔助劑、安定劑等，根據常規製劑化。
例如，可以和水或此等以外的藥學上可容許液體的無菌性溶液、或懸浮液劑的注射劑的形態非經口使用。例如，考量適當組合藥學上容許的載體或溶劑，具體例如滅菌水或生理食鹽水、植物油、乳化劑、懸浮劑、界面活性劑、安定劑、香味劑、賦形劑、載劑(vehicle)、防腐劑、結合劑等，以一般認可的製藥實施所要求的單位用量形態混合以進行製劑化。具體而言，可舉出例如以輕質無水矽酸、乳糖、結晶纖維素、甘露醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)、羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯酮、明膠、中鏈脂肪酸三甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、糖粉、羧甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽類等作為載體。此等製劑的有效成分量為可得到被指示的範圍的適當容量。 注射用的無菌組合物使用如注射用蒸餾水的載劑，可根據通常的製劑實施而製備。
作為注射用的水溶液，可舉出例如包含生理食鹽水、葡萄糖或其他輔助藥的等張液，例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化鈉，也可併用適當的溶解輔助劑，例如醇類，具體例如乙醇、多元醇，例如丙二醇、聚乙二醇，非離子性界面活性劑，例如聚山梨糖醇80(註冊商標)、HCO-50。
作為油性液，可舉出例如芝麻油、大豆油，作為溶解輔助劑也可和苯甲酸苄酯、苯甲醇合併使用。又，也可和緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝液、乙酸鈉緩衝液、舒緩劑，例如鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)、安定劑，例如苯甲醇、苯酚、抗氧化劑進行製備。經製備的注射液通常填充於適當的安瓶。
投予較佳為經口投予，但投予方法不限於經口投予。作為非經口投予，具體可舉出例如注射劑型、經鼻投予劑型、經肺投予劑型、經皮投予劑型等。作為注射劑型的例子，可經由例如靜脈內注射、肌肉內注射、腹腔內注射、皮下注射等的全身性或局部性投予。
又，可根據患者年齡、症狀選擇適當的投予方法。作為含有以本發明之方法所製造的胜肽化合物的醫藥組成物的投予量，例如可選擇每一次體重每1kg在0.0001mg至1000mg的範圍。或者，可以每位患者0.001至100000mg/body的範圍選擇投予量，但不必限制於這些數值。投予量、投予方法根據患者的體重或年齡、症狀等而變動，可由所屬領域中具有通常知識者適當選擇。
在一些態樣，本發明之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物、或含有本發明之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物的醫藥組成物，可使用於可與對象的KRAS結合、或可選擇性結合，進而選擇性抑制KRAS。
在一些態樣，本發明之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物可使用於可與對象的KRAS結合、或可選擇性結合，進而選擇性抑制KRAS用的醫藥的製造。
在一些態樣，本發明關於本發明之環狀化合物與對象的KRAS結合、或選擇性結合的方法、或者選擇性抑制對象的KRAS的方法，其包含對有該等需要的對象投予有效量的本發明之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物之步驟。
如此的本發明之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物對於對象的KRAS具有高選擇性。例如，本發明之環狀化合物具有較PP1820: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-30-環戊基-23-異丁基-9-(異戊氧基甲基)-N,N,7,17,18,24,28,31-八甲基-20-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-十一側氧基-10-丙基-螺[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-十一氮雜三環[34.3.0.0 12,15]三十九烷-33,1'-環丁烷]-27-羧醯胺更高的KRAS選擇性(KRAS相對於NRAS的選擇性及/或KRAS相對於HRAS的選擇性)。
在一些態樣，本發明之醫藥組成物的KRAS抑制活性，相對於NRAS抑制活性及HRAS抑制活性，為3倍以上。
在一些態樣，本發明之醫藥組成物的KRAS抑制活性，相對於NRAS抑制活性及HRAS抑制活性，為5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。
在一些態樣，本發明之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物、或含有環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物的醫藥組成物，可用於處理及/或預防對象的癌。
在一些態樣，本發明之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，可使用於處理及/或預防對象的癌用的醫藥的製造。
在一些態樣，本發明關於處理及/或預防對象的癌的方法，包含對有該等需要的對象投予有效量的本發明之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物之步驟。
作為癌，具體可舉出肺癌。
在本說明書，「對象」包含哺乳動物，哺乳動物較佳為人。
再者，本說明書中所引用的所有先前技術文獻作為參照併入本說明書。 [實施例]
以下之實施例及參考例進一步說明本發明之內容，但本發明不限於該內容。在沒有記載製造方法的情況下，起始物質及試劑購自商業供給業者、或使用公知方法合成。LC/MS的分析條件記載於表1。
[表1]
實施例1　胜肽化合物的固相合成 根據WO2013/100132或WO2018/225864記載的Fmoc法的胜肽合成法，以下列的基本路徑(也稱為基本的胜肽合成法)，進行胜肽的延長。亦即， 1) Asp側鏈的羧酸或胜肽主鏈羧酸擔載於2-氯三苯甲基樹脂，經Fmoc法自胺基酸的N端的胜肽延長反應， 2) 自2-氯三苯甲基樹脂切出胜肽的過程， 3) 經由切出的過程，從2-氯三苯甲基樹脂脫離產生的Asp側鏈的羧酸或胜肽主鏈羧酸、與胜肽鏈N端(三角形單元)的胺基縮合的醯胺環化， 4) 視需要使胜肽鏈所含的側鏈官能基的保護基的脫保護， 5) 經製備性高效液相層析(preparativeHPLC)的化合物純化， 之5階段的步驟。在本實施例中，除非特別記載，基於此基本路徑進行胜肽化合物的合成。 [化88]
1-1. 用於經由胜肽合成機的胜肽合成之Fmoc-胺基酸 在本說明書內記載的胜肽合成中，將表2～表4所記載的Fmoc-胺基酸用於經胜肽合成機的合成。 表2記載的Fmoc-胺基酸根據WO2018/225851或WO2018/225864記載的方法合成。 表3記載的Fmoc-胺基酸從商業供給業者購得。 表4記載的Fmoc-胺基酸以如以下所示的方案合成。
[表2]
[表3]
[表4]
Fmoc-胺基酸的合成 化合物aa004的合成 [化89]
將化合物aa004-a(3.00g、7.86mmol)溶解於甲苯(toluene)(79mL)，加入聚甲醛(paraformaldehyde)(708mg、23.6mmol)及CSA(91mg、0.393mmol)，在90℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，加入聚甲醛(236mg、7.86mmol)及CSA(46mg、0.197mmol)，再於90℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，以矽藻土過濾，以乙酸乙酯(50mL)洗淨殘渣。以飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗淨濾液2次，以50%食鹽水(50mL)洗淨。將此等以硫酸鈉乾燥、過濾，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa004-b作為粗產物。 LCMS(ESI)m/z=394(M+H)+ 滯留時間：1.08分(分析條件SQDFA05)
將化合物aa004-b的粗產物(7.86mmol)溶解於DCM(39mL)，加入三氟化硼二乙醚錯合物(BF 3･OEt 2)(2.96mL、23.6mmol)與TES(1.95mL、23.6mmol)、水(0.142mL、7.86mmol)，在室溫攪拌1小時。以飽和氯化銨溶液(40mL)洗淨反應液，以50%食鹽水(40mL)洗淨後，以硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒。將生成的殘渣溶解於乙腈(40mL)，以正己烷(40mL)洗淨2次。減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa004(3.04g、98%)。 LCMS(ESI)m/z=396(M+H)+ 滯留時間：1.00分(分析條件SQDFA05)
化合物aa028的合成 [化90]
以aa028-a作為起始原料，以與化合物aa004-b的合成相同方法，獲得aa028-b作為粗產物(9.61g、94%)。
以aa028-b作為起始原料，以與化合物aa004的合成相同方法，獲得aa028(8.10g、84%)。 LCMS(ESI)m/z=470(M+H)+ 滯留時間：0.99分(分析條件SQDFA05)
化合物aa018的合成 [化91]
將化合物aa018-a、((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基]戊-4-炔酸、Fmoc-PRA-OH)(3g，8.95mmol)作為起始原料，以與化合物aa004-b的合成相同方法，獲得aa018-b(2.71g，87%)。 LCMS(ESI)m/z=348(M+H)+ 滯留時間：0.87分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa018-b(989mg，2.85mmol)，以與化合物aa004的合成相同方法，獲得化合物aa018(986mg，99%)。 LCMS(ESI)m/z=350(M+H)+ 滯留時間：0.79分(分析條件SQDFA05)
化合物aa049的合成 [化92]
以化合物aa049-a、((2S)-3-(2-氯苯基)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基]丙酸、Fmoc-Phe(2-Cl)-OH)(5g，11.85mmol)作為起始原料，以與化合物aa004-b的合成相同方法，獲得化合物aa049-b(4.2g，82%)。 LCMS(ESI)m/z=434(M+H)+ 滯留時間：1.01分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa049-b(4.2g)，以與化合物aa004的合成相同方法，獲得化合物aa049(3.32g，79%)。 LCMS(ESI)m/z=436(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA05)
化合物aa199的合成 [化93]
將化合物aa199-a、((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、Fmoc-Phe(4-CF3)-OH)(200g，439mmol)作為起始原料，以與化合物aa004-b的合成相同方法，獲得化合物aa199-b作為粗產物(206.8g)。 LCMS(ESI)m/z=469(M+H)+ 滯留時間：3.30分(分析條件SMDmethod_03)
使用所得的化合物aa199-b(205g)，以與化合物aa004的合成相同方法，獲得化合物aa199(195g，2步驟95%)。 LCMS(ESI)m/z=470(M+H)+ 滯留時間：2.96分(分析條件SMDMethod_03)
化合物aa013的合成 [化94]
以aa013-a作為起始原料，以與化合物aa004-b的合成相同方法，獲得aa013-b作為粗產物(5.29g，102%)。 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+ 滯留時間：0.89分(分析條件SQDFA05)
將化合物aa013-b(5.29g、14.3mmol)溶解於DCM(125mL)，加入TES(22.9mL、143mmol)與TFA(36.4mL、473mmol)，在38℃攪拌8小時。減壓下餾去溶媒，溶解於TBME(100mL)，以1M磷酸氫二鉀水溶液(50mL)洗淨。以TBME萃取水層3次，合併有機層，減壓下餾去溶媒。加入乙腈/正己烷=1/2(100mL)，以5%碳酸氫鉀水溶液(100mL)萃取。在水層加入6M鹽酸，成為酸性，以TBME(30mL)萃取2次。以硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒。加入乙腈(100mL)，以正己烷(50mL)洗淨，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa013(4.06g、76%)。 LCMS(ESI)m/z=372(M+H)+ 滯留時間：0.83分(分析條件SQDFA05)
化合物aa030的合成 [化95]
在氮氣氣氛下，在(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(3-氰基苯基)丙酸(aa030-a、Fmoc-Phe(3-CN)-OH)(789mg、1.913mmol)的甲苯溶液(5.7mL)，加入聚甲醛(172mg、5.74mmol)、TFA(1.326mL、17.22mmol)，在室溫攪拌5小時30分鐘。減壓下濃縮反應液，以DCM稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行過濾。減壓下濃縮所得溶液，以獲得粗產物化合物aa030-b(859mg)。上述此不進行純化使用於下一反應。
在氮氣氣氛下，在化合物aa030-b(853mg)的DCE(10mL)溶液，於室溫下加入TES(2.75mL，17.22mmol)、TFA(3.98mL、51.7mmol)，在60℃攪拌5小時。使反應液冷卻至室溫，減壓下餾去溶媒，所得的粗產物加入三級丁基甲基醚/正己烷=1/1，以飽和碳酸氫鈉水溶液萃取5次。使用濃鹽酸使所得水層的pH成為酸性後，以乙酸乙酯萃取3次。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥，進行過濾後，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa030(811mg，2步驟99%)。所得化合物aa060不進行進一步的純化，用於胜肽合成。 LCMS(ESI)m/z=427(M+H)+ 滯留時間：0.83分(分析條件SQDFA05)
化合物aa029的合成 [化96]
以化合物aa029-a、((2S)-3-(4-氰基苯基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸、Fmoc-Phe(4-CN)-OH)(1g，2.425mmol)作為起始原料，以與化合物aa030的合成相同方法，獲得化合物aa029作為粗產物(1.14g，2步驟108%)。所得化合物aa029不進行進一步的純化，用於胜肽合成。 LCMS(ESI)m/z=427(M+H)+ 滯留時間：0.82分(分析條件SQDFA05)
化合物aa031的合成 [化97]
以化合物aa031-a、((2S)-3-(2-氰基苯基)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸、Fmoc-Phe(2-CN)-OH)(1g，2.425mmol)作為起始原料，以與化合物aa030-b的合成相同方法，獲得化合物aa031-b作為粗產物。使用所得的化合物aa031-b，以與化合物aa030的合成相同方法取得的粗產物，經逆相管柱層析法(0.1%甲酸水溶液/0.1%甲酸乙腈溶液)進行純化，獲得化合物aa031(529mg，2步驟51%)。 LCMS(ESI)m/z=427(M+H)+ 滯留時間：0.85分(分析條件SQDFA05)
化合物aa050的合成 [化98]
以化合物aa050-a、((2S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]丙酸、Fmoc-Phe(34-F2)-OH)(105mg，0.247mmol)作為起始原料，以與化合物aa004-b的合成相同方法，獲得化合物aa050-b作為粗產物。再使用aa050-b，以與化合物aa030的合成相同方法，獲得化合物aa050(74.4mg，2步驟69%)。 LCMS(ESI)m/z=438(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDFA05)
化合物aa019的合成 [化99]
使化合物aa019-a(5.00g、13.8mmol)懸浮於DCM(46mL)，加入聚甲醛(2.08g、69mmol)、硫酸鎂(4.16g、34.6mmol)。於此滴入三氟化硼二乙醚錯合物(BF 3･OEt 2)(2.10mL、16.6mmol)，在室溫攪拌1小時。濾去固體，加入TES(5.51mL、34.6mmol)、水(0.249mL、13.8mmol)。在0℃下於此滴入BF 3･OEt 2(2.63mL、20.8mmol)，在室溫攪拌1小時。加入TES(1.10mL、6.92mmol)，在室溫攪拌40分鐘，加入BF 3･OEt 2(0.877mL、6.92mmmol)，在室溫進行攪拌。以飽和氯化鈉水溶液(25mL)洗淨反應溶液，以飽和食鹽水(50mL)洗淨。以硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒。粉碎所生成的固體，以正己烷(50mL)洗淨3次，獲得化合物aa019(4.93g、95%)。 LCMS(ESI)m/z=376(M+H)+ 滯留時間：0.80分(分析條件SQDFA05)
化合物aa331的合成 [化100]
以aa331-a作為起始原料，以與化合物aa019的合成相同方法，獲得aa331(9.09g、86%)。 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA05)
化合物aa020的合成 [化101]
在氯仿(145mL)與甲醇(145mL)的混合溶液，加入(S)-N-三苯甲基氮丙啶-2-羧酸甲酯(aa020-a、CAS編號75154-68-6)(50g，146mmol)，在氮氣氣氛下於0℃滴加TFA(33mL，3當量)，攪拌7小時。在此反應液於0℃下加入DIPEA(127mL，5當量)，再滴加Fmoc-Cl(36g，139mmol)的1,4-二㗁烷(145mL)溶液，在氮氣氣氛下於0℃攪拌90分鐘。減壓下濃縮反應液，以乙酸乙酯稀釋後，依序以水、氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥所得的有機層後，減壓下餾去溶媒，以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚，0/100~10/90)純化所得的殘渣，獲得化合物aa020-b、((2S)-氮丙啶-1,2-二羧酸1-O-(9H-茀-9-基甲基)2-O-甲酯)(40g，85%)。 LCMS(ESI)m/z=324(M+H)+ 滯留時間：2.631分(分析條件SMDmethod_10)
在氮氣氣氛下，使化合物aa020-b、((2S)-氮丙啶-1,2-二羧酸1-O-(9H-茀-9-基甲基)2-O-甲酯)(5g，15.46mmol)溶解於DCM(30.9mL)，加入環丙醇(cyclopropanol)(1.665mL，26.3mmol)後，冰冷下添加三氟化硼二乙醚錯合物(BF 3･OEt 2)(0.291mL，2.319mmol)。冰冷下反應2小時後，在反應液加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，使反應停止，經由相分離器去除水層後，減壓濃縮有機層。以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化所得殘渣，獲得化合物aa020-c(4.6g，78%)。 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+ 滯留時間：0.89分(分析條件SQDFA05)
使氯化鈣(20.08g，181mmol)溶解於水(50.2mL)，在此添加氫氧化鋰一水合物(2.024g、48.2mmol)，在室溫攪拌5分鐘，調製水溶液A。使化合物aa020-c(4.6g，12.06mmol)溶解於異丙醇(201mL)及THF(50.2mL)，添加事先調製的水溶液A，在室溫攪拌5小時。之後，在反應液加入1N鹽酸(72mL)後，經由減壓濃縮去除異丙醇及THF。以水(50.2mL)稀釋所得水層，以乙酸乙酯萃取3次(總量100mL)。以水及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮濾液。以乙酸乙酯/正己烷(1/2，20v/w)洗淨所得殘渣，獲得aa020-d、((2S)-3-環丙氧基-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸、Fmoc-Ser(cPr)-OH)(3.5g，79%)。 LCMS(ESI)m/z=368(M+H)+ 滯留時間：0.78分(分析條件SQDFA05)
氮氣氣氛下，將聚甲醛(1.815g，60.5mmol)、硫酸鎂(2.36g，19.63mmol)、三氟化硼二乙醚錯合物(BF 3･OEt 2)(1.184mL，9.42mmol)加入至化合物aa020-d、((2S)-3-環丙氧基-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)丙酸、Fmoc-Ser(cPr)-OH)(2.89g，7.85mmol)的DCM(87mL)溶液，在室溫攪拌2小時。在反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使有機層與水層分離。以DCM萃取水層2次，合併的有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa020-e作為粗產物(3.1g，quant.)。 LCMS(ESI)m/z=380(M+H)+ 滯留時間：0.93分(分析條件SQDFA05)
在冰冷下、氮氣氣氛下，將三乙基矽烷(3.13mL，19.64mmol)、水(0.141mL，7.85mmol)、三氟化硼二乙醚錯合物(BF 3･OEt 2)(2.49mL，19.6mmol)加入至所得的化合物aa020-e(2.98g，7.85mmol)的DCM(26.2mL)溶液，攪拌2小時。在反應液加入飽和氯化銨水溶液，分離有機層。以飽和氯化銨水溶液洗淨有機層後，以飽和食鹽水洗淨，減壓下濃縮，獲得粗產物。將所得的粗產物溶解於乙腈，以正己烷洗淨後，減壓下濃縮乙腈層，獲得化合物aa020(2.71g，90%)。 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+ 滯留時間：0.83分(分析條件SQDFA05)
化合物aa006的合成 [化102]
以化合物aa006-a、((2S)-3-環戊基-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基]丙酸、Fmoc-Ala(cPent)-OH)(10g，26.4mmol)作為起始原料，以與化合物aa020-e的合成相同方法，獲得化合物aa006-b(10.5g)作為粗產物。 LCMS(ESI)m/z=392(M+H)+ 滯留時間：1.05分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa006-b(10.5g)，以與化合物aa020的合成相同方法反應後，經逆相管柱層析法(0.1%甲酸水溶液/0.1%甲酸乙腈溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物aa006(10.11g，2步驟96%)。 LCMS(ESI)m/z=394(M+H)+ 滯留時間：0.98分(分析條件SQDFA05)
化合物aa010的合成 [化103]
以化合物aa010-a、((2S)-3-環丁基-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基]丙酸、Fmoc-Ala(cBu)-OH)(3.36g，9.19mmol)作為起始原料，以與化合物aa020-e的合成相同方法，獲得化合物aa010-b作為粗產物(3.63g)。 LCMS(ESI)m/z=378(M+H)+ 滯留時間：1.01分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa010-b(3.63g)，以與化合物aa020的合成相同方法反應後，經逆相管柱層析法(0.1%甲酸-水/0.1%甲酸-乙腈)純化所得的粗產物，獲得化合物aa010(3.18g，2步驟91%)。 LCMS(ESI)m/z=380(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA05)
化合物aa047的合成 [化104]
以化合物aa047-a、((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基]-3-(2-甲基苯基)丙酸、Fmoc-Phe(2-Me)-OH)(2g，4.98mmol)作為起始原料，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入至以與化合物aa020-e的合成相同方法所得的反應液，注入矽膠管柱(2v/w)，以DCM溶出，獲得化合物aa047-b作為粗產物(1.45g)。使用所得的化合物aa047-b，以與化合物aa020的合成相同方法，獲得化合物aa047(1.21g，2步驟58%)。 LCMS(ESI)m/z=416(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA05)
化合物aa060合成 [化105]
以化合物aa060-a、(2S)-2-環丁基-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基]乙酸、Fmoc-Gly(cBu)-OH)(2.5g，7.11mmol)作為起始原料，以與化合物aa020-e的合成相同方法，獲得化合物aa075-b作為粗產物。 LCMS(ESI)m/z=364(M+H)+ 滯留時間：0.97分(分析條件SQDFA05)
使用經上述所得的化合物aa060-b的全部量，以與化合物aa020的合成相同方法反應後，經逆相管柱層析法(0.1%甲酸水溶液/0.1%甲酸乙腈溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物aa060(2.32g，2步驟89%)。 LCMS(ESI)m/z=366(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDFA05)
化合物aa021的合成 [化106]
使2-硝基苯磺醯氯(NsCl)(32.37g，146mmol)與L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(aa021-a、25g，161mmol，CAS編號5680-80-8)溶解於DCM(874mL)，在5℃加入DIPEA(51mL，292mmol)。在室溫攪拌1小時後，以水(440mL)洗淨2次，以飽和食鹽水/水(1/1,440mL)洗淨1次後，以硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓下濃縮，獲得化合物aa021-b作為粗產物(39.4g，89%)。 LCMS(ESI)m/z=302.9(M-H)- 滯留時間：0.729分(分析條件SMDmethod_06)
使化合物aa021-b(23g，75.6mmol)溶解於DCM(598mL)，在室溫加入三苯基膦(31.7g，121mmol)。冷卻至-14℃後，以10分鐘加入DEAD(55.0mL，121mmol)後，在-5℃攪拌50分鐘。加入正己烷(300mL)，濾去析出物。以矽膠管柱層析法(正己烷/DCM=50:50~0:100)純化濾液，獲得化合物aa021-c(13.3g，62%)。 LCMS(ESI)m/z=287(M+H)+ 滯留時間：0.872分(分析條件SMDmethod_06)
將化合物aa021-c(10.7g，37.3mmol)溶解於TFE(75mL)，加入三氟化硼二乙醚錯合物(BF 3･OEt 2)(0.469mL，3.73mmol)後，在70℃攪拌30分鐘。減壓下餾去TFE，以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得化合物aa021-d(12.3g，85%)。 LCMS(ESI)m/z=387(M+H)+ 滯留時間：0.72分(分析條件SQDFA05)
將化合物aa021-d(12g，31.1mmol)溶解於甲醇(47mL)，加入氫氧化鋰一水合物(5.21g，124mmol)的水溶液(31mL)。在室溫攪拌90分鐘後，加入甲酸(11.7mL，311mmol)，以水(30mL)稀釋後，以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化，獲得化合物aa021-e(7.90g，68%)。 LCMS(ESI)m/z=373(M+H)+ 滯留時間：0.63分(分析條件SQDFA05)
將化合物aa021-e(7.72g，20.7mmol)溶解於乙腈(104mL)，加入碳酸鉀(7.17g，51.8mmol)與十二烷硫醇(dodecane thiol)(7.44mL，31.1mmol)後，在室溫攪拌74小時。以水(100mL)稀釋此等，以TBME(200mL)洗淨2次。在所得的水溶液加入Fmoc-OSu(3.5g)的1,4-二㗁烷(150mL)溶液，攪拌25分鐘。再加入Fmoc-OSu(700mg)的1,4-二㗁烷(10mL)溶液，攪拌5分鐘。再加入Fmoc-OSu(350mg)的1,4-二㗁烷(5mL)溶液，攪拌5分鐘。再加入Fmoc-OSu(350mg)的1,4-二㗁烷(5mL)溶液，攪拌5分鐘後，加入甲酸(3.9mL)，減壓下餾去溶媒。以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得化合物aa021-f、((2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸、Fmoc-Ser(Tfe)-OH)(5.67g，67%)。 LCMS(ESI)m/z=410(M+H)+ 滯留時間：2.35分(分析條件SQDFA05long)
以化合物aa021-f(2.00g，4.89mmol)作為起始原料，以與化合物aa020-e的合成相同方法，獲得化合物aa021-g作為粗產物。再以與化合物aa020的合成相同方法，獲得化合物aa021(1.80g，2步驟87%)。 LCMS(ESI)m/z=424(M+H)+ 滯留時間：0.84分(分析條件SQDFA05)
化合物aa022的合成 [化107]
在氮氣氣氛下，使化合物aa020-b(1g、3.09mmol)溶解於甲苯(6.2mL)，加入乙醇(0.542mL，9.28mmol)後，冰冷下以5分鐘滴入BF 3･OEt 2(0.059mL，0.464mmol)。將此等回復至室溫，同時攪拌2.5小時。加入飽和NaHCO 3水溶液，使反應停止，經由相分離器去除水層。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下餾去溶媒。在所得的殘渣加入乙酸乙酯/己烷(3/1、24mL)，減壓下餾去溶媒。在所得的固體加入己烷/TBME(85/15、24mL)，攪拌30分鐘後，餾去溶媒，獲得化合物aa022-b(787mg，69%)。 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+ 滯留時間：0.86分(分析條件SQDFA05)
將氯化鈣(2.25g，20.3mmol)溶解於H 2O(5.7mL)，於此添加氫氧化鋰一水合物(227mg、5.41mmol)並於室溫攪拌5分鐘以製備水溶液A。
將化合物aa022-b溶解於異丙醇(22.6mL)及THF(57mL)，添加先前製備的水溶液A，在室溫攪拌7小時。之後，在反應液加入1N鹽酸(8.1mL)後，經由減壓濃縮去除異丙醇及THF。以H 2O稀釋所得的水層，以乙酸乙酯萃取3次。以H 2O及飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。以乙酸乙酯/正己烷(1/5、20v/w)研製所得的殘渣，獲得化合物aa022-c(3.5g，79%)。 LCMS(ESI)m/z=356(M+H)+ 滯留時間：0.78分(分析條件SQDFA05)
以aa022-c作為起始原料，以與化合物aa004-b的合成相同方法，獲得aa022-d作為粗產物(871mg、84%)。 LCMS(ESI)m/z=368(M+H)+ 滯留時間：0.84分(分析條件SQDFA05)
以aa022-d作為起始原料，以與化合物aa004的合成相同方法，獲得aa022(254mg，90%)。 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+ 滯留時間：0.80分(分析條件SQDFA05)
化合物aa210的合成 [化108]
使化合物aa210-a(5.00g、13.7mmol)溶解於甲苯(17mL)，加入TFA(9.49mL、123mmol)與三聚乙醛(paraldehyde)(5.42mL、41.0mmol)，在45℃攪拌24小時。冷卻至0℃，加入甲苯(17mL)、TFA(19.0mL、246mmol)、TES(19.6mL、123mmol)，在50℃攪拌整夜。減壓下餾去溶媒，加入乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥濾去有機層，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)進行純化，獲得aa210(2.17g、40%)。 LCMS(ESI)m/z=394(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA05)
化合物aa201的合成 [化109]
在氮氣氣氛下，使化合物aa201-a、((2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-3-(4-甲基苯基)丙酸、Fmoc-Phe(4-Me)-OH)(5.62g，14.0mmol，CAS編號199006-54-7)懸浮於DCE(17.5mL)，加入三聚乙醛(5.61mL，42.0mmol)、TFA(9.65mL，126mmol)，在60℃攪拌6小時。含有所得的化合物aa201-b的反應液直接使用於下一步驟。 LCMS(ESI)m/z=428(M+H)+ 滯留時間：1.03分(分析條件SQDFA05)
在所得的化合物aa201-b的反應液，加入DCE(17.5mL)、TFA(19.3mL，252mmol)、TES(20.1mL，126mmol)，在60℃攪拌17小時。冷卻至室溫，進行減壓濃縮後，使所得殘渣溶解於乙酸乙酯(40mL)。以飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)、飽和食鹽水(40mL)洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。使所得殘渣溶解於乙腈(30mL)，以己烷(15mL)洗淨2次，減壓下餾去溶媒。以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的殘渣，獲得化合物aa201、((2S)-2-[乙基(9H-茀-9-基甲氧基羰基)胺基]-3-(4-甲基苯基)丙酸、Fmoc-EtPhe(4-Me)-OH)(4.4g，2步驟73%)。 LCMS(ESI)m/z=430(M+H)+ 滯留時間：0.95分(分析條件SQDFA05)
化合物aa164的合成 [化110]
在氮氣氣氛下，使化合物aa164-a、((2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、Fmoc-Phe(4-CF3)-OH)(4.04g，8.87mmol，CAS編號247113-86-6)懸浮於DCE(11.1mL)，加入無水硫酸鎂(4.27g，35.4mmol)、三聚乙醛(3.55mL，26.6mmol)、TFA(6.11mL，80mmol)，在60℃攪拌3小時。再加入無水硫酸鎂(2.14g，17.7mmol)，在60℃攪拌1小時。含有所得的化合物aa164-b的反應液直接使用於下一步驟。 LCMS(ESI)m/z=482(M+H)+ 滯留時間：1.04分(分析條件SQDFA05)
在含有所得的化合物aa164-b的反應液，加入DCE(11.1mL)、TFA(12.2mL，159mmol)、三乙基矽烷(12.7mL，80mmol)，在60℃攪拌10小時。冷卻至室溫，濾去硫酸鎂後，進行減壓濃縮。由於目標反應還未結束，使所得殘渣溶解於DCE(22.2mL)，加入TFA(18.3mL，239mmol)、三乙基矽烷(12.7mL，80mmol)，在60℃攪拌8小時。冷卻至室溫，進行減壓濃縮後，使所得殘渣溶解於乙酸乙酯(40mL)。以飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)、飽和食鹽水(40mL)洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。使所得殘渣溶解於乙腈(30mL)，以己烷(15mL)洗淨2次，減壓下餾去溶媒。以逆相管柱層析法(含有0.1%甲酸、水-乙腈)純化所得的殘渣，獲得化合物aa164(1.90g，2步驟44%)。 LCMS(ESI)m/z=484(M+H)+ 滯留時間：0.97分(分析條件SQDFA05)
化合物aa136的合成 [化111]
使化合物aa136-a(10.1g、22.1mmol)溶解於甲苯(28mL)，加入丙醛(propionaldehyde)(14.3mL、199mmol)、TFA(15.3mL、199mmol)、硫酸鎂(7.99g、66.4mmol)，在60℃攪拌3小時。以矽膠墊濾去固體，以水(100mL)洗淨濾液2次。於此加入乙腈(20mL)，以1M磷酸氫二鉀水溶液(30mL)洗淨，以3.5%碳酸氫鉀水溶液(40mL)洗淨3次，以飽和食鹽水(100mL)洗淨。以無水硫酸鎂乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa136-b作為粗產物。將化合物aa136-b的粗產物溶解於甲苯(28mL)，加入TES(7.07mL、44.3mmol)。冷卻至0℃，加入TiCl 4(4.88mL、44.3mmol)，在室溫攪拌15分鐘。滴入水(50mL)，以水(100mL)洗淨有機層，以1M磷酸氫二鉀水溶液(50mL)洗淨。加入正己烷(90mL)，以乙腈(15mL)與1%碳酸氫鉀水溶液(30mL)的混合溶媒萃取3次。再以乙腈(20mL)與1%碳酸氫鉀水溶液(30mL)的混合溶媒萃取2次。在有機層加入正己烷(90mL)，以乙腈(20mL)與1%碳酸氫鉀水溶液(30mL)的混合溶媒萃取2次。合併水層，加入正己烷(80mL)，加入磷酸使pH為3後，以TBME(150mL)萃取3次。以飽和食鹽水(50mL)洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa136(5.03g、46%)。 LCMS(ESI)m/z=498(M+H)+ 滯留時間：1.02分(分析條件SQDFA05)
化合物aa174的合成 [化112]
以aa174-a作為起始原料，以與化合物aa136的合成相同方法，獲得aa174(18.6g、84%)。 LCMS(ESI)m/z=460(M+NH 4)+ 滯留時間：1.41分(分析條件SMD method_04)
化合物aa264的合成 [化113]
使化合物aa264-a(H-cisHyp(3)-OH、950mg、7.24mmol)溶解於水(22mL)，加入DIPEA(3.47mL、19.9mmol)。於此加入Fmoc-OSu(2.44g、7.24mmol)的1,4-二㗁烷溶液(14.5mL)。生成的固體以藥鏟碾碎，照射超音波再粉碎。於此加入1,4-二㗁烷(15mL)使溶解，在室溫攪拌40分鐘。以正己烷/CPME(3/1、10mL)洗淨2次，加入硫酸氫鉀(3.70g、27.2mmol)。以乙酸異丙酯(30mL)萃取3次，以50%食鹽水(30mL)洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa264-b(2.39g、93%)。 LCMS(ESI)m/z=355(M+H)+ 滯留時間：0.64分(分析條件SQDFA05)
使化合物aa264-b(2.39g、6.76mmol)與PPTS(0.170g、0.676mmol)懸浮於DCM(23mL)，加入DHP(1.39mL、15.2mmol)，在室溫攪拌19小時。加入PPTS(0.085g、0.338mmol)與DHP(0.741mL、8.11mmol)，在室溫攪拌3小時。以水洗淨此等，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒。將此溶解於THF(25mL)，加入磷酸緩衝液(pH=8.2、25mL)，在50℃攪拌11小時。加入乙酸乙酯(25mL)，去除水層，以乙酸乙酯萃取水層2次。以無水硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒。使此等溶解於DCM(30mL)，加入正己烷(30mL)。減壓下僅餾去DCM，再於減壓下餾去正己烷。在所得的固體加入正己烷，照射超音波，經由傾析(decantation)去除正己烷後，進行減壓下乾燥，獲得化合物aa264為鈉鹽。將此等溶解於乙酸異丙酯(50mL)，加入0.05M磷酸水溶液(pH=2，90mL)，在室溫攪拌10分鐘後，去除水層。以乙酸異丙酯萃取水層，以無水硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得化合物aa264(2.33g、79%)。 LCMS(ESI)m/z=456(M+NH 3)+ 滯留時間：0.81分(分析條件SQDFA05)
化合物aa265的合成 [化114]
以aa265-a作為起始原料，以與化合物aa264的合成相同方法，獲得aa265(1.38g、78%)。 LCMS(ESI)m/z=439(M+H)+ 滯留時間：0.85分(分析條件SQDFA05)
化合物aa267的合成 [化115]
以aa267-a作為起始原料，以與化合物aa264的合成相同方法，獲得aa267(9.04g、quant.)。 LCMS(ESI)m/z=460(M+Na)+ 滯留時間：0.81分(分析條件SQDFA05)
化合物aa279的合成 [化116]
以aa279-a作為起始原料，以與化合物aa264的合成相同方法，獲得aa279(5.15g、83%)。 LCMS(ESI)m/z=460(M+Na)+ 滯留時間：0.85分(分析條件SQDFA05)
化合物aa244的合成 [化117]
將化合物aa244-a、((2S)-2-(苯基甲氧基羰基胺基)戊二酸)(50g，177.8mmol)與聚甲醛(11.87g)與對甲苯磺酸(1.84g，10.69mmol)的甲苯(500mL)混合液，在120℃攪拌16小時。冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋反應液，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa244-b作為粗產物(52g，96%)。不純化此粗產物，用於下一反應。
在85℃下攪拌化合物aa244-b(4g，13.64mmol)的亞硫醯氯(50mL)溶液1小時後，減壓下餾去溶媒。使殘渣溶解於THF(20mL)，在氮氣氣氛下，冷卻至-78℃。在此以2小時半滴入三-三級丁氧基氫化鋁鋰(2.76g，10.87mmol)的THF(20mL)溶液。在-78℃下攪拌3小時後，在反應液加水，過濾去除析出物。以乙酸乙酯萃取濾液，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得化合物aa244-c (2g)。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41-7.32(m,5H),5.49(br.s,1H),5.27-5.11(m,3H),4.38-4.33(m,1H),2.58-2.19(m,4H)
在氮氣氣氛下，0℃在化合物aa244-c(450mg，1.62mmol)的DCM(20mL)溶液加入(二乙基胺基)三氟化硫(DAST)(780mg，4.84mmol)，在室溫攪拌16小時。在反應液加水後以DCM稀釋，依序以碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得化合物aa244-d(0.35g，72%)。與相同合成的其他批次混合，進行下一反應。 1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42-7.35(m,5H),5.97-5.58(m,2H),5.25-5.16(m,3H),4.50-4.35(m,1H),2.14-1.68(m,4H) 19F-NMR(400MHz,CDCl 3)δ-116.562
使化合物aa244-d(1g，3.34mmol)與TES(12.63g，109mmol)溶解於TFA/DCM(10/10mL)，在室溫攪拌4日後，減壓下餾去溶媒。以碳酸氫鈉水溶液稀釋殘渣，以乙醚洗淨後，以2N鹽酸使pH成為3。以DCM萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa244-e(0.6g)作為粗產物。不純化此粗產物，用於下一反應。
將化合物aa244-e(0.6g)與鈀碳(10%,60mg)的甲醇(10mL)在約3atm的氫氣氣氛下攪拌16小時。過濾去除鈀碳，濾液在減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa244-f(0.23g)作為粗產物。不純化此粗產物，與相同合成的其他批次混合，進行下一反應。
在化合物aa244-f(0.3g，1.79mmol)與碳酸鉀(745mg，5.4mmol)的1,4-二㗁烷/水(5/5mL)混合液，加入Fmoc-OSu(0.9g，1.5當量)，攪拌2小時。以水稀釋反應液，以二乙醚洗淨後，以2N鹽酸使pH成為3。以乙酸乙酯萃取3次，合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。以逆相管柱層析法(加入0.05%-TFA的乙腈/加入0.05%-TFA的蒸餾水)純化所得殘渣，獲得化合物aa244(0.2g，29%)。相同合成的其他批次也用於本實施例的胜肽合成。 滯留時間：3.153分(分析條件SMDmethod_19) 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.94(br.s,1H),7.92-7.88(d,J=7.2Hz,2H),7.66-7.61(m,2H),7.44-7.31(m,4H),6.35-5.75(m,1H),4.49-4.26(m,4H),2.72(s,3H),1.78-1.65(m,4H) 19F-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ-115.730
化合物aa043的合成 [化118]
在氮氣氣氛下，使aa244-c(18g、64.98mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，在0℃緩緩滴入五氯化磷(27g、130mmol)的四氯化碳(550mL)溶液。在室溫攪拌反應溶液16小時後，加入二氯甲烷稀釋。以水洗淨所得溶液，以二氯甲烷萃取水相2次後，混合有機相，以碳酸氫鈉水溶液洗淨。以無水硫酸鈉乾燥所得溶液後，減壓下餾去溶媒。以順相管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得aa043-a(7.2g、33%)。
使aa043-a(7.2g、21.75mmol)溶解於二氯甲烷(150mL)，加入三乙基矽烷(83.2g、718mmol)、三氟乙酸(24.8g、218mmol)，在室溫攪拌4日。減壓下濃縮反應溶液，使所得殘渣溶解於碳酸氫鈉水溶液後，以二乙醚洗淨水相。接著以2N鹽酸使所得溶液的成為pH 3。以二氯甲烷萃取混合溶液2次後，以飽和食鹽水洗淨有機相，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。所得的粗產物aa043-b(5.5g)直接用於下一步驟。
將以乙酸(10mL)稀釋33%溴化氫的乙酸溶液(10mL)的溶液加入至粗產物aa043-b(1.1g)，在室溫攪拌2小時。減壓下濃縮反應混合物，以水稀釋殘渣。以二乙醚洗淨所得溶液，減壓下餾去溶媒，獲得aa043-c的粗產物(1.0g)。粗產物aa043-b直接用於下一步驟。 LCMS(ESI)m/z=200(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SMD method_12)
使粗產物aa043-c(1.00g)與碳酸鉀(1.48g、10.7mmol)溶解於水(10mL)，加入Fmoc-OSu(1.8g、5.36mmol)的1,4-二㗁烷溶液(10mL)。在室溫攪拌2小時後，以水稀釋反應溶液。以二乙醚(30mL)洗淨所得溶液，加入2N鹽酸使成為pH3。接著，以乙酸乙酯萃取混合溶液3次，以飽和食鹽水洗淨有機相，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。以逆相管柱層析法(水-乙腈)純化所得的濃縮物，獲得aa043(0.5g，27%，3步驟)。 LCMS(ESI)m/z=422(M+H)+ 滯留時間：2.3分(分析條件SMD method_13)
化合物aa056的合成 [化119]
在氮氣氣氛下，使aa056-a(90g、443mmol)與碘甲烷(314g、2.21mol)溶解於四氫呋喃(3.15L)。使混合溶液冷卻至0℃，一邊攪拌一邊加入氫化鈉(60%、77.56g、2.21mol)。在25℃攪拌反應溶液3小時後，加入至冰水。以三級丁基甲基醚/正己烷(1/3)洗淨所得溶液3次。1N鹽酸加入至水相，使pH成為2～3，以乙酸乙酯萃取3次。以飽和食鹽水洗淨所得有機相，以無水硫酸鈉乾燥，進行減壓濃縮，獲得aa056-b(94g)作為粗產物。所得的粗產物直接用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=240(M+Na)+ 滯留時間：1.1分(分析條件SMD method_14)
將aa056-b的粗產物(94g)溶解於二氯甲烷(600mL)。使此溶液冷卻至0℃，加入4N HCl/1,4-二㗁烷(660mL)。在25℃攪拌反應溶液3小時，減壓下濃縮，獲得aa056-c的粗產物(90g)。 LCMS(ESI)m/z=118(M+H)+ 滯留時間：0.25分(分析條件SMD method_14)
使aa056-c的粗產物(90g)溶解於水(560mL)，加入碳酸鉀使成為pH7。接著，在反應溶液加入碳酸鉀(149g、1.08mol)、Fmoc-OSu(131g、389mmol)以及1,4-二㗁烷(560mL)，在25℃攪拌3小時。之後，以三級丁基甲基醚/正己烷(1/3)洗淨反應溶液，加入1N鹽酸使成為pH2～3，濾取固體。以水洗淨所得固體，在50℃減壓乾燥16小時，獲得aa056(130g、86%(3步驟))。 LCMS(ESI)m/z=362(M+Na)+ 滯留時間：2.0分(分析條件SMD method_15)
化合物aa246的合成 [化120]
在氮氣氣氛下，使aa246-a(30g、113mmol)溶解於四氫呋喃(300mL)，在0℃加入氫化鈉氫化鈉(油性、60%、5.97g、249mmol)。在室溫攪拌反應溶液4小時後，冷卻至0℃，滴入3-溴-1-丙烯(15.73g、130mmol)。之後在室溫攪拌反應溶液2小時，加入冰水，使反應停止。使用濃鹽酸使所得的混合物成為pH 2後，以乙酸乙酯萃取2次。以飽和食鹽水洗淨有機相後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮有機相，獲得aa246-b的粗產物(27.3g)。 LCMS(ESI)m/z=306(M+H)+ 滯留時間：2.0分(分析條件SMD method_16)
使aa246-b的粗產物(26g)溶解於甲醇(260mL)，加入2M氨水-甲醇溶液(63.9mL)與10%鈀碳(3.3g)。在氫氣氣氛下，室溫攪拌反應溶液16小時後過濾。減壓下濃縮所得的濾液，獲得aa246-c的粗產物(14.2g)。 LCMS(ESI)m/z=174(M+H)+ 滯留時間：0.84分(分析條件SMD method_16)
使aa246-c的粗產物(10g)溶解於1,4-二㗁烷(100mL)與水(100mL)，加入碳酸鉀(23.9g、172mmol)。在反應溶液加入Fmoc-OSu(17,4g、51.7mmol)，在室溫攪拌16小時後過濾。以三級丁基甲基醚/己烷(1/3)洗淨所得的濾液5次，以濃鹽酸調整水相為pH 2。以乙酸乙酯萃取所得的溶液2次。接著以飽和食鹽水洗淨有機相，以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓下濃縮，獲得aa246(15.3g、58%、3步驟)。 LCMS(ESI)m/z=396(M+H)+ 滯留時間：2.0分(分析條件SMD method_11)
化合物aa281的合成 [化121]
在氮氣氣氛下，使aa246-a(10g、43.2mmol)溶解於四氫呋喃(150mL)，冷卻至-10℃後，加入氫化鈉(60%、3.8g、95.1mmol)。在室溫攪拌反應溶液1小時。接著，在室溫滴入碘甲烷(7.4g、51.9mmol)。使反應溶液升溫至50℃，在50℃攪拌16小時。之後，在反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液。以二乙醚(150mL)洗淨水相，加入1N鹽酸使成為pH3。以乙酸乙酯(200mL)萃取所得的混合溶液2次。以飽和食鹽水與5%硫代硫酸鈉水溶液洗淨有機相，以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，獲得aa281-a的粗產物(11.1g)。 LCMS(ESI)m/z=268(M+Na)+ 滯留時間：0.75分(分析條件SQDFA05)
使aa281-a的粗產物(11.1g)溶解於二氯甲烷(110mL)，加入4N HCl/1,4-二㗁烷(56.6mL、227mL)。在室溫攪拌反應溶液2小時後，減壓下餾去溶媒。使所得殘渣懸浮於二乙醚(110mL)，濾取固體，獲得aa281-b(7.4g、94%、2步驟)。 LCMS(ESI)m/z=146(M+H)+ 滯留時間：0.14分(分析條件SQDFA05)
使aa281-b(7.4g、40.7mmol)溶解於水(70mL)，加入碳酸鉀使成為pH 7。接著，在室溫於此加入1,4-二㗁烷(70mL)、碳酸鉀(11.3g、81.5mmol)及Fmoc-OSu(12.4g、36.7mmol)。在室溫攪拌反應溶液2小時後，以三級丁基甲基醚-正己烷(1/3、70mL)洗淨水相3次。接著在水相加入1N鹽酸使成為pH 3，以三級丁基甲基醚(140mL)萃取。以飽和食鹽水(70mL)洗淨有機相，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮所得的有機相，獲得aa281(15g，98%)。 LCMS(ESI)m/z=368(M+H)+ 滯留時間：1.79分(分析條件SMD method_11)
化合物aa250的合成 [化122]
在氮氣氣氛下，使aa250-a(233g、1.14mol)溶解於DMF(1500mL)，冰冷下加入NaH(油性、60%、100g、4.17mol)。在室溫攪拌反應液3小時後，冷卻至0℃，滴入3-溴-1-丙烯(130g、1.07mol)的DMF(500mL)溶液。之後，在室溫攪拌反應溶液16小時，加入冰水使反應停止。使用濃鹽酸使所得的溶液成為pH 2。以乙酸乙酯萃取混合溶液2次，以飽和食鹽水洗淨有機相後，以無水硫酸鈉乾燥，進行減壓下濃縮。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯-正己烷)純化所得殘渣，獲得aa250-b(200g、72%)。 LCMS(ESI)m/z=246(M+H)+ 滯留時間：1.2分(分析條件SMD method_14)
使aa250-b(300g、1.22mol)溶解於甲醇(2L)，溶解於2M氨水-甲醇溶液(918mL)與甲醇(2000mL)，加入10%鈀碳(60g)。在10氣壓的氫氣氣氛下，室溫攪拌反應溶液16小時。過濾反應溶液後，經由減壓濃縮，獲得aa250-c的粗產物(290g)。 LCMS(ESI)m/z=248(M+H)+ 滯留時間：1.2分(分析條件SMD method_14)
使aa250-c的粗產物(100g)溶解於1,4-二㗁烷(1500mL)，加入12N鹽酸(200mL)。在室溫攪拌反應溶液4小時後，減壓下餾去揮發性的有機溶媒，獲得aa250-d的水溶液。以碳酸鉀調整所得的水溶液為pH 7後，加入、1,4-二㗁烷(500mL)、Fmoc-OSu(115g、0.34mmol)及碳酸鉀(104.5g、0.76mol)。在室溫攪拌反應溶液16小時後過濾。以三級丁基甲基醚/己烷(1/3)洗淨濾液5次後，加入濃鹽酸使成為pH 1。以乙酸乙酯萃取所得的溶液2次後，以無水硫酸鈉乾燥有機相，進行減壓下濃縮，獲得aa250-e(90g、58%、3步驟)。 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+ 滯留時間：1.3分(分析條件SMD method_14)
使aa250-e(110g、298mmol)溶解於甲苯(1000mL)，加入對甲苯磺酸(3g、17.4mmol)、聚甲醛(27g、893mmol)。在110℃攪拌反應溶液16小時。使反應溶液冷卻後，以碳酸氫鈉水溶液洗淨4次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮所得的有機相，獲得aa250-f的粗產物(90g)。 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+ 滯留時間：2.9分(分析條件SMD method_16)
使aa250-f的粗產物(60g)溶解於二氯甲烷(700mL)，加入三乙基矽烷(59g、507mmol)與三氟乙酸(700mL、1.41mol)，在室溫攪拌48小時。之後，濃縮反應溶液，使所得的濃縮物溶解於水(50mL)。所得的水溶液以飽和碳酸鉀水溶液中和，調節至pH 8。接著，以正己烷洗淨4次，以濃鹽酸使所得的溶液成為pH 2，以三級丁基甲基醚萃取2次。以無水硫酸鈉乾燥有機相，進行減壓下濃縮，獲得aa250(50g，66%，2步驟)。 LCMS(ESI)m/z=384(M+H)+ 滯留時間：2.0分(分析條件SMD method_11)
化合物aa220的合成 [化123]
將Fmoc-Glu-OtBu((4S)-4-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-5-[(2-甲基丙-2-基)氧基]-5-側氧基戊酸、CAS編號84793-07-7)(175g，411mmol)與N-羥基酞醯亞胺(67.1g，411mmol)與WSCI･HCl(78.85g，411mmol)與DMAP(2.51g，20.6mmol)加入DMF(2L)，在室溫攪拌16小時。在反應液加入1N鹽酸水，以TBME萃取。混合有機層，依序以水、飽和碳酸氫鈉水/水(1/1)、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚、0/100~30/70)純化所得的殘渣，獲得化合物aa220-a((2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)戊二酸5-O-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)1-O-三級丁酯)。(105g，45%) LCMS(ESI)m/z=593.5(M+Na)+ 滯留時間：2.374分(分析條件SMDmethod_09) 1H―NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.91(m,4H),7.85(dd,J=23.0,7.6Hz,3H),7.75(d,J=7.4Hz,2H),7.75-7.32(m,4H),4.60-4.31(m,2H),4.30-4.02(m,2H),3.01-2.74(m,2H),2.26-1.86(m,2H),1.41(s,9H).
在氮氣氣氛下，將N、N-二甲基乙醯胺(35.1mL)加入至溴化鎳(II)三水合物(0.76g、2.8mmol)及4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶(0.75g、2.8mmol)，在室溫攪拌10分鐘(solA)。對aa220-a(8.0g、14.0mmol)、5-溴-2-氯-1,3-二氟苯(4.5mL、35.1mmol)及鋅(4.6g、70.1mmol)的N、N-二甲基乙醯胺(35.1mL)溶液，加入solA及三甲基氯矽烷(0.9mL、7.0mmol)，在室溫攪拌30分鐘。加入三級丁基甲基醚(250mL)，通入矽藻土上塗有硫酸鈉的過濾器後，加入5wt%乙二胺四乙酸二鈉水溶液(250mL)進行萃取。以5wt%碳酸鈉水溶液(150mL)洗淨有機層2次，以飽和氯化銨水溶液(150mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的濃縮物，獲得aa220-b(4.75g、64%)。 滯留時間：1.18分(分析條件SQDFA05)
將aa220-b(4.75g、9.0mmol)溶解於2,2,2-三氟乙醇(90.0mL)，於室溫下加入三甲基氯矽烷(3.4mL、27.0mmol)，攪拌15分鐘後，減壓下餾去溶媒。在所得濃縮物加入正己烷及三級丁基甲基醚的20:1混合溶液(100mL)後，進行減壓過濾，以正己烷及三級丁基甲基醚的40:1混合溶液(100mL)洗淨所得殘渣2次，減壓下乾燥，獲得aa220(3.92g、92%)。 LCMS(ESI)m/z=470(M-H)- 滯留時間：0.99分(分析條件SQDFA05)
化合物aa023的合成 [化124]
將Fmoc-MeAsp-OtBu((3S)-4-三級丁氧基-3-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-丁酸、CAS編號2271413-88-6)(300g，729mmol)與N-羥基酞醯亞胺(130.8g，801.8mmol)加入至THF(3L)，再加入DCC(181.8g，1.1mol)，在室溫攪拌3小時。將反應液在減壓下餾去溶媒，殘渣加入甲苯，過濾去除固形物。將濾液在減壓下餾去溶媒，以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得化合物aa023-a。(272g，67%) LCMS(ESI)m/z=578.7(M+Na)+ 滯留時間：1.728分(分析條件SMD method_08)
使用所得的aa023-a，以與化合物aa220-b的合成相同方法，使用3-溴噻吩取代5-溴-2-氯-1,3-二氟苯，獲得aa023-b(12.0g，51%)。 LCMS(ESI)m/z=486(M+Na)+ 滯留時間：1.23分(分析條件SMD method_20)
使用所得的aa023-b，以與化合物aa220的合成相同方法，獲得aa023(8.8g，84%)。 LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+ 滯留時間：0.86分(分析條件SQDFA05)
化合物aa229的合成 [化125]
以aa220-a作為起始原料，以與化合物aa220-b的合成相同方法，使用5-溴苯并噻吩取代5-溴-2-氯-1,3-二氟苯，獲得aa229-a(3.83g，43%)。 LCMS(ESI)m/z=515(M+H)+ 滯留時間：1.17分(分析條件SQDFA05)
使用所得的aa229-a，以與化合物aa220的合成相同的反應條件，獲得aa229(3.05g，89%)。 LCMS(ESI)m/z=458(M+H)+ 滯留時間：0.96分(分析條件SQDFA05)
化合物aa233的合成 [化126]
以aa220-a作為起始原料，以與化合物aa220-b的合成相同方法，使用4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯取代5-溴-2-氯-1,3-二氟苯，獲得aa233-a(1.08g，67%)。 LCMS(ESI)m/z=541(M+H)+ 滯留時間：1.20分(分析條件SQDFA05)
使用所得的aa233-a，以與化合物aa220的合成相同的反應條件，獲得aa233(0.65g，67%)。 LCMS(ESI)m/z=484(M+H)+ 滯留時間：1.01分(分析條件SQDFA05)
化合物aa235的合成 [化127]
以aa220-a作為起始原料，以與化合物aa220-b的合成相同方法，使用4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯取代5-溴-2-氯-1,3-二氟苯，獲得aa235-a(4.73g，69%)。 滯留時間：1.15分(分析條件SQDFA05)
使用所得的aa235-a，以與化合物aa220的合成相同的反應條件，獲得aa235(3.91g，92%)。 LCMS(ESI)m/z=500(M+H)+ 滯留時間：0.96分(分析條件SQDFA05)
化合物aa217的合成 [化128]
在(4S)-4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]-5-側氧基-5-苯基甲氧基戊酸(Boc-Glu-OBn、CAS編號30924-93-7)(200g，592.82mmol)、N-羥基酞醯亞胺(106g，649.78mmol，1.10當量)、DMAP(3.6g，29.47mmol，0.05當量)的THF(2L)溶液，在氮氣氣氛下，0℃滴入DIC(138mL，1.54當量)。在25℃攪拌反應液16小時，過濾去除固形物，濾液在減壓下餾去溶媒。以甲苯稀釋殘渣，過濾去除所生成的固體，濾液在減壓下餾去溶媒。使殘渣藉由再結晶(丙酮/庚烷)純化，獲得化合物aa217-a、((2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]戊二酸5-O-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)1-O-芐酯)(230g，80%)。 LCMS(ESI)m/z=505.2(M+Na)+ 滯留時間：0.992分(分析條件SMDmethod_16)
將溴化鎳三水合物(NiBr 2･3H 2O)(13.5g，49.7mmol，0.3當量)及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(dtbbpy，CAS編號72914-19-3)(13.3g，49.7mmol，0.3當量)加入至DMA(400mL)，在氮氣氣氛下，50℃下攪拌3小時，製備Ni溶液。
在氮氣氣氛下，室溫攪拌化合物aa217-a、((2S)-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]戊二酸5-O-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)1-O-芐酯)(80g，166mmol)、鋅粉末(54.2g，829mmol，5當量)及4-溴-1,3-二氟-2-(三氟甲基)苯(CAS編號156243-64-0，86.6g，332mmol，2當量)的DMA(400mL)混合液1小時，添加先前製備的Ni溶液，在室溫攪拌16小時。在反應液添加EDTA･2Na水溶液(800mL，10%)，過濾去除固體。以乙酸乙酯萃取濾液，合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得化合物aa217-b(57.2g，69%)。 LCMS(ESI)m/z=496(M+Na)+ 滯留時間：1.544分(分析條件SMDmethod_15)
將化合物aa217-b(57.2g，121mmol)的甲苯混合液(690mL)冷卻至0℃，滴入三氟甲烷磺酸(TfOH)(54.4g，362mmol，3當量)。在室溫攪拌1小時後，加入水(58mL)。以水萃取此混合液，合併的水層以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得60g的殘渣。在殘渣加入乙腈/水(400/400mL)，以氫氧化鈉水溶液(48%)調整pH為7。在此溶液加入Fmoc-OSu(36.6g，108.6mmol，0.9當量)，以氫氧化鈉水溶液(48%)調整為pH 8.0後，在室溫攪拌16小時。以乙腈/水(1/1)洗淨並過濾反應液以去除固體成分。以乙腈稀釋濾液，藉由6N鹽酸使成為酸性，濾取析出的固體，獲得化合物aa217(52g，83%)。 LCMS(ESI)m/z=528(M+Na)+ 滯留時間：3.538分(分析條件SMDmethod_14) 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.69(s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,2H),7.78-7.54(m,3H),7.48-7.20(m,6H),4.33(d,J=6.3Hz,2H),4.24(t,J=6.9Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.15-2.00(m,1H),2.00-1.83(m,1H)
化合物aa218合成 [化129]
將溴化鎳三水合物(NiBr 2･3H 2O)(4g，0.07當量)及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(dtbbpy，CAS編號72914-19-3)(3.9g，14.55mmol，0.07當量)加入至DMA(500mL)，在氮氣氣氛下，50℃攪拌2小時，製備Ni溶液。
在化合物aa217-a(100g，207.3mmol)、鋅粉末(70g，5當量)及4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯(CAS編號467435-07-0，160g，617mmol，3當量)的DMA(500mL)混合液，添加先前製備的Ni溶液，在25℃攪拌16小時。在反應液添加EDTA･2Na水溶液(10%)，以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得化合物aa218-b(75g，77%)。 LCMS(ESI)m/z=494(M+Na)+ 滯留時間：2.863分(分析條件SMDmethod_17)
使化合物aa218-b(75g，158.93mmol)的甲苯混合液(900mL)冷卻至0℃，滴入三氟甲烷磺酸(TfOH)(42mL，3.00當量)。在室溫攪拌1小時後，加入水(75mL)。以水萃取此混合液，合併的水層以乙酸乙酯萃取。合併的有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。在殘渣加入乙腈/水(900/900mL)，以氫氧化鈉水溶液(48%)使成為pH 7。在此溶液加入Fmoc-OSu(51.2g，151.93mmol，0.95當量)，維持pH 7.8到8.0同時在室溫攪拌16小時。過濾反應液，以6N鹽酸使濾液成為pH 2。收集析出的固體，在50℃乾燥，獲得化合物aa218(70g，87%)。 LCMS(ESI)m/z=526(M+Na)+ 滯留時間：2.180分(分析條件SMDmethod_21) 1H―NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.70(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,2H),7.79-7.59(m,5H),7.45-7.28(m,5H),4.40-4.19(m,3H),3.96-3.88(m,1H),2.82-2.60(m,2H),2.11-1.77(m,2H)
化合物aa219的合成 [化130]
將溴化鎳三水合物(NiBr 2･3H 2O)(71.5g，263mmol、0.3當量)及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(dtbbpy，CAS編號72914-19-3)(70.56g，263mmol、0.3當量)加入至DMA(2L)，在氮氣氣氛下，50℃攪拌3小時，製備Ni溶液。
在氮氣氣氛下、於室溫將化合物aa220-a、((2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)戊二酸5-O-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)1-O-三級丁酯)(500g，876mmol)、鋅粉末(287g，4.38mol、5當量)及4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(CAS編號142808-15-9，425.87g，1.753mol、2當量)的DMA(2L)混合液攪拌1小時。在此混合液添加先前製備的Ni溶液，在室溫攪拌16小時。在反應液添加EDTA･2Na水溶液(4L，10%)，以乙酸乙酯洗淨同時過濾去除固體。以飽和食鹽水洗淨濾液後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得化合物aa219-b(230g，43%)。 LCMS(ESI)m/z=566(M+Na)+ 滯留時間：1.317分(分析條件SMDmethod_18)
將所得的化合物aa219-b(230g，423mmol)與三甲基氯矽烷(TMSCl)(137.9g，1.269mol)的三氟乙醇(TFE)(2.3L)混合液在室溫攪拌1小時，濾取析出的固體。將所得固體溶解在TBME、減壓下餾去溶媒的操作重複數次，獲得目標物之化合物aa219(190g，90%)。 LCMS(ESI)m/z=510(M+Na)+ 滯留時間：1.585分(分析條件SMDmethod_13) 1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.69(s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,2H),7.81-7.66(m,4H),7.47-7.37(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),4.44-4.14(m,3H),3.97-3.84(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.12-1.81(m,2H).
化合物aa239的合成 [化131]
將aa239-a(2g、8.72 mmol)於室溫溶解至1,4-二㗁烷(2mL)，並添加4N HCl/二㗁烷(Dioxane)(4.36mL、17.45 mmol)。在室溫攪拌反應混合物17.5小時後，減壓下餾去溶媒，所得的粗產物溶解於水，冷凍乾燥後，獲得aa239-a(1.49g、quant.)。
室溫下添加水(22.5mL)及DIPEA(5.89mL、33.7mmol)至aa239-a(1.49g、9mmol)使其溶解，添加1,4-二㗁烷(15mL)後，加入N-(9-茀基甲氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(3.03g、9 mmol)，在室溫攪拌15分鐘。在反應混合物添加己烷-CPME(3:1)(10mL)，分離的水相以己烷-CPME(3:1)(10mL)洗淨2次。在水相添加硫酸氫鉀(4.59g、33.7 mmol)及乙酸乙酯，分離的有機相(約60mL)以食鹽水(10mL)洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得aa239(2.89g、91%)。 LCMS(ESI)m/z=352(M+H)+ 滯留時間：0.81分(分析條件SQDFA05)
化合物aa098的合成 [化132]
以aa098-a作為起始原料，以與化合物aa239-b的合成相同的方法，獲得aa098-b(2.30g、quant.)。 LCMS(ESI)m/z=116(M+H)+ 滯留時間：0.16分(分析條件SQDFA05)(記載MS波峰的滯留時間)
使用所得的aa098-b，以與化合物aa239的合成相同的反應條件，獲得aa098(2.73g、87%)。 LCMS(ESI)m/z=338(M+H)+ 滯留時間：0.73分(分析條件SQDFA05)
化合物aa111的合成 [化133]
在氮氣氣氛下，在以冰浴冷卻的氫化鈉(1.47g、36.7mmol：計算為60wt%)添加脫水THF(40mL)。在所得的懸浮液滴入aa111-a(3g、12.23mmol)與碘甲烷(4.59mL、73.4mmol)的脫水THF(10mL)溶液。從冰冷到26℃攪拌反應混合物14小時後，冰冷下添加水(2mL)。在室溫下攪拌所得的混合物10分鐘後，減壓下餾去溶媒。在濃縮殘渣添加己烷-CPME(20:1)(20mL)及水(20mL)，進行萃取，水相(約30mL)以己烷-CPME(20:1)(20mL)洗淨2次。在水相添加硫酸氫鉀(4.1g、30.1 mmol)及乙酸乙酯，以食鹽水(20mL)洗淨經分離的有機相(約50mL)2次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得aa111-b(2.66g、84%)。 LCMS(ESI)m/z=282(M+H)+ 滯留時間：0.62分(分析條件SQDFA05)
以aa111-b作為起始原料，以與化合物aa239-b的合成相同的方法，獲得aa111-c(1.55g、77%)。 LCMS(ESI)m/z=160(M+H)+ 滯留時間：0.17分(分析條件SQDFA05)(記載MS波峰的滯留時間)
使用所得的aa111-c，以與化合物aa239的合成相同的反應條件，獲得aa111(0.837g、28%)。 LCMS(ESI)m/z=383(M+H)+ 滯留時間：0.82分(分析條件SQDFA05)
化合物aa268的合成 [化134]
在室溫，在aa268-a(1g、7.87mmol)添加水(10mL)及DIPEA(4.81mL、27.5mmol)使其溶解，添加1,4-二㗁烷(15mL)後，加入N-(9-茀基甲氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(2.65g、7.87mmol)，在室溫攪拌30分鐘。在反應混合物添加水(15ml)及己烷(10mL)，以己烷-CPME(3:1)(15mL)洗淨經分離的水相2次。在水相添加硫酸氫鉀(3.75g、27.5mmol)及乙酸乙酯，以食鹽水(15mL)洗淨經分離的有機相(約60mL)2次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得aa268(2.85g、quant.)。 LCMS(ESI)m/z=350(M+H)+ 滯留時間：0.78分(分析條件SQDFA05)
化合物aa099的合成 [化135]
使用aa099-a，以與化合物aa268的合成相同的反應條件，獲得aa099(9.91g、75%)。 LCMS(ESI)m/z=338(M+H)+ 滯留時間：0.72分(分析條件SQDFA05)
化合物aa100的合成 [化136]
使用aa100-a，以與化合物aa268的合成相同的反應條件，獲得aa100(2.15g、80%)。 LCMS(ESI)m/z=352(M+H)+ 滯留時間：0.76分(分析條件SQDFA05)
化合物aa389的合成 [化137]
以aa059(Fmoc-Leu-OH)作為起始原料，以與化合物aa136-b的合成相同的方法，獲得aa389-b的粗產物。 使用所得的aa389-b，以與化合物aa136相同的方法，獲得aa389(7.7g、2步驟69%)， LCMS(ESI)m/z=396(M+H)+ 滯留時間：0.99分(分析條件SQDFA05)
化合物aa397的合成 [化138]
以aa397-a(N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-異戊基-L-絲胺酸、Fmoc-Ser(iPen)-OH、CAS編號2255321-11-8)作為起始原料，以與化合物aa136-b的合成相同的方法，獲得aa397-b。 使用所得的aa397-b，以與化合物aa136的合成相同方法，獲得aa397。(8.1g、2步驟73%)， LCMS(ESI)m/z=440(M+H)+ 滯留時間：1.04分(分析條件SQDFA05)
化合物aa398的合成 [化139]
以aa398-a(N-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-O-環丁基-L-絲胺酸、Fmoc-Ser(cBu)-OH、CAS編號2642331-49-3)作為起始原料，以與化合物aa136-b的合成相同的方法，獲得aa398-b。使用所得的aa398-b，以與化合物aa136的合成相同方法，獲得aa398(5.3g、2步驟48%)， LCMS(ESI)m/z=424(M+H)+ 滯留時間：0.95分(分析條件SQDFA05)
化合物aa391的合成 [化140]
將aa391-a(O-烯丙基-N-(三級丁氧基羰基)-L-蘇胺酸、CAS編號300831-37-2)(5.00g、19.3mmol)溶解於甲醇(60mL)，在氮氣氣氛下加入鈀碳(5%、492mg)與7M氨水甲醇溶液(4.13mL)。將此等在氫氣氣氛下室溫攪拌1.5小時。過濾去除鈀碳，將濾液減壓下餾去溶媒，獲得aa391-b作為粗產物。不純化此粗產物用於下一反應。 將aa391-b溶解於TFE(89mL)，加入TMSCl(6.16mL、48.2mmol)並於室溫攪拌30分鐘。將此等在減壓下餾去溶媒，獲得aa391-c作為粗產物。不純化此粗產物用於下一反應。 將aa391-c溶解於水(54mL)，加入碳酸氫鈉(6.48g、77mmol)與1,4-二㗁烷(54mL)。於此加入Fmoc-OSu(6.18g、18.3mmol)，室溫攪拌4.5小時。以TBME(100mL)洗淨反應液，在水層加入2N HCl(108mL)後，以DCM(40mL)萃取3次。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下餾去溶媒，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的殘渣。將所得的粗產物溶解於TBME(100mL)，以3.5%碳酸氫鈉水溶液(100mL)萃取，再以3.5%碳酸氫鈉水溶液(50mL)萃取。在水層加入2M磷酸使pH成為2後，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥此等後，減壓下餾去溶媒，獲得aa391(4.07g，3步驟55%)。 LCMS(ESI)m/z=384(M+H)+ 滯留時間：0.84分(分析條件SQDFA05)
化合物aa399的合成 [化141]
冰冷下，在NaH(2.86g、71.6mmol、60%)的THF溶液(150mL)加入aa399-a(5-溴-7-氯-1H-吲哚，CAS編號180623-89-6，15.0g，65.1mmol)，室溫攪拌30分鐘。冰冷下在此等滴入碘甲烷(10.2g、71.6mmol)，室溫攪拌16小時。在此等加入水，以乙酸乙酯萃取3次。有機層在減壓下餾去溶媒，獲得aa399-b作為粗產物(17.2g)。
氮氣氣氛下，將aa399-b的粗產物(6.10g、24.9mmol)、碘化鈉(18.7g、125mmol)、碘化銅(I)(0.48g、2.50mmol)、trans-N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.71g、4.99mmol)的1,4-二㗁烷溶液(70mL)在130℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取2次。以飽和食鹽水洗淨有機層2次，以無水硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得aa399-c作為粗產物(6.1g)。
使用aa220-a(17.7g、31.0mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用aa399-c取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa399-d(10.5g、31%)。 LCMS(ESI)m/z=567(M+Na)+ 滯留時間：0.95分(分析條件SMDmethod_22)
氮氣氣氛下，於aa399-d(10.5g、19.3mmol)與HMDS(6.22g、38.5mmol)的IPAC溶液(110mL)加入TMSOTf(8.56g、38.5mmol)。在室溫攪拌此等16小時。加入5%磷酸氫二鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取3次。以2%磷酸水溶液洗淨有機層，以15%食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(乙腈-水)進行純化，再以己烷/TBME(5/1)洗淨，獲得aa399(7g，74%)。 LCMS(ESI)m/z=489(M+H)+ 滯留時間：1.36分(分析條件SMDmethod_23)
化合物aa400的合成 [化142]
在氮氣氣氛下，室溫攪拌aa400-a(4-溴苯硫酚(bromobenzenethiol)、CAS編號106-53-6、50g、264mmol)、碳酸鉀(73.1g、529mmol)與氯丙酮(Chloroacetone)(26.9g、291mmol)的DMF溶液(500mL)16小時。加入水並濾去固體後，濾液在減壓下餾去溶媒，獲得aa400-b作為粗產物(61.0g)。
在氮氣氣氛下，於140℃攪拌aa400-b的粗產物(84g、342mmol)與PPA(250g、2.17mmol)的氯苯溶液(700mL)16小時。將此等冷卻至室溫後，將上層加入乙酸乙酯稀釋，以水洗淨後，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得aa400-c(42.5g，54%)。 滯留時間：1.13分(分析條件SMD method_24)
使aa400-c(40g、176mmol)的THF溶液(300mL)冷卻至-78℃，在氮氣氣氛下滴入LDA(2M THF溶液、96mL、194mmol)。在-78℃下攪拌此等30分鐘，在-78℃滴入N-氟苯磺醯亞胺(NFSI、100g、317mmol)。室溫攪拌此等16小時後，加入氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。以水洗淨有機層2次，以無水硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得aa400-d(20g，43%)。 滯留時間：1.31分(分析條件SMDmethod_26)
以與化合物aa399-c相同的方法，使用aa400-d(19g、77.5mmol)取代aa399-b，獲得aa400-e作為粗產物(25.0g)。
使用aa220-a(19.0g、33.3mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用aa400-e取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa400-f(13.8g、73%)。 LCMS(ESI)m/z=568(M+Na)+ 滯留時間：1.31分(分析條件SMDmethod_26)
以與化合物aa399相同的方法，使用aa400-f(3.0g、5.50mmol)取代aa399-d，使用乙酸乙酯取代IPAC作為溶媒，獲得aa400(8g、81%)。 LCMS(ESI)m/z=490(M+H)+ 滯留時間：1.31分(分析條件SMDmethod_27)
化合物aa401的合成 [化143]
在aa401-a(5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛、CAS編號1280786-80-2，19g，80mmol)的丙酮溶液(300mL)，室溫加入巰基乙酸甲酯(methyl thioglycolate)(10.2g、96.0mmol)與碳酸鉀(22.1g、160mmol)，在氮氣氣氛下60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，濾去固體，減壓下餾去溶媒。將所得殘渣溶解於乙酸乙酯，以無水硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得aa401-b(16.4g，67%)。 滯留時間：0.89分(分析條件SMDmethod_22)
在aa401-b(16.4g、53.7mmol)的THF(102mL)/甲醇(34mL)/水(34mL)溶液，於室溫加入氫氧化鋰一水合物(6.43g、268mmol)。室溫攪拌此等1小時後，減壓下餾去溶媒。使所得殘渣溶解於水，加入2M鹽酸調整pH為3，以乙酸乙酯萃取3次。以水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得aa401-c作為粗產物(15.9g)。
在aa401-c的粗產物(15.9g、54.5mmol)的DMF溶液(160mL)加入氧化銅(I)(31.2g、218mmol)，在140℃攪拌16小時。濾去固體後，以水洗淨濾液，以無水硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得aa401-d(11.7g，87%)。 滯留時間：0.99分(分析條件SMDmethod_28)
以與化合物aa399-c相同的方法，使用aa401-d(11.7g、47.3mmol)取代aa399-b，獲得aa401-e作為粗產物(12.5g)。
使用aa220-a(12.1g、21.2mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用aa401-e取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa401-f(8.6g、74%)。 LCMS(ESI)m/z=570(M+Na)+ 滯留時間：0.96分(分析條件SMDmethod_22)
以與化合物aa399相同的方法,使用aa401-f(8.6g)取代aa399-d，使用乙酸乙酯取代IPAC作為溶媒，獲得aa401(4.4g、57%)。 LCMS(ESI)m/z=492(M+H)+ 滯留時間：1.33分(分析條件SMDmethod_29)
化合物aa402的合成 [化144]
以與化合物aa399-c相同的方法，使用aa402-a(6-溴-1-甲基-1H-吲哚、CAS編號125872-95-9、20g、95.2mmol)取代aa399-b，獲得aa402-b作為粗產物(23g)。
使用aa220-a(9.00g、15.8mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用aa402-b取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa402-c(3.6g、44%)。 LCMS(ESI)m/z=511(M+H)+ 滯留時間：0.92分(分析條件SMDmethod_30)
以與化合物aa399相同的方法，使用aa402-c(8.00g、15.7mmol)取代aa399-d，獲得aa402(5g、70%)。 LCMS(ESI)m/z=455(M+H)+ 滯留時間：1.04分(分析條件SMDmethod_24)
化合物aa403的合成 [化145]
以與化合物aa399-c相同的方法,使用aa403-a(6-溴-1,3-二甲基-1H-吲哚、CAS編號1616099-24-1、15.3g、68.3mmol)取代aa399-b，獲得aa403-b作為粗產物(18.1g)。
使用aa220-a(19.1g、33.4mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用aa403-b取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa403-c(9.5g、54%)。 LCMS(ESI)m/z=525(M+H)+ 滯留時間：0.97分(分析條件SMDmethod_31)
以與化合物aa219相同的方法，使用aa403-c(9.5g、18.1mmol)取代aa219-b，獲得aa403的粗產物。以逆相層析法(乙腈-水)將此進行純化，獲得aa403(4.5g、53%)。 LCMS(ESI)m/z=469(M+H)+ 滯留時間：1.82分(分析條件SMDmethod_32)
化合物aa404的合成 [化146]
在氮氣氣氛下，於140℃攪拌aa404-a(6-溴-2-甲基-1H-吲哚、CAS編號6127-19-1、19g、90.4mmol)、碳酸鉀(18.9g、137mmol)、碳酸二甲酯(dimethyl carbonate)(24.4g、271mmol)的DMF溶液(100mL)16小時。將此冷卻至室溫後，以1M鹽酸稀釋，以乙酸乙酯萃取2次。以飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得的殘渣，獲得aa404-b(25g，quant.)。 LCMS(ESI)m/z=224(M+H)+ 滯留時間：0.98分(分析條件SMD method_33)
冰冷下、氮氣氣氛下，在DMF(200mL)滴入氧氯化磷(16.6mL，179mmol)。冰冷下攪拌此等10分鐘，冰冷下以10分鐘滴入aa404-b(20g、89.2mmol)的DMF溶液(50mL)。在室溫攪拌此等40分鐘，以碳酸氫鈉水溶液處理。攪拌此等10分鐘後，以乙酸乙酯萃取2次，以飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得aa404-c作為粗產物(19g)。
冰冷下、氮氣氣氛下，將鹽酸(12M、21.5mL、377mmol)滴入至aa404-c的粗產物(19g、75.4mmol)、鋅粉末(14.8g、226mmol)的THF溶液(500mL)。在室溫攪拌此等16小時後，以水稀釋。以乙酸乙酯萃取2次，以飽和食鹽水洗淨有機層，以硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得aa404-d作為粗產物(13g)。
以與化合物aa399-c相同的方法，使用aa404-d(13g、54.6mmol)取代aa399-b，獲得aa404-e作為粗產物(16g)。
使用aa220-a(16.5g、28.9mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用aa404-e取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得化合物aa404-f(7.9g、45%)。 LCMS(ESI)m/z=539(M+H)+ 滯留時間：1.08分(分析條件SMDmethod_33)
以與化合物aa399相同的方法，使用aa404-f(7.9g、14.7mmol)取代aa399-d，使用乙酸乙酯取代IPAC作為溶媒，獲得aa404(4.5g、62%)。 LCMS(ESI)m/z=483(M+H)+ 滯留時間：1.35分(分析條件SMDmethod_34)
化合物aa405的合成 [化147]
將3-溴-2-丁酮(28.8g、190mmol)加入至aa405-a(4-溴苯硫酚、CAS編號106-53-6、30g、159mmol)的水溶液(300mL)，於80℃攪拌1小時。以乙酸乙酯萃取3次，以無水硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得aa405-b(40g，85%)。 LCMS(ESI)m/z=259(M+H)+ 滯留時間：0.71分(分析條件SMDmethod_35)
以與化合物aa400-c相同的方法，使用aa405-b(20g、77.1mmol)取代aa400-b，獲得aa405-c(13.7g、70%)。 滯留時間：0.88分(分析條件SMDmethod_36)
以與化合物aa399-c相同的方法，使用aa405-c(13.7g、56.8mmol)取代aa399-b，獲得aa405-d作為粗產物(15.4g)。
使用aa220-a(15.3g、26.7mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用aa405-d取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa405-e(9.06g、61%)。 LCMS(ESI)m/z=564(M+Na)+ 滯留時間：0.99分(分析條件SMDmethod_36)
以與化合物aa399相同的方法，使用aa405-e(9.06g、16.7mmol)取代aa399-d，使用乙酸乙酯取代IPAC作為溶媒，獲得aa405(5.03g、61%)。 LCMS(ESI)m/z=486(M+H)+ 滯留時間：1.47分(分析條件SMDmethod_37)
化合物aa406的合成 [化148]
在氮氣氣氛下、於55℃將NaH(5.03g、210mmol)少量分次加入至(溴甲基)三苯基溴化鏻(49.9g、140mmol)的THF溶液(100mL)。在55℃攪拌此等30分鐘後，冷卻至室溫，滴入aa406-a(2-氯-4-溴苯甲醛、CAS編號158435-41-7、15.3g、70mmol)的THF溶液(50mL)。在室溫攪拌此等16小時後加水。以乙酸乙酯萃取此等3次，以水洗淨有機層，以硫酸鈉乾燥、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得aa406-b作為粗產物(43g)。
在氫氣氣氛下，於室溫攪拌aa406-b(2.5g、11.5mmol)與氧化鉑(IV)(0.25g、1.10mmol)的甲醇(10mL)/THF(10mL)溶液2小時。濾去固體，使濾液在減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘渣，獲得aa406-c(1.2g，42%)。 滯留時間：1.41分(分析條件SMDmethod_38)
使用aa220-a(17g、30.0mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用aa406-c取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得化合物aa406-d(4.8g、31%)。 LCMS(ESI)m/z=542(M+Na)+ 滯留時間：1.53分(分析條件SMDmethod_38)
以與化合物aa219相同的方法，使用aa406-d(5g、9.61mmol)取代aa219-b，獲得aa406(4.3g、95%)。 LCMS(ESI)m/z=486(M+Na)+ 滯留時間：1.32分(分析條件SMDmethod_38)
化合物aa407的合成 [化149]
使用aa220-a(21g、36.8mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用4-溴-2,6-二甲基苯甲醚(CAS編號14804-38-7)取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa407-a(9.84g、52%)。 LCMS(ESI)m/z=538(M+Na)+ 滯留時間：1.44分(分析條件SMDmethod_38)
以與化合物aa219相同的方法，使用aa407-a(9.84g、19.1mmol)取代aa219-b，獲得aa407(4.3g、95%)。 LCMS(ESI)m/z=460(M+H)+ 滯留時間：1.23分(分析條件SMDmethod_38)
化合物aa408的合成 [化150]
使用aa220-a(15g、26.3mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲醚(CAS編號16817-43-9)取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa408-a(6.4g、46%)。 LCMS(ESI)m/z=544(M+Na)+ 滯留時間：0.89分(分析條件SMDmethod_39)
以與化合物aa219相同的方法，使用aa408-a(6.4g、12.3mmol)取代aa219-b，獲得aa408(3.5g、62%)。 LCMS(ESI)m/z=488(M+Na)+ 滯留時間：1.00分(分析條件SMDmethod_26)
化合物aa409的合成 [化151]
使用aa220-a(5g、8.76mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用5-溴-2-氯三氟甲苯(CAS編號445-01-2)取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa409-a(3.8g、77%)。 LCMS(ESI)m/z=582(M+Na)+ 滯留時間：0.93分(分析條件SMDmethod_40)
以與化合物aa219相同的方法，使用aa409-a(3.8g、6.79mmol)取代aa219-b，獲得aa409(3g、88%)。 LCMS(ESI)m/z=526(M+Na)+ 滯留時間：1.08分(分析條件SMDmethod_26)
化合物aa410的合成 [化152]
使用aa220-a(5g、8.76mmol)，以與化合物aa219-b相同的方法，使用5-溴-2-(二氟甲基)-1,3-二氟苯(CAS編號1221272-77-0)取代4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，獲得aa410-a(3.5g、73%)。 LCMS(ESI)m/z=566(M+Na)+ 滯留時間：1.21分(分析條件SMDmethod_24)
以與化合物aa219相同的方法，使用aa410-a(3.5g、6.44mmol)取代aa219-b，獲得aa410(1.9g、60%)。 LCMS(ESI)m/z=488(M+H)+ 滯留時間：0.99分(分析條件SMDmethod_41)
化合物aa411的合成 [化153]
對aa220-a(1.00g、1.75mmol)、5-溴-2-氯-1,3-二甲基苯(577mg、2.63mmol)及鋅(573mg、8.76mmol)的N、N-二甲基乙醯胺(5.84mL)溶液，加入溴化鎳(II)4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶錯合物(complex)(85mg、0.175mmol)的N、N-二甲基乙醯胺(2.92mL)溶液及三甲基氯矽烷(0.111mL、0.876mmol)，在氮氣氣氛下室溫攪拌23小時。加入三級丁基甲基醚(10mL)，通入矽藻土上塗有硫酸鈉的過濾器後，加入5wt%乙二胺四乙酸二鈉水溶液(40mL)，進行萃取。以5wt%碳酸鈉水溶液(20mL)洗淨有機層，以飽和氯化銨水溶液(20mL)洗淨，以飽和食鹽水(20mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得aa441-a作為粗產物。
將aa441-a的粗產物溶解於TFE(8.76mL)，加入TMSCl(0.667mL、5.26mmol)，在室溫攪拌30分鐘。將此等減壓下餾去溶媒，以逆相管柱層析法(0.1%甲酸水溶液/0.1%甲酸乙腈溶液)純化所得的粗產物，獲得aa441(364mg，2步驟45%)。 LCMS(ESI)m/z=462(M-H)- 滯留時間：1.01分(分析條件SQDFA05)
化合物aa414的合成 [化154]
對aa414-a((2S,4R)-1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸、Fmoc-Hyp-OH、CAS編號88050-17-3)(10.0g、28.3mmol)、環戊酮(15.0mL、170mmol)的乙腈(51.5mL)溶液，加入二甲基氯矽烷(18.5mL、170mmol)，在室溫攪拌28小時。冰冷下，以不超過30℃的方式，在此等緩慢滴入2N氫氧化鈉水溶液(85mL)。再加入2N氫氧化鈉水溶液(14mL)，使pH成為11。在此等加入磷酸，調整pH成為7～8，以TBME/己烷(1/3、150mL)洗淨。在水層加入磷酸，調整pH成為3，以TBME(150mL)萃取，再以TBME(100mL)萃取。以飽和食鹽水洗淨所得的有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得aa414(11.7g、98%)。 LCMS(ESI)m/z=422(M+H)+ 滯留時間：0.91分(分析條件SQDFA05)
化合物aa415的合成 [化155]
以與化合物aa414相同的方法，使用環丁酮取代環戊酮，獲得aa415(10.8g、94%)。 LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+ 滯留時間：0.86分(分析條件SQDFA05)
化合物aa443的合成 [化156] 以化合物aa443-a(N-([(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基)-4-(甲基)-L-苯基丙胺酸)作為起始物質，以與化合物tp006-b的合成相同的方法，獲得粗產物aa443-b(2.39g、93%)。 LCMS(ESI)m/z=414.5(M+H)+ 滯留時間：1.01分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa443-b的粗產物，以與化合物tp006-c的合成相同的方法，獲得化合物aa443(2.23g、85%)。 LCMS(ESI)m/z=454(M-H)+ 滯留時間：0.99分(分析條件SQDFA05)
1-2. 用於經由胜肽合成機的胜肽固相合成之胺基酸擔載樹脂的合成 表5記載的胺基酸以下列所示方法合成，用於擔載於樹脂的經胜肽合成機的胜肽合成。又，擔載aa427～化合物aa438的樹脂，是以擔載表5記載的胺基酸的樹脂作為原料，以下列所示方法合成且用於經由胜肽合成機的胜肽合成。表6記載的胺基酸是從商業上供給業者購入，擔載於樹脂且用於經由胜肽合成機的胜肽合成。Fmoc胺基酸對樹脂的擔載反應根據WO2013/100132或WO2018/225864記載之方法進行。2-氯三苯甲基氯樹脂(100-200mesh、1%DVB)從渡邊化學工業股份有限公司及Chem-Impex社購入。
[表5]
[表6]
樹脂的合成 化合物aa362-resin合成 [化157]
化合物aa362-resin根據WO2018/225864所載之方法合成。
再者，在本說明書，在樹脂與化合物結合的情況，具有樹脂部位以○或resin標記的情況。關於2-氯三苯甲基，有省略的情況。又，以明確樹脂部位的反應點的目的，具有連接至○或resin的記號並標記為反應部位的化學結構的情況。在上述結構顯示在化合物aa362-resin，樹脂上的2-氯三苯甲基透過MeAsp的側鏈羧酸與酯鍵而結合的樣子。
化合物aa358-resin的合成 [化158]
將Fmoc-Asp(OAl)-OH(化合物aa358-a，(2S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸、CAS編號146982-24-3)(200g，506mmol)、對甲苯磺酸(5.7g，0.05當量)、聚甲醛(45.6g，3當量)與甲苯(2000mL)混合，在110℃攪拌16小時。將反應液減壓下餾去溶媒，使殘渣溶解於乙酸乙酯，以碳酸氫鈉水溶液洗淨2次。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/石油醚、0/100~30/70)純化殘渣，獲得化合物aa358-b((4S)-5-側氧基-4-(2-側氧基-2-丙-2-烯氧基乙基)-1,3-㗁唑啶-3-羧酸9H-茀-9-基甲基酯)(175g，85%)。混合同樣合成的其他批次，使用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+ 滯留時間：1.407分(分析條件SMDmethod_20)
將化合物aa358-b(100g，245mmol)、溴化鋅(ZnBr 2)(110g，496mmol)、TES(56g，481.6mmol)的DCM(1L)混合溶液，在氮氣氣氛下，室溫攪拌48小時。混合相同流程的4個批次的反應液，減壓下餾去溶媒。使殘渣溶解於TBME，以0.5M磷酸緩衝液(pH=約7.5)萃取10次。混合水層，以5N鹽酸使成為pH 2，以乙酸異丙酯(IPAC)萃取2次。混合有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。為了去除IPAC，重複6次在所得殘渣添加TBME、減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa358-c((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸) (270g，54%)。 LCMS(ESI)m/z=410(M+H)+ 滯留時間：1.956分(分析條件SMDmethod_05)
將WSCI･HCl(0.506g，2.64mmol)溶解於DMF(4.4mL)，加入HOBt(0.356g，2.64mmol)、化合物aa358-c((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸，Fmoc-MeAsp(OAl)-OH)(0.9g，2.2mmol)，在0℃攪拌10分鐘。在反應液滴入嗎啉(0.23mL，2.64mmol)，在0℃攪拌1小時。在反應液加入乙酸乙酯(9mL)，以0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液/水(1/1)、飽和食鹽水/水(1/1)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa358-d作為粗產物(522mg，50%)。 LCMS(ESI)m/z=479(M+H)+ 滯留時間：0.87分(分析條件SQDFA05)
在化合物aa358-d(446mg，0.932mmol)的DCM(1.86mL)溶液，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(10.8mg，0.0093mmol)，再滴入苯基矽烷(0.081mL，0.653mmol)，室溫攪拌30分鐘。以TBME稀釋反應液，加入5%碳酸氫鈉水溶液。去除有機層，在水層加入磷酸(548mg)，以TBME萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa358(321mg，79%)。 LCMS(ESI)m/z=439(M+H)+ 滯留時間：0.69分(分析條件SQDFA05)
Fmoc胺基酸對樹脂的擔載反應根據WO2013/100132或WO2018/225864記載之方法進行。在附有過濾器的反應容器，加入2-氯三苯甲基氯樹脂(1.60mmol/g、100-200mesh、1%DVB、1g、1.6mmol)與脫水二氯甲烷(13.3mL)，在室溫搖動10分鐘。施加氮壓去除二氯甲烷後，將脫水甲醇(0.259mL，6.4mmol)及DIPEA(0.671mL，3.84mmol)加入至化合物aa358(317mg，0.723mmol)的脫水二氯甲烷(13.3mL)溶液之混合液添加於反應容器，搖動30分鐘。施加氮壓去除反應液後，將脫水甲醇(1.99mL)與DIPEA(0.671mL)加入至脫水二氯甲烷(13.3mL)之混合液添加於反應容器，搖動1小時30分鐘。施加氮壓去除反應液後，在反應容器加入二氯甲烷搖動5分鐘後，施加氮壓去除反應液。再重複進行2次以此二氯甲烷的樹脂洗淨操作，減壓下使所得樹脂乾燥一晚，獲得化合物aa358-resin(1.22g，0.37mmol/g)。
樹脂上的胺基酸的擔載量的計算如下進行。在反應容器裝入所得的化合物aa358-resin(10.4mg)，加入DMF(2mL)，室溫搖動1小時。之後加入DBU(40μL)，於30℃下搖動30分鐘。之後，在反應混合液加入DMF(8mL)，以DMF(11.5mL)稀釋此溶液1mL。測定所得的稀釋溶液的吸光度(294nm)(使用Shimadzu，UV-1600PC(槽長度1.0cm)測定)，計算化合物aa358-resin的擔載量為0.370mmol/g。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於胜肽合成。
化合物aa359-resin的合成 [化159]
以化合物aa358-c((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸)(1.5g，3.66mmol)作為起始原料，以與化合物aa358-d的合成相同的方法，使用二甲基胺的THF溶液(2mol/L)取代嗎啉，獲得化合物aa359-a(1.47g，92%)。 LCMS(ESI)m/z=437(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa359-a(1.4g，3.21mmol)，以與化合物aa358的合成相同的方法，獲得化合物aa359(1.30g，quant.)。 LCMS(ESI)m/z=397(M+H)+ 滯留時間：0.70分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa359(1.21g，3.05mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa359-resin(4.45g，擔載量0.318mmol/g)。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於本實施例的胜肽合成。
化合物aa360-resin的合成 [化160]
以化合物aa358-c((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸)(30g，73.3mmol)作為起始原料，以與化合物aa358-d的合成相同的方法，使用吡咯啶取代嗎啉，獲得化合物aa360-a(30.7g，91%)。 LCMS(ESI)m/z=463(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa360-a(30.7g，66.4mmol)，以與化合物aa358的合成相同的方法，獲得化合物aa360(26.2g，93%)。 LCMS(ESI)m/z=423(M+H)+ 滯留時間：0.71分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa360(24.6g，58.2mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa360-resin。(84.1g，擔載量0.5216mmol/g)。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於本實施例的胜肽合成。
化合物aa361-resin的合成 [化161]
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸)(1.5g，3.66mmol)作為起始原料，以與化合物aa358-a的合成相同的方法，使用氮雜環丁烷取代嗎啉，獲得化合物aa361-a(1.41g，86%)。 LCMS(ESI)m/z=449(M+H)+ 滯留時間：0.86分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa361-a(1.4g，3.12mmol)，以與化合物aa358的合成相同的方法，獲得化合物aa361(1.14g，89%)。 LCMS(ESI)m/z=409(M+H)+ 滯留時間：0.69分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa361(1.05g，2.57mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa361-resin(3.64g，擔載量0.2984mmol/g)。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於本實施例的胜肽合成。
化合物aa363-resin的合成 [化162]
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸)(5g，12.21mmol)作為起始原料，以與化合物aa358-d的合成相同的方法，使用相對於(1R,5S)-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽與胺，1當量的DIPEA取代嗎啉，獲得化合物aa363-a(5.8g，94%)。 LCMS(ESI)m/z=505(M+H)+ 滯留時間：0.87分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa363-a(5.8g，11.49mmol)，以與化合物aa358的合成相同的方法，獲得化合物aa363(5.1g，96%)。 LCMS(ESI)m/z=465(M+H)+ 滯留時間：0.69(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa363(5.1g，10.98mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa363-resin(18.3g，擔載量0.419mmol/g)。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於本實施例的胜肽合成。
化合物aa364-resin的合成 [化163]
以化合物aa358-c((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸)(0.5g，1.221mmol)作為起始原料，以與化合物aa358-d的合成相同的方法，使用3,3-二甲基吡咯啶取代嗎啉，獲得化合物aa364-a(359.6mg，60%)。 LCMS(ESI)m/z=491(M+H)+ 滯留時間：0.98分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa364-a(338mg，0.689mmol)，以與化合物aa358的合成相同的方法，獲得化合物aa364(226.2mg，73%)。 LCMS(ESI)m/z=451(M+H)+ 滯留時間：0.84分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa364(226mg，0.502mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa364-resin(731mg，擔載量0.455mmol/g)。
化合物aa365-resin的合成 [化164]
以化合物aa358-c((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸)(0.9g，2.198mmol)作為起始原料，以與化合物aa358-d的合成相同的方法，使用4-甲基哌啶取代嗎啉，獲得化合物aa365-a的粗產物。以逆相管柱層析法(含有0.1%甲酸的水-乙腈)純化所得的粗產物，再溶解於20%乙酸乙酯-己烷後，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次，以飽和氯化鈉水溶液洗淨1次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa365-a(0.587g，54%)。 LCMS(ESI)m/z=491(M+H)+ 滯留時間：1.02分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa365-a(535mg，1.09mmol)，以與化合物aa358的合成相同的方法，獲得化合物aa365(376.6mg，77%)。 LCMS(ESI)m/z=451(M+H)+ 滯留時間：0.85分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa365(364mg，0.808mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa365-resin(1.2g，擔載量0.403mmol/g)。
化合物aa366-resin的合成 [化165]
以化合物aa358-c((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸)(0.4g，0.977mmol)作為起始原料，以與化合物aa358-d的合成相同的方法，使用1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤取代嗎啉，獲得化合物aa366-a(466mg，89%)。 LCMS(ESI)m/z=534(M+H)+ 滯留時間：0.64分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa366-a(466mg，0.873mmol)，以與化合物aa358的合成相同的方法，以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得化合物aa366(385mg，89%)。 LCMS(ESI)m/z=494(M+H)+ 滯留時間：0.50分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa366(385mg，0.78mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa366-resin(1.49g，擔載量0.266mmol/g)。
化合物aa367-resin的合成 [化166]
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]-4-側氧基-4-丙-2-烯氧基丁酸)(725mg，1.77mmol)作為起始原料，以與化合物aa358-d的合成相同的方法，獲得化合物aa367-a(164mg，20%)。 LCMS(ESI)m/z=465(M+H)+ 滯留時間：0.86分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa367-a(146.4mg，0.315mmol)，以與化合物aa358的合成相同的方法，獲得化合物aa367(111mg，83%)。添加以相同合成的其他批次，進行下一反應。 LCMS(ESI)m/z=425(M+H)+ 滯留時間：0.69分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa367(0.25g，0.589mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa367-resin(1.06g，擔載量0.283mmol/g)。
化合物aa368-resin的合成 [化167]
在氮氣氣氛下，於0℃下，在Fmoc-Asp(OtBu)-OH(化合物aa368-a)、N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-天冬胺酸4-三級丁酯、CAS編號71989-14-5)(5g，12.15mmol)與HOBt-1水合物(2.047g，13.37mmol)的DMF(24.3mL)溶液中，依序加入二甲基胺鹽酸鹽(0.991g，12.15mmol)、WSCI･HCl(2.8g，14.58mmol)、DIPEA(2.117mL，12.15mmol)，在反應液加入乙酸乙酯/己烷(1/1,100mL)與飽和食鹽水/水(1/1，50mL)，分離有機層。依序以飽和氯化銨水溶液、水、飽和食鹽水洗淨所得的有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得的殘渣，獲得化合物aa368-b(5.02g，94%)。 LCMS(ESI)m/z=439(M+H)+ 滯留時間：1.03分(分析條件SQDAA05)
在化合物aa368-b(5g，11.4mmol)加入甲苯(150mL)、減壓下餾去溶媒的操作，進行3次。將殘渣溶解於DCM(5.06mL)，在氮氣氣氛下，0℃滴加TFA(10.13mL，137mmol)，室溫攪拌1小時。使反應液冷卻至0℃，加入二乙醚(10.1mL)，滴加8N氫氧化鈉水溶液(17.1mL)。再加入飽和磷酸二氫鈉水溶液(7.6mL)、水(5mL)。以乙酸乙酯萃取此溶液，以飽和磷酸二氫鈉水溶液/水(1/1)洗淨所得的有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa368(2.63g，60%)。不進行進一步的純化，用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=383(M+H)+ 滯留時間：0.80分(分析條件SQDAA05)
使用所得的化合物aa368(2.367g，6.19mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa368-resin(9.07g，擔載量0.399mmol/g)。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於本實施例的胜肽合成。
化合物aa369-resin的合成 [化168]
以化合物aa368-a(1g，2.43mmol)作為起始原料，以與化合物aa368-b的合成相同的方法，使用嗎啉取代二甲基胺鹽酸鹽與DIPEA，獲得化合物aa369-b(713mg，61%)。 LCMS(ESI)m/z=481(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa369-b(400mg，0.832mmol)，以與化合物aa368的合成相同的方法，但是使用三乙胺取代8N氫氧化鈉水溶液作為後處理，獲得化合物aa369(353.4mg，100％)。 LCMS(ESI)m/z=425(M+H)+ 滯留時間：0.66分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa369(326mg，0.768mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa369-resin(1.21g，擔載量0.415mmol/g)。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於本實施例的胜肽合成。
化合物aa370-resin的合成 [化169]
使用購自商業供給業者的化合物aa370(7.1g，21.82mmol)與2-氯三苯甲基氯樹脂(1.6mmol/g、100-200mesh、1%DVB、27.25g、43.6mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa370-resin(33.44g，擔載量0.598mmol/g)。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於本實施例的胜肽合成。
化合物aa371-resin的合成 [化170]
使用購自商業供給業者的化合物aa371(11.5g，33.9mmol)與2-氯三苯甲基氯樹脂(1.69mmol/g、100-200mesh、1%DVB、50g、84.5mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa371-resin(58.95g，擔載量0.536mmol/g)。 再者，關於相同合成的擔載量不同的其他批次，也使用於本實施例的胜肽合成。
化合物aa372-resin的合成 [化171]
使用購自商業供給業者的化合物aa372(1g，2.85mmol)與2-氯三苯甲基氯樹脂(1.6mmol/g、100-200mesh、1%DVB、7g、21.39mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa372-resin(7.19g，擔載量0.377mmol/g)。
化合物aa386的合成 [化172]
在化合物aa358-c(2g，4.88mmol)的DCM(15mL)溶液，加入2-苯基丙-2-基2,2,2-三氯乙醯亞胺酯(2.74g，9.77mmol)作為DCM溶液，室溫攪拌2小時。將反應液在減壓下餾去溶媒，以逆相管柱層析法純化所得的殘渣，獲得化合物aa386-a(2.10g，81%)。 LCMS(ESI)m/z=550.3(M+Na)+ 滯留時間：0.76分(分析條件SQDAA50)
在氮氣氣氛下，於室溫，在化合物aa386-a(2.1g，3.98mmol)的DCM(15mL)溶液，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.046g，0.04mmol)與苯基矽烷(0.343mL，2.79mmol)，攪拌1小時。以TBME與5%碳酸氫鈉水溶液稀釋反應液，減壓下餾去溶媒，以逆相管柱層析法純化所得殘渣，獲得化合物aa386(1.67g，86%)。 LCMS(ESI)m/z=510(M+Na)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA05)
使用所得的化合物aa386(1.17g，2.4mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa386-resin(3.6g，0.377mmol/g)。
化合物aa373-resin的合成 [化173]
在氮氣氣氛下，將aa373-a(20g、50.58mmol)、聚甲醛(4.56g、151.74mmol)及對甲苯磺酸(0.09g、0.5mmol)的甲苯(500mL)之懸浮液於105℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下餾去溶媒。將所得殘渣溶解於三級丁基甲基醚，以碳酸鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥有機相。減壓下餾去溶媒，獲得aa373-b(20g、90%)。 LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+ 滯留時間：1.05分(分析條件SMD method_02)
在氮氣氣氛下，將aa373-b(20g、49.09mmol)及三乙基矽烷(11.42g、98.18mmol)的DCM(200mL)溶液添加至溴化鋅(11.06g、49.09mmol)。室溫攪拌反應混合物48小時後，減壓下餾去溶媒。將所得殘渣溶解於碳酸鉀水溶液，以己烷洗淨2次。以鹽酸調整水相為pH 2後，以乙酸乙酯萃取3次。以硫酸鈉乾燥有機相後，減壓下餾去溶媒，獲得aa373-c(15g、93%)。 LCMS(ESI)m/z=410(M+H)+ 滯留時間：0.98分(分析條件SMD method_02)
將HOBt(5.7g、42.18mmol)添加至aa373-c(15.7g、38.35mmol)的DMF(110mL)-DCM(32mL)溶液，接著添加WSCDI(8.82g、46.01mmol)。在室溫攪拌反應混合物15分鐘後，以冰浴冷卻。以5分鐘滴入二甲基胺(1,90g、42.18mmol)。在冰冷下攪拌反應混合物至反應結束後，添加乙酸乙酯。以1N鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗淨所得的混合物。以硫酸鈉乾燥有機相後，減壓下餾去溶媒，獲得aa373-d(13g、78%)。 LCMS(ESI)m/z=437(M+H)+ 滯留時間：1.86分(分析條件SMD method_02)
在氮氣氣氛下，在aa373-d(1.70g、3.88mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.045g、0.039mmol)的DCM(7.8mL)溶液滴入苯基矽烷(0.343mL、2.72mmol)。室溫攪拌反應混合物30分鐘後，以三級丁基甲基醚(17mL)稀釋。在所得的混合物添加碳酸氫鈉水溶液(17mL)，使反應停止。以水(8.5mL)萃取分離的有機相，在混合的水相添加DCM(17mL)。在所得的混合物滴入磷酸(1.36mL、23.31mmol)。分離有機相後，以DCM(17mL)萃取水相，以食鹽水(17mL)洗淨混合的有機相。以硫酸鈉乾燥有機相後，減壓下餾去溶媒，獲得aa373(1.31g、85%)。 LCMS(ESI)m/z=397(M+H)+ 滯留時間：0.71分(分析條件SQDFA05)
在附有過濾器的反應容器(60mL)加入2-氯三苯甲基氯樹脂(1.25mmol/g、5.3g， 6.62 mmol)與DCM(37mL)，在室溫靜置45分鐘。施加氮壓去除DCM後，在反應容器添加化合物aa373(1.31g、3.31mmol)、DIPEA(2.77mL、15.9mmol)及甲醇(1.07mL、26.5mmol)的DCM(37mL)溶液，在室溫搖動60分鐘。加氮壓去除反應液後，在反應容器添加DIPEA(2.77mL、15.9mmol)及甲醇(7.5mL、185mmol)的DCM(37mL)溶液，在室溫搖動90分鐘。施加氮壓去除反應液後，加入DCM(37mL)混合後，施加氮壓排出。重複共5次使用此DCM的樹脂洗淨操作，所得樹脂在減壓下乾燥過夜，獲得aa373-resin(6.07g)。
樹脂上的胺基酸的擔載量的計算如下方式實施。 在反應容器裝入所得的化合物aa373-resin(10mg)，加入DMF(4mL)，室溫搖動30分鐘。之後加入DBU(40μL)，在30℃搖動15分鐘。之後，在反應混合液加入DMF成為10mL，以DMF稀釋此溶液80μL成為溶液量1mL。以LC/MS分析所得的稀釋溶液(注入體積(injection volume)：5μL)，從二苯并富烯(dibenzofulvene)的UVarea值(294nm：4211.62，304nm：3791.08)，計算aa373的擔載量為0.404mmol/g。(以濃度已知的Fmoc-Gly-OH(從商業上供給業者購入)與DBU的混合溶液作為標準物質，使用每次測量日基於波長294nm與304nm的二苯并富烯的UVarea值所做成的檢量線，在各個波長所計算的擔載量的平均值作為樹脂的擔載量。
化合物aa375-resin的合成 [化174]
在氮氣氣氛下，在aa358-d(10g、20.90mmol)的脫水DMF(50mL)溶液室溫下滴入DBU(3.15mL、20.90mmol)，攪拌10分鐘。在反應混合物室溫下添加吡啶鹽酸鹽(2.66g、22.99mmol)，攪拌10分鐘。在此反應混合物，室溫下添加另外製備的活性酯溶液(如後述)，接著滴入DIPEA(4.01mL、22.99mmol)。將所得的反應混合物在室溫攪拌4小時15分鐘後，添加乙酸乙酯(100mL)、己烷(20mL)及1N鹽酸(100mL)。以乙酸乙酯-己烷(5:1)萃取所得的混合物(有機相總量約300mL)，以1N鹽酸(100mL)、水(100mL)、碳酸氫鈉水溶液(100mLx2)及食鹽水(100mL)洗淨有機相，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾去溶媒。以順相矽膠層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物。將此等溶解於TBME(100mL)，以碳酸鉀水溶液(1w/v%、50mL)洗淨。以飽和食鹽水/水(1/1、50mL)洗淨有機相，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，獲得aa375-b(9.98g、81%)。
活性酯溶液的製備如下方式實施。 在氮氣氣氛下，將(αS)-α-[[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]甲基胺基]環戊烷乙酸(7.53g、19.85mmol)、WSCI･HCl(5.21g、27.2mmol)及Oxyma(3.56g、25.08mmol)的混合物於室溫下添加至脫水DMF(55mL)，攪拌40分鐘，將所得的反應混合物作為活性酯溶液使用。 LCMS(ESI)m/z=618(M+H)+ 滯留時間：0.96分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，將aa375-b(9.90g、16.03mmol)與肆(三苯基膦)鈀(0)(0.185g、0.16mmol)的混合物添加至脫水DCM(15mL)，於室溫下攪拌。將苯基矽烷(1.38mL、11.22mmol)滴入至所得的溶液。攪拌所得反應混合物30分鐘後，加入TBME(100mL)，之後緩緩滴入碳酸氫鈉水溶液(2倍稀釋飽和水溶液者)(100mL)，使反應停止。以水萃取所得的混合物2次(水相總量約150mL)，在水相添加DCM(100mL)及磷酸(5.6mL)。以DCM萃取所得的混合物2次(有機相總量約200mL)，以食鹽水(80mL x2)洗淨有機相，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒，所得的aa375(9.57g、quant.)使用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=578(M+H)+ 滯留時間：0.79分(分析條件SQDFA05)
在附有過濾器的反應容器(400ｍＬ)加入2-氯三苯甲基氯樹脂(1.36mmol/g、20.5g，15.07 mmol)與DCM(140mL)，在室溫靜置1小時。施加氮壓去除DCM後，在反應容器添加化合物aa375(9.50g、16.45mmol)、甲醇(5.32mL、132mmol)及DIPEA(13.8mL、79mmol)的DCM(140mL)溶液，在25℃以60rpm搖動60分鐘。施加氮壓去除反應液後，在反應容器添加甲醇(20mL、493mmol)及DIPEA(13.8mL、79mmol)的DCM(140mL)溶液，在25℃以60rpm搖動60分鐘。施加氮壓去除反應液後，加入DCM(140mL)混合後，施加氮壓排出。重複共5次以此DCM的樹脂洗淨操作，所得樹脂在減壓下乾燥一日，獲得aa375-resin(26.89g)。
樹脂上的胺基酸的擔載量的計算如下方式實施。 將所得的化合物aa375-resin(10mg)加入至反應容器，加入DMF(2mL)，於室溫下靜置1小時。之後加入DBU(40μL)，在25℃搖動30分鐘。之後，在反應混合液加入DMF(8mL)，以DMF(11.5mL)稀釋此溶液1mL。測量所得的稀釋溶液的吸光度(294nm)(使用Shimadzu，UV-1600PC(槽長1.0cm)測定)，計算化合物aa375的擔載量為0.415mmol/g。
化合物aa374-resin的合成 [化175]
以aa359-a作為起始原料，以與化合物aa0375-b的合成同樣的方法，獲得aa374-b(5.0g、43%)。 LCMS(ESI)m/z=576.5(M+H)+ 滯留時間：1.02分(分析條件SQDFA05)
使用所得的aa374-b，以與化合物aa375的合成同樣的反應條件，獲得aa374(0.786g、92%)。 LCMS(ESI)m/z=536(M+H)+ 滯留時間：0.85分(分析條件SQDFA05)
使用所得的aa374，以與化合物aa375-resin的合成同樣的反應條件，獲得aa374-resin(2.72g)。以與aa375-resin同樣的方式計算出擔載量為0.345mmol/g。
化合物aa376-resin的合成 [化176]
在附有過濾器的反應容器加入化合物aa359-resin(10g、0.362mmol/g、3.62mmol)與DCM(100mL)，使樹脂膨潤。去除DCM後，以DMF(100mL)洗淨樹脂4次。加入DBU的DMF溶液(2%v/v、60mL)，在室溫搖動5分鐘後，去除反應液。以NMP(100mL)洗淨樹脂4次，以三乙胺鹽酸鹽(1.57g、11.4mmol)的DCM溶液(100mL)洗淨。以DCM(100mL)洗淨樹脂4次，以THF(100mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物aa376-a。
於此加入鄰硝基苯磺醯氯(nosyl chloride)(3.66g、16.5mmol)的THF溶液(100mL)與2,4,6-三甲基吡啶(2,4,6-collidine)(6.60mL、49.6mmol)，在室溫搖動3小時。之後去除反應液，以THF(100mL)洗淨樹脂4次，以DCM(100mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物aa376-b。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa376-b，進行以TFE/DCM(1/1)從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=347(M+H)+ 滯留時間：0.45分(分析條件SQDFA05)
量取此化合物aa376-b-樹脂6g，加入DCM(60mL)使其膨潤。去除DCM後，以THF(42mL)洗淨樹脂3次。在三苯基膦(2.85g、10.9mmol)的THF溶液(20mL)加入DIAD(2.11mL、10.9mmol)的THF溶液(20mL)，搖動15分鐘。在此等加入乙醇(1.27mL、21.7mmol)靜置5分鐘。在上述樹脂加入此等，在室溫搖動1小時後，去除反應液。以THF(42mL)洗淨樹脂4次，以DCM(42mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物aa376-c。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa376-c，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=375(M+H)+ 滯留時間：0.56分(分析條件SQDFA05)
在此化合物aa376-c-樹脂加入DCM(60mL)使其膨潤。去除DCM後，以NMP(42mL)洗淨樹脂3次。加入DBU(1.64mL、10.9mmol)的NMP溶液與1-十二烷硫醇(4.93mL、21.7mmol)的NMP溶液(20mL)，在40℃搖動1小時。之後去除反應液，以NMP(42mL)洗淨樹脂4次，以DCM(42mL)洗淨4次。將此等以DMF(42mL)洗淨8次，以DCM(42mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物aa376-d。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa376-d，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=189(M+H)+ 滯留時間：0.14分(分析條件SQDFA05)
量取此化合物aa376-d-樹脂5g，加入DCM(50mL)使其膨潤。去除DCM後，以NMP(50mL)洗淨樹脂4次。使化合物aa330(Fmoc-MeGly(cPent)-OH、2.75g、7.24mmol)溶解於DCM(72mL)，在此等加入亞硫醯氯(thionyl chloride)(1.32mL、18.1mmol)與DMF(0.056mL、0.724mmol)，在室溫攪拌2小時。將此等在減壓下餾去溶媒後，加入NMP(70mL)與2,4,6-三甲基吡啶(2.4mL、18.1mmol)。將此等加入上述樹脂，在40℃搖動1.5小時。之後去除反應液，以NMP(50mL)洗淨樹脂4次，以DCM(50mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物aa376。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa376，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=551(M+H)+ 滯留時間：0.86分(分析條件SQDFA05)
化合物aa377-resin、aa378-resin、aa379-resin、aa380-resin的合成 [化177]
對aa376-b-resin，以與aa376-c-resin相同的方法，以下表7所示的醇取代乙醇進行反應，獲得擔載於樹脂的aa377-c～aa380-c。使用此等，以與aa376-d-resin相同的方法，獲得擔載於樹脂的aa377-d～aa380-d。使用此等，以與aa376-resin相同的方法，獲得擔載於樹脂的aa377～aa380。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa377～aa380，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。
[表7]
化合物aa381-resin、aa382-resin、aa383-resin、aa384-resin、aa385-resin的合成 [化178]
使用aa358-resin取代aa359-resin，以與aa376-a-resin相同的方法，獲得擔載於樹脂的aa381-a。對此，以與aa376-b-resin相同的方法，獲得擔載於樹脂的aa381-b。對此，以與aa376-c-resin相同的方法，或者以下表8所示的醇取代乙醇進行反應，獲得擔載於樹脂的aa381-c～aa385-c。使用此等，以與aa376-d-resin相同的方法，獲得擔載於樹脂的aa381-d～aa385-d。使用此等，以與aa376-resin相同的方法，獲得擔載於樹脂的aa381～aa385。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa381～aa385，以TFE/DCM(1/1)從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。
[表8]
化合物aa427-resin的合成 [化179]
在附有過濾器的反應容器加入aa374-resin(0.420mmol/g、10g)，加入二氯甲烷(100mL)，在室溫搖動5分鐘，進行樹脂的膨潤。以過濾器去除二氯甲烷後，以DMF(100mL)洗淨樹脂4次。接著，在樹脂加入2%DBU/DMF溶液(脫Fmoc溶液：60mL)，在室溫搖動10分鐘，進行脫Fmoc反應。去除脫Fmoc溶液後，以DMF(100mL)洗淨樹脂6次。對所得的樹脂，實施Fmoc-MecVal-OH(化合物aa421)的延長反應。延長反應是以在樹脂加入將Fmoc-MecVal-OH(化合物aa421、2.95g、8.40mmol)及oxyma(597mg、4.20mmol)的DMF溶液(40 mL)與DIC(2.63mL、16.8mmol)進行混合的溶液，在30℃搖動86小時而實施。以過濾器去除延長反應的液相後，以DMF(100mL)洗淨樹脂6次，以二氯甲烷(100mL)洗淨6次，使其乾燥，獲得aa427-a-resin。
將所得的aa427-a-resin加入至二氯甲烷(100mL)，在室溫搖動5分鐘，進行樹脂的膨潤。以過濾器去除二氯甲烷後，以DMF(100mL)洗淨樹脂4次。接著，在樹脂加入2%DBU/DMF溶液(脫Fmoc溶液：60mL)，在室溫搖動10分鐘，進行脫Fmoc反應。去除脫Fmoc溶液後，以DMF(100mL)洗淨樹脂6次，以二氯甲烷(100mL)洗淨6次。對所得的樹脂，實施Fmoc-Hyp(Et)-OH(化合物aa086)的延長反應。延長反應是首先在Fmoc-Hyp(Et)-OH(化合物aa086、6.41g、16.8mmol)的DCM溶液(84mL)加入亞硫醯氯(3.07mL、42.0mmol)與DMF(0.131mL、1.68mmol)，在氮氣氣氛下室溫攪拌4小時。將此等減壓下餾去溶媒與亞硫醯氯，獲得Fmoc-Hyp(Et)-OH的氧氯化物。將此等溶解於DCM(100mL)並與三甲基吡啶(5.59mL、42.0mmol)混合的溶液，加入樹脂，在40℃搖動13小時而實施。以過濾器去除延長反應的液相後，以DMF(100mL)洗淨樹脂6次，以二氯甲烷(100mL)洗淨6次，使其乾燥，獲得aa427-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa427，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=789(M+H)+ 滯留時間：0.84分(分析條件SQDFA05)
化合物aa428-resin的合成 [化180]
使用aa427-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，使用Fmoc-Pro(4S-Me)-OH(化合物aa239)取代Fmoc-Hyp(Et)-OH，獲得aa428-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa428，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=759(M+H)+ 滯留時間：0.85分(分析條件SQDFA05)
化合物aa429-resin的合成 [化181]
使用aa374-resin，以與化合物aa427-a-resin相同的方法，使用Fmoc-MecVal(3-Me2)-OH(化合物aa420)取代Fmoc-MecVal-OH，獲得aa429-a-resin。 使用所得的aa429-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，獲得aa429-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa429，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=817(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA05)
化合物aa430-resin的合成 [化182]
在附有過濾器的反應容器加入aa359-resin(0.320mmol/g、5g)，加入二氯甲烷(50mL)，在室溫搖動5分鐘，進行樹脂的膨潤。以過濾器去除二氯甲烷後，以DMF(50mL)洗淨樹脂4次。接著，在樹脂加入2%DBU/DMF溶液(脫Fmoc溶液：30mL)，在室溫搖動10分鐘，進行脫Fmoc反應。去除脫Fmoc溶液後，以DMF(50mL)洗淨樹脂6次。對所得的樹脂，實施Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331)的延長反應。延長反應是以在樹脂加入將Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331、2.44g、6.40mmol)及HOOBt(653mg、4.00mmol)的NMP溶液(15mL)與DIC(1.50mL、9.60mmol)的DMF溶液(15mL)進行混合之溶液，在50℃搖動14小時，以過濾器去除延長反應的液相後，再次在樹脂加入將Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331、2.44g、6.40mmol)及HOOBt(653mg、4.00mmol)的NMP溶液(15mL)與DIC(1.50mL、9.60mmol)的DMF溶液(15mL)進行混合之溶液，在50℃搖動14小時而實施。以過濾器去除延長反應的液相後，以DMF(100mL)洗淨樹脂4次，以二氯甲烷(100mL)洗淨4次，使其乾燥，獲得aa430-a-resin。
使用所得的aa430-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，使用Fmoc-MecVal-OH取代Fmoc-Hyp(Et)-OH，獲得aa430-b-resin。
使用所得的aa430-b-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，獲得aa430-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa430，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=791(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDFA05)
化合物aa431-resin的合成 [化183]
使用aa430-a-resin，以與化合物aa427-a-resin相同的方法，使用Fmoc-MecVal(3-Me2)-OH(化合物aa420)取代Fmoc-MecVal-OH，獲得aa431-a-resin。
使用所得的aa431-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，獲得aa431-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa431，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸、以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=819(M+H)+ 滯留時間：0.98分(分析條件SQDFA05)
化合物aa432-resin的合成 [化184]
使用aa431-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，使用Fmoc-Hyp(nPr)-OH(化合物aa246)取代Fmoc-Hyp(Et)-OH，獲得aa432-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa432，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=833(M+H)+ 滯留時間：1.03分(分析條件SQDFA05)
化合物aa433-resin的合成 [化185]
使用aa431-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，使用Fmoc-Hyp(iPr)-OH(化合物aa416)取代Fmoc-Hyp(Et)-OH，獲得aa433-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa433，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=833(M+H)+ 滯留時間：1.01分(分析條件SQDFA05)
化合物aa434-resin的合成 [化186]
使用aa431-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，使用Fmoc-Hyp(cBu)-OH(化合物aa415)取代Fmoc-Hyp(Et)-OH，獲得aa434-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa434，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=845(M+H)+ 滯留時間：1.04分(分析條件SQDFA05)
化合物aa435-resin的合成 [化187]
使用aa431-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，使用Fmoc-Hyp(cPent)-OH(化合物aa414)取代Fmoc-Hyp(Et)-OH，獲得aa435-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa435，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=859(M+H)+ 滯留時間：1.08分(分析條件SQDFA05)
化合物aa436-resin的合成 [化188]
使用aa431-a-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，使用Fmoc-Pro(4-cPr)-OH(化合物aa278)取代Fmoc-Hyp(Et)-OH，獲得aa436-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa436，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=801(M+H)+ 滯留時間：0.99分(分析條件SQDFA05)
化合物aa437-resin的合成 [化189]
以aa362-resin作為起始原料，以與化合物aa430-a-resin相同的方法，使用Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330)取代Fmoc-MeNva(3-Et)-OH，獲得aa437-a-resin。
使用所得的aa437-a-resin，以與化合物aa427-a-resin相同的方法，獲得aa437-b-resin。
使用所得的aa437-b-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，獲得aa437-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa437，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=829(M+H)+ 滯留時間：0.93分(分析條件SQDFA05)
化合物aa438-resin的合成 [化190]
以aa360-resin作為起始原料，以與化合物aa430-a-resin相同的方法，使用Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330)取代Fmoc-MeNva(3-Et)-OH，獲得aa438-a-resin。
使用所得的aa438-a-resin，以與化合物aa427-a-resin相同的方法，獲得aa438-b-resin。
使用所得的aa438-b-resin，以與化合物aa427-resin相同的方法，獲得aa438-resin。使用少量的擔載於樹脂的化合物aa438，以TFE/DCM(1/1)進行從樹脂切出胺基酸，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=815(M+H)+ 滯留時間：0.87分(分析條件SQDFA05)
化合物aa439-resin的合成 [化191]
在氮氣氣氛下，室溫下將(2R)-3-(三級丁基二氫硫基)-2-[9H-茀-9-基甲氧基羰基(甲基)胺基]丙酸(20.0g、46.3mmol)、(+)-樟腦磺酸(752.6mg、3.2mmol、0.07當量)、聚甲醛(13.9g、463.4mmol、10.0當量)的甲苯(200mL)混合液攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以碳酸氫鈉水溶液洗淨3次後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥所得的有機層，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa439-b(23g)作為粗產物。 LCMS(ESI)m/z=466.1(M+Na)+ 滯留時間：1.560分(分析條件SMDmethod_20)
在上述所得的化合物aa439-b(23g)與三乙基矽烷(60.2g、518mmol)的二氯甲烷(120mL)混合液中，在氮氣氣氛下，於室溫下加入三氟乙酸(120mL)，攪拌40小時。使反應液在減壓下餾去溶媒，以逆相管柱層析法(C18、乙腈/水)純化所得殘渣，獲得化合物aa439-c(13g、2步驟63%)。 LCMS(ESI)m/z=446.1(M+H)+ 滯留時間：0.852分(分析條件SMDmethod_30)
在氮氣氣氛下，在室溫下將化合物aa439-c(13.0g、29.2mmol)與WSCI･HCl(6.49g、33.84mmol、1.2當量)與3,4-二氫-3-羥基-4-側氧基-1,2,3-苯并三𠯤(HOOBt)(5.23g、32.09mmol、1.1當量)加入至DMF(26mL)與DCM(90mL)的混合液，攪拌5分鐘。使所得的反應液冷卻至0℃，滴加二甲基胺(2mol/L的THF溶液、15.60mL、31.2mmol、1.07當量)，在0℃攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以、鹽酸(1mol/L、130mL)洗淨2次後，以水(130mL)洗淨1次，以碳酸氫鈉水溶液(130mL)洗淨2次，以飽和食鹽水(130mL)洗淨1次。以無水硫酸鈉乾燥所得的有機層，減壓下餾去溶媒。以順相層析法(石油醚/乙酸乙酯)純化所得的殘渣，獲得化合物aa439-d(12.1g、88%)。 LCMS(ESI)m/z=495.2(M+Na)+ 滯留時間：1.546分(分析條件SMDmethod_20)
在氮氣氣氛下，於室溫下，在化合物aa439-d(11.7g、24.7mmol)與乙醇(100mL)、DCM(150mL)、水(25mL)的混合液中，滴加三-正丁基膦(6.0g、29.7mmol、1.2當量)，在室溫攪拌3小時。以二氯甲烷(DCM)萃取反應液，以飽和食鹽水洗淨所得的有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶媒。以順相層析法(石油醚/乙酸乙酯)純化所得的殘渣，以逆相管柱層析法(C18、乙腈/水)純化所得的混合物，獲得化合物aa439-e(3.03g、32%)。 LCMS(ESI)m/z=407.2(M+Na)+ 滯留時間：1.326分(分析條件SMDmethod_20)
將化合物aa439-e(2.80g，7.29mmol)與溴乙酸三級丁酯(2.10g、10.77mmol、1.5當量)的DMF(40mL)混合液在室溫攪拌5分鐘，於此加入碳酸銫(2.80g、8.59mmol、1.2當量)，攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應液，以水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥所得的有機層，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa439-f(3.1g)作為粗產物。所得的粗產物不進一步純化，用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=499.3(M+H)+ 滯留時間：1.467分(分析條件SMDmethod_20)
將上述所得的化合物aa439-f(3.1g)溶解於三氟乙酸(TFA)(30mL)與二氯甲烷(DCM)(30mL)的混合液，在氮氣氣氛下，在室溫攪拌2小時。使反應液在減壓下餾去溶媒，以逆相管柱層析法(C18、乙腈/水)純化所得殘渣，再以逆相高速管柱層析法(含乙腈/水、TFA)純化所得的混合物，以DCM萃取所得的溶出液。依序以水、鹽酸(1mol/L)洗淨所得的有機層，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa439(1.79g、2步驟55%)。 LCMS(ESI)m/z=443.2(M+H)+ 滯留時間：1.383分(分析條件SMDmethod_31)
使用化合物aa439(0.46g，1.04mmol)，以與化合物aa358-resin的合成相同的方法，獲得化合物aa439-resin(1.54g，擔載量0.336mmol/g)。
化合物aa440-resin的合成 [化192]
在aa358-c(30.3g、74.0mmol)的DMF溶液(211mL)，於0℃下加入DIPEA(26.3mL，148mmol)後，加入HATU(30.9g、81.0mmol)與N-甲基乙胺(6.97mL、81.0mmol)。在0℃攪拌此等30分鐘後，以、甲苯(300mL)稀釋，加入1N鹽酸(600mL)。分離有機層，以水(300mL)洗淨，以50%碳酸氫鈉水溶液(300mL)洗淨，以50%食鹽水(300mL)洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得化合物aa440-a作為粗產物(36.6g)。將此等溶解於甲苯(211mL)，在0℃加入DBU(11.0mL、74mmol)。在室溫攪拌5分鐘後，加入1N鹽酸(333mL)，分離水層。以甲苯(333mL)洗淨水層後，加入50%氫氧化鈉水溶液(7.5mL)，調整pH為8～9。以乙酸乙酯(200mL)萃取此等5次，以50%食鹽水(333mL)洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得aa440-b作為粗產物(12.6g)。
在Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330、21g、55.2mmol)的DMF溶液(158mL)於0℃下加入oxyma(9.41g、66.2mmol)。在此等加入WSCI･HCl(14.8g、77mmol)，室溫下攪拌30分鐘。在此等加入aa440-b(12.6g、55.2mmol)的DMF溶液(31mL)與DIPEA(10.8mL、60.7mmol)，室溫下攪拌15小時。加入甲苯(250mL)與0.5N鹽酸(250mL)，以50%碳酸氫鈉水溶液(250mL)洗淨有機層，以50%食鹽水(250mL)洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒，以矽膠層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得aa440-c(25.6g、3步驟59%)。 LCMS(ESI)m/z=612(M+Na)+ 滯留時間：3.27分(分析條件SMD method_03)
在aa440-c(25.3g、42.9mmol)的DCM溶液(86mL)加入苯基矽烷(3.69mL、30.0mmol)。在此等加入肆(三苯基膦)鈀(0)(496mg、0.429mmol)，室溫攪拌30分鐘。以TBME(250mL)稀釋此等，以50%碳酸氫鈉水溶液(250mL)萃取。再以50%碳酸氫鈉水溶液(125mL)萃取有機層，在合併的水層加入磷酸(17.9mL、323mmol)，調整pH為2～3。以DCM(250mL)萃取此等，以50%食鹽水(250mL)洗淨有機層，減壓下餾去溶媒，獲得aa440作為粗產物(23.6g)。 LCMS(ESI)m/z=572(M+Na)+ 滯留時間：2.64分(分析條件SMD method_03)
使用所得的aa440(23.5g、42.8mmol)，以與化合物aa373-resin的合成相同的反應條件，獲得aa440-resin(79.2g)。以與aa373-resin同樣的方式計算出擔載量為0.333mmol/g。
化合物aa441-resin的合成 [化193]
在WSCI･HCl(11.3g、58.9mmol)的DMF溶液(89mL)，於在氮氣氣氛下，在0℃下加入HOBt(7.30g、54.0mmol)，攪拌5分鐘。在此等加入aa358-c(20.1g、49.1mmol)的DMF/DCM溶液(1/1、74mL)，在0℃攪拌30分鐘。在此等加入二乙胺(diethylamine)(5.60mL、54.0mmol)後，在室溫攪拌2小時。以乙酸乙酯(200mL)稀釋，以1N鹽酸(160mL)洗淨，以水(200mL)洗淨。再以50%碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗淨2次，以50%食鹽水(200mL)洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒，獲得aa441-a作為粗產物(23.3g)。
在氮氣氣氛下，將DBU(6.61mL、44.2mmol)滴入至aa441-a(20.5g、44.2mmol)的DMF溶液(147mL)，在室溫攪拌5分鐘。在此等加入吡啶鹽酸鹽(5.62g、48.6mmol)，在室溫攪拌10分鐘。在將Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330、15.9g、42.0mmol)與oxyma(7.54g、53.0mmol)的DMF溶液(147mL)加入至此等中加入WSCI･HCl(11.9g、61.9mmol)且於室溫攪拌30分鐘者。再加入DIPEA(8.47mL、48.6mL)後，室溫攪拌17小時。以乙酸乙酯(200mL)稀釋此等，以1N鹽酸(200mL)洗淨2次。以乙酸乙酯(200mL)萃取水層，以水(200ml)洗淨合併的有機層，以50%碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗淨2次，以50%食鹽水(200mL)洗淨。以硫酸鎂乾燥有機層、濾去，減壓下餾去溶媒，以矽膠層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得殘渣2次，獲得aa441-b(13.7g、52%)。 LCMS(ESI)m/z=626(M+Na)+ 滯留時間：1.50分(分析條件SMD method_04)
以與化合物aa440相同的方法，使用aa441-b(13.7g、22.7mmol)取代aa440-c，獲得aa441作為粗產物(10.5g)。 LCMS(ESI)m/z=586(M+Na)+ 滯留時間：1.17分(分析條件SMD method_05)
使用所得的aa441(10.5g、18.6mmol)，以與化合物aa373-resin的合成相同的反應條件，獲得aa441-resin(36.3g)。以與aa373-resin同樣的方式計算出擔載量為0.362mmol/g。
化合物aa442-resin的合成 [化194]
以與化合物aa441-a相同的方法，使用N-甲基丙基胺取代二乙胺，獲得aa442-a作為粗產物(23.6g)。
以與化合物aa441-b相同的方法，使用aa442-a(22.9g、49.4mmol)取代aa441-a，獲得aa442-b(15.9g、53%)。 LCMS(ESI)m/z=626(M+Na)+ 滯留時間：1.51分(分析條件SMD method_04)
以與化合物aa441相同的方法，使用aa442-b(15.9g、26.4mmol)取代aa441-b，獲得aa442(13.7g、92%)。 LCMS(ESI)m/z=564(M+H)+ 滯留時間：1.28分(分析條件SMD method_04)
使用所得的aa442(13.6g、24.2mmol)，以與化合物aa373-resin的合成相同的反應條件，獲得aa442-resin(47.1g)。以與aa373-resin同樣的方式計算出擔載量為0.348mmol/g。
1-3. 經由胜肽合成機的胜肽固相合成 根據WO2013/100132或WO2018/225864記載之方法，合成環狀胜肽化合物(表38)。使用胜肽合成機(Multipep RS及RSi；Intavis社製)，根據下述進一步顯示詳細情況的Fmoc法進行胜肽合成，關於操作的詳細步驟遵照合成機所附的操作手冊。再者，構成表38所記載的環狀胜肽的各胺基酸殘基及寡胜肽的正式名稱、結構、及簡稱的關係，由上述表2~6及下述表9、表10、表9-1、表17-1、表29-1來掌握。
以下的1-3-1~1-3-5詳述經由Fmoc法的胜肽合成法(基本的胜肽合成法)。
1-3-1. 從胺基酸的N端經由Fmoc法的胜肽延長反應 胜肽化合物是使用Intavis社製胜肽合成機(Multipep RS或Multipep RSi)，經由使用Fmoc保護胺基酸的固相合成法進行合成。關於操作的詳細步驟遵照合成機所附的操作手冊。
將構成目標胜肽的Fmoc保護胺基酸(0.3~0.6mol/L)、及作為羧基的活化劑的HOAt、oxyma或HOOBt(0.375mol/L)溶解於NMP或NMP/DMF(1/1)，製備溶液1。當Fmoc保護的胺基酸難溶於上述溶媒的情況下，添加DMSO成為20~30%(v/v)以製備溶液1。當使用例如Fmoc-Ser(THP)-OH、Fmoc-MeSer(THP)-OH作為側鏈具有THP保護基的Fmoc保護胺基酸的情況下，使用oxyma作為羧基的活化劑，製備溶液1，添加分子篩4A1/8(和光純藥工業)或分子篩4A1/16(和光純藥工業)用於胜肽合成。作為α、α二取代的Fmoc胺基酸，使用例如Fmoc-cVal-OH(化合物aa301)、Fmoc-cLeu-OH(化合物aa302)、Fmoc-cHex-OH(化合物aa306)、Fmoc-cVal(3-Me2)-OH(化合物aa303)、Fmoc-cVal(3-F2)-OH)(化合物aa307)、Fmoc-AoxeC-OH(化合物aa318)、Fmoc-Aib-OH(化合物aa315)、Fmoc-(Me)Abu-OH(化合物aa316)的情況下，使用oxyma作為羧基的活化劑，製備溶液1。作為絲胺酸的衍生物，使用例如Fmoc-MeSer(nPr)-OH(化合物aa016)、Fmoc-MeSer(cPr)-OH(化合物aa020)、Fmoc-MeSer(Tfe)-OH(化合物aa021)、Fmoc-MeSer(Et)-OH(化合物aa022)、Fmoc-MeSer(iPen)-OH(化合物aa249)、Fmoc-D-MeSer(nPr)-OH(化合物aa250)、Fmoc-MeSer(Me)-OH(化合物aa252)的情況下，使用HOAt或HOOBt作為羧基的活化劑，製備溶液1。作為氮雜環丁烷及其衍生物，使用例如Fmoc-Aze(2)-OH(化合物aa076)、Fmoc-D-Aze(2)-OH(化合物aa079)、Fmoc-Aze(2)(3S-Me)-OH(化合物aa098)、Fmoc-Aze(2)(3R-Me)-OH(化合物aa099)、Fmoc-Aze(2)(3-Me2)-OH(化合物aa100)的情況下，使用HOOBt作為羧基的活化劑，製備溶液1。將N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)(10%v/v)與N,N-二甲基甲醯胺(DMF)進行混合，製備溶液2。
在固相反應容器加入使N端受Fmoc保護的天冬胺酸的側鏈羧酸部位、或N端受Fmoc保護的胺基酸的主鏈羧酸部位鍵結的2-氯三苯甲基樹脂(100mg)，安裝於胜肽合成機。在此樹脂(100mg)加入二氯甲烷(DCM)(0.8mL)，靜置1小時，進行樹脂的膨潤。之後使溶液從玻料排出。將溶液1及溶液2安裝於胜肽合成機，開始胜肽合成機的自動合成。
在含有樹脂的固相反應容器添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)的DMF溶液(2%v/v、0.7mL)，在室溫進行N端的Fmoc基的脫保護。在第1個殘基的脫保護，反應4.5分鐘，第2個殘基以後的脫保護，反應10分鐘後，從玻料排出溶液。於此加入DMF(0.7mL)，靜置5分鐘後，從玻料排出溶液。再重複進行3次此樹脂的洗淨步驟，獲得結合於樹脂上的胺基酸、或胜肽的N端的Fmoc基被去除而成為胺基的樹脂。作為洗淨步驟，採用以DMF(0.7mL)洗淨1次後，以DIPEA･HOAt(相對於樹脂，2當量)的甲苯溶液(0.7mL)洗淨1次，再以DMF(0.7mL)洗淨3次的方法。
接著，將溶液1(0.3mL)與溶液2(0.36mL)以合成機的混合小瓶(mixing vial)進行混合後，添加於上述脫保護處理後的樹脂，使固相反應容器加熱至40℃。在難延長的序列的情況下，視需要加熱至60℃。使樹脂上的胺基和Fmoc保護的胺基酸的縮合反應，反應2.5小時。在難延長的序列的情況下，視需要反應20小時。在α,α二取代的Fmoc胺基酸的情況下，視需要加熱至60℃，反應16小時。在氮雜環丁烷及其衍生物的Fmoc保護胺基酸的情況下，視需要加熱至50℃，反應10小時後，再次加入溶液2(0.36mL)，再於50℃反應10小時。反應後，從玻料排出溶液。在延長效率低的情況下，再重複進行1次或2次此Fmoc保護胺基酸的縮合反應。例如，對化合物aa358-resin(Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-mor)或化合物aa359-resin(Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-NMe2)的N-烷化的Fmoc保護胺基酸的縮合反應即為如此。在MecVal及MecLeu的Fmoc保護胺基酸的情況下，視需要加熱至60℃反應6小時後，再次加入溶液2(0.36mL)，再於60℃反應6小時。重複此操作，總計反應24小時。接續MecVal及MecLeu再使脯胺酸及其衍生物的Fmoc保護胺基酸延長時，加熱至60℃反應6小時後，再次加入溶液2(0.36mL)，再於60℃反應6小時後從玻料排出溶液的操作，進行3次。之後以DMF(0.7mL)洗淨樹脂3次。在此Fmoc基的脫保護反應之後，以Fmoc胺基酸的縮合反應作為1個循環，重複此循環，使樹脂表面上的胜肽延長。在胜肽延長結束後，在樹脂添加DBU的DMF溶液(2%v/v、0.7mL)，反應15分鐘，進行Fmoc基的脫保護反應後，從玻料排出溶液。所得樹脂以DMF(0.7mL)洗淨4次，以DCM(0.7mL)洗淨4次。
1-3-2. 從樹脂切出延長的胜肽 對根據WO2013/100132、WO2018/225864記載之方法、或上述方法所得的樹脂，加入含有0.75%(v/v)的DIPEA的2,2,2-三氟乙醇(TFE)/DCM(1/1，v/v，2mL)，在室溫反應2小時，進行從樹脂切出胜肽鏈的反應。反應後，從玻料回收管內的溶液。在剩下的樹脂加入2,2,2-三氟乙醇(TFE)/DCM(1/1，v/v，1mL)，從玻料回收溶液的操作進行2次。將所得的全部切出溶液混合，混合DMF(4mL)或1,2-二氯乙烷(4mL)後，以Genevac社製高通量離心蒸發器(HT-12)，減壓下餾去溶媒。
1-3-3. 切出的胜肽的環化法 使上述方法所得的殘渣溶解於DMF(4mL)與DCM(4mL)的混合液，添加(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉-碳陽六氟磷酸鹽(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphate，COMU)的DMF溶液(0.5M、1.5當量)或O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)的DMF溶液(0.5M、1.5當量)、與DIPEA(1.8當量)，在室溫攪拌2小時，進行N端的胺基和C端的羧基的縮合環化反應。當量數是以作為原料使用的樹脂的胺基酸擔載率(mmol/g)乘以所使用的樹脂量(通常為100mg)為基準所計算。目標之環狀胜肽的生成以LC/MS測定(Waters社製SQ Detector2)確認後，將反應液以Genevac社製高通量離心蒸發器(HT-12)，減壓下餾去溶媒。
1-3-4. 環狀胜肽具有的側鏈官能基的保護基的脫保護 在使用側鏈具有THP保護的羥基的Fmoc保護胺基酸，例如Fmoc-Ser(THP)-OH(化合物aa073)、Fmoc-MeSer(THP)-OH(化合物aa044)、Fmoc-Hyp(THP)-OH(化合物aa279)、Fmoc-Hyp(3)(THP)-OH(化合物aa265)、Fmoc-cisHyp(THP)-OH(化合物aa267)及Fmoc-cisHyp(3)(THP)-OH(化合物aa264) 所合成的序列，及使用Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-OPis(化合物aa386-resin)所合成的序列中，在上述所得殘渣加入硫酸氫四甲基銨(0.05M)的1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇(HFIP)溶液(含有2%(v/v)的三異丙基矽烷(TIPS)、1%(v/v)的1,2-二氯乙烷)4mL，使殘渣溶解後，在室溫靜置4小時，進行THP保護基或Pis保護基的脱保護。以LC/MS(Waters社製SQ Detector2)確認反應結束後，在反應液加入二異丙基乙基胺(DIPEA)(70μL)，以Genevac社製高通量離心蒸發器(HT-12)減壓下餾去溶媒。在此脱保護反應中，也可使用其他氟化醇例如2,2,2-三氟乙醇(TFE)等取代HFIP。
1-3-5. 環狀胜肽的純化法 在經由上述方法所得的殘渣加入DMSO或DMF及乙腈，以過濾器過濾去除不溶物後，以製備性高效液相層析(preparative-HPLC)純化。純化裝置使用Waters Auto Purification System，管柱使用YMC-Actus Triart C18(内徑20mm，長度100mm)或YMC-Actus Triart Phenyl(内徑20mm，長度100mm)，移動相使用甲醇-乙酸銨水溶液(50mmol/L)或含有0.1%甲酸的乙腈-水。篩選含有化合物作為主成分的分餾(Fraction)，加入與各分餾的溶液量同量的DMSO，經由Genevac社製高通量離心蒸發器(HT-12)，減壓下餾去溶媒。使所得殘渣溶解於DMSO，視需要統合分餾，再次以Genevac社製高通量離心蒸發器(HT-12)，減壓下餾去溶媒，獲得目標環狀胜肽。
化合物PP0247的合成 作為原料使用化合物aa375-resin(0.448mmol/g，100mg)，將Fmoc-cLeu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-3-Cl)-OH、Fmoc-MeGly-OH、Fmoc-nPrPhe(4-CF3)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Azp(2)-OH作為Fmoc保護胺基酸使用。進行上述經Fmoc法的胜肽延長反應、從樹脂切出延長的胜肽、切出的胜肽的環化(使用(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉-碳陽六氟磷酸鹽(COMU)作為環化試劑)、及環狀胜肽的純化，獲得目標之化合物PP0247(12.7mg、19%)。
化合物PP0247 [化195] LCMS(ESI)m/z=1517.6(M+H)+ 滯留時間：7.775分(分析條件SSC-AA-02/03)
以擔載表5及表6所示的胺基酸的樹脂為原料，以與化合物PP0247的製造方法相同的方式，根據上述的Fmoc法，製造下列化合物。視需要額外加入脫保護反應。 化合物PP0001、PP0002、PP0003、PP0004、PP0006、PP0007、PP0011、PP0013、PP0014、PP0015、PP0016、PP0018、PP0019、PP0020、PP0021、PP0022、PP0023、PP0024、PP0025、PP0027、PP0028、PP0029、PP0030、PP0031、PP0032、PP0037、PP0039、PP0041、PP0042、PP0043、PP0044、PP0045、PP0047、PP0048、PP0049、PP0050、PP0051、PP0067、PP0068、PP0070、PP0071、PP0076、PP0077、PP0078、PP0138、PP0141、PP0144、PP0145、PP0146、PP0148、PP0149、PP0150、PP0151、PP0152、PP0153、PP0154、PP0155、PP0156、PP0158、PP0162、PP0165、PP0166、PP0168、PP0169、PP0170、PP0171、PP0172、PP0173、PP0174、PP0175、PP0176、PP0177、PP0178、PP0179、PP0180、PP0181、PP0182、PP0183、PP0184、PP0185、PP0186、PP0187、PP0188、PP0189、PP0190、PP0191、PP0192、PP0193、PP0194、PP0195、PP0196、PP0197、PP0198、PP0199、PP0200、PP0201、PP0202、PP0203、PP0204、PP0205、PP0206、PP0207、PP0208、PP0209、PP0212、PP0217、PP0220、PP0221、PP0222、PP0223、PP0224、PP0225、PP0226、PP0227、PP0228、PP0229、PP0230、PP0231、PP0232、PP0233、PP0234、PP0235、PP0236、PP0237、PP0238、PP0239、PP0240、PP0241、PP0247、PP0248、PP0249、PP0250、PP0251、PP0252、PP0253、PP0254、PP0256、PP0257、PP0258、PP0259、PP0260、PP0261、PP0262、PP0263、PP0264、PP0265、PP0266、PP0267、PP0268、PP0269、PP0270、PP0271、PP0272、PP0273、PP0274、PP0275、PP0276、PP0277、PP0278、PP0279、PP0281、PP0282、PP0283、PP0284、PP0285、PP0286、PP0287、PP0288、PP0289、PP0290、PP0291、PP0292、PP0293、PP0294、PP0295、PP0296、PP0297、PP0298、PP0299、PP0300、PP0301、PP0302、PP0303、PP0304、PP0305、PP0306、PP0307、PP0308、PP0309、PP0310、PP0311、PP0312、PP0313、PP0314、PP0315、PP0320、PP0321、PP0322、PP0323、PP0324、PP0325、PP0326、PP0327、PP0328、PP0329、PP0330、PP0331、PP0332、PP0333、PP0334、PP0335、PP0336、PP0337、PP0338、PP0339、PP0340、PP0341、PP0342、PP0343、PP0344、PP0345、PP0346、PP0347、PP0348、PP0349、PP0350、PP0351、PP0352、PP0353、PP0354、PP0355、PP0356、PP0357、PP0358、PP0359、PP0360、PP0361、PP0362、PP0363、PP0364、PP0365、PP0366、PP0367、PP0368、PP0369、PP0370、PP0371、PP0372、PP0373、PP0374、PP0375、PP0376、PP0377、PP0378、PP0379、PP0380、PP0381、PP0382、PP0383、PP0384、PP0385、PP0386、PP0387、PP0388、PP0389、PP0390、PP0392、PP0393、PP0394、PP0395、PP0396、PP0397、PP0398、PP0399、PP0400、PP0401、PP0402、PP0403、PP0404、PP0405、PP0406、PP0407、PP0408、PP0409、PP0410、PP0411、PP0412、PP0413、PP0414、PP0415、PP0416、PP0417、PP0418、PP0419、PP0420、PP0421、PP0422、PP0423、PP0424、PP0425、PP0426、PP0427、PP0428、PP0429、PP0430、PP0431、PP0432、PP0433、PP0434、PP0435、PP0436、PP0437、PP0438、PP0439、PP0440、PP0441、PP0442、PP0443、PP0444、PP0445、PP0446、PP0447、PP0448、PP0449、PP0450、PP0451、PP0452、PP0453、PP0454、PP0455、PP0456、PP0457、PP0745、PP0746、PP0747、PP0748、PP0749、PP0750、PP0751、PP0752、PP0753、PP0766、PP0767、PP0768、PP0769、PP0770、PP0783、PP0784、PP0785、PP0786、PP0787、PP0788、PP0789、PP0802、PP0803、PP0804、PP1815、PP1816、PP1817、PP1818、PP1819、PP1820、PP1914、PP1916、PP1918、PP1920、PP1922、PP1926、PP1928、PP1930、PP1946、PP1947、PP1948、PP1949、PP1950、PP1952、PP1953、PP1954、PP1955、PP1956、PP1957、PP1958、PP1959、PP1960、PP1961、PP1963、PP1964、PP1965、PP1967、PP1968、PP1969、PP1970、PP1971。
1-4. 使用Fmoc保護的三胜肽作為試劑的環狀胜肽合成 Fmoc保護的三胜肽的合成 表9記載的三胜肽以下述所示方法合成，用於經由胜肽合成機的胜肽合成。 [表9]
化合物tp005的合成 [化196]
在氮氣氣氛下，將水(257.0mL)、28%氨水水溶液(94.0g、1544.0mmol)加入至tp005-a(30.0g、129.0mmol)，滴入溴烯丙(65.3mL、772.0mmol)，室溫攪拌3小時。在反應液加入乙醇(290.0mL)，室溫攪拌30分鐘。過濾混合液，以水(300mL)洗淨所得殘渣，減壓下乾燥，獲得tp005-b(30.4g、86%)。 LCMS(ESI)m/z=274(M+H)+ 滯留時間：0.64分(分析條件SMD method_04)
在氮氣氣氛下，將N-甲基-2-吡咯烷酮(209.0mL)加入至裝有tp005-b(20.0g、73.2mmol)及甲基甘胺酸三級丁酯鹽酸鹽(26.6g、146.0mmol)的反應容器，滴入N,N-二異丙基乙基胺(51.1mL、293.0mmol)，邊分割邊加入1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽(55.7g、146.0mmol)。在室溫攪拌3小時分鐘後，加入乙酸乙酯(400mL)、水(200mL)及5wt%碳酸鈉水溶液(200mL)，進行萃取。以5wt% 碳酸鈉水溶液(400mL) 洗淨有機層，以硫酸氫鉀(400mL) 洗淨2次，以15wt% 食鹽水(400mL)洗淨，通過塗有無水硫酸鈉的過濾器，減壓下餾去溶媒，獲得tp005-c作為粗產物(44.5g)。 LCMS(ESI)m/z=401(M+H)+ 滯留時間：0.77分(分析條件SMD method_04)
將2-甲基四氫呋喃(293.0ml)加入至裝有tp005-c(29.3g、73.2mmol)及(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸(33.4g、95.0mmol)的反應容器，加入N,N-二異丙基乙基胺(63.7mL、366.0mmol)，滴入50%丙基膦酸酐･乙酸乙酯溶液(93.0g、146.0mmol)及50%丙基膦酸酐･甲苯溶液(23.3g、36.6mmol)。在室溫攪拌3天後，加入乙酸乙酯(300mL)及5wt% 碳酸鈉水溶液(200mL)，進行萃取。以5wt%硫酸氫鉀(600mL)洗淨有機層2次，以5wt%碳酸鈉水溶液(600ml)洗淨2次，以15wt%食鹽水(600mL)洗淨，通過塗有無水硫酸鈉的過濾器，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得tp005-d(39.1g、73%)。再者，在tp005-d(23.1g、31.5mmol)加入乙酸乙酯(37.0ml)，加熱至50℃使溶解後，回復到室溫，緩緩加入正己烷(220.0ml)。過濾所得的沉澱物，以正己烷及乙酸乙酯的95：5的混合溶液洗淨，減壓下乾燥，獲得tp005-d(19.8g、85%)。 LCMS(ESI)m/z=734(M+H)+ 滯留時間：1.68分(分析條件SMD method_04)
在氮氣氣氛下，將1,2-二氯乙烷(467.0ml)加入至裝有tp005-d(10.3g、14.0mmol)及二氯[1,3-雙(2-甲基苯基)-2-咪唑啶亞基](2-異丙氧基苯基伸甲基)釕(II)(0.4g、0.7mmol)的反應容器，在50℃攪拌3小時。減壓下濃縮反應溶液，以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)純化所得殘渣，獲得tp005-e(8.6g、87%)。 LCMS(ESI)m/z=706(M+H)+ 滯留時間：0.70分(分析條件SQDFA50)
在氮氣氣氛下，將tp005-e(2.0g、2.8mmol)溶解於乙酸異丙酯(11.3ml)，於室溫下滴入雙(三甲基矽基)胺(1.5ml、7.1mmol)、接著滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(1.0ml、5.7mmol)，攪拌1小時。加入1.0M磷酸氫二鈉水溶液(15.0ml)，以乙酸乙酯(15.0ml)萃取。減壓下濃縮有機層，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的殘渣，獲得tp005(1.2g、64%)。 LCMS(ESI)m/z=650(M+H)+ 滯留時間：0.48分(分析條件SQDFA50)
化合物tp001的合成 [化197]
將tp005-e(13.1g、18.6mmol)溶解於乙酸乙酯(124.0ml)，加入氧化鉑(IV)(844.0mg、3.7mmol)，在氫氣氣氛下，室溫攪拌3小時。減壓下餾去溶媒後，以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)純化所得的殘渣，獲得tp001-a(11.4g、87%)。 LCMS(ESI)m/z=708(M+H)+ 滯留時間：0.73分(分析條件SQDFA50)
以tp001-a作為起始原料，以與化合物tp005的合成相同的方法，獲得tp001(9.6g，91%)。 LCMS(ESI)m/z=652(M+H)+ 滯留時間：0.46分(分析條件SQDFA50)
化合物tp002的合成 [化198]
以tp005-c作為起始原料，以與化合物tp005-d的合成相同的方法，獲得tp002-a(26.3g，65%)。 LCMS(ESI)m/z=748(M+H)+ 滯留時間：1.70分(分析條件SMD method_04)
以tp002-a作為起始原料，以與化合物tp005-e的合成相同的方法，獲得tp002-b(2.9g，60%)。 LCMS(ESI)m/z=720(M+H)+ 滯留時間：1.02分(分析條件SMD method_06)
以tp002-b作為起始原料，以與化合物tp001-a的合成相同的方法，獲得tp002-c(9.1g，99%)。 LCMS(ESI)m/z=722(M+H)+ 滯留時間：1.01分(分析條件SMD method_06)
以tp002-c作為起始原料，以與化合物tp005的合成相同的方法，獲得tp002(15.6g，90%)。 LCMS(ESI)m/z=666(M+H)+ 滯留時間：1.30分(分析條件SMD method_04)
化合物tp003的合成 [化199]
以tp003-a作為起始原料，以與化合物tp005-c的合成相同的方法，獲得tp003-b(24.6g，93%)。 LCMS(ESI)m/z=533(M+H)+ 滯留時間：1.42分(分析條件SMD method_04)
將tp003-b(24.6g、46.2mmol)及甲苯(161.0ml)加入至反應容器，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(7.0ml、46.2mmol)，於室溫下攪拌5分鐘。加入乙酸乙酯(75ml)，以1.0 mmol/L磷酸二氫鉀水溶液(150ml)洗淨有機層。在有機層加入正己烷(225ml)，以2N鹽酸(35ml)及水(300ml)的混合溶液進行萃取。以3.3 mmol/L磷酸鉀水溶液將所得的水層調整成pH 8.01。以乙酸乙酯(200ml)進行萃取，以硫酸鎂乾燥有機層。過濾後，減壓下餾去溶媒，獲得tp003-c(9.7g，68%)。 LCMS(ESI)m/z=311(M+H)+ 滯留時間：0.66分(分析條件SMD method_04)
將tp003-c(9.7g、31.2mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(208.0ml)及N,N-二異丙基乙基胺(5.7ml、32.8mmol)加入至反應容器，滴入溴烯丙(6.8ml、78.0mmol)，於室溫下攪拌90分鐘。加入乙酸乙酯(200ml)，以水(200ml)洗淨，接著以1.0 mmol/L磷酸二氫鉀水溶液(200ml)洗淨。在有機層加入正己烷(400ml)，以2N鹽酸(15.6ml)及水(200ml)的混合溶液進行萃取。以3.3 mmol/L磷酸鉀水溶液將所得的水層調整成pH 8.15。以乙酸乙酯(200ml)進行萃取，以硫酸鎂乾燥有機層。過濾後，減壓下餾去溶媒，獲得tp003-d(7.6g，69%)。 LCMS(ESI)m/z=351(M+H)+ 滯留時間：0.68分(分析條件SMD method_04)
將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)己-5-烯酸(26.1g、71.3mmol)、二氯甲烷(184.0ml)及N,N-二甲基甲醯胺(0.6ml、7.1mmol)加入至反應容器，加入亞硫醯氯(13.0ml、178.0mmol)，於室溫下攪拌1小時，減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣溶解於二氯甲烷(81.0ml)，以套管將其加入至裝有tp003-d(22.7g、64.8mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(39.5ml、227.0mmol)及二氯甲烷(243.0ml)的反應容器。於室溫下攪拌3小時之後，減壓下餾去溶媒。以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)純化所得的殘渣，獲得tp003-e(38.3g，85%)。 LCMS(ESI)m/z=698(M+H)+ 滯留時間：1.65分(分析條件SMD method_04)
以tp003-e作為起始原料，以與化合物tp005-e的合成相同的方法，獲得tp003-f(17.4g，58%)。 LCMS(ESI)m/z=670(M+H)+ 滯留時間：0.93分(分析條件SMD method_06)
以tp003-f作為起始原料，以與化合物tp001-a的合成相同的方法，獲得tp003-g(17.9g，100%)。 LCMS(ESI)m/z=672(M+H)+ 滯留時間：0.91分(分析條件SMD method_06)
以tp003-g作為起始原料，以與化合物tp005的合成相同的方法，獲得tp003(16.7g，82%)。 LCMS(ESI)m/z=616(M+H)+ 滯留時間：1.21分(分析條件SMD method_04)
化合物tp004的合成 [化200]
將3.5wt%碳酸氫鉀水溶液(194ml)及乙腈(194ml)加入至tp004-a(13.0g、58.2mmol)，接著加入碳酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)(9H-茀-9-基)甲酯(19.6g、58.2mmol)之後，在室溫激烈攪拌1小時。加入3.5wt%碳酸氫鉀水溶液(195ml)，在室溫攪拌30分鐘。以三級丁基甲基醚及正己烷的1：2混合溶液(390ml)洗淨反應溶液後，以磷酸調整pH成為3。以三級丁基甲基醚(195ml)進行萃取，以飽和氯化鈉水溶液(130ml)洗淨有機層。硫酸鎂乾燥有機層，過濾後，減壓下餾去溶媒，獲得tp004-b(25.9g，100%)。 LCMS(ESI)m/z=446(M+H)+ 滯留時間：1.22分(分析條件SMD method_04)
以tp004-b作為起始原料，以與化合物tp005-c的合成相同的方法，獲得tp004-c(32.1g，96%)。 LCMS(ESI)m/z=573(M+H)+ 滯留時間：1.43分(分析條件SMD method_04)
以tp004-c作為起始原料，以與化合物tp003-c的合成相同的方法，獲得tp004-d(17.7g，90%)。 LCMS(ESI)m/z=351(M+H)+ 滯留時間：0.95分(分析條件SMD method_08)
以tp004-d作為起始原料，以與化合物tp003-d的合成相同的方法，獲得tp004-e(13.6g，69%)。 LCMS(ESI)m/z=391(M+H)+ 滯留時間：1.15分(分析條件SMD method_08)
以tp004-e作為起始原料，以與化合物tp003-e的合成相同的方法，獲得tp004-f(1.4g，76%)。 LCMS(ESI)m/z=760(M+Na)+ 滯留時間：1.65分(分析條件SMD method_04)
以tp004-f作為起始原料，以與化合物tp005-e的合成相同的方法，獲得tp004-g(6.4g，59%)。 LCMS(ESI)m/z=732(M+Na)+ 滯留時間：1.56分(分析條件SMD method_04)
將tp004-g(6.4g、9.0mmol)溶解於甲醇(299ml)，加入10%鈀碳(636.0mg)後，在氫氣氣氛下攪拌1小時。過濾後，減壓下餾去溶媒。加入乙腈(128ml)及3.5wt%碳酸氫鉀水溶液(128ml)，接著加入碳酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)(9H-茀-9-基)甲酯(5.4g、16.0mmol)後，於室溫下攪拌30分鐘。再加入碳酸(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)(9H-茀-9-基)甲酯(5.4g、16.0mmol)後，於室溫下攪拌整夜。加入3.5wt%碳酸氫鉀水溶液(128ml)及水(128ml)，以乙酸乙酯及正己烷的1:2混合溶液(384ml)洗淨後，以磷酸調整pH成為3。以乙酸乙酯(128ml)進行萃取，以飽和氯化鈉水溶液(64ml)洗淨有機層。以硫酸鎂乾燥有機層，過濾後，減壓下餾去溶媒，獲得tp004-h(12.3g、100%)。 LCMS(ESI)m/z=622(M+H)+ 滯留時間：1.28分(分析條件SMD method_04)
將tp004-h(11.4g、18.3mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(183.0ml)，加入碳酸氫鉀(4.6g、45.8mmol)後加入溴烯丙(10.6ml、122.0mmol)之後，在室溫激烈攪拌3小時。加入乙酸乙酯(200ml)及正己烷(200ml)，以3.5wt%碳酸氫鉀水溶液(200ml)接著以水(200ml)洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥有機層。過濾後，減壓下餾去溶媒，以矽膠管柱層析法(正己烷/乙酸乙酯)純化所得的殘渣，獲得tp004-i(11.4g、92%)。 LCMS(ESI)m/z=684(M+Na)+ 滯留時間：1.49分(分析條件SMD method_04)
以tp004-i作為起始原料，以與化合物tp005的合成相同的方法，獲得tp004(5.3g、94%)。 LCMS(ESI)m/z=628(M+Na)+ 滯留時間：1.16分(分析條件SMD method_04)
化合物tp013的合成 [化201]
以tp002-b作為起始原料，以與化合物tp005的合成相同的方法，獲得tp013(760.7mg，94%)。 LCMS(ESI)m/z=664(M+H)+ 滯留時間：1.32分(分析條件SMD method_04)
化合物tp006的合成 [化202]
在室溫下，將硫酸鎂(6.61g，54.9mmol)、聚甲醛(1.98g，65.9mmol)添加至化合物tp006-a(N-([(9H-茀-9-基)甲氧基]羰基)-4-(三氟甲基)-L-苯基丙胺酸)(10.0g，22.0mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液後，滴入三氟化硼二乙醚錯合物(2.78mL，22.0mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，將反應液通過矽膠(24g)進行過濾後，減壓下進行濃縮，獲得粗產物tp006-b(10.5g，quant.)。 LCMS(ESI)m/z=468(M+H)+ 滯留時間：1.45分(分析條件SMD method_04)
將所得的粗產物tp006-b(10.3g，22.0mmol)溶解於二氯甲烷(200mL)，在氮氣氣氛下添加烯丙基三甲基矽烷(12.2mL，77.0mmol)後，滴入三氟化硼二乙醚錯合物(7.0mL，54.9mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌6小時後，加入烯丙基三甲基矽烷(12.2mL，77.0mmol)、三氟化硼二乙醚錯合物(7.0mL，54.9mmol)，攪拌3天。於反應溶液加入水(40mL)，於室溫下攪拌10分鐘後，矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液，並將所得的殘渣溶解於甲苯(24mL)。以水(48mL)洗淨有機層後，加入己烷(100mL)，以3.5%碳酸氫鉀水溶液與乙腈的混合溶液(2:1，300mL)進行萃取。對所得的水層添加磷酸直到成為pH 3後，以乙酸乙酯(200mL)進行萃取。以飽和食鹽水(100mL)洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後進行過濾。藉由在減壓下濃縮所得的溶液，獲得化合物tp006-c(10.3g，92%)。 LCMS(ESI)m/z=510(M+H)+ 滯留時間：1.00分(分析條件SMD method_08)
將HATU(60.4g，159mmol)加入至化合物tp006-c(67.5g，132mmol)與肌胺酸三級丁酯鹽酸鹽(25.3g，139mmol)的NMP(379mL)溶液後，滴入DIPEA(69.2mL，397mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時後，加入甲苯(1.0L，15v/w)，以水(473mL，7v/w)、3.5%碳酸氫鉀水溶液(473mL，7v/w)、1M磷酸二氫鉀水溶液(473mL，7v/w)洗淨有機層。使有機層通過無水硫酸鎂墊使其乾燥，以甲苯(67.5mL，1v/w)洗淨，收集所得濾液與洗淨液作為化合物tp006-d，溶液直接使用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=637(M+H)+ 滯留時間：1.66分(分析條件SMD method_10)
於室溫下，將DBU(1.97mL，13.2mmol)加入至上述化合物tp-006-d(132mmol)的甲苯溶液。將反應混合物於室溫下攪拌17小時後，以1M磷酸二氫鉀水溶液(420mL，5v/w)洗淨。所得的有機層以正己烷(840mL，10v/w)稀釋後，以2N鹽酸(99mL，198mmol)與水(840mL，10v/w)與乙腈(588mL，7v/w)的混合溶液進行萃取2次。在所得的水層加入3.3M磷酸鉀水溶液並成為pH 9.5後，以乙酸乙酯(840mL，10v/w)進行萃取。將有機層於減壓下濃縮，將所得的殘渣溶解於乙酸乙酯(840mL，10v/w)，以食鹽水(420mL，5v/w)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後進行過濾。將所得的溶液於減壓下濃縮，獲得化合物tp006-e(49.0g，90%)。 LCMS(ESI)m/z=415(M+H)+ 滯留時間：1.31分(分析條件SMD method_10)
在化合物tp006-e(49.0g，118mmol)的二氯甲烷(276mL)溶液，添加DIPEA(72.3mL，414mmol)。將所得的混合物以30分鐘滴入另外製備的(S)-(1-氯-1-側氧基戊-4-烯-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(後述)的二氯甲烷(276mL)溶液。在室溫攪拌所得的反應混合物17小時後，以5%磷酸二氫鈉水溶液(500mL， 10v/w)洗淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥後進行過濾，減壓下濃縮溶液。以順相矽膠層析法(正己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得化合物tp006-f(45.0g，51%)。
(S)-(1-氯-1-側氧基戊-4-烯-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯以以下方式製備。 於(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸(41.6g，118mmol)的二氯甲烷(296mL)溶液添加亞硫醯氯(21.6mL，296mmol)後，滴入DMF(0.92mL，11.8mmol)。於室溫下攪拌所得的反應混合物15分鐘後，減壓下進行濃縮。於所得的殘渣添加甲苯(20mL，5v/w)，減壓下進行濃縮。將所得的粗產物溶解於二氯甲烷(276mL)，使用於上述反應。 LCMS(ESI)m/z=748(M+H)+ 滯留時間：1.71分(分析條件SMD method_10)
將化合物tp006-f(16.7g，22.3mmol)、苯醌(0.24g，2.23mmol)、STEWART-GRUBBS CATALYST(0.51g，0.89mmol)的二氯乙烷(891mL)溶液進行脫氣5次，在氮氣氣氛下，於80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮，以順相矽膠管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得化合物tp006-g(33.9g，39%)。 LCMS(ESI)m/z=720(M+H)+ 滯留時間：1.00分(分析條件SMD method_07)
在氮氣氣氛下，於tp006-g(33.9g，47.1mmol)的乙酸乙酯(236mL)溶液添加六甲基二矽氮烷(24.7mL，118mmol)後，於水浴(25℃)下一邊冷卻一邊滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(17.0mL，94mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時後，以冰浴一邊冷卻一邊加入5%磷酸氫二鈉水溶液(340mL，10v/w)以使反應停止。於所得的混合物加入水(170mL，5v/w)與磷酸以調整成pH 3。以飽和食鹽水(340mL，10v/w)洗淨經分離的有機層，以無水硫酸鎂乾燥後進行過濾，使溶液減壓下進行濃縮。以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，以逆相管柱層析法(乙腈/蒸餾水)純化收集的分餾，獲得化合物tp006(22.4g，72%)。 LCMS(ESI)m/z=664(M+H)+ 滯留時間：0.63分(分析條件SMD method_06)
化合物tp010的合成 [化203]
以化合物tp010-a((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-環己基丙酸)(14.0g，35.6mmol)作為起始物質，以與化合物tp006-b的合成相同的方法，獲得粗產物tp010-b(14.4g，quant.)。 LCMS(ESI)m/z=406(M+H)+ 滯留時間：0.78分(分析條件SQDAA50_2)
使用所得的粗產物tp010-b(14.4g，35.6mmol)，以與化合物tp006-c的合成相同的方法，獲得化合物tp010-c(12.6g，79%)。 LCMS(ESI)m/z=448(M+H)+ 滯留時間：0.71分(分析條件SQDAA50_2)
使用化合物tp010-c(12.6g，28.3mmol)，以與化合物tp006-d的合成相同的方法，獲得化合物tp010-d的甲苯溶液。所得的化合物tp010-d的溶液直接使用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=575(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDAA50_2)
使用上述化合物tp010-d(28.3mmol)的甲苯溶液，以與化合物tp006-e的合成相同的方法，獲得化合物tp010-e(9.0g，91%)。 LCMS(ESI)m/z=353(M+H)+ 滯留時間：0.66分(分析條件SQDAA50_2)
使用化合物tp010-e(4.5g，12.8mmol)，以與化合物tp006-f的合成相同的方法，獲得化合物tp010-f(8.6g，98%)。 LCMS(ESI)m/z=708(M+Na)+ 滯留時間：0.91分(分析條件SQDAA50_2)
於化合物tp010-f(8.0g，11.7mmol)及STEWART-GRUBBS CATALYST(0.17g，0.29mmol)的二氯乙烷(469mL)溶液使氮氣起泡後，在氮氣氣氛下，於80℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫後，減壓下濃縮，以順相矽膠管柱層析法(正己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得化合物tp010-g(5.7g，73%)。 LCMS(ESI)m/z=680(M+Na)+ 滯留時間：0.84分(分析條件SQDAA50_2)
使用化合物tp010-g(5.7g，8.6mmol)，以與化合物tp006的合成相同的方法，獲得化合物tp010(3.8g，74%)。 LCMS(ESI)m/z=624(M+Na)+ 滯留時間：0.69分(分析條件SQDFA40)
化合物tp011的合成 [化204]
以化合物tp011-a((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(4,4-二氟環己基)丙酸)(14.0g，32.6mmol)作為起始物質，以與化合物tp006-b的合成相同的方法，獲得粗產物tp011-b(14.4g，quant.)。 LCMS(ESI)m/z=464(M+Na)+ 滯留時間：0.69分(分析條件SQDAA50_2)
使用所得的粗產物tp011-b(14.4g，32.6mmol)，以與化合物tp006-c的合成相同的方法，獲得化合物tp011-c(11.6g，73%)。 LCMS(ESI)m/z=484(M+H)+ 滯留時間：0.65分(分析條件SQDAA50_2)
使用化合物tp011-c(11.6g，23.9mmol)，以與化合物tp006-d的合成相同的方法，獲得化合物tp011-d的甲苯溶液。所得的化合物tp011-d的溶液直接使用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=611(M+H)+ 滯留時間：0.82分(分析條件SQDAA50_2)
使用上述化合物tp011-d(23.9mmol)的甲苯溶液，以與化合物tp006-e的合成相同的方法，獲得化合物tp011-e(8.6g，92%)。 LCMS(ESI)m/z=389(M+H)+ 滯留時間：0.58分(分析條件SQDAA50_2)
使用化合物tp011-e(4.3g，11.0mmol)，以與化合物tp006-f的合成相同的方法，獲得化合物tp011-f(6.9g，87%)。 LCMS(ESI)m/z=744(M+Na)+ 滯留時間：0.86分(分析條件SQDAA50_2)
使用化合物tp011-f(6.9g，9.6mmol)，以與化合物tp010-g的合成相同的方法，獲得化合物tp011-g(4.8g，72%)。 LCMS(ESI)m/z=716(M+Na)+ 滯留時間：0.79分(分析條件SQDAA50_2)
使用化合物tp011-g(4.8g，7.0mmol)，以與化合物tp006的合成相同的方法，獲得化合物tp011(2.8g，64%)。 LCMS(ESI)m/z=660(M+Na)+ 滯留時間：0.63分(分析條件SQDFA40)
化合物tp007的合成 [化205]
以化合物tp007-a((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁酸)(30.0g，81.0mmol)作為起始原料，以與化合物tp006-b的合成相同的方法，反應後，矽藻土過濾反應液並將所得的濾液作為化合物tp007-b，直接使用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+ 滯留時間：1.22分(分析條件SMD method_04)
使用上述化合物tp007-b(81.0mmol)的二氯甲烷溶液，以與化合物tp006-c的合成相同的方法，獲得化合物tp007-c(35.9g，quant.)。 LCMS(ESI)m/z=424(M+H)+ 滯留時間：0.85分(分析條件SMD method_10)
將化合物tp007-c(34.3g，81.0mmol)溶解於四氫呋喃(231mL)，以與tp006-d的合成相同的方法，反應後，以順相管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)進行純化，獲得化合物tp007-d(44.4g，100%)。 LCMS(ESI)m/z=551(M+H)+ 滯留時間：1.45分(分析條件SMD method_04)
使用化合物tp007-d(44.4g，81.0mmol)，以與化合物tp006-e的合成相同的方法，獲得化合物tp007-e(23.3g，88%)。 LCMS(ESI)m/z=329(M+H)+ 滯留時間：0.58分(分析條件SMD method_04)
使用化合物tp007-e(23.3g，71.0mmol)，以與tp006-f的合成相同的方法，獲得化合物tp007-f(43.5g，93%)。 LCMS(ESI)m/z=662(M+H)+ 滯留時間：1.54分(分析條件SMD method_04)
將STEWART-GRUBBS CATALYST(0.47g，0.82mmol)的二氯乙烷(996mL)溶液進行脫氣4次後，在氮氣氣氛下，於80℃一邊攪拌以1小時滴入化合物tp007-f(21.8g，32.9mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液。反應混合物於80℃攪拌1小時後，冷卻至室溫。減壓下濃縮反應混合物，以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得化合物tp007-g(20.8g，50%)。 LCMS(ESI)m/z=634(M+H)+ 滯留時間：1.39分(分析條件SMD method_04)
將氯化鈣(61.1g，551mmol)溶解於水(153mL)後，於室溫下加入氫氧化鋰一水合物(6.16g，147mmol)。混合物攪拌5分鐘後，加入異丙醇(612mL)與化合物tp007-g(23.3g，36.7mmol)的四氫呋喃溶液(153mL)，於室溫下攪拌整夜。加入Fmoc-OSu(12.4g，36.7mmol)攪拌2小時後，加入水(460mL、20v/w)，加入2N鹽酸使其成為pH 2.5，以乙酸乙酯(460mL，20v/w)進行萃取。以飽和食鹽水(230mL，10v/w)洗淨有機層，減壓下進行濃縮。於所得的殘渣加入乙酸乙酯(115mL，5v/w)、乙腈(115mL，5v/w)、己烷(230mL，10v/w)並使其溶解，以3.5%碳酸氫鉀水溶液(230mL，10v/w)進行萃取。於所得的水層加入磷酸成為pH 3後，以乙酸乙酯(115mL，5v/w)進行萃取。以飽和食鹽水(70mL，3v/w)洗淨有機層，減壓下濃縮並以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得化合物tp007-h(12.6g，56%)。 LCMS(ESI)m/z=620(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SMD method_10)
於化合物tp007-h(12.6g，20.4mmol)與N-羥基酞醯亞胺(3.66g，22.4mmol)的二氯甲烷(93ml)懸浮液加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.87g，30.6mmol)，於室溫攪拌2.5小時。以水洗淨反應混合物後，將有機層減壓下濃縮並以順相管柱層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得化合物tp007-i(15.1g，97%)。 LCMS(ESI)m/z=765(M+H)+ 滯留時間：1.35分(分析條件SMD method_05)
將溴化鎳(II)三水合物(2.47g，6.46mmol)及4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶(1.73g，6.46mmol)溶解於DMA(20mL)，製備鎳溶液。於化合物tp007-i(4.94g，6.46mmol)、鋅粉末(6.33g，97.0mmol)及1-碘-4-甲基苯(14.1g，64.6mmol)的DMA(110mL)懸浮液添加預先製備的鎳溶液、與三甲基氯矽烷(0.41mL，3.23mmol)，於室溫攪拌2小時。以逆相管柱層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的反應混合物，獲得化合物tp007-j(2.7g，63%)。 LCMS(ESI)m/z=666(M+H)+ 滯留時間：1.57分(分析條件SMD method_04)
使用化合物tp007-j(2.6g，3.90mmol)，以與tp006的合成相同的方法，獲得化合物tp007(1.78g，45%)。 LCMS(ESI)m/z=610(M+H)+ 滯留時間：1.26分(分析條件SMD method_04)
化合物tp008的合成 [化206]
在氮氣氣氛下，將溴化鎳(II)三水合物(1.33g，4.89mmol)及4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶(1.31g，4.89mmol)溶解於DMA(48.9mL)，於室溫下攪拌30分鐘，以製備鎳溶液。於化合物tp007-i(3.74g，4.89mmol)、鋅粉末(4.80g，73.3mmol)及1-氟-4-碘苯(10.2mL，88.0mmol)的DMA(48.9mL)懸浮液添加預先製備的鎳溶液、與三甲基氯矽烷(0.31mL，2.45mmol)，於室溫下攪拌1小時。矽藻土過濾所得的反應混合物，以氯化銨水溶液(37mL，10v/w)洗淨濾液。以無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，減壓下濃縮溶液。以順相矽膠層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得化合物tp008-a(2.97g，72%)。 LCMS(ESI)m/z=670(M+H)+ 滯留時間：1.39分(分析條件SMD method_05)
使用化合物tp008-a(2.97g，4.43mmol)，以與tp006的合成相同的方法，獲得化合物tp008(2.36g，87%)。 LCMS(ESI)m/z=614(M+H)+ 滯留時間：1.22分(分析條件SMD method_04)
化合物tp009的合成 [化207]
在氮氣氣氛下，將溴化鎳(II)三水合物(1.76g，6.41mmol)及4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶(1.72g，6.41mmol)溶解於DMA(64.1mL)，製備鎳溶液。於化合物tp007-i(4.90g，6.41mmol)、鋅粉末(6.28g，96.0mmol)及1-溴-4-氟-2-甲基苯(16.2mL，128mmol)的DMA(64.1mL)懸浮液添加預先製備的鎳溶液、與三甲基氯矽烷(0.41mL，3.20mmol)，於室溫下攪拌2小時。矽藻土過濾所得的反應混合物，於濾液加入15%氯化銨水溶液(150mL，30v/w)，分離有機層。以8%EDTA二鈉水溶液(150mL，30v/w)、10%食鹽水(150mL，30v/w)洗淨有機層後，以無水硫酸鎂乾燥有機層後進行過濾，減壓下濃縮溶液。以順相矽膠層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得化合物tp009-a(2.43g，55%)。 LCMS(ESI)m/z=684(M+H)+ 滯留時間：1.42分(分析條件SMD method_05)
使用化合物tp009-a(2.42g，3.54mmol)，以與tp006的合成相同的方法，獲得化合物tp009(1.76g，79%)。 LCMS(ESI)m/z=628(M+H)+ 滯留時間：1.26分(分析條件SMD method_04)
化合物tp012的合成 [化208]
將tp012-a(4.88g、9.51mmol)溶解於二氯甲烷(95mL)，加入無水硫酸鎂(2.86g、23.8mmol)、聚甲醛(856mg、28.5mmol)、三氟化硼二乙醚錯合物(1.2mL、9.51mmol)，在室溫攪拌3小時。以矽膠過濾反應溶液，以二氯甲烷(100mL)洗淨矽膠後，減壓下濃縮濾液，獲得tp012-b的粗產物(4.50g)。 LCMS(ESI)m/z=548(M+Na)+ 滯留時間：1.10分(分析條件SQDAA05)
在氮氣氣氛下，將上述tp012-b(9.51mmol)溶解於二氯甲烷(95mL)，加入烯丙基三甲基矽烷(10.6mL、66.6mmol)與三氟化硼二乙醚錯合物(6.0mL、47.6mmol)，於室溫下攪拌88小時。將反應溶液冷卻至0℃，加入水(20mL)。以矽藻土過濾混合溶液，以二氯甲烷(100mL)洗淨矽藻土。減壓下濃縮所得的濾液，將所得的殘渣溶解於甲苯(50mL)，以水(24mL)、1M磷酸氫二鉀水溶液(24mL)洗淨。將己烷(100mL)加入至有機相，以3.5%碳酸氫鉀水溶液/乙腈(2/1、42mL)進行萃取5次。以己烷(40mL)洗淨水相2次，加入2N鹽酸並調整至pH 2後，以乙酸乙酯(50mL)萃取3次。以食鹽水(24mL)洗淨有機相，減壓下濃縮，獲得tp012-c(4.09g、76%)。 LCMS(ESI)m/z=568(M+H)+ 滯留時間：1.03分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，將tp012-c(3.09g、5.45mmol)與肌胺酸三級丁酯鹽酸鹽(989mg、5.45mmol)溶解於二氯甲烷(16mL)，加入DIPEA(2.85ml、16.34mmol)與HATU(2.49g、6.53mmol)於室溫下攪拌1小時。接著，依序以水(30mL)、3.5%碳酸氫鉀水溶液(30mL)、1M磷酸氫二鉀水溶液(30mL)洗淨反應溶液，以無水硫酸鈉乾燥有機相。減壓下濃縮所得的溶液，獲得tp012-d的粗產物。所得的tp012-d直接使用於下一步驟。 LCMS(ESI)m/z=695(M+H)+ 滯留時間：0.82分(分析條件SQDFA50)
將上述tp012-d的粗產物(5.45mmol)溶解於甲苯(32.7mL)與乙腈(3.63mL)，加入DBU(0.81mL)並於室溫下攪拌20分鐘。於反應溶液加入1M磷酸二氫鉀水溶液(30mL)、正己烷(60mL)、水(40mL)、乙腈(20mL)及2N鹽酸(4.2mL)搖動混合時，分離成3層。進一步加入水(40mL)、乙腈(20mL)、甲苯(20mL)，但由於3層分離未消失，所以去除上層的有機相，將3M磷酸鉀水溶液(4mL)加入至剩餘的2層並調整至pH 8。以乙酸乙酯(30mL)萃取所得的混合溶液2次，以飽和食鹽水(20mL)洗淨有機相。以無水硫酸鈉乾燥有機相，進行減壓濃縮，獲得tp012-e(2.74g，85%，2步驟)。 LCMS(ESI)m/z=473.6(M+H)+ 滯留時間：0.57分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，於室溫下，將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸(2.80g、7.96mmol)溶解於DCM(20ml)，添加DMF(0.062ml、0.796mmol)後，滴入亞硫醯氯(1.45ml、19.9mmol)。將所得的反應混合物攪拌20分鐘後，減壓下進行濃縮。將甲苯(7ml)添加至所得的殘渣，減壓下進行濃縮。此操作共進行2次，將DCM(16mL)溶解於所得的粗產物，用於後續反應。
在氮氣氣氛下，於製備的(S)-(1-氯-1-側氧基戊-4-烯-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯的DCM(16ml)溶液，加入tp012-e(3.42g、7.24mmol)與DIPEA(4.41mL、25.3mmol)的DCM(20mL)溶液。將反應溶液於室溫下攪拌3小時後，以1M磷酸二氫鉀水溶液(35mL)洗淨。接著，以3.5%碳酸氫鉀水溶液(35mL)洗淨有機相，進行減壓濃縮。以矽膠層析法(正己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得tp012-f(4.45g、76%)。 LCMS(ESI)m/z=806.5(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDAA50)
在氮氣氣氛下，於三口燒瓶中，將tp012-f(2.79g、3.46mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(115mL)，加入第一代格拉布觸媒(60mg、0.0715mmol)。將反應溶液升溫至80℃一邊攪拌並以注射泵以2小時滴入第一代格拉布觸媒(Grubbs Catalyst)(60mg、0.0715mmol)的1,2-二氯乙烷(15mL)溶液。接著，在80℃攪拌反應溶液1小時，冷卻至室溫後進行減壓濃縮。為了使反應完全，在氮氣氣氛下將所得的粗產物再次溶解於1,2-二氯乙烷(115mL)，加入第一代格拉布觸媒(240mg、0.286mmol)並在80℃攪拌90分鐘。將反應溶液冷卻至室溫後，進行減壓濃縮。以矽膠層析法(正己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得tp012-g(1.57g、58%)。 LCMS(ESI)m/z=778.5(M+H)+ 滯留時間：0.74分(分析條件SQDFA50)
在氮氣氣氛下，將tp012-g(1.57g、2.02mmol)溶解於乙酸乙酯(24mL)，添加六甲基二矽氮烷(1.481mL、7.07mmol)後，滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(1.02mL、5.65mmol)。將所得的反應混合物攪拌150分鐘後，將反應溶液以乙酸乙酯(20mL)稀釋，加入1M磷酸氫二鈉水溶液(40ml)並停止反應。將有機相分離，並於減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得tp012(1.02g、70%)。 LCMS(ESI)m/z=722(M+H)+ 滯留時間：0.47分(分析條件SQDFA50)
化合物tp014的合成 [化209]
在氮氣氣氛下，將tp005(0.75g、1.06mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5.3mL)，加入1M二乙基鋅甲苯溶液(5.31mL、5.31mmol)後，滴入二碘甲烷(0.856mL、10.63mmol)。將反應溶液加入至60℃，於60℃攪拌4小時半後，冷卻至室溫，加入飽和氯化銨水溶液並停止反應。將有機相分離，以乙酸乙酯萃取水相後，混合所得的有機相，進行減壓濃縮。
使用tp005(0.75g、1.06mmol)重複進行相同的操作，混合所得的粗產物，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)進行純化，獲得tp014-a(0.21g、14%)。此時，作為原料的tp005(0.58g、39%)及tp005與tp014-a的混合物(3/2、0.18g、12%)亦進行回收。 LCMS(ESI)m/z=720.5(M+H)+ 滯留時間：0.74分(分析條件SQDFA50)
在氮氣氣氛下，將tp014-a(264mg、0.367mmol)溶解於乙酸乙酯(2.0mL)，添加六甲基二矽氮烷(0.269mL、1.28mmol)後，滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(0.186mL、1.03mmol)。將所得的反應混合物攪拌1小時後，以乙酸乙酯(5mL)稀釋反應溶液，加入1M磷酸氫二鈉水溶液(5ml)並停止反應。將有機相分離，於減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物。
使用tp014-a(142mg、0.197mmol)、六甲基二矽氮烷(0.145mL、0.690mmol)、三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(0.100mL、0.552mmol)重複進行相同的操作，並於逆相層析法後，混合所得的產物，獲得tp014(274mg、73%)。 LCMS(ESI)m/z=664.5(M+H)+ 滯留時間：0.97分(分析條件SQDFA50long)
化合物tp015的合成 [化210]
於tp005-a(2g、8.58mmol)的水(17.15ml)懸浮液在室溫下添加氨水(7.8ml、13.2mmol)並溶解後，滴入3-溴-2-甲基丙烯(5.19ml、51.5mmol)。將反應混合物於室溫攪拌18小時後，添加乙醇(6ml)再於室溫攪拌2小時。濾取所得的白色固體，以水洗淨後真空乾燥，獲得tp015-b(2.61g、quant.)。 LCMS(ESI)m/z=289(M+H)+ 滯留時間：0.47分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，於tp015-b(1g、3.48mmol)與肌胺酸三級丁酯鹽酸鹽(1.26g、6.96mmol)的混合物添加脫水NMP(10ml)。將DIPEA(2.43ml、13.92mmol)滴入至所得的懸浮液並攪拌約3分鐘後，添加HATU(2.65g、6.96mmol)。在室溫攪拌反應混合物4小時後，添加乙酸乙酯(20ml)、水(10ml)及5%碳酸鈉水溶液(10ml)。以5%碳酸鈉水溶液(20ml)、5%硫酸氫鉀水溶液(20mlx2)及食鹽水(20ml)洗淨經分離的有機相，以硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶媒並將所得的粗產物溶解於TBME(5ml)，添加己烷(5ml)以使產物析出，去除上清液。添加己烷(5ml)去除上清液的操作再進行2次後，進行真空乾燥，獲得tp015-c(1.30g、90%)。 LCMS(ESI)m/z=415(M+H)+ 滯留時間：0.55分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，於tp015-c(3.0g、7.24mmol)的脫水DCM(20ml)溶液添加DIPEA(3,79ml、21.71mmol)。將所得的混合物於水浴(25℃)進行冷卻並一邊攪拌，以5分鐘滴入另外製備的(S)-(1-氯-1-側氧基戊-4-烯-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(如後述)的DCM(5ml)溶液。在室溫攪拌所得的反應混合物2.5小時後，減壓下餾去溶媒。在所得殘渣添加乙酸乙酯(30ml)及水(12ml)。以食鹽水(12mlx2)洗淨分離的有機相，以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。以順相矽膠層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得tp015-d(4.56g、84%)。
(S)-(1-氯-1-側氧基戊-4-烯-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯以以下方式製備。 在氮氣氣氛下，將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸(2.8g、7.97mmol)於室溫溶解於DCM(15ml)，添加DMF(0.031ml、0.398mmol)後，滴入亞硫醯氯(1.45ml、19.92mmol)。將所得的反應混合物攪拌20分鐘後，減壓下進行濃縮。將甲苯(5ml)添加至所得的殘渣，減壓下進行濃縮。此操作共進行3次，將所得的粗產物溶解於DCM，用於上述反應。 LCMS(ESI)m/z=749(M+H)+ 滯留時間：0.84分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，將tp015-d(1.1g、1.47mmol)及STEWART-GRUBBS CATALYST(0.042g、0.074mmol)溶解於經脫氣的脫水甲苯(45ml)，在75℃至80℃攪拌45分鐘。冷卻至室溫後，減壓下餾去溶媒，以順相矽膠層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得tp015-e(1.22g、94%)。 LCMS(ESI)m/z=721(M+H)+ 滯留時間：0.75分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，將tp015-e(1.0g、1.39mmol)溶解於乙酸異丙酯(5ml)，添加六甲基二矽氮烷(0.728ml、3.47mmol)後，滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(0.5ml、2.78mmol)。將所得的反應混合物攪拌1小時後，添加1M磷酸氫二鉀(5ml)並停止反應。以乙酸乙酯萃取所得的混合物，以食鹽水(10mlx2)洗淨有機相並以硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得tp015(1.0g、90%)。 LCMS(ESI)m/z=665(M+H)+ 滯留時間：0.91分(分析條件SQDFA05)
化合物tp016的合成 [化211]
在氮氣氣氛下，於tp015-e(4g、5.56mmol)與氧化鉑(0.379g、1.67mmol)的混合物添加1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(100ml)。攪拌所得的混合物並減壓，以氫置換。此氫置換的操作共進行3次，在氫氣氣氛下，於室溫攪拌3.5小時。以矽藻土過濾反應混合物，以乙酸乙酯洗淨，並減壓下餾去溶媒。以順相矽膠層析法(己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得tp016-a(3.05g，76%)。 LCMS(ESI)m/z=723(M+H)+ 滯留時間：2.30分(分析條件SQDFA50long)
使用所得的tp016-a，以與化合物tp015的合成相同的反應條件，獲得tp016。(2.61g、94%)。 LCMS(ESI)m/z=666(M+H)+ 滯留時間：2.92分(分析條件SQDFA05long)
化合物tp019的合成 [化212]
以tp015-c作為起始原料，以與化合物tp015-d的合成相同的方法，獲得tp019-a(1.28g，70%)。 LCMS(ESI)m/z=763(M+H)+ 滯留時間：3.13分(分析條件SQDFA50long)
使用所得的tp019-a，以與化合物tp015-e的合成相同的反應條件，獲得tp019-b(0.667g，62%)。 LCMS(ESI)m/z=735(M+H)+ 滯留時間：3.66分(分析條件SQDFA05long)
使用所得的tp019-b，以與化合物tp015的合成相同的反應條件，獲得tp019(0.54g，88%)。 LCMS(ESI)m/z=679(M+H)+ 滯留時間：2.82分(分析條件SQDFA05long)
化合物tp021的合成 [化213]
使用tp005-c，以與化合物tp015-d的合成相同的反應條件，獲得tp021-c(3.87g，72%)。 LCMS(ESI)m/z=749(M+H)+ 滯留時間：2.88分(分析條件SQDFA50long)
使用所得的tp021-c，以與化合物tp015-e的合成相同的反應條件，獲得tp021-d(3.35g，90%)。 LCMS(ESI)m/z=720(M+H)+ 滯留時間：2.19分(分析條件SQDFA50long)
使用所得的tp021-d，以與化合物tp015的合成相同的反應條件，獲得tp021(1.13g，82%)。 LCMS(ESI)m/z=664(M+H)+ 滯留時間：2.80分(分析條件SQDFA05long)
化合物tp020的合成 [化214]
以tp021-d作為起始原料，以與化合物tp016-a的合成相同的方法，獲得tp020-a(1.69g，quant.)。 LCMS(ESI)m/z=723(M+H)+ 滯留時間：2.35分(分析條件SQDFA50long)
使用所得的tp020-a，以與化合物tp016的合成相同的反應條件，獲得tp020。(1.25g、77%)。 LCMS(ESI)m/z=666(M+H)+ 滯留時間：2.91分(分析條件SQDFA05long)
化合物tp017及tp018的合成 [化215]
以tp019-b作為起始原料，以與化合物tp016-a的合成相同的方法，獲得tp017-a與tp018-a(2.3：1)的混合物(1.56g，58%)。 LCMS(ESI)m/z=737(M+H)+ 滯留時間：2.51分、2.59分(分析條件SQDFA50long)
使用所得的tp017-a與tp018-a(2.3:1)的混合物，以與化合物tp016的合成相同的反應條件，獲得tp017與tp018的混合物。(1.31g、91%)。 LCMS(ESI)m/z=680(M+H)+ 滯留時間：3.04分(分析條件SQDFA05long) tp017與tp018不進行分離。
化合物tp022的合成 [化216]
在氮氣氣氛下，將tp012-g(20.1g、25.8mmol)溶解於1,4-二㗁烷(86mL)と水(43mL)，加入碳酸鉀(10.7g、78.0mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(1.06g、1.29mmol)、乙烯硼酸頻哪醇酯(vinyl boronic acid pinacol ester)(5.97g、38.8mmol)。反應溶液加熱至90℃，攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫，靜置一晚後，加入Fmoc-OSu(4.36g、12.9mmol)，於室溫下攪拌1小時。於反應溶液加入乙酸乙酯(200mL)與半食鹽水(200mL)，以矽藻土過濾後，分離有機相。以半食鹽水洗淨有機相，以硫酸鎂乾燥並將所得的溶液減壓下進行濃縮。以矽膠層析法(正己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得tp022-a的粗產物(17.43g)。 LCMS(ESI)m/z=678(M+H)+ 滯留時間：0.97分(分析條件SMDFA50)
在氮氣氣氛下，將上述tp022-a(17.43g)溶解於乙酸乙酯(129mL)，添加六甲基二矽氮烷(13.5mL、64.3mmol)後，以3分鐘滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(9.29mL、51.4mmol)。攪拌所得的反應混合物1小時後，冰冷下在反應溶液加入5%磷酸氫二鈉水溶液(170ml)以停止反應。將反應溶液升溫至室溫後，加入水(85mL)，加入磷酸調整為pH 3。將有機相分離，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得tp022(7.60g、48%、2步驟)。 LCMS(ESI)m/z=622(M+H)+ 滯留時間：0.60分(分析條件SMDFA50)
化合物tp023的合成 [化217]
在氮氣氣氛下，將tp023-a(10.1g、22.2mmol)與肌胺酸三級丁酯鹽酸鹽(4.11g、22.6mmol)溶解於NMP(55mL)，加入DIPEA(11.6ml、66.5mmol)與HATU(10.1g、26.6mmol)在室溫攪拌1.5小時。接著，以甲苯(200mL)稀釋反應溶液，依序以水(100mL)、3.5%碳酸氫鉀水溶液(100mL)、1M磷酸二氫鈉水溶液(100mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥有機相。減壓下濃縮所得的溶液，獲得tp023-b的粗產物。所得的tp023-b直接用於下一步驟。 LCMS(ESI)m/z=583(M+H)+ 滯留時間：1.03分(分析條件SQDFA05)
將上述tp023-b的粗產物(22.2mmol)溶解於甲苯(130mL)，在氮氣氣氛下，於0℃加入DBU(3.34mL、22.2mmol)並於0℃下攪拌20分鐘。於反應溶液加入1M磷酸二氫鈉水溶液(100mL)，濾取產生的沉澱。以甲苯/正己烷與水洗淨所得的沉澱，減壓下進行乾燥獲得目標物。此時，從濾液及洗淨溶液回收有機相，以0.2N鹽酸/乙腈(113mL/50mL)及水/乙腈(80mL/40mL)進行萃取。收集水相，以3N磷酸水溶液調整為pH 11，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機相，進行減壓濃縮。混合濾取的固體與萃取物，獲得tp023-c(7.56g、95%、2步驟)。 LCMS(ESI)m/z=361(M+H)+ 滯留時間：0.50分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，將N-BOC-2-胺基乙醛(3.34g、21.0mmol)溶解於甲醇(210mL)，冰至0℃。於此加入10%鈀碳(1.67g、50wt%)，接著加入tp023-c(7.56g、21.0mmol)的甲醇溶液(6mL)。在1大氣壓的氫氣氣氛下，於0℃攪拌反應溶液2.5小時，之後升溫至室溫攪拌1.5小時。以矽藻土過濾反應溶液，以乙酸乙酯洗淨矽藻土後，減壓下進行濃縮。以逆相層析法(10mM乙酸銨水溶液-甲醇)純化所得的粗產物，獲得tp023-d(7.03g、67%)。 LCMS(ESI)m/z=505(M+H)+ 滯留時間：0.64分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，將Fmoc-MeAsp(OAl)-OH(化合物aa358-c、4.27g、10.4mmol)於室溫下溶解於DCM(26ml)，添加DMF(0.081ml、1.04mmol)後，滴入亞硫醯氯(2.08ml、28.7mmol)。將所得的反應混合物攪拌30分鐘後，減壓下進行濃縮。於所得的殘渣添加甲苯(30ml)，減壓下進行濃縮。此操作共進行2次，使所得的Fmoc-MeAsp(OAl)-Cl的粗產物溶解於DCM(10mL)，用於後續反應。
在氮氣氣氛下，於製備的Fmoc-MeAsp(OAl)-Cl的DCM(10ml)溶液加入tp023-d(3.07g、6.10mmol)與DIPEA(6.05mL、34.7mmol)的DCM(30mL)溶液。將反應溶液於室溫下攪拌3小時後，加入3.5%碳酸氫鉀水溶液(30mL)。回收有機相，減壓下進行濃縮。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得tp023-e(4.72g、87%)。 LCMS(ESI)m/z=896(M+H)+ 滯留時間：1.16分(分析條件SQDFA50)
在氮氣氣氛下，將tp023-e(4.72g、5.27mmol)溶解於二氯甲烷(53mL)，加入肆三苯基膦鈀(183mg、0.158mmol)後，緩緩滴加苯基矽烷(0.454mL、3.69mmol)。將反應溶液於室溫下攪拌2.5小時後，加入TBME(94mL)。以50%碳酸氫鈉水溶液/乙腈(47mL/9.4mL)洗淨有機相，將有機相減壓下進行濃縮。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得tp023-f(3.99g、88%)。 LCMS(ESI)m/z=856(M+H)+ 滯留時間：1.04分(分析條件SQDFA05)
將tp023-f(1.96g、2.29mmol)溶解於1,4-二㗁烷(40mL)，加入4N鹽酸1,4-二㗁烷溶液(20mL)並於室溫下攪拌4.5小時。將反應溶液減壓下濃縮，獲得tp023-g的粗產物。所得的粗產物直接使用於下一步驟。
將HATU(2.66g、7.00mmol)溶解於DMF(75mL)，以100分鐘滴入上述的tp023-g的粗產物與DIPEA(1.46mL、8.40mmol)的DMF溶液(100mL)。之後，於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，以乙酸乙酯(100mL)萃取所得的混合溶液2次。混合有機相，以水(100mL)洗淨2次，以飽和食鹽水(100mL)洗淨1次。以無水硫酸鈉乾燥所得的有機相，減壓下濃縮。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得tp023-h(0.56g、33%、2步驟)。 LCMS(ESI)m/z=738(M+H)+ 滯留時間：1.04分(分析條件SQDFA50)
將tp023-h(0.56g、0.760mmol)溶解於2,2,2-三氟乙醇(10mL)，加入三甲基氯矽烷(0.288mL、2.28mmol)並於室溫下攪拌1小時。於反應溶液加入三甲基氯矽烷(0.15mL、1.19mmol)，攪拌2.5小時後，加入三甲基氯矽烷(0.05mL、0.396mmol)，再攪拌1.5小時。將反應溶液減壓下濃縮，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得tp023(0.28g、54%)。 LCMS(ESI)m/z=682(M+H)+ 滯留時間：0.80分(分析條件SQDFA50)
化合物tp024的合成 [化218]
將tp024-a(15.0g、32.2mmol)溶解於二氯甲烷(214mL)，加入無水硫酸鎂(9.68g、80.0mmol)、聚甲醛(2.90g、96.0mmol)、三氟化硼二乙醚錯合物(4.08mL、32.2mmol)，在室溫攪拌3小時。以矽膠過濾反應溶液，以二氯甲烷(200mL)洗淨矽膠後，減壓下濃縮濾液。所得的tp024-b的粗產物直接使用於下一反應。 滯留時間：1.472分(分析條件SMD method_04)
在氮氣氣氛下，將上述的tp024-b(32.2mmol)的粗產物溶解於二氯甲烷(322mL)，加入烯丙基三甲基矽烷(35.8mL、225mmol)與三氟化硼二乙醚錯合物(20.2mL、161mmol)，在室溫攪拌89小時。使反應溶液冷卻至0℃，加入水(25mL)。以矽藻土過濾混合溶液，以二氯甲烷(100mL)洗淨矽藻土。以1N磷酸氫二鉀水溶液(200mL)、50%食鹽水(100mL)洗淨所得的濾液，以硫酸鈉乾燥之後，減壓下濃縮，獲得tp024-c(16.4g、98%、2步驟)。 LCMS(ESI)m/z=520(M+H)+ 滯留時間：1.563分(分析條件SMD method_04)
在氮氣氣氛下，將tp024-c(16.4g、31.5mmol)與肌胺酸三級丁酯鹽酸鹽(5.72g、31.5mmol)溶解於二氯甲烷(100mL)，加入DIPEA(16.5ml、95.0mmol)與HATU(14.4g、37.8mmol)並於室溫下攪拌1小時。接著，依序以水(100mL)、3.5%碳酸氫鉀水溶液(100mL)、1M磷酸氫二鉀水溶液(100mL)洗淨反應溶液，以無水硫酸鈉乾燥有機相。將所得溶液在減壓下濃縮，獲得tp024-d的粗產物。以矽膠層析法(乙酸乙酯-正己烷)純化所得的粗產物，獲得tp024-d(13.1g、64%)。 LCMS(ESI)m/z=647(M+Na)+ 滯留時間：1.680分(分析條件SMD method_04)
將tp024-d(13.1g、20.2mmol)溶解於甲苯(135mL)，加入DBU(3.02mL、20.2mmol)並於室溫下攪拌20分鐘。以1M磷酸二氫鉀水溶液(80mL)洗淨反應溶液後，於有機相加入正己烷(140mL)、水(140mL)、乙腈(70mL)及2N鹽酸(12mL)，搖動混合。收集水相，以水/乙腈/2N鹽酸(30mL/15mL/3mL)萃取有機相。混合所得的水相，加入3N磷酸(12mL)，調整為pH 8。以乙酸乙酯(100mL、50mL)萃取所得的混合溶液2次，以飽和食鹽水(50mL)洗淨有機相。以無水硫酸鈉乾燥有機相，進行減壓濃縮，獲得tp024-e(8.20g、95%)。 LCMS(ESI)m/z=425(M+H)+ 滯留時間：0.849分(分析條件SMD method_04)
在氮氣氣氛下，將(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)胺基)戊-4-烯酸(7.45g、21.2mmol)在室溫下溶解於DCM(85ml)，添加DMF(0.164ml、2.12mmol)後，滴入亞硫醯氯(3.85ml、53.0mmol)。所得的反應混合物攪拌20分鐘後，減壓下進行濃縮。於所得的殘渣添加甲苯(20ml)，減壓下進行濃縮。進行此操作共2次，將所得的粗產物溶解於DCM(23mL)，用於後續反應。
在氮氣氣氛下，於製備的(S)-(1-氯-1-側氧基戊-4-烯-2-基)(甲基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯的DCM(23ml)溶液，加入tp024-e(8.20g、19.3mmol)與DIPEA(11.8mL、67.5mmol)的DCM(72mL)溶液。反應溶液於室溫攪拌2小時後，以1M磷酸二氫鉀水溶液(82mL)洗淨。接著，以3.5%碳酸氫鉀水溶液(82mL)洗淨有機相，進行減壓下濃縮。以矽膠層析法(正己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得tp024-f(14.0g、96%)。 LCMS(ESI)m/z=758(M+H)+ 滯留時間：1.737分(分析條件SMD method_04)
在氮氣氣氛下，在三口燒瓶中，將tp024-f(1.00g、1.32mmol)與1,4-苯醌溶解於1,2-二氯乙烷(40mL)，將反應溶液升溫至80℃。於80℃下攪拌的反應溶液，以1小時滴入第一代格拉布觸媒(55mg、0.066mmol)的1,2-二氯甲烷溶液(4mL)。接著，使反應溶液於80℃下再攪拌1小時，冷卻至室溫後進行減壓濃縮。以矽膠層析法(正己烷-乙酸乙酯)純化所得的粗產物，獲得tp024-g(0.65g、68%)。 LCMS(ESI)m/z=730(M+H)+ 滯留時間：1.002分(分析條件SMD method_06)
在氮氣氣氛下，將tp024-g(1.80g、2.46mmol)溶解於乙酸乙酯(20mL)，添加六甲基二矽氮烷(1.29mL、6.16mmol)後，滴入三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(0.89mL、4.93mmol)。所得的反應混合物攪拌150分鐘後，以正己烷(50mL)稀釋反應溶液，以3.5%碳酸氫鉀水溶液/乙腈(2/1、40mL)進行萃取1次。以磷酸調整水相成為pH 3，以乙酸乙酯(30mL)萃取。以硫酸鈉乾燥所得的有機相，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得tp024(0.92g、55%)。 LCMS(ESI)m/z=674(M+H)+ 滯留時間：0.625分(分析條件SMD method_06)
化合物PP0464的合成 使用化合物aa375-resin(0.426mmol/g，100mg)作為原料，使用Fmoc-cVal-OH、Fmoc-Pro(4-F2)-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH、化合物tp002、Fmoc-MeGly-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-MeLeu-OH。進行本實施例所記載的基本的經由Fmoc法的胜肽延長反應、從樹脂切出延長的胜肽、切出的胜肽的環化(使用(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉-碳陽六氟磷酸鹽(COMU)作為環化試劑)、及環狀胜肽的純化，獲得目標化合物PP0464(17.2mg、26%)。
化合物PP0464 [化219] LCMS(ESI)m/z=1568.2(M-H)- 滯留時間：7.979分(分析條件SSC-AA-02/03)
以擔載表5及表6所示的胺基酸的樹脂為原料，以與化合物PP0464的製造法相同的方式，根據上述的Fmoc法製造以下化合物。視需要額外加入脫保護反應。 化合物PP0464、PP0465、PP0466、PP0467、PP0468、PP0469、PP0470、PP0471、PP0472、PP0473、PP0474、PP0475、PP0476、PP0477、PP0478、PP0479、PP0480、PP0481、PP0483、PP0484、PP0485、PP0487、PP0488、PP0490、PP0491、PP0492、PP0493、PP0494、PP0495、PP0496、PP0497、PP0498、PP0499、PP0500、PP0501、PP0502、PP0503、PP0504、PP0505、PP0506、PP0507、PP0508、PP0509、PP0510、PP0511、PP0512、PP0513、PP0514、PP0515、PP0516、PP0520、PP0521、PP0522、PP0523、PP0538、PP0539、PP0540、PP0541、PP0542、PP0543、PP0544、PP0545、PP0546、PP0547、PP0548、PP0549、PP0550、PP0551、PP0552、PP0553、PP0554、PP0555、PP0556、PP0557、PP0558、PP0559、PP0560、PP0561、PP0562、PP0563、PP0564、PP0565、PP0566、PP0567、PP0568、PP0569、PP0570、PP0571、PP0572、PP0573、PP0574、PP0575、PP0576、PP0577、PP0578、PP0579、PP0580、PP0581、PP0582、PP0583、PP0584、PP0585、PP0586、PP0587、PP0588、PP0589、PP0590、PP0591、PP0594、PP0595、PP0596、PP0597、PP0598、PP0630、PP0631、PP0632、PP0633、PP0634、PP0635、PP0636、PP0637、PP0638、PP0639、PP0640、PP0641、PP0642、PP0643、PP0644、PP0645、PP0646、PP0647、PP0648、PP0649、PP0650、PP0651、PP0652、PP0653、PP0654、PP0655、PP0656、PP0657、PP0658、PP0659、PP0660、PP0661、PP0662、PP0663、PP0664、PP0665、PP0666、PP0667、PP0668、PP0669、PP0670、PP0671、PP0672、PP0673、PP0674、PP0675、PP0678、PP0679、PP0680、PP0681、PP0682、PP0683、PP0684、PP0685、PP0686、PP0687、PP0688、PP0689、PP0690、PP0693、PP0694、PP0695、PP0696、PP0697、PP0698、PP0699、PP0700、PP0701、PP0702、PP0703、PP0704、PP0705、PP0706、PP0708、PP0709、PP0710、PP0711、PP0712、PP0713、PP0714、PP0715、PP0716、PP0717、PP0718、PP0719、PP0720、PP0721、PP0722、PP0723、PP0724、PP0725、PP0726、PP0727、PP0728、PP0729、PP0730、PP0731、PP0732、PP0733、PP0806、PP0807、PP0808、PP0809、PP0810、PP0811、PP0812、PP0813、PP0814、PP0815、PP0816、PP0817、PP0818、PP0819、PP0820、PP0821、PP0822、PP0823、PP0824、PP0825、PP0826、PP0827、PP0828、PP0829、PP0830、PP0831、PP0832、PP0833、PP0834、PP0835、PP0836、PP0837、PP0838、PP0839、PP0840、PP0841、PP0842、PP0843、PP0844、PP0845、PP0846、PP0847、PP0848、PP0849、PP0850、PP0851、PP0852、PP0853、PP0854、PP0855、PP0856、PP0857、PP0858、PP0859、PP0860、PP0861、PP0862、PP0863、PP0864、PP0865、PP0866、PP0867、PP0868、PP0869、PP0870、PP0871、PP0872、PP0873、PP0926、PP0927、PP0928、PP0929、PP0930、PP0931、PP0932、PP0933、PP0934、PP0935、PP0936、PP0937、PP0938、PP0939、PP0940、PP0941、PP0942、PP0943、PP0944、PP0945、PP0946、PP0947、PP0948、PP0949、PP0950、PP0951、PP0952、PP0953、PP0954、PP0955、PP0956、PP0958、PP0959、PP0960、PP0961、PP0962、PP0963、PP0964、PP0965、PP0966、PP0967、PP0968、PP0969、PP0970、PP0971、PP0972、PP0973、PP0975、PP0976、PP0977、PP0978、PP0979、PP0980、PP0981、PP0982、PP0983、PP0984、PP1017、PP1018、PP1019、PP1020、PP1021、PP1022、PP1024、PP1025、PP1026、PP1027、PP1028、PP1029、PP1030、PP1031、PP1032、PP1033、PP1034、PP1035、PP1036、PP1037、PP1038、PP1039、PP1040、PP1041、PP1042、PP1043、PP1044、PP1045、PP1046、PP1047、PP1048、PP1049、PP1050、PP1051、PP1052、PP1053、PP1054、PP1056、PP1057、PP1058、PP1059、PP1060、PP1063、PP1064、PP1065、PP1086、PP1087、PP1088、PP1089、PP1090、PP1091、PP1092、PP1093、PP1094、PP1095、PP1096、PP1097、PP1098、PP1099、PP1100、PP1101、PP1102、PP1103、PP1104、PP1105、PP1106、PP1107、PP1108、PP1109、PP1110、PP1111、PP1112、PP1113、PP1114、PP1115、PP1116、PP1117、PP1118、PP1119、PP1120、PP1121、PP1122、PP1123、PP1124、PP1125、PP1126、PP1127、PP1128、PP1129、PP1130、PP1131、PP1132、PP1133、PP1134、PP1135、PP1136、PP1137、PP1138、PP1139、PP1140、PP1141、PP1142、PP1143、PP1144、PP1145、PP1146、PP1147、PP1148、PP1149、PP1150、PP1155、PP1156、PP1157、PP1158、PP1159、PP1160、PP1161、PP1162、PP1163、PP1164、PP1165、PP1166、PP1167、PP1168、PP1169、PP1170、PP1171、PP1172、PP1173、PP1174、PP1175、PP1176、PP1177、PP1178、PP1179、PP1180、PP1181、PP1182、PP1183、PP1184、PP1185、PP1186、PP1187、PP1188、PP1189、PP1190、PP1191、PP1192、PP1193、PP1194、PP1195、PP1196、PP1197、PP1198、PP1199、PP1200、PP1201、PP1202、PP1203、PP1204、PP1205、PP1206、PP1207、PP1208、PP1209、PP1210、PP1211、PP1212、PP1213、PP1214、PP1215、PP1216、PP1217、PP1218、PP1219、PP1220、PP1221、PP1222、PP1223、PP1224、PP1225、PP1226、PP1227、PP1228、PP1229、PP1230、PP1231、PP1232、PP1233、PP1234、PP1235、PP1242、PP1243、PP1244、PP1245、PP1246、PP1247、PP1248、PP1249、PP1250、PP1251、PP1252、PP1253、PP1254、PP1255、PP1256、PP1257、PP1258、PP1259、PP1260、PP1261、PP1262、PP1263、PP1264、PP1265、PP1266、PP1267、PP1268、PP1269、PP1270、PP1271、PP1272、PP1273、PP1274、PP1275、PP1276、PP1277、PP1278、PP1279、PP1280、PP1281、PP1282、PP1283、PP1284、PP1285、PP1286、PP1287、PP1288、PP1289、PP1290、PP1291、PP1292、PP1293、PP1294、PP1295、PP1296、PP1297、PP1298、PP1299、PP1336、PP1337、PP1338、PP1339、PP1340、PP1341、PP1342、PP1343、PP1344、PP1345、PP1346、PP1347、PP1348、PP1349、PP1350、PP1351、PP1352、PP1353、PP1354、PP1355、PP1356、PP1357、PP1358、PP1359、PP1360、PP1361、PP1362、PP1363、PP1364、PP1365、PP1366、PP1367、PP1368、PP1369、PP1370、PP1371、PP1372、PP1373、PP1374、PP1375、PP1376、PP1377、PP1378、PP1379、PP1380、PP1381、PP1382、PP1383、PP1384、PP1385、PP1386、PP1390、PP1391、PP1392、PP1393、PP1394、PP1395、PP1396、PP1397、PP1398、PP1399、PP1400、PP1401、PP1402、PP1403、PP1404、PP1405、PP1406、PP1407、PP1408、PP1409、PP1410、PP1411、PP1412、PP1413、PP1414、PP1415、PP1416、PP1417、PP1418、PP1419、PP1420、PP1421、PP1422、PP1423、PP1424、PP1425、PP1426、PP1427、PP1428、PP1429、PP1430、PP1431、PP1432、PP1433、PP1434、PP1435、PP1436、PP1437、PP1438、PP1439、PP1440、PP1441、PP1442、PP1443、PP1444、PP1445、PP1446、PP1447、PP1448、PP1449、PP1450、PP1451、PP1452、PP1453、PP1454、PP1455、PP1456、PP1457、PP1458、PP1459、PP1460、PP1461、PP1462、PP1463、PP1464、PP1465、PP1466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P2492、PP2494、PP2495、PP2496、PP2497、PP2498、PP2499、PP2500、PP2501、PP2502、PP2504、PP2505、PP2506、PP2507、PP2508、PP2509、PP2510、PP2511、PP2512、PP2513、PP2514、PP2515、PP2516、PP2517、PP2518、PP2519、PP2520、PP2521、PP2522、PP2523、PP2524、PP2525、PP2526、PP2527、PP2528、PP2529、PP2530、PP2531、PP2532、PP2533、PP2534、PP2535、PP2536、PP2537、PP2539、PP2540、PP2541、PP2542、PP2543、PP2545、PP2546、PP2547、PP2548、PP2549、PP2550、PP2551、PP2552、PP2553、PP2554、PP2555、PP2556、PP2557、PP2558、PP2559、PP2560、PP2561、PP2562、PP2563、PP2564、PP2565、PP2566、PP2567、PP2568、PP2569、PP2570、PP2571、PP2572、PP2606、PP2608、PP2610、PP2612、PP2614、PP2615、PP2616、PP2618、PP2619、PP2622、PP2624、PP2626、PP2627、PP2628、PP2630、PP2631、PP2633、PP2634、PP2635、PP2637、PP2638、PP2639、PP2640、PP2641、PP2642、PP2643、PP2644、PP2645、PP2646、PP2648、PP2649、PP2650、PP2651、PP2652、PP2654、PP2655、PP2656、PP2657、PP2659、PP2660、PP2661、PP2662、PP2663、PP2664、PP2665、PP2666、PP2667、PP2668、PP2669、PP2670、PP2671、PP2706、PP2708、PP2710、PP2712、PP2714、PP2716、PP2718、PP2720、PP2722、PP2724、PP2726、PP2728、PP2730、PP2732、PP2734、PP2736、PP2738、PP2740、PP2742、PP2744、PP2746、PP2748、PP2749、PP2750、PP2751、PP2752、PP2753、PP2754、PP2755、PP2756、PP2757、PP2760、PP2761、PP2762、PP2763、PP2764、PP2765、PP2766、PP2767、PP2768、PP2769、PP2770、PP2771、PP2772、PP2773、PP2776、PP2777、PP2778、PP2779、PP2780、PP2781、PP2782、PP2783、PP2784、PP2785、PP2786、PP2787、PP2788、PP2789、PP2790、PP2791、PP2796、PP2797、PP2798、PP2799、PP2800、PP2801、PP2802、PP2803、PP2804、PP2805、PP2806、PP2807、PP2808、PP2809、PP2811、PP2813、PP2815、PP2817、PP2819、PP2821、PP2822、PP2823、PP2824、PP2825、PP2826、PP2827、PP2828、PP2829、PP2830、PP2831、PP2832、PP2833、PP2834、PP2835、PP2836、PP2837、PP2838、PP2839、PP2840、PP2841、PP2842、PP2843、PP2844、PP2845、PP2846、PP2847、PP2848、PP2888、PP2889、PP2890、PP2891、PP2892、PP2893、PP2894、PP2895、PP2896、PP2897、PP2898、PP2899、PP2900、PP2901、PP2902、PP2904、PP2905、PP2906、PP2907、PP2908、PP2909、PP2910、PP2911、PP2912、PP2913、PP2914、PP2915、PP2916、PP2917、PP2918、PP2920、PP2921、PP2922、PP2923、PP2928、PP2929、PP2931、PP2932、PP2934、PP2935、PP2936、PP2937、PP2938、PP2941、PP2946、PP2947、PP2948、PP2949、PP2950、PP2951、PP2960、PP2961、PP2962、PP2963、PP2964、PP2965、PP2966、PP2967、PP2968、PP2969、PP2970、PP2971、PP2972、PP2973、PP2974、PP2975、PP2976、PP2977、PP2978、PP2979、PP2980、PP2981、PP2982、PP2983、PP2984、PP2985、PP2986、PP2987、PP2988、PP2989、PP2990、PP2991、PP2992、PP2993、PP2994、PP2995、PP2996、PP2997、PP2998、PP2999、PP3000、PP3001、PP3002、PP3003、PP3004、PP3005、PP3006、PP3007、PP3008、PP3009、PP3010、PP3011、PP3012、PP3013、PP3014、PP3015、PP3017、PP3018、PP3019、PP3021、PP3022、PP3026、PP3030、PP3031。
以下化合物是使用aa427-resin~aa438-resin作為原料，並以與化合物PP0464的製造法相同的方式，根據上述Fmoc法製造。 化合物PP2312、PP2313、PP2314、PP2315、PP2316、PP2317、PP2318、PP2319、PP2320、PP2322、PP2323、PP2325、PP2326、PP2327、PP2328、PP2329、PP2330、PP2331、PP2332、PP2333、PP2334、PP2335、PP2336、PP2337、PP2338、PP2339、PP2340、PP2341、PP2342、PP2344、PP2345、PP2347、PP2348、PP2349、PP2350、PP2351、PP2352、PP2353、PP2354、PP2355、PP2356、PP2357、PP2358、PP2359、PP2360、PP2361、PP2362、PP2363、PP2364、PP2365、PP2366、PP2367、PP2368、PP2369、PP2370、PP2371、PP2372、PP2373、PP2374、PP2375、PP2376、PP2377、PP2378、PP2379、PP2380、PP2381、PP2382、PP2383、PP2810、PP2812、PP2814、PP2816、PP2818、PP2820、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、PP3121。
在經由三胜肽所合成的環狀化合物及寡胜肽化合物，作為部分結構被包含的胺基酸的簡稱與結構記載如下。
[表9-1]
1-5. 使用Tfa保護的胺基酸作為試劑的環狀胜肽合成 根據下列記載的一般反應式，合成PP0734-PP0744、PP0754-PP0765、PP0771-PP0776、PP0778-PP0782、PP0790-PP0801、PP0805及PP0874-PP0881(●表示胺基酸單元)。 [化220]
根據基本路徑，進行胜肽延長到延長Tfa保護胺基酸側的N端。之後，經過1)肽鏈N端的Fmoc脫保護，2)使用Tfa保護胺基酸的縮合反應，3)Tfa脫保護的3個階段，進行Tfa保護胺基酸的延長。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化胜肽的合成，根據基本路徑進行。
化合物PP0754的合成 1)    胜肽鏈N末端的Fmoc脱保護 在附有過濾器的反應容器加入化合物aa375-resin(0.276mmol/g，1g)，加入二氯甲烷(10mL)並在室溫搖動5分鐘，進行樹脂的膨潤。以過濾器去除二氯甲烷後，以DMF(7mL)洗淨樹脂2次。接著，於樹脂加入2% DBU/DMF溶液(脫Fmoc溶液：7mL)並在室溫搖動10分鐘，進行脫Fmoc反應。去除脫Fmoc溶液後，以DMF(7mL)洗淨樹脂4次。
2) 使用Tfa保護胺基酸的縮合反應 對所得的樹脂，實施Tfa-(Me)Abu-OH(化合物aa317)的延長反應。延長反應是將0.6M Tfa-(Me)Abu-OH(化合物aa317)/DMF溶液(3 mL)與10%DIC/DMF溶液(3.6 mL)進行混合的溶液加入至樹脂，在60℃搖動24小時而實施。以過濾器去除延長反應的液相後，以DMF(7mL)洗淨樹脂4次，以二氯甲烷(7mL)洗淨4次，使其乾燥，獲得化合物PP0754-a (Tfa-(Me)Abu-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)-resin)-mor)。
3) Tfa脫保護 將NaBH4(0.5g，13.2mmol)裝入燒瓶進行充氣後，在氮氣氣氛下，溶解於三乙二醇二甲基醚(triglyme)(6.6mL)以作為溶液A。以二氯甲烷(1mL) 使所得的樹脂PP0754-a(100mg)膨潤後，以四氫呋喃(0.7mL)洗淨2次。加入四氫呋喃(0.5mL)、甲醇(0.25mL)及溶液A(0.25mL)並在開放系統室溫下靜置2小時。去除反應溶液後，加入四氫呋喃(0.5mL)、甲醇(0.25mL)及溶液A(0.25mL)並在開放系統室溫下靜置30分鐘。去除反應溶液後，加入甲醇(0.7mL)洗淨1分鐘的操作重複進行4次，再以二氯甲烷(0.7mL)洗淨4次。 使用少量的擔載於樹脂的化合物PP0754-b，以含有DIPEA(0.045mmol/L)的TFE/DCM(1/1(v/v))溶液進行自樹脂的切出，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=455(M+H)+ 滯留時間：0.39分(分析條件SQDFA05)
之後的肽鏈的延長、從樹脂的切出、及環化胜肽的合成，根據本實施例所記載的基本的胜肽合成法進行，獲得化合物PP0754。LC/MS數據記載於表36。
以aa374-resin以及aa375-resin作為原料，以與化合物PP0754-a的合成相同的方法，使用表10記載的受Tfa保護的胺基酸取代Tfa-(Me)Abu-OH，獲得PP0734-a~PP0744-a、PP0754-a~PP0765-a、PP0771-a~PP0776-a、PP0778-a~PP0782-a、PP0790-a~PP0801-a、PP0805-a以及PP0874-a~PP0881-a。之後，以與PP0754-b的合成相同的方法，獲得PP0734-b~PP0744-b、PP0754-b~PP0765-b、PP0771-b~PP0776-b、PP0778-b~PP0782-b、PP0790-b~PP0801-b、PP0805-b以及PP0874-b~PP0881-b。之後的胜肽鏈的延長、從樹脂的切出、及環化胜肽的合成，根據本實施例所記載的基本的胜肽合成法進行，獲得化合物PP0734~PP0744、PP0754~PP0765、PP0771~PP077、PP0778~PP0782、PP0790~PP0801、PP0805以及PP0874~PP0881。LC/MS數據記載於表36。
受Tfa保護的胺基酸的合成 表10所記載的胺基酸以下示方法合成，用於胜肽延長反應。
[表10]
化合物aa309的合成 [化221]
於化合物aa309-a((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-甲基戊-4-烯酸、Fmoc-D-(Me)Algly-OH)(5.0g，14.2mmol)的二氯甲烷(47.4mL)溶液加入4-(3-苯基丙基)哌啶(9.0mL，42.7mmol)，在氮氣氣氛下，在室溫攪拌36小時。在反應液加入水(10mL)與2N鹽酸(5mL)並萃取產物，以逆相管柱層析法(0.1%甲酸-水/0.1%甲酸-乙腈)純化水層，作成化合物aa309-b((R)-2-胺基-2-甲基戊-4-烯酸、H-D-(Me)Algly-OH)(1.9g，quant.)，用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=130(M+H)+ 滯留時間：0.15分(分析條件SQDFA05)(記載MS峰的滯留時間)
於化合物aa309-b((R)-2-胺基-2-甲基戊-4-烯酸、H-D-(Me)Algly-OH) (1.9g，14.7mmol)的甲醇(24.5mL)溶液加入N、N-二異丙基乙基胺(7.7mL，44.1mmol)、2,2,2-三氟乙酸乙酯(5.3mL，44.1mmol)後，於50℃下攪拌24小時。使反應液冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，將所得殘渣溶解於TBME(60mL)後，以1N鹽酸(60mL)洗淨2次，以飽和食鹽水(60mL)洗淨1次。以無水流酸鈉乾燥有機層，過濾後進行減壓濃縮，獲得粗產物。以逆相管柱層析法(0.1%甲酸-水/0.1%甲酸-乙腈)純化所得的粗產物，獲得化合物aa309(2.5g，75%)。 LCMS(ESI)m/z=224(M-H)- 滯留時間：0.52分(分析條件SQDFA05)
化合物aa321的合成 [化222]
以化合物aa321-a((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(烯丙氧基)-2-甲基丙酸、Fmoc-(Me)Ser(Al)-OH)(2.0g，5.2mmol)作為起始原料，以與化合物aa309-b的合成同樣的方法，作成化合物aa321-b((S)-3-(烯丙氧基)-2-胺基-2-甲基丙酸、H-(Me)Ser(Al)-OH)(0.87g，quant.)，用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=160(M+H)+ 滯留時間：0.16分(分析條件SQDFA05)(記載MS峰的滯留時間)
使用化合物aa321-b((S)-3-(烯丙氧基)-2-胺基-2-甲基丙酸、H-(Me)Ser(Al)-OH)(0.84g，5.3mmol)，以與化合物aa309的合成相同的方法，獲得化合物aa321(1.0g，75%)。 LCMS(ESI)m/z=256(M+H)+ 滯留時間：0.55分(分析條件SQDFA05)
化合物aa324的合成 [化223]
於化合物aa324-a((S)-2-(9H-茀-9-基甲氧基羰基胺基)-3-環己基-2-甲基丙酸、Fmoc-(Me)Cha-OH)(3.0g，7.4mmol)的二氯甲烷(18.4mL)溶液加入4-(3-苯基丙基)哌啶(4.7mL，22.1mmol)，在氮氣氣氛下室溫攪拌16小時。在反應液加入水(5mL)與2N鹽酸(5mL)並萃取產物，以逆相管柱層析法(0.1%甲酸-水/0.1%甲酸-乙腈)純化水層，作成化合物aa324-b((S)-2-胺基-3-環己基-2-甲基丙酸、H-(Me)Cha-OH)(1.1g，81%)，用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=186(M+H)+ 滯留時間：0.32分(分析條件SQDFA05)
於化合物aa324-b((S)-2-胺基-3-環己基-2-甲基丙酸、H-(Me)Cha-OH)(1.1g，6.0mmol)的甲醇(20.0mL)溶液加入N、N-二異丙基乙基胺(3.1mL，18.0mmol)、2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.1mL，18.0mmol)後，於50℃下攪拌2小時。之後，額外加入N、N-二異丙基乙基胺(3.1mL，18.0mmol)、2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.1mL，18.0mmol)，於50℃下攪拌20小時。使反應液冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，將所得殘渣溶解於TBME(30mL)後，以1N鹽酸(30mL)洗淨2次，以飽和食鹽水(30mL)洗淨1次。以無水流酸鈉乾燥有機層，過濾後進行減壓濃縮，獲得粗產物。以逆相管柱層析法(0.1%甲酸-水/0.1%甲酸-乙腈)純化所得的粗產物，獲得化合物aa324(1.2g，72%)。 LCMS(ESI)m/z=280(M-H)- 滯留時間：0.75分(分析條件SQDFA05)
化合物aa326的合成 [化224]
以化合物aa326-a((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-甲基戊酸、Fmoc-(Me)Nva-OH)(3.0g，8.5mmol)作為起始原料，以與化合物aa309-b的合成相同的方法，作成化合物aa326-b((S)-2-胺基-2-甲基戊酸、H-(Me)Nva-OH)(1.1g，96%)，用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=132(M+H)+ 滯留時間：0.13分(分析條件SQDFA05)
使用化合物aa326-b((S)-2-胺基-2-甲基戊酸、H-(Me)Nva-OH)(1.1g，8.2mmol)，以與化合物aa309的合成相同的方法，獲得化合物aa326(1.2g，64%)。 LCMS(ESI)m/z=226(M-H)- 滯留時間：0.55分(分析條件SQDFA05)
化合物aa327的合成 [化225]
以化合物aa327-a((2S,3S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2,3-二甲基戊酸、Fmoc-(Me)Ile-OH)(3.0g，8.2mmol)作為起始原料，以與化合物aa309-b的合成相同的方法，作成化合物aa327-b((2S,3S)-2-胺基-2,3-二甲基戊酸、H-(Me)Ile-OH)(1.1g，96%)，用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=146(M+H)+ 滯留時間：0.15分(分析條件SQDFA05)
使用化合物aa327-b((2S,3S)-2-胺基-2,3-二甲基戊酸、H-(Me)Ile-OH)(1.1g，7.9mmol)，以與化合物aa309的合成相同的方法，獲得化合物aa327(1.4g，72%)。 LCMS(ESI)m/z=240(M-H)- 滯留時間：0.61分(分析條件SQDFA05)
化合物aa329的合成 [化226]
以化合物aa329-a((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-環丙基丙酸、Fmoc-(Me)Gly(cPr)-OH)(3.0g，8.5mmol)作為起始原料，以與化合物aa309-b的合成相同的方法，作成化合物aa329-b((S)-2-胺基-2-環丙基丙酸、H-(Me)Gly(cPr)-OH)(1.1g，100%)，用於下一反應。 LCMS(ESI)m/z=130(M+H)+ 滯留時間：0.13分(分析條件SQDFA05)
使用化合物aa329-b((S)-2-胺基-2-環丙基丙酸、H-(Me)Gly(cPr)-OH)(1.1g，8.5mmol)，以與化合物aa309的合成相同的方法，獲得化合物aa329(1.5g，76%)。 LCMS(ESI)m/z=226(M+H)+ 滯留時間：0.46分(分析條件SQDFA05)
化合物aa317的合成 [化227]
於化合物aa317-a((S)-2-胺基-2-甲基丁酸、異纈胺酸、H-(Me)Abu-OH)(15.0g，128mmol)的甲醇(150mL)溶液加入N、N-二異丙基乙基胺(82.7g，640mmol)、乙基-2,2,2-三氟乙酸(54.6g，384mmol)後，在50℃攪拌16小時。使反應液冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，將所得殘渣溶解於TBME後，以1N鹽酸洗淨2次。以無水流酸鈉乾燥有機層，過濾後進行減壓濃縮，獲得粗產物。所得的粗產物從TBME/己烷(1：7)進行再結晶，獲得化合物aa317(12g，44%)。 LCMS(ESI)m/z=214(M+H)+ 滯留時間：0.32分(分析條件SQDFA05)
化合物aa320的合成 [化228]
於化合物aa320-a((S)-2-胺基-3-(三級丁氧基)-2-甲基丙酸、H-(Me)Ser(tBu)-OH)(1.8g，10.3mmol)的甲醇(17.1mL)溶液加入N、N-二異丙基乙基胺(5.4mL，30.8mmol)、乙基-2,2,2-三氟乙酸(3.7mL，30.8mmol)後，在50℃攪拌5小時。之後，額外加入N、N-二異丙基乙基胺(2.7mL，15.4mmol)、乙基-2,2,2-三氟乙酸(1.8mL，15.4mmol)，在50℃攪拌16小時。使反應液冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，將所得殘渣溶解於TBME(40mL)後，以1N鹽酸(40mL)洗淨2次，以飽和食鹽水(40mL)洗淨1次。以無水流酸鈉乾燥有機層，過濾後進行減壓濃縮，獲得粗產物。以逆相管柱層析法(0.1%甲酸-水/0.1%甲酸-乙腈)純化所得的粗產物，獲得化合物aa320(2.3g，82%)。 LCMS(ESI)m/z=270(M-H)- 滯留時間：0.65分(分析條件SQDFA05)
化合物aa322的合成 [化229]
於化合物aa322-a((S)-2-胺基-3-甲氧基-2-甲基丙酸、H-(Me)Ser(Me)-OH)(1.5g，11.3mmol)的甲醇(18.8mL)溶液加入二異丙基乙基胺(5.9mL，33.8mmol)、2,2,2-三氟乙酸乙酯(4.0mL，33.8mmol)後，在50℃攪拌21小時。使反應液冷卻至室溫後，進行減壓濃縮，將所得殘渣溶解於TBME(45mL)後，以1N鹽酸(45mL)洗淨2次，以飽和食鹽水(45mL)洗淨1次。以無水流酸鈉乾燥有機層，過濾後進行減壓濃縮，獲得粗產物。以逆相管柱層析法(0.1%甲酸-水/0.1%甲酸-乙腈)純化所得的粗產物，獲得化合物aa322(2.1g，80%)。 LCMS(ESI)m/z=230(M+H)+ 滯留時間：0.41分(分析條件SQDFA05)
化合物aa323的合成 [化230]
以化合物aa323-a((2S)-2-胺基-2-甲基-3-苯基丙酸、H-(Me)Phe-OH)(10.0g，55.8mmol)作為起始原料，以與化合物aa317的合成相同的方法，獲得化合物aa323(8g，52%)。 LCMS(ESI)m/z=276(M+H)+ 滯留時間：0.68分(分析條件SQDFA05)
化合物aa325的合成 [化231]
以化合物aa325-a(2-甲基白胺酸、(S)-2-胺基-2,4-二甲基戊酸、H-(Me)Leu-OH)(15.0g，103mmol)作為起始原料，以與化合物aa317的合成相同的方法，獲得化合物aa325(10g，40%)。 LCMS(ESI)m/z=242(M+H)+ 滯留時間：0.66分(分析條件SQDFA05)
化合物aa328的合成 [化232]
以化合物aa328-a((S)-2-胺基-2,3-二甲基丁酸、H-(Me)Val-OH)(2.0g，15.3mmol)作為起始原料，以與化合物aa320的合成相同的方法，獲得化合物aa328(1.2g，34%)。 LCMS(ESI)m/z=226(M-H)- 滯留時間：0.54分(分析條件SQDFA05)
化合物aa319的合成 [化233]
以化合物aa319-a(3-胺基氧雜環丁烷-3-羧酸、H-AoxeC-OH)(10.0g，85.4mmol)作為起始原料，以與化合物aa317的合成相同的方法，獲得化合物aa319(9.8g，54%)。 LCMS(ESI)m/z=214(M+H)+ 滯留時間：0.50分(分析條件SQDFA05)
1-6. 經由胜肽修飾的環狀胜肽合成 1-6-1. 經由OH的烷化的胜肽修飾
化合物PP0242的合成 化合物PP0242的合成根據以下方案進行。 [化234]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0238。(120.3mg，0.077mmol) LCMS(ESI)m/z=1562(M+H)+ 滯留時間：0.99分(分析條件SQDFA05)
於化合物PP0238(5.0mg，3.20μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液加入碘乙烷(2.6μL，32.0μmol)、四丁基溴化銨(3.1mg，9.6μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(12.8μL，64.0μmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌7日。以逆相管柱層析法(加入0.1%甲酸的乙腈/加入0.1%甲酸的蒸餾水)純化所得的反應混合物，獲得化合物PP0242(2.3mg，45%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0243的合成 化合物PP0243的合成根據以下方案進行。 [化235]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0240。(119.2mg，0.078mmol) LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+ 滯留時間：0.97分(分析條件SQDFA05)
於化合物PP0240(4.9mg，3.20μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液加入碘乙烷(2.6μL，32.0μmol)、四丁基溴化銨(3.1mg，9.6μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(12.8μL，64.0μmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌7日。以逆相管柱層析法(加入0.1%甲酸的乙腈/加入0.1%甲酸的蒸餾水)純化所得的反應混合物，獲得化合物PP0243(2.6mg，52%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0245的合成 化合物PP0245的合成根據以下方案進行。 [化236]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0240。(119.2mg，0.078mmol) LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+ 滯留時間：0.97分(分析條件SQDFA05)
於化合物PP0240(4.9mg，3.20μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液加入三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(4.2μL，32.0μmol)、四丁基溴化銨(3.1mg，9.6μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(12.8μL，64.0μmol)，在氮氣氣氛下室溫攪拌48小時。以逆相管柱層析法(加入0.1%甲酸的乙腈/加入0.1%甲酸的蒸餾水)純化所得的反應混合物，獲得化合物PP0245(4.2mg，82%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0246的合成 化合物PP0246的合成根據以下方案進行。 [化237]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0241。(109.6mg，0.071mmol) LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+ 滯留時間：0.95分(分析條件SQDFA05)
於化合物PP0241(4.9mg，3.20μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液加入三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(4.2μL，32.0μmol)、四丁基溴化銨(3.1mg，9.6μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(12.8μL，64.0μmol)，在氮氣氣氛下室溫攪拌48小時。以逆相管柱層析法(加入0.1%甲酸的乙腈/加入0.1%甲酸的蒸餾水)純化所得的反應混合物，獲得化合物PP0246(4.4mg，86%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0998的合成 化合物PP0998的合成根據以下方案進行。 [化238]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0868。(76.8mg，0.0500mmol) LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+ 滯留時間：0.93分(分析條件SQDFA50long)
於化合物PP0868(5.0mg，3.26μmol)的二氯甲烷(65.1μL)溶液加入三氟甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯(5.0μL，33.0μmol)、四丁基溴化銨(3.2mg，9.77μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(13.0μL，65.0μmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌9日。在所得的反應混合物加入二氯甲烷(300μL)以及水(300μL)，減壓下濃縮分離的有機層，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物PP0998(0.31mg，6%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0999-PP1003、PP1013-PP1015的合成 以化合物PP0868作為原料，使用表11所示的烷化劑，以與PP0998的合成相同的方法，獲得下列所示的化合物PP0999-PP1003以及PP1013-PP1015。LC/MS數據記載於表36。
[表11] ※PP1013為作為PP0999的合成的副產物而獲得。 ※PP1014為作為PP1000的合成的副產物而獲得。 ※PP1015為作為PP1001的合成的副產物而獲得。
化合物PP1004的合成 化合物PP1004的合成根據以下方案進行。 [化239]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0871。(57.5mg，0.0371mmol) LCMS(ESI)m/z=1550(M+H)+ 滯留時間：1.52分(分析條件SQDFA50long)
於化合物PP0871(5.0mg，3.23μmol)的二氯甲烷(64.5μL)溶液加入1-碘丁烷(3.7μL，32.0μmol)、四丁基溴化銨(3.1mg，9.68μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(12.9μL，65.0μmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌7日。於所得的反應混合物加入二氯甲烷(300μL)以及水(300μL)，減壓下濃縮分離的有機層，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物PP1004(0.76mg，15%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1005-PP1006、PP1016的合成 以化合物PP0871作為原料，使用表12所示的烷化劑，以與PP1004的合成相同的方法，獲得下列所示的化合物PP1005-PP1006以及PP1016。LC/MS數據記載於表36。
[表12]
化合物PP1008的合成 化合物PP1008的合成根據以下方案進行。 [化240]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0872。(71.7mg，0.0463mmol) LCMS(ESI)m/z=1550(M+H)+ 滯留時間：1.64分(分析條件SQDFA50long)
於化合物PP0872(5.0mg，3.23μmol)的二氯甲烷(64.5μL)溶液加入三氟甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯(5.0μL，32.0μmol)、四丁基溴化銨(3.1mg，9.68μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(12.9μL，65.0μmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌5日。於所得的反應混合物加入二氯甲烷(300μL)以及水(300μL)，減壓下濃縮分離的有機層，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物PP1008(1.76mg，33%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1009-PP1012、PP1067-PP1069的合成 以化合物PP0872作為原料，使用表13所示的烷化劑，以與PP1008的合成相同的方法，獲得下列所示的化合物PP1009-PP1012以及PP1067-PP1069。LC/MS數據記載於表36。
[表13]
化合物PP1070的合成 化合物PP1070的合成根據以下方案進行。 [化241]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0869。(78.0mg，0.0508mmol) LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+ 滯留時間：1.01分(分析條件SQDFA50long)
於化合物PP0869(5.0mg，3.26μmol)的二氯甲烷(65.1μL)溶液加入三氟甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯(5.0μL，33.0μmol)、四丁基溴化銨(3.2mg，9.77μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(13.0μL，65.0μmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌5日。於所得的反應混合物加入二氯甲烷(300μL)以及水(300μL)，減壓下濃縮分離的有機層，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物PP1070(0.63mg，12%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1071-PP1073、PP1075-PP1077的合成 以化合物PP0869作為原料，使用表14所示的烷化劑，以與PP1070的合成相同的方法，獲得下列所示的化合物PP1071-PP1077。LC/MS數據記載於表36。
[表14]
化合物PP1078的合成 化合物PP1078的合成根據以下方案進行。 [化242]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0870。(53.6mg，0.0349mmol) LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA50long)
於化合物PP0870(5.0mg，3.26μmol)的二氯甲烷(65.1μL)溶液加入碘甲烷(2.0μL，33.0μmol)、四丁基溴化銨(3.2mg，9.77μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(13.0μL，65.0μmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌9小時。於所得的反應混合物加入二氯甲烷(300μL)以及水(300μL)，減壓下濃縮分離的有機層，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物PP1078(0.37mg，7%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1079、PP1080以及PP1084的合成 以化合物PP0870作為原料，使用表15所示的烷化劑，以與PP1078的合成相同的方法，獲得下列所示的化合物PP1079、PP1080以及PP1084。LC/MS數據記載於表36。
[表15] ※PP1084為作為PP1078的合成的副產物而獲得。
化合物PP1085的合成 化合物PP1085的合成根據以下方案進行。 [化243]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0873(37.3mg，0.0241mmol)。 LCMS(ESI)m/z=1550(M+H)+ 滯留時間：1.50分(分析條件SQDFA50long)
於化合物PP0873(5.0mg，3.23μmol)的二氯甲烷(64.5μL)溶液加入碘甲烷(2.0μL，32.0μmol)、四丁基溴化銨(3.1mg，9.68μmol)以及5N氫氧化鈉水溶液(12.9μL，65.0μmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌9小時。於所得的反應混合物加入二氯甲烷(300μL)以及水(300μL)，減壓下濃縮分離的有機層，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物PP1085(1.0mg，19%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1082以及PP1083的合成 以化合物PP0873作為原料，使用表17所示的烷化劑，以與PP1081的合成相同的方法，獲得下列所示的化合物PP1082以及PP1083。LC/MS數據記載於表36。
[表17]
化合物PP1533的合成 化合物PP1533的合成根據以下方案進行。 [化244] 以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1533-a。(20.0mg，0.013mmol) LCMS(ESI)m/z=1504(M+H)+ 滯留時間：0.91分(分析條件SQDFA05)
於化合物PP1533-a(20.7mg，0.014mmol)的二氯甲烷(275μL)溶液加入三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(18.2μL，0.14mmol)、四丁基溴化銨(13.3mg，0.041mol)以及5N氫氧化鈉水溶液(55.1μL，0.28mmol)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌3日。於所得的反應混合物加入二氯甲烷(300μL)以及水(300μL)，減壓下濃縮分離的有機層，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物PP1533(11.5mg，54%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1534的合成 化合物PP1534的合成根據以下方案進行。 [化245]
以化合物aa374-resin作為原料，以與PP1533-a的合成相同的方法，獲得PP1534-a。(22.6mg，0.015mmol) LCMS(ESI)m/z=1506(M+H)+ 滯留時間：0.93分(分析條件SQDFA05)
以化合物PP1534-a(23.4mg，0.016mmol)作為原料，以與PP1533的合成相同的方法，獲得PP1534(11.5mg，53%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1535的合成 化合物PP1535的合成根據以下方案進行。 [化246]
以化合物aa374-resin作為原料，以與PP1533-a的合成相同的方法，獲得PP1535-a。(19.5mg，0.013mmol) LCMS(ESI)m/z=1532(M+H)+ 滯留時間：0.96分(分析條件SQDFA05)
以化合物PP1535-a(20.3mg，0.013mmol)作為原料，以與PP1533的合成相同的方法，獲得PP1535(9.4mg，42%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1536的合成 化合物PP1536的合成根據以下方案進行。 [化247]
以化合物aa374-resin作為原料，以與PP1533-a的合成相同的方法，獲得PP1536-a。(18.0mg，0.012mmol) LCMS(ESI)m/z=1478(M+H)+ 滯留時間：0.94分(分析條件SQDFA05)
以化合物PP1536-a(18.4mg，0.012mmol)作為原料，以與PP1533的合成相同的方法，獲得PP1536(8.2mg，39%)。LC/MS數據記載於表36。
在經由以OH的烷化的胜肽修飾所合成的環狀化合物及寡胜肽化合物，作為部分結構所含的胺基酸的簡稱與結構如下記載。
[表17-1]
1-6-2.經由還原性偶合反應的胜肽修飾 化合物PP0244的合成 [化248]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0244-a(456.0mg、0.314mmol)。 LCMS(ESI)m/z=1452(M+H)+ 滯留時間：0.90分(分析條件SQDFA05)
將化合物PP0244-a(456.0mg、0.314mmol)以及肆(三苯基膦)鈀(0)(10.0mg、8.65μmol)溶解於二氯甲烷(3.0mL)，在氮氣氣氛下，滴入苯基矽烷(0.040mL、0.325mmol)。將反應溶液於室溫下攪拌2小時後，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)進行純化，獲得化合物PP0244-b(80.5mg、18%)。 LCMS(ESI)m/z=1412(M+H)+ 滯留時間：0.78分(分析條件SQDFA05)
於反應容器裝入化合物PP0244-b(5.0mg、3.54μmol)，加入N-羥基酞醯亞胺(0.867mg、5.31μmol)的四氫呋喃(20μL)溶液以及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.55mg、3.54μmol)的二氯甲烷(20μL)溶液，在室溫攪拌整夜。減壓下餾去溶媒，獲得化合物PP0244-c作為粗產物(5.51mg、100%)。 LCMS(ESI)m/z=1557(M+H)+ 滯留時間：0.91分(分析條件SQDFA05)
在氮氣氣氛下，將溴化鎳(II)三水合物(0.97mg、3.54μmol)與4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶(0.95mg、3.54μmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(91μL)，將此溶液加入至化合物PP0244-c(5.51mg、3.54μmol)、鋅(3.47mg、53.1μmol)以及5-溴-1,2,3-三氟苯(4.2μL、35.4μmol)的N,N-二甲基乙醯胺(80μL)溶液。在室溫攪拌19小時後，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)進行純化，獲得化合物PP0244(3.3mg、62%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0882的合成 [化249]
化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0882-a(160.3mg、0.1086mmol)。 LCMS(ESI)m/z=1476(M+H)+ 滯留時間：0.93分(分析條件SQDFA05)
將1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(11.66mL)、三異丙基矽烷(0.24mL)、1,2-二氯乙烷(0.1mL)以及四甲基硫酸氫銨(10.29mg)混合，將此溶液(1.0mL)加入至裝有化合物PP0882-a(5.0mg、3.39μmol)的反應容器。於室溫下攪拌1小時後，加入N,N-二異丙基乙基胺(17.5μL)。於此合併另外合成的批次，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)進行純化，獲得化合物PP0882-b(123mg)。 LCMS(ESI)m/z=1358(M+H)+ 滯留時間：0.74分(分析條件SQDFA05)
於反應容器加入化合物PP0882-b(10.0mg、7.37μmol)、N-羥基酞醯亞胺(1.20mg、7.37μmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.12mg、0.011mmol)以及二氯甲烷(73.7μL)，在室溫攪拌90分鐘。以二氯甲烷(140μL)稀釋反應溶液，以水(200μL)洗淨2次。減壓下濃縮及乾燥有機層，獲得PP0882-c作為粗產物(11.1mg、100%)。 LCMS(ESI)m/z=1503(M+H)+ 滯留時間：0.87分(分析條件SQDFA05)
將溴化鎳(II)三水合物(4.02mg、14.74μmol)以及4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶(3.96mg、14.74μmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(37μL)，在氮氣氣氛下，於室溫下攪拌30分鐘。將此溶液加入至化合物PP0882-c(11.1mg、7.37μmol)、鋅(7.23mg、111.0μmol)以及4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯(11.1μL、73.7μmol)的N,N-二甲基乙醯胺(55μL)溶液後，加入三甲基氯矽烷(0.94μL、7.37μmol)，在室溫攪拌14小時。以二甲基亞碸(0.8mL)稀釋反應混合物，過濾後，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)進行純化，獲得化合物PP0882(4.8mg、44%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0884~PP0888以及PP0985~PP0988的合成 以化合物PP0882-c(12.17mg、8.1μmol)作為原料，以與化合物PP0882的合成相同的方法，使用表18所示的溴化物(10當量)，獲得PP0884~PP0888以及PP0985~PP0988。LC/MS數據記載於表36。
[表18]
化合物PP0833的合成 [化250]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0883-a(162.4mg、0.108mmol)。 LCMS(ESI)m/z=1490(M+H)+ 滯留時間：1.03分(分析條件SQDFA05)
將1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(11.66mL)、三異丙基矽烷(0.24mL)、1,2-二氯乙烷(0.1mL)以及四甲基硫酸氫銨(10.29mg)進行混合，將此溶液(1.0mL)加入至裝有化合物PP0883-a(5.0mg、3.36μmol)的反應容器。於室溫下攪拌1小時後，加入N,N-二異丙基乙基胺(17.5μL)。於此合併另外合成的批次，以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)進行純化，獲得化合物PP0883-b(91mg)。 LCMS(ESI)m/z=1372(M+H)+ 滯留時間：0.82分(分析條件SQDFA05)
於反應容器加入化合物PP0883-b(10.0mg、7.29μmol)、N-羥基酞醯亞胺(1.189mg、7.29μmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.10mg、10.94μmol)以及二氯甲烷(72.9μL)，於室溫下攪拌90分鐘。以二氯甲烷(140μL)稀釋反應溶液，以水(200μL)洗淨2次。減壓下濃縮及乾燥有機層，獲得化合物PP0883-c作為粗產物(11.1mg、100%)。 LCMS(ESI)m/z=1517(M+H)+ 滯留時間：0.95分(分析條件SQDFA05)
將溴化鎳(II)三水合物(3.97mg、14.58μmol)以及4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶(3.91mg、14.58μmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(37μL)，在氮氣氣氛下，室溫攪拌30分鐘。將此溶液加入至化合物PP0883-c(11.1mg、7.29μmol)、鋅(7.15mg、109.0μmol)以及4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯(11.0μL、72.9μmol)的N,N-二甲基乙醯胺(55μL)溶液後，加入三甲基氯矽烷(0.93μL、7.29μmol)，於室溫下攪拌14小時。以二甲基亞碸(0.8mL)稀釋反應混合物，過濾後，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)進行純化，獲得化合物PP0883(3.7mg、34%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0889~PP0893以及PP0989的合成 以化合物PP0883-c(12.59mg、8.3μmol)作為原料，以與化合物PP0883的合成相同的方法，使用表19所示的溴化物(10當量)，獲得PP0889~PP0893以及PP0989。LC/MS數據記載於表36。 [表19]
化合物PP0904的合成 [化251]
以化合物aa376-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0904-a。 LCMS(ESI)m/z=1462(M+H)+ 滯留時間：0.78分(分析條件SQDAA50)
將所得的化合物PP0904-a溶解於二氯甲烷(1.0mL)，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(31.0mg、26.6μmol)以及苯基矽烷(58.0mg、0.533mmol)，在室溫攪拌30分鐘。減壓下餾去溶媒後，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得化合物PP0904-b(22.0mg、0.015mmol、11%)。 LCMS(ESI)m/z=1422(M+H)+ 滯留時間：0.66分(分析條件SQDAA50)
在裝有化合物PP0904-b(22.0mg、0.015mmol)以及N-羥基酞醯亞胺(2.5mg、0.015mmol)的反應容器加入二氯甲烷(155μL)。於室溫下攪拌1小時後，加入N,N-二異丙基乙基胺(4.1μL、0.023mmol)，於室溫下攪拌1小時。之後，加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.5mg、0.023mmol)，於室溫下攪拌1小時。以二氯甲烷稀釋後，以飽和氯化銨水溶液洗淨有機層後，以水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓下餾去溶媒，獲得化合物PP0904-c(20.8mg、86%)。 LCMS(ESI)m/z=1567(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDFA40)
將溴化鎳(II)三水合物(1.74mg、6.39μmol)以及4,4’-二-三級丁基-2,2’-聯吡啶(1.71mg、6.39μmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(75μL)，將此溶液加入至化合物PP0904-c(10.0mg、6.38μmol)、鋅(6.3mg、0.096mmol)以及4-溴氟苯(7.0μL、0.064mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(80μL)溶液。於室溫下攪拌15小時後，加入三甲基氯矽烷(0.82μL、6.39μmol)，攪拌3小時。以二甲基亞碸稀釋反應混合物，過濾後，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)進行純化，獲得化合物PP0904(0.43mg、0.292μmol)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0905的合成 [化252]
以化合物aa381-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0905-a。以此作為起始原料，以與化合物PP0904-b的合成相同的方法，獲得PP0905-b(27.0mg、0.018mmol、8%)。 LCMS(ESI)m/z=1464(M+H)+ 滯留時間：0.66分(分析條件SQDAA50)
以PP0905-b作為起始原料，以與化合物PP0904-c的合成相同的方法，獲得PP0905-c(26.0mg，88%)。 LCMS(ESI)m/z=1609(M+H)+ 滯留時間：0.88分(分析條件SQDFA40)
以PP0905-c作為起始原料，以與化合物PP0904的合成相同的方法，獲得PP0905(1.57mg，1.037μmol)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0906的合成 [化253]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0906-a。以此作為起始原料，以與化合物PP0904-b的合成相同的方法，獲得PP0906-b(138.0mg，18%)。 LCMS(ESI)m/z=1408(M+H)+ 滯留時間：0.62分(分析條件SQDAA50)
以PP0906-b作為起始原料，以與化合物PP0904-c的合成相同的方法，獲得PP0906-c(130.3mg,100%)。 LCMS(ESI)m/z=1553(M+H)+ 滯留時間：0.76分(分析條件SQDAA50)
以PP0906-c作為起始原料，以與化合物PP0904的合成相同的方法，使用1-溴-2,4-二氟苯取代4-溴氟苯，獲得PP0906(0.66mg，0.447μmol)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0907~PP0915的合成 以化合物PP0906-c(10mg、6.38μmol)作為原料，以與化合物PP0906的合成相同的方法，使用表20所示的溴化物(10當量)，獲得PP0907~PP0915。LC/MS數據記載於表36。
[表20]
化合物PP0916的合成 [化254]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0916-a。以此作為起始原料，以與化合物PP0904-b的合成相同的方法，獲得PP0916-b(109.0mg,14%)。 LCMS(ESI)m/z=1478(M+H)+ 滯留時間：0.60分(分析條件SQDAA50)
以PP0916-b作為起始原料，以與化合物PP0904-c的合成相同的方法，獲得PP0916-c(95.3mg,92%)。 LCMS(ESI)m/z=1623(M+H)+ 滯留時間：0.78分(分析條件SQDAA50)
以PP0916-c作為起始原料，以與化合物PP0904的合成相同的方法，使用1-溴-2,4-二氟苯取代4-溴氟苯，獲得PP0916(0.77mg，0.498μmol)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0917~PP0924的合成 以化合物PP0916-c(10mg、6.17μmol)作為原料，以與化合物PP0916的合成相同的方法，使用表21所示的溴化物(10當量)，獲得PP0917~PP0924。LC/MS數據記載於表36。
[表21]
化合物PP2672的合成 [化255]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2672-a。以此作為起始原料，以與PP0904-b的合成相同的方法，獲得PP2672-b(289mg,16%)。 LCMS(ESI)m/z=1370(M+H)+ 滯留時間：0.79分(分析條件SQDFA05)
以PP2672-b作為起始原料，以與化合物PP0904-c的合成相同的方法，獲得PP2672-c(329mg,quant.)。 LCMS(ESI)m/z=1515(M+H)+ 滯留時間：0.92分(分析條件SQDFA05)
以PP2672-c作為起始原料，以與化合物PP0904的合成相同的方法，使用4-溴-2-乙基-1-(三氟甲基)苯取代4-溴氟苯，獲得PP2672(6.2mg，41%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP2673~PP2686的合成 以化合物PP2672-c作為原料，以與化合物PP2672的合成相同的方法，使用表21-1所示的溴化物(10當量)，獲得PP2673~PP2686。LC/MS數據記載於表36。 [表21-1]
化合物PP2687的合成 [化256]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2687-a。以此作為起始原料，以與PP0904-b的合成相同的方法，獲得PP2687-b(97mg，16%)。 LCMS(ESI)m/z=1456(M+H)+ 滯留時間：0.91分(分析條件SQDFA05)
以PP2687-b作為起始原料，以與化合物PP0904-c的合成相同的方法，獲得PP2687-c(99mg，76%)。 LCMS(ESI)m/z=1601(M+H)+ 滯留時間：1.00分(分析條件SQDFA05)
以PP2687-c作為起始原料，以與化合物PP0904的合成相同的方法，使用1-乙基-4-碘苯取代4-溴氟苯，獲得PP2687(2.3mg、3.3%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP2688~PP2695的合成 以化合物PP2687-c作為原料，以與化合物PP2687的合成相同的方法，使用表21-2所示的鹵化物(10當量)，獲得PP2688~PP2695。LC/MS數據記載於表36。 [表21-2]
化合物PP2696的合成 [化257]
以化合物aa440-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2696-a。以此作為起始原料，以與PP0904-b的合成相同的方法，獲得PP2696-b(117mg，27%)。 LCMS(ESI)m/z=1442(M+H)+ 滯留時間：0.92分(分析條件SQDFA05)
以PP2696-b作為起始原料，以與化合物PP0904-c的合成相同的方法，獲得PP2696-c(115mg，89%)。 LCMS(ESI)m/z=1586(M-H)- 滯留時間：1.02分(分析條件SQDFA05)
以PP2696-c作為起始原料，以與化合物PP0904的合成相同的方法，使用1-乙基-4-碘苯取代4-溴氟苯，獲得PP2696(3.7mg，7.4%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP2697~PP2704的合成 以化合物PP2696-c作為原料，以與化合物PP2696的合成相同的方法，使用表21-3所示的鹵化物(10當量)，獲得PP2697~PP2704。LC/MS數據記載於表36。 [表21-3]
化合物PP2849的合成 [化258]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2849-a。以此作為起始原料，以與PP0904-b的合成相同的方法，獲得PP2849-b(345mg，22%)。 LCMS(ESI)m/z=1412(M+H)+ 滯留時間：0.80分(分析條件SQDFA05)
以PP2849-b作為起始原料，以與化合物PP0904-c的合成相同的方法，獲得PP2849-c(395mg，quant.%)。 LCMS(ESI)m/z=1557(M+H)+ 滯留時間：0.52分(分析條件SQDFA50)
以PP2849-c作為起始原料，以與化合物PP0904的合成相同的方法，使用6-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-二氫茚取代4-溴氟苯，獲得PP2849(4.5mg，39%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP2850~PP2869的合成 以化合物PP2849-c作為原料，以與化合物PP2849的合成相同的方法，使用表21-4所示的溴化物(10當量)，獲得PP2850~PP2869。LC/MS數據記載於表36。 [表21-4]
化合物PP2870的合成 [化259]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2870-a。以此作為起始原料，以與PP0904-b的合成相同的方法，獲得PP2870-b(289mg，16%)。 LCMS(ESI)m/z=1370(M+H)+ 滯留時間：0.79分(分析條件SQDFA05)
以PP2870-b作為起始原料，以與化合物PP0904-c的合成相同的方法，獲得PP2870-c(329mg，quant.%)。 LCMS(ESI)m/z=1515(M+H)+ 滯留時間：0.92分(分析條件SQDFA05)
以PP2870-c作為起始原料，以與化合物PP0904的合成相同的方法，使用4-溴-2-乙基-1-(三氟甲基)苯取代4-溴氟苯，獲得PP2870(6.2mg，41%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP2871~PP2886的合成 以化合物PP2870-c作為原料，以與化合物PP2870的合成相同的方法，使用表21-5所示的溴化物(10當量)，獲得PP2871~PP2886。LC/MS數據記載於表36。 [表21-5]
1-6-3. 經由羧酸的醯胺化的胜肽修飾 化合物PP0391的合成 [化260]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0391-a(5.6mg、0.00386mmol)。 LCMS(ESI)m/z=1451(M+H)+ 滯留時間：0.66分(分析條件SQDFA50)
於化合物PP0391-a(5.6mg、0.00386mmol)、碳酸氫鈉(1.62mg、0.019mmol)以及DEPBT(5.77mg、0.019mmol)的THF(0.039mL)溶液加入2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(0.002mL、0.019mmol)，於室溫下攪拌1小時後，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得PP0391(5.08mg、86%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1151、PP1152的合成 [化261]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1151-a。使用所得的化合物PP1151-a(5.0mg)，以與化合物PP0391的合成相同的方法，使用表22所示的胺取代2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
[表22]
化合物PP1153、PP1154的合成 [化262]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1153-a。使用所得的化合物PP1153-a(5.1mg)，以與化合物PP0391的合成相同的方法，使用表23所示的胺取代2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
[表23]
化合物PP1300、PP1301、PP1302、PP1303、PP1304、PP1305、PP1306、PP1307、PP1308、PP1309、PP1310、PP1311、PP1312、PP1313、PP1314、PP1315、PP1316、PP1317、PP1318、PP1319、PP1320、PP1331、PP1387、PP1388、PP1389的合成 [化263]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1300-a。使用所得的化合物PP1300-a(各0.00574mmol)，以與化合物PP0391的合成相同的方法，使用表24所示的胺取代2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
[表24]
化合物PP1321、PP1322、PP1323、PP1324、PP1325、PP1326、PP1327、PP1328、PP1329的合成 [化264]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1321-a。使用所得的化合物PP1321-a(各0.00574mmol)，以與化合物PP0391的合成相同的方法，獲得目標化合物。目標物與產量記載於表25。LC/MS數據記載於表36。
[表25]
化合物PP1330的合成 [化265]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1330-a。使用所得的化合物PP1330-a(0.00574mmol)，以與化合物PP0391的合成相同的方法，獲得目標化合物(1.3mg、14%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1537、PP1538的合成 [化266]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1537-a以及PP1538-a。使用所得的化合物PP1537-a以及PP1538-a(各8.8mg)，以與化合物PP0391的合成相同的方法，使用N-乙基甲基胺取代2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，獲得化合物PP1537(3.2mg、35%)以及PP1538(3.9mg、42%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1552、PP1553的合成 [化267]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1552-a以及PP1553-a。使用所得的化合物PP1552-a(3.8mg)以及PP1553-a(4.5mg)，以與化合物PP0391的合成相同的方法，使用N-乙基甲基胺取代2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，獲得化合物PP1552(1.7mg、44%)以及PP1553(1.9mg、41%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1554、PP1557的合成 [化268]
以化合物aa386-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1554-a。使用所得的化合物PP1554-a(各12.6mg)，以與化合物PP0391的合成相同的方法，使用N-甲基己-5-烯-1-胺或者N-甲基丙-2-烯-1-胺取代2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺，獲得化合物PP1554(5.9mg、44%)以及PP1557(6.7mg、51%)。LC/MS數據記載於表36。
1-6-4. 透過經由樹脂上的光延反應的N-烷化的胜肽合成 化合物PP0055的合成 PP0055的合成根據以下方案進行。 [化269]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0055-a。使用少量的擔載於樹脂的化合物PP0055-a，以TFE/DCM(1/1)進行自樹脂的切出，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=1282(M+H)+ 滯留時間：1.02分(分析條件SQDFA05)
於附有過濾器的反應容器加入化合物PP0055-a-resin(100mg、0.384mmol/g、0.0384mmol)與DCM(1mL)以使樹脂膨潤。去除DCM後，以DMF(1mL)洗淨樹脂4次。加入DBU的DMF溶液(2%v/v、0.600mL)，在室溫搖動15分鐘後，去除反應液。以NMP(1mL)洗淨樹脂6次，獲得擔載於樹脂的化合物PP0055-b。使用少量的擔載於樹脂的化合物PP0055-b並以TFE/DCM(1/1)進行自樹脂的切出，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=1060(M+H)+ 滯留時間：0.62分(分析條件SQDFA05)
於此加入鄰硝基苯磺醯氯(34mg、0.154mmol)的NMP溶液(1mL)與2,4,6-三甲基吡啶(0.051mL、0.384mmol)，在40℃搖動1小時。之後去除反應液，以NMP(1mL)洗淨樹脂4次，以DCM(1mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物PP0055-c。使用少量的擔載於樹脂的化合物PP0055-c，以TFE/DCM(1/1)進行自樹脂的切出，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=1245(M+H)+ 滯留時間：0.89分(分析條件SQDFA05)
於此加入DCM(1mL)使其膨潤。去除DCM後，以DCM(1mL)洗淨2次，之後以THF(1mL)洗淨4次。加入將三苯基膦(50mg、0.192mmol)與DIAD(0.038mL、0.192mmol)與1-丁醇(0.035mL、0.384mmol)溶解的THF溶液(1mL)，在40℃搖動30分鐘後，去除反應液。以THF(1mL)洗淨樹脂4次，以DCM(1mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物PP0055-d。使用少量的擔載於樹脂的化合物PP0055-d，以TFE/DCM(1/1)進行自樹脂的切出，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=1301(M+H)+ 滯留時間：1.01分(分析條件SQDFA05)
於此加入DCM(1mL)使其膨潤。去除DCM後，以NMP(1mL)洗淨樹脂4次。加入DBU(0.020mL、0.134mmol)的NMP溶液(0.200mL)與1-十二烷硫醇(0.063mL、0.262mmol)的NMP溶液(0.250mL)，在室溫搖動1小時。之後去除反應液，以NMP(1mL)洗淨樹脂4次。加入DBU(0.020mL、0.134mmol)的NMP溶液(0.200mL)與1-十二烷硫醇(0.063mL、0.262mmol)的NMP溶液(0.250mL)，在室溫搖動13小時。之後去除反應液，以NMP(1mL)洗淨樹脂4次。加入DBU(0.020mL、0.134mmol)的NMP溶液(0.200mL)與1-十二烷硫醇(0.063mL、0.262mmol)的NMP溶液(0.250mL)，在室溫搖動1小時。之後去除反應液，以NMP(1mL)洗淨樹脂4次，以DCM(1mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物PP0055-e。使用少量的擔載於樹脂的化合物PP0055-e，以TFE/DCM(1/1)進行自樹脂的切出，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=1116(M+H)+ 滯留時間：0.66分(分析條件SQDFA05)
之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得化合物PP0055。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0052、化合物PP0056、化合物PP0057、化合物PP0059、化合物PP0062、化合物PP0063、化合物PP0064、化合物PP0065、化合物PP0083、化合物PP0084、化合物PP0085、化合物PP0086、化合物PP0087、化合物PP0088、化合物PP0089、化合物PP0090、化合物PP0091、化合物PP0092、化合物PP0093、化合物PP0094、化合物PP0095、化合物PP0096、化合物PP0097、化合物PP0098、化合物PP0099、化合物PP0100、化合物PP0101、化合物PP0102、化合物PP0103、化合物PP0104、化合物PP0105、化合物PP0134、化合物PP0135、化合物PP0139、化合物PP0140的合成 使用擔載於樹脂的化合物PP0055-c，以與化合物PP0055-d的合成相同的方法，使用表26所示的醇取代1-丁醇進行反應。再以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，進行Ns基的脫保護，之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
[表26]
目標物 醇
化合物PP0052 1-丙醇
化合物PP0056 異丁醇
化合物PP0057 環丙基甲醇
化合物PP0059 1-丙醇
化合物PP0062 1-丁醇
化合物PP0063 異丁醇
化合物PP0064 環丙基甲醇
化合物PP0065 1-丙醇
化合物PP0083 環丁基甲醇
化合物PP0084 環戊基甲醇
化合物PP0085 環己基甲醇
化合物PP0086 3-甲基丁ｰ1-醇
化合物PP0087 4-甲基戊ｰ1-醇
化合物PP0088 2-丙烯-1-醇
化合物PP0089 3-丁烯ｰ1-醇
化合物PP0090 2-丙炔-1-醇
化合物PP0091 3,3,3-三氟-1-丙醇
化合物PP0092 2-甲氧基乙醇
化合物PP0093 3-甲氧基ｰ1-丙醇
化合物PP0094 2-丙醇
化合物PP0095 環丁基甲醇
化合物PP0096 環戊基甲醇
化合物PP0097 環己基甲醇
化合物PP0098 3-甲基丁ｰ1-醇
化合物PP0099 4-甲基戊ｰ1-醇
化合物PP0100 2-丙烯-1-醇
化合物PP0101 3-丁烯ｰ1-醇
化合物PP0102 2-丙炔-1-醇
化合物PP0103 3,3,3-三氟-1-丙醇
化合物PP0104 2-甲氧基乙醇
化合物PP0105 3-甲氧基ｰ1-丙醇
化合物PP0134 1-丙醇
化合物PP0135 1-丙醇
化合物PP0139 2-丙烯ｰ1-醇
化合物PP0140 3-丁烯ｰ1-醇
化合物PP0058、化合物PP0066、化合物PP0069的合成 化合物PP0058、化合物PP0066、化合物PP0069的合成根據以下方案進行。 [化270]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0058-a。以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0058-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0058-c。以與化合物PP0055-d的合成相同的方法，使用1-丙醇取代1-丁醇，獲得擔載於樹脂的化合物PP0058-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0058-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0053、化合物PP0060、化合物PP0106、化合物PP0107、化合物PP0108、化合物PP0109、化合物PP0110、化合物PP0112、化合物PP0113、化合物PP0114、化合物PP0115、化合物PP0116、化合物PP0117、化合物PP0118、化合物PP0119、化合物PP0120、化合物PP0121、化合物PP0122、化合物PP0123、化合物PP0124、化合物PP0126、化合物PP0127、化合物PP0128、化合物PP0129、化合物PP0130、化合物PP0131、化合物PP0132、化合物PP0133的合成 化合物PP0053、化合物PP0060、化合物PP0106、化合物PP0107、化合物PP0108、化合物PP0109、化合物PP0110、化合物PP0112、化合物PP0113、化合物PP0114、化合物PP0115、化合物PP0116、化合物PP0117、化合物PP0118、化合物PP0119、化合物PP0120、化合物PP0121、化合物PP0122、化合物PP0123、化合物PP0124、化合物PP0126、化合物PP0127、化合物PP0128、化合物PP0129、化合物PP0130、化合物PP0131、化合物PP0132、化合物PP0133的合成根據以下方案進行。
[化271]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0053-a。以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0053-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0053-c。以與化合物PP0055-d的合成相同的方法，使用表27所示的醇取代1-丁醇，獲得擔載於樹脂的化合物PP0053-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0053-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
[表27]
目標物 醇
化合物PP0053 1-丙醇
化合物PP0060 1-丙醇
化合物PP0106 1-丁醇
化合物PP0107 異丁醇
化合物PP0108 環丙基甲醇
化合物PP0109 環丁基甲醇
化合物PP0110 環戊基甲醇
化合物PP0112 3-甲基丁ｰ1-醇
化合物PP0113 4-甲基戊ｰ1-醇
化合物PP0114 2-丙烯ｰ1-醇
化合物PP0115 3-丁烯ｰ1-醇
化合物PP0116 2-丙炔ｰ1-醇
化合物PP0117 3,3,3-三氟-1-丙醇
化合物PP0118 2-甲氧基乙醇
化合物PP0119 3-甲氧基ｰ1-丙醇
化合物PP0120 1-丁醇
化合物PP0121 異丁醇
化合物PP0122 環丙基甲醇
化合物PP0123 環丁基甲醇
化合物PP0124 環戊基甲醇
化合物PP0126 3-甲基丁ｰ1-醇
化合物PP0127 4-甲基戊ｰ1-醇
化合物PP0128 2-丙烯ｰ1-醇
化合物PP0129 3-丁烯ｰ1-醇
化合物PP0130 2-丙炔ｰ1-醇
化合物PP0131 3,3,3-三氟-1-丙醇
化合物PP0132 2-甲氧基乙醇
化合物PP0133 3-甲氧基ｰ1-丙醇
化合物PP0054、化合物PP0061的合成 化合物PP0054、化合物PP0061的合成根據以下方案進行。 [化272]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0054-a。以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0054-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0054-c。以與化合物PP0055-d的合成相同的方法，使用1-丙醇取代1-丁醇，獲得擔載於樹脂的化合物PP0054-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0054-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0136、化合物PP0137的合成 化合物PP0136、化合物PP0137的合成根據以下方案進行。 [化273]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0136-a。以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0136-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0136-c。以與化合物PP0055-d的合成相同的方法，使用1-丙醇取代1-丁醇，獲得擔載於樹脂的化合物PP0136-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0136-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0210、化合物PP0211、化合物PP0215、化合物PP0216的合成 化合物PP0210、化合物PP0211、化合物PP0215、化合物PP0216的合成根據以下方案進行。 [化274]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0210-a。以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0210-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，使用THF取代NMP作為反應溶媒，獲得擔載於樹脂的化合物PP0210-c。以與化合物PP0055-d的合成相同的方法，使用表28所示的醇取代1-丁醇，獲得擔載於樹脂的化合物PP0210-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0210-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
[表28]
目標物 醇
化合物PP0210 乙醇
化合物PP0211 1-丙醇
化合物PP0215 乙醇
化合物PP0216 1-丙醇
化合物PP0213、化合物PP0214、化合物PP0218、化合物PP0219的合成 化合物PP0213、化合物PP0214、化合物PP0218、化合物PP0219的合成根據以下方案進行。 [化275]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0213-a。以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0213-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，使用THF取代NMP作為反應溶媒，獲得擔載於樹脂的化合物PP0213-c。以與化合物PP0055-d的合成相同的方法，使用表29所示的醇取代1-丁醇，獲得擔載於樹脂的化合物PP0213-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0213-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
[表29]
目標物 醇
化合物PP0213 乙醇
化合物PP0214 1-丙醇
化合物PP0218 乙醇
化合物PP0219 1-丙醇
化合物PP0524、化合物PP0525的合成 化合物PP0524、化合物PP0525的合成根據以下方案進行。 [化276]
於擔載於樹脂的PP0053-c(210mg)加入DCM(1.5mL)使其膨潤。去除DCM後，以THF洗淨4次。將三苯基膦(173mg、0.661mmol)溶解於THF(0.600mL)，於此加入DIAD(0.128mL、0.661mmol)與THF(0.572mL)的混合溶液，攪拌15分鐘。在此加入3-氟丙-1-醇(0.099mL、1.32mmol)並靜置5分鐘。將此溶液加入上述的樹脂，在室溫搖動1小時後，去除反應液。以THF(1.5mL)洗淨樹脂4次，以DCM(1.5mL)洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物PP0524-d。使用少量的擔載於樹脂的化合物PP0524-d，以TFE/DCM(1/1)進行自樹脂的切出，以、以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=1359(M+H)+ 滯留時間：0.98分(分析條件SQDFA05)
使用此並以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0524-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0526、化合物PP0527的合成 化合物PP0526、化合物PP0527的合成根據以下方案進行。 [化277]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0526-a。以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0526-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，使用THF取代NMP作為反應溶媒，獲得擔載於樹脂的化合物PP0526-c。以與化合物PP0524-d的合成相同的方法，使用1-丙醇取代3-氟丙-1-醇進行反應，獲得擔載於樹脂的化合物PP0526-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0526-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0599的合成 化合物PP0599的合成根據以下方案進行。 [化278]
使用擔載於樹脂的PP0210-c，以與化合物PP0524-d的合成相同的方法，使用2-丙烯-1-醇取代3-氟丙-1-醇，獲得擔載於樹脂的化合物PP0599-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0599-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0605的合成 化合物PP0605的合成根據以下方案進行。 [化279]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0605-a。以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0605-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，使用THF取代NMP作為反應溶媒，獲得擔載於樹脂的化合物PP0605-c。以與化合物PP0524-d的合成相同的方法，使用2-丙烯-1-醇取代3-氟丙-1-醇，獲得擔載於樹脂的化合物PP0605-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0605-e。之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟，根據基本路徑進行，獲得目標化合物。LC/MS數據記載於表36。
關於透過經由樹脂上的光延反應的N-烷化所合成的環狀化合物及寡胜肽化合物，作為部分結構被包含的胺基酸的簡稱與結構如以下所載。
[表29-1]
1-6-5. 經由烯烴複分解反應的胜肽修飾 化合物PP0616的合成 化合物PP0616的合成根據以下方案進行。 [化280]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0616-a(6.5mg、4.36μmol)。 LCMS(ESI)m/z=1491(M+H)+ 滯留時間：0.82分(分析條件SQDFA50)
將化合物PP0616-a(6.5mg、4.36μmol)與STEWART-GRUBBS觸媒(2.5mg、4.36μmol)溶解於甲苯(1mL)，在氮氣氣氛下於80℃下攪拌24.5小時。冷卻至室溫後，減壓下餾去溶媒。以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP0616(3.3mg、52%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0617的合成 化合物PP0617的合成根據以下方案進行。 [化281]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0617-a(8.4mg、5.44μmol)。使用所得的PP0617-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0617(1.7mg、22%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0618的合成 化合物PP0618的合成根據以下方案進行。 [化282]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0618-a(23.9mg、16.6μmol)。使用所得的PP0618-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0618(2.4mg、11%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0619的合成 化合物PP0619的合成根據以下方案進行。 [化283]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0619-a(17.6mg、11.4μmol)。使用所得的PP0619-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0619(0.57mg、3%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0620的合成 化合物PP0620的合成根據以下方案進行。 [化284]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0620-a(13.7mg、9.3μmol)。使用所得的PP0620-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0620(6.7mg、53%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0621的合成 化合物PP0621的合成根據以下方案進行。 [化285]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0621-a(8.3mg、5.4μmol)。使用所得的PP0621-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0621(3.9mg、44%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0622的合成 化合物PP0622的合成根據以下方案進行。 [化286]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0622-a(7.6mg、4.9μmol)。使用所得的PP0622-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0622(0.25mg、4%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0623的合成 化合物PP0623的合成根據以下方案進行。 [化287]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0623-a(10.7mg、7.1μmol)。使用所得的PP0623-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0623(0.4mg、4%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0624的合成 化合物PP0624的合成根據以下方案進行。 [化288]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0624-a(9.7mg、6.2μmol)。使用所得的PP0624-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0624(0.3mg、3%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0625的合成 化合物PP0625的合成根據以下方案進行。 [化289]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0625-a(12.3mg、8.2μmol)。使用所得的PP0625-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0625(0.3mg、3%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0626的合成 化合物PP0626的合成根據以下方案進行。 [化290]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0626-a(4.7mg、3.0μmol)。使用所得的PP0626-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0626(1.6mg、40%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0627的合成 化合物PP0627的合成根據以下方案進行。 [化291]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0627-a(6.6mg、4.4μmol)。使用所得的PP0627-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0627(1.2mg、20%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0628的合成 化合物PP0628的合成根據以下方案進行。 [化292]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0628-a(16.6mg、10.7μmol)。使用所得的PP0628-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0628(0.5mg、3%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0629的合成 化合物PP0629的合成根據以下方案進行。 [化293]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0629-a(12.3mg、8.2μmol)。使用所得的PP0629-a，以與化合物PP0616的合成相同的方法，獲得PP0629(0.7mg、6%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1332的合成 化合物PP1332的合成根據以下方案進行。 [化294]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1332-a(40.9mg、25.6μmol)。將所得的化合物PP1332-a(40mg)及1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)(3-苯基-1H-二氫茚-1-亞基)(4,5-二氯-1,3-二乙基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)氯化釕(II)(22mg、0.025mmol)溶解於甲苯(3mL)，在氮氣氣氛下於100℃攪拌13.5小時。冷卻至室溫後，減壓下餾去溶媒。以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP1332(11.5mg、17%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1333的合成 化合物PP1333的合成根據以下方案進行。 [化295]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1333-a(55.1mg、34.1μmol)。使用所得的PP1333-a，以與化合物PP1332的合成相同的方法，獲得PP1333(8.2mg、15%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1334的合成 化合物PP1334的合成根據以下方案進行。 [化296]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1334-a(76.1mg、49.1μmol)。使用所得的PP1334-a，以與化合物PP1332的合成相同的方法，獲得PP1334(2.8mg、4%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1335的合成 化合物PP1335的合成根據以下方案進行。 [化297]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1335-a(71.8mg、45.5μmol)。使用所得的PP1335-a，以與化合物PP1332的合成相同的方法，獲得PP1335(2.5mg、4%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0894的合成 化合物PP0894的合成根據以下方案進行。 [化298]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0894-a(26.5mg、18μmol)。 LCMS(ESI)m/z=1496(M+H)+ 滯留時間：0.78分(分析條件SQDAA50)
將化合物PP0894-a(26.5mg、18μmol)與STEWART-GRUBBS觸媒(5.0mg、8.76μmol)溶解於1,2-二氯乙烷(0.58mL)，在氮氣氣氛下於60℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，加入三乙胺(98μL、0.701mmol)與2-硝基苯磺酸醯肼(152mg、0.701mmol)，於室溫下攪拌5日。之後，減壓下將反應溶液進行濃縮。以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP0894(4.5mg、17%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0895以及化合物PP0900的合成 化合物PP0895、PP0900的合成根據以下方案進行。 [化299]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0895-a。將所得的化合物PP0895-a(26.5mg、18μmol)與STEWART-GRUBBS觸媒(5.0mg、8.76μmol)溶解於1,2-二氯乙烷(0.58mL)，在氮氣氣氛下於60℃攪拌20小時。收集反應溶液的3分之1，減壓下濃縮並以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP0900(2.1mg、8.1%)。LC/MS數據記載於表36。
將剩餘的反應溶液冷卻至室溫後，加入三乙胺(98μL、0.701mmol)與2-硝基苯磺酸醯肼(152mg、0.701mmol)，於室溫下攪拌5日。之後，減壓下將反應溶液進行濃縮。以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP0895(4.4mg、17%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0896的合成 化合物PP0896的合成根據以下方案進行。 [化300]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0896-a。使用所得的PP0896-a，以與化合物PP0894的合成相同的方法，獲得PP0896(4.5mg、17%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0898以及化合物PP0902的合成 化合物PP0898、PP0902的合成根據以下方案進行。 [化301]
以使用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874的合成中間體之擔載於樹脂的PP0874-b作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0898-a。使用所得的PP0898-a，以與化合物PP0900的合成相同的方法，獲得PP0902(1.1mg、4.2%)。使用化合物PP0902，以與化合物PP0895的合成相同的方法，獲得PP0898(2.0mg、7.7%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0899以及化合物PP0903的合成 化合物PP0899、PP0903的合成根據以下方案進行。 [化302]
以使用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874的合成中間體之擔載於樹脂的PP0874-b作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0899-a。使用所得的PP0899-a，以與化合物PP0900的合成相同的方法，獲得PP0903(1.1mg、4%)。使用化合物PP0903，以與化合物PP0895的合成相同的方法，獲得PP0899(3.1mg、12%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0901的合成 化合物PP0901的合成根據以下方案進行。 [化303]
以使用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874之擔載於樹脂的合成中間體PP0874-b作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0901-a。將所得的化合物PP0901-a(26.5mg、18μmol)與STEWART-GRUBBS觸媒(5.0mg、8.76μmol)溶解於1,2-二氯乙烷(0.58mL)，在氮氣氣氛下於60℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，在減壓下將反應溶液進行濃縮。以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP0901(0.8mg、3%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0925的合成 化合物PP0925的合成根據以下方案進行。 [化304]
以化合物aa374-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0925-a。使用所得的PP0925-a，以與化合物PP0894的合成相同的方法，獲得PP0925(1.1mg、4%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0992的合成 化合物PP0992的合成根據以下方案進行。 [化305]
以使用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874之擔載於樹脂的合成中間體PP0874-b作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0992-a。(10.07mg、6.33μmol) LCMS(ESI)m/z=1590(M+H)+ 滯留時間：1.85分(分析條件SQDFA50long)
將化合物PP0992-a(9.09mg、5.72μmol)與STEWART-GRUBBS觸媒(1.8mg、3.1μmol)溶解於甲苯(0.41mL)，在氮氣氣氛下於70℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，減壓下餾去溶媒。以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP0992-b(3.5mg、36%)。 LCMS(ESI)m/z=1562(M+H)+ 滯留時間：0.95分(分析條件SQDFA05)
將化合物PP0992-b(3.5mg、2.24μmol)溶解於乙醇(1.5mL)，加入氫氧化鈀碳(20wt%、10mg、0.028mmol)，在氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時。接著，以矽藻土過濾反應溶液，以乙醇洗淨矽藻土後，減壓下濃縮濾液。以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP0992(1.3mg、26%)。 LCMS(ESI)m/z=1564(M+H)+ 滯留時間：1.22分(分析條件SQDFA50long)
化合物PP0993的合成 化合物PP0993的合成根據以下方案進行。 [化306]
以使用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874之擔載於樹脂的合成中間體PP0874-b作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0993-a(10.6mg)。使用所得的PP0993-a，以與化合物PP0992-b的合成相同的方法，獲得PP0993-b後，以與化合物PP0992的合成相同的方法，獲得PP0993(1.79mg、18%、2步驟)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0997的合成 化合物PP0997的合成根據以下方案進行。 [化307]
以使用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874之擔載於樹脂的合成中間體PP0874-b作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP0997-a(9.5mg)。使用所得的PP0997-a，以與化合物PP0992-b的合成相同的方法，獲得PP0997-b。其中一半量以與化合物PP0992相同的方法，剩餘一半量使用10%鈀碳取代氫氧化鈀進行反應，將所得的化合物合併以獲得PP0997(1.56mg、31%、2步驟)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP1828的合成 PP1828的合成根據以下方案進行。 [化308]
以化合物aa440-resin (Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1828-a。將化合物PP1828-a(10.9mg、7.28μmol)、1,4-苯醌(3.6mg、33μmol)與STEWART-GRUBBS觸媒(3.2mg、5.6μmol)溶解於1,4-二㗁烷(2.0mL)，在氮氣氣氛下於80℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化反應溶液，獲得PP1828(3.08mg、5.9%)。 LCMS(ESI)m/z=1498(M+H)+ 滯留時間：3.09分(分析條件SQDFA05long)
化合物PP1827的合成 PP1827的合成根據以下方案進行。 [化309]
以化合物aa440-resin (Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP1827-a。將所得的化合物分裝於3個容器，進行以下實驗。將化合物PP1827-a(2.6mg、1.7μmol)、1,4-苯醌(1.1mg、10.2μmol)與STEWART-GRUBBS觸媒(1.0mg、1.7μmol)溶解於1,4-二㗁烷(0.66mL)，在氮氣氣氛下於80℃攪拌2小時，冷卻至室溫。以相同方式，將1,4-苯醌以外的化合物PP1827-a (2.7mg)、STEWART-GRUBBS觸媒(1.0mg、1.7μmol)、1,4-二㗁烷(0.66mL)於80℃攪拌2小時的反應溶液、與將PP1827-a (1.6mg)、第一代荷維達-格拉布氏(Hoveyda-Grubbs)觸媒(1.0mg、1.7μmol)、1,4-二㗁烷(0.66mL)於80℃攪拌2小時的反應溶液全部混合，減壓下進行濃縮。以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液)純化所得的粗產物，獲得PP1827(2.1mg、3.9%)。 LCMS(ESI)m/z=1504(M+H)+ 滯留時間：3.17分(分析條件SQDFA05long)
將化合物aa359-resin、aa360-resin、aa362-resin、aa374-resin、aa429-resin、aa440-resin中的任一作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得作為中間體的環狀胜肽。使用所得的中間體胜肽，以與化合物PP1828的合成相同的方法，將MeAlgly、MeAhxe(2)、MeAhpe(2)、MeAocte(2)、MeAnone(2)中任一的側鏈部位與ButenylPhe(4-CH=CH2)的苯乙烯部位反應，以製造表29-2所示的化合物。純化是藉由逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液或加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)進行。產量與產率記載於表29-3。LC/MS數據記載於表36。 [化310] [表29-2] [表29-3]
關於在PP1827、PP2583、PP2952、PP2954、PP2957、PP2958、PP3040、PP3046、PP3047、PP3049、PP3053、PP3054、PP3056、PP3057、PP3058、PP3059、PP3060、PP3061、PP3062的R1-R5的交聯環所含的雙鍵，觀察到在雙鍵上分別與碳原子鍵結的質子間的結合常數為15.0~16.4Hz，確定皆為E結構。關於具有同樣的環結構的PP1828、PP1829、PP1830、PP1831、PP1832、PP1833、PP1834、PP1835、PP2573、PP2574、PP2575、PP2576、PP2577、PP2578、PP2579、PP2580、PP2581、PP2586、PP2588、PP2589、PP2590、PP2591、PP2592、PP2593、PP2594、PP2595、PP2596、PP2597、PP2598、PP2600、PP2601、PP2602、PP2603、PP2604、PP2605、PP2953、PP2955、PP2956、PP2959、PP3039、PP3044、PP3045、PP3048、PP3050、PP3051、PP3052、PP3055，亦確定為E結構。
1-6-6. 透過經由樹脂上的光延反應的N-烷化、與樹脂上的烯烴複分解反應的胜肽合成 化合物PP0528、PP0529的合成 化合物PP0528、PP0529的合成根據以下方案進行。 [化311]
以使用化合物aa375-resin合成的化合物PP0599的合成中間體PP0599-e作為原料，根據基本路徑進行胜肽延長，獲得擔載於樹脂的PP0529-f。
於附有過濾器的反應容器加入化合物PP0529-f-resin(100mg、0.45mmol/g、0.045mmol)與DCM使其膨潤，去除DCM後，以DCE洗淨4次。於此加入STEWART-GRUBBS觸媒(5.13mg、0.009mmol)的DCE(1.5mL)溶液並於50℃搖動21小時。之後去除反應液，以DCE洗淨樹脂4次後，以DCM洗淨4次，獲得擔載於樹脂的化合物PP0529-g。使用少量的擔載於樹脂的化合物PP0529-g，以TFE/DCM(1/1)進行自樹脂的切出，以LC/MS進行結構確認。 LCMS(ESI)m/z=1702(M+H)+ 滯留時間：3.74分(分析條件SQDFA50_2)
之後的自樹脂的切出、環化、純化的步驟根據基本路徑進行，獲得化合物PP0528(6.9mg)。LC/MS數據記載於表36。再將另外合成的粗產物階段的化合物PP0528(132mg、0.09mmol)溶解於乙酸乙酯(1mL)，加入氧化鉑(IV)(10.2mg、0.045mmol)，在氫氣氣氛下，於室溫攪拌15小時。加入氧化鉑(IV)(5.1mg、0.0225mmol)並在氫氣氣氛下，於室溫進一步攪拌5小時後，濾去氧化鉑(IV)，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(甲醇/10mM乙酸銨水溶液)純化此，獲得PP0529(9.8mg)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0530~PP0537的合成 化合物PP0530~PP0537的合成根據以下方案進行。 [化312]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0530-a、化合物PP0532-a、化合物PP0534-a、化合物PP0536-a。
以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0530-b、化合物PP0532-b、化合物PP0534-b、化合物PP0536-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，使用THF取代NMP作為反應溶媒，獲得擔載於樹脂的化合物PP0530-c、化合物PP0532-c、化合物PP0534-c、化合物PP0536-c。以與化合物PP0524-d相同的方法，使用2-丙烯-1-醇取代3-氟丙-1-醇進行反應，獲得擔載於樹脂的化合物PP0530-d、化合物PP0532-d、化合物PP0534-d、化合物PP0536-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0530-e、化合物PP0532-e、化合物PP0534-e、化合物PP0536-e。之後，胜肽延長根據基本路徑進行，獲得擔載於樹脂的化合物PP0530-f、化合物PP0532-f、化合物PP0534-f、化合物PP0536-f。以與化合物PP0529-g相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0530-g、化合物PP0532-g、化合物PP0534-g、化合物PP0536-g。
之後的自樹脂的切出、環化、純化的步驟根據基本路徑進行，獲得化合物PP0531、化合物PP0533、化合物PP0535、化合物PP0537。LC/MS數據記載於表36。再使用另外合成的粗產物階段的化合物PP0531、化合物PP0533、化合物PP0535、化合物PP0537，以與化合物PP0529相同的方法，獲得化合物PP0530、化合物PP0532、化合物PP0534、化合物PP0536。LC/MS數據記載於表36。
1-6-7. 透過經由樹脂上的光延反應的N-烷化、與烯烴複分解反應的胜肽合成 化合物PP0606、PP0611的合成 化合物PP0606、PP0611的合成根據以下方案進行。 [化313]
將以化合物aa375-resin作為原料所得的PP0599(25mg、0.017mmol)與STEWART-GRUBBS觸媒(2.4mg、0.0042mmol)溶解於DCE(1.5mL)，進行脫氣操作後，在氮氣氣氛下於50℃攪拌16小時。加入STEWART-GRUBBS觸媒(2.4mg、0.0042mmol)並進行脫氣操作後，在氮氣氣氛下於50℃進一步攪拌20小時，之後於減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化此，獲得化合物PP0606(4.1mg、17%)。LC/MS數據記載於表36。將化合物PP0606(3.6mg、0.0024mmol)溶解於乙酸乙酯(1mL)，加入氧化鉑(IV)(0.28mg、0.0012mmol)並在氫氣氣氛下，於室溫攪拌5小時。濾去氧化鉑(IV)，減壓下餾去溶媒。以逆相層析法(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化所得的粗產物，獲得化合物PP0611(1.9mg、53%)。LC/MS數據記載於表36。
化合物PP0607~0610、PP0612~0615的合成 化合物PP0607~0610、PP0612~0615的合成根據以下方案進行。 [化314]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0612-a、化合物PP0613-a、化合物PP0614-a、化合物PP0615-a。
以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0612-b、化合物PP0613-b、化合物PP0614-b、化合物PP0615-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，使用THF取代NMP作為反應溶媒，獲得擔載於樹脂的化合物PP0612-c、化合物PP0613-c、化合物PP0614-c、化合物PP0615-c。以與化合物PP0524-d的合成相同的方法，使用2-丙烯-1-醇取代3-氟丙-1-醇進行反應，獲得擔載於樹脂的化合物PP0612-d、化合物PP0613-d、化合物PP0614-d、化合物PP0615-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0612-e、化合物PP0613-e、化合物PP0614-e、化合物PP0615-e。 之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟,根據基本路徑進行,獲得化合物PP0612-f、化合物PP0613-f、化合物PP0614-f、化合物PP0615-f。以與化合物PP0606的合成相同的方法，獲得化合物PP0607、化合物PP0608、化合物PP0609、化合物PP0610。產量與產率記載於表30。LC/MS數據記載於表36。
[表30]
原料 目標物 R 產量 產率
化合物0612-f 化合物0607 F 6.9mg 28%
化合物0613-f 化合物0608 Cl 7.2mg 29%
化合物0614-f 化合物0609 OMe 6.9mg 28%
化合物0615-f 化合物0610 OCF 3 5.3mg 20%
再以與化合物PP0611的合成相同的方法，獲得化合物PP0612、化合物PP0613、化合物PP0614、化合物PP0615。產量與產率記載於表31。LC/MS數據記載於表36。
[表31]
原料 目標物 R 產量 產率
化合物0607 化合物0612 F 6.4mg 100%
化合物0608 化合物0613 Cl 6.6mg 98%
化合物0609 化合物0614 OMe 5.8mg 91%
化合物0610 化合物0615 OCF 3 2.6mg 54%
化合物PP0316、化合物PP0317、化合物PP0460、化合物PP0461的合成 化合物PP0316、化合物PP0317、化合物PP0460、化合物PP0461的合成根據以下方案進行。 [化315]
使用以化合物aa375-resin作為原料所得的PP0139、PP140，以與化合物PP0606的合成相同的方法，獲得化合物PP0460、化合物PP0461。產量與產率記載於表32。LC/MS數據記載於表36。
[表32]
原料 目標物 n 產量 產率
化合物0139 化合物0460 1 80mg 58%
化合物0140 化合物0461 2 32mg 24%
再以與化合物PP0611的合成相同的方法，獲得化合物PP0316、化合物PP0317。產量與產率記載於表33。LC/MS數據記載於表36。
[表33]
原料 目標物 n 產量 產率
化合物0460 化合物0316 1 60mg 80%
化合物0461 化合物0317 2 18mg 64%
化合物PP0318、化合物PP0319、化合物PP0462、化合物PP0463的合成 化合物PP0318、化合物PP0319、化合物PP0462、化合物PP0463的合成根據以下方案進行。 [化316]
以化合物aa375-resin作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得擔載於樹脂的化合物PP0318-a。
以與化合物PP0055-b的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0318-b後，以與化合物PP0055-c的合成相同的方法，使用THF取代NMP作為反應溶媒，獲得擔載於樹脂的化合物PP0318-c。以與化合物PP0524-d的合成相同的方法，使用2-丙烯-1-醇取代3-氟丙-1-醇進行反應，獲得擔載於樹脂的化合物PP0318-d後，以與化合物PP0055-e的合成相同的方法，獲得擔載於樹脂的化合物PP0318-e。
之後的胜肽延長、從樹脂的切出、及環化、純化的步驟,根據基本路徑進行,獲得化合物PP0318-f、化合物PP0319-f。以與化合物PP0606的合成相同的方法，獲得化合物PP0462、化合物PP0463。產量與產率記載於表34。LC/MS數據記載於表36。
[表34]
原料 目標物 n 產量 產率
化合物0318-f 化合物0462 1 59mg 76%
化合物0319-f 化合物0463 2 18mg 23%
再以與化合物PP0611的合成相同的方法，獲得化合物PP0318、化合物PP0319。產量與產率記載於表35。LC/MS數據記載於表36。
[表35]
原料 目標物 n 產量 產率
化合物0462 化合物0318 1 46mg 81%
化合物0463 化合物0319 2 10mg 65%
1-6-8. 經由硼氫化反應與鈴木偶合之胜肽修飾
化合物PP2117的合成 [化317] 以化合物aa440-resin (Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2117-a。對化合物PP2117-a(12.4mg、7.67μmol)，加入9-BBN的THF溶液(0.5M、240μL、120μmol)，在氮氣氣氛下攪拌1.5小時。以THF(500μL)稀釋所得的反應溶液，加入水(4μL、222μmol)、cataCXium A Pd G4 (CAS編號2230788-67-5、2.7mg、3.64μmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(131μL、110μmol)，並在氮氣氣氛下於60℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，反應溶液分成二等分，分別加入2%N-乙醯半胱胺酸水溶液(100μL)或10%二硫蘇糖醇(dithiothreitol)水溶液(100μL)，攪拌1小時後，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液以及加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化反應溶液2次，將分餾混合而獲得PP2117(3.2mg、6.1%)。 LCMS(ESI)m/z=1492(M+H)+ 滯留時間：0.56分(分析條件SQDFA50)
化合物PP2118的合成 PP2118的合成根據以下方案進行。 [化318]
以化合物aa440-resin (Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2118-a。對化合物PP2118-a(12.1mg、7.70μmol)，加入9-BBN的THF溶液(0.5M、240μL、120μmol)，在氮氣氣氛下攪拌1.5小時。以THF(500μL)稀釋所得的反應溶液，加入水(4μL、222μmol)、cataCXium Pd G4 (CAS編號2230788-67-5、2.7mg、3.64μmol)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(131μL、110μmol)，在氮氣氣氛下於60℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，反應溶液分成二等分，分別加入2%N-乙醯半胱胺酸水溶液(100μL)或10%二硫蘇糖醇水溶液(100μL)，攪拌1小時後，以逆相HPLC(甲醇/50mM乙酸銨水溶液以及加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化反應溶液2次，將分餾混合而獲得PP2118(3.2mg、6.1%)。 LCMS(ESI)m/z=1486(M+H)+ 滯留時間：0.53分(分析條件SQDFA50)
化合物PP2259的合成 PP2259的合成根據以下方案進行。 [化319]
以化合物aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2259-a。將所得的化合物以甲苯(1mL)共沸2次。對於經甲苯共沸的化合物PP2259-a(11.2mg、6.83μmol)，加入9-BBN的THF溶液(0.1M、137μL、137μmol、2當量)，在氮氣氣氛下攪拌1小時。以THF(500μL)稀釋所得的反應溶液，加入水(4μL、222μmol、30當量)、[1,1'-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯化鈀(2.3mg、3.5μmol、0.5當量)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(13μL、110μmol、15當量)，並在氮氣氣氛下於60℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入2%N-乙醯半胱胺酸水溶液(200μL)，攪拌1小時後，以逆相HPLC(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化反應溶液，獲得PP2259(4.2mg、7.9%)。 LCMS(ESI)m/z=1514(M+H)+ 滯留時間：0.62分(分析條件SQDFA50)
化合物PP2260的合成 PP2260的合成根據以下方案進行。 [化320]
以化合物aa440-resin (Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得化合物PP2260-a。將所得的化合物以甲苯(1mL)共沸2次。對於經甲苯共沸的化合物PP2260-a(11.8mg、7.14μmol)，加入9-BBN的THF溶液(0.1M、143μL、143μmol、2當量)，在氮氣氣氛下攪拌1小時。以THF(500μL)稀釋所得的反應溶液，加入水(4μL、222μmol、30當量)、cataCXium Pd G4 (CAS編號2230788-67-5、2.7mg、3.6μmol、0.5當量)、2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍(13μL、110μmol、15當量)，在氮氣氣氛下於60℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入10%二硫蘇糖醇水溶液(200μL)，攪拌1小時後，以逆相HPLC(加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水)純化反應溶液，獲得PP2260(4.1mg、7.6%)。 LCMS(ESI)m/z=1528(M+H)+ 滯留時間：0.67分(分析條件SQDFA50)
將化合物aa359-resin、aa360-resin、aa362-resin、aa374-resin、aa429-resin、aa440-resin中的任一作為原料，進行經由本實施例所記載的基本的胜肽合成法的胜肽合成，獲得作為中間體的環狀胜肽。使用所得的中間體胜肽，以與化合物PP2259的合成相同的方法，將MeAlgly、MeAhxe(2)、MeAhpe(2)、MeAocte(2)、MeAnone(2)中任一的側鏈部位與ButenylPhe(4-I)的碘(iodide)部位進行反應以製造表35-1所示的化合物。純化是以逆相HPLC純化(甲醇/50mM乙酸銨水溶液或加入0.1%-甲酸的乙腈/加入0.1%-甲酸的蒸餾水，根據需要為其兩者)實施。目標物、結束與產率記載於表35-2。LC/MS數據記載於表36。
[化321] [表35-1] [表35-2]
1-6-9. 於主鏈結構具有硫醚基之環狀胜肽的合成 化合物PP3108、以及化合物PP3109的合成 化合物PP3108、以及化合物PP3109的合成是使用化合物aa439-resin(0.336mmol/g、100mg)作為原料，使用Fmoc-MeGly(cPent)-OH、Fmoc-cLeu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH、Fmoc-MeGly-OH、tp005、tp006、Fmoc-Ile-OH以及Fmoc-MeLeu-OH。進行經由本實施例記載的基本的Fmoc法的胜肽延長反應、從樹脂切出延長的胜肽、切出的胜肽的環化(使用(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉-碳陽六氟磷酸鹽(COMU)作為環化試劑)、以及環狀胜肽的純化，獲得目標化合物PP3108(4.9mg、9.8%)、以及化合物PP3109(5.6mg、11%)。
化合物PP3108 [化322]
LCMS(ESI)m/z=1534.2(M-H)- 滯留時間：5.989分(分析條件SSC-FA-02)
化合物PP3109 [化323]
LCMS(ESI)m/z=1548.0(M-H)- 滯留時間：6.083分(分析條件SSC-FA-02)
表36中的測定條件中，FA表示SSC-FA-02/03，AA表示SSC-AA-02/03。
[表36]
實施例2 藥理學試驗 經由表面電漿共振(SPR)的化合物對KRAS、NRAS、HRAS的結合評估 使用表面電漿共振法以分析化合物對KRAS、NRAS及HRAS的結合親和性。使用Biacore 8K、8K+或T200(GE Healthcare)作為裝置，電泳緩衝液(running buffer)使用含1mM DTT、10mM MgCl 2、0.01% Tween20、10μM GDP及4% DMSO的HBS(10mM HEPES-NaOH，150mM NaCl，pH7.4)。各化合物溶液的系列稀釋的製備，首先以DMSO作為溶媒，製作最終濃度的100倍濃的化合物溶液的系列稀釋，之後以稀釋用緩衝液(含1mM DTT、10mM MgCl 2、0.01% Tween20、10μM GDP、3.03% DMSO的HBS)稀釋100倍。
使生物素(Biotin)化的Avi標籤(Avi tag)融合KRAS、NRAS及HRAS蛋白質在大腸桿菌BL21(DE3)株表現，將細胞破碎後，使用Streptavidin Mutein Matrix以及Superdex75進行純化。裝載(loading)純化後的GDP的KRAS、NRAS及HRAS蛋白質以約100-300RU的固定量固定在塗佈有Biotin CAPture試劑的感測晶片CAP(Cytiva)的表面。各化合物的結合評估以Single Cycle Kinetics法進行，在RAS蛋白質未固定表面及固定表面，添加電泳緩衝液或化合物溶液，獲得結合反應。流速為100μL/min，在添加化合物的循環，從低濃度以每75秒不連續地添加不同濃度的化合物溶液。3500秒觀察解離相。空白循環(blank cycle)以不添加化合物溶液，不連續地添加電泳緩衝液。在每個循環，Biotin CAPture試劑及RAS蛋白質被固定，在各循環結束時，經由Biotin CAPture套組(Cytiva)所附的再生溶液(Regeneration solution)，使感測晶片再生。在30℃進行測定。
所得的感測圖以Biacore Insight評估軟體或T200評估軟體基於1：1結合模式進行曲線擬合(curve fitting)，確定各化合物對KRAS、NRAS及HRAS的解離常數KD。各受試化合物對KRAS野生型蛋白的GDP型的KD值、與NRAS野生型蛋白及HRAS野生型蛋白的GDP型的KD值相對於KRAS的KD值的比，顯示於表37。KD的比為0.1以上且小於3者標記為C，3以上且小於10者標記為B，10以上且小於20者標記為A，20以上者標記為AA。又，未獲得NRAS或HRAS的KD值者為空白欄位。
NCI-H441細胞增殖抑制活性的測定 使用液體分注機Echo(LABCYTE)，將受試化合物作成40nL的系列稀釋的二甲基亞碸溶液，分注於U底384孔盤。以RPMI-1640培養基(Sigma)添加10%胎牛血清(Sigma)及2.5g/L D-(+)-葡萄糖溶液、10mmol/L HEPES、1mmol/L丙酮酸鈉(sodium pyruvate)的培養基，製備人肺癌株NCI-H441(ATCC)成為250細胞/40μL的細胞懸浮液。在已添加受試化合物的盤，每1孔分注此細胞懸浮液40μL，在37℃、5%二氧化碳培養箱進行培養。4天後在各孔添加20μL的CellTiter-Glo(註冊商標)(Promega)，測量螢光。從添加受試化合物時相對於未添加受試化合物的對照組的增殖抑制率，算出以受試化合物的細胞增殖抑制活性為50%增殖抑制濃度(IC 50值)。各受試化合物的IC 50值示於表37。
[表37]
環狀化合物的結構一覽 [表38] [產業上的可利用性]
根據本發明，可提供選擇性抑制KRAS之環狀化合物。
無
無
TW202406927A_112116268_SEQL.xml
無。

Claims (16)

  1. 一種以式(1)表示的環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物： 式中， L 1為單鍵； R 1為C 1～C 7烷基、或者R 1與R 5共同形成二價基，在此情況下，以式(1)表示的環狀化合物中的部分結構： *-CR 1Q 1-L 1-CO-NP 2-CR 2Q 2-CO-NP 3-CR 3Q 3-CO-NP 4-CR 4Q 4-CO-NP 5-CR 5Q 5-*為以下述式表示： 式中： X 2為-L 1-CO-NP 2-CR 2Q 2-CO-NP 3-CR 3Q 3-CO-NP 4-CR 4Q 4-CO-NP 5-， 為單鍵或雙鍵， 在 為雙鍵的情況下， 表示可為E或Z中任一的立體化學， n為0、1或2， m為0、1、2、3或4， *表示與相鄰的原子的鍵結點； P 1為C 1~C 6烷基； Q 1為氫； R 2為C 1~C 6烷基； P 2為氫； Q 2為氫； R 3為氫、或者R 3與P 3、R 3鍵結的碳原子、以及P 3鍵結的氮原子共同形成4～7員飽和雜環； 在R 3與P 3形成4～7員飽和雜環的情況之外，P 3為C 1~C 6烷基、或C 3~C 8環烷基； Q 3為氫； R 4與P 5共同形成二價基，在此情況下，以式(1)表示的環狀化合物中的部分結構*-CR 4Q 4-CO-NP 5-*為以下述式表示： P 4為C 1~C 6烷基； Q 4為氫， 在R 1與R 5形成二價基的情況之外，R 5為可經由選自由C 1~C 6烷基、C 1~C 6鹵烷基、以及C 3~C 8環烷基所組成之群組的1個或複數個基所取代的芐基； Q 5為氫， R 6為氫； P 6為C 1~C 6烷基， Q 6為氫， R 7為可經由獨立選自由鹵素、C 1~C 6鹵烷基、以及C 1~C 6烷氧基組成之群組的1個或複數個基所取代的苯乙基； P 7為氫， Q 7為氫， R 8與P 8、R 8鍵結的碳原子、以及P 8鍵結的氮原子共同形成4~7員飽和雜環，該4~7員飽和雜環可經由C 1~C 6烷氧基所取代； Q 8為氫， R 9與Q 9、以及R 9及Q 9鍵結的碳原子共同形成3~8員脂環族環，該3~8員脂環族環可經由1個或複數個C 1~C 6烷基所取代； P 9為氫或C 1~C 6烷基， R 10為C 1~C 6烷基、或C 3~C 8環烷基； P 10為C 1~C 6烷基， Q 10為氫，且 L 11為-CH 2-， R 11為二C 1~C 6烷基胺羰基、或4~8員環狀胺羰基； P 11為C 1~C 6烷基， Q 11為氫， 該以式(1)表示的環狀化合物為選自由以下所組成之群組的環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物： PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-異丁基-N,4,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環戊烷]-23-羧醯胺、 PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-異丁基-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N,N,3',3',4,19,22,26,35-九甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,2,14,18,21,24,36-八甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一側氧基-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-17-羧醯胺、 PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-2-[(4-乙基苯基)甲基]-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-2-[(4-環丙基苯基)甲基]-12-乙氧基-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-11-丙氧基-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、以及 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮。
  2. 如請求項1所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中前述式(1)是以式(2)表示： (式中， n、m、P 1、R 2、R 3、P 3、P 4、P 6、R 7、R 8、P 8、R 9、P 9、Q 9、R 10、P 10、R 11、及P 11表示與請求項1所述之意義相同， 該以式(2)表示的環狀化合物選自由以下所組成之群組： PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮、 PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-環戊基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-11-丙氧基-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.9.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十三碳-37,43(52),44,46(51)-四烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N,3,18,21,25,31,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-九甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一側氧基-螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-22-羧醯胺、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,3',3',18,21,25,31,34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-環戊基-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3,3',3',18,21,25,34-七甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-環丙基-7-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.10.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十四碳-37,43(53),44,46(52),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-十一酮、以及 (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3,18,21,25,31,34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯啶-1-羰基)螺[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-十一氮雜五環[24.15.11.2 43,46.1 35,41.0 9,13]五十五碳-37,43(54),44,46(53),47-五烯-16,1'-環丁烷]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-十一酮。
  3. 如請求項1所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中前述式(1)是以式(3)表示： (式中， R 1為C 1～C 7烷基； R 5為可經由選自由C 1~C 6烷基、C 1~C 6鹵烷基、以及C 3~C 8環烷基所組成之群組的1個或複數個基所取代的芐基； n、m、P 1、R 2、R 3、P 3、P 4、P 6、R 7、R 8、P 8、R 9、P 9、Q 9、R 10、P 10、R 11、及P 11表示與請求項1所述之意義相同)， 該以式(3)表示的環狀化合物選自由以下所組成之群組： PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-異丁基-N,4,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環戊烷]-23-羧醯胺、 PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-異丁基-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N,N,3',3',4,19,22,26,35-九甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,2,14,18,21,24,36-八甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一側氧基-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-17-羧醯胺、 PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,4,16,19,22,26,35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-2-[(4-乙基苯基)甲基]-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-2-[(4-環丙基苯基)甲基]-12-乙氧基-27-異丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一側氧基-螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-23-羧醯胺、 PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-32-環丙基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯啶-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-環戊基-32-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2,14,18,21,24,36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(p-甲苯基甲基)-17-(吡咯啶-1-羰基)螺[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-十一氮雜四環[37.5.1.0 4,8.0 26,30]四十五碳-42-烯-23,1'-環丁烷]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-十一酮、 PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、 PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯啶-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮、以及 PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-環戊基-8-[2-[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4,16,19,22,26,32,35-七甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(p-甲苯基甲基)-23-(吡咯啶-1-羰基)螺[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-十一氮雜三環[34.5.1.0 10,14]四十二碳-38-烯-17,1'-環丁烷]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-十一酮。
  4. 一種選自由以下所組成之群組的環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物：PP1574、PP1650、PP1827、PP1830、PP2093、PP2260、PP2316、PP2320、PP2328、PP2574、PP2576、PP2583、PP2687、PP2691、PP2957、PP3033、PP3034、PP3036、PP3037、PP3047、PP3093、PP3094、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、以及PP3121。
  5. 如請求項4所述之環狀化合物、或者其鹽。
  6. 如請求項4所述之環狀化合物、或者其溶媒合物。
  7. 如請求項4所述之環狀化合物、或者其鹽的溶媒合物。
  8. 如請求項4所述之環狀化合物。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其結合至KRAS。
  10. 如請求項1至8中任一項所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其抑制KRAS。
  11. 如請求項1至8中任一項所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中KRAS結合活性，相對於NRAS結合活性及HRAS結合活性，為3倍以上。
  12. 如請求項1至8中任一項所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物，其中KRAS抑制活性，相對於NRAS抑制活性及HRAS抑制活性，為3倍以上。
  13. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至8中任一項所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物。
  14. 一種用於選擇性抑制對象中的KRAS之醫藥組成物，其包含如請求項1至8中任一項所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物。
  15. 一種用於處理或預防對象中的癌之醫藥組成物，其包含有效量的如請求項1至8中任一項所述之環狀化合物、或者其鹽或該等的溶媒合物。
  16. 如請求項15所述之醫藥組成物，其中癌為肺癌。
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