WO2022234851A1 - 変異型ｒａｓ（ｇ１２ｄ）に対する選択的結合性を示す結合分子 - Google Patents

変異型ｒａｓ（ｇ１２ｄ）に対する選択的結合性を示す結合分子 Download PDF

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WO2022234851A1
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methyl
carbonyl
binding molecule
undecone
methylpropyl
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竜児 林
哲 橋本
沙紀 南
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中外製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present disclosure relates to binding molecules that exhibit selective binding to mutant RAS (G12D).
  • RAS is a protein belonging to the small GTPase family, known as KRAS, NRAS, and HRAS.
  • the inactivated state or activated state of RAS is defined by the state of binding with GDP or GTP, and is activated by the exchange reaction of GDP to GTP by GEF (guanine nucleotide exchange factor), and GAP (GTPase-activating proteins ) is inactivated by the hydrolysis reaction of GTP (Non-Patent Document 1).
  • Activated RAS induces cell proliferation, survival, and differentiation by activating various downstream signals such as the MAPK pathway, PI3K/Akt pathway, and RAL pathway, and constitutive activation of RAS is associated with cancer development. and play an important role in progression.
  • Non-patent Reference 2 It is known that in cancer, the RAS-RAF-MEK-ERK pathway is activated by activation of RAS upstream signals, constitutive activation of RAS, and/or activating mutations of RAS (non-patent Reference 2). These RAS activating mutations are found in many cancer types. G12, G13, and Q61 are known to be RAS mutation hotspots, and mutations are frequently observed in G12 in KRAS and Q61 in NRAS. It is also known that these mutations are associated with patient prognosis (Non-Patent Document 3).
  • the representative KRAS G12 mutations are G12D, G12V, and G12C. Among them, the number of cancer patients with the KRAS G12D mutation is the largest, and a therapeutic drug for G12D mutation cancer is desired.
  • Patent Document 2 low-molecular-weight compounds
  • Patent Document 1 several cyclic peptide compounds
  • Patent Document 1 Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5 disclose peptide compounds that exhibit a certain degree of selective binding to KRAS G12D. In order to use these peptide compounds as effective pharmaceutical active ingredients, it is necessary to discover even better selective binding properties. However, the systematic mechanism of what kind of binding morphology should be achieved to improve selective binding to mutant RAS (G12D) has not been elucidated so far.
  • the present inventors conducted intensive studies and found, surprisingly, that the binding selectivity of the compound to mutant RAS (G12D) is dramatically improved by satisfying the following conditions. I found out. 1. The compound interacts with Asp12 in mutant RAS (G12D). 2. The compound interacts with the Switch2 region in the mutant RAS (G12D), and the Switch2 region in the mutant RAS (G12D) and the Asp12 in the mutant RAS (G12D) are intramolecularly interacting.
  • [6] The binding molecule of any one of [1] to [5], wherein the mutant RAS (G12D) is mutant KRAS (G12D).
  • [7] The binding molecule of any one of [1] to [6], wherein the mutant RAS (G12D) is in GDP form.
  • [8] The binding molecule according to any one of [1] to [7], wherein the Switch2 region comprises Ala59 to Glu76.
  • the binding molecule of any one of [1] to [8], wherein the Switch2 region comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:6.
  • the amino acid residue present in the Switch2 region and interacting with Asp12 is any one or more selected from the group consisting of Ala59, Gly60, Gln61 and Glu62, [1] to [9]
  • the binding molecule of [10] wherein the sum of interaction energies between all atoms composing the main chain of the amino acid residue and all atoms of Asp12 is ⁇ 0.5 kcal/mol or less.
  • [12] having one or more non-hydrogen atoms present within 4.5 angstroms ( ⁇ ) from either of the two oxygen atoms of the carboxy group in the side chain of Asp12 among the Ala59, Gly60, Gln61 and Glu62
  • the binding molecule of [10] wherein the sum of interaction energies between all atoms constituting amino acid residues and all atoms of Asp12 is -0.5 kcal/mol or less.
  • the binding molecule of any one of [1] to [12] which interacts with any one or more amino acid residues selected from the group consisting of Gln61 to Met72 in the Switch2 region.
  • [17] interacts with any one or more amino acid residues selected from the group consisting of Gln61, Glu62, Arg68, Asp69, Met72, and Arg73 in the Switch2 region, [1] to [12], [14] , and the binding molecule according to any one of [16].
  • [20] The binding molecule according to any one of [1] to [19], comprising an amino acid residue that interacts with Gln61, wherein each of all atoms of the amino acid residue that interacts with Gln61; The binding molecule, wherein the sum of interaction energies with each of all atoms of Gln61 is -10 kcal/mol or less.
  • [31] Includes structure (2) that is *-(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-Y, where Y is optionally substituted C 1 -C 10 alkyl, substituted optionally substituted C 2 -C 10 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkynyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 6
  • the binding molecule according to any one of [1] to [30], which is -C 10 aryl or optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, and * means the point of attachment.
  • R 9 is C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or optionally substituted C 6 -C 10 aryl, or R 9 together with P 9 , the carbon atom to which R 9 is attached, and the nitrogen atom to which P 9 is attached form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring
  • P 9 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, except when R 9 and P 9 form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring
  • Q 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • * means a point of attachment.
  • a 8 and A 9 are independently any amino acid residue or any peptide residue, and A 8 and A 9 may be linked;
  • R 8 is —(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)—Y, Y is optionally substituted C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkynyl, optionally substituted C 1 -C6 alkoxyC1 -C6 alkyl, optionally substituted C6 - C10 aryl , or optionally substituted C3 - C8 cycloalkyl ;
  • P 8 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • R 9 is C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or optionally substituted C 6 -C 10 aryl, or R 9
  • A7 and A9 are independently any amino acid residue or any peptide residue, and A7 and A9 may be linked;
  • R 7 is -(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-X or -(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-(C 6 -C 10 arylene)-X;
  • X is hydroxy, Cl, Br, I, —NR A R B (where R A and R B are both hydrogen, each independently C 1 -C 3 alkyl, or R A and R B together with the nitrogen atoms to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S) , C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, —C ⁇ CH, or optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl
  • novel binding molecules with high binding selectivity to mutant RAS (G12D) were provided. Binding molecules in the present disclosure have a 5-fold or greater selectivity for binding mutant RAS (G12D) over wild-type RAS. In addition, the present disclosure clarified the binding form of mutant RAS (G12D) and a binding molecule, which is required to achieve high binding selectivity to mutant RAS (G12D). Molecules that bind to mutant RAS (G12D) in the binding form revealed by the present disclosure are expected as therapeutic candidate molecules in the treatment and/or prevention of diseases involving the expression of mutant RAS (G12D).
  • FIG. 1 is the overall structure of the X-ray crystal structure of the complex of compound 1 and mutant RAS (G12D) shown in Example 1.
  • FIG. Mutant RAS (G12D) is shown as ribbon representation, compound 1 and guanosine diphosphate (GDP) as stick representation.
  • 2 is the overall structure of the X-ray crystal structure of the complex of Compound 2 and mutant RAS (G12D) shown in Example 2.
  • FIG. Mutant RAS (G12D) is shown as ribbon representation, compound 2 and guanosine diphosphate (GDP) as stick representation.
  • 3 is the overall structure of the X-ray crystal structure of the complex of compound 3 and mutant RAS (G12D) shown in Example 3.
  • Mutant RAS (G12D) is shown as ribbon representation, compound 3 and guanosine diphosphate (GDP) as stick representation.
  • 4 is the overall structure of the X-ray crystal structure of the complex of Compound 4 and mutant RAS (G12D) shown in Example 4.
  • FIG. Mutant RAS (G12D) is shown as ribbon representation, compound 4 and guanosine diphosphate (GDP) as stick representation.
  • alkyl refers to a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon by removing any one hydrogen atom, and heteroatoms (other than carbon and hydrogen atoms) in the skeleton. or a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon radical structures containing hydrogen and carbon atoms without unsaturated carbon-carbon bonds. Alkyl includes not only straight chain but also branched chain. Specific examples of alkyl include alkyl having 1 to 20 carbon atoms (C 1 to C 20 , hereinafter “C p to C q ” means having p to q carbon atoms), C 1 -C 10 alkyl is preferred, and C 1 -C 6 alkyl is more preferred.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, isobutyl (2-methylpropyl), n-pentyl, s-pentyl (1- methylbutyl), t-pentyl (1,1-dimethylpropyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), isopentyl (3-methylbutyl), 3-pentyl (1-ethylpropyl), 1,2-dimethylpropyl, 2 -methylbutyl, n-hexyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl , 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-
  • alkenyl refers to monovalent radicals having at least one double bond (two adjacent SP 2 carbon atoms). Depending on the configuration of the double bond and substituents (if any), the geometry of the double bond can be
  • E Electrode
  • Z Zero
  • Alkenyl includes not only straight chain but also branched ones. Alkenyl preferably includes C 2 -C 10 alkenyl, more preferably C 2 -C 6 alkenyl, and specific examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl. (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, hexenyl and the like.
  • alkynyl refers to monovalent radicals having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). Alkynyl includes not only straight chain but also branched ones. Alkynyl preferably includes C 2 -C 10 alkynyl, more preferably C 2 -C 6 alkynyl, and specific examples include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl, 3-phenyl.
  • cycloalkyl means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, including monocyclic, bicyclocyclic and spirocyclic rings. Cycloalkyl preferably includes C 3 -C 8 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, spiro[ 3.3]heptyl and the like.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably C 6 -C 10 aryl. Specific examples of aryl include phenyl, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl), and the like.
  • haloalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” defined above is replaced with halogen, preferably C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 fluoroalkyl is more preferred.
  • haloalkyl include difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, 4,4-difluorobutyl, 5,5 - difluoropentyl and the like.
  • alkoxyalkyl means a group in which one or more hydrogens of “alkyl” defined above is replaced with “alkoxy” defined above, and C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl is preferred and C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of alkoxyalkyl include methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-propoxymethyl, 2-propoxymethyl, n-butoxymethyl, i-butoxymethyl, s-butoxymethyl, t-butoxymethyl, pentyloxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl and the like.
  • alkylene means a divalent group derived from the above “alkyl” by further removing one hydrogen atom, preferably C 1 -C 8 alkylene.
  • alkylene include -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -, -CH(CH 3 )CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -, -(CH 2 ) 4- , -CH( CH3 ) CH2CH2- , -C ( CH3 ) 2CH2- , -CH2CH ( CH3 )CH2-, -CH2C ( CH3 ) 2- , -CH 2 CH 2 CH(CH 3 )-, -(CH 2 ) 5 -, -(CH 2 ) 6 -, -(CH 2 ) 7 -, -(CH 2 ) 8 - and the like.
  • arylene means a divalent group derived from the above “aryl” by further removing one hydrogen atom.
  • Arylene may be monocyclic or condensed. Although the number of atoms constituting the ring is not particularly limited, it is preferably 6-10 (C 6-10 arylene). Specific examples of arylene include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene, 1,3-naphthylene and 1,4-naphthylene.
  • heterocyclic ring means a non-aromatic heterocyclic ring containing preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 heteroatoms among the atoms constituting the ring. Heterocycles may have double and/or triple bonds in the ring, carbon atoms in the ring may be oxidized to form carbonyls, and may be monocyclic, fused, or spirocyclic.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 12 (3- to 12-membered heterocyclic ring), more preferably 4 to 8 (4- to 8-membered heterocyclic ring).
  • heterocyclic rings include azetidine ring, oxetane ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, pyrrolidine ring, 4-oxopyrrolidine ring, piperidine ring, 4-oxopiperidine ring, and piperazine.
  • saturated heterocycle herein is meant a non-aromatic heterocycle containing from 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms and no double and/or triple bonds in the ring. do.
  • the saturated heterocyclic ring may be monocyclic, or may form a condensed ring with another ring such as an aromatic ring such as a benzene ring.
  • the saturated heterocyclic ring preferably includes a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, and specific examples include, for example, azetidine ring, oxetane ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, pyrrolidine ring, 4-oxo pyrrolidine ring, piperidine ring, 4-oxopiperidine ring, piperazine ring, pyrazolidine ring, imidazolidine ring, oxazolidine ring, isoxazolidine ring, thiazolidine ring, isothiazolidine ring, thiadiazolidine ring, oxazolidone ring, dioxolane ring, dioxane ring, thietane ring, octahydroindole ring, indoline ring and the like.
  • peptide refers to a peptide in which 1, 2, 3, 4, 5 or more natural amino acids and/or non-natural amino acids are linked by amide bonds and/or ester bonds.
  • amino acid includes natural amino acids and non-natural amino acids.
  • natural amino acids include Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro point to Non-natural amino acids are not particularly limited, but are exemplified by ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, D-amino acids, N-substituted amino acids, ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acids, amino acids whose side chains are different from natural ones, and hydroxycarboxylic acids. Any configuration is acceptable for the amino acids herein.
  • the side chains of amino acids are not particularly limited, but may be selected freely from, for example, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups in addition to hydrogen atoms.
  • One or two non-adjacent methylene groups in the group may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (--CO--), or a sulfonyl group ( --SO.sub.2-- ).
  • each may be given a substituent, and these substituents are not limited, for example, any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom
  • substituents are not limited, for example, any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom
  • substituents are not limited, for example, any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom
  • Examples include optionally substituted alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, cycloalkyl groups and the like.
  • the amino acid herein may be a compound having a carboxy
  • the backbone amino group of an amino acid can be unsubstituted ( NH2 group) or optionally substituted (i.e. -NHR group: R is optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl, wherein 1 or 2 non-adjacent methylene groups in these groups are substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (--CO--), or a sulfonyl group (--SO 2 --);
  • the carbon chain bonded to the N atom and the carbon atom at the ⁇ -position may form a ring like proline).
  • the substituents for R are selected in the same manner as the substituents in the amino acid side chains described above.
  • the aforementioned R when the main chain amino group is substituted is included in the "side chain of amino acid" in the present specification.
  • Amino acids in which such backbone amino groups are substituted are referred to herein as "N-substituted amino acids.”
  • the "N-substituted amino acid” in the present specification is preferably exemplified by N-alkylamino acid, N-C1-C6 alkylamino acid, N - C1 - C4 alkylamino acid and N - methylamino acid. is not limited to
  • amino acids that make up the peptide compounds herein include all corresponding isotopes.
  • An “amino acid” isotope is one in which at least one atom has been replaced with an atom having the same atomic number (proton number) but a different mass number (proton plus neutron number).
  • isotopes included in the "amino acids” that make up the peptide compounds in the present disclosure include hydrogen atom, carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom, phosphorus atom, sulfur atom, fluorine atom, chlorine atom, etc., respectively, 2H , 3H , 13C , 14C , 15N , 17O , 18O , 31P , 32P , 35S , 18F , 36Cl and the like are included.
  • Examples of the substituent containing a halogen atom in the present specification include an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group and the like having a halogen as a substituent, and more specifically is exemplified by fluoroalkyl, difluoroalkyl, trifluoroalkyl and the like.
  • oxy examples include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy and the like.
  • alkoxy C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 2 alkoxy are preferred, and methoxy and ethoxy are especially preferred.
  • Examples of oxycarbonyl include alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like.
  • Examples of carbonyloxy include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, aralkylcarbonyloxy and the like. .
  • thiocarbonyl examples include alkylthiocarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, alkenylthiocarbonyl, alkynylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, aralkylthiocarbonyl and the like.
  • Examples of carbonylthio include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, aralkylcarbonylthio and the like. .
  • aminocarbonyl examples include alkylaminocarbonyl (e.g. C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, especially ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.) ), cycloalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl and the like.
  • alkylaminocarbonyl e.g. C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, especially ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.
  • cycloalkylaminocarbonyl alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl
  • Examples of carbonylamino include alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, alkenylcarbonylamino, alkynylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino and the like. .
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, aralkyloxy carbonylamino and the like.
  • Examples of sulfonylamino include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, and the like.
  • groups in which the H atom attached to the N atom in —NH—SO 2 —R is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl.
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, and the like.
  • groups in which the H atom attached to the N atom in —SO 2 —NHR is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenylsulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, hetero arylsulfamoylamino, aralkylsulfamoylamino and the like.
  • the two H atoms attached to the N atom in —NH—SO 2 —NHR are substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl. It may be substituted and these two substituents may form a ring.
  • thio are selected from alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio and the like.
  • sulfonyl examples include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl, and the like.
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, aralkylamino and the like.
  • tertiary amino examples include, for example, alkyl(aralkyl)amino, independently among alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, and the like. and an amino group having any two substituents selected by , and these two arbitrary substituents may form a ring.
  • Specific examples include dialkylamino, especially C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, dimethylamino and diethylamino.
  • C p -C q dialkylamino group refers to a group in which an amino group is substituted with two C p -C q alkyl groups, and both C p -C q alkyl groups are the same. may also be different.
  • substituted amidinos are those in which the three substituents R, R', and R'' on the N atom are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hetero Groups independently selected from aryl and aralkyl, such as alkyl(aralkyl)(aryl)amidino and the like.
  • aminocarbonylamino (-NR-CO-NR'R) is a Examples thereof include independently selected groups, groups formed by forming a ring, and the like.
  • amino acid residue that constitutes the peptide compound
  • amino acid the amino acid residue
  • peptide the amino acid residue
  • a binding molecule herein can be a salt thereof, preferably a chemically or pharmaceutically acceptable salt thereof. Binding molecules or salts thereof in the present disclosure can also be solvates thereof, preferably chemically or pharmaceutically acceptable solvates thereof. Salts of binding molecules in the present disclosure include, for example, hydrochloride; hydrobromide; hydroiodide; phosphate; phosphonate; sulfonates of; carboxylates such as acetates, citrates, malate, tartrates, succinates, salicylates; or alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts; magnesium salts, calcium salts, etc.
  • alkaline earth metal salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts.
  • ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts.
  • These salts are produced, for example, by contacting the binding molecule with an acid or base that can be used in the production of pharmaceuticals.
  • a solvate of a binding molecule refers to a phenomenon in which a solute molecule strongly attracts a solvent molecule in solution to form a group of molecules, and is called a hydrate if the solvent is water.
  • hydrates are preferred, and such hydrates are specifically 1-10 hydrates, preferably 1-5 hydrates, more preferably 1-10 hydrates, and more preferably 1-10 hydrates.
  • a trihydrate can be mentioned.
  • Solvates of binding molecules in the present disclosure include solvates with single solvents such as water, alcohols (e.g., methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), dimethylformamide, as well as multiple Solvates with solvents are also included.
  • One or more as used herein means one or two or more numbers. When “one or more” is used in the context of substituents on a group, the term means from one to the maximum number of substituents allowed by the group. “One or more” specifically includes, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, and/or greater.
  • to indicating a range includes values at both ends thereof, for example, "A to B” means a range of A or more and B or less.
  • the term "about” when used in combination with a numerical value means a value range of +10% and -10% of that numerical value.
  • the meaning of the term “and/or” includes all combinations in which “and” and “or” are appropriately combined.
  • “A, B, and/or C” includes the following seven variations; (i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A and B, (v) A and C, (vi) B and C, (vii) A, B, and C.
  • the present disclosure relates to binding molecules that have the following features (1) and (2) and that have a binding selectivity to mutant RAS (G12D) that is 5 times or more that of wild-type RAS.
  • a binding molecule interacts with Asp12 in said mutant RAS (G12D); and (2) a binding molecule interacts with the Switch2 region in said mutant RAS (G12D) and said mutant RAS.
  • G12D an amino acid residue present in the Switch2 region and Asp12 intramolecularly interact.
  • a binding molecule having selective binding activity for mutant RAS (G12D) in the present disclosure may further have the following characteristics. (3) when the binding molecule interacts with the ⁇ 3 helix region in the mutant RAS (G12D), and/or (4) when the amino acid residue present in the Switch2 region and Asp12 are intramolecularly interacting , in the mutant RAS (G12D), the distance between the ⁇ carbon atom in Asp69 present in the Switch2 region and the ⁇ carbon atom in Gln99 present in the ⁇ 3 helix region is 15.0 angstroms ( ⁇ ) It is below.
  • binding molecule means a molecule that can bind to a certain molecule.
  • molecule A is said to be a binding molecule of molecule B if molecule A can bind to molecule B.
  • a binding molecule in the present disclosure is a molecule that selectively binds to mutant RAS (G12D).
  • mutant RAS (G12D) refers to RAS containing a mutation from glycine (Gly) to aspartic acid (Asp) at the 12th amino acid residue in wild-type RAS.
  • the mutant RAS (G12D) in the present disclosure may have amino acid residue mutations at other sites as long as it includes a glycine (Gly) to aspartic acid (Asp) mutation at the 12th amino acid residue. .
  • Mutations at other sites include glycine (Gly) to aspartic acid (Asp) or valine (Val) at amino acid residue 13, alanine (Ala) to serine (Ser) at amino acid residue 59, or Glycine (Gly), Glutamine (Gln) to Histidine (His), Lysine (Lys) or Leucine (Leu) at amino acid residue 61, Tyrosine (Tyr) at amino acid residue 96 Mutations to aspartic acid (Asp), leucine (Leu) or serine (Ser) can be exemplified.
  • mutant RAS is not particularly limited, and various animals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, goats, rhesus monkeys, cynomolgus monkeys, chimpanzees, and chickens.
  • Mutant RAS (G12D) may be included, but mutant RAS (G12D) in the present disclosure is preferably human-derived mutant RAS (G12D).
  • As isoforms of RAS three types of NRAS, HRAS, and KRAS are known.
  • amino acid sequence of human-derived wild-type NRAS is shown in SEQ ID NO: 2
  • amino acid sequence of human-derived wild-type HRAS is shown in SEQ ID NO: 3
  • amino acid sequence of human-derived wild-type KRAS is shown in SEQ ID NO: 4.
  • mutant RAS (G12D) in the present disclosure is not limited as long as it includes a mutation from glycine (Gly) to aspartic acid (Asp) at the 12th amino acid residue of these wild-type NRAS, HRAS, and KRAS.
  • mutant KRAS (G12D) is preferred, and human-derived mutant KRAS (G12D) is more preferred.
  • the amino acid sequence of human-derived KRAS (G12D) is shown in SEQ ID NO:5.
  • RAS is known to have an inactivated state bound to GDP and an activated state bound to GTP.
  • the mutant RAS (G12D) in the present disclosure may be in either the GTP form or the GDP form, preferably the GDP form.
  • binding molecule in the present disclosure has high binding selectivity for binding mutant RAS (G12D) to wild-type RAS. Also, in one non-limiting aspect, the binding molecule of the present disclosure has high binding activity to mutant RAS (G12D).
  • the binding selectivity for mutant RAS (G12D) over wild-type RAS is determined from the ratio of the binding activity of the binding molecule of the present disclosure to wild-type RAS and the binding activity of the binding molecule of the present disclosure to mutant RAS (G12D). be able to.
  • the binding selectivity for mutant RAS ( G12D ) as compared to wild-type RAS is expressed as [the dissociation constant (K value) of the binding molecule of the present disclosure for wild-type RAS].
  • K D value dissociation constant
  • binding molecules in the present disclosure have a binding selectivity for mutant RAS (G12D) over wild-type RAS of 5-fold or more, 6-fold or more, 7-fold or more, 8-fold or more, 9-fold or more. 10 times or more, 11 times or more, 12 times or more, 13 times or more, 14 times or more, 15 times or more, 16 times or more, 17 times or more, 18 times or more, 19 times or more, 20 times or more, 21 times or more , 22 times or more, 23 times or more, 24 times or more, or 25 times or more.
  • binding selectivity is not particularly limited, for example, 100 times or less, 90 times or less, 80 times or less, 70 times or less, 60 times or less, 50 times or less, 40 times or less, 30 times or less, 25 times Below, 20 times or less or 15 times or less can be exemplified.
  • the binding selectivity values for mutant RAS (G12D) versus wild-type RAS of binding molecules in the present disclosure can be values in the range specified by any combination of these upper and lower limits.
  • binding activity refers to the intrinsic binding affinity that reflects a 1:1 interaction between a member of a binding pair (e.g., a binding molecule and mutant RAS (G12D) or wild-type RAS in this disclosure).
  • binding affinity and dissociation constant K D
  • a surface plasmon resonance method BIACORE, etc.
  • the binding and dissociation rate constants (kon) and dissociation rate constants (koff) were calculated using a one-to-one Langmuir binding model (Biacore Insight Evaluation Software, GE) by simultaneously fitting the binding and dissociation sensorgrams. Healthcare)), etc.
  • the dissociation constant (K D ) is calculated as the koff/kon ratio.
  • the temperature during measurement can be 30° C.
  • the running buffer is HBS containing 1 mM DTT, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween20, 10 ⁇ M GDP and 4% DMSO (10 mM HEPES-NaOH, 150 mM NaCl, pH 7 .4) can be used, and measurements can be performed in a state in which biotinylated Avi-tag-fused wild-type RAS or mutant RAS is immobilized on the surface of Sensor Chip CAP (Cytiva) coated with Biotin CAPture Reagent. .
  • Binding molecules in the present disclosure have high avidity for mutant RAS (G12D).
  • the dissociation constant (K D ) of the binding molecule for mutant RAS (G12D) in the present disclosure is 10.0 nM or less, 9.0 nM or less, 8.0 nM or less, 7.0 nM or less, 6.0 nM or less. , 5.0 nM or less, 4.0 nM or less, 3.0 nM or less, 2.0 nM or less, or 1.0 nM or less, and the like, but are not limited thereto.
  • binding molecules in the present disclosure interact with Asp12 of mutant RAS (G12D).
  • a binding molecule in the present disclosure can be a molecule capable of interacting with Asp12 of mutant RAS (G12D).
  • the interaction between the binding molecule and mutant RAS (G12D) with Asp12 is preferably a direct interaction not mediated by other molecules. Therefore, the binding molecule in the present disclosure can be a molecule capable of directly interacting with the Asp12 amino acid residue of mutant RAS (G12D) without the presence of other molecules or the like. Water molecules are exemplified as other molecules, but are not limited thereto.
  • a binding molecule in the present disclosure can be a molecule capable of causing a direct interaction between mutant RAS (G12D) and Asp12.
  • Direct interaction atoms include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a carbon atom on the hydrogen side of a terminal alkyne of an acetylene group, or a nitrogen atom of an amine group.
  • These atoms or substituents may be directly bonded to the skeleton that constitutes the binding molecule, and may be an optionally substituted linear or branched alkylene group, an optionally substituted cycloalkylene group, a substituted may be bonded through an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted arylene group, and/or an optionally substituted aryl group.
  • Some of the carbon atoms constituting these linear or branched alkylene groups, cycloalkylene groups, cycloalkyl groups, arylene groups, or alkyl groups may be replaced with other atoms.
  • Such other atoms are preferably an oxygen atom, a nitrogen atom, a phosphorus atom, or a sulfur atom, and more preferably a carbon atom, an oxygen atom, or a nitrogen atom.
  • the number of atoms constituting the skeleton of the alkylene group is preferably 1 or more and 6 or less, and the number of atoms constituting the ring portion of the cycloalkylene group, the cycloalkyl group, the arylene group, or the aryl group is It is preferably 3 or more and 8 or less. Any two, three, four, or five groups selected from the group consisting of the alkylene group, the cycloalkylene group, the cycloalkyl group, the arylene group, and the aryl group are bonded to each other. may be
  • an iodine atom substituted at the 3-position of the phenyl group of phenylalanine, or a carbon atom on the hydrogen side of the terminal alkyne of the acetylene group substituted at the 3-position of the phenyl group of phenylalanine, or a piperazine group A nitrogen atom located at the 4-position of is mentioned.
  • the above interatomic distance is the iodine atom substituted at the 3-position of the phenyl group of phenylalanine contained in the binding molecule, the carbon atom on the hydrogen side of the terminal alkyne of the acetylene group substituted at the 3-position of the phenyl group of phenylalanine, or piperazine
  • the interatomic distance between the nitrogen atom located at the 4-position of the group and one oxygen atom of the two oxygen atoms of the carboxy group contained in Asp12 of the mutant RAS (G12D), and the phenylalanine contained in the binding molecule The iodine atom substituted at the 3-position of the phenyl group of phenylalanine, the carbon atom on the hydrogen side of the terminal alkyne of the acetylene group substituted at the 3-position of the phenyl group of phenylalanine, or the nitrogen atom at the 4-position of the piperazine group, and the mutant RAS Of the two oxygen atom
  • the mutant RAS (G12D) when one or more hydrogen atoms are bonded to the direct interaction atom, among the direct interaction atom and the one or more hydrogen atoms bonded to the direct interaction atom, the mutant RAS (G12D) It is preferable that the atom that interacts most strongly with the atom that constitutes the carboxy group contained in Asp12 is the atom that causes direct interaction between the binding molecule and Asp12 of the mutant RAS (G12D). That is, the direct interaction atom and the atom that causes the direct interaction are not necessarily the same.
  • the iodine atom substituted at the 3-position of the phenyl group of phenylalanine is the direct interaction atom
  • the iodine atom is preferably an atom that causes direct interaction
  • the carbon atom on the hydrogen side of the terminal alkyne of is the direct interaction atom
  • the hydrogen atom of the terminal alkyne of the acetylene group is preferably an atom that causes direct interaction
  • the nitrogen atom at the 4-position of the piperazine group is In the case of a direct interaction atom, it is preferable that hydrogen bonding to the nitrogen atom is an atom that causes direct interaction.
  • a binding molecule in the present disclosure may have a structure capable of causing a direct interaction between mutant RAS (G12D) and Asp12.
  • the structure capable of causing direct interaction between mutant RAS (G12D) and Asp12 is not particularly limited, but from the viewpoint of making it easier to cause direct interaction with Asp12, * Structure (1) which is -(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-X or *-(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-(C 6 -C 10 arylene)-X can be exemplified.
  • X is hydroxy, Cl, Br, I, —NR A R B (wherein R A and R B are both hydrogen, each independently C 1 -C 3 alkyl, or R A and R B together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S ), C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, —C ⁇ CH, or optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, * denotes the point of attachment.
  • X does not contain C 1 -C 3 alkyl.
  • the above structure (1) may also be involved in the effect of facilitating the intramolecular interaction between the amino acid residues present in the Switch2 region and Asp12.
  • -(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-(C 6 -C 10 arylene)- is benzyl or phenethyl and X is at the 3-position of the phenyl group.
  • Structure (1) is particularly preferably: can be exemplified. Further, as structure (1), more preferably can be exemplified.
  • two oxygen atoms of a carboxy group can be exemplified as atoms contained in Asp12 of mutant RAS (G12D) involved in direct interaction.
  • the binding molecule in the present disclosure is a peptide compound
  • the peptide compound comprises one or more amino acid residues that interact with Asp12 of mutant RAS (G12D).
  • the amino acid residue is preferably an ⁇ -amino acid residue. More specifically, ⁇ -amino acid residues having structure (1) on the side chain can be exemplified.
  • binding molecules in the present disclosure interact with the Switch2 region in mutant RAS (G12D).
  • the Switch2 region in this disclosure includes Ala59-Glu76 in the mutant RAS (G12D) represented by SEQ ID NO:6.
  • the Switch2 region in the present disclosure consists of Ala59-Glu76 in mutant RAS (G12D). Therefore, the binding molecule of the present disclosure is a binding molecule capable of interacting with any one or more amino acid residues selected from the group consisting of Ala59 to Glu76 in the Switch2 region of mutant RAS (G12D). can.
  • the binding molecule in the present disclosure is selected from the group consisting of Gln61 to Met72 of the Switch2 region (amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7) from the viewpoint of facilitating interaction with the Switch2 region.
  • the binding molecule in the present disclosure is preferably one or more selected from the group consisting of Gln61, Glu62, Arg68, Asp69, Met72 and Arg73 in the Switch2 region (1, 2, 3, It can be a molecule that interacts with 4, 5, or 6) amino acid residues.
  • the binding molecule in the present disclosure is preferably one or more (1, 2, 3 or 4) selected from the group consisting of Gln61, Glu62, Arg68, Asp69 and Met72 in the Switch2 region. or 5) amino acid residues.
  • the binding molecule in the present disclosure can more preferably be a molecule that interacts with Gln61 in the Switch2 region.
  • the binding molecule in the present disclosure is a peptide compound
  • the peptide compound preferably contains one or more amino acid residues that interact with those amino acid residues in the Switch2 region of mutant RAS (G12D).
  • the amino acid residue is preferably an ⁇ -amino acid residue.
  • binding molecules include one or more (e.g., a molecule having 2, 3, or 4) amino acid residues, one or more (e.g., two , or 3) amino acid residues, one or more that interacts with one or more (e.g., 2, 3, 4, or 5) of Gln61, Glu62, Arg68, Asp69, and Met72 molecules having 1 (e.g. 2, 3, 4, or 5) amino acid residues and one or more of Gln61, Glu62, Arg68, Asp69, Met72 and Arg73 (e.g. can exemplify molecules having one or more (eg, 2, 3, 4, 5, or 6) amino acid residues interacting with 4, 5, or 6). , but not limited to.
  • the interaction energy between the binding molecule of the present disclosure and Gln61 in the Switch2 region is a large negative value, indicating that the binding molecule and the Switch2 region are strongly interacting.
  • the binding molecule in the present disclosure is a peptide compound having amino acid residues that interact with Gln61 of the Switch2 region
  • each of all atoms of the peptide compound and all of the Gln61 amino acid residues is, for example, -7.0 kcal/ mol or less, preferably -10 kcal/mol or less, more preferably -11.0 kcal/mol or less, still more preferably -13.0 kcal/mol or less, even more preferably -15.0 kcal/mol or less, still more preferably -16.
  • the interaction energy of the present disclosure is either calculated after automatically optimizing the coordinates of the hydrogen atoms by the program used for energy calculation, or calculated without optimizing the coordinates of the hydrogen atoms. However, it is preferable to calculate after optimizing the coordinates of the hydrogen atoms.
  • the interaction between the binding molecule and the Switch2 region of mutant RAS (G12D) is preferably an interaction that does not involve other molecules.
  • binding molecules in the present disclosure interact with the ⁇ 3 helical region of mutant RAS (G12D).
  • the ⁇ 3 helical region in mutant RAS (G12D) in the present disclosure comprises Thr87-Lys104 in mutant RAS (G12D), represented by SEQ ID NO:8.
  • the ⁇ 3 helical region in the present disclosure consists of Thr87-Lys104 in mutant RAS (G12D).
  • the binding molecule in the present disclosure can be a binding molecule capable of interacting with amino acid residues consisting of Thr87-Lys104 of the ⁇ 3 helix region in mutant RAS (G12D).
  • the binding molecule of the present disclosure is selected from the group consisting of Thr87 to Lys104 of the ⁇ 3 helical region in mutant RAS (G12D), from the viewpoint of facilitating interaction between the binding molecule and the ⁇ 3 helical region. Any one or more selected (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or 18) amino acid residues.
  • the binding molecule in the present disclosure is preferably any one or more (1, 2, 3, 4, 5, It can be a molecule that interacts with 6, 7, 8, or 9) amino acid residues.
  • the binding molecule of the present disclosure is more preferably any one or more selected from the group consisting of His95, Tyr96, Gln99, Arg102, and Val103 in the ⁇ 3 helix region (1, 2, 3, 4, or 5) amino acid residues, and particularly preferably a molecule that interacts with Gln99 in the ⁇ 3 helix region.
  • the binding molecule in the present disclosure is a peptide compound
  • the peptide compound contains one or more amino acid residues that interact with these amino acid residues in the ⁇ 3 helix region of mutant RAS (G12D).
  • the amino acid residue is preferably an ⁇ -amino acid residue.
  • binding molecules interact with one or more (e.g., 2, 3, 4, or 5) of His95, Tyr96, Gln99, Arg102, and Val103 in the ⁇ 3 helix region.
  • a molecule having one or more (eg, 2, 3, 4, or 5) amino acid residues, one or more (eg, 2, 3, or 4) of His95, Tyr96, Gln99, and Val103 molecules that have one or more (e.g., 2, 3, or 4) amino acid residues that interact with one or more of His95, Tyr96, Gln99, Arg102, and Val103 e.g., two, molecules having one or more (eg, 2, 3, 4, or 5) amino acid residues interacting with 3, 4, or 5); not.
  • the interaction between the binding molecule and the ⁇ 3 helix region of mutant RAS (G12D) is preferably an interaction that does not involve other molecules. .
  • the Switch2 region in the mutant RAS (G12D) and the ⁇ 3 helical region are in close proximity.
  • the distance between the ⁇ carbon atom in Asp69 present in the Switch2 region of mutant RAS (G12D) and the ⁇ carbon atom in Gln99 present in the ⁇ 3 helix region is approximately 15.0 angstroms ( ⁇ ) or less, preferably about 14.0 ⁇ or less, more preferably about 13.0 ⁇ or less, even more preferably about 12.0 ⁇ or less, and most preferably about 11.0 ⁇ or less.
  • the binding molecule of the present disclosure forms a complex with the mutant RAS (G12D), the ⁇ carbon atom in Asp69 present in the Switch2 region and the ⁇ 3 helix region in the mutant RAS (G12D)
  • This close distance between the ⁇ -carbon atoms in Gln99 is thought to facilitate intramolecular interactions between the amino acid residues present in the Switch2 region and Asp12, the present disclosure.
  • the binding molecule in the present disclosure is such that the distance between the ⁇ carbon atom in Asp69 present in the Switch2 region and the ⁇ carbon atom in Gln99 present in the ⁇ 3 helical region in mutant RAS (G12D) is 15.0 angstroms. ( ⁇ ) or less, 14.0 ⁇ or less, 13.0 ⁇ or less, 12.0 ⁇ or less, or 11.0 ⁇ or less.
  • the amino acid residues present in the Switch2 region that interacts with Asp12 are any one or more selected from the group consisting of Ala59, Gly60, Gln61, and Glu62 (1 , 2, 3 or 4).
  • the non-hydrogen atoms that make up at least one, at least two, at least three, or four of these amino acid residues are either of the two oxygen atoms of the carboxy group of Asp12. Preferably, they are within about 4.5 angstroms ( ⁇ ) of one or both.
  • a combination of Ala59, Gly60, and Gln61 can be exemplified as amino acid residues having such non-hydrogen atoms.
  • the sum of interaction energies between each of all atoms constituting the main chain of the one or more amino acid residues and each of all atoms of Asp12 is, for example, ⁇ 0.5 kcal/mol Below, -1.0 kcal/mol or less, -3.0 kcal/mol or less, -5.0 kcal/mol or less, -7.5 kcal/mol or less, -10.5 kcal/mol or less, -13.0 kcal/mol or less, -15.0 kcal/mol or less, -15.5 kcal/mol or less, -16.0 kcal/mol or less, -16.5 kcal/mol or less, -17.0 kcal/mol or less, -17.5 kcal/mol or less, or - It can be 18.0 kcal/mol or less, but is not limited thereto.
  • the sum of the interaction energies whether calculated with automatic optimization of the coordinates of the hydrogen atoms by the program used for the energy calculation, or without optimization of the coordinates of the hydrogen atoms. Although it is good, it is preferable to calculate after optimizing the coordinates of the hydrogen atoms.
  • the complex of the binding molecule and mutant RAS (G12D) according to the present disclosure may contain mutant RAS (G12D) of Ala59, Gly60, Gln61 and Glu62 in the amino acid residue having one or more non-hydrogen atoms that are within about 4.5 angstroms ( ⁇ ) from either of the two oxygen atoms of the carboxy group in the side chain of Asp12
  • each of all atoms constituting the one or more amino acid residues (for example, all atoms constituting the main chain and all atoms constituting the side chain) and all atoms of Asp12 is, for example, -0.5 kcal/mol or less, -1.0 kcal/mol or less, -3.0 kcal/mol or less, -5.0 kcal/mol or less, -7.5 kcal/mol Below, -10.5 k
  • the sum of the interaction energies whether calculated with automatic optimization of the coordinates of the hydrogen atoms by the program used for the energy calculation, or without optimization of the coordinates of the hydrogen atoms. Although it is good, it is preferable to calculate after optimizing the coordinates of the hydrogen atoms.
  • whether "pre-orientation” is occurring and the strength of "pre-orientation” that is occurring can be determined by the following steps.
  • the total interaction energy is -0.5 kcal/mol or less, -1.0 kcal/mol or less, -3.0 kcal/mol or less, - 5.0 kcal/mol or less, -7.5 kcal/mol or less, -10.5 kcal/mol or less, -13.0 kcal/mol or less, -14.0 kcal/mol or less, -15.0 kcal/mol or less, -15.
  • step (I) non-hydrogen atoms contained in Ala59, Gly60, Gln61, and Glu62 are used to determine the amino acid residues used for calculating the total interaction energy, while the step ( In II), the calculation itself of the sum of interaction energies utilizes all atoms constituting the main chain or the main chain and side chains, including hydrogen atoms.
  • a binding molecule in the present disclosure can be a molecule capable of causing preorientation in mutant RAS (G12D).
  • a binding molecule in the present disclosure may also have a structure capable of causing preorientation in mutant RAS (G12D).
  • structures capable of causing prior orientation in mutant RAS (G12D) are not particularly limited, but structures that are *-(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-Y (2) can be exemplified.
  • Y is optionally substituted C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkynyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 6 -C 10 aryl, or optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, * denotes point of attachment .
  • More preferred embodiments of structure (2) are *-(CH 2 )-Y, *-(CH 2 ) 2 -Y, etc., where Y is C 3 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cyclo C 6 -C 10 aryl optionally substituted by alkyl, C 3 -C 8 alkenyl, or C 1 -C 6 alkoxy.
  • Structure (2) is particularly preferably: can be exemplified.
  • the binding molecule in the present disclosure can include the following structure (3) as a structure capable of causing prior orientation in mutant RAS (G12D).
  • R 9 is C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or optionally substituted C 6 -C 10 aryl, or R 9 together with P 9 , the carbon atom to which R 9 is attached, and the nitrogen atom to which P 9 is attached form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring
  • P 9 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, except when R 9 and P 9 form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring
  • Q 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; * means a point of attachment.
  • R 9 is preferably C 1 -C 4 alkyl, phenyl C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 2 alkyl. Also, when R 9 is C 1 -C 4 alkyl, eg methyl, Q 9 is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably methyl. When R 9 is phenyl C 1 -C 2 alkyl, or C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 2 alkyl, Q 9 is preferably hydrogen. P9 is preferably methyl. .
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, more preferably a pyrrolidine ring.
  • Q 9 is preferably C 1 -C 6 alkyl, more preferably methyl.
  • Structure (3) is particularly preferably: can be exemplified.
  • the binding molecule in the present disclosure is the atom farthest from the binding point of structure (1) among the atoms contained in X in structure (1), and the structure ( Among the atoms contained in Y in 2), the atom farthest from the bonding point of structure (2) is within 20 (for example, 19, 18, 17, 16, 15, 14, or or less) atoms.
  • the binding molecule in the present disclosure is included in X in structure (1), except when R 9 and P 9 form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the carbons bonded to Q 9 and R 9 in structure (3) the atom farthest from the atom is bonded through no more than 25 atoms (e.g., 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, or less) preferably.
  • the "interaction" in the present disclosure means that the atoms of the side chain or main chain in the amino acid residue forming the mutant RAS (G12D) and the atoms constituting the binding molecule in the present disclosure are the following (1) to Interatomic distances that can provide at least one, preferably two, more preferably three, and particularly preferably four of each feature of (4), or at least each of the following features (1) to (4) Included are states in which the mutant RAS (G12D) and the binding molecule are interacting with interatomic energies that can provide one, preferably two, more preferably three, and particularly preferably four. (1) The binding molecule interacts with Asp12 in mutant RAS (G12D).
  • the binding molecule interacts with the Switch2 region in the mutant RAS (G12D), and in the mutant RAS (G12D), amino acid residues present in the Switch2 region and Asp12 intramolecularly interact.
  • the binding molecule interacts with the ⁇ 3 helical region in mutant RAS (G12D); (4) When the amino acid residue present in the Switch2 region and Asp12 are intramolecularly interacting, in the mutant RAS (G12D), the ⁇ carbon atom in Asp69 present in the Switch2 region and the ⁇ 3 helix region
  • the distance between the existing ⁇ -carbon atoms in Gln99 is 15.0 angstroms ( ⁇ ) or less.
  • the structural information of the complex of the binding molecule and mutant RAS (G12D) in the present disclosure is transferred to a software program used for molecular modeling or molecular simulation such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc. If you load it and use the function built into the software program (for example, in the case of Discovery studio 2020 Client, the Display receptor-ligand interactions function), which amino acid residues make up the mutant RAS (G12D) It is possible to determine whether residues interact with the binding molecule.
  • interaction refers to non-electrostatic interactions (including ionic bonds, hydrogen bonds and dipole interactions), van der Waals interactions (including hydrophobic interactions), and the like.
  • a covalent interaction is meant.
  • the interaction in the present disclosure may be mediated by other molecules such as water molecules or may not be mediated by other molecules such as water molecules. is preferably
  • a non-hydrogen atom contained in a specific amino acid residue of mutant RAS interacts with a non-hydrogen atom contained in a molecule that interacts with the It can be determined by the interatomic distance between hydrogen atoms (in the case of a bond via another molecule such as a water molecule, the interatomic distance between both non-hydrogen atoms ignoring the other molecule). As an example, it can be determined that both non-hydrogen atoms interact when the interatomic distance is 4.6 angstroms ( ⁇ ) or less.
  • the interatomic distance between two interacting non-hydrogen atoms is, for example, 4.5 ⁇ or less, 4.2 ⁇ or less, 4.0 ⁇ or less, 3.7 ⁇ or less, 3.5 ⁇ or less, 3 .2 ⁇ or less, or 3.0 ⁇ or less.
  • the thickness may be 2.0 ⁇ or more, 2.1 ⁇ or more, or 2.5 ⁇ or more.
  • the interatomic distance is 5.6 ⁇ or less, it is determined that both non-hydrogen atoms have an interaction can be done.
  • the interatomic distance between two interacting non-hydrogen atoms is, for example, 5.5 ⁇ or less, 5.0 ⁇ or less, 4.5 ⁇ or less, 4.2 ⁇ or less, 4.0 ⁇ , 3.7 ⁇ or less, 3.5 ⁇ or less, or 3.2 ⁇ or less.
  • the interatomic distance can be measured, for example, through analysis of the three-dimensional structure of the complex of mutant RAS (G12D) and the binding molecule in the present disclosure. Specifically, crystals of complexes of mutant RAS (G12D) and binding molecules of the present disclosure are prepared. X-ray diffraction of the crystal is performed to obtain X-ray diffraction intensity data such as space group and unit cell. Acquired X-ray diffraction intensity data were compared with Coot (Emsley, P. et al., 2010), Phenix (Adams, P.D. et al., 2010), Phaser (J. Appl. Cryst.
  • the three-dimensional structure of the complex of mutant RAS (G12D) and the binding molecule in the present disclosure can be determined, it is possible to measure the interatomic distance by methods well known to those skilled in the art.
  • the structural information of the complex of the binding molecule and mutant RAS (G12D) in the present disclosure is transferred to a software program used for molecular modeling or molecular simulation such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc. It is possible to measure the interatomic distance by loading and using the function built into the software program (for example, the Distance Monitor function in the case of Discovery studio 2020 Client).
  • the function built into the software program for example, the Distance Monitor function in the case of Discovery studio 2020 Client.
  • details of the conditions and criteria used by the software used to determine the presence or absence of interaction can be confirmed in the manuals, specifications, etc.
  • a crystal of the complex of mutant RAS (G12D) and the binding molecule of the present disclosure can also be obtained by methods well known to those skilled in the art.
  • a solution containing the binding molecule of the present disclosure and a solution containing mutant RAS (G12D) are mixed to obtain a complex of mutant RAS (G12D) and the binding molecule of the present disclosure.
  • Mutant RAS (G12D) and Crystals of complexes of binding molecules in the present disclosure can be prepared.
  • a sitting drop method, a hanging drop method, and a sandwich drop method are known as vapor diffusion methods.
  • mutant RAS (G12D) can also be obtained by a method known to those skilled in the art.
  • mutant RAS (G12D) can be prepared using recombinant polypeptide expression methods using cells, but is not limited to this.
  • a nucleic acid encoding a mutant RAS (G12D) of the present disclosure is inserted into a suitable expression vector, the vector is introduced into a suitable cell, and the transformed cells are cultured to express the modified Proteins are isolated, purified and cultured.
  • Such proteins can also be expressed as fusion proteins with other proteins for purposes such as facilitating purification.
  • a method of preparing a fusion protein with maltose-binding protein using Escherichia coli as a host (vector pMAL series sold by New England BioLabs, USA), a method of preparing a fusion protein with glutathione-S-transferase (GST) (Amersham Pharmacia Biotech vector pGEX series sold by the company), a method of preparing by adding a histidine tag (pET series of Novagen), a method of preparing by adding a HAT tag, and the like can be used.
  • Host cells are not particularly limited as long as they are suitable for expression of recombinant proteins, and in addition to the above E.
  • coli coli, yeast, various animal and plant cells, insect cells and the like can be used.
  • Various methods known to those skilled in the art can be used to introduce vectors into host cells.
  • an introduction method using calcium ions (Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162, Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580) can be used.
  • a protein expressed in a host cell can be purified and recovered from the host cell or its cell culture or culture supernatant by methods known to those skilled in the art.
  • affinity purification or gel filtration chromatography (size exclusion chromatography, SEC) purification can be easily performed.
  • SEC size exclusion chromatography
  • affinity chromatography purification and SEC purification use such as AKTAxpressTM instrument (GE Healthcare) or NGCTM chromatography system (Bio-Rad) or BioLogic DuoFlowTM chromatography system (Bio-Rad) can be done.
  • the interatomic energy can also be measured by methods well known to those skilled in the art.
  • a molecular simulation program known to those skilled in the art such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc., reads the 3D structure of the substance to be measured and uses it for calculation according to the instructions of the program. It can be easily calculated by selecting a force field (eg Amber, CHARM, etc.) and an atom for energy calculation.
  • a force field eg Amber, CHARM, etc.
  • interatomic energy can be calculated using the Calculate Interaction Energy function.
  • the coordinates of hydrogen atoms may be automatically optimized by a program used for energy calculation before calculation.
  • the coordinates of the hydrogen atoms are The interatomic energy calculated after optimization is adopted as the interatomic energy.
  • the binding molecule of the present disclosure interacts with Asp12 in mutant RAS (G12D) (direct interaction).
  • the binding molecule of the present disclosure interacts with the Switch2 region in the mutant RAS (G12D). Then, the atoms constituting the Switch2 region (specifically, the ⁇ carbon atom in Asp69) and the atoms constituting the ⁇ 3 helix region (specifically, the ⁇ carbon atom in the amino acid residue Gln99) in the mutant RAS (G12D) are close to each other. This is thought to be related to the intramolecular interaction between amino acid residues (for example, Gln61) constituting the Switch2 region in mutant RAS (G12D) and Asp12 (pre-orientation).
  • the binding molecule of the present disclosure and mutant RAS (G12D) form a complex in such a manner that the binding molecule of the present disclosure mutant RAS (G12D) ) and contribute to the binding selectivity.
  • the molecular weight of the binding molecule in the present disclosure is preferably 5000 or less, more preferably 3000 or less, from the viewpoint of further enhancing the binding selectivity of the binding molecule to mutant RAS (G12D) relative to wild-type RAS. , more preferably 2500 or less, more preferably 2300 or less, still more preferably 2000 or less, preferably 500 or more, more preferably 800 or more, still more preferably 1000 or more.
  • the molecular weight of the peptide compound can be preferably 500 or more and 5000 or less, more preferably 800 or more and 3000 or less, still more preferably 1000 or more and 2000 or less.
  • the CLogP of the binding molecule in the present disclosure is preferably 25 or less, more preferably 22 or less, even more preferably 20 or less, even more preferably 18 or less, even more preferably 16 or less. , more preferably 15 or less, preferably 5 or more, more preferably 10 or more, still more preferably 12 or more.
  • the CLogP of the peptide compound can be preferably 5 or more and 25 or less, more preferably 10 or more and 20 or less, still more preferably 12 or more and 18 or less.
  • ClogP herein is a computer calculated partition coefficient, which can be calculated using Daylight Chemical Information Systems, Inc.'s Daylight Version 4.9.
  • ClogP/total aa of the peptide compound is preferably 1.0 or more, more preferably 1.1 or more, and even more preferably 1.2 or more, 1.8 or less, 1.7 or less, 1.6 or less, 1.5 or less are preferably exemplified, 1.0 or more and 1.8 or less, 1.0 or more and 1.7 or less, 1.1 or more and 1.6 or less , and 1.1 to 1.5 are exemplified.
  • total aa (also referred to as "total AA”) means the number of amino acids that constitute a peptide compound.
  • binding molecules in the present disclosure include, but are not limited to, small compounds, peptide compounds, polypeptides, proteins, antibodies, carbohydrates, nucleic acids, and derivatives thereof. In one non-limiting aspect, binding molecules in the present disclosure also include salts or solvates thereof.
  • a binding molecule in the present disclosure may be a peptide compound, and a peptide compound may be a cyclic peptide compound.
  • peptide compounds in the present disclosure may include one or more natural and non-natural amino acid residues. The ratio of these amino acids is not particularly limited.
  • a non-natural amino acid residue in the present disclosure may be an N-substituted amino acid residue.
  • N-substituted amino acids may preferably be N-alkyl amino acids, more preferably N-methyl amino acids.
  • the N-substituted amino acid may preferably be a ring formed by the carbon chain attached to the N-atom and the carbon atom at the ⁇ -position, such as proline.
  • the total number of amino acid residues contained in the peptide compound of the present disclosure is preferably 4 or more, from the viewpoint of enhancing the binding selectivity of the binding molecule to mutant RAS (G12D) over wild-type RAS, More preferably 5 or more, still more preferably 6 or more, still more preferably 8 or more, still more preferably 9 or more, still more preferably 10 or more, preferably 30 or less, more preferably 20 or less, still more preferably 15 or less, and further It may be preferably 14 or less, more preferably 13 or less, still more preferably 12 or less, and most preferably 11.
  • the cyclic peptide compound of the present disclosure preferably has a total number of amino acids contained in the cyclic portion of 5 or more, more preferably 7 or more, still more preferably 8 or more, still more preferably 9 or more, still more preferably 10 or more. , preferably 15 or less, more preferably 13 or less, still more preferably 12 or less, and most preferably 11.
  • the number of amino acid residues in the linear portion is preferably 0 or more and 17 or less, more preferably 0 or more and 8 or less. It is preferably 0 or more and 5 or less, and particularly preferably 0 or more and 3 or less.
  • the “linear portion” in the present specification may include natural amino acid residues and non-natural amino acid residues (including chemically modified and skeleton-converted amino acids).
  • the number of unnatural amino acids contained in the peptide compound of the present disclosure is preferably 3 or more, more preferably 4 or more, 5 or more, or 6 or more, even more preferably 7 or more, and further preferably 8 or more. 9 or less is particularly preferable, and 20 or less, 15 or less, 14 or less, 13 or less, 12 or less, or 10 or less is preferably exemplified.
  • Examples of the number of unnatural amino acids contained in the peptide compound of the present disclosure include 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, and 80% or more of the number of amino acids contained in the peptide compound. be done.
  • the number of N-substituted amino acid residues contained in the peptide compound of the present disclosure is preferably 3 or more, more preferably 4 or more, 5 or more, or 6 or more, and even more preferably 7 or more. Below, 15 or less, 14 or less, 13 or less, 12 or less, 10 or less, 9 or less, and 8 or less are preferably exemplified.
  • the number of N-substituted amino acids contained in the peptide compound of the present disclosure is exemplified by 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more of the number of amino acids constituting the peptide compound.
  • the number of non-natural amino acid residues other than N-substituted amino acid residues contained in the peptide compound of the present disclosure is preferably 3 or more, more preferably 4 or more, 5 or more, or 6 or more, and 7 8 or less is more preferable, and 20 or less, 15 or less, 14 or less, 13 or less, 12 or less, 10 or less, and 9 or less are preferably exemplified.
  • Examples of the number of N-substituted amino acids contained in the peptide compound of the present disclosure include 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, and 80% or more of the number of amino acids constituting the peptide compound. be done.
  • the peptide compound when the binding molecule in the present disclosure is a peptide compound, the peptide compound has the following structure (4 ).
  • a 7 and A 8 are independently any amino acid residue or any peptide residue, and A 7 and A 8 may be linked;
  • R 7 is -(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-X or -(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-(C 6 -C 10 arylene)-X;
  • X is hydroxy, Cl, Br, I, —NR A R B (where R A and R B are both hydrogen, each independently C 1 -C 3 alkyl, or R A and R B together with the nitrogen atoms to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S) , C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, —C ⁇ CH, or optionally
  • R 7 and X are those in which R 7 is benzyl or phenethyl and X is ethyl, cyclopropyl, Cl, Br, I, or -C ⁇ CH at the 3-position of the phenyl group, more preferably is benzyl or phenethyl, and X is I at the 3 -position of the phenyl group, or -C ⁇ CH.
  • P7 is preferably hydrogen or methyl.
  • R 8 is preferably -(CH 2 )-Y or -(CH 2 ) 2 -Y, where Y is C 3 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkenyl, or It is preferably C 6 -C 10 aryl optionally substituted by C 1 -C 6 alkoxy.
  • P8 is preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residue can be any natural or non-natural amino acid residue.
  • said peptide residues may be composed of any type and number of natural and/or non-natural amino acid residues.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide residue is preferably 2-13, more preferably 2-9.
  • A7 and A8 can be linked.
  • the peptide residue formed by joining A7 and A8 can include any number and type of natural and/or non - natural amino acid residues.
  • the peptide residues preferably consist of 5 to 15 amino acid residues, more preferably 8 or 9 amino acid residues.
  • Structure (4) is particularly preferably: can be exemplified.
  • the binding molecule in the present disclosure is a peptide compound
  • the peptide compound has the following structure in which structure (2) and structure (3) in the present disclosure are linked via an amide bond: (5).
  • a 8 and A 9 are independently any amino acid residue or any peptide residue, and A 8 and A 9 may be linked;
  • R 8 is —(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)—Y, Y is optionally substituted C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 10 alkynyl, optionally substituted C 1 -C6 alkoxyC1 -C6 alkyl, optionally substituted C6 - C10 aryl , or optionally substituted C3 - C8 cycloalkyl ;
  • P 8 is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl;
  • R 9 is C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted C 1 -
  • R 8 is preferably -(CH 2 )-Y or -(CH 2 ) 2 -Y, where Y is C 3 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkenyl, or It is preferably C 6 -C 10 aryl optionally substituted by C 1 -C 6 alkoxy.
  • P8 is preferably hydrogen or methyl.
  • R 9 is preferably C 1 -C 4 alkyl, phenyl C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 2 alkyl. Also, when R 9 is C 1 -C 4 alkyl, eg methyl, Q 9 is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably methyl. When R 9 is phenyl C 1 -C 2 alkyl, or C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 2 alkyl, Q 9 is preferably hydrogen. P9 is preferably methyl.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, more preferably a pyrrolidine ring.
  • Q 9 is preferably C 1 -C 6 alkyl, more preferably methyl.
  • amino acid residue can be any natural or non-natural amino acid residue.
  • a 8 and/or A 9 is a peptide residue
  • said peptide residue may be composed of any type and number of natural and/or non-natural amino acid residues.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide residue is preferably 2-13, more preferably 2-9.
  • a 8 and A 9 can be linked.
  • the peptide residue formed by joining A 8 and A 9 can include any number and type of natural and/or non-natural amino acid residues.
  • the peptide residues preferably consist of 5 to 15 amino acid residues, more preferably 8 or 9 amino acid residues.
  • structure (5) Especially preferred as structure (5) are: can be exemplified.
  • the binding molecule in the present disclosure is a peptide compound
  • the peptide compound has the following structure in which structures (1) to (3) in the present disclosure are linked via an amide bond: (6).
  • A7 and A9 are independently any amino acid residue or any peptide residue, and A7 and A9 may be linked;
  • R 7 is -(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-X or -(linear or branched C 1 -C 8 alkylene)-(C 6 -C 10 arylene)-X;
  • X is hydroxy, Cl, Br, I, —NR A R B (where R A and R B are both hydrogen, each independently C 1 -C 3 alkyl, or R A and R B together with the nitrogen atoms to which they are attached form a 4-8 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S) , C 1 -C 3 alkyl, C 1
  • R 7 and X are those in which R 7 is benzyl or phenethyl and X is ethyl, cyclopropyl, Cl, Br, I, or -C ⁇ CH at the 3-position of the phenyl group, more preferably is benzyl or phenethyl, and X is I at the 3 -position of the phenyl group, or -C ⁇ CH.
  • P7 is preferably hydrogen or methyl.
  • R 8 is preferably -(CH 2 )-Y or -(CH 2 ) 2 -Y, where Y is C 3 -C 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkenyl, or It is preferably C 6 -C 10 aryl optionally substituted by C 1 -C 6 alkoxy.
  • P8 is preferably hydrogen or methyl.
  • R 9 is preferably C 1 -C 4 alkyl, phenyl C 1 -C 2 alkyl, C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 2 alkyl. Also, when R 9 is C 1 -C 4 alkyl, eg methyl, Q 9 is preferably C 1 -C 4 alkyl, more preferably methyl. When R 9 is phenyl C 1 -C 2 alkyl, or C 1 -C 3 alkoxyC 1 -C 2 alkyl, Q 9 is preferably hydrogen. P9 is preferably methyl.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, more preferably a pyrrolidine ring.
  • Q 9 is preferably C 1 -C 6 alkyl, more preferably methyl.
  • amino acid residue can be any natural or non-natural amino acid residue.
  • said peptide residues may be composed of any type and number of natural and/or non-natural amino acid residues.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide residue is preferably 2-13, more preferably 2-9.
  • A7 and A9 can be linked.
  • the peptide residue formed by joining A7 and A9 can include any number and type of natural and/or non-natural amino acid residues.
  • the peptide residues preferably consist of 5 to 15 amino acid residues, more preferably 7 or 8 amino acid residues.
  • structure (6) Particularly preferred as structure (6) are: can be exemplified.
  • the binding molecule in the present disclosure is a peptide compound
  • the peptide compound has a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring for R 9 and P 9 from the viewpoint of facilitating direct interaction and prior orientation.
  • the farthest atom from the ⁇ carbon atom to which R 7 is bound is preferably bonded through no more than 25 atoms (eg, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, or less).
  • the binding molecule in the present disclosure is preferably a binding molecule other than the following compounds.
  • a binding molecule in the present disclosure can be obtained by selecting a molecule having characteristics (1) to (4) described herein from among arbitrary molecules.
  • the binding molecules of the present disclosure can be produced, for example, using methods for chemically synthesizing polypeptides well known to those skilled in the art, or methods for expressing recombinant polypeptides using cells.
  • Examples of methods for chemically synthesizing binding molecules in the present disclosure include liquid-phase synthesis methods, solid-phase synthesis methods using Fmoc, Boc, and the like, and combinations thereof.
  • Fmoc synthesis amino acids are used as basic units, where the main chain amino group is protected by the Fmoc group, the side chain functional groups are protected by basic non-cleavable protecting groups such as piperidine, and the main chain carboxylic acid is not protected. do.
  • the basic unit is not particularly limited as long as it is a combination having an Fmoc-protected amino group and a carboxylic acid group.
  • a dipeptide may be used as a basic unit.
  • the basic unit placed at the N-terminus may be other than the Fmoc amino acid.
  • it may be a Boc amino acid or a carboxylic acid analogue without an amino group.
  • the backbone carboxylic acid groups are supported on the solid phase by chemical reaction with the functional groups of the solid support.
  • the Fmoc group is deprotected with a base such as piperidine or DBU, and the newly generated amino group and the subsequently added protected amino acid having a carboxylic acid as a basic unit are condensed to form a peptide bond.
  • a base such as piperidine or DBU
  • De-Fmoc group removal followed by repeated peptide bond forming reactions can generate the desired peptide sequence.
  • cleavage from the solid phase and, if necessary, deprotection of the protective groups for the introduced side chain functional groups are performed.
  • Cleavage from the solid phase can be performed with a weak acid such as 1% TFA, or it is possible to use Pd or the like as a protecting group to utilize the orthogonality of chemical reactions between the two. Between or at the end of these steps, steps such as cyclization can also be performed.
  • a side chain carboxylic acid can be condensed with an N-terminal main chain amino group, or a side chain amino group can be condensed with a C-terminal main chain carboxylic acid.
  • the reaction must be orthogonal between the carboxylic acid on the C-terminal side and the side chain carboxylic acid to be cyclized, or between the main chain amino group or hydroxy group on the N-terminal side and the side chain amino group to be cyclized.
  • the choice of protecting groups is made in consideration of the orthogonality of the protecting groups, as described above. It is also possible to cyclize between side chain thiol groups of cysteine residues by placing a chloroacetyl group at the N-terminus.
  • the reaction product thus obtained can be purified using a reverse phase column, a molecular sieve column, or the like.
  • binding molecules in the present disclosure can also be produced using recombinant methods and constructs.
  • a nucleic acid encoding a binding molecule of the disclosure is inserted into a suitable expression vector, the vector is introduced into a suitable cell, the transformed cells are cultured, and the expressed modified protein is isolated. , purify and culture.
  • Such proteins can also be expressed as fusion proteins with other proteins for purposes such as facilitating purification.
  • a method of preparing a fusion protein with maltose-binding protein using Escherichia coli as a host (vector pMAL series sold by New England BioLabs, USA), a method of preparing a fusion protein with glutathione-S-transferase (GST) (Amersham Pharmacia Biotech vector pGEX series sold by the company), a method of preparation by adding a histidine tag (pET series of Novagen), and the like can be used.
  • Host cells are not particularly limited as long as they are suitable for expression of recombinant proteins, and in addition to the above E. coli, yeast, various animal and plant cells, insect cells and the like can be used.
  • Various methods known to those skilled in the art can be used to introduce vectors into host cells.
  • an introduction method using calcium ions (Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162, Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580) can be used.
  • a protein expressed in a host cell can be purified and recovered from the host cell or its cell culture or culture supernatant by methods known to those skilled in the art. When the protein is expressed as a fusion protein with the above maltose binding protein or the like, affinity purification can be easily performed.
  • production of the binding molecule of the present disclosure may include identifying the binding molecule of the present disclosure. That is, a binding molecule according to the present disclosure is a molecule having the characteristics of (1) to (4) above according to the description herein after contacting a test molecule with a mutant RAS (G12D), wherein the wild-type RAS can also be obtained by selecting binding molecules that have a 5-fold or higher binding selectivity to mutant RAS (G12D) against .
  • Test molecules in the present disclosure are not particularly limited.
  • Cell culture supernatants, fermented microbial products, marine organism extracts, plant extracts, prokaryotic cell extracts, eukaryotic single cell extracts or animal cell extracts and the like can be mentioned. These may be purified products or crudely purified products such as extracts of plants, animals or microorganisms.
  • the method for producing the test molecule is not particularly limited, and it may be isolated from natural products, chemically or biochemically synthesized, or prepared by genetic engineering. may be
  • the disclosure also provides pharmaceutical compositions containing the binding molecules of the disclosure.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be formulated by known methods by introducing a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the binding molecule of the present disclosure, a salt of the binding molecule, or a solvate thereof. is. Excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH adjusters, preservatives, antiseptics, and An oxidizing agent or the like can be used, and ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical formulations are blended and formulated by a conventional method.
  • an oral formulation after adding a binding molecule of the present disclosure or a salt thereof and excipients, and optionally a binder, disintegrant, lubricant, coloring agent, flavoring agent, etc., Powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and the like are prepared by conventional methods.
  • these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol, behenyl alcohol, and the like.
  • animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides
  • hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin
  • ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate
  • cetostearyl alcohol behenyl alcohol, and the like.
  • silicone resin silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, surfactant such as polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer water-soluble polymers such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol and sorbitol; Sugars such as glucose and sucrose; inorganic powders such as anhydrous silicic acid, magnesium aluminum silicate and aluminum silicate; and purified water.
  • surfactant such as polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer water-soluble polymers such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer
  • Excipients include, for example, lactose, cornstarch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, and silicon dioxide.
  • binders include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropyleneglycol-polyoxyethylene-block polymer, and meglumine. be done.
  • disintegrants examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose/calcium, and the like.
  • lubricants examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oils, and the like.
  • coloring agents those that are permitted to be added to pharmaceuticals are used, and as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aromatic powder, mint oil, borneol, cinnamon powder, etc. are used.
  • these tablets and granules can be coated with sugar or other appropriate coatings as necessary.
  • the binding molecule of the present disclosure or a pharmacologically acceptable salt thereof may be added with a pH adjuster, a solubilizer, a tonicity agent, etc. as necessary. Add solubilizers, stabilizers, etc. as appropriate, and formulate in a conventional manner.
  • sterile solutions or suspensions with water or other pharmaceutically acceptable liquids.
  • pharmacologically acceptable carriers or vehicles specifically sterile water, physiological saline, vegetable oils, emulsifiers, suspending agents, surfactants, stabilizers, flavoring agents, excipients, vehicles, preservatives , binders, etc., and admixed in a unit dose form required for generally accepted pharmaceutical practice.
  • compositions for injection can be formulated according to normal pharmaceutical practice using a vehicle such as distilled water for injection.
  • Aqueous solutions for injection include, for example, physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride.
  • isotonic solutions containing glucose and other adjuvants such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride.
  • Alcohols, particularly ethanol, polyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, nonionic surfactants such as Polysorbate 80®, HCO-50 may be used in combination.
  • Sesame oil and soybean oil are examples of oily liquids, and benzyl benzoate and benzyl alcohol may be used together as solubilizers. It may also be blended with buffers such as phosphate buffers, sodium acetate buffers, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • buffers such as phosphate buffers, sodium acetate buffers, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • a prepared injection solution is usually filled into a suitable ampoule.
  • administration is preferably oral administration
  • the administration method is not limited to oral administration.
  • parenteral administration include injection dosage forms, nasal dosage forms, pulmonary dosage forms, transdermal dosage forms, and the like.
  • injection dosage forms include systemic or local administration by intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, and the like.
  • the administration method can be appropriately selected according to the patient's age and symptoms.
  • the dose of the pharmaceutical composition containing the binding molecule of the present disclosure can be selected, for example, in the range of 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight per administration. Alternatively, for example, the dose can be selected in the range of 0.001 to 100000 mg/body per patient, but is not necessarily limited to these figures.
  • the dosage and administration method vary depending on the patient's body weight, age, symptoms, etc., but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the binding molecules of the present disclosure can be used to inhibit the function of mutant RAS (G12D).
  • the binding molecules of the present disclosure can be used to treat or prevent a disease associated with expression of mutant RAS (G12D) in a subject. Cancer can be exemplified as such a disease.
  • the present disclosure provides cancer therapeutic agents containing the binding molecules of the present disclosure, and pharmaceutical compositions for treating and/or preventing cancer containing the binding molecules of the present disclosure.
  • the present disclosure also relates to methods for treating and/or preventing cancer comprising administering a binding molecule of the present disclosure to a subject.
  • the disclosure also relates to the use of the binding molecules of the disclosure in the preparation of a medicament for treating and/or preventing cancer. Further, the disclosure relates to binding molecules according to the disclosure for use in treating and/or preventing cancer. Examples of cancer include, but are not limited to, pancreatic cancer, colon cancer, lung cancer, and the like.
  • the term "subject” includes mammals, preferably humans.
  • the peptide was extended by the following basic route. i.e. 1) Peptide elongation reaction by the Fmoc method from the N-terminus of the amino acid of which the Asp side chain carboxylic acid or D-3-Abu carboxylic acid is supported on 2-chlorotrityl resin, 2) process of cleaving peptides from 2-chlorotrityl resin, 3) By condensation of the carboxylic acid of the Asp side chain or the carboxylic acid of D-3-Abu, which is produced off the 2-chlorotrityl resin by the cleavage process, with the amino group of the N-terminal of the peptide chain (triangular unit in the scheme below).
  • Fmoc-Amino Acids Used for Peptide Synthesis by Peptide Synthesizer
  • the Fmoc- amino acids listed in Tables 2 and 3 were used for synthesis by peptide synthesizer.
  • the Fmoc-amino acids listed in Table 2 were purchased from commercial suppliers.
  • the Fmoc-amino acids listed in Table 3 were synthesized as described in this production example.
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2.3H 2 O) (4 g, 0.07 eq.) and 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridyl (dtbbpy, CAS number 72914-19- 3) (3.9 g, 14.55 mmol, 0.07 equivalent) was added to DMA (500 mL) and stirred at 50°C for 2 hours under nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • Trifluoroacetic acid (TFA) (2.90 mL, 37.6 mmol) was added to a toluene solution (12 mL) of the crude product compound aa004-a (1.46 g) and paraformaldehyde (377 mg, 12.54 mmol). , and stirred overnight at room temperature. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added, the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and then with a saturated saline solution, and the resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. . The solvent was distilled off from the resulting filtrate under reduced pressure to obtain a crude product compound aa004-b (2.13 g). The resulting compound aa004-b was used for the next reaction without further purification.
  • TFA Trifluoroacetic acid
  • DCE dichloroethane
  • reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was treated with ice-cooling under a nitrogen atmosphere, triethylsilane (2.103 mL, 13.20 mmol), water (0.079 mL, 4.40 mmol), and diethyl boron trifluoride.
  • Ether complex (BF 3 OEt 2 ) (0.837 mL, 6.60 mmol) was added and stirred for 4 hours. 50% Brine was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. After filtration through a phase separator, the organic layer was recovered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the resin site when the resin and the compound are bound, the resin site may be indicated by ⁇ .
  • the chemical structure of the reaction site may be indicated by connecting to ⁇ .
  • the 2-chlorotrityl group on the resin is linked to the side chain carboxylic acid of MeAsp via an ester bond. It shows how they are connected.
  • Fmoc-protected amino acids (0.3-0.6 mol/L) constituting the peptide of interest, and HOAt, oxyma or HOOBt (0.375 mol/L) as a carboxyl group activator, NMP or NMP/DMF ( 1/1) to prepare solution 1.
  • NMP or NMP/DMF ( 1/1) to prepare solution 1.
  • DMSO was added to 20-30% (v/v) to prepare solution 1.
  • Solution 2 was prepared by mixing N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) (10% v/v) and N,N-dimethylformamide (DMF).
  • a DMF solution (2% v/v, 0.7 mL) of diazabicycloundecene (DBU) was added to the solid-phase reaction vessel containing the resin to deprotect the N-terminal Fmoc group at room temperature.
  • the deprotection of the first residue was allowed to react for 4.5 minutes, and the deprotection of the second and subsequent residues was allowed to react for 10 minutes, after which the solution was discharged from the frit.
  • DMF (0.7 mL) was added thereto, and the solution was discharged from the frit after standing for 5 minutes. This resin washing step was repeated three more times to obtain a resin in which the N-terminal Fmoc group of the amino acid or peptide bound on the resin was removed to form an amino group.
  • solution 1 (0.3 mL) and solution 2 (0.36 mL) were mixed in the mixing vial of the synthesizer, added to the deprotected resin, and the solid-phase reaction vessel was heated to 40°C. did. In the case of a difficult-to-extend sequence, etc., it was heated to 60°C as necessary.
  • the condensation reaction between the amino group on the resin and the Fmoc-protected amino acid was allowed to react for 2.5 hours. In the case of a difficult-to-extend sequence, the reaction was allowed to proceed for 20 hours, if necessary. After reaction, the solution was drained from the frit.
  • this Fmoc-protected amino acid condensation reaction was repeated one or two more times.
  • the resin was then washed three times with DMF (0.7 mL).
  • This deprotection reaction of the Fmoc group followed by the condensation reaction of the Fmoc amino acid was regarded as one cycle, and this cycle was repeated to elongate the peptide on the resin surface.
  • a solution of diazabicycloundecene (DBU) in DMF (2% v/v, 0.7 mL) was added to the resin and allowed to react for 15 minutes to deprotect the Fmoc group. was discharged from the frit.
  • the resulting resin was washed 4 times with DMF (0.7 mL) and then 4 times with DCM (0.7 mL).
  • a condensation cyclization reaction between the N-terminal amino group and the C-terminal carboxy group was carried out.
  • the equivalent number was calculated based on the product of the amount of resin used (usually 100 mg) and the amino acid loading rate (mmol/g) of the resin used as the raw material.
  • the reaction solution was distilled under reduced pressure using a high-throughput centrifugal evaporator (HT-12 manufactured by Genevac) to remove the solvent.
  • Example 1 Compound 1 ((3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-9-(cyclohexylmethyl)-12-[(3-iodophenyl)methyl]-3,30-diisobutyl-6 -(Methoxymethyl)-1,7,16,19,22,25,31-heptamethyl-27-[(1S)-1-methylpropyl]-34-(piperidine-1-carbonyl)-18-(p- tolylmethyl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotetratriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26, 29,32-undecone) Compound 1
  • Example 2 Compound 2 ((1S,6S,9S,15S,18S,21S,24S,27S,31S,34S)-21-benzyl-34-cyclobutyl-9-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]- 15-[(3-iodophenyl)methyl]-24,31-diisobutyl-8,11,20,26,30-pentamethyl-18-(3-methylbut-2-enyl)-27-(piperidine-1-carbonyl )-3,8,11,14,17,20,23,26,30,33,36-undecazatricyclo[34.4.0.03,6]tetracontane-2,7,10,13,16,19, 22,25,29,32,35-undecaone) Compound 2
  • the resin was washed sequentially with DMF (0.7 mL x 4 times), DCM (0.7 mL x 2 times), and toluene (0.7 mL x 2 times).
  • a toluene solution (2% v/v, 0.7 mL) of diazabicycloundecene (DBU) was added thereto and allowed to react for 10 minutes to deprotect the Fmoc group.
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBU diazabicycloundecene
  • reaction solution was distilled under reduced pressure using a high-throughput centrifugal evaporator (HT-12) manufactured by Genevac.
  • Example 3 Compound 3 ((3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-9-butyl-12-[(3-iodophenyl)methyl]-3-isobutyl-30-(2-methoxy Ethyl)-6-(methoxymethyl)-1,7,16,19,22,25,31-heptamethyl-27-[(1S)-1-methylpropyl]-34-(piperidine-1-carbonyl)-18 -(p-tolylmethyl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotetratriacontane-2,5,8,11,14,17,20, 23,26,29,32-undecone) compound 3
  • Compound 3 was produced according to the production method of compound 1.
  • Example 4 Compound 4 ((3S,9S,12S,18S,27S,30R,35S)-18-(cyclohexylmethyl)-12-[(3-ethynylphenyl)methyl]-3-isobutyl-9-[(4 -Methoxyphenyl)methyl]-1,6,6,7,16,19,22,25,30,32-decamethyl-27-[(1S)-1-methylpropyl]-35-(piperidine-1-carbonyl )-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,32-undecazacyclopentatriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29 ,33-Undecone) compound 4
  • Compound 4 was produced according to the production method of compound 1 to obtain the desired compound 4 (14.72 mg, 26%).
  • the resin was washed sequentially with DMF (0.7 mL x 4 times), DCM (0.7 mL x 2 times), and toluene (0.7 mL x 2 times).
  • a toluene solution (2% v/v, 0.7 mL) of diazabicycloundecene (DBU) was added thereto and allowed to react for 10 minutes to deprotect the Fmoc group.
  • DBU diazabicycloundecene
  • DBU diazabicycloundecene
  • reaction solution was distilled under reduced pressure using a high-throughput centrifugal evaporator (HT-12) manufactured by Genevac.
  • Compound 7 was produced according to the production method of WO2021090855 (compound 2184).
  • Evaluation example 1 X-ray crystal structure analysis of KRASG12D and peptide compound complex 1.
  • Construction of human KRASG12D mutant protein For the human KRASG12D mutant protein [Uniprot ID: P01116, based on Isoform 2B], a HAT (histidine affinity tag) tag sequence and a thrombin recognition sequence were added to the N-terminus of the expression region 2-174.
  • An additional construct HATnorTh-KRasG12D was designed. Its amino acid sequence is shown in SEQ ID NO:1.
  • the designed gene was incorporated into the pETBlue-1 vector and transformed into E. coli strain Tuner(DE3)pLacI [Novagen] for use with the E. coli expression system.
  • LB Lysogeny Broth
  • IPTG Isopropyl ⁇ -D-1-thiogalactopyranoside
  • Compounds 1 to 5 and 7 were 50 mM Tris pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% CHAPS (3-[(3-Cholamidopropyl)-dimethylammonio]-1-propanesulfate)), 5% using the collected cells as an extraction buffer.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • Glycerol Complete Protease Inhibitor
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • MgCl 2 Magnetic chloride hexahydrate
  • the supernatant of the obtained cell lysate was purified under the following conditions.
  • Compound 1 The supernatant of the cell lysate was purified using cOmplete His-Tag Purification Column [Roche 6781543001] and BioLogic DuoFlow [Bio-Rad]. After the column was equilibrated with Buffer A (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 mM DTT, pH 8.0), the cell lysate supernatant was loaded onto the column. KRasG12D mutant protein was adsorbed to the column.
  • Buffer A 50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 mM DTT, pH 8.0
  • Buffer A After washing the column with Buffer A, apply a concentration gradient of Buffer A and Buffer B (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0).
  • Buffer B 50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0.
  • the human KRasG12D mutant protein was eluted by mixing and running. The eluted fraction containing the human KRasG12D mutant protein was concentrated, added with thrombin [Sigma T6634], and dialyzed at 15°C in Dialysis buffer (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0). This cleaved the HAT (histidine affinity tag) tag added for purification.
  • HAT
  • the ratio of the external and internal solutions for dialysis was 100:1.
  • NaCl was added to the dialyzed sample to a final concentration of 0.8 M
  • Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow equilibrated with Buffer C 50 mM Tris-HCl, 800 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0. [GE healthcare 17-5123-10] was added.
  • Buffer D 150 mM Tris-HCl, pH 7.6, 1.5 M Arginine-HCl
  • SEC size exclusion chromatography
  • Buffer A After washing the column with Buffer A, apply a concentration gradient of Buffer A and Buffer B (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0).
  • Buffer B 50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0.
  • the human KRasG12D mutant protein was eluted by mixing and running. The eluted fraction containing the human KRasG12D mutant protein was concentrated, added with thrombin [Sigma T6634], and dialyzed at 15°C in Dialysis buffer (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0). This cleaved the HAT (histidine affinity tag) tag added for purification.
  • HAT
  • the ratio of the external and internal solutions for dialysis was 100:1.
  • NaCl was added to the dialyzed sample to a final concentration of 0.8 M
  • Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow equilibrated with Buffer C 50 mM Tris-HCl, 800 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0). (GE healthcare 17-5123-10) was added.
  • Buffer D 150 mM Tris-HCl, pH 7.6, 1.5 M Arginine-HCl
  • SEC size exclusion chromatography
  • Buffer A After washing the column with Buffer A, apply a concentration gradient of Buffer A and Buffer B (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0).
  • Buffer B 50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0.
  • the human KRasG12D mutant protein was eluted by mixing and running. The eluted fraction containing the human KRasG12D mutant protein was concentrated, thrombin [GE healthcare 27-0846-01] was added, and dialysis buffer (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) was added.
  • the HAT tag added for purification was cleaved by dialysis at 20°C.
  • the ratio of the external and internal solutions for dialysis was 100:1.
  • Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow equilibrated with Buffer C 50 mM Tris-HCl, 800 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0
  • Buffer C 50 mM Tris-HCl, 800 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0
  • Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow was removed and concentrated by centrifugation after 2 hours.
  • SEC size exclusion chromatography
  • the human KRasG12D mutant protein was eluted by mixing and running.
  • the eluted fraction containing the human KRasG12D mutant protein was concentrated, thrombin [GE healthcare 27-0846-01] was added, and dialysis buffer (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) was added.
  • dialysis buffer 50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0
  • the HAT tag added for purification was cleaved by dialysis at 20°C. The ratio of the external and internal solutions for dialysis was 100:1.
  • Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow [GE healthcare 17-5123-10] equilibrated with Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow was removed and concentrated by centrifugation after 2 hours.
  • the final SEC buffer conditions used were 20 mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 5 mM MgCl 2 , pH was 8.0.
  • the human KRasG12D mutant protein was diluted to 1 mg/mL using KRAS buffer (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT pH7.1). . 10 mM of compounds 1 to 7 dissolved in 100% DMSO (dimethyl sulfoxide) were dissolved in KRAS buffer (20 mM HEPES (pH7.1), 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT pH7.1), KRAS buffer (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT pH7.1) for compound 5, and pure water for compound 6.
  • KRAS buffer 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT pH7.1
  • Compound 1 90 mM Morpheus Halogens, 0.1 M Morpheus buffer1 (pH 6.5), 30.0%w/v P550MME_P20K, 20°C Compound 2: 0.1 M Tris pH 8.5, 25.0%w/v Polyethylene glycol 3,350, 20°C Compound 3 : 0.2 M MgCl2, 0.1 M Tris pH 8.5, 20.0%w/v Polyethylene glycol 8,000, 20°C Compound 4: 0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol [BIS-TRIS] (pH 6.5), 25.0%w/v Polyethylene glycol 3,350, 20°C Compound 5: 0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M Tris pH 8.5, 30.0%w/v Polyethylene glycol 4,000, 20°C Compound 6: 30.0% w/v P550MME_P20K [550M_
  • Compound 2 [Large synchrotron radiation facility] SPring-8 BL45XU (RIKEN Harima Research Institute) [Sample processing conditions] Crystals were frozen with liquid nitrogen in 0.1 M Tris pH 8.5, 25.0% w/v Polyethylene glycol 3,350, 25% Ethylene glycol used as a cryoprotectant solution. [Measurement condition] Temperature: 100K X-ray wavelength: 1.0 ⁇
  • Compound 4 [Large synchrotron radiation facility] SPring-8 BL45XU (RIKEN Harima Research Institute) [Sample processing conditions] 0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol [BIS-TRIS] (pH 6.5), 25.0 %w/v Polyethylene glycol 3,350 used as cryo protectant solution , The crystals were frozen with liquid nitrogen in 30% Ethylene glycol. [Measurement condition] Temperature: 100K X-ray wavelength: 1.0 ⁇
  • Compound 5 [Large synchrotron radiation facility] Photon Factory BL1A (High Energy Accelerator Research Organization) [Sample processing conditions] Crystals were frozen with liquid nitrogen in 0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M Tris pH 8.5, 30.0% w/v Polyethylene glycol 4,000, 25% Glycerol used as a cryoprotectant solution. [Measurement condition] Temperature: 95K X-ray wavelength: 1.9 ⁇
  • Compound 7 [Large synchrotron radiation facility] SPring-8 BL45XU (RIKEN Harima Research Institute) [Sample processing conditions] 0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol [BIS-TRIS] (pH 6.5), 25.0 %w/v Polyethylene glycol 3,350 used as cryo protectant solution , The crystals were frozen with liquid nitrogen in 30% Ethylene glycol. [Measurement condition] Temperature: 100K X-ray wavelength: 1.0 ⁇
  • X-ray diffraction data were obtained from autoPROC (XDS (Kabsch, W. 2010), AIMLESS (Evans, P.R. 2006), STARANISO (Tickle, I.J. et al., 2019), CCP4 (Winn, M.D. et al. , 2011)) (GlobalPhasing Ltd.) (Vonrhein, C. et al., 2001).
  • X-ray diffraction data were analyzed by XDS (Kabsch, W. 2010), CCP4 (Winn, M.D. et al., 2011). The crystal structure was determined by molecular replacement using Phaser (McCoy, A.J.
  • FIG. 1 shows the overall structure of compound 1 and human KRasG12D mutant protein complex
  • Figure 2 shows the overall structure of compound 2 and human KRasG12D mutant protein complex
  • Figure 2 shows the overall structure of compound 3 and human KRasG12D mutant protein complex. is shown in FIG. 3, and the overall structure of compound 4 and the human KRasG12D mutant protein complex is shown in FIG.
  • Evaluation example 2 Interaction analysis between KRASG12D and peptide compounds 1. Definition of amino acids that interact with peptide compounds Using the Display receptor-ligand interactions function of Discovery studio 2020 Client, amino acids in mutant RAS that interact with peptide compounds were identified.
  • the interaction energy was not calculated because there were no amino acid residues satisfying the above conditions.
  • Atom Selection 1 Among the amino acids of ALA59, GLY60, GLN61 and GLU62 of the mutant strain RAS, all main chain atoms of amino acids located within 4.5 ⁇ from the two O atoms of the carboxy group of ASP12 were designated as Atom Selection 2.
  • the Dielectric Model parameter specified Implicit Distance-Dependent Dielectrics and the Dielectric Constant parameter was set to 1.
  • the Nonbond List Radius parameter was set to 14. The value of the Interaction Energy term in the calculation results was used.
  • Biacore 8K+ (GE Healthcare) was used as an apparatus for evaluating the binding of compounds to KRAS by surface plasmon resonance (SPR), and the running buffer contained 1 mM DTT, 10 mM MgCl 2 , 0.01% Tween20, 10 ⁇ M GDP and 4% DMSO.
  • HBS (10 mM HEPES-NaOH, 150 mM NaCl, pH 7.4) was used. Each compound solution was prepared as a dilution series of 3 times the common ratio and 4 concentrations with the concentration shown in Table 13 as the highest concentration using a running buffer as a solvent.
  • a dilution series of a compound solution 100 times the final concentration was prepared using DMSO as a solvent, and then a dilution buffer (1 mM DTT, 10 mM MgCl 2 , 0.01% Tween 20, 10 ⁇ M GDP, 3.03% DMSO containing HBS) was prepared by 100-fold dilution.
  • Biotinylated Avi-tagged wild-type KRAS (WT) and mutant KRAS (G12D) were immobilized on the surface of Sensor Chip CAP (Cytiva) coated with Biotin CAPture Reagent at an amount of about 150-300 RU. was done.
  • the binding evaluation of each compound was performed by the Single Cycle Kinetics method, and a running buffer or compound solution was added to the KRAS non-immobilized surface and the KRAS immobilized surface to obtain the binding response.
  • the flow rate was 100 ⁇ L/min, and 4 different concentrations of compound solutions were intermittently added for 75 seconds from the lowest concentration in the compound addition cycle.
  • the dissociation phase was observed for 3500 seconds. Blank cycles included four intermittent additions of running buffer instead of compound solutions.
  • Biotin CAPture Reagent and KRAS were immobilized for each cycle, and the sensor chip was regenerated with the Regeneration Solution attached to the Biotin CAPture Kit (Cytiva) at the end of each cycle. Measurements were made at 30°C.
  • the resulting sensorgrams were subjected to Double Reference processing and solvent correction using Biacore Insight Evaluation Software, followed by curve fitting based on a 1:1 binding model, and compounds 1 to 7 prepared in Example 1 for KRAS.
  • the dissociation constant KD was determined.
  • the table below shows the selectivity for mutant KRAS (G12D) over wild-type KRAS calculated based on the dissociation constant K D for each peptide compound.
  • the compounds of Examples 1-4 interact directly with ASP12 in KRAS (G12D), and also interact with the Switch2 region and the ⁇ 3 helix region of KRAS (G12D), resulting in KRAS (G12D) It is thought that this causes a change in the intramolecular structure that stabilizes the KRAS (G12D) more favorably, resulting in a high selectivity for KRAS (G12D). Moreover, for some compounds the selectivity to KRAS (G12D) is higher than the combined selectivity of compound 5, where no direct interaction atom was found, and compound 7, where no preorientation was observed.

Abstract

(i) 変異型RAS(G12D)中のAsp12と直接相互作用する、および(ii) 変異型RAS(G12D)中のSwitch2領域と相互作用し、かつ、変異型RAS(G12D)においてSwitch2領域と変異型RAS(G12D)中のAsp12が分子内相互作用する、という特徴を有する結合分子が、変異型RAS(G12D)に対して大きな結合選択性を有することが見出された。このような分子は、変異型RAS(G12D)の発現に関連する疾患の処置および／または予防における有望な候補化合物となり得る。

Description

変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する選択的結合性を示す結合分子
　本開示は、変異型RAS(G12D)に対する選択的結合性を示す結合分子に関する。
　RASはsmall GTPase familyに属するタンパクで、KRAS、NRAS、HRASが知られている。RASはGDPまたはGTPとの結合状態によって不活性化状態または活性化状態が規定されており、GEF (guanine nucleotide exchange factor) によるGDPからGTPへの交換反応によって活性化され、GAP (GTPase-activating proteins) によるGTPの加水分解反応によって不活性化される（非特許文献１）。活性化されたRASはMAPK経路、PI3K/Akt経路、RAL経路など様々な下流のシグナルを活性化することで、細胞の増殖、生存、分化を誘導し、RASの恒常活性化はがんの発生や進行に重要な役割を果たす。がんではRASの上流シグナルの活性化、RASの恒常的活性化、および／またはRASの活性型変異により、RAS-RAF-MEK-ERK経路が活性化していることが知られている（非特許文献２）。これらのRASの活性型変異は数多くのがん種で認められている。RAS変異のホットスポットとしてG12、G13、Q61が知られており、KRASではG12に、NRASではQ61に高頻度に変異が認められる。また、これらの変異は患者の予後に関連していることも知られている（非特許文献３）。
　その中でもKRAS G12変異に対する選択的阻害剤は臨床的価値を示している。これらの化合物はG12Cに対する高選択的かつ共有結合的阻害剤である。さらなる特徴として、野生型KRASよりG12Cに対する選択性を高めており、これが薬効を維持しつつ、安全性を高めることに繋がっているものと考えられる。 
　代表的なKRAS G12変異はG12D、G12V、G12Cとあり、その中でもKRAS G12D変異のがん患者の数は一番多く、G12D変異がんに対する治療薬が望まれている。
　例えば、KRAS G12Dへの阻害剤として低分子化合物（特許文献２）が、KRAS G12Dに対する選択的結合性を示す化合物としていくつかの環状ペプチド化合物（特許文献１、非特許文献４，５）が、開示されている。
US20210032293A WO2021041671
Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Nov;13(11):828-851. Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Dec;13(12):928-942. Nat. Rev. Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 732-736 ACS Cent. Sci. 2020, 6, 1753-1761
　特許文献１、非特許文献４及び非特許文献５に、KRAS G12Dに対して一定の選択的結合性を示すペプチド化合物が開示されている。これらのペプチド化合物を実効的な薬剤の有効成分とするには、更に優れた選択的結合性を見出す必要がある。しかしながら、変異型RAS(G12D)に対してどのような結合形態を達成すれば選択的結合性が向上するかに関するシステマティックなメカニズムはこれまで解明されていなかった。
　このような背景の下、本発明者らが鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、以下の条件を満たすことで、化合物の変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する結合選択性が飛躍的に向上することを見出した。
１．変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＡｓｐ１２と化合物が相互作用していること。
２．変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＳｗｉｔｃｈ２領域と化合物が相互作用し、かつ、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＳｗｉｔｃｈ２領域と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＡｓｐ１２が分子内相互作用していること。
　本発明はこのような知見に基づくものであり、以下を含む。
〔１〕以下（１）および（２）の特徴を有し、野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性が５倍以上である結合分子：
　（１）前記結合分子が前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＡｓｐ１２と相互作用する、および
　（２）前記結合分子が前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＳｗｉｔｃｈ２領域と相互作用し、かつ、前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが分子内相互作用する。
〔２〕さらに、前記結合分子が前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域と相互作用する、〔１〕に記載の結合分子。
〔３〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが分子内相互作用している場合に、前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するＡｓｐ６９中のα炭素原子と、前記α３ヘリックス領域に存在するＧｌｎ９９中のα炭素原子との間の距離が１５．０オングストローム（Å）以下である、〔１〕または〔２〕に記載の結合分子。
〔４〕前記結合選択性が１０倍以上である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の結合分子。
〔５〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する解離定数（ＫＤ）が１０ｎＭ以下である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の結合分子。
〔６〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）が変異型ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の結合分子。
〔７〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）がＧＤＰフォームである、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の結合分子。
〔８〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域がＡｌａ５９～Ｇｌｕ７６を含む、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の結合分子。
〔９〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域が配列番号：６に記載のアミノ酸配列を含む、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の結合分子。
〔１０〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在し、かつ前記Ａｓｐ１２と相互作用するアミノ酸残基が、Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１及びＧｌｕ６２からなる群より選ばれるいずれか一つ以上である、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の結合分子。
〔１１〕前記Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１及びＧｌｕ６２のうち、前記Ａｓｐ１２の側鎖におけるカルボキシ基の２つの酸素原子のいずれかから４．５オングストローム（Å）以内に存在する一つ以上の非水素原子を有するアミノ酸残基の主鎖を構成する全原子のそれぞれと、Ａｓｐ１２の全原子のそれぞれとの相互作用エネルギーの総和が、－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である、〔１０〕に記載の結合分子。
〔１２〕前記Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１及びＧｌｕ６２のうち、前記Ａｓｐ１２の側鎖におけるカルボキシ基の２つの酸素原子のいずれかから４．５オングストローム（Å）以内に存在する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基を構成する全原子のそれぞれと、Ａｓｐ１２の全原子のそれぞれとの相互作用エネルギーの総和が、－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である、〔１０〕に記載の結合分子。
〔１３〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１～Ｍｅｔ７２からなる群より選ばれるいずれか一つ以上のアミノ酸残基と相互作用する、〔１〕～〔１２〕のいずれかに記載の結合分子。
〔１４〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１～Ａｒｇ７３からなる群より選ばれるいずれか一つ以上のアミノ酸残基と相互作用する、〔１〕～〔１２〕のいずれかに記載の結合分子。
〔１５〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１～Ｍｅｔ７２が配列番号：７に記載のアミノ酸配列によって表される、〔１３〕に記載の結合分子。
〔１６〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１～Ａｒｇ７３が配列番号：１０に記載のアミノ酸配列によって表される、〔１４〕に記載の結合分子。
〔１７〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１、Ｇｌｕ６２、Ａｒｇ６８、Ａｓｐ６９、Ｍｅｔ７２、及びＡｒｇ７３からなる群より選ばれるいずれか一つ以上のアミノ酸残基と相互作用する、〔１〕～〔１２〕、〔１４〕、および〔１６〕のいずれかに記載の結合分子。
〔１８〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１、Ｇｌｕ６２、Ａｒｇ６８、Ａｓｐ６９及びＭｅｔ７２からなる群より選ばれるいずれか一つ以上のアミノ酸残基と相互作用する、〔１〕～〔１３〕および〔１５〕のいずれかに記載の結合分子。
〔１９〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１と相互作用する、〔１〕～〔１８〕のいずれかに記載の結合分子。
〔２０〕Ｇｌｎ６１と相互作用するアミノ酸残基を含む、〔１〕～〔１９〕のいずれかに記載の結合分子であって、前記Ｇｌｎ６１と相互作用するアミノ酸残基の全原子のそれぞれと、前記Ｇｌｎ６１の全原子のそれぞれとの間の相互作用エネルギーの総和が、－１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である、前記結合分子。
〔２１〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域がＴｈｒ８７～Ｌｙｓ１０４を含む、〔２〕～〔２０〕のいずれかに記載の結合分子。
〔２２〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域が配列番号：８に記載のアミノ酸配列を含む、〔２〕～〔２１〕のいずれかに記載の結合分子。
〔２３〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域のＨｉｓ９５～Ｖａｌ１０３からなる群より選ばれるいずれか一つ以上のアミノ酸残基と相互作用する、〔２〕～〔２２〕のいずれかに記載の結合分子。
〔２４〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域のＨｉｓ９５～Ｖａｌ１０３が配列番号：９に記載のアミノ酸配列によって表される、〔２３〕に記載の結合分子。
〔２５〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域のＨｉｓ９５、Ｔｙｒ９６、Ｇｌｎ９９、Ａｒｇ１０２、及びＶａｌ１０３からなる群より選ばれるいずれか一つ以上のアミノ酸残基と相互作用する、〔２〕～〔２４〕のいずれかに記載の結合分子。
〔２６〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域のＧｌｎ９９と相互作用する、〔２〕～〔２５〕のいずれかに記載の結合分子。
〔２７〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域と相互作用する１つまたは複数のαアミノ酸残基を含む、〔１〕～〔２６〕のいずれかに記載の結合分子。
〔２８〕前記α３ヘリックス領域と相互作用する１つまたは複数のαアミノ酸残基を含む、〔２〕～〔２７〕のいずれかに記載の結合分子。
〔２９〕前記Ａｓｐ１２アミノ酸と相互作用する１つまたは複数のαアミノ酸残基を含む、〔１〕～〔２８〕のいずれかに記載の結合分子。
〔３０〕＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘ、または＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１０アリーレン）－Ｘである構造（１）を含み、ここでＸは、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、共に水素であるか、それぞれ独立にＣ１～Ｃ３アルキルであるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む、４～８員複素環を形成する）、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ≡ＣＨ、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、＊は結合点を意味し、但し、結合分子が＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘを含む場合、ＸはＣ１～Ｃ３アルキルではない、〔１〕～〔２９〕のいずれかに記載の結合分子。
〔３１〕＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙである構造（２）を含み、ここでＹは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、＊は結合点を意味する、〔１〕～〔３０〕のいずれかに記載の結合分子。
〔３２〕下記の構造（３）を含む、〔１〕～〔３１〕のいずれかに記載の結合分子：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
　式中、
　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであるか、あるいは
　Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　＊は結合点を意味する。
〔３３〕構造（１）中のＸに含まれる原子のうち、構造（１）の結合点から最も遠い原子と、構造（２）中のＹに含まれる原子のうち、構造（２）の結合点から最も遠い原子とが、２０個以内の原子を介して結合している、〔３１〕または〔３２〕に記載の結合分子。
〔３４〕Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、構造（１）中のＸに含まれる原子のうち、構造（１）の結合点から最も遠い原子と、構造（３）中のＲ９に含まれる原子のうち、構造（３）中でＱ９及びＲ９に結合している炭素原子から最も遠い原子とが、２５個以内の原子を介して結合している、〔３２〕または〔３３〕に記載の結合分子。
〔３５〕結合分子の分子量が５０００以下である、〔１〕～〔３４〕のいずれかに記載の結合分子。
〔３６〕結合分子のＣＬｏｇＰが２５以下である、〔１〕～〔３５〕のいずれかに記載の結合分子。
〔３７〕ペプチド化合物である、〔１〕～〔３６〕のいずれかに記載の結合分子。
〔３８〕環状ペプチド化合物である、〔１〕～〔３７〕のいずれかに記載の結合分子。
〔３９〕５～３０個のアミノ酸残基を有するペプチド化合物である、〔１〕～〔３８〕のいずれかに記載の結合分子。
〔４０〕１つまたは複数の非天然アミノ酸残基を含有するペプチド化合物である、〔１〕～〔３９〕のいずれかに記載の結合分子。
〔４１〕１つまたは複数のＮ置換アミノ酸残基を含有するペプチド化合物である、〔１〕～〔４０〕のいずれかに記載の結合分子。
〔４２〕以下の構造を有する、〔１〕～〔４１〕のいずれかに記載の結合分子：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
式中：
　Ａ７およびＡ８は、独立して、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基であり、Ａ７およびＡ８は連結していてもよく、
　Ｒ７は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘ、または－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１０アリーレン）－Ｘであり、
　Ｘは、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、共に水素であるか、それぞれ独立にＣ１～Ｃ３アルキルであるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む、４～８員複素環を形成する）、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ≡ＣＨ、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、但し、Ｒ７が－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘである場合、ＸはＣ１～Ｃ３アルキルではなく、
　Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｒ８は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙであり、
　Ｙは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
　Ｐ８は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである。
〔４３〕以下の構造を有する、〔１〕～〔４２〕のいずれかに記載の結合分子：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
式中、
　Ａ８およびＡ９は、独立して、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基であり、Ａ８およびＡ９は連結していてもよく、
　Ｒ８は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙであり、
　Ｙは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
　Ｐ８は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであるか、あるいは
　Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
〔４４〕以下の構造を有する、〔１〕～〔４３〕のいずれかに記載の結合分子：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
式中：
　Ａ７およびＡ９は、独立して、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基であり、Ａ７およびＡ９は連結していてもよく、
　Ｒ７は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘ、または－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１０アリーレン）－Ｘであり、
　Ｘは、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、共に水素であるか、それぞれ独立にＣ１～Ｃ３アルキルであるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む、４～８員複素環を形成する）、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ≡ＣＨ、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、但し、Ｒ７が－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘである場合、ＸはＣ１～Ｃ３アルキルではなく、
　Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｒ８は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙであり、
　Ｙは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
　Ｐ８は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであるか、あるいは
　Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
〔４５〕Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｘに含まれる原子のうち、Ｒ７が結合しているα炭素原子から最も遠い原子と、Ｒ９に含まれる原子のうち、Ｒ９が結合しているα炭素原子から最も遠い原子とが、２５個以内の原子を介して結合している、〔４３〕または〔４４〕に記載の結合分子。
〔４６〕Ｓｗｉｔｃｈ２領域との相互作用、Ａｓｐ１２との相互作用、および／またはα３ヘリックス領域との相互作用が共有結合ではない、〔２〕～〔４５〕のいずれかに記載の結合分子。
〔４７〕Ｓｗｉｔｃｈ２領域との相互作用、Ａｓｐ１２との相互作用、および／またはα３ヘリックスとの相互作用の各々が静電的相互作用、ファンデルワールス相互作用、および水素結合による相互作用からなる群より独立して選ばれる、〔２〕～〔４６〕のいずれかに記載の結合分子。
〔４８〕Ｓｗｉｔｃｈ２領域との相互作用、Ａｓｐ１２との相互作用、および／またはα３ヘリックス領域との相互作用が他分子を介さない相互作用である、〔２〕～〔４７〕のいずれかに記載の結合分子。
〔４９〕Ａｓｐ１２との相互作用が他分子を介さない相互作用である、〔１〕～〔４８〕のいずれかに記載の結合分子。
〔５０〕前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが他分子を介さずに分子内相互作用する、〔１〕～〔４９〕のいずれかに記載の結合分子。
〔５１〕前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域との相互作用が他分子を介さない相互作用である、〔１〕～〔５０〕のいずれかに記載の結合分子。
〔５２〕前記結合分子が以下（１）～（１４９）からなる群より選択される化合物ではない、〔１〕～〔５１〕のいずれか一項に記載の結合分子。
(1) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(2) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-18-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,7,16,19,22,25,31-オクタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(3) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-(シクロヘキシルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(4) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(5) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(2-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(6) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(7) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(8) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(9) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-25-[(5-ヨード-2-メチルフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(10) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-9-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(11) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-22-(3-メチルブタ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(12) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(13) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-12-[(3-ブロモフェニル)メチル]-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(14) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,7,16,19,22,25,31-オクタメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(15) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(16) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-18-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(17) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-(シクロヘキシルメチル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(18) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(3-ブロモフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(19) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-12-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(20) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(21) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-エチニルフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(22) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-31-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(23) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(5-クロロチオフェン-2-イル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(24) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-12-[(5-ブロモチオフェン-2-イル)メチル]-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(25) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(26) (3S,6S,12S,15S,20S,23S,26S,30S,33S,36R)-23-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-ブチル-6-[(3-ヨードフェニル)メチル]-10,13,20,21,27,31-ヘキサメチル-12-[(4-メチルフェニル)メチル]-26,33-ビス(2-メチルプロピル)-30-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,18,21,24,27,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.015,18]ノナトリアコンタン-2,5,8,11,14,19,22,25,28,32,35-ウンデコン、
(27) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,12,16,19,22,25,31-デカメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(28) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-(シクロペンチルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-22-(2-メチルプロプ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(29) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(30) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-(シクロブチルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(31) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-(シクロヘキシルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(32) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-22-(2-メチルプロプ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(33) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-9-(2-メチルプロプ-2-エニル)-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(34) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34R)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31,34-デカメチル-9-(3-メチルブタ-2-エニル)-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(35) (6S,9S,13R,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,13,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-22-(3-メチルブタ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(36) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-22-(2-メチルプロプ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(37) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3-(3-メチルブチル)-30-(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-18-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(38) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34R)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31,34-デカメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-9-プロプ-2-インイル-18-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(39) (6S,9S,13R,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,13,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(40) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(41) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(42) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-(シクロブチルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(43) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-(シクロペンチルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(44) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-3,9-ジブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(45) (1S,4S,7S,12S,15S,21S,24S,30S,33S)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-24-ブチル-15-(シクロペンチルメチル)-21-[(3-ヨードフェニル)メチル]-6,7,14,17,26,27,27,32-オクタメチル-30-(2-メチルプロピル)-33-(ピペリジン-1-カルボニル)-3,6,9,14,17,20,23,26,29,32,36-ウンデカザトリシクロ[34.4.0.09,12]テトラコンタン-2,5,8,13,16,19,22,25,28,31,35-ウンデコン、
(46) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-(シクロペンチルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(47) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-19-エチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,22,25,31-オクタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(48) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(49) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(50) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(51) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,9,30-トリス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(52) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-エチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(53) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-3-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(54) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-3-プロピル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(55) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-3-(2-フェニルエチル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(56) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-9-プロプ-2-エニル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(57) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(58) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(59) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-12-[(3-メチルフェニル)メチル]-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(60) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(61) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(62) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-エチル-4,7,16,19,22,30,31-ヘプタメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(63) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-16-エチル-4,7,19,22,25,30,31-ヘプタメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(64) (3S,9S,18S,21S,25S,28S,31S,34S,36R)-18-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-[(3-クロロフェニル)メチル]-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-36-エトキシ-7,10,13,16,21,22,29,32-オクタメチル-31-(3-メチルブトキシメチル)-28-(2-メチルプロピル)-25-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデコン、
(65) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(66) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(67) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(68) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34R)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31,34-ノナメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(69) 3-[[(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオキソ-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコント-12-イル]メチル]ベンゾニトリル、
(70) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(71) (3S,9S,18S,21S,25S,28S,31S,34S,36R)-31-ベンジル-18-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-36-エトキシ-3-[(3-ヨードフェニル)メチル]-7,10,13,16,21,22,29,32-オクタメチル-28-(2-メチルプロピル)-25-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデコン、
(72) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,16,19,22,25,30,31-ヘプタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(73) 3-[[(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオキソ-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコント-12-イル]メチル]ベンゾニトリル、
(74) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-12-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(75) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-9-[(3-メチルフェニル)メチル]-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(76) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,9,16,19,22,25,30,31-ノナメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(77) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(78) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(2-クロロ-5-ヨードフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(79) (1S,10S,13S,17S,20S,26S,29S)-10-[(2S)-ブタン-2-イル]-29-[(3-ヨードフェニル)メチル]-2,5,8,14,18,23,23,24,33-ノナメチル-13,20-ビス(2-メチルプロピル)-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30,33-ウンデカザビシクロ[24.8.6]テトラコンタン-3,6,9,12,15,19,22,25,28,31,34-ウンデコン、
(80) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-ヘキシル-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(81) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(2-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(82) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-(フェノキシメチル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(83) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-(2-フェニルエチル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(84) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(85) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(86) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-フルオロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(87) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(88) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-[(2-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(89) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-[(2-フルオロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(90) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-22-[(2-メチルフェニル)メチル]-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(91) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-(2-フェニルエチル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(92) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-(シクロヘキシルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-(2-フェニルエチル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(93) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-18-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(94) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-18-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(95) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-18-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(96) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(97) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(98) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(99) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-フルオロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(100) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-9-(2-フェニルエチル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(101) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(102) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[(2-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(103) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(104) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(105) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(106) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-9-[(2-メチルフェニル)メチル]-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(107) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(108) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-22-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(109) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(2-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(110) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-[[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(111) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(112) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(113) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-6-[(2-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(114) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-6-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(115) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-6,18-ビス[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(116) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-6-[(2-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(117) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-6-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(118) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(119) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(120) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(121) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-6-[(2-メトキシフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(122) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(123) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(124) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(125) (6S,9S,13S,16S,19S,22S,25S,31S,34S)-19-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-(シクロヘキシルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,20,29,32-ヘキサメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(126) (6S,9S,13S,16S,19S,22S,25S,31S,34S)-19-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,20,29,32-ヘプタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(127) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(2-フルオロフェニル)メチル]-6,18-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(128) (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-20-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-(シクロヘキシルメチル)-7,10,17,18,23,24,28,31-オクタメチル-3-(3-フェニルプロピル)-27-(ピペリジン-1-カルボニル)-30-プロパン-2-イルスピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデコン、
(129) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(130) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(131) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(132) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-25-[(2-フルオロ-3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(133) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(134) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-25-[(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(135) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(3-クロロ-5-ヨードフェニル)メチル]-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(136) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(5-ブロモピリジン-3-イル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(137) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(138) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(139) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(140) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(141) (3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S)-18-[(2S)-ブタン-2-イル]-28-シクロヘキシル-9-(シクロヘキシルメチル)-7,10,13,16,21,22,26,29-オクタメチル-3-(3-フェニルプロピル)-25-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-31,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデコン、
(142) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,9,16,19,22,25,31-オクタメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(143) (3S,6S,9S,13S,16S,19S,22S,25S,31S,34S)-19-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,9,10,14,20,22,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(144) 3-[(3S,6S,9S,13S,16S,19S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,20,29,32-ヘプタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデカオキソ-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-19-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド、
(145) 3-[(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオキソ-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコント-6-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド、
(146) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-34-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(147) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-34-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(148) (3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S)-18-[(2S)-ブタン-2-イル]-28-シクロヘキシル-9-(シクロヘキシルメチル)-7,10,13,16,21,22,26,29-オクタメチル-25-(ピペリジン-1-カルボニル)-3-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]スピロ[1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-31,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデコン、および
(149) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,12-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン。
〔５３〕〔１〕～〔５２〕のいずれかに記載の結合分子を含む医薬組成物。
〔５４〕〔１〕～〔５２〕のいずれかに記載の結合分子を含む癌治療剤。
　本発明によれば、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する高い結合選択性を有する新規な結合分子が提供された。本開示における結合分子は、野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性が５倍以上である。また本開示において、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する高い結合選択性を達成するために求められる、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と結合分子の結合形態が明らかにされた。本開示によって明らかにされた結合形態によって変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に結合する分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の発現が関与する疾患の治療および／または予防における治療候補分子として期待される。
図１は、実施例１に示される化合物１と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の複合体のX線結晶構造の全体構造である。変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）がリボン表現として、化合物１およびGuanosine diphosphate（GDP）がスティック表現として示される。 図２は、実施例２に示される化合物２と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の複合体のX線結晶構造の全体構造である。変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）がリボン表現として、化合物２およびGuanosine diphosphate（GDP）がスティック表現として示される。 図３は、実施例３に示される化合物３と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の複合体のX線結晶構造の全体構造である。変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）がリボン表現として、化合物３およびGuanosine diphosphate（GDP）がスティック表現として示される。 図４は、実施例４に示される化合物４と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の複合体のX線結晶構造の全体構造である。変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）がリボン表現として、化合物４およびGuanosine diphosphate（GDP）がスティック表現として示される。
官能基等の定義
　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキルとして具体的には、炭素原子数１～２０（Ｃ１～Ｃ２０、以下「Ｃｐ～Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する）のアルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ１０アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルが挙げられる。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル（２－メチルプロピル）、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル（１－メチルブチル）、ｔ－ペンチル（１，１－ジメチルプロピル）、ネオペンチル（２，２－ジメチルプロピル）、イソペンチル（３－メチルブチル）、３－ペンチル（１－エチルプロピル）、１，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１，１，２，２－テトラメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状ものも含む。アルケニルとして好ましくはＣ２～Ｃ１０アルケニル、より好ましくはＣ２～Ｃ６アルケニルが挙げられ、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、３－メチル－２－ブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。アルキニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキニルとして好ましくはＣ２～Ｃ１０アルキニル、より好ましくはＣ２～Ｃ６アルキニルが挙げられ、具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３－フェニル－２－プロピニル、３－（２'－フルオロフェニル）－２－プロピニル、２－ヒドロキシ－２－プロピニル、３－（３－フルオロフェニル）－２－プロピニル、３－メチル－（５－フェニル）－４－ペンチニルなどが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして好ましくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリール」とは１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６～Ｃ１０アリールが挙げられる。アリールとして具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。
　本明細書における「ハロアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルがより好ましい。ハロアルキルとして具体的には、たとえば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、４，４－ジフルオロブチル、５，５－ジフルオロペンチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、１－プロポキシメチル、２－プロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｉ－ブトキシメチル、ｓ－ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、３－メチルブトキシメチル、１－メトキシエチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキレン」とは、前記「アルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、Ｃ１～Ｃ８アルキレンが好ましい。アルキレンとして具体的には、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－（ＣＨ２）７－、－（ＣＨ２）８－などが挙げられる。
　本明細書において「アリーレン」とは、前記「アリール」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。アリーレンは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は特に限定されないが、好ましくは６～１０である（Ｃ６～１０アリーレン）。アリーレンとして具体的には、たとえば、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン、１，２－ナフチレン、１，３－ナフチレン、１，４－ナフチレンなどが挙げられる。
　本明細書における「複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の複素環を意味する。複素環は、環中に二重および／または三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３～１２（３～１２員複素環）であり、より好ましくは４～８（４～８員複素環）である。
　複素環としては具体的には、たとえば、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、４－オキソピロリジン環、ピペリジン環、４－オキソピペリジン環、ピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアジアゾリジン環、オキサゾリドン環、ジオキソラン環、ジオキサン環、チエタン環、オクタヒドロインドール環、またはアゾカン環、あるいはこれらの飽和複素環中の１つまたは複数の単結合が二重結合または三重結合に置き換えられた環などが挙げられる。
　本明細書における「飽和複素環」は、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合および／または三重結合を含まない、非芳香族の複素環を意味する。飽和複素環は単環でもよく、他の環、例えば、ベンゼン環などの芳香環と縮合環を形成してもよい。飽和複素環として好ましくは４～７員飽和複素環が挙げられ、具体的には、たとえば、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、４－オキソピロリジン環、ピペリジン環、４－オキソピペリジン環、ピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアジアゾリジン環、オキサゾリドン環、ジオキソラン環、ジオキサン環、チエタン環、オクタヒドロインドール環、インドリン環などが挙げられる。
　本明細書において「置換されていてもよい」とは、ある基が任意の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。
　本明細書において「ペプチド」とは、１、２、３、４、５またはそれ以上の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸がアミド結合および／またはエステル結合により連結されているペプチドをいう。
　本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸が含まれる。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。非天然アミノ酸は特に限定されないが、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸、α，α－二置換アミノ酸、側鎖が天然と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などが例示される。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基から自由に選択され、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置換されていてもよい。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基などが例示される。非限定の一態様において、本明細書におけるアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい（この場合であっても、プロリン、ヒドロキシプロリンのようなイミノ酸もアミノ酸に含まれる）。
　アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（ＮＨ２基）でもよく、置換されていてもよい（即ち、－ＮＨＲ基：Ｒは置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを示し、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置換されていてもよく、またプロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。）。前記Ｒの置換基は、上述のアミノ酸側鎖における置換基と同様に選択される。主鎖アミノ基が置換されている場合の前記Ｒは、本明細書における「アミノ酸の側鎖」に含まれる。このような主鎖アミノ基が置換されているアミノ酸を、本明細書において「Ｎ置換アミノ酸」と称する。本明細書における「Ｎ置換アミノ酸」としては、好ましくはＮ－アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸が例示されるが、これらに限定されるものではない。
　本明細書におけるペプチド化合物を構成する「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本開示におけるペプチド化合物を構成する「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
　本明細書におけるハロゲン原子を含む置換基としては、ハロゲンを置換基に有するアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などが例示され、より具体的には、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキルなどが例示される。
　Ｏ原子を含む置換基としては、ヒドロキシ（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）、カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）、チオカルボキシ（－Ｃ＝Ｏ－ＳＨ）、カルボキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＣＯ２Ｈ）などの基が挙げられる。
　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシが好ましく、なかでもメトキシ、又はエトキシが好ましい。
　カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ＝Ｏ－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。
　オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。
　チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。
　アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｃ１～Ｃ６又はＣ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、なかでもエチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルなどが例示される。）、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。
　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。
　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。
　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。
　アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された基が挙げられる。
　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成しても良い。
　Ｓ原子を含む置換基としては、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ＝Ｏ－Ｒ）、スルホニル（－ＳＯ２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）などの基が挙げられる。
　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。
　スルホニル（－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。
　Ｎ原子を含む置換基として、アジド（－Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノともいう。）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノともいう。）、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジニルなどの基が挙げられる。
　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。
　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノ）の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成しても良い。具体的には、ジアルキルアミノ、なかでもＣ１～Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１～Ｃ４ジアルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが例示される。本明細書において「Ｃｐ～Ｃｑジアルキルアミノ基」とは、アミノ基にＣｐ～Ｃｑアルキル基が２個置換された基をいい、両Ｃｐ～Ｃｑアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノなどが挙げられる。
　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ，Ｒ'、Ｒ"、およびＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。
　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。
　本明細書においてペプチド化合物を構成する「アミノ酸残基」を単に「アミノ酸」といい、「ペプチド残基」を単に「ペプチド」ということがある。
　本明細書において結合分子は、その塩、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される塩であることができる。また本開示における結合分子またはその塩は、それらの溶媒和物、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される溶媒和物であることができる。本開示における結合分子の塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、たとえば、当該結合分子と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。本開示において、結合分子の溶媒和物とは、溶液中で溶質分子が溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、溶媒が水であれば水和物と言う。本開示における結合分子の溶媒和物としては、水和物が好ましく、そのような水和物として具体的には１～１０水和物、好ましくは１～５水和物、さらに好ましくは１～３水和物が挙げられる。本開示における結合分子の溶媒和物には、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、複数の溶媒との溶媒和物も含まれる。
　本明細書において「１つまたは複数の」とは、１つまたは２つ以上の数を意味する。「１つまたは複数の」が、ある基の置換基に関連する文脈で用いられる場合、この用語は、１つからその基が許容する置換基の最大数までの数を意味する。「１つまたは複数の」として具体的には、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および／またはそれより大きい数が挙げられる。
　本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「A～B」は、A以上であり、かつB以下である範囲を意味する。
　本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋10％および－10％の値範囲を意味する。
　本発明において、「および/または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「A、B、および/またはC」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；
(i) A、(ii) B、(iii) C、(iv) AおよびB、(v) AおよびC、(vi) BおよびC、(vii) A、B、およびC。
結合分子
　本開示は、以下（１）および（２）の特徴を有し、野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性が５倍以上である結合分子に関する。
　（１）結合分子が前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＡｓｐ１２と相互作用する、および
　（２）結合分子が前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＳｗｉｔｃｈ２領域と相互作用し、かつ、前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが分子内相互作用する。
　本開示における変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する選択的結合活性を有する結合分子は、さらに以下の特徴を有していてもよい。
　（３）結合分子が変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域と相互作用する、および／または
　（４）前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが分子内相互作用している場合に、前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するＡｓｐ６９中のα炭素原子と、前記α３ヘリックス領域に存在するＧｌｎ９９中のα炭素原子との間の距離が１５．０オングストローム（Å）以下である。
　また本開示は、上記（１）～（４）に記載の特徴を有する結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）との複合体に関する。なお本開示において「結合分子」とは、ある分子と結合し得る分子を意味する。例えば、分子Ａが分子Ｂと結合し得る場合、分子Ａは分子Ｂの結合分子であると表現される。
　本開示おける結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に選択的に結合する分子である。本開示において変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）とは、野生型ＲＡＳにおける１２番目のアミノ酸残基において、グリシン（Ｇｌｙ）からアスパラギン酸（Ａｓｐ）への変異を含むＲＡＳを指す。本開示における変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）は、１２番目のアミノ酸残基においてグリシン（Ｇｌｙ）からアスパラギン酸（Ａｓｐ）への変異を含む限り、他の部位においてアミノ酸残基の変異を有していてよい。他の部位における変異として、１３番目のアミノ酸残基におけるグリシン（Ｇｌｙ）からアスパラギン酸（Ａｓｐ）またはバリン（Ｖａｌ）への変異、５９番目のアミノ酸残基におけるアラニン（Ａｌａ）からセリン（Ｓｅｒ）またはグリシン（Ｇｌｙ）への変異、６１番目のアミノ酸残基におけるグルタミン（Ｇｌｎ）からヒスチジン（Ｈｉｓ）、リジン（Ｌｙｓ）またはロイシン（Ｌｅｕ）への変異、９６番目のアミノ酸残基におけるチロシン（Ｔｙｒ）からアスパラギン酸（Ａｓｐ）、ロイシン（Ｌｅｕ）またはセリン（Ｓｅｒ）への変異などを例示することができる。このような変異を有するＲＡＳが体内で発現し蓄積すると、恒常的に細胞の増殖を促進するシグナル伝達経路が活性化し、がんが発生しやすくなると考えられている。したがって、このような変異を有するＲＡＳを標的とする化合物は癌の治療および／または予防における有用な候補化合物として期待される。
　本開示において変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の由来は特に限定されず、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、犬、猫、牛、馬、豚、ヤギ、アカケザル、カニクイザル、チンパンジー、鶏等様々な動物由来の変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）が包含され得るが、本開示における変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）は、ヒト由来の変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）であることが好ましい。ＲＡＳのアイソフォームとして、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳの３種類が知られている。ヒト由来の野生型ＮＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：２に、ヒト由来の野生型ＨＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：３に、ヒト由来の野生型ＫＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：４に示す。
　本開示における変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）は、これら野生型ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳの１２番目のアミノ酸残基においてグリシン（Ｇｌｙ）からアスパラギン酸（Ａｓｐ）への変異を含むものである限り限定されるものではないが、好ましくは変異型ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）、より好ましくはヒト由来の変異型ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）が挙げられる。ヒト由来のＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のアミノ酸配列を配列番号：５に示す。
　また、ＲＡＳはＧＤＰと結合した不活性化状態およびＧＴＰと結合した活性化状態が知られている。本開示における変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）はＧＴＰフォーム、ＧＤＰフォームのいずれであってもよいが、ＧＤＰフォームであることが好ましい。
結合選択性・結合活性
　非限定の一態様において、本開示における結合分子は、野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合に関して高い結合選択性を有する。また非限定の一態様において、本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対して高い結合活性を有する。
　野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性は、本開示における結合分子の野生型ＲＡＳに対する結合活性と、本開示における結合分子の変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する結合活性の比から求めることができる。一例として、野生型ＲＡＳと比較した場合の変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する結合選択性を、〔本開示における結合分子の野生型ＲＡＳに対する解離定数（ＫＤ値）〕を〔本開示における結合分子の変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する解離定数（ＫＤ値）〕で割った値として定義する場合、その値が大きければ野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性が高いことを意味し、逆にその値が小さければ野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性が低いことを意味する。これらに限定されるものではないが、本開示における結合分子は、野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性が５倍以上、６倍以上、７倍以上、８倍以上、９倍以上、１０倍以上、１１倍以上、１２倍以上、１３倍以上、１４倍以上、１５倍以上、１６倍以上、１７倍以上、１８倍以上、１９倍以上、２０倍以上、２１倍以上、２２倍以上、２３倍以上、２４倍以上、または２５倍以上であることが好ましい。結合選択性の上限は特に限定されるものではないが、例えば１００倍以下、９０倍以下、８０倍以下、７０倍以下、６０倍以下、５０倍以下、４０倍以下、３０倍以下、２５倍以下、２０倍以下または１５倍以下を例示することができる。本開示における結合分子の野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する結合選択性の値は、これら上限と下限の任意の組み合わせによって特定される範囲の値であることができる。
　本開示において「結合活性」とは、結合対のメンバー（例えば、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）または野生型ＲＡＳ）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を意味する。
　結合親和性および解離定数（ＫＤ）を測定する方法は特に限定されないが、表面プラズモン共鳴法（BIACOREなど）が用いられ得る。結合速度定数(kon)と解離速度定数(koff)は、結合及び解離のセンサーグラムを同時にフィットさせることによる一対一ラングミュア結合モデル（(one-to-one Langmuir binding model)、Biacore Insight Evaluation Software（GE Healthcare））などを用いて算出することができる。解離定数（ＫＤ）は、koff/kon比として算出される。また、測定時の温度は３０℃とすることができ、ランニングバッファーには１ｍＭ　ＤＴＴ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、１０μＭ　ＧＤＰ及び４％　ＤＭＳＯを含むＨＢＳ（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を用いることができ、Ｂｉｏｔｉｎ化されたＡｖｉタグ融合野生型ＲＡＳや変異型ＲＡＳをＢｉｏｔｉｎ　ＣＡＰｔｕｒｅ ＲｅａｇｅｎｔにてコートされたＳｅｎｓｏｒ　Ｃｈｉｐ　ＣＡＰ（Ｃｙｔｉｖａ）表面に固定した状態で測定を行うことができる。
　本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対して高い結合活性を有する。具体的には、本開示における結合分子の変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する解離定数（ＫＤ）として、１０．０ｎＭ以下、９．０ｎＭ以下、８．０ｎＭ以下、７．０ｎＭ以下、６．０ｎＭ以下、５．０ｎＭ以下、４．０ｎＭ以下、３．０ｎＭ以下、２．０ｎＭ以下、または１．０ｎＭ以下等が例示されるが、これらに限定されない。
ダイレクトインタラクション
　非限定の一態様において、本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２と相互作用する。したがって本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２と相互作用することが可能な分子であることができる。本開示においては、結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２との相互作用は、他の分子を介さない直接的な相互作用であることが好ましい。したがって本開示における結合分子は、他の分子等の存在を介することなく、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２アミノ酸残基と直接相互作用することが可能な分子であることができる。他の分子として水分子が例示されるが、これに限定されるものではない。
　本開示においてこのように結合分子が変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２と相互作用することを、「ダイレクトインタラクション（Ｄｉｒｅｃｔ　Ｉｎｔｅｒｒａｃｔｉｏｎ）」と称する。本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２との間にダイレクトインタラクションを引き起こすことが可能な分子であることができる。
　本開示において、結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２との間にダイレクトインタラクションが生じている場合、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２に含まれるカルボキシ基の２つの酸素原子のうちの一方の酸素原子との原子間距離が最も短い結合分子中に存在する非水素原子（以下、「ダイレクトインタラクション原子」と称する場合がある。）とＡｓｐ１２を構成する原子との間の距離は、４．５０オングストローム（Å）以下、４．４０Å以下、４．３０Å以下、４．２０Å以下、４．１０Å以下、４．００Å以下、３．９５Å以下、３．９０Å以下、３．８５Å以下、３．８０Å以下、３．７５Å以下、３．７０Å以下、３．６５Å以下、３．６０Å以下、３．５５Å以下、３．５０Å以下、３．４５Å以下、３．４０Å以下、３．３５Å以下、３．３０Å以下、３．２０Å以下、３．１０Å以下、３．００Å以下、２．９０Å以下、またはこれら以下であることができるがこれらに限定されない。ダイレクトインタラクション原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセチレン基の末端アルキンの水素側の炭素原子、またはアミン基の窒素原子が挙げられる。これらの原子または置換基は結合分子を構成する骨格に直接結合していてもよく、置換されていてもよい直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基、置換されていてもよいシクロアルキレン基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリーレン基、および／または置換されていてもよいアリール基を介して結合していてもよい。これら直鎖状もしくは分岐状のアルキレン基、シクロアルキレン基、シクロアルキル基、アリーレン基、またはアルキル基を構成する炭素原子の一部は、他の原子で置き換えられていてもよい。このような他の原子としては、酸素原子、窒素原子、リン原子、硫黄原子が好ましく、炭素原子、酸素原子、窒素原子がより好ましい。該アルキレン基の骨格を構成する原子の数は１以上６以下であることが好ましく、該シクロアルキレン基、該シクロアルキル基、該アリーレン基、または該アリール基の環状部を構成する原子の数は３以上８以下であることが好ましい。また、該アルキレン基、該シクロアルキレン基、該シクロアルキル基、該アリーレン基、及び該アリール基からなる群より選択される任意の２つ、３つ、４つ、または５つの基は互いに結合していてもよい。
　ダイレクトインタラクション原子として、より具体的には、フェニルアラニンのフェニル基の３位に置換したヨウ素原子、もしくはフェニルアラニンのフェニル基の３位に置換したアセチレン基の末端アルキンの水素側の炭素原子、またはピペラジン基の４位に位置する窒素原子が挙げられる。また、上記原子間距離は、結合分子に含まれるフェニルアラニンのフェニル基の３位に置換したヨウ素原子、フェニルアラニンのフェニル基の３位に置換したアセチレン基の末端アルキンの水素側の炭素原子、またはピペラジン基の４位に位置する窒素原子と、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２に含まれるカルボキシ基の２つの酸素原子のうちの一方の酸素原子との原子間距離、および、結合分子に含まれるフェニルアラニンのフェニル基の３位に置換したヨウ素原子、フェニルアラニンのフェニル基の３位に置換したアセチレン基の末端アルキンの水素側の炭素原子、またはピペラジン基の４位に位置する窒素原子と、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２に含まれるカルボキシ基の２つの酸素原子のうちの他方の酸素原子との原子間距離のうち、短い方の距離であることが好ましい。
　なお、ダイレクトインタラクション原子に１つ又は複数の水素原子が結合している場合、ダイレクトインタラクション原子および当該ダイレクトインタラクション原子に結合している１つ又は複数の水素原子のうち、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２に含まれるカルボキシ基を構成する原子と最も強く相互作用している原子が、結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２との間にダイレクトインタラクションを生じさせる原子であることが好ましい。すなわち、ダイレクトインタラクション原子とダイレクトインタラクションを生じさせる原子とは、必ずしも同一ではない。例えば、フェニルアラニンのフェニル基の３位に置換したヨウ素原子がダイレクトインタラクション原子である場合は、ヨウ素原子がダイレクトインタラクションを生じさせる原子であることが好ましく、フェニルアラニンのフェニル基の３位に置換したアセチレン基の末端アルキンの水素側の炭素原子がダイレクトインタラクション原子である場合は、アセチレン基の末端アルキンの水素原子がダイレクトインタラクションを生じさせる原子であることが好ましく、ピペラジン基の４位に位置する窒素原子がダイレクトインタラクション原子である場合は、当該窒素原子に結合している水素がダイレクトインタラクションを生じさせる原子であることが好ましい。
　本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２との間にダイレクトインタラクションを引き起こすことが可能な構造を有し得る。本開示において、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２との間にダイレクトインタラクションを引き起こすことが可能な構造は、特に限定されるものではないが、Ａｓｐ１２とのダイレクトインタラクションをより引き起こしやすくする観点から、＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘ、または＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１０アリーレン）－Ｘである構造（１）を例示することができる。ここでＸは、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、共に水素であるか、それぞれ独立にＣ１～Ｃ３アルキルであるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む、４～８員複素環を形成する）、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ≡ＣＨ、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、＊は結合点を意味する。但し、結合分子が＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘを含む場合、ＸはＣ１～Ｃ３アルキルを含まない。
　なお、上記構造（１）は、Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２との分子内相互作用を引き起こしやすくする効果にも関与している可能性がある。
　構造（１）のより好ましい態様として、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１０アリーレン）－がベンジルまたはフェネチルであり、Ｘがフェニル基の３位にあるエチル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または－Ｃ≡ＣＨである態様、さらに好ましくはＸがフェニル基の３位にあるＩ、または－Ｃ≡ＣＨである態様などを例示することができる。
　構造（１）として特に好ましくは、以下
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
を例示することができる。
　また構造（１）としてさらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
を例示することができる。
　非限定の一態様において、ダイレクトインタラクションに関与する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２に含まれる原子として、カルボキシ基の２つの酸素原子を例示することができる。
　また非限定の一態様において、本開示における結合分子がペプチド化合物の場合、該ペプチド化合物は変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＡｓｐ１２と相互作用する１つまたは複数のアミノ酸残基を含む。当該アミノ酸残基はＡｓｐ１２とのダイレクトインタラクションをより引き起こしやすくする観点から、αアミノ酸残基であることが好ましい。より具体的には、構造（１）を側鎖に有するαアミノ酸残基を例示することができる。
結合分子とＳｗｉｔｃｈ２領域との相互作用
　非限定の一態様において、本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＳｗｉｔｃｈ２領域と相互作用する。本開示におけるＳｗｉｔｃｈ２領域は、配列番号：６で表される、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＡｌａ５９～Ｇｌｕ７６を含む。好ましくは、本開示におけるＳｗｉｔｃｈ２領域は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＡｌａ５９～Ｇｌｕ７６からなる。したがって本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＳｗｉｔｃｈ２領域のＡｌａ５９～Ｇｌｕ７６からなる群より選ばれるいずれか一つ以上のアミノ酸残基と相互作用することが可能な結合分子であることができる。
　非限定の一態様において、本開示における結合分子は、Ｓｗｉｔｃｈ２領域との相互作用を引き起こしやすくする観点から、Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１～Ｍｅｔ７２（配列番号：７に記載のアミノ酸配列）からなる群より選ばれる一つ以上（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、または１１個）のアミノ酸残基と相互作用する分子、またはＳｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１～Ａｒｇ７３（配列番号：１０に記載のアミノ酸配列）からなる群より選ばれる一つ以上（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、または１３個）のアミノ酸残基と相互作用する分子であることができる。また、同様の観点から、本開示における結合分子は、好ましくは、Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１、Ｇｌｕ６２、Ａｒｇ６８、Ａｓｐ６９、Ｍｅｔ７２及びＡｒｇ７３からなる群より選ばれる一つ以上（１個、２個、３個、４個、５個、または６個）のアミノ酸残基と相互作用する分子であることができる。また、同様の観点から、本開示における結合分子は、好ましくは、Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１、Ｇｌｕ６２、Ａｒｇ６８、Ａｓｐ６９及びＭｅｔ７２からなる群より選ばれる一つ以上（１個、２個、３個、または４個または５個）のアミノ酸残基と相互作用する分子であることができる。また、同様の観点から、本開示における結合分子は、より好ましくは、Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１と相互作用する分子であることができる。特に本開示における結合分子がペプチド化合物の場合、該ペプチド化合物は変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＳｗｉｔｃｈ２領域におけるこれらのアミノ酸残基と相互作用する１つまたは複数のアミノ酸残基を含むことが好ましい。またＳｗｉｔｃｈ２領域との相互作用を引き起こしやすくする観点から、当該アミノ酸残基はαアミノ酸残基であることが好ましい。
　このような結合分子としてより具体的には、Ｓｗｉｔｃｈ２領域におけるＧｌｎ６１、Ｇｌｕ６２、Ａｒｇ６８、及びＭｅｔ７２の１または複数個（例えば２個、３個、または４個）と相互作用する１または複数個（例えば２個、３個、または４個）のアミノ酸残基を有する分子、Ｇｌｎ６１、Ａｒｇ６８、及びＭｅｔ７２の１または複数個（例えば２個、または３個）と相互作用する１または複数個（例えば２個、または３個）のアミノ酸残基を有する分子、Ｇｌｎ６１、Ｇｌｕ６２、Ａｒｇ６８、Ａｓｐ６９、及びＭｅｔ７２の１または複数個（例えば２個、３個、４個、または５個）と相互作用する１または複数個（例えば２個、３個、４個、または５個）のアミノ酸残基を有する分子、ならびにＧｌｎ６１、Ｇｌｕ６２、Ａｒｇ６８、Ａｓｐ６９、Ｍｅｔ７２、及びＡｒｇ７３の１または複数個（例えば２個、３個、４個、５個、または６個）と相互作用する１または複数個（例えば２個、３個、４個、５個、または６個）のアミノ酸残基を有する分子を例示することができるが、これらに限定されない。
　非限定の一態様において、本開示における結合分子とＳｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１との相互作用エネルギーは大きなマイナスの値となることから、結合分子とＳｗｉｔｃｈ２領域とが強く相互作用していることがわかる。非限定の一態様において、本開示における結合分子がＳｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１と相互作用するアミノ酸残基を有するペプチド化合物である場合、該ペプチド化合物の全ての原子のそれぞれと、Ｇｌｎ６１アミノ酸残基の全ての原子（主鎖を構成する原子及び側鎖を構成する原子の両方）のそれぞれとの間の相互作用エネルギーの総和は、Ｓｗｉｔｃｈ２領域との相互作用を引き起こしやすくする観点から、例えば－７．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、好ましくは－１０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、より好ましくは－１１．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは－１３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは－１５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは－１６．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは－１８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは－１９．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、特に好ましくは－２０．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下であることができるがこれらに限定されない。本開示の相互作用エネルギーは、エネルギー計算に用いられるプログラムにより水素原子の座標を自動的に最適化したうえで計算されたもの、水素原子の座標を最適化せずに計算されたもののいずれであってもよいが、水素原子の座標を最適化した上で計算したものであることが好ましい。
　また、Ｓｗｉｔｃｈ２領域との相互作用を引き起こしやすくする観点から、結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＳｗｉｔｃｈ２領域との間の相互作用は、他の分子を介さない相互作用であることが好ましい。
結合分子とα３ヘリックス領域との相互作用
　非限定の一態様において、本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のα３ヘリックス領域と相互作用する。本開示における変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域は、配列番号：８で表される、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＴｈｒ８７～Ｌｙｓ１０４を含む。好ましくは、本開示におけるα３ヘリックス領域は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＴｈｒ８７～Ｌｙｓ１０４からなる。したがって本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるα３ヘリックス領域のＴｈｒ８７～Ｌｙｓ１０４からなるアミノ酸残基と相互作用することが可能な結合分子であることができる。
　非限定の一態様において、本開示における結合分子は、結合分子とα３ヘリックス領域との相互作用を引き起こしやすくする観点から、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域のＴｈｒ８７～Ｌｙｓ１０４からなる群より選ばれるいずれか一つ以上（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、または１８個）のアミノ酸残基と相互作用する分子であることができる。また本開示における結合分子は、好ましくはα３ヘリックス領域のＨｉｓ９５～Ｖａｌ１０３（配列番号：９）からなる群より選ばれるいずれか一つ以上（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、または９個）のアミノ酸残基と相互作用する分子であることができる。また本開示における結合分子は、さらに好ましくは、α３ヘリックス領域のＨｉｓ９５、Ｔｙｒ９６、Ｇｌｎ９９、Ａｒｇ１０２、及びＶａｌ１０３からなる群より選ばれるいずれか一つ以上（１個、２個、３個、４個、または５個）のアミノ酸残基と相互作用する分子であることができ、特に好ましくは、α３ヘリックス領域のＧｌｎ９９と相互作用する分子であることができる。
　特に本開示における結合分子がペプチド化合物の場合、該ペプチド化合物は変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のα３ヘリックス領域におけるこれらのアミノ酸残基と相互作用する１つまたは複数のアミノ酸残基を含む。結合分子とα３ヘリックス領域との相互作用を引き起こしやすくする観点から、当該アミノ酸残基はαアミノ酸残基であることが好ましい。
　このような結合分子としてより具体的には、α３ヘリックス領域におけるＨｉｓ９５、Ｔｙｒ９６、Ｇｌｎ９９、Ａｒｇ１０２、およびＶａｌ１０３の１または複数個（例えば２個、３個、４個、または５個）と相互作用する１または複数個（例えば２個、３個、４個、または５個）のアミノ酸残基を有する分子、Ｈｉｓ９５、Ｔｙｒ９６、Ｇｌｎ９９、およびＶａｌ１０３の１または複数個（例えば２個、３個、または４個）と相互作用する１または複数個（例えば２個、３個、または４個）のアミノ酸残基を有する分子、Ｈｉｓ９５、Ｔｙｒ９６、Ｇｌｎ９９、Ａｒｇ１０２、およびＶａｌ１０３の１または複数個（例えば２個、３個、４個、または５個）と相互作用する１または複数個（例えば２個、３個、４個、または５個）のアミノ酸残基を有する分子を例示することができるがこれらに限定されない。
　また、α３ヘリックス領域との相互作用を引き起こしやすくする観点から、結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のα３ヘリックス領域との間の相互作用は、他の分子を介さない相互作用であることが好ましい。
Ｓｗｉｔｃｈ２領域とα３ヘリックス領域との相互作用
　非限定の一態様において、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）とが複合体を形成している場合、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、Ｓｗｉｔｃｈ２領域とα３ヘリックス領域とが近接する。具体的には、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＳｗｉｔｃｈ２領域に存在するＡｓｐ６９中のα炭素原子とα３ヘリックス領域内に存在するＧｌｎ９９中のα炭素原子との間の距離が約１５．０オングストローム（Å）以下、好ましくは約１４．０Å以下、より好ましくは約１３．０Å以下、さらに好ましくは約１２．０Å以下、特に好ましくは約１１．０Å以下に近接する。本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）とが複合体を形成している場合に、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）においてＳｗｉｔｃｈ２領域に存在するＡｓｐ６９中のα炭素原子とα３ヘリックス領域内に存在するＧｌｎ９９中のα炭素原子との間の距離がこのように近接していることは、Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２との分子内相互作用を引き起こしやすくしていると考えられ、本開示における結合分子の特徴の１つである。したがって本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）においてＳｗｉｔｃｈ２領域に存在するＡｓｐ６９中のα炭素原子とα３ヘリックス領域内に存在するＧｌｎ９９中のα炭素原子との間の距離を１５．０オングストローム（Å）以下、１４．０Å以下、１３．０Å以下、１２．０Å以下、または１１．０Å以下に近接させることが可能な分子であることができる。
プリオリエンテーション
　非限定の一態様において、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）とが複合体を形成している場合、具体的には、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）のＳｗｉｔｃｈ２領域とが相互作用している場合、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２との間で分子内相互作用が発生する。本開示においてこのような相互作用を「プリオリエンテーション（Ｐｒｅ－ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）」と称する。非限定の一態様において、結合分子の野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性をより高める観点から、本開示におけるＳｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２との間の分子内相互作用は、他の分子を介さない相互作用であることが好ましい。また非限定の一態様において、同様の観点から、Ａｓｐ１２と相互作用するＳｗｉｔｃｈ２領域内に存在するアミノ酸残基は、Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、及びＧｌｕ６２からなる群より選ばれるいずれか一つ以上（１個、２個、３個、または４個）であることが好ましい。同様の観点から、これらのアミノ酸残基のうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つのアミノ酸残基を構成する非水素原子は、Ａｓｐ１２のカルボキシ基の２つの酸素原子のいずれか一方または両方から約４．５オングストローム（Å）以内に存在することが好ましい。このような非水素原子を有するアミノ酸残基として、Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、およびＧｌｎ６１の組み合わせを例示することができる。
　結合分子の野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性をより高める観点から、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）との複合体において、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＡｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１及びＧｌｕ６２のうち、Ａｓｐ１２の側鎖におけるカルボキシ基の２つの酸素原子のいずれかから約４．５オングストローム（Å）以内に存在する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基が1つまたは複数存在する場合、該1つまたは複数のアミノ酸残基の主鎖を構成する全原子のそれぞれと、Ａｓｐ１２の全原子のそれぞれとの相互作用エネルギーの総和は、例えば－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１５．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１６．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１６．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１７．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、または－１８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下であることができるが、これらに限定されない。相互作用エネルギーの総和は、エネルギー計算に用いられるプログラムにより水素原子の座標を自動的に最適したうえで計算されたもの、水素原子の座標を最適化せずに計算されたもののいずれであってもよいが、水素原子の座標を最適化した上で計算したものであることが好ましい。
　また、結合分子の野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性をより高める観点から、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）との複合体において、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＡｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１及びＧｌｕ６２のうち、Ａｓｐ１２の側鎖におけるカルボキシ基の２つの酸素原子のいずれかから約４．５オングストローム（Å）以内に存在する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基が1つまたは複数存在する場合、該1つまたは複数のアミノ酸残基を構成する全原子（例えば、主鎖を構成する全原子と側鎖を構成する全原子）のそれぞれと、Ａｓｐ１２の全原子のそれぞれとの相互作用エネルギーの総和は、例えば－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１４．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１５．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１６．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１６．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１７．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、または－１８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下であることができるが、これらに限定されない。相互作用エネルギーの総和は、エネルギー計算に用いられるプログラムにより水素原子の座標を自動的に最適したうえで計算されたもの、水素原子の座標を最適化せずに計算されたもののいずれであってもよいが、水素原子の座標を最適化した上で計算したものであることが好ましい。
　非限定の一態様において、「プリオリエンテーション」が生じているかどうか、及び生じている「プリオリエンテーション」の強さは、以下の段階によって判定することができる。
(I) 変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＡｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、及びＧｌｕ６２のうち、これらアミノ酸残基に含まれる1つまたは複数の非水素原子が、Ａｓｐ１２の側鎖におけるカルボキシ基の２つの酸素原子のいずれかから４．５オングストローム（Å）以内にあるアミノ酸残基を決定する段階。この段階において前記決定されたアミノ酸残基が存在する場合、「プリオリエンテーション」が生じていることが分かる。
(II) 段階(I)において決定された１つまたは複数のアミノ酸残基の主鎖あるいは主鎖および側鎖を構成する全原子のそれぞれと、Ａｓｐ１２の全原子のそれぞれとの相互作用エネルギーの総和を算出する段階、および
(III) (i) 段階(I)において決定された１つまたは複数のアミノ酸残基の主鎖を構成する全原子を相互作用エネルギーの対象とする場合、相互作用エネルギーの総和が、－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１５．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１６．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１６．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１７．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、または－１８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である場合に、強いプリオリエンテーションが生じていると判定する段階、または、(ii) 段階(I)において決定された１つまたは複数のアミノ酸残基の主鎖および側鎖を構成する全原子を相互作用エネルギーの対象とする場合、相互作用エネルギーの総和が、－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、 －１０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１３．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１４．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１５．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１６．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１６．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１７．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、－１７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下、または－１８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である場合に、強いプリオリエンテーションが生じていると判定する段階。
　すなわち、段階(I)における、相互作用エネルギーの総和の算出に用いられるアミノ酸残基の決定には、Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１、及びＧｌｕ６２に含まれる、非水素原子が利用される一方で、段階(II)における、相互作用エネルギーの総和の算出それ自体には、主鎖、あるいは主鎖および側鎖を構成する全原子が利用され、それには水素原子も含まれる。
　本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）においてプリオリエンテーションを引き起こすことが可能な分子であることができる。また本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）においてプリオリエンテーションを引き起こすことが可能な構造を有し得る。本開示において、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）においてプリオリエンテーションを引き起こすことが可能な構造は特に限定されるものではないが、＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙである構造（２）を例示することができる。ここでＹは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、＊は結合点を意味する。
　構造（２）のより好ましい態様として、＊－（ＣＨ２）－Ｙ、＊－（ＣＨ２）２－Ｙなどが例示され、ここでＹはＣ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールである。
　構造（２）として特に好ましくは、以下
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
を例示することができる。
　また本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）においてプリオリエンテーションを引き起こすことが可能な構造として、下記の構造（３）を含むことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（式中、
　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであるか、あるいは
　Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　＊は結合点を意味する。）
　ある態様において、Ｒ９はＣ１～Ｃ４アルキル、フェニルＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルが好ましい。またＲ９はＣ１～Ｃ４アルキル、例えばメチルである場合、Ｑ９はＣ１～Ｃ４アルキルが好ましく、メチルがより好ましい。Ｒ９が、フェニルＣ１～Ｃ２アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルである場合、Ｑ９は水素が好ましい。Ｐ９は、メチルが好ましい。。
　ある態様において、Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合、該４～７員飽和複素環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましく、ピロリジン環がより好ましい。Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合、Ｑ９はＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、メチルがより好ましい。
　構造（３）として特に好ましくは、以下
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
を例示することができる。
　また本開示における結合分子は、ダイレクトインタラクション及びプリオリエンテーションを同時に引き起こしやすくする観点から、構造（１）中のＸに含まれる原子のうち、構造（１）の結合点から最も遠い原子と、構造（２）中のＹに含まれる原子のうち、構造（２）の結合点から最も遠い原子とが、２０個以内（例えば１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、またはそれ以下）の原子を介して結合していることが好ましい。
　また本開示における結合分子は、ダイレクトインタラクション及びプリオリエンテーションを同時に引き起こしやすくする観点から、Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、構造（１）中のＸに含まれる原子のうち、構造（１）の結合点から最も遠い原子と、構造（３）中のＲ９に含まれる原子のうち、構造（３）中でＱ９及びＲ９に結合している炭素原子から最も遠い原子とが２５個以内（例えば２４個、２３個、２２個、２１個、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、またはそれ以下）の原子を介して結合していることが好ましい。
　本開示における「相互作用」には、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）を形成するアミノ酸残基における側鎖又は主鎖の原子と、本開示における結合分子を構成する原子とが、以下の（１）～（４）の各特徴の少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３つ、特に好ましくは４つを提供しうる原子間距離、あるいは以下の（１）～（４）の各特徴の少なくとも１つ、好ましくは２つ、より好ましくは３つ、特に好ましくは４つを提供しうる原子間エネルギーで、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と結合分子が相互作用している状態が含まれる。
　（１）結合分子が、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＡｓｐ１２と相互作用する。
　（２）結合分子が、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＳｗｉｔｃｈ２領域と相互作用し、かつ、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが分子内相互作用する。
　（３）結合分子が、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域と相互作用する。
　（４）Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが分子内相互作用している場合に、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するＡｓｐ６９中のα炭素原子と、α３ヘリックス領域に存在するＧｌｎ９９中のα炭素原子との間の距離が１５．０オングストローム（Å）以下である。
　なお、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）を構成するアミノ酸残基のうち、どのアミノ酸残基が結合分子と相互作用しているかは、当業者に周知の方法によって判別することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、ＭＯＥ（Molecular Operating Environment)、Ｍａｅｓｔｒｏ等の分子モデリングまたは分子シミュレーションに用いられるソフトウエアプログラムに本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）との複合体の構造情報を読み込ませ、ソフトウエアプログラムに組み込まれた機能（例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、Display receptor-ligand interactions機能）を使用すれば、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）を構成するアミノ酸残基のうち、どのアミノ酸残基が結合分子と相互作用しているか判別することが可能である。また、使用したソフトウェアがどのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細は、ソフトウェアに付属の説明書、仕様書等で確認することができる（例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、ヘルプボタンから仕様書のＷｅｂページを開き、「Receptor-Ligand Interactions tools」を選択し、さらに「Theory-Receptor-Ligand Interactions」を選択し、さらに「Non-bond Interactions」を選択することで、どのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細を確認することができる）。
　本開示において「相互作用」とは、静電的相互作用（イオン性結合、水素結合および双極子相互作用を含む）、ファンデルワールス相互作用（疎水性相互作用を含む）などに例示される非共有結合性相互作用を意味する。本開示における相互作用は、水分子などの他分子を介したものであっても、水分子などの他分子を介さないものであってもよいが、水分子などの他分子を介さない相互作用であることが好ましい。
　本開示において、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の特定のアミノ酸残基に含まれる非水素原子と、これと相互作用する分子に含まれる非水素原子とが相互作用しているか否かは、双方の非水素原子の原子間距離（水分子などの他分子を介した結合の場合は、当該他分子を無視した双方の非水素原子の原子間距離）によって判定することができる。一例として、原子間距離が４．６オングストローム（Å）以下の場合に、双方の非水素原子が相互作用を有すると判定することができる。いくつかの態様において、相互作用している2つの非水素原子の原子間距離は、例えば、４．５Å以下、４．２Å以下、４．０Å以下、３．７Å以下、３．５Å以下、３．２Å以下、または３．０Å以下であることができる。また、２．０Å以上、２．１Å以上または２．５Å以上であることができる。
　ただし、双方の非水素原子のうちいずれかまたは双方が電荷を持っている場合、一例として、原子間距離が５．６Å以下の場合に、双方の非水素原子が相互作用を有すると判定することができる。この場合、いくつかの態様において、相互作用している２つの非水素原子の原子間距離は、例えば、５．５Å以下、５．０Å以下、４．５Å以下、４．２Å以下、４．０Å以下、３．７Å以下、３．５Å以下または３．２Å以下であることができる。
　本開示において原子間距離は、例えば、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と本開示における結合分子の複合体の三次元構造の解析を通して測定することができる。具体的には、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と本開示における結合分子の複合体の結晶を調製する。当該結晶のＸ線回折を行い、空間群、単位格子等のＸ線回折強度データを取得する。取得されたＸ線回折強度データを、Coot (Emsley, P. et al., 2010) 、Phenix (Adams, P.D. et al., 2010)、Phaser（J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007)）、Refmac5（Acta Cryst. D67: 355-467 (2011)）およびARP/wARP (Cohen, S.X. et al., 2008)等の当業者に周知の初期構造または精密構造を決定するためのプログラムに適用すれば、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と本開示における結合分子の複合体の３次元構造を決定することができる。
　変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と本開示における結合分子の複合体の三次元構造を決定することができれば、当業者に周知の方法によって原子間距離を測定することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、ＭＯＥ（Molecular Operating Environment)、Ｍａｅｓｔｒｏ等の分子モデリングまたは分子シミュレーションに用いられるソフトウエアプログラムに本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）との複合体の構造情報を読み込ませ、ソフトウエアプログラムに組み込まれた機能（例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、Distance Monitor機能）を使用すれば、原子間距離を測定することが可能である。また、使用したソフトウェアがどのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細は、ソフトウェアに付属の説明書、仕様書等で確認することができる（例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、ヘルプボタンから仕様書のＷｅｂページを開き、「Receptor-Ligand Interactions tools」を選択し、さらに「Theory-Receptor-Ligand Interactions」を選択し、さらに「Non-bond Interactions」を選択することで、どのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細を確認することができる）。
　変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と本開示における結合分子の複合体の結晶も、当業者に周知の方法によって取得することができる。例えば、本開示における結合分子を含む溶液と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）を含む溶液とを混合し、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と本開示における結合分子の複合体を取得する。得られる複合体を、蒸気拡散法、バッチ法（バルクバッチ法，マイクロバッチ法）、透析法、カウンターディフュージョン法等の当業者に周知の結晶化方法に供することにより、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と本開示における結合分子の複合体の結晶を調製することができる。蒸気拡散法として、シッティングドロップ法、ハンギングドロップ法、サンドイッチドロップ法が知られている。
　なお変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）も当業者に公知の方法によって取得することができる。例えば、細胞を用いた組換えポリペプチド発現方法を利用して変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）を調製することができるが、これに限定されない。一態様において、本開示における変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）をコードする核酸を適当な発現ベクターに挿入し、該ベクターを適当な細胞に導入し、形質転換細胞を培養して、発現させた改変されたタンパク質を単離、精製、培養する。このようなタンパク質は、精製を容易にするなどの目的で、他のタンパク質との融合タンパク質として発現させることも可能である。例えば、大腸菌を宿主としてマルトース結合タンパク質との融合タンパク質として調製する方法（米国New England BioLabs社発売のベクターpMALシリーズ）、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)との融合タンパク質として調製する方法（Amersham Pharmacia Biotech社発売のベクターpGEXシリーズ）、ヒスチジンタグを付加して調製する方法（Novagen社のpETシリーズ）及びHATタグを付加して調製する方法などを利用することが可能である。宿主細胞としては、組み換えタンパク質の発現に適した細胞であれば特に制限はなく、上記の大腸菌の他、例えば、酵母、種々の動植物細胞、昆虫細胞などを用いることが可能である。宿主細胞へのベクターの導入には、当業者に公知の種々の方法を用いることが可能である。例えば、大腸菌への導入には、カルシウムイオンを利用した導入方法（Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162、Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580）を用いることができる。宿主細胞内で発現させたタンパク質は、該宿主細胞またはその細胞培養物もしくは培養上清から、当業者に公知の方法により精製し、回収することが可能である。タンパク質を上記のマルトース結合タンパク質やHATタグなどとの融合タンパク質として発現させた場合には、容易にアフィニティー精製やゲル濾過クロマトグラフィー（サイズ排除クロマトグラフィー、SEC）精製を行うことが可能である。アフィニティークロマトグラフィー精製およびSEC精製には、AKTAxpress （商標）装置（GE Healthcare）またはNGC （商標）クロマトグラフィーシステム（Bio-Rad）またはBioLogic DuoFlow （商標）クロマトグラフィーシステム（Bio-Rad）などを用いることができる。
　原子間エネルギーも、当業者に周知の方法によって測定することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、ＭＯＥ（Molecular Operating Environment)、Ｍａｅｓｔｒｏ等の当業者に周知の分子シミュレーションプログラムに測定対象の物質の3次元構造を読み込ませ、当該プログラムの指示にしたがい、計算に使用する力場（例えばAmber、CHARM等）、エネルギー計算の対象となる原子を選択すれば容易に計算することができる。例えばDiscovery studio 2020 Clientの場合、Calculate Interaction Energy機能を用いて原子間エネルギーを計算することができる。この場合において、エネルギー計算に用いられるプログラムにより水素原子の座標を自動的に最適化した上で計算しても良い。本明細書において、水素原子の座標を最適化した上で計算した原子間エネルギーと、水素原子の座標を最適化せずに計算した原子間エネルギーとで差がある場合は、水素原子の座標を最適化した上で計算した原子間エネルギーが原子間エネルギーとして採用される。
　非限定の一態様において、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）との複合体においては、本開示における結合分子が変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＡｓｐ１２と相互作用する（ダイレクトインタラクション）。
　非限定の一態様において、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）との複合体においては、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＳｗｉｔｃｈ２領域とが相互作用する。そして、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＳｗｉｔｃｈ２領域を構成する原子（具体的にはＡｓｐ６９中のα炭素原子）とα３ヘリックス領域を構成する原子（具体的にはアミノ酸残基Ｇｌｎ９９中のα炭素原子）とが近接する。これが、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）におけるＳｗｉｔｃｈ２領域を構成するアミノ酸残基（例えばＧｌｎ６１）とＡｓｐ１２とが分子内で相互作用することと関連していると考えられる（プリオリエンテーション）。
　特定の理論に拘束されるものではないが、本開示における結合分子と変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）とがこのような様式で複合体を形成することが、本開示における結合分子の変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する大きな結合活性及び結合選択性への寄与に関連すると考えられる。
　非限定の一態様において、本開示における結合分子の分子量は、結合分子の野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性をより高める観点から、好ましくは５０００以下、より好ましくは３０００以下、さらに好ましくは２５００以下であり、さらに好ましくは２３００以下であり、さらに好ましくは２０００以下であり、好ましくは５００以上、より好ましくは８００以上、さらに好ましくは１０００以上である。例えば、ペプチド化合物の分子量は、好ましくは５００以上５０００以下、より好ましくは８００以上３０００以下、さらに好ましくは１０００以上２０００以下であり得る。
　非限定の一態様において、本開示における結合分子のＣｌｏｇＰは、ペプチド化合物のＣＬｏｇＰは、好ましくは２５以下、より好ましくは２２以下、さらに好ましくは２０以下、さらに好ましくは１８以下、さらに好ましくは１６以下、さらに好ましくは１５以下であり、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上、さらに好ましくは１２以上である。例えばペプチド化合物のＣＬｏｇＰは、好ましくは５以上２５以下、より好ましくは１０以上２０以下、さらに好ましくは１２以上１８以下であり得る。本明細書におけるＣｌｏｇＰは、コンピューターで計算した分配係数であって、Daylight Chemical Information Systems, Inc.のDaylight Version 4.9を用いて計算できる。
　非限定の一態において、本開示における結合分子がペプチド化合物の場合、ペプチド化合物のClogP/total aaは、１.０以上が好ましく、１．１以上がより好ましく、１．２以上が更に好ましく、１．８以下、１．７以下、１．６以下、１．５以下が好ましく例示され、１．０以上１．８以下、１．０以上１．７以下、１．１以上１．６以下、及び１．１以上１．５以下が例示される。本明細書において「total aa」 (「total AA」とも表記される。) とは、ペプチド化合物を構成するアミノ酸の数を意味する。
　非限定の一態において、本開示における結合分子には低分子化合物、ペプチド化合物、ポリペプチド、タンパク質、抗体、炭水化物、核酸、およびこれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。また非限定の一態様において、本開示における結合分子にはその塩、またはこれらの溶媒和物も含まれる。本開示における結合分子はペプチド化合物であってよく、ペプチド化合物は、環状ペプチド化合物であってよい。いくつかの態様において、本開示におけるペプチド化合物には、１つまたは複数の天然アミノ酸残基および非天然アミノ酸残基が含まれてよい。これらのアミノ酸の比率は特に限定されない。本開示における非天然アミノ酸残基はＮ置換アミノ酸残基であってもよい。すなわち本開示におけるペプチド化合物は、１つまたは複数のＮ置換アミノ酸残基を含有することができる。Ｎ置換アミノ酸は、好ましくはＮ－アルキルアミノ酸、より好ましくはＮ－メチルアミノ酸であってよい。あるいは、Ｎ置換アミノ酸は、好ましくは、プロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成したものであってよい。
　いくつかの態様において、本開示におけるペプチド化合物に含まれるアミノ酸残基の総数は、結合分子の野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性をより高める観点から、好ましくは４以上、より好ましくは５以上、さらに好ましくは６以上、さらに好ましくは８以上、さらに好ましくは９以上、さらに好ましくは１０以上であり、好ましくは３０以下、より好ましくは２０以下、さらに好ましくは１５以下、さらに好ましくは１４以下、さらに好ましくは１３以下、さらに好ましくは１２以下であり、最も好ましくは１１であってよい。ある態様において、本開示における環状ペプチド化合物は、環状部に含まれるアミノ酸の総数は、好ましくは５以上、より好ましくは７以上、さらに好ましくは８以上、さらに好ましくは９以上、さらに好ましくは１０以上であり、好ましくは１５以下、より好ましくは１３以下、さらに好ましくは１２以下であり、最も好ましくは１１であってよい。
　いくつかの態様において、本開示における環状ペプチド化合物が直鎖部を有する場合、該直鎖部のアミノ酸残基の数は０以上１７以下であることが好ましく、０以上８以下であることがより好ましく、０以上５以下がさらに好ましく、０以上３以下が特に好ましい。なお、非限定の一態様において、本明細書における「直鎖部」には天然アミノ酸残基や非天然アミノ酸残基（化学修飾や骨格変換されたアミノ酸を含む）が含まれる場合がある。
　非限定の一態様において、本開示におけるペプチド化合物に含まれる非天然アミノ酸の数は、３以上が好ましく、４以上、５以上、又は６以上がより好ましく、７以上が更に好ましく、８以上がさらに好ましく、９以上が特に好ましく、また、２０以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１０以下が好ましく例示される。本開示におけるペプチド化合物に含まれる非天然アミノ酸の数としては、ペプチド化合物に含まれるアミノ酸の数の３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上が例示される。
　非限定の一態様において、本開示におけるペプチド化合物に含まれるＮ置換アミノ酸残基の数は、３以上が好ましく、４以上、５以上、又は６以上がより好ましく、７以上が更に好ましくまた、２０以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１０以下、９以下、８以下が好ましく例示される。本開示におけるペプチド化合物に含まれるＮ置換アミノ酸の数としては、ペプチド化合物を構成するアミノ酸の数の３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上が例示される。
　非限定の一態様において、本開示におけるペプチド化合物に含まれるＮ置換アミノ酸残基以外の非天然アミノ酸残基の数は、３以上が好ましく、４以上、５以上、又は６以上がより好ましく、７以上が更に好ましく、８以上が特に好ましく、また、２０以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１０以下、９以下が好ましく例示される。本開示におけるペプチド化合物に含まれるＮ置換アミノ酸の数としては、ペプチド化合物を構成するアミノ酸の数の３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上が例示される。
　いくつかの態様において、本開示における結合分子がペプチド化合物である場合、当該ペプチド化合物は、本開示における構造（１）及び構造（２）がアミド結合を介して連結している以下の構造（４）を有することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
　式中：
　Ａ７およびＡ８は、独立して、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基であり、Ａ７およびＡ８は連結していてもよく、
　Ｒ７は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘ、または－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１０アリーレン）－Ｘであり、
　Ｘは、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、共に水素であるか、それぞれ独立にＣ１～Ｃ３アルキルであるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む、４～８員複素環を形成する）、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ≡ＣＨ、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、但し、Ｒ７が－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘである場合、ＸはＣ１～Ｃ３アルキルではなく、
　Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｒ８は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙであり、
　Ｙは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
　Ｐ８は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである。
　Ｒ７およびＸの好ましい態様として、Ｒ７がベンジルまたはフェネチルであり、かつＸがフェニル基の３位にあるエチル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または－Ｃ≡ＣＨである態様、さらに好ましくはＲ７がベンジルまたはフェネチルであり、かつＸがフェニル基の３位にあるＩ、または－Ｃ≡ＣＨである態様などを例示することができる。いずれの態様においては、Ｐ７は、水素またはメチルが好ましい。
　Ｒ８は－（ＣＨ２）－Ｙまたは－（ＣＨ２）２－Ｙであることが好ましく、ＹはＣ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであることが好ましい。Ｐ８は、水素またはメチルが好ましい。
　Ａ７および／またはＡ８が、アミノ酸残基である場合、該アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であることができる。
　Ａ７および／またはＡ８がペプチド残基である場合、該ペプチド残基は、任意の種類および数の天然および／または非天然アミノ酸残基によって構成される。ペプチド残基を構成するアミノ酸残基の数として好ましくは２～１３であり、より好ましくは２～９である。
　ある態様において、Ａ７およびＡ８は連結され得る。Ａ７およびＡ８が連結して形成されるペプチド残基は、任意の数および種類の天然および／または非天然アミノ酸残基を含むことができる。該ペプチド残基は、５～１５個のアミノ酸残基からなることが好ましく、８個または９個のアミノ酸残基からなることがより好ましい。
　構造（４）として特に好ましくは、以下
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
を例示することができる。
　また非限定の一態様において、本開示における結合分子がペプチド化合物である場合、当該ペプチド化合物は、本開示における構造（２）及び構造（３）がアミド結合を介して連結している以下の構造（５）を有することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
式中、
　Ａ８およびＡ９は、独立して、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基であり、Ａ８およびＡ９は連結していてもよく、
　Ｒ８は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙであり、
　Ｙは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
　Ｐ８は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであるか、あるいは
　Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
　Ｒ８は－（ＣＨ２）－Ｙまたは－（ＣＨ２）２－Ｙであることが好ましく、ＹはＣ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであることが好ましい。Ｐ８は、水素またはメチルが好ましい。
　Ｒ９はＣ１～Ｃ４アルキル、フェニルＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルが好ましい。またＲ９はＣ１～Ｃ４アルキル、例えばメチルである場合、Ｑ９はＣ１～Ｃ４アルキルが好ましく、メチルがより好ましい。Ｒ９が、フェニルＣ１～Ｃ２アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルである場合、Ｑ９は水素が好ましい。Ｐ９は、メチルが好ましい。
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合、該４～７員飽和複素環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましく、ピロリジン環がより好ましい。Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合、Ｑ９はＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、メチルがより好ましい。
　Ａ８および／またはＡ９が、アミノ酸残基である場合、該アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であることができる。
　Ａ８および／またはＡ９がペプチド残基である場合、該ペプチド残基は、任意の種類および数の天然および／または非天然アミノ酸残基によって構成される。ペプチド残基を構成するアミノ酸残基の数として好ましくは２～１３であり、より好ましくは２～９である。
　ある態様において、Ａ８およびＡ９は連結され得る。Ａ８およびＡ９が連結して形成されるペプチド残基は、任意の数および種類の天然および／または非天然アミノ酸残基を含むことができる。該ペプチド残基は、５～１５個のアミノ酸残基からなることが好ましく、８個または９個のアミノ酸残基からなることがより好ましい。
　構造（５）として特に好ましくは、以下
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
を例示することができる。
　さらなる非限定の一態様において、本開示における結合分子がペプチド化合物である場合、当該ペプチド化合物は、本開示における構造（１）～構造（３）がアミド結合を介して連結している以下の構造（６）を有することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
式中：
　Ａ７およびＡ９は、独立して、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基であり、Ａ７およびＡ９は連結していてもよく、
　Ｒ７は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘ、または－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１０アリーレン）－Ｘであり、
　Ｘは、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、共に水素であるか、それぞれ独立にＣ１～Ｃ３アルキルであるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む、４～８員複素環を形成する）、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ≡ＣＨ、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、但し、Ｒ７が－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘである場合、ＸはＣ１～Ｃ３アルキルではなく、
　Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｒ８は、－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙであり、
　Ｙは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
　Ｐ８は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであるか、あるいは
　Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
　Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
　Ｒ７およびＸの好ましい態様として、Ｒ７がベンジルまたはフェネチルであり、かつＸがフェニル基の３位にあるエチル、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または－Ｃ≡ＣＨである態様、さらに好ましくはＲ７がベンジルまたはフェネチルであり、かつＸがフェニル基の３位にあるＩ、または－Ｃ≡ＣＨである態様などを例示することができる。いずれの態様においては、Ｐ７は、水素またはメチルが好ましい。
　Ｒ８は－（ＣＨ２）－Ｙまたは－（ＣＨ２）２－Ｙであることが好ましく、ＹはＣ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであることが好ましい。Ｐ８は、水素またはメチルが好ましい。
　Ｒ９はＣ１～Ｃ４アルキル、フェニルＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルが好ましい。またＲ９はＣ１～Ｃ４アルキル、例えばメチルである場合、Ｑ９はＣ１～Ｃ４アルキルが好ましく、メチルがより好ましい。Ｒ９が、フェニルＣ１～Ｃ２アルキル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルである場合、Ｑ９は水素が好ましい。Ｐ９は、メチルが好ましい。
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合、該４～７員飽和複素環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましく、ピロリジン環がより好ましい。Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合、Ｑ９はＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、メチルがより好ましい。
　Ａ７および／またはＡ９が、アミノ酸残基である場合、該アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であることができる。
　Ａ７および／またはＡ９がペプチド残基である場合、該ペプチド残基は、任意の種類および数の天然および／または非天然アミノ酸残基によって構成される。ペプチド残基を構成するアミノ酸残基の数として好ましくは２～１３であり、より好ましくは２～９である。
　ある態様において、Ａ７およびＡ９は連結され得る。Ａ７およびＡ９が連結して形成されるペプチド残基は、任意の数および種類の天然および／または非天然アミノ酸残基を含むことができる。該ペプチド残基は、５～１５個のアミノ酸残基からなることが好ましく、７個または８個のアミノ酸残基からなることがより好ましい。
　構造（６）として特に好ましくは、以下
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
を例示することができる。
　さらなる非限定の一態様において、本開示における結合分子がペプチド化合物である場合、ダイレクトインタラクション及びプリオリエンテーションを引き起こしやすくする観点から、当該ペプチド化合物は、Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｘに含まれる原子のうち、Ｒ７が結合しているα炭素原子から最も遠い原子と、Ｒ９に含まれる原子のうち、Ｒ９が結合しているα炭素原子から最も遠い原子とが、２５個以内（例えば２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、またはそれ以下）の原子を介して結合していることが好ましい。
　また本開示における結合分子は、以下の化合物ではない結合分子であることが好ましい。
(1) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(2) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-18-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,7,16,19,22,25,31-オクタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(3) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-(シクロヘキシルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(4) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(5) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(2-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(6) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(7) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(8) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(9) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-25-[(5-ヨード-2-メチルフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(10) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-9-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(11) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-22-(3-メチルブタ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(12) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(13) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-12-[(3-ブロモフェニル)メチル]-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(14) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,7,16,19,22,25,31-オクタメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(15) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(16) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-18-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(17) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-(シクロヘキシルメチル)-9-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(18) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(3-ブロモフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(19) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-12-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(20) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(5-ブロモ-2-メチルフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(21) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-エチニルフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(22) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-31-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(23) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(5-クロロチオフェン-2-イル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(24) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-12-[(5-ブロモチオフェン-2-イル)メチル]-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(25) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(26) (3S,6S,12S,15S,20S,23S,26S,30S,33S,36R)-23-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-ブチル-6-[(3-ヨードフェニル)メチル]-10,13,20,21,27,31-ヘキサメチル-12-[(4-メチルフェニル)メチル]-26,33-ビス(2-メチルプロピル)-30-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,18,21,24,27,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.015,18]ノナトリアコンタン-2,5,8,11,14,19,22,25,28,32,35-ウンデコン、
(27) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,12,16,19,22,25,31-デカメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(28) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-(シクロペンチルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-22-(2-メチルプロプ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(29) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(30) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-(シクロブチルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(31) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-(シクロヘキシルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(32) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-22-(2-メチルプロプ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(33) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-9-(2-メチルプロプ-2-エニル)-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(34) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34R)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31,34-デカメチル-9-(3-メチルブタ-2-エニル)-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(35) (6S,9S,13R,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,13,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-22-(3-メチルブタ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(36) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-22-(2-メチルプロプ-2-エニル)-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(37) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3-(3-メチルブチル)-30-(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-18-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(38) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34R)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31,34-デカメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-9-プロプ-2-インイル-18-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(39) (6S,9S,13R,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,13,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(40) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(41) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(42) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-3-(シクロブチルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(43) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-(シクロペンチルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(44) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-3,9-ジブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(45) (1S,4S,7S,12S,15S,21S,24S,30S,33S)-4-[(2S)-ブタン-2-イル]-24-ブチル-15-(シクロペンチルメチル)-21-[(3-ヨードフェニル)メチル]-6,7,14,17,26,27,27,32-オクタメチル-30-(2-メチルプロピル)-33-(ピペリジン-1-カルボニル)-3,6,9,14,17,20,23,26,29,32,36-ウンデカザトリシクロ[34.4.0.09,12]テトラコンタン-2,5,8,13,16,19,22,25,28,31,35-ウンデコン、
(46) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-(シクロペンチルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(47) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-19-エチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,22,25,31-オクタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(48) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3,5-ジクロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(49) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(50) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(51) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,9,30-トリス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(52) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-9-エチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(53) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-3-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(54) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-3-プロピル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(55) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-30-(2-メチルプロピル)-3-(2-フェニルエチル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(56) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-9-プロプ-2-エニル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(57) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(58) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(59) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-12-[(3-メチルフェニル)メチル]-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(60) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-フルオロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(61) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(62) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-25-エチル-4,7,16,19,22,30,31-ヘプタメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(63) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,9-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-16-エチル-4,7,19,22,25,30,31-ヘプタメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(64) (3S,9S,18S,21S,25S,28S,31S,34S,36R)-18-[(2S)-ブタン-2-イル]-3-[(3-クロロフェニル)メチル]-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-36-エトキシ-7,10,13,16,21,22,29,32-オクタメチル-31-(3-メチルブトキシメチル)-28-(2-メチルプロピル)-25-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデコン、
(65) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(66) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(67) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(68) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34R)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31,34-ノナメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(69) 3-[[(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオキソ-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコント-12-イル]メチル]ベンゾニトリル、
(70) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(71) (3S,9S,18S,21S,25S,28S,31S,34S,36R)-31-ベンジル-18-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-36-エトキシ-3-[(3-ヨードフェニル)メチル]-7,10,13,16,21,22,29,32-オクタメチル-28-(2-メチルプロピル)-25-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデコン、
(72) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-7,16,19,22,25,30,31-ヘプタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(73) 3-[[(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオキソ-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコント-12-イル]メチル]ベンゾニトリル、
(74) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-12-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(75) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-9-[(3-メチルフェニル)メチル]-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(76) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,9,16,19,22,25,30,31-ノナメチル-3-プロパン-2-イル-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(77) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(78) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(2-クロロ-5-ヨードフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(79) (1S,10S,13S,17S,20S,26S,29S)-10-[(2S)-ブタン-2-イル]-29-[(3-ヨードフェニル)メチル]-2,5,8,14,18,23,23,24,33-ノナメチル-13,20-ビス(2-メチルプロピル)-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-2,5,8,11,14,18,21,24,27,30,33-ウンデカザビシクロ[24.8.6]テトラコンタン-3,6,9,12,15,19,22,25,28,31,34-ウンデコン、
(80) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-ヘキシル-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(81) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(2-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(82) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-(フェノキシメチル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(83) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-(2-フェニルエチル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(84) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(85) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[(4-クロロフェニル)メチル]-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(86) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-フルオロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(87) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(88) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-[(2-クロロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(89) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-[(2-フルオロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(90) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-22-[(2-メチルフェニル)メチル]-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(91) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-(2-フェニルエチル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(92) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-(シクロヘキシルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-22-(2-フェニルエチル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(93) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-18-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(94) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-18-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(95) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-18-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(96) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(97) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(98) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(99) (6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-31-[(4-フルオロフェニル)メチル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,19,19,20,29,32-オクタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(100) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-9-(2-フェニルエチル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(101) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(102) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[(2-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(103) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(104) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-31-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(105) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-プロプ-2-インイル-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(106) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-9-[(2-メチルフェニル)メチル]-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(107) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-9-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(108) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-22-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(109) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-22-[(2-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(110) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-31-[(4-メチルフェニル)メチル]-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-22-[[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(111) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(112) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(113) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-6-[(2-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(114) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-6-[(3-クロロフェニル)メチル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(115) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-6,18-ビス[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(116) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-6-[(2-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(117) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-6-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(118) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(119) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(120) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(121) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-6-[(2-メトキシフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(122) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(123) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(124) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-6-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(125) (6S,9S,13S,16S,19S,22S,25S,31S,34S)-19-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-31-(シクロヘキシルメチル)-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-4,10,14,20,29,32-ヘキサメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(126) (6S,9S,13S,16S,19S,22S,25S,31S,34S)-19-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4,10,14,19,20,29,32-ヘプタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(127) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(2-フルオロフェニル)メチル]-6,18-ビス[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(128) (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-20-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-(シクロヘキシルメチル)-7,10,17,18,23,24,28,31-オクタメチル-3-(3-フェニルプロピル)-27-(ピペリジン-1-カルボニル)-30-プロパン-2-イルスピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデコン、
(129) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(130) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(2,5-ジフルオロフェニル)メチル]-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(131) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(132) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-25-[(2-フルオロ-3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(133) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(134) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-25-[(3-フルオロ-5-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(135) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(3-クロロ-5-ヨードフェニル)メチル]-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(136) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(5-ブロモピリジン-3-イル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(137) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(138) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(2-ブロモ-5-ヨードフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(139) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(140) (3S,6S,9S,13S,16S,22S,25S,31S,34S)-25-[(5-ブロモ-2-クロロフェニル)メチル]-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-9-エチル-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,19,19,20,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(141) (3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S)-18-[(2S)-ブタン-2-イル]-28-シクロヘキシル-9-(シクロヘキシルメチル)-7,10,13,16,21,22,26,29-オクタメチル-3-(3-フェニルプロピル)-25-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-31,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデコン、
(142) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6-ベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,9,16,19,22,25,31-オクタメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(143) (3S,6S,9S,13S,16S,19S,22S,25S,31S,34S)-19-ベンジル-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,9,10,14,20,22,29,32-ノナメチル-16-(2-メチルプロピル)-13-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデコン、
(144) 3-[(3S,6S,9S,13S,16S,19S,22S,25S,31S,34S)-6-[(2S)-ブタン-2-イル]-22-ブチル-25-[(3-ヨードフェニル)メチル]-31-[(4-メトキシフェニル)メチル]-3,4,10,14,20,29,32-ヘプタメチル-9,16-ビス(2-メチルプロピル)-2,5,8,11,15,18,21,24,27,30,33-ウンデカオキソ-13-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.2.0]ヘキサトリアコンタン-19-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド、
(145) 3-[(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオキソ-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコント-6-イル]-N,N-ジメチルプロパンアミド、
(146) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-34-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(147) (3S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-34-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,31-ノナメチル-18-[(4-メチルフェニル)メチル]-3,30-ビス(2-メチルプロピル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン、
(148) (3S,9S,18S,21S,25S,28S,34S)-18-[(2S)-ブタン-2-イル]-28-シクロヘキシル-9-(シクロヘキシルメチル)-7,10,13,16,21,22,26,29-オクタメチル-25-(ピペリジン-1-カルボニル)-3-[3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル]スピロ[1,4,7,10,13,16,19,22,26,29,32-ウンデカザビシクロ[32.3.0]ヘプタトリアコンタン-31,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,14,17,20,23,27,30,33-ウンデコン、および
(149) (3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-6,12-ジベンジル-27-[(2S)-ブタン-2-イル]-18-[(4-クロロフェニル)メチル]-4,7,16,19,22,25,30,31-オクタメチル-3,9-ビス(2-メチルプロピル)-34-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデコン。
　本開示における結合分子は、任意の分子の中から本明細書に記載の特徴（１）～（４）を有する分子を選択することによって取得することができる。また本開示における結合分子は、例えば、当業者に周知のポリペプチドの化学合成方法、または細胞を用いた組換えポリペプチド発現方法を利用して製造することができる。
　本開示における結合分子の化学合成方法としては、液相合成法、FmocやBoc等を用いた固相合成法、及びこれらの組み合わせ等が例示される。Fmoc合成では、主鎖アミノ基がFmoc基により保護され、側鎖官能基が必要に応じてピペリジンなどの塩基性で切断されない保護基で保護され、主鎖カルボン酸を保護しないアミノ酸を基本単位とする。基本単位としては、その他、Fmoc保護されたアミノ基とカルボン酸基を有する組み合わせであれば、特に限定されない。例えばジペプチドを基本単位としてもよい。Ｎ末端に配置させる基本単位は、Fmocアミノ酸以外であってもよい。例えば、Bocアミノ酸であってもよく、アミノ基を有しないカルボン酸類縁体であってもよい。主鎖カルボン酸基を固相担体の官能基との化学反応により固相に担持させる。続いてピペリジンやDBUなどの塩基によりFmoc基を脱保護し、新たに生じたアミノ基と続いて添加される基本単位のカルボン酸を有する保護アミノ酸とを縮合反応させることで、ペプチド結合を生成させる。縮合反応では、DICとHOBｔの組み合わせ、DICとHOAtの組み合わせ、HATUとDIPEAとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。脱Fmoc基とそれに続くペプチド結合生成反応の繰り返しにより、望みのペプチド配列を生成させることができる。望みの配列が得られた後、固相からの切り出しと必要に応じて導入した側鎖官能基の保護基の脱保護が行われる。また、固相からの切り出しを行う前にペプチドの構造変換や環化を行うことも可能である。固相からの切り出しと、脱保護は同一の条件、例えば９０：１０のＴＦＡ／Ｈ２Ｏで行ってもよいし、必要に応じて別々の条件で脱保護しても良い。固相からの切り出しは、１％ ＴＦＡなどの弱酸での切り出しが可能なものもあれば、保護基としてＰｄなどを利用して、両者の化学反応の直行性を利用することが可能である。これらの工程の間もしくは最後に、環化などの工程を実施することもできる。例えば、側鎖カルボン酸とＮ末端主鎖のアミノ基とを縮合させることや、側鎖アミノ基とＣ末端主鎖のカルボン酸を縮合させることができる。この際、Ｃ末端側のカルボン酸と環化させる側鎖カルボン酸の間、もしくはＮ末端側の主鎖アミノ基またはヒドロキシ基と環化させる側鎖アミノ基の間で反応直行性が必要であり、前述のとおり保護基の直行性を考慮して保護基の選択が行われる。また、Ｎ末端にクロロアセチル基を位置づけることにより、システイン残基の側鎖のチオール基との間で環化させることも可能である。このようにして得られた反応物を逆相カラムや、分子ふるいカラムなどで精製することができる。これらの詳細は、例えばメルク株式会社が平成14年5月1日に発行した固相合成ハンドブックなどに記載されている。
　本開示における結合分子は組み換えの方法や構成を用いて製造することもできる。一態様において、本開示における結合分子をコードする核酸を適当な発現ベクターに挿入し、該ベクターを適当な細胞に導入し、形質転換細胞を培養して、発現させた改変されたタンパク質を単離、精製、培養する。このようなタンパク質は、精製を容易にするなどの目的で、他のタンパク質との融合タンパク質として発現させることも可能である。例えば、大腸菌を宿主としてマルトース結合タンパク質との融合タンパク質として調製する方法（米国New England BioLabs社発売のベクターpMALシリーズ）、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)との融合タンパク質として調製する方法（Amersham Pharmacia Biotech社発売のベクターpGEXシリーズ）、ヒスチジンタグを付加して調製する方法（Novagen社のpETシリーズ）などを利用することが可能である。宿主細胞としては、組み換えタンパク質の発現に適した細胞であれば特に制限はなく、上記の大腸菌の他、例えば、酵母、種々の動植物細胞、昆虫細胞などを用いることが可能である。宿主細胞へのベクターの導入には、当業者に公知の種々の方法を用いることが可能である。例えば、大腸菌への導入には、カルシウムイオンを利用した導入方法（Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162、Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580）を用いることができる。宿主細胞内で発現させたタンパク質は、該宿主細胞またはその細胞培養物もしくは培養上清から、当業者に公知の方法により精製し、回収することが可能である。タンパク質を上記のマルトース結合タンパク質などとの融合タンパク質として発現させた場合には、容易にアフィニティー精製を行うことが可能である。
　非限定の一態様において、本開示における結合分子の製造は、本開示における結合分子を特定する工程を含んでもよい。すなわち、本開示における結合分子は、被験分子を変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）と接触させ、本明細書の記載にしたがい上述の（１）～（４）の特徴を有する分子であって、野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性が５倍以上である結合分子を選択することによって取得することもできる。
　本開示における被験分子としては、特に制限はなく、例えば、天然物、有機化合物、無機化合物、タンパク質、ペプチド、アミノ酸等の単一化合物、並びに、化合物ライブラリ、遺伝子ライブラリの発現産物、細胞抽出物、細胞培養上清、発酵微生物産生物、海洋生物抽出物、植物抽出物、原核細胞抽出物、真核単細胞抽出物もしくは動物細胞抽出物等を挙げることができる。これらは精製物であっても、また植物、動物又は微生物等の抽出物等のように粗精製物であってもよい。また被験分子の製造方法も特に制限されず、天然物から単離されたものであっても、化学的又は生化学的に合成されたものであっても、また遺伝子工学的に調製されたものであってもよい。
　また本開示は、本開示の結合分子を含有する医薬組成物を提供する。
　本開示における医薬組成物は、本開示の結合分子、結合分子の塩、または、これらの溶媒和物に加えて医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することが可能である。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
　例えば、経口製剤を製造するには、本開示の結合分子またはその塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
　これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
　着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
　これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本開示における結合分子にまたはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
　例えば、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を担体として挙げることができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
　注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
　注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０と併用してもよい。
　油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　投与は好ましくは経口投与であるが、投与方法は経口投与に拘らない。非経口投与としては、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などにより全身または局部的に投与することができる。
　また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本開示における結合分子を含有する医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001 mgから1000 mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000 mg/bodyの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
　ある態様において、本開示における結合分子は、変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の機能を阻害するために用いることができる。またある態様において、本開示の結合分子は、対象において変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）の発現に関連する疾患を処置または予防するために用いることができる。このような疾患として癌を例示することができる。したがって本開示は、本開示における結合分子を含有する癌治療剤、および、本開示における結合分子を含有する癌を処置および／または予防するための医薬組成物を提供する。また本開示は、本開示における結合分子を対象に投与する工程を含む、癌を処置および／または予防するための方法に関する。また本開示は、癌を処置および／または予防するための医薬の調製における、本開示における結合分子の使用に関する。さらに本開示は、癌を処置および／または予防するために使用するための、本開示における結合分子に関する。癌としてすい臓がん、大腸癌および肺癌等を例示することができるがこれらに限定されない。
　本明細書において「対象」には哺乳動物が含まれ、哺乳動物として好ましくはヒトである。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　本発明の内容を以下の製造例、実施例、比較例及び評価例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
製造例１　ペプチド化合物の固相合成
　製造方法について別の記載が無い場合は、全ての出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。
　ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、下記の基本ルートでペプチドの伸長を行った。すなわち、
　１）Ａｓｐ側鎖のカルボン酸またはＤ-３-Ａｂｕのカルボン酸を２－クロロトリチルレジンに担持させたものの、アミノ酸のＮ末端からのＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、
　２）２－クロロトリチルレジンからのペプチドの切り出し過程、
　３）切り出し過程によって２－クロロトリチルレジンから外れて生じたＡｓｐ側鎖のカルボン酸またはＤ-３-Ａｂｕのカルボン酸と、ペプチド鎖Ｎ末端（下記スキームにおける三角ユニット）のアミノ基との縮合によるアミド環化、
　４）必要に応じたペプチド鎖に含まれる側鎖官能基の保護基の脱保護、
　５）ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣによる化合物の精製、の５段階の工程である。実施例および比較例において、特に記述がない限り、この基本ルートをもとにペプチド化合物の合成をおこなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　ＬＣ／ＭＳの分析条件は表１に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
１．ペプチド合成機によるペプチド合成に用いるＦｍｏｃ－アミノ酸
　本明細書内に記載するペプチド合成において、ペプチド合成機による合成には表２～表３に記載するＦｍｏｃ－アミノ酸を用いた。
　表２記載のＦｍｏｃ－アミノ酸は商業的供給業者から購入した。
　表３記載のＦｍｏｃ－アミノ酸は本製造例に記載のとおり合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Ｆｍｏｃ－アミノ酸の合成
化合物ａａ００１、（（２Ｓ）－４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ブタン酸Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－Ｃｌ）－ＯＨの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
　（４Ｓ）－４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－５－オキソ－５－フェニルメトキシペンタン酸（Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎ、ＣＡＳ番号３０９２４－９３－７）（２００ｇ，５９２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１０６ｇ，６４９．７８ｍｍｏｌ，１．１０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３．６ｇ，２９．４７ｍｍｏｌ，０．０５当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてN,N'-ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１３８ｍＬ，１．５４当量）を滴下にて加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、固形物をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をトルエンで希釈し、生じた固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣を再結晶（アセトン／ヘプタン）にて精製し、化合物ａａ００１－ａ（１－Ｏ－ベンジル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタンジオエート）を得た。（２３０ｇ，８０％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９９２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１６）
　臭化ニッケル三水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）（４ｇ，０．０７当量）および４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２'－ビピリジル（ｄｔｂｂｐｙ，ＣＡＳ番号７２９１４－１９－３）（３．９ｇ，１４．５５ｍｍｏｌ，０．０７当量）をＤＭＡ（５００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌しＮｉ溶液を調製した。
　化合物ａａ００１－ａ（１００ｇ，２０７．３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（７０ｇ，５当量）および４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号４６７４３５－０７－０，１６０ｇ，６１７ｍｍｏｌ，３当量）のＤＭＡ（５００ｍＬ）混合液に、先に調整したＮｉ溶液を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応液にエチレンジアミン４酢酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ・２Ｎａ）水溶液（１０％）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ００１－ｂを得た。（７５ｇ，７７％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．８６３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１７）
　化合物ａａ００１－ｂ（７５ｇ，１５８．９３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に（９００ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（４２ｍＬ，３．００当量）を滴下にて加えた。室温で１時間撹拌後、水（７５ｍＬ）を加えた。この混合液を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣にアセトニトリル／水（９００／９００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨを７に調整した。この溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（５１．２ｇ，１５１．９３ｍｍｏｌ，０．９５当量）を加え、ｐＨ７．８から８．０を維持しながら室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水でｐＨを２に調整した。析出した固体を集め、５０℃で乾燥して化合物ａａ００１（（２Ｓ）－４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ブタン酸、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－Ｃｌ）－ＯＨ）を得た。（７０ｇ，８７％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２５．８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．１８０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２１）
　１Ｈ―ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．７７（ｍ，２Ｈ）
化合物ａａ００２、（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－メトキシブタン酸（Ｆｍｏｃ－ＭｅＨｓｅ（Ｍｅ）－ＯＨ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
　化合物ａａ００２－ａ（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］－４－メトキシブタン酸、Ｆｍｏｃ－Ｈｓｅ（Ｍｅ）－ＯＨ）（５．０ｇ，１４．０７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．２７ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）および１０－カンファースルホン酸　(ＣＳＡ,０．１６３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をトルエン（８２ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で１４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、ろ液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／水（１／１）および飽和食塩水／水（１／１）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、化合物ａａ００２－ｂを粗生成物として得た。（５．１ｇ，９９％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ００２－ｂ（５．１２ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、４６．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、窒素雰囲気下において、トリエチルシラン（TES, ６，６８ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ），水（０．２５１ｍＬ，１３．９４ｍｍｏｌ），三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（３．５３ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液／水（１／１）と水（５ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を飽和食塩水／水（１／１）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、得られた化合物をアセトニトリルに溶解させ、ｎ－ヘキサンで洗浄し減圧濃縮することで化合物ａａ００２（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－メトキシブタン酸、Ｆｍｏｃ－ＭｅＨｓｅ（Ｍｅ）－ＯＨ）を得た。（４．９ｇ，９５％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ００３、（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸（Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　化合物ａａ００３－ａ（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）（２０ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００２－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ００３－ｂを粗生成物として得た（２２．６６ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ００３－ｂ（２２．６６ｇ）を用いて、化合物ａａ００２の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸‐水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで化合物ａａ００３（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）を得た。（１７．３ｇ，２工程８３．５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．４１分（分析条件ＳＱＤＦＡ３０８０）
化合物ａａ００４、（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－３－メトキシプロパン酸（Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　市販のＯ－メチル－Ｌ－セリン（Ｈ－Ｓｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ）（４９８ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１．３２９ｇ，１２．５４ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ－（９－フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ）（１．４１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１２ｍＬ）を室温にて加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、ｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン＝１／１０で洗浄した。得られた水層にｐＨが酸性になるまで１Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過を行った後、減圧下溶媒を留去することで粗生成物として化合物ａａ００４－ａ（Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ）（１．４６ｇ）を得た。得られた化合物ａａ００４－ａは更なる精製は行わずに次の反応に用いた。
　上記の粗生成物である化合物ａａ００４－ａ（１．４６ｇ）とパラホルムアルデヒド（３７７ｍｇ，１２．５４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１２ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．９０ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過を行った。得られたろ液から減圧下溶媒を留去することで粗生成物である化合物ａａ００４－ｂ（２．１３ｇ）を得た。得られた化合物ａａ００４－ｂは更なる精製は行わずに次の反応に用いた。
　上記の粗生成物である化合物ａａ００４－ｂ（２．１３ｇ）のジクロロエタン（ＤＣＥ）溶液（１５ｍＬ）にトリエチルシラン（ＴＥＳ）（６．０２ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８．７２ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を室温にて加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去することで得られた粗生成物にｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン＝１／４を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えると白色固体が生じた。減圧下有機溶媒を留去し、水層にジメチルスルホキシドを加えた溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することで化合物ａａ００４（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－３－メトキシプロパン酸、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ）（７８２ｍｇ，３工程５３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ００５、(2S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸（Ｆｍｏｃ－ＭｅＣｈａ（４－Ｆ2）－ＯＨ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　化合物ａａ００５－a(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Cha（４－F2））－ＯＨ）（１．８９ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にてパラホルムアルデヒド（０．６６１ｇ，２２．００ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１．３２４ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（０．５５８ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、そのろ液を氷冷下、窒素雰囲気下において、トリエチルシラン（２．１０３ｍＬ，１３．２０ｍｍｏｌ）、水（０．０７９ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（０．８３７ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。反応液に５０％Brineを加え、更に室温にて３０分攪拌した。フェーズセパレーターにてろ過し、有機層を回収し、減圧下濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をアセトニトリルに溶解してｎ－ヘキサンで洗浄後、アセトニトリル層を減圧下濃縮して化合物ａａ００５（(2S)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、Ｆｍｏｃ－ＭｅCha（４－F2）－ＯＨ）（１．８９ｇ，９７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　窒素雰囲気下、ａａ００６－ａ（９０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３１４ｇ、２．２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．１５Ｌ）に溶解させた。混合溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％、７７．５６ｇ、２．２１ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて５時間撹拌した後、氷水へ加えた。得られた溶液をｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン（１／３）で３回洗浄した。水相に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを２～３にし、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでａａ００６－ｂ（９４ｇ）を粗生成物として得た。得られた粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ００６－ｂの粗生成物（９４ｇ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、４ＮＨＣｌ／１，４－ジオキサン（６６０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下濃縮することでａａ００６－ｃの粗生成物（９０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．２５分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ００６－ｃの粗生成物（９０ｇ）を水（５６０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウムを加えてｐＨ７にした。続いて、反応溶液に炭酸カリウム（１４９ｇ、１．０８ｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１３１ｇ、３８９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５６０ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。その後、反応溶液をｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン（１／３）で洗浄し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２～３にし、固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、５０℃で１６時間減圧乾燥することでａａ００６（１３０ｇ、８６％（３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１５）
２．自動合成機によるペプチド固相合成に用いる、アミノ酸担持レジンの合成
　化合物ａａ０１１は以下に示す方法で合成し、レジンに担持させてペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。化合物ａａ０１２は商業的供給業者から購入し、レジンに担持させてペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。Ｆｍｏｃアミノ酸の作製および作製したＦｍｏｃアミノ酸のレジンへの担持反応と分析手法は、ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法に従って行った。２－クロロトリチルクロライドレジン（１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ）は渡辺化学工業株式会社及びＣｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ社から購入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
化合物ａａ０１１－ｒｅｓｉｎ、（３Ｓ）－３－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－ピペリジン－１－イルブタン酸－２－クロロトリチルレジン（Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ｐｉｐ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　化合物ａａ０１１－ｒｅｓｉｎ（（３Ｓ）－３－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－ピペリジン－１－イルブタン酸－２－クロロトリチルレジン、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ｐｉｐ）は、ＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法にて合成した。
　なお、本明細書では、レジンと化合物が結合した場合、レジン部位を○にて表記する場合がある。また、レジン部位の反応点を明確にさせる目的で、○に接続させて反応部位の化学構造を表記させる場合がある。上の構造では、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ｐｉｐ（化合物ａａ０１１－ｒｅｓｉｎ）において、レジン上の２－クロロトリチル基がＭｅＡｓｐの側鎖カルボン酸とエステル結合を介して結合している様子を示している。
化合物ａａ０１２－ｒｅｓｉｎ、（３Ｒ）－３－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ブタン酸－２－クロロトリチルレジン（Ｆｍｏｃ－Ｄ－３－Ａｂｕ－Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　商業的供給業者より購入した（３Ｒ）－３－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（Ｆｍｏｃ－Ｄ－３－Ａｂｕ－ＯＨ）（７．１ｇ，２１．８２ｍｍｏｌ）と２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、２７．２５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を用い、化合物ａａ０１１－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ０１２－ｒｅｓｉｎ、（３Ｒ）－３－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ブタン酸－２－クロロトリチルレジン（Ｆｍｏｃ－Ｄ－３－Ａｂｕ－Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）を得た。（３３．４４ｇ，担持量０．５９８ｍｍｏｌ／ｇ）
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
３．自動合成機によるペプチド固相合成
　ＷＯ２０１３／１００１３２、ＷＯ２０１８／２２５８６４又はＷＯ２０２１／０９０８５５に記載の方法にて、環状ペプチド化合物（化合物１、化合物３、化合物４、化合物６及び化合物７）（表５）を合成した。ペプチド合成機（Ｍｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳ；Ｉｎｔａｖｉｓ社製）を用いて、下記にさらに詳細を示すＦｍｏｃ法によりペプチド合成を行い、操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。
１）アミノ酸のＮ末端からのＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応
　ペプチド化合物はＩｎｔａｖｉｓ社製ペプチド合成機（Ｍｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳもしくはＭｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳｉ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いた固相合成法により合成した。操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。
　目的とするペプチドを構成するＦｍｏｃ保護アミノ酸（０．３－０．６ｍｏｌ／Ｌ）、およびカルボキシ基の活性化剤としてＨＯＡｔ、ｏｘｙｍａもしくはＨＯＯＢｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）を、ＮＭＰまたはＮＭＰ／ＤＭＦ（１／１）に溶解させて溶液１を調製した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸が上記溶媒に難溶の場合、２０～３０％（ｖ／ｖ）となるようＤＭＳＯを添加して溶液１を調製した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１０％ｖ／ｖ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を混合し、溶液２を調製した。
　Ｎ末端がＦｍｏｃ基で保護されたアスパラギン酸の側鎖カルボン酸部位、またはＮ末端がＦｍｏｃ基で保護されたアミノ酸の主鎖カルボン酸部位が結合した２－クロロトリチルレジン（１００ｍｇ）を固相反応容器に加え、ペプチド合成機にセットした。このレジン（１００ｍｇ）にジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．８ｍＬ）を加えて１時間静置することでレジンの膨潤を行った。その後、溶液をフリットから排出した。溶液１および溶液２をペプチド合成機にセットし、ペプチド合成機による自動合成を開始した。
　レジンを含む固相反応容器にジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）を添加し、室温にてＮ末端のＦｍｏｃ基の脱保護を行った。１残基目の脱保護においては４．５分間反応させ、２残基目以降の脱保護においては１０分間反応させた後、溶液をフリットから排出した。そこにＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加え、５分静置後、溶液をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に３回繰り返すことで、レジン上に結合したアミノ酸、またはペプチドのＮ末端のＦｍｏｃ基が除去されてアミノ基となったレジンを得た。
　続いて、溶液１（０．３ｍＬ）と溶液２（０．３６ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ　ｖｉａｌで混合した後に、上記脱保護処理後のレジンに添加し、固相反応容器を４０℃に加温した。難伸長配列などの場合は必要に応じて６０℃まで加温した。レジン上のアミノ基とＦｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応は、２．５時間反応させた。難伸長配列などの場合は必要に応じて２０時間反応させた。反応後、溶液をフリットから排出した。伸長効率が低い場合、このＦｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応を更に１回または２回繰り返して行った。次いでレジンをＤＭＦ（０．７ｍＬ）で３回洗浄した。このＦｍｏｃ基の脱保護反応に次ぐＦｍｏｃアミノ酸の縮合反応を１サイクルとし、このサイクルを繰り返すことでレジン表面上にペプチドを伸長させた。ペプチド伸長完了後、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）をレジンに添加し、１５分反応させてＦｍｏｃ基の脱保護反応を行った後、溶液をフリットから排出した。得られたレジンをＤＭＦ（０．７ｍＬ）で４回洗浄後、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）で４回洗浄した。
２）伸長したペプチドのレジンからの切り出し
　ＷＯ２０１３／１００１３２、ＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法、または上記の方法によって得られたレジンに対し０．７５％（ｖ／ｖ）のＤＩＰＥＡを含む２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，２ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させてレジンからのペプチド鎖の切り出し反応を行った。反応後、チューブ内の溶液をフリットから回収した。残ったレジンに２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，１ｍＬ）を加え、溶液をフリットから回収する操作を２回行った。得られた全ての切り出し溶液を混合し、ＤＭＦ（４ｍＬ）または１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）を混合した後、Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
３）切り出したペプチドの環化法
　上記の方法により得られた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の混合液に溶解し、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、１．５等量）もしくはＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、１．５等量）と、ＤＩＰＥＡ（１．８等量）を加え、室温にて２時間撹拌することで、Ｎ末端のアミノ基とＣ末端のカルボキシ基との縮合環化反応を行った。等量数は原料として用いたレジンのアミノ酸担持率（ｍｍｏｌ／ｇ）に使用したレジン量（通常は１００ｍｇ）を乗算したものを基準に計算した。目的の環状ペプチドの生成はＬＣ／ＭＳ測定（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２）によって確認した後、反応液をＧｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
４）環状ペプチドの精製法
　上記の方法により得られた残渣にＤＭＦもしくはＤＭＳＯを加え、不溶物をフィルターろ過にて取り除いた後、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－ＨＰＬＣで精製し目的の環状ペプチドを得た。精製装置はＷａｔｅｒｓ　Ａｕｔｏ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍを用い、カラムはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（内径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）もしくはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｐｈｅｎｙｌ（内径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用し、移動相はメタノールー酢酸アンモニウム水溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）もしくは０．１％のギ酸を含むアセトニトリルー水を使用した。
実施例１　化合物１（(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-9-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,30-ジイソブチル-6-(メトキシメチル)-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-27-[(1S)-1-メチルプロピル]-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-18-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
化合物１
　原料として化合物ａａ０１１－ｒｅｓｉｎ（（３Ｓ）－３－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－ピペリジン－１－イルブタン酸－２－クロロトリチルレジン、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ｐｉｐ）（０．４６２ｍｍｏｌ／ｇ，１００ｍｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ）を用い、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｃｈａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（３－Ｉ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、およびＦｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨを用いた、上述のＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬としてＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を使用）、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物１（１１．６９ｍｇ、１７．１％）を得た。
実施例２　化合物２（(1S,6S,9S,15S,18S,21S,24S,27S,31S,34S)-21-ベンジル-34-シクロブチル-9-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-15-[(3-ヨードフェニル)メチル]-24,31-ジイソブチル-8,11,20,26,30-ペンタメチル-18-(3-メチルブタ-2-エニル)-27-(ピペリジン-1-カルボニル)-3,8,11,14,17,20,23,26,30,33,36-ウンデカザトリシクロ[34.4.0.03,6]テトラコンタン-2,7,10,13,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
化合物２
　原料として化合物ａａ０１１－ｒｅｓｉｎ（（３Ｓ）－３－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－ピペリジン－１－イルブタン酸－２－クロロトリチルレジン、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ｐｉｐ）を用い、本明細書に記載した一般的なペプチド伸長法にてＦｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＰｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｅｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ(3-Ｉ)－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＣｈａ(4-Ｆ2)－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｉｃ(2)－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ(ｃＢｕ)－ＯＨの順にペプチド鎖を伸長させた。Ｎ末端のＦｍｏｃ基を残したまま、次の操作を行った。
　レジンをＤＭＦ（０．７ｍＬｘ４回）、ＤＣＭ（０．７ｍＬｘ２回）、トルエン（０．７ｍＬｘ２回）で順に洗浄した。ここにジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のトルエン溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）を添加し、１０分反応させてＦｍｏｃ基の脱保護を行った。溶液をフリットから排出した後、レジンをトルエン（０．７ｍＬｘ２回）、ＤＣＭ（０．７ｍＬｘ２回）で順に洗浄した。
　上記により得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨ（４９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ，４等量）、［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２］トリ－１－ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＯｘｉｍ）（７０．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ，４等量）、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、６等量）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間静置した。溶液をフリットから排出した後、レジンをＤＣＭ（０．７ｍＬｘ３回）で洗浄し、更にＤＭＦ（０．７ｍＬｘ３回）で洗浄した。得られたレジンにジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）を添加し、１５分反応させてＦｍｏｃ基の脱保護を行った後、溶液をフリットから排出した。得られたレジンをＤＭＦ（０．７ｍＬｘ４回）にて洗浄後、ＤＣＭ（１．２５ｍＬｘ４回）で洗浄を行った。
　上記の方法によって得られたレジン上に０．７５％のＤＩＰＥＡを含む２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，２ｍＬ）を加えて室温にて２時間振とうし、レジンからのペプチド鎖の切り出し反応を行った。反応後、チューブ内の溶液をフリットから回収した。残ったレジンに２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，１ｍＬ）を加え、溶液をフリットから回収する操作を２回行った。得られた全ての切り出し溶液を混合し、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加えてＧｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
　上記の方法により得られた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の混合液に溶解し、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．１ｍＬ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌することで、Ｎ末端のアミノ基と側鎖カルボン酸との縮合環化反応を行った。目的の環状ペプチドの生成はＬＣ／ＭＳ測定（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２）によって確認した後、反応液をＧｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
　上記の方法により得られた残渣にＤＭＦを加え、不溶物をフィルターろ過にて取り除いた後、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｕｔｏ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍにて、カラムはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｐｈｅｎｙｌ（内径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用し、移動相としてメタノールー酢酸アンモニウム水溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）を使用）で精製し、目的とする化合物２（３．４９ｍｇ、４．６％）を得た。
実施例３　化合物３（(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3-イソブチル-30-(2-メトキシエチル)-6-(メトキシメチル)-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-27-[(1S)-1-メチルプロピル]-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-18-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
化合物３
　化合物１の製造法に準じて化合物3を製造した。
実施例４　化合物４（(3S,9S,12S,18S,27S,30R,35S)-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-エチニルフェニル)メチル]-3-イソブチル-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,30,32-デカメチル-27-[(1S)-1-メチルプロピル]-35-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,32-ウンデカザシクロペンタトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-ウンデカオン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
化合物４
　化合物１の製造法に準じて化合物４を製造し、目的とする化合物４（１４．７２ｍｇ、２６％）を得た。
比較例１　化合物５（(1S,6S,9S,15S,18S,24S,27S,31S,34S)-18-ブチル-34-シクロブチル-15-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-24,31-ジイソブチル-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-8,11,20,21,21,26,30-ヘプタメチル-27-(ピペリジン-1-カルボニル)-3,8,11,14,17,20,23,26,30,33,36-ウンデカザトリシクロ[34.4.0.03,6]テトラコンタン-2,7,10,13,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
化合物５
　原料として化合物ａａ０１１－ｒｅｓｉｎ（（３Ｓ）－３－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－ピペリジン－１－イルブタン酸－２－クロロトリチルレジン、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ｐｉｐ）を用い、本明細書に記載した一般的なペプチド伸長法にてＦｍｏｃ－Leu－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－MeAib－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Nle－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Phe(２３－F2)－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅTyr(Me)－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Pic(2)－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Gly(cBu)－ＯＨの順にペプチド鎖を伸長させた。Ｎ末端のＦｍｏｃ基を残したまま、次の操作を行った。
　レジンをＤＭＦ（０．７ｍＬｘ４回）、ＤＣＭ（０．７ｍＬｘ２回）、トルエン（０．７ｍＬｘ２回）で順に洗浄した。ここにジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のトルエン溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）を添加し、１０分反応させてＦｍｏｃ基の脱保護を行った。溶液をフリットから排出した後、レジンをトルエン（０．７ｍＬｘ２回）、ＤＣＭ（０．７ｍＬｘ２回）で順に洗浄した。
　上記により得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨ（４９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ，４等量）、［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２］トリ－１－ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＯｘｉｍ）（７０．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ，４等量）、ＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、６等量）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間静置した。溶液をフリットから排出した後、レジンをＤＣＭ（０．７ｍＬｘ３回）で洗浄し、更にＤＭＦ（０．７ｍＬｘ３回）で洗浄した。得られたレジンにジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）を添加し、１５分反応させてＦｍｏｃ基の脱保護を行った後、溶液をフリットから排出した。得られたレジンをＤＭＦ（０．７ｍＬｘ４回）にて洗浄後、ＤＣＭ（１．２５ｍＬｘ４回）で洗浄を行った。
　上記の方法によって得られたレジン上に０．７５％のＤＩＰＥＡを含む２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，２ｍＬ）を加えて室温にて２時間振とうし、レジンからのペプチド鎖の切り出し反応を行った。反応後、チューブ内の溶液をフリットから回収した。残ったレジンに２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，１ｍＬ）を加え、溶液をフリットから回収する操作を２回行った。得られた全ての切り出し溶液を混合し、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加えてＧｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
　上記の方法により得られた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の混合液に溶解し、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、０．１ｍＬ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌することで、Ｎ末端のアミノ基と側鎖カルボン酸との縮合環化反応を行った。目的の環状ペプチドの生成はＬＣ／ＭＳ測定（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２）によって確認した後、反応液をＧｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
　上記の方法により得られた残渣にＤＭＦを加え、不溶物をフィルターろ過にて取り除いた後、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ　Ａｕｔｏ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍにて、カラムはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｐｈｅｎｙｌ（内径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用し、移動相としてメタノールー酢酸アンモニウム水溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）を使用）で精製し、目的とする化合物５（１６．９２ｍｇ、２９％）を得た。
比較例２　化合物６（(3S,9S,12S,17S,20S,23S,27R,30S,36S)-3-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-9-(シクロヘキシルメチル)-23-イソブチル-30-イソプロピル-7,10,17,18,24,27,31-ヘプタメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
化合物６
　化合物１の製造法に準じて化合物６を製造した。目的とする化合物６（４．４１ｍｇ、１１％）を得た。
比較例３　化合物７（(11S,17S,26S,29S,33S,36S)-11-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-36-シクロヘキシル-17-(シクロヘキシルメチル)-29-イソブチル-15,18,21,24,30,34,37-ヘプタメチル-26-[(1S)-1-メチルプロピル]-9-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-33-(ピペリジン-1-カルボニル)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,34,37-ウンデカザスピロ[4.33]オクタトリアコンタン-7,10,13,16,19,22,25,28,31,35,38-ウンデカオン）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
化合物７
　WO2021090855の製造法（化合物２１８４）に準じて化合物７を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
化合物１：(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-9-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3,30-ジイソブチル-6-(メトキシメチル)-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-27-[(1S)-1-メチルプロピル]-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-18-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオン（分子量：１４７９．６、ＣＬｏｇＰ：１５．１）
化合物２：(1S,6S,9S,15S,18S,21S,24S,27S,31S,34S)-21-ベンジル-34-シクロブチル-9-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-15-[(3-ヨードフェニル)メチル]-24,31-ジイソブチル-8,11,20,26,30-ペンタメチル-18-(3-メチルブタ-2-エニル)-27-(ピペリジン-1-カルボニル)-3,8,11,14,17,20,23,26,30,33,36-ウンデカザトリシクロ[34.4.0.03,6]テトラコンタン-2,7,10,13,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオン（分子量：１５７５．７、ＣＬｏｇＰ：１５．８）
化合物３：(3S,6S,9S,12S,18S,27S,30S,34S)-9-ブチル-12-[(3-ヨードフェニル)メチル]-3-イソブチル-30-(2-メトキシエチル)-6-(メトキシメチル)-1,7,16,19,22,25,31-ヘプタメチル-27-[(1S)-1-メチルプロピル]-34-(ピペリジン-1-カルボニル)-18-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ウンデカザシクロテトラトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオン（分子量：１４４１．５、ＣＬｏｇＰ：１１．８）
化合物４：(3S,9S,12S,18S,27S,30R,35S)-18-(シクロヘキシルメチル)-12-[(3-エチニルフェニル)メチル]-3-イソブチル-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,6,6,7,16,19,22,25,30,32-デカメチル-27-[(1S)-1-メチルプロピル]-35-(ピペリジン-1-カルボニル)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,32-ウンデカザシクロペンタトリアコンタン-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33-ウンデカオン）（分子量：１３４９．７、ＣＬｏｇＰ：１２．５）
化合物５：(1S,6S,9S,15S,18S,24S,27S,31S,34S)-18-ブチル-34-シクロブチル-15-[(2,3-ジフルオロフェニル)メチル]-24,31-ジイソブチル-9-[(4-メトキシフェニル)メチル]-8,11,20,21,21,26,30-ヘプタメチル-27-(ピペリジン-1-カルボニル)-3,8,11,14,17,20,23,26,30,33,36-ウンデカザトリシクロ[34.4.0.03,6]テトラコンタン-2,7,10,13,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオン（分子量：１３９９．７、ＣＬｏｇＰ：１３．４）
化合物６：(3S,9S,12S,17S,20S,23S,27R,30S,36S)-3-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-9-(シクロヘキシルメチル)-23-イソブチル-30-イソプロピル-7,10,17,18,24,27,31-ヘプタメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオン（分子量：１３１７．０、ＣＬｏｇＰ：１４．２）
化合物７：(11S,17S,26S,29S,33S,36S)-11-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-36-シクロヘキシル-17-(シクロヘキシルメチル)-29-イソブチル-15,18,21,24,30,34,37-ヘプタメチル-26-[(1S)-1-メチルプロピル]-9-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-33-(ピペリジン-1-カルボニル)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,34,37-ウンデカザスピロ[4.33]オクタトリアコンタン-7,10,13,16,19,22,25,28,31,35,38-ウンデカオン））（分子量：１５１４．３、ＣＬｏｇＰ：１５．７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
評価例１　KRASG12Dとペプチド化合物複合体のX線結晶構造解析
１．ヒトKRASG12D変異体タンパク質の作製
　ヒトKRASG12D変異体タンパク質[Uniprot ID: P01116, Isoform 2Bをもとに作成]について、発現領域 2-174のN末端にHAT (histidine affinity tag) タグ配列およびトロンビン認識配列を付加したコンストラクト HATnorTh-KRasG12Dが設計された。そのアミノ酸配列を配列番号：１に示す。設計された遺伝子はpETBlue-1ベクターへ組み込まれ、大腸菌発現系を用いるために大腸菌株Tuner(DE3)pLacI [Novagen] に形質転換された。
　目的のベクターを持った遺伝子組換え大腸菌は、Ampicillinを含んだLB (Lysogeny Broth) 培地で37 ℃でOD (Optical Density) = 0.6になるまで振盪培養された。その後培養温度を30℃に下げ、IPTG (Isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside) を化合物３，４及び７については０．１ｍＭになるように添加して１６時間、化合物１，２，５及び６については１．０ｍＭになるように添加して２４時間培養し、目的タンパク質の発現が誘導された。
　培養後の大腸菌は遠心により回収された。回収した菌体をextraction bufferとして化合物１～５及び７については50 mM Tris pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% CHAPS (3-[(3-Cholamidopropyl)-dimethylammonio]-1-propanesulfate)), 5% Glycerol, Complete Protease Inhibitor (EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) -Free)を用いて、化合物６については50 mM Tris pH 8.0, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 mM DTT (dithiothreitol), Complete Protease Inhibitor (EDTA-Free)を用いて菌体を懸濁した。菌体懸濁液にLysozymeが添加され、室温で20分間インキュベートされ後、超音波破砕法により菌体は破砕された。化合物１～５及び７については破砕後の液にMgCl2 (Magnesium chloride hexahydrate) とbenzonaseが添加された。室温で20分間静置された後に遠心により上清が回収され、フィルターを通された。
　得られた菌体破砕液の上清は下記の条件により精製された。
[化合物１]
　菌体破砕液の上清はcOmplete His-Tag Purification Column [Roche 6781543001] とBioLogic DuoFlow [Bio-Rad] を用いて精製された。Buffer A (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 mM DTT, pH 8.0) によりカラムが平衡化された後、菌体破砕液上清がカラムにロードされ、ヒトKRasG12D変異体タンパク質がカラムに吸着された。Buffer Aでカラムを洗浄した後、Buffer AとBuffer B (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0) を濃度勾配をかけながら混合して流すことでヒトKRasG12D変異体タンパク質が溶出された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質を含んだ溶出画分が濃縮され、Thrombin [Sigma T6634] が添加され、Dialysis buffer (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) 中15 ℃で透析されることで、精製用に付加されたHAT (histidine affinity tag) タグが切断された。透析の外液と内液の比率は100:1とした。次に透析後のサンプルに最終濃度0.8 MとなるようNaClが添加され、さらにBuffer C (50 mM Tris-HCl, 800 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) で平衡化されたBenzamidine Sepharose 4 Fast Flow [GE healthcare 17-5123-10] が添加された。2時間後に遠心によりBenzamidine Sepharose 4 Fast Flowが除去され、Buffer D (150 mM Tris-HCl, pH 7.6, 1.5 M Arginine-HCl) をアルギニン濃度が0.5 Mとなるように添加され、濃縮された。
　最後にHiLoad 26/600 Superdex 75 pg [GE healthcare 28-9893-34] にcOmplete His-Tag Purification Columnを連結させたものと、BioLogic DuoFlow を用いてSEC (size exclusion chromatography) 精製が行われた。
[化合物２]
　菌体破砕液の上清はcOmplete His-Tag Purification Column [Roche 6781535001] とBioLogic DuoFlow [Bio-Rad] を用いて精製された。Buffer A (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 mM DTT, pH 8.0) によりカラムが平衡化された後、菌体破砕液上清がカラムにロードされ、ヒトKRasG12D変異体タンパク質がカラムに吸着された。Buffer Aでカラムを洗浄した後、Buffer AとBuffer B (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0) を濃度勾配をかけながら混合して流すことでヒトKRasG12D変異体タンパク質が溶出された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質を含んだ溶出画分が濃縮され、Thrombin [Sigma T6634] が添加され、Dialysis buffer (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) 中15 ℃で透析されることで、精製用に付加されたHAT (histidine affinity tag) タグが切断された。透析の外液と内液の比率は100:1とした。次に透析後のサンプルに最終濃度0.8 MとなるようNaClが添加され、さらにBuffer C (50 mM Tris-HCl, 800 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) で平衡化されたBenzamidine Sepharose 4 Fast Flow (GE healthcare 17-5123-10) が添加された。2時間後に遠心によりBenzamidine Sepharose 4 Fast Flowが除去され、Buffer D (150 mM Tris-HCl, pH 7.6, 1.5 M Arginine-HCl) をアルギニン濃度が0.5 Mとなるように添加され、濃縮された。
　最後にHiLoad 26/600 Superdex 75 pg [GE healthcare 28-9893-34] にcOmplete His-Tag Purification Columnを連結させたものと、BioLogic DuoFlow を用いてSEC (size exclusion chromatography) 精製が行われた。
[化合物３]
　菌体破砕液の上清はHisTrap excel 5 mL [GE healthcare 17-3712-06] を用いて精製された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質がカラムに吸着された後、カラムにThrombinが注入された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質に付加された精製用HATタグがThrombinにより切断され、ヒトKRasG12D変異体タンパク質のみが溶出された。最後にHiLoad 26/600 Superdex 75 pg [GE healthcare 28-9893-34] を用いたSEC (size exclusion chromatography) 精製が行われた。
[化合物４]
　菌体破砕液の上清はNi Sepharose excel [GE healthcare 17-3712-01] を用いて精製された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質がカラムに吸着された後、カラムにThrombinが注入された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質に付加された精製用HATタグがThrombinにより切断され、ヒトKRasG12D変異体タンパク質のみが溶出された。最後にHiLoad 26/600 Superdex 75 pg [GE healthcare 28-9893-34] を用いたSEC (size exclusion chromatography) 精製が行われた。
[化合物５]
　菌体破砕液の上清はニッケルカラムとNGCクロマトグラフィーシステム [Bio-Rad] を用いて精製された。Buffer A (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 mM DTT, pH 8.0) によりカラムが平衡化された後、菌体破砕液上清がカラムにロードされ、ヒトKRasG12D変異体タンパク質がカラムに吸着された。Buffer Aでカラムを洗浄した後、Buffer AとBuffer B (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0) を濃度勾配をかけながら混合して流すことでヒトKRasG12D変異体タンパク質が溶出された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質を含んだ溶出画分が濃縮され、Thrombin [GE healthcare 27-0846-01] が添加され、Dialysis buffer (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) 中20 ℃で透析されることで、精製用に付加されたHATタグが切断された。透析の外液と内液の比率は100:1とした。次に透析後のサンプルに最終濃度0.8 MとなるようNaClが添加され、さらにBuffer C (50 mM Tris-HCl, 800 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) で平衡化されたBenzamidine Sepharose 4 Fast Flow [GE healthcare 17-5123-10] が添加された。2時間後に遠心によりBenzamidine Sepharose 4 Fast Flowが除去され、濃縮された。
　最後にゲルろ過カラムと、NGCクロマトグラフィーシステムを用いてSEC (size exclusion chromatography) 精製が行われた。
[化合物６]
　菌体破砕液の上清はニッケルカラムとクロマトグラフィーシステムを用いて精製された。Buffer A (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 mM DTT, pH 8.0) によりカラムが平衡化された後、菌体破砕液上清がカラムにロードされ、ヒトKRasG12D変異体タンパク質がカラムに吸着された。Buffer Aでカラムを洗浄した後、Buffer AとBuffer B (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1% CHAPS, 5% Glycerol, 1 M Imidazole, 1 mM DTT, pH 8.0) を濃度勾配をかけながら混合して流すことでヒトKRasG12D変異体タンパク質が溶出された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質を含んだ溶出画分が濃縮され、Thrombin [GE healthcare 27-0846-01] が添加され、Dialysis buffer (50 mM Tris-HCl, 400 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0) 中20 ℃で透析されることで、精製用に付加されたHATタグが切断された。透析の外液と内液の比率は100:1とした。次に透析後のサンプルにNaClが添加され塩濃度を上げた後、Buffer C (50 mM Tris-HCl, 800 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0にNaClを添加しNaCl濃度を1 M近くにしたもの) で平衡化されたBenzamidine Sepharose 4 Fast Flow [GE healthcare 17-5123-10] が添加された。2時間後に遠心によりBenzamidine Sepharose 4 Fast Flowが除去され、濃縮された。
　最後にゲルろ過カラムHiLoad 16/600 Superdex 75pg [GE healthcare 28-9893-33] とcOmplete His-Tag Purification Column 1mL [Roche 06781543001]、クロマトグラフィーシステムを用いてSEC (size exclusion chromatography) 精製が行われた。
［化合物７］
　菌体破砕液の上清はHisTrap excel 5 mL [GE healthcare 17-3712-06] を用いて精製された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質がカラムに吸着された後、カラムにThrombinが注入された。ヒトKRasG12D変異体タンパク質に付加された精製用HATタグがThrombinにより切断され、ヒトKRasG12D変異体タンパク質のみが溶出された。最後にHiLoad 26/600 Superdex 75 pg [GE healthcare 28-9893-34] を用いたSEC (size exclusion chromatography) 精製が行われた。
　なお、化合物１～７のいずれにおいても、用いた最終SEC bufferの条件は20 mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 5 mM MgCl2, pH 8.0となった。
２．複合体の調製
　化合物２及び５については、ヒトKRasG12D変異体タンパク質をKRAS buffer (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT pH7.1) を用いて1 mg/mLに希釈した。100% DMSO (dimethyl sulfoxide) に溶解された10 mMの化合物１～７を、化合物１、２、３、４、７についてはKRAS buffer (20 mM HEPES (pH7.1), 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT pH7.1)を用いて、化合物５についてはKRAS buffer (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT pH7.1) を用いて、化合物６については純水を用いて1 mM に希釈した。ヒトKRasG12D変異体タンパク質に対して化合物ペプチド化合物のモル比がそれぞれ以下となるように３倍以上となるように混合した。
　化合物１：８．０３倍
　化合物２：５．７３倍
　化合物３：５．７３倍
　化合物４：５．６８倍
　化合物５：３．３４倍
　化合物６：５．６９倍
　化合物７：５．７３倍
　その後、化合物１については氷上で2時間、化合物２、３、４、７については氷上で1時間、化合物５については４℃で1時間、化合物６については室温で1時間静置し、ヒトKRasG12D変異体タンパク質-ペプチド化合物複合体を調製した。
３．結晶化
　ヒトKRasG12D変異体タンパク質-ペプチド化合物複合体溶液を遠心し、上清を回収した。ヒトKRasG12D変異体タンパク質-ペプチド化合物複合体は波長280 nmにおける吸光度A280 (Absorbance 280)が、各化合物において下記の数値となるまで濃縮された。
　化合物１：１１．２
　化合物２：２３．９
　化合物３：１７．６
　化合物４：１８．１８
　化合物５：８．３５２
　化合物６：１０
　化合物７：１７．６
　濃縮後のサンプルを用いて、化合物１，２，５及び６においてはATS-100 [EDC Biosystems] により、化合物３，４，７においてはNT-8 [Formulatrix] により結晶化条件のスクリーニングが実施された。結晶はシッティングドロップ蒸気拡散法により、それぞれ下記の条件で得られた。
化合物１：90 mM Morpheus Halogens, 0.1 M Morpheus buffer1 (pH 6.5),
　　　　　30.0%w/v P550MME_P20K, 20℃
化合物２：0.1 M Tris pH 8.5, 
　　　　　25.0%w/v Polyethylene glycol 3,350, 20 ℃
化合物３：0.2 M MgCl2, 0.1 M Tris pH 8.5, 
　　　　　20.0%w/v Polyethylene glycol 8,000, 20℃
化合物４：0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 
　　　　　0.1 M 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol 
　　　　　[BIS-TRIS] (pH 6.5), 
　　　　　25.0 %w/v Polyethylene glycol 3,350, 20℃
化合物５：0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M Tris pH 8.5,
　　　　　30.0%w/v Polyethylene glycol 4,000, 20 ℃
化合物６：30.0 %w/v P550MME_P20K [550M_20K], 
　　　　　0.1 M Morpheus buffer 3 [MB3] (pH 8.5),
　　　　　60 mM Morpheus Divalents [divalent], 21 ℃
化合物７：0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M Tris pH 8.5,
　　　　　30.0%w/v Polyethylene glycol 4,000, 20 ℃
４．X線回折データ取得と構造解析
　X線回折データは、それぞれの下記条件により取得された。
化合物１：
[大型放射光施設]
　Swiss Light Source X10SA（Paul Scherrer Institute）
[サンプル処理条件]
　cryo protectant solution として用いた90 mM Morpheus Halogens, 0.1 M Morpheus buffer1 (pH 6.5), 30.0%w/v P550MME_P20K中で液体窒素により結晶を凍結した。
[測定条件]
　温度：１００K
　X線波長：1.96810Å
化合物２：
[大型放射光施設]
　SPring-8 BL45XU（国立研究開発法人理化学研究所播磨事業所）
[サンプル処理条件]
　cryo protectant solution として用いた0.1 M Tris pH 8.5, 25.0%w/v Polyethylene glycol 3,350, 25% Ethylene glycol中で液体窒素により結晶を凍結した。
[測定条件]
　温度：１００K
　X線波長：１．０Å
化合物３：
[大型放射光施設]
　SPring-8 BL45XU（国立研究開発法人理化学研究所播磨事業所）
[サンプル処理条件]
　cryo protectant solution として用いた0.2 M MgCl2, 0.1 M Tris pH 8.5, 20.0%w/v Polyethylene glycol 8,000, 25% Ethylene glycol中で液体窒素により結晶を凍結した。
[測定条件]
　温度：１００K
　X線波長：１．０Å
化合物４：
[大型放射光施設]
　SPring-8 BL45XU（国立研究開発法人理化学研究所播磨事業所）
[サンプル処理条件]
　cryo protectant solution として用いた0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol [BIS-TRIS] (pH 6.5), 25.0 %w/v Polyethylene glycol 3,350, 30% Ethylene glycol中で液体窒素により結晶を凍結した。
[測定条件]
　温度：１００K
　X線波長：１．０Å
化合物５：
[大型放射光施設]
　フォトンファクトリー BL1A（大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構）
[サンプル処理条件]
　cryo protectant solution として用いた0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M Tris pH 8.5, 30.0%w/v Polyethylene glycol 4,000, 25% Glycerol中で液体窒素により結晶を凍結した。
[測定条件]
　温度：９５K
　X線波長：１．９Å
化合物６：
[大型放射光施設]
　フォトンファクトリー BL17A（大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構）
[サンプル処理条件]
　cryo protectant solution として用いた30.0 %w/v P550MME_P20K [550M_20K], 0.1 M Morpheus buffer 3 [MB3] (pH 8.5, 60 mM Morpheus Divalents [divalent]中で液体窒素により結晶を凍結した。
[測定条件]
　温度：９５K
　X線波長：０．９８Å
化合物７：
[大型放射光施設]
　SPring-8 BL45XU（国立研究開発法人理化学研究所播磨事業所）
[サンプル処理条件]
　cryo protectant solution として用いた0.2 M Lithium sulfate monohydrate, 0.1 M 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol [BIS-TRIS] (pH 6.5), 25.0 %w/v Polyethylene glycol 3,350, 30% Ethylene glycol中で液体窒素により結晶を凍結した。
[測定条件]
　温度：１００K
　X線波長：１．０Å
　化合物１～６について、X線回折データはautoPROC (XDS (Kabsch, W. 2010), AIMLESS (Evans, P.R. 2006), STARANISO (Tickle, I.J. et al., 2019), CCP4 (Winn, M.D. et al., 2011)) (Global Phasing Ltd.) (Vonrhein, C. et al., 2001) により解析された。化合物７について、X線回折データはXDS (Kabsch, W. 2010), CCP4 (Winn, M.D. et al., 2011) により解析された。結晶構造はPhaser (McCoy, A.J. et al., 2007) をもちいて、既知のKRASの構造をサーチモデルとした分子置換法により決定された。得られた構造はCoot (Emsley, P. et al., 2010), Phenix (Adams, P.D. et al., 2010)などを用いて精密化された。
５．結晶構造の決定
　ヒトKRasG12D変異体タンパク質-ペプチド化合物複合体の結晶構造が下記分解能で決定された。
　化合物１：2.31Å
　化合物２：2.61Å
　化合物３：1.85Å
　化合物４：1.07Å
　化合物５：1.872Å
　化合物６：1.43Å
　化合物７：1.58Å
　決定した構造からペプチド化合物1～7のヒトKRasG12D変異体タンパク質への結合様式が明らかになった。構造解析の結果得られた各種統計値は以下の表の通りになった。また化合物1とヒトKRasG12D変異体タンパク質複合体の全体構造を図１に、化合物2とヒトKRasG12D変異体タンパク質複合体の全体構造を図２に、化合物3とヒトKRasG12D変異体タンパク質複合体の全体構造を図３に、化合物4とヒトKRasG12D変異体タンパク質複合体の全体構造を図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
評価例２　KRASG12Dとペプチド化合物の相互作用解析
１．ペプチド化合物と相互作用しているアミノ酸の定義
　Discovery studio 2020 ClientのDisplay receptor-ligand interactions機能を用いて、ペプチド化合物と相互作用する、変異型RAS中のアミノ酸を同定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
２．ペプチド化合物とASP12の原子間距離の計算
　Discovery studio 2020 Clientを用いて、ASP12中に存在するカルボキシ基の二つの酸素原子の内のいずれかから４．５０Å以内の距離に位置する水素原子以外の原子（ダイレクトインタラクション原子）を特定した。化合物１～３についてはFmoc-Phe(3-I)-OHに由来するアミノ酸残基中に存在するフェニル基の３位に置換したヨウ素が、化合物４についてはFmoc-Phe(3-C#C)-OHに由来するアミノ酸残基中に存在するフェニル基の３位に置換したアセチレン基の末端アルキンの水素側の炭素が、化合物７についてはピペラジン基の４位に位置する窒素が、ダイレクトインタラクション原子に該当した。次に、これらダイレクトインタラクション原子と、KRASG12DのASP12中に存在するカルボキシ基の二つの酸素原子のうち片方とを指定し、双方の原子間距離を測定した。次に、もう片方の酸素原子に対して同様の測定を行い、距離が短い方をペプチド化合物とASP12の原子間距離とした。なお、化合物５及び６については、ダイレクトインタラクション原子が見いだされなかったため、原子間距離の測定は行わなかった。
　結果を以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
 　なお、化合物１～４及び７のいずれの場合にも、ダイレクトインタラクション原子と、KRASG12DのASP12中に存在するカルボキシ基の酸素原子（ダイレクトインタラクション原子との距離が短い方）とは、他分子を介さずに相互作用していた。
　表９に示した結果より、化合物１～４のいずれの場合においても、ダイレクトインタラクション原子とKRASG12DにおけるASP12中に存在するカルボキシ基の二つの酸素原子（ダイレクトインタラクション原子との距離が短い方）とが直接的に相互作用していることが分かる。
　また、化合物７については、前記ASP12中に存在するカルボキシ基の二つの酸素原子（ダイレクトインタラクション原子との距離が短い方）との直接的に相互作用は認められたものの、後述する、Ｓｗｉｔｃｈ２領域におけるGLN61との強い相互作用、Ｓｗｉｔｃｈ２領域とα３ヘリックス領域の距離が近づく現象及びＳｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基の原子とASP12の原子との強い相互作用はいずれも認められなかった。
３-１．ペプチド化合物とGLN61の相互作用エネルギーの計算
　Discovery studio 2020 ClientのCalculate Interaction Energy機能を用いて計算した。
　計算を行う前に、系全体にApply force field機能を用いて力場を割り振った。力場にはデフォルトのCHARMmを使用した。
　Calculate Interaction Energyパネルを開き、Atom Selection 1として、ペプチド化合物を設定し、Residue Selection 2として変異型RASを指定した。Dielectric Modelパラメーターは、Implicit Distance-Dependent Dielectricsを指定し、Dielectric Constantパラメーターは、1に設定した。Nonbond List Radiusパラメーターは14に設定した。
　計算結果の、ペプチド化合物とGLN61とのInteraction Energy項の値を用いて、ペプチド化合物を構成する全原子とGLN61の全原子間の相互作用エネルギーの総和を求めた。
３-２.ペプチド化合物とGLN61の水素原子最適化後の相互作用エネルギーの計算
　Discovery studio 2020 ClientのMinimization機能を用いて、以下の手順で水素原子の最適化を行った。
　まず、系全体の重原子を選択し、Create Fixed Atom Constraint機能を用いて、重原子の配座固定を行った。その後、Apply force field機能を用いて力場を割り振った。力場には、CHARMmを用いた。
　その後、Minimization機能で水素原子の最適化を行った。この時、Implicit Solvent ModelにはDistance-Dependent Dielectricsを指定した。
　水素原子の最適化後に、３-１と同様の方法でペプチド化合物を構成する全原子とGLN61の全原子間の相互作用エネルギーの総和を求めた。
　計算結果を以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
 　表１０に示した結果より、化合物１～４のいずれの場合においても、Ｓｗｉｔｃｈ２領域におけるGLN61と強く相互作用していることが分かる。他方、化合物６及び７はいずれの場合にもＳｗｉｔｃｈ２領域におけるGLN61との相互作用が化合物１～４と比べて弱かった。また、化合物５については、Ｓｗｉｔｃｈ２領域におけるGLN61との相互作用は化合物６、７よりは強いものの、化合物１～４よりは弱く、また、前述の通りダイレクトインタラクション原子は見いだされなかった。
４．Switch2とα3ヘリックスの距離の計算
　ダッソーシステムズ株式会社から販売されているDiscovery studio 2020 ClientのDistance Monitor機能を用いて、変異型RASのASP69中のCαとGLN99中のCαの原子間距離を計算した。
　計算結果を以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
 　表１１に示した結果より、化合物１～４のいずれがKRAS (G12D)に結合した場合においても、化合物６および７と比較してＳｗｉｔｃｈ２領域とα３ヘリックス領域の距離が近づいていることが分かる。
　また、化合物５においては、Ｓｗｉｔｃｈ２領域とα３ヘリックス領域の距離が化合物１～４と同程度まで近づいていることが認められたものの、前述の通り、ダイレクトインタラクション原子は見いだされなかった。
５－１．プリオリエンテーションの相互作用エネルギーの計算（対象：主鎖原子）
　ALA59、GLY60、GLN61及びGLU62のアミノ酸のうち、ASP12の側鎖におけるカルボキシ基の2つの酸素原子のいずれかから4.5Å以内の距離に位置する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基の主鎖を構成する全原子のそれぞれと、ASP12の全原子のそれぞれとの相互作用エネルギーの総和を計算した。
　なお、化合物１～４についてはALA59、GLY60、GLN61が、化合物５についてはGLN61が、ASP12の側鎖におけるカルボキシ基の2つの酸素原子のいずれかから4.5Å以内の距離に位置する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基であった。また、化合物６および７については、上記条件を満たすアミノ酸残基が存在しなかったため、相互作用エネルギーの計算を行わなかった。
　Discovery studio 2020 ClientのCalculate Interaction Energy機能を用いて計算した。
　計算を行う前に、系全体にApply force field機能を用いて力場を割り振った。力場には、CHARMmを用いた。Calculate Interaction Energyパネルを開き、Atom Selection 1として、変異型RASのASP12中の全原子を指定した。Atom Selection 2として変異株RASのALA59、GLY60、GLN61、GLU62のアミノ酸の内、ASP12のカルボキシ基の2つのO原子から4.5Å以内の距離に位置するアミノ酸の全ての主鎖原子を指定した。Dielectric Modelパラメーターは、Implicit Distance-Dependent Dielectricsを指定し、Dielectric Constantパラメーターには、1に設定した。Nonbond List Radiusパラメーターは、14に設定した。計算結果のInteraction Energy項の値を用いた。
５－２．水素原子最適化後のプリオリエンテーションの相互作用エネルギーの計算（対象：主鎖原子）
　Discovery studio 2020 ClientのMinimization機能を用いて、以下の手順で水素原子の最適化を行った。まず、系全体の重原子を選択し、Create Fixed Atom Constraint機能を用いて、重原子の配座固定を行った。その後、Apply force field機能を用いて力場を割り振った。力場には、CHARMmを用いた。
　その後、Minimization機能で水素原子の最適化を行った。この時、Implicit Solvent ModelにはDistance-Dependent Dielectricsを指定した。
　水素原子の最適化後に、５－１と同様の手法でプリオリエンテーションの相互作用エネルギー計算を行った。
５－３．プリオリエンテーションの相互作用エネルギーの計算（対象：全原子）
　ALA59、GLY60、GLN61及びGLU62のアミノ酸のうち、ASP12の側鎖におけるカルボキシ基の2つの酸素原子のいずれかから4.5Å以内の距離に位置する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基の全原子を計算の対象とした以外は、５－１と同様の手法でプリオリエンテーションの相互作用エネルギー計算を行った。
５－４．水素原子最適化後のプリオリエンテーションの相互作用エネルギーの計算（対象：全原子）
　ALA59、GLY60、GLN61及びGLU62のアミノ酸のうち、ASP12の側鎖におけるカルボキシ基の2つの酸素原子のいずれかから4.5Å以内の距離に位置する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基の全原子を計算の対象とした以外は、５－２と同様の手法でプリオリエンテーションの相互作用エネルギー計算を行った。
　計算結果を以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
 　なお、化合物１～４及び５のいずれの場合においても、Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基の原子とASP12の原子はそれぞれ他分子を介さずに相互作用していた。
　表１２に示した結果より、化合物１～４のいずれの場合においても、KRAS-G12DにおけるＳｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基の原子及びASP12の原子がそれぞれ強く相互作用していることが分かる。
　また、化合物５においてもKRAS-G12DにおけるＳｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基の原子及びASP12の原子の相互作用が認められたが、化合物１～４ほどの強い相互作用ではなかった。また、前述の通り、ダイレクトインタラクション原子は見いだされなかった。
　また、化合物６についてはプリオリエンテーションは認められず、化合物７についても化合物５よりも弱い相互作用しか認められなかった。
評価例３　表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＫＲＡＳに対する化合物の結合評価
　装置としてBiacore 8K+(GE Healthcare)を用い、ランニングバッファーには1mM DTT、10mM MgCl2、0.01% Tween20、10μM GDP及び4% DMSOを含むHBS（10mM HEPES-NaOH、150mM NaCl、pH7.4）が用いられた。各化合物溶液はランニングバッファーを溶媒として、表１３に示した濃度を最高濃度とした公比３倍、４濃度の希釈系列として調製された。希釈系列作成においてはまず、DMSOを溶媒として終濃度の１００倍濃い化合物溶液の希釈系列が作製され、その後希釈用バッファー（1mM DTT、10mM MgCl2、0.01% Tween20、10μM GDP、3.03% DMSOを含むHBS）にて１００倍希釈されることで調製された。
　Biotin化されたAviタグ融合野生型KRAS(WT)および変異型KRAS(G12D)は150-300RU程度の固定化量で、Biotin CAPture ReagentにてコートされたSensor Chip CAP(Cytiva)の表面に固定化された。各化合物の結合評価はSingle Cycle Kinetics法で行われ、KRAS非固定化表面および固定化表面に、ランニングバッファーまたは化合物溶液を添加し、結合レスポンスを得た。流速は１００μＬ／ｍｉｎとし、化合物添加サイクルにおいては異なる４濃度の化合物溶液が低濃度から断続的に７５秒ずつ添加された。解離相は３５００秒観測された。ブランクサイクルでは化合物溶液ではなくランニングバッファーが断続的に４回添加された。サイクル毎にBiotin CAPture ReagentおよびKRASは固定化され、各サイクル終了時にはBiotin CAPture Kit(Cytiva)付属のRegeneration solutionによってセンサーチップが再生された。測定は３０℃で行われた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　得られたセンサーグラムはBiacore Insight Evalution Softwareにて、Double Reference処理および溶媒補正を施したうえで、１：１結合モデルに基づくカーブフィッティングを行い、実施例１において調製した化合物１～７のKRASに対する解離定数ＫＤが決定された。
　以下の表に、各ペプチド化合物について、解離定数ＫＤに基づいて計算した野生型KRASに対する変異型KRAS (G12D)への選択性を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　表１４に示した結果より、化合物１～４のいずれも、化合物５～７と比較してKRAS (G12D)への高い選択性を発現していることが分かる。
　このようなKRAS (G12D)への高い選択性が発現する理由は必ずしも定かではないが、以下のことが仮説として考えられる。
　まず、本願開示の実施例１～４の化合物はKRAS (G12D)におけるASP12と直接的に相互作用している（表９）。さらに、実施例１～４の化合物はKRAS (G12D)のＳｗｉｔｃｈ２領域やα３ヘリックスと相互作用することで（表８）、Ｓｗｉｔｃｈ２領域とα３ヘリックス領域の距離を近づけている（表１１）。これがＳｗｉｔｃｈ２領域とKRAS (G12D)におけるASP12との相互作用であるプリオリエンテーション（表１２）を引き起こす要因になっていると考えられる。
　これらを総合すると、実施例１～４の化合物は、KRAS (G12D)におけるASP12と直接的に相互作用すると共に、KRAS (G12D)のＳｗｉｔｃｈ２領域およびα３ヘリックス領域とも相互作用することでKRAS (G12D)においてより優位に安定化されるような分子内構造の変化をもたらし、結果としてKRAS (G12D)に対する高い選択性を発揮していると考えられる。
　さらに、一部の化合物についてはKRAS (G12D)への選択性は、ダイレクトインタラクション原子が見いだされなかった化合物５及びプリオリエンテーションが認められなかった化合物７の選択性を足し合わせた値より高くなっている。このことより、前述したKRAS (G12D)におけるASP12との直接的な相互作用（ダイレクトインタラクション）及びKRAS (G12D)においてより優位に安定化されるような分子内構造の変化（プリオリエンテーション）をもたらす作用が相乗的な効果を発揮し、高いKRAS (G12D)への選択性に寄与していることが示唆される。

Claims (16)

  1. 　以下（１）および（２）の特徴を有し、野生型ＲＡＳに対する変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）への結合選択性が５倍以上である結合分子：
    　（１）前記結合分子が前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＡｓｐ１２と相互作用する、および
    　（２）前記結合分子が前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のＳｗｉｔｃｈ２領域と相互作用し、かつ、前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが分子内相互作用する。
  2. 　さらに、前記結合分子が前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）中のα３ヘリックス領域と相互作用する、請求項１に記載の結合分子。
  3. 　前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するアミノ酸残基とＡｓｐ１２とが分子内相互作用している場合に、前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）において、前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在するＡｓｐ６９中のα炭素原子と、前記α３ヘリックス領域に存在するＧｌｎ９９中のα炭素原子との間の距離が１５．０オングストローム（Å）以下である、請求項１または２に記載の結合分子。
  4. 　前記結合選択性が１０倍以上である、請求項１～３のいずれか一項に記載の結合分子。
  5. 　前記変異型ＲＡＳ（Ｇ１２Ｄ）に対する解離定数（ＫＤ）が１０ｎＭ以下である、請求項１～４のいずれか一項に記載の結合分子。
  6. 　前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域に存在し、かつ前記Ａｓｐ１２と相互作用するアミノ酸残基が、Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１及びＧｌｕ６２からなる群より選ばれるいずれか一つ以上である、請求項１～５のいずれか一項に記載の結合分子。
  7. 　前記Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１及びＧｌｕ６２のうち、前記Ａｓｐ１２の側鎖におけるカルボキシ基の２つの酸素原子のいずれかから４．５オングストローム（Å）以内に存在する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基の主鎖を構成する全原子のそれぞれと、Ａｓｐ１２の全原子のそれぞれとの相互作用エネルギーの総和が、－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である、請求項６に記載の結合分子。
  8. 　前記Ａｌａ５９、Ｇｌｙ６０、Ｇｌｎ６１及びＧｌｕ６２のうち、前記Ａｓｐ１２の側鎖におけるカルボキシ基の２つの酸素原子のいずれかから４．５オングストローム（Å）以内に存在する非水素原子を一つ以上有するアミノ酸残基を構成する全原子のそれぞれと、Ａｓｐ１２の全原子のそれぞれとの相互作用エネルギーの総和が、－０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である、請求項６に記載の結合分子。
  9. 　前記Ｓｗｉｔｃｈ２領域のＧｌｎ６１と相互作用する、請求項１～８のいずれか一項に記載の結合分子。
  10. 　Ｇｌｎ６１と相互作用するアミノ酸残基を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の結合分子であって、前記Ｇｌｎ６１と相互作用するアミノ酸残基の全原子のそれぞれと、前記Ｇｌｎ６１の全原子のそれぞれとの間の相互作用エネルギーの総和が、－７．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下である、前記結合分子。
  11. 　　＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘ、または＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－（Ｃ６～Ｃ１０アリーレン）－Ｘである構造（１）を含み、ここでＸは、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、共に水素であるか、それぞれ独立にＣ１～Ｃ３アルキルであるか、またはＲＡおよびＲＢはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含む、４～８員複素環を形成する）、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｃ≡ＣＨ、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、＊は結合点を意味し、但し、結合分子が＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｘを含む場合、ＸはＣ１～Ｃ３アルキルではない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の結合分子。
  12. 　＊－（直鎖または分岐鎖Ｃ１～Ｃ８アルキレン）－Ｙである構造（２）を含み、ここでＹは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルケニル、置換されていてもよいＣ２～Ｃ１０アルキニル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、＊は結合点を意味する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の結合分子。
  13. 　下記の構造（３）を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の結合分子：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    　式中、
    　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリールであるか、あるいは
    　Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、
    　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    　Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　＊は結合点を意味する。
  14. 　構造（１）中のＸに含まれる原子のうち、構造（１）の結合点から最も遠い原子と、構造（２）中のＹに含まれる原子のうち、構造（２）の結合点から最も遠い原子とが、２０個以内の原子を介して結合している、請求項１３に記載の結合分子。
  15. 　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、構造（１）中のＸに含まれる原子のうち、構造（１）の結合点から最も遠い原子と、構造（３）中のＲ９に含まれる原子のうち、構造（３）中でＱ９及びＲ９に結合している炭素原子から最も遠い原子とが、２５個以内の原子を介して結合している、請求項１３に記載の結合分子。
  16. 　結合分子の分子量が５０００以下である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の結合分子。
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