WO2024101386A1 - Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物 - Google Patents

Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物 Download PDF

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WO2024101386A1
WO2024101386A1 PCT/JP2023/040197 JP2023040197W WO2024101386A1 WO 2024101386 A1 WO2024101386 A1 WO 2024101386A1 JP 2023040197 W JP2023040197 W JP 2023040197W WO 2024101386 A1 WO2024101386 A1 WO 2024101386A1
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alkyl
trifluoromethyl
hydrogen
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phenyl
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発夫 河田
宏治 鷹野
智也 小竹
未来 陰
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中外製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a cyclic compound that has selective KRAS inhibitory activity against HRAS and NRAS.
  • RAS is a protein belonging to the small GTPase family, and KRAS, NRAS, and HRAS are known.
  • the activated or inactivated state of RAS is determined by its binding state with GDP or GTP. It is activated by the exchange reaction of GDP to GTP by GEF (guanine nucleotide exchange factor) and inactivated by the hydrolysis of GTP by GAP (GTPase-activating proteins) (Non-patent Document 1).
  • GEF renal nucleotide exchange factor
  • GAP GTPase-activating proteins
  • Activated RAS induces cell proliferation, survival, and differentiation by activating various downstream signals such as the MAPK pathway, the PI3K/Akt pathway, and the RAL pathway, and the constitutive activation of RAS plays an important role in the development and progression of cancer.
  • Non-patent Document 2 It is known that the RAS-RAF-MEK-ERK pathway is activated in cancer due to the activation of upstream signals of RAS, the constitutive activation of RAS, and/or activating mutations of RAS. These activating mutations of RAS have been observed in many types of cancer. G12, G13, and Q61 are known to be hotspots for RAS mutations, with high frequency mutations observed at G12 in KRAS and at Q61 in NRAS. These mutations are also known to be associated with patient prognosis (Non-Patent Document 3).
  • medium molecular weight compounds may be superior to low molecular weight compounds in terms of access to tough targets, such as inhibition of protein-protein interactions.
  • Medium molecular weight compounds may also be superior to antibodies in terms of their ability to be transported into cells.
  • peptide drugs are valuable molecular species, with over 40 types already on the market (Non-Patent Document 4).
  • Representative examples of these peptide drugs include cyclosporine A and polymyxin B. These are peptides that contain several unnatural amino acids. Unnatural amino acids are amino acids that are not naturally encoded on mRNA, and it is very interesting that naturally derived cyclosporine A and polymyxin B contain unnatural amino acids.
  • Non-Patent Document 5 Since it was discovered that naturally occurring peptides are useful as medicines, attention has been focused on peptides that have pharmacological activity and can be absorbed by the body, and peptides with molecular weights of about 500 to 2000 g/mol have been actively researched (Non-Patent Document 5).
  • Patent Document 1 Conditions for improving membrane permeability and metabolic stability (conditions necessary for achieving drug-likeness) that can contribute to improved pharmacokinetics of medium-sized peptides have been reported.
  • Patent Document 2 the conditions necessary for a cyclic peptide to satisfy the drug-likeness have been clarified as conditions under which a medium-sized peptide can contribute to improved pharmacokinetics.
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 7
  • Non-Patent Document 8 Cyclic peptides that suggest inhibition of binding between RAS and SOS have also been found.
  • Cyclic peptides that suggest inhibition of binding to RAS have also been found in a competitive assay between a specific compound and RAS (Patent Document 4).
  • the present invention relates to cyclic compounds that are effective against RAS-mutated cancers and unnatural amino acids and peptide compounds useful for their production.
  • Patent Documents 1 and 2 describe drug-like peptides, but do not describe peptides that have antitumor effects against cancers, including RAS mutant cancers.
  • Patent Document 3 describes inhibition of binding between RAS and SOS, and Patent Document 4 describes a peptide that competes with a compound that binds to RAS, but these cited documents do not show any pharmacological action, particularly action on tumor cells, and do not describe any drug-like peptides.
  • Non-Patent Document 1 This document describes molecules that bind to RAS, and although their effectiveness has been demonstrated in preclinical trials, no compounds have been shown to be effective as medicines specifically against RAS-mutated cancers, and no drug-like cyclic peptides have been disclosed.
  • Non-Patent Document 2 provides a detailed description of RAS and the downstream RAF-MEK-ERK pathway of RAS. Although this document suggests the possibility of treating RAS mutant cancers with inhibitors of RAF, MEK, and ERK, it does not disclose any compound that directly inhibits RAS.
  • Non-Patent Document 3 describes compounds that bind to the GTP/GDP binding site of RAS and inhibit the function of RAS and their mechanism.
  • Non-Patent Document 4 describes peptides used as medicines, but does not describe drug-like peptides or peptides useful for RAS mutant cancers.
  • Non-Patent Document 5 describes the molecular form of a cyclic peptide and its pharmacokinetics, but does not describe any compound that is useful for RAS mutant cancer.
  • Non-Patent Documents 6 to 8 describe peptides that bind to RAS, but their effects on tumor cells are limited, and there is no description of drug-like peptides.
  • the inventors conducted extensive research to find a cyclic compound that has a selective KRAS inhibitory effect against HRAS and NRAS, and discovered a cyclic compound that interacts selectively with KRAS compared to HRAS and NRAS. In addition, they found that the pharmacological effect of the cyclic compound is a proliferation inhibitory effect against tumor cells with RAS mutations.
  • the present invention includes, in one non-limiting specific embodiment, the following.
  • L 1 is a single bond
  • R 1 is halogen, C 3 ⁇ C 6 Cycloalkyl and C 1 ⁇ C 6 C, optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkoxy 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, or C 3 ⁇ C 8 is cycloalkyl
  • P 1 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl
  • Q 1 is hydrogen
  • R 2 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl or C 3 ⁇ C 6 is cycloalkyl
  • P 2 is hydrogen
  • Q 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen or R 3 , P 3 , R 3 and P 3 together with the nitrogen atom to which it is attached form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring
  • R 3 and P 3 Except when P forms a 4- to 7-
  • PP3236 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-12-ethoxy-8-[2-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-nonamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-3,6,9,15,18,21,25,28,
  • a cyclic compound which is 31,34,42-undecaoxo-27-prop-2-ynyl-2-(p-tolylmethyl)spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.010,14]dotetracont-38-ene-17,1'-cyclobutane]-23-carboxamide, or a salt or solvate thereof.
  • PP3440 (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-butyl)-35'-(3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl)-6'-cyclopentyl-N,N,5',8',12',18',21',31'-octamethyl-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-undecaoxo-13'-propyl-29'-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12', A cyclic compound which is 13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23'
  • [A4] The cyclic compound according to any one of [A1] to [A3-28], or a salt thereof.
  • [A5] The cyclic compound according to any one of [A1] to [A3-28], or a solvate thereof.
  • [A6] A solvate of the cyclic compound according to any one of [A1] to [A3-28] or a salt thereof.
  • [A7] The cyclic compound according to any one of [A1] to [A3-28].
  • L 1 is a single bond or -CHM 1 -, -(CH 2 ) n S (CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m - or - (CH 2 ) n S (O) 2 (CH 2 ) m -, where n and m are each independently 1 or 2;
  • R 1 is any one of the following (a1) to (a6), (a1) R 1 is hydrogen, C 1 ⁇ C 7 Alkyl, C 2 ⁇ C 7 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkylthio C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3
  • R 1 is R 5 Together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 Alkenylene, C 2 ⁇ C 10 Alkynylene, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, —CO—NR A -, -NR A -CO-, and combinations of two or more thereof, wherein one or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, and the divalent group is selected from the group consisting of halogen, and C 1 ⁇ C 6 alkyl, R A is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl; or (a6) R 1 is R 9 Together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 Alkenylene, C 2 ⁇ C 10 Alkynylene, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, —CO—NR A -, -NR A -CO
  • R 2 is any one of the following (b1) to (b4), (b1) R 2 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or 4- to 7-membered heterocyclyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, cyano, and C 1 ⁇ C 6 and optionally substituted with one or more groups
  • R 2 is R 11 Together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 Alkenylene, C 2 ⁇ C 10 Alkynylene, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, —CO—NR C -, -NR C -CO-, -C 3 ⁇ C 8 Alkylene -NR C -, -C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-NR C -, and combinations of two or more thereof, wherein one or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, and the divalent group is selected from the group consisting of halogen, and C 1 ⁇ C 6 alkyl, R C is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl
  • R 3 is any one of the following (c1) to (c3), (c1) R 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14 aralkyl, each of which is hydroxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino; (c2) R 3 , P 3 , R 3 and P 3
  • 3 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 3 and P 3 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, cyano, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and C 1 ⁇ C 6 Aminoalkyl (the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino, which is optionally substituted by one or more halogens; R 3 and Q.
  • R 4 is any one of the following (d1) to (d4), (d1) R 4 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 1 ⁇ C 6 carboxyalkyl, each of which is optionally substituted by one or more hydroxy; (d2) R 4 , P 4 , R 4 and P 4 is joined to the nitrogen atom to form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, which is 1 ⁇ C 6 Optionally substituted by alkyl; (d3) R 4 Is, Q 4 , and R 4 and Q.
  • R 4 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; or (d4) R 4 , P 5 Together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 Alkenylene, C 2 ⁇ C 10 Alkynylene, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene, 3- to 7-membered heterocyclylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, —CO—NR D -, -NR D -CO-, and combinations of two or more thereof, wherein one or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, and the divalent group is selected from the group consisting of halogen, and C 1 ⁇ C 6 alkyl, R D is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl; P 4 is R 4 and P 4 is any one of the following (e1) to (
  • R 5 is R 1 and R 5 is any one of the following (f1) to (f4), except when (f1) R 5 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇
  • P 5 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, aminocarbonyl (the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 and amino, R 5 and Q.
  • R 6 is one of the following (g1) to (g3), (g1) R 6 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl; (g2) R 6 , P 6 , R 6 and P 6 together with the nitrogen atom to which it is attached form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; or (g3) R 6 Is, Q 6 , and R 6 and Q.
  • 6 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 6 and P 6 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 6 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkyl, arylamino ... R 6 and Q.
  • R 7 is one of the following (h1) to (h6), (h1) R 7 is C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or 5- to 10-membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is selected from the group consisting of halogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Haloalkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, C 1 ⁇ C 6 Haloalkoxy, Cyano, C 1 ⁇ C 6 Alkylsulfonyl, SF 5 , and C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl; (h1) R 7 is C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 Al
  • 7 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 7 and P 7 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 7 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 alkyl, 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkyl, arylamino ... R 7 and Q.
  • R 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 Alky
  • 8 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 8 and P 8 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryl, C 7 ⁇ C 14 aralkyl, 5- to 10-membered heteroaryl, or 5- to 10-membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, amino
  • R 9 is R 1 and R 9 is any one of the following (j1) to (j2), except when (j1) R 9 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, or 5- to 10-membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Haloalkyl, C 1
  • R 10 is one of the following (k1) to (k3), (k1) R 10 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14 aralkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, and C 1 ⁇ C 6 and optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkylsulfonyl; (k2) R 10 , P 10 , R 10 and P 10 together with the nitrogen atom to which it is
  • 10 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 10 and P 10 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 alkyl, 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino; R 10 and Q.
  • 10 Except when Q forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, and L 11 is a single bond or -CHM 11 -, -(CH 2 ) n S (CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m - or - (CH 2 ) n S (O) 2 (CH 2 ) m -, where n and m are each independently 1 or 2; R 11 is R 2 and R 11 is any one of the following (l1) to (l5), except when the group forms a divalent group: (l1) R 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, amino
  • 11 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring; R 11 and P 11 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14 aralkyl, 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkyl, arylamino ... R 11 and Q.
  • 11 Except when Q forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 11 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, R 11 and M. 11 Except for the case where M forms a 3- to 8-membered alicyclic ring, 11 is hydrogen, P 1 ⁇ P 11 At least three of the following are not hydrogen: [B2A](a) R 4 and P 5 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 3 ⁇ C 8 Alkylene-#, *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene -O-C 3 ⁇ C 6 Alkenylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-CO-NR D -C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C
  • [B2B]R 4 and P 5 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 4 ⁇ C 5 Alkylene-# or *-C 4 ⁇ C 5
  • [B2C]R 4 and P 5 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 4 ⁇ C 5
  • R 4 and P 5 together form a divalent group, and the partial structure *-CR in the cyclic compound represented by formula (3) 4 Q 4 -CO-NP 5 -* is the following formula: wherein: Y 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen; Y 12 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen; Y 13 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen, or Y 13 Y 15 Together with C 3 ⁇ C 8 Forming alkylene or -O-, Y 14 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, Y 15 Y 13 and Y 15 C 3 ⁇ C 8 Hydrogen, except when forming alkylene or -O-, 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen; Y 16 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, Y 17 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, Y 18 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alky
  • P 5 is n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, neohexyl, 3-fluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, allyl, 2-methylallyl, propargyl, 3-butenyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, or cyclohexylmethyl.
  • R 1 and R 5 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 1 ⁇ C 8 Alkylene-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 8 Alkylene -O-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 2 ⁇ C 8 Alkenylene -O-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-# or *-C 2 ⁇ C 8 Alkenylene-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 alkylene-#, each of which is selected from the group consisting of halogen and C 1 ⁇ C 6 and optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, * is R 1 means the point of attachment to the carbon atom to which # is R
  • R 1 and R 5 are taken together to form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR 1 Q 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q 5 -* is of the following formula: wherein: X 2 Is, -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 - and Y 31 , Y 32 , Y 33 , Y 34 , Y 35 , Y 36 , Y 37 , and Y 38 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, 2, 3, or 4; * indicates a point of attachment to an adjacent atom.
  • R 1 and R 9 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 3 ⁇ C 8 Alkylene-#, *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-# or *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene -O-C 1 ⁇ C 8 alkylene-#, each of which is selected from the group consisting of halogen and C 1 ⁇ C 6 and optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, * is R 1 means the point of attachment to the carbon atom to which # is R 9 means the point of attachment to the carbon atom to which The cyclic compound according to any one of [B1] to [B7], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 and R 9 are taken together to form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-CR 9 Q 9 -* but below:
  • X 3 is -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-
  • Y 41 , Y 42 , Y 43 , Y 44 , Y 45 , and Y 46 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, n is an integer from 0 to 3, m is an integer from 0 to 5; * indicates a point of attachment to an adjacent atom.
  • R 2 and R 11 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 3 ⁇ C 8 Alkylene -NR C -# or *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-NR C -#, each of which is a halogen, and C 1 ⁇ C 6 alkyl, R C is hydrogen or methyl, * is R 2 means the point of attachment to the carbon atom to which # is R 11 means the point of attachment to the carbon atom to which The cyclic compound according to any one of [B1] to [B13], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 and R 11 are taken together to form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR 2 Q 2 -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -* but below:
  • X 4 is -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 - and Y 51 , Y 52 , Y 53 , Y 54 , Y 55 , and Y 56 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl
  • R C is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 It is an alkyl n is an integer from 1 to 6, * indicates a point of attachment to an adjacent atom.
  • R 1 is not limited to methyl, 2-methylpropyl, isopropyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, n-pentyl, n-heptyl, neopentyl, 3-(dimethylamino)3-oxopropyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 3,3-difluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-dichloropropyl, cyclopropoxymethyl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, allyloxymethyl, methylthiomethyl, allyl
  • P 1 is hydrogen, methyl, or n-propyl, or a salt or solvate thereof according to [B22].
  • Q 1 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B23].
  • R 2 is ethyl, isopropyl, 1-methylpropyl, pentan-3-yl, 2,2,2-trifluoroethyl, hydroxymethyl, allyl, cyclopentyl, cyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl, tetrahydropyran-4-yl, cyclopropyl, 2-methylpropyl, or cyclohexyl.
  • [B27] P 2 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B26].
  • [B28] Q 2 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B27].
  • [B29] R 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14 The cyclic compound according to any one of [B1] to [B28], a salt thereof, or a solvate thereof, which is aralkyl.
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, or benzyl, or a salt or solvate thereof according to [B29].
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 [B34]
  • P 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 Cyanoalkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, or C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6
  • [B36] P 3 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, cyanomethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, or 2-methoxyethyl, or a salt or solvate thereof according to [B35].
  • [B37]Q 3 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to any one of [B1] to [B32] and [B35] to [B36].
  • R 4 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Hydroxyalkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 1 ⁇ C 6
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl, allyl, 2-methylallyl, but-3-en-1-yl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, allyloxymethyl, or carboxymethyl, or a salt or solvate thereof according to [B38].
  • P 4 is methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, or 3-butenyl, or a salt or solvate thereof according to [B42].
  • Q 4 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B43].
  • R 5 benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluoro-2-methylbenzyl, 4-fluoro-3-methylbenzyl, 2-chloro-4-fluorobenzyl, 3-chloro-4-fluorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 4-fluoro-2-methoxybenzyl, 4-fluoro-3-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-iodobenzyl, allyloxycarbonylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-allyloxybenzyl, 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-(trifluoromethoxy)benzyl, propargyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclohexylmethyl , thiazol-2-ylmethyl, benzothiazol-6-yl
  • P 5 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, neohexyl, 3-fluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, allyl, 2-methylallyl, propargyl, 3-butenyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, or 2-aminoethyl.
  • Q 5 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to any one of [B1] to [B48].
  • R 6 is hydrogen or C 1 ⁇ C 3 The cyclic compound according to any one of [B1] to [B49], or a salt or solvate thereof, wherein R is alkyl.
  • R 6 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate thereof according to [B50].
  • [B56]Q 6 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B55].
  • R 7 4-methylphenethyl, 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(difluoromethoxy)phenethyl, 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trifluorophenethyl, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 4-chloro-3,5-difluorophenethyl, 3,4-dichlorophenethyl, 3,5-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trichlorophenethyl, 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-methyl-4-(trifluoromethyl) Phenethyl
  • P 7 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to any one of [B1] to [B59].
  • Q 7 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B60].
  • R 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6
  • R is alkyl, or a salt or solvate thereof.
  • R 8 is hydrogen, methyl, n-butyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, n-propoxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, or ethyl, or a salt or solvate thereof according to [B62].
  • R 9 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, t-butoxymethyl, allyloxymethyl, or benzyl, or a salt or solvate thereof according to [B69].
  • R 9 and Q are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, t-butoxymethyl, allyloxymethyl, or benzyl, or a salt or solvate thereof according to [B69].
  • [B74]Q 9 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6
  • [B75]Q 9 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate thereof according to [B74].
  • R 10 is methyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, t-butyl, pentan-3-yl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, n-propoxymethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutylmethyl, or cyclopropylmethyl.
  • the cyclic compound according to [B76] or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [B78] P 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 The cyclic compound according to any one of [B1] to [B77], or a salt or solvate thereof, wherein R is alkyl.
  • P 10 is hydrogen, methyl, or ethyl, or a salt or solvate thereof according to [B78].
  • [B80]Q 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 The cyclic compound according to any one of [B1] to [B79], or a salt or solvate thereof, wherein R is alkyl.
  • [B81]Q 10 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to [B80].
  • [B82] L 11 But -CH 2 - or -CH 2 -S-CH 2 -, or a salt or solvate thereof according to any one of [B1] to [B81].
  • R 11 But, C 1 ⁇ C 6 Alkyl; DiC 1 ⁇ C 6 Alkylaminocarbonyl; N-C 1 ⁇ C 6 Alkyl-N-C 2 ⁇ C 6 Alkenylaminocarbonyl; N-C 1 ⁇ C 6 Alkyl-N-C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkylaminocarbonyl; one or more C 1 ⁇ C 6 cyclic aminocarbonyl optionally substituted by alkyl or 4- to 7-membered heterocyclyl; or C 3 ⁇ C 8
  • the cyclic compound according to any one of [B1] to [B82] which is cycloalkyl, or a salt or solvate thereof.
  • R 11 methyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-allyl-N-methylaminocarbonyl, N-propyl-N-methylaminocarbonyl, N-butenyl-N-methylaminocarbonyl, N-pentenyl-N-methylaminocarbonyl, N-hexenyl-N-methylaminocarbonyl, N-methoxyethyl-N-methylaminocarbonyl, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, 3,3-
  • the cyclic compound according to [B83] which is dimethylpyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, 4-methylpiperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, oxazolidin-3-ylcarbonyl, 1-(oxe
  • P 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14
  • P 11 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, or phenethyl, or a salt or solvate thereof according to [B87].
  • [B89]Q 11 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to any one of [B1] to [B88].
  • the formula (3) is formula (4): (Wherein, R 1 , P 1 , R 2 , R 3 , P 3 , P 4 , R 5 , P 6 , R 7 , R 8 , P 8 , R 9 , Q 9 , R 10 , P 10 , R 11 , P 11 and T is as defined above in [C1], or a salt or solvate thereof.
  • the cyclic compound represented by the formula (4) is PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-Cyclopentyl-12-ethoxy-27-[(1R)-1-methoxyethyl]-8-[2-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-N,N,4,19,22,26,32,35-octamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]- 3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-Undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[16-oxa-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-decazatricyclo[34.5.1.010,14]dotetracont-38-ene-17,1'-cyclobutan
  • [C5] A cyclic compound according to any one of [C1] to [C4-3], or a salt thereof.
  • [C6] The cyclic compound according to any one of [C1] to [C4-3], or a solvate thereof.
  • [C7] A solvate of the cyclic compound according to any one of [C1] to [C4-3], or a salt thereof.
  • [C8] A cyclic compound according to any one of [C1] to [C4-3].
  • [D1] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, which binds to KRAS.
  • [D2] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, which inhibits KRAS.
  • [D3] A cyclic compound having high selectivity for KRAS, or a salt or solvate thereof according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8].
  • [D5] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B94], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, which selectively binds to KRAS.
  • [D6] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, which selectively inhibits KRAS.
  • [D7] A cyclic compound, or a salt or solvate thereof, according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], wherein KRAS binding activity is three times or more greater than NRAS binding activity and HRAS binding activity.
  • [D9] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, wherein the KRAS inhibitory activity is three or more times higher than the NRAS inhibitory activity and the HRAS inhibitory activity.
  • [D11] A pharmaceutical composition comprising a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D12] A pharmaceutical composition for selectively inhibiting KRAS in a subject, comprising a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D13] The pharmaceutical composition according to [D12], wherein the KRAS inhibitory activity of the compound is three or more times greater than the NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity of the compound.
  • [D18] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, for use in treating or preventing cancer in a subject.
  • [D19] The cyclic compound according to [D18], or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein the cancer is lung cancer.
  • [D20] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, for use in selectively inhibiting KRAS in a subject.
  • [D21] The cyclic compound according to any one of [D18] to [D20], or a salt or solvate thereof, wherein the subject is a human.
  • [D22] Use of a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, in the manufacture of a medicament for treating or preventing cancer in a subject.
  • [D23] The use described in [D22], wherein the cancer is lung cancer.
  • [D24] Use of a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, in the manufacture of a pharmaceutical for selectively inhibiting KRAS in a subject.
  • [D25] The use according to any one of [D22] to [D24], wherein the subject is a human.
  • [D26] A method for treating or preventing cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D27] The method according to [D26], wherein the cancer is lung cancer.
  • [D28] A method for selectively inhibiting KRAS in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D29] The method according to any one of [D26] to [D28], wherein the subject is a human.
  • [E1] An amino acid selected from aa511 and aa512 in Table 4, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [E2] An oligopeptide compound selected from tp025, tp026, and tp027 listed in Table 9, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a novel cyclic compound that has selective KRAS inhibitory activity.
  • the range “ ⁇ ” includes both ends of the range.
  • a ⁇ B means a range that is equal to or greater than A and equal to or less than B.
  • the unit of molecular weight in this specification is "g/mol" (hereinafter, in this specification, the unit of molecular weight may be omitted).
  • halogen atom includes, for example, F, Cl, Br or I.
  • alkyl refers to a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon, does not contain heteroatoms (atoms other than carbon and hydrogen atoms) or unsaturated carbon-carbon bonds in the skeleton, and has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms.
  • Alkyl includes not only linear but also branched chain alkyls. Specific examples of alkyl include alkyls having 1 to 20 carbon atoms (C 1 to C 20 , hereinafter "C p to C q " means that the number of carbon atoms is p to q), preferably C 1 to C 10 alkyl, and more preferably C 1 to C 6 alkyl.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, isobutyl (2-methylpropyl), n-pentyl, s-pentyl (1-methylbutyl), t-pentyl (1,1-dimethylpropyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), isopentyl (3-methylbutyl), 3-pentyl (1-ethylpropyl), 1,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, n-hexyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylmethylprop
  • alkenyl refers to a monovalent group having at least one double bond (two adjacent SP 2 carbon atoms). Depending on the arrangement of the double bond and the substituents (if any), the geometry of the double bond can be in an Entadel (E) or Entumble (Z), cis or trans configuration. Alkenyl includes not only linear but also branched chains.
  • Alkenyl is preferably C 2 -C 10 alkenyl, more preferably C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, specifically, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, hexenyl, 6-heptenyl, etc.
  • alkynyl refers to a monovalent group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). Alkynyl includes not only straight chain but also branched chain. Preferred examples of alkynyl include C 2 -C 10 alkynyl, more preferably C 2 -C 6 alkynyl, and specific examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl, 3-phenyl-2-propynyl, 3-(2'-fluorophenyl)-2-propynyl, 2-hydroxy-2-propynyl, 3-(3-fluorophenyl)-2-propynyl, and 3-methyl-(5-phenyl)-4-pentynyl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, including a monocyclic, bicyclic, and spirocyclic ring.
  • Preferred examples of cycloalkyl include C3 - C8 cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, and spiro[3.3]heptyl.
  • aryl refers to a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably a C 6 -C 10 aryl. Specific examples of aryl include phenyl, naphthyl (e.g., 1-naphthyl, 2-naphthyl), and the like. As used herein, aryl includes a bicyclic aryl in which the aromatic hydrocarbon ring is condensed with another saturated ring or unsaturated ring, and includes, for example, an aryl having a condensed ring structure in which the aromatic hydrocarbon ring is a benzene ring and the saturated ring is a 5-, 6-, or 7-membered saturated hydrocarbon ring or saturated heterocycle. Specific examples include indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydrobenzofuran, and the like.
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic cyclic monovalent group containing 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms.
  • the heterocyclyl may have double and/or triple bonds in the ring, the carbon atoms in the ring may be oxidized to form a carbonyl, and may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 10 (3- to 10-membered heterocyclyl) or 4 to 10 (4- to 10-membered heterocyclyl), more preferably 3 to 7 (3- to 7-membered heterocyclyl) or 4 to 7 (4- to 7-membered heterocyclyl).
  • heterocyclyl examples include azetidinyl, oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrimidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, and isothiazolidinyl.
  • protected heterocyclyl means a group in which one or more functional groups included in “heterocyclyl” as defined above, such as an amino group, are protected with any protecting group, and preferably includes a protected 4- to 7-membered heterocyclyl.
  • protecting groups include Boc, Fmoc, Cbz, Troc, and Alloc
  • specific examples of protected heterocyclyls include Boc-protected azetidine.
  • heterocycloalkylidene refers to a divalent group resulting from the removal of two hydrogen atoms from one carbon atom of the "heterocyclyl” defined above, in which the free valence becomes part of a double bond.
  • Preferred examples of heterocycloalkylidene include 4- to 7-membered heterocycloalkylidenes, and specific examples include tetrahydropyran-4-ylidene and azetidin-3-ylidene.
  • protected heterocycloalkylidene means a group in which one or more functional groups included in “heterocycloalkylidene” as defined above, such as an amino group, are protected with any protecting group, and preferably includes a protected 4- to 7-membered heterocycloalkylidene.
  • protecting groups include Boc, Fmoc, Cbz, Troc, and Alloc
  • protected heterocycloalkylidenes include Boc-protected azetidin-3-ylidene.
  • heteroaryl refers to an aromatic cyclic monovalent group containing 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms.
  • the ring may be a single ring or a condensed ring with other rings, and may be partially saturated.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (5- to 10-membered heteroaryl), and more preferably 5 to 7 (5- to 7-membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzodioxolyl, indolizinyl, and imidazopyridyl
  • alkoxy refers to an oxy group bonded to an "alkyl” as defined above, and preferably includes C 1 to C 6 alkoxy. Specific examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, and 3-methylbutoxy.
  • alkylthio refers to a thiol group bonded to an “alkyl” as defined above, and preferably includes C 1 to C 6 alkylthio. Specific examples of alkylthio include methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio, and t-butylthio.
  • alkenyloxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “alkenyl”, and is preferably a C2 - C6 alkenyloxy.
  • alkenyloxy include vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy (including cis and trans), 3-butenyloxy, pentenyloxy, and hexenyloxy.
  • cycloalkoxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “cycloalkyl", and preferably includes C 3 -C 8 cycloalkoxy. Specific examples of cycloalkoxy include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, etc.
  • aryloxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “aryl”, and is preferably a C 6 -C 10 aryloxy. Specific examples of aryloxy include phenoxy, 1-naphthyloxy, and 2-naphthyloxy.
  • amino means -NH2 in a narrow sense, and -NRR' in a broad sense, where R and R' are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, or R and R' form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • Preferred examples of amino include -NH2 , mono C1 - C6 alkylamino, di C1 - C6 alkylamino, 4- to 8-membered cyclic amino, etc.
  • monoalkylamino refers to a group in which R is hydrogen and R' is an "alkyl” as defined above among the “amino” as defined above, and preferably includes mono C 1 -C 6 alkylamino.
  • monoalkylamino include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, s-butylamino, t-butylamino, etc.
  • dialkylamino refers to a group in which R and R' are independently “alkyl” as defined above among “amino” as defined above, and preferably includes diC 1 -C 6 alkylamino. Specific examples of dialkylamino include dimethylamino and diethylamino.
  • cyclic amino refers to a group in which R and R' form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached, as defined above, and preferably includes 4- to 8-membered cyclic amino.
  • Specific examples of cyclic amino include 1-azetidyl, 1-pyrrolidyl, 1-piperidyl, 1-piperazyl, 4-morpholinyl, 3-oxazolidyl, 1,1-dioxidothiomorpholinyl-4-yl, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl, and the like.
  • protected amino refers to an amino group protected with any protecting group.
  • protected amino include amino protected with protecting groups such as Boc, Fmoc, Cbz, Troc, and Alloc.
  • alkylcarbonyl means a carbonyl group bonded to the above-defined “alkyl”, and preferably includes C 1 -C 6 alkylcarbonyl.
  • alkylcarbonyl include acetyl, propionyl, butyryl, etc.
  • the number of carbon atoms shown in the above definition indicates the number of carbon atoms in the alkyl portion.
  • C 1 -C 6 in "C 1 -C 6 alkylcarbonyl” indicates that the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms.
  • aminocarbonyl refers to a carbonyl group bonded to the above-defined “amino”, and preferred examples include -CONH 2 , mono C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, di C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, and 4- to 8-membered cyclic aminocarbonyl.
  • aminocarbonyl examples include -CONH 2 , dimethylaminocarbonyl, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, 4-morpholinylcarbonyl, 3-oxazolidinylcarbonyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl-4-ylcarbonyl, and 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbonyl.
  • alkenyloxycarbonyl refers to a carbonyl group bonded to "alkenyloxy” as defined above, and preferably includes C2 - C6 alkenyloxycarbonyl.
  • alkenyloxycarbonyl include vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 1-propenyloxycarbonyl, 2-propenyloxycarbonyl, 1-butenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl (including cis and trans), 3-butenyloxycarbonyl, pentenyloxycarbonyl, and hexenyloxycarbonyl.
  • alkylsulfonyl refers to a sulfonyl group having an “alkyl” bonded thereto as defined above, and is preferably C 1 -C 6 alkylsulfonyl. Specific examples of alkylsulfonyl include methylsulfonyl.
  • hydroxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above have been replaced with a hydroxyl group, and is preferably a C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • Specific examples of hydroxyalkyl include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, and 5-hydroxypentyl.
  • haloalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by halogen, and is preferably a C 1 -C 6 haloalkyl, more preferably a C 1 -C 6 fluoroalkyl.
  • Specific examples of haloalkyl include difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, 4,4-difluorobutyl, 5,5-difluoropentyl, 1,1-difluoroethyl, etc.
  • cyanoalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by cyano, and C 1 -C 6 cyanoalkyl is preferred. Specific examples of cyanoalkyl include cyanomethyl and 2-cyanoethyl.
  • aminoalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an “alkyl” as defined above are substituted with an “amino” as defined above, and C 1 -C 6 aminoalkyl is preferred.
  • Specific examples of aminoalkyl include 1-pyridylmethyl, 2-(1-piperidyl)ethyl, 3-(1-piperidyl)propyl, 4-aminobutyl, and 2-aminoethyl.
  • carboxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by carboxy, and C 1 -C 6 carboxyalkyl and C 2 -C 6 carboxyalkyl are preferred. Specific examples of carboxyalkyl include carboxymethyl.
  • the carbon number shown in the above definition indicates the number of carbon atoms in the alkyl portion. For example, “C 1 -C 6 " in "C 1 -C 6 carboxyalkyl” indicates that the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyloxycarbonylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "alkenyloxycarbonyl” defined above, with C2 - C6 alkenyloxycarbonyl C1 - C6 alkyl being preferred, and C2 - C6 alkenyloxycarbonyl C1 - C2 alkyl being more preferred.
  • alkenyloxycarbonylalkyl include allyloxycarbonylmethyl and 2-(allyloxycarbonyl)ethyl.
  • alkoxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are substituted with an "alkoxy” as defined above, with C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl being preferred, and C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 2 alkyl being more preferred.
  • alkoxyalkyl examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-propoxymethyl, 2-propoxymethyl, n-butoxymethyl, i-butoxymethyl, s-butoxymethyl, t-butoxymethyl, pentyloxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl, and the like.
  • alkylthioalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "alkylthio" defined above, preferably C 1 -C 6 alkylthio C 1 -C 6 alkyl, more preferably C 1 -C 6 alkylthio C 1 -C 2 alkyl.
  • alkylthioalkyl include methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 1-propylthiomethyl, 2-propylthiomethyl, n-butylthiomethyl, i-butylthiomethyl, s-butylthiomethyl, t-butylthiomethyl, etc.
  • alkenyloxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "alkenyloxy” defined above, with C2 - C6 alkenyloxyC1- C6 alkyl being preferred, and C1 - C6 alkenyloxyC1 - C2 alkyl being more preferred.
  • alkenyloxyalkyl include vinyloxymethyl and allyloxymethyl.
  • cycloalkylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "cycloalkyl” defined above, preferably C3 - C8 cycloalkyl C1 - C6 alkyl, more preferably C3 - C6 cycloalkyl C1 - C2 alkyl.
  • Specific examples of cycloalkylalkyl include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, and cyclohexylmethyl.
  • cycloalkoxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "cycloalkoxy” defined above, and C3 - C8 cycloalkoxyC1 - C6 alkyl is preferred, and C3 - C6 cycloalkoxyC1 - C2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of cycloalkoxyalkyl include cyclopropoxymethyl and cyclobutoxymethyl.
  • heterocyclylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are replaced by a “heterocyclyl” as defined above, with 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 -C 6 alkyl being preferred, and 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 -C 2 alkyl being more preferred.
  • Specific examples of heterocyclylalkyl include 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl and 2-(azetidin-3-yl)ethyl.
  • alkylsulfonylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the “alkylsulfonyl” defined above, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl C 1 -C 6 alkyl is preferred, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • alkylsulfonylalkyl include methylsulfonylmethyl and 2-(methylsulfonyl)ethyl.
  • aminocarbonylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are substituted with the "aminocarbonyl” defined above, preferably an aminocarbonyl C 1 -C 6 alkyl, and more preferably an aminocarbonyl C 1 -C 4 alkyl.
  • aminocarbonylalkyl examples include methylaminocarbonylmethyl, dimethylaminocarbonylmethyl, t-butylaminocarbonylmethyl, 1-azetidinylcarbonylmethyl, 1-pyrrolidinylcarbonylmethyl, 1-piperidinylcarbonylmethyl, 4-morpholinylcarbonylmethyl, 2-(methylaminocarbonyl)ethyl, 2-(dimethylaminocarbonyl)ethyl, 2-(1-azetidinylcarbonyl)ethyl, 2-(1-pyrrolidinylcarbonyl)ethyl, 2-(4-morpholinylcarbonyl)ethyl, 3-(dimethylaminocarbonyl)propyl, and 4-(dimethylaminocarbonyl)butyl.
  • aryloxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are substituted with an "aryloxy” as defined above, and is preferably a C6 - C10 aryloxy C1 - C6 alkyl, more preferably a C6 - C10 aryloxy C1 - C2 alkyl.
  • Specific examples of aryloxyalkyl include phenoxymethyl and 2-phenoxyethyl.
  • aralkyl refers to a group in which at least one hydrogen atom of an "alkyl” as defined above is substituted with an "aryl” as defined above, and is preferably a C 7 -C 14 aralkyl, more preferably a C 7 -C 10 aralkyl.
  • aralkyl include benzyl, phenethyl, and 3-phenylpropyl.
  • aralkoxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “aralkyl", preferably C 7 -C 14 aralkoxy, more preferably C 7 -C 10 aralkoxy.
  • aralkoxy include benzyloxy, phenethyloxy, and 3-phenylpropoxy.
  • aralkoxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are substituted with an "aralkoxy” as defined above, and is preferably a C 7 -C 14 aralkoxyC 1 -C 6 alkyl, and more preferably a C 7 -C 14 aralkoxyC 1 -C 2 alkyl.
  • aralkoxyalkyl include benzyloxymethyl and 1-(benzyloxy)ethyl.
  • heteroarylalkyl refers to a group in which at least one hydrogen atom of an "alkyl” as defined above is substituted with a “heteroaryl” as defined above, preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, more preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 2 alkyl.
  • heteroarylalkyl examples include 3-thienylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 2-(3-pyridyl)ethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, 2-(6-quinolyl)ethyl, 2-(7-quinolyl)ethyl, 2-(6-indolyl)ethyl, 2-(5-indolyl)ethyl, and 2-(5-benzofuranyl)ethyl.
  • heteroarylalkoxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “heteroarylalkyl”, and is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxy, more preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 2 alkoxy.
  • Specific examples of heteroarylalkoxy include 3-thienylmethoxy and 3-pyridylmethoxy.
  • heteroarylalkoxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the “heteroarylalkoxy” defined above, and is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, more preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 2 alkoxy C 1 -C 2 alkyl.
  • Specific examples of heteroarylalkoxyalkyl include 3-pyridylmethoxymethyl.
  • heterocycloalkylidenealkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are replaced by a “heterocycloalkylidene” as defined above, and is preferably a 4- to 7-membered heterocycloalkylidene C 1 -C 6 alkyl, more preferably a 4- to 7-membered heterocycloalkylidene C 1 -C 2 alkyl.
  • Specific examples of heterocycloalkylidenealkyl include tetrahydro-4H-pyran-4-ylidenemethyl, azetidin-3-ylidenemethyl, and the like.
  • alkoxyalkenyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkenyl” defined above are replaced by the "alkoxy” defined above, and C 1 -C 6 alkoxyC 2 -C 6 alkenyl is preferred.
  • alkoxyalkenyl include (E)-4-methoxybut-2-en-1-yl.
  • aminocarbonylalkenyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkenyl” as defined above are substituted with an “aminocarbonyl” as defined above, and aminocarbonyl C 2 -C 6 alkenyl is preferred.
  • Specific examples of aminocarbonylalkenyl include (E)-3-(dimethylaminocarbonylcarbonyl)-prop-2-en-1-yl.
  • haloalkoxy refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkoxy” defined above are replaced by halogen, and C 1 -C 6 haloalkoxy is preferable.
  • Specific examples of haloalkoxy include difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, etc.
  • alkylene means a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the above-mentioned "alkyl”, and C 4 -C 8 alkylene is preferable.
  • the alkylene include -CH2- , -( CH2 ) 2- , -( CH2 ) 3- , -CH( CH3 ) CH2- , -C(CH3) 2- , -( CH2 ) 4- , -CH( CH3 ) CH2CH2- , -C ( CH3) 2CH2- , -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C ( CH3 ) 2- , -CH2CH2CH(CH3) CH2- , -CH2C(CH3) 2- , -CH2CH2CH ( CH3 )-, -( CH2 ) 5- , -( CH2 ) 6- , -( CH2 ) 7- , -( CH2 ) 8- , and the like.
  • cycloalkylene refers to a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the "cycloalkyl”, and is preferably a C 3 -C 8 cycloalkylene.
  • Specific examples of cycloalkylene include cyclopropane-1,2-diyl, cyclobutane-1,2-diyl, cyclopentane-1,2-diyl, cyclohexane-1,2-diyl, etc.
  • heterocyclylene refers to a divalent group derived by removing one optional hydrogen atom from the above-mentioned “heterocyclyl”, and 3- to 7-membered heterocyclylene is preferred.
  • Specific examples of heterocyclylene include oxirane-2,3-diyl, oxetane-2,3-diyl, tetrahydrofuran-2,5-diyl, and tetrahydropyran-2,6-diyl.
  • alkenylene refers to a divalent group derived from the above-mentioned “alkenyl” by further removing one optional hydrogen atom. Depending on the configuration of the double bond and the substituents (if any), the geometry of the double bond may be
  • E E
  • Z Greek
  • Alkenylene includes linear or branched ones, and is preferably C2 - C10 alkenylene, more preferably C2 - C6 alkenylene.
  • alkynylene refers to a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the “alkynyl.”
  • Alkynylene includes linear and branched alkynylenes, and is preferably C 2 -C 10 alkynylene, more preferably C 2 -C 6 alkynylene.
  • arylene means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above-mentioned "aryl”.
  • the arylene may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is not particularly limited, but is preferably 6 to 10 (C6-10 arylene).
  • Specific examples of arylene include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene, 1,3-naphthylene, and 1,4-naphthylene.
  • spirocycloalkyl refers to a group formed by sharing one carbon atom constituting a cycloalkane ring with a carbon atom in a group to which it is bonded.
  • Preferred examples of spirocycloalkyl include C3 - C8 spirocycloalkyl, and specific examples thereof include spirocyclopropyl, spirocyclobutyl, spirocyclopentyl, spirocyclohexyl, spirocycloheptyl, and spirocyclooctyl.
  • spiroheterocyclyl refers to a group in which one or more carbon atoms in the above-mentioned “spirocycloalkyl” have been replaced with a heteroatom.
  • Preferred examples of heterospirocycloalkyl include 4- to 10-membered spiroheterocyclyl.
  • alicyclic ring means a non-aromatic hydrocarbon ring.
  • the alicyclic ring may have an unsaturated bond in the ring, or may be a polycyclic ring having two or more rings.
  • the carbon atoms constituting the ring may be oxidized to form a carbonyl.
  • Preferred examples of the alicyclic ring include 3- to 8-membered alicyclic rings, and specific examples include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, and a bicyclo[2.2.1]heptane ring.
  • saturated heterocycle refers to a non-aromatic heterocycle that contains 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms and does not contain a double bond and/or a triple bond in the ring.
  • the saturated heterocycle may be a single ring, or may form a condensed ring with another ring, for example, an aromatic ring such as a benzene ring.
  • Preferred examples of the saturated heterocycle include 4- to 7-membered saturated heterocycles, and specific examples include an azetidine ring, an oxetane ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, a pyrrolidine ring, a 4-oxopyrrolidine ring, a piperidine ring, a 4-oxopiperidine ring, a piperazine ring, a pyrazolidine ring, an imidazolidine ring, an oxazolidine ring, an isoxazolidine ring, a thiazolidine ring, an isothiazolidine ring, a thiadiazolidine ring, an oxazolidone ring, a dioxolane ring, a dioxane ring, a thietane ring, an oct
  • peptide chain refers to a peptide chain in which one, two, three, four, or more natural amino acids and/or non-natural amino acids are linked by amide bonds and/or ester bonds.
  • a peptide chain is preferably a peptide chain containing one to four amino acid residues, and more preferably a peptide chain consisting of one to four amino acid residues.
  • one or more means one or more than one.
  • the term means a number from one to the maximum number of substituents permitted by that group. Specific examples of "one or more” include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, and/or more.
  • the wavy lines in the structural formulae herein may mean that any stereochemistry is permitted.
  • the stereochemistry of the asymmetric center may be either the S or R configuration.
  • the stereochemistry of the double bond may be either the E or Z configuration.
  • PPn1n2n3n4 (wherein n1 , n2 , n3 , and n4 each independently represent an integer from 0 to 9)
  • PP1574 , PP1640 , etc. represents a compound number.
  • the compound of the present invention may be a salt thereof, preferably a chemically or pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may also be a solvate thereof, preferably a chemically or pharma- ceutically acceptable solvate thereof.
  • Salts of the compound of the present invention include, for example, hydrochloride; hydrobromide; hydroiodide; phosphate; phosphonate; sulfate; sulfonate such as methanesulfonate and p-toluenesulfonate; carboxylate such as acetate, citrate, malate, tartrate, succinate, and salicylate; or alkali metal salt such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salt such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salt such as ammonium salt, alkylammonium salt, dialkylammonium salt, trialkylammonium salt, and tetraalkylammonium salt.
  • a solvate of a compound refers to a compound that forms a molecular group together with a solvent, and if the solvent is water, it is called a hydrate.
  • the solvates of the compounds of the present invention are preferably hydrates, and specific examples of such hydrates include monohydrates to 10 hydrates, preferably monohydrates to 5 hydrates, and more preferably monohydrates to 3 hydrates.
  • solvates of the compounds of the present invention include solvates with a single solvent such as water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), and dimethylformamide, as well as solvates with multiple solvents.
  • a single solvent such as water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), and dimethylformamide, as well as solvates with multiple solvents.
  • amino acid includes natural amino acids and unnatural amino acids.
  • natural amino acid refers to Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, and Pro.
  • unnatural amino acids include, but are not limited to, ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, D-amino acids, N-substituted amino acids, ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acids, amino acids whose side chains are different from natural ones, and hydroxycarboxylic acids.
  • amino acids are permitted to have any stereoconfiguration.
  • the selection of the side chain of the amino acid is not particularly limited, and in addition to hydrogen atoms, for example, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups may be freely selected, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (-CO-), or a sulfonyl group (-SO 2 -).
  • alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups may be freely selected, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (-CO-), or a sulfonyl group (-SO 2 -).
  • Each may be given a substituent, and the substituents are not limited, and for example, one or more may be independently selected from any substituents including a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, an Si atom, or a P atom. That is, examples include alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups that may be substituted.
  • the amino acid in the present specification may be a compound having a carboxy group and an amino group in the same molecule (even in this case, proline, hydroxyproline, azetidine-2-carboxylic acid, etc., in which the nitrogen atom of the amino group and any atom of the side chain are combined to form a ring, are also included in the amino acid).
  • the main chain amino group of the amino acid may be unsubstituted ( NH2 group) or substituted (i.e., -NHR group: R represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or cycloalkyl group that may have a substituent, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (-CO-), or a sulfonyl group ( -SO2- ), and the carbon chain bonded to the N atom and the carbon atom at the ⁇ -position may form a ring, as in proline).
  • -NHR group R represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or cycloalkyl group that may have a substituent, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be substituted with an
  • the substituent of R is selected in the same manner as the substituent in the amino acid side chain described above.
  • R is included in the "side chain of amino acid" in this specification.
  • Such an amino acid in which the main chain amino group is substituted is referred to as an "N-substituted amino acid” in this specification.
  • N-substituted amino acid preferably, N-alkyl amino acid, N- C1 - C6 alkyl amino acid, N- C1 - C4 alkyl amino acid, and N-methyl amino acid are exemplified, but are not limited thereto.
  • amino acids constituting the peptide compounds include all corresponding isotopes.
  • An isotope of an “amino acid” is one in which at least one atom has been replaced with an atom having the same atomic number (proton number) but a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • isotopes contained in the "amino acids" constituting the peptide compounds of the present invention include hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, phosphorus atoms, sulfur atoms, fluorine atoms, and chlorine atoms, each of which includes 2H , 3H , 13C , 14C , 15N , 17O , 18O , 31P , 32P , 35S , 18F , 36Cl , etc.
  • substituents containing a halogen atom include alkyl groups, cycloalkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, and aralkyl groups each having a halogen as a substituent, and more specifically, examples include fluoroalkyl, difluoroalkyl, and trifluoroalkyl.
  • Examples of oxy (-OR) include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, etc.
  • alkoxy C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 2 alkoxy are preferred, and among these, methoxy and ethoxy are preferred.
  • Examples of oxycarbonyl include alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, and aralkyloxycarbonyl.
  • Examples of carbonyloxy include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, and aralkylcarbonyloxy.
  • thiocarbonyl examples include alkylthiocarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, alkenylthiocarbonyl, alkynylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, and aralkylthiocarbonyl.
  • Examples of carbonylthio include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, and aralkylcarbonylthio.
  • aminocarbonyl examples include alkylaminocarbonyl (e.g., C1 - C6 or C1 - C4 alkylaminocarbonyl, particularly ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.), cycloalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl, etc.
  • alkylaminocarbonyl e.g., C1 - C6 or C1 - C4 alkylaminocarbonyl, particularly ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.
  • cycloalkylaminocarbonyl alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl,
  • Examples of carbonylamino include alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, alkenylcarbonylamino, alkynylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, and aralkylcarbonylamino.
  • alkylcarbonylamino cycloalkylcarbonylamino
  • alkenylcarbonylamino alkynylcarbonylamino
  • arylcarbonylamino arylcarbonylamino
  • heteroarylcarbonylamino aralkylcarbonylamino
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, and aralkyloxycarbonylamino.
  • sulfonylamino examples include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, etc.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in -NH-SO 2 -R is further substituted with an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are also included.
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, etc.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in -SO 2 -NHR is further substituted with an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are also included.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenylsulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, heteroarylsulfamoylamino, aralkylsulfamoylamino, etc.
  • the two H atoms bonded to the N atom in -NH-SO 2 -NHR may be substituted with substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, and these two substituents may form a ring.
  • thio examples are selected from alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, etc.
  • sulfonyl examples include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl, and the like.
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, and aralkylamino.
  • tertiary amino examples include, for example, alkyl(aralkyl)amino and other amino groups having any two substituents independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, and the like, and these any two substituents may form a ring.
  • Specific examples include dialkylamino, particularly C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, dimethylamino, diethylamino, and the like.
  • C p -C q dialkylamino group refers to a group in which an amino group is substituted with two C p -C q alkyl groups, and both C p -C q alkyl groups may be the same or different.
  • substituted amidino examples include those in which the three substituents R, R', and R" on the N atom are each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, such as alkyl(aralkyl)(aryl)amidino.
  • substituted guanidino examples include groups in which R, R', R", and R''' are each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, or groups in which these groups form a ring.
  • aminocarbonylamino examples include groups in which R, R', and R" are each independently selected from a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, or groups in which these groups form a ring.
  • peptide residues and amino acid residues that constitute a peptide compound may be referred to simply as “peptides” and “amino acids”, respectively.
  • the meaning of the term “and/or” includes any combination of “and” and “or”.
  • “A, B, and/or C” includes the following seven variations: (i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A and B, (v) A and C, (vi) B and C, (vii) A, B, and C.
  • the present invention relates to a cyclic compound represented by the following formula (1), or a salt or solvate thereof:
  • the cyclic compound of formula (1) has a ring formed from 11 amino acid residues.
  • the amino acid residue having P 1 , Q 1 , R 1 , and L 1 in formula (1) is referred to as core 1
  • the amino acid residue having P 2 , Q 2 , and R 2 is referred to as core 2
  • the amino acid residue having P 3 , Q 3 , and R 3 is referred to as core 3
  • the amino acid residue having P 4 , Q 4 , and R 4 is referred to as core 4
  • the amino acid residue having P 5 , Q 5 , and R 5 is referred to as core 5
  • the amino acid residue having P 6 , Q 6 , and R 6 is referred to as core 6
  • the amino acid residue having P 7 , Q 7 , and R 7 is referred to as core 7
  • the amino acid residue having P 8 , Q 8 , and R 8 is
  • L 1 is a single bond.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, and is preferably 2-methylpropyl, n - butyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-methoxyethyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, or n-propyl.
  • P 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • Q 1 is hydrogen
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, preferably isopropyl, cyclopropyl, or 1-methylpropyl.
  • P2 is hydrogen
  • Q2 is hydrogen
  • amino acid residues in core 2 include Val, Gly(cPent), and Ile.
  • R 3 is hydrogen
  • R 3 together with P 3 , the carbon atom to which R 3 is bonded, and the nitrogen atom to which P 3 is bonded form a 4- to 7-membered saturated heterocycle.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include an azetidine ring and a pyrrolidine ring.
  • P3 is C1 - C6 alkyl or C2 - C6 alkynyl, preferably methyl, or propargyl.
  • Q3 is hydrogen
  • amino acid residues in core 3 include MeGly, Pro, PraGly, and Aze(2).
  • R 4 forms a divalent group together with P 5 , and in this case, the partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (1) is represented by the following formula: where T is hydrogen or a halogen.
  • P4 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q4 is hydrogen
  • R 5 is benzyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl, and is preferably 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-methylbenzyl, or 4-(1,1-difluoroethyl)benzyl.
  • P5 together with R4 form a divalent group, the details of which are as described above.
  • Q 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • P6 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 6 is hydrogen
  • amino acid residues in core 6 include MeGly.
  • R 7 is phenethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, and is preferably 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, or 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl.
  • P7 is hydrogen
  • Q 7 is hydrogen
  • amino acid residues in core 7 include Hph(4-CF3-35-F2), Hph(4-CF3-3-Cl), and Hph(4-CF3-3-OMe).
  • R 8 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 8 , the carbon atom to which R 8 is bonded, and the nitrogen atom to which P 8 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, preferably ethoxy, cyclopropyl, or isopropoxy.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include a pyrrolidine ring and an azetidine ring.
  • Q 8 is hydrogen
  • amino acid residues in core 8 include Hyp(Et), Hyp(iPr), Pro(4-cPr), and Aze(2).
  • R 9 is a C 1 -C 6 alkyl or forms a 3- to 8-membered alicyclic ring together with Q 9 and the carbon atom to which R 9 and Q 9 are attached.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring may be substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl groups, for example, two methyl groups.
  • Specific examples of the 3- to 8-membered alicyclic ring include a cyclobutane ring and a cyclopentane ring.
  • P 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • core 9 amino acid residues include cLeu, cVal, cVal(3-Me2), MecVal, and Aib.
  • R 10 is C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, preferably pentan-3-yl, cyclobutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylpropyl, or cyclopentyl.
  • P 10 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 10 is hydrogen
  • amino acid residues in core 10 include MeGly(cPent) and MeNva(3-Et).
  • L 11 is —CH 2 —.
  • R 11 is diC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, or 4- to 8-membered cyclic aminocarbonyl, preferably dimethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, or piperidinylcarbonyl.
  • P 11 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 11 is hydrogen
  • the compounds of the present invention are PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-8-[2-[3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-27-[(1S)-1-methoxyethyl]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-decamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1'-cyclobutane]
  • the compound of the present invention has formula (2): In the formula, R 1 , P 1 , R 2 , R 3 , P 3 , P 4 , R 5 , P 6 , R 7 , R 8 , P 8 , R 9 , P 9 , Q 9 , R 10 , P 10 , R 11 , P 11 , and T are as defined above in formula (1).
  • PP3169 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-8-[2-[3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-27-[(1S)-1-methoxyethyl]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-decamethyl-30-[(1S)-1-methylpropane propyl]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.010,14]dotetracont-38-ene-17,1'-
  • the present invention relates to a cyclic compound represented by the following formula (3), or a salt or solvate thereof:
  • the cyclic compound of formula (3) has a ring formed from 11 amino acid residues.
  • the amino acid residue having P 1 , Q 1 , R 1 , and L 1 in formula (3) is referred to as core 1
  • the amino acid residue having P 2 , Q 2 , and R 2 is referred to as core 2
  • the amino acid residue having P 3 , Q 3 , and R 3 is referred to as core 3
  • the amino acid residue having P 4 , Q 4 , and R 4 is referred to as core 4
  • the amino acid residue having P 5 , Q 5 , and R 5 is referred to as core 5
  • the amino acid residue having P 6 , Q 6 , and R 6 is referred to as core 6
  • the amino acid residue having P 7 , Q 7 , and R 7 is referred to as core 7
  • the amino acid residue having P 8 , Q 8 , and R 8 is
  • L 1 is a single bond, or -CHM 1 -, -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -.
  • M 1 is hydrogen, except when R 1 and M 1 form a 3- to 8-membered alicyclic ring, where n and m are each independently 1 or 2. It is preferred that L 1 is a single bond, -CH 2 -, or -CH 2 -S-CH 2 -.
  • L 1 is --(CH 2 ) n S(CH 2 ) m --
  • specific examples of this group include --CH 2 SCH 2 -- , --CH 2 CH 2 SCH 2 --, --CH 2 SCH 2 CH 2 --, --CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 --, and the like.
  • L 1 is -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 S(O)CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 CH 2 - and the like.
  • L 1 is -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 -, and the like.
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthioC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl , C 7 -C 14 aralkyl , or 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino , diC
  • R 1 is preferably C 1 -C 7 alkyl optionally substituted by diC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; C 1 -C 6 haloalkyl; C 1 -C 6 hydroxyalkyl; C 2 -C 7 alkenyl; C 2 -C 6 alkynyl; C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more halogens; C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl; C 1 -C 6 alkylthioC 1 -C 6 alkyl; C 7 -C 14 aralkyl optionally substituted by one or more halogens, C 1 -C 6 alkyl, or cyano; 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl ; C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl; or C
  • R 1 examples include methyl, 2-methylpropyl, isopropyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, n-pentyl, n-heptyl, neopentyl, 3-(dimethylamino)3-oxopropyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 3,3-difluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-dichloropropyl, cyclopropoxymethyl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, allyloxymethyl, methylthiomethyl, allyl, hex
  • R 1 together with P 1 , the carbon atom to which R 1 is bonded, and the nitrogen atom to which P 1 is bonded forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle, in which the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, or an azepane ring.
  • R 1 together with Q 1 and the carbon atom to which R 1 and Q 1 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 1 forms a 3- to 8-membered alicyclic ring together with M 1 , the carbon atom to which R 1 is bonded, and the carbon atom to which M 1 is bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • R 1 together with R 5 forms a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR A -, -NR A -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR A -, -NR A -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • the same type of group may be used two or more times.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the divalent group may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R A is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R 1 and R 5 taken together is preferably *-C 1 -C 8 alkylene-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 1 -C 8 alkylene-O-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 2 -C 8 alkenylene-O-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, or *-C 2 -C 8 alkenylene-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, each of which may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • * denotes the point of attachment to the carbon atom to which R 1 is attached
  • # denotes the point of attachment to the carbon atom to which R 5 is attached.
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, and the partial structure *-CR 1 Q 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q 5 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is represented by the following formula: where: X2 is -L1 -CO- NP2 - CR2Q2- CO -NP3 - CR3Q3 -CO- NP4 - CR4Q4 -CO- NP5- ; Y 31 , Y 32 , Y 33 , Y 34 , Y 35 , Y 36 , Y 37 and Y 38 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR1Q1 -L1 - CO - NP2 - CR2Q2 -CO - NP3 -CR3Q3-CO - NP4 - CR4Q4 - CO- NP5 - CR5Q5- * is of the following formula: wherein: X2 is -L1 -CO- NP2 - CR2Q2- CO -NP3 - CR3Q3 -CO- NP4 - CR4Q4 -CO- NP5- ; n is 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • R 4 and P 5 together form a divalent group
  • the partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is the following formula: and R 1 and R 5 together form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR1Q1 -L1 - CO - NP2 - CR2Q2 -CO - NP3 -CR3Q3-CO - NP4 - CR4Q4 - CO- NP5 - CR5Q5- * is of the following formula: wherein: X2 is -L1 -CO- NP2 - CR2Q2- CO -NP3 - CR3Q3 -CO- NP4 - CR4Q4 -CO- NP5- ; n is 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • R 1 together with R 9 forms a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR B -, -NR B -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the divalent group may also be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R B is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R1 and R9 taken together is preferably * -C3 - C8 alkylene-#, * -C3 - C8 alkenylene-#, or *-C1- C3 alkylene- O - C1 - C8 alkylene-#, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C1 - C6 alkyl.
  • * denotes the point of attachment to the carbon atom to which R1 is attached
  • # denotes the point of attachment to the carbon atom to which R9 is attached.
  • the partial structure *-CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-CR 9 Q 9 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is represented by the following formula: where: X 3 is -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-; Y 41 , Y 42 , Y 43 , Y 44 , Y 45 and Y 46 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is an integer from 0 to 3, m is an integer from 0 to 5; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • P1 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl, where the amino is -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di -C1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P1 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen, methyl or n-propyl.
  • Q 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • M 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • specific examples of amino acid residues in core 1 include Azp(2), D-MeLeu, EtLeu, Leu, MeAbu, MeAbu(4-F2), MeAbu(4-F3), MeAhxe(2), MeAib, MeAla, MeAla(2-Thie), MeAla(3-Pyr), MeAla(3-Thie), MeAla(4-Thz), MeAla(cBu), MeAla(cPent), MeAla(cPr), MeAla(tBu), MeAlgly, MeAnon(2), MeAOC(2), MeAocte(2), MeCha, MeCys(Me), MeGln(Me2), MeGly(cBu), MeHnl, MeH
  • the side chain of core 1 (R 1 ) and the side chain of core 5 (R 5 ), or the side chain of core 1 (R 1 ) and the side chain of core 9 (R 9 ) are joined together to form a divalent group
  • the group at the position corresponding to the side chain of core 5 (R 5 ) or the side chain of core 9 (R 9 ) can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -C 6 alkyl, or 4-7 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl.
  • R2 is preferably C1 - C6 alkyl, C2- C6 alkenyl, C1 - C6 haloalkyl, C1 - C6 hydroxyalkyl , C3-C8 cycloalkyl optionally substituted by one or more halogens, C1 - C6 alkoxyC1- C6 alkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, or C3 - C8 cycloalkyl.
  • R2 examples include ethyl, isopropyl, 1-methylpropyl, pentan-3-yl, 2,2,2-trifluoroethyl, hydroxymethyl, allyl, cyclopentyl, cyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl, tetrahydropyran-4-yl, cyclopropyl, 2-methylpropyl, and cyclohexyl.
  • R2 together with P2 , the carbon atom to which R2 is bonded, and the nitrogen atom to which P2 is bonded, forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R2 together with Q2 and the carbon atom to which R2 and Q2 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 2 together with R 11 forms a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR C -, -NR C -CO-, -C 3 -C 8 alkylene-NR C -, -C 3 -C 8 alkenylene-NR C -, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the divalent group may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R C is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R2 and R11 taken together is preferably * -C3 - C8 alkylene- NRc- #, or * -C3 - C8 alkenylene- NRc- #, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C1 -C6 alkyl .
  • * denotes the point of attachment to the carbon atom to which R2 is attached
  • # denotes the point of attachment to the carbon atom to which R11 is attached.
  • the partial structure *-CR 2 Q 2 -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is as follows:
  • X 4 is -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -;
  • Y 51 , Y 52 , Y 53 , Y 54 , Y 55 and Y 56 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl;
  • R C is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl;
  • n is an integer from 1 to 6; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • P2 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl, where the amino is -NH2 , mono C1 - C6 alkylamino, di C1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P2 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen.
  • Q2 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, preferably hydrogen.
  • amino acid residues of core 2 include Algly, Ile, Val, Gly(cBu), Gly(cBu-3-F2), aIle, Nva(3-Et), Gly(cPent), Abu(4-F3), Abu, Thr(Me), Thr(Et), Thr(nPr), Gly(4-THP), Gly(cPr), Leu, and Chg.
  • the amino acid residues listed above preferably the group at a position corresponding to R 2 of Algly, and the group at a position corresponding to the side chain (R 11 ) of core 11 can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , mono-C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino).
  • R 3 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl.
  • R 3 examples include hydrogen, methyl, ethyl, and benzyl.
  • R 3 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 3 , the carbon atom to which R 3 is bonded, and the nitrogen atom to which P 3 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • the C 1 -C 6 alkyl is preferably methyl
  • the C 1 -C 6 alkoxy is preferably methoxy or ethoxy.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include a piperidine ring, a pyrrolidine ring, an azetidine ring, a morpholine ring, and a thiomorpholine ring.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle substituted with an alkyl include a 3-methylazetidine ring and a 3,3-dimethylazetidine ring.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle substituted with an alkoxy include a 3-ethoxypyrrolidine ring.
  • R3 together with Q3 and the carbon atom to which R3 and Q3 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P3 is hydrogen, C1 - C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, C1 - C6 alkoxyC1- C6 alkyl, or C3 - C8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C1 - C6 alkoxy, and C1 -C6 aminoalkyl, wherein said amino is -NH2 , monoC1 - C6 alkylamino, diC1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino, which is optionally substituted by one or more halogens.
  • P3 is preferably hydrogen, C1 - C6 alkyl, C1- C6 haloalkyl, C1 - C6 cyanoalkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, C3 - C8 cycloalkyl, or C1 - C6 alkoxyC1 - C6 alkyl.
  • Specific examples of P3 include hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, cyanomethyl, 2 -fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, and 2-methoxyethyl.
  • Q3 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residues in core 3 include MeGly, Gly, Aze(2), Ala, D-Aze(2), (Me)Pro, Tmo(2), Mor(3), Pic(2), Hyp(Et), Pro, MeAla, nPrGly, EtGly, DfeGly, MfeGly, PraGly, AllylGly, MeAbu, Aze(2)(3S-Me), Aze(2)(3R-Me), Aze(2)(3-Me2), 1-ACPrC, NCMeGly, cPrGly, MePhe, EtAla, Pro(4S-Me), cisHyp(Me), and (MeOEt)Gly.
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 carboxyalkyl, each of which may be substituted by one or more hydroxy.
  • R 4 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 carboxyalkyl.
  • R 4 examples include hydrogen, methyl, ethyl, allyl, 2-methylallyl, but-3-en-1-yl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, allyloxymethyl, and carboxymethyl.
  • R 4 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 4 , the carbon atom to which R 4 is bonded, and the nitrogen atom to which P 4 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more C 1 -C 6 alkyls.
  • the C 1 -C 6 alkyl is preferably methyl.
  • 4- to 7-membered saturated heterocycle examples include an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, and a morpholine ring
  • 4- to 7-membered saturated heterocycle substituted with an alkyl examples include a 3-methylazetidine ring.
  • R4 together with Q4 and the carbon atom to which R4 and Q4 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 4 together with P 5 forms a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, 3- to 7-membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR D -, -NR D -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the divalent group may also be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R D is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R 4 and P 5 taken together is preferably *-C 3 -C 8 alkylene-#, *-C 3 -C 8 alkenylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-C 3 -C 8 cycloalkylene-C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-O-C 3 -C 6 alkenylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-CO-NR D -C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-NR D -CO-C 1 -C 3 alkylene-# or *-C 1 -C 3 alkylene-3-7 membered heterocyclylene-C 1 -C 3 alkylene-#, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C 1 -C 6 alkyl.
  • the divalent group formed by R 4 and P 5 taken together is more preferably *-C 4 -C 5 alkylene-# or *-C 4 -C 5 alkenylene-#, and even more preferably *-C 4 -C 5 alkenylene-#.
  • the partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is represented by the following formula: where: Y 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or halogen, preferably hydrogen, methyl or fluorine; Y 12 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine; Y 13 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or halogen, preferably hydrogen, methyl or fluorine; or Y 13 together with Y 15 forms C 3 -C 8 alkylene or -O-, preferably methylene or -O-; Y 14 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen; Y 15 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine, except when Y 13 and Y 15 form C 3 -C 8 alkylene or -O-; Y 16 is hydrogen
  • partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* is represented by the following formula: It is more preferable that:
  • P 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or P 4 together with P 5 form a divalent group.
  • P4 is hydrogen, C1 - C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, or C1 - C6 alkoxy C1 - C6 alkyl, each of them may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di -C1 - C6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino).
  • P4 is preferably C1 - C6 alkyl or C1 - C6 alkenyl. Specific examples of such P4 include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and 3-butenyl.
  • the divalent group is selected from the group consisting of C1 - C10 alkylene, C2- C10 alkenylene , C2 - C10 alkynylene, C3- C8 cycloalkylene, C6 - C10 arylene, -CO-NR E - , -NR E -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, and the divalent group may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C1 - C6 alkyl.
  • R E is hydrogen or C1 - C6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by P4 and P5 taken together is preferably a C3 - C8 alkylene or C3 - C8 alkenylene, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C1 - C6 alkyl.
  • the partial structure *-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is represented by the following formula: where: Y 21 , Y 22 , Y 23 , Y 24 , Y 25 and Y 26 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, or 2; * denotes a point of attachment to an adjacent atom.
  • Q 4 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • amino acid residues of core 4 include Aze(2), Aze(2)(3S-Me), ButenylGly, D-MeSer(Al), EtGly, MeAhxe(2), MeAlgly, MeGly, MeMethagly, MeSer, MeSer(Al), nBuGly, nPrGly, Algly, and Asp.
  • the side chain (R 4 ) of core 4 and the N-substituent (P 5 ) of core 5, or the N-substituent (P 4 ) of core 4 and the N-substituent (P 5 ) of core 5 are joined together to form a divalent group
  • the group at the position corresponding to R 4 or P 4 of the amino acid residues listed above preferably ButenylGly, D-MeSer(Al), MeAhxe(2), MeAlgly, MeMethagly , MeSer(Al), Algly, or MeAsp
  • the group at the position corresponding to the N-substituent (P 5 ) of core 5 can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonylC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl , C 7 -C 14 aralkyl, C 6 -C 10 aryloxyC 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkoxyC 1 -C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C
  • R 5 is preferably C 2 -C 6 alkynyl; C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more halogens; C 7 -C 14 aralkyl optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , and C 1 -C 6 alkylcarbonyl; or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -
  • R 5 examples include benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluoro-2-methylbenzyl, 4-fluoro-3-methylbenzyl, 2-chloro-4-fluorobenzyl, 3-chloro-4-fluorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 4-fluoro-2-methoxybenzyl, 4-fluoro-3-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-iodobenzyl, allyloxycarbonylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-allyloxybenzyl, 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-(trifluoromethoxy)benzyl, propargyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, 4, Examples of such aryl groups include 4-difluorocyclohexylmethyl, thiazol-2-ylmethyl
  • R 5 together with R 8 form a C 4 -C 8 alkylene, with -(CH 2 ) 8 - being preferred as the C 4 -C 8 alkylene.
  • R 5 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 5 , the carbon atom to which R 5 is bonded, and the nitrogen atom to which P 5 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R5 together with R1 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • R5 together with Q5 and the carbon atom to which R5 and Q5 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P5 is C1 - C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, C2- C6 alkynyl, C1 - C6 alkoxyC1- C6 alkyl, or C3 - C8 cycloalkylC1 - C6 alkyl, wherein said C1 - C6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy , C1 -C6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein said amino is -NH2 , monoC1 - C6 alkylamino, diC1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino), and amino.
  • P5 is preferably C1 - C6 alkyl, C3- C6 alkyl, C1 -C6 haloalkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, C1 - C6 alkoxy C1 - C6 alkyl, C3 - C8 cycloalkyl C1 - C6 alkyl, or C1- C6 aminoalkyl.
  • P5 examples include methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n - butyl, isobutyl, isopentyl, neohexyl, 3 -fluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, allyl, 2-methylallyl, propargyl, 3-butenyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and 2-aminoethyl.
  • P5 together with R4 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • P5 together with P4 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • Q 5 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or C 1 -C 3 alkyl. Specific examples of R 6 include hydrogen and methyl.
  • R 6 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 6 , the carbon atom to which R 6 is bonded, and the nitrogen atom to which P 6 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R6 together with Q6 and the carbon atom to which R6 and Q6 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P6 is C1 - C6 alkyl, or C3 - C8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di -C1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino).
  • P6 is preferably a C 1 -C 6 alkyl. Specific examples of such P6 include methyl, ethyl, and n-propyl.
  • Q 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • amino acid residues in core 6 include MeGly, D-Pro, D-MeAla, EtGly, and nPrGly.
  • R 7 is C 6 -C 10 aryloxy C 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, C 7 -C 14 aralkoxy C 1 -C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, cyano, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, SF 5 , and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 7 is preferably a C 7 -C 14 aralkyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl; or a 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 7 is more preferably phenethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl; or 5-10 membered heteroarylethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 7 examples include 4-methylphenethyl, 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(difluoromethoxy)phenethyl, 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trifluorophenethyl, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 4-chloro-3,5-difluorophenethyl, 3,4-dichlorophenethyl, 3,5-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trichlorophenethyl, 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3- Methyl-4-(trifluoromethyl)phenethy
  • R 7 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 7 , the carbon atom to which R 7 is bonded, and the nitrogen atom to which P 7 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R 7 together with Q 7 and the carbon atom to which R 7 and Q 7 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P7 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, which may be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl, where the amino is -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di -C1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P7 is preferably hydrogen.
  • Q 7 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • amino acid residues in core 7 include Hph(4-CF3-35-F2), Hph(34-Cl2), Hph(4-Cl-35-F2), Abu(5-Bzt), Hph(4-CF3-3-Cl), Hph(4-CF3-3-OMe), Hph(4-CF3-3-Me), Hph(4-CF3-35-Cl2), Hph(345-Cl3), Hph(3-F-4-OCHF2), Abu(6-Bzt), Hph(4-CF3-2356-F4), Hph(4- CF3-2-F), Hph(4-Me), Hph(4-CF3-3-F), Hph(345-F3), Hph(4-Cl-35-Me2), Hph(4-CF3), Hph(4-Cl), Hph(4-CF3-3-Et), Hph(4-Cl-3
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryloxy C 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, C 7 -C 14 aralkoxy C 1 -C 6 alkyl, 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, carboxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -
  • R 8 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl.
  • R 8 examples include hydrogen, methyl, n-butyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, n-propoxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, and ethyl.
  • R 8 in formula (3), can be combined with R 5 to form a C 4 -C 8 alkylene.
  • the C 4 -C 8 alkylene —(CH 2 ) 8 — is preferred.
  • R 8 can form a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 8 , the carbon atom to which R 8 is bonded, and the nitrogen atom to which P 8 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be fused with a saturated carbocycle or aromatic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more halogens, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 8 spirocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, 4- to 8-membered cyclic amino (the cyclic amino may be substituted with one or more halogens), or OS 8 .
  • S8 is hydrogen, C1 - C6 alkyl , C1- C6 haloalkyl, C1 - C6 hydroxyalkyl, C3 - C8 cycloalkylC1- C6 alkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, C7 - C14 aralkyl (which aralkyl is optionally substituted by one or more halogen, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkoxy, or C1 - C6 haloalkoxy), 5- to 10-membered heteroarylC1 - C6 alkyl, or C3 - C8 cycloalkyl.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, or an azepane ring.
  • These saturated heterocycles may be condensed with a 3- to 8-membered saturated carbocycle (preferably a cyclopropane ring or a cyclohexane ring) or a 6- to 10-membered aromatic ring (preferably a benzene ring).
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle has one or more substituents
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is substituted by one or more halogens; one or more C 1 -C 6 alkyls; C 1 -C 6 haloalkyls; hydroxy; 4- to 7-membered heterocyclyloxy; oxo; C 1 -C 6 alkoxy; C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkoxy; C 1 -C 6 haloalkoxy; 4- to 8-membered cyclic amino optionally substituted by one or more halogens; C 3 -C 8 spirocycloalkyl; or C 3 -C 8 cycloalkoxy.
  • R8 and Q8 together with the carbon atom to which they are bonded can form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, 4-7 membered heterocyclylC 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 7 -C 14 aralkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino).
  • P 8 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, n-propyl, or n-butyl.
  • Q 8 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residues in core 8 include Hyp(Et), Pro(4-F2), Pro(4S-Me), Hyp(3)(Et(2-F2)), Pro(4R-CF3), Pro(4R-F), Pro, MeAbu(4-F2), MeNva(5-F2), Hyp(iBu), Hyp(nPr), MeNle, MeCha, MeSer(iPen), D-MeSer(nPr), MeAla, MeS er(Me), MeSer(nPr), EtGly, nBuGly, nPrGly, Ala, Aze(2), Mor(3), Tmo(2), Pic(2), Pro(4S-F), Hyp(Me), cisHyp(Me), cisHyp(3)(Me), cisHyp(3)(nPr), cisHyp(3)(Et), Hyp(3)(nPr), Hyp(3)(Me), Hyp(3)(Me), Hyp(3)(E
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, or 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membere
  • R 9 is preferably C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl.
  • R 9 examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, t-butoxymethyl, allyloxymethyl, and benzyl.
  • R 9 can form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring together with Q 9 and the carbon atom to which R 9 and Q 9 are bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring or the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring may be substituted with one or more halogens or one or more C 1 -C 6 alkyls.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclopentene ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an oxetane ring, a tetrahydrofuran ring, or a tetrahydropyran ring.
  • R 9 together with R 1 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • Q 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residues of core 9 include HO(Me)Abu, HO(Me)Cha, HO(Me)Gly(cPr), HO(Me)Ile, HO(Me)Leu, HO(Me)Nva, HO(Me)Phe, HO(Me)Ser(Al), HO(Me)Ser(Me), HO(Me)Ser(tBu), HO(Me)Val, HO1-ACPrC, HOAib, HOAoxeC, HOAthpc, HOcHex, HOcHex(4-F2), HOcLeu, HOcLeu(34-d), HOcVal, HOcVal(3-F2), HOcVal(3-Me2), D-HO(Me)Algly, D
  • the side chain (R 9 ) of Core 9 and the side chain (R 1 ) of Core 1 are joined together to form a divalent group
  • the group at the position corresponding to R 9 of the amino acid residues listed above, preferably D-HO(Me)Algly, HO(Me)Ser(Al) or D-HOAlgly, and the group at the position corresponding to the side chain (R 1 ) of Core 1 can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • R 10 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -C 6 alkyl , or C 7 -C 14 aralkyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl.
  • R 10 is preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl.
  • R 10 include methyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, t-butyl, pentan-3-yl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, n-propoxymethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutylmethyl, and cyclopropylmethyl.
  • R 10 can form a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 10 , the carbon atom to which R 10 is bonded, and the nitrogen atom to which P 10 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R 10 can form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring together with Q 10 and the carbon atom to which R 10 and Q 10 are bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 10 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl, which is -NH 2 , mono-C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P 10 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen, methyl, or ethyl.
  • Q 10 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residues in core 10 include MeGly(cPent), MeNva(3-Et), MeLeu, MeVal, MeIle, MeChg, MeTle, MeAbu(4-F2), MeaIle, MeAbu(4-F3), MeGly(cBu), Gly(cPent), EtGly(cPent), Leu, MeAla(tBu), MeAla(cBu), and MeAla(cPr).
  • L 11 is a single bond, or -CHM 11 -, -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -, where n and m are each independently 1 or 2.
  • M 11 is hydrogen, except when R 11 and M 11 form a 3- to 8-membered alicyclic ring. It is preferred that L 11 is -CH 2 - or -CH 2 -S-CH 2 -.
  • L 11 is --(CH 2 ) n S(CH 2 ) m --
  • specific examples of this group include --CH 2 SCH 2 -- , --CH 2 CH 2 SCH 2 --, --CH 2 SCH 2 CH 2 --, --CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 --, and the like.
  • L 11 is -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 S(O)CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 CH 2 - and the like.
  • L 11 is -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 - and the like.
  • R 11 together with R 2 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • R 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, or aminocarbonyl (wherein said amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 6 alkylamino , N-C 1 -C 6 alkyl-N-C 2 -C 6 alkenylamino, or 4-8 membered cyclic amino), or C 3 -C 8 cycloalkyl, each of which is selected from halogen, oxo, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, aminocarbonyl (wherein said amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 14 aralkyl
  • R 11 is preferably C 1 -C 6 alkyl; diC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; N-C 1 -C 6 alkyl-N-C 2 -C 6 alkenylaminocarbonyl; N-C 1 -C 6 alkyl-N-C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; cyclic aminocarbonyl optionally substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl, or 4- to 7-membered heterocyclyl; or C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 11 examples include methyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-allyl-N-methylaminocarbonyl, N-propyl-N-methylaminocarbonyl, N-butenyl-N-methylaminocarbonyl, N-pentenyl-N-methylaminocarbonyl, N-hexenyl-N-methylaminocarbonyl, N-methoxyethyl-N-methylaminocarbonyl, azetidinylcarbonyl, nyl, pyrrolidinylcarbonyl, 3,3-dimethylpyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, 4-methylpiperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, oxazolidin-3-ylcarbonyl, 1-(oxetan-3
  • R 11 is a peptide chain containing 1 to 4 amino acid residues.
  • the 1 to 4 amino acid residues constituting the peptide chain may be natural amino acid residues or non-natural amino acid residues, and may be the same or different.
  • R 11 is preferably aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino).
  • R 11 can form a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 11 , the carbon atom to which R 11 is bonded, and the nitrogen atom to which P 11 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R 11 can form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring together with Q 11 and the carbon atom to which R 11 and Q 11 are bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 11 can form a 3- to 8-membered alicyclic ring together with M 11 , the carbon atom to which R 11 is bonded, and the carbon atom to which M 11 is bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • M 11 is hydrogen
  • P 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl, wherein the C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl, wherein the amino is -NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P 11 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl. Specific examples of such P 11 include hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, and phenethyl.
  • Q 11 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 11 is preferably -CONR 11A R 11B , where R 11A and R 11B are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl (preferably methyl), or R 11A and R 11B together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-8 membered saturated heterocycle, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of one or more halogens (preferably fluorine), one or more oxos, one or more C 1 -C 6 alkyls (preferably C 1 -C 4 alkyls), and 4-7 membered heterocyclyls (preferably oxetan-3-yl).
  • R 11A and R 11B are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl (preferably methyl), or R 11A and R 11B together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-8 membered saturated heterocycle, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of one or more halogens (preferably fluor
  • amino acid residues of core 11 include MeAsp-MeNAllyl, MeAsp-MeNButenyl, MeAsp-MeNPentenyl, MeAsp-MeNHexenyl, MeAsp-MeNEt, MeAsp-NMe2, MeAsp-mor, D-3-MeAbu, MeAsp-pyrro, MeAsp-aze, MeAsp-MeNnPr, MeAsp-MeNEtOMe, MeAsp-mor(35-bicyc), MeAsp-NEt2, MeAsp-pip, D-MeAsp-NMe2, MeAsp-mor(35-diMe).
  • the side chain (R 11 ) of core 11 and the side chain (R 2 ) of core 2 are joined together to form a divalent group
  • the group at the position corresponding to R 11 of the amino acid residues listed above preferably MeAsp-MeNAllyl, MeAsp-MeNButenyl, MeAsp-MeNPentenyl or MeAsp-MeNHexenyl
  • the group at the position corresponding to the side chain (R 2) of core 2 can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • L 11 is -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m or -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -
  • a specific example of the amino acid residue of core 11 is MeCys(AcOH)-NMe2.
  • At least three, at least four, at least five, or at least six of P 1 to P 11 are not hydrogen.
  • At least three, at least four, at least five, or at least six of P 1 to P 11 are C 1 to C 6 alkyl, and the C 1 to C 6 alkyl is preferably methyl or ethyl.
  • the present invention relates to a compound in which one of -CO-L 1 - or -CO-L 11 - in the formula (3) is replaced by -(CH 2 ) n C ⁇ CCH 2 S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n CH ⁇ CHCH 2 S(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n+3 S(CH 2 ) m -, where n is 1, 2, or 3, and m is 1 or 2.
  • -S- may be oxidized to -S(O)- or -S(O) 2 -.
  • L 11 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • the groups other than L 1 and L 11 in formula (1) are as defined above.
  • the present invention relates to a cyclic compound represented by the following formula (3), or a salt or solvate thereof:
  • the cyclic compound of formula (3) has a ring formed from 11 amino acid residues.
  • the amino acid residue having P 1 , Q 1 , R 1 , and L 1 in formula (3) is referred to as core 1
  • the amino acid residue having P 2 , Q 2 , and R 2 is referred to as core 2
  • the amino acid residue having P 3 , Q 3 , and R 3 is referred to as core 3
  • the amino acid residue having P 4 , Q 4 , and R 4 is referred to as core 4
  • the amino acid residue having P 5 , Q 5 , and R 5 is referred to as core 5
  • the amino acid residue having P 6 , Q 6 , and R 6 is referred to as core 6
  • the amino acid residue having P 7 , Q 7 , and R 7 is referred to as core 7
  • the amino acid residue having P 8 , Q 8 , and R 8 is
  • L 1 is a single bond.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, and is preferably 2-methylpropyl, n - butyl, 2,2,2-trifluoroethyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, or n-propyl.
  • P 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • Q 1 is hydrogen
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, preferably isopropyl, cyclopropyl, or 1-methylpropyl.
  • P2 is hydrogen
  • Q2 is hydrogen
  • amino acid residues in core 2 include Val, Gly(cPent), and Ile.
  • R 3 is hydrogen
  • R 3 together with P 3 , the carbon atom to which R 3 is bonded, and the nitrogen atom to which P 3 is bonded form a 4- to 7-membered saturated heterocycle.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include an azetidine ring and a pyrrolidine ring.
  • P3 is C1 - C6 alkyl or C2 - C6 alkynyl, preferably methyl, or propargyl.
  • Q3 is hydrogen
  • amino acid residues in core 3 include MeGly, Pro, PraGly, and Aze(2).
  • R 4 forms a divalent group together with P 5 , and in this case, the partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (1) is represented by the following formula: where T is hydrogen or a halogen.
  • P4 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q4 is hydrogen
  • R 5 is benzyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl, and is preferably 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-methylbenzyl, or 4-(1,1-difluoroethyl)benzyl.
  • P5 together with R4 form a divalent group, the details of which are as described above.
  • Q 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • P6 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 6 is hydrogen
  • amino acid residues in core 6 include MeGly.
  • R 7 is phenethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, and is preferably 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, or 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl.
  • P7 is hydrogen
  • Q7 is hydrogen
  • amino acid residues in core 7 include Hph(4-CF3-35-F2), Hph(4-CF3-3-Cl), and Hph(4-CF3-3-OMe).
  • R 8 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 8 , the carbon atom to which R 8 is bonded, and the nitrogen atom to which P 8 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, preferably ethoxy, cyclopropyl, or isopropoxy.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include a pyrrolidine ring and an azetidine ring.
  • Q 8 is hydrogen
  • amino acid residues in core 8 include Hyp(Et), Hyp(iPr), Pro(4-cPr), and Aze(2).
  • R 9 is a C 1 -C 6 alkyl or forms a 3- to 8-membered alicyclic ring together with Q 9 and the carbon atom to which R 9 and Q 9 are attached.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring may be substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl groups, for example, two methyl groups.
  • Specific examples of the 3- to 8-membered alicyclic ring include a cyclobutane ring and a cyclopentane ring.
  • amino acid residues in core 9 include HOcLeu, HOcVal, HOcVal(3-Me2), and HOAib.
  • R 10 is C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, preferably pentan-3-yl, cyclobutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylpropyl, or cyclopentyl.
  • P 10 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 10 is hydrogen
  • amino acid residues in core 10 include MeGly(cPent), MeNva(3-Et), MeAla(tBu), MeIle, or MeGly(cBu).
  • L 11 is —CH 2 —.
  • R 11 is diC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl or 4- to 8-membered cyclic aminocarbonyl, preferably dimethylaminocarbonyl.
  • P 11 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 11 is hydrogen
  • the compound of the present invention has formula (4): In the formula, R 1 , P 1 , R 2 , R 3 , P 3 , P 4 , R 5 , P 6 , R 7 , R 8 , P 8 , R 9 , Q 9 , R 10 , P 10 , R 11 , P 11 , and T are as defined above in formula (3).
  • PP3376 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-Cyclopentyl-12-ethoxy-27-[(1R)-1-methoxyethyl]-8-[2-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-N,N,4,19,22,26,32,35-octamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]- 3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-Undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[16-oxa-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-decazatricyclo[34.5.1.010,14]dotetracont-38-ene-17,1'-cyclobutan
  • the cyclic compound of the present invention has high selectivity for KRAS. In some embodiments, the cyclic compound of the present invention selectively inhibits KRAS.
  • the bivalent group formed by R4 and P5 together interacts with His95 of KRAS, thereby achieving high selectivity for KRAS. It is known that there are three isotypes of RAS protein, HRAS, KRAS and NRAS, and His95 exists only in KRAS. Therefore, a compound that specifically interacts with His95 of KRAS can inhibit KRAS with high selectivity for NRAS and/or HRAS.
  • the origin of NRAS, HRAS, and KRAS is not particularly limited, and may include those derived from various animals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, goats, Macaca fascicularis, cynomolgus monkeys, chimpanzees, and chickens, but HRAS, KRAS, and NRAS derived from humans are preferred.
  • the amino acid sequence of NRAS derived from humans is shown in SEQ ID NO: 1
  • the amino acid sequence of HRAS derived from humans is shown in SEQ ID NO: 2
  • the amino acid sequence of KRAS derived from humans is shown in SEQ ID NO: 3.
  • the cyclic compounds of the present invention have KRAS inhibitory activity that is at least three times higher than their NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity. In one embodiment, the cyclic compounds of the present invention have binding activity to KRAS that is at least three times higher than their binding activity to NRAS and/or HRAS.
  • the cyclic compounds of the present invention have KRAS inhibitory activity that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more higher than their NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity. In some embodiments, the cyclic compounds of the present invention have binding activity to KRAS that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more higher than their binding activity to NRAS and/or HRAS.
  • the KRAS inhibitory activity relative to the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity can be obtained from the ratio of the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity of the cyclic compound of the present invention to the KRAS inhibitory activity of the cyclic compound of the present invention.
  • this ratio is defined as the value obtained by dividing [the IC50 value of the cyclic compound of the present invention against NRAS and/or HRAS] by [the IC50 value of the cyclic compound of the present invention against KRAS]
  • this value when this value is large, it means that the KRAS inhibitory activity relative to the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity is large, that is, the selective inhibitory activity of KRAS by the cyclic compound of the present invention is large, and conversely, when this value is small, it means that the KRAS inhibitory activity relative to the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity is small, that is, the selective inhibitory activity
  • the binding activity to KRAS relative to the binding activity to NRAS and/or HRAS can be determined from the ratio of the binding activity to NRAS and/or HRAS of the cyclic compound of the present invention to the binding activity to KRAS of the cyclic compound of the present invention.
  • a large value means that the binding activity to KRAS relative to the binding activity to NRAS and/or HRAS is large, i.e., the binding selectivity of KRAS relative to NRAS and/or HRAS is large, and conversely, a small value means that the binding activity to KRAS relative to the binding activity to NRAS and/or HRAS is small, i.e., the binding selectivity of KRAS relative to NRAS and/or HRAS is small.
  • interaction refers to a non-covalent interaction such as electrostatic interaction (including ionic bond, hydrogen bond, and dipole interaction) and van der Waals interaction (including hydrophobic interaction).
  • electrostatic interaction including ionic bond, hydrogen bond, and dipole interaction
  • van der Waals interaction including hydrophobic interaction
  • the interaction in the present invention may be mediated by other molecules such as water molecules, or may not be mediated by other molecules such as water molecules, but is preferably an interaction that is not mediated by other molecules such as water molecules.
  • histidine represented as His95 or H95
  • histidine which is the 95th amino acid residue in the human KRAS wild-type protein
  • a cyclic compound can be determined by the interatomic distance between both non-hydrogen atoms (in the case of a bond via other molecules such as water molecules, the interatomic distance between both non-hydrogen atoms ignoring the other molecules).
  • the interatomic distance is 5.1 angstroms ( ⁇ ) or less, it can be determined that both non-hydrogen atoms have an interaction.
  • the interatomic distance between two interacting non-hydrogen atoms can be, for example, 5.1 ⁇ or less, 4.8 ⁇ or less, 4.5 ⁇ or less, 4.3 ⁇ or less, 4.2 ⁇ or less, 4.1 ⁇ or less, 4.0 ⁇ or less, 3.9 ⁇ or less, or 3.7 ⁇ or less. It can also be 2.0 ⁇ or more, 2.1 ⁇ or more, or 2.5 ⁇ or more.
  • the interatomic distance can be measured, for example, through analysis of the three-dimensional structure of a complex between human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention.
  • a crystal of a complex between human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention is prepared.
  • X-ray diffraction of the crystal is performed to obtain X-ray diffraction intensity data such as space group and unit cell.
  • the obtained X-ray diffraction intensity data can be applied to programs for determining initial or refined structures well known to those skilled in the art, such as Coot (Emsley, P. et al., 2010), Phenix (Adams, P.D. et al., 2010), Phaser (J.
  • the three-dimensional structure of the complex between the human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention can be determined, it is possible to measure the interatomic distances by methods well known to those skilled in the art.
  • a software program used for molecular modeling or molecular simulation such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), or Maestro, and use a function built into the software program (for example, the Distance Monitor function in the case of Discovery studio 2020 Client) to measure the interatomic distances.
  • Crystals of a complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention can also be obtained by methods well known to those skilled in the art.
  • a solution containing the cyclic compound of the present invention is mixed with a solution containing human KRAS wild-type protein to obtain a complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention.
  • the resulting complex can be subjected to a crystallization method well known to those skilled in the art, such as the vapor diffusion method, batch method (bulk batch method, microbatch method), dialysis method, or counter diffusion method, to prepare crystals of a complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention.
  • Known vapor diffusion methods include the sitting drop method, hanging drop method, and sandwich drop method.
  • the human KRAS wild-type protein can also be obtained by methods known to those skilled in the art.
  • the human KRAS wild-type protein can be prepared by, but is not limited to, a recombinant polypeptide expression method using cells.
  • the nucleic acid encoding the human KRAS wild-type protein of the present invention is inserted into an appropriate expression vector, the vector is introduced into an appropriate cell, the transformed cell is cultured, and the expressed protein is isolated and purified.
  • Such proteins can also be expressed as fusion proteins with other proteins for the purpose of facilitating purification or the like.
  • a method of preparing a fusion protein with maltose binding protein using Escherichia coli as a host (Vector pMAL series available from New England BioLabs, USA), a method of preparing a fusion protein with glutathione-S-transferase (GST) (Vector pGEX series available from Amersham Pharmacia Biotech), a method of preparing a protein by adding a histidine tag (pET series from Novagen), a method of preparing a protein by adding a HAT tag, and the like can be used.
  • GST glutathione-S-transferase
  • pET series histidine tag
  • HAT tag a method of preparing a protein by adding a HAT tag
  • coli for example, yeast, various animal and plant cells, insect cells, etc.
  • Various methods known to those skilled in the art can be used to introduce a vector into a host cell.
  • an introduction method using calcium ions can be used to introduce a vector into E. coli (Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162; Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580).
  • the protein expressed in the host cell can be purified and recovered from the host cell or its cell culture or culture supernatant by a method known to those skilled in the art.
  • affinity purification or gel filtration chromatography (size exclusion chromatography, SEC) purification can be easily performed.
  • Affinity chromatography and SEC purification can be performed using an AKTAxpressTM instrument (GE Healthcare), an NGCTM chromatography system (Bio-Rad), or a BioLogic DuoFlowTM chromatography system (Bio-Rad).
  • Interatomic energy can also be measured by methods well known to those skilled in the art.
  • the three-dimensional structure of the substance to be measured can be loaded into a molecular simulation program well known to those skilled in the art, such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc., and calculations can be easily performed by selecting the force field to be used for the calculation (e.g., Amber, CHARM, etc.) and the atoms to be subject to the energy calculation according to the instructions of the program.
  • a molecular simulation program well known to those skilled in the art, such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc.
  • calculations can be easily performed by selecting the force field to be used for the calculation (e.g., Amber, CHARM, etc.) and the atoms to be subject to the energy calculation according to the instructions of the program.
  • the force field to be used for the calculation e.g., Amber, CHARM, etc.
  • interatomic energy can be calculated using the Calculate Interaction
  • the cyclic compound of the present invention in a complex between the cyclic compound of the present invention and a human KRAS wild-type protein, interacts with His95 in the human KRAS wild-type protein.
  • the formation of a complex between the cyclic compound of the present invention and the human KRAS wild-type protein in such a manner is related to the contribution of the cyclic compound of the present invention to the high binding activity of the cyclic compound of the present invention to the human KRAS wild-type protein, as well as to the binding selectivity to HRAS and NRAS.
  • the present invention also relates to unnatural amino acids used in the production of the cyclic compounds of the present invention.
  • the unnatural amino acids of the present invention are N-protected unnatural amino acids used in the production of peptide compounds using solid-phase synthesis, and in another embodiment, the unnatural amino acids of the present invention are unnatural amino acids having a free amino group obtained by removing a protecting group from an N-protected unnatural amino acid.
  • Examples of protecting groups for N-protected unnatural amino acids include Fmoc, Boc, Cbz, Alloc, nosyl, dinitronosyl, t-Bu, trityl, and cumyl groups, and among these, Fmoc, Boc, Cbz, and Alloc groups are preferred, with Fmoc being more preferred.
  • the N-protected unnatural amino acid having an Fmoc group as a protecting group in the present invention includes, for example, the following amino acids or salts thereof or solvates thereof listed in Table 4.
  • aa004 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]octanoic acid
  • aa013 (2R)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-methylsulfanyl-propanoic acid
  • aa019 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-4,4-difluoro-butanoic acid
  • aa023 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-(3-thienyl)propanoic acid
  • aa028 (2S)-2
  • cyclic peptide compounds refers to a cyclic portion formed by linking two or more amino acid residues.
  • Chemical synthesis method of peptide compounds include, for example, liquid phase synthesis, solid phase synthesis using Fmoc synthesis, Boc synthesis, and combinations thereof.
  • Fmoc synthesis the main chain amino group is protected by an Fmoc group, the side chain functional group is protected as necessary by a protecting group that is not cleaved by a base such as piperidine, such as a t-Bu group, a THP group, or a Trt group, and the main chain carboxylic acid is not protected.
  • the basic unit is not particularly limited as long as it has an Fmoc-protected amino group and a carboxy group.
  • Hydroxycarboxylic acid may be used as the basic unit, and in that case, the hydroxyl group may be protected or unprotected.
  • a dipeptide or tripeptide may be used as the basic unit, and a cyclic structure may be formed between the substituent of the nitrogen atom contained in the dipeptide or tripeptide and/or the side chain.
  • the basic unit to be placed at the N-terminus may be other than the Fmoc amino acid.
  • it may be a Boc amino acid, a Tfa group, or an Ns group, or it may be a carboxylic acid analog without an amino group.
  • the main chain carboxy group or the side chain carboxy group of an amino acid having a carboxy group on the side chain protected by an appropriate protecting group is supported on the solid phase by a chemical reaction with the functional group of the solid phase support.
  • the Fmoc group is then deprotected with a base such as piperidine or DBU, and the newly generated amino group is condensed with a protected amino acid or hydroxycarboxylic acid having a carboxy group of the base unit to be added subsequently to generate a peptide bond.
  • carboxy group activators are possible, such as a combination of DIC and HOBt, a combination of DIC and HOAt, a combination of HATU and DIPEA, and a combination of HATU, HOAt, and DIPEA.
  • the desired peptide sequence can be generated by repeating the de-Fmoc group and the subsequent peptide bond generation reaction.
  • a hydroxycarboxy group is used as the base unit, the hydroxyl group does not need to be protected, and a peptide bond is generated by condensing the hydroxyl group with a protected amino acid having a carboxy group of the base unit to be added subsequently.
  • the peptide is excised from the solid phase and the protective group of the side chain functional group introduced as necessary is deprotected. It is also possible to perform structural conversion and cyclization of the peptide before excision from the solid phase. The excision from the solid phase and the deprotection may be performed under the same conditions, for example, 90:10 TFA/H 2 O, or may be deprotected under different conditions as necessary.
  • Some excision from the solid phase can be performed with a weak acid such as 1% TFA, and it is possible to utilize the orthogonality of the two chemical reactions by using a protective group that can be deprotected with a Pd-containing catalyst or the like.
  • a process such as cyclization can be performed between or at the end of these processes.
  • a side chain carboxylic acid can be condensed with an amino group of the N-terminal main chain, or a side chain amino group can be condensed with a carboxylic acid of the C-terminal main chain.
  • an olefin can be introduced into two or more positions of the side chain and/or the nitrogen atom substituent, and cyclized by a metathesis reaction.
  • the double bond generated by cyclization can be reduced to a single bond.
  • the double bond generated by cyclization can be converted to a cyclopropane ring under conditions such as diiodomethane-diethylzinc.
  • These processes of cyclization, reduction, conversion to a cyclopropane ring, etc. may be carried out in the process of synthesizing a basic unit such as a dipeptide or tripeptide.
  • reaction orthogonality is required between the carboxylic acid on the C-terminal side and the side chain carboxylic acid to be cyclized, between the main chain amino group or hydroxy group on the N-terminal side and the side chain amino group to be cyclized, or between the olefin of the side chain and/or nitrogen atom substituent and the olefin to be cyclized, and as described above, the protecting group is selected in consideration of the orthogonality of the protecting group.
  • a chloroacetyl group at the N-terminal, it is also possible to cyclize with the thiol group of the side chain of the cysteine residue.
  • the reactant thus obtained can be purified using a reverse phase column, a molecular sieve column, or the like.
  • a reverse phase column a molecular sieve column, or the like.
  • the details of these are described, for example, in the Solid Phase Synthesis Handbook published by Merck Ltd. on May 1, 2002.
  • Commercially available resins for solid phase synthesis can be used, and examples of such resins include CTC resin, Wang resin, and SASRIN resin.
  • the Fmoc amino acid can be supported on the resin according to the method described in WO2013/100132 or WO2018/225864. Specifically, for example, 2-chlorotrityl chloride resin and a solvent (e.g., dehydrated dichloromethane) are placed in a reaction vessel equipped with a filter to swell the resin.
  • a solvent e.g., dehydrated dichloromethane
  • the solvent and the resin are separated, and then a mixture of the resin, a C-terminal free Fmoc amino acid dissolved in a solvent (e.g., dehydrated dichloromethane), a solvent (e.g., dehydrated methanol), and a base (e.g., diisopropylethylamine) is added to the reaction vessel and mixed to support the Fmoc amino acid on the resin.
  • a solvent e.g., dehydrated dichloromethane
  • a solvent e.g., dehydrated methanol
  • a base e.g., diisopropylethylamine
  • n represents an integer of 1 to 11
  • P 1 to P 11 , Q 1 to Q 11 , and R 1 to R 11 represent P 1 to P 11 , Q 1 to Q 11 , and R 1 to R 11 , respectively, as defined herein
  • L 1 and L 11 represent L 1 and L 11 , respectively, as described herein
  • L 2 to L 10 represent single bonds
  • ⁇ represents a resin moiety.
  • the above structure shows that in the Fmoc-amino acid, the 2-chlorotrityl group on the resin is bonded to the carboxylic acid of the Fmoc amino acid via an ester bond.
  • the compounds when the defined groups undergo undesired chemical conversion under the conditions of the method, the compounds can be produced by, for example, using means such as protection and deprotection of functional groups.
  • the selection and deprotection of the protecting groups can be performed by, for example, the methods described in “Greene's, “Protective Groups in Organic Synthesis” (5th Edition, John Wiley & Sons 2014), which can be used appropriately depending on the reaction conditions.
  • the order of reaction steps such as introducing a substituent can be changed as necessary.
  • the protecting group of the amino group can be exemplified by Fmoc, Boc, Cbz, or Alloc groups.
  • carbamate groups can be introduced by reacting the amino group with a carbamate agent in the presence of a base catalyst.
  • a carbamate agent include Boc 2 O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, and AllocCl.
  • the base catalyst include lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, cesium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium phosphate, potassium phosphate, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, N,N-dimethylaminopyridine, etc.
  • a carbamate group, which is a protecting group for an amino group can be removed under basic conditions, acidic conditions, or hydrogenolysis conditions.
  • a method for converting a linear peptide compound into a cyclic compound can be carried out by carrying out a bond formation reaction within a molecule according to the method described in Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition, by R. C. Larock, or March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, by M. B. March. After the bond formation reaction, a functional group conversion reaction can also be carried out.
  • Further examples include a CC bond formation reaction using a transition metal as a catalyst, such as Suzuki reaction, Heck reaction, Sonogashira reaction, and metathesis reaction.
  • Examples of functional group conversion reactions that are performed after the bond formation reaction include an oxidation reaction or a reduction reaction. Specifically, a reaction in which a sulfur atom is oxidized to convert it to a sulfoxide group or a sulfone group is exemplified. In addition, a reduction reaction in which a triple bond or a double bond among carbon-carbon bonds is reduced to convert it to a double bond or a single bond is exemplified.
  • a closed ring structure is formed by a peptide bond, but a covalent bond between two amino acids may be formed by bonding the side chains of the two amino acids together, or by bonding the side chain and the main chain.
  • a black circle or black square indicates an amino acid residue
  • a linked black circle or black square indicates a peptide chain linked by an amide bond.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a linear portion can be cyclized by intramolecularly reacting a haloalkyl group of an amino acid residue with a thiol group of an amino acid residue to form a CSC bond.
  • a haloalkyl group of an amino acid residue can be reacted with a thiol group of an amino acid residue to form a CSC bond to cyclize.
  • the sulfur atom can be oxidized to a sulfoxide or sulfone to form a CS(O)-C bond or a CS(O 2 )-C bond.
  • the cyclic portion of a cyclic compound with a linear portion can be cyclized by intramolecularly reacting the vinyl group of an amino acid residue with the thiol group of an amino acid residue to form a CSC bond.
  • the cyclic compound with a C-Term linear portion described in General Method 1 for Cyclic Compounds can be cyclized by intramolecularly reacting the vinyl group of an amino acid residue with the thiol group of an amino acid residue to form a CSC bond.
  • the sulfur atom can be oxidized to sulfoxide or sulfone to form CS(O)-C or CS(O 2 )-C bonds.
  • the cyclic portion of a cyclic compound with a straight-chain portion can be cyclized by forming a CSC bond by reacting an ethynyl group of an amino acid residue with a thiol group of an amino acid residue intramolecularly.
  • the cyclic compound with a C-Term linear portion described in General Method 1 for Cyclic Compounds can be cyclized by forming a CSC bond by reacting an ethynyl group of an amino acid residue with a thiol group of an amino acid residue intramolecularly.
  • the sulfur atom can be oxidized to a sulfoxide or sulfone to form a CS(O)-C bond or a CS(O 2 )-C bond.
  • the double bond site can also be reduced to a single bond.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a straight-chain portion can be cyclized by reacting vinyl groups of different amino acid residues together intramolecularly to form a CC bond.
  • the vinyl groups of different amino acid residues can be reacted together intramolecularly to form a CC bond to cyclize.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a straight-chain portion can be cyclized by intramolecularly reacting an azide group of an amino acid residue with an ethynyl group of an amino acid residue to form a triazole ring.
  • the cyclic compound in which the straight-chain portion is the C-Term described in General Production Method 1 of a Cyclic Compound can be cyclized by intramolecularly reacting an azide group of an amino acid residue with an ethynyl group of an amino acid residue to form a triazole ring.
  • Pn represents a nitrogen atom substituent
  • Rn and Qn represent amino acid side chains
  • black circles represent amino acid residues
  • linked black circles represent peptide chains linked by amide bonds
  • m represents the number of amino acid residues and can be any integer value of 1 or more.
  • the peptide can be produced by alkylating the nitrogen at the N-terminus on a resin as shown in the following method.
  • Tfa amide trifluoroacetamide
  • an alkyl halide under basic conditions
  • a reducing agent with reference to Organic Letters, 2008, 10, 4815-4818, etc.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • the peptide can be produced by a substitution reaction between a halogenated carbon at the N-terminus and an amine as shown in the following method.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a peptide containing a hydroxycarboxylic acid can be produced by using the hydroxycarboxylic acid as a raw material and carrying out a condensation reaction between the amino group at the N-terminus on a resin and the hydroxycarboxylic acid, followed by a condensation reaction between the hydroxyl group and a protected amino acid, as shown in the following method.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a peptide containing a hydroxycarboxylic acid can be produced by using a hydroxycarboxylic acid with a protected hydroxyl group as a raw material, and carrying out a condensation reaction between the amino group at the N-terminus on a resin and the hydroxycarboxylic acid with a protected hydroxyl group, followed by a deprotection reaction and a condensation reaction between the newly generated hydroxyl group and a protected amino acid, as shown in the following method.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a peptide containing an aryloxy group or a heteroaryloxy group in a side chain can be produced by using an Fmoc amino acid having a desired aryloxy group or heteroaryloxy group in a side chain as a raw material according to the general peptide synthesis method described in this example, or by using a peptide having an alcohol in a side chain as a precursor as shown in the following method, with reference to Organic Letters, 2014, 16, 4944-4947 or Tetrahedron Letters, 2003, 44, 3863-3865, etc.
  • a peptide having an aryloxy group or a heteroaryloxy group in a side chain can be produced by reacting a peptide having an alcohol in a side chain with a triarylboroxane-pyridine complex in the presence of copper(II) acetate.
  • a peptide having an ether group other than an aryloxy group or a heteroaryloxy group in a side chain can be produced by using an Fmoc amino acid having a desired ether group in a side chain as a raw material according to the general peptide synthesis method described in this example, or by using a peptide having an alcohol in a side chain as a precursor as shown in the following method, with reference to the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 4815-4830 or the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 159-170.
  • a peptide having a desired ether group in a side chain can be produced by reacting an alcohol-containing peptide with an alkyl halide in the presence of silver(I) oxide, or by reacting an alkyl halide in the presence of a phase transfer catalyst such as a tetraalkylammonium salt using an aqueous sodium hydroxide solution as a base.
  • a phase transfer catalyst such as a tetraalkylammonium salt
  • a peptide having an aryl group or heteroaryl group in the side chain can be produced by using an Fmoc amino acid having a desired aryl group or heteroaryl group in the side chain as a raw material according to the general peptide synthesis method described in this example, or by using a peptide having a carboxylic acid in the side chain as a precursor as shown in the following method, with reference to the method described in J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5016-5019.
  • a peptide having a carboxylic acid in the side chain can be activated with N-hydroxyphthalimide and reacted with any aryl halide or heteroaryl halide to produce a peptide having a desired aryl group or heteroaryl group in the side chain.
  • a peptide compound having a crosslinked peptide backbone can be produced by using a peptide having a carboxylic acid at the substituent and/or side chain of a nitrogen atom and an aryl halide or heteroaryl halide at the substituent and/or side chain of another nitrogen atom in the molecule.
  • a crosslinked compound can be produced by activating a peptide having a carboxylic acid with N-hydroxyphthalimide and crosslinking it by reaction with an aryl halide or heteroaryl halide in the molecule.
  • a precursor peptide is synthesized using an Fmoc amino acid having boronic acid in the side chain as a raw material, and reacted with any aryl halide in the presence of a palladium catalyst to produce the desired peptide having an aromatic ring in the side chain.
  • a peptide having a boronic acid on a nitrogen atom and/or a side chain and an aryl halide on another nitrogen atom and/or a side chain in the molecule can be used to produce a peptide compound in which the peptide backbone is crosslinked.
  • a crosslinked compound can be produced by reacting a peptide having a boronic acid with an aryl halide in the molecule in the presence of a palladium catalyst to crosslink the peptide.
  • a peptide compound bridged with an alkylene, including an arylene can be produced by using a peptide having an olefin in the substituent and/or side chain of a nitrogen atom and an aryl halide in the substituent and/or side chain of another nitrogen atom in the molecule.
  • a bridged compound can be produced by converting the olefin into a boron compound by hydroboration reaction, and then reacting it with an aryl halide in the molecule in the presence of a palladium catalyst to form a bridged compound.
  • a peptide having an amide group in the side chain can be synthesized by amidation using a peptide having a carboxylic acid in the side chain as a precursor, as shown in the following method, in addition to a method of synthesis using an Fmoc amino acid having the desired amide group in the side chain as a raw material.
  • a peptide having a protected carboxylic acid in the side chain is deprotected to synthesize a precursor peptide having a carboxylic acid in the side chain, and the precursor peptide can be condensed with any amine using HATU or the like as a condensing agent to obtain the desired peptide having an amide group in the side chain.
  • a peptide compound in which the peptide backbone is crosslinked can be produced by using a peptide having a carboxylic acid at the substituent and/or side chain of a nitrogen atom and an amino group at the substituent and/or side chain of another nitrogen atom in the molecule.
  • a crosslinked compound can be produced by synthesizing a precursor peptide having a carboxylic acid and an amino group by deprotection, and crosslinking by intramolecular amidation reaction by condensing with a condensing agent such as HATU.
  • a peptide having a highly substituted structure that may contain a double bond in the side chain can be synthesized by using an Fmoc amino acid having a double bond in the desired side chain as a raw material, or by functionalizing a terminal olefin.
  • a peptide having a terminal olefin in the side chain can be synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and then converted to a side chain having a highly substituted olefin by coupling with a substrate having an arbitrary terminal olefin by an olefin metathesis reaction.
  • the olefin can also be converted to a corresponding side chain by reducing it by a hydrogenation reaction.
  • a peptide compound in which the peptide backbone is crosslinked can be produced by using a peptide having multiple double bonds in the nitrogen atom substituent and/or side chain.
  • a peptide having olefins in two positions in the nitrogen atom substituent and/or side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and the two olefins are crosslinked by an olefin metathesis reaction with reference to Nature Protocols, 2011, 6, 761-771, to produce a crosslinked compound.
  • a compound crosslinked with saturated alkylene can be produced by reducing the olefin by a hydrogenation reaction.
  • a peptide containing an aryl having an olefin-containing substituent in the nitrogen atom substituent and/or side chain can be used to produce a peptide compound crosslinked by an arylene and a divalent group containing a double bond.
  • a peptide having an olefin-containing aryl and an olefin in the nitrogen atom substituent and/or side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this embodiment, and two olefins are crosslinked by an olefin metathesis reaction to produce a crosslinked compound.
  • a compound crosslinked with an arylene-containing alkylene can be produced by reducing the olefin by a hydrogenation reaction.
  • a peptide having a triazole in the side chain can be produced by a click reaction with an azide group.
  • a peptide having an azide group in the side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and then coupled with any acetylene in the presence of copper(I) iodide with reference to Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 4130-4133, etc., to produce a peptide compound having an azide group in the side chain.
  • a peptide having an azide group at the nitrogen atom substituent and/or side chain and an acetylene at another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule can be used to produce a peptide compound with a crosslinked peptide backbone.
  • a crosslinked compound can be produced by reacting an azide group-containing peptide with an acetylene in the molecule in the presence of a palladium catalyst to crosslink the peptide.
  • a peptide containing an aryl group substituted with an alkynyl group in the side chain can be synthesized by Sonogashira coupling reaction with an aryl halide group.
  • a peptide having an aryl iodide group in the side chain can be synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and then coupled with any acetylene in the presence of copper(I) iodide to convert it into a peptide compound having an aryl group substituted with an alkynyl group in the side chain.
  • a peptide having an aryl halide group at the nitrogen atom substituent and/or side chain and an acetylene at another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule can be used to produce a peptide compound with a crosslinked peptide backbone.
  • a crosslinked compound can be produced by coupling a peptide having an aryl iodide group with an acetylene in the molecule in the presence of copper(I) iodide to crosslink the peptide.
  • PG 1 and PG 1 ' are nitrogen atom protecting groups
  • PG 2 and PG 2 ' are oxygen atom protecting groups
  • R n-1 , R n , R n+1 , and Q n are amino acid side chains
  • P n-1 , P n , and P n+1 are nitrogen atom substituents
  • Y 1 and Y 2 are hydrogen, halogen, or alkyl.
  • functional groups other than the intended functional group may undergo a chemical reaction.
  • An oligopeptide compound in which the substituent of the nitrogen atom of an amino acid and the side chain of another amino acid form a cyclic structure can be synthesized using the following method.
  • An alkyl group having an olefin can be introduced by acting an alkylating agent having an olefin on a protected amino acid in the presence of a base. Then, any amino acid with a protected C-terminus can be condensed to extend the C-terminus side.
  • the condensation reaction can be performed using various combinations of carboxy group activators, such as a combination of DIC and HOBt, a combination of DIC and HOAt, and a combination of HATU and DIPEA.
  • the protected amino acid having an olefin in the side chain can be extended.
  • the olefin in the molecule can then be cyclized by a metathesis reaction.
  • the protecting group of the C-terminus can be deprotected to produce a C-terminus-free oligopeptide compound in which a cyclic structure containing a double bond is formed between the substituent of the nitrogen atom and the side chain.
  • an oligopeptide compound having a cyclic structure in which the double bond is converted to a single bond can be produced by using an oligopeptide compound that forms a cyclic structure containing a double bond.
  • a C-terminal protected compound that forms a cyclic structure containing a double bond is reduced by a hydrogenation reaction, and then the protecting group at the C-terminus is deprotected to produce an oligopeptide compound with a free C-terminus that forms a cyclic structure with alkylene between the substituent of the nitrogen atom and the side chain.
  • an oligopeptide compound having a bridged structure in which the double bond is converted to a cyclopropane ring can be produced using an oligopeptide compound having a cyclic structure containing a double bond.
  • the double bond can be converted to a cyclopropane ring by using a C-terminal protected compound having a cyclic structure containing a double bond under conditions such as diiodomethane-diethylzinc.
  • the protecting group at the C-terminus is then removed to produce an oligopeptide compound having a bridged structure in which the double bond is converted to a cyclopropane ring.
  • An oligopeptide compound in which the substituent of the nitrogen atom of an amino acid and the side chain of another amino acid form a cyclic structure can also be synthesized using the following method.
  • An oxazolidinone body in which a cyclic protecting group has been introduced can be obtained by reacting an aldehyde with a protected amino acid according to the method of Freidinger et al. (J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81). Then, an alkyl group having an olefin can be introduced on the nitrogen atom by performing a ring-opening reaction using a silicon compound having an olefin according to the method of Nguyen et al. (Synthesis, 2009, 12, 1991).
  • any amino acid with a protected C-terminus can be condensed to extend any amino acid on the C-terminus side.
  • a protected amino acid having an olefin on the side chain can be extended.
  • the olefin in the molecule can be cyclized by a metathesis reaction.
  • the protecting group at the C-terminus is then deprotected to produce an oligopeptide compound with a free C-terminus that forms a cyclic structure containing a double bond between the nitrogen atom substituent and the side chain.
  • An oligopeptide compound in which the substituent of the nitrogen atom of an amino acid and the side chain of another amino acid form a cyclic structure by an amide bond can be synthesized by the following method. Specifically, a peptide with a protected C-terminus is synthesized according to the general synthesis method described in this example, the N-terminus is deprotected, and then an amino group having a protecting group can be introduced into the N-substituent by a reductive amination reaction with an aldehyde compound containing an amino group having a protecting group.
  • the peptide is condensed with a protected amino acid containing a carboxy group having a protecting group in the side chain, and the protecting groups of the carboxy group and amino group are removed, followed by intramolecular condensation and deprotection of the C-terminus, thereby converting the peptide into an oligopeptide compound in which the substituent of the nitrogen atom of an amino acid and the side chain of another amino acid form a cyclic structure by an amide bond.
  • cyclic compounds and oligopeptide compounds having a cyclic structure can be cyclized by a metathesis reaction on a resin as shown in the following method. Specifically, a peptide supported on a resin is synthesized having olefins at two positions in the nitrogen atom substituent and/or side chain according to the general peptide synthesis method described in this example, and the two olefins are cyclized by a metathesis reaction to produce a compound having a cyclic structure.
  • cyclic compounds and oligopeptide compounds having a cyclic structure can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • the following shows a general method for producing a C-terminal free unnatural amino acid in which the nitrogen atom of the amino acid is protected.
  • PG 1 and PG 1 ' are protecting groups for the nitrogen atom
  • PG 2 and PG 2 ' are protecting groups for the oxygen atom
  • PG 3 and PG 4 are protecting groups for the side chain of the amino acid
  • R n and Q n are side chains of the amino acid
  • P n is a substituent for the nitrogen atom
  • P' is C 1 -C 5 alkyl
  • R, R', R'', and R''' are hydrogen or a substituent for the amino group.
  • the following method can be used to produce an unnatural amino acid having a protecting group (PG 1 ) introduced at the nitrogen atom of the amino acid.
  • the desired unnatural amino acid having a free C-terminus can be produced by subjecting an N-terminus free amino acid available from a commercial supplier to a protecting group introduction reaction and, if necessary, a deprotection reaction according to a standard method.
  • the following method can be used to produce an unnatural amino acid having a protecting group (PG 1 ') introduced at the nitrogen atom of the amino acid.
  • the desired unnatural amino acid with a free C-terminus can be produced by carrying out a deprotection reaction and a protecting group introduction reaction in a standard manner on an amino acid having a protecting group (PG 1 ) introduced at the N-terminus, which is available from a commercial supplier.
  • the following method can be used to produce an unnatural amino acid in which an aminoalkyl group has been introduced to the nitrogen atom substituent (P n ) of the amino acid.
  • a bromoacetate derivative available from a commercial supplier is reacted with an amino alcohol according to the method of King et al. (Tetrahedron Letters, 2002, 43(11), 1987-1990), and then a protecting group (PG 1 ) is introduced to the nitrogen atom.
  • the hydroxyl group is oxidized according to the method of Dess et al. (J. Org. Chem., 1983, 48(22), 4155-4156), and then a reductive amination reaction is performed on the aldehyde group according to the method of Borch et al. (J. Org. Chem.1972, 37(10), 1673-1674) to introduce an amino group.
  • the protecting group of the oxygen atom is then deprotected to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • N-substituted amino acids can also be prepared by the following scheme, which introduces a substituent (P n ) at the nitrogen atom of an amino acid.
  • P n a substituent
  • a bromoacetate derivative available from a commercial supplier is reacted with an amine (P n NH 2 ) in the presence of a base, and then a protecting group (PG 1 ) is introduced at the nitrogen atom.
  • the protecting group at the oxygen atom is then removed to produce the desired C-terminal-free unnatural amino acid.
  • An unnatural amino acid having a -CH 2 -P' group introduced at the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • An oxazolidinone having a cyclic protecting group introduced therein can be obtained by reacting an aldehyde with an amino acid having a free C-terminus available from a commercial supplier in accordance with the method of Freidinger et al. (J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81). Then, a ring-opening reaction can be carried out to produce the desired unnatural amino acid having a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having a Pn group introduced at the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a Pn group can be introduced into a commercially available C-terminal free amino acid by treating it with an alkylating agent ( Pn -X) in the presence of a base. Then, a deprotection reaction and a protecting group introduction reaction are carried out by a standard method to produce an unnatural amino acid having a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an amide group introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • R′′R′′′NH an amine
  • the protecting group at the C-terminus is deprotected to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an amide group introduced into the side chain of the amino acid and a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • the protecting group of the side chain is deprotected, and then an amine (R''R'''NH) is reacted therewith to obtain an amide.
  • a ring-opening reaction is carried out to produce the desired unnatural amino acid having a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an amino group introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a reduction reaction is carried out according to the method of Reeves et al. (Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52), and then the protecting group at the C-terminus is deprotected to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an amino group introduced into its side chain and a -CH 2 -P' group introduced into its nitrogen atom can be produced by the following scheme.
  • a reduction reaction is carried out according to the method of Reeves et al. (Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52), followed by a ring-opening reaction to produce the desired unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having a fluoroalkyl group introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • the protecting group at the C-terminus is then deprotected to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • a method for producing an unnatural amino acid in which a halogenated alkyl group has been introduced into the side chain of the amino acid and further a -CH 2 -P' group has been introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • the cyclic protecting group at the C-terminus is opened to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • a halogenated alkyl group can be introduced into the side chain of an amino acid by the method described below, and furthermore, a C-terminal free unnatural amino acid in which a —CH 2 —P′ group is introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced.
  • Unnatural amino acids having an aryl or heteroaryl group (these groups are referred to as "Ar” in the scheme) introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • NHPI N-hydroxyphthalimide
  • an aryl or heteroaryl group can be introduced by reacting with an aryl halide or heteroaryl halide, and an unnatural amino acid having an aralkyl or heteroaralkyl group in the side chain can be produced.
  • the protecting group at the C-terminus is then removed to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an aryl group or heteroaryl group (these groups are referred to as "Ar” in the scheme) introduced into the side chain of the amino acid and a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • an aryl group or heteroaryl group can be introduced by reacting with an aryl halide or heteroaryl halide, and an unnatural amino acid protected with a cyclic protecting group having an aralkyl group or heteroarylalkyl group in the side chain can be produced. Then, a ring-opening reaction can be performed to produce the desired C-terminal-free unnatural amino acid.
  • An unnatural amino acid having a halogen atom introduced into the aralkyl group in the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a boronate ester can be introduced into the aralkyl group, which may have a substituent (R a ) in the side chain of the amino acid, by a method similar to that of Ishiyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391).
  • a halogen atom can be introduced into the introduced boryl group using an N-halogenated succinimide in accordance with the method of Lindner et al. (Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235).
  • the unnatural amino acid thus obtained can be appropriately deprotected as necessary to produce the desired C-terminal-free unnatural amino acid.
  • An unnatural amino acid having a halogen atom introduced into the aralkyl group in the side chain of the amino acid and a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a boronate ester can be introduced into the aryl group of an amino acid having an aralkyl group which may have a substituent (R a ) in the side chain of the amino acid by a method similar to that of Ishiyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391).
  • a halogen atom can be introduced into the introduced boryl group by using an N-halogenated succinimide in accordance with the method of Lindner et al. (Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235).
  • the unnatural amino acid obtained here can be deprotected as necessary to produce the desired C-terminal-free unnatural amino acid.
  • a method for producing an unnatural amino acid having an alkoxy group or an aralkoxy group (R b O) which may be substituted on the side chain of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • a cyclized product can be obtained according to the method of Mitsunobu et al. (Synthesis, 1981, 1,1-28).
  • a serine ether can be obtained by ring-opening the cyclized product with an appropriate alcohol (R b OH) in the presence of a Lewis acid such as BF 3 ⁇ OEt 2.
  • the unnatural amino acid thus obtained can be appropriately deprotected as necessary to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • a method for producing an unnatural amino acid having an alkoxy group or aralkoxy group (R b O) which may be substituted on the side chain of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • the unnatural amino acid thus obtained can be appropriately deprotected as necessary to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • An unnatural amino acid having an alkoxy group or an aralkoxy group (R b O) which may be substituted on the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • R b has a functional group which can be further converted
  • R b can be converted to the desired functional group by additional functional group conversion.
  • An example of the additional functional group conversion is a reduction reaction of a multiple bond.
  • the unnatural amino acid obtained here can then be deprotected to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • a method for producing an unnatural amino acid having an alkoxy group or an aralkoxy group (R b O) which may be substituted on the side chain of the amino acid, and further having a -CH 2 -P' group introduced on the nitrogen atom of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • the desired unnatural amino acid having a free C-terminus can then be produced by a ring-opening reaction.
  • An unnatural amino acid having a protected hydroxy group on the side chain of the amino acid can be produced according to the following scheme:
  • An unnatural amino acid having a protecting hydroxy group in the side chain of the amino acid and further having a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • the desired unnatural amino acid having a free C-terminus can then be produced by carrying out a ring-opening reaction and a protecting group introduction reaction.
  • a cyclic unnatural amino acid in which a substituent (R c ) is introduced into the hydroxyl group of a cyclic amino acid can be produced by the following scheme.
  • a commercially available cyclic amino acid can be converted into the desired -OR c group by appropriately carrying out a functional group introduction reaction.
  • an alkylating agent (R c -X) can be allowed to act in the presence of a suitable base in accordance with Williamson's method (Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49) to generate an ether bond.
  • R c has a functional group that can be further converted, R c can be converted into the desired functional group by additional functional group conversion.
  • a deprotection reaction can be carried out to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • a cyclic unnatural amino acid can be produced by introducing a protecting group (PG 3 ) into the hydroxyl group of a cyclic amino acid according to the following scheme:
  • PG 3 protecting group
  • a commercially available cyclic amino acid can be appropriately subjected to a reaction for removing the protecting group to produce a desired unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having a boronic acid introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • An unnatural amino acid having a boronic acid ester introduced therein can be obtained by reacting a commercially available glycine derivative with an aldehyde according to the method of Lee et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(17), 4887-5274). Then, a suitable reaction for removing the protecting group can be carried out to produce the desired unnatural amino acid having a free C-terminus.
  • An Fmoc unnatural amino acid having a carboxy group at the side chain can be produced by the following scheme.
  • a deprotection reaction of PG 3 can be performed to produce the desired Fmoc unnatural amino acid having a carboxy group at the side chain.
  • An Fmoc unnatural amino acid having a carboxy group in the side chain and further having a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a deprotection reaction of PG 3 can be performed to produce the desired Fmoc unnatural amino acid having a carboxy group in the side chain.
  • Fmoc unnatural amino acids having a vinyl halide in the side chain can be synthesized according to the following scheme in accordance with the method of Shendage et al. (Eur. J. Org. Chem., 2005, 719-727). Boc-2-t-butyl-3-methylimidazolidin-4-one, available from a commercial supplier, is reacted with an alkylating agent having a vinyl halide in the side chain in the presence of a base to produce the desired Fmoc unnatural amino acid having a vinyl halide in the side chain by the method described in the literature.
  • Peptides containing a thioether group in the peptide backbone can be produced by using as raw materials the amino acids having a thioether group in the side chain as described above, but alternatively they can also be produced by the method of Roberts et al. (Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8357-8360), in which the N-terminal bromoacetamide reacts with the side chain of cysteine, or by the method of Robey et al. (Journal of Peptide Research, 2000, 56, 115-120), in which the N-terminal chloroacetamide reacts with the side chain of cysteine.
  • the compounds of the present invention include all stereoisomers of the target compound obtained through each of the above-mentioned reaction steps (e.g., enantiomers, diastereomers (including cis and trans geometric isomers)), racemates of the isomers, and other mixtures.
  • the compounds of the present invention may have one or more asymmetric points, and the present invention includes racemic mixtures, diastereomeric mixtures, and enantiomers of such compounds.
  • the compound can be converted into a salt that the compound may form, or into a hydrate or solvate thereof, in a conventional manner.
  • the compound can be a hydrate or ethanol solvate of the cyclic compound represented by formula (1) or a salt thereof.
  • the compound can be a hemihydrate, monohydrate, dihydrate, or monoethanol solvate of the cyclic compound represented by formula (1), a monohydrate of the sodium salt of the cyclic compound represented by formula (1), or a dihydrate or monoethanol solvate of the monohydrochloride of the cyclic compound represented by formula (1), but is not limited thereto.
  • the hydrate or solvate may be produced in a crystalline or amorphous form, and in the case of a crystalline form, it may take the form of a crystalline polymorph.
  • a method for producing the hydrate or solvate for example, the hydrate or solvate can be obtained by a conventional method, such as adding a solvent such as ethanol and/or water to the cyclic compound represented by formula (1), and stirring, cooling, concentrating, and/or drying.
  • the compound according to the present invention when obtained as a salt, hydrate, or solvate of the compound, the compound can be converted into its free form by a conventional method.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a cyclic compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by a known method by incorporating a pharma- ceutical acceptable carrier in addition to the compound of the present invention, its salt, or a solvate thereof.
  • a pharma- ceutical acceptable carrier commonly used excipients, binders, lubricants, colorants, flavorings, and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, preservatives, antioxidants, etc.
  • the composition is formulated by a conventional method by mixing ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • the compound of the present invention or a salt thereof and an excipient are added, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, a flavoring agent, etc. are added, and then the compound is made into powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. by a conventional method.
  • ingredients include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glyceride; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol; silicone resins; silicone oils; surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers; water-soluble polymers such as hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymers, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, and methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, prop
  • excipients examples include lactose, corn starch, white sugar, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, and silicon dioxide.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol-polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc.
  • Disintegrants include, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, and carboxymethylcellulose calcium.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hydrogenated vegetable oil.
  • Coloring agents are those permitted to be added to pharmaceuticals, and flavoring agents include cocoa powder, peppermint, aromatic powder, peppermint oil, borneol, and cinnamon powder.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is formulated in the usual manner by adding a pH adjuster, a solubilizer, an isotonicity agent, and, if necessary, a solubilizing agent and a stabilizer.
  • a sterile solution or suspension injection in water or other pharma- ceutically acceptable liquid can be used parenterally in the form of a sterile solution or suspension injection in water or other pharma- ceutically acceptable liquid.
  • a pharmacologically acceptable carrier or vehicle specifically, sterile water, physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspending agent, surfactant, stabilizer, flavoring agent, excipient, vehicle, preservative, binder, etc., and mixing in a unit dose form required for generally accepted pharmaceutical practice.
  • carriers include light anhydrous silicic acid, lactose, crystalline cellulose, mannitol, starch, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl acetal diethyl amino acetate, polyvinyl pyrrolidone, gelatin, medium chain fatty acid triglyceride, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, sucrose, carboxymethyl cellulose, corn starch, inorganic salts, etc.
  • the amount of active ingredient in these formulations is such that an appropriate dose within the indicated range can be obtained.
  • Sterile compositions for injection can be formulated according to standard pharmaceutical practice using vehicles such as distilled water for injection.
  • Aqueous solutions for injection include, for example, physiological saline, isotonic solutions containing glucose or other auxiliary drugs, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride, and may be used in combination with a suitable solubilizing agent, such as alcohol, specifically ethanol, polyalcohols, such as propylene glycol and polyethylene glycol, and non-ionic surfactants, such as polysorbate 80 (registered trademark) and HCO-50.
  • a suitable solubilizing agent such as alcohol, specifically ethanol, polyalcohols, such as propylene glycol and polyethylene glycol
  • non-ionic surfactants such as polysorbate 80 (registered trademark) and HCO-50.
  • oily liquids examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with benzyl benzoate or benzyl alcohol as a solubilizing agent. They may also be combined with buffers such as phosphate buffer, sodium acetate buffer, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • buffers such as phosphate buffer, sodium acetate buffer, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • the prepared injection solution is usually filled into a suitable ampule.
  • Administration is preferably oral, but the administration method is not limited to oral administration.
  • parenteral administration include injections, intranasal administration, pulmonary administration, and transdermal administration.
  • injections include intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, and subcutaneous injections, which can be used for systemic or local administration.
  • an appropriate administration method can be selected depending on the age and symptoms of the patient.
  • the dosage of a pharmaceutical composition containing a peptide compound produced by the method of the present invention can be selected, for example, in the range of 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight per administration.
  • the dosage can be selected, for example, in the range of 0.001 to 100,000 mg/body per patient, but is not necessarily limited to these numerical values.
  • the dosage and administration method vary depending on the patient's weight, age, symptoms, etc., but can be appropriately selected by one of ordinary skill in the art.
  • the cyclic compounds of the present invention, or salts thereof, or solvates thereof, or pharmaceutical compositions comprising the cyclic compounds of the present invention, or salts thereof, or solvates thereof can bind or selectively bind to KRAS in a subject and can be used to selectively inhibit KRAS.
  • the cyclic compounds of the present invention can bind or selectively bind to KRAS in a subject and can be used in the manufacture of a medicament for selectively inhibiting KRAS.
  • the present invention relates to a method for binding or selectively binding a cyclic compound of the present invention to KRAS in a subject, or for selectively inhibiting KRAS in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic compound of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Such a cyclic compound of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof, has high selectivity for KRAS in a subject.
  • the cyclic compounds of the present invention include PP1820: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-30-cyclopentyl-23-isobutyl-9-(isopentyloxymethyl)-N,N,7,17,18,24,28,31-octamethyl-20-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-undecaoxo-10-propyl-spiro[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-undecazatricyclo[34.3.0.0 12,15 ]nonatriacontane
  • the pharmaceutical composition of the present invention has KRAS inhibitory activity that is at least three times greater than NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has KRAS inhibitory activity that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more greater than NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity.
  • the cyclic compounds of the present invention, or salts thereof, or solvates thereof, or pharmaceutical compositions containing the cyclic compounds of the present invention, or salts thereof, or solvates thereof can be used to treat and/or prevent cancer in a subject.
  • the cyclic compounds of the present invention can be used in the manufacture of a medicament for treating and/or preventing cancer in a subject.
  • the present invention relates to a method for treating and/or preventing cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic compound of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • cancer examples include lung cancer.
  • subject includes mammals, and preferably humans.
  • Example 1 Solid-Phase Synthesis of Peptide Compounds According to the peptide synthesis method using the Fmoc method described in WO2013/100132 or WO2018/225864, peptide elongation was carried out using the following basic route (sometimes referred to as the basic peptide synthesis method). 1) A carboxylic acid in the Asp side chain or a carboxylic acid in the peptide main chain is supported on a 2-chlorotrityl resin, and a peptide elongation reaction is carried out from the N-terminus of the amino acid by the Fmoc method.
  • Fmoc-amino acids used in peptide synthesis by a peptide synthesizer In the peptide synthesis described herein, the Fmoc-amino acids shown in Tables 2 to 4 were used in the synthesis by a peptide synthesizer.
  • the Fmoc-amino acids listed in Table 2 were synthesized according to the method described in WO2018/225851 or WO2018/225864.
  • the Fmoc-amino acids and hydroxycarboxylic acids listed in Table 3 were purchased from commercial suppliers.
  • the Fmoc-amino acids shown in Table 4 were synthesized according to the scheme shown below.
  • aa028-a was obtained as a crude product (9.61 g, 94%) using a method similar to that used to synthesize compound aa004-b.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with DCM, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product compound aa030-b (859 mg). This was used in the next reaction without further purification.
  • BF 3 ⁇ OEt 2 (2.63 mL, 20.8 mmol) was added dropwise to this at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • TES (1.10 mL, 6.92 mmol) was added and stirred at room temperature for 40 minutes
  • BF 3 ⁇ OEt 2 (0.877 mL, 6.92 mmol) was added and stirred at room temperature.
  • the reaction solution was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (25 mL) and saturated saline solution (50 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aqueous layer was diluted with water (50.2 mL) and extracted three times with ethyl acetate (total amount 100 mL).
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, followed by concentration under reduced pressure of the filtrate.
  • the resulting residue was washed with ethyl acetate/n-hexane (1/2, 20 v/w) to give aa020-d, ((2S)-3-cyclopropyloxy-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid, Fmoc-Ser(cPr)-OH) (3.5 g, 79%).
  • LCMS (ESI) m/z 368 (M+H)+ Retention time: 0.78 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • NsCl 2-Nitrobenzenesulfonyl chloride
  • L-serine methyl ester hydrochloride aa021-a, 25 g, 161 mmol, CAS number 5680-80-8
  • DIPEA 51 mL, 292 mmol
  • compound aa020-b (1 g, 3.09 mmol) was dissolved in toluene (6.2 mL), ethanol (0.542 mL, 9.28 mmol) was added, and then BF 3 ⁇ OEt 2 (0.059 mL, 0.464 mmol) was added dropwise over 5 minutes under ice cooling. The mixture was stirred for 2.5 hours while returning to room temperature. A saturated aqueous NaHCO 3 solution was added to stop the reaction, and the aqueous layer was removed using a phase separator. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa022-d was obtained as a crude product (871 mg, 84%) in the same manner as in the synthesis of compound aa004-b.
  • LCMS (ESI) m/z 368 (M+H)+ Retention time: 0.84 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • compound aa201-a ((2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-methylphenyl)propanoic acid, Fmoc-Phe(4-Me)-OH) (5.62 g, 14.0 mmol, CAS number 199006-54-7) were suspended in DCE (17.5 mL), and paraldehyde (5.61 mL, 42.0 mmol) and TFA (9.65 mL, 126 mmol) were added, followed by stirring at 60° C. for 6 hours. The resulting reaction solution containing compound aa201-b was used as is in the next step.
  • LCMS (ESI) m/z 428 (M+H)+ Retention time: 1.03 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • compound aa164-a ((2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid, Fmoc-Phe(4-CF3)-OH) (4.04 g, 8.87 mmol, CAS number 247113-86-6) was suspended in DCE (11.1 mL), anhydrous magnesium sulfate (4.27 g, 35.4 mmol), paraldehyde (3.55 mL, 26.6 mmol), and TFA (6.11 mL, 80 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60° C. for 3 hours.
  • the mixture was further extracted twice with a mixed solvent of acetonitrile (20 mL) and 1% potassium hydrogen carbonate aqueous solution (30 mL).
  • n-Hexane 90 mL was added to the organic layer, and the mixture was extracted twice with a mixed solvent of acetonitrile (20 mL) and 1% potassium hydrogen carbonate aqueous solution (30 mL).
  • the aqueous layers were combined, n-hexane (80 mL) was added, and phosphoric acid was added to adjust the pH to 3, followed by extraction three times with TBME (150 mL).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound aa244-b as a crude product (52 g, 96%). This crude product was used in the next reaction without purification.
  • Fmoc-OSu (0.9 g, 1.5 equivalents) was added to a mixture of compound aa244-f (0.3 g, 1.79 mmol) and potassium carbonate (745 mg, 5.4 mmol) in 1,4-dioxane/water (5/5 mL) and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water, washed with diethyl ether, and adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid. Extraction was performed three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa244-c (18 g, 64.98 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and a solution of phosphorus pentachloride (27 g, 130 mmol) in carbon tetrachloride (550 mL) was slowly added dropwise at 0°C.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, and then dichloromethane was added and diluted.
  • the resulting solution was washed with water, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, after which the organic phases were mixed and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution.
  • aa043-a (7.2 g, 21.75 mmol) was dissolved in dichloromethane (150 mL), triethylsilane (83.2 g, 718 mmol) and trifluoroacetic acid (24.8 g, 218 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in an aqueous solution of sodium bicarbonate, after which the aqueous phase was washed with diethyl ether. The resulting solution was then adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid.
  • the mixed solution was extracted twice with dichloromethane, after which the organic phase was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting crude product aa043-b (5.5 g) was used as is in the next step.
  • the crude product aa043-c (1.00 g) and potassium carbonate (1.48 g, 10.7 mmol) were dissolved in water (10 mL), and a 1,4-dioxane solution (10 mL) of Fmoc-OSu (1.8 g, 5.36 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was diluted with water. The resulting solution was washed with diethyl ether (30 mL), and 2N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3. The mixed solution was then extracted three times with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa056-a 90 g, 443 mmol
  • methyl iodide 314 g, 2.21 mol
  • the mixed solution was cooled to 0°C, and sodium hydride (60%, 77.56 g, 2.21 mol) was added while stirring.
  • the reaction solution was stirred at 25°C for 3 hours, and then added to ice water.
  • the resulting solution was washed three times with t-butyl methyl ether/n-hexane (1/3). 1N hydrochloric acid was added to the aqueous phase to adjust the pH to 2-3, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • aa246-a (30 g, 113 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL), and sodium hydride (oil-based, 60%, 5.97 g, 249 mmol) was added at 0° C.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours, cooled to 0° C., and 3-bromo-1-propene (15.73 g, 130 mmol) was added dropwise.
  • the reaction solution was then stirred at room temperature for 2 hours, and ice water was added to stop the reaction.
  • the resulting mixture was adjusted to pH 2 using concentrated hydrochloric acid, and then extracted twice with ethyl acetate.
  • aa246-a (10 g, 43.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (150 mL) and cooled to -10°C, and then sodium hydride (60%, 3.8 g, 95.1 mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, methyl iodide (7.4 g, 51.9 mmol) was added dropwise at room temperature. The reaction solution was heated to 50°C and stirred at 50°C for 16 hours. Then, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction solution.
  • aa281-b (7.4 g, 40.7 mmol) was dissolved in water (70 mL), and potassium carbonate was added to adjust the pH to 7.
  • 1,4-dioxane (70 mL), potassium carbonate (11.3 g, 81.5 mmol) and Fmoc-OSu (12.4 g, 36.7 mmol) were added thereto at room temperature.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and the aqueous phase was washed three times with t-butyl methyl ether-n-hexane (1/3, 70 mL).
  • aa250-a (233 g, 1.14 mol) was dissolved in DMF (1500 mL), and NaH (oil-based, 60%, 100 g, 4.17 mol) was added under ice cooling.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, then cooled to 0°C, and a solution of 3-bromo-1-propene (130 g, 1.07 mol) in DMF (500 mL) was added dropwise.
  • the reaction solution was then stirred at room temperature for 16 hours, and ice water was added to stop the reaction.
  • the resulting solution was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid.
  • aa250-b 300 g, 1.22 mol was dissolved in methanol (2 L), and then dissolved in 2M ammonia-methanol solution (918 mL) and methanol (2000 mL), and 10% palladium carbon (60 g) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at 10 atm for 16 hours.
  • the reaction solution was filtered and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of aa250-c (290 g).
  • LCMS (ESI) m/z 248 (M+H)+ Retention time: 1.2 minutes (analysis condition SMD method_14)
  • the crude product of aa250-c (100 g) was dissolved in 1,4-dioxane (1500 mL), and 12N hydrochloric acid (200 mL) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours, and the volatile organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an aqueous solution of aa250-d.
  • the resulting aqueous solution was adjusted to pH 7 with potassium carbonate, and then 1,4-dioxane (500 mL), Fmoc-OSu (115 g, 0.34 mmol), and potassium carbonate (104.5 g, 0.76 mol) were added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, and then filtered.
  • the crude product of aa250-f (60 g) was dissolved in dichloromethane (700 mL), and triethylsilane (59 g, 507 mmol) and trifluoroacetic acid (700 mL, 1.41 mol) were added, followed by stirring at room temperature for 48 hours.
  • the reaction solution was then concentrated, and the resulting concentrate was dissolved in water (50 mL).
  • the resulting aqueous solution was neutralized with a saturated aqueous potassium carbonate solution and adjusted to pH 8.
  • the solution was then washed four times with n-hexane, and the resulting solution was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with t-butyl methyl ether.
  • nickel(II) bromide trihydrate (0.76 g, 2.8 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (0.75 g, 2.8 mmol) were added with N,N-dimethylacetamide (35.1 mL) and stirred at room temperature for 10 minutes (solA).
  • tert-Butyl methyl ether 250 mL was added, and the mixture was passed through a filter covered with sodium sulfate on Celite, and then 5 wt% aqueous disodium ethylenediaminetetraacetate solution (250 mL) was added and extracted. The organic layer was washed twice with 5 wt% aqueous sodium carbonate solution (150 mL), washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • aa220-b (4.75 g, 9.0 mmol) was dissolved in 2,2,2-trifluoroethanol (90.0 mL), chlorotrimethylsilane (3.4 mL, 27.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes, after which the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a 20:1 mixed solution (100 mL) of n-hexane and tert-butyl methyl ether was added to the resulting concentrate, followed by filtration under reduced pressure.
  • aa023-b was obtained (12.0 g, 51%) in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b, except that 3-bromothiophene was used in place of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 486 (M+Na)+ Retention time: 1.23 minutes (analysis condition SMD method_20)
  • aa023 was obtained under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa220 (8.8 g, 84%).
  • LCMS (ESI) m/z 408 (M+H)+ Retention time: 0.86 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa229-a was obtained (3.83 g, 43%) in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b, except that 5-bromobenzothiophene was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 515 (M+H)+ Retention time: 1.17 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa229 was obtained under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa220 (3.05 g, 89%).
  • LCMS (ESI) m/z 458 (M+H)+ Retention time: 0.96 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa233-a was obtained (1.08 g, 67%) in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b, except that 4-bromo-2-methyl-1-(trifluoromethyl)benzene was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 541 (M+H)+ Retention time: 1.20 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa233 was obtained (0.65 g, 67%) under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa220.
  • LCMS (ESI) m/z 484 (M+H)+ Retention time: 1.01 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa235-a was obtained (4.73 g, 69%) in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b, except that 4-bromo-2-methoxy-1-(trifluoromethyl)benzene was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • Retention time 1.15 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2 ⁇ 3H 2 O) (13.5 g, 49.7 mmol, 0.3 equivalents) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl (dtbbpy, CAS number 72914-19-3) (13.3 g, 49.7 mmol, 0.3 equivalents) were added to DMA (400 mL) and stirred at 50°C for 3 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • dtbbpy 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2 ⁇ 3H 2 O) (4 g, 0.07 equivalents) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl (dtbbpy, CAS number 72914-19-3) (3.9 g, 14.55 mmol, 0.07 equivalents) were added to DMA (500 mL) and stirred at 50°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • the Ni solution prepared above was added to a mixture of compound aa217-a (100 g, 207.3 mmol), zinc powder (70 g, 5 equivalents), and 4-bromo-2-chloro-1-(trifluoromethyl)benzene (CAS number 467435-07-0, 160 g, 617 mmol, 3 equivalents) in DMA (500 mL), and the mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. An aqueous solution of EDTA.2Na (10%) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2 ⁇ 3H 2 O) (71.5 g, 263 mmol, 0.3 equivalents) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl (dtbbpy, CAS number 72914-19-3) (70.56 g, 263 mmol, 0.3 equivalents) were added to DMA (2 L) and stirred at 50°C for 3 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • NiBr 2 ⁇ 3H 2 O 71.5 g, 263 mmol, 0.3 equivalents
  • dtbbpy 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl
  • aa239-a (2 g, 8.72 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL) at room temperature, and 4N HCl/Dioxane (4.36 mL, 17.45 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17.5 hours, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in water and lyophilized to obtain aa239-a (1.49 g, quant.).
  • aa098 was obtained under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa239 (2.73 g, 87%).
  • LCMS (ESI) m/z 338 (M+H)+ Retention time: 0.73 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa111-c was obtained (1.55 g, 77%) in a similar manner to the synthesis of compound aa239-b.
  • LCMS (ESI) m/z 160 (M+H)+ Retention time: 0.17 minutes (analysis condition SQDFA05) (MS peak retention time is given)
  • aa111 was obtained under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa239 (0.837 g, 28%).
  • LCMS (ESI) m/z 383 (M+H)+ Retention time: 0.82 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa397-a N-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-O-isopentyl-L-serine, Fmoc-Ser(iPen)-OH, CAS number 2255321-11-8) as a starting material
  • aa397-b was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136-b.
  • aa397 was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136 (8.1 g, 73% over two steps).
  • LCMS (ESI) m/z 440 (M+H)+ Retention time: 1.04 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa398-a N-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-O-cyclobutyl-L-serine, Fmoc-Ser(cBu)-OH, CAS No. 2642331-49-3) as a starting material
  • aa398-b was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136-b.
  • aa398 was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136 (5.3 g, 48% over two steps).
  • LCMS (ESI) m/z 424 (M+H)+ Retention time: 0.95 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa391-a (O-allyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-threonine, CAS number 300831-37-2) (5.00 g, 19.3 mmol) was dissolved in methanol (60 mL), and palladium on carbon (5%, 492 mg) and 7M ammonia in methanol (4.13 mL) were added under a nitrogen atmosphere. This was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours. The palladium on carbon was removed by filtration, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain aa391-b as a crude product. This crude product was used in the next reaction without purification.
  • aa391-b was dissolved in TFE (89 mL), TMSCl (6.16 mL, 48.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain aa391-c as a crude product. This crude product was used in the next reaction without purification.
  • aa391-c was dissolved in water (54 mL), and sodium hydrogen carbonate (6.48 g, 77 mmol) and 1,4-dioxane (54 mL) were added.
  • Fmoc-OSu (6.18 g, 18.3 mmol) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours.
  • the reaction solution was washed with TBME (100 mL), and 2N HCl (108 mL) was added to the aqueous layer, followed by extraction with DCM (40 mL) three times.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by reverse phase chromatography (acetonitrile containing 0.1% formic acid/distilled water containing 0.1% formic acid).
  • the obtained crude product was dissolved in TBME (100 mL), extracted with 3.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), and further extracted with 3.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL).
  • 399-a (5-bromo-7-chloro-1H-indole, CAS number 180623-89-6, 15.0 g, 65.1 mmol) was added to a THF solution (150 mL) of NaH (2.86 g, 71.6 mmol, 60%) under ice cooling and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • iodomethane (10.2 g, 71.6 mmol) was added dropwise under ice cooling and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to this, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was evaporated under reduced pressure to obtain aa399-b as a crude product (17.2 g).
  • aa400-a (4-bromobenzenethiol, CAS number 106-53-6, 50 g, 264 mmol), potassium carbonate (73.1 g, 529 mmol) and chloroacetone (26.9 g, 291 mmol) in DMF solution (500 mL) were stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. Water was added and the solids were removed by filtration, after which the filtrate was distilled under reduced pressure to remove the solvent, yielding aa400-b as a crude product (61.0 g).
  • LDA 2 M THF solution, 96 mL, 194 mmol
  • Methyl thioglycolate (10.2 g, 96.0 mmol) and potassium carbonate (22.1 g, 160 mmol) were added to an acetone solution (300 mL) of aa401-a (5-bromo-3-chloro-2-fluorobenzaldehyde, CAS number 1280786-80-2, 19 g, 80 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 60° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solid was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a crude product aa402-b (23 g) was obtained by using aa402-a (6-bromo-1-methyl-1H-indole, CAS number 125872-95-9, 20 g, 95.2 mmol) instead of aa399-b in the same manner as compound 399-c.
  • aa402-c (3.6 g, 44%) was obtained in the same manner as for compound aa219-b, except that aa402-b was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 511 (M+H)+ Retention time: 0.92 minutes (analysis condition SMDmethod_30)
  • a crude product aa403-b (18.1 g) was obtained by using aa403-a (6-bromo-1,3-dimethyl-1H-indole, CAS number 1616099-24-1, 15.3 g, 68.3 mmol) instead of aa399-b in the same manner as compound 399-c.
  • aa403-c (9.5 g, 54%) was obtained in the same manner as for compound aa219-b, except that aa403-b was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 525 (M+H)+ Retention time: 0.97 minutes (analysis condition SMDmethod_31)
  • aa403-c (9.5 g, 18.1 mmol) was used instead of aa219-b, and the crude product of aa403 was purified by reverse phase chromatography (acetonitrile-water) to obtain aa403 (4.5 g, 53%).
  • LCMS (ESI) m/z 469 (M+H)+ Retention time: 1.82 minutes (analysis condition SMDmethod_32)
  • a DMF solution (100 mL) of aa404-a (6-bromo-2-methyl-1H-indole, CAS number 6127-19-1, 19 g, 90.4 mmol), potassium carbonate (18.9 g, 137 mmol), and dimethyl carbonate (24.4 g, 271 mmol) was stirred at 140° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with 1M hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Phosphorus oxychloride (16.6 mL, 179 mmol) was added dropwise to DMF (200 mL) under ice cooling and nitrogen atmosphere. This was stirred for 10 minutes under ice cooling, and a DMF solution (50 mL) of aa404-b (20 g, 89.2 mmol) was added dropwise over 10 minutes under ice cooling. This was stirred at room temperature for 40 minutes and treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • aa407-a was obtained (9.84 g, 52%) in the same manner as for compound aa219-b, except that 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene was replaced with 4-bromo-2,6-dimethylanisole (CAS number 14804-38-7).
  • LCMS (ESI) m/z 538 (M+Na)+ Retention time: 1.44 minutes (analysis condition SMDmethod_38)
  • aa408-a was obtained (6.4 g, 46%) in the same manner as for compound aa219-b, except that 5-bromo-2-chloroanisole (CAS number 16817-43-9) was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 544 (M+Na)+ Retention time: 0.89 minutes (analysis condition SMDmethod_39)
  • aa409-a was obtained (3.8 g, 77%) in the same manner as for compound aa219-b, except that 5-bromo-2-chlorobenzotrifluoride (CAS number 445-01-2) was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 582 (M+Na)+ Retention time: 0.93 minutes (analysis condition SMDmethod_40)
  • aa410-a was obtained (3.5 g, 73%) in the same manner as for compound aa219-b, except that 5-bromo-2-(difluoromethyl)-1,3-difluorobenzene (CAS number 1221272-77-0) was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 566 (M+Na)+ Retention time: 1.21 minutes (analysis condition SMDmethod_24)
  • tert-Butyl methyl ether (10 mL) was added, and the mixture was passed through a filter covered with sodium sulfate on Celite, and then 5 wt% disodium ethylenediaminetetraacetate aqueous solution (40 mL) was added and extracted. The organic layer was washed with 5 wt% aqueous sodium carbonate solution (20 mL), saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL), and saturated saline solution (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain aa441-a as a crude product.
  • 2N aqueous sodium hydroxide solution 85 mL was slowly added dropwise under ice cooling so that the temperature did not exceed 30°C. Further, 2N aqueous sodium hydroxide solution (14 mL) was added to adjust the pH to 11. To this, phosphoric acid was added to adjust the pH to 7 to 8, and the mixture was washed with TBME/hexane (1/3, 150 mL). The aqueous layer was adjusted to pH 3 by adding phosphoric acid, extracted with TBME (150 mL), and further extracted with TBME (100 mL).
  • Aa415 was obtained in a similar manner to compound 414 using cyclobutanone instead of cyclopentanone (10.8 g, 94%).
  • LCMS (ESI) m/z 408 (M+H)+ Retention time: 0.86 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa511-b was obtained (15 g, 73%) in the same manner as for compound aa220-b, except that compound aa511-a was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 596 (M+Na)+ (Analysis condition SMDmethod_33)
  • aa512-b was obtained (4.8 g, 64%) in the same manner as for compound aa220-b, except that compound aa512-a was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 576 (M+Na)+ (Analysis condition SMDmethod_25)

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

KRASを選択的に阻害する環状化合物を見出した。また、環状化合物がKRASに特異的なアミノ酸残基と相互作用することを見出した。

Description

ＨＲＡＳおよびＮＲＡＳに対して選択的なＫＲＡＳ阻害作用を有する環状化合物
　本発明は、一局面において、HRASおよびNRASに対して選択的なKRAS阻害作用を有する環状化合物に関する。
　RASはsmall GTPase familyに属するタンパクで、KRAS、NRAS、HRASが知られている。RASはGDPまたはGTPとの結合状態によって活性化状態または不活性化状態が規定されており、GEF (guanine nucleotide exchange factor) によるGDPからGTPへの交換反応によって活性化され、GAP (GTPase-activating proteins) によるGTPの加水分解反応によって不活性化される（非特許文献１）。活性化されたRASはMAPK経路、PI3K/Akt経路、RAL経路など様々な下流のシグナルを活性化することで、細胞の増殖、生存、分化を誘導し、RASの恒常活性化は癌の発生や進展に重要な役割を果たす。がんではRASの上流シグナルの活性化、RASの恒常的活性化、および／またはRASの活性型変異により、RAS-RAF-MEK-ERK経路が活性化していることが知られている（非特許文献２）。これらのRASの活性型変異は数多くの癌種で認められている。RAS変異のホットスポットとしてG12、G13、Q61が知られており、KRASではG12に、NRASではQ61に高頻度に変異が認められる。また、これらの変異は患者の予後に関連していることも知られている（非特許文献３）。
　一方、タンパク－タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物（分子量５００～２０００ｇ／ｍｏｌ）の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに４０種類以上が上市されている価値の高い分子種である（非特許文献４）。これらペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンＡやポリミキシンＢが挙げられる。これらは、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチドである。非天然アミノ酸とは、天然でｍＲＮＡ上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンＡやポリミキシンＢに非天然アミノ酸が含まれていることは非常に興味深い。
　天然由来のペプチドが、医薬として有用であることが見出されて以降、薬理活性を有し、かつ、生体に吸収されうるペプチドが注目され、分子量が５００～２０００ｇ／ｍｏｌ程度のものが、盛んに研究されるようになってきた（非特許文献５）。
　中分子ペプチドが体内動態の改善に寄与しうる膜透過性と代謝安定性の向上のための条件（ドラッグライクネスを満たすために必要な条件）が報告されている（特許文献１）。
　さらに、中分子ペプチドが体内動態の改善に寄与しうる条件として、環状ペプチドのドラッグライクネスを満たすために必要な条件が明らかにされている（特許文献２）。
　RASに結合するペプチドが見いだされていて、X線構造解析により、環状ペプチドとRASとの結合部位が解析されている（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。また、RASとSOSとの結合阻害を示唆する環状ペプチドも見出されている（特許文献３）。また、特定化合物とRASの結合との競合アッセイで、RASとの結合阻害を示唆した環状ペプチドが見出されている（特許文献４）。
国際公開第２０１３／１００１３２号 国際公開第２０１８／２２５８６４号 国際公開第２０１２／１２２０５９号 国際公開第２０１７／１８１０６１号
Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Nov;13(11):828-851. Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Dec;13(12):928-942. Nat. Rev. Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785. Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 13, No. 7, 821-836. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 484, 605-611. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2757-2761. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 732-736.
　本発明は、RAS変異がんに有効な環状化合物とその製造に有用な非天然アミノ酸およびペプチド化合物に関するものである。
　特許文献１および特許文献２には、ドラッグライクなペプチドに関する記載はあるが、RAS変異がんを含むがんに対する抗腫瘍効果のあるペプチドについては記載されていない。
　特許文献３では、RASとSOSの結合阻害が記載されており、また特許文献４では、RASと結合する化合物と競合するペプチドが記載されているが、これらの引用文献には、薬理作用、とくに腫瘍細胞に対する作用は示されていない。また、これら引用文献には、ドラッグライクなペプチドは記載されていない。
　非特許文献１には、RASとがんとの関係が詳細に示されている。この文献には、RASに結合する分子が記載されており、前臨床試験で有効性が示されているものの、医薬としてRAS変異がんに特異的な有効性が示されている化合物はなく、また、ドラッグライクな環状ペプチドも開示されていない。
　非特許文献２には、RASとRASの下流のRAF-MEK-ERK経路について詳説されている。この文献には、RAF、MEK、およびERKの阻害剤によるRAS変異がんの処置の可能性が示唆されているものの、RASを直接阻害する化合物は示されていない。
　非特許文献３には、RASのGTP／GDP結合部位に結合してRASの機能を阻害する化合物とそのメカニズムが記載されている。この文献には、GTP／GDP結合部位との相互作用が詳説されているが、薬理作用、とくに腫瘍細胞に対する作用については示されていない。
　非特許文献４には、医薬として用いられているペプチドが記載されているが、ドラッグライクなペプチドに関する記載や、RAS変異がんに有用なペプチドは記載されていない。
　非特許文献５には、環状ペプチドの分子形とその薬物動態について記載されているが、RAS変異がんに有用な化合物は記載されていない。
　非特許文献６～８には、RASに結合するペプチドが記載されているが、腫瘍細胞に対する作用は限定的であることに加え、ドラッグライクなペプチドに関する記載はない。
　さらに、HRASおよびNRASに対して十分に選択的なKRAS阻害作用を有する化合物に関しては、本発明者らの知る限り報告例がない。
　本発明者らは、HRASおよびNRASに対して選択的なKRAS阻害作用を有する環状化合物の探索を鋭意検討した結果、HRASおよびNRASと比較して選択的にKRASと相互作用する環状化合物を見出した。加えて、該環状化合物の薬理作用としてRAS変異を持つ腫瘍細胞に対する増殖阻害作用を持つことを見出した。
　本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔Ａ１〕式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
式中、
　Ｌ１は、単結合であり；
　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
　Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｑ１は、水素であり；
　Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
　Ｐ２は、水素であり；
　Ｑ２は、水素であり；
　Ｒ３は、水素であるか、またはＲ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し；
　Ｒ３およびＰ３が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり；
　Ｑ３は、水素であり；
　Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって二価の基を形成し、この場合、式（１）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表され、式中：Ｔは水素またはハロゲンであり；
　Ｐ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｑ４は、水素であり、
　Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり；
　Ｑ５は、水素であり、
　Ｒ６は、水素であり；
　Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ６は、水素であり、
　Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり；
　Ｐ７は、水素であり、
　Ｑ７は、水素であり、
　Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
　Ｑ８は、水素であり、
　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＱ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成し、該３～８員脂環式環は、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく；
　Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ９は、Ｒ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成している場合を除き、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり；
　Ｐ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ１０は、水素であり、
　Ｌ１１は、－ＣＨ２－であり、
　Ｒ１１は、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、または４～８員環状アミノカルボニルであり；
　Ｐ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ１１は、水素であり、
　該式（１）で表される環状化合物は、
PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3516: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP3517: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP3521: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
PP3522: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
PP3523: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,17,17,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-23-カルボキサミド、および、
PP3529: (1S,4S,9S,12S,16S,19S,25S,27R,31S,37S,41E)-19-シクロペンチル-27-エトキシ-42-フルオロ-31-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,13,17,20,23,35-オクタメチル-9-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,8,11,14,18,21,24,30,33,36,44-ウンデカオキソ-12-プロピル-37-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,7,10,13,17,20,23,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[36.5.1.04,7.025,29]テトラテトラコンタ-41-エン-22,1'-シクロブタン]-16-カルボキサミド、
からなる群より選択される、環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ２〕前記式（１）が、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、
Ｒ１、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ５、Ｐ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ８、Ｒ９、Ｐ９、Ｑ９、Ｒ１０、Ｐ１０、Ｒ１１、Ｐ１１、およびＴは、〔Ａ１〕と同意義を表す）によって表され、
　該式（２）によって表される環状化合物が、
PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
からなる群より選択される、〔Ａ１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１〕PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２〕PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－３〕PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－４〕PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－５〕PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－６〕PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－７〕PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－８〕PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－９〕PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１０〕PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１１〕PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１２〕PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１３〕PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１４〕PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１５〕PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１６〕PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１７〕PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１８〕PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－１９〕PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２０〕PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２１〕PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２２〕PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２３〕PP3516: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２４〕PP3517: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２５〕PP3521: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２６〕PP3522: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２７〕PP3523: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,17,17,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ３－２８〕PP3529: (1S,4S,9S,12S,16S,19S,25S,27R,31S,37S,41E)-19-シクロペンチル-27-エトキシ-42-フルオロ-31-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,13,17,20,23,35-オクタメチル-9-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,8,11,14,18,21,24,30,33,36,44-ウンデカオキソ-12-プロピル-37-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,7,10,13,17,20,23,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[36.5.1.04,7.025,29]テトラテトラコンタ-41-エン-22,1'-シクロブタン]-16-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ａ４〕〔Ａ１〕～〔Ａ３－２８〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその塩。
〔Ａ５〕〔Ａ１〕～〔Ａ３－２８〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその溶媒和物。
〔Ａ６〕〔Ａ１〕～〔Ａ３－２８〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその塩の溶媒和物
〔Ａ７〕〔Ａ１〕～〔Ａ３－２８〕のいずれかに記載の環状化合物。
〔Ｂ１〕式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
式中、
　Ｌ１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２であり、
　Ｒ１は、以下の(a1)～(a6)のいずれかであり、
　(a1) Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～ｆＣ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(a2) Ｒ１は、Ｐ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＰ１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
　(a3) Ｒ１は、Ｑ１、並びにＲ１およびＱ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　(a4) Ｒ１は、Ｍ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＭ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する；
　(a5) Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＡ－、－ＮＲＡ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＡは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
　(a6) Ｒ１は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＢ－、－ＮＲＢ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＢは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ１およびＰ１が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ１およびＱ１が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ
　Ｒ１およびＭ１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、Ｍ１は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ２は、以下の(b1)～(b4)のいずれかであり、
　(b1) Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(b2) Ｒ２は、Ｐ２、Ｒ２が結合している炭素原子、およびＰ２が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
　(b3) Ｒ２は、Ｑ２、並びにＲ２およびＱ２が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
　(b4) Ｒ２は、Ｒ１１と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＣ－、－ＮＲＣ－ＣＯ－、－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－、－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ２およびＰ２が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ２およびＱ２が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ３は、以下の(c1)～(c3)のいずれかであり、
　(c1) Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(c2) Ｒ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；または
　(c3) Ｒ３は、Ｑ３、並びにＲ３およびＱ３が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ３およびＰ３が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アミノアルキル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、該４～８員環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ３およびＱ３が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ４は、以下の(d1)～(d4)のいずれかであり、
　(d1) Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルであり、その各々は、１つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよく；
　(d2) Ｒ４は、Ｐ４、Ｒ４が結合している炭素原子、およびＰ４が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい；
　(d3) Ｒ４は、Ｑ４、並びにＲ４およびＱ４が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
　(d4) Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＤ－、－ＮＲＤ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｐ４は、Ｒ４およびＰ４が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、以下の(e1)～(e2)のいずれかであり、
　(e1) Ｐ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；または
　(e2) Ｐ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＥ－、－ＮＲＥ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＥは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ４およびＱ４が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ５は、Ｒ１およびＲ５が二価の基を形成する場合を除き、以下の(f1)～(f4)のいずれかであり、
　(f1) Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；あるいは
　(f2) Ｒ５は、Ｒ８と一緒になってＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する；
　(f3) Ｒ５は、Ｐ５、Ｒ５が結合している炭素原子、およびＰ５が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(f4) Ｒ５は、Ｑ５、並びにＲ５およびＱ５が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ５およびＰ５が４～７員飽和複素環を形成する場合、Ｒ４およびＰ５が二価の基を形成する場合、並びにＰ４およびＰ５が二価の基を形成する場合を除き、Ｐ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびアミノからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ５およびＱ５が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ６は、以下の(g1)～(g3)のいずれかであり、
　(g1) Ｒ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである；
　(g2) Ｒ６は、Ｐ６、Ｒ６が結合している炭素原子、およびＰ６が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(g3) Ｒ６は、Ｑ６、並びにＲ６およびＱ６が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ６およびＰ６が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ６およびＱ６が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ７は、以下の(h1)～(h6)のいずれかであり、
　(h1) Ｒ７は、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、ＳＦ５、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(h2) Ｒ７は、Ｐ７、Ｒ７が結合している炭素原子、およびＰ７が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(h3) Ｒ７は、Ｑ７、並びにＲ７およびＱ７が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ７およびＰ７が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ７およびＱ７が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ８は、Ｒ５およびＲ８がＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する場合を除き、以下の(i1)～(i3)のいずれかであり、
　(i1) Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい）、４～７員ヘテロシクロアルキリデン、保護４～７員ヘテロシクロアルキリデン、４～７員ヘテロシクリル、および保護４～７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(i2) Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよく、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン、オキソ、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～８員環状アミノ（該環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）、またはＯＳ８によって置換されていてもよく、Ｓ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル（該アラルキルは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである；または
　(i3) Ｒ８は、およびＱ８は、並びにＲ８およびＱ８が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ８およびＰ８が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ８およびＱ８が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ９は、Ｒ１およびＲ９が二価の基を形成する場合を除き、以下の(j1)～(j2)のいずれかであり、
　(j1) Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；または
　(j2) Ｒ９は、Ｑ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成し、その各々は、１つまたは複数のハロゲン、または１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい；
　Ｒ９およびＱ９が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ１０は、以下の(k1)～(k3)のいずれかであり、
　(k1) Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(k2) Ｒ１０は、Ｐ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、およびＰ１０が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(k3) Ｒ１０は、Ｑ１０、並びにＲ１０およびＱ１０これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ１０およびＰ１０が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ１０およびＱ１０が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ
　Ｌ１１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２であり、
　Ｒ１１は、Ｒ２およびＲ１１が二価の基を形成する場合を除き、以下の(l1)～(l5)のいずれかであり、
　(l1) Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノ、または４～８員環状アミノである）、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、４～７員ヘテロシクリル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(l2) Ｒ１１は１～４のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である；
　(l3) Ｒ１１は、Ｐ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＰ１１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
　(l4) Ｒ１１は、Ｑ１１、並びにＲ１１およびＱ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
　(l5) Ｒ１１は、Ｍ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＭ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する；
　Ｒ１１およびＰ１１が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ１１およびＱ１１が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ１１およびＭ１１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、Ｍ１１は水素であり、
　Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも３つは水素でない。
〔Ｂ２Ａ〕(a) Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＣＯ－ＮＲＤ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＲＤ－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－３～７員ヘテロシクリレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＤは、水素またはメチルであり、
　＊は、Ｒ４が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｐ５が結合している窒素原子との結合点を意味する、
または
　(b) Ｐ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、Ｃ３～Ｃ８アルキレンまたはＣ３～Ｃ８アルケニレンであり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、
または
　(c) Ｐ５が、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アミノアルキルである、
〔Ｂ１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２Ｂ〕Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ４～Ｃ５アルキレン－＃、または＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃である、〔Ｂ１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２Ｃ〕Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃である、〔Ｂ１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３〕Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表され、式中：
　Ｙ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであるか、または
　Ｙ１３は、Ｙ１５と一緒になってＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成し、
　Ｙ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１５は、Ｙ１３およびＹ１５がＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成する場合を除き、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙ１６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔Ｂ１〕～〔Ｂ２Ｃ〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４Ａ〕部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 である、〔Ｂ３〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４Ｂ〕部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が、が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 である、〔Ｂ３〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５〕Ｐ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表され、式中：
　Ｘ１は、－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－であり、
　Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、およびＹ２６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、〔Ｂ２Ａ〕～〔Ｂ２Ｃ〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６〕部分構造：＊－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 である、〔Ｂ５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７〕Ｐ５が、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、３－フルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、アリル、２－メチルアリル、プロパルギル、３－ブテニル、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、〔Ｂ２Ａ〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８〕Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく
　＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｒ５が結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔Ｂ１〕～〔Ｂ７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ９Ａ〕Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　Ｙ３１、Ｙ３２、Ｙ３３、Ｙ３４、Ｙ３５、Ｙ３６、Ｙ３７、およびＹ３８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔Ｂ８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ９Ｂ〕Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　ｎは、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔Ｂ８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ９Ｃ〕Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 であり、
　Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　ｎは、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、〔Ｂ１〕～〔Ｂ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１０〕部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 である、〔Ｂ９Ａ〕～〔Ｂ９Ｃ〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１１〕Ｒ１とＲ９が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｒ９が結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔Ｂ１〕～〔Ｂ７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１２〕Ｒ１とＲ９が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－ＣＲ９Ｑ９－＊
が以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で表され、式中
　Ｘ３は、－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－であり、
　Ｙ４１、Ｙ４２、Ｙ４３、Ｙ４４、Ｙ４５、およびＹ４６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０～３の整数であり、
　ｍは、０～５の整数であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔Ｂ１１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１３〕部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－ＣＲ９Ｑ９－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 である、〔Ｂ１２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１４〕Ｒ２とＲ１１が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－＃、または＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＣは、水素またはメチルであり、
　＊は、Ｒ２が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｒ１１が結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔Ｂ１〕～〔Ｂ１３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１５〕Ｒ２とＲ１１が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ２Ｑ２－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－＊
が以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で表され、式中
　Ｘ４は、－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－であり、
　Ｙ５１、Ｙ５２、Ｙ５３、Ｙ５４、Ｙ５５、およびＹ５６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり
　ｎは、１～６の整数であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔Ｂ１４〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１６〕部分構造：＊－ＣＲ２Ｑ２－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 である、〔Ｂ１５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１７〕Ｌ１が、単結合、－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ１６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１８〕Ｒ１が、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ７アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２～Ｃ７アルケニル；Ｃ２～Ｃ６アルキニル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル；１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシアノによって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ１７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ１９〕Ｒ１が、メチル、２－メチルプロピル、イソプロピル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、ネオペンチル、３－（ジメチルアミノ）３－オキソプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、３，３－ジフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジクロロプロピル、シクロプロポキシメチル、ヒドロキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、メトキシメチル、１－メトキシエチル、２－メトキシエチル、エトキシメチル、（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル、アリルオキシメチル、メチルチオメチル、アリル、ヘキセ－５－エン－１－イル、ペンテ－４－エン－１－イル、ブテ－３－エン－１－イル、プロパルギル、シクロブチル、ベンジル、フェネチル、２－シアノベンジル、３－シアノベンジル、４－シアノベンジル、４－クロロベンジル、２－フルオロベンジル、３－フルオロベンジル、４－フルオロベンジル、２－クロロベンジル、３－クロロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、３，４－ジクロロベンジル、２－メチルベンジル、３－メチルベンジル、４－メチルベンジル、ピリジン－３－イルメチル、チアゾール－４－イルメチル、（チオフェン－３－イル）メチル、（チオフェン－２－イル）メチル、シクロプロピル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、またはヘプタ－６－エン－１－イルである、〔Ｂ１８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２０〕Ｒ１およびＰ１が、Ｐ１が結合している窒素原子およびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、〔Ｂ１〕～〔Ｂ１７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２１〕４～７員飽和複素環が、アゼパン環である、〔Ｂ２０〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２２〕Ｐ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ１９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２３〕Ｐ１が、水素、メチル、またはｎ－プロピルである、〔Ｂ２２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２４〕Ｑ１が、水素またはメチルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ２３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２５〕Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ２４〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２６〕Ｒ２が、エチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、ペンタン－３－イル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－ｎ－プロピルオキシエチル、テトラヒドロピラン－４－イル、シクロプロピル、２－メチルプロピル、またはシクロヘキシルである、〔Ｂ２５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２７〕Ｐ２が、水素である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ２６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２８〕Ｑ２が、水素である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ２７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ２９〕Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ２８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３０〕Ｒ３が、水素、メチル、エチル、またはベンジルである、〔Ｂ２９〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３１〕Ｒ３およびＰ３が、Ｐ３が結合している窒素原子およびＲ３が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよい、〔Ｂ１〕～〔Ｂ２８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３２〕４～７員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環である、〔Ｂ３１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３３〕Ｒ３およびＱ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する、〔Ｂ１〕～〔Ｂ２８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３４〕３～８員脂環式環が、シクロプロパン環である、〔Ｂ３３〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３５〕Ｐ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ３０〕、および〔Ｂ３３〕～〔Ｂ３４〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３６〕Ｐ３が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、シアノメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、または２－メトキシエチルである、〔Ｂ３５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３７〕Ｑ３が、水素、またはメチルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ３２〕および〔Ｂ３５〕～〔Ｂ３６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３８〕Ｒ４が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ３７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ３９〕Ｒ４が、水素、メチル、エチル、アリル、２－メチルアリル、ブテ－３－エン－１－イル、ヒドロキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、アリルオキシメチル、またはカルボキシメチルである、〔Ｂ３８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４０〕Ｒ４およびＰ４が、Ｐ４が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、〔Ｂ１〕～〔Ｂ３７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４１〕４～７員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、またはアゼチジン環であり、該４～７員飽和複素環は、メチルによって置換されていてもよい、〔Ｂ４０〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４２〕Ｐ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルケニルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ３９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４３〕Ｐ４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、または３－ブテニルである、〔Ｂ４２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４４〕Ｑ４が、水素である〔Ｂ１〕～〔Ｂ４３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４５〕Ｒ５が、Ｃ２～Ｃ６アルキニル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ４４〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４６〕Ｒ５が、ベンジル、４－フルオロベンジル、４－クロロベンジル、４－フルオロ－２－メチルベンジル、４－フルオロ－３－メチルベンジル、２－クロロ－４－フルオロベンジル、３－クロロ－４－フルオロベンジル、２，４－ジフルオロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、４－フルオロ－２－メトキシベンジル、４－フルオロ－３－メトキシベンジル、４－ブロモベンジル、４－ヨードベンジル、アリルオキシカルボニルメチル、４－メチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アリルオキシベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル、プロパルギル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシルメチル、チアゾール－２－イルメチル、ベンゾチアゾール－６－イルメチル、ベンゾチアゾール－５－イルメチル、シクロブトキシメチル、３－メチルブトキシメチル、４－ビニルベンジル、４－クロロ－２－フルオロベンジル、４－（ジフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－エチルベンジル、２－フルオロ－４－メチルベンジル、３－フルオロ－４－メチルベンジル、４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンジル、４－シクロプロピルベンジル、４－イソプロピルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アセチルベンジル、または１，１－ジフルオロインダン－５－イルメチルである、〔Ｂ４５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４７〕Ｐ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アミノアルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ４６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４８〕Ｐ５が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、３－フルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、アリル、２－メチルアリル、プロパルギル、３－ブテニル、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、または２－アミノエチルである、〔Ｂ４７〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ４９〕Ｑ５が、水素である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ４８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５０〕Ｒ６が、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ４９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５１〕Ｒ６が、水素またはメチルである、〔Ｂ５０〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５２〕Ｒ６およびＰ６が、Ｐ６が結合している窒素原子およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、〔Ｂ１〕～〔Ｂ４９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５３〕４～７員飽和複素環が、ピロリジン環である、〔Ｂ５２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５４〕Ｐ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ５１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５５〕Ｐ６が、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである、〔Ｂ５４〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５６〕Ｑ６が、水素である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ５５〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５７〕Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ５６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５８〕Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチル；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールエチルである、〔Ｂ５７〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ５９〕Ｒ７が、４－メチルフェネチル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－フルオロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェネチル、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３，４，５－トリフルオロフェネチル、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－クロロ－３，５－ジフルオロフェネチル、３，４－ジクロロフェネチル、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３，４，５－トリクロロフェネチル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、ベンゾチアゾール－５－イルエチル、ベンゾチアゾール－６－イルエチル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェネチル、４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－クロロフェネチル、３－エチル－４－トリフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－トリフルオロメチルフェネチル、３－クロロ－４－トリフルオロメチルフェネチル、３，５－ジフルオロ－４－トリフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシフェネチル、４－エチル－３－フルオロ－５－メトキシフェネチル、３，５－ジメチル－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メチル－５－フルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メチル－５－クロロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－５－フルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、２－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル、３－シクロプロピル－４－トリフルオロメチルフェネチル、２－（１，１－ジフルオロインダン－６－イル）エチル、４－シクロプロピル－３－フルオロフェネチル、４－シクロプロピル－３－クロロフェネチル、４－シクロプロピル－３－メチルフェネチル、４－エチル－３－フルオロフェネチル、４－エチル－３－クロロフェネチル、３，５－ジフルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－メトキシフェネチル、２－（７－フルオロインダン－５－イル）エチル、３－メトキシ－４－シクロプロピルフェネチル、３，５－ジメチル－４－シクロプロピルフェネチル、３，５－ジクロロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－エチルフェネチル、２－（７－クロロベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（２，３－ジメチルベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（２－フルオロ－３－メチルベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（１，２，３－トリメチルインドール－５－イル）エチル、２－（７－クロロ－１－メチルインドール－５－イル）エチル、２－（１，３－ジメチルインドール－６－イル）エチル、または２－（１－メチルインドール－６－イル）エチルである、〔Ｂ５８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６０〕Ｐ７が、水素である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ５９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６１〕Ｑ７が、水素である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ６０〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６２〕Ｒ８が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ６１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６３〕Ｒ８が、水素、メチル、ｎ－ブチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、３－メチルブトキシメチル、またはエチルである、〔Ｂ６２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６４〕Ｒ８およびＰ８が、Ｐ８が結合している窒素原子およびＲ８が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は３～８員飽和炭素環と縮合していてもよく、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン；１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；ヒドロキシ；４～７員ヘテロシクリルオキシ；オキソ；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい４～８員環状アミノ；Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシによって置換されていてもよい、〔Ｂ１〕～〔Ｂ６１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６５〕４～７員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、またはアゼパン環である、〔Ｂ６４〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６６〕Ｐ８が、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ６３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６７〕Ｐ８が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはｎ－ブチルである、〔Ｂ６６〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６８〕Ｑ８が、水素またはメチルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ６７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ６９〕Ｒ９が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ６８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７０〕Ｒ９が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル、アリルオキシメチル、またはベンジルである、〔Ｂ６９〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７１〕Ｒ９およびＱ９が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成し、該３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環は、１つもしくは複数のハロゲン、または１つもしくは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、〔Ｂ１〕～〔Ｂ６８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７２〕３～８員脂環式環が、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、またはシクロヘキサン環である、〔Ｂ７１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７３〕４～７員飽和複素環が、オキセタン環、またはテトラヒドロピラン環である、〔Ｂ７１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７４〕Ｑ９が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ７０〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７５〕Ｑ９が、水素またはメチルである、〔Ｂ７４〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７６〕Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ７５〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７７〕Ｒ１０が、メチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、ｔ－ブチル、ペンタン－３－イル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ｎ－プロポキシメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルメチルである、〔Ｂ７６〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７８〕Ｐ１０が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ７７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ７９〕Ｐ１０が、水素、メチル、またはエチルである、〔Ｂ７８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８０〕Ｑ１０が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ７９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８１〕Ｑ１０が、水素またはメチルである、〔Ｂ８０〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８２〕Ｌ１１が、－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ８１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８３〕Ｒ１１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル；ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい環状アミノカルボニル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ８２〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８４〕Ｒ１１が、メチル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－アリル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－プロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ブテニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ペンテニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ヘキセニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－メトキシエチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、３，３－ジメチルピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、４－メチルピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、オキサゾリジン－３－イルカルボニル、１－（オキセタン－３－イル）－ピペラジン－４－イルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルボニル、シクロプロピル、または２－メチルプロピルである、〔Ｂ８３〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８５〕Ｒ１１およびＰ１１が、Ｐ１１が結合している窒素原子およびＲ１１が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、〔Ｂ１〕～〔Ｂ８２〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８６〕４～７員飽和複素環が、ピロリジン環である、〔Ｂ８５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８７〕Ｐ１１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、〔Ｂ１〕～〔Ｂ８５〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８８〕Ｐ１１が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－シクロブチルエチル、２－シクロペンチルエチル、またはフェネチルである、〔Ｂ８７〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ８９〕Ｑ１１が、水素である、〔Ｂ１〕～〔Ｂ８８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ９０〕Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも４つが水素でない、〔Ｂ１〕～〔Ｂ８９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ９１〕Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも５つが水素でない、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９０〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｂ９２〕Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも６つが水素でない、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｃ１〕式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
式中、
　Ｌ１は、単結合であり；
　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
　Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｑ１は、水素であり；
　Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
　Ｐ２は、水素であり；
　Ｑ２は、水素であり；
　Ｒ３は、水素であるか、またはＲ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し； 
　Ｒ３およびＰ３が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり；
　Ｑ３は、水素であり；
　Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって二価の基を形成し、この場合、式（３）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で表され、式中：Ｔは水素またはハロゲンであり；
　Ｐ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｑ４は、水素であり、
　Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり；
　Ｑ５は、水素であり、
　Ｒ６は、水素であり； 
　Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ６は、水素であり、
　Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり；
　Ｐ７は、水素であり、
　Ｑ７は、水素であり、
　Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
　Ｑ８は、水素であり、
　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＱ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成し、該３～８員脂環式環は、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく；
　Ｑ９は、Ｒ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成している場合を除き、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり；
　Ｐ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ１０は、水素であり、
　Ｌ１１は、－ＣＨ２－であり、
　Ｒ１１は、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、または４～８員環状アミノカルボニルであり；
　Ｐ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ１１は、水素である。
〔Ｃ２〕前記式（３）が、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、
Ｒ１、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ５、Ｐ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ８、Ｒ９、Ｑ９、Ｒ１０、Ｐ１０、Ｒ１１、Ｐ１１、およびＴは、〔Ｃ１〕と同意義を表す）によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｃ３〕前記式（４）によって表される環状化合物が、
PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3382: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
PP3394: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド
からなる群より選択される、〔Ｃ２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｃ４－１〕PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｃ４－２〕PP3382: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｃ４－３〕PP3394: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｃ５〕〔Ｃ１〕～〔Ｃ４－３〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその塩。
〔Ｃ６〕〔Ｃ１〕～〔Ｃ４－３〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその溶媒和物。
〔Ｃ７〕〔Ｃ１〕～〔Ｃ４－３〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその塩の溶媒和物。
〔Ｃ８〕〔Ｃ１〕～〔Ｃ４－３〕のいずれかに記載の環状化合物。
〔Ｄ１〕ＫＲＡＳに結合する、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ２〕ＫＲＡＳを阻害する、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ３〕ＫＲＡＳへの高い選択性を有する、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ４〕PP1820: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-30-シクロペンチル-23-イソブチル-9-(イソペンチルオキシメチル)-N,N,7,17,18,24,28,31-オクタメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオキソ-10-プロピル-スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロブタン]-27-カルボキサミドよりも高いＫＲＡＳ選択性（ＮＲＡＳに対するＫＲＡＳ選択性および／またはＨＲＡＳに対するＫＲＡＳ選択性）を有する、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ５〕ＫＲＡＳに選択的に結合する、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９４〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ６〕ＫＲＡＳを選択的に阻害する、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ７〕〕ＫＲＡＳ結合活性が、ＮＲＡＳ結合活性およびＨＲＡＳ結合活性に対して３倍以上である、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ８〕ＫＲＡＳ結合活性が、ＮＲＡＳ結合活性およびＨＲＡＳ結合活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である、〔Ｄ７〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ９〕ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ１０〕ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である、〔Ｄ９〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ１１〕〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物。
〔Ｄ１２〕〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬組成物。
〔Ｄ１３〕前記化合物のＫＲＡＳ阻害活性が、前記化合物のＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である、〔Ｄ１２〕に記載の医薬組成物。
〔Ｄ１４〕前記化合物のＫＲＡＳ阻害活性が、前記化合物のＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である、〔Ｄ１３〕に記載の医薬組成物。
〔Ｄ１５〕〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量を含む、対象におけるがんを処置または予防するための医薬組成物。
〔Ｄ１６〕がんが肺がんである、〔Ｄ１５〕に記載の医薬組成物。
〔Ｄ１７〕対象がヒトである、〔Ｄ１５〕または〔Ｄ１６〕に記載の医薬組成物。
〔Ｄ１８〕対象におけるがんの処置または予防における使用のための、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ１９〕がんが肺がんである、〔Ｄ１８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ２０〕対象におけるＫＲＡＳの選択的な阻害における使用のための、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ２１〕対象がヒトである、〔Ｄ１８〕～〔Ｄ２０〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｄ２２〕対象におけるがんを処置または予防するための医薬の製造における、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔Ｄ２３〕がんが肺がんである、〔Ｄ２２〕に記載の使用。
〔Ｄ２４〕対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬の製造における、〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔Ｄ２５〕対象がヒトである、〔Ｄ２２〕～〔Ｄ２４〕のいずれかに記載の使用。
〔Ｄ２６〕〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置または予防する方法。
〔Ｄ２７〕がんが肺がんである、〔Ｄ２６〕に記載の方法。
〔Ｄ２８〕〔Ａ１〕～〔Ａ７〕、〔Ｂ１〕～〔Ｂ９２〕、および〔Ｃ１〕～〔Ｃ８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害する方法。
〔Ｄ２９〕対象がヒトである、〔Ｄ２６〕～〔Ｄ２８〕のいずれかに記載の方法。
〔Ｅ１〕表４に記載のaa511およびaa512より選択されるアミノ酸、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔Ｅ２〕表９に記載のtp025、tp026、およびtp027より選択されるオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
　本発明によれば、選択的なKRAS阻害作用を有する新規な環状化合物を提供できる。
（略語）
　本発明において使用される略語を以下に記す。
ＡＡ：酢酸アンモニウム
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＳＡ：（＋）－１０－カンファースルホン酸
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＥＰＢＴ：３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＨＰ：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｄｔｂｂｐｙ：４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＦＡ：ギ酸
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＴＢＭＥ：ｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＳ：トリエチルシラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロピルアルコール
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ：３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン
ＩＰＡＣ：酢酸イソプロピル
ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム
Ｐｉｓ：２－フェニルイソプロピル
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＷＳＣＤＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシラン
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｆｍｏｃ－Ｃｌ：カルボノクロリド酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル
Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ：炭酸Ｎ－スクシンイミジル　９－フルオレニルメチル
Ｎｓ：ｏ－ニトロベンゼンスルホニル
Ｔｒｔ：トリフェニルメチル
９－ＢＢＮ：９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＨＭＤＳ：１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＰＰＡ：ポリリン酸
　本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋10％および－10％の値範囲を意味する。
　本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「A～B」は、A以上であり、かつB以下である範囲を意味する。
　本明細書における分子量の単位は「ｇ／ｍｏｌ」である（以下、本明細書においては分子量の単位を省略することがある）。
　本明細書および特許請求の範囲の両方における冠詞「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」の使用は、本明細書において特に示されるかまたは文脈によって明確に否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含するように解釈されるものとする。
（官能基等の定義）
　本明細書における「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが例示される。
　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキルとして具体的には、炭素原子数１～２０（Ｃ１～Ｃ２０、以下「Ｃｐ～Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する）のアルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ１０アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルが挙げられる。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル（２－メチルプロピル）、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル（１－メチルブチル）、ｔ－ペンチル（１，１－ジメチルプロピル）、ネオペンチル（２，２－ジメチルプロピル）、イソペンチル（３－メチルブチル）、３－ペンチル（１－エチルプロピル）、１，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１，１，２，２－テトラメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状ものも含む。アルケニルとして好ましくはＣ２～Ｃ１０アルケニル、より好ましくはＣ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルが挙げられ、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、３－メチル－２－ブテニル、ヘキセニル、６－ヘプテニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。アルキニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキニルとして好ましくはＣ２～Ｃ１０アルキニル、より好ましくはＣ２～Ｃ６アルキニルが挙げられ、具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３－フェニル－２－プロピニル、３－（２'－フルオロフェニル）－２－プロピニル、２－ヒドロキシ－２－プロピニル、３－（３－フルオロフェニル）－２－プロピニル、３－メチル－（５－フェニル）－４－ペンチニルなどが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして好ましくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリール」とは１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６～Ｃ１０アリールが挙げられる。アリールとして具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。本明細書において、アリールは、前記芳香族炭化水素環が、他の飽和環や不飽和環と縮合した二環式アリールを含み、例えば、芳香族炭化水素環がベンゼン環で、飽和環が５員、６員、又は７員の飽和炭化水素環または飽和複素環である縮環構造のアリールを含む。具体的には、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロベンゾフランなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロシクリル」とは、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の環状の１価の基を意味する。ヘテロシクリルは、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３～１０（３～１０員ヘテロシクリル）、あるいは４～１０（４～１０員ヘテロシクリル）であり、より好ましくは、３～７（３～７員ヘテロシクリル）、あるいは４～７（４～７員ヘテロシクリル）である。ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－チアジナン、チアジアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリドン、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピロロ[１,２－ｃ]イミダゾール、チエタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ[３．２．１]オクタニル、スルタム、２－オキサスピロ[３．３]ヘプチルなどが挙げられる。
　本明細書において「保護ヘテロシクリル」とは、前記定義の「ヘテロシクリル」に含まれている１つまたは複数の官能基、例えば、アミノ基が任意の保護基で保護されている基を意味し、好ましくは保護４～７員ヘテロシクリルが挙げられる。保護基として具体的には、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｏｃ、Ａｌｌｏｃなどが挙げられ、保護ヘテロシクリルとして具体的には、たとえば、Ｂｏｃ保護アゼチジンなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロシクロアルキリデン」とは、前記定義の「ヘテロシクリル」の１つの炭素原子から２つの水素原子を除去することにより生ずる、遊離原子価が二重結合の一部になる二価の基を意味する。ヘテロシクロアルキリデンとして好ましくは４～７員ヘテロシクロアルキリデンが挙げられ、具体的には、たとえば、テトラヒドロピラン－４－イリデン、アゼチジン－３－イリデンなどが挙げられる。
　本明細書において「保護ヘテロシクロアルキリデン」とは、前記定義の「ヘテロシクロアルキリデン」に含まれている１つまたは複数の官能基、例えば、アミノ基が任意の保護基で保護された基を意味し、好ましくは保護４～７員ヘテロシクロアルキリデンが挙げられる。保護基として具体的には、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｏｃ、Ａｌｌｏｃなどが挙げられ、保護ヘテロシクロアルキリデンとして具体的には、たとえば、Ｂｏｃ保護アゼチジン－３－イリデンなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリール」とは、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有する、芳香族性の環状の１価の基を意味する。環は単環でも、他の環との縮合環でもよく、部分的に飽和されていてもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０（５～１０員ヘテロアリール）であり、より好ましくは５～７（５～７員ヘテロアリール）である。ヘテロアリールとして具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルコキシ」とは、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ１～Ｃ６アルコキシが挙げられる。アルコキシとして具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、３－メチルブトキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキルチオ」とは、前記定義の「アルキル」が結合したチオール基を意味し、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルチオが挙げられる。アルキルチオとして具体的には、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、１－プロピルチオ、２－プロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｉ－ブチルチオ、ｓ－ブチルチオ、ｔ－ブチルチオなどが挙げられる。
　本明細書において「アルケニルオキシ」とは、前記定義の「アルケニル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ２～Ｃ６アルケニルオキシが挙げられる。アルケニルオキシとして具体的には、たとえば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－プロペニルオキシ、１－ブテニルオキシ、２－ブテニルオキシ（シス、トランスを含む）、３－ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルコキシ」とは、前記定義の「シクロアルキル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシが挙げられる。シクロアルコキシとして具体的には、たとえば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アリールオキシ」とは、前記定義の「アリール」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ６～Ｃ１０アリールオキシが挙げられる。アリールオキシとして具体的には、たとえば、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アミノ」とは、狭義には－ＮＨ２を意味し、広義には－ＮＲＲ’を意味し、ここでＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する。アミノとして好ましくは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、４～８員環状アミノなどが挙げられる。
　本明細書において「モノアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、Ｒが水素であり、かつＲ’が前記定義の「アルキル」である基を意味し、好ましくは、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。モノアルキルアミノとして具体的には、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、ｉ－プロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｓ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書において「ジアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、ＲおよびＲ’が独立して前記定義の「アルキル」である基を意味し、好ましくは、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。ジアルキルアミノとして具体的には、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書において「環状アミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する基を意味し、好ましくは、４～８員環状アミノが挙げられる。環状アミノとして具体的には、たとえば、１－アゼチジル、１－ピロリジル、１－ピペリジル、１－ピペラジル、４－モルホリニル、３－オキサゾリジル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル－４－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルなどが挙げられる。
　本明細書において「保護アミノ」とは、任意の保護基で保護されたアミノ基を意味する。保護アミノとして具体的には、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｏｃ、Ａｌｌｏｃなどの保護基で保護されたアミノが挙げられる。
　本明細書において「アルキルカルボニル」とは、前記定義の「アルキル」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニルが挙げられる。アルキルカルボニルとして具体的には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、などが挙げられる。上記定義において示される炭素数はアルキル部分の炭素数を示す。たとえば「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」中の「Ｃ１～Ｃ６」はアルキル部分が１～６個の炭素原子を有することを示す。
　本明細書において「アミノカルボニル」とは、前記定義の「アミノ」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、－ＣＯＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、４～８員環状アミノカルボニルが挙げられる。アミノカルボニルとして具体的には、例えば、－ＣＯＮＨ２、ジメチルアミノカルボニル、１－アゼチジニルカルボニル、１－ピロリジニルカルボニル、１－ピペリジニルカルボニル、１－ピペラジニルカルボニル、４－モルホリニルカルボニル、３－オキサゾリジニルカルボニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル－４－イルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルケニルオキシカルボニル」とは、前記定義の「アルケニルオキシ」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルが挙げられる。アルケニルオキシカルボニルとして具体的には、たとえば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１－プロペニルオキシカルボニル、２－プロペニルオキシカルボニル、１－ブテニルオキシカルボニル、２－ブテニルオキシカルボニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキルスルホニル」とは、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル基を意味し、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。アルキルスルホニルとして具体的には、たとえば、メチルスルホニルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヒドロキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つ、または複数の水素が水酸基で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルが好ましい。ヒドロキシアルキルとして具体的には、たとえば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、５－ヒドロキシペンチルなどが挙げられる。
　本明細書における「ハロアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルがより好ましい。ハロアルキルとして具体的には、たとえば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、４，４－ジフルオロブチル、５，５－ジフルオロペンチル、１，１－ジフルオロエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「シアノアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がシアノで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキルが好ましい。シアノアルキルとして具体的には、たとえば、シアノメチル、２－シアノエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルが好ましい。アミノアルキルとして具体的には、たとえば、１－ピリジルメチル、２－（１－ピペリジル）エチル、３－（１－ピペリジル）プロピル、４－アミノブチル、２－アミノエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「カルボキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がカルボキシで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６カルボキシアルキルが好ましい。カルボキシアルキルとして具体的には、たとえば、カルボキシメチルなどが挙げられる。上記定義において示される炭素数はアルキル部分の炭素数を示す。たとえば「Ｃ１～Ｃ６カルボキシアルキル」中の「Ｃ１～Ｃ６」はアルキル部分が１～６個の炭素原子を有することを示す。
　本明細書における「アルケニルオキシカルボニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルケニルオキシカルボニル」で置換された基を意味し、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルケニルオキシカルボニルアルキルとして具体的には、たとえば、アリルオキシカルボニルメチル、２－（アリルオキシカルボニル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、１－プロポキシメチル、２－プロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｉ－ブトキシメチル、ｓ－ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、３－メチルブトキシメチル、１－メトキシエチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、１－エトキシエチル、１－ｎ－プロピルオキシエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキルチオアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルキルチオ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルキルチオアルキルとして具体的には、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、１－プロピルチオメチル、２－プロピルチオメチル、ｎ－ブチルチオメチル、ｉ－ブチルチオメチル、ｓ－ブチルチオメチル、ｔ－ブチルチオメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルケニルオキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルケニルオキシ」で置換された基を意味し、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルケニルオキシアルキルとして具体的には、たとえば、ビニルオキシメチル、アリルオキシメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「シクロアルキルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「シクロアルキル」で置換された基を意味し、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。シクロアルキルアルキルとして具体的には、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「シクロアルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「シクロアルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。シクロアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、シクロプロポキシメチル、シクロブトキシメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロシクリルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロシクリル」で置換された基を意味し、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロシクリルアルキルとして具体的には、たとえば、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル、２－（アゼチジン－３－イル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキルスルホニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルキルスルホニル」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルキルスルホニルアルキルとして具体的には、たとえば、メチルスルホニルメチル、２－（メチルスルホニル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノカルボニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノカルボニル」で置換された基を意味し、アミノカルボニルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、アミノカルボニルＣ１～Ｃ４アルキルがより好ましい。アミノカルボニルアルキルとして具体的には、たとえば、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ｔ－ブチルアミノカルボニルメチル、１－アゼチジニルカルボニルメチル、１－ピロリジニルカルボニルメチル、１－ピペリジ二ルカルボニルメチル、４－モルホリニルカルボニルメチル、２－（メチルアミノカルボニル）エチル、２－（ジメチルアミノカルボニル）エチル、２－（１－アゼチジニルカルボニル）エチル、２－（１－ピロリジニルカルボニル）エチル、２－（４－モルホリニルカルボニル）エチル、３－（ジメチルアミノカルボニル）プロピル、４－（ジメチルアミノカルボニル）ブチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アリールオキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アリールオキシ」で置換された基を意味し、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アリールオキシアルキルとして具体的には、たとえば、フェノキシメチル、２－フェノキシエチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アラルキル（アリールアルキル）」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「アリール」で置換された基を意味し、Ｃ７～Ｃ１４アラルキルが好ましく、Ｃ７～Ｃ１０アラルキルがより好ましい。アラルキルとして具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチル、３－フェニルプロピルなどが挙げられる。
　本明細書において「アラルコキシ」とは、前記定義の「アラルキル」が結合したオキシ基を意味し、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシが好ましく、Ｃ７～Ｃ１０アラルコキシがより好ましい。アラルコキシとして具体的には、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、３－フェニルプロポキシなどが挙げられる。
　本明細書における「アラルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アラルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アラルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、ベンジルオキシメチル、１－（ベンジルオキシ）エチルなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリールアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「ヘテロアリール」で置換された基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルキルとして具体的には、たとえば、３－チエニルメチル、４－チアゾリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、２－（２－ピリジル）エチル、２－（３－ピリジル）エチル、２－（４－ピリジル）エチル、２－（６－キノリル）エチル、２－（７－キノリル）エチル、２－（６－インドリル）エチル、２－（５－インドリル）エチル、２－（５－ベンゾフラニル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリールアルコキシ」とは、前記定義の「ヘテロアリールアルキル」が結合したオキシ基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルコキシがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシとして具体的には、たとえば、３－チエニルメトキシ、３－ピリジルメトキシが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロアリールアルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロアリールアルコキシ」で置換された基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、３－ピリジルメトキシメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロシクロアルキリデンアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロシクロアルキリデン」で置換された基を意味し、４～７員ヘテロシクロアルキリデンＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、４～７員ヘテロシクロアルキリデンＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロシクロアルキリデンアルキルとして具体的には、たとえば、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデンメチル、アゼチジン－３－イリデンメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルコキシアルケニル」とは、前記定義の「アルケニル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ２～Ｃ６アルケニルが好ましい。アルコキシアルケニルとして具体的には、たとえば、（Ｅ）－４－メトキシブト－２－エン－１－イルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノカルボニルアルケニル」とは、前記定義の「アルケニル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノカルボニル」で置換された基を意味し、アミノカルボニルＣ２～Ｃ６アルケニルが好ましい。アミノカルボニルアルケニルとして具体的には、たとえば、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノカルボニルカルボニル）－プロパ－２－エン－１－イルなどが挙げられる。
　本明細書における「ハロアルコキシ」とは、前記定義の「アルコキシ」の１つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシが好ましい。ハロアルコキシとして具体的には、たとえば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキレン」とは、前記「アルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、Ｃ４～Ｃ８アルキレンが好ましい。アルキレンとして具体的には、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－（ＣＨ２）７－、－（ＣＨ２）８－などが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキレン」とは、前記「シクロアルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレンが好ましい。シクロアルキレンとして具体的には、シクロプロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，２－ジイル、シクロペンタン－１，２－ジイル、シクロヘキサン－１，２－ジイルなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロシクリレン」とは、前記「ヘテロシクリル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、３～７員ヘテロシクリレンが好ましい。ヘテロシクリレンとして具体的には、オキシラン－２，３－ジイル、オキセタン－２，３－ジイル、テトラヒドロフラン－２，５－ジイル、テトラヒドロピラン－２，６－ジイルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルケニレン」は、前記「アルケニル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニレンは、直鎖状または分枝鎖状のものを含み、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレンが好ましく、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンがより好ましい。
　本明細書において「アルキニレン」は、前記「アルキニル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。アルキニレンは、直鎖状または分枝鎖状のものを含み、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレンが好ましく、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンがより好ましい。
　本明細書において「アリーレン」とは、前記「アリール」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。アリーレンは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は特に限定されないが、好ましくは６～１０である（Ｃ６～１０アリーレン）。アリーレンとして具体的には、たとえば、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン、１，２－ナフチレン、１，３－ナフチレン、１，４－ナフチレンなどが挙げられる。
　本明細書において「スピロシクロアルキル」とは、シクロアルカン環を構成する１つの炭素原子が結合対象の基中の炭素原子と共有されて形成される基を意味する。スピロシクロアルキルとして好ましくは、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキルが挙げられ、具体的には、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、スピロシクロヘキシル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロオクチルなどが挙げられる。
　本明細書において「スピロヘテロシクリル」とは、前記「スピロシクロアルキル」中の１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられた基を意味する。ヘテロスピロシクロアルキルとして好ましくは、４～１０員スピロヘテロシクリルが挙げられる。
　本明細書における「脂環式環」は、非芳香族炭化水素環を意味する。脂環式環は、環中に不飽和結合を有してもよく、２個以上の環を有する多環性の環でもよい。また環を構成する炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよい。脂環式環として好ましくは３～８員脂環式環が挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環などが挙げられる。
　本明細書における「飽和複素環」は、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合および／または三重結合を含まない、非芳香族の複素環を意味する。飽和複素環は単環でもよく、他の環、例えば、ベンゼン環などの芳香環と縮合環を形成してもよい。飽和複素環として好ましくは４～７員飽和複素環が挙げられ、具体的には、たとえば、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、４－オキソピロリジン環、ピペリジン環、４－オキソピペリジン環、ピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアジアゾリジン環、オキサゾリドン環、ジオキソラン環、ジオキサン環、チエタン環、オクタヒドロインドール環、インドリン環、アゼパン環などが挙げられる。
　本明細書において、「ペプチド鎖」とは、１、２、３、４、またはそれ以上の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸がアミド結合および／またはエステル結合により連結されているペプチド鎖をいう。ペプチド鎖として好ましくは、１～４のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、より好ましくは１～４のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。
　本明細書において「置換されていてもよい」とは、ある基が任意の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。
　本明細書において「保護されていてもよい」とは、ある基が任意の保護基によって保護されていてもよいことを意味する。
　本明細書において「１つまたは複数の」とは、１つまたは２つ以上の数を意味する。「１つまたは複数の」が、ある基の置換基に関連する文脈で用いられる場合、この用語は、１つからその基が許容する置換基の最大数までの数を意味する。「１つまたは複数の」として具体的には、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および／またはそれより大きい数が挙げられる。
　本明細書における構造式中の波線は、任意の立体化学を許容することを意味し得る。例えば、波線が不斉中心に付されている場合、その不斉中心の立体化学はＳ配置でもＲ配置でもよい。また波線が二重結合に付されている場合、その二重結合の立体化学はＥ配置でもＺ配置でもよい。
　本明細書において「PPn1n2n3n4 (ここで、n1、n2、n3、およびn4は、それぞれ独立に０～９の整数を表す)」で表される記号（例えば、PP1574、PP1640等）は、化合物番号を表す。
　本発明の化合物は、その塩、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される塩であることができる。また本発明の化合物またはその塩は、それらの溶媒和物、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される溶媒和物であることができる。本発明の化合物の塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、たとえば、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。本発明において、化合物の溶媒和物とは、化合物が溶媒とともに、一つの分子集団を形成したものをさし、溶媒が水であれば水和物と言う。本発明の化合物の溶媒和物としては、水和物が好ましく、そのような水和物として具体的には１～１０水和物、好ましくは１～５水和物、さらに好ましくは１～３水和物が挙げられる。本発明の化合物の溶媒和物には、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、複数の溶媒との溶媒和物も含まれる。
　本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸が含まれる。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。非天然アミノ酸は特に限定されないが、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸、α，α－ジ置換アミノ酸、側鎖が天然と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などが例示される。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基から自由に選択され、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置換されていてもよい。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基などが例示される。非限定の一態様において、本明細書におけるアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい（この場合であっても、アミノ基の窒素原子と側鎖の任意の原子がと一緒になって環を形成したプロリン、ヒドロキシプロリン、アゼチジン-2-カルボン酸などもアミノ酸に含まれる）。
　アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（ＮＨ２基）でもよく、置換されていてもよい（即ち、－ＮＨＲ基：Ｒは置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを示し、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置換されていてもよく、またプロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。）。前記Ｒの置換基は、上述のアミノ酸側鎖における置換基と同様に選択される。主鎖アミノ基が置換されている場合の前記Ｒは、本明細書における「アミノ酸の側鎖」に含まれる。このような主鎖アミノ基が置換されているアミノ酸を、本明細書において「Ｎ置換アミノ酸」と称する。本明細書における「Ｎ置換アミノ酸」としては、好ましくはＮ－アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸が例示されるが、これらに限定されるものではない。
　本明細書におけるペプチド化合物を構成する「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明のペプチド化合物を構成する「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
　本明細書におけるハロゲン原子を含む置換基としては、ハロゲンを置換基に有するアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などが例示され、より具体的には、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキルなどが例示される。
　Ｏ原子を含む置換基としては、ヒドロキシ（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ）、カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）、チオカルボキシ（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＨ）、カルボキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ）などの基が挙げられる。
　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシが好ましく、なかでもメトキシ、又はエトキシが好ましい。
　カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。
　オキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。
　チオカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。
　アミノカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｃ１～Ｃ６又はＣ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、なかでもエチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルなどが例示される。）、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成しても良い。
　Ｓ原子を含む置換基としては、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ）、スルホニル（－ＳＯ２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）などの基が挙げられる。
　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。
　スルホニル（－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。
　Ｎ原子を含む置換基として、アジド（－Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノともいう。）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノともいう。）、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジニルなどの基が挙げられる。
　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。
　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノ）の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成しても良い。具体的には、ジアルキルアミノ、なかでもＣ１－Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ４ジアルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが例示される。本明細書において「Ｃｐ－Ｃｑジアルキルアミノ基」とは、アミノ基にＣｐ－Ｃｑアルキル基が２個置換された基をいい、両Ｃｐ－Ｃｑアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノなどが挙げられる。
　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ，Ｒ'、Ｒ"、およびＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。
　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。
　本明細書においてペプチド化合物を構成する「ペプチド残基」、「アミノ酸残基」を単に、それぞれ「ペプチド」、「アミノ酸」ということがある。
　本発明において、「および/または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「A、B、および/またはC」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；
(i) A、(ii) B、(iii) C、(iv) AおよびB、(v) AおよびC、(vi) BおよびC、(vii) A、B、およびC。
　ある態様において、本発明は、下記式（１）で表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　式（１）の環状化合物は、１１個のアミノ酸残基から環が構成されている。本明細書において式（１）中のＰ１、Ｑ１、Ｒ１、およびＬ１を有するアミノ酸残基をコア１、Ｐ２、Ｑ２、およびＲ２を有するアミノ酸残基をコア２、Ｐ３、Ｑ３、およびＲ３を有するアミノ酸残基をコア３、Ｐ４、Ｑ４、およびＲ４を有するアミノ酸残基をコア４、Ｐ５、Ｑ５、およびＲ５を有するアミノ酸残基をコア５、Ｐ６、Ｑ６、およびＲ６を有するアミノ酸残基をコア６、Ｐ７、Ｑ７、およびＲ７を有するアミノ酸残基をコア７、Ｐ８、Ｑ８、およびＲ８を有するアミノ酸残基をコア８、Ｐ９、Ｑ９、およびＲ９を有するアミノ酸残基をコア９、Ｐ１０、Ｑ１０、およびＲ１０を有するアミノ酸残基をコア１０、Ｐ１１、Ｑ１１、Ｒ１１、およびＬ１１を有するアミノ酸残基をコア１１のアミノ酸残基と称することがある。
　ある態様において、式（１）において、Ｌ１は、単結合である。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、好ましくは、２－メチルプロピル、ｎ－ブチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－メトキシエチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、またはｎ－プロピルである。
　ある態様において、Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　ある態様において、Ｑ１は、水素である。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、好ましくはイソプロピル、シクロプロピル、または１－メチルプロピルである。
　ある態様において、Ｐ２は、水素である。
　ある態様において、Ｑ２は、水素である。
　コア２のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Val、Gly(cPent)、またはIleが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ３は、水素である。
　ある態様において、Ｒ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。４～７員飽和複素環として具体的には、アゼチジン環、またはピロリジン環が挙げられる。
　ある態様において、Ｐ３は、Ｐ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、好ましくは、メチル、またはプロパルギルである。
　ある態様において、Ｑ３は、水素である。
　コア３のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、Pro、PraGly、Aze(2)が挙げられる。
　ある態様において、Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって二価の基を形成し、この場合、式（１）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で表され、式中：Ｔは水素またはハロゲンである。
　ある態様において、Ｐ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、Ｑ４は、水素である。
　また、コア４の側鎖（Ｒ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）とが一緒になって二価の基を形成する場合、好ましくは、MeAlglyのＲ４に対応する位置の基と、コア５のＮ置換基（Ｐ５）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり、好ましくは、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－メチルベンジル、または４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンジルである。
　ある態様において、Ｐ５はＲ４と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、Ｑ５は、水素である。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ６は、水素である。
　ある態様において、Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、Ｑ６は、水素である。
　コア６のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGlyが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり、好ましくは、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチルである。
　ある態様において、Ｐ７は、水素である。
　ある態様において、Ｑ７は、水素である。
　コア７のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(4-CF3-3-Cl)、Hph(4-CF3-3-OMe)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。該４～７員飽和複素環は該４～７員飽和複素環はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基、好ましくはエトキシ、シクロプロピル、またはイソプロポキシによって置換されていてもよい。該４～７員飽和複素環として具体的にはピロリジン環、またはアゼチジン環が挙げられる。
　ある態様において、Ｑ８は、水素である。
　コア８のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hyp(Et)、Hyp(iPr)、Pro(4-cPr)、またはAze(2)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＱ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する。３～８員脂環式環は、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、例えば、２つのメチル基によって置換されていてもよい。３～８員脂環式環として具体的には、シクロブタン環、シクロペンタン環が挙げられる。
　ある態様において、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア９のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、cLeu、cVal、cVal(3-Me2)、MecVal、またはAibが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、好ましくはペンタン－３－イル、シクロブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－メチルプロピル、またはシクロペンチルである。
　ある態様において、Ｐ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、Ｑ１０は水素である。
　コア１０のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly(cPent)、MeNva(3-Et)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）においてＬ１１は－ＣＨ２－である。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１１は、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、または４～８員環状アミノカルボニルであり、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、またはピペリジニルカルボニルである。
　ある態様において、Ｐ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、Ｑ１１は、水素である。
　ある態様において、本発明の化合物は以下：
PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3516: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP3517: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP3521: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
PP3522: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
PP3523: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,17,17,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-23-カルボキサミド、および、
PP3529: (1S,4S,9S,12S,16S,19S,25S,27R,31S,37S,41E)-19-シクロペンチル-27-エトキシ-42-フルオロ-31-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,13,17,20,23,35-オクタメチル-9-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,8,11,14,18,21,24,30,33,36,44-ウンデカオキソ-12-プロピル-37-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,7,10,13,17,20,23,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[36.5.1.04,7.025,29]テトラテトラコンタ-41-エン-22,1'-シクロブタン]-16-カルボキサミド
からなる群より選択される１つまたは複数、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり得る。これらの化合物は、前記式（１）で表される式に包含され得る。
　ある態様において、本発明の化合物は、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で表される化合物が好ましく、式中のＲ１、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ５、Ｐ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ８、Ｒ９、Ｐ９、Ｑ９、Ｒ１０、Ｐ１０、Ｒ１１、Ｐ１１、およびＴは、前記式（１）と同意義を表す。
　例えば、以下の化合物は、式（２）に包含され得る。
PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド
　ある態様において、本発明は、下記式（３）で表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　式（３）の環状化合物は、１１個のアミノ酸残基から環が構成されている。本明細書において式（３）中のＰ１、Ｑ１、Ｒ１、およびＬ１を有するアミノ酸残基をコア１、Ｐ２、Ｑ２、およびＲ２を有するアミノ酸残基をコア２、Ｐ３、Ｑ３、およびＲ３を有するアミノ酸残基をコア３、Ｐ４、Ｑ４、およびＲ４を有するアミノ酸残基をコア４、Ｐ５、Ｑ５、およびＲ５を有するアミノ酸残基をコア５、Ｐ６、Ｑ６、およびＲ６を有するアミノ酸残基をコア６、Ｐ７、Ｑ７、およびＲ７を有するアミノ酸残基をコア７、Ｐ８、Ｑ８、およびＲ８を有するアミノ酸残基をコア８、Ｑ９、およびＲ９を有するアミノ酸残基をコア９（ただし、コア９はヒドロキシカルボン酸と呼ぶこともある）、Ｐ１０、Ｑ１０、およびＲ１０を有するアミノ酸残基をコア１０、Ｐ１１、Ｑ１１、Ｒ１１、およびＬ１１を有するアミノ酸残基をコア１１のアミノ酸残基と称することがある。
　ある態様において、式（１）において、Ｌ１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である。Ｍ１は、Ｒ１およびＭ１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、水素である。ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２である。Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－であることが好ましい。
　Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ１は、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ７アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２～Ｃ７アルケニル；Ｃ２～Ｃ６アルキニル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル；１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシアノによって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ１として具体的には、メチル、２－メチルプロピル、イソプロピル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、ネオペンチル、３－（ジメチルアミノ）３－オキソプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、３，３－ジフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジクロロプロピル、シクロプロポキシメチル、ヒドロキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、メトキシメチル、１－メトキシエチル、２－メトキシエチル、エトキシメチル、（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル、アリルオキシメチル、メチルチオメチル、アリル、ヘキセ－５－エン－１－イル、ペンテ－４－エン－１－イル、ブテ－３－エン－１－イル、プロパルギル、シクロブチル、ベンジル、フェネチル、２－シアノベンジル、３－シアノベンジル、４－シアノベンジル、４－クロロベンジル、２－フルオロベンジル、３－フルオロベンジル、４－フルオロベンジル、２－クロロベンジル、３－クロロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、３，４－ジクロロベンジル、２－メチルベンジル、３－メチルベンジル、４－メチルベンジル、ピリジン－３－イルメチル、チアゾール－４－イルメチル、（チオフェン－３－イル）メチル、または（チオフェン－２－イル）メチル、シクロプロピル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、またはヘプタ－６－エン－１－イルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｐ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＰ１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｑ１、並びにＲ１およびＱ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｍ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＭ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＡ－、－ＮＲＡ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。本明細書において、３つ以上の基を組み合わせる場合、同じ種類の基を２回以上用いてもよい。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＡ－、または－ＮＲＡ－ＣＯ－を含む場合、ＲＡは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ１とＲ５が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｒ５が結合している炭素原子との結合点を意味する。
　ある態様において、Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で表すことができ、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　Ｙ３１、Ｙ３２、Ｙ３３、Ｙ３４、Ｙ３５、Ｙ３６、Ｙ３７、およびＹ３８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　ある態様において、Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　ｎは、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　ある態様において、Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 であり、
　Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　ｎは、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 であることが好ましい。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＢ－、－ＮＲＢ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＢ－、または－ＮＲＢ－ＣＯ－を含む場合、ＲＢは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ１とＲ９が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－＃であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｒ９が結合している炭素原子との結合点を意味する。
　ある態様において、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－ＣＲ９Ｑ９－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で表すことができ、式中：
　Ｘ３は、－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－であり、
　Ｙ４１、Ｙ４２、Ｙ４３、Ｙ４４、Ｙ４５、およびＹ４６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０～３の整数であり、
　ｍは、０～５の整数であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－ＣＲ９Ｑ９－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 であることが好ましい。
　ある態様において、Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ１として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、ｎ－プロピルである。
　ある態様において、Ｑ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　ある態様において、Ｍ１は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア１の側鎖（Ｒ１）とコア５の側鎖（Ｒ５）、あるいはコア１の側鎖（Ｒ１）とコア９の側鎖（Ｒ９）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア１のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Azp(2)、D-MeLeu、EtLeu、Leu、MeAbu、MeAbu(4-F2)、MeAbu(4-F3)、MeAhxe(2)、MeAib、MeAla、MeAla(2-Thie)、MeAla(3-Pyr)、MeAla(3-Thie)、MeAla(4-Thz)、MeAla(cBu)、MeAla(cPent)、MeAla(cPr)、MeAla(tBu)、MeAlgly、MeAnon(2)、MeAOC(2)、MeAocte(2)、MeCha、MeCys(Me)、MeGln(Me2)、MeGly(cBu)、MeHnl、MeHph、MeHse(Me)、MeLeu、MeNle、MeNva、MeNva(5-Cl2)、MeNva(5-F2)、MePhe、MePhe(2-Cl)、MePhe(2-CN)、MePhe(2-F)、MePhe(2-Me)、MePhe(34-Cl2)、MePhe(34-F2)、MePhe(3-Cl)、MePhe(3-CN)、MePhe(3-F)、MePhe(3-Me)、MePhe(4-Cl)、MePhe(4-CN)、MePhe(4-F)、MePhe(4-Me)、MePRA、MeSer、MeSer(Al)、MeSer(cPr)、MeSer(Et)、MeSer(Me)、MeSer(nPr)、MeSer(Tfe)、MeVal、R-MeAMPA、MeGly(cPr)、nPrLeu、MeAnone(2)が挙げられる。
　また、コア１の側鎖（Ｒ１）とコア５の側鎖（Ｒ５）、あるいはコア１の側鎖（Ｒ１）とコア９の側鎖（Ｒ９）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、MeAhpe(2)、MeAlgly、MeAnon(2)、MeAOC(2)、MeAocte(2)、MeHnl、MeSer(Al)、またはMeAnone(2)のＲ１に対応する位置の基と、コア５の側鎖（Ｒ５）あるいはコア９の側鎖（Ｒ９）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、４～７員ヘテロシクリル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ２として具体的には、エチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、ペンタン－３－イル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－ｎ－プロピルオキシエチル、テトラヒドロピラン－４－イル、シクロプロピル、２－メチルプロピル、またはシクロヘキシルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ２は、Ｐ２、Ｒ２が結合している炭素原子、およびＰ２が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ２は、Ｑ２、並びにＲ２およびＱ２が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ２は、Ｒ１１と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＣ－、－ＮＲＣ－ＣＯ－、－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－、－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＣ－、－ＮＲＣ－ＣＯ－、－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－、または－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－を含む場合、ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ２とＲ１１が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－＃、または＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－＃であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ２が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｒ１１が結合している炭素原子との結合点を意味する。
　ある態様において、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＣＲ２Ｑ２－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－＊は、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で表すことができ、式中
　Ｘ４は、－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－であり、
　Ｙ５１、Ｙ５２、Ｙ５３、Ｙ５４、Ｙ５５、およびＹ５６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり
　ｎは、１～６の整数であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ２Ｑ２－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 であることが好ましい。
　ある態様において、Ｐ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ２として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは水素である。
　ある態様において、Ｑ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア２の側鎖（Ｒ２）とコア１１の側鎖（Ｒ１１）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア２のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Algly、Ile、Val、Gly(cBu)、Gly(cBu-3-F2)、aIle、Nva(3-Et)、Gly(cPent)、Abu(4-F3)、Abu、Thr(Me)、Thr(Et)、Thr(nPr)、Gly(4-THP)、Gly(cPr)、Leu、Chgが挙げられる。
　また、コア２の側鎖（Ｒ２）とコア１１の側鎖（Ｒ１１）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、AlglyのＲ２に対応する位置の基と、コア１１の側鎖（Ｒ１１）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ３として具体的には、水素、メチル、エチル、またはベンジルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。Ｃ１～Ｃ６アルキルとして好ましくは、メチルであり、Ｃ１～Ｃ６アルコキシとして好ましくは、メトキシ、またはエトキシである。４～７員飽和複素環として具体的には、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環などが挙げられ、アルキルで置換された４～７員飽和複素環として具体的には、３－メチルアゼチジン環、３，３－ジメチルアゼチジン環などが挙げられ、アルコキシで置換された４～７員飽和複素環として具体的には、３－エトキシピロリジン環などが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ３は、Ｑ３、並びにＲ３およびＱ３が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アミノアルキル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、該４～８員環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ３として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである。Ｐ３として具体的には、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、シアノメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、または２－メトキシエチルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｑ３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　コア３のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、Gly、Aze(2)、Ala、D-Aze(2)、(Me)Pro、Tmo(2)、Mor(3)、Pic(2)、Hyp(Et)、Pro、MeAla、nPrGly、EtGly、DfeGly、MfeGly、PraGly、AllylGly、MeAbu、Aze(2)(3S-Me)、Aze(2)(3R-Me)、Aze(2)(3-Me2)、1-ACPrC、NCMeGly、cPrGly、MePhe、EtAla、Pro(4S-Me)、cisHyp(Me)、(MeOEt)Glyが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルであり、その各々は、１つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ４として具体的には、水素、メチル、エチル、アリル、２－メチルアリル、ブテ－３－エン－１－イル、ヒドロキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、アリルオキシメチル、またはカルボキシメチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ４は、Ｐ４、Ｒ４が結合している炭素原子、およびＰ４が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。該４～７員飽和複素環は１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。Ｃ１～Ｃ６アルキルとして好ましくは、メチルである。４～７員飽和複素環として具体的には、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、などが挙げられ、アルキルで置換された４～７員飽和複素環として具体的には３－メチルアゼチジン環などが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ４は、Ｑ４、並びにＲ４およびＱ４が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＤ－、－ＮＲＤ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＤ－、または－ＮＲＤ－ＣＯ－を含む場合、ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ４とＰ５が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＣＯ－ＮＲＤ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＲＤ－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－３～７員ヘテロシクリレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ４が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｐ５が結合している窒素原子との結合点を意味する。
　Ｒ４とＰ５が一緒になって形成される二価の基は、より好ましくは＊－Ｃ４～Ｃ５アルキレン－＃、または＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃であり、さらに好ましくは、＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃である。
　ある態様において、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 で表すことができ、式中：
　Ｙ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であるか、または
　Ｙ１３は、Ｙ１５と一緒になってＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－、好ましくはメチレンまたは－Ｏ－を形成し、
　Ｙ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素であり、
　Ｙ１５は、Ｙ１３およびＹ１５がＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成する場合を除き、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　Ｙ１７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　Ｙ１８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 であることが好ましい。
　さらに、部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 であることがより好ましい。
　ある態様において、Ｐ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＰ４は、Ｐ５と一緒になって、二価の基を形成する。
　Ｐ４が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキルである場合、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。この場合、Ｐ４として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６アルケニルである。このようなＰ４として具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、または３－ブテニルなどが挙げられる。
　Ｐ４が、Ｐ５と一緒になって二価の基を形成する場合、該二価の基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＥ－、－ＮＲＥ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、また該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＥ－、または－ＮＲＥ－ＣＯ－を含む場合、ＲＥは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｐ４とＰ５が一緒になって形成される二価の基は、Ｃ３～Ｃ８アルキレンまたはＣ３～Ｃ８アルケニレンであることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　ある態様において、式（３）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 で表すことができ、式中：
　Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、およびＹ２６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 であることが好ましい。
　ある態様において、Ｑ４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア４の側鎖（Ｒ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）、あるいはコア４のＮ置換基（Ｐ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア４のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Aze(2)、Aze(2)(3S-Me)、ButenylGly、D-MeSer(Al)、EtGly、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeGly、MeMethagly、MeSer、MeSer(Al)、nBuGly、nPrGly、Algly、Aspが挙げられる。
　また、コア４の側鎖（Ｒ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）、あるいはコア４のＮ置換基（Ｐ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、ButenylGly、D-MeSer(Al)、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeMethagly、MeSer(Al)、Algly、MeAspのＲ４またはＰ４に対応する位置の基と、コア５のＮ置換基（Ｐ５）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ５は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ５として具体的には、ベンジル、４－フルオロベンジル、４－クロロベンジル、４－フルオロ－２－メチルベンジル、４－フルオロ－３－メチルベンジル、２－クロロ－４－フルオロベンジル、３－クロロ－４－フルオロベンジル、２，４－ジフルオロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、４－フルオロ－２－メトキシベンジル、４－フルオロ－３－メトキシベンジル、４－ブロモベンジル、４－ヨードベンジル、アリルオキシカルボニルメチル、４－メチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アリルオキシベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル、プロパルギル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシルメチル、チアゾール－２－イルメチル、ベンゾチアゾール－６－イルメチル、またはベンゾチアゾール－５－イルメチル、シクロブトキシメチル、３－メチルブトキシメチル、４－ビニルベンジル、４－クロロ－２－フルオロベンジル、４－（ジフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－エチルベンジル、２－フルオロ－４－メチルベンジル、３－フルオロ－４－メチルベンジル、４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンジル、４－シクロプロピルベンジル、４－イソプロピルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アセチルベンジル、または１，１－ジフルオロインダン－５－イルメチルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ５は、Ｒ８と一緒になってＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する。Ｃ４～Ｃ８アルキレンとして、－（ＣＨ２）８－が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ５は、Ｐ５、Ｒ５が結合している炭素原子、およびＰ５が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ５はＲ１と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ５は、Ｑ５、並びにＲ５およびＱ５が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびアミノからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ５として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アミノアルキルである。このようなＰ５として具体的には、たとえば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、３－フルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、アリル、２－メチルアリル、プロパルギル、３－ブテニル、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、または２－アミノエチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｐ５はＲ４と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、式（３）中、Ｐ５はＰ４と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、Ｑ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア５の側鎖（Ｒ５）とコア１の側鎖（Ｒ１）、あるいはコア５のＮ置換基（Ｐ５）とコア４の側鎖（Ｒ４）またはＮ置換基（Ｐ４）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア５のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、AllylPhe、AllylPhe(4-CF3)、AllylPhe(4-Cl)、AllylPhe(4-F)、AllylPhe(4-Me)、AllylPhe(4-OCF3)、AllylPhe(4-OMe)、AllylPRA、ButenylAla(2-Thz)、ButenylAla(5-Bzt)、ButenylAla(6-Bzt)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(24-F2)、ButenylPhe(2-Cl-4-F)、ButenylPhe(34-F2)、ButenylPhe(3-Cl-4-F)、ButenylPhe(4-Br)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-F-2-OMe)、ButenylPhe(4-F-3-Me)、ButenylPhe(4-F-3-OMe)、ButenylPhe(4-Me)、cBuMePhe(4-CF3)、cBuMePhe(4-Me)、cHexMePhe(4-Me)、cPentMePhe(4-CF3)、cPentMePhe(4-Me)、cPrMePhe(4-CF3)、cPrMePhe(4-Me)、EtGly(cPent)、EtPhe、EtPhe(4-CF3)、EtPhe(4-F)、EtPhe(4-Me)、iBuPhe(4-CF3)、iBuPhe(4-Me)、iPenPhe(4-CF3)、iPenPhe(4-Me)、iPrPhe(4-Me)、MeOEtPhe(4-CF3)、MeOEtPhe(4-Me)、MeOnPrPhe(4-CF3)、MeOnPrPhe(4-Me)、MePhe、MePhe(4-CF3)、MePhe(4-F)、MePhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)、MfpPhe(4-CF3)、nBuPhe(4-CF3)、nBuPhe(4-Me)、neoHexPhe(4-CF3)、neoHexPhe(4-Me)、nPrCha(4-F2)、nPrGly(cPent)、nPrPhe、nPrPhe(4-CF3)、nPrPhe(4-F)、nPrPhe(4-Me)、nPrPhe(4-OCF3)、nPrTyr(Al)、nPrTyr(Me)、PraPhe(4-CF3)、PraPhe(4-Me)、TfpPhe(4-CF3)、TfpPhe(4-Me)、nPrSer(cBu)、nPrSer(iPen)、ButenylPhe(4-CH=CH2)、ButenylPhe、ButenylPhe(4-Cl-2-F)、ButenylPhe(4-CHF2)、NH2EtPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(2-F-4-Me)、ButenylPhe(3-F-4-Me)、ButenylPhe(4-CF2Me)、ButenylPhe(4-cPr)、ButenylPhe(4-iPr)、ButenylPhe(4-OMe)、ButenylPhe(4-Ac)、ButenylAla(5-Inda-1-F2)、AllylPhe(4-CF3)が挙げられる。
　また、コア５の側鎖（Ｒ５）とコア１の側鎖（Ｒ１）、あるいはコア５のＮ置換基（Ｐ５）とコア４の側鎖（Ｒ４）またはＮ置換基（Ｐ４）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、AllylPhe、AllylPhe(4-CF3)、AllylPhe(4-Cl)、AllylPhe(4-F)、AllylPhe(4-Me)、AllylPhe(4-OCF3)、AllylPhe(4-OMe)、ButenylAla(2-Thz)、ButenylAla(5-Bzt)、ButenylAla(6-Bzt)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(24-F2)、ButenylPhe(2-Cl-4-F)、ButenylPhe(34-F2)、ButenylPhe(3-Cl-4-F)、ButenylPhe(4-Br)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-F-2-OMe)、ButenylPhe(4-F-3-Me)、ButenylPhe(4-F-3-OMe)、ButenylPhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)、nPrTyr(Al)、ButenylPhe(4-CH=CH2)、ButenylPhe、ButenylPhe(4-Cl-2-F)、ButenylPhe(4-CHF2)、NH2EtPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(2-F-4-Me)、ButenylPhe(3-F-4-Me)、ButenylPhe(4-CF2Me)、ButenylPhe(4-cPr)、ButenylPhe(4-iPr)、ButenylPhe(4-OMe)、ButenylPhe(4-Ac)、ButenylAla(5-Inda-1-F2)、AllylPhe(4-CF3)のＲ５に対応する位置の基とコア１の側鎖（Ｒ１）に対応する位置の基とが、あるいはこれらアミノ酸残基のＰ５に対応する位置の基と、コア４の側鎖（Ｒ４）またはＮ置換基（Ｐ４）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである。Ｒ６として具体的には、たとえば、水素、メチルが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ６は、Ｐ６、Ｒ６が結合している炭素原子、およびＰ６が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ６は、Ｑ６、並びにＲ６およびＱ６が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ６として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。このようなＰ６として具体的には、たとえば、メチル、エチル、またはｎ－プロピルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｑ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア６のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、D-Pro、D-MeAla、EtGly、nPrGlyが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ７は、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、ＳＦ５、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ７として好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルである。
　この態様において、Ｒ７としてより好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチル；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールエチルである。
　この態様において、Ｒ７として具体的には、たとえば、４－メチルフェネチル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－フルオロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェネチル、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３，４，５－トリフルオロフェネチル、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－クロロ－３，５－ジフルオロフェネチル、３，４－ジクロロフェネチル、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３，４，５－トリクロロフェネチル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、ベンゾチアゾール－５－イルエチル、ベンゾチアゾール－６－イルエチル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェネチル、４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－クロロフェネチル、３－エチル－４－トリフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－トリフルオロメチルフェネチル、３－クロロ－４－トリフルオロメチルフェネチル、３，５－ジフルオロ－４－トリフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシフェネチル、４－エチル－３－フルオロ－５－メトキシフェネチル、３，５－ジメチル－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メチル－５－フルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メチル－５－クロロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－５－フルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、２－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル、３－シクロプロピル－４－トリフルオロメチルフェネチル、２－（１，１－ジフルオロインダン－６－イル）エチル、４－シクロプロピル－３－フルオロフェネチル、４－シクロプロピル－３－クロロフェネチル、４－シクロプロピル－３－メチルフェネチル、４－エチル－３－フルオロフェネチル、４－エチル－３－クロロフェネチル、３，５－ジフルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－メトキシフェネチル、２－（７－フルオロインダン－５－イル）エチル、３－メトキシ－４－シクロプロピルフェネチル、３，５－ジメチル－４－シクロプロピルフェネチル、３，５－ジクロロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－エチルフェネチル、２－（７－クロロベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（２，３－ジメチルベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（２－フルオロ－３－メチルベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（１，２，３－トリメチルインドール－５－イル）エチル、２－（７－クロロ－１－メチルインドール－５－イル）エチル、２－（１，３－ジメチルインドール－６－イル）エチル、または２－（１－メチルインドール－６－イル）エチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ７は、Ｐ７、Ｒ７が結合している炭素原子、およびＰ７が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ７は、Ｑ７、並びにＲ７およびＱ７が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。Ｐ７として好ましくは、水素である。
　ある態様において、Ｑ７は、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア７のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(34-Cl2)、Hph(4-Cl-35-F2)、Abu(5-Bzt)、Hph(4-CF3-3-Cl)、Hph(4-CF3-3-OMe)、Hph(4-CF3-3-Me)、Hph(4-CF3-35-Cl2)、Hph(345-Cl3)、Hph(3-F-4-OCHF2)、Abu(6-Bzt)、Hph(4-CF3-2356-F4)、Hph(4-CF3-2-F)、Hph(4-Me)、Hph(4-CF3-3-F)、Hph(345-F3)、Hph(4-Cl-35-Me2)、Hph(4-CF3)、Hph(4-Cl)、Hph(4-CF3-3-Et)、Hph(4-Cl-3-F-5-OMe)、Hph(4-Et-3-F-5-OMe)、Hph(4-CHF2-35-Me2)、Hph(4-CHF2-3-F-5-Me)、Hph(4-CHF2-3-Cl-5-Me)、Hph(4-CHF2-3-F-5-OMe)、Abu(6-DHBzfr-4-F)、Hph(4-CF3-3-cPr)、Abu(5-Inda-1-F2)、Hph(4-cPr-3-F)、Hph(4-cPr-3-Cl)、Hph(4-cPr-3-Me)、Hph(4-Et-3-F)、Hph(3-Cl-4-Et)、Hph(4-CHF2-35-F2)、Hph(4-Cl-3-CF3)、Hph(4-Cl-3-OMe)、Abu(6-Inda-4-F)、Hph(4-cPr-3-OMe)、Hph(4-cPr-35-Me2)、Hph(4-CHF2-35-Cl2)、Hph(4-CHF2-3-OMe)、Hph(4-Et-3-OMe)、Abu(5-Bzt-7-Cl)、Abu(5-Bzt-23-Me2)、Abu(5-Bzt-2-F-3-Me)、Abu(123-Me3-6-Indo)、Abu(1-Me-7-Cl-5-Indo)、Abu(13-Me2-6-Indo)、Abu(1-Me-6-Indo)が挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい）、４～７員ヘテロシクロアルキリデン、保護４～７員ヘテロシクロアルキリデン、４～７員ヘテロシクリル、および保護４～７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ８として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである。
　この態様において、Ｒ８として具体的には、たとえば、水素、メチル、ｎ－ブチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、３－メチルブトキシメチル、またはエチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ８はＲ５と一緒になってＣ４～Ｃ８アルキレンを形成することができる。Ｃ４～Ｃ８アルキレンとして、－（ＣＨ２）８－が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成することができる。該４～７員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよい。該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン、オキソ、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～８員環状アミノ（該環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）、またはＯＳ８によって置換されていてもよい。ここで、Ｓ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル（該アラルキルは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。
　Ｒ８およびＰ８が４～７員飽和複素環を形成する場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、またはアゼパン環が好ましい。これらの飽和複素環は３～８員飽和炭素環（好ましくはシクロプロパン環、シクロヘキサン環）、または６～１０員芳香環（好ましくはベンゼン環）と縮合していてもよい。該４～７員飽和複素環が１つまたは複数の置換基を有する場合、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン；１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；ヒドロキシ；４～７員ヘテロシクリルオキシ；オキソ；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい４～８員環状アミノ；Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシによって置換されていることが好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ８およびＱ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ８として好ましくは、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、またはｎ－ブチルである。
　ある態様において、Ｑ８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア８のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hyp(Et)、Pro(4-F2)、Pro(4S-Me)、Hyp(3)(Et(2-F2))、Pro(4R-CF3)、Pro(4R-F)、Pro、MeAbu(4-F2)、MeNva(5-F2)、Hyp(iBu)、Hyp(nPr)、MeNle、MeCha、MeSer(iPen)、D-MeSer(nPr)、MeAla、MeSer(Me)、MeSer(nPr)、EtGly、nBuGly、nPrGly、Ala、Aze(2)、Mor(3)、Tmo(2)、Pic(2)、Pro(4S-F)、Hyp(Me)、cisHyp(Me)、cisHyp(3)(Me)、cisHyp(3)(nPr)、cisHyp(3)(Et)、Hyp(3)(nPr)、Hyp(3)(Et)、Hyp(3)(Me)、Hyp(3)(Me-cPent)、Hyp(3)(Me-cPr)、Hyp(3)(nBu)、Hyp(3)(Tfp)、Hyp(Me-cPent)、Hyp(Me-cPr)、Hyp(nBu)、Hyp(Et(2-F2))、Hyp(Tfp)、cisHyp(3)、Hyp(3)、Hyp、cisHyp、Pro(3S4-C1)、(Me)Pro、cisPro(4-pip-4-F2)、Pro(4-pip-4-F2)、EtAla、Pro(4-keto)、Pro(4-Me2)、MeGly、Pic(2)(4-F2)、Pro(4-cPr)、cisHyp(Et(2-F2))、cisHyp(Et)、Hyp(THP)、Nle、Gly、Pro(4R-Me)、MeAbu、Pro(4R-Et)、Pro(4R-nPr)、Hyp(iPr)、Hyp(cBu)、Hyp(cPent)、Azp(2)が挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ９として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである。
　この態様において、Ｒ９として、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル、アリルオキシメチル、またはベンジルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ９は、Ｑ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成することができる。３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン、または１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、またはシクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ９はＲ１と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア９の側鎖（Ｒ９）とコア１の側鎖（Ｒ１）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア９のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、HO(Me)Abu、HO(Me)Cha、HO(Me)Gly(cPr)、HO(Me)Ile、HO(Me)Leu、HO(Me)Nva、HO(Me)Phe、HO(Me)Ser(Al)、HO(Me)Ser(Me)、HO(Me)Ser(tBu)、HO(Me)Val、HO1-ACPrC、HOAib、HOAoxeC、HOAthpc、HOcHex、HOcHex(4-F2)、HOcLeu、HOcLeu(34-d)、HOcVal、HOcVal(3-F2)、HOcVal(3-Me2)、D-HO(Me)Algly、D-HOAla、D-HOAlglyが挙げられ、好ましくはHOcValである。
　また、コア９の側鎖（Ｒ９）とコア１の側鎖（Ｒ１）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、D-HO(Me)Algly、HO(Me)Ser(Al)またはD-HOAlglyのＲ９に対応する位置の基と、コア１の側鎖（Ｒ１）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ１０として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである。
　Ｒ１０として、具体的には、メチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、ｔ－ブチル、ペンタン－３－イル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ｎ－プロポキシメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルメチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１０は、Ｐ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、およびＰ１０が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１０は、Ｑ１０、並びにＲ１０およびＱ１０これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。Ｐ１０として好ましくは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、またはエチルである。
　ある態様において、Ｑ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア１０のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly(cPent)、MeNva(3-Et)、MeLeu、MeVal、MeIle、MeChg、MeTle、MeAbu(4-F2)、MeaIle、MeAbu(4-F3)、MeGly(cBu)、Gly(cPent)、EtGly(cPent)、Leu、MeAla(tBu)、MeAla(cBu)、MeAla(cPr)が挙げられる。
　ある態様において、式（３）において、Ｌ１１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２である。Ｍ１１は、Ｒ１１およびＭ１１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、水素である。Ｌ１１は－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－であることが好ましい。
　Ｌ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｌ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｌ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１１はＲ２と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、またはアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノ、または４～８員環状アミノである）、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、４～７員ヘテロシクリル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル；ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい環状アミノカルボニル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ１１として具体的には、メチル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－アリル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－プロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ブテニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ペンテニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ヘキセニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－メトキシエチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、３，３－ジメチルピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、４－メチルピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、オキサゾリジン－３－イルカルボニル、１－（オキセタン－３－イル）－ピペラジン－４－イルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルボニル、シクロプロピル、または２－メチルプロピルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１１は、は１～４のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である。この場合、該ペプチド鎖を構成する１～４個のアミノ酸残基は、天然アミノ酸残基でも、非天然アミノ酸残基でもよく、同一でも異なっていてもよい。
　コア１１のＬ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍまたは、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である場合、Ｒ１１は、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）であることが好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１１は、Ｐ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＰ１１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１１は、Ｑ１１、並びにＲ１１およびＱ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｒ１１は、Ｍ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＭ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成することができる。この場合、３～８員脂環式環として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましい。
　ある態様において、式（３）中、Ｍ１１は水素である。
　ある態様において、Ｐ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ１１として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである。このようなＰ１１として具体的には、たとえば、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－シクロブチルエチル、２－シクロペンチルエチル、またはフェネチルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｑ１１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　ある態様において、Ｒ１１は－ＣＯＮＲ１１ＡＲ１１Ｂであることが好ましく、ここでＲ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）であるか、あるいはＲ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～８員飽和複素環を形成する。該４～８員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン（好ましくはフッ素）、１または複数のオキソ、１または複数のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル）、および４～７員ヘテロシクリル（好ましくはオキセタン－３－イル）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　コア１１の側鎖（Ｒ１１）とコア２の側鎖（Ｒ２）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア１１のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeAsp-MeNAllyl、MeAsp-MeNButenyl、MeAsp-MeNPentenyl、MeAsp-MeNHexenyl、MeAsp-MeNEt、MeAsp-NMe2、MeAsp-mor、D-3-MeAbu、MeAsp-pyrro、MeAsp-aze、MeAsp-MeNnPr、MeAsp-MeNEtOMe、MeAsp-mor(35-bicyc)、MeAsp-NEt2、MeAsp-pip、D-MeAsp-NMe2、MeAsp-mor(35-diMe)、EtAsp-NMe2、D-3-Abu、D-Pro-(C#CH2)、Asp-NMe2、MeAsp-mor(26-bicyc)、cPentEtAsp-NMe2、cPentEtAsp-mor、EtAsp-mor、PhenethylAsp-mor、cBuEtAsp-mor、nPrAsp-mor、PhenethylAsp-NMe2、cBuEtAsp-NMe2、nPrAsp-NMe2、Asp-mor、MeAsp-pyrro(3-Me2)、MeAsp-pip(4-Me)、MeAsp-piz(oxe)、MeAsp-oxz、MeGly(cPr)、nPrLeuが挙げられる。
　また、コア１１の側鎖（Ｒ１１）とコア２の側鎖（Ｒ２）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、MeAsp-MeNAllyl、MeAsp-MeNButenyl、MeAsp-MeNPentenylまたはMeAsp-MeNHexenylのＲ１１に対応する位置の基と、コア２の側鎖（Ｒ２）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　Ｌ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍまたは、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である場合、コア１１のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeCys(AcOH)-NMe2が挙げられる。
　ある態様において、式（３）中、Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つは水素ではない。
　ある態様において、式（３）中、Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つがＣ１～Ｃ６アルキルであることが好ましく、該Ｃ１～Ｃ６アルキルとしては、メチルまたはエチルが好ましい。
　ある態様において、本発明は前記式（３）において、式中の－ＣＯ－Ｌ１－または－ＣＯ－Ｌ１１－の一方が、－（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、または－（ＣＨ２）ｎ＋３Ｓ（ＣＨ２）ｍ－に置き換えられた化合物であることができ、ｎは１、２、または３であり、ｍは１、または２である。－Ｓ－は酸化されて－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－となっていてもよい。ここで、－ＣＯ－Ｌ１－が－（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、または－（ＣＨ２）ｎ＋３Ｓ（ＣＨ２）ｍ－に置き換えられた場合、Ｌ１１は単結合であり、また－ＣＯ－Ｌ１１－が－（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、または－（ＣＨ２）ｎ＋３Ｓ（ＣＨ２）ｍ－に置き換えられた場合、Ｌ１は単結合である。式（１）中のＬ１およびＬ１１以外の基は、前述のとおりである。
　ある態様において、本発明は、下記式（３）で表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　式（３）の環状化合物は、１１個のアミノ酸残基から環が構成されている。本明細書において式（３）中のＰ１、Ｑ１、Ｒ１、およびＬ１を有するアミノ酸残基をコア１、Ｐ２、Ｑ２、およびＲ２を有するアミノ酸残基をコア２、Ｐ３、Ｑ３、およびＲ３を有するアミノ酸残基をコア３、Ｐ４、Ｑ４、およびＲ４を有するアミノ酸残基をコア４、Ｐ５、Ｑ５、およびＲ５を有するアミノ酸残基をコア５、Ｐ６、Ｑ６、およびＲ６を有するアミノ酸残基をコア６、Ｐ７、Ｑ７、およびＲ７を有するアミノ酸残基をコア７、Ｐ８、Ｑ８、およびＲ８を有するアミノ酸残基をコア８、Ｑ９、およびＲ９を有するアミノ酸残基をコア９（ただし、コア９はヒドロキシカルボン酸と呼ぶこともある）、Ｐ１０、Ｑ１０、およびＲ１０を有するアミノ酸残基をコア１０、Ｐ１１、Ｑ１１、Ｒ１１、およびＬ１１を有するアミノ酸残基をコア１１のアミノ酸残基と称することがある。
　ある態様において、式（１）において、Ｌ１は、単結合である。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、好ましくは、２－メチルプロピル、ｎ－ブチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、またはｎ－プロピルである。
　ある態様において、Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　ある態様において、Ｑ１は、水素である。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、好ましくはイソプロピル、シクロプロピル、または１－メチルプロピルである。
　ある態様において、Ｐ２は、水素である。
　ある態様において、Ｑ２は、水素である。
　コア２のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Val、Gly(cPent)、またはIleが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ３は、水素である。
　ある態様において、Ｒ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。４～７員飽和複素環として具体的には、アゼチジン環、またはピロリジン環が挙げられる。
　ある態様において、Ｐ３は、Ｐ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり、好ましくは、メチル、またはプロパルギルである。
　ある態様において、Ｑ３は、水素である。
　コア３のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、Pro、PraGly、Aze(2)が挙げられる。
　ある態様において、Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって二価の基を形成し、この場合、式（１）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 で表され、式中：Ｔは水素またはハロゲンである。
　ある態様において、Ｐ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、Ｑ４は、水素である。
　また、コア４の側鎖（Ｒ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）とが一緒になって二価の基を形成する場合、好ましくは、MeAlglyのＲ４に対応する位置の基と、コア５のＮ置換基（Ｐ５）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり、好ましくは、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－メチルベンジル、または４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンジルである。
　ある態様において、Ｐ５はＲ４と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、Ｑ５は、水素である。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ６は、水素である。
　ある態様において、Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、Ｑ６は、水素である。
　コア６のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGlyが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり、好ましくは、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチルである。
　ある態様において、Ｐ７は、水素である。
　ある態様において、Ｑ７は、水素である。
　コア７のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(4-CF3-3-Cl)、Hph(4-CF3-3-OMe)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。該４～７員飽和複素環は該４～７員飽和複素環はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基、好ましくはエトキシ、シクロプロピル、またはイソプロポキシによって置換されていてもよい。該４～７員飽和複素環として具体的にはピロリジン環、またはアゼチジン環が挙げられる。
　ある態様において、Ｑ８は、水素である。
　コア８のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hyp(Et)、Hyp(iPr)、Pro(4-cPr)、またはAze(2)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＱ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する。３～８員脂環式環は、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、例えば、２つのメチル基によって置換されていてもよい。３～８員脂環式環として具体的には、シクロブタン環、シクロペンタン環が挙げられる。
　コア９のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、HOcLeu、HOcVal、HOcVal(3-Me2)、またはHOAibが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、好ましくはペンタン－３－イル、シクロブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－メチルプロピル、またはシクロペンチルである。
　ある態様において、Ｐ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、Ｑ１０は水素である。
　コア１０のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly(cPent)、MeNva(3-Et) ,MeAla(tBu)、MeIle、またはMeGly(cBu)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）においてＬ１１は－ＣＨ２－である。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１１は、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、または４～８員環状アミノカルボニルであり、好ましくは、ジメチルアミノカルボニルである。
　ある態様において、Ｐ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、Ｑ１１は、水素である。
　ある態様において、本発明の化合物は、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 で表される化合物が好ましく、式中のＲ１、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ５、Ｐ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ８、Ｒ９、Ｑ９、Ｒ１０、Ｐ１０、Ｒ１１、Ｐ１１、およびＴは、前記式（３）と同意義を表す。
　例えば、以下の化合物は、式（４）に包含され得る。
PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3382: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
PP3394: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド
　ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳへの高い選択性を有する。また、ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳを選択的に阻害する。特定の理論によって拘束されるものではないが、Ｒ４とＰ５が一緒になって形成する二価の基がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用することによって、ＫＲＡＳへの高い選択性を実現することができる。ＲＡＳタンパク質には、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳの３種類のアイソタイプが存在することが知られているところ、Ｈｉｓ９５はＫＲＡＳのみに存在している。従って、ＫＲＡＳのＨｉｓ９５と特異的に相互作用する化合物は、ＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳに対して高い選択的を伴ってＫＲＡＳを阻害し得る。
　本発明においてＮＲＡＳ、ＨＲＡＳおよびＫＲＡＳの由来は特に限定されず、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、犬、猫、牛、馬、豚、ヤギ、アカケザル、カニクイザル、チンパンジー、鶏等様々な動物由来のものが包含され得るが、ヒト由来のＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳが好ましい。ヒト由来のＮＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：１に、ヒト由来のＨＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：２に、ヒト由来のＫＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：３に示す。
　ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である。ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳに対する結合活性が、ＮＲＡＳに対する結合活性および／またはＨＲＡＳに対する結合活性に対して３倍以上である。
　ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である。ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳに対する結合活性が、ＮＲＡＳに対する結合活性および／またはＨＲＡＳに対する結合活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である。
　本発明において、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対するＫＲＡＳ阻害活性は、本発明の環状化合物のＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性と、本発明の環状化合物のＫＲＡＳ阻害活性の比から求めることができる。一例として、当該比を〔本発明の環状化合物のＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳに対するＩＣ５０値〕を〔本発明の環状化合物のＫＲＡＳに対するＩＣ５０値〕で割った値として定義する場合には、その値が大きい場合に、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対するＫＲＡＳ阻害活性が大きい、すなわち、本発明の環状化合物によるＫＲＡＳの選択的な阻害活性が大きいことを意味し、逆にその値が小さい場合に、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対するＫＲＡＳ阻害活性が小さい、すなわち、本発明の環状化合物によるＫＲＡＳの選択的な阻害活性が小さいことを意味する。
　また本発明において、ＮＲＡＳへの結合活性および／またはＨＲＡＳへの結合活性に対する、ＫＲＡＳに対する結合活性は、本発明の環状化合物のＮＲＡＳへの結合活性および／またはＨＲＡＳへの結合活性と、本発明の環状化合物のＫＲＡＳへの結合活性の比から求めることができる。一例として、当該比を〔ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳに対するＫＤ値〕を〔ＫＲＡＳに対するＫＤ〕で割った値として定義する場合には、その値が大きい場合に、ＮＲＡＳへの結合活性および／またはＨＲＡＳへの結合活性に対するＫＲＡＳへの結合活性が大きい、すなわち、ＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳに対するＫＲＡＳへの結合選択性が大きいことを意味し、逆にその値が小さい場合に、ＮＲＡＳへの結合活性および／またはＨＲＡＳへの結合活性に対するＫＲＡＳへの結合活性が小さい、すなわち、ＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳに対するＫＲＡＳへの結合選択性が小さいことを意味する。
　本発明において「相互作用」とは、静電的相互作用（イオン性結合、水素結合および双極子相互作用を含む）、ファンデルワールス相互作用（疎水性相互作用を含む）などに例示される非共有結合性相互作用を意味する。例えば、ＣＨ－π相互作用、ＮＨ－π相互作用、Ｓ－π相互作用、カチオン－π相互作用、またはハロゲン－π相互作用を意味する。本発明における相互作用は、水分子などの他分子を介したものであっても、水分子などの他分子を介さないものであってもよいが、水分子などの他分子を介さない相互作用であることが好ましい。
　本発明において、ヒトKRAS野生型タンパク質における９５番目のアミノ酸残基であるヒスチジン（Ｈｉｓ９５またはＨ９５と表す）と、環状化合物とが相互作用しているか否かは、双方の非水素原子の原子間距離（水分子などの他分子を介した結合の場合は、当該他分子を無視した双方の非水素原子の原子間距離）によって判定することができる。原子間距離が５．１オングストローム（Å）以下の場合に、双方の非水素原子が相互作用を有すると判定することができる。いくつかの態様において、相互作用している2つの非水素原子の原子間距離は、例えば、５．１Å以下、４．８Å以下、４．５Å以下、４．３Å以下、４．２Å以下、４．１Å以下、４．０Å以下、３．９Å以下、または３．７Å以下であることができる。また、２．０Å以上、２．１Å以上または２．５Å以上であることができる。
　本発明において原子間距離は、例えば、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物との複合体の三次元構造の解析を通して測定することができる。具体的には、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の結晶を調製する。当該結晶のＸ線回折を行い、空間群、単位格子等のＸ線回折強度データを取得する。取得されたＸ線回折強度データを、Coot (Emsley, P. et al., 2010) 、Phenix (Adams, P.D. et al., 2010)、Phaser（J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007)）、Refmac5（Acta Cryst. D67: 355-467 (2011)）およびARP/wARP (Cohen, S.X. et al., 2008)等の当業者に周知の初期構造または精密構造を決定するためのプログラムに適用すれば、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の３次元構造を決定することができる。
　ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の三次元構造を決定することができれば、当業者に周知の方法によって原子間距離を測定することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、ＭＯＥ（Molecular Operating Environment)、Ｍａｅｓｔｒｏ等の分子モデリングまたは分子シミュレーションに用いられるソフトウエアプログラムに、本発明における環状化合物とヒトKRAS野生型タンパク質との複合体の構造情報を読み込ませ、ソフトウエアプログラムに組み込まれた機能（例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、Distance Monitor機能）を使用すれば、原子間距離を測定することが可能である。また、使用したソフトウェアがどのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細は、ソフトウェアに付属の説明書、仕様書等で確認することができる（例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、ヘルプボタンから仕様書のＷｅｂページを開き、「Receptor-Ligand Interactions tools」を選択し、さらに「Theory-Receptor-Ligand Interactions」を選択し、さらに「Non-bond Interactions」を選択することで、どのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細を確認することができる）。
　ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の結晶も、当業者に周知の方法によって取得することができる。例えば、本発明における環状化合物を含む溶液とヒトKRAS野生型タンパク質を含む溶液とを混合し、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体を取得する。得られる複合体を、蒸気拡散法、バッチ法（バルクバッチ法，マイクロバッチ法）、透析法、カウンターディフュージョン法等の当業者に周知の結晶化方法に供することにより、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の結晶を調製することができる。蒸気拡散法として、シッティングドロップ法、ハンギングドロップ法、サンドイッチドロップ法が知られている。
　なおヒトKRAS野生型タンパク質も当業者に公知の方法によって取得することができる。例えば、細胞を用いた組換えポリペプチド発現方法を利用してヒトKRAS野生型タンパク質を調製することができるが、これに限定されない。一態様において、本発明におけるヒトKRAS野生型タンパク質をコードする核酸を適当な発現ベクターに挿入し、該ベクターを適当な細胞に導入し、形質転換細胞を培養して、発現させたタンパク質を単離、精製する。このようなタンパク質は、精製を容易にするなどの目的で、他のタンパク質との融合タンパク質として発現させることも可能である。例えば、大腸菌を宿主としてマルトース結合タンパク質との融合タンパク質として調製する方法（米国New England BioLabs社発売のベクターpMALシリーズ）、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)との融合タンパク質として調製する方法（Amersham Pharmacia Biotech社発売のベクターpGEXシリーズ）、ヒスチジンタグを付加して調製する方法（Novagen社のpETシリーズ）HATタグを付加して調製する方法などを利用することが可能である。宿主細胞としては、組み換えタンパク質の発現に適した細胞であれば特に制限はなく、上記の大腸菌の他、例えば、酵母、種々の動植物細胞、昆虫細胞などを用いることが可能である。宿主細胞へのベクターの導入には、当業者に公知の種々の方法を用いることが可能である。例えば、大腸菌への導入には、カルシウムイオンを利用した導入方法（Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162、Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580）を用いることができる。宿主細胞内で発現させたタンパク質は、該宿主細胞またはその細胞培養物もしくは培養上清から、当業者に公知の方法により精製し、回収することが可能である。タンパク質を上記のマルトース結合タンパク質やHATタグなどとの融合タンパク質として発現させた場合には、容易にアフィニティー精製やゲル濾過クロマトグラフィー（サイズ排除クロマトグラフィー、SEC）精製を行うことが可能である。アフィニティークロマトグラフィー精製およびSEC精製には、AKTAxpress （商標）装置（GE Healthcare）またはNGC （商標）クロマトグラフィーシステム（Bio-Rad）またはBioLogic DuoFlow （商標）クロマトグラフィーシステム（Bio-Rad）などを用いることができる。
　原子間エネルギーも、当業者に周知の方法によって測定することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、ＭＯＥ（Molecular Operating Environment)、Ｍａｅｓｔｒｏ等の当業者に周知の分子シミュレーションプログラムに測定対象の物質の3次元構造を読み込ませ、当該プログラムの指示にしたがい、計算に使用する力場（例えばAmber、CHARM等）、エネルギー計算の対象となる原子を選択すれば容易に計算することができる。例えばDiscovery studio 2020 Clientの場合、Calculate Interaction Energy機能を用いて原子間エネルギーを計算することができる。
　非限定の一態様において、本発明における環状化合物と、ヒトKRAS野生型タンパク質との複合体においては、本発明における環状化合物がヒトKRAS野生型タンパク質中のＨｉｓ９５と相互作用する。
　特定の理論に拘束されるものではないが、本発明における環状化合物とヒトKRAS野生型タンパク質とがこのような様式で複合体を形成することが、本発明における環状化合物のヒトKRAS野生型タンパク質に対する大きな結合活性、さらにはHRASおよびNRASに対する結合選択性への寄与に関連すると考えられる。
　本発明は、本発明の環状化合物の製造に用いる非天然アミノ酸にも関する。ある態様において、本発明の非天然アミノ酸は、固相合成法を用いたペプチド化合物の製造に用いられる、Ｎ－保護非天然アミノ酸であり、また別の態様において、本発明の非天然アミノ酸はＮ－保護非天然アミノ酸から保護基を除去した遊離のアミノ基を有する非天然アミノ酸である。Ｎ－保護非天然アミノ酸の保護基としては、たとえば、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基、ノシル基、ジニトロノシル基、ｔ－Ｂｕ基、トリチル基、クミル基などが例示され、これらのうちではＦｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基が好ましく、Ｆｍｏｃ基がより好ましい。
　ある態様において、本発明における、保護基としてＦｍｏｃ基を有するＮ－保護非天然アミノ酸には、たとえば、表４に記載の以下のアミノ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が含まれる。
aa004: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]オクタン酸、
aa013: (2R)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-メチルスルファニル-プロパン酸、
aa019: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-ブタン酸、
aa023: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(3-チエニル)プロパン酸、
aa028: (2S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa043: (2S)-5,5-ジクロロ-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸、
aa056: (2R)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メチル-プロパン酸、
aa098: (2S,3S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa099: (2S,3R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa100: (2S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3,3-ジメチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa111: (2R)-3-アリルオキシ-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa136: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸、
aa174: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸、
aa210: (2S)-2-シクロペンチル-2-[エチル(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]酢酸、
aa220: (2S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa229: (2S)-4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa233: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸、
aa235: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸、
aa239: (2S,4S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa244: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-5,5-ジフルオロ-ペンタン酸、
aa246: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-プロポキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa250: (2R)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-プロポキシ-プロパン酸、
aa264: (2S,3R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa265: (2S,3S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa268: (1S,2S,5R)-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸、
aa279: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa281: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa331: (2S)-3-エチル-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸、
aa389: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸、
aa391: (2S,3R)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-ブタン酸、
aa397: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸、
aa398: (2S)-3-(シクロブトキシ)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]プロパン酸、
aa399: (2S)-4-(7-クロロ-1-メチル-インドール-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa400: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(2-フルオロ-3-メチル-ベンゾチオフェン-5-イル)ブタン酸、
aa401: (2S)-4-(7-クロロベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa402: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(1-メチルインドール-6-イル)ブタン酸、
aa403: (2S)-4-(1,3-ジメチルインドール-6-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa404: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(1,2,3-トリメチルインドール-6-イル)ブタン酸、
aa405: (2S)-4-(2,3-ジメチルベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa406: (2S)-4-(3-クロロ-4-エチル-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa407: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチル-フェニル]ブタン酸、
aa408: (2S)-4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa409: (2S)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa410: (2S)-4-[4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa411: (2S)-4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa414: (2S,4R)-4-(シクロペントキシ)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
aa415: (2S,4R)-4-(シクロブトキシ)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
aa423: (3S)-3-シクロブチル-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa424: (3R)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸、
aa425: (3S)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸、
aa426: (3S)-3-シクロヘキシル-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa443: (2S)-2-[ブタ-3-エニル(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸、
aa511: （２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸、および
aa512: （２Ｓ）－４－［３－エチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ブタン酸。
（一般製法）
　本発明の環状化合物、並びにこれら化合物の製造に用いるオリゴペプチド化合物および非天然アミノ酸の一般的な製造方法について説明する。なお本明細書において、環状化合物を「環状ペプチド化合物」とよぶことがある。本明細書において、ペプチド化合物の「環状部」とは、２以上のアミノ酸残基が連結され、形成されている環状の部分を意味する。
ペプチド化合物の化学合成方法
　本明細書におけるペプチド化合物、または環状化合物の化学合成方法としては、液相合成法、Fmoc合成やBoc合成等を用いた固相合成法、及びこれらの組み合わせ等が例示される。Fmoc合成では、主鎖アミノ基がFmoc基により保護され、側鎖官能基が必要に応じてｔ－Ｂｕ基、ＴＨＰ基、Ｔｒｔ基など、ピペリジンなどの塩基性で切断されない保護基で保護され、主鎖カルボン酸を保護しないアミノ酸を基本単位とする。基本単位としては、その他、Fmoc保護されたアミノ基とカルボキシ基を有する組み合わせであれば、特に限定されない。また、基本単位としてヒドロキシカルボン酸を用いてもよく、その場合の水酸基は保護されていても、保護されていなくてもよい。また、例えばジペプチドやトリペプチドなどを基本単位としてもよいし、該ジペプチドや該トリペプチド中に含まれる窒素原子の置換基および／または側鎖との間で環状構造を形成していてもよい。Ｎ末端に配置させる基本単位は、Fmocアミノ酸以外であってもよい。例えば、Bocアミノ酸であっても、Ｔｆａ基やＮｓ基であってもよく、アミノ基を有しないカルボン酸類縁体であってもよい。主鎖カルボキシ基あるいは主鎖カルボキシ基が適切な保護基で保護された側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸の側鎖カルボキシ基を固相担体の官能基との化学反応により固相に担持させる。続いてピペリジンやDBUなどの塩基によりFmoc基を脱保護し、新たに生じたアミノ基と、続いて添加される基本単位のカルボキシ基を有する保護アミノ酸またはヒドロキシカルボン酸とを縮合反応させることで、ペプチド結合を生成させる。縮合反応では、カルボキシ基の活性化剤として、DICとHOBtの組み合わせ、DICとHOAtの組み合わせ、HATUとDIPEAとの組み合わせ、HATUとHOAtおよびDIPEAとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。脱Fmoc基とそれに続くペプチド結合生成反応の繰り返しにより、望みのペプチド配列を生成させることができる。また、基本単位としてヒドロキシカルボキシ基を用いる場合、水酸基は保護されていなくともよく、水酸基と、続いて添加される基本単位のカルボキシ基を有する保護アミノ酸とを縮合反応させることで、ペプチド結合を生成させる。この場合の水酸基とカルボキシ基との縮合反応では、カルボキシ基の活性化剤として、DICとDMAPの組み合わせ、EDCとDMAPの組み合わせ、DCC、HOBtおよびDMAPとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。望みの配列が得られた後、固相からの切り出しと必要に応じて導入した側鎖官能基の保護基の脱保護が行われる。また、固相からの切り出しを行う前にペプチドの構造変換や環化を行うことも可能である。固相からの切り出しと、脱保護は同一の条件、例えば９０：１０のＴＦＡ／Ｈ２Ｏで行っても良いし、必要に応じて別々の条件で脱保護しても良い。固相からの切り出しは、１％ ＴＦＡなどの弱酸での切り出しが可能なものもあれば、Ｐｄ含有触媒などで脱保護が可能な保護基を利用して、両者の化学反応の直交性を利用することが可能である。これらの工程の間もしくは最後に、環化などの工程を実施することもできる。例えば、側鎖カルボン酸とＮ末端主鎖のアミノ基とを縮合させることや、側鎖アミノ基とＣ末端主鎖のカルボン酸を縮合させることができる。また、側鎖および／または窒素原子の置換基の２箇所以上にオレフィンを導入し、メタセシス反応により環化することができる。さらに、環化して生じた二重結合を還元して単結合にすることも可能である。また、環化して生じた二重結合をジヨードメタンージエチル亜鉛等の条件によりシクロプロパン環に変換することも可能である。なお、これらの環化、還元、シクロプロパン環への変換などの工程は、ジペプチドやトリペプチドなどの基本単位を合成する工程の中で実施してもよい。なお、Ｃ末端側のカルボン酸と環化させる側鎖カルボン酸の間、Ｎ末端側の主鎖アミノ基またはヒドロキシ基と環化させる側鎖アミノ基の間、もしくは側鎖および／または窒素原子の置換基のオレフィンと環化させるオレフィンとの間で反応直交性が必要であり、前述のとおり保護基の直交性を考慮して保護基の選択が行われる。また、Ｎ末端にクロロアセチル基を位置づけることにより、システイン残基の側鎖のチオール基との間で環化させることも可能である。このようにして得られた反応物を逆相カラムや、分子ふるいカラムなどで精製することができる。これらの詳細は、例えばメルク株式会社が平成14年5月1日に発行した固相合成ハンドブックなどに記載されている。固相合成用樹脂は市販されているものを使うことができ、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＳＡＳＲＩＮ樹脂が例示される。
　以下にペプチド合成機によるペプチド合成に用いる、アミノ酸が担持されたレジンの一般的な合成方法を示す。
　Ｆｍｏｃアミノ酸のレジンへの担持は、ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法に従って行うことができる。具体的には、たとえば、フィルター付きの反応容器に２－クロロトリチルクロライドレジンと溶媒（たとえば、脱水ジクロロメタン）を入れ、レジンを膨潤させる。次に該溶媒とレジンとを分離し、次いでレジン、溶媒（たとえば、脱水ジクロロメタン）に溶解させたＣ末端フリーのＦｍｏｃアミノ酸、溶媒（たとえば、脱水メタノール）、及び塩基（たとえば、ジイソプロピルエチルアミン）の混合液を反応容器に加えて混合し、Ｆｍｏｃアミノ酸をレジンに担持させる。レジンと反応液とを分離した後、１つまたは複数の溶媒および塩基の混合液（たとえば、脱水ジクロロメタンと脱水メタノールとジイソプロピルエチルアミンの混合液）に、レジンを混合して、レジンを洗浄する。レジンを溶媒（たとえば、ジクロロメタン）で、必要に応じて複数回洗浄した後、レジンと反応液を分離する。得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させることで、Ｆｍｏｃアミノ酸が担持されたレジンを得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、ｎは１～１１の整数を表し、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ１～Ｑ１１、Ｒ１～Ｒ１１は本明細書に定義されるＰ１～Ｐ１１、Ｑ１～Ｑ１１、Ｒ１～Ｒ１１をそれぞれ意味し、Ｌ１およびＬ１１は本明細書に記載のＬ１およびＬ１１をそれぞれ意味し、Ｌ２～Ｌ１０は単結合であり、○はレジン部位を意味する。）
　なお、上の構造では、Ｆｍｏｃ－アミノ酸において、レジン上の２－クロロトリチル基がＦｍｏｃアミノ酸のカルボン酸とエステル結合を介して結合している様子を示している。
　本明細書に記載の化合物の製造において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、該化合物を製造することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。たとえば、アミノ基の保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基などが例示される。これらカーバメート基は、アミノ基をカーバメート化剤と塩基触媒存在下、反応させることで導入することができる。カーバメート化剤は、例えばＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等が挙げられる。塩基触媒としては例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。アミノ基の保護基であるカーバメート基は、塩基性条件下、酸性条件下、または加水素分解反応の条件下などで除去することができる。
（ペプチド化合物の環化による環状化合物の合成方法）
　直鎖状のペプチド化合物を環状化合物に変換する方法は、Comprehensive Organic Transformations、A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition、R. C. Larock著）、またはMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、7th Edition、M. B. March著）などに記載の方法により、分子内で結合形成反応を行うことにより実施することができる。結合形成反応の後に、さらに官能基変換反応を行うこともできる。結合形成反応は、カルボン酸とアミンから形成されるC(O)-N結合、酸素原子を利用したC-O-C結合、C(O)-O結合、C(S)-O結合、硫黄原子を利用したC(O)-S結合、C(S)-S結合、C-S-S-C結合、C-S-C結合、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合、窒素原子を利用した、C-N-C結合、C=N-C結合、N-C(O)-N結合、N-C(S)N結合、C(S)-N結合などが例示される。さらに、鈴木反応、Heck反応、Sonogashira反応、メタセシス反応等の遷移金属を触媒としたC-C結合の形成反応などが挙げられる。結合形成反応の後に、さらに行う官能基変換反応として、酸化反応または還元反応が例示される。具体的には硫黄原子を酸化して、スルホキシド基やスルホン基に変換する反応が例示される。また、炭素－炭素結合のうち、三重結合や二重結合を還元して、二重結合または単結合に変換する還元反応が例示される。2つのアミノ酸がアミノ酸の主鎖において結合すると、ペプチド結合により閉環構造が形成されるが、2つのアミノ酸の側鎖同士、側鎖と主鎖の結合等により、2つのアミノ酸間の共有結合が形成されてもよい。以下における黒丸または黒四角はアミノ酸残基を示し、連結した黒丸または黒四角はアミド結合で連結したペプチド鎖を表している。ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基数は特に制限はなく、アミノ酸残基の数は以下に例示される黒丸または黒四角の数に限定されない。
（環状化合物の一般製法１）
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、Ｎ末端のアミノ基と、Ｃ末端側の側鎖のカルボキシ基（たとえば、アスパラギン酸やその誘導体の場合は、Ｌ＝－ＣＨ２－であり、グルタミン酸やその誘導体の場合は、Ｌ＝－ＣＨ２ＣＨ２－である）を活性化試薬で活性化させるか活性エステルに変換後、分子内で縮合反応を行い、C(O)-N結合を形成させて環化させることができる。
（環状化合物の一般製法２）
　環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物では、Ｎ末端のアミノ基と、Ｃ末端側の側鎖のカルボキシ基（たとえば、アスパラギン酸やその誘導体の場合は、Ｌ＝－ＣＨ２－であり、グルタミン酸やその誘導体の場合は、Ｌ＝－ＣＨ２ＣＨ２－である）を活性化試薬で活性化させるか活性エステルに変換後、分子内で縮合反応を行い、C(O)-N結合を形成させて環化させることができる。
（環状化合物の一般製法３）
（ハロアルキル基とＳＨ基で環化する方法）
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のハロアルキル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のハロアルキル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。
（ビニル基とＳＨ基で環化する方法）
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のビニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のビニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。
（エチニル基とＳＨ基で環化する方法）
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のエチニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のエチニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。二重結合部位を還元して単結合に変換することもできる。
（ビニル基とビニル基で環化する方法）
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基の異なるビニル基どうしを、分子内で反応させることにより、C-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基の異なるビニル基どうしを、分子内で反応させることにより、C-C結合を形成させて環化させることができる。
（アジド基とエチニル基でトリアゾール環を形成させて環化する方法）
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のアジド基と、アミノ酸残基のエチニル基とを分子内で反応させることにより、トリアゾール環を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のアジド基と、アミノ酸残基のエチニル基とを分子内で反応させることにより、トリアゾール環を形成させて環化させることができる。
　以下にペプチド修飾によるペプチド化合物の一般製法を示す。以下のスキームにおいて、Ｐｎは窒素原子の置換基を表し、ＲｎとＱｎはアミノ酸の側鎖を表し、黒丸はアミノ酸残基を示し、連結した黒丸はアミド結合で連結したペプチド鎖を表しており、ｍはアミノ酸の残基数を示しており１以上の任意の整数値を取ることができる。
（Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造法）
　Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドは、Ｆｍｏｃ保護されたＮ－アルキルアミノ酸を原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成する方法のほかに、以下の方法に示すレジン上におけるＮ末端の窒素のアルキル化により製造することができる。具体的にはレジンに担持されたペプチドのＮ末端のＴｆａアミド（トリフルオロアセトアミド）の窒素を塩基性条件下、ハロゲン化アルキルと反応させ、続いてOrganic Letters,2008,10, 4815-4818などを参考に還元剤で処理することで目的とするＮ－アルキルアミノ酸をＮ末端に有するペプチドを製造することができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
　Ｎ末端の窒素にＰｎを導入する別法として、以下の方法に示すNature Protocols,2012,7,432-444に記載の方法も用いることができる。具体的には、レジンに担持されたペプチドのＮ末端のアミンをＮｓ置換体に誘導し、光延反応によりＰｎを導入し、続いてＮｓ基の脱保護を行うことで目的とするＰｎをＮ末端に有するペプチドを得ることができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
　窒素原子上にＰｎが導入されたグリシンを含むペプチドの合成法として、Ｆｍｏｃ保護された窒素原子上にＰｎが導入されたグリシンを原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成する方法のほかに、以下の方法に示すＮ末端のハロゲン化炭素とアミンとの置換反応により製造することができる。具体的には、Ｎ末端のアミンに対しヨード酢酸を反応させたものに対し、Organic Letters,2010,12,4928-4931などを参考に任意の１級アミンと反応させることで、目的とする窒素原子上にＰｎが導入されたグリシンをＮ末端に有するペプチドを得ることができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
（ヒドロキシカルボン酸を含むペプチドの製造法）
　ヒドロキシカルボン酸を含むペプチドは、ヒドロキシカルボン酸を原料として用い、以下の方法に示すレジン上におけるＮ末端のアミノ基とヒドロキシカルボン酸との縮合反応と、それに続く水酸基と保護アミノ酸との縮合反応により製造することができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
（ヒドロキシカルボン酸を含むペプチドの製造法）
　ヒドロキシカルボン酸を含むペプチドは、水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸を原料として用い、以下の方法に示すレジン上におけるＮ末端のアミノ基と水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸との縮合反応、それに続く脱保護反応と新たに生じた水酸基と保護アミノ酸との縮合反応により製造することができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
（側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を含むペプチドの製造法）
　側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を含むペプチドは、側鎖に目的のアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にアルコールを有するペプチドを前駆体として、Organic Letters,2014,16, 4944-4947またはTetrahedron Letters,2003,44,3863-3865などを参考に製造することができる。具体的には、側鎖にアルコールを有するペプチドを、酢酸銅（ＩＩ）存在下でトリアリールボロキサン‐ピリジン錯体と反応させることで側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を有するペプチドを製造できる。
　側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を除くエーテル基を有するペプチドは、側鎖に目的のエーテル基を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にアルコールを有するペプチドを前駆体として、Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,4815-4830に記載の方法またはJournal of Medicinal Chemistry,2014,57,159-170に記載の方法を参考に製造することができる。具体的には、アルコールを有するペプチドを酸化銀（Ｉ）存在下でハロゲン化アルキルを反応させる方法、もしくは水酸化ナトリウム水溶液を塩基として用いてテトラアルキルアンモニウム塩といった相間移動触媒の存在下ハロゲン化アルキルを反応させる方法で、側鎖に目的とするエーテル基を持つペプチドを製造することができる。
（側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を含むペプチドの製造法）
　側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドは、側鎖に目的のアリール基もしくはヘテロアリール基を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にカルボン酸を有するペプチドを前駆体として、J.Am.Chem.Soc.,2016,138,5016-5019に記載の方法などを参考に製造することができる。具体的には、側鎖にカルボン酸を有するペプチドをＮ－ヒドロキシフタルイミドで活性化し、任意のアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させることで側鎖に目的のアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドを製造することができる。
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にカルボン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、カルボン酸を有するペプチドをＮ－ヒドロキシフタルイミドで活性化し、分子内のアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドとの反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
　側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドの製造法の別法として、以下の方法に示す側鎖にボロン酸を有するペプチドを前駆体として用いた鈴木カップリングでも合成することができる。具体的には側鎖にボロン酸を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として用いて前駆体ペプチドを合成し、パラジウム触媒存在下にて任意のアリールハライドと反応させることで目的とする側鎖に芳香環を有するペプチドを製造することができる。
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にボロン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアリールハライドを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、ボロン酸を有するペプチドをパラジウム触媒存在下にて分子内のアリールハライドと反応させることにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にオレフィンを有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアリールハライドを有するペプチドを用いて、アリーレンを含むアルキレンで架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、オレフィンへのハイドロボレーション反応によりホウ素化合物に変換し、次いでパラジウム触媒存在下にて分子内のアリールハライドと反応させることにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
（側鎖にアミド基を含むペプチドの製造法）
　側鎖にアミド基を有するペプチドは、側鎖に目的のアミド基を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として合成する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にカルボン酸を有するペプチドを前駆体としたアミド化で合成することができる。具体的には、側鎖に保護されたカルボン酸を有するペプチドの脱保護を行って側鎖にカルボン酸を有する前駆体ペプチドを合成し、ＨＡＴＵなどを縮合剤として用いて任意のアミンと縮合させることで目的とする側鎖にアミド基を有するペプチドを得ることができる。
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にカルボン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアミノ基を有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、脱保護を行ってカルボン酸およびアミノ基を有する前駆体ペプチドを合成し、ＨＡＴＵなどの縮合剤を用いて縮合させることで分子内アミド化反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
（側鎖に二重結合を含み得る高度に置換された構造を含むペプチドの合成）
　側鎖に二重結合を含み得る高度に置換された構造を有するペプチドの合成は、目的の側鎖に二重結合を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として合成する方法のほかに、末端オレフィンの官能基化で製造することができる。具体的には、側鎖に末端オレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にオレフィンメタセシス反応により任意の末端オレフィンを持つ基質とカップリングすることで高度に置換されたオレフィンを持つ側鎖に変換することができる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することにより、対応する側鎖に変換することもできる。
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖に、二重結合を複数有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、窒素原子の置換基および／または側鎖の２か所にオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にNature Protocols,2011,6,761-771を参考に２か所のオレフィンをオレフィンメタセシス反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することにより飽和アルキレンで架橋された化合物を製造できる。
　また、上記の架橋型の化合物として、窒素原子の置換基および／または側鎖に、オレフィンを含む置換基を有するアリールを含むペプチドを用いて、アリーレンおよび二重結合を含む二価の基により架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、窒素原子の置換基および／または側鎖に、オレフィンを含むアリール、およびオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、２か所のオレフィンをオレフィンメタセシス反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することによりアリーレンを含むアルキレンで架橋された化合物を製造できる。
（側鎖にトリアゾールを含むペプチドの合成）
　側鎖にトリアゾールを有するペプチドはアジド基とのクリック反応により製造することができる。具体的には、側鎖にアジド基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にBioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009,19,4130-4133などを参考にヨウ化銅（Ｉ）存在下で任意のアセチレンとカップリングすることで側鎖にアジド基を有するペプチド化合物を製造できる。
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にアジド基を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアセチレンを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、アジド基を有するペプチドをパラジウム触媒存在下にて分子内のアセチレンと反応させるにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
（側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を含むペプチドの合成）
　側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を含むペプチドの合成は、ハロゲン化アリール基との薗頭カップリング反応により製造することができる。具体的には、側鎖にヨウ化アリール基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にヨウ化銅（Ｉ）存在下任意のアセチレンとカップリングすることで側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を有するペプチド化合物に変換することができる。
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にハロゲン化アリール基を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアセチレンを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、ヨウ化アリール基を有するペプチドをヨウ化銅（Ｉ）存在下、分子内のアセチレンとカップリングさせるにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
（オリゴペプチド化合物の一般製法）
　以下に、窒素原子の置換基および側鎖との間で環状構造を形成しているオリゴペプチドの一般製法を示す。以下のスキームにおいてＰＧ１およびＰＧ１’は窒素原子の保護基、ＰＧ２およびＰＧ２’は酸素原子の保護基、Ｒｎ－１、Ｒｎ、Ｒｎ＋１、Ｑｎはアミノ酸の側鎖、Ｐｎ－１、Ｐｎ、Ｐｎ＋１は窒素原子の置換基、Ｙ１およびＹ２は水素、ハロゲンもしくはアルキルをそれぞれ表す。以下に示すアミノ酸の製造方法では、目的の官能基以外が化学反応を起こしてしまう場合がある。このような場合は、目的としない官能基に保護基を導入することにより、所望の反応のみを進行させることができる。このような保護基の脱着反応は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができる。化合物の官能基の変換反応は、LarockのComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations（第5版）やSmithのMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure（第8版）を参照することができる。
　アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖が環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いて合成することができる。保護アミノ酸に対して、塩基存在下でオレフィンを有するアルキル化剤を作用させることでオレフィンを有するアルキル基を導入することができる。次いでＣ末端が保護された任意のアミノ酸を縮合することにより、Ｃ末端側に任意のアミノ酸を伸長することができる。縮合反応は、カルボキシ基の活性化剤として、DICとHOBtの組み合わせ、DICとHOAtの組み合わせ、HATUとDIPEAとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。続いて窒素原子の保護基を脱保護した後、側鎖にオレフィンを有する保護アミノ酸を伸長することができる。次いでメタセシス反応により、分子内のオレフィンを環化させることができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間で二重結合を含む環状構造を形成しているＣ末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
　また、二重結合を含む環状構造を形成しているオリゴペプチド化合物を用いて、二重結合が単結合に変換された環状構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。具体的には、二重結合を含む環状構造を形成しているＣ末端保護体を水素添加反応で還元し、次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間でアルキレンによる環状構造を形成しているＣ末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
　さらに、二重結合を含む環状構造を形成しているオリゴペプチド化合物を用いて、二重結合がシクロプロパン環に変換された、架橋構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。具体的には、二重結合を含む環状構造を形成しているＣ末端保護体に対して、ジヨードメタンージエチル亜鉛等の条件により二重結合をシクロプロパン環に変換することができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、二重結合がシクロプロパン環に変換された、架橋構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。
　アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖が環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いても合成することができる。保護アミノ酸に対して、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用させることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、Nguyenらの方法（Synthesis, 2009, 12, 1991）に準じてオレフィンを有するケイ素化合物を用いて開環反応を行うことで、窒素原子上にオレフィンを有するアルキル基を導入することができる。次いでＣ末端が保護された任意のアミノ酸を縮合することにより、Ｃ末端側に任意のアミノ酸を伸長することができる。続いて窒素原子の保護基を脱保護した後、側鎖にオレフィンを有する保護アミノ酸を伸長することができる。次いでメタセシス反応により、分子内のオレフィンを環化させることができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間で二重結合を含む環状構造を形成しているＣ末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
　側鎖にアルケニル基（y=0～2）で置換されたアリール基を含むオリゴペプチドの合成は、ハロゲン化アリール基とアルケニル基を有するホウ素化合物との鈴木カップリング反応により製造することができる。具体的には、側鎖にヨウ化アリール基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なオリゴペプチド合成法に従って合成し、パラジウム触媒存在下任意のアルケニル基を有するホウ素化合物とカップリングすることで側鎖にアルケニル基（y=0～2）で置換されたアリール基を有するオリゴペプチド化合物に変換することができる。
　アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖がアミド結合により環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いて合成することができる。具体的には、Ｃ末端が保護されたペプチドを本実施例に記載した一般的な合成法に従って合成し、Ｎ末端を脱保護、次いで保護基を有するアミノ基を含むアルデヒド化合物との還元的アミノ化反応により、Ｎ置換基に保護基を有するアミノ基を導入することができる。次いで、側鎖に保護基を有するカルボキシ基を含む保護アミノ酸と縮合した後、カルボキシ基およびアミノ基の保護基を除去した後に分子内で縮合し、Ｃ末端を脱保護することにより、アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖がアミド結合により環状構造を形成したオリゴペプチド化合物に変換することができる。
（レジン上におけるペプチド化合物の環化法）
　環状化合物および環状構造を有するオリゴペプチド化合物は、本実施例に記載した方法に従って環化するほかに、以下の方法に示すレジン上におけるメタセシス反応により環化することができる。具体的にはレジンに担持されたペプチドとして、窒素原子の置換基および／または側鎖の２か所にオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、２か所のオレフィンをメタセシス反応により環化することで、環状構造を有する化合物を製造できる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物および環状構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。
（非天然アミノ酸の一般製法）
　以下にアミノ酸の窒素原子が保護されたＣ末端フリーの非天然アミノ酸の一般製法を示す。以下のスキームにおいてＰＧ１およびＰＧ１’は窒素原子の保護基、ＰＧ２およびＰＧ２’は酸素原子の保護基、ＰＧ３およびＰＧ４はアミノ酸の側鎖の保護基、ＲｎとＱｎはアミノ酸の側鎖、Ｐｎは窒素原子の置換基、Ｐ’はＣ１－Ｃ５アルキル、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は水素またはアミノ基の置換基をそれぞれ表す。以下に示すアミノ酸の製造方法では、目的の官能基以外が化学反応を起こしてしまう場合がある。このような場合は、目的としない官能基に保護基を導入することにより、所望の反応のみを進行させることができる。このような保護基の脱着反応は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができる。化合物の官能基の変換反応は、LarockのComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations（第5版）やSmithのMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure（第8版）を参照することができる。
　アミノ酸の窒素原子に保護基（ＰＧ１）が導入された非天然アミノ酸の製造には、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なＮ末端フリーのアミノ酸に、定法にしたがって保護基導入反応と必要に応じで脱保護反応を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　アミノ酸の窒素原子に保護基（ＰＧ１’）が導入された非天然アミノ酸の製造は、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なＮ末端に保護基（ＰＧ１）が導入されたアミノ酸を、定法により脱保護反応と、保護基導入反応を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　アミノ酸の窒素原子の置換基（Ｐｎ）にアミノアルキル基が導入された非天然アミノ酸の製造は、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なブロモ酢酸エステル誘導体にKingらの方法（Tetrahedron Letters, 2002, 43(11), 1987-1990）に準じてアミノアルコールを反応させ、次いで窒素原子に保護基（ＰＧ１）を導入する。次いで、Dessらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(22), 4155-4156）に準じて水酸基を酸化後、Borchらの方法（J. Org. Chem.1972, 37(10), 1673-1674）に準じてアルデヒド基に還元的アミノ化反応を行い、アミノ基を導入する。次いで酸素原子の保護基を脱保護することにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　Ｎ－置換アミノ酸は、アミノ酸の窒素原子の置換基（Ｐｎ）を導入する以下のスキームにより製造することもできる。商業的供給業者から入手可能なブロモ酢酸エステル誘導体に、塩基の存在下でアミン（ＰｎＮＨ２）を反応させ、次いで窒素原子に保護基（ＰＧ１）を導入する。次いで酸素原子の保護基を脱保護することにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的供給業者から入手可能なＣ末端フリーのアミノ酸にFreidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用させることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　アミノ酸の窒素原子にＰｎ基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なＣ末端フリーのアミノ酸に、塩基存在下でアルキル化剤（Ｐｎ－Ｘ）を作用させることでＰｎ基を導入することができる。次いで定法により脱保護反応と、保護基導入反応を行うことにより、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　アミノ酸の側鎖にアミド基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝１または２）を脱保護して得られたカルボン酸にアミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　アミノ酸の側鎖にアミド基が導入され、アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝１または２）に、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、側鎖の保護基を脱保護後、アミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を作用させてアミド体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　アミノ酸の側鎖にアミノ基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシ基にアミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いで、Reevesらの方法（Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52）に準じて、還元反応を行い、次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　アミノ酸の側鎖にアミノ基が導入され、アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。環状保護基で保護されたアミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシ基にアミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いで、Reevesらの方法（Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52）に準じて、還元反応を行い、次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　アミノ酸の側鎖にフルオロアルキル基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシ基を定法により還元してアルデヒド基へ変換し、次いで、定法によりフッ素原子を導入することで、アルデヒド基をジフルオロメチル基へと変換することができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　アミノ酸の側鎖にハロゲン化アルキル基が導入され、さらに、アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。環状保護基で保護されたアミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシ基を定法により還元してアルデヒド基へ変換し、次いで、定法によりハロゲン原子を導入することで、アルデヒド基をジハロゲン化メチル基へと変換することができる。次いでＣ末端の環状保護基を開環することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　また、下記に示す方法によってもアミノ酸の側鎖にハロゲン化アルキル基が導入され、さらに、アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入されたＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基（スキーム中、これらの基を“Ａｒ”と称する）が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。保護アミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシ基にＮ－ヒドロキシフタルイミド（NHPI）を作用させることで、側鎖にNHPI基を導入することができる。Huihuiらの方法（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019）に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアラルキル基をもつ非天然アミノ酸を製造することができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基（スキーム中、これらの基を“Ａｒ”と称する）が導入され、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。環状保護基で保護されたアミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシ基にＮ－ヒドロキシフタルイミド（NHPI）を作用させることで、側鎖にNHPI基を導入することができる。Huihuiらの方法（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019）に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアリールアルキル基をもつ環状保護基で保護された非天然アミノ酸を製造することができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基（スキーム中、これらの基を“Ａｒ”と称する）が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝０または１）に保護基を導入後、Heらの方法（Org. Lett.2014, 16(24), 6488-6491）に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアラルキル基をもつ非天然アミノ酸を製造することができる。次いで、脱保護反応、および保護基導入反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　アミノ酸の側鎖のアラルキル基にハロゲン原子が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。アミノ酸の側鎖の置換基（Ｒａ）を有してもよいアラルキル基には、Ishiyamaらの方法（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391）に準じる方法でボロン酸エステルを導入することができる。導入されたボリル基は、Lindnerらの方法（Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235）に準じて、Ｎ－ハロゲン化スクシンイミドを用いてハロゲン原子を導入することができる。ここで得られた非天然アミノ酸に対して必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　アミノ酸の側鎖のアラルキル基にハロゲン原子が導入され、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。アミノ酸の側鎖の置換基（Ｒａ）を有していてもよいアラルキル基をもつアミノ酸のアリール基には、Ishiyamaらの方法（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391）に準じる方法でボロン酸エステルを導入することができる。導入されたボリル基は、Lindnerらの方法（Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235）に準じて、Ｎ－ハロゲン化スクシンイミドを用いてハロゲン原子を導入することができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコシキ基（ＲｂＯ）を有している非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体（ｎ＝１または２）に定法によりノシル（Ｎｓ）基を導入後、Mitsunobuらの方法（Synthesis, 1981, 1,1-28）に準じて環化体を得ることができる。環化体をＢＦ３・ＯＥｔ２などのルイス酸存在下、適当なアルコール（ＲｂＯＨ）で開環させることで、セリンエーテル体を得ることができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコキシ基（ＲｂＯ）を有している非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能な環状化合物（ｎ＝１または２）に、定法にしたがってＢＦ３・ＯＥｔ２などのルイス酸存在下、適当なアルコール（ＲｂＯＨ）で開環させることで、セリンエーテル体を得ることができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコシキ基（ＲｂＯ）を有している非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なセリン誘導体（ｎ＝１または２）に、Williamsonの方法（Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49）に準じて、適当な塩基存在下、アルキル化剤（Ｒｂ－Ｘ）を作用させることで、セリンエーテル体を得ることができる。Ｒｂがさらに変換可能な官能基を持つ場合は、追加で官能基変換を行うことで、Ｒｂを目的とする官能基に変換することができる。追加の官能基変換として、多重結合の還元反応などが例示される。ここで得られた非天然アミノ酸は、次いで、脱保護反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコキシ基（ＲｂＯ）を有している非天然アミノ酸で、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体（ｎ＝１または２）に、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　アミノ酸の側鎖に、保護ヒドロキシ基をもつ非天然アミノ酸は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体（ｎ＝１または２）に、適宜、保護基の脱着反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　アミノ酸の側鎖に、保護ヒドロキシ基をもち、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体（ｎ＝１または２）に、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応と、保護基導入反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　環状アミノ酸の水酸基に、置換基（Ｒｃ）が導入された環状非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な環状アミノ酸に、適宜官能基導入反応を行うことで、目的とする－ＯＲｃ基への変換をすることができる。官能基の変換反応として、Williamsonの方法（Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49）に準じて、適当な塩基存在下、アルキル化剤（Ｒｃ－Ｘ）を作用させることで、エーテル結合を生成することができる。Ｒｃがさらに変換可能な官能基を持つ場合は、追加で官能基変換を行うことで、Ｒｃを目的とする官能基に変換することができる。次いで、脱保護反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　環状アミノ酸の水酸基に、保護基（ＰＧ３）が導入され環状非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な環状アミノ酸に、適宜保護基の脱着反応を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　アミノ酸の側鎖に、ボロン酸が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なグリシン誘導体に、Leeらの方法（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(17), 4887-5274）に準じてアルデヒドを作用せることで、ボロン酸エステルが導入された非天然アミノ酸を得ることができる。次いで、適宜保護基の脱着反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
（側鎖にカルボキシ基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸の合成１）
　側鎖にカルボキシ基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的供給業者より入手可能な、側鎖のカルボキシ基がＰＧ３で保護された出発原料（ｎ＝１または２）の主鎖カルボキシ基は、ＤＩＣなどの縮合剤存在下、アミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を縮合させることにより、アミド基へと変換することができる。次いで、ＰＧ３の脱保護反応を行うことにより、目的とする側鎖にカルボキシ基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
（側鎖にカルボキシ基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸の合成２）
　側鎖にカルボキシ基をもち、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入されたＦｍｏｃ非天然アミノ酸は、下記スキームにより製造することができる。商業的供給業者より入手可能な、側鎖カルボキシ基がＰＧ３で保護された出発原料（ｎ＝１または２）の主鎖カルボキシ基を、DICなどの縮合剤存在下、アミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）と縮合させることにより、アミド基へと変換することができる。次いで、ＰＧ３の脱保護反応を行うことにより、目的とする側鎖にカルボキシ基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
（側鎖にビニルハライドをもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸の合成）
　側鎖にビニルハライドをもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸は、下記スキームにより、Shendageらの方法（Eur. J. Org. Chem., 2005, 719-727）に準じて合成することができる。商業的供給業者より入手可能な、Boc－２－tブチルー３－メチルイミダゾリジンー４－オンに対して塩基存在下、側鎖にビニルハライドをもつアルキル化剤を反応させ、文献記載の方法により、目的とする側鎖にビニルハライドをもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　側鎖にチオエーテル基が含まれる非天然アミノ酸（ｎ＝１または２）は、以下のスキームにより製造できる。側鎖チオール基が保護されたアミノ酸に対しカルボン酸のアミド化を行い、チオール基の脱保護に次いでカルボン酸が保護されたハロゲン化酢酸を反応させチオエーテル結合を形成する。次いで側鎖カルボン酸の脱保護を行うことで、側鎖にチオエーテル基を有するアミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　ペプチド主鎖にチオエーテル基が含まれるペプチドは、上述の側鎖にチオエーテル基を有するアミノ酸を原料として用いることで製造できるが、別法としてＮ末端のブロモ酢酸アミドとシステインの側鎖を反応させるRobertsらの方法（Tetrahedron Letters,1998,39,8357-8360）、またＮ末端のクロロ酢酸アミドとシステインの側鎖を反応させるRobeyらの方法（Journal of Peptide Research,2000,56,115-120）でも製造することができる。
　また、本発明の化合物、その塩、またはこれらの溶媒和物には、上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物は、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。例えば、式（１）で表される環状化合物またはその塩の水和物、エタノール和物等が挙げられる。具体的には、式（１）で表される環状化合物の半水和物、１水和物、２水和物もしくは１エタノール和物、または式（１）で表される環状化合物のナトリウム塩の１水和物、または式（１）で表される環状化合物の１塩酸塩の２水和物もしくは１エタノール和物等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。水和物または溶媒和物は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、結晶多形をとりうる。水和物または溶媒和物の製造方法として、例えば、式（１）で表される環状化合物に、エタノール等の溶媒および／もしくは水を加え、撹拌、冷却、濃縮、および／もしくは乾燥を行うなど、常法によって水和物または溶媒和物を得ることができる。
　また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、当該化合物は、そのフリー体に常法に従って変換することができる。
＜医薬組成物＞
　本発明は、本発明の環状化合物を含有する医薬組成物を提供する。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物に加えて、医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することが可能である。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
　例えば、経口製剤を製造するには、本発明の化合物またはその塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
　これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
　着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
　これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
　例えば、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を担体として挙げることができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
　注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
　注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０と併用してもよい。
　油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　投与は好ましくは経口投与であるが、投与方法は経口投与に拘らない。非経口投与としては、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などにより全身または局部的に投与することができる。
　また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本発明の方法で製造されたペプチド化合物を含有する医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001 mgから1000 mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000 mg/bodyの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
　ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、または本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、対象におけるＫＲＡＳに結合し得、または選択的に結合し得、さらにＫＲＡＳを選択的に阻害するために用いることができる。
　ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、対象におけるＫＲＡＳに結合し得、または選択的に結合し得、さらにＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬の製造に使用することができる。
　ある態様において、本発明は、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるＫＲＡＳに本発明の環状化合物を結合させる、もしくは選択的に結合させる方法、または対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害する方法に関する。
　このような本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、対象におけるＫＲＡＳへの高い選択性を有する。例えば、本発明の環状化合物は、PP1820: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-30-シクロペンチル-23-イソブチル-9-(イソペンチルオキシメチル)-N,N,7,17,18,24,28,31-オクタメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオキソ-10-プロピル-スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロブタン]-27-カルボキサミドよりも高いＫＲＡＳ選択性（ＮＲＡＳに対するＫＲＡＳ選択性および／またはＨＲＡＳに対するＫＲＡＳ選択性）を有する。
　ある態様において、本発明の医薬組成物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である。
　ある態様において、本発明の医薬組成物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である。
　ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、または本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、対象におけるがんを処置および／または予防するために用いることができる。
　ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、対象におけるがんを処置および／または予防するための医薬の製造に使用することができる。
　ある態様において、本発明は、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置および／または予防する方法に関する。
　がんとして、具体的には肺がんが挙げられる。
　本明細書において「対象」には哺乳動物が含まれ、哺乳動物として好ましくはヒトである。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。製造方法の記載が無い場合、出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳの分析条件は表１に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
実施例１　ペプチド化合物の固相合成
　ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、下記の基本ルート（基本となるペプチド合成法と呼ぶこともある）でペプチドの伸長を行った。すなわち、
　１）Ａｓｐ側鎖のカルボン酸もしくはペプチド主鎖カルボン酸を２－クロロトリチルレジンに担持させたものの、アミノ酸のＮ末端からのＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、
　２）２－クロロトリチルレジンからのペプチドの切り出し過程、
　３）切り出し過程によって２－クロロトリチルレジンから外れて生じたＡｓｐ側鎖のカルボン酸もしくはペプチド主鎖カルボン酸と、ペプチド鎖Ｎ末端（三角ユニット）のアミノ基との縮合によるアミド環化、
　４）必要に応じたペプチド鎖に含まれる側鎖官能基の保護基の脱保護、
　５）ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣによる化合物の精製、の５段階の工程である。本実施例において、特に記述がない限り、この基本ルートをもとにペプチド化合物の合成を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
１－１．ペプチド合成機によるペプチド合成に用いるＦｍｏｃ－アミノ酸
　本明細書内に記載するペプチド合成において、ペプチド合成機による合成には表２～表４に記載するＦｍｏｃ－アミノ酸を用いた。
　表２記載のＦｍｏｃ－アミノ酸はＷＯ２０１８／２２５８５１もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４記載の方法に従って合成した。
　表３記載のＦｍｏｃ－アミノ酸およびヒドロキシカルボン酸は商業的供給業者から購入した。
　表４記載のＦｍｏｃ－アミノ酸は以下に示すスキームのとおり合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
Ｆｍｏｃ－アミノ酸の合成
化合物ａａ００４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　化合物ａａ００４－ａ（３．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をトルエン（７９ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（７０８ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）とＣＳＡ（９１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後パラホルムアルデヒド（２３６ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）とＣＳＡ（４６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えてさらに９０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、セライトでろ過し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄し、５０％食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して、化合物ａａ００４－ｂを粗生成物として得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ００４－ｂの粗生成物（７．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３９ｍＬ）に溶解し、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２．９６ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）とＴＥＳ（１．９５ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）、水（０．１４２ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、５０％食塩水（４０ｍＬ）で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。生じる残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、ｎ－ヘキサン（４０ｍＬ）で２回洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して、化合物ａａ００４を得た（３．０４ｇ、９８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　ａａ０２８－ａを出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にてａａ０２８－ｂを粗生成物として得た（９．６１ｇ、９４％）。
　ａａ０２８－ｂを出発原料とし、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にてａａ０２８を得た（８．１０ｇ、８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０１８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　化合物ａａ０１８－ａ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］ペント－４－イン酸、Ｆｍｏｃ－ＰＲＡ－ＯＨ）（３ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ０１８－ｂを得た（２．７１ｇ，８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ０１８－ｂ（９８９ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にて化合物ａａ０１８を得た（９８６ｍｇ，９９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０４９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　化合物ａａ０４９－ａ、（（２Ｓ）－３－（２－クロロフェニル）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（２－Ｃｌ）－ＯＨ）（５ｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ０４９－ｂを得た（４．２ｇ，８２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ０４９－ｂ（４．２ｇ）を用いて、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にて化合物ａａ０４９を得た（３．３２ｇ，７９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１９９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　化合物ａａ１９９－ａ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－ＯＨ）（２００ｇ，４３９ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ１９９－ｂを粗生成物として得た（２０６．８ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．３０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０３）
　得られた化合物ａａ１９９－ｂ（２０５ｇ）を用いて、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にて化合物ａａ１９９を得た（１９５ｇ，２工程９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．９６分（分析条件ＳＭＤＭｅｔｈｏｄ＿０３）
化合物ａａ０１３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　ａａ０１３－ａを出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にてａａ０１３－ｂを粗生成物として得た（５．２９ｇ、１０２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ０１３－ｂ（５．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＳ（２２．９ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３６．４ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）を加えて３８℃にて８時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）に溶解し１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＴＢＭＥで３回抽出し、有機層を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。アセトニトリル／ｎ－ヘキサン＝１／２（１００ｍＬ）を加え、５％炭酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水層に６Ｍ塩酸を加えて酸性にし、ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ０１３を得た（４．０６ｇ、７６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０３０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－シアノフェニル）プロパン酸（ａａ０３０－ａ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（３－ＣＮ）－ＯＨ）（７８９ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５．７ｍＬ）にパラホルムアルデヒド（１７２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．３２６ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ＤＣＭで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで粗生成物である化合物ａａ０３０－ｂ（８５９ｍｇ）を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。
　窒素雰囲気下、化合物ａａ０３０－ｂ（８５３ｍｇ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＳ（２．７５ｍＬ，１７．２２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．９８ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、６０℃にて５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去することで得られた粗生成物にｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン＝１／１を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回抽出した。得られた水層のｐＨを濃塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行った後、減圧下溶媒を留去することで化合物ａａ０３０（８１１ｍｇ，２工程９９％）を得た。得られた化合物ａａ０６０は更なる精製は行わずにペプチド合成に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　化合物ａａ０２９－ａ、（（２Ｓ）－３－（４－シアノフェニル）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－ＣＮ）－ＯＨ）（１ｇ，２．４２５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０３０の合成と同様の手法にて化合物ａａ０２９、を粗生成物として得た（１．１４ｇ，２工程１０８％）。得られた化合物ａａ０２９は更なる精製は行わずにペプチド合成に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　化合物ａａ０３１－ａ、（（２Ｓ）－３－（２－シアノフェニル）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（２－ＣＮ）－ＯＨ）（１ｇ，２．４２５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０３０－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ０３１－ｂを粗生成物として得た。得られた化合物ａａ０３１－ｂを用いて、化合物ａａ０３０の合成と同様の手法で取得した粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することで、化合物ａａ０３１を得た（５２９ｍｇ，２工程５１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０５０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　化合物ａａ０５０－ａ、（（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（３４－Ｆ２）－ＯＨ）（１０５ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にて、化合物ａａ０５０－ｂを粗生成物として得た。更にａａ０５０－ｂを用いて、化合物ａａ０３０の合成と同様の手法にて、化合物ａａ０５０を得た（７４．４ｍｇ，２工程６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　化合物ａａ０１９－ａ（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４６ｍＬ）に懸濁させ、パラホルムアルデヒド（２．０８ｇ、６９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（４．１６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２．１０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて１時間撹拌した。固体を濾去し、ＴＥＳ（５．５１ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）、水（０．２４９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。これにＢＦ３・ＯＥｔ２（２．６３ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温にて１時間撹拌した。ＴＥＳ（１．１０ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えて室温に４０分撹拌し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８７７ｍＬ、６．９２ｍｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。反応溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。生じる固体を砕き、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で３回洗浄して化合物ａａ０１９を得た（４．９３ｇ、９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　ａａ３３１－ａを出発原料とし、化合物ａａ０１９の合成と同様の手法にてａａ３３１を得た（９．０９ｇ、８６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　（Ｓ）－Ｎ－トリチルアジリジン－２－カルボン酸メチル（ａａ０２０－ａ、ＣＡＳ番号７５１５４－６８－６）（５０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１４５ｍＬ）とメタノール（１４５ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素雰囲気下０℃にてＴＦＡ（３３ｍＬ，３当量）を滴下にて加え、７時間撹拌した。この反応液に０℃にてＤＩＰＥＡ（１２７ｍＬ，５当量）を加え、更にＦｍｏｃ－Ｃｌ（３６ｇ，１３９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１４５ｍＬ）溶液を滴下にて加え、窒素雰囲気下０℃にて９０分撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈後、水、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０／１００～１０／９０）で精製し、化合物ａａ０２０－ｂ、（１－Ｏ－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）　２－Ｏ－メチル　（２Ｓ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシラート）を得た（４０ｇ，８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．６３１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　窒素雰囲気下、化合物ａａ０２０－ｂ、（１－Ｏ－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）　２－Ｏ－メチル　（２Ｓ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシラート）（５ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０．９ｍＬ）に溶解し、シクロプロパノール（１．６６５ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた後に氷冷下で三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（０．２９１ｍＬ，２．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下で２時間反応させた後、反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、フェーズセパレーターにより水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物ａａ０２０－ｃを得た（４．６ｇ，７８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　塩化カルシウム（２０．０８ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を水（５０．２ｍＬ）に溶解し、そこに水酸化リチウム一水和物（２．０２４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加して室温で５分撹拌し水溶液Ａを調整した。化合物ａａ０２０－ｃ（４．６ｇ，１２．０６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０１ｍＬ）およびＴＨＦ（５０．２ｍＬ）に溶解し、先に調整した水溶液Ａを添加し、室温で５時間撹拌した。その後、反応液に１Ｎ塩酸（７２ｍＬ）を加えた後、イソプロパノールおよびＴＨＦを減圧濃縮により除去した。得られた水層を水（５０．２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（総量１００ｍＬ）。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／２、２０ｖ／ｗ）で洗浄することでａａ０２０－ｄ、（（２Ｓ）－３－シクロプロピルオキシ－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｃＰｒ）－ＯＨ）を得た（３．５ｇ，７９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ０２０－ｄ、（（２Ｓ）－３－シクロプロピルオキシ－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｃＰｒ）－ＯＨ）（２．８９ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にてパラホルムアルデヒド（１．８１５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２．３６ｇ，１９．６３ｍｍｏｌ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（１．１８４ｍＬ，９．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して化合物ａａ０２０－ｅを粗生成物として得た（３．１ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ０２０－ｅ（２．９８ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６．２ｍＬ）溶液に氷冷下、窒素雰囲気下において、トリエチルシラン（３．１３ｍＬ，１９．６４ｍｍｏｌ）、水（０．１４１ｍＬ，７．８５ｍｍｏｌ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２．４９ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をアセトニトリルに溶解してｎ－ヘキサンで洗浄後、アセトニトリル層を減圧下濃縮して化合物ａａ０２０（２．７１ｇ，９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　化合物ａａ００６－ａ、（（２Ｓ）－３－シクロペンチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ）（１０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて化合物ａａ００６－ｂ（１０．５ｇ）を粗生成物として得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ００６－ｂ（１０．５ｇ）を用いて、化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することで化合物ａａ００６を得た（１０．１１ｇ，２工程９６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　化合物ａａ０１０－ａ、（（２Ｓ）－３－シクロブチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（ｃＢｕ）－ＯＨ）（３．３６ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて化合物ａａ０１０－ｂを粗生成物として得た（３．６３ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ０１０－ｂ（３．６３ｇ）を用いて、化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸－アセトニトリル）にて精製することで化合物ａａ０１０を得た（３．１８ｇ，２工程９１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０４７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　化合物ａａ０４７－ａ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］－３－（２－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（２－Ｍｅ）－ＯＨ）（２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、シリカゲルカラム（２ｖ／ｗ）にチャージし、ＤＣＭで溶出することで化合物ａａ０４７－ｂを粗生成物として得た（１．４５ｇ）。得られた化合物ａａ０４７－ｂを用いて、化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて化合物ａａ０４７を得た（１．２１ｇ，２工程５８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０６０合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　化合物ａａ０６０－ａ、（２Ｓ）－２－シクロブチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］酢酸、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ（ｃＢｕ）－ＯＨ）（２．５ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて化合物ａａ０７５－ｂを粗生成物として得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　上記により得られた化合物ａａ０６０－ｂの全量を用いて、化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することで化合物ａａ０６０を得た（２．３２ｇ，２工程８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＮｓＣｌ）（３２．３７ｇ，１４６ｍｍｏｌ）とＬ－セリンメチルエステル塩酸塩（ａａ０２１－ａ、２５ｇ，１６１ｍｍｏｌ，ＣＡＳ番号５６８０－８０－８）をＤＣＭ（８７４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５１ｍＬ，２９２ｍｍｏｌ）を５℃にて加えた。室温にて１時間攪拌したのち水（４４０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水／水（１／１，４４０ｍＬ）で１回洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去したのち減圧下で濃縮して化合物ａａ０２１－ｂを粗生成物として得た（３９．４ｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０２．９（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．７２９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　化合物ａａ０２１－ｂ（２３ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５９８ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフェニルホスフィン（３１．７ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。－１４℃まで冷却後ＤＥＡＤ（５５．０ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えたのち－５℃にて５０分撹拌した。ｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、析出物を濾去した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５０：５０～０：１００）で精製し、化合物ａａ０２１－ｃを得た（１３．３ｇ，６２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　化合物ａａ０２１－ｃ（１０．７ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）をＴＦＥ（７５ｍＬ）に溶解し、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（０．４６９ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加えたのち７０℃で３０分撹拌した。減圧下でＴＦＥを留去し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して化合物ａａ０２１－ｄを得た（１２．３ｇ，８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ０２１－ｄ（１２ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４７ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５．２１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）の水溶液（３１ｍＬ）を加えた。室温にて９０分撹拌したのちギ酸（１１．７ｍＬ，３１１ｍｍｏｌ）を加え、水（３０ｍＬ）で希釈したのち逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して化合物ａａ０２１－ｅを得た（７．９０ｇ，６８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ０２１－ｅ（７．７２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．１７ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（７．４４ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）を加えたのち室温で７４時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で２回洗浄した。得られた水溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３．５ｇ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液を加えて２５分撹拌した。さらにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（７００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えて５分撹拌した。さらにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３５０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を加えて５分撹拌した。さらにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３５０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を加えて５分撹拌したのちギ酸（３．９ｍＬ）を加えて減圧下溶媒を溜去した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して化合物ａａ０２１－ｆ、（（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｔｆｅ）－ＯＨ）を得た（５．６７ｇ，６７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．３５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
　化合物ａａ０２１―ｆ（２．００ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて化合物ａａ０２１－ｇを粗生成物として得た。更に化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて化合物ａａ０２１を得た（１．８０ｇ，２工程８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　窒素雰囲気下、化合物ａａ０２０－ｂ（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（６．２ｍＬ）に溶解し、エタノール（０．５４２ｍＬ，９．２８ｍｍｏｌ）を加えた後に氷冷下でＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０５９ｍＬ，０．４６４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。これを室温に戻しながら２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止し、フェーズセパレーターにより水層を除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル／ヘキサン（３／１、２４ｍＬ）を加えて減圧下溶媒を留去した。えられた固体にヘキサン／ＴＢＭＥ（８５／１５、２４ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、溶媒を濾去することで化合物ａａ０２２－ｂを得た（７８７ｍｇ，６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　塩化カルシウム（２．２５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５．７ｍＬ）に溶解し、そこに水酸化リチウム一水和物（２２７ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加して室温で５分撹拌し水溶液Ａを調製した。
　化合物ａａ０２２－ｂをイソプロパノール（２２．６ｍＬ）およびＴＨＦ（５７ｍＬ）に溶解し、先に調製した水溶液Ａを添加し、室温で７時間撹拌した。その後、反応液に１Ｎ塩酸（８．１ｍＬ）を加えた後、イソプロパノールおよびＴＨＦを減圧濃縮により除去した。得られた水層をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／５、２０ｖ／ｗ）でトリチュレーションすることで化合物ａａ０２２－ｃを得た（３．５ｇ，　７９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ０２２－ｃを出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にてａａ０２２－ｄを粗生成物として得た（８７１ｍｇ、８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ０２２－ｄを出発原料とし、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にてａａ０２２を得た（２５４ｍｇ、９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　化合物ａａ２１０－ａ（５．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１７ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（９．４９ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）とパラアルデヒド（５．４２ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えて４５℃で２４時間撹拌した。０℃に冷却しトルエン（１７ｍＬ）、ＴＦＡ（１９．０ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＳ（１９．６ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加えて５０℃にて終夜撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ａａ２１０（２．１７ｇ、４０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２０１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　窒素雰囲気下、化合物ａａ２０１－ａ、（（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）（５．６２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，ＣＡＳ番号１９９００６－５４－７）をＤＣＥ（１７．５ｍＬ）に懸濁させ、パラアルデヒド（５．６１ｍＬ，４２．０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（９．６５ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。得られた化合物ａａ２０１－ｂを含む反応液をそのまま次の工程に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ２０１－ｂの反応液に、ＤＣＥ（１７．５ｍＬ）、ＴＦＡ（１９．３ｍＬ，２５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＳ（２０．１ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して、化合物ａａ２０１、（（２Ｓ）－２－［エチル（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル）アミノ］－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－ＥｔＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）を得た（４．４ｇ，２工程７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１６４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　窒素雰囲気下、化合物ａａ１６４－ａ、（（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－ＯＨ）（４．０４ｇ，８．８７ｍｍｏｌ，ＣＡＳ番号２４７１１３－８６－６）をＤＣＥ（１１．１ｍＬ）に懸濁させ、無水硫酸マグネシウム（４．２７ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）、パラアルデヒド（３．５５ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６．１１ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。さらに無水硫酸マグネシウム（２．１４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。得られた化合物ａａ１６４－ｂを含む反応液をそのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ１６４－ｂを含む反応液に、ＤＣＥ（１１．１ｍＬ）、ＴＦＡ（１２．２ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２．７ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却し、硫酸マグネシウムを濾去後、減圧濃縮した。目的の反応が完結していなかったため、得られた残渣をＤＣＥ（２２．２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１８．３ｍＬ，２３９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２．７ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸含有、水－アセトニトリル）で精製して、化合物ａａ１６４を得た（１．９０ｇ，２工程４４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１３６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　化合物ａａ１３６－ａ（１０．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２８ｍＬ）に溶解し、プロピオンアルデヒド（１４．３ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１５．３ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（７．９９ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を加えて６０℃にて３時間撹拌した。シリカゲルパットで固体を濾去し、濾液を水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。これにアセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ１３６－ｂを粗生成物として得た。化合物ａａ１３６－ｂの粗生成物をトルエン（２８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＳ（７．０７ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却しＴｉＣｌ４（４．８８ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１５分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を滴下し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。ｎ－ヘキサン（９０ｍＬ）を加え、アセトニトリル（１５ｍＬ）と１％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合溶媒で３回抽出した。さらにアセトニトリル（２０ｍＬ）と１％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合溶媒で２回抽出した。有機層にｎ－ヘキサン（９０ｍＬ）を加え、アセトニトリル（２０ｍＬ）と１％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合溶媒で２回抽出した。水層を合わせてｎ－ヘキサン（８０ｍＬ）を加え、リン酸を加えてｐＨを３にしたのちＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ１３６を得た（５．０３ｇ、４６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１７４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　ａａ１７４－ａを出発原料とし、化合物ａａ１３６の合成と同様の手法にてａａ１７４を得た（１８．６ｇ、８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
　保持時間：１．４１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ａａ２６４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　化合物ａａ２６４－ａ（Ｈ－ｃｉｓＨｙｐ（３）－ＯＨ、９５０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を水（２２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．４７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。これにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（２．４４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１４．５ｍＬ）を加えた。生じた固体をスパ―テルで砕き、超音波を照射してさらに粉砕した。これに１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、室温にて４０分撹拌した。ｎ－ヘキサン／ＣＰＭＥ（３／１、１０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸水素カリウム（３．７０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を５０％食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ２６４－ｂを得た（２．３９ｇ、９３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物２６４－ｂ（２．３９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）とＰＰＴＳ（０．１７０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３ｍＬ）に懸濁させ、ＤＨＰ（１．３９ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１９時間撹拌した。ＰＰＴＳ（０．０８５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）とＤＨＰ（０．７４１ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間撹拌した。これを水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒を留去した。これをＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝８．２、２５ｍＬ）を加えて５０℃にて１１時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えて水層を除き、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。これをＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。減圧下ＤＣＭのみを留去し、さらに減圧下ｎ－ヘキサンを留去した。得られた固体にｎ－ヘキサンを加えて超音波を照射し、デカンテーションによりｎ－ヘキサンを除いたのち、減圧下乾燥して化合物ａａ２６４をナトリウム塩として得た。これを酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）に溶解し、０．０５Ｍリン酸水溶液（ｐＨ＝２、９０ｍＬ）を加えて室温にて１０分間撹拌した後、水層を除いた。水層を酢酸イソプロピルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ａａ２６４（２．３３ｇ、７９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋ＮＨ３）＋
　保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２６５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　ａａ２６５－ａを出発原料とし、化合物ａａ２６４の合成と同様の手法にてａａ２６５を得た（１．３８ｇ、７８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２６７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　ａａ２６７－ａを出発原料とし、化合物ａａ２６４の合成と同様の手法にてａａ２６７を得た（９．０４ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２７９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
　ａａ２７９－ａを出発原料とし、化合物ａａ２６４の合成と同様の手法にてａａ２７９を得た（５．１５ｇ、８３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２４４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　化合物ａａ２４４－ａ、（（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸）（５０ｇ，１７７．８ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１１．８７ｇ）とｐ－トルエンスルホン酸（１．８４ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）混合液を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで放冷し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ２４４－ｂを粗生成物として得た（５２ｇ，９６％）。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
　化合物ａａ２４４－ｂ（４ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍＬ）溶液を８５℃で１時間撹拌後、減圧下溶媒留去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却した。そこに水素化リチウム　トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム（２．７６ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２時間半かけて滴下した。－７８℃にて３時間撹拌後、反応液に水を加え、析出物をろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２４４－ｃを得た（２ｇ）。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２７－５．１１（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．１９（ｍ，４Ｈ）
　窒素雰囲気下、０℃にて化合物ａａ２４４－ｃ（４５０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（７８０ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加えた後にＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２４４－ｄを得た（０．３５ｇ，７２％）。同様に合成した別ロットと混合し、次の反応を行った。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．９７－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１６（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．６８（ｍ，４Ｈ）
　１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１６．５６２
　化合物ａａ２４４－ｄ（１ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）とＴＥＳ（１２．６３ｇ，１０９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１０／１０ｍＬ）に溶解し、室温で４日間撹拌した後に減圧下溶媒留去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで洗浄後、２Ｎ塩酸でｐＨ３にした。ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することで化合物ａａ２４４－ｅ（０．６ｇ）を粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
　化合物ａａ２４４－ｅ（０．６ｇ）とパラジウム炭素（１０％，６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合液を、約３ａｔｍの水素雰囲気下にて１６時間撹拌した。ろ過にてパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下溶媒留去して化合物ａａ２４４－ｆ（０．２３ｇ）を粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく、同様に合成した別ロットと混合し、次の反応を行った。
　化合物ａａ２４４－ｆ（０．３ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７４５ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（５／５ｍＬ）混合液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（０．９ｇ，１．５当量）を加えて２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄後、２Ｎ塩酸でｐＨ３にした。酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％－ＴＦＡ入りアセトニトリル／０．０５％－ＴＦＡ入り蒸留水）で精製し、化合物ａａ２４４（０．２ｇ，２９％）。同様に合成した別ロットも、本実施例におけるペプチド合成に用いた。
　保持時間：３．１５３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１９）
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），６．３５－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２６（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，４Ｈ）
　１９Ｆ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１５．７３０
化合物ａａ０４３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　窒素雰囲気下、ａａ２４４－ｃ（１８ｇ、６４．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、五塩化リン（２７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５５０ｍＬ）溶液を０℃にてゆっくり滴下した。反応溶液を室温にて１６時間撹拌した後、ジクロロメタンを加え、希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を混合して炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル）で精製し、ａａ０４３－ａ（７．２ｇ、３３％）を得た。
　ａａ０４３－ａ（７．２ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（８３．２ｇ、７１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２４．８ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した後、水相をジエチルエーテル洗浄した。続いて得られた溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ３にした。混合溶液をジクロロメタンで２回抽出後、有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた粗生成物ａａ０４３－ｂ（５．５ｇ）をそのまま次の工程に用いた。
　粗生成物ａａ０４３－ｂ（１．１ｇ）に、３３％臭化水素の酢酸溶液（１０ｍＬ）を酢酸（１０ｍＬ）で希釈した溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈した。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下溶媒留去することでａａ０４３－ｃの粗生成物（１．０ｇ）を得た。粗生成物ａａ０４３－ｂはそのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１２）
　粗生成物ａａ０４３－ｃ（１．００ｇ）と炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１．８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応溶液を水で希釈した。得られた溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ３にした。続いて混合溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー（水―アセトニトリル）で精製し、ａａ０４３（０．５ｇ、２７％、３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１３）
化合物ａａ０５６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　窒素雰囲気下、ａａ０５６－ａ（９０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３１４ｇ、２．２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．１５Ｌ）に溶解させた。混合溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％、７７．５６ｇ、２．２１ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃にて３時間撹拌した後、氷水へ加えた。得られた溶液をｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン（１／３）で３回洗浄した。水相に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを２～３にし、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでａａ０５６－ｂ（９４ｇ）を粗生成物として得た。得られた粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ０５６－ｂの粗生成物（９４ｇ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、４ＮＨＣｌ／１，４－ジオキサン（６６０ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で３時間撹拌し、減圧下濃縮することでａａ０５６－ｃの粗生成物（９０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．２５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ０５６－ｃの粗生成物（９０ｇ）を水（５６０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウムを加えてｐＨ７にした。続いて、反応溶液に炭酸カリウム（１４９ｇ、１．０８ｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１３１ｇ、３８９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５６０ｍＬ）を加え、２５℃にて３時間撹拌した。その後、反応溶液をｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン（１／３）で洗浄し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２～３にし、固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、５０℃で１６時間減圧乾燥することでａａ０５６（１３０ｇ、８６％（３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１５）
化合物ａａ２４６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　窒素雰囲気下、ａａ２４６－ａ（３０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（油性、６０％、５．９７ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応溶液を室温下４時間撹拌した後０℃に冷却し、３－ブロモ－１－プロペン（１５．７３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後反応溶液を室温下２時間撹拌し、氷水を加えて反応を停止した。得られた混合物を濃塩酸を用いてｐＨ２にした後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下濃縮することでａａ２４６－ｂの粗生成物（２７．３ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１６）
　ａａ２４６－ｂの粗生成物（２６ｇ）をメタノール（２６０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍアンモニア－メタノール溶液（６３．９ｍＬ）と１０％パラジウム炭素（３．３ｇ）を加えた。反応溶液を水素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した後、ろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮することでａａ２４６－ｃの粗生成物（１４．２ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１６）
　ａａ２４６－ｃの粗生成物（１０ｇ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２３．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（１７，４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した後でろ過した。得られたろ液をｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン（１／３）で５回洗浄し、水相を濃塩酸でｐＨ２にした。得られた溶液を酢酸エチルで２回抽出した。続いて有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することでａａ２４６（１５．３ｇ、５８％、３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１１）
化合物ａａ２８１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　窒素雰囲気下、ａａ２４６－ａ（１０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、－１０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（６０％、３．８ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル（７．４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。反応溶液を５０℃に昇温し、５０℃で１６時間撹拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水相をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３にした。得られた混合溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を飽和食塩水と５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮することでａａ２８１－ａの粗生成物（１１．１ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ２８１－ａの粗生成物（１１．１ｇ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解させ、４ＮＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５６．６ｍＬ、２２７ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル（１１０ｍＬ）に懸濁させ、固体をろ取することでａａ２８１－ｂ（７．４ｇ、９４％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ２８１－ｂ（７．４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を水（７０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウムを加えてｐＨ７にした。これに１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）、炭酸カリウム（１１．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－ＯＳｕ（１２．４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、水相をｔ－ブチルメチルエーテル－ｎ－ヘキサン（１／３、７０ｍＬ）で３回洗浄した。続いて水相に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３にし、ｔ－ブチルメチルエーテル（１４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧濃縮することでａａ２８１（１５ｇ，９８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．７９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１１）
化合物ａａ２５０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　窒素雰囲気下、ａａ２５０－ａ（２３３ｇ、１．１４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮａＨ（油性、６０％、１００ｇ、４．１７ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて３時間撹拌した後、０℃に冷却し、３－ブロモ－１－プロペン（１３０ｇ、１．０７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下した。続いて反応溶液を室温にて１６時間攪拌し、氷水を加えて反応を停止した。得られた溶液を濃塩酸にてｐＨ２にした。混合溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ｎ－ヘキサン）で精製し、ａａ２５０－ｂ（２００ｇ、７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ２５０－ｂ（３００ｇ、１．２２ｍｏｌ）をメタノール（２Ｌ）に溶解させ、２Ｍアンモニア－メタノール溶液（９１８ｍＬ）とメタノール（２０００ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（６０ｇ）を加えた。反応溶液を１０気圧の水素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。反応溶液をろ過したのち、減圧濃縮することによりａａ２５０－ｃの粗生成物（２９０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ２５０－ｃの粗生成物（１００ｇ）を１，４－ジオキサン（１５００ｍＬ）に溶解させ、１２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温にて４時間撹拌した後、減圧下で揮発性の有機溶媒を留去することでａａ２５０－ｄの水溶液を得た。得られた水溶液を炭酸カリウムでｐＨ７にした後、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４．５ｇ、０．７６ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて１６時間撹拌した後、ろ過した。ろ液をｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン（１／３）にて５回洗浄した後、濃塩酸を加えてｐＨ１にした。得られた溶液を酢酸エチルにて２回抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでａａ２５０－ｅ（９０ｇ、５８％、３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ２５０－ｅ（１１０ｇ、２９８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０００ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２７ｇ、８９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧濃縮することでａａ２５０－ｆの粗生成物（９０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１６）
　ａａ２５０－ｆの粗生成物（６０ｇ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルシラン（５９ｇ、５０７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（７００ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物を水（５０ｍＬ）へ溶解させた。得られた水溶液を飽和炭酸カリウム水溶液にて中和し、ｐＨ８へと調節した。続いてｎ－ヘキサンで４回洗浄し、得られた溶液を濃塩酸にてｐＨ２にし、ｔ－ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮することでａａ２５０（５０ｇ，６６％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１１）
化合物ａａ２２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（（４Ｓ）－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－５－オキソペンタン酸、ＣＡＳ番号８４７９３－０７－７）（１７５ｇ，４１１ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（６７．１ｇ，４１１ｍｍｏｌ）とＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７８．８５ｇ，４１１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２．５１ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２Ｌ）に加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に１Ｎの塩酸水を加え、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を混合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水／水（１／１）、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０／１００～３０／７０）で精製し、化合物ａａ２２０－ａ（１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート）を得た。（１０５ｇ，４５％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３．５（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．３７４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０９）
　１Ｈ―ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００－７．９１（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５－７．３２（ｍ，４Ｈ），４．６０－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
　窒素雰囲気下、臭化ニッケル（II）三水和物（０．７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）にＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（３５．１ｍＬ）を加え、室温にて１０分撹拌した（ｓｏｌＡ）。ａａ２２０－ａ（８．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼン（４．５ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）および亜鉛（４．６ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（３５．１ｍＬ）溶液に対して、ｓｏｌＡおよびクロロトリメチルシラン（０．９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）を加え、セライト上に硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通した後、５ｗｔ％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５ｗｔ％炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ａａ２２０－ｂ（４．７５ｇ、６４％）を得た。
　保持時間：１．１８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ２２０－ｂ（４．７５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（９０．０ｍＬ）に溶解し、室温にてクロロトリメチルシラン（３．４ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物にｎ－ヘキサンおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの２０：１混合溶液（１００ｍＬ）を加えた後、減圧濾過をし、得られた残渣をｎ－ヘキサンおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの４０：１混合溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下にて乾燥し、ａａ２２０（３．９２ｇ、９２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ－ＯｔＢｕ（（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－ブタン酸、ＣＡＳ番号２２７１４１３－８８－６）（３００ｇ，７２９ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（１３０．８ｇ，８０１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３Ｌ）に加え、更にＤＣＣ（１８１．８ｇ，１．１ｍｏｌ）を加えて、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣にトルエンを加えて固形物をろ過にて除去した。ろ液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物ａａ０２３－ａを得た。（２７２ｇ，６７％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７８．７（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．７２８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０８）
　得られたａａ０２３－ａを用いて、化合物ａａ２２０－ｂの合成と同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに３－ブロモチオフェンを用いてａａ０２３－ｂを得た（１２．０ｇ，５１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．２３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　得られたａａ０２３－ｂを用いて、化合物ａａ２２０の合成と同様の反応条件にてａａ０２３を得た（８．８ｇ，８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　ａａ２２０－ａを出発原料とし、化合物ａａ２２０－ｂの合成と同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに５－ブロモベンゾチオフェンを用いてａａ２２９－ａを得た（３．８３ｇ，４３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ２２９－ａを用いて、化合物ａａ２２０の合成と同様の反応条件にてａａ２２９を得た（３．０５ｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２３３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
　ａａ２２０－ａを出発原料とし、化合物ａａ２２０－ｂの合成と同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いてａａ２３３－ａを得た（１．０８ｇ，６７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ２３３－ａを用いて、化合物ａａ２２０の合成と同様の反応条件にてａａ２３３を得た（０．６５ｇ，６７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２３５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　ａａ２２０－ａを出発原料とし、化合物ａａ２２０－ｂの合成と同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－メトキシ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いてａａ２３５－ａを得た（４．７３ｇ，６９％）。
　保持時間：１．１５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ２３５－ａを用いて、化合物ａａ２２０の合成と同様の反応条件にてａａ２３５を得た（３．９１ｇ，９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２１７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　（４Ｓ）－４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－５－オキソ－５－フェニルメトキシペンタン酸（Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎ、ＣＡＳ番号３０９２４－９３－７）（２００ｇ，５９２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１０６ｇ，６４９．７８ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＤＭＡＰ（３．６ｇ，２９．４７ｍｍｏｌ，０．０５当量）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてＤＩＣ（１３８ｍＬ，１．５４当量）を滴下した。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、固形物をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をトルエンで希釈し、生じた固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣を再結晶（アセトン／ヘプタン）にて精製し、化合物ａａ２１７－ａ、（１－Ｏ－ベンジル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタンジオエート）を得た（２３０ｇ，８０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９９２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１６） 
　臭化ニッケル三水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）（１３．５ｇ，４９．７ｍｍｏｌ，０．３当量）および４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２'－ビピリジル（ｄｔｂｂｐｙ，ＣＡＳ番号７２９１４－１９－３）（１３．３ｇ，４９．７ｍｍｏｌ、０．３当量）をＤＭＡ（４００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌しＮｉ溶液を調製した。
　化合物ａａ２１７－ａ、（１－Ｏ－ベンジル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタンジオエート）（８０ｇ，１６６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（５４．２ｇ，８２９ｍｍｏｌ，５当量）および４－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号１５６２４３－６４－０，８６．６ｇ，３３２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＡ（４００ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌し、先に調製したＮｉ溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応液にＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液（８００ｍＬ，１０％）を加え、固体をろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２１７－ｂを得た（５７．２ｇ，６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５４４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１５）
　化合物ａａ２１７－ｂ（５７．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）のトルエン混合液（６９０ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（５４．４ｇ，３６２ｍｍｏｌ，３当量）を滴下した。室温で１時間撹拌後、水（５８ｍＬ）を加えた。この混合液を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、６０ｇの残渣を得た。残渣にアセトニトリル／水（４００／４００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨを７にした。この溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３６．６ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨ８．０にした後、室温で１６時間撹拌した。アセトニトリル／水（１／１）で洗いこみながら反応液をろ過して固体成分を除去した。ろ液をアセトニトリルで希釈し、６Ｎ塩酸で酸性にすることで析出した固体をろ取して、化合物ａａ２１７を得た（５２ｇ，８３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：３．５３８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．２０（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，１Ｈ）
化合物ａａ２１８合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　臭化ニッケル三水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）（４ｇ，０．０７当量）および４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２'－ビピリジル（ｄｔｂｂｐｙ，ＣＡＳ番号７２９１４－１９－３）（３．９ｇ，１４．５５ｍｍｏｌ，０．０７当量）をＤＭＡ（５００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌しＮｉ溶液を調製した。
　化合物ａａ２１７－ａ（１００ｇ，２０７．３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（７０ｇ，５当量）および４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号４６７４３５－０７－０，１６０ｇ，６１７ｍｍｏｌ，３当量）のＤＭＡ（５００ｍＬ）混合液に、先に調製したＮｉ溶液を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応液にＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液（１０％）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２１８－ｂを得た（７５ｇ，７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．８６３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１７）
　化合物ａａ２１８－ｂ（７５ｇ，１５８．９３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に（９００ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（４２ｍＬ，３．００当量）を滴下した。室温で１時間撹拌後、水（７５ｍＬ）を加えた。この混合液を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣にアセトニトリル／水（９００／９００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨ７にした。この溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（５１．２ｇ，１５１．９３ｍｍｏｌ，０．９５当量）を加え、ｐＨ７．８から８．０を維持しながら室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を６Ｎ塩酸でｐＨ２にした。析出した固体を集め、５０℃で乾燥して化合物ａａ２１８を得た（７０ｇ，８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．１８０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２１）
　１Ｈ―ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．７７（ｍ，２Ｈ）
化合物ａａ２１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　臭化ニッケル三水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）（７１．５ｇ，２６３ｍｍｏｌ、０．３当量）および４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２'－ビピリジル（ｄｔｂｂｐｙ，ＣＡＳ番号７２９１４－１９－３）（７０．５６ｇ，２６３ｍｍｏｌ、０．３当量）をＤＭＡ（２Ｌ）に加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌しＮｉ溶液を調製した。
　化合物ａａ２２０－ａ、（１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート）（５００ｇ，８７６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２８７ｇ，４．３８ｍｏｌ、５当量）および４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号１４２８０８－１５－９，４２５．８７ｇ，１．７５３ｍｏｌ、２当量）のＤＭＡ（２Ｌ）混合液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。この混合液に先に調製したＮｉ溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応液にＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液（４Ｌ，１０％）を加え、酢酸エチルで洗いこみながら固体をろ過にて取り除いた。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２１９－ｂを得た（２３０ｇ，４３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．３１７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１８）
　得られた化合物ａａ２１９－ｂ（２３０ｇ，４２３ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（１３７．９ｇ，１．２６９ｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（２．３Ｌ）混合液を室温にて１時間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体をＴＢＭＥに溶解して減圧下溶媒留去する操作を数回繰り返し、目的物である化合物ａａ２１９を得た（１９０ｇ、９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５８５分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１３）
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
化合物ａａ２３９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　ａａ２３９－ａ（２ｇ、８．７２　ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／Ｄｉｏｘａｎｅ（４．３６ｍＬ、１７．４５　ｍｍｏｌ）を添加。反応混合物を室温で１７．５時間撹拌後、減圧下溶媒留去して得られた粗生成物を水に溶解し、凍結乾燥後にａａ２３９－ａ（１．４９ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ａａ２３９－ａ（１.４９ｇ、９ｍｍｏｌ）に室温で水（２２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５．８９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加して溶解し、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加後、N－（９－フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３．０３ｇ、９　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物にヘキサン－ＣＰＭＥ（３：１）（１０ｍＬ）を添加し、分離した水相をヘキサン－ＣＰＭＥ（３：１）（１０ｍＬ）で２回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム（４．５９ｇ、３３．７　ｍｍｏｌ）及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相（約６０ｍＬ）を食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ａａ２３９（２．８９ｇ、９１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０９８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　ａａ０９８－ａを出発原料とし、化合物ａａ２３９－ｂの合成と同様の手法にてａａ０９８－ｂを得た（２．３０ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）（ＭＳピークの保持時間を記載した）
　得られたａａ０９８－ｂを用いて、化合物ａａ２３９の合成と同様の反応条件にてａａ０９８を得た（２．７３ｇ、８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
　窒素雰囲気下、氷浴で冷却した水素化ナトリウム（１．４７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ：６０ｗｔ％として算出）に脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液にａａ１１１－ａ（３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（４．５９ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を氷冷から２６℃で１４時間撹拌後、氷冷下で水（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣にヘキサン－ＣＰＭＥ（２０：１）（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加して抽出し、水相（約３０ｍＬ）をヘキサン－ＣＰＭＥ（２０：１）（２０ｍＬ）で２回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム（４．１ｇ、３０．１　ｍｍｏｌ）及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相（約５０ｍＬ）を食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、ａａ１１１－ｂ（２．６６ｇ、８４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ１１１－ｂを出発原料とし、化合物ａａ２３９－ｂの合成と同様の手法にてａａ１１１－ｃを得た（１．５５ｇ、７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）（ＭＳピークの保持時間を記載した）
　得られたａａ１１１－ｃを用いて、化合物ａａ２３９の合成と同様の反応条件にてａａ１１１を得た（０．８３７ｇ、２８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２６８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　ａａ２６８－ａ（１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）に室温で水（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．８１ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加して溶解し、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加後、N－（９－フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．６５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水（１５ｍｌ）及びヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、分離した水相をヘキサン－ＣＰＭＥ（３：１）（１５ｍＬ）で２回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム（３．７５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相（約６０ｍＬ）を食塩水（１５ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、ａａ２６８（２．８５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０９９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　ａａ０９９－ａを用いて、化合物ａａ２６８の合成と同様の反応条件にてａａ０９９を得た（９．９１ｇ、７５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１００の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　ａａ１００－ａを用いて、化合物ａａ２６８の合成と同様の反応条件にてａａ１００を得た（２．１５ｇ、８０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３８９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　ａａ０５９（Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ）を出発原料とし、化合物ａａ１３６－ｂの合成と同様の手法にてａａ３８９－ｂの粗生成物を得た。
　得られたａａ３８９－ｂを用いて、化合物ａａ１３６と同様の手法にてａａ３８９を得た（７．７ｇ、２工程６９％）、
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３９７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　ａａ３９７－ａ（Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－イソペンチル－Ｌ－セリン、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉＰｅｎ）－ＯＨ、ＣＡＳ番号２２５５３２１－１１－８）を出発原料とし、化合物ａａ１３６－ｂの合成と同様の手法にてａａ３９７－ｂを得た。
　得られたａａ３９７－ｂを用いて、化合物ａａ１３６の合成と同様の手法にてａａ３９７を得た。（８．１ｇ、２工程７３％）、
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３９８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　ａａ３９８－ａ（Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－シクロブチル－Ｌ－セリン、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｃＢｕ）－ＯＨ、ＣＡＳ番号２６４２３３１－４９－３）を出発原料とし、化合物ａａ１３６－ｂの合成と同様の手法にてａａ３９８－ｂを得た。得られたａａ３９８－ｂを用いて、化合物ａａ１３６の合成と同様の手法にてａａ３９８を得た（５．３ｇ、２工程４８％）、
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３９１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　ａａ３９１－ａ（Ｏ－アリル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－トレオニン、ＣＡＳ番号３００８３１－３７－２）（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下にてパラジウム炭素（５％、４９２ｍｇ）と７Ｍアンモニアメタノール溶液（４．１３ｍＬ）を加えた。これを水素雰囲気下にて室温で１．５時間撹拌した。ろ過にてパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下溶媒留去してａａ３９１－ｂを粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
　ａａ３９１－ｂをＴＦＥ（８９ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣｌ（６．１６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。これを減圧下溶媒留去してａａ３９１－ｃを粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
　ａａ３９１－ｃを水（５４ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６．４８ｇ、７７ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（５４ｍＬ）を加えた。これにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（６．１８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で４．５時間撹拌した。反応液をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、水層に２ＮＨＣｌ（１０８ｍＬ）を加えたのちＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製した。得られた粗生成物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）に溶解し、３．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で抽出し、さらに３．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。水層に２Ｍリン酸を加えてｐＨを２にしたのち、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して３９１（４．０７ｇ、３工程５５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３９９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　ＮａＨ（２．８６ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、６０％）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に氷冷下３９９－ａ（５－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－インドール、ＣＡＳ番号１８０６２３－８９－６、１５．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間撹拌した。これに氷冷下ヨードメタン（１０．２ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。これに水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧下溶媒留去してａａ３９９－ｂを粗生成物として得た（１７．２ｇ）。
　ａａ３９９－ｂの粗生成物（６．１０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１８．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．７１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（７０ｍＬ）を窒素雰囲気下１３０℃にて１６時間撹拌した。室温に冷却後、水で希釈し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してａａ３９９－ｃを粗生成物として得た（６．１ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１７．７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ３９９－ｃを用いてａａ３９９－ｄを得た（１０．５ｇ、３１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２２）
　ａａ３９９－ｄ（１０．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とＨＭＤＳ（６．２２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡＣ溶液（１１０ｍＬ）に窒素雰囲気下ＴＭＳＯＴｆ（８．５６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて１６時間撹拌した。５％リン酸水素二ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を２％リン酸水溶液で洗浄し、１５％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル－水）で精製し、さらにヘキサン／ＴＢＭＥ（５／１）で洗浄してａａ３９９を得た（７ｇ、７４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２３）
化合物ａａ４００の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　ａａ４００－ａ（４－ブロモベンゼンチオール、ＣＡＳ番号１０６－５３－６、５０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３．１ｇ、５２９ｍｍｏｌ）とクロロアセトン（２６．９ｇ、２９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）を窒素雰囲気下室温にて１６時間撹拌した。水を加えて固体を濾去したのち、ろ液を減圧下溶媒留去してａａ４００－ｂを粗生成物として得た（６１．０ｇ）。
　ａａ４００－ｂの粗生成物（８４ｇ、３４２ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（２５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（７００ｍＬ）を窒素雰囲気下１４０℃にて１６時間撹拌した。これを室温に冷却した後、上層を酢酸エチルに加えて希釈し、水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４００－ｃを得た（４２．５ｇ，５４％）。
　保持時間：１．１３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２４）
　ａａ４００－ｃ（４０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下ＬＤＡ（２Ｍ　ＴＨＦ溶液、９６ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を滴下した。これを－７８℃で３０分間撹拌し、－７８℃にてＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ、１００ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を滴下した。これを室温にて１６時間撹拌したのち、塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４００－ｄを得た（２０ｇ，４３％）。
　保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４００－ｄ（１９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４００－ｅを粗生成物として得た（２５．０ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１９．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４００－ｅを用いてａａ４００－ｆを得た（１３．８ｇ、７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４００－ｆ（３．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を用いて、溶媒としてＩＰＡＣの代わりに酢酸エチルを用いてａａ４００を得た（８ｇ、８１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２７）
化合物ａａ４０１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　ａａ４０１－ａ（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド、ＣＡＳ番号１２８０７８６－８０－２、１９ｇ、８０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３００ｍＬ）に室温にてチオグリコール酸メチル（１０．２ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２２．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃にて２時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０１－ｂを得た（１６．４ｇ，６７％）。
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２２）
　ａａ４０１－ｂ（１６．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０２ｍＬ）／メタノール（３４ｍＬ）／水（３４ｍＬ）溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物（６．４３ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解させ、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してａａ４０１－ｃを粗生成物として得た（１５．９ｇ）。
　４０１－ｃの粗生成物（１５．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１６０ｍＬ）に酸化銅（Ｉ）（３１．２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて１６時間撹拌した。固体を濾去した後、濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０１－ｄを得た（１１．７ｇ，８７％）。
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２８）
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０１－ｄ（１１．７ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０１－ｅを粗生成物として得た（１２．５ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０１－ｅを用いてａａ４０１－ｆ（８．６ｇ、７４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２２）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４０１－ｆ（８．６ｇ）を用いて、溶媒としてＩＰＡＣの代わりに酢酸エチルを用いて、ａａ４０１を得た（４．４ｇ、５７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２９）
化合物ａａ４０２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０２－ａ（６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール、ＣＡＳ番号１２５８７２－９５－９、２０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０２－ｂを粗生成物として得た（２３ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（９．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０２－ｂを用いてａａ４０２－ｃを得た（３．６ｇ、４４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３０）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４０２－ｃ（８．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０２を得た（５ｇ、７０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２４）
化合物ａａ４０３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０３－ａ（６－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－インドール、ＣＡＳ番号１６１６０９９－２４－１、１５．３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０３－ｂを粗生成物として得た（１８．１ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１９．１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０３－ｂを用いてａａ４０３－ｃを得た（９．５ｇ、５４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３１）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０３－ｃ（９．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０３の粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル－水）で精製し、ａａ４０３を得た（４．５ｇ、５３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．８２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３２）
化合物ａａ４０４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　ａａ４０４－ａ（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－インドール、ＣＡＳ番号６１２７－１９－１、１９ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル（２４．４ｇ、２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を窒素雰囲気下１４０℃にて１６時間撹拌した。これを室温に冷却後、１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０４－ｂを得た（２５ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３３）
　ＤＭＦ（２００ｍＬ）に氷冷下、窒素雰囲気下にてオキシ塩化リン（１６．６ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）を滴下した。これを氷冷下１０分間撹拌し、氷冷下にてａａ４０４－ｂ（２０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を１０分かけて滴下した。これを室温にて４０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。これを１０分間撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してａａ４０４－ｃを粗生成物として得た（１９ｇ）。
　ａａ４０４－ｃの粗生成物（１９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１４．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に氷冷下、窒素雰囲気下にて塩酸（１２Ｍ、２１．５ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を滴下した。これを室温にて１６時間撹拌したのち、水で希釈した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してａａ４０４－ｄを粗生成物として得た（１３ｇ）。
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０４－ｄ（１３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０４－ｅを粗生成物として得た（１６ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１６．５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０４－ｅを用いて化合物ａａ４０４－ｆを得た（７．９ｇ、４５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３３）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４０４－ｆ（７．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を用いて、溶媒としてＩＰＡＣの代わりに酢酸エチルを用いて、ａａ４０４を得た（４．５ｇ、６２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３５分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３４）
化合物ａａ４０５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　ａａ４０５－ａ（４－ブロモベンゼンチオール、ＣＡＳ番号１０６－５３－６、３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の水溶液（３００ｍＬ）に３－ブロモ－２－ブタノン（２８．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて１時間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０５－ｂを得た（４０ｇ，８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３５）
　化合物ａａ４００－ｃと同様の手法にて、ａａ４００－ｂの代わりにａａ４０５－ｂ（２０ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を用いてａａ４０５－ｃを得た（１３．７ｇ、７０％）。
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３６）
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０５－ｃ（１３．７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０５－ｄを粗生成物として得た（１５．４ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１５．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０５－ｄを用いてａａ４０５－ｅを得た（９．０６ｇ、６１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３６）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４０５－ｅ（９．０６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を用いて、溶媒としてＩＰＡＣの代わりに酢酸エチルを用いてａａ４０５を得た（５．０３ｇ、６１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３７）
化合物ａａ４０６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４９．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に窒素雰囲気下、５５℃にてＮａＨ（５．０３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて加えた。これを５５℃にて３０分撹拌した後室温に冷却し、ａａ４０６－ａ（２－クロロ－４－ブロモベンズアルデヒド、ＣＡＳ番号１５８４３５－４１－７、１５．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。これを室温にて１６時間撹拌したのち水を加えた。これを酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒を留去してａａ４０６－ｂを粗生成物として得た（４３ｇ）。
　ａａ４０６－ｂ（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（０．２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。固体を濾去し、ろ液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０６－ｃを得た（１．２ｇ，４２％）。
　保持時間：１．４１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
　ａａ２２０－ａ（１７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０６－ｃを用いて化合物ａａ４０６－ｄを得た（４．８ｇ、３１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０６－ｄ（５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０６を得た（４．３ｇ、９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．３２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
化合物ａａ４０７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　ａａ２２０－ａ（２１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－２，６－ジメチルアニソール（ＣＡＳ番号１４８０４－３８－７）を用いてａａ４０７－ａを得た（９．８４ｇ、５２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．４４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０７－ａ（９．８４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０７を得た（４．３ｇ、９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
化合物ａａ４０８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　ａａ２２０－ａ（１５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－２－クロロアニソール（ＣＡＳ番号１６８１７－４３－９）を用いてａａ４０８－ａを得た（６．４ｇ、４６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３９）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０８－ａ（６．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０８を得た（３．５ｇ、６２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
化合物ａａ４０９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　ａａ２２０－ａ（５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－２－クロロベンゾトリフルオリド（ＣＡＳ番号４４５－０１－２）を用いてａａ４０９－ａを得た（３．８ｇ、７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿４０）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０９－ａ（３．８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０９を得た（３ｇ、８８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．０８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
化合物ａａ４１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　ａａ２２０－ａ（５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン（ＣＡＳ番号１２２１２７２－７７－０）を用いてａａ４１０－ａを得た（３．５ｇ、７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．２１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２４）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４１０－ａ（３．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４１０を得た（１．９ｇ、６０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿４１）
化合物ａａ４１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　ａａ２２０－ａ（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジメチルベンゼン（５７７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および亜鉛（５７３ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．８４ｍＬ）溶液に対して、臭化ニッケル（II）４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン錯体（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．９２ｍＬ）溶液およびクロロトリメチルシラン（０．１１１ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて２３時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、セライト上に硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通した後、５ｗｔ％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５ｗｔ％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去しａａ４４１－ａを粗生成物として得た。
　ａａ４４１－ａの粗生成物をＴＦＥ（８．７６ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣｌ（０．６６７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。これを減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することでａａ４４１を得た（３６４ｍｇ，２工程４５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４１４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　ａａ４１４－ａ（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ－ＯＨ、ＣＡＳ番号８８０５０－１７－３）（１０．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１５．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５１．５ｍＬ）溶液に対して、クロロジメチルシラン（１８．５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２８時間撹拌した。これに氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍＬ）を３０℃を超えないようゆっくりと滴下した。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加えｐＨを１１とした。これにリン酸を加えてｐＨを７～８に調整し、ＴＢＭＥ／ヘキサン（１／３、１５０ｍＬ）で洗浄した。水層にリン酸を加えてｐＨを３に調整し、ＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）で抽出し、さらにＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去しａａ４１４を得た（１１．７ｇ、９８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４１５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　化合物４１４と同様の手法にて、シクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを用いてａａ４１５を得た（１０．８ｇ、９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４４３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 　化合物ａａ４４３－ａ（Ｎ－（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）－４－（メチル）－Ｌ－フェニルアラニン）を出発物質とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて粗生成物ａａ４４３－ｂ（２．３９ｇ、９３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ４４３－ｂの粗生成物を用いて、化合物ｔｐ００６－ｃの合成と同様の手法にて化合物ａａ４４３（２．２３ｇ、８５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ－Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 　５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５６２４３－６４－０）のＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）にナトリウムメトキサイド（３０ｗｔ％メタノール溶液、１２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃にて加え、１６時間撹拌した。これに０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ５１１－ａを得た（１８ｇ、８１％）。
　ａａ２２０－ａ（１９ｇ、３３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２２０－ｂと同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに化合物ａａ５１１－ａを用いてａａ５１１－ｂを得た（１５ｇ、７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３３）
　化合物２２０と同様の手法にて、ａａ２２０－ｂの代わりにａａ５１１－ｂ（１５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）にて精製することでａａ５１１を得た（６．４ｇ、４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．２６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
化合物ａａ５１２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 　ヨウ化銅（I）（１．２２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１．１６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．８０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ）に４－ブロモ－２－エチル－１－ヨードベンゼン（１０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル（０．３３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１３．７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。これを６０℃にて１６時間撹拌しろ過した。ろ液を１Ｍ塩酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ５１２－ａを得た（６．５ｇ、７８％）。
　ａａ２２０－ａ（７．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２２０－ｂと同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに化合物ａａ５１２－ａを用いてａａ５１２－ｂを得た（４．８ｇ、６４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２５）
　化合物２２０と同様の手法にて、ａａ２２０－ｂの代わりにａａ５１２－ｂ（９．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）にて精製することでａａ５１２を得た（３．７ｇ、４２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
化合物ａａ５１３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 　化合物ａａ３９５（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシブタン酸、ＣＡＳ番号１２７９０２９－７０－７、５．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３５ｍＬ）に懸濁させ、パラホルムアルデヒド（１．６９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（４．２３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（１．７８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて１．５時間撹拌した。シリカゲル（１５ｇ）を用いて固体を濾去し、固体をＤＣＭで洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物にＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、ＴＥＳ（６．７４ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）、水（０．２５３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。これにＢＦ３・ＯＥｔ２（１．７８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶液に５０％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えて１０分撹拌した後ＤＣＭで抽出した。これを飽和食塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノールに溶解させ、ヘキサンで洗浄し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ５１３を得た（４．２５ｇ、８２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５１４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 　（Ｓ）－２－アミノ－２－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）酢酸塩酸塩（０．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の１、４－ジオキサン／水＝１／１溶液（２８ｍＬ）に炭酸ナトリウム（０．８９５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－ＯＳｕ（０．８９３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。これを室温にて３０分撹拌し、ＴＢＭＥで洗浄した。得られた水層にリン酸を加えてｐＨを２に調整し、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ５１４を得た（１．０３ｇ、１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１８分（ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ａａ５１５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 　（１Ｓ、３Ｓ）－１－アミノ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボン酸（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水＝１０／３溶液（４６ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．１２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）とＦｍｏｃ－ＯＳｕ（４．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて９０分撹拌し、ＴＢＭＥ（６０ｍＬ）希釈した後、２Ｍリン酸を加えてｐＨを３～４に調整した。有機層を分離し、水層をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてヘキサン（４０ｍＬ）を加えたのち３．５％炭酸水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝４／１（２０ｍＬ）で３回抽出した。水層にリン酸を加えてｐＨを３に調整し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で２回抽出した。得られた有機層を５０％食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ５１５を得た（４．２ｇ、８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．６９分（ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５１６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 　原料として（１Ｒ、３Ｒ）－１－アミノ－３－メトキシシクロブタン－１－カルボン酸（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を用い、化合物ａａ５１５と同様の手法にて化合物ａａ５１６を得た（４．６ｇ、９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（ＳＱＤＦＡ０５）
１－２．ペプチド合成機によるペプチド固相合成に用いる、アミノ酸担持レジンの合成
　表５に記載したアミノ酸は以下に示す方法で合成し、レジンに担持させてペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。また化合物ａａ４２７～化合物ａａ４３８、化合物ａａ５１７～化合物ａａ５２７が担持されたレジンは、表５に記載したアミノ酸が担持されたレジンを原料として以下に示す方法で合成してペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。表６に記載したアミノ酸は商業的供給業者から購入し、レジンに担持させてペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。Ｆｍｏｃアミノ酸のレジンへの担持反応は、ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法に従って行った。２－クロロトリチルクロライドレジン（１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ）は渡辺化学工業株式会社及びＣｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ社から購入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
レジンの合成
化合物ａａ３６２－ｒｅｓｉｎ合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　化合物ａａ３６２－ｒｅｓｉｎは、ＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法にて合成した。
　なお、本明細書では、レジンと化合物が結合した場合、レジン部位を○もしくはｒｅｓｉｎと表記する場合がある。２－クロロトリチル基については省略されることがある。また、レジン部位の反応点を明確にさせる目的で、○もしくはｒｅｓｉｎの表記に接続させて反応部位の化学構造を表記させる場合がある。上の構造では、化合物ａａ３６２－ｒｅｓｉｎにおいて、レジン上の２－クロロトリチル基がＭｅＡｓｐの側鎖カルボン酸とエステル結合を介して結合している様子を示している。
化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯＡｌ）－ＯＨ（化合物ａａ３５８－ａ、（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸、ＣＡＳ番号１４６９８２－２４－３）（２００ｇ，５０６ｍｍｏｌ），ｐ－トルエンスルホン酸（５．７ｇ，０．０５当量）、パラホルムアルデヒド（４５．６ｇ，３当量）をトルエン（２０００ｍＬ）に混合し、１１０℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０／１００～３０／７０）で精製し、化合物ａａ３５８－ｂ、（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル　（４Ｓ）－５－オキソ－４－（２－オキソ－２－プロプ－２－エノキシエチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート）（１７５ｇ，８５％）を得た。同様に合成した別のバッチを混合し、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４０７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　化合物ａａ３５８－ｂ（１００ｇ，２４５ｍｍｏｌ），臭化亜鉛（ＺｎＢｒ２）（１１０ｇ，４９６ｍｍｏｌ），ＴＥＳ（５６ｇ，４８１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）混合溶液を、窒素雰囲気下、室温にて４８時間撹拌した。同じスケールの４バッチの反応液を混合し、減圧下溶媒留去した。残渣をＴＢＭＥに溶解し、０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝約７．５）で１０回抽出した。水層を混合し５Ｎ塩酸でｐＨ２にし、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）で２回抽出した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。ＩＰＡＣを除くため、得られた残渣にＴＢＭＥを添加し減圧下溶媒留去することを６回繰り返し、化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）を得た（２７０ｇ，５４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．９５６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．５０６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．３５６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－ＯＨ）（０．９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分撹拌した。反応液にモルホリン（０．２３ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（９ｍＬ）を加え、０．５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／水（１／１）、飽和食塩水／水（１／１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物ａａ３５８－ｄを粗生成物として得た（５２２ｍｇ，５０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３５８－ｄ（４４６ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８６ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．８ｍｇ，０．００９３ｍｍｏｌ）を加え、更にフェニルシラン（０．０８１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液をＴＢＭＥで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を除去し、水層にリン酸（５４８ｍｇ）を加え、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物ａａ３５８を得た（３２１ｍｇ，７９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　Ｆｍｏｃアミノ酸のレジンへの担持反応は、ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法に従って行った。フィルター付きの反応容器に２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６０ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と脱水ジクロロメタン（１３．３ｍＬ）を入れ、室温にて１０分間振とうした。窒素圧をかけてジクロロメタンを除いた後、化合物ａａ３５８（３１７ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１３．３ｍＬ）溶液に、脱水メタノール（０．２５９ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６７１ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、３０分間振とうした。窒素圧をかけて反応液を除いた後、脱水ジクロロメタン（１３．３ｍＬ）に脱水メタノール（１．９９ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．６７１ｍＬ）を加えた混合液を反応容器に添加し、１時間３０分振とうした。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ジクロロメタンを反応容器に添加し５分間振とうした後に窒素圧をかけて反応液を除いた。このジクロロメタンでのレジンの洗浄操作を更に２回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させ、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎ（１．２２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
　レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下のとおり行った。得られた化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎ（１０．４ｍｇ）を反応容器に入れ、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて、室温にて１時間振とうした。その後、ＤＢＵ（４０μＬ）を加えて３０℃で３０分間振とうした。その後、反応混合液にＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、その溶液１ｍＬをＤＭＦ（１１．５ｍＬ）で希釈した。得られた希釈溶液の吸光度（２９４ｎｍ）を測定し（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＵＶ－１６００ＰＣ（セル長１．０ｃｍ）を用いて測定）、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの担持量を０．３７０ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットについてもペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（１．５ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を用いることで化合物ａａ３５９－ａを得た（１．４７ｇ，９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３５９－ａ（１．４ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３５９を得た（１．３０ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３５９（１．２１ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎを得た（４．４５ｇ，担持量０．３１８ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（３０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにピロリジンを用いることで化合物ａａ３６０－ａを得た（３０．７ｇ，９１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６０－ａ（３０．７ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６０を得た（２６．２ｇ，９３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６０（２４．６ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６０－ｒｅｓｉｎを得た。（８４．１ｇ，担持量０．５２１６ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（１．５ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ａの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにアゼチジンを用いることで化合物ａａ３６１－ａを得た（１．４１ｇ，８６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６１－ａ（１．４ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６１を得た（１．１４ｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６１（１．０５ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６１－ｒｅｓｉｎを得た（３．６４ｇ，担持量０．２９８４ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６３－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（５ｇ，１２．２１ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩とアミンに対し１当量のＤＩＰＥＡを用いることで化合物ａａ３６３－ａを得た（５．８ｇ，９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６３－ａ（５．８ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６３を得た（５．１ｇ，９６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６３（５．１ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６３－ｒｅｓｉｎを得た（１８．３ｇ，担持量０．４１９ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６４－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（０．５ｇ，１．２２１ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに３，３－ジメチルピロリジンを用いることで化合物ａａ３６４－ａを得た（３５９．６ｍｇ，６０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６４－ａ（３３８ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６４を得た（２２６．２ｍｇ，７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６４（２２６ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６４－ｒｅｓｉｎを得た（７３１ｍｇ，担持量０．４５５ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３６５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（０．９ｇ，２．１９８ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに４－メチルピペリジンを用いることで化合物ａａ３６５－ａの粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸含有、水－アセトニトリル）で精製し、さらに２０％酢酸エチル－ヘキサンに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物ａａ３６５－ａを得た（０．５８７ｇ，５４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６５－ａ（５３５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６５を得た（３７６．６ｍｇ，７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６５（３６４ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６５－ｒｅｓｉｎを得た（１．２ｇ，担持量０．４０３ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３６６－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（０．４ｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンを用いることで化合物ａａ３６６－ａを得た（４６６ｍｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６６－ａ（４６６ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ａａ３６６を得た（３８５ｍｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６６（３８５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６６－ｒｅｓｉｎを得た（１．４９ｇ，担持量０．２６６ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３６７－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（７２５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６７－ａを得た（１６４ｍｇ，２０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６７－ａ（１４６．４ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６７を得た（１１１ｍｇ，８３％）。同様に合成した別ロットも加え、次の反応を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６７（０．２５ｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６７－ｒｅｓｉｎを得た（１．０６ｇ，担持量０．２８３ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３６８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　窒素雰囲気下、０℃にてＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（化合物ａａ３６８－ａ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－アスパラギン酸　４－ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＡＳ番号７１９８９－１４－５）（５ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ－１水和物（２．０４７ｇ，１３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４．３ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．９９１ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．８ｇ，１４．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１１７ｍＬ，１２．１５ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で５０分撹拌した。反応液に酢酸エチル／ヘキサン（１／１，１００ｍＬ）と飽和食塩水／水（１／１，５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物ａａ３６８－ｂを得た（５．０２ｇ，９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
　化合物ａａ３６８－ｂ（５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）にトルエン（１５０ｍＬ）を加えて減圧下溶媒留去する操作を３回行った。残渣をＤＣＭ（５．０６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてＴＦＡ（１０．１３ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）を滴下にて加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却してジエチルエーテル（１０．１ｍＬ）を加え、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．１ｍＬ）を滴下にて加えた。更に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液（７．６ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液／水（１／１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して化合物ａａ３６８を得た（２．６３ｇ，６０％）。更なる精製は行わず次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６８（２．３６７ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６８－ｒｅｓｉｎを得た（９．０７ｇ，担持量０．３９９ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　化合物ａａ３６８－ａ（１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３６８－ｂの合成と同様の手法にて、ジメチルアミン塩酸塩とＤＩＰＥＡの代わりにモルホリンを用いることで化合物ａａ３６９－ｂを得た（７１３ｍｇ，６１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６９－ｂ（４００ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３６８の合成と同様の手法にて、ただし後処理として８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミンを用いて化合物ａａ３６９を得た（３５３．４ｍｇ，１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６９（３２６ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６９－ｒｅｓｉｎを得た（１．２１ｇ，担持量０．４１５ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３７０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　商業的供給業者より購入した化合物ａａ３７０（７．１ｇ，２１．８２ｍｍｏｌ）と２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、２７．２５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を用い、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３７０－ｒｅｓｉｎを得た（３３．４４ｇ，担持量０．５９８ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３７１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　商業的供給業者より購入した化合物ａａ３７１（１１．５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）と２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６９ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、５０ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を用い、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３７１－ｒｅｓｉｎを得た（５８．９５ｇ，担持量０．５３６ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３７２－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　商業的供給業者より購入した化合物ａａ３７２（１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）と２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、７ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）を用い、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３７２－ｒｅｓｉｎを得た（７．１９ｇ，担持量０．３７７ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３８６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　化合物ａａ３５８－ｃ（２ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、２－フェニルプロパン－２－イル　２，２，２－トリクロロアセトイミデート（２．７４ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液として加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ａａ３８６－ａを得た（２．１０ｇ，８１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　窒素雰囲気下、室温にて化合物ａａ３８６－ａ（２．１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とフェニルシラン（０．３４３ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液をＴＢＭＥと５％炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、減圧下溶媒留去して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ａａ３８６を得た（１．６７ｇ，８６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３８６（１．１７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを得た（３．６ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
　窒素雰囲気下、ａａ３７３－ａ（２０ｇ、５０．５８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．５６ｇ、１５１．７４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）の懸濁液を１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、ａａ３７３－ｂ（２０ｇ、９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０５分（分析条件ＳＭＤ ｍｅｔｈｏｄ＿０２）
　窒素雰囲気下、ａａ３７３－ｂ（２０ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１１．４２ｇ、９８．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に臭化亜鉛（１１．０６ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を炭酸カリウム水溶液に溶解し、ヘキサンで２回洗浄した。水相を塩酸でｐＨ２にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、ａａ３７３－ｃ（１５ｇ、９３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＭＤ ｍｅｔｈｏｄ＿０２）
　ａａ３７３－ｃ（１５．７ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）－ＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（５．７ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＷＳＣＤＩ（８．８２ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌後、氷浴で冷却した。ジメチルアミン（１，９０ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を氷冷下で反応完結まで撹拌後、酢酸エチルを添加した。得られた混合物を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してａａ３７３－ｄ（１３ｇ、７８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．８６分（分析条件ＳＭＤ ｍｅｔｈｏｄ＿０２）
　窒素雰囲気下、ａａ３７３－ｄ（１．７０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．８ｍＬ）溶液にフェニルシラン（０．３４３ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１７ｍＬ）で希釈した。得られた混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を添加して、反応を停止した。分離した有機相を水（８．５ｍＬ）で抽出し、混合した水相にＤＣＭ（１７ｍＬ）を添加した。得られた混合物にリン酸（１．３６ｍＬ、２３．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。有機相を分離後、水相をＤＣＭ（１７ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を食塩水（１７ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、ａａ３７３（１．３１ｇ、８５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　フィルター付きの反応容器（６０ｍＬ）に２－クロロトリチルクロライドレジン（１．２５ｍｍｏｌ／ｇ、５．３ｇ, ６．６２ ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３７ｍＬ）を入れ、室温にて４５分間静置した。窒素圧をかけてＤＣＭを除いた後、化合物ａａ３７３（１．３１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．０７ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７ｍＬ）を溶液を反応容器に添加し、室温で６０分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ＤＩＰＥＡ（２．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びメタノール（７．５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７ｍＬ）溶液を反応容器に添加し、室温で９０分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ＤＣＭ（３７ｍＬ）を入れて混合後に窒素圧をかけて排出した。このＤＣＭを用いたレジンの洗浄操作を計５回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一晩乾燥し、ａａ３７３－ｒｅｓｉｎ（６．０７ｇ）を得た。
　レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下の通り実施した。
　得られた化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎ（１０ｍｇ）を反応容器に入れ、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加えて、室温にて３０分間振盪した。その後、ＤＢＵ（４０μＬ）を加えて３０℃で１５分間振とうした。その後、反応混合液にＤＭＦを加えて１０ｍＬにし、その溶液８０μＬをＤＭＦで希釈して液量を１ｍＬにした。得られた希釈溶液をＬＣ／ＭＳで分析し（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ：５μＬ）、ジベンゾフルベンのＵＶａｒｅａ値（２９４ｎｍ：４２１１．６２、３０４ｎｍ：３７９１．０８）より、ａａ３７３の担持量を０．４０４ｍｍｏｌ/ｇと算出した。（濃度既知のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（商業的供給業者から購入）とＤＢＵの混合溶液を標準物質として測定日毎に波長２９４ｎｍと３０４ｎｍにおけるジベンゾフルベンのＵＶａｒｅａ値をもとに作成した検量線を用い、各々の波長で算出された担持量の平均値をレジンの担持量とした。
化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　窒素雰囲気下、ａａ３５８－ｄ（１０ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（３．１５ｍＬ、２０．９０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し１０分間撹拌した。反応混合物にピリジン塩酸塩（２．６６ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加して１０分間撹拌した。この反応混合物に、別途調製した活性エステル溶液（後述）を室温で添加し、続いてＤＩＰＥＡ（４．０１ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で４時間１５分撹拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル－ヘキサン（５：１）で抽出し（有機相総量約３００ｍＬ）、有機相を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬｘ２）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製した。これをＴＢＭＥ（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（１ｗ／ｖ％、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水／水（１／１、５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してａａ３７５－ｂ（９．９８ｇ、８１％）を得た。
　活性エステル溶液の調製は以下の通りに実施した。
　窒素雰囲気下、（αＳ）－α－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］メチルアミノ］シクロペンタン酢酸（７．５３ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５．２１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（３．５６ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で脱水ＤＭＦ（５５ｍＬ）を添加し、４０分間撹拌して得られた反応混合物を活性エステル溶液として用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ａａ３７５－ｂ（９．９０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。得られた溶液にフェニルシラン（１．３８ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を３０分間撹拌後、ＴＢＭＥ （１００ｍＬ）を加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和水溶液を２倍希釈したもの）（１００ｍＬ）をゆっくり滴下して反応を停止した。得られた混合物を水で２回抽出し（水相総量約１５０ｍＬ）、水相にＤＣＭ（１００ｍＬ）及びリン酸（５．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出し（有機相総量約２００ｍＬ）、有機相を食塩水（８０ｍＬｘ２）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られたａａ３７５（９．５７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　フィルター付きの反応容器（４００ｍＬ）に２－クロロトリチルクロライドレジン（１．３６ｍｍｏｌ／ｇ、２０．５ｇ, １５．０７ ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１４０ｍＬ）を入れ、室温にて１時間静置した。窒素圧をかけてＤＣＭを除いた後、化合物ａａ３７５（９．５０ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（５．３２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）を溶液を反応容器に添加し、２５℃、６０ｒｐｍにて６０分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、メタノール（２０ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液を反応容器に添加し、２５℃、６０ｒｐｍにて６０分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）を入れて混合後に窒素圧をかけて排出した。このＤＣＭでのレジンの洗浄操作を計５回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一日乾燥して、ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（２６．８９ｇ）を得た。
　レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下の通り実施した。
　得られた化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（１０ｍｇ）を反応容器に入れ、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて、室温にて１時間静置した。その後、ＤＢＵ（４０μＬ）を加えて２５℃で３０分間振とうした。その後、反応混合液にＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、その溶液１ｍＬをＤＭＦ（１１．５ｍＬ）で希釈した。得られた希釈溶液の吸光度（２９４ｎｍ）を測定し（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＵＶ－１６００ＰＣ（セル長１．０ｃｍ）を用いて測定）、化合物ａａ３７５の担持量を０．４１５ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　ａａ３５９－ａを出発原料とし、化合物ａａ０３７５－ｂの合成と同様の手法にてａａ３７４－ｂを得た（５．０ｇ、４３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ３７４－ｂを用いて、化合物ａａ３７５の合成と同様の反応条件にてａａ３７４を得た（０．７８６ｇ、９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ３７４を用いて、化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎの合成と同様の反応条件にてａａ３７４－ｒｅｓｉｎを得た（２．７２ｇ）。ａａ３７５－ｒｅｓｉｎと同様にして担持量を０．３４５ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ３７６―ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　フィルター付きの反応容器に化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（１０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ／ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えてレジンを膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）にて４回洗浄した。ＤＢＵのＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、６０ｍＬ）を加えて室温にて５分振とうした後、反応液を除いた。レジンをＮＭＰ（１００ｍＬ）にて４回洗浄し、トリエチルアミン塩酸塩（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）にて洗浄した。レジンをＤＣＭ（１００ｍＬ）にて４回洗浄し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）にて４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６－ａを得た。
　これにノシルクロライド（３．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）と２，４，６－コリジン（６．６０ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＴＨＦ（１００ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６－ｂを得た。レジンに担持された化合物ａａ３７６－ｂの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　この化合物３７６―ｂ－レジンを６ｇ量り取り、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＴＨＦ（４２ｍＬ）で３回洗浄した。トリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＤＩＡＤ（２．１１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えて１５分間振とうした。これにエタノール（１．２７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えて５分間静置した。これを上記のレジンに加えて室温にて１時間振とうした後、反応液を除いた。レジンをＴＨＦ（４２ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（４２ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６－ｃを得た。レジンに担持された化合物ａａ３７６－ｃの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　この化合物ａａ３７６－ｃ－レジンにＤＣＭ（６０ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＮＭＰ（４２ｍＬ）で３回洗浄した。ＤＢＵ（１．６４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液と１－ドデカンチオール（４．９３ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２０ｍＬ）を加えて４０℃にて１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（４２ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（４２ｍＬ）で４回洗浄した。これをＤＭＦ（４２ｍＬ）で８回洗浄し、ＤＣＭ（４２ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６－ｄを得た。レジンに担持された化合物ａａ３７６－ｄの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　この化合物３７６―ｄ－レジンを５ｇ量り取り、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＮＭＰ（５０ｍＬ）で４回洗浄した。化合物ａａ３３０（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ、２．７５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７２ｍＬ）に溶解し、これにチオニルクロライド（１．３２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５６ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２時間撹拌した。これを減圧下溶媒を留去した後、ＮＭＰ（７０ｍＬ）と２，４，６－コリジン（２．４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）加えた。これを上記のレジンに加えて４０℃にて１．５時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（５０ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６を得た。レジンに担持された化合物ａａ３７６の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３７７－ｒｅｓｉｎ、ａａ３７８－ｒｅｓｉｎ、ａａ３７９－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
　ａａ３７６－ｂ－ｒｅｓｉｎに対してａａ３７６－ｃ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてエタノールの代わりに以下の表７に示すアルコールを反応させ、レジンに担持されたａａ３７７－ｃ～ａａ３８０－ｃを得た。これを用いてａａ３７６－ｄ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３７７－ｄ～ａａ３８０－ｄを得た。これを用いてａａ３７６－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３７７～ａａ３８０を合成した。レジンに担持された化合物ａａ３７７～ａａ３８０の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
化合物ａａ３８１－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８２－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８３－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８４－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　ａａ３５９－ｒｅｓｉｎの代わりにａａ３５８－ｒｅｓｉｎを用いてａａ３７６－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３８１－ａを得た。これに対してａａ３７６－ｂ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３８１－ｂを得た。これに対してａａ３７６－ｃ－ｒｅｓｉｎと同様の手法、もしくはエタノールの代わりに以下の表８に示すアルコールを反応させ、レジンに担持されたａａ３８１－ｃ～ａａ３８５－ｃを得た。これを用いてａａ３７６－ｄ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３８１－ｄ～ａａ３８５－ｄを得た。これを用いてａａ３７６－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３８１～ａａ３８５を合成した。レジンに担持された化合物ａａ３８１～ａａ３８５の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　フィルター付きの反応容器にａａ３７４－ｒｅｓｉｎ（０．４２０ｍｍｏｌ／ｇ、１０ｇ）をいれ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で４回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：６０ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で６回洗浄した。得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨ（化合物ａａ４２１）の伸長反応を実施した。伸長反応はＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨ（化合物ａａ４２１、２．９５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）とｏｘｙｍａ（５９７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ ｍＬ）をＤＩＣ（２．６３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）と混合した溶液をレジンに加え、３０℃にて８６時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で６回、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で６回洗浄し、乾燥させることでａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎをジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で４回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：６０ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で６回、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で６回洗浄した。得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ０８６）の伸長反応を実施した。伸長反応はまずＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ０８６、６．４１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８４ｍＬ）に塩化チオニル（３．０７ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１３１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下室温にて４時間撹拌した。これを減圧下溶媒と塩化チオニルを留去してＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの酸塩化物を得た。これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解しコリジン（５．５９ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）と混合した溶液をレジンに加え、４０℃にて１３時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で６回、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で６回洗浄し、乾燥させることでａａ４２７－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４２７の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４２８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ（４Ｓ－Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ２３９）を用いてａａ４２８－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４２８の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４２９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
　ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ（３－Ｍｅ２）－ＯＨ（化合物ａａ４２０）を用いてａａ４２９－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４２９－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４２９－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４２９の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　フィルター付きの反応容器にａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（０．３２０ｍｍｏｌ／ｇ、５ｇ）をいれ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（５０ｍＬ）で４回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：３０ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗浄した。得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３１）の伸長反応を実施した。伸長反応はＦｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３１、２．４４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）とＨＯＯＢｔ（６５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１５ｍＬ）をＤＩＣ（１．５０ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）と混合した溶液をレジンに加え、５０℃にて１４時間振とうし、伸長反応の液相をフィルターで除去した後に再度Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３１、２．４４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）とＨＯＯＢｔ（６５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１５ｍＬ）をＤＩＣ（１．５０ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）と混合した溶液をレジンに加え、５０℃にて１４時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で４回、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で４回洗浄し、乾燥させることでａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨを用いてａａ４３０－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３０－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３０－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３０の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　ａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ（３－Ｍｅ２）－ＯＨ（化合物ａａ４２０）を用いてａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３１－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３１の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３２－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｎＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ２４６）を用いてａａ４３２－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３２の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３３－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｉＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ４１６）を用いてａａ４３３－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３３の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３４－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｃＢｕ）－ＯＨ（化合物ａａ４１５）を用いてａａ４３４－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３４の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８４５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ４１４）を用いてａａ４３５－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３５の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８５９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３６－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ（４－ｃＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ２７８）を用いてａａ４３６－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３６の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８０１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３７－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　ａａ３６２－ｒｅｓｉｎを出発原料とし、化合物ａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３０）を用いてａａ４３７－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３７－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３７－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３７－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３７－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３７の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８２９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　ａａ３６０－ｒｅｓｉｎを出発原料とし、化合物ａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３０）を用いてａａ４３８－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３８－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３８－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３８－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３８－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３８の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸（２０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、（＋）－カンファースルホン酸（７５２．６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．０７等量）、パラホルムアルデヒド（１３．９ｇ、４６３．４ｍｍｏｌ、１０．０等量）のトルエン（２００ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ４３９－ｂ（２３ｇ）を粗生成物として得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５６０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　上記により得られた化合物ａａ４３９－ｂ（２３ｇ）とトリエチルシラン（６０．２ｇ、５１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）混合液に、窒素雰囲気下、室温にてトリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を加え、４０時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）で精製することで化合物ａａ４３９－ｃ、（１３ｇ、２工程６３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３０）
　窒素雰囲気下、室温にて、化合物ａａ４３９－ｃ（１３．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６．４９ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ、１．２等量）と３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）（５．２３ｇ、３２．０９ｍｍｏｌ、１．１等量）をＤＭＦ（２６ｍＬ）とＤＣＭ（９０ｍＬ）の混合液に加え、５分間撹拌した。得られた反応液を０℃に冷却し、ジメチルアミン（２ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液、１５．６０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、１．０７等量）を滴下にて加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１３０ｍＬ）で２回洗浄した後に、水（１３０ｍＬ）で１回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（１３０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、化合物ａａ４３９－ｄ（１２．１ｇ、８８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５４６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　窒素雰囲気下、室温にて、化合物ａａ４３９－ｄ（１１．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）とエタノール（１００ｍＬ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）の混合液に、トリーｎ－ブチルホスフィン（６．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．２等量）を滴下にて加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下溶媒留去した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、得られた混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）で精製することで化合物ａａ４３９－ｅ（３．０３ｇ、３２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．３２６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　化合物ａａ４３９－ｅ（２．８０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、１．５等量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）混合液を室温にて５分間撹拌し、そこに炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ４３９－ｆ（３．１ｇ）を粗生成物として得た。得られた粗生成物は更なる精製は行わずに次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４６７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　上記により得られた化合物ａａ４３９－ｆ（３．１ｇ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３０ｍＬ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）の混合液に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）で精製し、得られた混合物を更に逆相高速カラムクロマトグラフィーにて精製し（アセトニトリル／水、ＴＦＡ含む）、得られた溶出液をＤＣＭで抽出した。得られた有機層を水、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で順に洗浄し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ４３９（１．７９ｇ、２工程５５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３８３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３１）
　化合物ａａ４３９（０．４６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ４３９－ｒｅｓｉｎを得た（１．５４ｇ，担持量０．３３６ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　ａａ３５８－ｃ（３０．３ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２１１ｍＬ）に０℃にてＤＩＰＥＡ（２６．３ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を加えたのち、ＨＡＴＵ（３０．９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルエタンアミン（６．９７ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを０℃にて３０分撹拌した後、トルエン（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（６００ｍＬ）を加えた。有機層を分離して水（３００ｍＬ）で洗浄し、５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、５０％食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ４４０－ａを粗生成物として得た（３６．６ｇ）。これをトルエン（２１１ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１１．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。室温にて５分撹拌したのち１Ｎ塩酸（３３３ｍＬ）を加えて水層を分離した。水層をトルエン（３３３ｍＬ）で洗浄した後、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）を加えてｐＨを８～９に調整した。これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で５回抽出し、有機層を５０％食塩水（３３３ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去してａａ４４０－ｂを粗生成物として得た（１２．６ｇ）。
　Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３０、２１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５８ｍＬ）にｏｘｙｍａ（９．４１ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。これにＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１４．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分撹拌した。これにａａ４４０－ｂ（１２．６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１０．８ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１５時間撹拌した。トルエン（２５０ｍＬ）と０．５Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）を加え、有機層を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、５０％食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製してａａ４４０－ｃを得た（２５．６ｇ、３工程５９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：３．２７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０３）
　ａａ４４０－ｃ（２５．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８６ｍＬ）にフェニルシラン（３．６９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分撹拌した。これをＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらに５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた水層にリン酸（１７．９ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを２～３に調整した。これをＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を５０％食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下溶媒を留去してａａ４４０を粗生成物として得た（２３．６ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．６４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０３）
　得られたａａ４４０（２３．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎの合成と同様の反応条件にてａａ４４０－ｒｅｓｉｎを得た（７９．２ｇ）。ａａ３７３－ｒｅｓｉｎと同様にして担持量を０．３３３ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ４４１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１１．３ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８９ｍＬ）に窒素雰囲気下、０℃にてＨＯＢｔ（７．３０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した。これにａａ３５８－ｃ（２０．１ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＣＭ溶液（１／１、７４ｍＬ）を加えて０℃にて３０分間撹拌した。これにジエチルアミン（５．６０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えたのち室温にて２時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１６０ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。さらに５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し、５０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去してａａ４４１－ａを粗生成物として得た（２３．３ｇ）。
　ａａ４４１－ａ（２０．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４７ｍＬ）に窒素雰囲気下ＤＢＵ（６．６１ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて５分間撹拌した。これにピリジン塩酸塩（５．６２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分間撹拌した。これにＦｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３０、１５．９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）とｏｘｙｍａ（７．５４ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４７ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１１．９ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌したものを加えた。さらにＤＩＰＥＡ（８．４７ｍＬ、４８．６ｍＬ）を加えたのち室温にて１７時間撹拌した。これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し、５０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて２回精製してａａ４４１－ｂを得た（１３．７ｇ、５２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ａａ４４０と同様の手法にて、ａａ４４０－ｃの代わりａａ４４１－ｂ（１３．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を用いてａａ４４１を粗生成物として得た（１０．５ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　得られたａａ４４１（１０．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎの合成と同様の反応条件にてａａ４４１－ｒｅｓｉｎを得た（３６．３ｇ）。ａａ３７３－ｒｅｓｉｎと同様にして担持量を０．３６２ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ４４２－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　化合物ａａ４４１－ａと同様の手法にて、ジエチルアミンの代わりにＮ－メチルプロピルアミンを用いてａａ４４２－ａを粗生成物として得た（２３．６ｇ）。
　化合物ａａ４４１－ｂと同様の手法にて、ａａ４４１－ａの代わりに４４２－ａ（２２．９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を用いてａａ４４２－ｂを得た（１５．９ｇ、５３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ａａ４４１と同様の手法にて、ａａ４４１－ｂの代わりに４４２－ｂ（１５．９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を用いてａａ４４２を得た（１３．７ｇ、９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　得られたａａ４４２（１３．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎの合成と同様の反応条件にてａａ４４２－ｒｅｓｉｎを得た（４７．１ｇ）。ａａ３７３－ｒｅｓｉｎと同様にして担持量を０．３４８ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ５１７－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 　ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液の代わりに２％ ＤＢＵ／トルエン溶液を用い、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（３）（Ｍｅ）－ＯＨを用いてａａ５１７－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５１７－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５１８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 　ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液の代わりに２％ ＤＢＵ／トルエン溶液を用い、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ（４－ｃＰｒ）－ＯＨを用いてａａ５１８－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５１８－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５２０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 　ａａ４３０－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液の代わりに２％ ＤＢＵ／トルエン溶液を用い、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ（４－ｃＰｒ）－ＯＨを用いてａａ５２０－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２０－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７０．５（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５２４－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 　ａａ４３０－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｉＰｒ）－ＯＨを用いてａａ５２４－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２４－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８０２．６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５２５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 　ａａ４３０－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｃＢｕ）－ＯＨを用いてａａ５２５－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２５－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１４．６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：２．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ａａ５１９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
 　原料として化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（０．５２５ｍｍｏｌ／ｇ，１００ｍｇｘ２４）を用い、Ｆｍｏｃ－ＭｅＩｌｅ－ＯＨを用いた本実施例で記載した基本となるＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応を行い、化合物ａａ５１９－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。なお伸長反応では縮合剤としてＨＯＯＢｔとＤＩＣを用いて５０℃で１０時間反応させたのち反応溶液を溶出させ、再度反応溶液を加えて５０℃で１０時間反応させた。レジンに担持された化合物ａａ５１９－ａ－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ５１９－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、ａａ５１９－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５１９－ｂ－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ５１９－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液の代わりに２％ ＤＢＵ／トルエン溶液を用い、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ（４－ｃＰｒ）－ＯＨを用いてａａ５１９－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５１９－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５６．６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５２１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 　原料として化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（０．５２５ｍｍｏｌ／ｇ，１００ｍｇｘ２４）を用い、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｌａ（ｔＢｕ）－ＯＨを用いた本実施例で記載した基本となるＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応を行い、化合物ａａ５２１－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。なお伸長反応では縮合剤としてＨＯＯＢｔとＤＩＣを用いて５０℃で１０時間反応させたのち反応溶液を溶出させ、再度反応溶液を加えて５０℃で１０時間反応させた。レジンに担持された化合物ａａ５２１－ａ－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ５２１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、ａａ５２１－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２１－ｂ－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ５２１－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液の代わりに２％ ＤＢＵ／トルエン溶液を用い、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ（４－ｃＰｒ）－ＯＨを用いてａａ５２１－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２１－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７０．７（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５２２－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 　フィルター付きの反応容器にａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（０．５２５ｍｍｏｌ／ｇ、２ｇ）をいれ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１４ｍＬ）で２回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：１４ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（１４ｍＬ）で４回洗浄した。得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｌｇｌｙ－ＯＨの伸長反応を実施した。伸長反応はＦｍｏｃ－ＭｅＡｌｇｌｙ－ＯＨ（１．４８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（３５７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（６ｍＬ）をＤＩＣ（６８９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７．２ｍＬ）と混合した溶液をレジンに加え、４０℃にて１６時間振とうし、伸長反応の液相をフィルターで除去した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（８ｍＬ）で４回、ジクロロメタン（８ｍＬ）で４回洗浄し、乾燥させることでａａ５２２－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２２－ａの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ５２２－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、ａａ５２２－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２２－ｂ－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ５２２－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液の代わりに２％ ＤＢＵ／トルエン溶液を用いてａａ５２２－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２２－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５２３－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
 　フィルター付きの反応容器にａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（０．５２５ｍｍｏｌ／ｇ、２ｇ）をいれ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１４ｍＬ）で２回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：１４ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（１４ｍＬ）で４回洗浄した。得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＭｅｔｈａｇｌｙ－ＯＨの伸長反応を実施した。伸長反応はＦｍｏｃ－ＭｅＭｅｔｈａｇｌｙ－ＯＨ（１．５４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（３５７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（６ｍＬ）をＤＩＣ（６８９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７．２ｍＬ）と混合した溶液をレジンに加え、４０℃にて１６時間振とうし、伸長反応の液相をフィルターで除去した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（８ｍＬ）で４回、ジクロロメタン（８ｍＬ）で４回洗浄し、乾燥させることでａａ５２３－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２３－ａの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ５２３－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、ａａ５２３－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２３－ｂ－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ５２３－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にて、２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液の代わりに２％ ＤＢＵ／トルエン溶液を用いてａａ５２３－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２３－ｒｅｓｉｎの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５２６－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 　フィルター付きの反応容器にａａ３７４－ｒｅｓｉｎ（０．４２０ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ）をいれ、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて室温にて５時間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１ｍＬ）で２回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：０．８ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（１ｍＬ）で２回洗浄した。さらにＨＯＡｔ（１１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）で洗浄した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）で３回洗浄した。これに１－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（ＨＯ－ｃＶａｌ－ＯＨ、１５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を加えて４０℃にて１８時間振とうさせた。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１ｍＬ）で３回洗浄し化合物ａａ５２６－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２６－ａの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　フィルター付きの反応容器に化合物ａａ５２６－ａ－ｒｅｓｉｎ（５０ｍｇ）をいれ、ジクロロメタン（１ｍＬ）で４回洗浄した。これにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨ（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．０３３ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．５ｍＬ）にＤＭＡＰ（２．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を混ぜたものを加えて４０℃にて２２時間振とうさせた。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＣＭ（１ｍＬ）で４回洗浄し化合物ａａ５２６－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２６－ｂの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７５．７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　フィルター付きの反応容器に化合物ａａ５２６－ｂ－ｒｅｓｉｎ（５０ｍｇ）をいれ、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えて室温にて１５分振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１ｍＬ）で２回洗浄した。続いて、レジンに０．１ＭのＨＯＢｔを含む２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を加えて３０℃にて５分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（１ｍＬ）で２回洗浄した。さらにＨＯＡｔ（５．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．００７ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）で洗浄した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）で３回洗浄した。これにＦｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－ＯＭｅ）－ＯＨ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．０１１ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）を加えて３０℃にて８時間振とうさせた。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１ｍＬ）で３回洗浄し、さらにＤＣＭ（１ｍＬ）で３回洗浄して化合物ａａ５２６－ｃ－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２６－ｃの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０３４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ５２６－ｃ－ｒｅｓｉｎ（２ｇ）を用いて、化合物ａａ５２６－ｃ－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－ＯＭｅ）－ＯＨの代わりにｔｐ００６を用いて化合物ａａ５２６－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２６の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４５６．０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：１．１１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ５２７－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 　化合物ａａ５２６－ｃ－ｒｅｓｉｎ（２ｇ）を用いて、化合物ａａ５２６－ｃ－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－ＯＭｅ）－ＯＨの代わりにｔｐ００７を用いて化合物ａａ５２７－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ５２７の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４０２．０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：１．１０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
１－３．ペプチド合成機によるペプチド固相合成
　ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法にて、環状ペプチド化合物（表３８）を合成した。ペプチド合成機（Ｍｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳおよびＲＳｉ；Ｉｎｔａｖｉｓ社製）を用いて、下記にさらに詳細を示すＦｍｏｃ法によりペプチド合成を行い、操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。なお、表３８に記載の環状ペプチドを構成する各アミノ酸残基およびオリゴペプチドの正式名称、構造、および略称の関係は上述の表２～６および以下の表９、表１０、表９－１、表１７、表２１－７、表２９－１から把握される。
　Ｆｍｏｃ法によるペプチド合成法（基本となるペプチド合成法）を、以下の１－３－１～１－３－５に詳述する。
１－３－１．アミノ酸のＮ末端からのＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応
　ペプチド化合物はＩｎｔａｖｉｓ社製ペプチド合成機（Ｍｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳもしくはＭｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳｉ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いた固相合成法により合成した。操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。
　目的とするペプチドを構成するＦｍｏｃ保護アミノ酸（０．３～０．６ｍｏｌ／Ｌ）、およびカルボキシ基の活性化剤としてＨＯＡｔ、ｏｘｙｍａもしくはＨＯＯＢｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）を、ＮＭＰまたはＮＭＰ／ＤＭＦ（１／１）に溶解させて溶液１を調製した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸が上記溶媒に難溶の場合、２０～３０％（ｖ／ｖ）となるようＤＭＳＯを添加して溶液１を調製した。側鎖にＴＨＰ保護基を有するＦｍｏｃ保護アミノ酸として、例えばＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＴＨＰ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ＴＨＰ）－ＯＨを用いた場合はカルボキシ基の活性化剤としてｏｘｙｍａを用いて溶液１を調製し、モレキュラシーブス４Ａ１／８（和光純薬工業）またはモレキュラシーブス４Ａ１／１６（和光純薬工業）を添加してペプチド合成に用いた。α、αジ置換のＦｍｏｃアミノ酸として、例えばＦｍｏｃ－ｃＶａｌ－ＯＨ（化合物ａａ３０１）、Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ（化合物ａａ３０２）、Ｆｍｏｃ－ｃＨｅｘ－ＯＨ（化合物ａａ３０６）、Ｆｍｏｃ－ｃＶａｌ（３－Ｍｅ２）－ＯＨ（化合物ａａ３０３）、Ｆｍｏｃ－ｃＶａｌ（３－Ｆ２）－ＯＨ）（化合物ａａ３０７）、Ｆｍｏｃ－ＡｏｘｅＣ－ＯＨ（化合物ａａ３１８）、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ（化合物ａａ３１５）、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨ（化合物ａａ３１６）を用いた場合はカルボキシ基の活性化剤としてｏｘｙｍａを用いて溶液１を調製した。セリンの誘導体として例えば、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ｎＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ０１６）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ｃＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ０２０）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｔｆｅ）－ＯＨ（化合物ａａ０２１）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ０２２）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ｉＰｅｎ）－ＯＨ（化合物ａａ２４９）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ＭｅＳｅｒ（ｎＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ２５０）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ２５２）を用いた場合はカルボキシ基の活性化剤としてＨＯＡｔもしくはＨＯＯＢｔを用いて溶液１を調製した。アゼチジン及びその誘導体として、例えばＦｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ（化合物０７６）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ（化合物ａａ０７９）、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）（３Ｓ－Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ０９８）、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）（３Ｒ－Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ０９９）、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）（３－Ｍｅ２）－ＯＨ（化合物ａａ１００）を用いた場合はカルボキシ基の活性化剤としてＨＯＯＢｔを用いて溶液１を調製した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１０％ｖ／ｖ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を混合し、溶液２を調製した。
　Ｎ末端がＦｍｏｃ基で保護されたアスパラギン酸の側鎖カルボン酸部位、またはＮ末端がＦｍｏｃ基で保護されたアミノ酸の主鎖カルボン酸部位が結合した２－クロロトリチルレジン（１００ｍｇ）を固相反応容器に加え、ペプチド合成機にセットした。このレジン（１００ｍｇ）にジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．８ｍＬ）を加えて１時間静置することでレジンの膨潤を行った。その後、溶液をフリットから排出した。溶液１および溶液２をペプチド合成機にセットし、ペプチド合成機による自動合成を開始した。
　レジンを含む固相反応容器に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）を添加し、室温にてＮ末端のＦｍｏｃ基の脱保護を行った。１残基目の脱保護においては４．５分間反応させ、２残基目以降の脱保護においては１０分間反応させた後、溶液をフリットから排出した。そこにＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加え、５分静置後、溶液をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に３回繰り返すことで、レジン上に結合したアミノ酸、またはペプチドのＮ末端のＦｍｏｃ基が除去されてアミノ基となったレジンを得た。洗浄工程としてはＤＭＦ（０．７ｍＬ）で１回洗浄した後、ＤＩＰＥＡ・ＨＯＡｔ（レジンに対して２等量）のトルエン溶液（０．７ｍＬ）で１回洗浄し、さらにＤＭＦ（０．７ｍＬ）で３回洗浄する手法を採用することもある。
　続いて、溶液１（０．３ｍＬ）と溶液２（０．３６ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ　ｖｉａｌで混合した後に、上記脱保護処理後のレジンに添加し、固相反応容器を４０℃に加温した。難伸長配列の場合は必要に応じて６０℃まで加温した。レジン上のアミノ基とＦｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応は、２．５時間反応させた。難伸長配列の場合は必要に応じて２０時間反応させた。α、α－ジ置換のＦｍｏｃアミノ酸の場合は必要に応じて６０℃に加温して１６時間反応させた。アゼチジンおよびその誘導体のＦｍｏｃ保護アミノ酸の場合は必要に応じて５０℃に加温して１０時間反応させたのち溶液２（０．３６ｍＬ）を再度加えてさらに５０℃にて１０時間反応させた。反応後、溶液をフリットから排出した。伸長効率が低い場合、このＦｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応を更に１回または２回繰り返して行った。例えば化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ｍｏｒ）や化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＮＭｅ２）に対するＮ－アルキル化されたＦｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応が該当する。ＭｅｃＶａｌおよびＭｅｃＬｅｕのＦｍｏｃ保護アミノ酸の場合は必要に応じて６０℃に加温して６時間反応させたのち、溶液２（０．３６ｍＬ）を再度加えてさらに６０℃にて６時間反応させた。この操作を繰り返し合計２４時間反応させた。さらにＭｅｃＶａｌおよびＭｅｃＬｅｕに続いてプロリンおよびその誘導体のＦｍｏｃ保護アミノ酸を伸長させる際は、６０℃に加温して６時間反応させたのち溶液２（０．３６ｍＬ）を再度加えてさらに６０℃にて６時間反応させたあと溶液をフリットから排出する操作を３回行った。次いでレジンをＤＭＦ（０．７ｍＬ）で３回洗浄した。このＦｍｏｃ基の脱保護反応に次ぐＦｍｏｃアミノ酸の縮合反応を１サイクルとし、このサイクルを繰り返すことでレジン表面上にペプチドを伸長させた。ペプチド伸長完了後、ＤＢＵのＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）をレジンに添加し、１５分反応させてＦｍｏｃ基の脱保護反応を行った後、溶液をフリットから排出した。得られたレジンをＤＭＦ（０．７ｍＬ）で４回洗浄後、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）で４回洗浄した。
１－３－２．伸長したペプチドのレジンからの切り出し
　ＷＯ２０１３／１００１３２、ＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法、または上記の方法によって得られたレジンに対し０．７５％（ｖ／ｖ）のＤＩＰＥＡを含む２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，２ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させてレジンからのペプチド鎖の切り出し反応を行った。反応後、チューブ内の溶液をフリットから回収した。残ったレジンに２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，１ｍＬ）を加え、溶液をフリットから回収する操作を２回行った。得られた全ての切り出し溶液を混合し、ＤＭＦ（４ｍＬ）または１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）を混合した後、Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
１－３－３．切り出したペプチドの環化法
　上記の方法により得られた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の混合液に溶解し、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、１．５等量）もしくはＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、１．５等量）と、ＤＩＰＥＡ（１．８等量）を加え、室温にて２時間撹拌することで、Ｎ末端のアミノ基とＣ末端のカルボキシ基との縮合環化反応を行った。等量数は原料として用いたレジンのアミノ酸担持率（ｍｍｏｌ／ｇ）に使用したレジン量（通常は１００ｍｇ）を乗算したものを基準に計算した。目的の環状ペプチドの生成はＬＣ／ＭＳ測定（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２）によって確認した後、反応液をＧｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
１－３－４．環状ペプチドが有する側鎖官能基の保護基の脱保護
　側鎖にＴＨＰ保護された水酸基を有するＦｍｏｃ保護アミノ酸、例えばＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ０７３）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ０４４）、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ２７９）、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（３）（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ２６５）、Ｆｍｏｃ－ｃｉｓＨｙｐ（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物２６７）およびＦｍｏｃ－ｃｉｓＨｙｐ（３）（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ２６４）を用いて合成した配列、およびＦｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＯＰｉｓ（化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎ）を用いて合成した配列においては、上記で得られた残渣に硫酸水素テトラメチルアンモニウム（０．０５Ｍ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）溶液（２％（ｖ／ｖ）のトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）、１％（ｖ／ｖ）の１，２－ジクロロエタンを含む）を４ｍＬ加え、残渣を溶解させた後、室温にて４時間静置することでＴＨＰ保護基もしくはＰｉｓ保護基の脱保護を行った。反応完結をＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２）で確認した後、反応液にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７０μＬ）を加え、Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。この脱保護反応においてＨＦＩＰの代わりに別のフルオロアルコール、例えば２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）なども用いることができる。
１－３－５．環状ペプチドの精製法
　上記の方法により得られた残渣にＤＭＳＯもしくはＤＭＦおよびアセトニトリルを加え、不溶物をフィルターろ過にて取り除いた後、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－ＨＰＬＣで精製した。精製装置はＷａｔｅｒｓ　Ａｕｔｏ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍを用い、カラムはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（内径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）もしくはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｐｈｅｎｙｌ（内径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用し、移動相はメタノール－酢酸アンモニウム水溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）もしくは０．１％のギ酸を含むアセトニトリル－水を使用した。化合物を主成分として含むフラクションを選別し、各フラクションの溶液量と同量のＤＭＳＯを加え、Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、必要に応じてフラクションを統合し、再度Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去して目的の環状ペプチドを得た。
化合物ＰＰ０２４７の合成
　原料として化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（０．４４８ｍｍｏｌ／ｇ，１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－Ｃｌ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ｎＰｒＰｈｅ（４－ＣＦ３）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｚｐ（２）－ＯＨをＦｍｏｃ保護アミノ酸として用いた。上述のＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬として（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）を使用）、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物ＰＰ０２４７（１２．７ｍｇ、１９％）を得た。
化合物ＰＰ０２４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：７．７７５分（分析条件ＳＳＣ－ＡＡ－０２／０３）
　表５および表６に示されるアミノ酸が担持されたレジンを原料とし、化合物ＰＰ０２４７の製造法と同様に、上述のＦｍｏｃ法に準じて以下の化合物を製造した。必要に応じて脱保護反応を追加した。
　化合物ＰＰ０００１、ＰＰ０００２、ＰＰ０００３、ＰＰ０００４、ＰＰ０００６、ＰＰ０００７、ＰＰ００１１、ＰＰ００１３、ＰＰ００１４、ＰＰ００１５、ＰＰ００１６、ＰＰ００１８、ＰＰ００１９、ＰＰ００２０、ＰＰ００２１、ＰＰ００２２、ＰＰ００２３、ＰＰ００２４、ＰＰ００２５、ＰＰ００２７、ＰＰ００２８、ＰＰ００２９、ＰＰ００３０、ＰＰ００３１、ＰＰ００３２、ＰＰ００３７、ＰＰ００３９、ＰＰ００４１、ＰＰ００４２、ＰＰ００４３、ＰＰ００４４、ＰＰ００４５、ＰＰ００４７、ＰＰ００４８、ＰＰ００４９、ＰＰ００５０、ＰＰ００５１、ＰＰ００６７、ＰＰ００６８、ＰＰ００７０、ＰＰ００７１、ＰＰ００７６、ＰＰ００７７、ＰＰ００７８、ＰＰ０１３８、ＰＰ０１４１、ＰＰ０１４４、ＰＰ０１４５、ＰＰ０１４６、ＰＰ０１４８、ＰＰ０１４９、ＰＰ０１５０、ＰＰ０１５１、ＰＰ０１５２、ＰＰ０１５３、ＰＰ０１５４、ＰＰ０１５５、ＰＰ０１５６、ＰＰ０１５８、ＰＰ０１６２、ＰＰ０１６５、ＰＰ０１６６、ＰＰ０１６８、ＰＰ０１６９、ＰＰ０１７０、ＰＰ０１７１、ＰＰ０１７２、ＰＰ０１７３、ＰＰ０１７４、ＰＰ０１７５、ＰＰ０１７６、ＰＰ０１７７、ＰＰ０１７８、ＰＰ０１７９、ＰＰ０１８０、ＰＰ０１８１、ＰＰ０１８２、ＰＰ０１８３、ＰＰ０１８４、ＰＰ０１８５、ＰＰ０１８６、ＰＰ０１８７、ＰＰ０１８８、ＰＰ０１８９、ＰＰ０１９０、ＰＰ０１９１、ＰＰ０１９２、ＰＰ０１９３、ＰＰ０１９４、ＰＰ０１９５、ＰＰ０１９６、ＰＰ０１９７、ＰＰ０１９８、ＰＰ０１９９、ＰＰ０２００、ＰＰ０２０１、ＰＰ０２０２、ＰＰ０２０３、ＰＰ０２０４、ＰＰ０２０５、ＰＰ０２０６、ＰＰ０２０７、ＰＰ０２０８、ＰＰ０２０９、ＰＰ０２１２、ＰＰ０２１７、ＰＰ０２２０、ＰＰ０２２１、ＰＰ０２２２、ＰＰ０２２３、ＰＰ０２２４、ＰＰ０２２５、ＰＰ０２２６、ＰＰ０２２７、ＰＰ０２２８、ＰＰ０２２９、ＰＰ０２３０、ＰＰ０２３１、ＰＰ０２３２、ＰＰ０２３３、ＰＰ０２３４、ＰＰ０２３５、ＰＰ０２３６、ＰＰ０２３７、ＰＰ０２３８、ＰＰ０２３９、ＰＰ０２４０、ＰＰ０２４１、ＰＰ０２４７、ＰＰ０２４８、ＰＰ０２４９、ＰＰ０２５０、ＰＰ０２５１、ＰＰ０２５２、ＰＰ０２５３、ＰＰ０２５４、ＰＰ０２５６、ＰＰ０２５７、ＰＰ０２５８、ＰＰ０２５９、ＰＰ０２６０、ＰＰ０２６１、ＰＰ０２６２、ＰＰ０２６３、ＰＰ０２６４、ＰＰ０２６５、ＰＰ０２６６、ＰＰ０２６７、ＰＰ０２６８、ＰＰ０２６９、ＰＰ０２７０、ＰＰ０２７１、ＰＰ０２７２、ＰＰ０２７３、ＰＰ０２７４、ＰＰ０２７５、ＰＰ０２７６、ＰＰ０２７７、ＰＰ０２７８、ＰＰ０２７９、ＰＰ０２８１、ＰＰ０２８２、ＰＰ０２８３、ＰＰ０２８４、ＰＰ０２８５、ＰＰ０２８６、ＰＰ０２８７、ＰＰ０２８８、ＰＰ０２８９、ＰＰ０２９０、ＰＰ０２９１、ＰＰ０２９２、ＰＰ０２９３、ＰＰ０２９４、ＰＰ０２９５、ＰＰ０２９６、ＰＰ０２９７、ＰＰ０２９８、ＰＰ０２９９、ＰＰ０３００、ＰＰ０３０１、ＰＰ０３０２、ＰＰ０３０３、ＰＰ０３０４、ＰＰ０３０５、ＰＰ０３０６、ＰＰ０３０７、ＰＰ０３０８、ＰＰ０３０９、ＰＰ０３１０、ＰＰ０３１１、ＰＰ０３１２、ＰＰ０３１３、ＰＰ０３１４、ＰＰ０３１５、ＰＰ０３２０、ＰＰ０３２１、ＰＰ０３２２、ＰＰ０３２３、ＰＰ０３２４、ＰＰ０３２５、ＰＰ０３２６、ＰＰ０３２７、ＰＰ０３２８、ＰＰ０３２９、ＰＰ０３３０、ＰＰ０３３１、ＰＰ０３３２、ＰＰ０３３３、ＰＰ０３３４、ＰＰ０３３５、ＰＰ０３３６、ＰＰ０３３７、ＰＰ０３３８、ＰＰ０３３９、ＰＰ０３４０、ＰＰ０３４１、ＰＰ０３４２、ＰＰ０３４３、ＰＰ０３４４、ＰＰ０３４５、ＰＰ０３４６、ＰＰ０３４７、ＰＰ０３４８、ＰＰ０３４９、ＰＰ０３５０、ＰＰ０３５１、ＰＰ０３５２、ＰＰ０３５３、ＰＰ０３５４、ＰＰ０３５５、ＰＰ０３５６、ＰＰ０３５７、ＰＰ０３５８、ＰＰ０３５９、ＰＰ０３６０、ＰＰ０３６１、ＰＰ０３６２、ＰＰ０３６３、ＰＰ０３６４、ＰＰ０３６５、ＰＰ０３６６、ＰＰ０３６７、ＰＰ０３６８、ＰＰ０３６９、ＰＰ０３７０、ＰＰ０３７１、ＰＰ０３７２、ＰＰ０３７３、ＰＰ０３７４、ＰＰ０３７５、ＰＰ０３７６、ＰＰ０３７７、ＰＰ０３７８、ＰＰ０３７９、ＰＰ０３８０、ＰＰ０３８１、ＰＰ０３８２、ＰＰ０３８３、ＰＰ０３８４、ＰＰ０３８５、ＰＰ０３８６、ＰＰ０３８７、ＰＰ０３８８、ＰＰ０３８９、ＰＰ０３９０、ＰＰ０３９２、ＰＰ０３９３、ＰＰ０３９４、ＰＰ０３９５、ＰＰ０３９６、ＰＰ０３９７、ＰＰ０３９８、ＰＰ０３９９、ＰＰ０４００、ＰＰ０４０１、ＰＰ０４０２、ＰＰ０４０３、ＰＰ０４０４、ＰＰ０４０５、ＰＰ０４０６、ＰＰ０４０７、ＰＰ０４０８、ＰＰ０４０９、ＰＰ０４１０、ＰＰ０４１１、ＰＰ０４１２、ＰＰ０４１３、ＰＰ０４１４、ＰＰ０４１５、ＰＰ０４１６、ＰＰ０４１７、ＰＰ０４１８、ＰＰ０４１９、ＰＰ０４２０、ＰＰ０４２１、ＰＰ０４２２、ＰＰ０４２３、ＰＰ０４２４、ＰＰ０４２５、ＰＰ０４２６、ＰＰ０４２７、ＰＰ０４２８、ＰＰ０４２９、ＰＰ０４３０、ＰＰ０４３１、ＰＰ０４３２、ＰＰ０４３３、ＰＰ０４３４、ＰＰ０４３５、ＰＰ０４３６、ＰＰ０４３７、ＰＰ０４３８、ＰＰ０４３９、ＰＰ０４４０、ＰＰ０４４１、ＰＰ０４４２、ＰＰ０４４３、ＰＰ０４４４、ＰＰ０４４５、ＰＰ０４４６、ＰＰ０４４７、ＰＰ０４４８、ＰＰ０４４９、ＰＰ０４５０、ＰＰ０４５１、ＰＰ０４５２、ＰＰ０４５３、ＰＰ０４５４、ＰＰ０４５５、ＰＰ０４５６、ＰＰ０４５７、ＰＰ０７４５、ＰＰ０７４６、ＰＰ０７４７、ＰＰ０７４８、ＰＰ０７４９、ＰＰ０７５０、ＰＰ０７５１、ＰＰ０７５２、ＰＰ０７５３、ＰＰ０７６６、ＰＰ０７６７、ＰＰ０７６８、ＰＰ０７６９、ＰＰ０７７０、ＰＰ０７８３、ＰＰ０７８４、ＰＰ０７８５、ＰＰ０７８６、ＰＰ０７８７、ＰＰ０７８８、ＰＰ０７８９、ＰＰ０８０２、ＰＰ０８０３、ＰＰ０８０４、ＰＰ１８１５、ＰＰ１８１６、ＰＰ１８１７、ＰＰ１８１８、ＰＰ１８１９、ＰＰ１８２０、ＰＰ１９１４、ＰＰ１９１６、ＰＰ１９１８、ＰＰ１９２０、ＰＰ１９２２、ＰＰ１９２６、ＰＰ１９２８、ＰＰ１９３０、ＰＰ１９４６、ＰＰ１９４７、ＰＰ１９４８、ＰＰ１９４９、ＰＰ１９５０、ＰＰ１９５２、ＰＰ１９５３、ＰＰ１９５４、ＰＰ１９５５、ＰＰ１９５６、ＰＰ１９５７、ＰＰ１９５８、ＰＰ１９５９、ＰＰ１９６０、ＰＰ１９６１、ＰＰ１９６３、ＰＰ１９６４、ＰＰ１９６５、ＰＰ１９６７、ＰＰ１９６８、ＰＰ１９６９、ＰＰ１９７０、ＰＰ１９７１。
１－４．Ｆｍｏｃ保護されたトリペプチドを試薬として用いた環状ペプチド合成
Ｆｍｏｃ保護されたトリペプチドの合成
　表９に記載したトリペプチドは以下に示す方法で合成し、ペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
化合物ｔｐ００５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５－ａ（３０．０ｇ、１２９．０ｍｍｏｌ）に水（２５７．０ｍＬ）、２８％アンモニア水溶液（９４．０ｇ、１５４４．０ｍｍｏｌ）を加え、臭化アリル（６５．３ｍＬ、７７２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応液にエタノール（２９０．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。混合物を濾過し、得られた残渣を水（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて乾燥し、ｔｐ００５－ｂ（３０．４ｇ、８６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５－ｂ（２０．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル　メチルグリシナート塩酸塩（２６．６ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）の入った反応容器にＮ－メチル－２－ピロリジノン（２０９．０ｍＬ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１．１ｍＬ、２９３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（５５．７ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）を分割しながら加えた。室温にて３時間分撹拌した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および５ｗｔ％　炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５ｗｔ％　炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸水素カリウム（４００ｍＬ）で２回洗浄し、１５ｗｔ％　食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通過させ、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００５－ｃを粗生成物として（４４．５ｇ）得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００５－ｃ（２９．３ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（３３．４ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）の入った反応容器に２－メチルテトラヒドロフラン（２９３．０ｍｌ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３．７ｍＬ、３６６．０ｍｍｏｌ）を加え、５０％　プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（９３．０ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）および５０％　プロピルホスホン酸無水物・トルエン溶液（２３．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３日間撹拌した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および５ｗｔ％　炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５ｗｔ％　硫酸水素カリウム（６００ｍＬ）で２回洗浄し、５ｗｔ％　炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）で２回洗浄し、１５ｗｔ％　食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通過させ、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００５－ｄ（３９．１ｇ、７３％）を得た。さらに、ｔｐ００５－ｄ（２３．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３７．０ｍｌ）を加え、５０℃に加熱し溶解させた後、室温に戻し、ｎ－ヘキサン（２２０．０ｍｌ）を徐々に加えた。得られた沈殿物を濾過し、ｎ－ヘキサンおよび酢酸エチルの９５：５混合溶液で洗浄し、減圧下にて乾燥し、ｔｐ００５－ｄ（１９．８ｇ、８５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．６８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５－ｄ（１０．３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，３－ビス（２－メチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の入った反応容器に１，２－ジクロロエタン（４６７．０ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００５－ｅ（８．６ｇ、８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７０分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５－ｅ（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１１．３ｍｌ）に溶解し、室温にてビス（トリメチルシリル）アミン（１．５ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。１．０Ｍりん酸水素二ナトリウム水溶液（１５．０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５．０ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下にて濃縮後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ｔｐ００５（１．２ｇ、６４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４８分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ００１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　ｔｐ００５－ｅ（１３．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２４．０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（８４４．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。減圧下にて溶媒留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００１－ａ（１１．４ｇ、８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７３分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　ｔｐ００１－ａを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ００１を得た（９．６ｇ，　９１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４６分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ００２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
　ｔｐ００５－ｃを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｄの合成と同様の手法にてｔｐ００２－ａを得た（２６．３ｇ，６５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．７０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００２－ａを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｅの合成と同様の手法にてｔｐ００２－ｂを得た（２．９ｇ，６０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　ｔｐ００２－ｂを出発原料とし、化合物ｔｐ００１－ａの合成と同様の手法にてｔｐ００２－ｃを得た（９．１ｇ，９９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　ｔｐ００２－ｃを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ００２を得た（１５．６ｇ，９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　ｔｐ００３－ａを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｃの合成と同様の手法にてｔｐ００３－ｂを得た（２４．６ｇ，９３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　反応容器にｔｐ００３－ｂ（２４．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１６１．０ｍｌ）を加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（７．０ｍｌ、４６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。酢酸エチル（７５ｍｌ）を加え、有機層を１．０　ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層にｎ－ヘキサン（２２５ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸（３５ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の混合溶液で抽出した。得られた水層を、３．３　ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液でｐＨ　８．０１に調整した。酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００３－ｃを得た（９．７ｇ，６８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　反応容器にｔｐ００３－ｃ（９．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０８．０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、臭化アリル（６．８ｍｌ、７８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて９０分間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで１．０　ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層にｎ－ヘキサン（４００ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸（１５．６ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合溶液で抽出した。得られた水層を、３．３　ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液でｐＨ　８．１５に調整した。酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００３－ｄを得た（７．６ｇ，６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　反応容器に（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ヘキサ－５－エン酸（２６．１ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１８４．０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、塩化チオニル（１３．０ｍｌ、１７８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌し、減圧下にて溶媒留去した。得られた残差をジクロロメタン（８１．０ｍｌ）に溶解し、これをｔｐ００３－ｄ（２２．７ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．５ｍｌ、２２７．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２４３．０ｍｌ）の入った反応容器にキャニュレーションで加えた。室温にて３時間撹拌した後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００３－ｅを得た（３８．３ｇ，８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．６５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００３－ｅを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｅの合成と同様の手法にてｔｐ００３－ｆを得た（１７．４ｇ，５８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　ｔｐ００３－ｆを出発原料とし、化合物ｔｐ００１－ａの合成と同様の手法にてｔｐ００３－ｇを得た（１７．９ｇ，１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　ｔｐ００３－ｇを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ００３を得た（１６．７ｇ，８２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　ｔｐ００４－ａ（１３．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）に３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（１９４ｍｌ）およびアセトニトリル（１９４ｍｌ）を加え、次いで炭酸　（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１９．６ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて激しく１時間撹拌した。３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（１９５ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応溶液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびｎ－ヘキサンの１：２混合溶液（３９０ｍｌ）で洗浄した後、リン酸にてｐＨを３に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１９５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００４－ｂ（２５．９ｇ，１００％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｂを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｃの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｃを得た（３２．１ｇ，９６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｃを出発原料とし、化合物ｔｐ００３－ｃの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｄを得た（１７．７ｇ，９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０８）
　ｔｐ００４－ｄを出発原料とし、化合物ｔｐ００３－ｄの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｅを得た（１３．６ｇ，６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０８）
　ｔｐ００４－ｅを出発原料とし、化合物ｔｐ００３－ｅの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｆを得た（１．４ｇ，７６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．６５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｆを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｅの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｇを得た（６．４ｇ，５９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｇ（６．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２９９ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（６３６．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下にて１時間撹拌した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去した。アセトニトリル（１２８ｍｌ）および３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（１２８ｍｌ）を加え、次いで炭酸　（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３０分撹拌した。さらに炭酸　（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（１２８ｍｌ）および水（１２８ｍｌ）を加え、酢酸エチルおよびｎ－ヘキサンの１：２混合溶液（３８４ｍｌ）で洗浄した後、リン酸にてｐＨを３に調整した。酢酸エチル（１２８ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６４ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００４－ｈ（１２．３ｇ、１００％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｈ（１１．４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８３．０ｍｌ）に溶解させ、炭酸水素カリウム（４．６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）次いで臭化アリル（１０．６ｍｌ、１２２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて激しく３時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、有機層を３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）次いで水（２００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００４－ｉ（１１．４ｇ、９２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．４９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｉを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ００４を得た（５．３ｇ、９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ０１３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　ｔｐ００２－ｂを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ０１３を得た（７６０．７ｍｇ，９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
　化合物ｔｐ００６－ａ（Ｎ－（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－フェニルアラニン）（１０．０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、室温で硫酸マグネシウム（６．６１ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．９８ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）を添加した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．７８ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌後、反応液をシリカゲル（２４ｇ）に通してろ過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物ｔｐ００６－ｂ（１０．５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　得られた粗生成物ｔｐ００６－ｂ（１０．３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下でアリルトリメチルシラン（１２．２ｍＬ，７７．０ｍｍｏｌ）を添加した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．０ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で６時間攪拌した後、アリルトリメチルシラン（１２．２ｍＬ，７７．０ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．０ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加え、室温で１０分攪拌した後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をトルエン（２４ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（４８ｍＬ）で洗浄した後、ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、３．５％炭酸水素カリウム水溶液とアセトニトリルの混合溶液（２：１，３００ｍＬ）で抽出した。得られた水層に対し、ｐＨ３になるまでリン酸を添加した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで、化合物ｔｐ００６－ｃ（１０．３ｇ，９２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０８）
　化合物ｔｐ００６－ｃ（６７．５ｇ，１３２ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（２５．３ｇ，１３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３７９ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６０．４ｇ，１５９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（６９．２ｍＬ，３９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、トルエン（１．０Ｌ，１５ｖ／ｗ）を加え、有機層を水（４７３ｍＬ，７ｖ／ｗ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（４７３ｍＬ，７ｖ／ｗ）、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（４７３ｍＬ，７ｖ／ｗ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムパッドに通して乾燥させ、トルエン（６７．５ｍＬ，１ｖ／ｗ）で洗浄し、得られたろ液と洗浄液をまとめて化合物ｔｐ００６－ｄとし、溶液のまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．６６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　上記化合物ｔｐ００６－ｄ（１３２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に室温でＤＢＵ（１．９７ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した後、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（４２０ｍＬ，５ｖ／ｗ）で洗浄した。得られた有機層をｎ－ヘキサン（８４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で希釈した後、２Ｎ塩酸（９９ｍＬ，１９８ｍｍｏｌ）と水（８４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）とアセトニトリル（５８８ｍＬ，７ｖ／ｗ）の混合溶液で２回抽出した。得られた水層に３．３Ｍリン酸カリウム水溶液を加えてｐＨ９．５にした後、酢酸エチル（８４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（８４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）に溶解させ、食塩水（４２０ｍＬ，５ｖ／ｗ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで、化合物ｔｐ００６－ｅ（４９．０ｇ，９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　化合物ｔｐ００６－ｅ（４９．０ｇ，　１１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７６ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（７２．３ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、別途調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（後述）のジクロロメタン（２７６ｍＬ）溶液に３０分かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で１７時間攪拌した後、有機層を５％リン酸二水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ，　１０ｖ／ｗ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで化合物ｔｐ００６－ｆ（４５．０ｇ，５１％）を得た。
　（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルは、以下の様に調製した。
　（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（４１．６ｇ，１１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９６ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２１．６ｍＬ，２９６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（０．９２ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で１５分攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（２０ｍＬ，５ｖ／ｗ）を添加し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（２７６ｍＬ）に溶解させ、上述の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．７１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　化合物ｔｐ００６－ｆ（１６．７ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）、ベンゾキノン（０．２４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、ＳＴＥＷＡＲＴ－ＧＲＵＢＢＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＴ（０．５１ｇ，　０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８９１ｍＬ）溶液を５回脱気し、窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ００６－ｇ（３３．９ｇ，３９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０７）
　窒素雰囲気下、ｔｐ００６－ｇ（３３．９ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２３６ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザン（２４．７ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を添加した後、水浴（２５℃）で冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１７．０ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、氷浴で冷却しながら５％リン酸水素二ナトリウム水溶液（３４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加えて反応を停止した。得られた混合物に水（１７０ｍＬ，５ｖ／ｗ）とリン酸を加えてｐＨ３に調整した。分離した有機層を飽和食塩水（３４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、集めたフラクションを逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ００６（２２．４ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
化合物ｔｐ０１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　化合物ｔｐ０１０－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸）（１４．０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて粗生成物ｔｐ０１０－ｂ（１４．４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　得られた粗生成物ｔｐ０１０－ｂ（１４．４ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｃの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０－ｃ（１２．６ｇ，７９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１０－ｃ（１２．６ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｄの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０－ｄのトルエン溶液を得た。得られた化合物ｔｐ０１０－ｄは溶液のまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　上記化合物ｔｐ０１０－ｄ（２８．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を用いて、化合物ｔｐ００６－ｅの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０－ｅ（９．０ｇ，９１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１０－ｅ（４．５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｆの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０－ｆ（８．６ｇ，９８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１０－ｆ（８．０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびＳＴＥＷＡＲＴ－ＧＲＵＢＢＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＴ（０．１７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４６９ｍＬ）溶液に窒素をバブリングした後、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ０１０－ｇ（５．７ｇ，７３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１０－ｇ（５．７ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０（３．８ｇ，７４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ４０）
化合物ｔｐ０１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　化合物ｔｐ０１１－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン酸）（１４．０ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて粗生成物ｔｐ０１１－ｂ（１４．４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　得られた粗生成物ｔｐ０１１－ｂ（１４．４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｃの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｃ（１１．６ｇ，７３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６５分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１１－ｃ（１１．６ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｄの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｄのトルエン溶液を得た。得られた化合物ｔｐ０１１－ｄは溶液のまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　上記化合物ｔｐ０１１－ｄ（２３．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を用いて、化合物ｔｐ００６－ｅの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｅ（８．６ｇ，９２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１１－ｅ（４．３ｇ，　１１．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｆの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｆ（６．９ｇ，８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１１－ｆ（６．９ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ０１０－ｇの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｇ（４．８ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１１－ｇ（４．８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１（２．８ｇ，６４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ４０）
化合物ｔｐ００７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　化合物ｔｐ００７－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブタン酸）（３０．０ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて反応後、反応液をセライトろ過して得られたろ液を化合物ｔｐ００７－ｂとし、そのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　上記化合物ｔｐ００７－ｂ（８１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を用いて、化合物ｔｐ００６－ｃの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００７－ｃ（３５．９ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０
　化合物ｔｐ００７－ｃ（３４．３ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２３１ｍＬ）に溶解させ、ｔｐ００６－ｄの合成と同様の手法にて反応後、順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで化合物ｔｐ００７－ｄ（４４．４ｇ，１００％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ００７－ｄ（４４．４ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）を用いてｔｐ００６－ｅの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００７－ｅ（２３．３ｇ，８８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ００７－ｅ（２３．３ｇ，７１．０ｍｍｏｌ）を用いてｔｐ００６－ｆの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００７－ｆ（４３．５ｇ，９３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ＳＴＥＷＡＲＴ－ＧＲＵＢＢＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＴ（０．４７ｇ，　０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（９９６ｍＬ）溶液を４回脱気した後、窒素雰囲気下、８０℃で攪拌しながら、化合物ｔｐ００７－ｆ（２１．８ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ００７－ｇ（２０．８ｇ，５０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　塩化カルシウム（６１．１ｇ，５５１ｍｍｏｌ）を水（１５３ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム一水和物（６．１６ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５分攪拌した後、イソプロパノール（６１２ｍＬ）と化合物ｔｐ００７－ｇ（２３．３ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１２．４ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した後、水（４６０ｍＬ、２０ｖ／ｗ）を加え、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２．５とし、酢酸エチル（４６０ｍＬ，２０ｖ／ｗ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１１５ｍＬ，５ｖ／ｗ）、アセトニトリル（１１５ｍＬ，５ｖ／ｗ）、ヘキサン（２３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加えて溶解させ、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（２３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で抽出した。得られた水層にリン酸を加えてｐＨ３にした後、酢酸エチル（１１５ｍＬ，５ｖ／ｗ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（７０ｍＬ，３ｖ／ｗ）で洗浄し、減圧下濃縮して得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ００７－ｈ（１２．６ｇ，５６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　化合物ｔｐ００７－ｈ（１２．６ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（３．６６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９３ｍｌ）懸濁液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．８７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ００７－ｉ（１５．１ｇ，９７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　臭化ニッケル（II）三水和物（２．４７ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．７３ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解させ、ニッケル溶液を調製した。化合物ｔｐ００７－ｉ（４．９４ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６．３３ｇ，９７．０ｍｍｏｌ）および１－ヨード－４－メチルベンゼン（１４．１ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１１０ｍＬ）懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン（０．４１ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ００７－ｊ（２．７ｇ，６３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ００７－ｊ（２．６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００７（１．７８ｇ，４５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　窒素雰囲気下、臭化ニッケル（II）三水和物（１．３３ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．３１ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４８．９ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分攪拌することでニッケル溶液を調製した。化合物ｔｐ００７－ｉ（３．７４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４．８０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）および１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（１０．２ｍＬ，８８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４８．９ｍＬ）懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン（０．３１ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を塩化アンモニウム水溶液（３７ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ００８－ａ（２．９７ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　化合物ｔｐ００８－ａ（２．９７ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００８（２．３６ｇ，８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
　窒素雰囲気下、臭化ニッケル（II）三水和物（１．７６ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．７２ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６４．１ｍＬ）に溶解させ、ニッケル溶液を調製した。化合物ｔｐ００７－ｉ（４．９０ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６．２８ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゼン（１６．２ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６４．１ｍＬ）懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン（０．４１ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液に１５％塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ，３０ｖ／ｗ）を加え、有機層を分離した。有機層を８％ＥＤＴＡ２ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ，３０ｖ／ｗ）、１０％食塩水（１５０ｍＬ，３０ｖ／ｗ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ００９－ａ（２．４３ｇ，５５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　化合物ｔｐ００９－ａ（２．４２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００９（１．７６ｇ，７９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ０１２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　ｔｐ０１２－ａ（４．８８ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９５ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸マグネシウム（２．８６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８５６ｍｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．２ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルでろ過し、シリカゲルをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮することでｔｐ０１２－ｂの粗生成物（４．５０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
　窒素雰囲気下、上記のｔｐ０１２－ｂ（９．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９５ｍＬ）に溶解させアリルトリメチルシラン（１０．６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（６．０ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で８８時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合溶液をセライトろ過し、セライトをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２４ｍＬ）、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（２４ｍＬ）で洗浄した。有機相にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、３．５％炭酸水素カリウム水溶液／アセトニトリル（２／１、４２ｍＬ）で５回抽出した。水相をヘキサン（４０ｍＬ）で２回洗浄し、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２へと調節した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を食塩水（２４ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮することでｔｐ０１２－ｃ（４．０９ｇ、７６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１２－ｃ（３．０９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（９８９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｍｌ、１６．３４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２．４９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。続いて、反応溶液を水（３０ｍＬ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮することでｔｐ０１２－ｄの粗生成物を得た。得られたｔｐ０１２－ｄはそのまま次の工程に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　上記ｔｐ０１２－ｄの粗生成物（５．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３２．７ｍＬ）とアセトニトリル（３．６３ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（０．８１ｍＬ）を加えて室温にて２０分間攪拌した。反応溶液に１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）、ｎ－ヘキサン（６０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（４．２ｍＬ）を加えて振り混ぜたところ、３層に分離した。水（４０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）をさらに加えたが、３層分離が解消されなかったため、上層の有機相を捨て、残った下２層に３Ｍリン酸カリウム水溶液（４ｍＬ）を加えてｐＨ８へと調節した。得られた混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでｔｐ０１２－ｅ（２．７４ｇ、８５％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（２．８０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０６２ｍｌ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加後、塩化チオニル（１．４５ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（７ｍｌ）を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計２回行い、得られた粗生成物をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、続く反応に用いた。
　窒素雰囲気下、調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルのＤＣＭ（１６ｍｌ）溶液に、ｔｐ０１２－ｅ（３．４２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．４１ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温にて３時間攪拌した後、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。続いて、有機相を３．５％炭酸水素カリウム水溶液（３５ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１２－ｆ（４．４５ｇ、７６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　窒素雰囲気下、３口フラスコ中でｔｐ０１２－ｆ（２．７９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１１５ｍＬ）に溶解させ、第一世代グラブス触媒（６０ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に昇温し攪拌しながら、第一世代グラブス触媒（６０ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を２時間かけてシリンジポンプで滴下した。続いて反応溶液を８０℃にて１時間攪拌し、室温に冷却後減圧濃縮した。反応を完結させるため、窒素雰囲気下で得られた粗生成物を再度１，２－ジクロロエタン（１１５ｍＬ）に溶解させ、第一世代グラブス触媒（２４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で９０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１２－ｇ（１．５７ｇ、５８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１２－ｇ（１．５７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２４ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（１．４８１ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．０２ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を１５０分間撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍリン酸水素二ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えて反応を停止した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０１２（１．０２ｇ、７０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０.４７分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ０１４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５（０．７５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．３ｍＬ）に溶解させ、１Ｍジエチル亜鉛トルエン溶液（５．３１ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジヨードメタン（０．８５６ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を６０℃に加熱し、６０℃で４時間半攪拌した後、室温へと冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機相を混合し、減圧濃縮した。
　同様の操作をｔｐ００５（０．７５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて繰り返し、得られた粗生成物を混合し、逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、ｔｐ０１４－a（０．２１ｇ、１４％）を得た。この際、原料であるｔｐ００５（０．５８ｇ、３９％）およびｔｐ００５とｔｐ０１４－ａの混合物（３／２、０．１８ｇ、１２％）も回収した。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１４－ａ（２６４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（０．２６９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１８６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍリン酸水素二ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて反応を停止した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製した。
　同様の操作をｔｐ０１４－ａ（１４２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（０．１４５ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１００ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を用いて繰り返し、逆相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を混合することでｔｐ０１４（２７４ｍｇ、７３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０.９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０１５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
　ｔｐ００５－ａ（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の水（１７．１５ｍｌ）懸濁液に室温でアンモニア水（７．８ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加して溶解後、３－ブロモ－２－メチルプロペン（５．１９ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、エタノール（６ｍｌ）を添加して更に室温で２時間撹拌した。得られた白色固体をろ取し、水で洗浄後、真空乾燥してｔｐ０１５－ｂ（２．６１ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｂ（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の混合物に脱水ＮＭＰ（１０ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液にＤＩＰＥＡ（２．４３ｍｌ、１３．９２ｍｍｏｌ）を滴下して約３分間撹拌後、ＨＡＴＵ（２．６５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び５％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。分離した有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、５％硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌｘ２）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＢＭＥ （５ｍｌ）で溶解し、ヘキサン（５ｍｌ）を添加して生成物を析出させ、上澄み液を除いた。ヘキサン（５ｍｌ）を添加して上澄み液を除く操作を更に２回行った後、真空乾燥してｔｐ０１５－ｃ（１．３０ｇ、９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｃ（３．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（３，７９ｍｌ、２１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水浴（２５℃）で冷却しながら撹拌し、別途調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（後述）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で２．５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）を添加した。分離した有機相を食塩水（１２ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１５－ｄ（４．５６ｇ、８４％）を得た。
　（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルは、以下の様に調製した。
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（２．８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０３１ｍｌ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加後、塩化チオニル（１．４５ｍｌ、１９．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（５ｍｌ）を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計３回行い、得られた粗生成物をＤＣＭに溶解し、上述の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｄ（１．１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＳＴＥＷＡＲＴ－ＧＲＵＢＢＳ ＣＡＴＡＬＹＳＴ（０．０４２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を脱気した脱水トルエン（４５ｍｌ）に溶解し、７５℃から８０℃で４５分間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１５－ｅ（１．２２ｇ、９４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０.７５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｅ（１．０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（０．７２８ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．５ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌後、１Ｍリン酸水素二カリウム（５ｍｌ）を添加して反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水（１０ｍｌｘ２）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０１５（１．０ｇ、９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０.９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ｔｐ０１６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｅ（４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）と酸化白金（０．３７９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら減圧し、水素で置換した。この水素置換の操作を計３回行い、水素雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄して減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１６－ａを得た（３．０５ｇ，７６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．３０分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０１６－ａを用いて、化合物ｔｐ０１５の合成と同様の反応条件にてｔｐ０１６を得た。（２．６１ｇ、９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　ｔｐ０１５－ｃを出発原料とし、化合物ｔｐ０１５－ｄの合成と同様の手法にてｔｐ０１９－ａを得た（１．２８ｇ，７０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．１３分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０１９－ａを用いて、化合物ｔｐ０１５－ｅの合成と同様の反応条件にてｔｐ０１９－ｂを得た（０．６６７ｇ，６２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０１９－ｂを用いて、化合物ｔｐ０１５の合成と同様の反応条件にてｔｐ０１９を得た（０．５４ｇ，８８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　ｔｐ００５－ｃを用いて、化合物ｔｐ０１５－ｄの合成と同様の反応条件にてｔｐ０２１－ｃを得た（３．８７ｇ，７２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０２１－ｃを用いて、化合物ｔｐ０１５－ｅの合成と同様の反応条件にてｔｐ０２１－ｄを得た（３．３５ｇ，９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．１９分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０２１－ｄを用いて、化合物ｔｐ０１５の合成と同様の反応条件にてｔｐ０２１を得た（１．１３ｇ，８２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
　ｔｐ０２１－ｄを出発原料とし、化合物ｔｐ０１６－ａの合成と同様の手法にてｔｐ０２０－ａを得た（１．６９ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．３５分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０２０－ａを用いて、化合物ｔｐ０１６の合成と同様の反応条件にてｔｐ０２０を得た。（１．２５ｇ、７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０１７及びｔｐ０１８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　ｔｐ０１９－ｂを出発原料とし、化合物ｔｐ０１６－ａの合成と同様の手法にてｔｐ０１７－ａとｔｐ０１８－ａの（２．３：１）の混合物を得た（１．５６ｇ，５８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．５１分、２．５９分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０１７－ａとｔｐ０１８－ａの（２．３：１）の混合物を用いて、化合物ｔｐ０１６の合成と同様の反応条件にてｔｐ０１７とｔｐ０１８の混合物を得た。（１．３１ｇ、９１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
　ｔｐ０１７とｔｐ０１８は分離していない。
化合物ｔｐ０２２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１２－ｇ（２０．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８６ｍＬ）と水（４３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．０６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（５．９７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、一晩静置した後、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（４．３６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）とハーフ食塩水（２００ｍＬ）を加え、セライトろ過した後に有機相を単離した。有機相をハーフ食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０２２－ａの粗生成物（１７．４３ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＭＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、上記のｔｐ０２２－ａ（１７．４３ｇ）を酢酸エチル（１２９ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（１３．５ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（９．２９ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌後、氷冷下で反応溶液に５％リン酸水素二ナトリウム水溶液（１７０ｍｌ）を加えて反応を停止した。反応溶液を室温まで昇温後、水（８５ｍＬ）を加え、リン酸を加えてｐＨ３へと調節した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２２（７．６０ｇ、４８％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６０分（分析条件ＳＭＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ０２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２３－ａ（１０．１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（４．１１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１１．６ｍｌ、６６．５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１０．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１．５時間攪拌した。続いて、反応溶液をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）、１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮することでｔｐ０２３－ｂの粗生成物を得た。得られたｔｐ０２３－ｂはそのまま次の工程に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　上記ｔｐ０２３－ｂの粗生成物（２２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１３０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃でＤＢＵ（３．３４ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて２０分間攪拌した。反応溶液に１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、生じた沈殿をろ取した。得られた沈殿をトルエン／ｎ－ヘキサンと水で洗浄し、減圧下乾燥させることで目的物を得た。この際、ろ液および洗浄溶液から有機相を回収し、０．２規定塩酸／アセトニトリル（１１３ｍＬ／５０ｍＬ）および水／アセトニトリル（８０ｍＬ／４０ｍＬ）にて抽出した。水相を回収し、３Ｎリン酸水溶液にてｐＨ１１へと調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ろ取した固体と、抽出物を混ぜ合わせ、ｔｐ０２３－ｃ（７．５６ｇ、９５％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、Ｎ－ＢＯＣ－２－アミノアセトアルデヒド（３．３４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に氷冷した。ここに１０％パラジウム炭素（１．６７ｇ、５０ｗｔ％）を加え、続いてｔｐ０２３－ｃ（７．５６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ｍＬ）を加えた。反応溶液を１気圧の水素雰囲気下０℃で２．５時間攪拌し、その後室温に昇温して１．５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液－メタノール）で精製し、ｔｐ０２３－ｄ（７．０３ｇ、６７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－ＯＨ（化合物３５８－ｃ、４．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（２６ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０８１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加後、塩化チオニル（２．０８ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を３０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（３０ｍｌ）を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計２回行い、得られたＦｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－Ｃｌの粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続く反応に用いた。
　窒素雰囲気下、調製したＦｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－ＣｌのＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ｔｐ０２３－ｄ（３．０７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．０５ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温にて３時間攪拌した後、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。有機相を回収し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２３－ｅ（４．７２ｇ、８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１６分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２３－ｅ（４．７２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５３ｍＬ）に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた後、フェニルシラン（０．４５４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を滴下にてゆっくりと加えた。反応溶液を室温下２．５時間攪拌し、ＴＢＭＥ（９４ｍＬ）を加えた。有機相を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液／アセトニトリル（４７ｍＬ／９．４ｍＬ）にて洗浄し、有機相を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２３－ｆ（３．９９ｇ、８８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ｔｐ０２３－ｆ（１．９６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、４規定塩酸１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えて室温下、４．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ｔｐ０２３－ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物はそのまま次の工程に使用した。
　ＨＡＴＵ（２．６６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解させ、上記のｔｐ０２３－ｇの粗生成物とＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を１００分かけて滴下した。その後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた混合溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を混ぜ合わせ、水（１００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２３－ｈ（０．５６ｇ、３３％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　ｔｐ０２３－ｈ（０．５６ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、クロロトリメチルシラン（０．２８８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えて室温下１時間攪拌した。反応溶液にクロロトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することでｔｐ０２３（０．２８ｇ、５４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ０２４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　ｔｐ０２４－ａ（１５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２１４ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸マグネシウム（９．６８ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．９０ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４．０８ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルでろ過し、シリカゲルをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られたｔｐ０２４－ｂの粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
　保持時間：１．４７２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、上記のｔｐ０２４－ｂ（３２．２ｍｍｏｌ）の粗生成物をジクロロメタン（３２２ｍＬ）に溶解させアリルトリメチルシラン（３５．８ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２０．２ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で８９時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水（２５ｍＬ）を加えた。混合溶液をセライトろ過し、セライトをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を１規定リン酸水素二カリウム水溶液（２００ｍＬ）、５０％食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮することでｔｐ０２４－ｃ（１６．４ｇ、９８％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５６３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２４－ｃ（１６．４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（５．７２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１６．５ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１４．４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。続いて、反応溶液を水（１００ｍＬ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮し、ｔｐ０２４－ｄの粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ｎ－ヘキサン）により精製し、ｔｐ０２４－ｄ（１３．１ｇ、６４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．６８０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ０２４－ｄ（１３．１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１３５ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（３．０２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２０分間攪拌した。反応溶液を１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した後、有機相にｎ－ヘキサン（１４０ｍＬ）、水（１４０ｍＬ）、アセトニトリル（７０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加えて振り混ぜた。水相を回収し、有機相を水／アセトニトリル／２Ｎ塩酸（３０ｍＬ／１５ｍＬ／３ｍＬ）で抽出した。得られた水相を混ぜ合わせ、３Ｎリン酸（１２ｍＬ）を加えてｐＨ８へと調整した。得られた混合溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでｔｐ０２４－ｅ（８．２０ｇ、９５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（７．４５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（８５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．１６４ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加後、塩化チオニル（３．８５ｍｌ、５３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（２０ｍｌ）を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計２回行い、得られた粗生成物をＤＣＭ（２３ｍＬ）に溶解し、続く反応に用いた。
　窒素雰囲気下、調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルのＤＣＭ（２３ｍｌ）溶液に、ｔｐ０２４－ｅ（８．２０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１．８ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７２ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温にて２時間攪拌した後、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（８２ｍＬ）で洗浄した。続いて、有機相を３．５％炭酸水素カリウム水溶液（８２ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０２４－ｆ（１４．０ｇ、９６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．７３７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、３口フラスコ中でｔｐ０２４－ｆ（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と１，４－ベンゾキノンを１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を８０℃に昇温した。８０℃で攪拌した反応溶液に第一世代グラブス触媒（５５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を１時間かけて滴下した。続いて反応溶液を８０℃にてさらに１時間攪拌し、室温に冷却後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０２４－ｇ（０．６５ｇ、６８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２４－ｇ（１．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（１．２９ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．８９ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を１５０分間撹拌後、反応溶液をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、３．５％炭酸水素カリウム水溶液／アセトニトリル（２／１、４０ｍＬ）にて１回抽出した。水相をリン酸によりｐＨ３へと調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２４（０．９２ｇ、５５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
化合物ｔｐ０２５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 　化合物ｔｐ０２５－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）プロパン酸）（３３ｇ，７６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて反応後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物ａａ０２５－ｂを得た（２９ｇ、８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ０２５－ｂ（２９ｇ、６５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２９１ｍＬ）にアリルトリメチルシラン（２０．６ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（１４．６ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。これを８０℃で1時間撹拌したのち０℃にて水（３００ｍＬ）を加え、室温にて５分撹拌した。有機層を１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層にヘキサン（４０ｍＬ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え水層を分離した。有機層にさらに３．５％炭酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）を加えて水層を分離した。得られた水層を集めてリン酸を加えてｐＨを２に調整した。これをＴＢＭＥ（２３０ｍＬ）で抽出し、５０％食塩水（２３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで、化合物ｔｐ０２５－ｃ（３３ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ０２５－ｃ（３２ｇ、６５ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（１４ｇ，７７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１８４ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２３ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９ｇ，７７ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を０℃で３０分攪拌した後、トルエン（３２０ｍＬ）を加え、０．５Ｍ塩酸（３２０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３２０ｍＬ）、５０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して化合物ｔｐ０２５－ｄ（３９ｇ，９８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．７０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０３）
　化合物ｔｐ０２５－ｄ（３９ｇ，６４ｍｍｏｌ）を用いてｔｐ００６－ｅの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０２５－ｅ（２３ｇ，９３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ０２５－ｅ（２５．２ｇ，　６３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２２．６ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。これにｔｐ００６－ｆの合成と同様に別途調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２３．５ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０．５Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで化合物ｔｐ０２５－ｆ（４４．７ｇ，９６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．０６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　化合物ｔｐ０２５－ｆ（３１ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）、ベンゾキノン（１．３８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５５Ｌ）を１００℃に加温した。これにＨＯＶＥＹＤＡ－ＧＲＵＢＢＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＴ　１ＳＴ　ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ（１．０２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２１７ｍＬ）を１時間かけて滴下し、１００℃にて３０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ０２５－ｇ（３１ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２５－ｇ（３１ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１２ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザン（２３．３ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃にてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１６．１ｍＬ，８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、氷浴で冷却しながらヘキサン（６２４ｍＬ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（３１２ｍＬ）、アセトニトリル（１６０ｍＬ）を加えて水層を分離した。有機層に酢酸エチル（１００ｍＬ）３．５％炭酸水素カリウム水溶液（３１２ｍＬ）、アセトニトリル（１６０ｍＬ）を加えて水層を分離した。得られた水層を合わせてリン酸を加えてｐＨを２に調整し酢酸エチル（３１２ｍＬ）で抽出した。有機層を５０％食塩水（３１２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。
得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、集めたフラクションを逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ０２５（２０ｇ，７１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．７２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０３）
化合物ｔｐ０２６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
 　化合物ｔｐ０２６－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－イン酸）（１０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１４ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７．１３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５．０６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えて１５分撹拌した。これにメタノール（１．２２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６．４８ｍＬ）を加えて室温にて２０分撹拌した。これをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し５０％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ｔｐ０２６－ｂを得た（１０．６ｇ、ｑｕａｎｔ．）
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＦＡバイアルにて化合物ｔｐ０２６－ｂ（２．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６９ｍＬ）に溶解し、別途調整（後述）したＪｏｈｎＰｈｏｓ－Ａｕ－Ｐｈｔ（０．３３１ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、フッ化水素ピリジン（１．１４ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下５５℃にて１５時間撹拌した。室温に冷却後、同量の原料から同様に反応させたものと合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して化合物ｔｐ０２６－ｃ（２．４ｇ、４１％）を得た。
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＪｏｈｎＰｈｏｓ－Ａｕ－Ｐｈｔは以下のように調製した。
　クロロ［（１，１’－ビフェニル－２－イル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］金（Ｉ）（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とフタルイミドカリウム塩のアセトン溶液（１９ｍＬ）を窒素雰囲気下４５℃にて３時間撹拌した。固体を濾去して少量のアセトンで洗浄し、減圧下にて大部分の溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄し、減圧下乾燥してＪｏｈｎＰｈｏｓ－Ａｕ－Ｐｈｔを得た（１．２３ｇ、ｑｕａｎｔ．）
　塩化カルシウム（１９．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）に水（３９ｍＬ）を加えて５分撹拌した後、水酸化リチウム１水和物（１．９７ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えて５分撹拌した。これにイソプロパノール（１５７ｍＬ）を加え、化合物ｔｐ０２６－ｃ（４．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３９ｍＬ）を加えて室温にて７時間攪拌した。これに１Ｍリン酸（７０ｍＬ）を加えたのち、減圧下にてイソプロパノールとＴＨＦを留去した。水（９０ｍＬ）を加えてＴＢＭＥ（１８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をＴＢＭＥ（４５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１８０ｍＬ）を加えたのち３．５％炭酸水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝４／１（１８０ｍＬ）で抽出した。得られた水層をＴＢＭＥ／ヘキサン＝１／１（９０ｍＬ）で３回洗浄した。水層にリン酸を加えてｐＨを３に調整し、ＴＢＭＥ（９０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ｔｐ０２６－ｄ（２．５５ｇ、５９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．４０分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　化合物ｔｐ０２５－ｅ（９０４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）溶液に、別途調製（後述）した化合物ｔｐ０２６－ｅ（８４５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した後、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで化合物ｔｐ０２６－ｆ（１．０２ｇ、６１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７８８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ｔｐ０２６－ｅは、以下の様に調製した。
　化合物ｔｐ０２６－ｄ（８０６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４６ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３９６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（０．００８ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（５ｍＬ）を添加し、減圧下濃縮する工程を３回行った。得られた粗生成物をトルエン（９ｍＬ）に溶解させ、上述の反応に用いた。
　ＨＯＶＥＹＤＡ－ＧＲＵＢＢＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＴ　２ＮＤ　ＧＥＮＥＲＡＴＩＯＮ（７１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と１、４－ベンゾキノン（７．４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のトルエン（４５４ｍＬ）溶液を１００℃に加温し、ｔｐ０２６－ｆ（１．７４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下した。これを１００℃で３時間撹拌したのち室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製してｔｐ０２６－ｇ（６１６ｍｇ、３７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ｔｐ０２６－ｇ（７００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（９．５ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザン（０．４９７ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した後、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．３４３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、氷浴で冷却しながら３．５％炭酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えた。室温に昇温した後アセトニトリル（５ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を加え得て水層を分離した。得られた水層にリン酸を加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出したのち、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、化合物ｔｐ０２６（３９３ｍｇ、６１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ｔｐ０２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 　化合物ｔｐ０２７－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（メチル）フェニル）プロパン酸）（１００ｇ，２４９ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて反応後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物ａａ０２７－ｂを得た（１０４ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
　保持時間：１．２４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ０２７－ｂ（１０３ｇ，２４９ｍｍｏｌ）を用いてｔｐ０２５－ｃの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０２７－ｃ（８９ｇ，７８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ０２７－ｃ（８ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を用いてｔｐ０２５－ｄの合成と同様の手法にて、シリカゲルクロマトグラフィーでの精製は行わずに化合物ｔｐ０２７－ｄを粗生成物として得た。これを用いてｔｐ００６－ｅの合成と同様の手法にて反応させたのち、逆相カラムクロマトフラフィー（メタノール／１０ｍＭ－酢酸アンモニウム入り蒸留水）にて精製し、化合物ｔｐ０２７－ｅ（６．１ｇ，２工程９７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ｔｐ０２７－ｅ（１．５６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２７ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、別途調製した化合物ｔｐ０２６－ｅ（１．７２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。氷冷下トルエン（１０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を５０％食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することで化合物ｔｐ０２７－ｆ（２．４０ｇ、７８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ｔｐ０２７－ｆ（１．９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を用いてｔｐ０２６－ｇの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０２７－ｇ（９３５ｍｇ、７８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　ｔｐ０２７－ｇ（１．１３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（１３ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザン（０．８６６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．５９７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、氷浴で冷却しながら酢酸エチル（１５ｍＬ）と５０％塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５０％食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、化合物ｔｐ０２７（７１１ｍｇ、６９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２８．５（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．７３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ＰＰ０４６４の合成
　原料として化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（０．４２６ｍｍｏｌ／ｇ，１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃ－ｃＶａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ（４－Ｆ２）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨ、化合物ｔｐ００２、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨを用いた。本実施例で記載した基本となるＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬として（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）を使用）、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物ＰＰ０４６４（１７．２ｍｇ、２６％）を得た。
化合物ＰＰ０４６４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
 　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６８．２（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：７．９７９分（分析条件ＳＳＣ－ＡＡ－０２／０３）
　表５および表６に示されるアミノ酸が担持されたレジンを原料とし、化合物ＰＰ０４６４の製造法と同様に上述のＦｍｏｃ法に準じて以下の化合物を製造した。必要に応じて脱保護反応を追加した。
　化合物ＰＰ０４６４、ＰＰ０４６５、ＰＰ０４６６、ＰＰ０４６７、ＰＰ０４６８、ＰＰ０４６９、ＰＰ０４７０、ＰＰ０４７１、ＰＰ０４７２、ＰＰ０４７３、ＰＰ０４７４、ＰＰ０４７５、ＰＰ０４７６、ＰＰ０４７７、ＰＰ０４７８、ＰＰ０４７９、ＰＰ０４８０、ＰＰ０４８１、ＰＰ０４８３、ＰＰ０４８４、ＰＰ０４８５、ＰＰ０４８７、ＰＰ０４８８、ＰＰ０４９０、ＰＰ０４９１、ＰＰ０４９２、ＰＰ０４９３、ＰＰ０４９４、ＰＰ０４９５、ＰＰ０４９６、ＰＰ０４９７、ＰＰ０４９８、ＰＰ０４９９、ＰＰ０５００、ＰＰ０５０１、ＰＰ０５０２、ＰＰ０５０３、ＰＰ０５０４、ＰＰ０５０５、ＰＰ０５０６、ＰＰ０５０７、ＰＰ０５０８、ＰＰ０５０９、ＰＰ０５１０、ＰＰ０５１１、ＰＰ０５１２、ＰＰ０５１３、ＰＰ０５１４、ＰＰ０５１５、ＰＰ０５１６、ＰＰ０５２０、ＰＰ０５２１、ＰＰ０５２２、ＰＰ０５２３、ＰＰ０５３８、ＰＰ０５３９、ＰＰ０５４０、ＰＰ０５４１、ＰＰ０５４２、ＰＰ０５４３、ＰＰ０５４４、ＰＰ０５４５、ＰＰ０５４６、ＰＰ０５４７、ＰＰ０５４８、ＰＰ０５４９、ＰＰ０５５０、ＰＰ０５５１、ＰＰ０５５２、ＰＰ０５５３、ＰＰ０５５４、ＰＰ０５５５、ＰＰ０５５６、ＰＰ０５５７、ＰＰ０５５８、ＰＰ０５５９、ＰＰ０５６０、ＰＰ０５６１、ＰＰ０５６２、ＰＰ０５６３、ＰＰ０５６４、ＰＰ０５６５、ＰＰ０５６６、ＰＰ０５６７、ＰＰ０５６８、ＰＰ０５６９、ＰＰ０５７０、ＰＰ０５７１、ＰＰ０５７２、ＰＰ０５７３、ＰＰ０５７４、ＰＰ０５７５、ＰＰ０５７６、ＰＰ０５７７、ＰＰ０５７８、ＰＰ０５７９、ＰＰ０５８０、ＰＰ０５８１、ＰＰ０５８２、ＰＰ０５８３、ＰＰ０５８４、ＰＰ０５８５、ＰＰ０５８６、ＰＰ０５８７、ＰＰ０５８８、ＰＰ０５８９、ＰＰ０５９０、ＰＰ０５９１、ＰＰ０５９４、ＰＰ０５９５、ＰＰ０５９６、ＰＰ０５９７、ＰＰ０５９８、ＰＰ０６３０、ＰＰ０６３１、ＰＰ０６３２、ＰＰ０６３３、ＰＰ０６３４、ＰＰ０６３５、ＰＰ０６３６、ＰＰ０６３７、ＰＰ０６３８、ＰＰ０６３９、ＰＰ０６４０、ＰＰ０６４１、ＰＰ０６４２、ＰＰ０６４３、ＰＰ０６４４、ＰＰ０６４５、ＰＰ０６４６、ＰＰ０６４７、ＰＰ０６４８、ＰＰ０６４９、ＰＰ０６５０、ＰＰ０６５１、ＰＰ０６５２、ＰＰ０６５３、ＰＰ０６５４、ＰＰ０６５５、ＰＰ０６５６、ＰＰ０６５７、ＰＰ０６５８、ＰＰ０６５９、ＰＰ０６６０、ＰＰ０６６１、ＰＰ０６６２、ＰＰ０６６３、ＰＰ０６６４、ＰＰ０６６５、ＰＰ０６６６、ＰＰ０６６７、ＰＰ０６６８、ＰＰ０６６９、ＰＰ０６７０、ＰＰ０６７１、ＰＰ０６７２、ＰＰ０６７３、ＰＰ０６７４、ＰＰ０６７５、ＰＰ０６７８、ＰＰ０６７９、ＰＰ０６８０、ＰＰ０６８１、ＰＰ０６８２、ＰＰ０６８３、ＰＰ０６８４、ＰＰ０６８５、ＰＰ０６８６、ＰＰ０６８７、ＰＰ０６８８、ＰＰ０６８９、ＰＰ０６９０、ＰＰ０６９３、ＰＰ０６９４、ＰＰ０６９５、ＰＰ０６９６、ＰＰ０６９７、ＰＰ０６９８、ＰＰ０６９９、ＰＰ０７００、ＰＰ０７０１、ＰＰ０７０２、ＰＰ０７０３、ＰＰ０７０４、ＰＰ０７０５、ＰＰ０７０６、ＰＰ０７０８、ＰＰ０７０９、ＰＰ０７１０、ＰＰ０７１１、ＰＰ０７１２、ＰＰ０７１３、ＰＰ０７１４、ＰＰ０７１５、ＰＰ０７１６、ＰＰ０７１７、ＰＰ０７１８、ＰＰ０７１９、ＰＰ０７２０、ＰＰ０７２１、ＰＰ０７２２、ＰＰ０７２３、ＰＰ０７２４、ＰＰ０７２５、ＰＰ０７２６、ＰＰ０７２７、ＰＰ０７２８、ＰＰ０７２９、ＰＰ０７３０、ＰＰ０７３１、ＰＰ０７３２、ＰＰ０７３３、ＰＰ０８０６、ＰＰ０８０７、ＰＰ０８０８、ＰＰ０８０９、ＰＰ０８１０、ＰＰ０８１１、ＰＰ０８１２、ＰＰ０８１３、ＰＰ０８１４、ＰＰ０８１５、ＰＰ０８１６、ＰＰ０８１７、ＰＰ０８１８、ＰＰ０８１９、ＰＰ０８２０、ＰＰ０８２１、ＰＰ０８２２、ＰＰ０８２３、ＰＰ０８２４、ＰＰ０８２５、ＰＰ０８２６、ＰＰ０８２７、ＰＰ０８２８、ＰＰ０８２９、ＰＰ０８３０、ＰＰ０８３１、ＰＰ０８３２、ＰＰ０８３３、ＰＰ０８３４、ＰＰ０８３５、ＰＰ０８３６、ＰＰ０８３７、ＰＰ０８３８、ＰＰ０８３９、ＰＰ０８４０、ＰＰ０８４１、ＰＰ０８４２、ＰＰ０８４３、ＰＰ０８４４、ＰＰ０８４５、ＰＰ０８４６、ＰＰ０８４７、ＰＰ０８４８、ＰＰ０８４９、ＰＰ０８５０、ＰＰ０８５１、ＰＰ０８５２、ＰＰ０８５３、ＰＰ０８５４、ＰＰ０８５５、ＰＰ０８５６、ＰＰ０８５７、ＰＰ０８５８、ＰＰ０８５９、ＰＰ０８６０、ＰＰ０８６１、ＰＰ０８６２、ＰＰ０８６３、ＰＰ０８６４、ＰＰ０８６５、ＰＰ０８６６、ＰＰ０８６７、ＰＰ０８６８、ＰＰ０８６９、ＰＰ０８７０、ＰＰ０８７１、ＰＰ０８７２、ＰＰ０８７３、ＰＰ０９２６、ＰＰ０９２７、ＰＰ０９２８、ＰＰ０９２９、ＰＰ０９３０、ＰＰ０９３１、ＰＰ０９３２、ＰＰ０９３３、ＰＰ０９３４、ＰＰ０９３５、ＰＰ０９３６、ＰＰ０９３７、ＰＰ０９３８、ＰＰ０９３９、ＰＰ０９４０、ＰＰ０９４１、ＰＰ０９４２、ＰＰ０９４３、ＰＰ０９４４、ＰＰ０９４５、ＰＰ０９４６、ＰＰ０９４７、ＰＰ０９４８、ＰＰ０９４９、ＰＰ０９５０、ＰＰ０９５１、ＰＰ０９５２、ＰＰ０９５３、ＰＰ０９５４、ＰＰ０９５５、ＰＰ０９５６、ＰＰ０９５８、ＰＰ０９５９、ＰＰ０９６０、ＰＰ０９６１、ＰＰ０９６２、ＰＰ０９６３、ＰＰ０９６４、ＰＰ０９６５、ＰＰ０９６６、ＰＰ０９６７、ＰＰ０９６８、ＰＰ０９６９、ＰＰ０９７０、ＰＰ０９７１、ＰＰ０９７２、ＰＰ０９７３、ＰＰ０９７５、ＰＰ０９７６、ＰＰ０９７７、ＰＰ０９７８、ＰＰ０９７９、ＰＰ０９８０、ＰＰ０９８１、ＰＰ０９８２、ＰＰ０９８３、ＰＰ０９８４、ＰＰ１０１７、ＰＰ１０１８、ＰＰ１０１９、ＰＰ１０２０、ＰＰ１０２１、ＰＰ１０２２、ＰＰ１０２４、ＰＰ１０２５、ＰＰ１０２６、ＰＰ１０２７、ＰＰ１０２８、ＰＰ１０２９、ＰＰ１０３０、ＰＰ１０３１、ＰＰ１０３２、ＰＰ１０３３、ＰＰ１０３４、ＰＰ１０３５、ＰＰ１０３６、ＰＰ１０３７、ＰＰ１０３８、ＰＰ１０３９、ＰＰ１０４０、ＰＰ１０４１、ＰＰ１０４２、ＰＰ１０４３、ＰＰ１０４４、ＰＰ１０４５、ＰＰ１０４６、ＰＰ１０４７、ＰＰ１０４８、ＰＰ１０４９、ＰＰ１０５０、ＰＰ１０５１、ＰＰ１０５２、ＰＰ１０５３、ＰＰ１０５４、ＰＰ１０５６、ＰＰ１０５７、ＰＰ１０５８、ＰＰ１０５９、ＰＰ１０６０、ＰＰ１０６３、ＰＰ１０６４、ＰＰ１０６５、ＰＰ１０８６、ＰＰ１０８７、ＰＰ１０８８、ＰＰ１０８９、ＰＰ１０９０、ＰＰ１０９１、ＰＰ１０９２、ＰＰ１０９３、ＰＰ１０９４、ＰＰ１０９５、ＰＰ１０９６、ＰＰ１０９７、ＰＰ１０９８、ＰＰ１０９９、ＰＰ１１００、ＰＰ１１０１、ＰＰ１１０２、ＰＰ１１０３、ＰＰ１１０４、ＰＰ１１０５、ＰＰ１１０６、ＰＰ１１０７、ＰＰ１１０８、ＰＰ１１０９、ＰＰ１１１０、ＰＰ１１１１、ＰＰ１１１２、ＰＰ１１１３、ＰＰ１１１４、ＰＰ１１１５、ＰＰ１１１６、ＰＰ１１１７、ＰＰ１１１８、ＰＰ１１１９、ＰＰ１１２０、ＰＰ１１２１、ＰＰ１１２２、ＰＰ１１２３、ＰＰ１１２４、ＰＰ１１２５、ＰＰ１１２６、ＰＰ１１２７、ＰＰ１１２８、ＰＰ１１２９、ＰＰ１１３０、ＰＰ１１３１、ＰＰ１１３２、ＰＰ１１３３、ＰＰ１１３４、ＰＰ１１３５、ＰＰ１１３６、ＰＰ１１３７、ＰＰ１１３８、ＰＰ１１３９、ＰＰ１１４０、ＰＰ１１４１、ＰＰ１１４２、ＰＰ１１４３、ＰＰ１１４４、ＰＰ１１４５、ＰＰ１１４６、ＰＰ１１４７、ＰＰ１１４８、ＰＰ１１４９、ＰＰ１１５０、ＰＰ１１５５、ＰＰ１１５６、ＰＰ１１５７、ＰＰ１１５８、ＰＰ１１５９、ＰＰ１１６０、ＰＰ１１６１、ＰＰ１１６２、ＰＰ１１６３、ＰＰ１１６４、ＰＰ１１６５、ＰＰ１１６６、ＰＰ１１６７、ＰＰ１１６８、ＰＰ１１６９、ＰＰ１１７０、ＰＰ１１７１、ＰＰ１１７２、ＰＰ１１７３、ＰＰ１１７４、ＰＰ１１７５、ＰＰ１１７６、ＰＰ１１７７、ＰＰ１１７８、ＰＰ１１７９、ＰＰ１１８０、ＰＰ１１８１、ＰＰ１１８２、ＰＰ１１８３、ＰＰ１１８４、ＰＰ１１８５、ＰＰ１１８６、ＰＰ１１８７、ＰＰ１１８８、ＰＰ１１８９、ＰＰ１１９０、ＰＰ１１９１、ＰＰ１１９２、ＰＰ１１９３、ＰＰ１１９４、ＰＰ１１９５、ＰＰ１１９６、ＰＰ１１９７、ＰＰ１１９８、ＰＰ１１９９、ＰＰ１２００、ＰＰ１２０１、ＰＰ１２０２、ＰＰ１２０３、ＰＰ１２０４、ＰＰ１２０５、ＰＰ１２０６、ＰＰ１２０７、ＰＰ１２０８、ＰＰ１２０９、ＰＰ１２１０、ＰＰ１２１１、ＰＰ１２１２、ＰＰ１２１３、ＰＰ１２１４、ＰＰ１２１５、ＰＰ１２１６、ＰＰ１２１７、ＰＰ１２１８、ＰＰ１２１９、ＰＰ１２２０、ＰＰ１２２１、ＰＰ１２２２、ＰＰ１２２３、ＰＰ１２２４、ＰＰ１２２５、ＰＰ１２２６、ＰＰ１２２７、ＰＰ１２２８、ＰＰ１２２９、ＰＰ１２３０、ＰＰ１２３１、ＰＰ１２３２、ＰＰ１２３３、ＰＰ１２３４、ＰＰ１２３５、ＰＰ１２４２、ＰＰ１２４３、ＰＰ１２４４、ＰＰ１２４５、ＰＰ１２４６、ＰＰ１２４７、ＰＰ１２４８、ＰＰ１２４９、ＰＰ１２５０、ＰＰ１２５１、ＰＰ１２５２、ＰＰ１２５３、ＰＰ１２５４、ＰＰ１２５５、ＰＰ１２５６、ＰＰ１２５７、ＰＰ１２５８、ＰＰ１２５９、ＰＰ１２６０、ＰＰ１２６１、ＰＰ１２６２、ＰＰ１２６３、ＰＰ１２６４、ＰＰ１２６５、ＰＰ１２６６、ＰＰ１２６７、ＰＰ１２６８、ＰＰ１２６９、ＰＰ１２７０、ＰＰ１２７１、ＰＰ１２７２、ＰＰ１２７３、ＰＰ１２７４、ＰＰ１２７５、ＰＰ１２７６、ＰＰ１２７７、ＰＰ１２７８、ＰＰ１２７９、ＰＰ１２８０、ＰＰ１２８１、ＰＰ１２８２、ＰＰ１２８３、ＰＰ１２８４、ＰＰ１２８５、ＰＰ１２８６、ＰＰ１２８７、ＰＰ１２８８、ＰＰ１２８９、ＰＰ１２９０、ＰＰ１２９１、ＰＰ１２９２、ＰＰ１２９３、ＰＰ１２９４、ＰＰ１２９５、ＰＰ１２９６、ＰＰ１２９７、ＰＰ１２９８、ＰＰ１２９９、ＰＰ１３３６、ＰＰ１３３７、ＰＰ１３３８、ＰＰ１３３９、ＰＰ１３４０、ＰＰ１３４１、ＰＰ１３４２、ＰＰ１３４３、ＰＰ１３４４、ＰＰ１３４５、ＰＰ１３４６、ＰＰ１３４７、ＰＰ１３４８、ＰＰ１３４９、ＰＰ１３５０、ＰＰ１３５１、ＰＰ１３５２、ＰＰ１３５３、ＰＰ１３５４、ＰＰ１３５５、ＰＰ１３５６、ＰＰ１３５７、ＰＰ１３５８、ＰＰ１３５９、ＰＰ１３６０、ＰＰ１３６１、ＰＰ１３６２、ＰＰ１３６３、ＰＰ１３６４、ＰＰ１３６５、ＰＰ１３６６、ＰＰ１３６７、ＰＰ１３６８、ＰＰ１３６９、ＰＰ１３７０、ＰＰ１３７１、ＰＰ１３７２、ＰＰ１３７３、ＰＰ１３７４、ＰＰ１３７５、ＰＰ１３７６、ＰＰ１３７７、ＰＰ１３７８、ＰＰ１３７９、ＰＰ１３８０、ＰＰ１３８１、ＰＰ１３８２、ＰＰ１３８３、ＰＰ１３８４、ＰＰ１３８５、ＰＰ１３８６、ＰＰ１３９０、ＰＰ１３９１、ＰＰ１３９２、ＰＰ１３９３、ＰＰ１３９４、ＰＰ１３９５、ＰＰ１３９６、ＰＰ１３９７、ＰＰ１３９８、ＰＰ１３９９、ＰＰ１４００、ＰＰ１４０１、ＰＰ１４０２、ＰＰ１４０３、ＰＰ１４０４、ＰＰ１４０５、ＰＰ１４０６、ＰＰ１４０７、ＰＰ１４０８、ＰＰ１４０９、ＰＰ１４１０、ＰＰ１４１１、ＰＰ１４１２、ＰＰ１４１３、ＰＰ１４１４、ＰＰ１４１５、ＰＰ１４１６、ＰＰ１４１７、ＰＰ１４１８、ＰＰ１４１９、ＰＰ１４２０、ＰＰ１４２１、ＰＰ１４２２、ＰＰ１４２３、ＰＰ１４２４、ＰＰ１４２５、ＰＰ１４２６、ＰＰ１４２７、ＰＰ１４２８、ＰＰ１４２９、ＰＰ１４３０、ＰＰ１４３１、ＰＰ１４３２、ＰＰ１４３３、ＰＰ１４３４、ＰＰ１４３５、ＰＰ１４３６、ＰＰ１４３７、ＰＰ１４３８、ＰＰ１４３９、ＰＰ１４４０、ＰＰ１４４１、ＰＰ１４４２、ＰＰ１４４３、ＰＰ１４４４、ＰＰ１４４５、ＰＰ１４４６、ＰＰ１４４７、ＰＰ１４４８、ＰＰ１４４９、ＰＰ１４５０、ＰＰ１４５１、ＰＰ１４５２、ＰＰ１４５３、ＰＰ１４５４、ＰＰ１４５５、ＰＰ１４５６、ＰＰ１４５７、ＰＰ１４５８、ＰＰ１４５９、ＰＰ１４６０、ＰＰ１４６１、ＰＰ１４６２、ＰＰ１４６３、ＰＰ１４６４、ＰＰ１４６５、ＰＰ１４６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２８、ＰＰ２５２９、ＰＰ２５３０、ＰＰ２５３１、ＰＰ２５３２、ＰＰ２５３３、ＰＰ２５３４、ＰＰ２５３５、ＰＰ２５３６、ＰＰ２５３７、ＰＰ２５３９、ＰＰ２５４０、ＰＰ２５４１、ＰＰ２５４２、ＰＰ２５４３、ＰＰ２５４５、ＰＰ２５４６、ＰＰ２５４７、ＰＰ２５４８、ＰＰ２５４９、ＰＰ２５５０、ＰＰ２５５１、ＰＰ２５５２、ＰＰ２５５３、ＰＰ２５５４、ＰＰ２５５５、ＰＰ２５５６、ＰＰ２５５７、ＰＰ２５５８、ＰＰ２５５９、ＰＰ２５６０、ＰＰ２５６１、ＰＰ２５６２、ＰＰ２５６３、ＰＰ２５６４、ＰＰ２５６５、ＰＰ２５６６、ＰＰ２５６７、ＰＰ２５６８、ＰＰ２５６９、ＰＰ２５７０、ＰＰ２５７１、ＰＰ２５７２、ＰＰ２６０６、ＰＰ２６０８、ＰＰ２６１０、ＰＰ２６１２、ＰＰ２６１４、ＰＰ２６１５、ＰＰ２６１６、ＰＰ２６１８、ＰＰ２６１９、ＰＰ２６２２、ＰＰ２６２４、ＰＰ２６２６、ＰＰ２６２７、ＰＰ２６２８、ＰＰ２６３０、ＰＰ２６３１、ＰＰ２６３３、ＰＰ２６３４、ＰＰ２６３５、ＰＰ２６３７、ＰＰ２６３８、ＰＰ２６３９、ＰＰ２６４０、ＰＰ２６４１、ＰＰ２６４２、ＰＰ２６４３、ＰＰ２６４４、ＰＰ２６４５、ＰＰ２６４６、ＰＰ２６４８、ＰＰ２６４９、ＰＰ２６５０、ＰＰ２６５１、ＰＰ２６５２、ＰＰ２６５４、ＰＰ２６５５、ＰＰ２６５６、ＰＰ２６５７、ＰＰ２６５９、ＰＰ２６６０、ＰＰ２６６１、ＰＰ２６６２、ＰＰ２６６３、ＰＰ２６６４、ＰＰ２６６５、ＰＰ２６６６、ＰＰ２６６７、ＰＰ２６６８、ＰＰ２６６９、ＰＰ２６７０、ＰＰ２６７１、ＰＰ２７０６、ＰＰ２７０８、ＰＰ２７１０、ＰＰ２７１２、ＰＰ２７１４、ＰＰ２７１６、ＰＰ２７１８、ＰＰ２７２０、ＰＰ２７２２、ＰＰ２７２４、ＰＰ２７２６、ＰＰ２７２８、ＰＰ２７３０、ＰＰ２７３２、ＰＰ２７３４、ＰＰ２７３６、ＰＰ２７３８、ＰＰ２７４０、ＰＰ２７４２、ＰＰ２７４４、ＰＰ２７４６、ＰＰ２７４８、ＰＰ２７４９、ＰＰ２７５０、ＰＰ２７５１、ＰＰ２７５２、ＰＰ２７５３、ＰＰ２７５４、ＰＰ２７５５、ＰＰ２７５６、ＰＰ２７５７、ＰＰ２７６０、ＰＰ２７６１、ＰＰ２７６２、ＰＰ２７６３、ＰＰ２７６４、ＰＰ２７６５、ＰＰ２７６６、ＰＰ２７６７、ＰＰ２７６８、ＰＰ２７６９、ＰＰ２７７０、ＰＰ２７７１、ＰＰ２７７２、ＰＰ２７７３、ＰＰ２７７６、ＰＰ２７７７、ＰＰ２７７８、ＰＰ２７７９、ＰＰ２７８０、ＰＰ２７８１、ＰＰ２７８２、ＰＰ２７８３、ＰＰ２７８４、ＰＰ２７８５、ＰＰ２７８６、ＰＰ２７８７、ＰＰ２７８８、ＰＰ２７８９、ＰＰ２７９０、ＰＰ２７９１、ＰＰ２７９６、ＰＰ２７９７、ＰＰ２７９８、ＰＰ２７９９、ＰＰ２８００、ＰＰ２８０１、ＰＰ２８０２、ＰＰ２８０３、ＰＰ２８０４、ＰＰ２８０５、ＰＰ２８０６、ＰＰ２８０７、ＰＰ２８０８、ＰＰ２８０９、ＰＰ２８１１、ＰＰ２８１３、ＰＰ２８１５、ＰＰ２８１７、ＰＰ２８１９、ＰＰ２８２１、ＰＰ２８２２、ＰＰ２８２３、ＰＰ２８２４、ＰＰ２８２５、ＰＰ２８２６、ＰＰ２８２７、ＰＰ２８２８、ＰＰ２８２９、ＰＰ２８３０、ＰＰ２８３１、ＰＰ２８３２、ＰＰ２８３３、ＰＰ２８３４、ＰＰ２８３５、ＰＰ２８３６、ＰＰ２８３７、ＰＰ２８３８、ＰＰ２８３９、ＰＰ２８４０、ＰＰ２８４１、ＰＰ２８４２、ＰＰ２８４３、ＰＰ２８４４、ＰＰ２８４５、ＰＰ２８４６、ＰＰ２８４７、ＰＰ２８４８、ＰＰ２８８８、ＰＰ２８８９、ＰＰ２８９０、ＰＰ２８９１、ＰＰ２８９２、ＰＰ２８９３、ＰＰ２８９４、ＰＰ２８９５、ＰＰ２８９６、ＰＰ２８９７、ＰＰ２８９８、ＰＰ２８９９、ＰＰ２９００、ＰＰ２９０１、ＰＰ２９０２、ＰＰ２９０４、ＰＰ２９０５、ＰＰ２９０６、ＰＰ２９０７、ＰＰ２９０８、ＰＰ２９０９、ＰＰ２９１０、ＰＰ２９１１、ＰＰ２９１２、ＰＰ２９１３、ＰＰ２９１４、ＰＰ２９１５、ＰＰ２９１６、ＰＰ２９１７、ＰＰ２９１８、ＰＰ２９２０、ＰＰ２９２１、ＰＰ２９２２、ＰＰ２９２３、ＰＰ２９２８、ＰＰ２９２９、ＰＰ２９３１、ＰＰ２９３２、ＰＰ２９３４、ＰＰ２９３５、ＰＰ２９３６、ＰＰ２９３７、ＰＰ２９３８、ＰＰ２９４１、ＰＰ２９４６、ＰＰ２９４７、ＰＰ２９４８、ＰＰ２９４９、ＰＰ２９５０、ＰＰ２９５１、ＰＰ２９６０、ＰＰ２９６１、ＰＰ２９６２、ＰＰ２９６３、ＰＰ２９６４、ＰＰ２９６５、ＰＰ２９６６、ＰＰ２９６７、ＰＰ２９６８、ＰＰ２９６９、ＰＰ２９７０、ＰＰ２９７１、ＰＰ２９７２、ＰＰ２９７３、ＰＰ２９７４、ＰＰ２９７５、ＰＰ２９７６、ＰＰ２９７７、ＰＰ２９７８、ＰＰ２９７９、ＰＰ２９８０、ＰＰ２９８１、ＰＰ２９８２、ＰＰ２９８３、ＰＰ２９８４、ＰＰ２９８５、ＰＰ２９８６、ＰＰ２９８７、ＰＰ２９８８、ＰＰ２９８９、ＰＰ２９９０、ＰＰ２９９１、ＰＰ２９９２、ＰＰ２９９３、ＰＰ２９９４、ＰＰ２９９５、ＰＰ２９９６、ＰＰ２９９７、ＰＰ２９９８、ＰＰ２９９９、ＰＰ３０００、ＰＰ３００１、ＰＰ３００２、ＰＰ３００３、ＰＰ３００４、ＰＰ３００５、ＰＰ３００６、ＰＰ３００７、ＰＰ３００８、ＰＰ３００９、ＰＰ３０１０、ＰＰ３０１１、ＰＰ３０１２、ＰＰ３０１３、ＰＰ３０１４、ＰＰ３０１５、ＰＰ３０１７、ＰＰ３０１８、ＰＰ３０１９、ＰＰ３０２１、ＰＰ３０２２、ＰＰ３０２６、ＰＰ３０３０、ＰＰ３０３１、ＰＰ３１２２、ＰＰ３１２４、ＰＰ３１２６、ＰＰ３１３１、ＰＰ３１３２、ＰＰ３１３３、ＰＰ３１３４、ＰＰ３１３５、ＰＰ３１３６、ＰＰ３１３７、ＰＰ３１３８、ＰＰ３１５８、ＰＰ３１５９、ＰＰ３１６０、ＰＰ３１６１、ＰＰ３１６２、ＰＰ３１６３、ＰＰ３１６５、ＰＰ３１６７、ＰＰ３１６９、ＰＰ３１７０、ＰＰ３１７１、ＰＰ３１７２、ＰＰ３１７３、ＰＰ３１７４、ＰＰ３１７５、ＰＰ３１７６、ＰＰ３１７７、ＰＰ３１７８、ＰＰ３１７９、ＰＰ３１８０、ＰＰ３１８１、ＰＰ３１８２、ＰＰ３１８３、ＰＰ３１８４、ＰＰ３１８５、ＰＰ３１８７、ＰＰ３１８８、ＰＰ３１８９、ＰＰ３１９０、ＰＰ３１９１、ＰＰ３１９２、ＰＰ３１９３、ＰＰ３１９４、ＰＰ３１９５、ＰＰ３１９７、ＰＰ３１９８、ＰＰ３１９９、ＰＰ３２００、ＰＰ３２０１、ＰＰ３２０４、ＰＰ３２０５、ＰＰ３２０６、ＰＰ３２０７、ＰＰ３２０８、ＰＰ３２０９、ＰＰ３２１０、ＰＰ３２１１、ＰＰ３２１２、ＰＰ３２１３、ＰＰ３２１４、ＰＰ３２１５、ＰＰ３２１６、ＰＰ３２１７、ＰＰ３２１８、ＰＰ３２１９、ＰＰ３２２０、ＰＰ３２２１、ＰＰ３２２２、ＰＰ３２２３、ＰＰ３２２４、ＰＰ３２２５、ＰＰ３２２６、ＰＰ３２２７、ＰＰ３２２８、ＰＰ３２２９、ＰＰ３３５２、ＰＰ３３５３、ＰＰ３３５４、ＰＰ３３５５、ＰＰ３４０１、ＰＰ３４０２、ＰＰ３４０３、ＰＰ３４０４、ＰＰ３４０５、ＰＰ３４０６、ＰＰ３４０７、ＰＰ３４０８、ＰＰ３４０９、ＰＰ３４１０、ＰＰ３４１１、ＰＰ３４１２、ＰＰ３４１３、ＰＰ３４１４、ＰＰ３４１５、ＰＰ３４１６、ＰＰ３４１７、ＰＰ３４１８、ＰＰ３４１９、ＰＰ３４２０、ＰＰ３４２１、ＰＰ３４２２、ＰＰ３４２３、ＰＰ３４２４、ＰＰ３４２６、ＰＰ３４２８、ＰＰ３４２９、ＰＰ３４３０、ＰＰ３４３１、ＰＰ３４３２、ＰＰ３４３４、ＰＰ３４３６、ＰＰ３４３７、ＰＰ３４３８、ＰＰ３４３９、ＰＰ３４４０、ＰＰ３４４２、ＰＰ３４４３、ＰＰ３４４４、ＰＰ３４４５、ＰＰ３４４６、ＰＰ３４４７、ＰＰ３４４８、ＰＰ３４４９、ＰＰ３４５０、ＰＰ３４５１、ＰＰ３４５２、ＰＰ３４５３、ＰＰ３４５４、ＰＰ３４５５、ＰＰ３４５６、ＰＰ３４５７、ＰＰ３４５８、ＰＰ３４５９、ＰＰ３４６０、ＰＰ３４６１、ＰＰ３４６２、ＰＰ３４６３、ＰＰ３４６４、ＰＰ３４６５、ＰＰ３４６６、ＰＰ３４６７、ＰＰ３４６８、ＰＰ３４６９、ＰＰ３４７０、ＰＰ３４７１、ＰＰ３４７２、ＰＰ３４７３、ＰＰ３４７４、ＰＰ３４７５、ＰＰ３４７６、ＰＰ３４７７、ＰＰ３４７８、ＰＰ３４７９、ＰＰ３４８０、ＰＰ３４８１、ＰＰ３４８２、ＰＰ３４８３、ＰＰ３５１０、ＰＰ３５１１、ＰＰ３５１２、ＰＰ３５１３、ＰＰ３５１４、ＰＰ３５１５、ＰＰ３５１６、ＰＰ３５１７、ＰＰ３５１８、ＰＰ３５１９、ＰＰ３５２０、ＰＰ３５２１、ＰＰ３５２２、ＰＰ３５２３。
　以下の化合物はａａ４２７－ｒｅｓｉｎ～ａａ４３８－ｒｅｓｉｎおよび化合物ａａ５１７－ｒｅｓｉｎ～ａａ５２７－ｒｅｓｉｎを原料として化合物ＰＰ０４６４の製造法と同様に上述のＦｍｏｃ法に準じて製造した。
　化合物ＰＰ２３１２、ＰＰ２３１３、ＰＰ２３１４、ＰＰ２３１５、ＰＰ２３１６、ＰＰ２３１７、ＰＰ２３１８、ＰＰ２３１９、ＰＰ２３２０、ＰＰ２３２２、ＰＰ２３２３、ＰＰ２３２５、ＰＰ２３２６、ＰＰ２３２７、ＰＰ２３２８、ＰＰ２３２９、ＰＰ２３３０、ＰＰ２３３１、ＰＰ２３３２、ＰＰ２３３３、ＰＰ２３３４、ＰＰ２３３５、ＰＰ２３３６、ＰＰ２３３７、ＰＰ２３３８、ＰＰ２３３９、ＰＰ２３４０、ＰＰ２３４１、ＰＰ２３４２、ＰＰ２３４４、ＰＰ２３４５、ＰＰ２３４７、ＰＰ２３４８、ＰＰ２３４９、ＰＰ２３５０、ＰＰ２３５１、ＰＰ２３５２、ＰＰ２３５３、ＰＰ２３５４、ＰＰ２３５５、ＰＰ２３５６、ＰＰ２３５７、ＰＰ２３５８、ＰＰ２３５９、ＰＰ２３６０、ＰＰ２３６１、ＰＰ２３６２、ＰＰ２３６３、ＰＰ２３６４、ＰＰ２３６５、ＰＰ２３６６、ＰＰ２３６７、ＰＰ２３６８、ＰＰ２３６９、ＰＰ２３７０、ＰＰ２３７１、ＰＰ２３７２、ＰＰ２３７３、ＰＰ２３７４、ＰＰ２３７５、ＰＰ２３７６、ＰＰ２３７７、ＰＰ２３７８、ＰＰ２３７９、ＰＰ２３８０、ＰＰ２３８１、ＰＰ２３８２、ＰＰ２３８３、ＰＰ２８１０、ＰＰ２８１２、ＰＰ２８１４、ＰＰ２８１６、ＰＰ２８１８、ＰＰ２８２０、ＰＰ３０９５、ＰＰ３０９６、ＰＰ３０９７、ＰＰ３０９８、ＰＰ３０９９、ＰＰ３１００、ＰＰ３１０１、ＰＰ３１０２、ＰＰ３１０３、ＰＰ３１０４、ＰＰ３１０５、ＰＰ３１０６、ＰＰ３１１０、ＰＰ３１１１、ＰＰ３１１２、ＰＰ３１１３、ＰＰ３１１４、ＰＰ３１１５、ＰＰ３１１６、ＰＰ３１１７、ＰＰ３１１８、ＰＰ３１１９、ＰＰ３１２０、ＰＰ３１２１、ＰＰ３２３０、ＰＰ３２３１、ＰＰ３２３３、ＰＰ３２３４、ＰＰ３２３５、ＰＰ３２３６、ＰＰ３２３７、ＰＰ３２３８、ＰＰ３２３９、ＰＰ３２４０、ＰＰ３２４１、ＰＰ３２４２、ＰＰ３２４３、ＰＰ３２４４、ＰＰ３２４５、ＰＰ３２４６、ＰＰ３２４７、ＰＰ３２４８、ＰＰ３２４９、ＰＰ３２５０、ＰＰ３２５１、ＰＰ３２５２、ＰＰ３２５３、ＰＰ３２５４、ＰＰ３２５５、ＰＰ３２５６、ＰＰ３２５７、ＰＰ３２５９、ＰＰ３２６７、ＰＰ３２７０、ＰＰ３２７１、ＰＰ３２７２、ＰＰ３２７３、ＰＰ３２７４、ＰＰ３２７５、ＰＰ３２７６、ＰＰ３２７９、ＰＰ３２８２、ＰＰ３２８３、ＰＰ３２８４、ＰＰ３２８５、ＰＰ３２８６、ＰＰ３２８７、ＰＰ３２８８、ＰＰ３２８９、ＰＰ３２９０、ＰＰ３２９１、ＰＰ３２９２、ＰＰ３２９４、ＰＰ３２９６、ＰＰ３２９７、ＰＰ３２９８、ＰＰ３２９９、ＰＰ３３００、ＰＰ３３０２、ＰＰ３３０５、ＰＰ３３０６、ＰＰ３３０７、ＰＰ３３０８、ＰＰ３３１０、ＰＰ３３１２、ＰＰ３３１３、ＰＰ３３１４、ＰＰ３３１５、ＰＰ３３１６、ＰＰ３３１７、ＰＰ３３１８、ＰＰ３３２０、ＰＰ３３２１、ＰＰ３３２２、ＰＰ３３２３、ＰＰ３３２４、ＰＰ３３２６、ＰＰ３３２７、ＰＰ３３２８、ＰＰ３３２９、ＰＰ３３３０、ＰＰ３３３１、ＰＰ３３３２、ＰＰ３３３３、ＰＰ３３３５、ＰＰ３３３６、ＰＰ３３３７、ＰＰ３３３８、ＰＰ３３３９、ＰＰ３３４１、ＰＰ３３４２、ＰＰ３３４３、ＰＰ３３４４、ＰＰ３３４５、ＰＰ３３４８、ＰＰ３３４９、ＰＰ３３５１、ＰＰ３３５６、ＰＰ３３５７、ＰＰ３３５８、ＰＰ３３６１、ＰＰ３３６２、ＰＰ３３６３、ＰＰ３３６４、ＰＰ３３６５、ＰＰ３３６６、ＰＰ３３６７、ＰＰ３３６８、ＰＰ３３６９、ＰＰ３３７０、ＰＰ３３７１、ＰＰ３３７２、ＰＰ３３７３、ＰＰ３３７４、ＰＰ３３７５、ＰＰ３３７６、ＰＰ３３７７、ＰＰ３３７８、ＰＰ３３７９、ＰＰ３３８０、ＰＰ３３８１、ＰＰ３３８２、ＰＰ３３８３、ＰＰ３３８４、ＰＰ３３８５、ＰＰ３３８６、ＰＰ３３８７、ＰＰ３３８８、ＰＰ３３８９、ＰＰ３３９０、ＰＰ３３９１、ＰＰ３３９２、ＰＰ３３９３、ＰＰ３３９４、ＰＰ３３９５、ＰＰ３３９６、ＰＰ３３９７、ＰＰ３４８４、ＰＰ３４８５、ＰＰ３４８６、ＰＰ３４８７、ＰＰ３４８８、ＰＰ３４８９、ＰＰ３４９０、ＰＰ３４９２、ＰＰ３４９３、ＰＰ３４９５、ＰＰ３４９６、ＰＰ３４９７、ＰＰ３４９８、ＰＰ３４９９、ＰＰ３５００、ＰＰ３５０１、ＰＰ３５０２、ＰＰ３５０６、ＰＰ３５０７、ＰＰ３５０８、ＰＰ３５０９、ＰＰ３５２４、ＰＰ３５２５、ＰＰ３５２６、ＰＰ３５２７、ＰＰ３５２８、ＰＰ３５２９、ＰＰ３５３０。
　トリペプチドによって合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000315
１－５．Ｔｆａ保護されたアミノ酸を試薬として用いた環状ペプチド合成
　以下に記載する一般反応式に従い、ＰＰ０７３４－ＰＰ０７４４、ＰＰ０７５４－ＰＰ０７６５、ＰＰ０７７１－ＰＰ０７７６、ＰＰ０７７８－ＰＰ０７８２、ＰＰ０７９０－ＰＰ０８０１、ＰＰ０８０５およびＰＰ０８７４－ＰＰ０８８１を合成した（●はアミノ酸ユニットを示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
　基本ルートに従ってＴｆａ保護アミノ酸を伸長する手前のＮ末端までペプチド伸長を行った。次に、１）ペプチド鎖Ｎ末端のＦｍｏｃ脱保護、２）Ｔｆａ保護アミノ酸を用いた縮合反応、３）Ｔｆａ脱保護の３段階を経てＴｆａ保護アミノ酸の伸長をおこなった。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は基本ルートに従っておこなった。
化合物ＰＰ０７５４の合成
１）ペプチド鎖Ｎ末端のＦｍｏｃ脱保護
　フィルター付きの反応容器に化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（０．２７６ｍｍｏｌ／ｇ，１ｇ）をいれ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（７ｍＬ）で２回洗浄した。続いて、レジンに２％　ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：７ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（７ｍＬ）で４回洗浄した。
２）Ｔｆａ保護アミノ酸を用いた縮合反応
　得られたレジンに対し、Ｔｆａ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨ（化合物ａａ３１７）の伸長反応を実施した。伸長反応は０．６　Ｍ　Ｔｆａ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨ（化合物ａａ３１７）／ＤＭＦ溶液（３　ｍＬ）と１０％ＤＩＣ／ＤＭＦ溶液（３．６　ｍＬ）とを混合した溶液をレジンに加え、６０℃にて２４時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（７ｍＬ）で４回、ジクロロメタン（７ｍＬ）で４回洗浄し、乾燥させることで化合物ＰＰ０７５４－ａ（Ｔｆａ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）－ｒｅｓｉｎ）－ｍｏｒ）を得た。
３）Ｔｆａ脱保護
　ＮａＢＨ４（０．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をフラスコに入れポンプアップした後、窒素雰囲気下でトリグリム（６．６ｍＬ）に溶解して溶液Ａとした。得られたレジンＰＰ０７５４－ａ（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で膨潤させた後、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）で２回洗浄した。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）および溶液Ａ（０．２５ｍＬ）を加えて開放系で室温にて２時間静置した。反応溶液を除いた後、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）および溶液Ａ（０．２５ｍＬ）を加えて開放系で室温にて３０分静置した。反応液を除いた後、メタノール（０．７ｍＬ）を加えて１分間洗浄する作業を４回繰り返し、さらにジクロロメタン（０．７ｍＬ）で４回洗浄した。
レジンに担持された化合物ＰＰ０７５４－ｂの少量を用いてＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍｍｏｌ／Ｌ）を含むＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１（ｖ／ｖ））溶液でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．３９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　その後のペプチド鎖の伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法に従って行い、化合物ＰＰ０７５４を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　ａａ３７４－ｒｅｓｉｎおよびａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、化合物ＰＰ０７５４－ａの合成と同様の手法にて、Ｔｆａ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨの代わりに表１０に記載のＴｆａ保護されたアミノ酸を用いて、ＰＰ０７３４－ａ～ＰＰ０７４４－ａ、ＰＰ０７５４－ａ～ＰＰ０７６５－ａ、ＰＰ０７７１－ａ～ＰＰ０７７６－ａ、ＰＰ０７７８－ａ～ＰＰ０７８２－ａ、ＰＰ０７９０－ａ～ＰＰ０８０１－ａ、ＰＰ０８０５－ａおよびＰＰ０８７４－ａ～ＰＰ０８８１－ａを得た。その後、ＰＰ０７５４－ｂの合成と同様の手法にて、ＰＰ０７３４－ｂ～ＰＰ０７４４－ｂ、ＰＰ０７５４－ｂ～ＰＰ０７６５－ｂ、ＰＰ０７７１－ｂ～ＰＰ０７７６－ｂ、ＰＰ０７７８－ｂ～ＰＰ０７８２－ｂ、ＰＰ０７９０－ｂ～ＰＰ０８０１－ｂ、ＰＰ０８０５－ｂおよびＰＰ０８７４－ｂ～ＰＰ０８８１－ｂを得た。その後のペプチド鎖の伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法に従って行い、化合物ＰＰ０７３４～ＰＰ０７４４、ＰＰ０７５４～ＰＰ０７６５、ＰＰ０７７１～ＰＰ０７７、ＰＰ０７７８～ＰＰ０７８２、ＰＰ０７９０～ＰＰ０８０１、ＰＰ０８０５およびＰＰ０８７４～ＰＰ０８８１を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Ｔｆａ保護されたアミノ酸の合成
　表１０に記載したアミノ酸は以下に示す方法で合成し、ペプチド伸長反応に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000318
化合物ａａ３０９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
　化合物ａａ３０９－ａ（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタ－４－エン酸、Ｆｍｏｃ－Ｄ－（Ｍｅ）Ａｌｇｌｙ－ＯＨ）（５．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４７．４ｍＬ）溶液に４－（３－フェニルプロピル）ピペリジン（９．０ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）と２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて生成物を抽出し、水層を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸‐水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで化合物ａａ３０９－ｂ（（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルペンタ－４－エン酸、Ｈ－Ｄ－（Ｍｅ）Ａｌｇｌｙ－ＯＨ）（１．９ｇ，ｑｕａｎｔ．）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）（ＭＳピークの保持時間を記載した）
　化合物ａａ３０９－ｂ（（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルペンタ－４－エン酸、Ｈ－Ｄ－（Ｍｅ）Ａｌｇｌｙ－ＯＨ）（１．９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２４．５ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍＬ，４４．１ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（５．３ｍＬ，４４．１ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥ（６０ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（６０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで、化合物ａａ３０９（２．５ｇ，７５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．５２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　化合物ａａ３２１－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（Ａｌ）－ＯＨ）（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３０９－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ３２１－ｂ（（Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－アミノ－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（Ａｌ）－ＯＨ）（０．８７ｇ，ｑｕａｎｔ．）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）（ＭＳピークの保持時間を記載した）
　化合物ａａ３２１－ｂ（（Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－アミノ－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（Ａｌ）－ＯＨ）（０．８４ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３０９の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２１（１．０ｇ，７５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　化合物ａａ３２４－ａ（（Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｃｈａ－ＯＨ）（３．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８．４ｍＬ）溶液に４－（３－フェニルプロピル）ピペリジン（４．７ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）と２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて生成物を抽出し、水層を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸－アセトニトリル）にて精製することで化合物ａａ３２４－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｃｈａ－ＯＨ）（１．１ｇ，８１％）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．３２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３２４－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｃｈａ－ＯＨ）（１．１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（２．１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２時間撹拌した。その後、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（２．１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥ（３０ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸－アセトニトリル）にて精製することで、化合物ａａ３２４（１．２ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
　化合物ａａ３２６－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｎｖａ－ＯＨ）（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３０９－ｂの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２６－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｎｖａ－ＯＨ）（１．１ｇ，９６％）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３２６－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｎｖａ－ＯＨ）（１．１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３０９の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２６（１．２ｇ，６４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．５５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　化合物ａａ３２７－ａ（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２，３－ジメチルペンタン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｉｌｅ－ＯＨ）（３．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３０９－ｂの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２７－ｂ（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｉｌｅ－ＯＨ）（１．１ｇ，９６％）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３２７－ｂ（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｉｌｅ－ＯＨ）（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３０９の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２７（１．４ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．６１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　化合物ａａ３２９－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－シクロプロピルプロパン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｇｌｙ（ｃＰｒ）－ＯＨ）（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３０９－ｂの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２９－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｇｌｙ（ｃＰｒ）－ＯＨ）（１．１ｇ，１００％）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３２９－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｇｌｙ（ｃＰｒ）－ＯＨ）（１．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３０９の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２９（１．５ｇ，７６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３１７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
　化合物ａａ３１７－ａ（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルブタン酸、イソバリン、Ｈ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨ）（１５．０ｇ，１２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２．７ｇ，６４０ｍｍｏｌ）、エチル－２，２，２－トリフルオロ酢酸（５４．６ｇ，３８４ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥに溶解した後、１Ｎ塩酸で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＢＭＥ／ヘキサン（１：７）から再結晶することで、化合物ａａ３１７（１２ｇ，４４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．３２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　化合物ａａ３２０－ａ（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ）（１．８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１７．１ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）、エチル－２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．７ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で５時間撹拌した。その後、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）、エチル－２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥ（４０ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（４０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで、化合物ａａ３２０（２．３ｇ，８２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．６５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
　化合物ａａ３２２－ａ（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ）（１．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８．８ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍＬ，３３．８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（４．０ｍＬ，３３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥ（４５ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ塩酸（４５ｍＬ）で２回、飽和食塩水（４５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで、化合物ａａ３２２（２．１ｇ，８０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
　化合物ａａ３２３－ａ（（２Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｐｈｅ－ＯＨ）（１０．０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３１７の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２３（８ｇ，５２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
　化合物ａａ３２５－ａ（２－メチルロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２，４－ジメチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｌｅｕ－ＯＨ）（１５．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３１７の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２５（１０ｇ，４０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　化合物ａａ３２８－ａ（（Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチルブタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｖａｌ－ＯＨ）（２．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３２０の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２８（１．２ｇ，３４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．５４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
　化合物ａａ３１９－ａ（３－アミノオキセタン－３－カルボン酸、Ｈ－ＡｏｘｅＣ－ＯＨ）（１０．０ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３１７の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３１９（９．８ｇ，５４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
１－６．ペプチド修飾による環状ペプチド合成
１－６－１．ＯＨのアルキル化によるペプチド修飾
化合物ＰＰ０２４２の合成
　化合物ＰＰ０２４２の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２３８を得た。（１２０．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２３８（５．０ｍｇ，３．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）溶液に、ヨードエタン（２．６μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８μＬ，６４．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で７日間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸入りアセトニトリル／０．１％ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ＰＰ０２４２（２．３ｍｇ，４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０２４３の合成
　化合物ＰＰ０２４３の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２４０を得た。（１１９．２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２４０（４．９ｍｇ，３．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）溶液に、ヨードエタン（２．６μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８μＬ，６４．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で７日間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸入りアセトニトリル／０．１％ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ＰＰ０２４３（２．６ｍｇ，５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０２４５の合成
　化合物ＰＰ０２４５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２４０を得た。（１１９．２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２４０（４．９ｍｇ，３．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２－ジフルオロエチル（４．２μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８μＬ，６４．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４８時間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸入りアセトニトリル／０．１％ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ＰＰ０２４５（４．２ｍｇ，８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０２４６の合成
　化合物ＰＰ０２４６の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２４１を得た。（１０９．６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２４１（４．９ｍｇ，３．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２－ジフルオロエチル（４．２μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８μＬ，６４．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４８時間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸入りアセトニトリル／０．１％ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ＰＰ０２４６（４．４ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９９８の合成
　化合物ＰＰ０９９８の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８６８を得た。（７６．８ｍｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８６８（５．０ｍｇ，３．２６μｍｏｌ）のジクロロメタン（６５．１μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　３，３，３－トリフルオロプロピル（５．０μＬ，３３．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．２ｍｇ，９．７７μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．０μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で９日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ０９９８（０．３１ｍｇ，６％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９９９－ＰＰ１００３, ＰＰ１０１３－ＰＰ１０１５の合成
　化合物ＰＰ０８６８を原料とし、表１１に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ０９９８の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ０９９９－ＰＰ１００３およびＰＰ１０１３－ＰＰ１０１５を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000337
 ※ＰＰ１０１３はＰＰ０９９９の合成の副生成物として得た。
※ＰＰ１０１４はＰＰ１０００の合成の副生成物として得た。
※ＰＰ１０１５はＰＰ１００１の合成の副生成物として得た。
化合物ＰＰ１００４の合成
　化合物ＰＰ１００４の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８７１を得た。（５７．５ｍｇ，０．０３７１ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８７１（５．０ｍｇ，３．２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（６４．５μＬ）溶液に、１－ヨードブタン（３．７μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６８μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で７日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１００４（０．７６ｍｇ，１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１００５－ＰＰ１００６, ＰＰ１０１６の合成
　化合物ＰＰ０８７１を原料とし、表１２に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１００４の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１００５－ＰＰ１００６およびＰＰ１０１６を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000339
化合物ＰＰ１００８の合成
　化合物ＰＰ１００８の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８７２を得た。（７１．７ｍｇ，０．０４６３ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８７２（５．０ｍｇ，３．２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（６４．５μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　３，３，３－トリフルオロプロピル（５．０μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６８μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１００８（１．７６ｍｇ，３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１００９－ＰＰ１０１２, ＰＰ１０６７－ＰＰ１０６９の合成
　化合物ＰＰ０８７２を原料とし、表１３に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１００８の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１００９－ＰＰ１０１２およびＰＰ１０６７－ＰＰ１０６９を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000341
化合物ＰＰ１０７０の合成
　化合物ＰＰ１０７０の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８６９を得た。（７８．０ｍｇ，０．０５０８ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８６９（５．０ｍｇ，３．２６μｍｏｌ）のジクロロメタン（６５．１μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　３，３，３－トリフルオロプロピル（５．０μＬ，３３．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．２ｍｇ，９．７７μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．０μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１０７０（０．６３ｍｇ，１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１０７１－ＰＰ１０７３、ＰＰ１０７５－ＰＰ１０７７の合成
　化合物ＰＰ０８６９を原料とし、表１４に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１０７０の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１０７１－ＰＰ１０７７を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
化合物ＰＰ１０７８の合成
　化合物ＰＰ１０７８の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８７０を得た。（５３．６ｍｇ，０．０３４９ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８７０（５．０ｍｇ，３．２６μｍｏｌ）のジクロロメタン（６５．１μＬ）溶液に、ヨードメタン（２．０μＬ，３３．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．２ｍｇ，９．７７μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．０μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で９時間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１０７８（０．３７ｍｇ，７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１０７９、ＰＰ１０８０およびＰＰ１０８４の合成
　化合物ＰＰ０８７０を原料とし、表１５に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１０７８の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１０７９、ＰＰ１０８０およびＰＰ１０８４を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
 ※ＰＰ１０８４はＰＰ１０７８の合成の副生成物として得た。
化合物ＰＰ１０８５の合成
　化合物ＰＰ１０８５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８７３を得た（３７．３ｍｇ，０．０２４１ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５０分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８７３（５．０ｍｇ，３．２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（６４．５μＬ）溶液に、ヨードメタン（２．０μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６８μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で９時間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１０８５（１．０ｍｇ，１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１０８２およびＰＰ１０８３の合成
　化合物ＰＰ０８７３を原料とし、表１６に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１０８１の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１０８２およびＰＰ１０８３を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
化合物ＰＰ１５３３の合成
　化合物ＰＰ１５３３の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
 　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１５３３－ａを得た。（２０．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ１５３３－ａ（２０．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７５μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２－ジフルオロエチル（１８．２μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１３．３ｍｇ，０．０４１ｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５．１μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１５３３（１１．５ｍｇ，５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５３４の合成
　化合物ＰＰ１５３４の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、ＰＰ１５３３－ａの合成と同様の手法にてＰＰ１５３４－ａを得た。（２２．６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ１５３４－ａ（２３．４ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を原料とし、ＰＰ１５３３の合成と同様の手法にてＰＰ１５３４（１１．５ｍｇ，５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５３５の合成
　化合物ＰＰ１５３５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、ＰＰ１５３３－ａの合成と同様の手法にてＰＰ１５３５－ａを得た。（１９．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ１５３５－ａ（２０．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を原料とし、ＰＰ１５３３の合成と同様の手法にてＰＰ１５３５（９．４ｍｇ，４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５３６の合成
　化合物ＰＰ１５３６の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、ＰＰ１５３３－ａの合成と同様の手法にてＰＰ１５３６－ａを得た。（１８．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ１５３６－ａ（１８．４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を原料とし、ＰＰ１５３３の合成と同様の手法にてＰＰ１５３６（８．２ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　OHのアルキル化によるペプチド修飾によって合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000352
１－６－２．還元的カップリング反応によるペプチド修飾
化合物ＰＰ０２４４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２４４－ａを得た（４５６．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２４４－ａ（４５６．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解さし、窒素雰囲気下、フェニルシラン（０．０４０ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温にて２時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０２４４－ｂを得た（８０．５ｍｇ、１８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　反応容器に化合物ＰＰ０２４４－ｂ（５．０ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）を入れ、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（０．８６７ｍｇ、５．３１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０μＬ）溶液および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５５ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２０μＬ）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、化合物ＰＰ０２４４－ｃを粗生成物として得た（５．５１ｍｇ、１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物（０．９７ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．９５ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９１μＬ）に溶解させ、この溶液を化合物ＰＰ０２４４－ｃ（５．５１ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）、亜鉛（３．４７ｍｇ、５３．１μｍｏｌ）および５－ブロモ－１，２，３－トリフルオロベンゼン（４．２μＬ、３５．４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０μＬ）溶液に加えた。室温にて１９時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０２４４を得た（３．３ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８８２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８８２－ａを得た（１６０．３ｍｇ、０．１０８６ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（１１．６６ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２４ｍＬ）、１，２－ジクロロエタン（０．１ｍＬ）および硫酸水素テトラメチルアンモニウム（１０．２９ｍｇ）を混合し、その溶液（１．０ｍＬ）を化合物ＰＰ０８８２－ａ（５．０ｍｇ、３．３９μｍｏｌ）の入った反応容器に加えた。室温にて１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．５μＬ）を加えた。これに別途合成したロットを合わせて逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０８８２－ｂを得た（１２３ｍｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　反応容器に化合物ＰＰ０８８２－ｂ（１０．０ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．２０ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７３．７μＬ）を入れ、室温にて９０分撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（１４０μＬ）で希釈し、水（２００μＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮および乾燥することにより、化合物ＰＰ０８８２－ｃを粗生成物として得た（１１．１ｍｇ、１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物（４．０２ｍｇ、１４．７４μｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９６ｍｇ、１４．７４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３７μＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。この溶液を、化合物ＰＰ０８８２－ｃ（１１．１ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）、亜鉛（７．２３ｍｇ、１１１．０μｍｏｌ）および４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．１μＬ、７３．７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５５μＬ）溶液に加えた後、クロロトリメチルシラン（０．９４μＬ、７．３７μｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）で希釈し、濾過した後、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、化合物ＰＰ０８８２を得た（４．８ｍｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８８４～ＰＰ０８８８およびＰＰ０９８５～ＰＰ０９８８の合成
　化合物ＰＰ０８８２－ｃ（１２．１７ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ０８８２の合成と同様の手法により、表１８に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ０８８４～ＰＰ０８８８およびＰＰ０９８５～ＰＰ０９８８を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000355
化合物ＰＰ０８３３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８８３－ａを得た（１６２．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（１１．６６ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２４ｍＬ）、１，２－ジクロロエタン（０．１ｍＬ）および硫酸水素テトラメチルアンモニウム（１０．２９ｍｇ）を混合し、その溶液（１．０ｍＬ）を化合物ＰＰ０８８３－ａ（５．０ｍｇ、３．３６μｍｏｌ）の入った反応容器に加えた。室温にて１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．５μＬ）を加えた。これに別途合成したロットを合わせて逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０８８３－ｂを得た（９１ｍｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　反応容器に化合物ＰＰ０８８３－ｂ（１０．０ｍｇ、７．２９μｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．１８９ｍｇ、７．２９μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１０ｍｇ、１０．９４μｍｏｌ）およびジクロロメタン（７２．９μＬ）を入れ、室温にて９０分撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（１４０μＬ）で希釈し、水（２００μＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮および乾燥することにより、化合物ＰＰ０８８３－ｃを粗生成物として得た（１１．１ｍｇ、１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物（３．９７ｍｇ、１４．５８μｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９１ｍｇ、１４．５８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３７μＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。この溶液を、化合物ＰＰ０８８３－ｃ（１１．１ｍｇ、７．２９μｍｏｌ）、亜鉛（７．１５ｍｇ、１０９．０μｍｏｌ）および４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．０μＬ、７２．９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５５μＬ）溶液に加えた後、クロロトリメチルシラン（０．９３μＬ、７．２９μｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）で希釈し、濾過した後、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、化合物ＰＰ０８８３を得た（３．７ｍｇ、３４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８８９～ＰＰ０８９３およびＰＰ０９８９の合成
　化合物ＰＰ０８８３－ｃ（１２．５９ｍｇ、８．３μｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ０８８３の合成と同様の手法により、表１９に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ０８８９～ＰＰ０８９３およびＰＰ０９８９を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000357
化合物ＰＰ０９０４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
　化合物ａａ３７６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９０４－ａを得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　得られた化合物ＰＰ０９０４－ａをジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）およびフェニルシラン（５８．０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで化合物ＰＰ０９０４－ｂを得た（２２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　化合物ＰＰ０９０４－ｂ（２２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシフタルイミド（２．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の入った反応容器にジクロロメタン（１５５μＬ）を加えた。室温にて１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。その後、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下にて溶媒留去し、化合物ＰＰ０９０４－ｃを得た（２０．８ｍｇ、８６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ４０）
　臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物（１．７４ｍｇ、６．３９μｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．７１ｍｇ、６．３９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７５μＬ）に溶解させ、この溶液を、化合物ＰＰ０９０４－ｃ（１０．０ｍｇ、６．３８μｍｏｌ）、亜鉛（６．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および４－ブロモフルオロベンゼン（７．０μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０μＬ）溶液に加えた。室温にて１５時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（０．８２μＬ、６．３９μｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過した後、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで化合物ＰＰ０９０４を得た（０．４３ｍｇ、０．２９２μｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９０５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　化合物ａａ３８１－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９０５－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９０５－ｂを得た（２７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤAＡ５０）
　ＰＰ０９０５－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ０９０５－ｃを得た（２６．０ｍｇ，８８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６０９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ４０）
　ＰＰ０９０５－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にてＰＰ０９０５を得た（１．５７ｍｇ，１．０３７μｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９０６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９０６－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９０６－ｂを得た（１３８．０ｍｇ，１８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　ＰＰ０９０６－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ０９０６－ｃを得た（１３０．３ｍｇ，１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　ＰＰ０９０６－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンを用いてＰＰ０９０６を得た（０．６６ｍｇ，０．４４７μｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９０７~ＰＰ０９１５の合成
　化合物ＰＰ０９０６－ｃ（１０ｍｇ、６．３８μｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ０９０６の合成と同様の手法により、表２０に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ０９０７～ＰＰ０９１５を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000361
化合物ＰＰ０９１６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９１６－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９１６－ｂを得た（１０９．０ｍｇ，１４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６０分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　ＰＰ０９１６－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ０９１６－ｃを得た（９５．３ｍｇ，９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　ＰＰ０９１６－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンを用いてＰＰ０９１６を得た（０．７７ｍｇ，０．４９８μｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９１７～ＰＰ０９２４の合成
　化合物ＰＰ０９１６－ｃ（１０ｍｇ、６．１７μｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ０９１６の合成と同様の手法により、表２１に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ０９１７～ＰＰ０９２４を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000363
化合物ＰＰ２６７２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２６７２－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２６７２－ｂを得た（２８９ｍｇ，１６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６７２－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２６７２－ｃを得た（３２９ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６７２－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－エチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いてＰＰ２６７２を得た（６．２ｍｇ，４１％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２６７３～ＰＰ２６８６の合成
　化合物ＰＰ２６７２－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２６７２の合成と同様の手法により、表２１－１に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ２６７３～ＰＰ２６８６を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000365
化合物ＰＰ２６８７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２６８７－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２６８７－ｂを得た（９７ｍｇ，１６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６８７－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２６８７－ｃを得た（９９ｍｇ，７６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６８７－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに１－エチル－４－ヨードベンゼンを用いてＰＰ２６８７を得た（２．３ｍｇ、３．３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２６８８～ＰＰ２６９５の合成
　化合物ＰＰ２６８７－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２６８７の合成と同様の手法により、表２１－２に示すハライド（１０当量）を用いて、ＰＰ２６８８～ＰＰ２６９５を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000367
化合物ＰＰ２６９６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２６９６－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２６９６－ｂを得た（１１７ｍｇ，２７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６９６－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２６９６－ｃを得た（１１５ｍｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５８６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６９６－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに１－エチル－４－ヨードベンゼンを用いてＰＰ２６９６を得た（３．７ｍｇ，７．４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２６９７～ＰＰ２７０４の合成
　化合物ＰＰ２６９６－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２６９６の合成と同様の手法により、表２１－３に示すハライド（１０当量）を用いて、ＰＰ２６９７～ＰＰ２７０４を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000369
化合物ＰＰ２８４９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２８４９－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２８４９－ｂを得た（３４５ｍｇ，２２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２８４９－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２８４９－ｃを得た（３９５ｍｇ，ｑｕａｎｔ．％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　ＰＰ２８４９－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを用いてＰＰ２８４９を得た（４．５ｍｇ，３９％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２８５０～ＰＰ２８６９の合成
　化合物ＰＰ２８４９－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２８４９の合成と同様の手法により、表２１－４に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ２８５０～ＰＰ２８６９を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
化合物ＰＰ２８７０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２８７０－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２８７０－ｂを得た（２８９ｍｇ，１６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２８７０－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２８７０－ｃを得た（３２９ｍｇ，ｑｕａｎｔ．％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２８７０－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－エチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いてＰＰ２８７０を得た（６．２ｍｇ，４１％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２８７１～ＰＰ２８８６の合成
　化合物ＰＰ２８７０－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２８７０の合成と同様の手法により、表２１－５に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ２８７１～ＰＰ２８８６を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000373
化合物ＰＰ３１４１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
 　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ３１４１－ａを得た（４１５ｍｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ３１４１－ａ（４１５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．７ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、フェニルシラン（０．１０５ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温にて９０分撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ３１４１－ｂを得た（３３５ｍｇ、８３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４２０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ３１４１－ｂ（３３５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（０．４２ｍｇ、０．２５９ｍｏｌ）のＤＣＭ（７．８ｍＬ）溶液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液を水で２回、５０％食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、化合物ＰＰ３１４１－ｃを粗生成物として得た（３７４ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６５（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、化合物ＰＰ３１４１－ｃ（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、亜鉛（９．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン］　ニッケル（ＩＩ）ジブロミド（Ｄｂｂｐ－ＮｉＢｒ２、４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に４－ブロモ－２－エチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（０．１ｍＬ）を加えて室温にて３０分撹拌した。これにＴＭＳＣｌ（０．００１２ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分撹拌した。固体を濾去したのち、逆相クロマトグラフィー（０．１Ｍ－酢酸アンモニウム入り水／メタノール）で精製し、化合物ＰＰ３１４１を得た（５．１ｍｇ、３４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　化合物ＰＰ３１４２～ＰＰ３１５７の合成
　化合物ＰＰ３１４１－ｃ（１５ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ３１４１の合成と同様の手法により、以下に示すブロマイド（５当量）を用いて、ＰＰ３１４２～ＰＰ３１５７を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000375
　レジン上における還元的カップリングにより合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000376
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000377
１－６－３．カルボン酸のアミド化によるペプチド修飾
化合物ＰＰ０３９１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０３９１－ａを得た（５．６ｍｇ、０．００３８６ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　化合物ＰＰ０３９１－ａ（５．６ｍｇ、０．００３８６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．６２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＤＥＰＢＴ（５．７７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．０３９ｍＬ）溶液に、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．００２ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ＰＰ０３９１（５．０８ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１１５１、ＰＰ１１５２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１１５１－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１１５１－ａ（５．０ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりに表２２に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000380
化合物ＰＰ１１５３、ＰＰ１１５４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１１５３－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１１５３－ａ（５．１ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりに表２３に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000382
化合物ＰＰ１３００、ＰＰ１３０１、ＰＰ１３０２、ＰＰ１３０３、ＰＰ１３０４、ＰＰ１３０５、ＰＰ１３０６、ＰＰ１３０７、ＰＰ１３０８、ＰＰ１３０９、ＰＰ１３１０、ＰＰ１３１１、ＰＰ１３１２、ＰＰ１３１３、ＰＰ１３１４、ＰＰ１３１５、ＰＰ１３１６、ＰＰ１３１７、ＰＰ１３１８、ＰＰ１３１９、ＰＰ１３２０、ＰＰ１３３１、ＰＰ１３８７、ＰＰ１３８８、ＰＰ１３８９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３００－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１３００－ａ（各０．００５７４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりに表２４に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000384
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000385
化合物ＰＰ１３２１、ＰＰ１３２２、ＰＰ１３２３、ＰＰ１３２４、ＰＰ１３２５、ＰＰ１３２６、ＰＰ１３２７、ＰＰ１３２８、ＰＰ１３２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３２１－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１３２１－ａ（各０．００５７４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて目的の化合物を得た。目的物と収量は表２５に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000387
化合物ＰＰ１３３０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３０－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１３３０－ａ（０．００５７４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて目的の化合物を得た（１．３ｍｇ、１４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５３７、ＰＰ１５３８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１５３７－ａおよびＰＰ１５３８－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１５３７－ａおよびＰＰ１５３８－ａ（各８．８ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりにＮ－エチルメチルアミンを用いて化合物ＰＰ１５３７（３．２ｍｇ、３５％）およびＰＰ１５３８（３．９ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５５２、ＰＰ１５５３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１５５２－ａおよびＰＰ１５５３－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１５５２－ａ（３．８ｍｇ）およびＰＰ１５５３－ａ（４．５ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりにＮ－エチルメチルアミンを用いて化合物ＰＰ１５５２（１．７ｍｇ、４４％）およびＰＰ１５５３（１．９ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５５４、ＰＰ１５５７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１５５４－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１５５４－ａ（各１２．６ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりにＮ－メチルヘキサ－５－エン－１－アミンもしくはＮ－メチルプロパ－２－エン－１－アミンを用いて化合物ＰＰ１５５４（５．９ｍｇ、４４％）およびＰＰ１５５７（６．７ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
１－６－４．レジン上における光延反応によるＮ－アルキル化を介したペプチド合成
化合物ＰＰ００５５の合成
　ＰＰ００５５の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ａを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ａの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　フィルター付きの反応容器に化合物ＰＰ００５５－ａ－ｒｅｓｉｎ（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ／ｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍＬ）を加えてレジンを膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＤＭＦ（１ｍＬ）にて４回洗浄した。ＤＢＵのＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．６００ｍＬ）を加えて室温にて１５分振とうした後、反応液を除いた。レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）にて６回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｂを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｂの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０６０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　これにノシルクロライド（３４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）と２，４，６－コリジン（０．０５１ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｃを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｃの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　これにＤＣＭ（１ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、ＤＣＭ（１ｍＬ）で２回洗浄し、その後ＴＨＦ（１ｍＬ）で４回洗浄した。トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（０．０３８ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）と１－ブタノール（０．０３５ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えて４０℃にて３０分間振とうした後、反応液を除いた。レジンをＴＨＦ（１ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｄを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｄの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　これにＤＣＭ（１ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄した。ＤＢＵ（０．０２０ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２００ｍＬ）と１－ドデカンチオール（０．０６３ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２５０ｍＬ）を加えて室温にて１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄した。ＤＢＵ（０．０２０ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２００ｍＬ）と１－ドデカンチオール（０．０６３ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２５０ｍＬ）を加えて室温にて１３時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄した。ＤＢＵ（０．０２０ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２００ｍＬ）と１－ドデカンチオール（０．０６３ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２５０ｍＬ）を加えて室温にて１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｅを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｅの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ００５５を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ００５２、化合物ＰＰ００５６、化合物ＰＰ００５７、化合物ＰＰ００５９、化合物ＰＰ００６２、化合物ＰＰ００６３、化合物ＰＰ００６４、化合物ＰＰ００６５、化合物ＰＰ００８３、化合物ＰＰ００８４、化合物ＰＰ００８５、化合物ＰＰ００８６、化合物ＰＰ００８７、化合物ＰＰ００８８、化合物ＰＰ００８９、化合物ＰＰ００９０、化合物ＰＰ００９１、化合物ＰＰ００９２、化合物ＰＰ００９３、化合物ＰＰ００９４、化合物ＰＰ００９５、化合物ＰＰ００９６、化合物ＰＰ００９７、化合物ＰＰ００９８、化合物ＰＰ００９９、化合物ＰＰ０１００、化合物ＰＰ０１０１、化合物ＰＰ０１０２、化合物ＰＰ０１０３、化合物ＰＰ０１０４、化合物ＰＰ０１０５、化合物ＰＰ０１３４、化合物ＰＰ０１３５、化合物ＰＰ０１３９、化合物ＰＰ０１４０の合成
　レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｃを用いて、化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて１－ブタノールの代わりに表２６に示すアルコールを用いて反応を行った。さらに化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてＮｓ基の脱保護を行い、その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000393
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000394
化合物ＰＰ００５８、化合物ＰＰ００６６、化合物ＰＰ００６９の合成
　化合物ＰＰ００５８、化合物ＰＰ００６６、化合物ＰＰ００６９の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに１－プロパノールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ００５３、化合物ＰＰ００６０、化合物ＰＰ０１０６、化合物ＰＰ０１０７、化合物ＰＰ０１０８、化合物ＰＰ０１０９、化合物ＰＰ０１１０、化合物ＰＰ０１１２、化合物ＰＰ０１１３、化合物ＰＰ０１１４、化合物ＰＰ０１１５、化合物ＰＰ０１１６、化合物ＰＰ０１１７、化合物ＰＰ０１１８、化合物ＰＰ０１１９、化合物ＰＰ０１２０、化合物ＰＰ０１２１、化合物ＰＰ０１２２、化合物ＰＰ０１２３、化合物ＰＰ０１２４、化合物ＰＰ０１２６、化合物ＰＰ０１２７、化合物ＰＰ０１２８、化合物ＰＰ０１２９、化合物ＰＰ０１３０、化合物ＰＰ０１３１、化合物ＰＰ０１３２、化合物ＰＰ０１３３の合成
　化合物ＰＰ００５３、化合物ＰＰ００６０、化合物ＰＰ０１０６、化合物ＰＰ０１０７、化合物ＰＰ０１０８、化合物ＰＰ０１０９、化合物ＰＰ０１１０、化合物ＰＰ０１１２、化合物ＰＰ０１１３、化合物ＰＰ０１１４、化合物ＰＰ０１１５、化合物ＰＰ０１１６、化合物ＰＰ０１１７、化合物ＰＰ０１１８、化合物ＰＰ０１１９、化合物ＰＰ０１２０、化合物ＰＰ０１２１、化合物ＰＰ０１２２、化合物ＰＰ０１２３、化合物ＰＰ０１２４、化合物ＰＰ０１２６、化合物ＰＰ０１２７、化合物ＰＰ０１２８、化合物ＰＰ０１２９、化合物ＰＰ０１３０、化合物ＰＰ０１３１、化合物ＰＰ０１３２、化合物ＰＰ０１３３の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに表２７に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000397
化合物ＰＰ００５４、化合物ＰＰ００６１の合成
　化合物ＰＰ００５４、化合物ＰＰ００６１の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに１－プロパノールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０１３６、化合物ＰＰ０１３７の合成
　化合物ＰＰ０１３６、化合物ＰＰ０１３７の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに１－プロパノールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０２１０、化合物ＰＰ０２１１、化合物ＰＰ０２１５、化合物ＰＰ０２１６の合成
　化合物ＰＰ０２１０、化合物ＰＰ０２１１、化合物ＰＰ０２１５、化合物ＰＰ０２１６の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに表２８に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000401
化合物ＰＰ０２１３、化合物ＰＰ０２１４、化合物ＰＰ０２１８、化合物ＰＰ０２１９の合成
　化合物ＰＰ０２１３、化合物ＰＰ０２１４、化合物ＰＰ０２１８、化合物ＰＰ０２１９の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに表２９に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000403
化合物ＰＰ０５２４、化合物ＰＰ０５２５の合成
　化合物ＰＰ０５２４、化合物ＰＰ０５２５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
　レジンに担持されたＰＰ００５３－ｃ（２１０ｍｇ）にＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、ＴＨＦで４回洗浄した。トリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６００ｍＬ）に溶解させ、これにＤＩＡＤ（０．１２８ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．５７２ｍＬ）の混合溶液を加えて１５分間撹拌した。これに３－フルオロプロパン－１－オール（０．０９９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えて５分間静置した。この溶液を上記のレジンに加えて室温にて１時間振とうした後、反応液を除いた。レジンをＴＨＦ（１．５ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ０５２４－ｄを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ０５２４－ｄの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　これを用いて化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５２４－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０５２６、化合物ＰＰ０５２７の合成
　化合物ＰＰ０５２６、化合物ＰＰ０５２７の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに１－プロパノールを反応させレジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０５９９の合成
　化合物ＰＰ０５９９の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
　レジンに担持されたＰＰ０２１０－ｃを用いて化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０５９９－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５９９－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６０５の合成
　化合物ＰＰ０６０５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　レジン上における光延反応によるＮ－アルキル化を介して合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000408
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000409
１－６－５．オレフィンメタセシス反応によるペプチド修飾
化合物ＰＰ０６１６の合成
　化合物ＰＰ０６１６の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６１６－ａを得た（６．５ｍｇ、４．３６μｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　化合物ＰＰ０６１６－ａ（６．５ｍｇ、４．３６μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（２．５ｍｇ、４．３６μｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下８０℃にて２４．５時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０６１６（３．３ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６１７の合成
　化合物ＰＰ０６１７の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６１７－ａを得た（８．４ｍｇ、５．４４μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６１７－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６１７を得た（１．７ｍｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６１８の合成
　化合物ＰＰ０６１８の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６１８－ａを得た（２３．９ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６１８－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６１８を得た（２．４ｍｇ、１１％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６１９の合成
　化合物ＰＰ０６１９の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６１９－ａを得た（１７．６ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６１９－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６１９を得た（０．５７ｍｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２０の合成
　化合物ＰＰ０６２０の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２０－ａを得た（１３．７ｍｇ、９．３μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２０－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２０を得た（６．７ｍｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２１の合成
　化合物ＰＰ０６２１の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２１－ａを得た（８．３ｍｇ、５．４μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２１－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２１を得た（３．９ｍｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２２の合成
　化合物ＰＰ０６２２の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２２－ａを得た（７．６ｍｇ、４．９μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２２－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２２を得た（０．２５ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２３の合成
　化合物ＰＰ０６２３の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２３－ａを得た（１０．７ｍｇ、７．１μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２３－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２３を得た（０．４ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２４の合成
　化合物ＰＰ０６２４の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２４－ａを得た（９．７ｍｇ、６．２μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２４－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２４を得た（０．３ｍｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２５の合成
　化合物ＰＰ０６２５の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２５－ａを得た（１２．３ｍｇ、８．２μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２５－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２５を得た（０．３ｍｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２６の合成
　化合物ＰＰ０６２６の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２６－ａを得た（４．７ｍｇ、３．０μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２６－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２６を得た（１．６ｍｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２７の合成
　化合物ＰＰ０６２７の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２７－ａを得た（６．６ｍｇ、４．４μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２７－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２７を得た（１．２ｍｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２８の合成
　化合物ＰＰ０６２８の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２８－ａを得た（１６．６ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２８－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２８を得た（０．５ｍｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２９の合成
　化合物ＰＰ０６２９の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２９－ａを得た（１２．３ｍｇ、８．２μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２９－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２９を得た（０．７ｍｇ、６％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１３３２の合成
　化合物ＰＰ１３３２の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３２－ａを得た（４０．９ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）。得られた化合物ＰＰ１３３２－ａ（４０ｍｇ）および１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）（３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）（４，５－ジクロロ－１，３－ジエチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下１００℃にて１３．５時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ１３３２（１１．５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１３３３の合成
　化合物ＰＰ１３３３の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３３－ａを得た（５５．１ｍｇ、３４．１μｍｏｌ）。得られたＰＰ１３３３－ａを用いて、化合物ＰＰ１３３２の合成と同様の手法にてＰＰ１３３３を得た（８．２ｍｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１３３４の合成
　化合物ＰＰ１３３４の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３４－ａを得た（７６．１ｍｇ、４９．１μｍｏｌ）。得られたＰＰ１３３４－ａを用いて、化合物ＰＰ１３３２の合成と同様の手法にてＰＰ１３３４を得た（２．８ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１３３５の合成
　化合物ＰＰ１３３５の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３５－ａを得た（７１．８ｍｇ、４５．５μｍｏｌ）。得られたＰＰ１３３５－ａを用いて、化合物ＰＰ１３３２の合成と同様の手法にてＰＰ１３３５を得た（２．５ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９４の合成
　化合物ＰＰ０８９４の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９４－ａを得た（２６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　化合物ＰＰ０８９４－ａ（２６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（５．０ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（０．５８ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下６０℃にて２０時間撹拌した。室温に冷却後、トリエチルアミン（９８μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）と２－ニトロベンゼンスルホンヒドラジド（１５２ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０８９４（４．５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９５および化合物ＰＰ０９００の合成
　化合物ＰＰ０８９５、ＰＰ０９００の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９５－ａを得た。得られた化合物ＰＰ０８９５－ａ（２６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（５．０ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（０．５８ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下６０℃にて２０時間撹拌した。反応溶液の３分の１を回収し、減圧下濃縮することで得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０９００（２．１ｍｇ、８．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　残りの反応溶液を室温に冷却後、トリエチルアミン（９８μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）と２－ニトロベンゼンスルホンヒドラジド（１５２ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０８９５（４．４ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９６の合成
　化合物ＰＰ０８９６の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９６－ａを得た。得られたＰＰ０８９６－ａを用いて、化合物ＰＰ０８９４の合成と同様の手法にてＰＰ０８９６を得た（４．５ｍｇ、１７％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９８および化合物ＰＰ０９０２の合成
　化合物ＰＰ０８９８、ＰＰ０９０２の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４の合成中間体であるレジンに担持されたＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９８－ａを得た。得られたＰＰ０８９８－ａを用いて、化合物ＰＰ０９００の合成と同様の手法にてＰＰ０９０２（１．１ｍｇ、４．２％）を得た。化合物ＰＰ０９０２を用いて、化合物ＰＰ０８９５の合成と同様の手法にてＰＰ０８９８（２．０ｍｇ、７．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９９および化合物ＰＰ０９０３の合成
　化合物ＰＰ０８９９、ＰＰ０９０３の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４の合成中間体であるレジンに担持されたＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９９－ａを得た。得られたＰＰ０８９９－ａを用いて、化合物ＰＰ０９００の合成と同様の手法にてＰＰ０９０３（１．１ｍｇ、４％）を得た。化合物ＰＰ０９０３を用いて、化合物ＰＰ０８９５の合成と同様の手法にてＰＰ０８９９（３．１ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９０１の合成
　化合物ＰＰ０９０１の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４のレジンに担持された合成中間体ＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９０１－ａを得た。得られた化合物ＰＰ０９０１－ａ（２６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（５．０ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（０．５８ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下６０℃にて２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０９０１（０．８ｍｇ、３％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９２５の合成
　化合物ＰＰ０９２５の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９２５－ａを得た。得られたＰＰ０９２５－ａを用いて、化合物ＰＰ０８９４の合成と同様の手法にてＰＰ０９２５を得た（１．１ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９９２の合成
　化合物ＰＰ０９９２の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４のレジンに担持された合成中間体ＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９９２－ａを得た。（１０．０７ｍｇ、６．３３μｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０９９２－ａ（９．０９ｍｇ、５．７２μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（１．８ｍｇ、３．１μｍｏｌ）をトルエン（０．４１ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下７０℃にて５時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、ＰＰ０９９２－ｂ（３．５ｍｇ、３６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０９９２－ｂ（３．５ｍｇ、２．２４μｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ％、１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。続いて反応溶液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０９９２（１．３ｍｇ、２６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
化合物ＰＰ０９９３の合成
　化合物ＰＰ０９９３の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４のレジンに担持された合成中間体ＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９９３－ａを得た（１０．６ｍｇ）。得られたＰＰ０９９３－ａを用いて、化合物ＰＰ０９９２－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９９３－ｂを得た後、化合物ＰＰ０９９２の合成と同様の手法にてＰＰ０９９３を得た（１．７９ｍｇ、１８％、２工程）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９９７の合成
　化合物ＰＰ０９９７の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４のレジンに担持された合成中間体ＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９９７－ａを得た（９．５ｍｇ）。得られたＰＰ０９９７－ａを用いて、化合物ＰＰ０９９２－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９９７－ｂを得た。このうち半量を化合物ＰＰ０９９２と同様の手法にて、残りの半量を水酸化パラジウムの代わりに１０％パラジウム炭素を用いて反応させ、得られた化合物を合わせてＰＰ０９９７を得た（１．５６ｍｇ、３１％、２工程）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１８２８の合成
　ＰＰ１８２８の合成は以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１８２８－ａを得た。化合物ＰＰ１８２８－ａ（１０．９ｍｇ、７．２８μｍｏｌ）、１，４－ベンゾキノン（３．６ｍｇ、３３μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（３．２ｍｇ、５．６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下８０℃にて１．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ１８２８（３．０８ｍｇ、５．９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．０９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ＰＰ１８２７の合成
　ＰＰ１８２７の合成は以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１８２７－ａを得た。得られた化合物を３つの容器に分割し、以下の実験を行った。化合物ＰＰ１８２７－ａ（２．６ｍｇ、１．７μｍｏｌ）、１，４－ベンゾキノン（１．１ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（１．０ｍｇ、１．７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．６６ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下８０℃にて２時間撹拌し、室温に冷却した。同様にして１，４－ベンゾキノン以外の化合物ＰＰ１８２７－ａ　（２．７ｍｇ）、スチュワートグラブス触媒（１．０ｍｇ、１．７μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．６６ｍＬ）を８０℃にて２時間攪拌した反応溶液と、ＰＰ１８２７－ａ　（１．６ｍｇ）、ホベイダグラブス第一世代触媒（１．０ｍｇ、１．７μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．６６ｍＬ）を８０℃にて２時間攪拌した反応溶液を全て混合し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ１８２７（２．１ｍｇ、３．９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．１７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
　化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ、ａａ３６０－ｒｅｓｉｎ、ａａ３６２－ｒｅｓｉｎ、ａａ３７４－ｒｅｓｉｎ、ａａ４２９－ｒｅｓｉｎ、ａａ４４０－ｒｅｓｉｎのいずれかを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、中間体となる環状ペプチドを得た。得られた中間体ペプチドを用いて、化合物ＰＰ１８２８の合成と同様の手法にてＭｅＡｌｇｌｙ、ＭｅＡｈｘｅ（２）、ＭｅＡｈｐｅ（２）、ＭｅＡｏｃｔｅ（２）、ＭｅＡｎｏｎｅ（２）のいずれかの側鎖部位とＢｕｔｅｎｙｌＰｈｅ（４－ＣＨ＝ＣＨ２）のスチレン部位を反応させ表２９－２に示す化合物を製造した。精製は逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液または０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）によって行った。収量と収率は表２９－３に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000441
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000442
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000443
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000444
　ＰＰ１８２７、ＰＰ２５８３、ＰＰ２９５２、ＰＰ２９５４、ＰＰ２９５７、ＰＰ２９５８、ＰＰ３０４０、ＰＰ３０４６、ＰＰ３０４７、ＰＰ３０４９、ＰＰ３０５３、ＰＰ３０５４、ＰＰ３０５６、ＰＰ３０５７、ＰＰ３０５８、ＰＰ３０５９、ＰＰ３０６０、ＰＰ３０６１、ＰＰ３０６２における、Ｒ１―Ｒ５の架橋環に含まれる二重結合に関して、二重結合上のそれぞれの炭素原子に結合しているプロトン間の結合定数が１５．０～１６．４Hzで観測されたことから、いずれもE構造であることが同定された。同様の環構造を有する、ＰＰ１８２８、ＰＰ１８２９、ＰＰ１８３０、ＰＰ１８３１、ＰＰ１８３２、ＰＰ１８３３、ＰＰ１８３４、ＰＰ１８３５、ＰＰ２５７３、ＰＰ２５７４、ＰＰ２５７５、ＰＰ２５７６、ＰＰ２５７７、ＰＰ２５７８、ＰＰ２５７９、ＰＰ２５８０、ＰＰ２５８１、ＰＰ２５８６、ＰＰ２５８８、ＰＰ２５８９、ＰＰ２５９０、ＰＰ２５９１、ＰＰ２５９２、ＰＰ２５９３、ＰＰ２５９４、ＰＰ２５９５、ＰＰ２５９６、ＰＰ２５９７、ＰＰ２５９８、ＰＰ２６００、ＰＰ２６０１、ＰＰ２６０２、ＰＰ２６０３、ＰＰ２６０４、ＰＰ２６０５、ＰＰ２９５３、ＰＰ２９５５、ＰＰ２９５６、ＰＰ２９５９、ＰＰ３０３９、ＰＰ３０４４、ＰＰ３０４５、ＰＰ３０４８、ＰＰ３０５０、ＰＰ３０５１、ＰＰ３０５２、ＰＰ３０５５に関しても、E構造であると推定される。
１－６－６．レジン上における光延反応によるＮ－アルキル化と、レジン上におけるオレフィンメタセシス反応を介したペプチド合成
化合物ＰＰ０５２８、ＰＰ０５２９の合成
　化合物ＰＰ０５２８、ＰＰ０５２９の合成は、以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０５９９の合成中間体ＰＰ０５９９－ｅを原料とし、基本ルートに従ってペプチド伸長を行い、レジンに担持されたＰＰ０５２９－ｆを得た。
　フィルター付きの反応容器に化合物ＰＰ０５２９－ｆ－ｒｅｓｉｎ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とＤＣＭを加えて膨潤させ、ＤＣＭを除いた後、ＤＣＥで４回洗浄した。これにスチュワートグラブス触媒（５．１３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液を加えて５０℃にて２１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＤＣＥで４回洗浄した後、ＤＣＭで４回洗浄することでレジンに担持された化合物ＰＰ０５２９－ｇを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ０５２９－ｇの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０＿２）
　その後のレジンからの切り出し、環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ０５２８（６．９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。さらに別途合成した粗生成物段階の化合物ＰＰ０５２８（１３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、酸化白金（ＩＶ）（１０．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下室温にて１５時間撹拌した。酸化白金（ＩＶ）（５．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下室温にてさらに５時間撹拌した後、酸化白金（ＩＶ）を濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。これを逆相クロマトグラフィー（メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０５２９（９．８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０５３０～ＰＰ０５３７の合成
　化合物ＰＰ０５３０～ＰＰ０５３７の合成は、以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ａ、化合物ＰＰ０５３２－ａ、化合物ＰＰ０５３４－ａ、化合物ＰＰ０５３６－ａを得た。
　化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｂ、化合物ＰＰ０５３２－ｂ、化合物ＰＰ０５３４－ｂ、化合物ＰＰ０５３６－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｃ、化合物ＰＰ０５３２－ｃ、化合物ＰＰ０５３４－ｃ、化合物ＰＰ０５３６－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄと同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを反応させレジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｄ、化合物ＰＰ０５３２－ｄ、化合物ＰＰ０５３４－ｄ、化合物ＰＰ０５３６－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｅ、化合物ＰＰ０５３２－ｅ、化合物ＰＰ０５３４－ｅ、化合物ＰＰ０５３６－ｅを得た。その後のペプチド伸長は基本ルートに従って行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｆ、化合物ＰＰ０５３２－ｆ、化合物ＰＰ０５３４－ｆ、化合物ＰＰ０５３６－ｆを得た。化合物ＰＰ０５２９－ｇと同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｇ、化合物ＰＰ０５３２－ｇ、化合物ＰＰ０５３４－ｇ、化合物ＰＰ０５３６－ｇを得た。
　その後のレジンからの切り出し、環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ０５３１、化合物ＰＰ０５３３、化合物ＰＰ０５３５、化合物ＰＰ０５３７を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。さらに別途合成した粗生成物段階の化合物ＰＰ０５３１、化合物ＰＰ０５３３、化合物ＰＰ０５３５、化合物ＰＰ０５３７を用いて、化合物ＰＰ０５２９と同様の手法にて化合物ＰＰ０５３０、化合物ＰＰ０５３２、化合物ＰＰ０５３４、化合物ＰＰ０５３６を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
１－６－７．レジン上における光延反応によるＮ－アルキル化と、オレフィンメタセシス反応を介したペプチド合成
化合物ＰＰ０６０６、ＰＰ０６１１の合成
　化合物ＰＰ０６０６、ＰＰ０６１１の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料として得られるＰＰ０５９９（２５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（２．４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．５ｍＬ）に溶解させ、脱気操作を行った後、窒素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。スチュワートグラブス触媒（２．４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）を加えて脱気操作を行った後、窒素雰囲気下５０℃でさらに２０時間撹拌し、その後減圧下溶媒を留去した。これを逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０６０６（４．１ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。化合物ＰＰ０６０６（３．６ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、酸化白金（ＩＶ）（０．２８ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下室温にて５時間撹拌した。酸化白金（ＩＶ）を濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０６１１（１．９ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６０７～０６１０、ＰＰ０６１２～０６１５の合成
　化合物ＰＰ０６０７～０６１０、ＰＰ０６１２～０６１５の合成は、以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ａ、化合物ＰＰ０６１３－ａ、化合物ＰＰ０６１４－ａ、化合物ＰＰ０６１５－ａを得た。
　化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ｂ、化合物ＰＰ０６１３－ｂ、化合物ＰＰ０６１４－ｂ、化合物ＰＰ０６１５－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ｃ、化合物ＰＰ０６１３－ｃ、化合物ＰＰ０６１４－ｃ、化合物ＰＰ０６１５－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを反応させレジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ｄ、化合物ＰＰ０６１３－ｄ、化合物ＰＰ０６１４－ｄ、化合物ＰＰ０６１５－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ｅ、化合物ＰＰ０６１３－ｅ、化合物ＰＰ０６１４－ｅ、化合物ＰＰ０６１５－ｅを得た。
　その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ０６１２－ｆ、化合物ＰＰ０６１３－ｆ、化合物ＰＰ０６１４－ｆ、化合物ＰＰ０６１５－ｆを得た。化合物ＰＰ０６０６の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０６０７、化合物ＰＰ０６０８、化合物ＰＰ０６０９、化合物ＰＰ０６１０を得た。収量と収率は表３０に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000449
　さらに化合物ＰＰ０６１１の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０６１２、化合物ＰＰ０６１３、化合物ＰＰ０６１４、化合物ＰＰ０６１５を得た。収量と収率は表３１に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000450
化合物ＰＰ０３１６、化合物ＰＰ０３１７、化合物ＰＰ０４６０、化合物ＰＰ０４６１の合成
　化合物ＰＰ０３１６、化合物ＰＰ０３１７、化合物ＰＰ０４６０、化合物ＰＰ０４６１の合成は、以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料として得られるＰＰ０１３９、ＰＰ１４０を用いて化合物ＰＰ０６０６の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０４６０、化合物ＰＰ０４６１を得た。収量と収率は表３２に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000452
 　さらに化合物ＰＰ０６１１の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０３１６、化合物ＰＰ０３１７を得た。収量と収率は表３３に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000453
化合物ＰＰ０３１８、化合物ＰＰ０３１９、化合物ＰＰ０４６２、化合物ＰＰ０４６３の合成
　化合物ＰＰ０３１８、化合物ＰＰ０３１９、化合物ＰＰ０４６２、化合物ＰＰ０４６３の合成は、以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ａを得た。
　化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを反応させレジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ｅを得た。
　その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ０３１８－ｆ、化合物ＰＰ０３１９－ｆを得た。化合物ＰＰ０６０６の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０４６２、化合物ＰＰ０４６３を得た。収量と収率は表３４に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000455
　さらに化合物ＰＰ０６１１の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０３１８、化合物ＰＰ０３１９を得た。収量と収率は表３５に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000456
１－６－８．ハイドロボレーション反応と鈴木カップリングによるペプチド修飾
化合物ＰＰ２１１７の合成
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２１１７－ａを得た。化合物ＰＰ２１１７－ａ（１２．４ｍｇ、７．６７μｍｏｌ）に対し、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２４０μＬ、１２０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１．５時間攪拌した。得られた反応溶液をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水（４μＬ、２２２μｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４　（ＣＡＳ番号２２３０７８８－６７－５、２．７ｍｇ、３．６４μｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３１μＬ、１１０μｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を二等分し、それぞれ２％Ｎ－アセチルシステイン水溶液（１００μＬ）または１０％ジチオトレイトール水溶液（１００μＬ）を加え、１時間攪拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液および０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で２回精製し、フラクションを混合することでＰＰ２１１７（３．２ｍｇ、６．１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５６分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ＰＰ２１１８の合成
　ＰＰ２１１８の合成は以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２１１８－ａを得た。化合物ＰＰ２１１８－ａ（１２．１ｍｇ、７．７０μｍｏｌ）に対し、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２４０μＬ、１２０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１．５時間攪拌した。得られた反応溶液をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水（４μＬ、２２２μｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ｐｄ　Ｇ４　（ＣＡＳ番号２２３０７８８－６７－５、２．７ｍｇ、３．６４μｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３１μＬ、１１０μｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を二等分し、それぞれ２％Ｎ－アセチルシステイン水溶液（１００μＬ）または１０％ジチオトレイトール水溶液（１００μＬ）を加え、１時間攪拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液および０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で２回精製し、フラクションを混合することでＰＰ２１１８（３．２ｍｇ、６．１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５３分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ＰＰ２２５９の合成
　ＰＰ２２５９の合成は以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２２５９－ａを得た。得られた化合物をトルエン（１ｍＬ）で２回共沸した。トルエン共沸した化合物ＰＰ２２５９－ａ（１１．２ｍｇ、６．８３μｍｏｌ）に対し、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．１Ｍ、１３７μＬ、１３７μｍｏｌ、２当量）を加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。得られた反応溶液をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水（４μＬ、２２２μｍｏｌ、３０当量）、［１，１'－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　（２．３ｍｇ、３．５μｍｏｌ、０．５当量）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３μＬ、１１０μｍｏｌ、１５当量）を加えて、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、２％Ｎ－アセチルシステイン水溶液（２００μＬ）を加え、１時間攪拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ＰＰ２２５９（４．２ｍｇ、７．９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ＰＰ２２６０の合成
　ＰＰ２２６０の合成は以下のスキームに従って行った。
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２２６０－ａを得た。得られた化合物をトルエン（１ｍＬ）で２回共沸した。トルエン共沸した化合物ＰＰ２２６０－ａ（１１．８ｍｇ、７．１４μｍｏｌ）に対し、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．１Ｍ、１４３μＬ、１４３μｍｏｌ、２当量）を加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。得られた反応溶液をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水（４μＬ、２２２μｍｏｌ、３０当量）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ｐｄ　Ｇ４　（ＣＡＳ番号２２３０７８８－６７－５、２．７ｍｇ、３．６μｍｏｌ、０．５当量）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３μＬ、１１０μｍｏｌ、１５当量）を加えて、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、１０％ジチオトレイトール水溶液（２００μＬ）を加え、１時間攪拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ＰＰ２２６０（４．１ｍｇ、７．６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６７分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ、ａａ３６０－ｒｅｓｉｎ、ａａ３６２－ｒｅｓｉｎ、ａａ３７４－ｒｅｓｉｎ、ａａ４２９－ｒｅｓｉｎ、ａａ４４０－ｒｅｓｉｎのいずれかを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、中間体となる環状ペプチドを得た。得られた中間体ペプチドを用いて、化合物ＰＰ２２５９の合成と同様の手法にてＭｅＡｌｇｌｙ、ＭｅＡｈｘｅ（２）、ＭｅＡｈｐｅ（２）、ＭｅＡｏｃｔｅ（２）、ＭｅＡｎｏｎｅ（２）のいずれかの側鎖部位とＢｕｔｅｎｙｌＰｈｅ（４－Ｉ）のヨージド部位を反応させ表３５－１に示す化合物を製造した。精製は逆相ＨＰＬＣ精製（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液または０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水、必要に応じてその双方）にて実施した。目的物、終了と収率は表３５－２に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000462
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000463
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000464
１－６－９．主鎖構造にチオエーテル基を持つ環状ペプチドの合成
化合物ＰＰ３１０８、および化合物ＰＰ３１０９の合成
　化合物ＰＰ３１０８、および化合物ＰＰ３１０９の合成は、原料として化合物ａａ４３９－ｒｅｓｉｎ（０．３３６ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、ｔｐ００５、ｔｐ００６、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨおよびＦｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨを用いた。本実施例で記載した基本となるＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬として（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）を使用）、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物ＰＰ３１０８（４．９ｍｇ、９．８％）、および化合物ＰＰ３１０９（５．６ｍｇ、１１％）を得た。
化合物ＰＰ３１０８
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３４．２（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：５．９８９分（分析条件ＳＳＣ－ＦＡ－０２）
化合物ＰＰ３１０９
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５４８．０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：６．０８３分（分析条件ＳＳＣ－ＦＡ－０２）
　表３６中の測定条件において、FAはSSC-FA-02/03を表し、AAはSSC-AA-02/03を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000467
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000468
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000470
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000478
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000479
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000482
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000483
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000484
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000485
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000486
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000487
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000488
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000490
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000492
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000501
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000502
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000503
実施例２　薬理学的試験
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳに対する化合物の結合評価
　ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳに対する化合物の結合親和性を解析するため、表面プラズモン共鳴法を用いた。装置としてＢｉａｃｏｒｅ　８Ｋ、８Ｋ＋またはＴ２００（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用い、ランニングバッファーには１ｍＭ　ＤＴＴ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、１０μＭ　ＧＤＰ及び４％　ＤＭＳＯを含むＨＢＳ（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）が用いられた。各化合物溶液の希釈系列はまず、ＤＭＳＯを溶媒として終濃度の１００倍濃い化合物溶液の希釈系列が作製され、その後希釈用バッファー（１ｍＭ　ＤＴＴ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、１０μＭ　ＧＤＰ、３．０３%　ＤＭＳＯを含むＨＢＳ）にて１００倍希釈されることで調製された。
　Ｂｉｏｔｉｎ化されたＡｖｉタグ融合ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳタンパク質は大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）株にて発現され、細胞破砕後、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ　Ｍｕｔｅｉｎ　ＭａｔｒｉｘおよびＳｕｐｅｒｄｅｘ７５を用いて精製された。精製後ＧＤＰがローディングされたＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳタンパク質は、１００－３００ＲＵ程度の固定化量で、Ｂｉｏｔｉｎ　ＣＡＰｔｕｒｅ ＲｅａｇｅｎｔにてコートされたＳｅｎｓｏｒ　Ｃｈｉｐ　ＣＡＰ（Ｃｙｔｉｖａ）の表面に固定化された。各化合物の結合評価はＳｉｎｇｌｅ　Ｃｙｃｌｅ　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ法で行われ、ＲＡＳタンパク質非固定化表面および固定化表面に、ランニングバッファーまたは化合物溶液を添加し、結合レスポンスを得た。流速は１００μＬ／ｍｉｎとし、化合物添加サイクルにおいては異なる濃度の化合物溶液が低濃度から断続的に７５秒ずつ添加された。解離相は３５００秒観測された。ブランクサイクルでは化合物溶液ではなくランニングバッファーが断続的に添加された。サイクル毎にＢｉｏｔｉｎ　ＣＡＰｔｕｒｅ　ＲｅａｇｅｎｔおよびＲＡＳタンパク質は固定化され、各サイクル終了時にはＢｉｏｔｉｎ ＣＡＰｔｕｒｅ Ｋｉｔ（Ｃｙｔｉｖａ）付属のＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎによってセンサーチップが再生された。測定は３０℃で行われた。
　得られたセンサーグラムはＢｉａｃｏｒｅ　Ｉｎｓｉｇｈｔ　Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ　ＳｏｆｔｗａｒｅまたはＴ２００　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ｓｏｆｔｗａｒｅにて、１：１結合モデルに基づくカーブフィッティングを行い、各化合物のＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳに対する解離定数ＫＤが決定された。各被実験化合物のＫＲＡＳ野生型タンパクのＧＤＰ型に対するＫＤ値と、ＫＲＡＳのＫＤ値に対するＮＲＡＳ野生型タンパクおよびＨＲＡＳ野生型タンパクのＧＤＰ型に対するＫＤ値の比は表３７に示す。ＫＤの比は０．１以上３未満のものをＣ、３以上１０未満のものをＢ、１０以上２０未満のものをＡ、２０以上のものをＡＡと記した。またＮＲＡＳもしくはＨＲＡＳのＫＤ値を得られなかったものについては空欄とした。
ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞増殖阻害活性の測定
　被験化合物は、液体分注機Ｅｃｈｏ（ＬＡＢＣＹＴＥ）を用いて４０ｎＬの系列希釈されたジメチルスルホキシド溶液としてＵ底３８４穴プレートに分注した。ヒト肺がん株ＮＣＩ－Ｈ４４１（ＡＴＣＣ）は、ＲＰＭＩ－１６４０培地（シグマ）に１０％牛胎児血清（シグマ）および２．５ｇ／Ｌ　Ｄ－（＋）－ｇｌｕｃｏｓｅ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ，１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ｓｏｄｉｕｍ　ｐｙｒｕｖａｔｅを添加した培地で、２５０細胞／４０μＬとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を被験化合物添加済みプレートに１ウェルあたり４０μＬ分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターにて培養した。４日後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ）を各ウェルに添加し、蛍光を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の増殖阻害率より、被験化合物の細胞増殖阻害活性を５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０値）として算出した。 各被実験化合物のＩＣ５０値は表３７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000504
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000505
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000506
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000507
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000516
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000517
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000522
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000524
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000527
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000528
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000530
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000532
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000533
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000534
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000536
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000537
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000539
環状化合物の構造一覧
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000540
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000550
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000552
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000553
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000554
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000555
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000558
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000559
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000560
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000562
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000585
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000603
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000615
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000623
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000624
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000625
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000626
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000627
　本発明により、KRASを選択的に阻害する環状化合物が提供される。

Claims (17)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
    式中、
    　Ｌ１は、単結合であり；
    　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
    　Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｑ１は、水素であり；
    　Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    　Ｐ２は、水素であり；
    　Ｑ２は、水素であり；
    　Ｒ３は、水素であるか、またはＲ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し；
    　Ｒ３およびＰ３が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり；
    　Ｑ３は、水素であり；
    　Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって二価の基を形成し、この場合、式（１）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表され、式中：Ｔは水素またはハロゲンであり；
    　Ｐ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｑ４は、水素であり、
    　Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり；
    　Ｑ５は、水素であり、
    　Ｒ６は、水素であり；
    　Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ６は、水素であり、
    　Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり；
    　Ｐ７は、水素であり、
    　Ｑ７は、水素であり、
    　Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
    　Ｑ８は、水素であり、
    　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＱ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成し、該３～８員脂環式環は、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく；
    　Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ９は、Ｒ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成している場合を除き、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり；
    　Ｐ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ１０は、水素であり、
    　Ｌ１１は、－ＣＨ２－であり、
    　Ｒ１１は、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、または４～８員環状アミノカルボニルであり；
    　Ｐ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ１１は、水素であり、
    　該式（１）で表される環状化合物は、
    PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
    PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3516: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
    PP3517: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
    PP3521: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
    PP3522: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
    PP3523: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,17,17,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-23-カルボキサミド、および、
    PP3529: (1S,4S,9S,12S,16S,19S,25S,27R,31S,37S,41E)-19-シクロペンチル-27-エトキシ-42-フルオロ-31-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,13,17,20,23,35-オクタメチル-9-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,8,11,14,18,21,24,30,33,36,44-ウンデカオキソ-12-プロピル-37-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,7,10,13,17,20,23,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[36.5.1.04,7.025,29]テトラテトラコンタ-41-エン-22,1'-シクロブタン]-16-カルボキサミド、
    からなる群より選択される、環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 　前記式（１）が、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    Ｒ１、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ５、Ｐ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ８、Ｒ９、Ｐ９、Ｑ９、Ｒ１０、Ｐ１０、Ｒ１１、Ｐ１１、およびＴは、請求項１と同意義を表す）によって表され、
    　該式（２）によって表される環状化合物が、
    PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
    PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
    PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    からなる群より選択される、請求項１に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
    式中、
    　Ｌ１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２であり、
    　Ｒ１は、以下の(a1)～(a6)のいずれかであり、
    　(a1) Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(a2) Ｒ１は、Ｐ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＰ１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
    　(a3) Ｒ１は、Ｑ１、並びにＲ１およびＱ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　(a4) Ｒ１は、Ｍ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＭ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する；
    　(a5) Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＡ－、－ＮＲＡ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＡは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
    　(a6) Ｒ１は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＢ－、－ＮＲＢ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＢは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ１およびＰ１が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ１およびＱ１が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ
    　Ｒ１およびＭ１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、Ｍ１は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ２は、以下の(b1)～(b4)のいずれかであり、
    　(b1) Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(b2) Ｒ２は、Ｐ２、Ｒ２が結合している炭素原子、およびＰ２が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
    　(b3) Ｒ２は、Ｑ２、並びにＲ２およびＱ２が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(b4) Ｒ２は、Ｒ１１と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＣ－、－ＮＲＣ－ＣＯ－、－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－、－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ２およびＰ２が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ２およびＱ２が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ３は、以下の(c1)～(c3)のいずれかであり、
    　(c1) Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(c2) Ｒ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；または
    　(c3) Ｒ３は、Ｑ３、並びにＲ３およびＱ３が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ３およびＰ３が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アミノアルキル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、該４～８員環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ３およびＱ３が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ４は、以下の(d1)～(d4)のいずれかであり、
    　(d1) Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルであり、その各々は、１つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよく；
    　(d2) Ｒ４は、Ｐ４、Ｒ４が結合している炭素原子、およびＰ４が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい；
    　(d3) Ｒ４は、Ｑ４、並びにＲ４およびＱ４が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(d4) Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＤ－、－ＮＲＤ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｐ４は、Ｒ４およびＰ４が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、以下の(e1)～(e2)のいずれかであり、
    　(e1) Ｐ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；または
    　(e2) Ｐ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＥ－、－ＮＲＥ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＥは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ４およびＱ４が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ５は、Ｒ１およびＲ５が二価の基を形成する場合を除き、以下の(f1)～(f4)のいずれかであり、
    　(f1) Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；あるいは
    　(f2) Ｒ５は、Ｒ８と一緒になってＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する；
    　(f3) Ｒ５は、Ｐ５、Ｒ５が結合している炭素原子、およびＰ５が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(f4) Ｒ５は、Ｑ５、並びにＲ５およびＱ５が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ５およびＰ５が４～７員飽和複素環を形成する場合、Ｒ４およびＰ５が二価の基を形成する場合、並びにＰ４およびＰ５が二価の基を形成する場合を除き、Ｐ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびアミノからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ５およびＱ５が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ６は、以下の(g1)～(g3)のいずれかであり、
    　(g1) Ｒ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである；
    　(g2) Ｒ６は、Ｐ６、Ｒ６が結合している炭素原子、およびＰ６が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(g3) Ｒ６は、Ｑ６、並びにＲ６およびＱ６が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ６およびＰ６が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ６およびＱ６が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ７は、以下の(h1)～(h6)のいずれかであり、
    　(h1) Ｒ７は、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、ＳＦ５、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(h2) Ｒ７は、Ｐ７、Ｒ７が結合している炭素原子、およびＰ７が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(h3) Ｒ７は、Ｑ７、並びにＲ７およびＱ７が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ７およびＰ７が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ７およびＱ７が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ８は、Ｒ５およびＲ８がＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する場合を除き、以下の(i1)～(i3)のいずれかであり、
    　(i1) Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい）、４～７員ヘテロシクロアルキリデン、保護４～７員ヘテロシクロアルキリデン、４～７員ヘテロシクリル、および保護４～７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(i2) Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよく、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン、オキソ、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～８員環状アミノ（該環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）、またはＯＳ８によって置換されていてもよく、Ｓ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル（該アラルキルは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである；または
    　(i3) Ｒ８は、およびＱ８は、並びにＲ８およびＱ８が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ８およびＰ８が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ８およびＱ８が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ９は、Ｒ１およびＲ９が二価の基を形成する場合を除き、以下の(j1)～(j2)のいずれかであり、
    　(j1) Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；または
    　(j2) Ｒ９は、Ｑ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成し、その各々は、１つまたは複数のハロゲン、または１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい；
    　Ｒ９およびＱ９が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ１０は、以下の(k1)～(k3)のいずれかであり、
    　(k1) Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(k2) Ｒ１０は、Ｐ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、およびＰ１０が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(k3) Ｒ１０は、Ｑ１０、並びにＲ１０およびＱ１０これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ１０およびＰ１０が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ１０およびＱ１０が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ
    　Ｌ１１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２であり、
    　Ｒ１１は、Ｒ２およびＲ１１が二価の基を形成する場合を除き、以下の(l1)～(l5)のいずれかであり、
    　(l1) Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノ、または４～８員環状アミノである）、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、４～７員ヘテロシクリル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(l2) Ｒ１１は１～４のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である；
    　(l3) Ｒ１１は、Ｐ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＰ１１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
    　(l4) Ｒ１１は、Ｑ１１、並びにＲ１１およびＱ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(l5) Ｒ１１は、Ｍ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＭ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する；
    　Ｒ１１およびＰ１１が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ１１およびＱ１１が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ１１およびＭ１１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、Ｍ１１は水素であり、
    　Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも３つは水素でない。
  4. 　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
    式中、
    　Ｌ１は、単結合であり；
    　Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、
    　Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｑ１は、水素であり；
    　Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    　Ｐ２は、水素であり；
    　Ｑ２は、水素であり；
    　Ｒ３は、水素であるか、またはＲ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し；
    　Ｒ３およびＰ３が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ２～Ｃ６アルキニルであり；
    　Ｑ３は、水素であり；
    　Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって二価の基を形成し、この場合、式（３）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表され、式中：Ｔは水素またはハロゲンであり；
    　Ｐ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｑ４は、水素であり、
    　Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキルおよびＣ１～Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり；
    　Ｑ５は、水素であり、
    　Ｒ６は、水素であり；
    　Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ６は、水素であり、
    　Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり；
    　Ｐ７は、水素であり、
    　Ｑ７は、水素であり、
    　Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；
    　Ｑ８は、水素であり、
    　Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＱ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成し、該３～８員脂環式環は、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよく；
    　Ｑ９は、Ｒ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成している場合を除き、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり；
    　Ｐ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ１０は、水素であり、
    　Ｌ１１は、－ＣＨ２－であり、
    　Ｒ１１は、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、または４～８員環状アミノカルボニルであり；
    　Ｐ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ１１は、水素である。
  5. 　前記式（３）が、式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、
    Ｒ１、Ｐ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐ３、Ｐ４、Ｒ５、Ｐ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ８、Ｒ９、Ｑ９、Ｒ１０、Ｐ１０、Ｒ１１、Ｐ１１、およびＴは、請求項４と同意義を表す）によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 　前記式（４）によって表される環状化合物が、
    PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3382: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
    PP3394: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド
    からなる群より選択される、請求項５に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 　PP3141、PP3151、PP3158、PP3160、PP3167、PP3169、PP3171、PP3176、PP3178、PP3185、PP3187、PP3194、PP3198、PP3200、PP3207、PP3217、PP3226、PP3230、PP3231、PP3233、PP3234、PP3235、PP3236、PP3237、PP3238、PP3239、PP3240、PP3242、PP3243、PP3244、PP3245、PP3246、PP3247、PP3248、PP3249、PP3250、PP3252、PP3253、PP3254、PP3255、PP3256、PP3257、PP3276、PP3282、PP3283、PP3284、PP3285、PP3286、PP3287、PP3288、PP3289、PP3290、PP3292、PP3294、PP3299、PP3300、PP3302、PP3306、PP3308、PP3310、PP3314、PP3316、PP3318、PP3322、PP3324、PP3326、PP3327、PP3328、PP3329、PP3331、PP3352、PP3353、PP3356、PP3358、PP3364、PP3367、PP3370、PP3373、PP3376、PP3379、PP3382、PP3388、PP3394、PP3397、PP3404、PP3406、PP3408、PP3410、PP3416、PP3418、PP3419、PP3436、PP3438、PP3440、PP3442、PP3444、PP3447、PP3448、PP3452、PP3455、PP3456、PP3457、PP3475、PP3478、PP3484、PP3496、PP3499、PP3500、PP3510、PP3511、PP3512、PP3513、PP3514、PP3515、PP3516、PP3517、PP3518、PP3519、PP3520、PP3521、PP3522、PP3523、PP3524、PP3525、PP3526、PP3527、PP3528、PP3529、およびPP3530からなる群より選択される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  8. 　請求項７に記載の環状化合物、またはその塩。
  9. 　請求項７に記載の環状化合物、またはその溶媒和物。
  10. 　請求項７に記載の環状化合物、またはその塩の溶媒和物。
  11. 　請求項７に記載の環状化合物。
  12. 　ＫＲＡＳを阻害する、請求項１～１１のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  13. 　ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である、請求項１～１１のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  14. 　請求項１～１１のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物。
  15. 　請求項１～１１のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬組成物。
  16. 　請求項１～１１のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量を含む、対象におけるがんを処置または予防するための医薬組成物。
  17. 　がんが肺がんである、請求項１６に記載の医薬組成物。
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