WO2024101386A1 - Hrasおよびnrasに対して選択的なkras阻害作用を有する環状化合物 - Google Patents

Hrasおよびnrasに対して選択的なkras阻害作用を有する環状化合物 Download PDF

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WO2024101386A1
WO2024101386A1 PCT/JP2023/040197 JP2023040197W WO2024101386A1 WO 2024101386 A1 WO2024101386 A1 WO 2024101386A1 JP 2023040197 W JP2023040197 W JP 2023040197W WO 2024101386 A1 WO2024101386 A1 WO 2024101386A1
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alkyl
trifluoromethyl
hydrogen
membered
phenyl
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発夫 河田
宏治 鷹野
智也 小竹
未来 陰
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中外製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a cyclic compound that has selective KRAS inhibitory activity against HRAS and NRAS.
  • RAS is a protein belonging to the small GTPase family, and KRAS, NRAS, and HRAS are known.
  • the activated or inactivated state of RAS is determined by its binding state with GDP or GTP. It is activated by the exchange reaction of GDP to GTP by GEF (guanine nucleotide exchange factor) and inactivated by the hydrolysis of GTP by GAP (GTPase-activating proteins) (Non-patent Document 1).
  • GEF renal nucleotide exchange factor
  • GAP GTPase-activating proteins
  • Activated RAS induces cell proliferation, survival, and differentiation by activating various downstream signals such as the MAPK pathway, the PI3K/Akt pathway, and the RAL pathway, and the constitutive activation of RAS plays an important role in the development and progression of cancer.
  • Non-patent Document 2 It is known that the RAS-RAF-MEK-ERK pathway is activated in cancer due to the activation of upstream signals of RAS, the constitutive activation of RAS, and/or activating mutations of RAS. These activating mutations of RAS have been observed in many types of cancer. G12, G13, and Q61 are known to be hotspots for RAS mutations, with high frequency mutations observed at G12 in KRAS and at Q61 in NRAS. These mutations are also known to be associated with patient prognosis (Non-Patent Document 3).
  • medium molecular weight compounds may be superior to low molecular weight compounds in terms of access to tough targets, such as inhibition of protein-protein interactions.
  • Medium molecular weight compounds may also be superior to antibodies in terms of their ability to be transported into cells.
  • peptide drugs are valuable molecular species, with over 40 types already on the market (Non-Patent Document 4).
  • Representative examples of these peptide drugs include cyclosporine A and polymyxin B. These are peptides that contain several unnatural amino acids. Unnatural amino acids are amino acids that are not naturally encoded on mRNA, and it is very interesting that naturally derived cyclosporine A and polymyxin B contain unnatural amino acids.
  • Non-Patent Document 5 Since it was discovered that naturally occurring peptides are useful as medicines, attention has been focused on peptides that have pharmacological activity and can be absorbed by the body, and peptides with molecular weights of about 500 to 2000 g/mol have been actively researched (Non-Patent Document 5).
  • Patent Document 1 Conditions for improving membrane permeability and metabolic stability (conditions necessary for achieving drug-likeness) that can contribute to improved pharmacokinetics of medium-sized peptides have been reported.
  • Patent Document 2 the conditions necessary for a cyclic peptide to satisfy the drug-likeness have been clarified as conditions under which a medium-sized peptide can contribute to improved pharmacokinetics.
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 7
  • Non-Patent Document 8 Cyclic peptides that suggest inhibition of binding between RAS and SOS have also been found.
  • Cyclic peptides that suggest inhibition of binding to RAS have also been found in a competitive assay between a specific compound and RAS (Patent Document 4).
  • the present invention relates to cyclic compounds that are effective against RAS-mutated cancers and unnatural amino acids and peptide compounds useful for their production.
  • Patent Documents 1 and 2 describe drug-like peptides, but do not describe peptides that have antitumor effects against cancers, including RAS mutant cancers.
  • Patent Document 3 describes inhibition of binding between RAS and SOS, and Patent Document 4 describes a peptide that competes with a compound that binds to RAS, but these cited documents do not show any pharmacological action, particularly action on tumor cells, and do not describe any drug-like peptides.
  • Non-Patent Document 1 This document describes molecules that bind to RAS, and although their effectiveness has been demonstrated in preclinical trials, no compounds have been shown to be effective as medicines specifically against RAS-mutated cancers, and no drug-like cyclic peptides have been disclosed.
  • Non-Patent Document 2 provides a detailed description of RAS and the downstream RAF-MEK-ERK pathway of RAS. Although this document suggests the possibility of treating RAS mutant cancers with inhibitors of RAF, MEK, and ERK, it does not disclose any compound that directly inhibits RAS.
  • Non-Patent Document 3 describes compounds that bind to the GTP/GDP binding site of RAS and inhibit the function of RAS and their mechanism.
  • Non-Patent Document 4 describes peptides used as medicines, but does not describe drug-like peptides or peptides useful for RAS mutant cancers.
  • Non-Patent Document 5 describes the molecular form of a cyclic peptide and its pharmacokinetics, but does not describe any compound that is useful for RAS mutant cancer.
  • Non-Patent Documents 6 to 8 describe peptides that bind to RAS, but their effects on tumor cells are limited, and there is no description of drug-like peptides.
  • the inventors conducted extensive research to find a cyclic compound that has a selective KRAS inhibitory effect against HRAS and NRAS, and discovered a cyclic compound that interacts selectively with KRAS compared to HRAS and NRAS. In addition, they found that the pharmacological effect of the cyclic compound is a proliferation inhibitory effect against tumor cells with RAS mutations.
  • the present invention includes, in one non-limiting specific embodiment, the following.
  • L 1 is a single bond
  • R 1 is halogen, C 3 ⁇ C 6 Cycloalkyl and C 1 ⁇ C 6 C, optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkoxy 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, or C 3 ⁇ C 8 is cycloalkyl
  • P 1 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl
  • Q 1 is hydrogen
  • R 2 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl or C 3 ⁇ C 6 is cycloalkyl
  • P 2 is hydrogen
  • Q 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen or R 3 , P 3 , R 3 and P 3 together with the nitrogen atom to which it is attached form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring
  • R 3 and P 3 Except when P forms a 4- to 7-
  • PP3236 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-12-ethoxy-8-[2-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-nonamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-3,6,9,15,18,21,25,28,
  • a cyclic compound which is 31,34,42-undecaoxo-27-prop-2-ynyl-2-(p-tolylmethyl)spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.010,14]dotetracont-38-ene-17,1'-cyclobutane]-23-carboxamide, or a salt or solvate thereof.
  • PP3440 (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-butyl)-35'-(3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl)-6'-cyclopentyl-N,N,5',8',12',18',21',31'-octamethyl-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-undecaoxo-13'-propyl-29'-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12', A cyclic compound which is 13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23'
  • [A4] The cyclic compound according to any one of [A1] to [A3-28], or a salt thereof.
  • [A5] The cyclic compound according to any one of [A1] to [A3-28], or a solvate thereof.
  • [A6] A solvate of the cyclic compound according to any one of [A1] to [A3-28] or a salt thereof.
  • [A7] The cyclic compound according to any one of [A1] to [A3-28].
  • L 1 is a single bond or -CHM 1 -, -(CH 2 ) n S (CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m - or - (CH 2 ) n S (O) 2 (CH 2 ) m -, where n and m are each independently 1 or 2;
  • R 1 is any one of the following (a1) to (a6), (a1) R 1 is hydrogen, C 1 ⁇ C 7 Alkyl, C 2 ⁇ C 7 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkylthio C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3
  • R 1 is R 5 Together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 Alkenylene, C 2 ⁇ C 10 Alkynylene, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, —CO—NR A -, -NR A -CO-, and combinations of two or more thereof, wherein one or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, and the divalent group is selected from the group consisting of halogen, and C 1 ⁇ C 6 alkyl, R A is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl; or (a6) R 1 is R 9 Together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 Alkenylene, C 2 ⁇ C 10 Alkynylene, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, —CO—NR A -, -NR A -CO
  • R 2 is any one of the following (b1) to (b4), (b1) R 2 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or 4- to 7-membered heterocyclyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, cyano, and C 1 ⁇ C 6 and optionally substituted with one or more groups
  • R 2 is R 11 Together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 Alkenylene, C 2 ⁇ C 10 Alkynylene, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, —CO—NR C -, -NR C -CO-, -C 3 ⁇ C 8 Alkylene -NR C -, -C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-NR C -, and combinations of two or more thereof, wherein one or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, and the divalent group is selected from the group consisting of halogen, and C 1 ⁇ C 6 alkyl, R C is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl
  • R 3 is any one of the following (c1) to (c3), (c1) R 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14 aralkyl, each of which is hydroxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino; (c2) R 3 , P 3 , R 3 and P 3
  • 3 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 3 and P 3 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, cyano, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and C 1 ⁇ C 6 Aminoalkyl (the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino, which is optionally substituted by one or more halogens; R 3 and Q.
  • R 4 is any one of the following (d1) to (d4), (d1) R 4 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 1 ⁇ C 6 carboxyalkyl, each of which is optionally substituted by one or more hydroxy; (d2) R 4 , P 4 , R 4 and P 4 is joined to the nitrogen atom to form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, which is 1 ⁇ C 6 Optionally substituted by alkyl; (d3) R 4 Is, Q 4 , and R 4 and Q.
  • R 4 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; or (d4) R 4 , P 5 Together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 Alkenylene, C 2 ⁇ C 10 Alkynylene, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene, 3- to 7-membered heterocyclylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, —CO—NR D -, -NR D -CO-, and combinations of two or more thereof, wherein one or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, and the divalent group is selected from the group consisting of halogen, and C 1 ⁇ C 6 alkyl, R D is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl; P 4 is R 4 and P 4 is any one of the following (e1) to (
  • R 5 is R 1 and R 5 is any one of the following (f1) to (f4), except when (f1) R 5 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇
  • P 5 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, aminocarbonyl (the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 and amino, R 5 and Q.
  • R 6 is one of the following (g1) to (g3), (g1) R 6 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl; (g2) R 6 , P 6 , R 6 and P 6 together with the nitrogen atom to which it is attached form a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; or (g3) R 6 Is, Q 6 , and R 6 and Q.
  • 6 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 6 and P 6 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 6 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkyl, arylamino ... R 6 and Q.
  • R 7 is one of the following (h1) to (h6), (h1) R 7 is C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or 5- to 10-membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is selected from the group consisting of halogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Haloalkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, C 1 ⁇ C 6 Haloalkoxy, Cyano, C 1 ⁇ C 6 Alkylsulfonyl, SF 5 , and C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl; (h1) R 7 is C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 Al
  • 7 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 7 and P 7 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 7 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 alkyl, 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkyl, arylamino ... R 7 and Q.
  • R 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 Alky
  • 8 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 8 and P 8 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryl, C 7 ⁇ C 14 aralkyl, 5- to 10-membered heteroaryl, or 5- to 10-membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, amino
  • R 9 is R 1 and R 9 is any one of the following (j1) to (j2), except when (j1) R 9 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, or 5- to 10-membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Haloalkyl, C 1
  • R 10 is one of the following (k1) to (k3), (k1) R 10 is C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14 aralkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, and C 1 ⁇ C 6 and optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkylsulfonyl; (k2) R 10 , P 10 , R 10 and P 10 together with the nitrogen atom to which it is
  • 10 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R 10 and P 10 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 alkyl, 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino; R 10 and Q.
  • 10 Except when Q forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, and L 11 is a single bond or -CHM 11 -, -(CH 2 ) n S (CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m - or - (CH 2 ) n S (O) 2 (CH 2 ) m -, where n and m are each independently 1 or 2; R 11 is R 2 and R 11 is any one of the following (l1) to (l5), except when the group forms a divalent group: (l1) R 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, amino
  • 11 together with the carbon atom to which it is attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring; R 11 and P 11 Except when P forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14 aralkyl, 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 Alkylamino, DiC 1 ⁇ C 6 aryl, alkyl, arylamino ... R 11 and Q.
  • 11 Except when Q forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, 11 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, R 11 and M. 11 Except for the case where M forms a 3- to 8-membered alicyclic ring, 11 is hydrogen, P 1 ⁇ P 11 At least three of the following are not hydrogen: [B2A](a) R 4 and P 5 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 3 ⁇ C 8 Alkylene-#, *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene -O-C 3 ⁇ C 6 Alkenylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-CO-NR D -C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C
  • [B2B]R 4 and P 5 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 4 ⁇ C 5 Alkylene-# or *-C 4 ⁇ C 5
  • [B2C]R 4 and P 5 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 4 ⁇ C 5
  • R 4 and P 5 together form a divalent group, and the partial structure *-CR in the cyclic compound represented by formula (3) 4 Q 4 -CO-NP 5 -* is the following formula: wherein: Y 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen; Y 12 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen; Y 13 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen, or Y 13 Y 15 Together with C 3 ⁇ C 8 Forming alkylene or -O-, Y 14 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, Y 15 Y 13 and Y 15 C 3 ⁇ C 8 Hydrogen, except when forming alkylene or -O-, 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen; Y 16 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, Y 17 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, Y 18 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alky
  • P 5 is n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, neohexyl, 3-fluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, allyl, 2-methylallyl, propargyl, 3-butenyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, or cyclohexylmethyl.
  • R 1 and R 5 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 1 ⁇ C 8 Alkylene-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 8 Alkylene -O-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 2 ⁇ C 8 Alkenylene -O-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-# or *-C 2 ⁇ C 8 Alkenylene-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 alkylene-#, each of which is selected from the group consisting of halogen and C 1 ⁇ C 6 and optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, * is R 1 means the point of attachment to the carbon atom to which # is R
  • R 1 and R 5 are taken together to form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR 1 Q 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q 5 -* is of the following formula: wherein: X 2 Is, -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 - and Y 31 , Y 32 , Y 33 , Y 34 , Y 35 , Y 36 , Y 37 , and Y 38 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, 2, 3, or 4; * indicates a point of attachment to an adjacent atom.
  • R 1 and R 9 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 3 ⁇ C 8 Alkylene-#, *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-# or *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene -O-C 1 ⁇ C 8 alkylene-#, each of which is selected from the group consisting of halogen and C 1 ⁇ C 6 and optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, * is R 1 means the point of attachment to the carbon atom to which # is R 9 means the point of attachment to the carbon atom to which The cyclic compound according to any one of [B1] to [B7], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 and R 9 are taken together to form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-CR 9 Q 9 -* but below:
  • X 3 is -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-
  • Y 41 , Y 42 , Y 43 , Y 44 , Y 45 , and Y 46 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl, n is an integer from 0 to 3, m is an integer from 0 to 5; * indicates a point of attachment to an adjacent atom.
  • R 2 and R 11 are taken together to form a divalent group, and the divalent group is 3 ⁇ C 8 Alkylene -NR C -# or *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-NR C -#, each of which is a halogen, and C 1 ⁇ C 6 alkyl, R C is hydrogen or methyl, * is R 2 means the point of attachment to the carbon atom to which # is R 11 means the point of attachment to the carbon atom to which The cyclic compound according to any one of [B1] to [B13], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 and R 11 are taken together to form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR 2 Q 2 -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -* but below:
  • X 4 is -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 - and Y 51 , Y 52 , Y 53 , Y 54 , Y 55 , and Y 56 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl
  • R C is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 It is an alkyl n is an integer from 1 to 6, * indicates a point of attachment to an adjacent atom.
  • R 1 is not limited to methyl, 2-methylpropyl, isopropyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, n-pentyl, n-heptyl, neopentyl, 3-(dimethylamino)3-oxopropyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 3,3-difluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-dichloropropyl, cyclopropoxymethyl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, allyloxymethyl, methylthiomethyl, allyl
  • P 1 is hydrogen, methyl, or n-propyl, or a salt or solvate thereof according to [B22].
  • Q 1 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B23].
  • R 2 is ethyl, isopropyl, 1-methylpropyl, pentan-3-yl, 2,2,2-trifluoroethyl, hydroxymethyl, allyl, cyclopentyl, cyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl, tetrahydropyran-4-yl, cyclopropyl, 2-methylpropyl, or cyclohexyl.
  • [B27] P 2 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B26].
  • [B28] Q 2 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B27].
  • [B29] R 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14 The cyclic compound according to any one of [B1] to [B28], a salt thereof, or a solvate thereof, which is aralkyl.
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, or benzyl, or a salt or solvate thereof according to [B29].
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 [B34]
  • P 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 Cyanoalkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 2 ⁇ C 6 Alkynyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl, or C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6
  • [B36] P 3 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, cyanomethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, or 2-methoxyethyl, or a salt or solvate thereof according to [B35].
  • [B37]Q 3 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to any one of [B1] to [B32] and [B35] to [B36].
  • R 4 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Hydroxyalkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 2 ⁇ C 6 Alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 1 ⁇ C 6
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl, allyl, 2-methylallyl, but-3-en-1-yl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, allyloxymethyl, or carboxymethyl, or a salt or solvate thereof according to [B38].
  • P 4 is methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, or 3-butenyl, or a salt or solvate thereof according to [B42].
  • Q 4 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B43].
  • R 5 benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluoro-2-methylbenzyl, 4-fluoro-3-methylbenzyl, 2-chloro-4-fluorobenzyl, 3-chloro-4-fluorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 4-fluoro-2-methoxybenzyl, 4-fluoro-3-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-iodobenzyl, allyloxycarbonylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-allyloxybenzyl, 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-(trifluoromethoxy)benzyl, propargyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclohexylmethyl , thiazol-2-ylmethyl, benzothiazol-6-yl
  • P 5 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, neohexyl, 3-fluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, allyl, 2-methylallyl, propargyl, 3-butenyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, or 2-aminoethyl.
  • Q 5 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to any one of [B1] to [B48].
  • R 6 is hydrogen or C 1 ⁇ C 3 The cyclic compound according to any one of [B1] to [B49], or a salt or solvate thereof, wherein R is alkyl.
  • R 6 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate thereof according to [B50].
  • [B56]Q 6 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B55].
  • R 7 4-methylphenethyl, 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(difluoromethoxy)phenethyl, 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trifluorophenethyl, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 4-chloro-3,5-difluorophenethyl, 3,4-dichlorophenethyl, 3,5-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trichlorophenethyl, 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-methyl-4-(trifluoromethyl) Phenethyl
  • P 7 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to any one of [B1] to [B59].
  • Q 7 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt thereof according to any one of [B1] to [B60].
  • R 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 1 ⁇ C 6 Haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6
  • R is alkyl, or a salt or solvate thereof.
  • R 8 is hydrogen, methyl, n-butyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, n-propoxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, or ethyl, or a salt or solvate thereof according to [B62].
  • R 9 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, t-butoxymethyl, allyloxymethyl, or benzyl, or a salt or solvate thereof according to [B69].
  • R 9 and Q are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, t-butoxymethyl, allyloxymethyl, or benzyl, or a salt or solvate thereof according to [B69].
  • [B74]Q 9 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6
  • [B75]Q 9 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate thereof according to [B74].
  • R 10 is methyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, t-butyl, pentan-3-yl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, n-propoxymethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutylmethyl, or cyclopropylmethyl.
  • the cyclic compound according to [B76] or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [B78] P 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 The cyclic compound according to any one of [B1] to [B77], or a salt or solvate thereof, wherein R is alkyl.
  • P 10 is hydrogen, methyl, or ethyl, or a salt or solvate thereof according to [B78].
  • [B80]Q 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 The cyclic compound according to any one of [B1] to [B79], or a salt or solvate thereof, wherein R is alkyl.
  • [B81]Q 10 is hydrogen or methyl, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to [B80].
  • [B82] L 11 But -CH 2 - or -CH 2 -S-CH 2 -, or a salt or solvate thereof according to any one of [B1] to [B81].
  • R 11 But, C 1 ⁇ C 6 Alkyl; DiC 1 ⁇ C 6 Alkylaminocarbonyl; N-C 1 ⁇ C 6 Alkyl-N-C 2 ⁇ C 6 Alkenylaminocarbonyl; N-C 1 ⁇ C 6 Alkyl-N-C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkylaminocarbonyl; one or more C 1 ⁇ C 6 cyclic aminocarbonyl optionally substituted by alkyl or 4- to 7-membered heterocyclyl; or C 3 ⁇ C 8
  • the cyclic compound according to any one of [B1] to [B82] which is cycloalkyl, or a salt or solvate thereof.
  • R 11 methyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-allyl-N-methylaminocarbonyl, N-propyl-N-methylaminocarbonyl, N-butenyl-N-methylaminocarbonyl, N-pentenyl-N-methylaminocarbonyl, N-hexenyl-N-methylaminocarbonyl, N-methoxyethyl-N-methylaminocarbonyl, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, 3,3-
  • the cyclic compound according to [B83] which is dimethylpyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, 4-methylpiperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, oxazolidin-3-ylcarbonyl, 1-(oxe
  • P 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 Alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl, or C 7 ⁇ C 14
  • P 11 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, or phenethyl, or a salt or solvate thereof according to [B87].
  • [B89]Q 11 is hydrogen, or a salt or solvate of the cyclic compound or salt according to any one of [B1] to [B88].
  • the formula (3) is formula (4): (Wherein, R 1 , P 1 , R 2 , R 3 , P 3 , P 4 , R 5 , P 6 , R 7 , R 8 , P 8 , R 9 , Q 9 , R 10 , P 10 , R 11 , P 11 and T is as defined above in [C1], or a salt or solvate thereof.
  • the cyclic compound represented by the formula (4) is PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-Cyclopentyl-12-ethoxy-27-[(1R)-1-methoxyethyl]-8-[2-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-N,N,4,19,22,26,32,35-octamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]- 3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-Undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[16-oxa-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-decazatricyclo[34.5.1.010,14]dotetracont-38-ene-17,1'-cyclobutan
  • [C5] A cyclic compound according to any one of [C1] to [C4-3], or a salt thereof.
  • [C6] The cyclic compound according to any one of [C1] to [C4-3], or a solvate thereof.
  • [C7] A solvate of the cyclic compound according to any one of [C1] to [C4-3], or a salt thereof.
  • [C8] A cyclic compound according to any one of [C1] to [C4-3].
  • [D1] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, which binds to KRAS.
  • [D2] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, which inhibits KRAS.
  • [D3] A cyclic compound having high selectivity for KRAS, or a salt or solvate thereof according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8].
  • [D5] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B94], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, which selectively binds to KRAS.
  • [D6] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, which selectively inhibits KRAS.
  • [D7] A cyclic compound, or a salt or solvate thereof, according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], wherein KRAS binding activity is three times or more greater than NRAS binding activity and HRAS binding activity.
  • [D9] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, wherein the KRAS inhibitory activity is three or more times higher than the NRAS inhibitory activity and the HRAS inhibitory activity.
  • [D11] A pharmaceutical composition comprising a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D12] A pharmaceutical composition for selectively inhibiting KRAS in a subject, comprising a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D13] The pharmaceutical composition according to [D12], wherein the KRAS inhibitory activity of the compound is three or more times greater than the NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity of the compound.
  • [D18] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, for use in treating or preventing cancer in a subject.
  • [D19] The cyclic compound according to [D18], or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein the cancer is lung cancer.
  • [D20] A cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, for use in selectively inhibiting KRAS in a subject.
  • [D21] The cyclic compound according to any one of [D18] to [D20], or a salt or solvate thereof, wherein the subject is a human.
  • [D22] Use of a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, in the manufacture of a medicament for treating or preventing cancer in a subject.
  • [D23] The use described in [D22], wherein the cancer is lung cancer.
  • [D24] Use of a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt or solvate thereof, in the manufacture of a pharmaceutical for selectively inhibiting KRAS in a subject.
  • [D25] The use according to any one of [D22] to [D24], wherein the subject is a human.
  • [D26] A method for treating or preventing cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D27] The method according to [D26], wherein the cancer is lung cancer.
  • [D28] A method for selectively inhibiting KRAS in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic compound according to any one of [A1] to [A7], [B1] to [B92], and [C1] to [C8], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [D29] The method according to any one of [D26] to [D28], wherein the subject is a human.
  • [E1] An amino acid selected from aa511 and aa512 in Table 4, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [E2] An oligopeptide compound selected from tp025, tp026, and tp027 listed in Table 9, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention provides a novel cyclic compound that has selective KRAS inhibitory activity.
  • the range “ ⁇ ” includes both ends of the range.
  • a ⁇ B means a range that is equal to or greater than A and equal to or less than B.
  • the unit of molecular weight in this specification is "g/mol" (hereinafter, in this specification, the unit of molecular weight may be omitted).
  • halogen atom includes, for example, F, Cl, Br or I.
  • alkyl refers to a monovalent group derived by removing any one hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon, does not contain heteroatoms (atoms other than carbon and hydrogen atoms) or unsaturated carbon-carbon bonds in the skeleton, and has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms.
  • Alkyl includes not only linear but also branched chain alkyls. Specific examples of alkyl include alkyls having 1 to 20 carbon atoms (C 1 to C 20 , hereinafter "C p to C q " means that the number of carbon atoms is p to q), preferably C 1 to C 10 alkyl, and more preferably C 1 to C 6 alkyl.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, isobutyl (2-methylpropyl), n-pentyl, s-pentyl (1-methylbutyl), t-pentyl (1,1-dimethylpropyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), isopentyl (3-methylbutyl), 3-pentyl (1-ethylpropyl), 1,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, n-hexyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylmethylprop
  • alkenyl refers to a monovalent group having at least one double bond (two adjacent SP 2 carbon atoms). Depending on the arrangement of the double bond and the substituents (if any), the geometry of the double bond can be in an Entadel (E) or Entumble (Z), cis or trans configuration. Alkenyl includes not only linear but also branched chains.
  • Alkenyl is preferably C 2 -C 10 alkenyl, more preferably C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 6 alkenyl, specifically, for example, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, hexenyl, 6-heptenyl, etc.
  • alkynyl refers to a monovalent group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). Alkynyl includes not only straight chain but also branched chain. Preferred examples of alkynyl include C 2 -C 10 alkynyl, more preferably C 2 -C 6 alkynyl, and specific examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl, 3-phenyl-2-propynyl, 3-(2'-fluorophenyl)-2-propynyl, 2-hydroxy-2-propynyl, 3-(3-fluorophenyl)-2-propynyl, and 3-methyl-(5-phenyl)-4-pentynyl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, including a monocyclic, bicyclic, and spirocyclic ring.
  • Preferred examples of cycloalkyl include C3 - C8 cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, and spiro[3.3]heptyl.
  • aryl refers to a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably a C 6 -C 10 aryl. Specific examples of aryl include phenyl, naphthyl (e.g., 1-naphthyl, 2-naphthyl), and the like. As used herein, aryl includes a bicyclic aryl in which the aromatic hydrocarbon ring is condensed with another saturated ring or unsaturated ring, and includes, for example, an aryl having a condensed ring structure in which the aromatic hydrocarbon ring is a benzene ring and the saturated ring is a 5-, 6-, or 7-membered saturated hydrocarbon ring or saturated heterocycle. Specific examples include indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydrobenzofuran, and the like.
  • heterocyclyl refers to a non-aromatic cyclic monovalent group containing 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms.
  • the heterocyclyl may have double and/or triple bonds in the ring, the carbon atoms in the ring may be oxidized to form a carbonyl, and may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 10 (3- to 10-membered heterocyclyl) or 4 to 10 (4- to 10-membered heterocyclyl), more preferably 3 to 7 (3- to 7-membered heterocyclyl) or 4 to 7 (4- to 7-membered heterocyclyl).
  • heterocyclyl examples include azetidinyl, oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrimidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, and isothiazolidinyl.
  • protected heterocyclyl means a group in which one or more functional groups included in “heterocyclyl” as defined above, such as an amino group, are protected with any protecting group, and preferably includes a protected 4- to 7-membered heterocyclyl.
  • protecting groups include Boc, Fmoc, Cbz, Troc, and Alloc
  • specific examples of protected heterocyclyls include Boc-protected azetidine.
  • heterocycloalkylidene refers to a divalent group resulting from the removal of two hydrogen atoms from one carbon atom of the "heterocyclyl” defined above, in which the free valence becomes part of a double bond.
  • Preferred examples of heterocycloalkylidene include 4- to 7-membered heterocycloalkylidenes, and specific examples include tetrahydropyran-4-ylidene and azetidin-3-ylidene.
  • protected heterocycloalkylidene means a group in which one or more functional groups included in “heterocycloalkylidene” as defined above, such as an amino group, are protected with any protecting group, and preferably includes a protected 4- to 7-membered heterocycloalkylidene.
  • protecting groups include Boc, Fmoc, Cbz, Troc, and Alloc
  • protected heterocycloalkylidenes include Boc-protected azetidin-3-ylidene.
  • heteroaryl refers to an aromatic cyclic monovalent group containing 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms.
  • the ring may be a single ring or a condensed ring with other rings, and may be partially saturated.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (5- to 10-membered heteroaryl), and more preferably 5 to 7 (5- to 7-membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzodioxolyl, indolizinyl, and imidazopyridyl
  • alkoxy refers to an oxy group bonded to an "alkyl” as defined above, and preferably includes C 1 to C 6 alkoxy. Specific examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, and 3-methylbutoxy.
  • alkylthio refers to a thiol group bonded to an “alkyl” as defined above, and preferably includes C 1 to C 6 alkylthio. Specific examples of alkylthio include methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio, and t-butylthio.
  • alkenyloxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “alkenyl”, and is preferably a C2 - C6 alkenyloxy.
  • alkenyloxy include vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy (including cis and trans), 3-butenyloxy, pentenyloxy, and hexenyloxy.
  • cycloalkoxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “cycloalkyl", and preferably includes C 3 -C 8 cycloalkoxy. Specific examples of cycloalkoxy include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, etc.
  • aryloxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “aryl”, and is preferably a C 6 -C 10 aryloxy. Specific examples of aryloxy include phenoxy, 1-naphthyloxy, and 2-naphthyloxy.
  • amino means -NH2 in a narrow sense, and -NRR' in a broad sense, where R and R' are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, or R and R' form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • Preferred examples of amino include -NH2 , mono C1 - C6 alkylamino, di C1 - C6 alkylamino, 4- to 8-membered cyclic amino, etc.
  • monoalkylamino refers to a group in which R is hydrogen and R' is an "alkyl” as defined above among the “amino” as defined above, and preferably includes mono C 1 -C 6 alkylamino.
  • monoalkylamino include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, s-butylamino, t-butylamino, etc.
  • dialkylamino refers to a group in which R and R' are independently “alkyl” as defined above among “amino” as defined above, and preferably includes diC 1 -C 6 alkylamino. Specific examples of dialkylamino include dimethylamino and diethylamino.
  • cyclic amino refers to a group in which R and R' form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached, as defined above, and preferably includes 4- to 8-membered cyclic amino.
  • Specific examples of cyclic amino include 1-azetidyl, 1-pyrrolidyl, 1-piperidyl, 1-piperazyl, 4-morpholinyl, 3-oxazolidyl, 1,1-dioxidothiomorpholinyl-4-yl, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl, and the like.
  • protected amino refers to an amino group protected with any protecting group.
  • protected amino include amino protected with protecting groups such as Boc, Fmoc, Cbz, Troc, and Alloc.
  • alkylcarbonyl means a carbonyl group bonded to the above-defined “alkyl”, and preferably includes C 1 -C 6 alkylcarbonyl.
  • alkylcarbonyl include acetyl, propionyl, butyryl, etc.
  • the number of carbon atoms shown in the above definition indicates the number of carbon atoms in the alkyl portion.
  • C 1 -C 6 in "C 1 -C 6 alkylcarbonyl” indicates that the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms.
  • aminocarbonyl refers to a carbonyl group bonded to the above-defined “amino”, and preferred examples include -CONH 2 , mono C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, di C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, and 4- to 8-membered cyclic aminocarbonyl.
  • aminocarbonyl examples include -CONH 2 , dimethylaminocarbonyl, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, 4-morpholinylcarbonyl, 3-oxazolidinylcarbonyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl-4-ylcarbonyl, and 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbonyl.
  • alkenyloxycarbonyl refers to a carbonyl group bonded to "alkenyloxy” as defined above, and preferably includes C2 - C6 alkenyloxycarbonyl.
  • alkenyloxycarbonyl include vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 1-propenyloxycarbonyl, 2-propenyloxycarbonyl, 1-butenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl (including cis and trans), 3-butenyloxycarbonyl, pentenyloxycarbonyl, and hexenyloxycarbonyl.
  • alkylsulfonyl refers to a sulfonyl group having an “alkyl” bonded thereto as defined above, and is preferably C 1 -C 6 alkylsulfonyl. Specific examples of alkylsulfonyl include methylsulfonyl.
  • hydroxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above have been replaced with a hydroxyl group, and is preferably a C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • Specific examples of hydroxyalkyl include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, and 5-hydroxypentyl.
  • haloalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by halogen, and is preferably a C 1 -C 6 haloalkyl, more preferably a C 1 -C 6 fluoroalkyl.
  • Specific examples of haloalkyl include difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, 4,4-difluorobutyl, 5,5-difluoropentyl, 1,1-difluoroethyl, etc.
  • cyanoalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by cyano, and C 1 -C 6 cyanoalkyl is preferred. Specific examples of cyanoalkyl include cyanomethyl and 2-cyanoethyl.
  • aminoalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an “alkyl” as defined above are substituted with an “amino” as defined above, and C 1 -C 6 aminoalkyl is preferred.
  • Specific examples of aminoalkyl include 1-pyridylmethyl, 2-(1-piperidyl)ethyl, 3-(1-piperidyl)propyl, 4-aminobutyl, and 2-aminoethyl.
  • carboxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by carboxy, and C 1 -C 6 carboxyalkyl and C 2 -C 6 carboxyalkyl are preferred. Specific examples of carboxyalkyl include carboxymethyl.
  • the carbon number shown in the above definition indicates the number of carbon atoms in the alkyl portion. For example, “C 1 -C 6 " in "C 1 -C 6 carboxyalkyl” indicates that the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyloxycarbonylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "alkenyloxycarbonyl” defined above, with C2 - C6 alkenyloxycarbonyl C1 - C6 alkyl being preferred, and C2 - C6 alkenyloxycarbonyl C1 - C2 alkyl being more preferred.
  • alkenyloxycarbonylalkyl include allyloxycarbonylmethyl and 2-(allyloxycarbonyl)ethyl.
  • alkoxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are substituted with an "alkoxy” as defined above, with C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl being preferred, and C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 2 alkyl being more preferred.
  • alkoxyalkyl examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-propoxymethyl, 2-propoxymethyl, n-butoxymethyl, i-butoxymethyl, s-butoxymethyl, t-butoxymethyl, pentyloxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl, and the like.
  • alkylthioalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "alkylthio" defined above, preferably C 1 -C 6 alkylthio C 1 -C 6 alkyl, more preferably C 1 -C 6 alkylthio C 1 -C 2 alkyl.
  • alkylthioalkyl include methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 1-propylthiomethyl, 2-propylthiomethyl, n-butylthiomethyl, i-butylthiomethyl, s-butylthiomethyl, t-butylthiomethyl, etc.
  • alkenyloxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "alkenyloxy” defined above, with C2 - C6 alkenyloxyC1- C6 alkyl being preferred, and C1 - C6 alkenyloxyC1 - C2 alkyl being more preferred.
  • alkenyloxyalkyl include vinyloxymethyl and allyloxymethyl.
  • cycloalkylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "cycloalkyl” defined above, preferably C3 - C8 cycloalkyl C1 - C6 alkyl, more preferably C3 - C6 cycloalkyl C1 - C2 alkyl.
  • Specific examples of cycloalkylalkyl include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, and cyclohexylmethyl.
  • cycloalkoxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the "cycloalkoxy” defined above, and C3 - C8 cycloalkoxyC1 - C6 alkyl is preferred, and C3 - C6 cycloalkoxyC1 - C2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of cycloalkoxyalkyl include cyclopropoxymethyl and cyclobutoxymethyl.
  • heterocyclylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are replaced by a “heterocyclyl” as defined above, with 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 -C 6 alkyl being preferred, and 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 -C 2 alkyl being more preferred.
  • Specific examples of heterocyclylalkyl include 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl and 2-(azetidin-3-yl)ethyl.
  • alkylsulfonylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the “alkylsulfonyl” defined above, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl C 1 -C 6 alkyl is preferred, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • alkylsulfonylalkyl include methylsulfonylmethyl and 2-(methylsulfonyl)ethyl.
  • aminocarbonylalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are substituted with the "aminocarbonyl” defined above, preferably an aminocarbonyl C 1 -C 6 alkyl, and more preferably an aminocarbonyl C 1 -C 4 alkyl.
  • aminocarbonylalkyl examples include methylaminocarbonylmethyl, dimethylaminocarbonylmethyl, t-butylaminocarbonylmethyl, 1-azetidinylcarbonylmethyl, 1-pyrrolidinylcarbonylmethyl, 1-piperidinylcarbonylmethyl, 4-morpholinylcarbonylmethyl, 2-(methylaminocarbonyl)ethyl, 2-(dimethylaminocarbonyl)ethyl, 2-(1-azetidinylcarbonyl)ethyl, 2-(1-pyrrolidinylcarbonyl)ethyl, 2-(4-morpholinylcarbonyl)ethyl, 3-(dimethylaminocarbonyl)propyl, and 4-(dimethylaminocarbonyl)butyl.
  • aryloxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are substituted with an "aryloxy” as defined above, and is preferably a C6 - C10 aryloxy C1 - C6 alkyl, more preferably a C6 - C10 aryloxy C1 - C2 alkyl.
  • Specific examples of aryloxyalkyl include phenoxymethyl and 2-phenoxyethyl.
  • aralkyl refers to a group in which at least one hydrogen atom of an "alkyl” as defined above is substituted with an "aryl” as defined above, and is preferably a C 7 -C 14 aralkyl, more preferably a C 7 -C 10 aralkyl.
  • aralkyl include benzyl, phenethyl, and 3-phenylpropyl.
  • aralkoxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “aralkyl", preferably C 7 -C 14 aralkoxy, more preferably C 7 -C 10 aralkoxy.
  • aralkoxy include benzyloxy, phenethyloxy, and 3-phenylpropoxy.
  • aralkoxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are substituted with an "aralkoxy” as defined above, and is preferably a C 7 -C 14 aralkoxyC 1 -C 6 alkyl, and more preferably a C 7 -C 14 aralkoxyC 1 -C 2 alkyl.
  • aralkoxyalkyl include benzyloxymethyl and 1-(benzyloxy)ethyl.
  • heteroarylalkyl refers to a group in which at least one hydrogen atom of an "alkyl” as defined above is substituted with a “heteroaryl” as defined above, preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, more preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 2 alkyl.
  • heteroarylalkyl examples include 3-thienylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 2-(3-pyridyl)ethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, 2-(6-quinolyl)ethyl, 2-(7-quinolyl)ethyl, 2-(6-indolyl)ethyl, 2-(5-indolyl)ethyl, and 2-(5-benzofuranyl)ethyl.
  • heteroarylalkoxy refers to an oxy group bonded to the above-defined “heteroarylalkyl”, and is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxy, more preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 2 alkoxy.
  • Specific examples of heteroarylalkoxy include 3-thienylmethoxy and 3-pyridylmethoxy.
  • heteroarylalkoxyalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” defined above are replaced by the “heteroarylalkoxy” defined above, and is preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, more preferably a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 2 alkoxy C 1 -C 2 alkyl.
  • Specific examples of heteroarylalkoxyalkyl include 3-pyridylmethoxymethyl.
  • heterocycloalkylidenealkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkyl” as defined above are replaced by a “heterocycloalkylidene” as defined above, and is preferably a 4- to 7-membered heterocycloalkylidene C 1 -C 6 alkyl, more preferably a 4- to 7-membered heterocycloalkylidene C 1 -C 2 alkyl.
  • Specific examples of heterocycloalkylidenealkyl include tetrahydro-4H-pyran-4-ylidenemethyl, azetidin-3-ylidenemethyl, and the like.
  • alkoxyalkenyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkenyl” defined above are replaced by the "alkoxy” defined above, and C 1 -C 6 alkoxyC 2 -C 6 alkenyl is preferred.
  • alkoxyalkenyl include (E)-4-methoxybut-2-en-1-yl.
  • aminocarbonylalkenyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of an "alkenyl” as defined above are substituted with an “aminocarbonyl” as defined above, and aminocarbonyl C 2 -C 6 alkenyl is preferred.
  • Specific examples of aminocarbonylalkenyl include (E)-3-(dimethylaminocarbonylcarbonyl)-prop-2-en-1-yl.
  • haloalkoxy refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkoxy” defined above are replaced by halogen, and C 1 -C 6 haloalkoxy is preferable.
  • Specific examples of haloalkoxy include difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, etc.
  • alkylene means a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the above-mentioned "alkyl”, and C 4 -C 8 alkylene is preferable.
  • the alkylene include -CH2- , -( CH2 ) 2- , -( CH2 ) 3- , -CH( CH3 ) CH2- , -C(CH3) 2- , -( CH2 ) 4- , -CH( CH3 ) CH2CH2- , -C ( CH3) 2CH2- , -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2C ( CH3 ) 2- , -CH2CH2CH(CH3) CH2- , -CH2C(CH3) 2- , -CH2CH2CH ( CH3 )-, -( CH2 ) 5- , -( CH2 ) 6- , -( CH2 ) 7- , -( CH2 ) 8- , and the like.
  • cycloalkylene refers to a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the "cycloalkyl”, and is preferably a C 3 -C 8 cycloalkylene.
  • Specific examples of cycloalkylene include cyclopropane-1,2-diyl, cyclobutane-1,2-diyl, cyclopentane-1,2-diyl, cyclohexane-1,2-diyl, etc.
  • heterocyclylene refers to a divalent group derived by removing one optional hydrogen atom from the above-mentioned “heterocyclyl”, and 3- to 7-membered heterocyclylene is preferred.
  • Specific examples of heterocyclylene include oxirane-2,3-diyl, oxetane-2,3-diyl, tetrahydrofuran-2,5-diyl, and tetrahydropyran-2,6-diyl.
  • alkenylene refers to a divalent group derived from the above-mentioned “alkenyl” by further removing one optional hydrogen atom. Depending on the configuration of the double bond and the substituents (if any), the geometry of the double bond may be
  • E E
  • Z Greek
  • Alkenylene includes linear or branched ones, and is preferably C2 - C10 alkenylene, more preferably C2 - C6 alkenylene.
  • alkynylene refers to a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the “alkynyl.”
  • Alkynylene includes linear and branched alkynylenes, and is preferably C 2 -C 10 alkynylene, more preferably C 2 -C 6 alkynylene.
  • arylene means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above-mentioned "aryl”.
  • the arylene may be a single ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is not particularly limited, but is preferably 6 to 10 (C6-10 arylene).
  • Specific examples of arylene include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene, 1,3-naphthylene, and 1,4-naphthylene.
  • spirocycloalkyl refers to a group formed by sharing one carbon atom constituting a cycloalkane ring with a carbon atom in a group to which it is bonded.
  • Preferred examples of spirocycloalkyl include C3 - C8 spirocycloalkyl, and specific examples thereof include spirocyclopropyl, spirocyclobutyl, spirocyclopentyl, spirocyclohexyl, spirocycloheptyl, and spirocyclooctyl.
  • spiroheterocyclyl refers to a group in which one or more carbon atoms in the above-mentioned “spirocycloalkyl” have been replaced with a heteroatom.
  • Preferred examples of heterospirocycloalkyl include 4- to 10-membered spiroheterocyclyl.
  • alicyclic ring means a non-aromatic hydrocarbon ring.
  • the alicyclic ring may have an unsaturated bond in the ring, or may be a polycyclic ring having two or more rings.
  • the carbon atoms constituting the ring may be oxidized to form a carbonyl.
  • Preferred examples of the alicyclic ring include 3- to 8-membered alicyclic rings, and specific examples include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a cycloheptane ring, a cyclooctane ring, and a bicyclo[2.2.1]heptane ring.
  • saturated heterocycle refers to a non-aromatic heterocycle that contains 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms and does not contain a double bond and/or a triple bond in the ring.
  • the saturated heterocycle may be a single ring, or may form a condensed ring with another ring, for example, an aromatic ring such as a benzene ring.
  • Preferred examples of the saturated heterocycle include 4- to 7-membered saturated heterocycles, and specific examples include an azetidine ring, an oxetane ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, a pyrrolidine ring, a 4-oxopyrrolidine ring, a piperidine ring, a 4-oxopiperidine ring, a piperazine ring, a pyrazolidine ring, an imidazolidine ring, an oxazolidine ring, an isoxazolidine ring, a thiazolidine ring, an isothiazolidine ring, a thiadiazolidine ring, an oxazolidone ring, a dioxolane ring, a dioxane ring, a thietane ring, an oct
  • peptide chain refers to a peptide chain in which one, two, three, four, or more natural amino acids and/or non-natural amino acids are linked by amide bonds and/or ester bonds.
  • a peptide chain is preferably a peptide chain containing one to four amino acid residues, and more preferably a peptide chain consisting of one to four amino acid residues.
  • one or more means one or more than one.
  • the term means a number from one to the maximum number of substituents permitted by that group. Specific examples of "one or more” include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, and/or more.
  • the wavy lines in the structural formulae herein may mean that any stereochemistry is permitted.
  • the stereochemistry of the asymmetric center may be either the S or R configuration.
  • the stereochemistry of the double bond may be either the E or Z configuration.
  • PPn1n2n3n4 (wherein n1 , n2 , n3 , and n4 each independently represent an integer from 0 to 9)
  • PP1574 , PP1640 , etc. represents a compound number.
  • the compound of the present invention may be a salt thereof, preferably a chemically or pharma- ceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may also be a solvate thereof, preferably a chemically or pharma- ceutically acceptable solvate thereof.
  • Salts of the compound of the present invention include, for example, hydrochloride; hydrobromide; hydroiodide; phosphate; phosphonate; sulfate; sulfonate such as methanesulfonate and p-toluenesulfonate; carboxylate such as acetate, citrate, malate, tartrate, succinate, and salicylate; or alkali metal salt such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salt such as magnesium salt and calcium salt; ammonium salt such as ammonium salt, alkylammonium salt, dialkylammonium salt, trialkylammonium salt, and tetraalkylammonium salt.
  • a solvate of a compound refers to a compound that forms a molecular group together with a solvent, and if the solvent is water, it is called a hydrate.
  • the solvates of the compounds of the present invention are preferably hydrates, and specific examples of such hydrates include monohydrates to 10 hydrates, preferably monohydrates to 5 hydrates, and more preferably monohydrates to 3 hydrates.
  • solvates of the compounds of the present invention include solvates with a single solvent such as water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), and dimethylformamide, as well as solvates with multiple solvents.
  • a single solvent such as water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), and dimethylformamide, as well as solvates with multiple solvents.
  • amino acid includes natural amino acids and unnatural amino acids.
  • natural amino acid refers to Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, and Pro.
  • unnatural amino acids include, but are not limited to, ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, D-amino acids, N-substituted amino acids, ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acids, amino acids whose side chains are different from natural ones, and hydroxycarboxylic acids.
  • amino acids are permitted to have any stereoconfiguration.
  • the selection of the side chain of the amino acid is not particularly limited, and in addition to hydrogen atoms, for example, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups may be freely selected, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (-CO-), or a sulfonyl group (-SO 2 -).
  • alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups may be freely selected, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (-CO-), or a sulfonyl group (-SO 2 -).
  • Each may be given a substituent, and the substituents are not limited, and for example, one or more may be independently selected from any substituents including a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, an Si atom, or a P atom. That is, examples include alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups that may be substituted.
  • the amino acid in the present specification may be a compound having a carboxy group and an amino group in the same molecule (even in this case, proline, hydroxyproline, azetidine-2-carboxylic acid, etc., in which the nitrogen atom of the amino group and any atom of the side chain are combined to form a ring, are also included in the amino acid).
  • the main chain amino group of the amino acid may be unsubstituted ( NH2 group) or substituted (i.e., -NHR group: R represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or cycloalkyl group that may have a substituent, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (-CO-), or a sulfonyl group ( -SO2- ), and the carbon chain bonded to the N atom and the carbon atom at the ⁇ -position may form a ring, as in proline).
  • -NHR group R represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or cycloalkyl group that may have a substituent, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be substituted with an
  • the substituent of R is selected in the same manner as the substituent in the amino acid side chain described above.
  • R is included in the "side chain of amino acid" in this specification.
  • Such an amino acid in which the main chain amino group is substituted is referred to as an "N-substituted amino acid” in this specification.
  • N-substituted amino acid preferably, N-alkyl amino acid, N- C1 - C6 alkyl amino acid, N- C1 - C4 alkyl amino acid, and N-methyl amino acid are exemplified, but are not limited thereto.
  • amino acids constituting the peptide compounds include all corresponding isotopes.
  • An isotope of an “amino acid” is one in which at least one atom has been replaced with an atom having the same atomic number (proton number) but a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • isotopes contained in the "amino acids" constituting the peptide compounds of the present invention include hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, phosphorus atoms, sulfur atoms, fluorine atoms, and chlorine atoms, each of which includes 2H , 3H , 13C , 14C , 15N , 17O , 18O , 31P , 32P , 35S , 18F , 36Cl , etc.
  • substituents containing a halogen atom include alkyl groups, cycloalkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, and aralkyl groups each having a halogen as a substituent, and more specifically, examples include fluoroalkyl, difluoroalkyl, and trifluoroalkyl.
  • Examples of oxy (-OR) include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, etc.
  • alkoxy C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 2 alkoxy are preferred, and among these, methoxy and ethoxy are preferred.
  • Examples of oxycarbonyl include alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, and aralkyloxycarbonyl.
  • Examples of carbonyloxy include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, and aralkylcarbonyloxy.
  • thiocarbonyl examples include alkylthiocarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, alkenylthiocarbonyl, alkynylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, and aralkylthiocarbonyl.
  • Examples of carbonylthio include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, and aralkylcarbonylthio.
  • aminocarbonyl examples include alkylaminocarbonyl (e.g., C1 - C6 or C1 - C4 alkylaminocarbonyl, particularly ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.), cycloalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl, etc.
  • alkylaminocarbonyl e.g., C1 - C6 or C1 - C4 alkylaminocarbonyl, particularly ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.
  • cycloalkylaminocarbonyl alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl,
  • Examples of carbonylamino include alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, alkenylcarbonylamino, alkynylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, and aralkylcarbonylamino.
  • alkylcarbonylamino cycloalkylcarbonylamino
  • alkenylcarbonylamino alkynylcarbonylamino
  • arylcarbonylamino arylcarbonylamino
  • heteroarylcarbonylamino aralkylcarbonylamino
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, and aralkyloxycarbonylamino.
  • sulfonylamino examples include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, etc.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in -NH-SO 2 -R is further substituted with an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are also included.
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, etc.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in -SO 2 -NHR is further substituted with an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are also included.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenylsulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, heteroarylsulfamoylamino, aralkylsulfamoylamino, etc.
  • the two H atoms bonded to the N atom in -NH-SO 2 -NHR may be substituted with substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, and these two substituents may form a ring.
  • thio examples are selected from alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio, etc.
  • sulfonyl examples include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl, and the like.
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, and aralkylamino.
  • tertiary amino examples include, for example, alkyl(aralkyl)amino and other amino groups having any two substituents independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, and the like, and these any two substituents may form a ring.
  • Specific examples include dialkylamino, particularly C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, dimethylamino, diethylamino, and the like.
  • C p -C q dialkylamino group refers to a group in which an amino group is substituted with two C p -C q alkyl groups, and both C p -C q alkyl groups may be the same or different.
  • substituted amidino examples include those in which the three substituents R, R', and R" on the N atom are each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, such as alkyl(aralkyl)(aryl)amidino.
  • substituted guanidino examples include groups in which R, R', R", and R''' are each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, or groups in which these groups form a ring.
  • aminocarbonylamino examples include groups in which R, R', and R" are each independently selected from a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, or groups in which these groups form a ring.
  • peptide residues and amino acid residues that constitute a peptide compound may be referred to simply as “peptides” and “amino acids”, respectively.
  • the meaning of the term “and/or” includes any combination of “and” and “or”.
  • “A, B, and/or C” includes the following seven variations: (i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A and B, (v) A and C, (vi) B and C, (vii) A, B, and C.
  • the present invention relates to a cyclic compound represented by the following formula (1), or a salt or solvate thereof:
  • the cyclic compound of formula (1) has a ring formed from 11 amino acid residues.
  • the amino acid residue having P 1 , Q 1 , R 1 , and L 1 in formula (1) is referred to as core 1
  • the amino acid residue having P 2 , Q 2 , and R 2 is referred to as core 2
  • the amino acid residue having P 3 , Q 3 , and R 3 is referred to as core 3
  • the amino acid residue having P 4 , Q 4 , and R 4 is referred to as core 4
  • the amino acid residue having P 5 , Q 5 , and R 5 is referred to as core 5
  • the amino acid residue having P 6 , Q 6 , and R 6 is referred to as core 6
  • the amino acid residue having P 7 , Q 7 , and R 7 is referred to as core 7
  • the amino acid residue having P 8 , Q 8 , and R 8 is
  • L 1 is a single bond.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, and is preferably 2-methylpropyl, n - butyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-methoxyethyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, or n-propyl.
  • P 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • Q 1 is hydrogen
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, preferably isopropyl, cyclopropyl, or 1-methylpropyl.
  • P2 is hydrogen
  • Q2 is hydrogen
  • amino acid residues in core 2 include Val, Gly(cPent), and Ile.
  • R 3 is hydrogen
  • R 3 together with P 3 , the carbon atom to which R 3 is bonded, and the nitrogen atom to which P 3 is bonded form a 4- to 7-membered saturated heterocycle.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include an azetidine ring and a pyrrolidine ring.
  • P3 is C1 - C6 alkyl or C2 - C6 alkynyl, preferably methyl, or propargyl.
  • Q3 is hydrogen
  • amino acid residues in core 3 include MeGly, Pro, PraGly, and Aze(2).
  • R 4 forms a divalent group together with P 5 , and in this case, the partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (1) is represented by the following formula: where T is hydrogen or a halogen.
  • P4 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q4 is hydrogen
  • R 5 is benzyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl, and is preferably 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-methylbenzyl, or 4-(1,1-difluoroethyl)benzyl.
  • P5 together with R4 form a divalent group, the details of which are as described above.
  • Q 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • P6 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 6 is hydrogen
  • amino acid residues in core 6 include MeGly.
  • R 7 is phenethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, and is preferably 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, or 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl.
  • P7 is hydrogen
  • Q 7 is hydrogen
  • amino acid residues in core 7 include Hph(4-CF3-35-F2), Hph(4-CF3-3-Cl), and Hph(4-CF3-3-OMe).
  • R 8 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 8 , the carbon atom to which R 8 is bonded, and the nitrogen atom to which P 8 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, preferably ethoxy, cyclopropyl, or isopropoxy.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include a pyrrolidine ring and an azetidine ring.
  • Q 8 is hydrogen
  • amino acid residues in core 8 include Hyp(Et), Hyp(iPr), Pro(4-cPr), and Aze(2).
  • R 9 is a C 1 -C 6 alkyl or forms a 3- to 8-membered alicyclic ring together with Q 9 and the carbon atom to which R 9 and Q 9 are attached.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring may be substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl groups, for example, two methyl groups.
  • Specific examples of the 3- to 8-membered alicyclic ring include a cyclobutane ring and a cyclopentane ring.
  • P 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • core 9 amino acid residues include cLeu, cVal, cVal(3-Me2), MecVal, and Aib.
  • R 10 is C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, preferably pentan-3-yl, cyclobutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylpropyl, or cyclopentyl.
  • P 10 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 10 is hydrogen
  • amino acid residues in core 10 include MeGly(cPent) and MeNva(3-Et).
  • L 11 is —CH 2 —.
  • R 11 is diC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, or 4- to 8-membered cyclic aminocarbonyl, preferably dimethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, or piperidinylcarbonyl.
  • P 11 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 11 is hydrogen
  • the compounds of the present invention are PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-8-[2-[3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-27-[(1S)-1-methoxyethyl]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-decamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1'-cyclobutane]
  • the compound of the present invention has formula (2): In the formula, R 1 , P 1 , R 2 , R 3 , P 3 , P 4 , R 5 , P 6 , R 7 , R 8 , P 8 , R 9 , P 9 , Q 9 , R 10 , P 10 , R 11 , P 11 , and T are as defined above in formula (1).
  • PP3169 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-8-[2-[3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-27-[(1S)-1-methoxyethyl]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-decamethyl-30-[(1S)-1-methylpropane propyl]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.010,14]dotetracont-38-ene-17,1'-
  • the present invention relates to a cyclic compound represented by the following formula (3), or a salt or solvate thereof:
  • the cyclic compound of formula (3) has a ring formed from 11 amino acid residues.
  • the amino acid residue having P 1 , Q 1 , R 1 , and L 1 in formula (3) is referred to as core 1
  • the amino acid residue having P 2 , Q 2 , and R 2 is referred to as core 2
  • the amino acid residue having P 3 , Q 3 , and R 3 is referred to as core 3
  • the amino acid residue having P 4 , Q 4 , and R 4 is referred to as core 4
  • the amino acid residue having P 5 , Q 5 , and R 5 is referred to as core 5
  • the amino acid residue having P 6 , Q 6 , and R 6 is referred to as core 6
  • the amino acid residue having P 7 , Q 7 , and R 7 is referred to as core 7
  • the amino acid residue having P 8 , Q 8 , and R 8 is
  • L 1 is a single bond, or -CHM 1 -, -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -.
  • M 1 is hydrogen, except when R 1 and M 1 form a 3- to 8-membered alicyclic ring, where n and m are each independently 1 or 2. It is preferred that L 1 is a single bond, -CH 2 -, or -CH 2 -S-CH 2 -.
  • L 1 is --(CH 2 ) n S(CH 2 ) m --
  • specific examples of this group include --CH 2 SCH 2 -- , --CH 2 CH 2 SCH 2 --, --CH 2 SCH 2 CH 2 --, --CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 --, and the like.
  • L 1 is -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 S(O)CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 CH 2 - and the like.
  • L 1 is -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 -, and the like.
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthioC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl , C 7 -C 14 aralkyl , or 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino , diC
  • R 1 is preferably C 1 -C 7 alkyl optionally substituted by diC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; C 1 -C 6 haloalkyl; C 1 -C 6 hydroxyalkyl; C 2 -C 7 alkenyl; C 2 -C 6 alkynyl; C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more halogens; C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl; C 1 -C 6 alkylthioC 1 -C 6 alkyl; C 7 -C 14 aralkyl optionally substituted by one or more halogens, C 1 -C 6 alkyl, or cyano; 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl ; C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl; or C
  • R 1 examples include methyl, 2-methylpropyl, isopropyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, n-pentyl, n-heptyl, neopentyl, 3-(dimethylamino)3-oxopropyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 3,3-difluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-dichloropropyl, cyclopropoxymethyl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, allyloxymethyl, methylthiomethyl, allyl, hex
  • R 1 together with P 1 , the carbon atom to which R 1 is bonded, and the nitrogen atom to which P 1 is bonded forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle, in which the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, or an azepane ring.
  • R 1 together with Q 1 and the carbon atom to which R 1 and Q 1 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 1 forms a 3- to 8-membered alicyclic ring together with M 1 , the carbon atom to which R 1 is bonded, and the carbon atom to which M 1 is bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • R 1 together with R 5 forms a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR A -, -NR A -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR A -, -NR A -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • the same type of group may be used two or more times.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the divalent group may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R A is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R 1 and R 5 taken together is preferably *-C 1 -C 8 alkylene-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 1 -C 8 alkylene-O-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 2 -C 8 alkenylene-O-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, or *-C 2 -C 8 alkenylene-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, each of which may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • * denotes the point of attachment to the carbon atom to which R 1 is attached
  • # denotes the point of attachment to the carbon atom to which R 5 is attached.
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, and the partial structure *-CR 1 Q 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q 5 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is represented by the following formula: where: X2 is -L1 -CO- NP2 - CR2Q2- CO -NP3 - CR3Q3 -CO- NP4 - CR4Q4 -CO- NP5- ; Y 31 , Y 32 , Y 33 , Y 34 , Y 35 , Y 36 , Y 37 and Y 38 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR1Q1 -L1 - CO - NP2 - CR2Q2 -CO - NP3 -CR3Q3-CO - NP4 - CR4Q4 - CO- NP5 - CR5Q5- * is of the following formula: wherein: X2 is -L1 -CO- NP2 - CR2Q2- CO -NP3 - CR3Q3 -CO- NP4 - CR4Q4 -CO- NP5- ; n is 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • R 4 and P 5 together form a divalent group
  • the partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is the following formula: and R 1 and R 5 together form a divalent group, and a partial structure in a cyclic compound represented by formula (3): *-CR1Q1 -L1 - CO - NP2 - CR2Q2 -CO - NP3 -CR3Q3-CO - NP4 - CR4Q4 - CO- NP5 - CR5Q5- * is of the following formula: wherein: X2 is -L1 -CO- NP2 - CR2Q2- CO -NP3 - CR3Q3 -CO- NP4 - CR4Q4 -CO- NP5- ; n is 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • R 1 together with R 9 forms a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR B -, -NR B -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the divalent group may also be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R B is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R1 and R9 taken together is preferably * -C3 - C8 alkylene-#, * -C3 - C8 alkenylene-#, or *-C1- C3 alkylene- O - C1 - C8 alkylene-#, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C1 - C6 alkyl.
  • * denotes the point of attachment to the carbon atom to which R1 is attached
  • # denotes the point of attachment to the carbon atom to which R9 is attached.
  • the partial structure *-CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-CR 9 Q 9 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is represented by the following formula: where: X 3 is -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-; Y 41 , Y 42 , Y 43 , Y 44 , Y 45 and Y 46 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is an integer from 0 to 3, m is an integer from 0 to 5; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • P1 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl, where the amino is -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di -C1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P1 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen, methyl or n-propyl.
  • Q 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • M 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • specific examples of amino acid residues in core 1 include Azp(2), D-MeLeu, EtLeu, Leu, MeAbu, MeAbu(4-F2), MeAbu(4-F3), MeAhxe(2), MeAib, MeAla, MeAla(2-Thie), MeAla(3-Pyr), MeAla(3-Thie), MeAla(4-Thz), MeAla(cBu), MeAla(cPent), MeAla(cPr), MeAla(tBu), MeAlgly, MeAnon(2), MeAOC(2), MeAocte(2), MeCha, MeCys(Me), MeGln(Me2), MeGly(cBu), MeHnl, MeH
  • the side chain of core 1 (R 1 ) and the side chain of core 5 (R 5 ), or the side chain of core 1 (R 1 ) and the side chain of core 9 (R 9 ) are joined together to form a divalent group
  • the group at the position corresponding to the side chain of core 5 (R 5 ) or the side chain of core 9 (R 9 ) can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -C 6 alkyl, or 4-7 membered heterocyclyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl.
  • R2 is preferably C1 - C6 alkyl, C2- C6 alkenyl, C1 - C6 haloalkyl, C1 - C6 hydroxyalkyl , C3-C8 cycloalkyl optionally substituted by one or more halogens, C1 - C6 alkoxyC1- C6 alkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, or C3 - C8 cycloalkyl.
  • R2 examples include ethyl, isopropyl, 1-methylpropyl, pentan-3-yl, 2,2,2-trifluoroethyl, hydroxymethyl, allyl, cyclopentyl, cyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl, tetrahydropyran-4-yl, cyclopropyl, 2-methylpropyl, and cyclohexyl.
  • R2 together with P2 , the carbon atom to which R2 is bonded, and the nitrogen atom to which P2 is bonded, forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R2 together with Q2 and the carbon atom to which R2 and Q2 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 2 together with R 11 forms a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR C -, -NR C -CO-, -C 3 -C 8 alkylene-NR C -, -C 3 -C 8 alkenylene-NR C -, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the divalent group may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R C is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R2 and R11 taken together is preferably * -C3 - C8 alkylene- NRc- #, or * -C3 - C8 alkenylene- NRc- #, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C1 -C6 alkyl .
  • * denotes the point of attachment to the carbon atom to which R2 is attached
  • # denotes the point of attachment to the carbon atom to which R11 is attached.
  • the partial structure *-CR 2 Q 2 -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is as follows:
  • X 4 is -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -;
  • Y 51 , Y 52 , Y 53 , Y 54 , Y 55 and Y 56 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl;
  • R C is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl;
  • n is an integer from 1 to 6; * denotes a point of attachment to the adjacent atom.
  • P2 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl, where the amino is -NH2 , mono C1 - C6 alkylamino, di C1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P2 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen.
  • Q2 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, preferably hydrogen.
  • amino acid residues of core 2 include Algly, Ile, Val, Gly(cBu), Gly(cBu-3-F2), aIle, Nva(3-Et), Gly(cPent), Abu(4-F3), Abu, Thr(Me), Thr(Et), Thr(nPr), Gly(4-THP), Gly(cPr), Leu, and Chg.
  • the amino acid residues listed above preferably the group at a position corresponding to R 2 of Algly, and the group at a position corresponding to the side chain (R 11 ) of core 11 can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of hydroxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , mono-C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino).
  • R 3 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl.
  • R 3 examples include hydrogen, methyl, ethyl, and benzyl.
  • R 3 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 3 , the carbon atom to which R 3 is bonded, and the nitrogen atom to which P 3 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • the C 1 -C 6 alkyl is preferably methyl
  • the C 1 -C 6 alkoxy is preferably methoxy or ethoxy.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include a piperidine ring, a pyrrolidine ring, an azetidine ring, a morpholine ring, and a thiomorpholine ring.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle substituted with an alkyl include a 3-methylazetidine ring and a 3,3-dimethylazetidine ring.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle substituted with an alkoxy include a 3-ethoxypyrrolidine ring.
  • R3 together with Q3 and the carbon atom to which R3 and Q3 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P3 is hydrogen, C1 - C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, C1 - C6 alkoxyC1- C6 alkyl, or C3 - C8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C1 - C6 alkoxy, and C1 -C6 aminoalkyl, wherein said amino is -NH2 , monoC1 - C6 alkylamino, diC1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino, which is optionally substituted by one or more halogens.
  • P3 is preferably hydrogen, C1 - C6 alkyl, C1- C6 haloalkyl, C1 - C6 cyanoalkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, C3 - C8 cycloalkyl, or C1 - C6 alkoxyC1 - C6 alkyl.
  • Specific examples of P3 include hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, cyanomethyl, 2 -fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, and 2-methoxyethyl.
  • Q3 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residues in core 3 include MeGly, Gly, Aze(2), Ala, D-Aze(2), (Me)Pro, Tmo(2), Mor(3), Pic(2), Hyp(Et), Pro, MeAla, nPrGly, EtGly, DfeGly, MfeGly, PraGly, AllylGly, MeAbu, Aze(2)(3S-Me), Aze(2)(3R-Me), Aze(2)(3-Me2), 1-ACPrC, NCMeGly, cPrGly, MePhe, EtAla, Pro(4S-Me), cisHyp(Me), and (MeOEt)Gly.
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 carboxyalkyl, each of which may be substituted by one or more hydroxy.
  • R 4 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 carboxyalkyl.
  • R 4 examples include hydrogen, methyl, ethyl, allyl, 2-methylallyl, but-3-en-1-yl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, allyloxymethyl, and carboxymethyl.
  • R 4 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 4 , the carbon atom to which R 4 is bonded, and the nitrogen atom to which P 4 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more C 1 -C 6 alkyls.
  • the C 1 -C 6 alkyl is preferably methyl.
  • 4- to 7-membered saturated heterocycle examples include an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, and a morpholine ring
  • 4- to 7-membered saturated heterocycle substituted with an alkyl examples include a 3-methylazetidine ring.
  • R4 together with Q4 and the carbon atom to which R4 and Q4 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 4 together with P 5 forms a divalent group selected from the group consisting of C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, 3- to 7-membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, -CO-NR D -, -NR D -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S.
  • the divalent group may also be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R D is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R 4 and P 5 taken together is preferably *-C 3 -C 8 alkylene-#, *-C 3 -C 8 alkenylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-C 3 -C 8 cycloalkylene-C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-O-C 3 -C 6 alkenylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-CO-NR D -C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-NR D -CO-C 1 -C 3 alkylene-# or *-C 1 -C 3 alkylene-3-7 membered heterocyclylene-C 1 -C 3 alkylene-#, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C 1 -C 6 alkyl.
  • the divalent group formed by R 4 and P 5 taken together is more preferably *-C 4 -C 5 alkylene-# or *-C 4 -C 5 alkenylene-#, and even more preferably *-C 4 -C 5 alkenylene-#.
  • the partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is represented by the following formula: where: Y 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or halogen, preferably hydrogen, methyl or fluorine; Y 12 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine; Y 13 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or halogen, preferably hydrogen, methyl or fluorine; or Y 13 together with Y 15 forms C 3 -C 8 alkylene or -O-, preferably methylene or -O-; Y 14 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen; Y 15 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine, except when Y 13 and Y 15 form C 3 -C 8 alkylene or -O-; Y 16 is hydrogen
  • partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* is represented by the following formula: It is more preferable that:
  • P 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or P 4 together with P 5 form a divalent group.
  • P4 is hydrogen, C1 - C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, or C1 - C6 alkoxy C1 - C6 alkyl, each of them may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di -C1 - C6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino).
  • P4 is preferably C1 - C6 alkyl or C1 - C6 alkenyl. Specific examples of such P4 include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, and 3-butenyl.
  • the divalent group is selected from the group consisting of C1 - C10 alkylene, C2- C10 alkenylene , C2 - C10 alkynylene, C3- C8 cycloalkylene, C6 - C10 arylene, -CO-NR E - , -NR E -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms constituting the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S, and the divalent group may be substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C1 - C6 alkyl.
  • R E is hydrogen or C1 - C6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by P4 and P5 taken together is preferably a C3 - C8 alkylene or C3 - C8 alkenylene, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C1 - C6 alkyl.
  • the partial structure *-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (3) is represented by the following formula: where: Y 21 , Y 22 , Y 23 , Y 24 , Y 25 and Y 26 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, or 2; * denotes a point of attachment to an adjacent atom.
  • Q 4 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • amino acid residues of core 4 include Aze(2), Aze(2)(3S-Me), ButenylGly, D-MeSer(Al), EtGly, MeAhxe(2), MeAlgly, MeGly, MeMethagly, MeSer, MeSer(Al), nBuGly, nPrGly, Algly, and Asp.
  • the side chain (R 4 ) of core 4 and the N-substituent (P 5 ) of core 5, or the N-substituent (P 4 ) of core 4 and the N-substituent (P 5 ) of core 5 are joined together to form a divalent group
  • the group at the position corresponding to R 4 or P 4 of the amino acid residues listed above preferably ButenylGly, D-MeSer(Al), MeAhxe(2), MeAlgly, MeMethagly , MeSer(Al), Algly, or MeAsp
  • the group at the position corresponding to the N-substituent (P 5 ) of core 5 can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonylC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl , C 7 -C 14 aralkyl, C 6 -C 10 aryloxyC 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkoxyC 1 -C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C
  • R 5 is preferably C 2 -C 6 alkynyl; C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more halogens; C 7 -C 14 aralkyl optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , and C 1 -C 6 alkylcarbonyl; or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -
  • R 5 examples include benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluoro-2-methylbenzyl, 4-fluoro-3-methylbenzyl, 2-chloro-4-fluorobenzyl, 3-chloro-4-fluorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 4-fluoro-2-methoxybenzyl, 4-fluoro-3-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-iodobenzyl, allyloxycarbonylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-allyloxybenzyl, 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-(trifluoromethoxy)benzyl, propargyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, 4, Examples of such aryl groups include 4-difluorocyclohexylmethyl, thiazol-2-ylmethyl
  • R 5 together with R 8 form a C 4 -C 8 alkylene, with -(CH 2 ) 8 - being preferred as the C 4 -C 8 alkylene.
  • R 5 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 5 , the carbon atom to which R 5 is bonded, and the nitrogen atom to which P 5 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R5 together with R1 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • R5 together with Q5 and the carbon atom to which R5 and Q5 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P5 is C1 - C6 alkyl, C2 - C6 alkenyl, C2- C6 alkynyl, C1 - C6 alkoxyC1- C6 alkyl, or C3 - C8 cycloalkylC1 - C6 alkyl, wherein said C1 - C6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy , C1 -C6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein said amino is -NH2 , monoC1 - C6 alkylamino, diC1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino), and amino.
  • P5 is preferably C1 - C6 alkyl, C3- C6 alkyl, C1 -C6 haloalkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkynyl, C1 - C6 alkoxy C1 - C6 alkyl, C3 - C8 cycloalkyl C1 - C6 alkyl, or C1- C6 aminoalkyl.
  • P5 examples include methyl, ethyl, n -propyl, isopropyl, n - butyl, isobutyl, isopentyl, neohexyl, 3 -fluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, allyl, 2-methylallyl, propargyl, 3-butenyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and 2-aminoethyl.
  • P5 together with R4 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • P5 together with P4 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • Q 5 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or C 1 -C 3 alkyl. Specific examples of R 6 include hydrogen and methyl.
  • R 6 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 6 , the carbon atom to which R 6 is bonded, and the nitrogen atom to which P 6 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R6 together with Q6 and the carbon atom to which R6 and Q6 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P6 is C1 - C6 alkyl, or C3 - C8 cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di -C1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino).
  • P6 is preferably a C 1 -C 6 alkyl. Specific examples of such P6 include methyl, ethyl, and n-propyl.
  • Q 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • amino acid residues in core 6 include MeGly, D-Pro, D-MeAla, EtGly, and nPrGly.
  • R 7 is C 6 -C 10 aryloxy C 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, C 7 -C 14 aralkoxy C 1 -C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, cyano, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, SF 5 , and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 7 is preferably a C 7 -C 14 aralkyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl; or a 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 7 is more preferably phenethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl; or 5-10 membered heteroarylethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 7 examples include 4-methylphenethyl, 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(difluoromethoxy)phenethyl, 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trifluorophenethyl, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 4-chloro-3,5-difluorophenethyl, 3,4-dichlorophenethyl, 3,5-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trichlorophenethyl, 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3- Methyl-4-(trifluoromethyl)phenethy
  • R 7 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 7 , the carbon atom to which R 7 is bonded, and the nitrogen atom to which P 7 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R 7 together with Q 7 and the carbon atom to which R 7 and Q 7 are bonded, forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P7 is hydrogen or C1 - C6 alkyl, which may be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C1 - C6 alkoxy, and aminocarbonyl, where the amino is -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di -C1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P7 is preferably hydrogen.
  • Q 7 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • amino acid residues in core 7 include Hph(4-CF3-35-F2), Hph(34-Cl2), Hph(4-Cl-35-F2), Abu(5-Bzt), Hph(4-CF3-3-Cl), Hph(4-CF3-3-OMe), Hph(4-CF3-3-Me), Hph(4-CF3-35-Cl2), Hph(345-Cl3), Hph(3-F-4-OCHF2), Abu(6-Bzt), Hph(4-CF3-2356-F4), Hph(4- CF3-2-F), Hph(4-Me), Hph(4-CF3-3-F), Hph(345-F3), Hph(4-Cl-35-Me2), Hph(4-CF3), Hph(4-Cl), Hph(4-CF3-3-Et), Hph(4-Cl-3
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl , C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryloxy C 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, C 7 -C 14 aralkoxy C 1 -C 6 alkyl, 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, each of which is selected from halogen, hydroxy, carboxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -
  • R 8 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl.
  • R 8 examples include hydrogen, methyl, n-butyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, n-propoxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, and ethyl.
  • R 8 in formula (3), can be combined with R 5 to form a C 4 -C 8 alkylene.
  • the C 4 -C 8 alkylene —(CH 2 ) 8 — is preferred.
  • R 8 can form a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 8 , the carbon atom to which R 8 is bonded, and the nitrogen atom to which P 8 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be fused with a saturated carbocycle or aromatic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more halogens, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 8 spirocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl, 4- to 8-membered cyclic amino (the cyclic amino may be substituted with one or more halogens), or OS 8 .
  • S8 is hydrogen, C1 - C6 alkyl , C1- C6 haloalkyl, C1 - C6 hydroxyalkyl, C3 - C8 cycloalkylC1- C6 alkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, C7 - C14 aralkyl (which aralkyl is optionally substituted by one or more halogen, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 alkoxy, or C1 - C6 haloalkoxy), 5- to 10-membered heteroarylC1 - C6 alkyl, or C3 - C8 cycloalkyl.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, or an azepane ring.
  • These saturated heterocycles may be condensed with a 3- to 8-membered saturated carbocycle (preferably a cyclopropane ring or a cyclohexane ring) or a 6- to 10-membered aromatic ring (preferably a benzene ring).
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle has one or more substituents
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is substituted by one or more halogens; one or more C 1 -C 6 alkyls; C 1 -C 6 haloalkyls; hydroxy; 4- to 7-membered heterocyclyloxy; oxo; C 1 -C 6 alkoxy; C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkoxy; C 1 -C 6 haloalkoxy; 4- to 8-membered cyclic amino optionally substituted by one or more halogens; C 3 -C 8 spirocycloalkyl; or C 3 -C 8 cycloalkoxy.
  • R8 and Q8 together with the carbon atom to which they are bonded can form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, 4-7 membered heterocyclylC 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 7 -C 14 aralkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkyl, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino).
  • P 8 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, n-propyl, or n-butyl.
  • Q 8 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residues in core 8 include Hyp(Et), Pro(4-F2), Pro(4S-Me), Hyp(3)(Et(2-F2)), Pro(4R-CF3), Pro(4R-F), Pro, MeAbu(4-F2), MeNva(5-F2), Hyp(iBu), Hyp(nPr), MeNle, MeCha, MeSer(iPen), D-MeSer(nPr), MeAla, MeS er(Me), MeSer(nPr), EtGly, nBuGly, nPrGly, Ala, Aze(2), Mor(3), Tmo(2), Pic(2), Pro(4S-F), Hyp(Me), cisHyp(Me), cisHyp(3)(Me), cisHyp(3)(nPr), cisHyp(3)(Et), Hyp(3)(nPr), Hyp(3)(Me), Hyp(3)(Me), Hyp(3)(E
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, or 5-10 membered heteroarylC 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl , C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membere
  • R 9 is preferably C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl , C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl.
  • R 9 examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, t-butoxymethyl, allyloxymethyl, and benzyl.
  • R 9 can form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring together with Q 9 and the carbon atom to which R 9 and Q 9 are bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring or the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring may be substituted with one or more halogens or one or more C 1 -C 6 alkyls.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclopentene ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an oxetane ring, a tetrahydrofuran ring, or a tetrahydropyran ring.
  • R 9 together with R 1 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • Q 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residues of core 9 include HO(Me)Abu, HO(Me)Cha, HO(Me)Gly(cPr), HO(Me)Ile, HO(Me)Leu, HO(Me)Nva, HO(Me)Phe, HO(Me)Ser(Al), HO(Me)Ser(Me), HO(Me)Ser(tBu), HO(Me)Val, HO1-ACPrC, HOAib, HOAoxeC, HOAthpc, HOcHex, HOcHex(4-F2), HOcLeu, HOcLeu(34-d), HOcVal, HOcVal(3-F2), HOcVal(3-Me2), D-HO(Me)Algly, D
  • the side chain (R 9 ) of Core 9 and the side chain (R 1 ) of Core 1 are joined together to form a divalent group
  • the group at the position corresponding to R 9 of the amino acid residues listed above, preferably D-HO(Me)Algly, HO(Me)Ser(Al) or D-HOAlgly, and the group at the position corresponding to the side chain (R 1 ) of Core 1 can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • R 10 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -C 6 alkyl , or C 7 -C 14 aralkyl, each of which is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl.
  • R 10 is preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl.
  • R 10 include methyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, t-butyl, pentan-3-yl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, n-propoxymethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutylmethyl, and cyclopropylmethyl.
  • R 10 can form a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 10 , the carbon atom to which R 10 is bonded, and the nitrogen atom to which P 10 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R 10 can form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring together with Q 10 and the carbon atom to which R 10 and Q 10 are bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 10 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl, which is -NH 2 , mono-C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P 10 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen, methyl, or ethyl.
  • Q 10 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • amino acid residues in core 10 include MeGly(cPent), MeNva(3-Et), MeLeu, MeVal, MeIle, MeChg, MeTle, MeAbu(4-F2), MeaIle, MeAbu(4-F3), MeGly(cBu), Gly(cPent), EtGly(cPent), Leu, MeAla(tBu), MeAla(cBu), and MeAla(cPr).
  • L 11 is a single bond, or -CHM 11 -, -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -, where n and m are each independently 1 or 2.
  • M 11 is hydrogen, except when R 11 and M 11 form a 3- to 8-membered alicyclic ring. It is preferred that L 11 is -CH 2 - or -CH 2 -S-CH 2 -.
  • L 11 is --(CH 2 ) n S(CH 2 ) m --
  • specific examples of this group include --CH 2 SCH 2 -- , --CH 2 CH 2 SCH 2 --, --CH 2 SCH 2 CH 2 --, --CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 --, and the like.
  • L 11 is -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 S(O)CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 CH 2 - and the like.
  • L 11 is -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 - and the like.
  • R 11 together with R 2 forms a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • R 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, or aminocarbonyl (wherein said amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 6 alkylamino , N-C 1 -C 6 alkyl-N-C 2 -C 6 alkenylamino, or 4-8 membered cyclic amino), or C 3 -C 8 cycloalkyl, each of which is selected from halogen, oxo, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 4-7 membered heterocyclyl, aminocarbonyl (wherein said amino is -NH 2 , monoC 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 14 aralkyl
  • R 11 is preferably C 1 -C 6 alkyl; diC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; N-C 1 -C 6 alkyl-N-C 2 -C 6 alkenylaminocarbonyl; N-C 1 -C 6 alkyl-N-C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; cyclic aminocarbonyl optionally substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl, or 4- to 7-membered heterocyclyl; or C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 11 examples include methyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-allyl-N-methylaminocarbonyl, N-propyl-N-methylaminocarbonyl, N-butenyl-N-methylaminocarbonyl, N-pentenyl-N-methylaminocarbonyl, N-hexenyl-N-methylaminocarbonyl, N-methoxyethyl-N-methylaminocarbonyl, azetidinylcarbonyl, nyl, pyrrolidinylcarbonyl, 3,3-dimethylpyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, 4-methylpiperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, oxazolidin-3-ylcarbonyl, 1-(oxetan-3
  • R 11 is a peptide chain containing 1 to 4 amino acid residues.
  • the 1 to 4 amino acid residues constituting the peptide chain may be natural amino acid residues or non-natural amino acid residues, and may be the same or different.
  • R 11 is preferably aminocarbonyl (wherein the amino is -NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino).
  • R 11 can form a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 11 , the carbon atom to which R 11 is bonded, and the nitrogen atom to which P 11 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle is preferably an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, or a morpholine ring.
  • R 11 can form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring together with Q 11 and the carbon atom to which R 11 and Q 11 are bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, or a cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 11 can form a 3- to 8-membered alicyclic ring together with M 11 , the carbon atom to which R 11 is bonded, and the carbon atom to which M 11 is bonded.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • M 11 is hydrogen
  • P 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl, wherein the C 1 -C 6 alkyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl, wherein the amino is -NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino.
  • P 11 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl. Specific examples of such P 11 include hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, and phenethyl.
  • Q 11 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 11 is preferably -CONR 11A R 11B , where R 11A and R 11B are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl (preferably methyl), or R 11A and R 11B together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-8 membered saturated heterocycle, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of one or more halogens (preferably fluorine), one or more oxos, one or more C 1 -C 6 alkyls (preferably C 1 -C 4 alkyls), and 4-7 membered heterocyclyls (preferably oxetan-3-yl).
  • R 11A and R 11B are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl (preferably methyl), or R 11A and R 11B together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-8 membered saturated heterocycle, which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of one or more halogens (preferably fluor
  • amino acid residues of core 11 include MeAsp-MeNAllyl, MeAsp-MeNButenyl, MeAsp-MeNPentenyl, MeAsp-MeNHexenyl, MeAsp-MeNEt, MeAsp-NMe2, MeAsp-mor, D-3-MeAbu, MeAsp-pyrro, MeAsp-aze, MeAsp-MeNnPr, MeAsp-MeNEtOMe, MeAsp-mor(35-bicyc), MeAsp-NEt2, MeAsp-pip, D-MeAsp-NMe2, MeAsp-mor(35-diMe).
  • the side chain (R 11 ) of core 11 and the side chain (R 2 ) of core 2 are joined together to form a divalent group
  • the group at the position corresponding to R 11 of the amino acid residues listed above preferably MeAsp-MeNAllyl, MeAsp-MeNButenyl, MeAsp-MeNPentenyl or MeAsp-MeNHexenyl
  • the group at the position corresponding to the side chain (R 2) of core 2 can be linked, for example, using the method described in the "General Production Method" section below.
  • L 11 is -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m or -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -
  • a specific example of the amino acid residue of core 11 is MeCys(AcOH)-NMe2.
  • At least three, at least four, at least five, or at least six of P 1 to P 11 are not hydrogen.
  • At least three, at least four, at least five, or at least six of P 1 to P 11 are C 1 to C 6 alkyl, and the C 1 to C 6 alkyl is preferably methyl or ethyl.
  • the present invention relates to a compound in which one of -CO-L 1 - or -CO-L 11 - in the formula (3) is replaced by -(CH 2 ) n C ⁇ CCH 2 S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n CH ⁇ CHCH 2 S(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n+3 S(CH 2 ) m -, where n is 1, 2, or 3, and m is 1 or 2.
  • -S- may be oxidized to -S(O)- or -S(O) 2 -.
  • L 11 is a single bond
  • L 1 is a single bond
  • the groups other than L 1 and L 11 in formula (1) are as defined above.
  • the present invention relates to a cyclic compound represented by the following formula (3), or a salt or solvate thereof:
  • the cyclic compound of formula (3) has a ring formed from 11 amino acid residues.
  • the amino acid residue having P 1 , Q 1 , R 1 , and L 1 in formula (3) is referred to as core 1
  • the amino acid residue having P 2 , Q 2 , and R 2 is referred to as core 2
  • the amino acid residue having P 3 , Q 3 , and R 3 is referred to as core 3
  • the amino acid residue having P 4 , Q 4 , and R 4 is referred to as core 4
  • the amino acid residue having P 5 , Q 5 , and R 5 is referred to as core 5
  • the amino acid residue having P 6 , Q 6 , and R 6 is referred to as core 6
  • the amino acid residue having P 7 , Q 7 , and R 7 is referred to as core 7
  • the amino acid residue having P 8 , Q 8 , and R 8 is
  • L 1 is a single bond.
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, and is preferably 2-methylpropyl, n - butyl, 2,2,2-trifluoroethyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, or n-propyl.
  • P 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • Q 1 is hydrogen
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, preferably isopropyl, cyclopropyl, or 1-methylpropyl.
  • P2 is hydrogen
  • Q2 is hydrogen
  • amino acid residues in core 2 include Val, Gly(cPent), and Ile.
  • R 3 is hydrogen
  • R 3 together with P 3 , the carbon atom to which R 3 is bonded, and the nitrogen atom to which P 3 is bonded form a 4- to 7-membered saturated heterocycle.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include an azetidine ring and a pyrrolidine ring.
  • P3 is C1 - C6 alkyl or C2 - C6 alkynyl, preferably methyl, or propargyl.
  • Q3 is hydrogen
  • amino acid residues in core 3 include MeGly, Pro, PraGly, and Aze(2).
  • R 4 forms a divalent group together with P 5 , and in this case, the partial structure *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* in the cyclic compound represented by formula (1) is represented by the following formula: where T is hydrogen or a halogen.
  • P4 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q4 is hydrogen
  • R 5 is benzyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl, and is preferably 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-methylbenzyl, or 4-(1,1-difluoroethyl)benzyl.
  • P5 together with R4 form a divalent group, the details of which are as described above.
  • Q 5 is hydrogen
  • R 6 is hydrogen
  • P6 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 6 is hydrogen
  • amino acid residues in core 6 include MeGly.
  • R 7 is phenethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, and is preferably 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, or 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl.
  • P7 is hydrogen
  • Q7 is hydrogen
  • amino acid residues in core 7 include Hph(4-CF3-35-F2), Hph(4-CF3-3-Cl), and Hph(4-CF3-3-OMe).
  • R 8 forms a 4- to 7-membered saturated heterocycle together with P 8 , the carbon atom to which R 8 is bonded, and the nitrogen atom to which P 8 is bonded.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, preferably ethoxy, cyclopropyl, or isopropoxy.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocycle include a pyrrolidine ring and an azetidine ring.
  • Q 8 is hydrogen
  • amino acid residues in core 8 include Hyp(Et), Hyp(iPr), Pro(4-cPr), and Aze(2).
  • R 9 is a C 1 -C 6 alkyl or forms a 3- to 8-membered alicyclic ring together with Q 9 and the carbon atom to which R 9 and Q 9 are attached.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring may be substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl groups, for example, two methyl groups.
  • Specific examples of the 3- to 8-membered alicyclic ring include a cyclobutane ring and a cyclopentane ring.
  • amino acid residues in core 9 include HOcLeu, HOcVal, HOcVal(3-Me2), and HOAib.
  • R 10 is C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, preferably pentan-3-yl, cyclobutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylpropyl, or cyclopentyl.
  • P 10 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 10 is hydrogen
  • amino acid residues in core 10 include MeGly(cPent), MeNva(3-Et), MeAla(tBu), MeIle, or MeGly(cBu).
  • L 11 is —CH 2 —.
  • R 11 is diC 1 -C 6 alkylaminocarbonyl or 4- to 8-membered cyclic aminocarbonyl, preferably dimethylaminocarbonyl.
  • P 11 is a C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 11 is hydrogen
  • the compound of the present invention has formula (4): In the formula, R 1 , P 1 , R 2 , R 3 , P 3 , P 4 , R 5 , P 6 , R 7 , R 8 , P 8 , R 9 , Q 9 , R 10 , P 10 , R 11 , P 11 , and T are as defined above in formula (3).
  • PP3376 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-Cyclopentyl-12-ethoxy-27-[(1R)-1-methoxyethyl]-8-[2-[3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-N,N,4,19,22,26,32,35-octamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]- 3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-Undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[16-oxa-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-decazatricyclo[34.5.1.010,14]dotetracont-38-ene-17,1'-cyclobutan
  • the cyclic compound of the present invention has high selectivity for KRAS. In some embodiments, the cyclic compound of the present invention selectively inhibits KRAS.
  • the bivalent group formed by R4 and P5 together interacts with His95 of KRAS, thereby achieving high selectivity for KRAS. It is known that there are three isotypes of RAS protein, HRAS, KRAS and NRAS, and His95 exists only in KRAS. Therefore, a compound that specifically interacts with His95 of KRAS can inhibit KRAS with high selectivity for NRAS and/or HRAS.
  • the origin of NRAS, HRAS, and KRAS is not particularly limited, and may include those derived from various animals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, goats, Macaca fascicularis, cynomolgus monkeys, chimpanzees, and chickens, but HRAS, KRAS, and NRAS derived from humans are preferred.
  • the amino acid sequence of NRAS derived from humans is shown in SEQ ID NO: 1
  • the amino acid sequence of HRAS derived from humans is shown in SEQ ID NO: 2
  • the amino acid sequence of KRAS derived from humans is shown in SEQ ID NO: 3.
  • the cyclic compounds of the present invention have KRAS inhibitory activity that is at least three times higher than their NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity. In one embodiment, the cyclic compounds of the present invention have binding activity to KRAS that is at least three times higher than their binding activity to NRAS and/or HRAS.
  • the cyclic compounds of the present invention have KRAS inhibitory activity that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more higher than their NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity. In some embodiments, the cyclic compounds of the present invention have binding activity to KRAS that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more higher than their binding activity to NRAS and/or HRAS.
  • the KRAS inhibitory activity relative to the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity can be obtained from the ratio of the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity of the cyclic compound of the present invention to the KRAS inhibitory activity of the cyclic compound of the present invention.
  • this ratio is defined as the value obtained by dividing [the IC50 value of the cyclic compound of the present invention against NRAS and/or HRAS] by [the IC50 value of the cyclic compound of the present invention against KRAS]
  • this value when this value is large, it means that the KRAS inhibitory activity relative to the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity is large, that is, the selective inhibitory activity of KRAS by the cyclic compound of the present invention is large, and conversely, when this value is small, it means that the KRAS inhibitory activity relative to the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity is small, that is, the selective inhibitory activity
  • the binding activity to KRAS relative to the binding activity to NRAS and/or HRAS can be determined from the ratio of the binding activity to NRAS and/or HRAS of the cyclic compound of the present invention to the binding activity to KRAS of the cyclic compound of the present invention.
  • a large value means that the binding activity to KRAS relative to the binding activity to NRAS and/or HRAS is large, i.e., the binding selectivity of KRAS relative to NRAS and/or HRAS is large, and conversely, a small value means that the binding activity to KRAS relative to the binding activity to NRAS and/or HRAS is small, i.e., the binding selectivity of KRAS relative to NRAS and/or HRAS is small.
  • interaction refers to a non-covalent interaction such as electrostatic interaction (including ionic bond, hydrogen bond, and dipole interaction) and van der Waals interaction (including hydrophobic interaction).
  • electrostatic interaction including ionic bond, hydrogen bond, and dipole interaction
  • van der Waals interaction including hydrophobic interaction
  • the interaction in the present invention may be mediated by other molecules such as water molecules, or may not be mediated by other molecules such as water molecules, but is preferably an interaction that is not mediated by other molecules such as water molecules.
  • histidine represented as His95 or H95
  • histidine which is the 95th amino acid residue in the human KRAS wild-type protein
  • a cyclic compound can be determined by the interatomic distance between both non-hydrogen atoms (in the case of a bond via other molecules such as water molecules, the interatomic distance between both non-hydrogen atoms ignoring the other molecules).
  • the interatomic distance is 5.1 angstroms ( ⁇ ) or less, it can be determined that both non-hydrogen atoms have an interaction.
  • the interatomic distance between two interacting non-hydrogen atoms can be, for example, 5.1 ⁇ or less, 4.8 ⁇ or less, 4.5 ⁇ or less, 4.3 ⁇ or less, 4.2 ⁇ or less, 4.1 ⁇ or less, 4.0 ⁇ or less, 3.9 ⁇ or less, or 3.7 ⁇ or less. It can also be 2.0 ⁇ or more, 2.1 ⁇ or more, or 2.5 ⁇ or more.
  • the interatomic distance can be measured, for example, through analysis of the three-dimensional structure of a complex between human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention.
  • a crystal of a complex between human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention is prepared.
  • X-ray diffraction of the crystal is performed to obtain X-ray diffraction intensity data such as space group and unit cell.
  • the obtained X-ray diffraction intensity data can be applied to programs for determining initial or refined structures well known to those skilled in the art, such as Coot (Emsley, P. et al., 2010), Phenix (Adams, P.D. et al., 2010), Phaser (J.
  • the three-dimensional structure of the complex between the human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention can be determined, it is possible to measure the interatomic distances by methods well known to those skilled in the art.
  • a software program used for molecular modeling or molecular simulation such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), or Maestro, and use a function built into the software program (for example, the Distance Monitor function in the case of Discovery studio 2020 Client) to measure the interatomic distances.
  • Crystals of a complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention can also be obtained by methods well known to those skilled in the art.
  • a solution containing the cyclic compound of the present invention is mixed with a solution containing human KRAS wild-type protein to obtain a complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention.
  • the resulting complex can be subjected to a crystallization method well known to those skilled in the art, such as the vapor diffusion method, batch method (bulk batch method, microbatch method), dialysis method, or counter diffusion method, to prepare crystals of a complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound of the present invention.
  • Known vapor diffusion methods include the sitting drop method, hanging drop method, and sandwich drop method.
  • the human KRAS wild-type protein can also be obtained by methods known to those skilled in the art.
  • the human KRAS wild-type protein can be prepared by, but is not limited to, a recombinant polypeptide expression method using cells.
  • the nucleic acid encoding the human KRAS wild-type protein of the present invention is inserted into an appropriate expression vector, the vector is introduced into an appropriate cell, the transformed cell is cultured, and the expressed protein is isolated and purified.
  • Such proteins can also be expressed as fusion proteins with other proteins for the purpose of facilitating purification or the like.
  • a method of preparing a fusion protein with maltose binding protein using Escherichia coli as a host (Vector pMAL series available from New England BioLabs, USA), a method of preparing a fusion protein with glutathione-S-transferase (GST) (Vector pGEX series available from Amersham Pharmacia Biotech), a method of preparing a protein by adding a histidine tag (pET series from Novagen), a method of preparing a protein by adding a HAT tag, and the like can be used.
  • GST glutathione-S-transferase
  • pET series histidine tag
  • HAT tag a method of preparing a protein by adding a HAT tag
  • coli for example, yeast, various animal and plant cells, insect cells, etc.
  • Various methods known to those skilled in the art can be used to introduce a vector into a host cell.
  • an introduction method using calcium ions can be used to introduce a vector into E. coli (Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162; Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580).
  • the protein expressed in the host cell can be purified and recovered from the host cell or its cell culture or culture supernatant by a method known to those skilled in the art.
  • affinity purification or gel filtration chromatography (size exclusion chromatography, SEC) purification can be easily performed.
  • Affinity chromatography and SEC purification can be performed using an AKTAxpressTM instrument (GE Healthcare), an NGCTM chromatography system (Bio-Rad), or a BioLogic DuoFlowTM chromatography system (Bio-Rad).
  • Interatomic energy can also be measured by methods well known to those skilled in the art.
  • the three-dimensional structure of the substance to be measured can be loaded into a molecular simulation program well known to those skilled in the art, such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc., and calculations can be easily performed by selecting the force field to be used for the calculation (e.g., Amber, CHARM, etc.) and the atoms to be subject to the energy calculation according to the instructions of the program.
  • a molecular simulation program well known to those skilled in the art, such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc.
  • calculations can be easily performed by selecting the force field to be used for the calculation (e.g., Amber, CHARM, etc.) and the atoms to be subject to the energy calculation according to the instructions of the program.
  • the force field to be used for the calculation e.g., Amber, CHARM, etc.
  • interatomic energy can be calculated using the Calculate Interaction
  • the cyclic compound of the present invention in a complex between the cyclic compound of the present invention and a human KRAS wild-type protein, interacts with His95 in the human KRAS wild-type protein.
  • the formation of a complex between the cyclic compound of the present invention and the human KRAS wild-type protein in such a manner is related to the contribution of the cyclic compound of the present invention to the high binding activity of the cyclic compound of the present invention to the human KRAS wild-type protein, as well as to the binding selectivity to HRAS and NRAS.
  • the present invention also relates to unnatural amino acids used in the production of the cyclic compounds of the present invention.
  • the unnatural amino acids of the present invention are N-protected unnatural amino acids used in the production of peptide compounds using solid-phase synthesis, and in another embodiment, the unnatural amino acids of the present invention are unnatural amino acids having a free amino group obtained by removing a protecting group from an N-protected unnatural amino acid.
  • Examples of protecting groups for N-protected unnatural amino acids include Fmoc, Boc, Cbz, Alloc, nosyl, dinitronosyl, t-Bu, trityl, and cumyl groups, and among these, Fmoc, Boc, Cbz, and Alloc groups are preferred, with Fmoc being more preferred.
  • the N-protected unnatural amino acid having an Fmoc group as a protecting group in the present invention includes, for example, the following amino acids or salts thereof or solvates thereof listed in Table 4.
  • aa004 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]octanoic acid
  • aa013 (2R)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-methylsulfanyl-propanoic acid
  • aa019 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-4,4-difluoro-butanoic acid
  • aa023 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-(3-thienyl)propanoic acid
  • aa028 (2S)-2
  • cyclic peptide compounds refers to a cyclic portion formed by linking two or more amino acid residues.
  • Chemical synthesis method of peptide compounds include, for example, liquid phase synthesis, solid phase synthesis using Fmoc synthesis, Boc synthesis, and combinations thereof.
  • Fmoc synthesis the main chain amino group is protected by an Fmoc group, the side chain functional group is protected as necessary by a protecting group that is not cleaved by a base such as piperidine, such as a t-Bu group, a THP group, or a Trt group, and the main chain carboxylic acid is not protected.
  • the basic unit is not particularly limited as long as it has an Fmoc-protected amino group and a carboxy group.
  • Hydroxycarboxylic acid may be used as the basic unit, and in that case, the hydroxyl group may be protected or unprotected.
  • a dipeptide or tripeptide may be used as the basic unit, and a cyclic structure may be formed between the substituent of the nitrogen atom contained in the dipeptide or tripeptide and/or the side chain.
  • the basic unit to be placed at the N-terminus may be other than the Fmoc amino acid.
  • it may be a Boc amino acid, a Tfa group, or an Ns group, or it may be a carboxylic acid analog without an amino group.
  • the main chain carboxy group or the side chain carboxy group of an amino acid having a carboxy group on the side chain protected by an appropriate protecting group is supported on the solid phase by a chemical reaction with the functional group of the solid phase support.
  • the Fmoc group is then deprotected with a base such as piperidine or DBU, and the newly generated amino group is condensed with a protected amino acid or hydroxycarboxylic acid having a carboxy group of the base unit to be added subsequently to generate a peptide bond.
  • carboxy group activators are possible, such as a combination of DIC and HOBt, a combination of DIC and HOAt, a combination of HATU and DIPEA, and a combination of HATU, HOAt, and DIPEA.
  • the desired peptide sequence can be generated by repeating the de-Fmoc group and the subsequent peptide bond generation reaction.
  • a hydroxycarboxy group is used as the base unit, the hydroxyl group does not need to be protected, and a peptide bond is generated by condensing the hydroxyl group with a protected amino acid having a carboxy group of the base unit to be added subsequently.
  • the peptide is excised from the solid phase and the protective group of the side chain functional group introduced as necessary is deprotected. It is also possible to perform structural conversion and cyclization of the peptide before excision from the solid phase. The excision from the solid phase and the deprotection may be performed under the same conditions, for example, 90:10 TFA/H 2 O, or may be deprotected under different conditions as necessary.
  • Some excision from the solid phase can be performed with a weak acid such as 1% TFA, and it is possible to utilize the orthogonality of the two chemical reactions by using a protective group that can be deprotected with a Pd-containing catalyst or the like.
  • a process such as cyclization can be performed between or at the end of these processes.
  • a side chain carboxylic acid can be condensed with an amino group of the N-terminal main chain, or a side chain amino group can be condensed with a carboxylic acid of the C-terminal main chain.
  • an olefin can be introduced into two or more positions of the side chain and/or the nitrogen atom substituent, and cyclized by a metathesis reaction.
  • the double bond generated by cyclization can be reduced to a single bond.
  • the double bond generated by cyclization can be converted to a cyclopropane ring under conditions such as diiodomethane-diethylzinc.
  • These processes of cyclization, reduction, conversion to a cyclopropane ring, etc. may be carried out in the process of synthesizing a basic unit such as a dipeptide or tripeptide.
  • reaction orthogonality is required between the carboxylic acid on the C-terminal side and the side chain carboxylic acid to be cyclized, between the main chain amino group or hydroxy group on the N-terminal side and the side chain amino group to be cyclized, or between the olefin of the side chain and/or nitrogen atom substituent and the olefin to be cyclized, and as described above, the protecting group is selected in consideration of the orthogonality of the protecting group.
  • a chloroacetyl group at the N-terminal, it is also possible to cyclize with the thiol group of the side chain of the cysteine residue.
  • the reactant thus obtained can be purified using a reverse phase column, a molecular sieve column, or the like.
  • a reverse phase column a molecular sieve column, or the like.
  • the details of these are described, for example, in the Solid Phase Synthesis Handbook published by Merck Ltd. on May 1, 2002.
  • Commercially available resins for solid phase synthesis can be used, and examples of such resins include CTC resin, Wang resin, and SASRIN resin.
  • the Fmoc amino acid can be supported on the resin according to the method described in WO2013/100132 or WO2018/225864. Specifically, for example, 2-chlorotrityl chloride resin and a solvent (e.g., dehydrated dichloromethane) are placed in a reaction vessel equipped with a filter to swell the resin.
  • a solvent e.g., dehydrated dichloromethane
  • the solvent and the resin are separated, and then a mixture of the resin, a C-terminal free Fmoc amino acid dissolved in a solvent (e.g., dehydrated dichloromethane), a solvent (e.g., dehydrated methanol), and a base (e.g., diisopropylethylamine) is added to the reaction vessel and mixed to support the Fmoc amino acid on the resin.
  • a solvent e.g., dehydrated dichloromethane
  • a solvent e.g., dehydrated methanol
  • a base e.g., diisopropylethylamine
  • n represents an integer of 1 to 11
  • P 1 to P 11 , Q 1 to Q 11 , and R 1 to R 11 represent P 1 to P 11 , Q 1 to Q 11 , and R 1 to R 11 , respectively, as defined herein
  • L 1 and L 11 represent L 1 and L 11 , respectively, as described herein
  • L 2 to L 10 represent single bonds
  • represents a resin moiety.
  • the above structure shows that in the Fmoc-amino acid, the 2-chlorotrityl group on the resin is bonded to the carboxylic acid of the Fmoc amino acid via an ester bond.
  • the compounds when the defined groups undergo undesired chemical conversion under the conditions of the method, the compounds can be produced by, for example, using means such as protection and deprotection of functional groups.
  • the selection and deprotection of the protecting groups can be performed by, for example, the methods described in “Greene's, “Protective Groups in Organic Synthesis” (5th Edition, John Wiley & Sons 2014), which can be used appropriately depending on the reaction conditions.
  • the order of reaction steps such as introducing a substituent can be changed as necessary.
  • the protecting group of the amino group can be exemplified by Fmoc, Boc, Cbz, or Alloc groups.
  • carbamate groups can be introduced by reacting the amino group with a carbamate agent in the presence of a base catalyst.
  • a carbamate agent include Boc 2 O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, and AllocCl.
  • the base catalyst include lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, cesium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium phosphate, potassium phosphate, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, N,N-dimethylaminopyridine, etc.
  • a carbamate group, which is a protecting group for an amino group can be removed under basic conditions, acidic conditions, or hydrogenolysis conditions.
  • a method for converting a linear peptide compound into a cyclic compound can be carried out by carrying out a bond formation reaction within a molecule according to the method described in Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition, by R. C. Larock, or March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, by M. B. March. After the bond formation reaction, a functional group conversion reaction can also be carried out.
  • Further examples include a CC bond formation reaction using a transition metal as a catalyst, such as Suzuki reaction, Heck reaction, Sonogashira reaction, and metathesis reaction.
  • Examples of functional group conversion reactions that are performed after the bond formation reaction include an oxidation reaction or a reduction reaction. Specifically, a reaction in which a sulfur atom is oxidized to convert it to a sulfoxide group or a sulfone group is exemplified. In addition, a reduction reaction in which a triple bond or a double bond among carbon-carbon bonds is reduced to convert it to a double bond or a single bond is exemplified.
  • a closed ring structure is formed by a peptide bond, but a covalent bond between two amino acids may be formed by bonding the side chains of the two amino acids together, or by bonding the side chain and the main chain.
  • a black circle or black square indicates an amino acid residue
  • a linked black circle or black square indicates a peptide chain linked by an amide bond.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a linear portion can be cyclized by intramolecularly reacting a haloalkyl group of an amino acid residue with a thiol group of an amino acid residue to form a CSC bond.
  • a haloalkyl group of an amino acid residue can be reacted with a thiol group of an amino acid residue to form a CSC bond to cyclize.
  • the sulfur atom can be oxidized to a sulfoxide or sulfone to form a CS(O)-C bond or a CS(O 2 )-C bond.
  • the cyclic portion of a cyclic compound with a linear portion can be cyclized by intramolecularly reacting the vinyl group of an amino acid residue with the thiol group of an amino acid residue to form a CSC bond.
  • the cyclic compound with a C-Term linear portion described in General Method 1 for Cyclic Compounds can be cyclized by intramolecularly reacting the vinyl group of an amino acid residue with the thiol group of an amino acid residue to form a CSC bond.
  • the sulfur atom can be oxidized to sulfoxide or sulfone to form CS(O)-C or CS(O 2 )-C bonds.
  • the cyclic portion of a cyclic compound with a straight-chain portion can be cyclized by forming a CSC bond by reacting an ethynyl group of an amino acid residue with a thiol group of an amino acid residue intramolecularly.
  • the cyclic compound with a C-Term linear portion described in General Method 1 for Cyclic Compounds can be cyclized by forming a CSC bond by reacting an ethynyl group of an amino acid residue with a thiol group of an amino acid residue intramolecularly.
  • the sulfur atom can be oxidized to a sulfoxide or sulfone to form a CS(O)-C bond or a CS(O 2 )-C bond.
  • the double bond site can also be reduced to a single bond.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a straight-chain portion can be cyclized by reacting vinyl groups of different amino acid residues together intramolecularly to form a CC bond.
  • the vinyl groups of different amino acid residues can be reacted together intramolecularly to form a CC bond to cyclize.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a straight-chain portion can be cyclized by intramolecularly reacting an azide group of an amino acid residue with an ethynyl group of an amino acid residue to form a triazole ring.
  • the cyclic compound in which the straight-chain portion is the C-Term described in General Production Method 1 of a Cyclic Compound can be cyclized by intramolecularly reacting an azide group of an amino acid residue with an ethynyl group of an amino acid residue to form a triazole ring.
  • Pn represents a nitrogen atom substituent
  • Rn and Qn represent amino acid side chains
  • black circles represent amino acid residues
  • linked black circles represent peptide chains linked by amide bonds
  • m represents the number of amino acid residues and can be any integer value of 1 or more.
  • the peptide can be produced by alkylating the nitrogen at the N-terminus on a resin as shown in the following method.
  • Tfa amide trifluoroacetamide
  • an alkyl halide under basic conditions
  • a reducing agent with reference to Organic Letters, 2008, 10, 4815-4818, etc.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • the peptide can be produced by a substitution reaction between a halogenated carbon at the N-terminus and an amine as shown in the following method.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a peptide containing a hydroxycarboxylic acid can be produced by using the hydroxycarboxylic acid as a raw material and carrying out a condensation reaction between the amino group at the N-terminus on a resin and the hydroxycarboxylic acid, followed by a condensation reaction between the hydroxyl group and a protected amino acid, as shown in the following method.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a peptide containing a hydroxycarboxylic acid can be produced by using a hydroxycarboxylic acid with a protected hydroxyl group as a raw material, and carrying out a condensation reaction between the amino group at the N-terminus on a resin and the hydroxycarboxylic acid with a protected hydroxyl group, followed by a deprotection reaction and a condensation reaction between the newly generated hydroxyl group and a protected amino acid, as shown in the following method.
  • a cyclic compound can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a peptide containing an aryloxy group or a heteroaryloxy group in a side chain can be produced by using an Fmoc amino acid having a desired aryloxy group or heteroaryloxy group in a side chain as a raw material according to the general peptide synthesis method described in this example, or by using a peptide having an alcohol in a side chain as a precursor as shown in the following method, with reference to Organic Letters, 2014, 16, 4944-4947 or Tetrahedron Letters, 2003, 44, 3863-3865, etc.
  • a peptide having an aryloxy group or a heteroaryloxy group in a side chain can be produced by reacting a peptide having an alcohol in a side chain with a triarylboroxane-pyridine complex in the presence of copper(II) acetate.
  • a peptide having an ether group other than an aryloxy group or a heteroaryloxy group in a side chain can be produced by using an Fmoc amino acid having a desired ether group in a side chain as a raw material according to the general peptide synthesis method described in this example, or by using a peptide having an alcohol in a side chain as a precursor as shown in the following method, with reference to the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 4815-4830 or the method described in Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 159-170.
  • a peptide having a desired ether group in a side chain can be produced by reacting an alcohol-containing peptide with an alkyl halide in the presence of silver(I) oxide, or by reacting an alkyl halide in the presence of a phase transfer catalyst such as a tetraalkylammonium salt using an aqueous sodium hydroxide solution as a base.
  • a phase transfer catalyst such as a tetraalkylammonium salt
  • a peptide having an aryl group or heteroaryl group in the side chain can be produced by using an Fmoc amino acid having a desired aryl group or heteroaryl group in the side chain as a raw material according to the general peptide synthesis method described in this example, or by using a peptide having a carboxylic acid in the side chain as a precursor as shown in the following method, with reference to the method described in J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5016-5019.
  • a peptide having a carboxylic acid in the side chain can be activated with N-hydroxyphthalimide and reacted with any aryl halide or heteroaryl halide to produce a peptide having a desired aryl group or heteroaryl group in the side chain.
  • a peptide compound having a crosslinked peptide backbone can be produced by using a peptide having a carboxylic acid at the substituent and/or side chain of a nitrogen atom and an aryl halide or heteroaryl halide at the substituent and/or side chain of another nitrogen atom in the molecule.
  • a crosslinked compound can be produced by activating a peptide having a carboxylic acid with N-hydroxyphthalimide and crosslinking it by reaction with an aryl halide or heteroaryl halide in the molecule.
  • a precursor peptide is synthesized using an Fmoc amino acid having boronic acid in the side chain as a raw material, and reacted with any aryl halide in the presence of a palladium catalyst to produce the desired peptide having an aromatic ring in the side chain.
  • a peptide having a boronic acid on a nitrogen atom and/or a side chain and an aryl halide on another nitrogen atom and/or a side chain in the molecule can be used to produce a peptide compound in which the peptide backbone is crosslinked.
  • a crosslinked compound can be produced by reacting a peptide having a boronic acid with an aryl halide in the molecule in the presence of a palladium catalyst to crosslink the peptide.
  • a peptide compound bridged with an alkylene, including an arylene can be produced by using a peptide having an olefin in the substituent and/or side chain of a nitrogen atom and an aryl halide in the substituent and/or side chain of another nitrogen atom in the molecule.
  • a bridged compound can be produced by converting the olefin into a boron compound by hydroboration reaction, and then reacting it with an aryl halide in the molecule in the presence of a palladium catalyst to form a bridged compound.
  • a peptide having an amide group in the side chain can be synthesized by amidation using a peptide having a carboxylic acid in the side chain as a precursor, as shown in the following method, in addition to a method of synthesis using an Fmoc amino acid having the desired amide group in the side chain as a raw material.
  • a peptide having a protected carboxylic acid in the side chain is deprotected to synthesize a precursor peptide having a carboxylic acid in the side chain, and the precursor peptide can be condensed with any amine using HATU or the like as a condensing agent to obtain the desired peptide having an amide group in the side chain.
  • a peptide compound in which the peptide backbone is crosslinked can be produced by using a peptide having a carboxylic acid at the substituent and/or side chain of a nitrogen atom and an amino group at the substituent and/or side chain of another nitrogen atom in the molecule.
  • a crosslinked compound can be produced by synthesizing a precursor peptide having a carboxylic acid and an amino group by deprotection, and crosslinking by intramolecular amidation reaction by condensing with a condensing agent such as HATU.
  • a peptide having a highly substituted structure that may contain a double bond in the side chain can be synthesized by using an Fmoc amino acid having a double bond in the desired side chain as a raw material, or by functionalizing a terminal olefin.
  • a peptide having a terminal olefin in the side chain can be synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and then converted to a side chain having a highly substituted olefin by coupling with a substrate having an arbitrary terminal olefin by an olefin metathesis reaction.
  • the olefin can also be converted to a corresponding side chain by reducing it by a hydrogenation reaction.
  • a peptide compound in which the peptide backbone is crosslinked can be produced by using a peptide having multiple double bonds in the nitrogen atom substituent and/or side chain.
  • a peptide having olefins in two positions in the nitrogen atom substituent and/or side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and the two olefins are crosslinked by an olefin metathesis reaction with reference to Nature Protocols, 2011, 6, 761-771, to produce a crosslinked compound.
  • a compound crosslinked with saturated alkylene can be produced by reducing the olefin by a hydrogenation reaction.
  • a peptide containing an aryl having an olefin-containing substituent in the nitrogen atom substituent and/or side chain can be used to produce a peptide compound crosslinked by an arylene and a divalent group containing a double bond.
  • a peptide having an olefin-containing aryl and an olefin in the nitrogen atom substituent and/or side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this embodiment, and two olefins are crosslinked by an olefin metathesis reaction to produce a crosslinked compound.
  • a compound crosslinked with an arylene-containing alkylene can be produced by reducing the olefin by a hydrogenation reaction.
  • a peptide having a triazole in the side chain can be produced by a click reaction with an azide group.
  • a peptide having an azide group in the side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and then coupled with any acetylene in the presence of copper(I) iodide with reference to Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 4130-4133, etc., to produce a peptide compound having an azide group in the side chain.
  • a peptide having an azide group at the nitrogen atom substituent and/or side chain and an acetylene at another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule can be used to produce a peptide compound with a crosslinked peptide backbone.
  • a crosslinked compound can be produced by reacting an azide group-containing peptide with an acetylene in the molecule in the presence of a palladium catalyst to crosslink the peptide.
  • a peptide containing an aryl group substituted with an alkynyl group in the side chain can be synthesized by Sonogashira coupling reaction with an aryl halide group.
  • a peptide having an aryl iodide group in the side chain can be synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and then coupled with any acetylene in the presence of copper(I) iodide to convert it into a peptide compound having an aryl group substituted with an alkynyl group in the side chain.
  • a peptide having an aryl halide group at the nitrogen atom substituent and/or side chain and an acetylene at another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule can be used to produce a peptide compound with a crosslinked peptide backbone.
  • a crosslinked compound can be produced by coupling a peptide having an aryl iodide group with an acetylene in the molecule in the presence of copper(I) iodide to crosslink the peptide.
  • PG 1 and PG 1 ' are nitrogen atom protecting groups
  • PG 2 and PG 2 ' are oxygen atom protecting groups
  • R n-1 , R n , R n+1 , and Q n are amino acid side chains
  • P n-1 , P n , and P n+1 are nitrogen atom substituents
  • Y 1 and Y 2 are hydrogen, halogen, or alkyl.
  • functional groups other than the intended functional group may undergo a chemical reaction.
  • An oligopeptide compound in which the substituent of the nitrogen atom of an amino acid and the side chain of another amino acid form a cyclic structure can be synthesized using the following method.
  • An alkyl group having an olefin can be introduced by acting an alkylating agent having an olefin on a protected amino acid in the presence of a base. Then, any amino acid with a protected C-terminus can be condensed to extend the C-terminus side.
  • the condensation reaction can be performed using various combinations of carboxy group activators, such as a combination of DIC and HOBt, a combination of DIC and HOAt, and a combination of HATU and DIPEA.
  • the protected amino acid having an olefin in the side chain can be extended.
  • the olefin in the molecule can then be cyclized by a metathesis reaction.
  • the protecting group of the C-terminus can be deprotected to produce a C-terminus-free oligopeptide compound in which a cyclic structure containing a double bond is formed between the substituent of the nitrogen atom and the side chain.
  • an oligopeptide compound having a cyclic structure in which the double bond is converted to a single bond can be produced by using an oligopeptide compound that forms a cyclic structure containing a double bond.
  • a C-terminal protected compound that forms a cyclic structure containing a double bond is reduced by a hydrogenation reaction, and then the protecting group at the C-terminus is deprotected to produce an oligopeptide compound with a free C-terminus that forms a cyclic structure with alkylene between the substituent of the nitrogen atom and the side chain.
  • an oligopeptide compound having a bridged structure in which the double bond is converted to a cyclopropane ring can be produced using an oligopeptide compound having a cyclic structure containing a double bond.
  • the double bond can be converted to a cyclopropane ring by using a C-terminal protected compound having a cyclic structure containing a double bond under conditions such as diiodomethane-diethylzinc.
  • the protecting group at the C-terminus is then removed to produce an oligopeptide compound having a bridged structure in which the double bond is converted to a cyclopropane ring.
  • An oligopeptide compound in which the substituent of the nitrogen atom of an amino acid and the side chain of another amino acid form a cyclic structure can also be synthesized using the following method.
  • An oxazolidinone body in which a cyclic protecting group has been introduced can be obtained by reacting an aldehyde with a protected amino acid according to the method of Freidinger et al. (J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81). Then, an alkyl group having an olefin can be introduced on the nitrogen atom by performing a ring-opening reaction using a silicon compound having an olefin according to the method of Nguyen et al. (Synthesis, 2009, 12, 1991).
  • any amino acid with a protected C-terminus can be condensed to extend any amino acid on the C-terminus side.
  • a protected amino acid having an olefin on the side chain can be extended.
  • the olefin in the molecule can be cyclized by a metathesis reaction.
  • the protecting group at the C-terminus is then deprotected to produce an oligopeptide compound with a free C-terminus that forms a cyclic structure containing a double bond between the nitrogen atom substituent and the side chain.
  • An oligopeptide compound in which the substituent of the nitrogen atom of an amino acid and the side chain of another amino acid form a cyclic structure by an amide bond can be synthesized by the following method. Specifically, a peptide with a protected C-terminus is synthesized according to the general synthesis method described in this example, the N-terminus is deprotected, and then an amino group having a protecting group can be introduced into the N-substituent by a reductive amination reaction with an aldehyde compound containing an amino group having a protecting group.
  • the peptide is condensed with a protected amino acid containing a carboxy group having a protecting group in the side chain, and the protecting groups of the carboxy group and amino group are removed, followed by intramolecular condensation and deprotection of the C-terminus, thereby converting the peptide into an oligopeptide compound in which the substituent of the nitrogen atom of an amino acid and the side chain of another amino acid form a cyclic structure by an amide bond.
  • cyclic compounds and oligopeptide compounds having a cyclic structure can be cyclized by a metathesis reaction on a resin as shown in the following method. Specifically, a peptide supported on a resin is synthesized having olefins at two positions in the nitrogen atom substituent and/or side chain according to the general peptide synthesis method described in this example, and the two olefins are cyclized by a metathesis reaction to produce a compound having a cyclic structure.
  • cyclic compounds and oligopeptide compounds having a cyclic structure can be produced by carrying out peptide elongation, cleavage from the resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • the following shows a general method for producing a C-terminal free unnatural amino acid in which the nitrogen atom of the amino acid is protected.
  • PG 1 and PG 1 ' are protecting groups for the nitrogen atom
  • PG 2 and PG 2 ' are protecting groups for the oxygen atom
  • PG 3 and PG 4 are protecting groups for the side chain of the amino acid
  • R n and Q n are side chains of the amino acid
  • P n is a substituent for the nitrogen atom
  • P' is C 1 -C 5 alkyl
  • R, R', R'', and R''' are hydrogen or a substituent for the amino group.
  • the following method can be used to produce an unnatural amino acid having a protecting group (PG 1 ) introduced at the nitrogen atom of the amino acid.
  • the desired unnatural amino acid having a free C-terminus can be produced by subjecting an N-terminus free amino acid available from a commercial supplier to a protecting group introduction reaction and, if necessary, a deprotection reaction according to a standard method.
  • the following method can be used to produce an unnatural amino acid having a protecting group (PG 1 ') introduced at the nitrogen atom of the amino acid.
  • the desired unnatural amino acid with a free C-terminus can be produced by carrying out a deprotection reaction and a protecting group introduction reaction in a standard manner on an amino acid having a protecting group (PG 1 ) introduced at the N-terminus, which is available from a commercial supplier.
  • the following method can be used to produce an unnatural amino acid in which an aminoalkyl group has been introduced to the nitrogen atom substituent (P n ) of the amino acid.
  • a bromoacetate derivative available from a commercial supplier is reacted with an amino alcohol according to the method of King et al. (Tetrahedron Letters, 2002, 43(11), 1987-1990), and then a protecting group (PG 1 ) is introduced to the nitrogen atom.
  • the hydroxyl group is oxidized according to the method of Dess et al. (J. Org. Chem., 1983, 48(22), 4155-4156), and then a reductive amination reaction is performed on the aldehyde group according to the method of Borch et al. (J. Org. Chem.1972, 37(10), 1673-1674) to introduce an amino group.
  • the protecting group of the oxygen atom is then deprotected to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • N-substituted amino acids can also be prepared by the following scheme, which introduces a substituent (P n ) at the nitrogen atom of an amino acid.
  • P n a substituent
  • a bromoacetate derivative available from a commercial supplier is reacted with an amine (P n NH 2 ) in the presence of a base, and then a protecting group (PG 1 ) is introduced at the nitrogen atom.
  • the protecting group at the oxygen atom is then removed to produce the desired C-terminal-free unnatural amino acid.
  • An unnatural amino acid having a -CH 2 -P' group introduced at the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • An oxazolidinone having a cyclic protecting group introduced therein can be obtained by reacting an aldehyde with an amino acid having a free C-terminus available from a commercial supplier in accordance with the method of Freidinger et al. (J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81). Then, a ring-opening reaction can be carried out to produce the desired unnatural amino acid having a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having a Pn group introduced at the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a Pn group can be introduced into a commercially available C-terminal free amino acid by treating it with an alkylating agent ( Pn -X) in the presence of a base. Then, a deprotection reaction and a protecting group introduction reaction are carried out by a standard method to produce an unnatural amino acid having a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an amide group introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • R′′R′′′NH an amine
  • the protecting group at the C-terminus is deprotected to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an amide group introduced into the side chain of the amino acid and a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • the protecting group of the side chain is deprotected, and then an amine (R''R'''NH) is reacted therewith to obtain an amide.
  • a ring-opening reaction is carried out to produce the desired unnatural amino acid having a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an amino group introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a reduction reaction is carried out according to the method of Reeves et al. (Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52), and then the protecting group at the C-terminus is deprotected to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an amino group introduced into its side chain and a -CH 2 -P' group introduced into its nitrogen atom can be produced by the following scheme.
  • a reduction reaction is carried out according to the method of Reeves et al. (Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52), followed by a ring-opening reaction to produce the desired unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having a fluoroalkyl group introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • the protecting group at the C-terminus is then deprotected to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • a method for producing an unnatural amino acid in which a halogenated alkyl group has been introduced into the side chain of the amino acid and further a -CH 2 -P' group has been introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • the cyclic protecting group at the C-terminus is opened to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • a halogenated alkyl group can be introduced into the side chain of an amino acid by the method described below, and furthermore, a C-terminal free unnatural amino acid in which a —CH 2 —P′ group is introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced.
  • Unnatural amino acids having an aryl or heteroaryl group (these groups are referred to as "Ar” in the scheme) introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • NHPI N-hydroxyphthalimide
  • an aryl or heteroaryl group can be introduced by reacting with an aryl halide or heteroaryl halide, and an unnatural amino acid having an aralkyl or heteroaralkyl group in the side chain can be produced.
  • the protecting group at the C-terminus is then removed to produce an unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having an aryl group or heteroaryl group (these groups are referred to as "Ar” in the scheme) introduced into the side chain of the amino acid and a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • an aryl group or heteroaryl group can be introduced by reacting with an aryl halide or heteroaryl halide, and an unnatural amino acid protected with a cyclic protecting group having an aralkyl group or heteroarylalkyl group in the side chain can be produced. Then, a ring-opening reaction can be performed to produce the desired C-terminal-free unnatural amino acid.
  • An unnatural amino acid having a halogen atom introduced into the aralkyl group in the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a boronate ester can be introduced into the aralkyl group, which may have a substituent (R a ) in the side chain of the amino acid, by a method similar to that of Ishiyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391).
  • a halogen atom can be introduced into the introduced boryl group using an N-halogenated succinimide in accordance with the method of Lindner et al. (Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235).
  • the unnatural amino acid thus obtained can be appropriately deprotected as necessary to produce the desired C-terminal-free unnatural amino acid.
  • An unnatural amino acid having a halogen atom introduced into the aralkyl group in the side chain of the amino acid and a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a boronate ester can be introduced into the aryl group of an amino acid having an aralkyl group which may have a substituent (R a ) in the side chain of the amino acid by a method similar to that of Ishiyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391).
  • a halogen atom can be introduced into the introduced boryl group by using an N-halogenated succinimide in accordance with the method of Lindner et al. (Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235).
  • the unnatural amino acid obtained here can be deprotected as necessary to produce the desired C-terminal-free unnatural amino acid.
  • a method for producing an unnatural amino acid having an alkoxy group or an aralkoxy group (R b O) which may be substituted on the side chain of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • a cyclized product can be obtained according to the method of Mitsunobu et al. (Synthesis, 1981, 1,1-28).
  • a serine ether can be obtained by ring-opening the cyclized product with an appropriate alcohol (R b OH) in the presence of a Lewis acid such as BF 3 ⁇ OEt 2.
  • the unnatural amino acid thus obtained can be appropriately deprotected as necessary to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • a method for producing an unnatural amino acid having an alkoxy group or aralkoxy group (R b O) which may be substituted on the side chain of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • the unnatural amino acid thus obtained can be appropriately deprotected as necessary to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • An unnatural amino acid having an alkoxy group or an aralkoxy group (R b O) which may be substituted on the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • R b has a functional group which can be further converted
  • R b can be converted to the desired functional group by additional functional group conversion.
  • An example of the additional functional group conversion is a reduction reaction of a multiple bond.
  • the unnatural amino acid obtained here can then be deprotected to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • a method for producing an unnatural amino acid having an alkoxy group or an aralkoxy group (R b O) which may be substituted on the side chain of the amino acid, and further having a -CH 2 -P' group introduced on the nitrogen atom of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • the desired unnatural amino acid having a free C-terminus can then be produced by a ring-opening reaction.
  • An unnatural amino acid having a protected hydroxy group on the side chain of the amino acid can be produced according to the following scheme:
  • An unnatural amino acid having a protecting hydroxy group in the side chain of the amino acid and further having a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • the desired unnatural amino acid having a free C-terminus can then be produced by carrying out a ring-opening reaction and a protecting group introduction reaction.
  • a cyclic unnatural amino acid in which a substituent (R c ) is introduced into the hydroxyl group of a cyclic amino acid can be produced by the following scheme.
  • a commercially available cyclic amino acid can be converted into the desired -OR c group by appropriately carrying out a functional group introduction reaction.
  • an alkylating agent (R c -X) can be allowed to act in the presence of a suitable base in accordance with Williamson's method (Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49) to generate an ether bond.
  • R c has a functional group that can be further converted, R c can be converted into the desired functional group by additional functional group conversion.
  • a deprotection reaction can be carried out to produce the desired C-terminal free unnatural amino acid.
  • a cyclic unnatural amino acid can be produced by introducing a protecting group (PG 3 ) into the hydroxyl group of a cyclic amino acid according to the following scheme:
  • PG 3 protecting group
  • a commercially available cyclic amino acid can be appropriately subjected to a reaction for removing the protecting group to produce a desired unnatural amino acid with a free C-terminus.
  • An unnatural amino acid having a boronic acid introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • An unnatural amino acid having a boronic acid ester introduced therein can be obtained by reacting a commercially available glycine derivative with an aldehyde according to the method of Lee et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(17), 4887-5274). Then, a suitable reaction for removing the protecting group can be carried out to produce the desired unnatural amino acid having a free C-terminus.
  • An Fmoc unnatural amino acid having a carboxy group at the side chain can be produced by the following scheme.
  • a deprotection reaction of PG 3 can be performed to produce the desired Fmoc unnatural amino acid having a carboxy group at the side chain.
  • An Fmoc unnatural amino acid having a carboxy group in the side chain and further having a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a deprotection reaction of PG 3 can be performed to produce the desired Fmoc unnatural amino acid having a carboxy group in the side chain.
  • Fmoc unnatural amino acids having a vinyl halide in the side chain can be synthesized according to the following scheme in accordance with the method of Shendage et al. (Eur. J. Org. Chem., 2005, 719-727). Boc-2-t-butyl-3-methylimidazolidin-4-one, available from a commercial supplier, is reacted with an alkylating agent having a vinyl halide in the side chain in the presence of a base to produce the desired Fmoc unnatural amino acid having a vinyl halide in the side chain by the method described in the literature.
  • Peptides containing a thioether group in the peptide backbone can be produced by using as raw materials the amino acids having a thioether group in the side chain as described above, but alternatively they can also be produced by the method of Roberts et al. (Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8357-8360), in which the N-terminal bromoacetamide reacts with the side chain of cysteine, or by the method of Robey et al. (Journal of Peptide Research, 2000, 56, 115-120), in which the N-terminal chloroacetamide reacts with the side chain of cysteine.
  • the compounds of the present invention include all stereoisomers of the target compound obtained through each of the above-mentioned reaction steps (e.g., enantiomers, diastereomers (including cis and trans geometric isomers)), racemates of the isomers, and other mixtures.
  • the compounds of the present invention may have one or more asymmetric points, and the present invention includes racemic mixtures, diastereomeric mixtures, and enantiomers of such compounds.
  • the compound can be converted into a salt that the compound may form, or into a hydrate or solvate thereof, in a conventional manner.
  • the compound can be a hydrate or ethanol solvate of the cyclic compound represented by formula (1) or a salt thereof.
  • the compound can be a hemihydrate, monohydrate, dihydrate, or monoethanol solvate of the cyclic compound represented by formula (1), a monohydrate of the sodium salt of the cyclic compound represented by formula (1), or a dihydrate or monoethanol solvate of the monohydrochloride of the cyclic compound represented by formula (1), but is not limited thereto.
  • the hydrate or solvate may be produced in a crystalline or amorphous form, and in the case of a crystalline form, it may take the form of a crystalline polymorph.
  • a method for producing the hydrate or solvate for example, the hydrate or solvate can be obtained by a conventional method, such as adding a solvent such as ethanol and/or water to the cyclic compound represented by formula (1), and stirring, cooling, concentrating, and/or drying.
  • the compound according to the present invention when obtained as a salt, hydrate, or solvate of the compound, the compound can be converted into its free form by a conventional method.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a cyclic compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by a known method by incorporating a pharma- ceutical acceptable carrier in addition to the compound of the present invention, its salt, or a solvate thereof.
  • a pharma- ceutical acceptable carrier commonly used excipients, binders, lubricants, colorants, flavorings, and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, preservatives, antioxidants, etc.
  • the composition is formulated by a conventional method by mixing ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • the compound of the present invention or a salt thereof and an excipient are added, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, a flavoring agent, etc. are added, and then the compound is made into powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. by a conventional method.
  • ingredients include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glyceride; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol; silicone resins; silicone oils; surfactants such as polyoxyethylene fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers; water-soluble polymers such as hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymers, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, and methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, prop
  • excipients examples include lactose, corn starch, white sugar, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, and silicon dioxide.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol-polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc.
  • Disintegrants include, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, and carboxymethylcellulose calcium.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hydrogenated vegetable oil.
  • Coloring agents are those permitted to be added to pharmaceuticals, and flavoring agents include cocoa powder, peppermint, aromatic powder, peppermint oil, borneol, and cinnamon powder.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is formulated in the usual manner by adding a pH adjuster, a solubilizer, an isotonicity agent, and, if necessary, a solubilizing agent and a stabilizer.
  • a sterile solution or suspension injection in water or other pharma- ceutically acceptable liquid can be used parenterally in the form of a sterile solution or suspension injection in water or other pharma- ceutically acceptable liquid.
  • a pharmacologically acceptable carrier or vehicle specifically, sterile water, physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspending agent, surfactant, stabilizer, flavoring agent, excipient, vehicle, preservative, binder, etc., and mixing in a unit dose form required for generally accepted pharmaceutical practice.
  • carriers include light anhydrous silicic acid, lactose, crystalline cellulose, mannitol, starch, carmellose calcium, carmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl acetal diethyl amino acetate, polyvinyl pyrrolidone, gelatin, medium chain fatty acid triglyceride, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, sucrose, carboxymethyl cellulose, corn starch, inorganic salts, etc.
  • the amount of active ingredient in these formulations is such that an appropriate dose within the indicated range can be obtained.
  • Sterile compositions for injection can be formulated according to standard pharmaceutical practice using vehicles such as distilled water for injection.
  • Aqueous solutions for injection include, for example, physiological saline, isotonic solutions containing glucose or other auxiliary drugs, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride, and may be used in combination with a suitable solubilizing agent, such as alcohol, specifically ethanol, polyalcohols, such as propylene glycol and polyethylene glycol, and non-ionic surfactants, such as polysorbate 80 (registered trademark) and HCO-50.
  • a suitable solubilizing agent such as alcohol, specifically ethanol, polyalcohols, such as propylene glycol and polyethylene glycol
  • non-ionic surfactants such as polysorbate 80 (registered trademark) and HCO-50.
  • oily liquids examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with benzyl benzoate or benzyl alcohol as a solubilizing agent. They may also be combined with buffers such as phosphate buffer, sodium acetate buffer, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • buffers such as phosphate buffer, sodium acetate buffer, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • the prepared injection solution is usually filled into a suitable ampule.
  • Administration is preferably oral, but the administration method is not limited to oral administration.
  • parenteral administration include injections, intranasal administration, pulmonary administration, and transdermal administration.
  • injections include intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, and subcutaneous injections, which can be used for systemic or local administration.
  • an appropriate administration method can be selected depending on the age and symptoms of the patient.
  • the dosage of a pharmaceutical composition containing a peptide compound produced by the method of the present invention can be selected, for example, in the range of 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight per administration.
  • the dosage can be selected, for example, in the range of 0.001 to 100,000 mg/body per patient, but is not necessarily limited to these numerical values.
  • the dosage and administration method vary depending on the patient's weight, age, symptoms, etc., but can be appropriately selected by one of ordinary skill in the art.
  • the cyclic compounds of the present invention, or salts thereof, or solvates thereof, or pharmaceutical compositions comprising the cyclic compounds of the present invention, or salts thereof, or solvates thereof can bind or selectively bind to KRAS in a subject and can be used to selectively inhibit KRAS.
  • the cyclic compounds of the present invention can bind or selectively bind to KRAS in a subject and can be used in the manufacture of a medicament for selectively inhibiting KRAS.
  • the present invention relates to a method for binding or selectively binding a cyclic compound of the present invention to KRAS in a subject, or for selectively inhibiting KRAS in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic compound of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Such a cyclic compound of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof, has high selectivity for KRAS in a subject.
  • the cyclic compounds of the present invention include PP1820: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-30-cyclopentyl-23-isobutyl-9-(isopentyloxymethyl)-N,N,7,17,18,24,28,31-octamethyl-20-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-undecaoxo-10-propyl-spiro[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-undecazatricyclo[34.3.0.0 12,15 ]nonatriacontane
  • the pharmaceutical composition of the present invention has KRAS inhibitory activity that is at least three times greater than NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has KRAS inhibitory activity that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more greater than NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity.
  • the cyclic compounds of the present invention, or salts thereof, or solvates thereof, or pharmaceutical compositions containing the cyclic compounds of the present invention, or salts thereof, or solvates thereof can be used to treat and/or prevent cancer in a subject.
  • the cyclic compounds of the present invention can be used in the manufacture of a medicament for treating and/or preventing cancer in a subject.
  • the present invention relates to a method for treating and/or preventing cancer in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic compound of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • cancer examples include lung cancer.
  • subject includes mammals, and preferably humans.
  • Example 1 Solid-Phase Synthesis of Peptide Compounds According to the peptide synthesis method using the Fmoc method described in WO2013/100132 or WO2018/225864, peptide elongation was carried out using the following basic route (sometimes referred to as the basic peptide synthesis method). 1) A carboxylic acid in the Asp side chain or a carboxylic acid in the peptide main chain is supported on a 2-chlorotrityl resin, and a peptide elongation reaction is carried out from the N-terminus of the amino acid by the Fmoc method.
  • Fmoc-amino acids used in peptide synthesis by a peptide synthesizer In the peptide synthesis described herein, the Fmoc-amino acids shown in Tables 2 to 4 were used in the synthesis by a peptide synthesizer.
  • the Fmoc-amino acids listed in Table 2 were synthesized according to the method described in WO2018/225851 or WO2018/225864.
  • the Fmoc-amino acids and hydroxycarboxylic acids listed in Table 3 were purchased from commercial suppliers.
  • the Fmoc-amino acids shown in Table 4 were synthesized according to the scheme shown below.
  • aa028-a was obtained as a crude product (9.61 g, 94%) using a method similar to that used to synthesize compound aa004-b.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with DCM, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product compound aa030-b (859 mg). This was used in the next reaction without further purification.
  • BF 3 ⁇ OEt 2 (2.63 mL, 20.8 mmol) was added dropwise to this at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • TES (1.10 mL, 6.92 mmol) was added and stirred at room temperature for 40 minutes
  • BF 3 ⁇ OEt 2 (0.877 mL, 6.92 mmol) was added and stirred at room temperature.
  • the reaction solution was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (25 mL) and saturated saline solution (50 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aqueous layer was diluted with water (50.2 mL) and extracted three times with ethyl acetate (total amount 100 mL).
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, followed by concentration under reduced pressure of the filtrate.
  • the resulting residue was washed with ethyl acetate/n-hexane (1/2, 20 v/w) to give aa020-d, ((2S)-3-cyclopropyloxy-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid, Fmoc-Ser(cPr)-OH) (3.5 g, 79%).
  • LCMS (ESI) m/z 368 (M+H)+ Retention time: 0.78 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • NsCl 2-Nitrobenzenesulfonyl chloride
  • L-serine methyl ester hydrochloride aa021-a, 25 g, 161 mmol, CAS number 5680-80-8
  • DIPEA 51 mL, 292 mmol
  • compound aa020-b (1 g, 3.09 mmol) was dissolved in toluene (6.2 mL), ethanol (0.542 mL, 9.28 mmol) was added, and then BF 3 ⁇ OEt 2 (0.059 mL, 0.464 mmol) was added dropwise over 5 minutes under ice cooling. The mixture was stirred for 2.5 hours while returning to room temperature. A saturated aqueous NaHCO 3 solution was added to stop the reaction, and the aqueous layer was removed using a phase separator. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa022-d was obtained as a crude product (871 mg, 84%) in the same manner as in the synthesis of compound aa004-b.
  • LCMS (ESI) m/z 368 (M+H)+ Retention time: 0.84 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • compound aa201-a ((2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-methylphenyl)propanoic acid, Fmoc-Phe(4-Me)-OH) (5.62 g, 14.0 mmol, CAS number 199006-54-7) were suspended in DCE (17.5 mL), and paraldehyde (5.61 mL, 42.0 mmol) and TFA (9.65 mL, 126 mmol) were added, followed by stirring at 60° C. for 6 hours. The resulting reaction solution containing compound aa201-b was used as is in the next step.
  • LCMS (ESI) m/z 428 (M+H)+ Retention time: 1.03 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • compound aa164-a ((2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid, Fmoc-Phe(4-CF3)-OH) (4.04 g, 8.87 mmol, CAS number 247113-86-6) was suspended in DCE (11.1 mL), anhydrous magnesium sulfate (4.27 g, 35.4 mmol), paraldehyde (3.55 mL, 26.6 mmol), and TFA (6.11 mL, 80 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60° C. for 3 hours.
  • the mixture was further extracted twice with a mixed solvent of acetonitrile (20 mL) and 1% potassium hydrogen carbonate aqueous solution (30 mL).
  • n-Hexane 90 mL was added to the organic layer, and the mixture was extracted twice with a mixed solvent of acetonitrile (20 mL) and 1% potassium hydrogen carbonate aqueous solution (30 mL).
  • the aqueous layers were combined, n-hexane (80 mL) was added, and phosphoric acid was added to adjust the pH to 3, followed by extraction three times with TBME (150 mL).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound aa244-b as a crude product (52 g, 96%). This crude product was used in the next reaction without purification.
  • Fmoc-OSu (0.9 g, 1.5 equivalents) was added to a mixture of compound aa244-f (0.3 g, 1.79 mmol) and potassium carbonate (745 mg, 5.4 mmol) in 1,4-dioxane/water (5/5 mL) and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water, washed with diethyl ether, and adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid. Extraction was performed three times with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa244-c (18 g, 64.98 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and a solution of phosphorus pentachloride (27 g, 130 mmol) in carbon tetrachloride (550 mL) was slowly added dropwise at 0°C.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, and then dichloromethane was added and diluted.
  • the resulting solution was washed with water, and the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, after which the organic phases were mixed and washed with an aqueous sodium bicarbonate solution.
  • aa043-a (7.2 g, 21.75 mmol) was dissolved in dichloromethane (150 mL), triethylsilane (83.2 g, 718 mmol) and trifluoroacetic acid (24.8 g, 218 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in an aqueous solution of sodium bicarbonate, after which the aqueous phase was washed with diethyl ether. The resulting solution was then adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid.
  • the mixed solution was extracted twice with dichloromethane, after which the organic phase was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting crude product aa043-b (5.5 g) was used as is in the next step.
  • the crude product aa043-c (1.00 g) and potassium carbonate (1.48 g, 10.7 mmol) were dissolved in water (10 mL), and a 1,4-dioxane solution (10 mL) of Fmoc-OSu (1.8 g, 5.36 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was diluted with water. The resulting solution was washed with diethyl ether (30 mL), and 2N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3. The mixed solution was then extracted three times with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate, after which the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa056-a 90 g, 443 mmol
  • methyl iodide 314 g, 2.21 mol
  • the mixed solution was cooled to 0°C, and sodium hydride (60%, 77.56 g, 2.21 mol) was added while stirring.
  • the reaction solution was stirred at 25°C for 3 hours, and then added to ice water.
  • the resulting solution was washed three times with t-butyl methyl ether/n-hexane (1/3). 1N hydrochloric acid was added to the aqueous phase to adjust the pH to 2-3, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • aa246-a (30 g, 113 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL), and sodium hydride (oil-based, 60%, 5.97 g, 249 mmol) was added at 0° C.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours, cooled to 0° C., and 3-bromo-1-propene (15.73 g, 130 mmol) was added dropwise.
  • the reaction solution was then stirred at room temperature for 2 hours, and ice water was added to stop the reaction.
  • the resulting mixture was adjusted to pH 2 using concentrated hydrochloric acid, and then extracted twice with ethyl acetate.
  • aa246-a (10 g, 43.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (150 mL) and cooled to -10°C, and then sodium hydride (60%, 3.8 g, 95.1 mmol) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, methyl iodide (7.4 g, 51.9 mmol) was added dropwise at room temperature. The reaction solution was heated to 50°C and stirred at 50°C for 16 hours. Then, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction solution.
  • aa281-b (7.4 g, 40.7 mmol) was dissolved in water (70 mL), and potassium carbonate was added to adjust the pH to 7.
  • 1,4-dioxane (70 mL), potassium carbonate (11.3 g, 81.5 mmol) and Fmoc-OSu (12.4 g, 36.7 mmol) were added thereto at room temperature.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and the aqueous phase was washed three times with t-butyl methyl ether-n-hexane (1/3, 70 mL).
  • aa250-a (233 g, 1.14 mol) was dissolved in DMF (1500 mL), and NaH (oil-based, 60%, 100 g, 4.17 mol) was added under ice cooling.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, then cooled to 0°C, and a solution of 3-bromo-1-propene (130 g, 1.07 mol) in DMF (500 mL) was added dropwise.
  • the reaction solution was then stirred at room temperature for 16 hours, and ice water was added to stop the reaction.
  • the resulting solution was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid.
  • aa250-b 300 g, 1.22 mol was dissolved in methanol (2 L), and then dissolved in 2M ammonia-methanol solution (918 mL) and methanol (2000 mL), and 10% palladium carbon (60 g) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at 10 atm for 16 hours.
  • the reaction solution was filtered and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of aa250-c (290 g).
  • LCMS (ESI) m/z 248 (M+H)+ Retention time: 1.2 minutes (analysis condition SMD method_14)
  • the crude product of aa250-c (100 g) was dissolved in 1,4-dioxane (1500 mL), and 12N hydrochloric acid (200 mL) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours, and the volatile organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an aqueous solution of aa250-d.
  • the resulting aqueous solution was adjusted to pH 7 with potassium carbonate, and then 1,4-dioxane (500 mL), Fmoc-OSu (115 g, 0.34 mmol), and potassium carbonate (104.5 g, 0.76 mol) were added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, and then filtered.
  • the crude product of aa250-f (60 g) was dissolved in dichloromethane (700 mL), and triethylsilane (59 g, 507 mmol) and trifluoroacetic acid (700 mL, 1.41 mol) were added, followed by stirring at room temperature for 48 hours.
  • the reaction solution was then concentrated, and the resulting concentrate was dissolved in water (50 mL).
  • the resulting aqueous solution was neutralized with a saturated aqueous potassium carbonate solution and adjusted to pH 8.
  • the solution was then washed four times with n-hexane, and the resulting solution was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with t-butyl methyl ether.
  • nickel(II) bromide trihydrate (0.76 g, 2.8 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (0.75 g, 2.8 mmol) were added with N,N-dimethylacetamide (35.1 mL) and stirred at room temperature for 10 minutes (solA).
  • tert-Butyl methyl ether 250 mL was added, and the mixture was passed through a filter covered with sodium sulfate on Celite, and then 5 wt% aqueous disodium ethylenediaminetetraacetate solution (250 mL) was added and extracted. The organic layer was washed twice with 5 wt% aqueous sodium carbonate solution (150 mL), washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure.
  • aa220-b (4.75 g, 9.0 mmol) was dissolved in 2,2,2-trifluoroethanol (90.0 mL), chlorotrimethylsilane (3.4 mL, 27.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes, after which the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a 20:1 mixed solution (100 mL) of n-hexane and tert-butyl methyl ether was added to the resulting concentrate, followed by filtration under reduced pressure.
  • aa023-b was obtained (12.0 g, 51%) in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b, except that 3-bromothiophene was used in place of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 486 (M+Na)+ Retention time: 1.23 minutes (analysis condition SMD method_20)
  • aa023 was obtained under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa220 (8.8 g, 84%).
  • LCMS (ESI) m/z 408 (M+H)+ Retention time: 0.86 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa229-a was obtained (3.83 g, 43%) in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b, except that 5-bromobenzothiophene was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 515 (M+H)+ Retention time: 1.17 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa229 was obtained under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa220 (3.05 g, 89%).
  • LCMS (ESI) m/z 458 (M+H)+ Retention time: 0.96 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa233-a was obtained (1.08 g, 67%) in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b, except that 4-bromo-2-methyl-1-(trifluoromethyl)benzene was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 541 (M+H)+ Retention time: 1.20 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa233 was obtained (0.65 g, 67%) under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa220.
  • LCMS (ESI) m/z 484 (M+H)+ Retention time: 1.01 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa235-a was obtained (4.73 g, 69%) in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b, except that 4-bromo-2-methoxy-1-(trifluoromethyl)benzene was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • Retention time 1.15 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2 ⁇ 3H 2 O) (13.5 g, 49.7 mmol, 0.3 equivalents) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl (dtbbpy, CAS number 72914-19-3) (13.3 g, 49.7 mmol, 0.3 equivalents) were added to DMA (400 mL) and stirred at 50°C for 3 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • dtbbpy 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2 ⁇ 3H 2 O) (4 g, 0.07 equivalents) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl (dtbbpy, CAS number 72914-19-3) (3.9 g, 14.55 mmol, 0.07 equivalents) were added to DMA (500 mL) and stirred at 50°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • the Ni solution prepared above was added to a mixture of compound aa217-a (100 g, 207.3 mmol), zinc powder (70 g, 5 equivalents), and 4-bromo-2-chloro-1-(trifluoromethyl)benzene (CAS number 467435-07-0, 160 g, 617 mmol, 3 equivalents) in DMA (500 mL), and the mixture was stirred at 25° C. for 16 hours. An aqueous solution of EDTA.2Na (10%) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2 ⁇ 3H 2 O) (71.5 g, 263 mmol, 0.3 equivalents) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl (dtbbpy, CAS number 72914-19-3) (70.56 g, 263 mmol, 0.3 equivalents) were added to DMA (2 L) and stirred at 50°C for 3 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • NiBr 2 ⁇ 3H 2 O 71.5 g, 263 mmol, 0.3 equivalents
  • dtbbpy 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl
  • aa239-a (2 g, 8.72 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL) at room temperature, and 4N HCl/Dioxane (4.36 mL, 17.45 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17.5 hours, and the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in water and lyophilized to obtain aa239-a (1.49 g, quant.).
  • aa098 was obtained under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa239 (2.73 g, 87%).
  • LCMS (ESI) m/z 338 (M+H)+ Retention time: 0.73 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa111-c was obtained (1.55 g, 77%) in a similar manner to the synthesis of compound aa239-b.
  • LCMS (ESI) m/z 160 (M+H)+ Retention time: 0.17 minutes (analysis condition SQDFA05) (MS peak retention time is given)
  • aa111 was obtained under the same reaction conditions as those for the synthesis of compound aa239 (0.837 g, 28%).
  • LCMS (ESI) m/z 383 (M+H)+ Retention time: 0.82 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa397-a N-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-O-isopentyl-L-serine, Fmoc-Ser(iPen)-OH, CAS number 2255321-11-8) as a starting material
  • aa397-b was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136-b.
  • aa397 was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136 (8.1 g, 73% over two steps).
  • LCMS (ESI) m/z 440 (M+H)+ Retention time: 1.04 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa398-a N-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-O-cyclobutyl-L-serine, Fmoc-Ser(cBu)-OH, CAS No. 2642331-49-3) as a starting material
  • aa398-b was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136-b.
  • aa398 was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136 (5.3 g, 48% over two steps).
  • LCMS (ESI) m/z 424 (M+H)+ Retention time: 0.95 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa391-a (O-allyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-threonine, CAS number 300831-37-2) (5.00 g, 19.3 mmol) was dissolved in methanol (60 mL), and palladium on carbon (5%, 492 mg) and 7M ammonia in methanol (4.13 mL) were added under a nitrogen atmosphere. This was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours. The palladium on carbon was removed by filtration, and the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain aa391-b as a crude product. This crude product was used in the next reaction without purification.
  • aa391-b was dissolved in TFE (89 mL), TMSCl (6.16 mL, 48.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain aa391-c as a crude product. This crude product was used in the next reaction without purification.
  • aa391-c was dissolved in water (54 mL), and sodium hydrogen carbonate (6.48 g, 77 mmol) and 1,4-dioxane (54 mL) were added.
  • Fmoc-OSu (6.18 g, 18.3 mmol) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours.
  • the reaction solution was washed with TBME (100 mL), and 2N HCl (108 mL) was added to the aqueous layer, followed by extraction with DCM (40 mL) three times.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by reverse phase chromatography (acetonitrile containing 0.1% formic acid/distilled water containing 0.1% formic acid).
  • the obtained crude product was dissolved in TBME (100 mL), extracted with 3.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), and further extracted with 3.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL).
  • 399-a (5-bromo-7-chloro-1H-indole, CAS number 180623-89-6, 15.0 g, 65.1 mmol) was added to a THF solution (150 mL) of NaH (2.86 g, 71.6 mmol, 60%) under ice cooling and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • iodomethane (10.2 g, 71.6 mmol) was added dropwise under ice cooling and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to this, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was evaporated under reduced pressure to obtain aa399-b as a crude product (17.2 g).
  • aa400-a (4-bromobenzenethiol, CAS number 106-53-6, 50 g, 264 mmol), potassium carbonate (73.1 g, 529 mmol) and chloroacetone (26.9 g, 291 mmol) in DMF solution (500 mL) were stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. Water was added and the solids were removed by filtration, after which the filtrate was distilled under reduced pressure to remove the solvent, yielding aa400-b as a crude product (61.0 g).
  • LDA 2 M THF solution, 96 mL, 194 mmol
  • Methyl thioglycolate (10.2 g, 96.0 mmol) and potassium carbonate (22.1 g, 160 mmol) were added to an acetone solution (300 mL) of aa401-a (5-bromo-3-chloro-2-fluorobenzaldehyde, CAS number 1280786-80-2, 19 g, 80 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 60° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solid was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a crude product aa402-b (23 g) was obtained by using aa402-a (6-bromo-1-methyl-1H-indole, CAS number 125872-95-9, 20 g, 95.2 mmol) instead of aa399-b in the same manner as compound 399-c.
  • aa402-c (3.6 g, 44%) was obtained in the same manner as for compound aa219-b, except that aa402-b was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 511 (M+H)+ Retention time: 0.92 minutes (analysis condition SMDmethod_30)
  • a crude product aa403-b (18.1 g) was obtained by using aa403-a (6-bromo-1,3-dimethyl-1H-indole, CAS number 1616099-24-1, 15.3 g, 68.3 mmol) instead of aa399-b in the same manner as compound 399-c.
  • aa403-c (9.5 g, 54%) was obtained in the same manner as for compound aa219-b, except that aa403-b was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 525 (M+H)+ Retention time: 0.97 minutes (analysis condition SMDmethod_31)
  • aa403-c (9.5 g, 18.1 mmol) was used instead of aa219-b, and the crude product of aa403 was purified by reverse phase chromatography (acetonitrile-water) to obtain aa403 (4.5 g, 53%).
  • LCMS (ESI) m/z 469 (M+H)+ Retention time: 1.82 minutes (analysis condition SMDmethod_32)
  • a DMF solution (100 mL) of aa404-a (6-bromo-2-methyl-1H-indole, CAS number 6127-19-1, 19 g, 90.4 mmol), potassium carbonate (18.9 g, 137 mmol), and dimethyl carbonate (24.4 g, 271 mmol) was stirred at 140° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with 1M hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Phosphorus oxychloride (16.6 mL, 179 mmol) was added dropwise to DMF (200 mL) under ice cooling and nitrogen atmosphere. This was stirred for 10 minutes under ice cooling, and a DMF solution (50 mL) of aa404-b (20 g, 89.2 mmol) was added dropwise over 10 minutes under ice cooling. This was stirred at room temperature for 40 minutes and treated with an aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • aa407-a was obtained (9.84 g, 52%) in the same manner as for compound aa219-b, except that 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene was replaced with 4-bromo-2,6-dimethylanisole (CAS number 14804-38-7).
  • LCMS (ESI) m/z 538 (M+Na)+ Retention time: 1.44 minutes (analysis condition SMDmethod_38)
  • aa408-a was obtained (6.4 g, 46%) in the same manner as for compound aa219-b, except that 5-bromo-2-chloroanisole (CAS number 16817-43-9) was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 544 (M+Na)+ Retention time: 0.89 minutes (analysis condition SMDmethod_39)
  • aa409-a was obtained (3.8 g, 77%) in the same manner as for compound aa219-b, except that 5-bromo-2-chlorobenzotrifluoride (CAS number 445-01-2) was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 582 (M+Na)+ Retention time: 0.93 minutes (analysis condition SMDmethod_40)
  • aa410-a was obtained (3.5 g, 73%) in the same manner as for compound aa219-b, except that 5-bromo-2-(difluoromethyl)-1,3-difluorobenzene (CAS number 1221272-77-0) was used instead of 4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene.
  • LCMS (ESI) m/z 566 (M+Na)+ Retention time: 1.21 minutes (analysis condition SMDmethod_24)
  • tert-Butyl methyl ether (10 mL) was added, and the mixture was passed through a filter covered with sodium sulfate on Celite, and then 5 wt% disodium ethylenediaminetetraacetate aqueous solution (40 mL) was added and extracted. The organic layer was washed with 5 wt% aqueous sodium carbonate solution (20 mL), saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL), and saturated saline solution (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain aa441-a as a crude product.
  • 2N aqueous sodium hydroxide solution 85 mL was slowly added dropwise under ice cooling so that the temperature did not exceed 30°C. Further, 2N aqueous sodium hydroxide solution (14 mL) was added to adjust the pH to 11. To this, phosphoric acid was added to adjust the pH to 7 to 8, and the mixture was washed with TBME/hexane (1/3, 150 mL). The aqueous layer was adjusted to pH 3 by adding phosphoric acid, extracted with TBME (150 mL), and further extracted with TBME (100 mL).
  • Aa415 was obtained in a similar manner to compound 414 using cyclobutanone instead of cyclopentanone (10.8 g, 94%).
  • LCMS (ESI) m/z 408 (M+H)+ Retention time: 0.86 minutes (analysis condition SQDFA05)
  • aa511-b was obtained (15 g, 73%) in the same manner as for compound aa220-b, except that compound aa511-a was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 596 (M+Na)+ (Analysis condition SMDmethod_33)
  • aa512-b was obtained (4.8 g, 64%) in the same manner as for compound aa220-b, except that compound aa512-a was used instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene.
  • LCMS (ESI) m/z 576 (M+Na)+ (Analysis condition SMDmethod_25)

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

KRASを選択的に阻害する環状化合物を見出した。また、環状化合物がKRASに特異的なアミノ酸残基と相互作用することを見出した。

Description

HRASおよびNRASに対して選択的なKRAS阻害作用を有する環状化合物
 本発明は、一局面において、HRASおよびNRASに対して選択的なKRAS阻害作用を有する環状化合物に関する。
 RASはsmall GTPase familyに属するタンパクで、KRAS、NRAS、HRASが知られている。RASはGDPまたはGTPとの結合状態によって活性化状態または不活性化状態が規定されており、GEF (guanine nucleotide exchange factor) によるGDPからGTPへの交換反応によって活性化され、GAP (GTPase-activating proteins) によるGTPの加水分解反応によって不活性化される(非特許文献1)。活性化されたRASはMAPK経路、PI3K/Akt経路、RAL経路など様々な下流のシグナルを活性化することで、細胞の増殖、生存、分化を誘導し、RASの恒常活性化は癌の発生や進展に重要な役割を果たす。がんではRASの上流シグナルの活性化、RASの恒常的活性化、および/またはRASの活性型変異により、RAS-RAF-MEK-ERK経路が活性化していることが知られている(非特許文献2)。これらのRASの活性型変異は数多くの癌種で認められている。RAS変異のホットスポットとしてG12、G13、Q61が知られており、KRASではG12に、NRASではQ61に高頻度に変異が認められる。また、これらの変異は患者の予後に関連していることも知られている(非特許文献3)。
 一方、タンパク-タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物(分子量500~2000g/mol)の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに40種類以上が上市されている価値の高い分子種である(非特許文献4)。これらペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンAやポリミキシンBが挙げられる。これらは、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチドである。非天然アミノ酸とは、天然でmRNA上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンAやポリミキシンBに非天然アミノ酸が含まれていることは非常に興味深い。
 天然由来のペプチドが、医薬として有用であることが見出されて以降、薬理活性を有し、かつ、生体に吸収されうるペプチドが注目され、分子量が500~2000g/mol程度のものが、盛んに研究されるようになってきた(非特許文献5)。
 中分子ペプチドが体内動態の改善に寄与しうる膜透過性と代謝安定性の向上のための条件(ドラッグライクネスを満たすために必要な条件)が報告されている(特許文献1)。
 さらに、中分子ペプチドが体内動態の改善に寄与しうる条件として、環状ペプチドのドラッグライクネスを満たすために必要な条件が明らかにされている(特許文献2)。
 RASに結合するペプチドが見いだされていて、X線構造解析により、環状ペプチドとRASとの結合部位が解析されている(非特許文献6、非特許文献7、非特許文献8)。また、RASとSOSとの結合阻害を示唆する環状ペプチドも見出されている(特許文献3)。また、特定化合物とRASの結合との競合アッセイで、RASとの結合阻害を示唆した環状ペプチドが見出されている(特許文献4)。
国際公開第2013/100132号 国際公開第2018/225864号 国際公開第2012/122059号 国際公開第2017/181061号
Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Nov;13(11):828-851. Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Dec;13(12):928-942. Nat. Rev. Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785. Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 13, No. 7, 821-836. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 484, 605-611. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2757-2761. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 732-736.
 本発明は、RAS変異がんに有効な環状化合物とその製造に有用な非天然アミノ酸およびペプチド化合物に関するものである。
 特許文献1および特許文献2には、ドラッグライクなペプチドに関する記載はあるが、RAS変異がんを含むがんに対する抗腫瘍効果のあるペプチドについては記載されていない。
 特許文献3では、RASとSOSの結合阻害が記載されており、また特許文献4では、RASと結合する化合物と競合するペプチドが記載されているが、これらの引用文献には、薬理作用、とくに腫瘍細胞に対する作用は示されていない。また、これら引用文献には、ドラッグライクなペプチドは記載されていない。
 非特許文献1には、RASとがんとの関係が詳細に示されている。この文献には、RASに結合する分子が記載されており、前臨床試験で有効性が示されているものの、医薬としてRAS変異がんに特異的な有効性が示されている化合物はなく、また、ドラッグライクな環状ペプチドも開示されていない。
 非特許文献2には、RASとRASの下流のRAF-MEK-ERK経路について詳説されている。この文献には、RAF、MEK、およびERKの阻害剤によるRAS変異がんの処置の可能性が示唆されているものの、RASを直接阻害する化合物は示されていない。
 非特許文献3には、RASのGTP/GDP結合部位に結合してRASの機能を阻害する化合物とそのメカニズムが記載されている。この文献には、GTP/GDP結合部位との相互作用が詳説されているが、薬理作用、とくに腫瘍細胞に対する作用については示されていない。
 非特許文献4には、医薬として用いられているペプチドが記載されているが、ドラッグライクなペプチドに関する記載や、RAS変異がんに有用なペプチドは記載されていない。
 非特許文献5には、環状ペプチドの分子形とその薬物動態について記載されているが、RAS変異がんに有用な化合物は記載されていない。
 非特許文献6~8には、RASに結合するペプチドが記載されているが、腫瘍細胞に対する作用は限定的であることに加え、ドラッグライクなペプチドに関する記載はない。
 さらに、HRASおよびNRASに対して十分に選択的なKRAS阻害作用を有する化合物に関しては、本発明者らの知る限り報告例がない。
 本発明者らは、HRASおよびNRASに対して選択的なKRAS阻害作用を有する環状化合物の探索を鋭意検討した結果、HRASおよびNRASと比較して選択的にKRASと相互作用する環状化合物を見出した。加えて、該環状化合物の薬理作用としてRAS変異を持つ腫瘍細胞に対する増殖阻害作用を持つことを見出した。
 本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔A1〕式(1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
式中、
 Lは、単結合であり;
 Rは、ハロゲン、C~CシクロアルキルおよびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~Cアルキル、C~Cアルキニル、またはC~Cシクロアルキルであり、
 Pは、水素またはC~Cアルキルであり;
 Qは、水素であり;
 Rは、C~CアルキルまたはC~Cシクロアルキルであり;
 Pは、水素であり;
 Qは、水素であり;
 Rは、水素であるか、またはRは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し;
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、C~CアルキルまたはC~Cアルキニルであり;
 Qは、水素であり;
 Rは、Pと一緒になって二価の基を形成し、この場合、式(1)で表される環状化合物中の部分構造 *-CR-CO-NP-*が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表され、式中:Tは水素またはハロゲンであり;
 Pは、C~Cアルキルであり;
 Qは、水素であり、
 Rは、C~CアルキルおよびC~Cハロアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり;
 Qは、水素であり、
 Rは、水素であり;
 Pは、C~Cアルキルであり、
 Qは、水素であり、
 Rは、ハロゲン、C~Cハロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり;
 Pは、水素であり、
 Qは、水素であり、
 Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環はC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく;
 Qは、水素であり、
 Rは、C~Cアルキルであるか、またはQ、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成し、該3~8員脂環式環は、1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよく;
 Pは、水素またはC~Cアルキルであり、
 Qは、R、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成している場合を除き、C~Cアルキルであり、
 R10は、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり;
 P10は、C~Cアルキルであり、
 Q10は、水素であり、
 L11は、-CH-であり、
 R11は、ジC~Cアルキルアミノカルボニル、または4~8員環状アミノカルボニルであり;
 P11は、C~Cアルキルであり、
 Q11は、水素であり、
 該式(1)で表される環状化合物は、
PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3516: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP3517: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP3521: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
PP3522: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
PP3523: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,17,17,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-23-カルボキサミド、および、
PP3529: (1S,4S,9S,12S,16S,19S,25S,27R,31S,37S,41E)-19-シクロペンチル-27-エトキシ-42-フルオロ-31-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,13,17,20,23,35-オクタメチル-9-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,8,11,14,18,21,24,30,33,36,44-ウンデカオキソ-12-プロピル-37-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,7,10,13,17,20,23,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[36.5.1.04,7.025,29]テトラテトラコンタ-41-エン-22,1'-シクロブタン]-16-カルボキサミド、
からなる群より選択される、環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A2〕前記式(1)が、式(2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
(式中、
、P、R、R、P、P、R、P、R、R、P、R、P、Q、R10、P10、R11、P11、およびTは、〔A1〕と同意義を表す)によって表され、
 該式(2)によって表される環状化合物が、
PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
からなる群より選択される、〔A1〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-1〕PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-2〕PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-3〕PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-4〕PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-5〕PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-6〕PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-7〕PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-8〕PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-9〕PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-10〕PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-11〕PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-12〕PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-13〕PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-14〕PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-15〕PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-16〕PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-17〕PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-18〕PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-19〕PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-20〕PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-21〕PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-22〕PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-23〕PP3516: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-24〕PP3517: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-25〕PP3521: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-26〕PP3522: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-27〕PP3523: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,17,17,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A3-28〕PP3529: (1S,4S,9S,12S,16S,19S,25S,27R,31S,37S,41E)-19-シクロペンチル-27-エトキシ-42-フルオロ-31-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,13,17,20,23,35-オクタメチル-9-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,8,11,14,18,21,24,30,33,36,44-ウンデカオキソ-12-プロピル-37-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,7,10,13,17,20,23,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[36.5.1.04,7.025,29]テトラテトラコンタ-41-エン-22,1'-シクロブタン]-16-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔A4〕〔A1〕~〔A3-28〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその塩。
〔A5〕〔A1〕~〔A3-28〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその溶媒和物。
〔A6〕〔A1〕~〔A3-28〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその塩の溶媒和物
〔A7〕〔A1〕~〔A3-28〕のいずれかに記載の環状化合物。
〔B1〕式(3):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
式中、
 Lは、単結合であるか、または-CHM-、-(CHS(CH-、-(CHS(O)(CH-、もしくは-(CHS(O)(CH-であり、ここでnおよびmはそれぞれ独立して1または2であり、
 Rは、以下の(a1)~(a6)のいずれかであり、
 (a1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、C~CアルキルチオC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C~Cアルキル、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびC~fCアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
 (a2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;
 (a3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
 (a4) Rは、M、Rが結合している炭素原子、およびMが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成する;
 (a5) Rは、Rと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;または
 (a6) Rは、Rと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、かつ
 RおよびMが3~8員脂環式環を形成する場合を除き、Mは水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、以下の(b1)~(b4)のいずれかであり、
 (b1) Rは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、または4~7員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
 (b2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;
 (b3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;または
 (b4) Rは、R11と一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、-C~Cアルキレン-NR-、-C~Cアルケニレン-NR-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、以下の(c1)~(c3)のいずれかであり、
 (c1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
 (c2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は、C~Cアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく;または
 (c3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C~Cアルコキシ、およびC~Cアミノアルキル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノであり、該4~8員環状アミノは1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、以下の(d1)~(d4)のいずれかであり、
 (d1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、またはC~Cカルボキシアルキルであり、その各々は、1つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよく;
 (d2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよい;
 (d3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;または
 (d4) Rは、Pと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、3~7員ヘテロシクリレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;
 Pは、RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、以下の(e1)~(e2)のいずれかであり、
 (e1) Pは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、またはC~CアルコキシC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;または
 (e2) Pは、Pと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、RおよびRが二価の基を形成する場合を除き、以下の(f1)~(f4)のいずれかであり、
 (f1) Rは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルコキシ、C~Cアルケニルオキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、C~Cアルキルスルホニル、C~Cアルケニル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルキルカルボニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;あるいは
 (f2) Rは、Rと一緒になってC~Cアルキレンを形成する;
 (f3) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;または
 (f4) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合、RおよびPが二価の基を形成する場合、並びにPおよびPが二価の基を形成する場合を除き、Pは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、またはC~CシクロアルキルC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびアミノからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、以下の(g1)~(g3)のいずれかであり、
 (g1) Rは、水素またはC~Cアルキルである;
 (g2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;または
 (g3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、以下の(h1)~(h6)のいずれかであり、
 (h1) Rは、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルキニル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、C~Cアルキルスルホニル、SF、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
 (h2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;または
 (h3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、RおよびRがC~Cアルキレンを形成する場合を除き、以下の(i1)~(i3)のいずれかであり、
 (i1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~CアルコキシC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルキニル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい)、4~7員ヘテロシクロアルキリデン、保護4~7員ヘテロシクロアルキリデン、4~7員ヘテロシクリル、および保護4~7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
 (i2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよく、該4~7員飽和複素環は、1つまたは複数のハロゲン、オキソ、1つまたは複数のC~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cスピロシクロアルキル、C~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~8員環状アミノ(該環状アミノは1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい)、またはOSによって置換されていてもよく、Sは、水素、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、4~7員ヘテロシクリル、C~C14アラルキル(該アラルキルは、1つまたは複数のハロゲン、C~Cアルキル、C~Cアルコキシ、またはC~Cハロアルコキシによって置換されていてもよい)、5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルである;または
 (i3) Rは、およびQは、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素、C~Cアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルケニル、C~Cシクロアルキル、4~7員ヘテロシクリル、4~7員ヘテロシクリルC~Cアルキル、C~C10アリール、C~C14アラルキル、5~10員ヘテロアリール、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、RおよびRが二価の基を形成する場合を除き、以下の(j1)~(j2)のいずれかであり、
 (j1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~C14アラルキル、または5~10員ヘテロアリールC~CアルコキシC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;または
 (j2) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成し、その各々は、1つまたは複数のハロゲン、または1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよい;
 RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
 R10は、以下の(k1)~(k3)のいずれかであり、
 (k1) R10は、C~Cアルキル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
 (k2) R10は、P10、R10が結合している炭素原子、およびP10が結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;または
 (k3) R10は、Q10、並びにR10およびQ10これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
 R10およびP10が4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、P10は、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 R10およびQ10が3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Q10は、水素またはC~Cアルキルであり、かつ
 L11は、単結合であるか、または-CHM11-、-(CHS(CH-、-(CHS(O)(CH-、もしくは-(CHS(O)(CH-であり、ここでnおよびmはそれぞれ独立して1または2であり、
 R11は、RおよびR11が二価の基を形成する場合を除き、以下の(l1)~(l5)のいずれかであり、
 (l1) R11は、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、N-C~Cアルキル-N-C~Cアルケニルアミノ、または4~8員環状アミノである)、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cアルコキシ、4~7員ヘテロシクリル、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
 (l2) R11は1~4のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である;
 (l3) R11は、P11、R11が結合している炭素原子、およびP11が結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;
 (l4) R11は、Q11、並びにR11およびQ11が結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;または
 (l5) R11は、M11、R11が結合している炭素原子、およびM11が結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成する;
 R11およびP11が4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、P11は、水素、C~Cアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 R11およびQ11が3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Q11は、水素またはC~Cアルキルであり、
 R11およびM11が3~8員脂環式環を形成する場合を除き、M11は水素であり、
 P~P11の少なくとも3つは水素でない。
〔B2A〕(a) RとPが一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、*-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルケニレン-#、*-C~Cアルキレン-C~Cシクロアルキレン-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルキレン-O-C~Cアルケニレン-#、*-C~Cアルキレン-CO-NR-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルキレン-NR-CO-C~Cアルキレン-#、または*-C~Cアルキレン-3~7員ヘテロシクリレン-C~Cアルキレン-#であり、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはメチルであり、
 *は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味し、
 #は、Pが結合している窒素原子との結合点を意味する、
または
 (b) PとPが一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、C~CアルキレンまたはC~Cアルケニレンであり、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい、
または
 (c) Pが、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~Cアミノアルキルである、
〔B1〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B2B〕RとPが一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、*-C~Cアルキレン-#、または*-C~Cアルケニレン-#である、〔B1〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B2C〕RとPが一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、*-C~Cアルケニレン-#である、〔B1〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B3〕RとPが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造 *-CR-CO-NP-*が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表され、式中:
 Y11は、水素、C~Cアルキル、またはハロゲンであり、
 Y12は、水素、C~Cアルキル、またはハロゲンであり、
 Y13は、水素、C~Cアルキル、またはハロゲンであるか、または
 Y13は、Y15と一緒になってC~Cアルキレンまたは-O-を形成し、
 Y14は、水素またはC~Cアルキルであり、
 Y15は、Y13およびY15がC~Cアルキレンまたは-O-を形成する場合を除き、水素、C~Cアルキル、またはハロゲンであり、
 Y16は、水素またはC~Cアルキルであり、
 Y17は、水素またはC~Cアルキルであり、
 Y18は、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、水素またはC~Cアルキルであり、
 nは、0、1、または2であり、
 mは、0、1、または2であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔B1〕~〔B2C〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B4A〕部分構造:*-CR-CO-NP-*が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
である、〔B3〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B4B〕部分構造:*-CR-CO-NP-*が、が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
である、〔B3〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B5〕PとPが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:
*-NP-CR-CO-NP-*
が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表され、式中:
 Xは、-CR-CO-であり、
 Y21、Y22、Y23、Y24、Y25、およびY26は、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキルであり、
 nは、0、1、または2であり、
 mは、0、1、または2であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する、〔B2A〕~〔B2C〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B6〕部分構造:*-NP-CR-CO-NP-*が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
である、〔B5〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B7〕Pが、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、アリル、2-メチルアリル、プロパルギル、3-ブテニル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、〔B2A〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B8〕RとRが一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、*-C~Cアルキレン-C~C10アリーレン-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルキレン-O-C~C10アリーレン-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルケニレン-O-C~C10アリーレン-C~Cアルキレン-#、または*-C~Cアルケニレン-C~C10アリーレン-C~Cアルキレン-#であり、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく
 *は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味し、
 #は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔B1〕~〔B7〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B9A〕RとRが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:
*-CR-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-*
が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表され、式中:
 Xは、-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-であり、
 Y31、Y32、Y33、Y34、Y35、Y36、Y37、およびY38は、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキルであり、
 nは、0、1、または2であり、
 mは、0、1、2、3、または4であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔B8〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B9B〕RとRが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:
*-CR-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-*
が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表され、式中:
 Xは、-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-であり、
 nは、1、2、3、または4であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔B8〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B9C〕RとPが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造 *-CR-CO-NP-*が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
であり、
 RとRが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:
*-CR-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-*
が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で表され、式中:
 Xは、-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-であり、
 nは、1、2、3、または4であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する、〔B1〕~〔B8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B10〕部分構造:*-CR-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-*が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
である、〔B9A〕~〔B9C〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B11〕RとRが一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、*-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルケニレン-#、または*-C~Cアルキレン-O-C~Cアルキレン-#であり、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
 *は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味し、
 #は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔B1〕~〔B7〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B12〕RとRが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:
*-CR-NP-CO-L11-CR1111-NP11-CO-CR1010-NP10-CO-CR-*
が以下:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で表され、式中
 Xは、-NP-CO-L11-CR1111-NP11-CO-CR1010-NP10-CO-であり、
 Y41、Y42、Y43、Y44、Y45、およびY46は、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキルであり、
 nは、0~3の整数であり、
 mは、0~5の整数であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔B11〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B13〕部分構造:*-CR-NP-CO-L11-CR1111-NP11-CO-CR1010-NP10-CO-CR-*が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
である、〔B12〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B14〕RとR11が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、*-C~Cアルキレン-NR-#、または*-C~Cアルケニレン-NR-#であり、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはメチルであり、
 *は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味し、
 #は、R11が結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔B1〕~〔B13〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B15〕RとR11が一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:
*-CR-NP-CO-L-CR-NP-CO-L11-CR1111-*
が以下:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表され、式中
 Xは、-NP-CO-L-CR-NP-CO-L11-であり、
 Y51、Y52、Y53、Y54、Y55、およびY56は、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキルであり、
 Rは、水素またはC~Cアルキルであり
 nは、1~6の整数であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔B14〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B16〕部分構造:*-CR-NP-CO-L-CR-NP-CO-L11-CR1111-*が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
である、〔B15〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B17〕Lが、単結合、-CH-、または-CH-S-CH-である、〔B1〕~〔B16〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B18〕Rが、ジC~Cアルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよいC~Cアルキル;C~Cハロアルキル;C~Cヒドロキシアルキル;C~Cアルケニル;C~Cアルキニル;1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいC~CアルコキシC~Cアルキル;C~CアルケニルオキシC~Cアルキル;C~CアルキルチオC~Cアルキル;1つまたは複数のハロゲン、C~Cアルキル、またはシアノによって置換されていてもよいC~C14アラルキル;5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル;C~Cシクロアルキル;C~CシクロアルキルC~Cアルキル;またはC~CシクロアルコキシC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B17〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B19〕Rが、メチル、2-メチルプロピル、イソプロピル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ヘキシル、n-ペンチル、n-ヘプチル、ネオペンチル、3-(ジメチルアミノ)3-オキソプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、3,3-ジフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、3,3-ジクロロプロピル、シクロプロポキシメチル、ヒドロキシメチル、n-プロポキシメチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、エトキシメチル、(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル、アリルオキシメチル、メチルチオメチル、アリル、ヘキセ-5-エン-1-イル、ペンテ-4-エン-1-イル、ブテ-3-エン-1-イル、プロパルギル、シクロブチル、ベンジル、フェネチル、2-シアノベンジル、3-シアノベンジル、4-シアノベンジル、4-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、ピリジン-3-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、(チオフェン-3-イル)メチル、(チオフェン-2-イル)メチル、シクロプロピル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、またはヘプタ-6-エン-1-イルである、〔B18〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B20〕RおよびPが、Pが結合している窒素原子およびRが結合している炭素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する、〔B1〕~〔B17〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B21〕4~7員飽和複素環が、アゼパン環である、〔B20〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B22〕Pが、水素またはC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B19〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B23〕Pが、水素、メチル、またはn-プロピルである、〔B22〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B24〕Qが、水素またはメチルである、〔B1〕~〔B23〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B25〕Rが、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cハロアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいC~Cシクロアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、または4~7員ヘテロシクリルである、〔B1〕~〔B24〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B26〕Rが、エチル、イソプロピル、1-メチルプロピル、ペンタン-3-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、1-n-プロピルオキシエチル、テトラヒドロピラン-4-イル、シクロプロピル、2-メチルプロピル、またはシクロヘキシルである、〔B25〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B27〕Pが、水素である、〔B1〕~〔B26〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B28〕Qが、水素である、〔B1〕~〔B27〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B29〕Rが、水素、C~Cアルキル、またはC~C14アラルキルである、〔B1〕~〔B28〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B30〕Rが、水素、メチル、エチル、またはベンジルである、〔B29〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B31〕RおよびPが、Pが結合している窒素原子およびRが結合している炭素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は、1つまたは複数のC~Cアルキル、またはC~Cアルコキシによって置換されていてもよい、〔B1〕~〔B28〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B32〕4~7員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環である、〔B31〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B33〕RおよびQが、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成する、〔B1〕~〔B28〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B34〕3~8員脂環式環が、シクロプロパン環である、〔B33〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B35〕Pが、水素、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cシアノアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~Cシクロアルキル、またはC~CアルコキシC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B30〕、および〔B33〕~〔B34〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B36〕Pが、水素、メチル、エチル、n-プロピル、シアノメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、または2-メトキシエチルである、〔B35〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B37〕Qが、水素、またはメチルである、〔B1〕~〔B32〕および〔B35〕~〔B36〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B38〕Rが、水素、C~Cアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、またはC~Cカルボキシアルキルである、〔B1〕~〔B37〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B39〕Rが、水素、メチル、エチル、アリル、2-メチルアリル、ブテ-3-エン-1-イル、ヒドロキシメチル、n-プロポキシメチル、アリルオキシメチル、またはカルボキシメチルである、〔B38〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B40〕RおよびPが、Pが結合している窒素原子およびRが結合している炭素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は、C~Cアルキルによって置換されていてもよい、〔B1〕~〔B37〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B41〕4~7員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、またはアゼチジン環であり、該4~7員飽和複素環は、メチルによって置換されていてもよい、〔B40〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B42〕Pが、C~CアルキルまたはC~Cアルケニルである、〔B1〕~〔B39〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B43〕Pが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、または3-ブテニルである、〔B42〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B44〕Qが、水素である〔B1〕~〔B43〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B45〕Rが、C~Cアルキニル;C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキル;C~Cシクロアルキル;1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいC~CシクロアルキルC~Cアルキル;ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルケニルオキシ、C~Cアルケニル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルキルカルボニルからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~C14アラルキル;5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル;C~CシクロアルコキシC~Cアルキル;またはC~CアルコキシC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B44〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B46〕Rが、ベンジル、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、4-フルオロ-2-メチルベンジル、4-フルオロ-3-メチルベンジル、2-クロロ-4-フルオロベンジル、3-クロロ-4-フルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、4-フルオロ-2-メトキシベンジル、4-フルオロ-3-メトキシベンジル、4-ブロモベンジル、4-ヨードベンジル、アリルオキシカルボニルメチル、4-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-アリルオキシベンジル、4-(トリフルオロメチル)ベンジル、4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル、プロパルギル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、チアゾール-2-イルメチル、ベンゾチアゾール-6-イルメチル、ベンゾチアゾール-5-イルメチル、シクロブトキシメチル、3-メチルブトキシメチル、4-ビニルベンジル、4-クロロ-2-フルオロベンジル、4-(ジフルオロメチル)ベンジル、4-(トリフルオロメチル)ベンジル、4-エチルベンジル、2-フルオロ-4-メチルベンジル、3-フルオロ-4-メチルベンジル、4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジル、4-シクロプロピルベンジル、4-イソプロピルベンジル、4-メトキシベンジル、4-アセチルベンジル、または1,1-ジフルオロインダン-5-イルメチルである、〔B45〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B47〕Pが、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~Cアミノアルキルである、〔B1〕~〔B46〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B48〕Pが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、アリル、2-メチルアリル、プロパルギル、3-ブテニル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、または2-アミノエチルである、〔B47〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B49〕Qが、水素である、〔B1〕~〔B48〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B50〕Rが、水素またはC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B49〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B51〕Rが、水素またはメチルである、〔B50〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B52〕RおよびPが、Pが結合している窒素原子およびRが結合している炭素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する、〔B1〕~〔B49〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B53〕4~7員飽和複素環が、ピロリジン環である、〔B52〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B54〕Pが、C~Cアルキルである、〔B1〕~〔B51〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B55〕Pが、メチル、エチル、またはn-プロピルである、〔B54〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B56〕Qが、水素である、〔B1〕~〔B55〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B57〕Rが、ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルコキシ、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~C14アラルキル;またはハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルコキシ、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B56〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B58〕Rが、ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルコキシ、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチル;またはハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルコキシ、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールエチルである、〔B57〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B59〕Rが、4-メチルフェネチル、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-フルオロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェネチル、3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3,4,5-トリフルオロフェネチル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、4-クロロ-3,5-ジフルオロフェネチル、3,4-ジクロロフェネチル、3,5-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3,4,5-トリクロロフェネチル、3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、ベンゾチアゾール-5-イルエチル、ベンゾチアゾール-6-イルエチル、4-クロロ-3,5-ジメチルフェネチル、4-(トリフルオロメチル)フェネチル、4-クロロフェネチル、3-エチル-4-トリフルオロメチルフェネチル、3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェネチル、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェネチル、3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェネチル、4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェネチル、4-エチル-3-フルオロ-5-メトキシフェネチル、3,5-ジメチル-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メチル-5-フルオロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メチル-5-クロロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メトキシ-5-フルオロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、2-(4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)エチル、3-シクロプロピル-4-トリフルオロメチルフェネチル、2-(1,1-ジフルオロインダン-6-イル)エチル、4-シクロプロピル-3-フルオロフェネチル、4-シクロプロピル-3-クロロフェネチル、4-シクロプロピル-3-メチルフェネチル、4-エチル-3-フルオロフェネチル、4-エチル-3-クロロフェネチル、3,5-ジフルオロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェネチル、4-クロロ-3-メトキシフェネチル、2-(7-フルオロインダン-5-イル)エチル、3-メトキシ-4-シクロプロピルフェネチル、3,5-ジメチル-4-シクロプロピルフェネチル、3,5-ジクロロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メトキシ-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メトキシ-4-エチルフェネチル、2-(7-クロロベンゾチオフェン-5-イル)エチル、2-(2,3-ジメチルベンゾチオフェン-5-イル)エチル、2-(2-フルオロ-3-メチルベンゾチオフェン-5-イル)エチル、2-(1,2,3-トリメチルインドール-5-イル)エチル、2-(7-クロロ-1-メチルインドール-5-イル)エチル、2-(1,3-ジメチルインドール-6-イル)エチル、または2-(1-メチルインドール-6-イル)エチルである、〔B58〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B60〕Pが、水素である、〔B1〕~〔B59〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B61〕Qが、水素である、〔B1〕~〔B60〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B62〕Rが、水素、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、またはC~CシクロアルキルC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B61〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B63〕Rが、水素、メチル、n-ブチル、2,2-ジフルオロエチル、3,3-ジフルオロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、n-プロポキシメチル、3-メチルブトキシメチル、またはエチルである、〔B62〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B64〕RおよびPが、Pが結合している窒素原子およびRが結合している炭素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は3~8員飽和炭素環と縮合していてもよく、該4~7員飽和複素環は、1つまたは複数のハロゲン;1つまたは複数のC~Cアルキル;C~Cハロアルキル;ヒドロキシ;4~7員ヘテロシクリルオキシ;オキソ;C~Cアルコキシ;C~CシクロアルキルC~Cアルコキシ;C~Cハロアルコキシ;1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい4~8員環状アミノ;C~Cスピロシクロアルキル、またはC~Cシクロアルコキシによって置換されていてもよい、〔B1〕~〔B61〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B65〕4~7員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、またはアゼパン環である、〔B64〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B66〕Pが、水素、またはC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B63〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B67〕Pが、メチル、エチル、n-プロピル、またはn-ブチルである、〔B66〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B68〕Qが、水素またはメチルである、〔B1〕~〔B67〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B69〕Rが、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルである、〔B1〕~〔B68〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B70〕Rが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、t-ブトキシメチル、アリルオキシメチル、またはベンジルである、〔B69〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B71〕RおよびQが、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成し、該3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環は、1つもしくは複数のハロゲン、または1つもしくは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよい、〔B1〕~〔B68〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B72〕3~8員脂環式環が、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、またはシクロヘキサン環である、〔B71〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B73〕4~7員飽和複素環が、オキセタン環、またはテトラヒドロピラン環である、〔B71〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B74〕Qが、水素またはC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B70〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B75〕Qが、水素またはメチルである、〔B74〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B76〕R10が、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、またはC~CシクロアルキルC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B75〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B77〕R10が、メチル、イソプロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、t-ブチル、ペンタン-3-イル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、n-プロポキシメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2-ジメチルプロピル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルメチルである、〔B76〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B78〕P10が、水素またはC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B77〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B79〕P10が、水素、メチル、またはエチルである、〔B78〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B80〕Q10が、水素またはC~Cアルキルである、〔B1〕~〔B79〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B81〕Q10が、水素またはメチルである、〔B80〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B82〕L11が、-CH-、または-CH-S-CH-である、〔B1〕~〔B81〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B83〕R11が、C~Cアルキル;ジC~Cアルキルアミノカルボニル;N-C~Cアルキル-N-C~Cアルケニルアミノカルボニル;N-C~Cアルキル-N-C~CアルコキシC~Cアルキルアミノカルボニル;1つまたは複数のC~Cアルキル、または4~7員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい環状アミノカルボニル;またはC~Cシクロアルキルである、〔B1〕~〔B82〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B84〕R11が、メチル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-アリル-N-メチルアミノカルボニル、N-プロピル-N-メチルアミノカルボニル、N-ブテニル-N-メチルアミノカルボニル、N-ペンテニル-N-メチルアミノカルボニル、N-ヘキセニル-N-メチルアミノカルボニル、N-メトキシエチル-N-メチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、3,3-ジメチルピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、4-メチルピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、オキサゾリジン-3-イルカルボニル、1-(オキセタン-3-イル)-ピペラジン-4-イルカルボニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルカルボニル、シクロプロピル、または2-メチルプロピルである、〔B83〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B85〕R11およびP11が、P11が結合している窒素原子およびR11が結合している炭素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する、〔B1〕~〔B82〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B86〕4~7員飽和複素環が、ピロリジン環である、〔B85〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B87〕P11が、水素、C~Cアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルである、〔B1〕~〔B85〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B88〕P11が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、2-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルエチル、またはフェネチルである、〔B87〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B89〕Q11が、水素である、〔B1〕~〔B88〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B90〕P~P11の少なくとも4つが水素でない、〔B1〕~〔B89〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B91〕P~P11の少なくとも5つが水素でない、〔B1〕~〔B90〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔B92〕P~P11の少なくとも6つが水素でない、〔B1〕~〔B91〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔C1〕式(3):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
式中、
 Lは、単結合であり;
 Rは、ハロゲン、C~CシクロアルキルおよびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~Cアルキル、C~Cアルキニル、またはC~Cシクロアルキルであり、
 Pは、水素またはC~Cアルキルであり;
 Qは、水素であり;
 Rは、C~CアルキルまたはC~Cシクロアルキルであり;
 Pは、水素であり;
 Qは、水素であり;
 Rは、水素であるか、またはRは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し; 
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、C~CアルキルまたはC~Cアルキニルであり;
 Qは、水素であり;
 Rは、Pと一緒になって二価の基を形成し、この場合、式(3)で表される環状化合物中の部分構造 *-CR-CO-NP-*が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表され、式中:Tは水素またはハロゲンであり;
 Pは、C~Cアルキルであり;
 Qは、水素であり、
 Rは、C~CアルキルおよびC~Cハロアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり;
 Qは、水素であり、
 Rは、水素であり; 
 Pは、C~Cアルキルであり、
 Qは、水素であり、
 Rは、ハロゲン、C~Cハロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり;
 Pは、水素であり、
 Qは、水素であり、
 Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環はC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく;
 Qは、水素であり、
 Rは、C~Cアルキルであるか、またはQ、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成し、該3~8員脂環式環は、1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよく;
 Qは、R、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成している場合を除き、C~Cアルキルであり、
 R10は、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり;
 P10は、C~Cアルキルであり、
 Q10は、水素であり、
 L11は、-CH-であり、
 R11は、ジC~Cアルキルアミノカルボニル、または4~8員環状アミノカルボニルであり;
 P11は、C~Cアルキルであり、
 Q11は、水素である。
〔C2〕前記式(3)が、式(4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(式中、
、P、R、R、P、P、R、P、R、R、P、R、Q、R10、P10、R11、P11、およびTは、〔C1〕と同意義を表す)によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔C3〕前記式(4)によって表される環状化合物が、
PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3382: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
PP3394: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド
からなる群より選択される、〔C2〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔C4-1〕PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔C4-2〕PP3382: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔C4-3〕PP3394: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミドである環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔C5〕〔C1〕~〔C4-3〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその塩。
〔C6〕〔C1〕~〔C4-3〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその溶媒和物。
〔C7〕〔C1〕~〔C4-3〕のいずれかに記載の環状化合物、またはその塩の溶媒和物。
〔C8〕〔C1〕~〔C4-3〕のいずれかに記載の環状化合物。
〔D1〕KRASに結合する、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D2〕KRASを阻害する、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D3〕KRASへの高い選択性を有する、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D4〕PP1820: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-30-シクロペンチル-23-イソブチル-9-(イソペンチルオキシメチル)-N,N,7,17,18,24,28,31-オクタメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオキソ-10-プロピル-スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロブタン]-27-カルボキサミドよりも高いKRAS選択性(NRASに対するKRAS選択性および/またはHRASに対するKRAS選択性)を有する、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D5〕KRASに選択的に結合する、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B94〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D6〕KRASを選択的に阻害する、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D7〕〕KRAS結合活性が、NRAS結合活性およびHRAS結合活性に対して3倍以上である、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D8〕KRAS結合活性が、NRAS結合活性およびHRAS結合活性に対して5倍、7倍、10倍、15倍、または20倍以上である、〔D7〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D9〕KRAS阻害活性が、NRAS阻害活性およびHRAS阻害活性に対して3倍以上である、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D10〕KRAS阻害活性が、NRAS阻害活性およびHRAS阻害活性に対して5倍、7倍、10倍、15倍、または20倍以上である、〔D9〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D11〕〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物。
〔D12〕〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、対象におけるKRASを選択的に阻害するための医薬組成物。
〔D13〕前記化合物のKRAS阻害活性が、前記化合物のNRAS阻害活性およびHRAS阻害活性に対して3倍以上である、〔D12〕に記載の医薬組成物。
〔D14〕前記化合物のKRAS阻害活性が、前記化合物のNRAS阻害活性およびHRAS阻害活性に対して5倍、7倍、10倍、15倍、または20倍以上である、〔D13〕に記載の医薬組成物。
〔D15〕〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量を含む、対象におけるがんを処置または予防するための医薬組成物。
〔D16〕がんが肺がんである、〔D15〕に記載の医薬組成物。
〔D17〕対象がヒトである、〔D15〕または〔D16〕に記載の医薬組成物。
〔D18〕対象におけるがんの処置または予防における使用のための、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D19〕がんが肺がんである、〔D18〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D20〕対象におけるKRASの選択的な阻害における使用のための、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D21〕対象がヒトである、〔D18〕~〔D20〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔D22〕対象におけるがんを処置または予防するための医薬の製造における、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔D23〕がんが肺がんである、〔D22〕に記載の使用。
〔D24〕対象におけるKRASを選択的に阻害するための医薬の製造における、〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔D25〕対象がヒトである、〔D22〕~〔D24〕のいずれかに記載の使用。
〔D26〕〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置または予防する方法。
〔D27〕がんが肺がんである、〔D26〕に記載の方法。
〔D28〕〔A1〕~〔A7〕、〔B1〕~〔B92〕、および〔C1〕~〔C8〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるKRASを選択的に阻害する方法。
〔D29〕対象がヒトである、〔D26〕~〔D28〕のいずれかに記載の方法。
〔E1〕表4に記載のaa511およびaa512より選択されるアミノ酸、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔E2〕表9に記載のtp025、tp026、およびtp027より選択されるオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
 本発明によれば、選択的なKRAS阻害作用を有する新規な環状化合物を提供できる。
(略語)
 本発明において使用される略語を以下に記す。
AA:酢酸アンモニウム
Boc:tert-ブトキシカルボニル
CSA:(+)-10-カンファースルホン酸
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
DAST:(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DCM:ジクロロメタン
DCE:1,2-ジクロロエタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DEPBT:3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン
DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIC:N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DHP:3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
dtbbpy:4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
FA:ギ酸
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
TBME:t-ブチルメチルエーテル
TES:トリエチルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFE:2,2,2-トリフルオロエタノール
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラニル
TMSCl:クロロトリメチルシラン
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアルコール
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOOBt:3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
IPAC:酢酸イソプロピル
oxyma:シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル
PPTS:p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
Pis:2-フェニルイソプロピル
WSCI・HCl、WSCDI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
TIPS:トリイソプロピルシラン
TfOH:トリフルオロメタンスルホン酸
HATU:O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
DMSO:ジメチルスルホキシド
Fmoc-Cl:カルボノクロリド酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル
Fmoc-OSu:炭酸N-スクシンイミジル 9-フルオレニルメチル
Ns:o-ニトロベンゼンスルホニル
Trt:トリフェニルメチル
9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
HMDS:1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
TMSOTf:トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
PPA:ポリリン酸
 本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の+10%および-10%の値範囲を意味する。
 本明細書において、範囲を示す「~」とはその両端の値を含み、例えば、「A~B」は、A以上であり、かつB以下である範囲を意味する。
 本明細書における分子量の単位は「g/mol」である(以下、本明細書においては分子量の単位を省略することがある)。
 本明細書および特許請求の範囲の両方における冠詞「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」の使用は、本明細書において特に示されるかまたは文脈によって明確に否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含するように解釈されるものとする。
(官能基等の定義)
 本明細書における「ハロゲン原子」としては、F、Cl、BrまたはIが例示される。
 本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基であり、骨格中にヘテロ原子(炭素及び水素原子以外の原子をいう。)または不飽和の炭素-炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキルとして具体的には、炭素原子数1~20(C~C20、以下「C~C」とは炭素原子数がp~q個であることを意味する)のアルキルであり、好ましくはC~C10アルキル、より好ましくはC~Cアルキルが挙げられる。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソブチル(2-メチルプロピル)、n-ペンチル、s-ペンチル(1-メチルブチル)、t-ペンチル(1,1-ジメチルプロピル)、ネオペンチル(2,2-ジメチルプロピル)、イソペンチル(3-メチルブチル)、3-ペンチル(1-エチルプロピル)、1,2-ジメチルプロピル、2-メチルブチル、n-ヘキシル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1,1,2,2-テトラメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル等が挙げられる。
 本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも1個の二重結合(2個の隣接SP炭素原子)を有する1価の基である。二重結合および置換分(存在する場合)の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン(E)またはツザンメン(Z)、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状ものも含む。アルケニルとして好ましくはC~C10アルケニル、より好ましくはC~Cアルケニル、C~Cアルケニルが挙げられ、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル(シス、トランスを含む)、3-ブテニル、ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、ヘキセニル、6-ヘプテニルなどが挙げられる。
 本明細書において「アルキニル」とは、少なくとも1個の三重結合(2個の隣接SP炭素原子)を有する、1価の基である。アルキニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキニルとして好ましくはC~C10アルキニル、より好ましくはC~Cアルキニルが挙げられ、具体的には、たとえば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル、3-ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、3-フェニル-2-プロピニル、3-(2'-フルオロフェニル)-2-プロピニル、2-ヒドロキシ-2-プロピニル、3-(3-フルオロフェニル)-2-プロピニル、3-メチル-(5-フェニル)-4-ペンチニルなどが挙げられる。
 本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の1価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして好ましくはC~Cシクロアルキルが挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、スピロ[3.3]ヘプチルなどが挙げられる。
 本明細書において「アリール」とは1価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはC~C10アリールが挙げられる。アリールとして具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル(たとえば、1-ナフチル、2-ナフチル)などが挙げられる。本明細書において、アリールは、前記芳香族炭化水素環が、他の飽和環や不飽和環と縮合した二環式アリールを含み、例えば、芳香族炭化水素環がベンゼン環で、飽和環が5員、6員、又は7員の飽和炭化水素環または飽和複素環である縮環構造のアリールを含む。具体的には、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾフランなどが挙げられる。
 本明細書において「ヘテロシクリル」とは、炭素原子に加えて1~5個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の環状の1価の基を意味する。ヘテロシクリルは、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは3~10(3~10員ヘテロシクリル)、あるいは4~10(4~10員ヘテロシクリル)であり、より好ましくは、3~7(3~7員ヘテロシクリル)、あるいは4~7(4~7員ヘテロシクリル)である。ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-チアジナン、チアジアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリドン、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール、チエタニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、スルタム、2-オキサスピロ[3.3]ヘプチルなどが挙げられる。
 本明細書において「保護ヘテロシクリル」とは、前記定義の「ヘテロシクリル」に含まれている1つまたは複数の官能基、例えば、アミノ基が任意の保護基で保護されている基を意味し、好ましくは保護4~7員ヘテロシクリルが挙げられる。保護基として具体的には、Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Allocなどが挙げられ、保護ヘテロシクリルとして具体的には、たとえば、Boc保護アゼチジンなどが挙げられる。
 本明細書において「ヘテロシクロアルキリデン」とは、前記定義の「ヘテロシクリル」の1つの炭素原子から2つの水素原子を除去することにより生ずる、遊離原子価が二重結合の一部になる二価の基を意味する。ヘテロシクロアルキリデンとして好ましくは4~7員ヘテロシクロアルキリデンが挙げられ、具体的には、たとえば、テトラヒドロピラン-4-イリデン、アゼチジン-3-イリデンなどが挙げられる。
 本明細書において「保護ヘテロシクロアルキリデン」とは、前記定義の「ヘテロシクロアルキリデン」に含まれている1つまたは複数の官能基、例えば、アミノ基が任意の保護基で保護された基を意味し、好ましくは保護4~7員ヘテロシクロアルキリデンが挙げられる。保護基として具体的には、Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Allocなどが挙げられ、保護ヘテロシクロアルキリデンとして具体的には、たとえば、Boc保護アゼチジン-3-イリデンなどが挙げられる。
 本明細書において「ヘテロアリール」とは、炭素原子に加えて1~5個のヘテロ原子を含有する、芳香族性の環状の1価の基を意味する。環は単環でも、他の環との縮合環でもよく、部分的に飽和されていてもよい。環を構成する原子の数は好ましくは5~10(5~10員ヘテロアリール)であり、より好ましくは5~7(5~7員ヘテロアリール)である。ヘテロアリールとして具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。
 本明細書において「アルコキシ」とは、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはC~Cアルコキシが挙げられる。アルコキシとして具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、3-メチルブトキシなどが挙げられる。
 本明細書において「アルキルチオ」とは、前記定義の「アルキル」が結合したチオール基を意味し、好ましくはC~Cアルキルチオが挙げられる。アルキルチオとして具体的には、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、1-プロピルチオ、2-プロピルチオ、n-ブチルチオ、i-ブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオなどが挙げられる。
 本明細書において「アルケニルオキシ」とは、前記定義の「アルケニル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはC~Cアルケニルオキシが挙げられる。アルケニルオキシとして具体的には、たとえば、ビニルオキシ、アリルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ(シス、トランスを含む)、3-ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
 本明細書において「シクロアルコキシ」とは、前記定義の「シクロアルキル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはC~Cシクロアルコキシが挙げられる。シクロアルコキシとして具体的には、たとえば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシなどが挙げられる。
 本明細書において「アリールオキシ」とは、前記定義の「アリール」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはC~C10アリールオキシが挙げられる。アリールオキシとして具体的には、たとえば、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシなどが挙げられる。
 本明細書において「アミノ」とは、狭義には-NHを意味し、広義には-NRR’を意味し、ここでRおよびR’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか、あるいはRおよびR’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する。アミノとして好ましくは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、4~8員環状アミノなどが挙げられる。
 本明細書において「モノアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、Rが水素であり、かつR’が前記定義の「アルキル」である基を意味し、好ましくは、モノC~Cアルキルアミノが挙げられる。モノアルキルアミノとして具体的には、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、i-プロピルアミノ、n-ブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノなどが挙げられる。
 本明細書において「ジアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、RおよびR’が独立して前記定義の「アルキル」である基を意味し、好ましくは、ジC~Cアルキルアミノが挙げられる。ジアルキルアミノとして具体的には、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
 本明細書において「環状アミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、RおよびR’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する基を意味し、好ましくは、4~8員環状アミノが挙げられる。環状アミノとして具体的には、たとえば、1-アゼチジル、1-ピロリジル、1-ピペリジル、1-ピペラジル、4-モルホリニル、3-オキサゾリジル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル-4-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルなどが挙げられる。
 本明細書において「保護アミノ」とは、任意の保護基で保護されたアミノ基を意味する。保護アミノとして具体的には、例えば、Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Allocなどの保護基で保護されたアミノが挙げられる。
 本明細書において「アルキルカルボニル」とは、前記定義の「アルキル」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、C~Cアルキルカルボニルが挙げられる。アルキルカルボニルとして具体的には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、などが挙げられる。上記定義において示される炭素数はアルキル部分の炭素数を示す。たとえば「C~Cアルキルカルボニル」中の「C~C」はアルキル部分が1~6個の炭素原子を有することを示す。
 本明細書において「アミノカルボニル」とは、前記定義の「アミノ」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、-CONH、モノC~Cアルキルアミノカルボニル、ジC~Cアルキルアミノカルボニル、4~8員環状アミノカルボニルが挙げられる。アミノカルボニルとして具体的には、例えば、-CONH、ジメチルアミノカルボニル、1-アゼチジニルカルボニル、1-ピロリジニルカルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、1-ピペラジニルカルボニル、4-モルホリニルカルボニル、3-オキサゾリジニルカルボニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル-4-イルカルボニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルカルボニルなどが挙げられる。
 本明細書において「アルケニルオキシカルボニル」とは、前記定義の「アルケニルオキシ」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、C~Cアルケニルオキシカルボニルが挙げられる。アルケニルオキシカルボニルとして具体的には、たとえば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-プロペニルオキシカルボニル、2-プロペニルオキシカルボニル、1-ブテニルオキシカルボニル、2-ブテニルオキシカルボニル(シス、トランスを含む)、3-ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニルなどが挙げられる。
 本明細書において「アルキルスルホニル」とは、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル基を意味し、好ましくはC~Cアルキルスルホニルが挙げられる。アルキルスルホニルとして具体的には、たとえば、メチルスルホニルなどが挙げられる。
 本明細書における「ヒドロキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つ、または複数の水素が水酸基で置換された基を意味し、C~Cヒドロキシアルキルが好ましい。ヒドロキシアルキルとして具体的には、たとえば、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、5-ヒドロキシペンチルなどが挙げられる。
 本明細書における「ハロアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、C~Cハロアルキルが好ましく、C~Cフルオロアルキルがより好ましい。ハロアルキルとして具体的には、たとえば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3-ジフルオロプロピル、4,4-ジフルオロブチル、5,5-ジフルオロペンチル、1,1-ジフルオロエチルなどが挙げられる。
 本明細書における「シアノアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素がシアノで置換された基を意味し、C~Cシアノアルキルが好ましい。シアノアルキルとして具体的には、たとえば、シアノメチル、2-シアノエチルなどが挙げられる。
 本明細書における「アミノアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アミノ」で置換された基を意味し、C~Cアミノアルキルが好ましい。アミノアルキルとして具体的には、たとえば、1-ピリジルメチル、2-(1-ピペリジル)エチル、3-(1-ピペリジル)プロピル、4-アミノブチル、2-アミノエチルなどが挙げられる。
 本明細書における「カルボキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素がカルボキシで置換された基を意味し、C~Cカルボキシアルキル、C~Cカルボキシアルキルが好ましい。カルボキシアルキルとして具体的には、たとえば、カルボキシメチルなどが挙げられる。上記定義において示される炭素数はアルキル部分の炭素数を示す。たとえば「C~Cカルボキシアルキル」中の「C~C」はアルキル部分が1~6個の炭素原子を有することを示す。
 本明細書における「アルケニルオキシカルボニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アルケニルオキシカルボニル」で置換された基を意味し、C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキルが好ましく、C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキルがより好ましい。アルケニルオキシカルボニルアルキルとして具体的には、たとえば、アリルオキシカルボニルメチル、2-(アリルオキシカルボニル)エチルなどが挙げられる。
 本明細書における「アルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、C~CアルコキシC~Cアルキルが好ましく、C~CアルコキシC~Cアルキルがより好ましい。アルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、1-プロポキシメチル、2-プロポキシメチル、n-ブトキシメチル、i-ブトキシメチル、s-ブトキシメチル、t-ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、3-メチルブトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、1-エトキシエチル、1-n-プロピルオキシエチルなどが挙げられる。
 本明細書における「アルキルチオアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アルキルチオ」で置換された基を意味し、C~CアルキルチオC~Cアルキルが好ましく、C~CアルキルチオC~Cアルキルがより好ましい。アルキルチオアルキルとして具体的には、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、1-プロピルチオメチル、2-プロピルチオメチル、n-ブチルチオメチル、i-ブチルチオメチル、s-ブチルチオメチル、t-ブチルチオメチルなどが挙げられる。
 本明細書における「アルケニルオキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アルケニルオキシ」で置換された基を意味し、C~CアルケニルオキシC~Cアルキルが好ましく、C~CアルケニルオキシC~Cアルキルがより好ましい。アルケニルオキシアルキルとして具体的には、たとえば、ビニルオキシメチル、アリルオキシメチルなどが挙げられる。
 本明細書における「シクロアルキルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「シクロアルキル」で置換された基を意味し、C~CシクロアルキルC~Cアルキルが好ましく、C~CシクロアルキルC~Cアルキルがより好ましい。シクロアルキルアルキルとして具体的には、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
 本明細書における「シクロアルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「シクロアルコキシ」で置換された基を意味し、C~CシクロアルコキシC~Cアルキルが好ましく、C~CシクロアルコキシC~Cアルキルがより好ましい。シクロアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、シクロプロポキシメチル、シクロブトキシメチルなどが挙げられる。
 本明細書における「ヘテロシクリルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロシクリル」で置換された基を意味し、4~7員ヘテロシクリルC~Cアルキルが好ましく、4~7員ヘテロシクリルC~Cアルキルがより好ましい。ヘテロシクリルアルキルとして具体的には、たとえば、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル、2-(アゼチジン-3-イル)エチルなどが挙げられる。
 本明細書における「アルキルスルホニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アルキルスルホニル」で置換された基を意味し、C~CアルキルスルホニルC~Cアルキルが好ましく、C~CアルキルスルホニルC~Cアルキルがより好ましい。アルキルスルホニルアルキルとして具体的には、たとえば、メチルスルホニルメチル、2-(メチルスルホニル)エチルなどが挙げられる。
 本明細書における「アミノカルボニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アミノカルボニル」で置換された基を意味し、アミノカルボニルC~Cアルキルが好ましく、アミノカルボニルC~Cアルキルがより好ましい。アミノカルボニルアルキルとして具体的には、たとえば、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、t-ブチルアミノカルボニルメチル、1-アゼチジニルカルボニルメチル、1-ピロリジニルカルボニルメチル、1-ピペリジ二ルカルボニルメチル、4-モルホリニルカルボニルメチル、2-(メチルアミノカルボニル)エチル、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチル、2-(1-アゼチジニルカルボニル)エチル、2-(1-ピロリジニルカルボニル)エチル、2-(4-モルホリニルカルボニル)エチル、3-(ジメチルアミノカルボニル)プロピル、4-(ジメチルアミノカルボニル)ブチルなどが挙げられる。
 本明細書における「アリールオキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アリールオキシ」で置換された基を意味し、C~C10アリールオキシC~Cアルキルが好ましく、C~C10アリールオキシC~Cアルキルがより好ましい。アリールオキシアルキルとして具体的には、たとえば、フェノキシメチル、2-フェノキシエチルなどが挙げられる。
 本明細書において「アラルキル(アリールアルキル)」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「アリール」で置換された基を意味し、C~C14アラルキルが好ましく、C~C10アラルキルがより好ましい。アラルキルとして具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピルなどが挙げられる。
 本明細書において「アラルコキシ」とは、前記定義の「アラルキル」が結合したオキシ基を意味し、C~C14アラルコキシが好ましく、C~C10アラルコキシがより好ましい。アラルコキシとして具体的には、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、3-フェニルプロポキシなどが挙げられる。
 本明細書における「アラルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アラルコキシ」で置換された基を意味し、C~C14アラルコキシC~Cアルキルが好ましく、C~C14アラルコキシC~Cアルキルがより好ましい。アラルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、ベンジルオキシメチル、1-(ベンジルオキシ)エチルなどが挙げられる。
 本明細書において「ヘテロアリールアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「ヘテロアリール」で置換された基を意味し、5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルが好ましく、5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルキルとして具体的には、たとえば、3-チエニルメチル、4-チアゾリルメチル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、2-(6-キノリル)エチル、2-(7-キノリル)エチル、2-(6-インドリル)エチル、2-(5-インドリル)エチル、2-(5-ベンゾフラニル)エチルなどが挙げられる。
 本明細書において「ヘテロアリールアルコキシ」とは、前記定義の「ヘテロアリールアルキル」が結合したオキシ基を意味し、5~10員ヘテロアリールC~Cアルコキシが好ましく、5~10員ヘテロアリールC~Cアルコキシがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシとして具体的には、たとえば、3-チエニルメトキシ、3-ピリジルメトキシが挙げられる。
 本明細書における「ヘテロアリールアルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロアリールアルコキシ」で置換された基を意味し、5~10員ヘテロアリールC~CアルコキシC~Cアルキルが好ましく、5~10員ヘテロアリールC~CアルコキシC~Cアルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、3-ピリジルメトキシメチルなどが挙げられる。
 本明細書における「ヘテロシクロアルキリデンアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロシクロアルキリデン」で置換された基を意味し、4~7員ヘテロシクロアルキリデンC~Cアルキルが好ましく、4~7員ヘテロシクロアルキリデンC~Cアルキルがより好ましい。ヘテロシクロアルキリデンアルキルとして具体的には、たとえば、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデンメチル、アゼチジン-3-イリデンメチルなどが挙げられる。
 本明細書における「アルコキシアルケニル」とは、前記定義の「アルケニル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、C~CアルコキシC~Cアルケニルが好ましい。アルコキシアルケニルとして具体的には、たとえば、(E)-4-メトキシブト-2-エン-1-イルなどが挙げられる。
 本明細書における「アミノカルボニルアルケニル」とは、前記定義の「アルケニル」の1つまたは複数の水素が前記定義の「アミノカルボニル」で置換された基を意味し、アミノカルボニルC~Cアルケニルが好ましい。アミノカルボニルアルケニルとして具体的には、たとえば、(E)-3-(ジメチルアミノカルボニルカルボニル)-プロパ-2-エン-1-イルなどが挙げられる。
 本明細書における「ハロアルコキシ」とは、前記定義の「アルコキシ」の1つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、C~Cハロアルコキシが好ましい。ハロアルコキシとして具体的には、たとえば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
 本明細書において「アルキレン」とは、前記「アルキル」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、C~Cアルキレンが好ましい。アルキレンとして具体的には、-CH-、-(CH-、-(CH-、-CH(CH)CH-、-C(CH-、-(CH-、-CH(CH)CHCH-、-C(CHCH-、-CHCH(CH)CH-、-CHC(CH-、-CHCHCH(CH)-、-(CH-、-(CH-、-(CH-、-(CH-などが挙げられる。
 本明細書において「シクロアルキレン」とは、前記「シクロアルキル」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、C~Cシクロアルキレンが好ましい。シクロアルキレンとして具体的には、シクロプロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,2-ジイル、シクロペンタン-1,2-ジイル、シクロヘキサン-1,2-ジイルなどが挙げられる。
 本明細書において「ヘテロシクリレン」とは、前記「ヘテロシクリル」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、3~7員ヘテロシクリレンが好ましい。ヘテロシクリレンとして具体的には、オキシラン-2,3-ジイル、オキセタン-2,3-ジイル、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、テトラヒドロピラン-2,6-ジイルなどが挙げられる。
 本明細書において「アルケニレン」は、前記「アルケニル」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味する。二重結合および置換分(存在する場合)の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン(E)またはツザンメン(Z)、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニレンは、直鎖状または分枝鎖状のものを含み、C~C10アルケニレンが好ましく、C~Cアルケニレンがより好ましい。
 本明細書において「アルキニレン」は、前記「アルキニル」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味する。アルキニレンは、直鎖状または分枝鎖状のものを含み、C~C10アルキニレンが好ましく、C~Cアルキニレンがより好ましい。
 本明細書において「アリーレン」とは、前記「アリール」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味する。アリーレンは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は特に限定されないが、好ましくは6~10である(C6~10アリーレン)。アリーレンとして具体的には、たとえば、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,2-ナフチレン、1,3-ナフチレン、1,4-ナフチレンなどが挙げられる。
 本明細書において「スピロシクロアルキル」とは、シクロアルカン環を構成する1つの炭素原子が結合対象の基中の炭素原子と共有されて形成される基を意味する。スピロシクロアルキルとして好ましくは、C~Cスピロシクロアルキルが挙げられ、具体的には、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、スピロシクロヘキシル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロオクチルなどが挙げられる。
 本明細書において「スピロヘテロシクリル」とは、前記「スピロシクロアルキル」中の1つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられた基を意味する。ヘテロスピロシクロアルキルとして好ましくは、4~10員スピロヘテロシクリルが挙げられる。
 本明細書における「脂環式環」は、非芳香族炭化水素環を意味する。脂環式環は、環中に不飽和結合を有してもよく、2個以上の環を有する多環性の環でもよい。また環を構成する炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよい。脂環式環として好ましくは3~8員脂環式環が挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン環などが挙げられる。
 本明細書における「飽和複素環」は、炭素原子に加えて1~5個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合および/または三重結合を含まない、非芳香族の複素環を意味する。飽和複素環は単環でもよく、他の環、例えば、ベンゼン環などの芳香環と縮合環を形成してもよい。飽和複素環として好ましくは4~7員飽和複素環が挙げられ、具体的には、たとえば、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、4-オキソピロリジン環、ピペリジン環、4-オキソピペリジン環、ピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアジアゾリジン環、オキサゾリドン環、ジオキソラン環、ジオキサン環、チエタン環、オクタヒドロインドール環、インドリン環、アゼパン環などが挙げられる。
 本明細書において、「ペプチド鎖」とは、1、2、3、4、またはそれ以上の天然アミノ酸および/または非天然アミノ酸がアミド結合および/またはエステル結合により連結されているペプチド鎖をいう。ペプチド鎖として好ましくは、1~4のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、より好ましくは1~4のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。
 本明細書において「置換されていてもよい」とは、ある基が任意の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。
 本明細書において「保護されていてもよい」とは、ある基が任意の保護基によって保護されていてもよいことを意味する。
 本明細書において「1つまたは複数の」とは、1つまたは2つ以上の数を意味する。「1つまたは複数の」が、ある基の置換基に関連する文脈で用いられる場合、この用語は、1つからその基が許容する置換基の最大数までの数を意味する。「1つまたは複数の」として具体的には、たとえば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、および/またはそれより大きい数が挙げられる。
 本明細書における構造式中の波線は、任意の立体化学を許容することを意味し得る。例えば、波線が不斉中心に付されている場合、その不斉中心の立体化学はS配置でもR配置でもよい。また波線が二重結合に付されている場合、その二重結合の立体化学はE配置でもZ配置でもよい。
 本明細書において「PPn1n2n3n(ここで、n1、n2、n3、およびn4は、それぞれ独立に0~9の整数を表す)」で表される記号(例えば、PP1574、PP1640等)は、化合物番号を表す。
 本発明の化合物は、その塩、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される塩であることができる。また本発明の化合物またはその塩は、それらの溶媒和物、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される溶媒和物であることができる。本発明の化合物の塩には、例えば、塩酸塩;臭化水素酸塩;ヨウ化水素酸塩;リン酸塩;ホスホン酸塩;硫酸塩;メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩;酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩;または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、たとえば、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。本発明において、化合物の溶媒和物とは、化合物が溶媒とともに、一つの分子集団を形成したものをさし、溶媒が水であれば水和物と言う。本発明の化合物の溶媒和物としては、水和物が好ましく、そのような水和物として具体的には1~10水和物、好ましくは1~5水和物、さらに好ましくは1~3水和物が挙げられる。本発明の化合物の溶媒和物には、水、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノールなど)、ジメチルホルムアミドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、複数の溶媒との溶媒和物も含まれる。
 本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸が含まれる。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、His、Glu、Asp、Gln、Asn、Cys、Met、Lys、Arg、Proを指す。非天然アミノ酸は特に限定されないが、β-アミノ酸、γ-アミノ酸、D型アミノ酸、N置換アミノ酸、α,α-ジ置換アミノ酸、側鎖が天然と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などが例示される。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基から自由に選択され、これらの基の中の隣接しない1又は2個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基(-CO-)、又はスルホニル基(-SO-)で置換されていてもよい。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子、又はP原子を含む任意の置換基の中から独立して1つ又は2つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基などが例示される。非限定の一態様において、本明細書におけるアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい(この場合であっても、アミノ基の窒素原子と側鎖の任意の原子がと一緒になって環を形成したプロリン、ヒドロキシプロリン、アゼチジン-2-カルボン酸などもアミノ酸に含まれる)。
 アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換(NH基)でもよく、置換されていてもよい(即ち、-NHR基:Rは置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを示し、これらの基の中の隣接しない1又は2個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基(-CO-)、又はスルホニル基(-SO-)で置換されていてもよく、またプロリンのようにN原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。)。前記Rの置換基は、上述のアミノ酸側鎖における置換基と同様に選択される。主鎖アミノ基が置換されている場合の前記Rは、本明細書における「アミノ酸の側鎖」に含まれる。このような主鎖アミノ基が置換されているアミノ酸を、本明細書において「N置換アミノ酸」と称する。本明細書における「N置換アミノ酸」としては、好ましくはN-アルキルアミノ酸、N-C~Cアルキルアミノ酸、N-C~Cアルキルアミノ酸、N-メチルアミノ酸が例示されるが、これらに限定されるものではない。
 本明細書におけるペプチド化合物を構成する「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも1つの原子が、原子番号(陽子数)が同じで,質量数(陽子と中性子の数の和)が異なる原子で置換されたものである。本発明のペプチド化合物を構成する「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、H、H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等が含まれる。
 本明細書におけるハロゲン原子を含む置換基としては、ハロゲンを置換基に有するアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などが例示され、より具体的には、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキルなどが例示される。
 O原子を含む置換基としては、ヒドロキシ(-OH)、オキシ(-OR)、カルボニル(-C(=O)-R)、カルボキシ(-COH)、オキシカルボニル(-C(=O)-OR)、カルボニルオキシ(-O-C(=O)-R)、チオカルボニル(-C(=O)-SR)、カルボニルチオ(-S-C(=O)-R)、アミノカルボニル(-C(=O)-NHR)、カルボニルアミノ(-NH-C(=O)-R)、オキシカルボニルアミノ(-NH-C(=O)-OR)、スルホニルアミノ(-NH-SO-R)、アミノスルホニル(-SO-NHR)、スルファモイルアミノ(-NH-SO-NHR)、チオカルボキシ(-C(=O)-SH)、カルボキシカルボニル(-C(=O)-COH)などの基が挙げられる。
 オキシ(-OR)の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。アルコキシとしては、C~Cアルコキシ、C~Cアルコキシが好ましく、なかでもメトキシ、又はエトキシが好ましい。
 カルボニル(-C(=O)-R)の例としては、ホルミル(-C(=O)-H)、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。
 オキシカルボニル(-C(=O)-OR)の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
 カルボニルオキシ(-O-C(=O)-R)の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。
 チオカルボニル(-C(=O)-SR)の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。
 カルボニルチオ(-S-C(=O)-R)の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。
 アミノカルボニル(-C(=O)-NHR)の例としては、アルキルアミノカルボニル(例えば、C~C又はC~Cアルキルアミノカルボニル、なかでもエチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルなどが例示される。)、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、-C(=O)-NHR中のN原子と結合したH原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
 カルボニルアミノ(-NH-C(=O)-R)の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて-NH-C(=O)-R中のN原子と結合したH原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
 オキシカルボニルアミノ(-NH-C(=O)-OR)の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、-NH-C(=O)-OR中のN原子と結合したH原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
 スルホニルアミノ(-NH-SO-R)の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、-NH-SO-R中のN原子と結合したH原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
 アミノスルホニル(-SO-NHR)の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、-SO-NHR中のN原子と結合したH原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
 スルファモイルアミノ(-NH-SO-NHR)の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、-NH-SO-NHR中のN原子と結合した2つのH原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの2つの置換基は環を形成しても良い。
 S原子を含む置換基としては、チオール(-SH)、チオ(-S-R)、スルフィニル(-S(=O)-R)、スルホニル(-SO-R)、スルホ(-SOH)などの基が挙げられる。
 チオ(-S-R)の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。
 スルホニル(-SO-R)の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。
 N原子を含む置換基として、アジド(-N、「アジド基」ともいう)、シアノ(-CN)、1級アミノ(-NH)、2級アミノ(-NH-R;モノ置換アミノともいう。)、3級アミノ(-NR(R');ジ置換アミノともいう。)、アミジノ(-C(=NH)-NH)、置換アミジノ(-C(=NR)-NR'R")、グアニジノ(-NH-C(=NH)-NH)、置換グアニジノ(-NR-C(=NR''')-NR'R")、アミノカルボニルアミノ(-NR-CO-NR'R")、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジニルなどの基が挙げられる。
 2級アミノ(-NH-R;モノ置換アミノ)の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。
 3級アミノ(-NR(R');ジ置換アミノ)の例としては、例えばアルキル(アラルキル)アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の2つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の2つの置換基は環を形成しても良い。具体的には、ジアルキルアミノ、なかでもC-Cジアルキルアミノ、C-Cジアルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが例示される。本明細書において「C-Cジアルキルアミノ基」とは、アミノ基にC-Cアルキル基が2個置換された基をいい、両C-Cアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
 置換アミジノ(-C(=NR)-NR'R")の例としては、N原子上の3つの置換基R、R'、およびR"が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル(アラルキル)(アリール)アミジノなどが挙げられる。
 置換グアニジノ(-NR-C(=NR''')-NR'R")の例としては、R,R'、R"、およびR'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。
 アミノカルボニルアミノ(-NR-CO-NR'R")の例としては、R、R'、およびR"が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。
 本明細書においてペプチド化合物を構成する「ペプチド残基」、「アミノ酸残基」を単に、それぞれ「ペプチド」、「アミノ酸」ということがある。
 本発明において、「および/または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「A、B、および/またはC」には、以下の7通りのバリエーションが含まれる;
(i) A、(ii) B、(iii) C、(iv) AおよびB、(v) AおよびC、(vi) BおよびC、(vii) A、B、およびC。
 ある態様において、本発明は、下記式(1)で表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 式(1)の環状化合物は、11個のアミノ酸残基から環が構成されている。本明細書において式(1)中のP、Q、R、およびLを有するアミノ酸残基をコア1、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア2、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア3、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア4、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア5、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア6、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア7、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア8、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア9、P10、Q10、およびR10を有するアミノ酸残基をコア10、P11、Q11、R11、およびL11を有するアミノ酸残基をコア11のアミノ酸残基と称することがある。
 ある態様において、式(1)において、Lは、単結合である。
 ある態様において、式(1)中、Rは、ハロゲン、C~CシクロアルキルおよびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~Cアルキル、C~Cアルキニル、またはC~Cシクロアルキルであり、好ましくは、2-メチルプロピル、n-ブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-メトキシエチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、またはn-プロピルである。
 ある態様において、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 ある態様において、式(1)中、Rは、C~CアルキルまたはC~Cシクロアルキルであり、好ましくはイソプロピル、シクロプロピル、または1-メチルプロピルである。
 ある態様において、Pは、水素である。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア2のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Val、Gly(cPent)、またはIleが挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、水素である。
 ある態様において、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。4~7員飽和複素環として具体的には、アゼチジン環、またはピロリジン環が挙げられる。
 ある態様において、Pは、Pは、C~CアルキルまたはC~Cアルキニルであり、好ましくは、メチル、またはプロパルギルである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア3のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、Pro、PraGly、Aze(2)が挙げられる。
 ある態様において、Rは、Pと一緒になって二価の基を形成し、この場合、式(1)で表される環状化合物中の部分構造 *-CR-CO-NP-*は下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
で表され、式中:Tは水素またはハロゲンである。
 ある態様において、Pは、C~Cアルキルであり、好ましくはメチルである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 また、コア4の側鎖(R)とコア5のN置換基(P)とが一緒になって二価の基を形成する場合、好ましくは、MeAlglyのRに対応する位置の基と、コア5のN置換基(P)に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
 ある態様において、式(1)中、Rは、C~CアルキルおよびC~Cハロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり、好ましくは、4-(トリフルオロメチル)ベンジル、4-メチルベンジル、または4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルである。
 ある態様において、PはRと一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 ある態様において、式(1)中、Rは、水素である。
 ある態様において、Pは、C~Cアルキルであり、好ましくはメチルである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア6のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGlyが挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、ハロゲン、C~Cハロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり、好ましくは、3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチルである。
 ある態様において、Pは、水素である。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア7のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(4-CF3-3-Cl)、Hph(4-CF3-3-OMe)が挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。該4~7員飽和複素環は該4~7員飽和複素環はC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基、好ましくはエトキシ、シクロプロピル、またはイソプロポキシによって置換されていてもよい。該4~7員飽和複素環として具体的にはピロリジン環、またはアゼチジン環が挙げられる。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア8のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hyp(Et)、Hyp(iPr)、Pro(4-cPr)、またはAze(2)が挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、C~Cアルキルであるか、またはQ、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成する。3~8員脂環式環は、1つまたは複数のC~Cアルキル、例えば、2つのメチル基によって置換されていてもよい。3~8員脂環式環として具体的には、シクロブタン環、シクロペンタン環が挙げられる。
 ある態様において、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
 コア9のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、cLeu、cVal、cVal(3-Me2)、MecVal、またはAibが挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、R10は、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり、好ましくはペンタン-3-イル、シクロブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-メチルプロピル、またはシクロペンチルである。
 ある態様において、P10は、C~Cアルキルであり、好ましくはメチルである。
 ある態様において、Q10は水素である。
 コア10のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly(cPent)、MeNva(3-Et)が挙げられる。
 ある態様において、式(1)においてL11は-CH-である。
 ある態様において、式(1)中、R11は、ジC~Cアルキルアミノカルボニル、または4~8員環状アミノカルボニルであり、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、またはピペリジニルカルボニルである。
 ある態様において、P11は、C~Cアルキルであり、好ましくはメチルである。
 ある態様において、Q11は、水素である。
 ある態様において、本発明の化合物は以下:
PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3516: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP3517: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP3521: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
PP3522: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
PP3523: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,17,17,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-23-カルボキサミド、および、
PP3529: (1S,4S,9S,12S,16S,19S,25S,27R,31S,37S,41E)-19-シクロペンチル-27-エトキシ-42-フルオロ-31-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,13,17,20,23,35-オクタメチル-9-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,8,11,14,18,21,24,30,33,36,44-ウンデカオキソ-12-プロピル-37-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,7,10,13,17,20,23,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[36.5.1.04,7.025,29]テトラテトラコンタ-41-エン-22,1'-シクロブタン]-16-カルボキサミド
からなる群より選択される1つまたは複数、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であり得る。これらの化合物は、前記式(1)で表される式に包含され得る。
 ある態様において、本発明の化合物は、式(2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で表される化合物が好ましく、式中のR、P、R、R、P、P、R、P、R、R、P、R、P、Q、R10、P10、R11、P11、およびTは、前記式(1)と同意義を表す。
 例えば、以下の化合物は、式(2)に包含され得る。
PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド
 ある態様において、本発明は、下記式(3)で表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 式(3)の環状化合物は、11個のアミノ酸残基から環が構成されている。本明細書において式(3)中のP、Q、R、およびLを有するアミノ酸残基をコア1、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア2、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア3、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア4、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア5、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア6、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア7、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア8、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア9(ただし、コア9はヒドロキシカルボン酸と呼ぶこともある)、P10、Q10、およびR10を有するアミノ酸残基をコア10、P11、Q11、R11、およびL11を有するアミノ酸残基をコア11のアミノ酸残基と称することがある。
 ある態様において、式(1)において、Lは、単結合であるか、または-CHM-、-(CHS(CH-、-(CHS(O)(CH-、もしくは-(CHS(O)(CH-である。Mは、RおよびMが3~8員脂環式環を形成する場合を除き、水素である。ここでnおよびmはそれぞれ独立して1または2である。Lは単結合または-CH-、または-CH-S-CH-であることが好ましい。
 Lが、-(CHS(CH-である場合、この基として具体的には、たとえば、-CHSCH-、-CHCHSCH-、-CHSCHCH-、-CHCHSCHCH-などが挙げられる。
 Lが、-(CHS(O)(CH-である場合、この基として具体的には、たとえば、-CHS(O)CH-、-CHCHS(O)CH-、-CHS(O)CHCH-、-CHCHS(O)CHCH-などが挙げられる。
 Lが、-(CHS(O)(CH-である場合、この基として具体的には、たとえば、-CHS(O)CH-、-CHCHS(O)CH-、-CHS(O)CHCH-、-CHCHS(O)CHCH-などが挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、C~CアルキルチオC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C~Cアルキル、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、Rは、ジC~Cアルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよいC~Cアルキル;C~Cハロアルキル;C~Cヒドロキシアルキル;C~Cアルケニル;C~Cアルキニル;1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいC~CアルコキシC~Cアルキル;C~CアルケニルオキシC~Cアルキル;C~CアルキルチオC~Cアルキル;1つまたは複数のハロゲン、C~Cアルキル、またはシアノによって置換されていてもよいC~C14アラルキル;5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル;C~Cシクロアルキル;C~CシクロアルキルC~Cアルキル;またはC~CシクロアルコキシC~Cアルキルであることが好ましい。
 この態様において、Rとして具体的には、メチル、2-メチルプロピル、イソプロピル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ヘキシル、n-ペンチル、n-ヘプチル、ネオペンチル、3-(ジメチルアミノ)3-オキソプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、3,3-ジフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、3,3-ジクロロプロピル、シクロプロポキシメチル、ヒドロキシメチル、n-プロポキシメチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、エトキシメチル、(2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル、アリルオキシメチル、メチルチオメチル、アリル、ヘキセ-5-エン-1-イル、ペンテ-4-エン-1-イル、ブテ-3-エン-1-イル、プロパルギル、シクロブチル、ベンジル、フェネチル、2-シアノベンジル、3-シアノベンジル、4-シアノベンジル、4-クロロベンジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、3,4-ジクロロベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチルベンジル、ピリジン-3-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル、(チオフェン-3-イル)メチル、または(チオフェン-2-イル)メチル、シクロプロピル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、またはヘプタ-6-エン-1-イルなどが挙げられる。
 ある態様において、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。この場合、4~7員飽和複素環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環が好ましい。
 ある態様において、Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、Rは、M、Rが結合している炭素原子、およびMが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成する。この場合、3~8員脂環式環として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましい。
 ある態様において、Rは、Rと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。本明細書において、3つ以上の基を組み合わせる場合、同じ種類の基を2回以上用いてもよい。該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、-CO-NR-、または-NR-CO-を含む場合、Rは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
 RとRが一緒になって形成される二価の基は、*-C~Cアルキレン-C~C10アリーレン-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルキレン-O-C~C10アリーレン-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルケニレン-O-C~C10アリーレン-C~Cアルキレン-#、または*-C~Cアルケニレン-C~C10アリーレン-C~Cアルキレン-#であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。*は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味し、#は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味する。
 ある態様において、RとRが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:*-CR-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-*は、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
で表すことができ、式中:
 Xは、-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-であり、
 Y31、Y32、Y33、Y34、Y35、Y36、Y37、およびY38は、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
 nは、0、1、または2であり、
 mは、0、1、2、3、または4であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する。
 ある態様において、RとRが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:
*-CR-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-*
が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
で表され、式中:
 Xは、-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-であり、
 nは、1、2、3、または4であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する。
 ある態様において、RとPが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造*-CR-CO-NP-*が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
であり、
 RとRが一緒になって二価の基を形成し、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:
*-CR-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-*
が下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
で表され、式中:
 Xは、-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-であり、
 nは、1、2、3、または4であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する。
 部分構造:*-CR-L-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-CO-NP-CR-*は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
であることが好ましい。
 ある態様において、Rは、Rと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、-CO-NR-、または-NR-CO-を含む場合、Rは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
 RとRが一緒になって形成される二価の基は、*-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルケニレン-#、または*-C~Cアルキレン-O-C~Cアルキレン-#であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。*は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味し、#は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味する。
 ある態様において、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:*-CR-NP-CO-L11-CR1111-NP11-CO-CR1010-NP10-CO-CR-*は、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表すことができ、式中:
 Xは、-NP-CO-L11-CR1111-NP11-CO-CR1010-NP10-CO-であり、
 Y41、Y42、Y43、Y44、Y45、およびY46は、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
 nは、0~3の整数であり、
 mは、0~5の整数であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する。
 部分構造:*-CR-NP-CO-L11-CR1111-NP11-CO-CR1010-NP10-CO-CR-*は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
であることが好ましい。
 ある態様において、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 Pとして好ましくは、水素、C~Cアルキルであり、より好ましくは水素、メチル、n-プロピルである。
 ある態様において、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
 ある態様において、Mは水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
 コア1の側鎖(R)とコア5の側鎖(R)、あるいはコア1の側鎖(R)とコア9の側鎖(R)とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア1のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Azp(2)、D-MeLeu、EtLeu、Leu、MeAbu、MeAbu(4-F2)、MeAbu(4-F3)、MeAhxe(2)、MeAib、MeAla、MeAla(2-Thie)、MeAla(3-Pyr)、MeAla(3-Thie)、MeAla(4-Thz)、MeAla(cBu)、MeAla(cPent)、MeAla(cPr)、MeAla(tBu)、MeAlgly、MeAnon(2)、MeAOC(2)、MeAocte(2)、MeCha、MeCys(Me)、MeGln(Me2)、MeGly(cBu)、MeHnl、MeHph、MeHse(Me)、MeLeu、MeNle、MeNva、MeNva(5-Cl2)、MeNva(5-F2)、MePhe、MePhe(2-Cl)、MePhe(2-CN)、MePhe(2-F)、MePhe(2-Me)、MePhe(34-Cl2)、MePhe(34-F2)、MePhe(3-Cl)、MePhe(3-CN)、MePhe(3-F)、MePhe(3-Me)、MePhe(4-Cl)、MePhe(4-CN)、MePhe(4-F)、MePhe(4-Me)、MePRA、MeSer、MeSer(Al)、MeSer(cPr)、MeSer(Et)、MeSer(Me)、MeSer(nPr)、MeSer(Tfe)、MeVal、R-MeAMPA、MeGly(cPr)、nPrLeu、MeAnone(2)が挙げられる。
 また、コア1の側鎖(R)とコア5の側鎖(R)、あるいはコア1の側鎖(R)とコア9の側鎖(R)とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、MeAhpe(2)、MeAlgly、MeAnon(2)、MeAOC(2)、MeAocte(2)、MeHnl、MeSer(Al)、またはMeAnone(2)のRに対応する位置の基と、コア5の側鎖(R)あるいはコア9の側鎖(R)に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
 ある態様において、式(3)中、Rは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、または4~7員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、Rは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cハロアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいC~Cシクロアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、4~7員ヘテロシクリル、またはC~Cシクロアルキルであることが好ましい。
 この態様において、Rとして具体的には、エチル、イソプロピル、1-メチルプロピル、ペンタン-3-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、3,3-ジフルオロシクロブチル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、1-n-プロピルオキシエチル、テトラヒドロピラン-4-イル、シクロプロピル、2-メチルプロピル、またはシクロヘキシルなどが挙げられる。
 ある態様において、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。この場合、4~7員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
 ある態様において、Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、Rは、R11と一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、-C~Cアルキレン-NR-、-C~Cアルケニレン-NR-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、-CO-NR-、-NR-CO-、-C~Cアルキレン-NR-、または-C~Cアルケニレン-NR-を含む場合、Rは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
 RとR11が一緒になって形成される二価の基は、*-C~Cアルキレン-NR-#、または*-C~Cアルケニレン-NR-#であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。*は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味し、#は、R11が結合している炭素原子との結合点を意味する。
 ある態様において、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:*-CR-NP-CO-L-CR-NP-CO-L11-CR1111-*は、以下:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
で表すことができ、式中
 Xは、-NP-CO-L-CR-NP-CO-L11-であり、
 Y51、Y52、Y53、Y54、Y55、およびY56は、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
 Rは、水素またはC~Cアルキル、好ましくはメチルであり
 nは、1~6の整数であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する。
 部分構造:*-CR-NP-CO-L-CR-NP-CO-L11-CR1111-*は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
であることが好ましい。
 ある態様において、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 Pとして好ましくは、水素、C~Cアルキルであり、より好ましくは水素である。
 ある態様において、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素である。
 コア2の側鎖(R)とコア11の側鎖(R11)とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア2のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Algly、Ile、Val、Gly(cBu)、Gly(cBu-3-F2)、aIle、Nva(3-Et)、Gly(cPent)、Abu(4-F3)、Abu、Thr(Me)、Thr(Et)、Thr(nPr)、Gly(4-THP)、Gly(cPr)、Leu、Chgが挙げられる。
 また、コア2の側鎖(R)とコア11の側鎖(R11)とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、AlglyのRに対応する位置の基と、コア11の側鎖(R11)に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
 ある態様において、式(3)中、Rは、水素、C~Cアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、Rは、水素、C~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであることが好ましい。
 この態様において、Rとして具体的には、水素、メチル、エチル、またはベンジルなどが挙げられる。
 ある態様において、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。該4~7員飽和複素環は、C~Cアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。C~Cアルキルとして好ましくは、メチルであり、C~Cアルコキシとして好ましくは、メトキシ、またはエトキシである。4~7員飽和複素環として具体的には、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環などが挙げられ、アルキルで置換された4~7員飽和複素環として具体的には、3-メチルアゼチジン環、3,3-ジメチルアゼチジン環などが挙げられ、アルコキシで置換された4~7員飽和複素環として具体的には、3-エトキシピロリジン環などが挙げられる。
 ある態様において、Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、Pは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C~Cアルコキシ、およびC~Cアミノアルキル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノであり、該4~8員環状アミノは1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 Pとして好ましくは、水素、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cシアノアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~Cシクロアルキル、またはC~CアルコキシC~Cアルキルである。Pとして具体的には、水素、メチル、エチル、n-プロピル、シアノメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、または2-メトキシエチルなどが挙げられる。
 ある態様において、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
 コア3のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、Gly、Aze(2)、Ala、D-Aze(2)、(Me)Pro、Tmo(2)、Mor(3)、Pic(2)、Hyp(Et)、Pro、MeAla、nPrGly、EtGly、DfeGly、MfeGly、PraGly、AllylGly、MeAbu、Aze(2)(3S-Me)、Aze(2)(3R-Me)、Aze(2)(3-Me2)、1-ACPrC、NCMeGly、cPrGly、MePhe、EtAla、Pro(4S-Me)、cisHyp(Me)、(MeOEt)Glyが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、またはC~Cカルボキシアルキルであり、その各々は、1つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよい。
 この態様において、Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、またはC~Cカルボキシアルキルであることが好ましい。
 この態様において、Rとして具体的には、水素、メチル、エチル、アリル、2-メチルアリル、ブテ-3-エン-1-イル、ヒドロキシメチル、n-プロポキシメチル、アリルオキシメチル、またはカルボキシメチルなどが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。該4~7員飽和複素環は1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよい。C~Cアルキルとして好ましくは、メチルである。4~7員飽和複素環として具体的には、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、などが挙げられ、アルキルで置換された4~7員飽和複素環として具体的には3-メチルアゼチジン環などが挙げられる。
 ある態様において、Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、Rは、Pと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、3~7員ヘテロシクリレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、-CO-NR-、または-NR-CO-を含む場合、Rは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
 RとPが一緒になって形成される二価の基は、*-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルケニレン-#、*-C~Cアルキレン-C~Cシクロアルキレン-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルキレン-O-C~Cアルケニレン-#、*-C~Cアルキレン-CO-NR-C~Cアルキレン-#、*-C~Cアルキレン-NR-CO-C~Cアルキレン-#、または*-C~Cアルキレン-3~7員ヘテロシクリレン-C~Cアルキレン-#であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。*は、Rが結合している炭素原子との結合点を意味し、#は、Pが結合している窒素原子との結合点を意味する。
 RとPが一緒になって形成される二価の基は、より好ましくは*-C~Cアルキレン-#、または*-C~Cアルケニレン-#であり、さらに好ましくは、*-C~Cアルケニレン-#である。
 ある態様において、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:*-CR-CO-NP-*は、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で表すことができ、式中:
 Y11は、水素、C~Cアルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
 Y12は、水素、C~Cアルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
 Y13は、水素、C~Cアルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であるか、または
 Y13は、Y15と一緒になってC~Cアルキレンまたは-O-、好ましくはメチレンまたは-O-を形成し、
 Y14は、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素であり、
 Y15は、Y13およびY15がC~Cアルキレンまたは-O-を形成する場合を除き、水素、C~Cアルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
 Y16は、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
 Y17は、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
 Y18は、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
 Rは、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
 nは、0、1、または2であり、
 mは、0、1、または2であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する。
 部分構造:*-CR-CO-NP-*は、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
であることが好ましい。
 さらに、部分構造:*-CR-CO-NP-*は、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
であることがより好ましい。
 ある態様において、Pは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、またはC~CアルコキシC~Cアルキルであるか、またはPは、Pと一緒になって、二価の基を形成する。
 Pが、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、もしくはC-CアルコキシC-Cアルキルである場合、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。この場合、Pとして好ましくは、C~CアルキルまたはC~Cアルケニルである。このようなPとして具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、または3-ブテニルなどが挙げられる。
 Pが、Pと一緒になって二価の基を形成する場合、該二価の基は、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される。該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、また該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、-CO-NR-、または-NR-CO-を含む場合、Rは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
 PとPが一緒になって形成される二価の基は、C~CアルキレンまたはC~Cアルケニレンであることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 ある態様において、式(3)で表される環状化合物中の部分構造:*-NP-CR-CO-NP-*は、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
で表すことができ、式中:
 Y21、Y22、Y23、Y24、Y25、およびY26は、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
 nは、0、1、または2であり、
 mは、0、1、または2であり、
 *は、隣接する原子との結合点を意味する。
 部分構造:*-NP-CR-CO-NP-*は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
であることが好ましい。
 ある態様において、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素である。
 コア4の側鎖(R)とコア5のN置換基(P)、あるいはコア4のN置換基(P)とコア5のN置換基(P)とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア4のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Aze(2)、Aze(2)(3S-Me)、ButenylGly、D-MeSer(Al)、EtGly、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeGly、MeMethagly、MeSer、MeSer(Al)、nBuGly、nPrGly、Algly、Aspが挙げられる。
 また、コア4の側鎖(R)とコア5のN置換基(P)、あるいはコア4のN置換基(P)とコア5のN置換基(P)とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、ButenylGly、D-MeSer(Al)、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeMethagly、MeSer(Al)、Algly、MeAspのRまたはPに対応する位置の基と、コア5のN置換基(P)に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
 ある態様において、式(3)中、Rは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルコキシ、C~Cアルケニルオキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、C~Cアルキルスルホニル、C~Cアルケニル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルキルカルボニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、Rは、C~Cアルキニル;C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキル;C~Cシクロアルキル;1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいC~CシクロアルキルC~Cアルキル;ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルケニルオキシ、C~Cアルケニル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルキルカルボニルからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~C14アラルキル;または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル;C~CシクロアルコキシC~Cアルキル;またはC~CアルコキシC~Cアルキルであることが好ましい。
 この態様において、Rとして具体的には、ベンジル、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、4-フルオロ-2-メチルベンジル、4-フルオロ-3-メチルベンジル、2-クロロ-4-フルオロベンジル、3-クロロ-4-フルオロベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、3,4-ジフルオロベンジル、4-フルオロ-2-メトキシベンジル、4-フルオロ-3-メトキシベンジル、4-ブロモベンジル、4-ヨードベンジル、アリルオキシカルボニルメチル、4-メチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-アリルオキシベンジル、4-(トリフルオロメチル)ベンジル、4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル、プロパルギル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、チアゾール-2-イルメチル、ベンゾチアゾール-6-イルメチル、またはベンゾチアゾール-5-イルメチル、シクロブトキシメチル、3-メチルブトキシメチル、4-ビニルベンジル、4-クロロ-2-フルオロベンジル、4-(ジフルオロメチル)ベンジル、4-(トリフルオロメチル)ベンジル、4-エチルベンジル、2-フルオロ-4-メチルベンジル、3-フルオロ-4-メチルベンジル、4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジル、4-シクロプロピルベンジル、4-イソプロピルベンジル、4-メトキシベンジル、4-アセチルベンジル、または1,1-ジフルオロインダン-5-イルメチルなどが挙げられる。
 ある態様において、Rは、Rと一緒になってC~Cアルキレンを形成する。C~Cアルキレンとして、-(CH-が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。この場合、4~7員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、RはRと一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
 ある態様において、式(3)中、Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、Pは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、またはC~CシクロアルキルC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびアミノからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 Pとして好ましくは、C~Cアルキル、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~Cアミノアルキルである。このようなPとして具体的には、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、アリル、2-メチルアリル、プロパルギル、3-ブテニル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、または2-アミノエチルなどが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、PはRと一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
 ある態様において、式(3)中、PはPと一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
 ある態様において、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素である。
 コア5の側鎖(R)とコア1の側鎖(R)、あるいはコア5のN置換基(P)とコア4の側鎖(R)またはN置換基(P)とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア5のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、AllylPhe、AllylPhe(4-CF3)、AllylPhe(4-Cl)、AllylPhe(4-F)、AllylPhe(4-Me)、AllylPhe(4-OCF3)、AllylPhe(4-OMe)、AllylPRA、ButenylAla(2-Thz)、ButenylAla(5-Bzt)、ButenylAla(6-Bzt)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(24-F2)、ButenylPhe(2-Cl-4-F)、ButenylPhe(34-F2)、ButenylPhe(3-Cl-4-F)、ButenylPhe(4-Br)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-F-2-OMe)、ButenylPhe(4-F-3-Me)、ButenylPhe(4-F-3-OMe)、ButenylPhe(4-Me)、cBuMePhe(4-CF3)、cBuMePhe(4-Me)、cHexMePhe(4-Me)、cPentMePhe(4-CF3)、cPentMePhe(4-Me)、cPrMePhe(4-CF3)、cPrMePhe(4-Me)、EtGly(cPent)、EtPhe、EtPhe(4-CF3)、EtPhe(4-F)、EtPhe(4-Me)、iBuPhe(4-CF3)、iBuPhe(4-Me)、iPenPhe(4-CF3)、iPenPhe(4-Me)、iPrPhe(4-Me)、MeOEtPhe(4-CF3)、MeOEtPhe(4-Me)、MeOnPrPhe(4-CF3)、MeOnPrPhe(4-Me)、MePhe、MePhe(4-CF3)、MePhe(4-F)、MePhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)、MfpPhe(4-CF3)、nBuPhe(4-CF3)、nBuPhe(4-Me)、neoHexPhe(4-CF3)、neoHexPhe(4-Me)、nPrCha(4-F2)、nPrGly(cPent)、nPrPhe、nPrPhe(4-CF3)、nPrPhe(4-F)、nPrPhe(4-Me)、nPrPhe(4-OCF3)、nPrTyr(Al)、nPrTyr(Me)、PraPhe(4-CF3)、PraPhe(4-Me)、TfpPhe(4-CF3)、TfpPhe(4-Me)、nPrSer(cBu)、nPrSer(iPen)、ButenylPhe(4-CH=CH2)、ButenylPhe、ButenylPhe(4-Cl-2-F)、ButenylPhe(4-CHF2)、NH2EtPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(2-F-4-Me)、ButenylPhe(3-F-4-Me)、ButenylPhe(4-CF2Me)、ButenylPhe(4-cPr)、ButenylPhe(4-iPr)、ButenylPhe(4-OMe)、ButenylPhe(4-Ac)、ButenylAla(5-Inda-1-F2)、AllylPhe(4-CF3)が挙げられる。
 また、コア5の側鎖(R)とコア1の側鎖(R)、あるいはコア5のN置換基(P)とコア4の側鎖(R)またはN置換基(P)とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、AllylPhe、AllylPhe(4-CF3)、AllylPhe(4-Cl)、AllylPhe(4-F)、AllylPhe(4-Me)、AllylPhe(4-OCF3)、AllylPhe(4-OMe)、ButenylAla(2-Thz)、ButenylAla(5-Bzt)、ButenylAla(6-Bzt)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(24-F2)、ButenylPhe(2-Cl-4-F)、ButenylPhe(34-F2)、ButenylPhe(3-Cl-4-F)、ButenylPhe(4-Br)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-F-2-OMe)、ButenylPhe(4-F-3-Me)、ButenylPhe(4-F-3-OMe)、ButenylPhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)、nPrTyr(Al)、ButenylPhe(4-CH=CH2)、ButenylPhe、ButenylPhe(4-Cl-2-F)、ButenylPhe(4-CHF2)、NH2EtPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(2-F-4-Me)、ButenylPhe(3-F-4-Me)、ButenylPhe(4-CF2Me)、ButenylPhe(4-cPr)、ButenylPhe(4-iPr)、ButenylPhe(4-OMe)、ButenylPhe(4-Ac)、ButenylAla(5-Inda-1-F2)、AllylPhe(4-CF3)のRに対応する位置の基とコア1の側鎖(R)に対応する位置の基とが、あるいはこれらアミノ酸残基のPに対応する位置の基と、コア4の側鎖(R)またはN置換基(P)に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
 ある態様において、式(3)中、Rは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは、水素またはC~Cアルキルである。Rとして具体的には、たとえば、水素、メチルが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。この場合、4~7員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、Pは、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 Pとして好ましくは、C~Cアルキルである。このようなPとして具体的には、たとえば、メチル、エチル、またはn-プロピルなどが挙げられる。
 ある態様において、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素である。
 コア6のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、D-Pro、D-MeAla、EtGly、nPrGlyが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、Rは、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルキニル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、C~Cアルキルスルホニル、SF、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、Rとして好ましくは、ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルコキシ、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~C14アラルキル;またはハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルコキシ、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルである。
 この態様において、Rとしてより好ましくは、ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルコキシ、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチル;またはハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cハロアルコキシ、C~Cアルコキシ、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールエチルである。
 この態様において、Rとして具体的には、たとえば、4-メチルフェネチル、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-フルオロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェネチル、3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3,4,5-トリフルオロフェネチル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、4-クロロ-3,5-ジフルオロフェネチル、3,4-ジクロロフェネチル、3,5-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3,4,5-トリクロロフェネチル、3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、ベンゾチアゾール-5-イルエチル、ベンゾチアゾール-6-イルエチル、4-クロロ-3,5-ジメチルフェネチル、4-(トリフルオロメチル)フェネチル、4-クロロフェネチル、3-エチル-4-トリフルオロメチルフェネチル、3-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェネチル、3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェネチル、3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェネチル、4-クロロ-3-フルオロ-5-メトキシフェネチル、4-エチル-3-フルオロ-5-メトキシフェネチル、3,5-ジメチル-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メチル-5-フルオロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メチル-5-クロロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メトキシ-5-フルオロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、2-(4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)エチル、3-シクロプロピル-4-トリフルオロメチルフェネチル、2-(1,1-ジフルオロインダン-6-イル)エチル、4-シクロプロピル-3-フルオロフェネチル、4-シクロプロピル-3-クロロフェネチル、4-シクロプロピル-3-メチルフェネチル、4-エチル-3-フルオロフェネチル、4-エチル-3-クロロフェネチル、3,5-ジフルオロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェネチル、4-クロロ-3-メトキシフェネチル、2-(7-フルオロインダン-5-イル)エチル、3-メトキシ-4-シクロプロピルフェネチル、3,5-ジメチル-4-シクロプロピルフェネチル、3,5-ジクロロ-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メトキシ-4-ジフルオロメチルフェネチル、3-メトキシ-4-エチルフェネチル、2-(7-クロロベンゾチオフェン-5-イル)エチル、2-(2,3-ジメチルベンゾチオフェン-5-イル)エチル、2-(2-フルオロ-3-メチルベンゾチオフェン-5-イル)エチル、2-(1,2,3-トリメチルインドール-5-イル)エチル、2-(7-クロロ-1-メチルインドール-5-イル)エチル、2-(1,3-ジメチルインドール-6-イル)エチル、または2-(1-メチルインドール-6-イル)エチルなどが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。この場合、4~7員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。Pとして好ましくは、水素である。
 ある態様において、Qは、水素、またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素である。
 コア7のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(34-Cl2)、Hph(4-Cl-35-F2)、Abu(5-Bzt)、Hph(4-CF3-3-Cl)、Hph(4-CF3-3-OMe)、Hph(4-CF3-3-Me)、Hph(4-CF3-35-Cl2)、Hph(345-Cl3)、Hph(3-F-4-OCHF2)、Abu(6-Bzt)、Hph(4-CF3-2356-F4)、Hph(4-CF3-2-F)、Hph(4-Me)、Hph(4-CF3-3-F)、Hph(345-F3)、Hph(4-Cl-35-Me2)、Hph(4-CF3)、Hph(4-Cl)、Hph(4-CF3-3-Et)、Hph(4-Cl-3-F-5-OMe)、Hph(4-Et-3-F-5-OMe)、Hph(4-CHF2-35-Me2)、Hph(4-CHF2-3-F-5-Me)、Hph(4-CHF2-3-Cl-5-Me)、Hph(4-CHF2-3-F-5-OMe)、Abu(6-DHBzfr-4-F)、Hph(4-CF3-3-cPr)、Abu(5-Inda-1-F2)、Hph(4-cPr-3-F)、Hph(4-cPr-3-Cl)、Hph(4-cPr-3-Me)、Hph(4-Et-3-F)、Hph(3-Cl-4-Et)、Hph(4-CHF2-35-F2)、Hph(4-Cl-3-CF3)、Hph(4-Cl-3-OMe)、Abu(6-Inda-4-F)、Hph(4-cPr-3-OMe)、Hph(4-cPr-35-Me2)、Hph(4-CHF2-35-Cl2)、Hph(4-CHF2-3-OMe)、Hph(4-Et-3-OMe)、Abu(5-Bzt-7-Cl)、Abu(5-Bzt-23-Me2)、Abu(5-Bzt-2-F-3-Me)、Abu(123-Me3-6-Indo)、Abu(1-Me-7-Cl-5-Indo)、Abu(13-Me2-6-Indo)、Abu(1-Me-6-Indo)が挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~CアルコキシC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルキニル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい)、4~7員ヘテロシクロアルキリデン、保護4~7員ヘテロシクロアルキリデン、4~7員ヘテロシクリル、および保護4~7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、Rとして好ましくは、水素、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、またはC~CシクロアルキルC~Cアルキルである。
 この態様において、Rとして具体的には、たとえば、水素、メチル、n-ブチル、2,2-ジフルオロエチル、3,3-ジフルオロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、n-プロポキシメチル、3-メチルブトキシメチル、またはエチルなどが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、RはRと一緒になってC~Cアルキレンを形成することができる。C~Cアルキレンとして、-(CH-が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成することができる。該4~7員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよい。該4~7員飽和複素環は、1つまたは複数のハロゲン、オキソ、1つまたは複数のC~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cスピロシクロアルキル、C~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~8員環状アミノ(該環状アミノは1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい)、またはOSによって置換されていてもよい。ここで、Sは、水素、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、4~7員ヘテロシクリル、C~C14アラルキル(該アラルキルは、1つまたは複数のハロゲン、C~Cアルキル、C~Cアルコキシ、またはC~Cハロアルコキシによって置換されていてもよい)、5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルである。
 RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合、4~7員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、またはアゼパン環が好ましい。これらの飽和複素環は3~8員飽和炭素環(好ましくはシクロプロパン環、シクロヘキサン環)、または6~10員芳香環(好ましくはベンゼン環)と縮合していてもよい。該4~7員飽和複素環が1つまたは複数の置換基を有する場合、該4~7員飽和複素環は、1つまたは複数のハロゲン;1つまたは複数のC~Cアルキル;C~Cハロアルキル;ヒドロキシ;4~7員ヘテロシクリルオキシ;オキソ;C~Cアルコキシ;C~CシクロアルキルC~Cアルコキシ;C~Cハロアルコキシ;1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい4~8員環状アミノ;C~Cスピロシクロアルキル;またはC~Cシクロアルコキシによって置換されていることが好ましい。
 ある態様において、式(3)中、RおよびQは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成することができる。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、Pは、水素、C~Cアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルケニル、C~Cシクロアルキル、4~7員ヘテロシクリル、4~7員ヘテロシクリルC~Cアルキル、C~C10アリール、C~C14アラルキル、5~10員ヘテロアリール、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 Pとして好ましくは、水素、またはC~Cアルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、またはn-ブチルである。
 ある態様において、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
 コア8のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hyp(Et)、Pro(4-F2)、Pro(4S-Me)、Hyp(3)(Et(2-F2))、Pro(4R-CF3)、Pro(4R-F)、Pro、MeAbu(4-F2)、MeNva(5-F2)、Hyp(iBu)、Hyp(nPr)、MeNle、MeCha、MeSer(iPen)、D-MeSer(nPr)、MeAla、MeSer(Me)、MeSer(nPr)、EtGly、nBuGly、nPrGly、Ala、Aze(2)、Mor(3)、Tmo(2)、Pic(2)、Pro(4S-F)、Hyp(Me)、cisHyp(Me)、cisHyp(3)(Me)、cisHyp(3)(nPr)、cisHyp(3)(Et)、Hyp(3)(nPr)、Hyp(3)(Et)、Hyp(3)(Me)、Hyp(3)(Me-cPent)、Hyp(3)(Me-cPr)、Hyp(3)(nBu)、Hyp(3)(Tfp)、Hyp(Me-cPent)、Hyp(Me-cPr)、Hyp(nBu)、Hyp(Et(2-F2))、Hyp(Tfp)、cisHyp(3)、Hyp(3)、Hyp、cisHyp、Pro(3S4-C1)、(Me)Pro、cisPro(4-pip-4-F2)、Pro(4-pip-4-F2)、EtAla、Pro(4-keto)、Pro(4-Me2)、MeGly、Pic(2)(4-F2)、Pro(4-cPr)、cisHyp(Et(2-F2))、cisHyp(Et)、Hyp(THP)、Nle、Gly、Pro(4R-Me)、MeAbu、Pro(4R-Et)、Pro(4R-nPr)、Hyp(iPr)、Hyp(cBu)、Hyp(cPent)、Azp(2)が挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~C14アラルキル、または5~10員ヘテロアリールC~CアルコキシC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、Rとして好ましくは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルである。
 この態様において、Rとして、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、t-ブトキシメチル、アリルオキシメチル、またはベンジルなどが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成することができる。3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環は、1つまたは複数のハロゲン、または1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよい。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、またはシクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、RはRと一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
 ある態様において、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
 コア9の側鎖(R)とコア1の側鎖(R)とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア9のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、HO(Me)Abu、HO(Me)Cha、HO(Me)Gly(cPr)、HO(Me)Ile、HO(Me)Leu、HO(Me)Nva、HO(Me)Phe、HO(Me)Ser(Al)、HO(Me)Ser(Me)、HO(Me)Ser(tBu)、HO(Me)Val、HO1-ACPrC、HOAib、HOAoxeC、HOAthpc、HOcHex、HOcHex(4-F2)、HOcLeu、HOcLeu(34-d)、HOcVal、HOcVal(3-F2)、HOcVal(3-Me2)、D-HO(Me)Algly、D-HOAla、D-HOAlglyが挙げられ、好ましくはHOcValである。
 また、コア9の側鎖(R)とコア1の側鎖(R)とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、D-HO(Me)Algly、HO(Me)Ser(Al)またはD-HOAlglyのRに対応する位置の基と、コア1の側鎖(R)に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
 ある態様において、式(3)中、R10は、C~Cアルキル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、R10として好ましくは、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、またはC~CシクロアルキルC~Cアルキルである。
 R10として、具体的には、メチル、イソプロピル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、t-ブチル、ペンタン-3-イル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、n-プロポキシメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2-ジメチルプロピル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルメチルなどが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、R10は、P10、R10が結合している炭素原子、およびP10が結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成することができる。この場合、4~7員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、R10は、Q10、並びにR10およびQ10これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成することができる。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、P10は、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。P10として好ましくは、水素またはC~Cアルキルであり、より好ましくは水素、メチル、またはエチルである。
 ある態様において、Q10は、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
 コア10のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly(cPent)、MeNva(3-Et)、MeLeu、MeVal、MeIle、MeChg、MeTle、MeAbu(4-F2)、MeaIle、MeAbu(4-F3)、MeGly(cBu)、Gly(cPent)、EtGly(cPent)、Leu、MeAla(tBu)、MeAla(cBu)、MeAla(cPr)が挙げられる。
 ある態様において、式(3)において、L11は、単結合であるか、または-CHM11-、-(CHS(CH-、-(CHS(O)(CH-、もしくは-(CHS(O)(CH-であり、nおよびmはそれぞれ独立して1または2である。M11は、R11およびM11が3~8員脂環式環を形成する場合を除き、水素である。L11は-CH-、または-CH-S-CH-であることが好ましい。
 L11が、-(CHS(CH-である場合、この基として具体的には、たとえば、-CHSCH-、-CHCHSCH-、-CHSCHCH-、-CHCHSCHCH-などが挙げられる。
 L11が、-(CHS(O)(CH-である場合、この基として具体的には、たとえば、-CHS(O)CH-、-CHCHS(O)CH-、-CHS(O)CHCH-、-CHCHS(O)CHCH-などが挙げられる。
 L11が、-(CHS(O)(CH-である場合、この基として具体的には、たとえば、-CHS(O)CH-、-CHCHS(O)CH-、-CHS(O)CHCH-、-CHCHS(O)CHCH-などが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、R11はRと一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
 ある態様において、式(3)中、R11は、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、またはアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、N-C~Cアルキル-N-C~Cアルケニルアミノ、または4~8員環状アミノである)、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cアルコキシ、4~7員ヘテロシクリル、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 この態様において、R11は、C~Cアルキル;ジC~Cアルキルアミノカルボニル;N-C~Cアルキル-N-C~Cアルケニルアミノカルボニル;N-C~Cアルキル-N-C~CアルコキシC~Cアルキルアミノカルボニル;1つまたは複数のC~Cアルキル、または4~7員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい環状アミノカルボニル;またはC~Cシクロアルキルであることが好ましい。
 この態様において、R11として具体的には、メチル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-アリル-N-メチルアミノカルボニル、N-プロピル-N-メチルアミノカルボニル、N-ブテニル-N-メチルアミノカルボニル、N-ペンテニル-N-メチルアミノカルボニル、N-ヘキセニル-N-メチルアミノカルボニル、N-メトキシエチル-N-メチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、3,3-ジメチルピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、4-メチルピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、オキサゾリジン-3-イルカルボニル、1-(オキセタン-3-イル)-ピペラジン-4-イルカルボニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルカルボニル、シクロプロピル、または2-メチルプロピルなどが挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、R11は、は1~4のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である。この場合、該ペプチド鎖を構成する1~4個のアミノ酸残基は、天然アミノ酸残基でも、非天然アミノ酸残基でもよく、同一でも異なっていてもよい。
 コア11のL11が、-(CHS(CH-、-(CHS(O)(CHまたは、-(CHS(O)(CH-である場合、R11は、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)であることが好ましい。
 ある態様において、式(3)中、R11は、P11、R11が結合している炭素原子、およびP11が結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成することができる。この場合、4~7員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、R11は、Q11、並びにR11およびQ11が結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成することができる。この場合、3~8員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、4~7員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、R11は、M11、R11が結合している炭素原子、およびM11が結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成することができる。この場合、3~8員脂環式環として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましい。
 ある態様において、式(3)中、M11は水素である。
 ある態様において、P11は、水素、C~Cアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 P11として好ましくは、水素、C~Cアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルである。このようなP11として具体的には、たとえば、水素、メチル、エチル、n-プロピル、2-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルエチル、またはフェネチルなどが挙げられる。
 ある態様において、Q11は、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素である。
 ある態様において、R11は-CONR11A11Bであることが好ましく、ここでR11AおよびR11Bは、それぞれ独立して、水素またはC~Cアルキル(好ましくはメチル)であるか、あるいはR11AおよびR11Bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4~8員飽和複素環を形成する。該4~8員飽和複素環は、1つまたは複数のハロゲン(好ましくはフッ素)、1または複数のオキソ、1または複数のC~Cアルキル(好ましくはC~Cアルキル)、および4~7員ヘテロシクリル(好ましくはオキセタン-3-イル)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
 コア11の側鎖(R11)とコア2の側鎖(R)とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア11のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeAsp-MeNAllyl、MeAsp-MeNButenyl、MeAsp-MeNPentenyl、MeAsp-MeNHexenyl、MeAsp-MeNEt、MeAsp-NMe2、MeAsp-mor、D-3-MeAbu、MeAsp-pyrro、MeAsp-aze、MeAsp-MeNnPr、MeAsp-MeNEtOMe、MeAsp-mor(35-bicyc)、MeAsp-NEt2、MeAsp-pip、D-MeAsp-NMe2、MeAsp-mor(35-diMe)、EtAsp-NMe2、D-3-Abu、D-Pro-(C#CH2)、Asp-NMe2、MeAsp-mor(26-bicyc)、cPentEtAsp-NMe2、cPentEtAsp-mor、EtAsp-mor、PhenethylAsp-mor、cBuEtAsp-mor、nPrAsp-mor、PhenethylAsp-NMe2、cBuEtAsp-NMe2、nPrAsp-NMe2、Asp-mor、MeAsp-pyrro(3-Me2)、MeAsp-pip(4-Me)、MeAsp-piz(oxe)、MeAsp-oxz、MeGly(cPr)、nPrLeuが挙げられる。
 また、コア11の側鎖(R11)とコア2の側鎖(R)とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、MeAsp-MeNAllyl、MeAsp-MeNButenyl、MeAsp-MeNPentenylまたはMeAsp-MeNHexenylのR11に対応する位置の基と、コア2の側鎖(R2)に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
 L11が、-(CHS(CH-、-(CHS(O)(CHまたは、-(CHS(O)(CH-である場合、コア11のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeCys(AcOH)-NMe2が挙げられる。
 ある態様において、式(3)中、P~P11の少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つは水素ではない。
 ある態様において、式(3)中、P~P11の少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、または少なくとも6つがC~Cアルキルであることが好ましく、該C~Cアルキルとしては、メチルまたはエチルが好ましい。
 ある態様において、本発明は前記式(3)において、式中の-CO-L-または-CO-L11-の一方が、-(CHC≡CCHS(CH-、-(CHCH=CHCHS(CH-、または-(CHn+3S(CH-に置き換えられた化合物であることができ、nは1、2、または3であり、mは1、または2である。-S-は酸化されて-S(O)-または-S(O)-となっていてもよい。ここで、-CO-L-が-(CHC≡CCHS(CH-、-(CHCH=CHCHS(CH-、または-(CHn+3S(CH-に置き換えられた場合、L11は単結合であり、また-CO-L11-が-(CHC≡CCHS(CH-、-(CHCH=CHCHS(CH-、または-(CHn+3S(CH-に置き換えられた場合、Lは単結合である。式(1)中のLおよびL11以外の基は、前述のとおりである。
 ある態様において、本発明は、下記式(3)で表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 式(3)の環状化合物は、11個のアミノ酸残基から環が構成されている。本明細書において式(3)中のP、Q、R、およびLを有するアミノ酸残基をコア1、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア2、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア3、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア4、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア5、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア6、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア7、P、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア8、Q、およびRを有するアミノ酸残基をコア9(ただし、コア9はヒドロキシカルボン酸と呼ぶこともある)、P10、Q10、およびR10を有するアミノ酸残基をコア10、P11、Q11、R11、およびL11を有するアミノ酸残基をコア11のアミノ酸残基と称することがある。
 ある態様において、式(1)において、Lは、単結合である。
 ある態様において、式(1)中、Rは、ハロゲン、C~CシクロアルキルおよびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~Cアルキル、C~Cアルキニル、またはC~Cシクロアルキルであり、好ましくは、2-メチルプロピル、n-ブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、またはn-プロピルである。
 ある態様において、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 ある態様において、式(1)中、Rは、C~CアルキルまたはC~Cシクロアルキルであり、好ましくはイソプロピル、シクロプロピル、または1-メチルプロピルである。
 ある態様において、Pは、水素である。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア2のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Val、Gly(cPent)、またはIleが挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、水素である。
 ある態様において、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。4~7員飽和複素環として具体的には、アゼチジン環、またはピロリジン環が挙げられる。
 ある態様において、Pは、Pは、C~CアルキルまたはC~Cアルキニルであり、好ましくは、メチル、またはプロパルギルである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア3のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、Pro、PraGly、Aze(2)が挙げられる。
 ある態様において、Rは、Pと一緒になって二価の基を形成し、この場合、式(1)で表される環状化合物中の部分構造 *-CR-CO-NP-*は下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で表され、式中:Tは水素またはハロゲンである。
 ある態様において、Pは、C~Cアルキルであり、好ましくはメチルである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 また、コア4の側鎖(R)とコア5のN置換基(P)とが一緒になって二価の基を形成する場合、好ましくは、MeAlglyのRに対応する位置の基と、コア5のN置換基(P)に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
 ある態様において、式(1)中、Rは、C~CアルキルおよびC~Cハロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり、好ましくは、4-(トリフルオロメチル)ベンジル、4-メチルベンジル、または4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンジルである。
 ある態様において、PはRと一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 ある態様において、式(1)中、Rは、水素である。
 ある態様において、Pは、C~Cアルキルであり、好ましくはメチルである。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア6のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGlyが挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、ハロゲン、C~Cハロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり、好ましくは、3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル、3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチルである。
 ある態様において、Pは、水素である。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア7のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(4-CF3-3-Cl)、Hph(4-CF3-3-OMe)が挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する。該4~7員飽和複素環は該4~7員飽和複素環はC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基、好ましくはエトキシ、シクロプロピル、またはイソプロポキシによって置換されていてもよい。該4~7員飽和複素環として具体的にはピロリジン環、またはアゼチジン環が挙げられる。
 ある態様において、Qは、水素である。
 コア8のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hyp(Et)、Hyp(iPr)、Pro(4-cPr)、またはAze(2)が挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、Rは、C~Cアルキルであるか、またはQ、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成する。3~8員脂環式環は、1つまたは複数のC~Cアルキル、例えば、2つのメチル基によって置換されていてもよい。3~8員脂環式環として具体的には、シクロブタン環、シクロペンタン環が挙げられる。
 コア9のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、HOcLeu、HOcVal、HOcVal(3-Me2)、またはHOAibが挙げられる。
 ある態様において、式(1)中、R10は、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり、好ましくはペンタン-3-イル、シクロブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-メチルプロピル、またはシクロペンチルである。
 ある態様において、P10は、C~Cアルキルであり、好ましくはメチルである。
 ある態様において、Q10は水素である。
 コア10のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly(cPent)、MeNva(3-Et) ,MeAla(tBu)、MeIle、またはMeGly(cBu)が挙げられる。
 ある態様において、式(1)においてL11は-CH-である。
 ある態様において、式(1)中、R11は、ジC~Cアルキルアミノカルボニル、または4~8員環状アミノカルボニルであり、好ましくは、ジメチルアミノカルボニルである。
 ある態様において、P11は、C~Cアルキルであり、好ましくはメチルである。
 ある態様において、Q11は、水素である。
 ある態様において、本発明の化合物は、式(4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
で表される化合物が好ましく、式中のR、P、R、R、P、P、R、P、R、R、P、R、Q、R10、P10、R11、P11、およびTは、前記式(3)と同意義を表す。
 例えば、以下の化合物は、式(4)に包含され得る。
PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP3382: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
PP3394: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド
 ある態様において、本発明の環状化合物は、KRASへの高い選択性を有する。また、ある態様において、本発明の環状化合物は、KRASを選択的に阻害する。特定の理論によって拘束されるものではないが、RとPが一緒になって形成する二価の基がKRASのHis95と相互作用することによって、KRASへの高い選択性を実現することができる。RASタンパク質には、HRAS、KRASおよびNRASの3種類のアイソタイプが存在することが知られているところ、His95はKRASのみに存在している。従って、KRASのHis95と特異的に相互作用する化合物は、NRASおよび/またはHRASに対して高い選択的を伴ってKRASを阻害し得る。
 本発明においてNRAS、HRASおよびKRASの由来は特に限定されず、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、犬、猫、牛、馬、豚、ヤギ、アカケザル、カニクイザル、チンパンジー、鶏等様々な動物由来のものが包含され得るが、ヒト由来のHRAS、KRASおよびNRASが好ましい。ヒト由来のNRASのアミノ酸配列を配列番号:1に、ヒト由来のHRASのアミノ酸配列を配列番号:2に、ヒト由来のKRASのアミノ酸配列を配列番号:3に示す。
 ある態様において、本発明の環状化合物は、KRAS阻害活性が、NRAS阻害活性および/またはHRAS阻害活性に対して3倍以上である。ある態様において、本発明の環状化合物は、KRASに対する結合活性が、NRASに対する結合活性および/またはHRASに対する結合活性に対して3倍以上である。
 ある態様において、本発明の環状化合物は、KRAS阻害活性が、NRAS阻害活性および/またはHRAS阻害活性に対して5倍、7倍、10倍、15倍、または20倍以上である。ある態様において、本発明の環状化合物は、KRASに対する結合活性が、NRASに対する結合活性および/またはHRASに対する結合活性に対して5倍、7倍、10倍、15倍、または20倍以上である。
 本発明において、NRAS阻害活性および/またはHRAS阻害活性に対するKRAS阻害活性は、本発明の環状化合物のNRAS阻害活性および/またはHRAS阻害活性と、本発明の環状化合物のKRAS阻害活性の比から求めることができる。一例として、当該比を〔本発明の環状化合物のNRASおよび/またはHRASに対するIC50値〕を〔本発明の環状化合物のKRASに対するIC50値〕で割った値として定義する場合には、その値が大きい場合に、NRAS阻害活性および/またはHRAS阻害活性に対するKRAS阻害活性が大きい、すなわち、本発明の環状化合物によるKRASの選択的な阻害活性が大きいことを意味し、逆にその値が小さい場合に、NRAS阻害活性および/またはHRAS阻害活性に対するKRAS阻害活性が小さい、すなわち、本発明の環状化合物によるKRASの選択的な阻害活性が小さいことを意味する。
 また本発明において、NRASへの結合活性および/またはHRASへの結合活性に対する、KRASに対する結合活性は、本発明の環状化合物のNRASへの結合活性および/またはHRASへの結合活性と、本発明の環状化合物のKRASへの結合活性の比から求めることができる。一例として、当該比を〔NRASおよびHRASに対するKD値〕を〔KRASに対するKD〕で割った値として定義する場合には、その値が大きい場合に、NRASへの結合活性および/またはHRASへの結合活性に対するKRASへの結合活性が大きい、すなわち、NRASおよび/またはHRASに対するKRASへの結合選択性が大きいことを意味し、逆にその値が小さい場合に、NRASへの結合活性および/またはHRASへの結合活性に対するKRASへの結合活性が小さい、すなわち、NRASおよび/またはHRASに対するKRASへの結合選択性が小さいことを意味する。
 本発明において「相互作用」とは、静電的相互作用(イオン性結合、水素結合および双極子相互作用を含む)、ファンデルワールス相互作用(疎水性相互作用を含む)などに例示される非共有結合性相互作用を意味する。例えば、CH-π相互作用、NH-π相互作用、S-π相互作用、カチオン-π相互作用、またはハロゲン-π相互作用を意味する。本発明における相互作用は、水分子などの他分子を介したものであっても、水分子などの他分子を介さないものであってもよいが、水分子などの他分子を介さない相互作用であることが好ましい。
 本発明において、ヒトKRAS野生型タンパク質における95番目のアミノ酸残基であるヒスチジン(His95またはH95と表す)と、環状化合物とが相互作用しているか否かは、双方の非水素原子の原子間距離(水分子などの他分子を介した結合の場合は、当該他分子を無視した双方の非水素原子の原子間距離)によって判定することができる。原子間距離が5.1オングストローム(Å)以下の場合に、双方の非水素原子が相互作用を有すると判定することができる。いくつかの態様において、相互作用している2つの非水素原子の原子間距離は、例えば、5.1Å以下、4.8Å以下、4.5Å以下、4.3Å以下、4.2Å以下、4.1Å以下、4.0Å以下、3.9Å以下、または3.7Å以下であることができる。また、2.0Å以上、2.1Å以上または2.5Å以上であることができる。
 本発明において原子間距離は、例えば、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物との複合体の三次元構造の解析を通して測定することができる。具体的には、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の結晶を調製する。当該結晶のX線回折を行い、空間群、単位格子等のX線回折強度データを取得する。取得されたX線回折強度データを、Coot (Emsley, P. et al., 2010) 、Phenix (Adams, P.D. et al., 2010)、Phaser(J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007))、Refmac5(Acta Cryst. D67: 355-467 (2011))およびARP/wARP (Cohen, S.X. et al., 2008)等の当業者に周知の初期構造または精密構造を決定するためのプログラムに適用すれば、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の3次元構造を決定することができる。
 ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の三次元構造を決定することができれば、当業者に周知の方法によって原子間距離を測定することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、MOE(Molecular Operating Environment)、Maestro等の分子モデリングまたは分子シミュレーションに用いられるソフトウエアプログラムに、本発明における環状化合物とヒトKRAS野生型タンパク質との複合体の構造情報を読み込ませ、ソフトウエアプログラムに組み込まれた機能(例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、Distance Monitor機能)を使用すれば、原子間距離を測定することが可能である。また、使用したソフトウェアがどのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細は、ソフトウェアに付属の説明書、仕様書等で確認することができる(例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、ヘルプボタンから仕様書のWebページを開き、「Receptor-Ligand Interactions tools」を選択し、さらに「Theory-Receptor-Ligand Interactions」を選択し、さらに「Non-bond Interactions」を選択することで、どのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細を確認することができる)。
 ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の結晶も、当業者に周知の方法によって取得することができる。例えば、本発明における環状化合物を含む溶液とヒトKRAS野生型タンパク質を含む溶液とを混合し、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体を取得する。得られる複合体を、蒸気拡散法、バッチ法(バルクバッチ法,マイクロバッチ法)、透析法、カウンターディフュージョン法等の当業者に周知の結晶化方法に供することにより、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物の複合体の結晶を調製することができる。蒸気拡散法として、シッティングドロップ法、ハンギングドロップ法、サンドイッチドロップ法が知られている。
 なおヒトKRAS野生型タンパク質も当業者に公知の方法によって取得することができる。例えば、細胞を用いた組換えポリペプチド発現方法を利用してヒトKRAS野生型タンパク質を調製することができるが、これに限定されない。一態様において、本発明におけるヒトKRAS野生型タンパク質をコードする核酸を適当な発現ベクターに挿入し、該ベクターを適当な細胞に導入し、形質転換細胞を培養して、発現させたタンパク質を単離、精製する。このようなタンパク質は、精製を容易にするなどの目的で、他のタンパク質との融合タンパク質として発現させることも可能である。例えば、大腸菌を宿主としてマルトース結合タンパク質との融合タンパク質として調製する方法(米国New England BioLabs社発売のベクターpMALシリーズ)、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)との融合タンパク質として調製する方法(Amersham Pharmacia Biotech社発売のベクターpGEXシリーズ)、ヒスチジンタグを付加して調製する方法(Novagen社のpETシリーズ)HATタグを付加して調製する方法などを利用することが可能である。宿主細胞としては、組み換えタンパク質の発現に適した細胞であれば特に制限はなく、上記の大腸菌の他、例えば、酵母、種々の動植物細胞、昆虫細胞などを用いることが可能である。宿主細胞へのベクターの導入には、当業者に公知の種々の方法を用いることが可能である。例えば、大腸菌への導入には、カルシウムイオンを利用した導入方法(Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162、Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580)を用いることができる。宿主細胞内で発現させたタンパク質は、該宿主細胞またはその細胞培養物もしくは培養上清から、当業者に公知の方法により精製し、回収することが可能である。タンパク質を上記のマルトース結合タンパク質やHATタグなどとの融合タンパク質として発現させた場合には、容易にアフィニティー精製やゲル濾過クロマトグラフィー(サイズ排除クロマトグラフィー、SEC)精製を行うことが可能である。アフィニティークロマトグラフィー精製およびSEC精製には、AKTAxpress (商標)装置(GE Healthcare)またはNGC (商標)クロマトグラフィーシステム(Bio-Rad)またはBioLogic DuoFlow (商標)クロマトグラフィーシステム(Bio-Rad)などを用いることができる。
 原子間エネルギーも、当業者に周知の方法によって測定することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、MOE(Molecular Operating Environment)、Maestro等の当業者に周知の分子シミュレーションプログラムに測定対象の物質の3次元構造を読み込ませ、当該プログラムの指示にしたがい、計算に使用する力場(例えばAmber、CHARM等)、エネルギー計算の対象となる原子を選択すれば容易に計算することができる。例えばDiscovery studio 2020 Clientの場合、Calculate Interaction Energy機能を用いて原子間エネルギーを計算することができる。
 非限定の一態様において、本発明における環状化合物と、ヒトKRAS野生型タンパク質との複合体においては、本発明における環状化合物がヒトKRAS野生型タンパク質中のHis95と相互作用する。
 特定の理論に拘束されるものではないが、本発明における環状化合物とヒトKRAS野生型タンパク質とがこのような様式で複合体を形成することが、本発明における環状化合物のヒトKRAS野生型タンパク質に対する大きな結合活性、さらにはHRASおよびNRASに対する結合選択性への寄与に関連すると考えられる。
 本発明は、本発明の環状化合物の製造に用いる非天然アミノ酸にも関する。ある態様において、本発明の非天然アミノ酸は、固相合成法を用いたペプチド化合物の製造に用いられる、N-保護非天然アミノ酸であり、また別の態様において、本発明の非天然アミノ酸はN-保護非天然アミノ酸から保護基を除去した遊離のアミノ基を有する非天然アミノ酸である。N-保護非天然アミノ酸の保護基としては、たとえば、Fmoc基、Boc基、Cbz基、Alloc基、ノシル基、ジニトロノシル基、t-Bu基、トリチル基、クミル基などが例示され、これらのうちではFmoc基、Boc基、Cbz基、Alloc基が好ましく、Fmoc基がより好ましい。
 ある態様において、本発明における、保護基としてFmoc基を有するN-保護非天然アミノ酸には、たとえば、表4に記載の以下のアミノ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が含まれる。
aa004: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]オクタン酸、
aa013: (2R)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-メチルスルファニル-プロパン酸、
aa019: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-ブタン酸、
aa023: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(3-チエニル)プロパン酸、
aa028: (2S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa043: (2S)-5,5-ジクロロ-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸、
aa056: (2R)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メチル-プロパン酸、
aa098: (2S,3S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa099: (2S,3R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa100: (2S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3,3-ジメチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa111: (2R)-3-アリルオキシ-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa136: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸、
aa174: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸、
aa210: (2S)-2-シクロペンチル-2-[エチル(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]酢酸、
aa220: (2S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa229: (2S)-4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa233: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸、
aa235: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸、
aa239: (2S,4S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa244: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-5,5-ジフルオロ-ペンタン酸、
aa246: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-プロポキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa250: (2R)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-プロポキシ-プロパン酸、
aa264: (2S,3R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa265: (2S,3S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa268: (1S,2S,5R)-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸、
aa279: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa281: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa331: (2S)-3-エチル-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸、
aa389: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸、
aa391: (2S,3R)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-ブタン酸、
aa397: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸、
aa398: (2S)-3-(シクロブトキシ)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]プロパン酸、
aa399: (2S)-4-(7-クロロ-1-メチル-インドール-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa400: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(2-フルオロ-3-メチル-ベンゾチオフェン-5-イル)ブタン酸、
aa401: (2S)-4-(7-クロロベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa402: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(1-メチルインドール-6-イル)ブタン酸、
aa403: (2S)-4-(1,3-ジメチルインドール-6-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa404: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(1,2,3-トリメチルインドール-6-イル)ブタン酸、
aa405: (2S)-4-(2,3-ジメチルベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa406: (2S)-4-(3-クロロ-4-エチル-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa407: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチル-フェニル]ブタン酸、
aa408: (2S)-4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa409: (2S)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa410: (2S)-4-[4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa411: (2S)-4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa414: (2S,4R)-4-(シクロペントキシ)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
aa415: (2S,4R)-4-(シクロブトキシ)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
aa423: (3S)-3-シクロブチル-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa424: (3R)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸、
aa425: (3S)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸、
aa426: (3S)-3-シクロヘキシル-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa443: (2S)-2-[ブタ-3-エニル(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸、
aa511: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[3-フルオロ-5-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸、および
aa512: (2S)-4-[3-エチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸。
(一般製法)
 本発明の環状化合物、並びにこれら化合物の製造に用いるオリゴペプチド化合物および非天然アミノ酸の一般的な製造方法について説明する。なお本明細書において、環状化合物を「環状ペプチド化合物」とよぶことがある。本明細書において、ペプチド化合物の「環状部」とは、2以上のアミノ酸残基が連結され、形成されている環状の部分を意味する。
ペプチド化合物の化学合成方法
 本明細書におけるペプチド化合物、または環状化合物の化学合成方法としては、液相合成法、Fmoc合成やBoc合成等を用いた固相合成法、及びこれらの組み合わせ等が例示される。Fmoc合成では、主鎖アミノ基がFmoc基により保護され、側鎖官能基が必要に応じてt-Bu基、THP基、Trt基など、ピペリジンなどの塩基性で切断されない保護基で保護され、主鎖カルボン酸を保護しないアミノ酸を基本単位とする。基本単位としては、その他、Fmoc保護されたアミノ基とカルボキシ基を有する組み合わせであれば、特に限定されない。また、基本単位としてヒドロキシカルボン酸を用いてもよく、その場合の水酸基は保護されていても、保護されていなくてもよい。また、例えばジペプチドやトリペプチドなどを基本単位としてもよいし、該ジペプチドや該トリペプチド中に含まれる窒素原子の置換基および/または側鎖との間で環状構造を形成していてもよい。N末端に配置させる基本単位は、Fmocアミノ酸以外であってもよい。例えば、Bocアミノ酸であっても、Tfa基やNs基であってもよく、アミノ基を有しないカルボン酸類縁体であってもよい。主鎖カルボキシ基あるいは主鎖カルボキシ基が適切な保護基で保護された側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸の側鎖カルボキシ基を固相担体の官能基との化学反応により固相に担持させる。続いてピペリジンやDBUなどの塩基によりFmoc基を脱保護し、新たに生じたアミノ基と、続いて添加される基本単位のカルボキシ基を有する保護アミノ酸またはヒドロキシカルボン酸とを縮合反応させることで、ペプチド結合を生成させる。縮合反応では、カルボキシ基の活性化剤として、DICとHOBtの組み合わせ、DICとHOAtの組み合わせ、HATUとDIPEAとの組み合わせ、HATUとHOAtおよびDIPEAとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。脱Fmoc基とそれに続くペプチド結合生成反応の繰り返しにより、望みのペプチド配列を生成させることができる。また、基本単位としてヒドロキシカルボキシ基を用いる場合、水酸基は保護されていなくともよく、水酸基と、続いて添加される基本単位のカルボキシ基を有する保護アミノ酸とを縮合反応させることで、ペプチド結合を生成させる。この場合の水酸基とカルボキシ基との縮合反応では、カルボキシ基の活性化剤として、DICとDMAPの組み合わせ、EDCとDMAPの組み合わせ、DCC、HOBtおよびDMAPとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。望みの配列が得られた後、固相からの切り出しと必要に応じて導入した側鎖官能基の保護基の脱保護が行われる。また、固相からの切り出しを行う前にペプチドの構造変換や環化を行うことも可能である。固相からの切り出しと、脱保護は同一の条件、例えば90:10のTFA/HOで行っても良いし、必要に応じて別々の条件で脱保護しても良い。固相からの切り出しは、1% TFAなどの弱酸での切り出しが可能なものもあれば、Pd含有触媒などで脱保護が可能な保護基を利用して、両者の化学反応の直交性を利用することが可能である。これらの工程の間もしくは最後に、環化などの工程を実施することもできる。例えば、側鎖カルボン酸とN末端主鎖のアミノ基とを縮合させることや、側鎖アミノ基とC末端主鎖のカルボン酸を縮合させることができる。また、側鎖および/または窒素原子の置換基の2箇所以上にオレフィンを導入し、メタセシス反応により環化することができる。さらに、環化して生じた二重結合を還元して単結合にすることも可能である。また、環化して生じた二重結合をジヨードメタンージエチル亜鉛等の条件によりシクロプロパン環に変換することも可能である。なお、これらの環化、還元、シクロプロパン環への変換などの工程は、ジペプチドやトリペプチドなどの基本単位を合成する工程の中で実施してもよい。なお、C末端側のカルボン酸と環化させる側鎖カルボン酸の間、N末端側の主鎖アミノ基またはヒドロキシ基と環化させる側鎖アミノ基の間、もしくは側鎖および/または窒素原子の置換基のオレフィンと環化させるオレフィンとの間で反応直交性が必要であり、前述のとおり保護基の直交性を考慮して保護基の選択が行われる。また、N末端にクロロアセチル基を位置づけることにより、システイン残基の側鎖のチオール基との間で環化させることも可能である。このようにして得られた反応物を逆相カラムや、分子ふるいカラムなどで精製することができる。これらの詳細は、例えばメルク株式会社が平成14年5月1日に発行した固相合成ハンドブックなどに記載されている。固相合成用樹脂は市販されているものを使うことができ、CTC樹脂、Wang樹脂、またはSASRIN樹脂が例示される。
 以下にペプチド合成機によるペプチド合成に用いる、アミノ酸が担持されたレジンの一般的な合成方法を示す。
 Fmocアミノ酸のレジンへの担持は、WO2013/100132もしくはWO2018/225864に記載の方法に従って行うことができる。具体的には、たとえば、フィルター付きの反応容器に2-クロロトリチルクロライドレジンと溶媒(たとえば、脱水ジクロロメタン)を入れ、レジンを膨潤させる。次に該溶媒とレジンとを分離し、次いでレジン、溶媒(たとえば、脱水ジクロロメタン)に溶解させたC末端フリーのFmocアミノ酸、溶媒(たとえば、脱水メタノール)、及び塩基(たとえば、ジイソプロピルエチルアミン)の混合液を反応容器に加えて混合し、Fmocアミノ酸をレジンに担持させる。レジンと反応液とを分離した後、1つまたは複数の溶媒および塩基の混合液(たとえば、脱水ジクロロメタンと脱水メタノールとジイソプロピルエチルアミンの混合液)に、レジンを混合して、レジンを洗浄する。レジンを溶媒(たとえば、ジクロロメタン)で、必要に応じて複数回洗浄した後、レジンと反応液を分離する。得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させることで、Fmocアミノ酸が担持されたレジンを得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
(式中、nは1~11の整数を表し、P~P11、Q~Q11、R~R11は本明細書に定義されるP~P11、Q~Q11、R~R11をそれぞれ意味し、LおよびL11は本明細書に記載のLおよびL11をそれぞれ意味し、L~L10は単結合であり、○はレジン部位を意味する。)
 なお、上の構造では、Fmoc-アミノ酸において、レジン上の2-クロロトリチル基がFmocアミノ酸のカルボン酸とエステル結合を介して結合している様子を示している。
 本明細書に記載の化合物の製造において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、該化合物を製造することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″(第5版,John Wiley & Sons 2014)」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。たとえば、アミノ基の保護基は、Fmoc、Boc、Cbz、またはAlloc基などが例示される。これらカーバメート基は、アミノ基をカーバメート化剤と塩基触媒存在下、反応させることで導入することができる。カーバメート化剤は、例えばBocO、BocOPh、FmocOSu、FmocCl、CbzCl、AllocCl等が挙げられる。塩基触媒としては例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。アミノ基の保護基であるカーバメート基は、塩基性条件下、酸性条件下、または加水素分解反応の条件下などで除去することができる。
ペプチド化合物の環化による環状化合物の合成方法)
 直鎖状のペプチド化合物を環状化合物に変換する方法は、Comprehensive Organic Transformations、A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition、R. C. Larock著)、またはMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、7th Edition、M. B. March著)などに記載の方法により、分子内で結合形成反応を行うことにより実施することができる。結合形成反応の後に、さらに官能基変換反応を行うこともできる。結合形成反応は、カルボン酸とアミンから形成されるC(O)-N結合、酸素原子を利用したC-O-C結合、C(O)-O結合、C(S)-O結合、硫黄原子を利用したC(O)-S結合、C(S)-S結合、C-S-S-C結合、C-S-C結合、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合、窒素原子を利用した、C-N-C結合、C=N-C結合、N-C(O)-N結合、N-C(S)N結合、C(S)-N結合などが例示される。さらに、鈴木反応、Heck反応、Sonogashira反応、メタセシス反応等の遷移金属を触媒としたC-C結合の形成反応などが挙げられる。結合形成反応の後に、さらに行う官能基変換反応として、酸化反応または還元反応が例示される。具体的には硫黄原子を酸化して、スルホキシド基やスルホン基に変換する反応が例示される。また、炭素-炭素結合のうち、三重結合や二重結合を還元して、二重結合または単結合に変換する還元反応が例示される。2つのアミノ酸がアミノ酸の主鎖において結合すると、ペプチド結合により閉環構造が形成されるが、2つのアミノ酸の側鎖同士、側鎖と主鎖の結合等により、2つのアミノ酸間の共有結合が形成されてもよい。以下における黒丸または黒四角はアミノ酸残基を示し、連結した黒丸または黒四角はアミド結合で連結したペプチド鎖を表している。ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基数は特に制限はなく、アミノ酸残基の数は以下に例示される黒丸または黒四角の数に限定されない。
環状化合物の一般製法1
 直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、N末端のアミノ基と、C末端側の側鎖のカルボキシ基(たとえば、アスパラギン酸やその誘導体の場合は、L=-CH-であり、グルタミン酸やその誘導体の場合は、L=-CHCH-である)を活性化試薬で活性化させるか活性エステルに変換後、分子内で縮合反応を行い、C(O)-N結合を形成させて環化させることができる。
環状化合物の一般製法2
 環状化合物の一般製法1に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物では、N末端のアミノ基と、C末端側の側鎖のカルボキシ基(たとえば、アスパラギン酸やその誘導体の場合は、L=-CH-であり、グルタミン酸やその誘導体の場合は、L=-CHCH-である)を活性化試薬で活性化させるか活性エステルに変換後、分子内で縮合反応を行い、C(O)-N結合を形成させて環化させることができる。
環状化合物の一般製法3
(ハロアルキル基とSH基で環化する方法)
 直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のハロアルキル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法1に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のハロアルキル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。
(ビニル基とSH基で環化する方法)
 直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のビニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法1に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のビニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。
(エチニル基とSH基で環化する方法)
 直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のエチニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法1に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のエチニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。二重結合部位を還元して単結合に変換することもできる。
(ビニル基とビニル基で環化する方法)
 直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基の異なるビニル基どうしを、分子内で反応させることにより、C-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法1に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基の異なるビニル基どうしを、分子内で反応させることにより、C-C結合を形成させて環化させることができる。
(アジド基とエチニル基でトリアゾール環を形成させて環化する方法)
 直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のアジド基と、アミノ酸残基のエチニル基とを分子内で反応させることにより、トリアゾール環を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法1に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のアジド基と、アミノ酸残基のエチニル基とを分子内で反応させることにより、トリアゾール環を形成させて環化させることができる。
 以下にペプチド修飾によるペプチド化合物の一般製法を示す。以下のスキームにおいて、Pは窒素原子の置換基を表し、RとQはアミノ酸の側鎖を表し、黒丸はアミノ酸残基を示し、連結した黒丸はアミド結合で連結したペプチド鎖を表しており、mはアミノ酸の残基数を示しており1以上の任意の整数値を取ることができる。
(N-アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造法)
 N-アルキルアミノ酸を含むペプチドは、Fmoc保護されたN-アルキルアミノ酸を原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成する方法のほかに、以下の方法に示すレジン上におけるN末端の窒素のアルキル化により製造することができる。具体的にはレジンに担持されたペプチドのN末端のTfaアミド(トリフルオロアセトアミド)の窒素を塩基性条件下、ハロゲン化アルキルと反応させ、続いてOrganic Letters,2008,10, 4815-4818などを参考に還元剤で処理することで目的とするN-アルキルアミノ酸をN末端に有するペプチドを製造することができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
 N末端の窒素にPを導入する別法として、以下の方法に示すNature Protocols,2012,7,432-444に記載の方法も用いることができる。具体的には、レジンに担持されたペプチドのN末端のアミンをNs置換体に誘導し、光延反応によりPを導入し、続いてNs基の脱保護を行うことで目的とするPをN末端に有するペプチドを得ることができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
 窒素原子上にPが導入されたグリシンを含むペプチドの合成法として、Fmoc保護された窒素原子上にPが導入されたグリシンを原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成する方法のほかに、以下の方法に示すN末端のハロゲン化炭素とアミンとの置換反応により製造することができる。具体的には、N末端のアミンに対しヨード酢酸を反応させたものに対し、Organic Letters,2010,12,4928-4931などを参考に任意の1級アミンと反応させることで、目的とする窒素原子上にPが導入されたグリシンをN末端に有するペプチドを得ることができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
(ヒドロキシカルボン酸を含むペプチドの製造法)
 ヒドロキシカルボン酸を含むペプチドは、ヒドロキシカルボン酸を原料として用い、以下の方法に示すレジン上におけるN末端のアミノ基とヒドロキシカルボン酸との縮合反応と、それに続く水酸基と保護アミノ酸との縮合反応により製造することができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
(ヒドロキシカルボン酸を含むペプチドの製造法)
 ヒドロキシカルボン酸を含むペプチドは、水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸を原料として用い、以下の方法に示すレジン上におけるN末端のアミノ基と水酸基が保護されたヒドロキシカルボン酸との縮合反応、それに続く脱保護反応と新たに生じた水酸基と保護アミノ酸との縮合反応により製造することができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
(側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を含むペプチドの製造法)
 側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を含むペプチドは、側鎖に目的のアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を有するFmocアミノ酸を原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にアルコールを有するペプチドを前駆体として、Organic Letters,2014,16, 4944-4947またはTetrahedron Letters,2003,44,3863-3865などを参考に製造することができる。具体的には、側鎖にアルコールを有するペプチドを、酢酸銅(II)存在下でトリアリールボロキサン‐ピリジン錯体と反応させることで側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を有するペプチドを製造できる。
 側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を除くエーテル基を有するペプチドは、側鎖に目的のエーテル基を有するFmocアミノ酸を原料として本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にアルコールを有するペプチドを前駆体として、Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,4815-4830に記載の方法またはJournal of Medicinal Chemistry,2014,57,159-170に記載の方法を参考に製造することができる。具体的には、アルコールを有するペプチドを酸化銀(I)存在下でハロゲン化アルキルを反応させる方法、もしくは水酸化ナトリウム水溶液を塩基として用いてテトラアルキルアンモニウム塩といった相間移動触媒の存在下ハロゲン化アルキルを反応させる方法で、側鎖に目的とするエーテル基を持つペプチドを製造することができる。
(側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を含むペプチドの製造法)
 側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドは、側鎖に目的のアリール基もしくはヘテロアリール基を有するFmocアミノ酸を原料として本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にカルボン酸を有するペプチドを前駆体として、J.Am.Chem.Soc.,2016,138,5016-5019に記載の方法などを参考に製造することができる。具体的には、側鎖にカルボン酸を有するペプチドをN-ヒドロキシフタルイミドで活性化し、任意のアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させることで側鎖に目的のアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドを製造することができる。
 また、窒素原子の置換基および/または側鎖にカルボン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および/または側鎖にアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、カルボン酸を有するペプチドをN-ヒドロキシフタルイミドで活性化し、分子内のアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドとの反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
 側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドの製造法の別法として、以下の方法に示す側鎖にボロン酸を有するペプチドを前駆体として用いた鈴木カップリングでも合成することができる。具体的には側鎖にボロン酸を有するFmocアミノ酸を原料として用いて前駆体ペプチドを合成し、パラジウム触媒存在下にて任意のアリールハライドと反応させることで目的とする側鎖に芳香環を有するペプチドを製造することができる。
 また、窒素原子の置換基および/または側鎖にボロン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および/または側鎖にアリールハライドを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、ボロン酸を有するペプチドをパラジウム触媒存在下にて分子内のアリールハライドと反応させることにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
 また、窒素原子の置換基および/または側鎖にオレフィンを有し、分子内の別の窒素原子の置換基および/または側鎖にアリールハライドを有するペプチドを用いて、アリーレンを含むアルキレンで架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、オレフィンへのハイドロボレーション反応によりホウ素化合物に変換し、次いでパラジウム触媒存在下にて分子内のアリールハライドと反応させることにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
(側鎖にアミド基を含むペプチドの製造法)
 側鎖にアミド基を有するペプチドは、側鎖に目的のアミド基を有するFmocアミノ酸を原料として合成する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にカルボン酸を有するペプチドを前駆体としたアミド化で合成することができる。具体的には、側鎖に保護されたカルボン酸を有するペプチドの脱保護を行って側鎖にカルボン酸を有する前駆体ペプチドを合成し、HATUなどを縮合剤として用いて任意のアミンと縮合させることで目的とする側鎖にアミド基を有するペプチドを得ることができる。
 また、窒素原子の置換基および/または側鎖にカルボン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および/または側鎖にアミノ基を有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、脱保護を行ってカルボン酸およびアミノ基を有する前駆体ペプチドを合成し、HATUなどの縮合剤を用いて縮合させることで分子内アミド化反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
(側鎖に二重結合を含み得る高度に置換された構造を含むペプチドの合成)
 側鎖に二重結合を含み得る高度に置換された構造を有するペプチドの合成は、目的の側鎖に二重結合を有するFmocアミノ酸を原料として合成する方法のほかに、末端オレフィンの官能基化で製造することができる。具体的には、側鎖に末端オレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にオレフィンメタセシス反応により任意の末端オレフィンを持つ基質とカップリングすることで高度に置換されたオレフィンを持つ側鎖に変換することができる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することにより、対応する側鎖に変換することもできる。
 また、窒素原子の置換基および/または側鎖に、二重結合を複数有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、窒素原子の置換基および/または側鎖の2か所にオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にNature Protocols,2011,6,761-771を参考に2か所のオレフィンをオレフィンメタセシス反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することにより飽和アルキレンで架橋された化合物を製造できる。
 また、上記の架橋型の化合物として、窒素原子の置換基および/または側鎖に、オレフィンを含む置換基を有するアリールを含むペプチドを用いて、アリーレンおよび二重結合を含む二価の基により架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、窒素原子の置換基および/または側鎖に、オレフィンを含むアリール、およびオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、2か所のオレフィンをオレフィンメタセシス反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することによりアリーレンを含むアルキレンで架橋された化合物を製造できる。
(側鎖にトリアゾールを含むペプチドの合成)
 側鎖にトリアゾールを有するペプチドはアジド基とのクリック反応により製造することができる。具体的には、側鎖にアジド基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にBioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009,19,4130-4133などを参考にヨウ化銅(I)存在下で任意のアセチレンとカップリングすることで側鎖にアジド基を有するペプチド化合物を製造できる。
 また、窒素原子の置換基および/または側鎖にアジド基を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および/または側鎖にアセチレンを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、アジド基を有するペプチドをパラジウム触媒存在下にて分子内のアセチレンと反応させるにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
(側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を含むペプチドの合成)
 側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を含むペプチドの合成は、ハロゲン化アリール基との薗頭カップリング反応により製造することができる。具体的には、側鎖にヨウ化アリール基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にヨウ化銅(I)存在下任意のアセチレンとカップリングすることで側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を有するペプチド化合物に変換することができる。
 また、窒素原子の置換基および/または側鎖にハロゲン化アリール基を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および/または側鎖にアセチレンを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、ヨウ化アリール基を有するペプチドをヨウ化銅(I)存在下、分子内のアセチレンとカップリングさせるにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
(オリゴペプチド化合物の一般製法)
 以下に、窒素原子の置換基および側鎖との間で環状構造を形成しているオリゴペプチドの一般製法を示す。以下のスキームにおいてPGおよびPG’は窒素原子の保護基、PGおよびPG’は酸素原子の保護基、Rn-1、R、Rn+1、Qはアミノ酸の側鎖、Pn-1、P、Pn+1は窒素原子の置換基、YおよびYは水素、ハロゲンもしくはアルキルをそれぞれ表す。以下に示すアミノ酸の製造方法では、目的の官能基以外が化学反応を起こしてしまう場合がある。このような場合は、目的としない官能基に保護基を導入することにより、所望の反応のみを進行させることができる。このような保護基の脱着反応は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”(第5版,John Wiley & Sons 2014)」に記載の方法を挙げることができる。化合物の官能基の変換反応は、LarockのComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(第5版)やSmithのMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure(第8版)を参照することができる。
 アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖が環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いて合成することができる。保護アミノ酸に対して、塩基存在下でオレフィンを有するアルキル化剤を作用させることでオレフィンを有するアルキル基を導入することができる。次いでC末端が保護された任意のアミノ酸を縮合することにより、C末端側に任意のアミノ酸を伸長することができる。縮合反応は、カルボキシ基の活性化剤として、DICとHOBtの組み合わせ、DICとHOAtの組み合わせ、HATUとDIPEAとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。続いて窒素原子の保護基を脱保護した後、側鎖にオレフィンを有する保護アミノ酸を伸長することができる。次いでメタセシス反応により、分子内のオレフィンを環化させることができる。次いでC末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間で二重結合を含む環状構造を形成しているC末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
 また、二重結合を含む環状構造を形成しているオリゴペプチド化合物を用いて、二重結合が単結合に変換された環状構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。具体的には、二重結合を含む環状構造を形成しているC末端保護体を水素添加反応で還元し、次いでC末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間でアルキレンによる環状構造を形成しているC末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
 さらに、二重結合を含む環状構造を形成しているオリゴペプチド化合物を用いて、二重結合がシクロプロパン環に変換された、架橋構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。具体的には、二重結合を含む環状構造を形成しているC末端保護体に対して、ジヨードメタンージエチル亜鉛等の条件により二重結合をシクロプロパン環に変換することができる。次いでC末端の保護基を脱保護することで、二重結合がシクロプロパン環に変換された、架橋構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。
 アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖が環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いても合成することができる。保護アミノ酸に対して、Freidingerらの方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)に準じてアルデヒドを作用させることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、Nguyenらの方法(Synthesis, 2009, 12, 1991)に準じてオレフィンを有するケイ素化合物を用いて開環反応を行うことで、窒素原子上にオレフィンを有するアルキル基を導入することができる。次いでC末端が保護された任意のアミノ酸を縮合することにより、C末端側に任意のアミノ酸を伸長することができる。続いて窒素原子の保護基を脱保護した後、側鎖にオレフィンを有する保護アミノ酸を伸長することができる。次いでメタセシス反応により、分子内のオレフィンを環化させることができる。次いでC末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間で二重結合を含む環状構造を形成しているC末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
 側鎖にアルケニル基(y=0~2)で置換されたアリール基を含むオリゴペプチドの合成は、ハロゲン化アリール基とアルケニル基を有するホウ素化合物との鈴木カップリング反応により製造することができる。具体的には、側鎖にヨウ化アリール基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なオリゴペプチド合成法に従って合成し、パラジウム触媒存在下任意のアルケニル基を有するホウ素化合物とカップリングすることで側鎖にアルケニル基(y=0~2)で置換されたアリール基を有するオリゴペプチド化合物に変換することができる。
 アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖がアミド結合により環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いて合成することができる。具体的には、C末端が保護されたペプチドを本実施例に記載した一般的な合成法に従って合成し、N末端を脱保護、次いで保護基を有するアミノ基を含むアルデヒド化合物との還元的アミノ化反応により、N置換基に保護基を有するアミノ基を導入することができる。次いで、側鎖に保護基を有するカルボキシ基を含む保護アミノ酸と縮合した後、カルボキシ基およびアミノ基の保護基を除去した後に分子内で縮合し、C末端を脱保護することにより、アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖がアミド結合により環状構造を形成したオリゴペプチド化合物に変換することができる。
(レジン上におけるペプチド化合物の環化法)
 環状化合物および環状構造を有するオリゴペプチド化合物は、本実施例に記載した方法に従って環化するほかに、以下の方法に示すレジン上におけるメタセシス反応により環化することができる。具体的にはレジンに担持されたペプチドとして、窒素原子の置換基および/または側鎖の2か所にオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、2か所のオレフィンをメタセシス反応により環化することで、環状構造を有する化合物を製造できる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物および環状構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。
(非天然アミノ酸の一般製法)
 以下にアミノ酸の窒素原子が保護されたC末端フリーの非天然アミノ酸の一般製法を示す。以下のスキームにおいてPGおよびPG’は窒素原子の保護基、PGおよびPG’は酸素原子の保護基、PGおよびPGはアミノ酸の側鎖の保護基、RとQはアミノ酸の側鎖、Pは窒素原子の置換基、P’はC-Cアルキル、R、R’、R’’、R’’’は水素またはアミノ基の置換基をそれぞれ表す。以下に示すアミノ酸の製造方法では、目的の官能基以外が化学反応を起こしてしまう場合がある。このような場合は、目的としない官能基に保護基を導入することにより、所望の反応のみを進行させることができる。このような保護基の脱着反応は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”(第5版,John Wiley & Sons 2014)」に記載の方法を挙げることができる。化合物の官能基の変換反応は、LarockのComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations(第5版)やSmithのMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure(第8版)を参照することができる。
 アミノ酸の窒素原子に保護基(PG)が導入された非天然アミノ酸の製造には、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なN末端フリーのアミノ酸に、定法にしたがって保護基導入反応と必要に応じで脱保護反応を行うことにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 アミノ酸の窒素原子に保護基(PG’)が導入された非天然アミノ酸の製造は、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なN末端に保護基(PG)が導入されたアミノ酸を、定法により脱保護反応と、保護基導入反応を行うことにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 アミノ酸の窒素原子の置換基(P)にアミノアルキル基が導入された非天然アミノ酸の製造は、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なブロモ酢酸エステル誘導体にKingらの方法(Tetrahedron Letters, 2002, 43(11), 1987-1990)に準じてアミノアルコールを反応させ、次いで窒素原子に保護基(PG)を導入する。次いで、Dessらの方法(J. Org. Chem., 1983, 48(22), 4155-4156)に準じて水酸基を酸化後、Borchらの方法(J. Org. Chem.1972, 37(10), 1673-1674)に準じてアルデヒド基に還元的アミノ化反応を行い、アミノ基を導入する。次いで酸素原子の保護基を脱保護することにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 N-置換アミノ酸は、アミノ酸の窒素原子の置換基(P)を導入する以下のスキームにより製造することもできる。商業的供給業者から入手可能なブロモ酢酸エステル誘導体に、塩基の存在下でアミン(PNH)を反応させ、次いで窒素原子に保護基(PG)を導入する。次いで酸素原子の保護基を脱保護することにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 アミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的供給業者から入手可能なC末端フリーのアミノ酸にFreidingerらの方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)に準じてアルデヒドを作用させることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 アミノ酸の窒素原子にP基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なC末端フリーのアミノ酸に、塩基存在下でアルキル化剤(P-X)を作用させることでP基を導入することができる。次いで定法により脱保護反応と、保護基導入反応を行うことにより、C末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 アミノ酸の側鎖にアミド基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸(n=1または2)を脱保護して得られたカルボン酸にアミン(R’’R’’’NH)を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いでC末端の保護基を脱保護することで、C末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 アミノ酸の側鎖にアミド基が導入され、アミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸(n=1または2)に、Freidingerらの方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、側鎖の保護基を脱保護後、アミン(R’’R’’’NH)を作用させてアミド体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 アミノ酸の側鎖にアミノ基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸(n=1または2)のカルボキシ基にアミン(R’’R’’’NH)を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いで、Reevesらの方法(Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52)に準じて、還元反応を行い、次いでC末端の保護基を脱保護することで、C末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 アミノ酸の側鎖にアミノ基が導入され、アミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。環状保護基で保護されたアミノ酸(n=1または2)のカルボキシ基にアミン(R’’R’’’NH)を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いで、Reevesらの方法(Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52)に準じて、還元反応を行い、次いで、開環反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 アミノ酸の側鎖にフルオロアルキル基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸(n=1または2)のカルボキシ基を定法により還元してアルデヒド基へ変換し、次いで、定法によりフッ素原子を導入することで、アルデヒド基をジフルオロメチル基へと変換することができる。次いでC末端の保護基を脱保護することで、C末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 アミノ酸の側鎖にハロゲン化アルキル基が導入され、さらに、アミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入された非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。環状保護基で保護されたアミノ酸(n=1または2)のカルボキシ基を定法により還元してアルデヒド基へ変換し、次いで、定法によりハロゲン原子を導入することで、アルデヒド基をジハロゲン化メチル基へと変換することができる。次いでC末端の環状保護基を開環することで、C末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 また、下記に示す方法によってもアミノ酸の側鎖にハロゲン化アルキル基が導入され、さらに、アミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入されたC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基(スキーム中、これらの基を“Ar”と称する)が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。保護アミノ酸(n=1または2)のカルボキシ基にN-ヒドロキシフタルイミド(NHPI)を作用させることで、側鎖にNHPI基を導入することができる。Huihuiらの方法(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019)に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアラルキル基をもつ非天然アミノ酸を製造することができる。次いでC末端の保護基を脱保護することで、C末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基(スキーム中、これらの基を“Ar”と称する)が導入され、さらにアミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。環状保護基で保護されたアミノ酸(n=1または2)のカルボキシ基にN-ヒドロキシフタルイミド(NHPI)を作用させることで、側鎖にNHPI基を導入することができる。Huihuiらの方法(J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019)に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアリールアルキル基をもつ環状保護基で保護された非天然アミノ酸を製造することができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基(スキーム中、これらの基を“Ar”と称する)が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸(n=0または1)に保護基を導入後、Heらの方法(Org. Lett.2014, 16(24), 6488-6491)に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアラルキル基をもつ非天然アミノ酸を製造することができる。次いで、脱保護反応、および保護基導入反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 アミノ酸の側鎖のアラルキル基にハロゲン原子が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。アミノ酸の側鎖の置換基(R)を有してもよいアラルキル基には、Ishiyamaらの方法(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391)に準じる方法でボロン酸エステルを導入することができる。導入されたボリル基は、Lindnerらの方法(Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235)に準じて、N-ハロゲン化スクシンイミドを用いてハロゲン原子を導入することができる。ここで得られた非天然アミノ酸に対して必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 アミノ酸の側鎖のアラルキル基にハロゲン原子が導入され、さらにアミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。アミノ酸の側鎖の置換基(R)を有していてもよいアラルキル基をもつアミノ酸のアリール基には、Ishiyamaらの方法(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391)に準じる方法でボロン酸エステルを導入することができる。導入されたボリル基は、Lindnerらの方法(Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235)に準じて、N-ハロゲン化スクシンイミドを用いてハロゲン原子を導入することができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコシキ基(RO)を有している非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体(n=1または2)に定法によりノシル(Ns)基を導入後、Mitsunobuらの方法(Synthesis, 1981, 1,1-28)に準じて環化体を得ることができる。環化体をBF・OEtなどのルイス酸存在下、適当なアルコール(ROH)で開環させることで、セリンエーテル体を得ることができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコキシ基(RO)を有している非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能な環状化合物(n=1または2)に、定法にしたがってBF・OEtなどのルイス酸存在下、適当なアルコール(ROH)で開環させることで、セリンエーテル体を得ることができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコシキ基(RO)を有している非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なセリン誘導体(n=1または2)に、Williamsonの方法(Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49)に準じて、適当な塩基存在下、アルキル化剤(R-X)を作用させることで、セリンエーテル体を得ることができる。Rがさらに変換可能な官能基を持つ場合は、追加で官能基変換を行うことで、Rを目的とする官能基に変換することができる。追加の官能基変換として、多重結合の還元反応などが例示される。ここで得られた非天然アミノ酸は、次いで、脱保護反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコキシ基(RO)を有している非天然アミノ酸で、さらにアミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入された非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体(n=1または2)に、Freidingerらの方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 アミノ酸の側鎖に、保護ヒドロキシ基をもつ非天然アミノ酸は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体(n=1または2)に、適宜、保護基の脱着反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 アミノ酸の側鎖に、保護ヒドロキシ基をもち、さらにアミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体(n=1または2)に、Freidingerらの方法(J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81)に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応と、保護基導入反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 環状アミノ酸の水酸基に、置換基(R)が導入された環状非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な環状アミノ酸に、適宜官能基導入反応を行うことで、目的とする-OR基への変換をすることができる。官能基の変換反応として、Williamsonの方法(Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49)に準じて、適当な塩基存在下、アルキル化剤(R-X)を作用させることで、エーテル結合を生成することができる。Rがさらに変換可能な官能基を持つ場合は、追加で官能基変換を行うことで、Rを目的とする官能基に変換することができる。次いで、脱保護反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 環状アミノ酸の水酸基に、保護基(PG)が導入され環状非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な環状アミノ酸に、適宜保護基の脱着反応を行うことにより、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 アミノ酸の側鎖に、ボロン酸が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なグリシン誘導体に、Leeらの方法(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(17), 4887-5274)に準じてアルデヒドを作用せることで、ボロン酸エステルが導入された非天然アミノ酸を得ることができる。次いで、適宜保護基の脱着反応を行うことで、目的とするC末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
(側鎖にカルボキシ基をもつFmoc非天然アミノ酸の合成1)
 側鎖にカルボキシ基をもつFmoc非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的供給業者より入手可能な、側鎖のカルボキシ基がPGで保護された出発原料(n=1または2)の主鎖カルボキシ基は、DICなどの縮合剤存在下、アミン(R’’R’’’NH)を縮合させることにより、アミド基へと変換することができる。次いで、PGの脱保護反応を行うことにより、目的とする側鎖にカルボキシ基をもつFmoc非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
(側鎖にカルボキシ基をもつFmoc非天然アミノ酸の合成2)
 側鎖にカルボキシ基をもち、さらにアミノ酸の窒素原子に-CH-P’基が導入されたFmoc非天然アミノ酸は、下記スキームにより製造することができる。商業的供給業者より入手可能な、側鎖カルボキシ基がPGで保護された出発原料(n=1または2)の主鎖カルボキシ基を、DICなどの縮合剤存在下、アミン(R’’R’’’NH)と縮合させることにより、アミド基へと変換することができる。次いで、PGの脱保護反応を行うことにより、目的とする側鎖にカルボキシ基をもつFmoc非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
(側鎖にビニルハライドをもつFmoc非天然アミノ酸の合成)
 側鎖にビニルハライドをもつFmoc非天然アミノ酸は、下記スキームにより、Shendageらの方法(Eur. J. Org. Chem., 2005, 719-727)に準じて合成することができる。商業的供給業者より入手可能な、Boc-2-tブチルー3-メチルイミダゾリジンー4-オンに対して塩基存在下、側鎖にビニルハライドをもつアルキル化剤を反応させ、文献記載の方法により、目的とする側鎖にビニルハライドをもつFmoc非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 側鎖にチオエーテル基が含まれる非天然アミノ酸(n=1または2)は、以下のスキームにより製造できる。側鎖チオール基が保護されたアミノ酸に対しカルボン酸のアミド化を行い、チオール基の脱保護に次いでカルボン酸が保護されたハロゲン化酢酸を反応させチオエーテル結合を形成する。次いで側鎖カルボン酸の脱保護を行うことで、側鎖にチオエーテル基を有するアミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 ペプチド主鎖にチオエーテル基が含まれるペプチドは、上述の側鎖にチオエーテル基を有するアミノ酸を原料として用いることで製造できるが、別法としてN末端のブロモ酢酸アミドとシステインの側鎖を反応させるRobertsらの方法(Tetrahedron Letters,1998,39,8357-8360)、またN末端のクロロ酢酸アミドとシステインの側鎖を反応させるRobeyらの方法(Journal of Peptide Research,2000,56,115-120)でも製造することができる。
 また、本発明の化合物、その塩、またはこれらの溶媒和物には、上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー(シス及びトランス幾何異性体を含む。))、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、1以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
 本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物は、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。例えば、式(1)で表される環状化合物またはその塩の水和物、エタノール和物等が挙げられる。具体的には、式(1)で表される環状化合物の半水和物、1水和物、2水和物もしくは1エタノール和物、または式(1)で表される環状化合物のナトリウム塩の1水和物、または式(1)で表される環状化合物の1塩酸塩の2水和物もしくは1エタノール和物等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。水和物または溶媒和物は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、結晶多形をとりうる。水和物または溶媒和物の製造方法として、例えば、式(1)で表される環状化合物に、エタノール等の溶媒および/もしくは水を加え、撹拌、冷却、濃縮、および/もしくは乾燥を行うなど、常法によって水和物または溶媒和物を得ることができる。
 また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、当該化合物は、そのフリー体に常法に従って変換することができる。
<医薬組成物>
 本発明は、本発明の環状化合物を含有する医薬組成物を提供する。
 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物に加えて、医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することが可能である。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
 例えば、経口製剤を製造するには、本発明の化合物またはその塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
 これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子;エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール;グルコース、ショ糖などの糖;無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
 賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
 結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
 崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
 着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
 これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
 例えば、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を担体として挙げることができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
 注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
 注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばD-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80(登録商標)、HCO-50と併用してもよい。
 油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
 投与は好ましくは経口投与であるが、投与方法は経口投与に拘らない。非経口投与としては、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などにより全身または局部的に投与することができる。
 また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本発明の方法で製造されたペプチド化合物を含有する医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001 mgから1000 mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000 mg/bodyの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
 ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、または本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、対象におけるKRASに結合し得、または選択的に結合し得、さらにKRASを選択的に阻害するために用いることができる。
 ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、対象におけるKRASに結合し得、または選択的に結合し得、さらにKRASを選択的に阻害するための医薬の製造に使用することができる。
 ある態様において、本発明は、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるKRASに本発明の環状化合物を結合させる、もしくは選択的に結合させる方法、または対象におけるKRASを選択的に阻害する方法に関する。
 このような本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、対象におけるKRASへの高い選択性を有する。例えば、本発明の環状化合物は、PP1820: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-30-シクロペンチル-23-イソブチル-9-(イソペンチルオキシメチル)-N,N,7,17,18,24,28,31-オクタメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオキソ-10-プロピル-スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロブタン]-27-カルボキサミドよりも高いKRAS選択性(NRASに対するKRAS選択性および/またはHRASに対するKRAS選択性)を有する。
 ある態様において、本発明の医薬組成物は、KRAS阻害活性が、NRAS阻害活性およびHRAS阻害活性に対して3倍以上である。
 ある態様において、本発明の医薬組成物は、KRAS阻害活性が、NRAS阻害活性およびHRAS阻害活性に対して5倍、7倍、10倍、15倍、または20倍以上である。
 ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物、または本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、対象におけるがんを処置および/または予防するために用いることができる。
 ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、対象におけるがんを処置および/または予防するための医薬の製造に使用することができる。
 ある態様において、本発明は、本発明の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置および/または予防する方法に関する。
 がんとして、具体的には肺がんが挙げられる。
 本明細書において「対象」には哺乳動物が含まれ、哺乳動物として好ましくはヒトである。
 なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
 本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。製造方法の記載が無い場合、出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。LC/MSの分析条件は表1に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
実施例1 ペプチド化合物の固相合成
 WO2013/100132もしくはWO2018/225864に記載のFmoc法によるペプチド合成法に従い、下記の基本ルート(基本となるペプチド合成法と呼ぶこともある)でペプチドの伸長を行った。すなわち、
 1)Asp側鎖のカルボン酸もしくはペプチド主鎖カルボン酸を2-クロロトリチルレジンに担持させたものの、アミノ酸のN末端からのFmoc法によるペプチド伸長反応、
 2)2-クロロトリチルレジンからのペプチドの切り出し過程、
 3)切り出し過程によって2-クロロトリチルレジンから外れて生じたAsp側鎖のカルボン酸もしくはペプチド主鎖カルボン酸と、ペプチド鎖N末端(三角ユニット)のアミノ基との縮合によるアミド環化、
 4)必要に応じたペプチド鎖に含まれる側鎖官能基の保護基の脱保護、
 5)preparativeHPLCによる化合物の精製、の5段階の工程である。本実施例において、特に記述がない限り、この基本ルートをもとにペプチド化合物の合成を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
1-1.ペプチド合成機によるペプチド合成に用いるFmoc-アミノ酸
 本明細書内に記載するペプチド合成において、ペプチド合成機による合成には表2~表4に記載するFmoc-アミノ酸を用いた。
 表2記載のFmoc-アミノ酸はWO2018/225851もしくはWO2018/225864記載の方法に従って合成した。
 表3記載のFmoc-アミノ酸およびヒドロキシカルボン酸は商業的供給業者から購入した。
 表4記載のFmoc-アミノ酸は以下に示すスキームのとおり合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
Fmoc-アミノ酸の合成
化合物aa004の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 化合物aa004-a(3.00g、7.86mmol)をトルエン(79mL)に溶解させ、パラホルムアルデヒド(708mg、23.6mmol)とCSA(91mg、0.393mmol)を加えて90℃で5時間撹拌した。室温に冷却後パラホルムアルデヒド(236mg、7.86mmol)とCSA(46mg、0.197mmol)を加えてさらに90℃で30分間撹拌した。室温に冷却後、セライトでろ過し、残渣を酢酸エチル(50mL)で洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で2回洗浄し、50%食塩水(50mL)で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して、化合物aa004-bを粗生成物として得た。
 LCMS(ESI)m/z=394(M+H)+
 保持時間:1.08分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa004-bの粗生成物(7.86mmol)をDCM(39mL)に溶解し、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(BF・OEt)(2.96mL、23.6mmol)とTES(1.95mL、23.6mmol)、水(0.142mL、7.86mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)で洗浄し、50%食塩水(40mL)で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。生じる残渣をアセトニトリル(40mL)に溶解し、n-ヘキサン(40mL)で2回洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して、化合物aa004を得た(3.04g、98%)。
 LCMS(ESI)m/z=396(M+H)+
 保持時間:1.00分(分析条件SQDFA05)
化合物aa028の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 aa028-aを出発原料とし、化合物aa004-bの合成と同様の手法にてaa028-bを粗生成物として得た(9.61g、94%)。
 aa028-bを出発原料とし、化合物aa004の合成と同様の手法にてaa028を得た(8.10g、84%)。
 LCMS(ESI)m/z=470(M+H)+
 保持時間:0.99分(分析条件SQDFA05)
化合物aa018の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 化合物aa018-a、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ]ペント-4-イン酸、Fmoc-PRA-OH)(3g,8.95mmol)を出発原料とし、化合物aa004-bの合成と同様の手法にて化合物aa018-bを得た(2.71g,87%)。
 LCMS(ESI)m/z=348(M+H)+
 保持時間:0.87分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa018-b(989mg,2.85mmol)を用いて、化合物aa004の合成と同様の手法にて化合物aa018を得た(986mg,99%)。
 LCMS(ESI)m/z=350(M+H)+
 保持時間:0.79分(分析条件SQDFA05)
化合物aa049の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 化合物aa049-a、((2S)-3-(2-クロロフェニル)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ]プロパン酸、Fmoc-Phe(2-Cl)-OH)(5g,11.85mmol)を出発原料とし、化合物aa004-bの合成と同様の手法にて化合物aa049-bを得た(4.2g,82%)。
 LCMS(ESI)m/z=434(M+H)+
 保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa049-b(4.2g)を用いて、化合物aa004の合成と同様の手法にて化合物aa049を得た(3.32g,79%)。
 LCMS(ESI)m/z=436(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA05)
化合物aa199の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 化合物aa199-a、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸、Fmoc-Phe(4-CF3)-OH)(200g,439mmol)を出発原料とし、化合物aa004-bの合成と同様の手法にて化合物aa199-bを粗生成物として得た(206.8g)。
 LCMS(ESI)m/z=469(M+H)+
 保持時間:3.30分(分析条件SMDmethod_03)
 得られた化合物aa199-b(205g)を用いて、化合物aa004の合成と同様の手法にて化合物aa199を得た(195g,2工程95%)。
 LCMS(ESI)m/z=470(M+H)+
 保持時間:2.96分(分析条件SMDMethod_03)
化合物aa013の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 aa013-aを出発原料とし、化合物aa004-bの合成と同様の手法にてaa013-bを粗生成物として得た(5.29g、102%)。
 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+
 保持時間:0.89分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa013-b(5.29g、14.3mmol)をDCM(125mL)に溶解し、TES(22.9mL、143mmol)とTFA(36.4mL、473mmol)を加えて38℃にて8時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、TBME(100mL)に溶解し1Mリン酸水素二カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。水層をTBMEで3回抽出し、有機層を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。アセトニトリル/n-ヘキサン=1/2(100mL)を加え、5%炭酸水素カリウム水溶液(100mL)で抽出した。水層に6M塩酸を加えて酸性にし、TBME(30mL)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。アセトニトリル(100mL)を加え、n-ヘキサン(50mL)で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去して化合物aa013を得た(4.06g、76%)。
 LCMS(ESI)m/z=372(M+H)+
 保持時間:0.83分(分析条件SQDFA05)
化合物aa030の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 窒素雰囲気下、(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-シアノフェニル)プロパン酸(aa030-a、Fmoc-Phe(3-CN)-OH)(789mg、1.913mmol)のトルエン溶液(5.7mL)にパラホルムアルデヒド(172mg、5.74mmol)、TFA(1.326mL、17.22mmol)を加え、室温にて5時間30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、DCMで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで粗生成物である化合物aa030-b(859mg)を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。
 窒素雰囲気下、化合物aa030-b(853mg)のDCE(10mL)溶液にTES(2.75mL,17.22mmol)、TFA(3.98mL、51.7mmol)を室温にて加え、60℃にて5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去することで得られた粗生成物にt-ブチルメチルエーテル/n-ヘキサン=1/1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で5回抽出した。得られた水層のpHを濃塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行った後、減圧下溶媒を留去することで化合物aa030(811mg,2工程99%)を得た。得られた化合物aa060は更なる精製は行わずにペプチド合成に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=427(M+H)+
 保持時間:0.83分(分析条件SQDFA05)
化合物aa029の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 化合物aa029-a、((2S)-3-(4-シアノフェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロパン酸、Fmoc-Phe(4-CN)-OH)(1g,2.425mmol)を出発原料とし、化合物aa030の合成と同様の手法にて化合物aa029、を粗生成物として得た(1.14g,2工程108%)。得られた化合物aa029は更なる精製は行わずにペプチド合成に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=427(M+H)+
 保持時間:0.82分(分析条件SQDFA05)
化合物aa031の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 化合物aa031-a、((2S)-3-(2-シアノフェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロパン酸、Fmoc-Phe(2-CN)-OH)(1g,2.425mmol)を出発原料とし、化合物aa030-bの合成と同様の手法にて化合物aa031-bを粗生成物として得た。得られた化合物aa031-bを用いて、化合物aa030の合成と同様の手法で取得した粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)にて精製することで、化合物aa031を得た(529mg,2工程51%)。
 LCMS(ESI)m/z=427(M+H)+
 保持時間:0.85分(分析条件SQDFA05)
化合物aa050の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 化合物aa050-a、((2S)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、Fmoc-Phe(34-F2)-OH)(105mg,0.247mmol)を出発原料とし、化合物aa004-bの合成と同様の手法にて、化合物aa050-bを粗生成物として得た。更にaa050-bを用いて、化合物aa030の合成と同様の手法にて、化合物aa050を得た(74.4mg,2工程69%)。
 LCMS(ESI)m/z=438(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA05)
化合物aa019の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 化合物aa019-a(5.00g、13.8mmol)をDCM(46mL)に懸濁させ、パラホルムアルデヒド(2.08g、69mmol)、硫酸マグネシウム(4.16g、34.6mmol)を加えた。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(BF・OEt)(2.10mL、16.6mmol)を滴下し室温にて1時間撹拌した。固体を濾去し、TES(5.51mL、34.6mmol)、水(0.249mL、13.8mmol)を加えた。これにBF・OEt(2.63mL、20.8mmol)を0℃にて滴下し、室温にて1時間撹拌した。TES(1.10mL、6.92mmol)を加えて室温に40分撹拌し、BF・OEt(0.877mL、6.92mmmol)を加えて室温で撹拌した。反応溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。生じる固体を砕き、n-ヘキサン(50mL)で3回洗浄して化合物aa019を得た(4.93g、95%)。
 LCMS(ESI)m/z=376(M+H)+
 保持時間:0.80分(分析条件SQDFA05)
化合物aa331の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 aa331-aを出発原料とし、化合物aa019の合成と同様の手法にてaa331を得た(9.09g、86%)。
 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA05)
化合物aa020の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 (S)-N-トリチルアジリジン-2-カルボン酸メチル(aa020-a、CAS番号75154-68-6)(50g,146mmol)をクロロホルム(145mL)とメタノール(145mL)の混合溶液に加え、窒素雰囲気下0℃にてTFA(33mL,3当量)を滴下にて加え、7時間撹拌した。この反応液に0℃にてDIPEA(127mL,5当量)を加え、更にFmoc-Cl(36g,139mmol)の1,4-ジオキサン(145mL)溶液を滴下にて加え、窒素雰囲気下0℃にて90分撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈後、水、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、0/100~10/90)で精製し、化合物aa020-b、(1-O-(9H-フルオレン-9-イルメチル) 2-O-メチル (2S)-アジリジン-1,2-ジカルボキシラート)を得た(40g,85%)。
 LCMS(ESI)m/z=324(M+H)+
 保持時間:2.631分(分析条件SMDmethod_10)
 窒素雰囲気下、化合物aa020-b、(1-O-(9H-フルオレン-9-イルメチル) 2-O-メチル (2S)-アジリジン-1,2-ジカルボキシラート)(5g,15.46mmol)をDCM(30.9mL)に溶解し、シクロプロパノール(1.665mL,26.3mmol)を加えた後に氷冷下で三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(BF・OEt)(0.291mL,2.319mmol)を添加した。氷冷下で2時間反応させた後、反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、フェーズセパレーターにより水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、化合物aa020-cを得た(4.6g,78%)。
 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+
 保持時間:0.89分(分析条件SQDFA05)
 塩化カルシウム(20.08g,181mmol)を水(50.2mL)に溶解し、そこに水酸化リチウム一水和物(2.024g、48.2mmol)を添加して室温で5分撹拌し水溶液Aを調整した。化合物aa020-c(4.6g,12.06mmol)をイソプロパノール(201mL)およびTHF(50.2mL)に溶解し、先に調整した水溶液Aを添加し、室温で5時間撹拌した。その後、反応液に1N塩酸(72mL)を加えた後、イソプロパノールおよびTHFを減圧濃縮により除去した。得られた水層を水(50.2mL)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した(総量100mL)。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン(1/2、20v/w)で洗浄することでaa020-d、((2S)-3-シクロプロピルオキシ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロパン酸、Fmoc-Ser(cPr)-OH)を得た(3.5g,79%)。
 LCMS(ESI)m/z=368(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa020-d、((2S)-3-シクロプロピルオキシ-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)プロパン酸、Fmoc-Ser(cPr)-OH)(2.89g,7.85mmol)のDCM(87mL)溶液に、窒素雰囲気下にてパラホルムアルデヒド(1.815g,60.5mmol)、硫酸マグネシウム(2.36g,19.63mmol)、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(BF・OEt)(1.184mL,9.42mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して化合物aa020-eを粗生成物として得た(3.1g,quant.)。
 LCMS(ESI)m/z=380(M+H)+
 保持時間:0.93分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa020-e(2.98g,7.85mmol)のDCM(26.2mL)溶液に氷冷下、窒素雰囲気下において、トリエチルシラン(3.13mL,19.64mmol)、水(0.141mL,7.85mmol)、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(BF・OEt)(2.49mL,19.6mmol)を加え、2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をアセトニトリルに溶解してn-ヘキサンで洗浄後、アセトニトリル層を減圧下濃縮して化合物aa020(2.71g,90%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+
 保持時間:0.83分(分析条件SQDFA05)
化合物aa006の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 化合物aa006-a、((2S)-3-シクロペンチル-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ]プロパン酸、Fmoc-Ala(cPent)-OH)(10g,26.4mmol)を出発原料とし、化合物aa020-eの合成と同様の手法にて化合物aa006-b(10.5g)を粗生成物として得た。
 LCMS(ESI)m/z=392(M+H)+
 保持時間:1.05分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa006-b(10.5g)を用いて、化合物aa020の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)にて精製することで化合物aa006を得た(10.11g,2工程96%)。
 LCMS(ESI)m/z=394(M+H)+
 保持時間:0.98分(分析条件SQDFA05)
化合物aa010の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 化合物aa010-a、((2S)-3-シクロブチル-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ]プロパン酸、Fmoc-Ala(cBu)-OH)(3.36g,9.19mmol)を出発原料とし、化合物aa020-eの合成と同様の手法にて化合物aa010-bを粗生成物として得た(3.63g)。
 LCMS(ESI)m/z=378(M+H)+
 保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa010-b(3.63g)を用いて、化合物aa020の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸-アセトニトリル)にて精製することで化合物aa010を得た(3.18g,2工程91%)。
 LCMS(ESI)m/z=380(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA05)
化合物aa047の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 化合物aa047-a、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ]-3-(2-メチルフェニル)プロパン酸、Fmoc-Phe(2-Me)-OH)(2g,4.98mmol)を出発原料とし、化合物aa020-eの合成と同様の手法にて得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、シリカゲルカラム(2v/w)にチャージし、DCMで溶出することで化合物aa047-bを粗生成物として得た(1.45g)。得られた化合物aa047-bを用いて、化合物aa020の合成と同様の手法にて化合物aa047を得た(1.21g,2工程58%)。
 LCMS(ESI)m/z=416(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA05)
化合物aa060合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 化合物aa060-a、(2S)-2-シクロブチル-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ]酢酸、Fmoc-Gly(cBu)-OH)(2.5g,7.11mmol)を出発原料とし、化合物aa020-eの合成と同様の手法にて化合物aa075-bを粗生成物として得た。
 LCMS(ESI)m/z=364(M+H)+
 保持時間:0.97分(分析条件SQDFA05)
 上記により得られた化合物aa060-bの全量を用いて、化合物aa020の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)にて精製することで化合物aa060を得た(2.32g,2工程89%)。
 LCMS(ESI)m/z=366(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA05)
化合物aa021の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(NsCl)(32.37g,146mmol)とL-セリンメチルエステル塩酸塩(aa021-a、25g,161mmol,CAS番号5680-80-8)をDCM(874mL)に溶解し、DIPEA(51mL,292mmol)を5℃にて加えた。室温にて1時間攪拌したのち水(440mL)で2回洗浄し、飽和食塩水/水(1/1,440mL)で1回洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去したのち減圧下で濃縮して化合物aa021-bを粗生成物として得た(39.4g,89%)。
 LCMS(ESI)m/z=302.9(M-H)-
 保持時間:0.729分(分析条件SMDmethod_06)
 化合物aa021-b(23g,75.6mmol)をDCM(598mL)に溶解し、室温にてトリフェニルホスフィン(31.7g,121mmol)を加えた。-14℃まで冷却後DEAD(55.0mL,121mmol)を10分かけて加えたのち-5℃にて50分撹拌した。n-ヘキサン(300mL)を加え、析出物を濾去した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/DCM=50:50~0:100)で精製し、化合物aa021-cを得た(13.3g,62%)。
 LCMS(ESI)m/z=287(M+H)+
 保持時間:0.872分(分析条件SMDmethod_06)
 化合物aa021-c(10.7g,37.3mmol)をTFE(75mL)に溶解し、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(BF・OEt)(0.469mL,3.73mmol)を加えたのち70℃で30分撹拌した。減圧下でTFEを留去し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製して化合物aa021-dを得た(12.3g,85%)。
 LCMS(ESI)m/z=387(M+H)+
 保持時間:0.72分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa021-d(12g,31.1mmol)をメタノール(47mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(5.21g,124mmol)の水溶液(31mL)を加えた。室温にて90分撹拌したのちギ酸(11.7mL,311mmol)を加え、水(30mL)で希釈したのち逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製して化合物aa021-eを得た(7.90g,68%)。
 LCMS(ESI)m/z=373(M+H)+
 保持時間:0.63分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa021-e(7.72g,20.7mmol)をアセトニトリル(104mL)に溶解し、炭酸カリウム(7.17g,51.8mmol)とドデカンチオール(7.44mL,31.1mmol)を加えたのち室温で74時間撹拌した。これを水(100mL)で希釈し、TBME(200mL)で2回洗浄した。得られた水溶液にFmoc-OSu(3.5g)の1,4-ジオキサン(150mL)溶液を加えて25分撹拌した。さらにFmoc-OSu(700mg)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液を加えて5分撹拌した。さらにFmoc-OSu(350mg)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液を加えて5分撹拌した。さらにFmoc-OSu(350mg)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液を加えて5分撹拌したのちギ酸(3.9mL)を加えて減圧下溶媒を溜去した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製して化合物aa021-f、((2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロパン酸、Fmoc-Ser(Tfe)-OH)を得た(5.67g,67%)。
 LCMS(ESI)m/z=410(M+H)+
 保持時間:2.35分(分析条件SQDFA05long)
 化合物aa021―f(2.00g,4.89mmol)を出発原料とし、化合物aa020-eの合成と同様の手法にて化合物aa021-gを粗生成物として得た。更に化合物aa020の合成と同様の手法にて化合物aa021を得た(1.80g,2工程87%)。
 LCMS(ESI)m/z=424(M+H)+
 保持時間:0.84分(分析条件SQDFA05)
化合物aa022の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 窒素雰囲気下、化合物aa020-b(1g、3.09mmol)をトルエン(6.2mL)に溶解し、エタノール(0.542mL,9.28mmol)を加えた後に氷冷下でBF・OEt(0.059mL,0.464mmol)を5分間かけて滴下した。これを室温に戻しながら2.5時間撹拌した。飽和NaHCO水溶液を加えて反応を停止し、フェーズセパレーターにより水層を除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル/ヘキサン(3/1、24mL)を加えて減圧下溶媒を留去した。えられた固体にヘキサン/TBME(85/15、24mL)を加えて30分間撹拌した後、溶媒を濾去することで化合物aa022-bを得た(787mg,69%)。
 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+
 保持時間:0.86分(分析条件SQDFA05)
 塩化カルシウム(2.25g,20.3mmol)をHO(5.7mL)に溶解し、そこに水酸化リチウム一水和物(227mg、5.41mmol)を添加して室温で5分撹拌し水溶液Aを調製した。
 化合物aa022-bをイソプロパノール(22.6mL)およびTHF(57mL)に溶解し、先に調製した水溶液Aを添加し、室温で7時間撹拌した。その後、反応液に1N塩酸(8.1mL)を加えた後、イソプロパノールおよびTHFを減圧濃縮により除去した。得られた水層をHOで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をHOおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン(1/5、20v/w)でトリチュレーションすることで化合物aa022-cを得た(3.5g, 79%)。
 LCMS(ESI)m/z=356(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDFA05)
 aa022-cを出発原料とし、化合物aa004-bの合成と同様の手法にてaa022-dを粗生成物として得た(871mg、84%)。
 LCMS(ESI)m/z=368(M+H)+
 保持時間:0.84分(分析条件SQDFA05)
 aa022-dを出発原料とし、化合物aa004の合成と同様の手法にてaa022を得た(254mg、90%)。
 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+
 保持時間:0.80分(分析条件SQDFA05)
化合物aa210の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 化合物aa210-a(5.00g、13.7mmol)をトルエン(17mL)に溶解させ、TFA(9.49mL、123mmol)とパラアルデヒド(5.42mL、41.0mmol)を加えて45℃で24時間撹拌した。0℃に冷却しトルエン(17mL)、TFA(19.0mL、246mmol)、TES(19.6mL、123mmol)を加えて50℃にて終夜撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、aa210(2.17g、40%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=394(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA05)
化合物aa201の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
 窒素雰囲気下、化合物aa201-a、((2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-(4-メチルフェニル)プロパン酸、Fmoc-Phe(4-Me)-OH)(5.62g,14.0mmol,CAS番号199006-54-7)をDCE(17.5mL)に懸濁させ、パラアルデヒド(5.61mL,42.0mmol)、TFA(9.65mL,126mmol)を加え、60℃で6時間撹拌した。得られた化合物aa201-bを含む反応液をそのまま次の工程に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=428(M+H)+
 保持時間:1.03分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa201-bの反応液に、DCE(17.5mL)、TFA(19.3mL,252mmol)、TES(20.1mL,126mmol)を加え、60℃で17時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、ヘキサン(15mL)で2回洗浄し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製して、化合物aa201、((2S)-2-[エチル(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-メチルフェニル)プロパン酸、Fmoc-EtPhe(4-Me)-OH)を得た(4.4g,2工程73%)。
 LCMS(ESI)m/z=430(M+H)+
 保持時間:0.95分(分析条件SQDFA05)
化合物aa164の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 窒素雰囲気下、化合物aa164-a、((2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸、Fmoc-Phe(4-CF3)-OH)(4.04g,8.87mmol,CAS番号247113-86-6)をDCE(11.1mL)に懸濁させ、無水硫酸マグネシウム(4.27g,35.4mmol)、パラアルデヒド(3.55mL,26.6mmol)、TFA(6.11mL,80mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。さらに無水硫酸マグネシウム(2.14g,17.7mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。得られた化合物aa164-bを含む反応液をそのまま次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=482(M+H)+
 保持時間:1.04分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa164-bを含む反応液に、DCE(11.1mL)、TFA(12.2mL,159mmol)、トリエチルシラン(12.7mL,80mmol)を加え、60℃で10時間撹拌した。室温に冷却し、硫酸マグネシウムを濾去後、減圧濃縮した。目的の反応が完結していなかったため、得られた残渣をDCE(22.2mL)に溶解させ、TFA(18.3mL,239mmol)、トリエチルシラン(12.7mL,80mmol)を加え、60℃で8時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)、飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトニトリル(30mL)に溶解させ、ヘキサン(15mL)で2回洗浄し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸含有、水-アセトニトリル)で精製して、化合物aa164を得た(1.90g,2工程44%)。
 LCMS(ESI)m/z=484(M+H)+
 保持時間:0.97分(分析条件SQDFA05)
化合物aa136の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 化合物aa136-a(10.1g、22.1mmol)をトルエン(28mL)に溶解し、プロピオンアルデヒド(14.3mL、199mmol)、TFA(15.3mL、199mmol)、硫酸マグネシウム(7.99g、66.4mmol)を加えて60℃にて3時間撹拌した。シリカゲルパットで固体を濾去し、濾液を水(100mL)で2回洗浄した。これにアセトニトリル(20mL)を加え、1Mリン酸水素二カリウム水溶液(30mL)で洗浄し、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(40mL)で3回洗浄し、飽和食塩水(100mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物aa136-bを粗生成物として得た。化合物aa136-bの粗生成物をトルエン(28mL)に溶解し、TES(7.07mL、44.3mmol)を加えた。0℃に冷却しTiCl(4.88mL、44.3mmol)を加えて室温にて15分間撹拌した。水(50mL)を滴下し、有機層を水(100mL)で洗浄し、1Mリン酸水素二カリウム水溶液(50mL)で洗浄した。n-ヘキサン(90mL)を加え、アセトニトリル(15mL)と1%炭酸水素カリウム水溶液(30mL)の混合溶媒で3回抽出した。さらにアセトニトリル(20mL)と1%炭酸水素カリウム水溶液(30mL)の混合溶媒で2回抽出した。有機層にn-ヘキサン(90mL)を加え、アセトニトリル(20mL)と1%炭酸水素カリウム水溶液(30mL)の混合溶媒で2回抽出した。水層を合わせてn-ヘキサン(80mL)を加え、リン酸を加えてpHを3にしたのちTBME(150mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物aa136を得た(5.03g、46%)。
 LCMS(ESI)m/z=498(M+H)+
 保持時間:1.02分(分析条件SQDFA05)
化合物aa174の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 aa174-aを出発原料とし、化合物aa136の合成と同様の手法にてaa174を得た(18.6g、84%)。
 LCMS(ESI)m/z=460(M+NH)+
 保持時間:1.41分(分析条件SMD method_04)
化合物aa264の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 化合物aa264-a(H-cisHyp(3)-OH、950mg、7.24mmol)を水(22mL)に溶解し、DIPEA(3.47mL、19.9mmol)を加えた。これにFmoc-OSu(2.44g、7.24mmol)の1,4-ジオキサン溶液(14.5mL)を加えた。生じた固体をスパ―テルで砕き、超音波を照射してさらに粉砕した。これに1,4-ジオキサン(15mL)を加えて溶解させ、室温にて40分撹拌した。n-ヘキサン/CPME(3/1、10mL)で2回洗浄し、硫酸水素カリウム(3.70g、27.2mmol)を加えた。酢酸イソプロピル(30mL)で3回抽出し、有機層を50%食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物aa264-bを得た(2.39g、93%)。
 LCMS(ESI)m/z=355(M+H)+
 保持時間:0.64分(分析条件SQDFA05)
 化合物264-b(2.39g、6.76mmol)とPPTS(0.170g、0.676mmol)をDCM(23mL)に懸濁させ、DHP(1.39mL、15.2mmol)を加えて室温にて19時間撹拌した。PPTS(0.085g、0.338mmol)とDHP(0.741mL、8.11mmol)を加えて室温にて3時間撹拌した。これを水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒を留去した。これをTHF(25mL)に溶解し、リン酸緩衝液(pH=8.2、25mL)を加えて50℃にて11時間撹拌した。酢酸エチル(25mL)を加えて水層を除き、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。これをDCM(30mL)に溶解し、n-ヘキサン(30mL)を加えた。減圧下DCMのみを留去し、さらに減圧下n-ヘキサンを留去した。得られた固体にn-ヘキサンを加えて超音波を照射し、デカンテーションによりn-ヘキサンを除いたのち、減圧下乾燥して化合物aa264をナトリウム塩として得た。これを酢酸イソプロピル(50mL)に溶解し、0.05Mリン酸水溶液(pH=2、90mL)を加えて室温にて10分間撹拌した後、水層を除いた。水層を酢酸イソプロピルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物aa264(2.33g、79%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=456(M+NH)+
 保持時間:0.81分(分析条件SQDFA05)
化合物aa265の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 aa265-aを出発原料とし、化合物aa264の合成と同様の手法にてaa265を得た(1.38g、78%)。
 LCMS(ESI)m/z=439(M+H)+
 保持時間:0.85分(分析条件SQDFA05)
化合物aa267の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 aa267-aを出発原料とし、化合物aa264の合成と同様の手法にてaa267を得た(9.04g、quant.)。
 LCMS(ESI)m/z=460(M+Na)+
 保持時間:0.81分(分析条件SQDFA05)
化合物aa279の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 aa279-aを出発原料とし、化合物aa264の合成と同様の手法にてaa279を得た(5.15g、83%)。
 LCMS(ESI)m/z=460(M+Na)+
 保持時間:0.85分(分析条件SQDFA05)
化合物aa244の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 化合物aa244-a、((2S)-2-(フェニルメトキシカルボニルアミノ)ペンタン二酸)(50g,177.8mmol)とパラホルムアルデヒド(11.87g)とp-トルエンスルホン酸(1.84g,10.69mmol)のトルエン(500mL)混合液を120℃で16時間撹拌した。室温まで放冷し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物aa244-bを粗生成物として得た(52g,96%)。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
 化合物aa244-b(4g,13.64mmol)の塩化チオニル(50mL)溶液を85℃で1時間撹拌後、減圧下溶媒留去した。残渣をTHF(20mL)に溶解し、窒素雰囲気下にて-78℃に冷却した。そこに水素化リチウム トリ-tert-ブトキシアルミニウム(2.76g,10.87mmol)のTHF(20mL)溶液を2時間半かけて滴下した。-78℃にて3時間撹拌後、反応液に水を加え、析出物をろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、化合物aa244-cを得た(2g)。
 H-NMR(400MHz,CDCl)δ7.41-7.32(m,5H),5.49(br.s,1H),5.27-5.11(m,3H),4.38-4.33(m,1H),2.58-2.19(m,4H)
 窒素雰囲気下、0℃にて化合物aa244-c(450mg,1.62mmol)のDCM(20mL)溶液に、(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(DAST)(780mg,4.84mmol)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に水を加えた後にDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、化合物aa244-dを得た(0.35g,72%)。同様に合成した別ロットと混合し、次の反応を行った。
 H-NMR(400MHz,CDCl)δ7.42-7.35(m,5H),5.97-5.58(m,2H),5.25-5.16(m,3H),4.50-4.35(m,1H),2.14-1.68(m,4H)
 19F-NMR(400MHz,CDCl)δ-116.562
 化合物aa244-d(1g,3.34mmol)とTES(12.63g,109mmol)をTFA/DCM(10/10mL)に溶解し、室温で4日間撹拌した後に減圧下溶媒留去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで洗浄後、2N塩酸でpH3にした。DCMで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することで化合物aa244-e(0.6g)を粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
 化合物aa244-e(0.6g)とパラジウム炭素(10%,60mg)のメタノール(10mL)混合液を、約3atmの水素雰囲気下にて16時間撹拌した。ろ過にてパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下溶媒留去して化合物aa244-f(0.23g)を粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく、同様に合成した別ロットと混合し、次の反応を行った。
 化合物aa244-f(0.3g,1.79mmol)と炭酸カリウム(745mg,5.4mmol)の1,4-ジオキサン/水(5/5mL)混合液にFmoc-OSu(0.9g,1.5当量)を加えて2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄後、2N塩酸でpH3にした。酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.05%-TFA入りアセトニトリル/0.05%-TFA入り蒸留水)で精製し、化合物aa244(0.2g,29%)。同様に合成した別ロットも、本実施例におけるペプチド合成に用いた。
 保持時間:3.153分(分析条件SMDmethod_19)
 H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ12.94(br.s,1H),7.92-7.88(d,J=7.2Hz,2H),7.66-7.61(m,2H),7.44-7.31(m,4H),6.35-5.75(m,1H),4.49-4.26(m,4H),2.72(s,3H),1.78-1.65(m,4H)
 19F-NMR(300MHz,DMSO-d)δ-115.730
化合物aa043の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 窒素雰囲気下、aa244-c(18g、64.98mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、五塩化リン(27g、130mmol)の四塩化炭素(550mL)溶液を0℃にてゆっくり滴下した。反応溶液を室温にて16時間撹拌した後、ジクロロメタンを加え、希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで2回抽出した後、有機相を混合して炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー(ヘキサン―酢酸エチル)で精製し、aa043-a(7.2g、33%)を得た。
 aa043-a(7.2g、21.75mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、トリエチルシラン(83.2g、718mmol)、トリフルオロ酢酸(24.8g、218mmol)を加え、室温にて4日撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した後、水相をジエチルエーテル洗浄した。続いて得られた溶液を2N塩酸でpH3にした。混合溶液をジクロロメタンで2回抽出後、有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた粗生成物aa043-b(5.5g)をそのまま次の工程に用いた。
 粗生成物aa043-b(1.1g)に、33%臭化水素の酢酸溶液(10mL)を酢酸(10mL)で希釈した溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈した。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下溶媒留去することでaa043-cの粗生成物(1.0g)を得た。粗生成物aa043-bはそのまま次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=200(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SMD method_12)
 粗生成物aa043-c(1.00g)と炭酸カリウム(1.48g、10.7mmol)を水(10mL)に溶解し、Fmoc-OSu(1.8g、5.36mmol)の1,4-ジオキサン溶液(10mL)を加えた。室温にて2時間撹拌した後、反応溶液を水で希釈した。得られた溶液をジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、2N塩酸を加えてpH3にした。続いて混合溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー(水―アセトニトリル)で精製し、aa043(0.5g、27%、3工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=422(M+H)+
 保持時間:2.3分(分析条件SMD method_13)
化合物aa056の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 窒素雰囲気下、aa056-a(90g、443mmol)とヨウ化メチル(314g、2.21mol)をテトラヒドロフラン(3.15L)に溶解させた。混合溶液を0℃に冷却し、撹拌しながら水素化ナトリウム(60%、77.56g、2.21mol)を加えた。反応溶液を25℃にて3時間撹拌した後、氷水へ加えた。得られた溶液をt-ブチルメチルエーテル/n-ヘキサン(1/3)で3回洗浄した。水相に1N塩酸を加えてpHを2~3にし、酢酸エチルで3回抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでaa056-b(94g)を粗生成物として得た。得られた粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=240(M+Na)+
 保持時間:1.1分(分析条件SMD method_14)
 aa056-bの粗生成物(94g)をジクロロメタン(600mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、4NHCl/1,4-ジオキサン(660mL)を加えた。反応溶液を25℃で3時間撹拌し、減圧下濃縮することでaa056-cの粗生成物(90g)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=118(M+H)+
 保持時間:0.25分(分析条件SMD method_14)
 aa056-cの粗生成物(90g)を水(560mL)に溶解させ、炭酸カリウムを加えてpH7にした。続いて、反応溶液に炭酸カリウム(149g、1.08mol)、Fmoc-OSu(131g、389mmol)および1,4-ジオキサン(560mL)を加え、25℃にて3時間撹拌した。その後、反応溶液をt-ブチルメチルエーテル/n-ヘキサン(1/3)で洗浄し、1N塩酸を加えてpH2~3にし、固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、50℃で16時間減圧乾燥することでaa056(130g、86%(3工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=362(M+Na)+
 保持時間:2.0分(分析条件SMD method_15)
化合物aa246の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 窒素雰囲気下、aa246-a(30g、113mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(油性、60%、5.97g、249mmol)を0℃にて加えた。反応溶液を室温下4時間撹拌した後0℃に冷却し、3-ブロモ-1-プロペン(15.73g、130mmol)を滴下した。その後反応溶液を室温下2時間撹拌し、氷水を加えて反応を停止した。得られた混合物を濃塩酸を用いてpH2にした後、酢酸エチルにて2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下濃縮することでaa246-bの粗生成物(27.3g)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=306(M+H)+
 保持時間:2.0分(分析条件SMD method_16)
 aa246-bの粗生成物(26g)をメタノール(260mL)に溶解させ、2Mアンモニア-メタノール溶液(63.9mL)と10%パラジウム炭素(3.3g)を加えた。反応溶液を水素雰囲気下、室温にて16時間撹拌した後、ろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮することでaa246-cの粗生成物(14.2g)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=174(M+H)+
 保持時間:0.84分(分析条件SMD method_16)
 aa246-cの粗生成物(10g)を1,4-ジオキサン(100mL)と水(100mL)に溶解させ、炭酸カリウム(23.9g、172mmol)を加えた。反応溶液にFmoc-OSu(17,4g、51.7mmol)を加え、室温で16時間撹拌した後でろ過した。得られたろ液をt-ブチルメチルエーテル/ヘキサン(1/3)で5回洗浄し、水相を濃塩酸でpH2にした。得られた溶液を酢酸エチルで2回抽出した。続いて有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することでaa246(15.3g、58%、3工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=396(M+H)+
 保持時間:2.0分(分析条件SMD method_11)
化合物aa281の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 窒素雰囲気下、aa246-a(10g、43.2mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解させ、-10℃に冷却した後、水素化ナトリウム(60%、3.8g、95.1mmol)を加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル(7.4g、51.9mmol)を室温にて滴下した。反応溶液を50℃に昇温し、50℃で16時間撹拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水相をジエチルエーテル(150mL)で洗浄し、1N塩酸を加えてpH3にした。得られた混合溶液を酢酸エチル(200mL)で2回抽出した。有機相を飽和食塩水と5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮することでaa281-aの粗生成物(11.1g)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=268(M+Na)+
 保持時間:0.75分(分析条件SQDFA05)
 aa281-aの粗生成物(11.1g)をジクロロメタン(110mL)に溶解させ、4NHCl/1,4-ジオキサン(56.6mL、227mL)を加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル(110mL)に懸濁させ、固体をろ取することでaa281-b(7.4g、94%、2工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=146(M+H)+
 保持時間:0.14分(分析条件SQDFA05)
 aa281-b(7.4g、40.7mmol)を水(70mL)に溶解させ、炭酸カリウムを加えてpH7にした。これに1,4-ジオキサン(70mL)、炭酸カリウム(11.3g、81.5mmol)およびFmoc-OSu(12.4g、36.7mmol)を室温にて加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した後、水相をt-ブチルメチルエーテル-n-ヘキサン(1/3、70mL)で3回洗浄した。続いて水相に1N塩酸を加えてpH3にし、t-ブチルメチルエーテル(140mL)で抽出した。有機相を飽和食塩水(70mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧濃縮することでaa281(15g,98%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=368(M+H)+
 保持時間:1.79分(分析条件SMD method_11)
化合物aa250の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 窒素雰囲気下、aa250-a(233g、1.14mol)をDMF(1500mL)に溶解させ、氷冷下でNaH(油性、60%、100g、4.17mol)を加えた。反応液を室温にて3時間撹拌した後、0℃に冷却し、3-ブロモ-1-プロペン(130g、1.07mol)のDMF(500mL)溶液を滴下した。続いて反応溶液を室温にて16時間攪拌し、氷水を加えて反応を停止した。得られた溶液を濃塩酸にてpH2にした。混合溶液を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-n-ヘキサン)で精製し、aa250-b(200g、72%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=246(M+H)+
 保持時間:1.2分(分析条件SMD method_14)
 aa250-b(300g、1.22mol)をメタノール(2L)に溶解させ、2Mアンモニア-メタノール溶液(918mL)とメタノール(2000mL)に溶解させ、10%パラジウム炭素(60g)を加えた。反応溶液を10気圧の水素雰囲気下、室温にて16時間撹拌した。反応溶液をろ過したのち、減圧濃縮することによりaa250-cの粗生成物(290g)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=248(M+H)+
 保持時間:1.2分(分析条件SMD method_14)
 aa250-cの粗生成物(100g)を1,4-ジオキサン(1500mL)に溶解させ、12N塩酸(200mL)を加えた。反応溶液を室温にて4時間撹拌した後、減圧下で揮発性の有機溶媒を留去することでaa250-dの水溶液を得た。得られた水溶液を炭酸カリウムでpH7にした後、1,4-ジオキサン(500mL)、Fmoc-OSu(115g、0.34mmol)および炭酸カリウム(104.5g、0.76mol)を加えた。反応溶液を室温にて16時間撹拌した後、ろ過した。ろ液をt-ブチルメチルエーテル/ヘキサン(1/3)にて5回洗浄した後、濃塩酸を加えてpH1にした。得られた溶液を酢酸エチルにて2回抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでaa250-e(90g、58%、3工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+
 保持時間:1.3分(分析条件SMD method_14)
 aa250-e(110g、298mmol)をトルエン(1000mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸(3g、17.4mmol)、パラホルムアルデヒド(27g、893mmol)を加えた。反応溶液を110℃で16時間撹拌した。反応溶液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液で4回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧濃縮することでaa250-fの粗生成物(90g)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+
 保持時間:2.9分(分析条件SMD method_16)
 aa250-fの粗生成物(60g)をジクロロメタン(700mL)に溶解させ、トリエチルシラン(59g、507mmol)とトリフルオロ酢酸(700mL、1.41mol)を加え、室温にて48時間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物を水(50mL)へ溶解させた。得られた水溶液を飽和炭酸カリウム水溶液にて中和し、pH8へと調節した。続いてn-ヘキサンで4回洗浄し、得られた溶液を濃塩酸にてpH2にし、t-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮することでaa250(50g,66%、2工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=384(M+H)+
 保持時間:2.0分(分析条件SMD method_11)
化合物aa220の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 Fmoc-Glu-OtBu((4S)-4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-5-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシ]-5-オキソペンタン酸、CAS番号84793-07-7)(175g,411mmol)とN-ヒドロキシフタルイミド(67.1g,411mmol)とWSCI・HCl(78.85g,411mmol)とDMAP(2.51g,20.6mmol)をDMF(2L)に加え、室温にて16時間撹拌した。反応液に1Nの塩酸水を加え、TBMEで抽出した。有機層を混合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水/水(1/1)、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、0/100~30/70)で精製し、化合物aa220-a(1-O-tert-ブチル 5-O-(1,3-ジオキソイソインドル-2-イル) (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタンジオエート)を得た。(105g,45%)
 LCMS(ESI)m/z=593.5(M+Na)+
 保持時間:2.374分(分析条件SMDmethod_09)
 1H―NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.91(m,4H),7.85(dd,J=23.0,7.6Hz,3H),7.75(d,J=7.4Hz,2H),7.75-7.32(m,4H),4.60-4.31(m,2H),4.30-4.02(m,2H),3.01-2.74(m,2H),2.26-1.86(m,2H),1.41(s,9H).
 窒素雰囲気下、臭化ニッケル(II)三水和物(0.76g、2.8mmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(0.75g、2.8mmol)にN、N-ジメチルアセトアミド(35.1mL)を加え、室温にて10分撹拌した(solA)。aa220-a(8.0g、14.0mmol)、5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼン(4.5mL、35.1mmol)および亜鉛(4.6g、70.1mmol)のN、N-ジメチルアセトアミド(35.1mL)溶液に対して、solAおよびクロロトリメチルシラン(0.9mL、7.0mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。tert-ブチルメチルエーテル(250mL)を加え、セライト上に硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通した後、5wt%エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液(250mL)を加え、抽出した。有機層を5wt%炭酸ナトリウム水溶液(150mL)で2回洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、aa220-b(4.75g、64%)を得た。
 保持時間:1.18分(分析条件SQDFA05)
 aa220-b(4.75g、9.0mmol)を2,2,2-トリフルオロエタノール(90.0mL)に溶解し、室温にてクロロトリメチルシラン(3.4mL、27.0mmol)を加え、15分撹拌した後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物にn-ヘキサンおよびtert-ブチルメチルエーテルの20:1混合溶液(100mL)を加えた後、減圧濾過をし、得られた残渣をn-ヘキサンおよびtert-ブチルメチルエーテルの40:1混合溶液(100mL)で2回洗浄し、減圧下にて乾燥し、aa220(3.92g、92%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=470(M-H)-
 保持時間:0.99分(分析条件SQDFA05)
化合物aa023の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 Fmoc-MeAsp-OtBu((3S)-4-tert-ブトキシ-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-ブタン酸、CAS番号2271413-88-6)(300g,729mmol)とN-ヒドロキシフタルイミド(130.8g,801.8mmol)をTHF(3L)に加え、更にDCC(181.8g,1.1mol)を加えて、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣にトルエンを加えて固形物をろ過にて除去した。ろ液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物aa023-aを得た。(272g,67%)
 LCMS(ESI)m/z=578.7(M+Na)+
 保持時間:1.728分(分析条件SMDmethod_08)
 得られたaa023-aを用いて、化合物aa220-bの合成と同様の手法にて5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに3-ブロモチオフェンを用いてaa023-bを得た(12.0g,51%)。
 LCMS(ESI)m/z=486(M+Na)+
 保持時間:1.23分(分析条件SMD method_20)
 得られたaa023-bを用いて、化合物aa220の合成と同様の反応条件にてaa023を得た(8.8g,84%)。
 LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+
 保持時間:0.86分(分析条件SQDFA05)
化合物aa229の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 aa220-aを出発原料とし、化合物aa220-bの合成と同様の手法にて5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに5-ブロモベンゾチオフェンを用いてaa229-aを得た(3.83g,43%)。
 LCMS(ESI)m/z=515(M+H)+
 保持時間:1.17分(分析条件SQDFA05)
 得られたaa229-aを用いて、化合物aa220の合成と同様の反応条件にてaa229を得た(3.05g,89%)。
 LCMS(ESI)m/z=458(M+H)+
 保持時間:0.96分(分析条件SQDFA05)
化合物aa233の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 aa220-aを出発原料とし、化合物aa220-bの合成と同様の手法にて5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-ブロモ-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いてaa233-aを得た(1.08g,67%)。
 LCMS(ESI)m/z=541(M+H)+
 保持時間:1.20分(分析条件SQDFA05)
 得られたaa233-aを用いて、化合物aa220の合成と同様の反応条件にてaa233を得た(0.65g,67%)。
 LCMS(ESI)m/z=484(M+H)+
 保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
化合物aa235の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 aa220-aを出発原料とし、化合物aa220-bの合成と同様の手法にて5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに4-ブロモ-2-メトキシ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いてaa235-aを得た(4.73g,69%)。
 保持時間:1.15分(分析条件SQDFA05)
 得られたaa235-aを用いて、化合物aa220の合成と同様の反応条件にてaa235を得た(3.91g,92%)。
 LCMS(ESI)m/z=500(M+H)+
 保持時間:0.96分(分析条件SQDFA05)
化合物aa217の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 (4S)-4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]-5-オキソ-5-フェニルメトキシペンタン酸(Boc-Glu-OBn、CAS番号30924-93-7)(200g,592.82mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(106g,649.78mmol,1.10当量)、DMAP(3.6g,29.47mmol,0.05当量)のTHF(2L)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にてDIC(138mL,1.54当量)を滴下した。反応液を25℃で16時間撹拌し、固形物をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をトルエンで希釈し、生じた固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣を再結晶(アセトン/ヘプタン)にて精製し、化合物aa217-a、(1-O-ベンジル 5-O-(1,3-ジオキソイソインドル-2-イル) (2S)-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]ペンタンジオエート)を得た(230g,80%)。
 LCMS(ESI)m/z=505.2(M+Na)+
 保持時間:0.992分(分析条件SMDmethod_16) 
 臭化ニッケル三水和物(NiBr・3HO)(13.5g,49.7mmol,0.3当量)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(dtbbpy,CAS番号72914-19-3)(13.3g,49.7mmol、0.3当量)をDMA(400mL)に加え、窒素雰囲気下、50℃で3時間撹拌しNi溶液を調製した。
 化合物aa217-a、(1-O-ベンジル 5-O-(1,3-ジオキソイソインドル-2-イル) (2S)-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]ペンタンジオエート)(80g,166mmol)、亜鉛粉末(54.2g,829mmol,5当量)および4-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(CAS番号156243-64-0,86.6g,332mmol、2当量)のDMA(400mL)混合液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌し、先に調製したNi溶液を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液にEDTA・2Na水溶液(800mL,10%)を加え、固体をろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、化合物aa217-bを得た(57.2g,69%)。
 LCMS(ESI)m/z=496(M+Na)+
 保持時間:1.544分(分析条件SMDmethod_15)
 化合物aa217-b(57.2g,121mmol)のトルエン混合液(690mL)を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)(54.4g,362mmol,3当量)を滴下した。室温で1時間撹拌後、水(58mL)を加えた。この混合液を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、60gの残渣を得た。残渣にアセトニトリル/水(400/400mL)を加え、水酸化ナトリウム水溶液(48%)でpHを7にした。この溶液にFmoc-OSu(36.6g,108.6mmol,0.9当量)を加え、水酸化ナトリウム水溶液(48%)でpH8.0にした後、室温で16時間撹拌した。アセトニトリル/水(1/1)で洗いこみながら反応液をろ過して固体成分を除去した。ろ液をアセトニトリルで希釈し、6N塩酸で酸性にすることで析出した固体をろ取して、化合物aa217を得た(52g,83%)。
 LCMS(ESI)m/z=528(M+Na)+
 保持時間:3.538分(分析条件SMDmethod_14)
 H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ12.69(s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,2H),7.78-7.54(m,3H),7.48-7.20(m,6H),4.33(d,J=6.3Hz,2H),4.24(t,J=6.9Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.15-2.00(m,1H),2.00-1.83(m,1H)
化合物aa218合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 臭化ニッケル三水和物(NiBr・3HO)(4g,0.07当量)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(dtbbpy,CAS番号72914-19-3)(3.9g,14.55mmol,0.07当量)をDMA(500mL)に加え、窒素雰囲気下、50℃で2時間撹拌しNi溶液を調製した。
 化合物aa217-a(100g,207.3mmol)、亜鉛粉末(70g,5当量)および4-ブロモ-2-クロロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(CAS番号467435-07-0,160g,617mmol,3当量)のDMA(500mL)混合液に、先に調製したNi溶液を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応液にEDTA・2Na水溶液(10%)を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、化合物aa218-bを得た(75g,77%)。
 LCMS(ESI)m/z=494(M+Na)+
 保持時間:2.863分(分析条件SMDmethod_17)
 化合物aa218-b(75g,158.93mmol)のトルエン溶液に(900mL)を0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)(42mL,3.00当量)を滴下した。室温で1時間撹拌後、水(75mL)を加えた。この混合液を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣にアセトニトリル/水(900/900mL)を加え、水酸化ナトリウム水溶液(48%)でpH7にした。この溶液にFmoc-OSu(51.2g,151.93mmol,0.95当量)を加え、pH7.8から8.0を維持しながら室温で16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を6N塩酸でpH2にした。析出した固体を集め、50℃で乾燥して化合物aa218を得た(70g,87%)。
 LCMS(ESI)m/z=526(M+Na)+
 保持時間:2.180分(分析条件SMDmethod_21)
 H―NMR(300MHz,DMSO-d)δ12.70(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,2H),7.79-7.59(m,5H),7.45-7.28(m,5H),4.40-4.19(m,3H),3.96-3.88(m,1H),2.82-2.60(m,2H),2.11-1.77(m,2H)
化合物aa219の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 臭化ニッケル三水和物(NiBr・3HO)(71.5g,263mmol、0.3当量)および4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ビピリジル(dtbbpy,CAS番号72914-19-3)(70.56g,263mmol、0.3当量)をDMA(2L)に加え、窒素雰囲気下、50℃で3時間撹拌しNi溶液を調製した。
 化合物aa220-a、(1-O-tert-ブチル 5-O-(1,3-ジオキソイソインドル-2-イル) (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ペンタンジオエート)(500g,876mmol)、亜鉛粉末(287g,4.38mol、5当量)および4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(CAS番号142808-15-9,425.87g,1.753mol、2当量)のDMA(2L)混合液を窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。この混合液に先に調製したNi溶液を添加し、室温で16時間撹拌した。反応液にEDTA・2Na水溶液(4L,10%)を加え、酢酸エチルで洗いこみながら固体をろ過にて取り除いた。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、化合物aa219-bを得た(230g,43%)。
 LCMS(ESI)m/z=566(M+Na)+
 保持時間:1.317分(分析条件SMDmethod_18)
 得られた化合物aa219-b(230g,423mmol)とクロロトリメチルシラン(TMSCl)(137.9g,1.269mol)のトリフルオロエタノール(TFE)(2.3L)混合液を室温にて1時間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体をTBMEに溶解して減圧下溶媒留去する操作を数回繰り返し、目的物である化合物aa219を得た(190g、90%)。
 LCMS(ESI)m/z=510(M+Na)+
 保持時間:1.585分(分析条件SMDmethod_13)
 H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ12.69(s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,2H),7.81-7.66(m,4H),7.47-7.37(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),4.44-4.14(m,3H),3.97-3.84(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.12-1.81(m,2H).
化合物aa239の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 aa239-a(2g、8.72 mmol)を室温で1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、4NHCl/Dioxane(4.36mL、17.45 mmol)を添加。反応混合物を室温で17.5時間撹拌後、減圧下溶媒留去して得られた粗生成物を水に溶解し、凍結乾燥後にaa239-a(1.49g、quant.)を得た。
 aa239-a(1.49g、9mmol)に室温で水(22.5mL)及びDIPEA(5.89mL、33.7mmol)を添加して溶解し、1,4-ジオキサン(15mL)を添加後、N-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(3.03g、9 mmol)を加え、室温にて15分間撹拌した。反応混合物にヘキサン-CPME(3:1)(10mL)を添加し、分離した水相をヘキサン-CPME(3:1)(10mL)で2回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム(4.59g、33.7 mmol)及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相(約60mL)を食塩水(10mL)で2回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、aa239(2.89g、91%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=352(M+H)+
 保持時間:0.81分(分析条件SQDFA05)
化合物aa098の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 aa098-aを出発原料とし、化合物aa239-bの合成と同様の手法にてaa098-bを得た(2.30g、quant.)。
 LCMS(ESI)m/z=116(M+H)+
 保持時間:0.16分(分析条件SQDFA05)(MSピークの保持時間を記載した)
 得られたaa098-bを用いて、化合物aa239の合成と同様の反応条件にてaa098を得た(2.73g、87%)。
 LCMS(ESI)m/z=338(M+H)+
 保持時間:0.73分(分析条件SQDFA05)
化合物aa111の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 窒素雰囲気下、氷浴で冷却した水素化ナトリウム(1.47g、36.7mmol:60wt%として算出)に脱水THF(40mL)を添加した。得られた懸濁液にaa111-a(3g、12.23mmol)とヨウ化メチル(4.59mL、73.4mmol)の脱水THF(10mL)溶液を滴下した。反応混合物を氷冷から26℃で14時間撹拌後、氷冷下で水(2mL)を添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣にヘキサン-CPME(20:1)(20mL)及び水(20mL)を添加して抽出し、水相(約30mL)をヘキサン-CPME(20:1)(20mL)で2回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム(4.1g、30.1 mmol)及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相(約50mL)を食塩水(20mL)で2回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、aa111-b(2.66g、84%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=282(M+H)+
 保持時間:0.62分(分析条件SQDFA05)
 aa111-bを出発原料とし、化合物aa239-bの合成と同様の手法にてaa111-cを得た(1.55g、77%)。
 LCMS(ESI)m/z=160(M+H)+
 保持時間:0.17分(分析条件SQDFA05)(MSピークの保持時間を記載した)
 得られたaa111-cを用いて、化合物aa239の合成と同様の反応条件にてaa111を得た(0.837g、28%)。
 LCMS(ESI)m/z=383(M+H)+
 保持時間:0.82分(分析条件SQDFA05)
化合物aa268の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
 aa268-a(1g、7.87mmol)に室温で水(10mL)及びDIPEA(4.81mL、27.5mmol)を添加して溶解し、1,4-ジオキサン(15mL)を添加後、N-(9-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.65g、7.87mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水(15ml)及びヘキサン(10mL)を添加し、分離した水相をヘキサン-CPME(3:1)(15mL)で2回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム(3.75g、27.5mmol)及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相(約60mL)を食塩水(15mL)で2回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、aa268(2.85g、quant.)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=350(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDFA05)
化合物aa099の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
 aa099-aを用いて、化合物aa268の合成と同様の反応条件にてaa099を得た(9.91g、75%)。
 LCMS(ESI)m/z=338(M+H)+
 保持時間:0.72分(分析条件SQDFA05)
化合物aa100の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
 aa100-aを用いて、化合物aa268の合成と同様の反応条件にてaa100を得た(2.15g、80%)。
 LCMS(ESI)m/z=352(M+H)+
 保持時間:0.76分(分析条件SQDFA05)
化合物aa389の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 aa059(Fmoc-Leu-OH)を出発原料とし、化合物aa136-bの合成と同様の手法にてaa389-bの粗生成物を得た。
 得られたaa389-bを用いて、化合物aa136と同様の手法にてaa389を得た(7.7g、2工程69%)、
 LCMS(ESI)m/z=396(M+H)+
 保持時間:0.99分(分析条件SQDFA05)
化合物aa397の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 aa397-a(N-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-O-イソペンチル-L-セリン、Fmoc-Ser(iPen)-OH、CAS番号2255321-11-8)を出発原料とし、化合物aa136-bの合成と同様の手法にてaa397-bを得た。
 得られたaa397-bを用いて、化合物aa136の合成と同様の手法にてaa397を得た。(8.1g、2工程73%)、
 LCMS(ESI)m/z=440(M+H)+
 保持時間:1.04分(分析条件SQDFA05)
化合物aa398の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 aa398-a(N-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-O-シクロブチル-L-セリン、Fmoc-Ser(cBu)-OH、CAS番号2642331-49-3)を出発原料とし、化合物aa136-bの合成と同様の手法にてaa398-bを得た。得られたaa398-bを用いて、化合物aa136の合成と同様の手法にてaa398を得た(5.3g、2工程48%)、
 LCMS(ESI)m/z=424(M+H)+
 保持時間:0.95分(分析条件SQDFA05)
化合物aa391の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 aa391-a(O-アリル-N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-トレオニン、CAS番号300831-37-2)(5.00g、19.3mmol)をメタノール(60mL)に溶解させ、窒素雰囲気下にてパラジウム炭素(5%、492mg)と7Mアンモニアメタノール溶液(4.13mL)を加えた。これを水素雰囲気下にて室温で1.5時間撹拌した。ろ過にてパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下溶媒留去してaa391-bを粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
 aa391-bをTFE(89mL)に溶解し、TMSCl(6.16mL、48.2mmol)を加えて室温で30分撹拌した。これを減圧下溶媒留去してaa391-cを粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
 aa391-cを水(54mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(6.48g、77mmol)と1,4-ジオキサン(54mL)を加えた。これにFmoc-OSu(6.18g、18.3mmol)を加えて室温で4.5時間撹拌した。反応液をTBME(100mL)で洗浄し、水層に2NHCl(108mL)を加えたのちDCM(40mL)で3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製した。得られた粗生成物をTBME(100mL)に溶解し、3.5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で抽出し、さらに3.5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で抽出した。水層に2Mリン酸を加えてpHを2にしたのち、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して391(4.07g、3工程55%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=384(M+H)+
 保持時間:0.84分(分析条件SQDFA05)
化合物aa399の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 NaH(2.86g、71.6mmol、60%)のTHF溶液(150mL)に氷冷下399-a(5-ブロモ-7-クロロ-1H-インドール、CAS番号180623-89-6、15.0g、65.1mmol)を加え室温にて30分間撹拌した。これに氷冷下ヨードメタン(10.2g、71.6mmol)を滴下し、室温にて16時間撹拌した。これに水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を減圧下溶媒留去してaa399-bを粗生成物として得た(17.2g)。
 aa399-bの粗生成物(6.10g、24.9mmol)、ヨウ化ナトリウム(18.7g、125mmol)、ヨウ化銅(I)(0.48g、2.50mmol)、trans-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.71g、4.99mmol)の1,4-ジオキサン溶液(70mL)を窒素雰囲気下130℃にて16時間撹拌した。室温に冷却後、水で希釈し酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してaa399-cを粗生成物として得た(6.1g)。
 aa220-a(17.7g、31.0mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりにaa399-cを用いてaa399-dを得た(10.5g、31%)。
 LCMS(ESI)m/z=567(M+Na)+
 保持時間:0.95分(分析条件SMDmethod_22)
 aa399-d(10.5g、19.3mmol)とHMDS(6.22g、38.5mmol)のIPAC溶液(110mL)に窒素雰囲気下TMSOTf(8.56g、38.5mmol)を加えた。これを室温にて16時間撹拌した。5%リン酸水素二ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を2%リン酸水溶液で洗浄し、15%食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、さらにヘキサン/TBME(5/1)で洗浄してaa399を得た(7g、74%)。
 LCMS(ESI)m/z=489(M+H)+
 保持時間:1.36分(分析条件SMDmethod_23)
化合物aa400の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 aa400-a(4-ブロモベンゼンチオール、CAS番号106-53-6、50g、264mmol)、炭酸カリウム(73.1g、529mmol)とクロロアセトン(26.9g、291mmol)のDMF溶液(500mL)を窒素雰囲気下室温にて16時間撹拌した。水を加えて固体を濾去したのち、ろ液を減圧下溶媒留去してaa400-bを粗生成物として得た(61.0g)。
 aa400-bの粗生成物(84g、342mmol)とPPA(250g、2.17mmol)のクロロベンゼン溶液(700mL)を窒素雰囲気下140℃にて16時間撹拌した。これを室温に冷却した後、上層を酢酸エチルに加えて希釈し、水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、aa400-cを得た(42.5g,54%)。
 保持時間:1.13分(分析条件SMDmethod_24)
 aa400-c(40g、176mmol)のTHF溶液(300mL)を-78℃に冷却し、窒素雰囲気下LDA(2M THF溶液、96mL、194mmol)を滴下した。これを-78℃で30分間撹拌し、-78℃にてN-フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI、100g、317mmol)を滴下した。これを室温にて16時間撹拌したのち、塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、aa400-dを得た(20g,43%)。
 保持時間:1.31分(分析条件SMDmethod_26)
 化合物399-cと同様の手法にて、aa399-bの代わりにaa400-d(19g、77.5mmol)を用いて、aa400-eを粗生成物として得た(25.0g)。
 aa220-a(19.0g、33.3mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりにaa400-eを用いてaa400-fを得た(13.8g、73%)。
 LCMS(ESI)m/z=568(M+Na)+
 保持時間:1.31分(分析条件SMDmethod_26)
 化合物399と同様の手法にて、aa399-dの代わりにaa400-f(3.0g、5.50mmol)を用いて、溶媒としてIPACの代わりに酢酸エチルを用いてaa400を得た(8g、81%)。
 LCMS(ESI)m/z=490(M+H)+
 保持時間:1.31分(分析条件SMDmethod_27)
化合物aa401の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 aa401-a(5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド、CAS番号1280786-80-2、19g、80mmol)のアセトン溶液(300mL)に室温にてチオグリコール酸メチル(10.2g、96.0mmol)と炭酸カリウム(22.1g、160mmol)を加え、窒素雰囲気下60℃にて2時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、aa401-bを得た(16.4g,67%)。
 保持時間:0.89分(分析条件SMDmethod_22)
 aa401-b(16.4g、53.7mmol)のTHF(102mL)/メタノール(34mL)/水(34mL)溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物(6.43g、268mmol)を加えた。これを室温にて1時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解させ、2M塩酸を加えてpHを3に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してaa401-cを粗生成物として得た(15.9g)。
 401-cの粗生成物(15.9g、54.5mmol)のDMF溶液(160mL)に酸化銅(I)(31.2g、218mmol)を加え、140℃にて16時間撹拌した。固体を濾去した後、濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、aa401-dを得た(11.7g,87%)。
 保持時間:0.99分(分析条件SMDmethod_28)
 化合物399-cと同様の手法にて、aa399-bの代わりにaa401-d(11.7g、47.3mmol)を用いて、aa401-eを粗生成物として得た(12.5g)。
 aa220-a(12.1g、21.2mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりにaa401-eを用いてaa401-f(8.6g、74%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=570(M+Na)+
 保持時間:0.96分(分析条件SMDmethod_22)
 化合物399と同様の手法にて、aa399-dの代わりにaa401-f(8.6g)を用いて、溶媒としてIPACの代わりに酢酸エチルを用いて、aa401を得た(4.4g、57%)。
 LCMS(ESI)m/z=492(M+H)+
 保持時間:1.33分(分析条件SMDmethod_29)
化合物aa402の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 化合物399-cと同様の手法にて、aa399-bの代わりにaa402-a(6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール、CAS番号125872-95-9、20g、95.2mmol)を用いて、aa402-bを粗生成物として得た(23g)。
 aa220-a(9.00g、15.8mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりにaa402-bを用いてaa402-cを得た(3.6g、44%)。
 LCMS(ESI)m/z=511(M+H)+
 保持時間:0.92分(分析条件SMDmethod_30)
 化合物399と同様の手法にて、aa399-dの代わりにaa402-c(8.00g、15.7mmol)を用いて、aa402を得た(5g、70%)。
 LCMS(ESI)m/z=455(M+H)+
 保持時間:1.04分(分析条件SMDmethod_24)
化合物aa403の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 化合物399-cと同様の手法にて、aa399-bの代わりにaa403-a(6-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インドール、CAS番号1616099-24-1、15.3g、68.3mmol)を用いて、aa403-bを粗生成物として得た(18.1g)。
 aa220-a(19.1g、33.4mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりにaa403-bを用いてaa403-cを得た(9.5g、54%)。
 LCMS(ESI)m/z=525(M+H)+
 保持時間:0.97分(分析条件SMDmethod_31)
 化合物219と同様の手法にて、aa219-bの代わりにaa403-c(9.5g、18.1mmol)を用いて、aa403の粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル-水)で精製し、aa403を得た(4.5g、53%)。
 LCMS(ESI)m/z=469(M+H)+
 保持時間:1.82分(分析条件SMDmethod_32)
化合物aa404の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 aa404-a(6-ブロモ-2-メチル-1H-インドール、CAS番号6127-19-1、19g、90.4mmol)、炭酸カリウム(18.9g、137mmol)、炭酸ジメチル(24.4g、271mmol)のDMF溶液(100mL)を窒素雰囲気下140℃にて16時間撹拌した。これを室温に冷却後、1M塩酸で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、aa404-bを得た(25g,quant.)。
 LCMS(ESI)m/z=224(M+H)+
 保持時間:0.98分(分析条件SMDmethod_33)
 DMF(200mL)に氷冷下、窒素雰囲気下にてオキシ塩化リン(16.6mL,179mmol)を滴下した。これを氷冷下10分間撹拌し、氷冷下にてaa404-b(20g、89.2mmol)のDMF溶液(50mL)を10分かけて滴下した。これを室温にて40分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。これを10分間撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してaa404-cを粗生成物として得た(19g)。
 aa404-cの粗生成物(19g、75.4mmol)、亜鉛粉末(14.8g、226mmol)のTHF溶液(500mL)に氷冷下、窒素雰囲気下にて塩酸(12M、21.5mL、377mmol)を滴下した。これを室温にて16時間撹拌したのち、水で希釈した。酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してaa404-dを粗生成物として得た(13g)。
 化合物399-cと同様の手法にて、aa399-bの代わりにaa404-d(13g、54.6mmol)を用いて、aa404-eを粗生成物として得た(16g)。
 aa220-a(16.5g、28.9mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりにaa404-eを用いて化合物aa404-fを得た(7.9g、45%)。
 LCMS(ESI)m/z=539(M+H)+
 保持時間:1.08分(分析条件SMDmethod_33)
 化合物399と同様の手法にて、aa399-dの代わりにaa404-f(7.9g、14.7mmol)を用いて、溶媒としてIPACの代わりに酢酸エチルを用いて、aa404を得た(4.5g、62%)。
 LCMS(ESI)m/z=483(M+H)+
 保持時間:1.35分(分析条件SMDmethod_34)
化合物aa405の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 aa405-a(4-ブロモベンゼンチオール、CAS番号106-53-6、30g、159mmol)の水溶液(300mL)に3-ブロモ-2-ブタノン(28.8g、190mmol)を加えて80℃にて1時間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、aa405-bを得た(40g,85%)。
 LCMS(ESI)m/z=259(M+H)+
 保持時間:0.71分(分析条件SMDmethod_35)
 化合物aa400-cと同様の手法にて、aa400-bの代わりにaa405-b(20g、77.1mmol)を用いてaa405-cを得た(13.7g、70%)。
 保持時間:0.88分(分析条件SMDmethod_36)
 化合物399-cと同様の手法にて、aa399-bの代わりにaa405-c(13.7g、56.8mmol)を用いて、aa405-dを粗生成物として得た(15.4g)。
 aa220-a(15.3g、26.7mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりにaa405-dを用いてaa405-eを得た(9.06g、61%)。
 LCMS(ESI)m/z=564(M+Na)+
 保持時間:0.99分(分析条件SMDmethod_36)
 化合物399と同様の手法にて、aa399-dの代わりにaa405-e(9.06g、16.7mmol)を用いて、溶媒としてIPACの代わりに酢酸エチルを用いてaa405を得た(5.03g、61%)。
 LCMS(ESI)m/z=486(M+H)+
 保持時間:1.47分(分析条件SMDmethod_37)
化合物aa406の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 (ブロモメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(49.9g、140mmol)のTHF溶液(100mL)に窒素雰囲気下、55℃にてNaH(5.03g、210mmol)を少量ずつに分けて加えた。これを55℃にて30分撹拌した後室温に冷却し、aa406-a(2-クロロ-4-ブロモベンズアルデヒド、CAS番号158435-41-7、15.3g、70mmol)のTHF溶液(50mL)を滴下した。これを室温にて16時間撹拌したのち水を加えた。これを酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒を留去してaa406-bを粗生成物として得た(43g)。
 aa406-b(2.5g、11.5mmol)と酸化白金(IV)(0.25g、1.10mmol)のメタノール(10mL)/THF(10mL)溶液を水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。固体を濾去し、ろ液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、aa406-cを得た(1.2g,42%)。
 保持時間:1.41分(分析条件SMDmethod_38)
 aa220-a(17g、30.0mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりにaa406-cを用いて化合物aa406-dを得た(4.8g、31%)。
 LCMS(ESI)m/z=542(M+Na)+
 保持時間:1.53分(分析条件SMDmethod_38)
 化合物219と同様の手法にて、aa219-bの代わりにaa406-d(5g、9.61mmol)を用いて、aa406を得た(4.3g、95%)。
 LCMS(ESI)m/z=486(M+Na)+
 保持時間:1.32分(分析条件SMDmethod_38)
化合物aa407の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 aa220-a(21g、36.8mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに4-ブロモ-2,6-ジメチルアニソール(CAS番号14804-38-7)を用いてaa407-aを得た(9.84g、52%)。
 LCMS(ESI)m/z=538(M+Na)+
 保持時間:1.44分(分析条件SMDmethod_38)
 化合物219と同様の手法にて、aa219-bの代わりにaa407-a(9.84g、19.1mmol)を用いて、aa407を得た(4.3g、95%)。
 LCMS(ESI)m/z=460(M+H)+
 保持時間:1.23分(分析条件SMDmethod_38)
化合物aa408の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 aa220-a(15g、26.3mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに5-ブロモ-2-クロロアニソール(CAS番号16817-43-9)を用いてaa408-aを得た(6.4g、46%)。
 LCMS(ESI)m/z=544(M+Na)+
 保持時間:0.89分(分析条件SMDmethod_39)
 化合物219と同様の手法にて、aa219-bの代わりにaa408-a(6.4g、12.3mmol)を用いて、aa408を得た(3.5g、62%)。
 LCMS(ESI)m/z=488(M+Na)+
 保持時間:1.00分(分析条件SMDmethod_26)
化合物aa409の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 aa220-a(5g、8.76mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに5-ブロモ-2-クロロベンゾトリフルオリド(CAS番号445-01-2)を用いてaa409-aを得た(3.8g、77%)。
 LCMS(ESI)m/z=582(M+Na)+
 保持時間:0.93分(分析条件SMDmethod_40)
 化合物219と同様の手法にて、aa219-bの代わりにaa409-a(3.8g、6.79mmol)を用いて、aa409を得た(3g、88%)。
 LCMS(ESI)m/z=526(M+Na)+
 保持時間:1.08分(分析条件SMDmethod_26)
化合物aa410の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 aa220-a(5g、8.76mmol)を用いて、化合物aa219-bと同様の手法にて4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに5-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)-1,3-ジフルオロベンゼン(CAS番号1221272-77-0)を用いてaa410-aを得た(3.5g、73%)。
 LCMS(ESI)m/z=566(M+Na)+
 保持時間:1.21分(分析条件SMDmethod_24)
 化合物219と同様の手法にて、aa219-bの代わりにaa410-a(3.5g、6.44mmol)を用いて、aa410を得た(1.9g、60%)。
 LCMS(ESI)m/z=488(M+H)+
 保持時間:0.99分(分析条件SMDmethod_41)
化合物aa411の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 aa220-a(1.00g、1.75mmol)、5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジメチルベンゼン(577mg、2.63mmol)および亜鉛(573mg、8.76mmol)のN、N-ジメチルアセトアミド(5.84mL)溶液に対して、臭化ニッケル(II)4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン錯体(85mg、0.175mmol)のN、N-ジメチルアセトアミド(2.92mL)溶液およびクロロトリメチルシラン(0.111mL、0.876mmol)を加え、窒素雰囲気下室温にて23時間撹拌した。tert-ブチルメチルエーテル(10mL)を加え、セライト上に硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通した後、5wt%エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液(40mL)を加え、抽出した。有機層を5wt%炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去しaa441-aを粗生成物として得た。
 aa441-aの粗生成物をTFE(8.76mL)に溶解し、TMSCl(0.667mL、5.26mmol)を加えて室温で30分撹拌した。これを減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸アセトニトリル溶液)にて精製することでaa441を得た(364mg,2工程45%)。
 LCMS(ESI)m/z=462(M-H)-
 保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
化合物aa414の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 aa414-a((2S,4R)-1-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸、Fmoc-Hyp-OH、CAS番号88050-17-3)(10.0g、28.3mmol)、シクロペンタノン(15.0mL、170mmol)のアセトニトリル(51.5mL)溶液に対して、クロロジメチルシラン(18.5mL、170mmol)を加え、室温にて28時間撹拌した。これに氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液(85mL)を30℃を超えないようゆっくりと滴下した。さらに2N水酸化ナトリウム水溶液(14mL)を加えpHを11とした。これにリン酸を加えてpHを7~8に調整し、TBME/ヘキサン(1/3、150mL)で洗浄した。水層にリン酸を加えてpHを3に調整し、TBME(150mL)で抽出し、さらにTBME(100mL)で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去しaa414を得た(11.7g、98%)。
 LCMS(ESI)m/z=422(M+H)+
 保持時間:0.91分(分析条件SQDFA05)
化合物aa415の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 化合物414と同様の手法にて、シクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを用いてaa415を得た(10.8g、94%)。
 LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+
 保持時間:0.86分(分析条件SQDFA05)
化合物aa443の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 化合物aa443-a(N-([(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル)-4-(メチル)-L-フェニルアラニン)を出発物質とし、化合物tp006-bの合成と同様の手法にて粗生成物aa443-b(2.39g、93%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=414.5(M+H)+
 保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa443-bの粗生成物を用いて、化合物tp006-cの合成と同様の手法にて化合物aa443(2.23g、85%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=454(M-H)+
 保持時間:0.99分(分析条件SQDFA05)
化合物aa511の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(20g、76.6mmol、CAS番号156243-64-0)のDMF溶液(200mL)にナトリウムメトキサイド(30wt%メタノール溶液、12g、66.7mmol)を窒素雰囲気下0℃にて加え、16時間撹拌した。これに0℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、化合物aa511-aを得た(18g、81%)。
 aa220-a(19g、33mmol)を用いて、化合物aa220-bと同様の手法にて5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに化合物aa511-aを用いてaa511-bを得た(15g、73%)。
 LCMS(ESI)m/z=596(M+Na)+
 (分析条件SMDmethod_33)
 化合物220と同様の手法にて、aa220-bの代わりにaa511-b(15g、26mmol)を用いて反応させ、逆相カラムクロマトグラフィー(水/アセトニトリル)にて精製することでaa511を得た(6.4g、4%)。
 LCMS(ESI)m/z=540(M+Na)+
 保持時間:1.26分(分析条件SMDmethod_38)
化合物aa512の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 ヨウ化銅(I)(1.22g、6.43mmol)、1,10-フェナントロリン(1.16g、6.43mmol)、フッ化カリウム(2.80g、48.2mmol)のDMSO溶液(100mL)に4-ブロモ-2-エチル-1-ヨードベンゼン(10g、32.1mmol)、ホウ酸トリメチル(0.33g、3.21mmol)、トリフルオロメチルトリメチルシラン(13.7g、96.5mmol)を窒素雰囲気下にて加えた。これを60℃にて16時間撹拌しろ過した。ろ液を1M塩酸で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、化合物aa512-aを得た(6.5g、78%)。
 aa220-a(7.4g、13mmol)を用いて、化合物aa220-bと同様の手法にて5-ブロモ-2-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼンの代わりに化合物aa512-aを用いてaa512-bを得た(4.8g、64%)。
 LCMS(ESI)m/z=576(M+Na)+
 (分析条件SMDmethod_25)
 化合物220と同様の手法にて、aa220-bの代わりにaa512-b(9.7g、18mmol)を用いて反応させ、逆相カラムクロマトグラフィー(水/アセトニトリル)にて精製することでaa512を得た(3.7g、42%)。
 LCMS(ESI)m/z=498(M+H)+
 保持時間:1.11分(分析条件SMDmethod_26)
化合物aa513の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 化合物aa395((2S,3S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-メトキシブタン酸、CAS番号1279029-70-7、5.00g、14.1mmol)をDCM(135mL)に懸濁させ、パラホルムアルデヒド(1.69g、56.3mmol)、硫酸マグネシウム(4.23g、35.2mmol)を加えた。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体(BF・OEt)(1.78mL、14.1mmol)を滴下し室温にて1.5時間撹拌した。シリカゲル(15g)を用いて固体を濾去し、固体をDCMで洗浄し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物にDCM(20mL)を加え、TES(6.74mL、42.2mmol)、水(0.253mL、14.1mmol)を加えた。これにBF・OEt(1.78mL、14.1mmol)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液に50%塩化ナトリウム水溶液(10mL)と水(5mL)を加えて10分撹拌した後DCMで抽出した。これを飽和食塩水(10mLx2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノールに溶解させ、ヘキサンで洗浄し、減圧下にて溶媒を留去して化合物aa513を得た(4.25g、82%)。
 LCMS(ESI)m/z=370(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDFA05)
化合物aa514の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 (S)-2-アミノ-2-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)酢酸塩酸塩(0.5g、2.81mmol)の1、4-ジオキサン/水=1/1溶液(28mL)に炭酸ナトリウム(0.895g、8.44mmol)とFmoc-OSu(0.893g、2.65mmol)を0℃にて加えた。これを室温にて30分撹拌し、TBMEで洗浄した。得られた水層にリン酸を加えてpHを2に調整し、TBMEで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去して化合物aa514を得た(1.03g、100%)。
 LCMS(ESI)m/z=364(M+H)+
 保持時間:1.18分(SMD method_04)
化合物aa515の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 (1S、3S)-1-アミノ-3-メトキシシクロブタン-1-カルボン酸(2.0g、13.8mmol)の1,4-ジオキサン/水=10/3溶液(46mL)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.12mL、34.4mmol)とFmoc-OSu(4.42g、13.1mmol)を加えた。これを室温にて90分撹拌し、TBME(60mL)希釈した後、2Mリン酸を加えてpHを3~4に調整した。有機層を分離し、水層をTBME(20mL)で抽出した。有機層を合わせてヘキサン(40mL)を加えたのち3.5%炭酸水素カリウム水溶液/アセトニトリル=4/1(20mL)で3回抽出した。水層にリン酸を加えてpHを3に調整し、TBME(20mL)で2回抽出した。得られた有機層を50%食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去して化合物aa515を得た(4.2g、87%)。
 LCMS(ESI)m/z=366(M-H)-
 保持時間:0.69分(SQDFA05)
化合物aa516の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 原料として(1R、3R)-1-アミノ-3-メトキシシクロブタン-1-カルボン酸(2.0g、13.8mmol)を用い、化合物aa515と同様の手法にて化合物aa516を得た(4.6g、95%)。
 LCMS(ESI)m/z=368(M+H)+
 保持時間:0.71分(SQDFA05)
1-2.ペプチド合成機によるペプチド固相合成に用いる、アミノ酸担持レジンの合成
 表5に記載したアミノ酸は以下に示す方法で合成し、レジンに担持させてペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。また化合物aa427~化合物aa438、化合物aa517~化合物aa527が担持されたレジンは、表5に記載したアミノ酸が担持されたレジンを原料として以下に示す方法で合成してペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。表6に記載したアミノ酸は商業的供給業者から購入し、レジンに担持させてペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。Fmocアミノ酸のレジンへの担持反応は、WO2013/100132もしくはWO2018/225864に記載の方法に従って行った。2-クロロトリチルクロライドレジン(100-200mesh、1%DVB)は渡辺化学工業株式会社及びChem-Impex社から購入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000226
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000228
レジンの合成
化合物aa362-resin合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 化合物aa362-resinは、WO2018/225864に記載の方法にて合成した。
 なお、本明細書では、レジンと化合物が結合した場合、レジン部位を○もしくはresinと表記する場合がある。2-クロロトリチル基については省略されることがある。また、レジン部位の反応点を明確にさせる目的で、○もしくはresinの表記に接続させて反応部位の化学構造を表記させる場合がある。上の構造では、化合物aa362-resinにおいて、レジン上の2-クロロトリチル基がMeAspの側鎖カルボン酸とエステル結合を介して結合している様子を示している。
化合物aa358-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 Fmoc-Asp(OAl)-OH(化合物aa358-a、(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸、CAS番号146982-24-3)(200g,506mmol),p-トルエンスルホン酸(5.7g,0.05当量)、パラホルムアルデヒド(45.6g,3当量)をトルエン(2000mL)に混合し、110℃にて16時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、0/100~30/70)で精製し、化合物aa358-b、(9H-フルオレン-9-イルメチル (4S)-5-オキソ-4-(2-オキソ-2-プロプ-2-エノキシエチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシラート)(175g,85%)を得た。同様に合成した別のバッチを混合し、次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+
 保持時間:1.407分(分析条件SMDmethod_20)
 化合物aa358-b(100g,245mmol),臭化亜鉛(ZnBr)(110g,496mmol),TES(56g,481.6mmol)のDCM(1L)混合溶液を、窒素雰囲気下、室温にて48時間撹拌した。同じスケールの4バッチの反応液を混合し、減圧下溶媒留去した。残渣をTBMEに溶解し、0.5Mリン酸バッファー(pH=約7.5)で10回抽出した。水層を混合し5N塩酸でpH2にし、酢酸イソプロピル(IPAC)で2回抽出した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。IPACを除くため、得られた残渣にTBMEを添加し減圧下溶媒留去することを6回繰り返し、化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)を得た(270g,54%)。
 LCMS(ESI)m/z=410(M+H)+
 保持時間:1.956分(分析条件SMDmethod_05)
 WSCI・HCl(0.506g,2.64mmol)をDMF(4.4mL)に溶解し、HOBt(0.356g,2.64mmol)、化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸、Fmoc-MeAsp(OAl)-OH)(0.9g,2.2mmol)を加え、0℃で10分撹拌した。反応液にモルホリン(0.23mL,2.64mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(9mL)を加え、0.5N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/水(1/1)、飽和食塩水/水(1/1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物aa358-dを粗生成物として得た(522mg,50%)。
 LCMS(ESI)m/z=479(M+H)+
 保持時間:0.87分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa358-d(446mg,0.932mmol)のDCM(1.86mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.8mg,0.0093mmol)を加え、更にフェニルシラン(0.081mL、0.653mmol)を滴下し、室温で30分撹拌した。反応液をTBMEで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を除去し、水層にリン酸(548mg)を加え、TBMEで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物aa358を得た(321mg,79%)。
 LCMS(ESI)m/z=439(M+H)+
 保持時間:0.69分(分析条件SQDFA05)
 Fmocアミノ酸のレジンへの担持反応は、WO2013/100132もしくはWO2018/225864に記載の方法に従って行った。フィルター付きの反応容器に2-クロロトリチルクロライドレジン(1.60mmol/g、100-200mesh、1%DVB、1g、1.6mmol)と脱水ジクロロメタン(13.3mL)を入れ、室温にて10分間振とうした。窒素圧をかけてジクロロメタンを除いた後、化合物aa358(317mg,0.723mmol)の脱水ジクロロメタン(13.3mL)溶液に、脱水メタノール(0.259mL,6.4mmol)及びDIPEA(0.671mL,3.84mmol)を加えた混合液を反応容器に添加し、30分間振とうした。窒素圧をかけて反応液を除いた後、脱水ジクロロメタン(13.3mL)に脱水メタノール(1.99mL)とDIPEA(0.671mL)を加えた混合液を反応容器に添加し、1時間30分振とうした。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ジクロロメタンを反応容器に添加し5分間振とうした後に窒素圧をかけて反応液を除いた。このジクロロメタンでのレジンの洗浄操作を更に2回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させ、化合物aa358-resin(1.22g,0.37mmol/g)を得た。
 レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下のとおり行った。得られた化合物aa358-resin(10.4mg)を反応容器に入れ、DMF(2mL)を加えて、室温にて1時間振とうした。その後、DBU(40μL)を加えて30℃で30分間振とうした。その後、反応混合液にDMF(8mL)を加え、その溶液1mLをDMF(11.5mL)で希釈した。得られた希釈溶液の吸光度(294nm)を測定し(Shimadzu、UV-1600PC(セル長1.0cm)を用いて測定)、化合物aa358-resinの担持量を0.370mmol/gと算出した。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットについてもペプチド合成に使用した。
化合物aa359-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)(1.5g,3.66mmol)を出発原料とし、化合物aa358-dの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにジメチルアミンのTHF溶液(2mol/L)を用いることで化合物aa359-aを得た(1.47g,92%)。
 LCMS(ESI)m/z=437(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa359-a(1.4g,3.21mmol)を用いて、化合物aa358の合成と同様の手法にて化合物aa359を得た(1.30g,quant.)。
 LCMS(ESI)m/z=397(M+H)+
 保持時間:0.70分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa359(1.21g,3.05mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa359-resinを得た(4.45g,担持量0.318mmol/g)。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物aa360-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)(30g,73.3mmol)を出発原料とし、化合物aa358-dの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにピロリジンを用いることで化合物aa360-aを得た(30.7g,91%)。
 LCMS(ESI)m/z=463(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa360-a(30.7g,66.4mmol)を用いて、化合物aa358の合成と同様の手法にて化合物aa360を得た(26.2g,93%)。
 LCMS(ESI)m/z=423(M+H)+
 保持時間:0.71分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa360(24.6g,58.2mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa360-resinを得た。(84.1g,担持量0.5216mmol/g)。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物aa361-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)(1.5g,3.66mmol)を出発原料とし、化合物aa358-aの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにアゼチジンを用いることで化合物aa361-aを得た(1.41g,86%)。
 LCMS(ESI)m/z=449(M+H)+
 保持時間:0.86分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa361-a(1.4g,3.12mmol)を用いて、化合物aa358の合成と同様の手法にて化合物aa361を得た(1.14g,89%)。
 LCMS(ESI)m/z=409(M+H)+
 保持時間:0.69分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa361(1.05g,2.57mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa361-resinを得た(3.64g,担持量0.2984mmol/g)。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物aa363-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)(5g,12.21mmol)を出発原料とし、化合物aa358-dの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに(1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩とアミンに対し1当量のDIPEAを用いることで化合物aa363-aを得た(5.8g,94%)。
 LCMS(ESI)m/z=505(M+H)+
 保持時間:0.87分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa363-a(5.8g,11.49mmol)を用いて、化合物aa358の合成と同様の手法にて化合物aa363を得た(5.1g,96%)。
 LCMS(ESI)m/z=465(M+H)+
 保持時間:0.69(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa363(5.1g,10.98mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa363-resinを得た(18.3g,担持量0.419mmol/g)。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物aa364-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)(0.5g,1.221mmol)を出発原料とし、化合物aa358-dの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに3,3-ジメチルピロリジンを用いることで化合物aa364-aを得た(359.6mg,60%)。
 LCMS(ESI)m/z=491(M+H)+
 保持時間:0.98分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa364-a(338mg,0.689mmol)を用いて、化合物aa358の合成と同様の手法にて化合物aa364を得た(226.2mg,73%)。
 LCMS(ESI)m/z=451(M+H)+
 保持時間:0.84分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa364(226mg,0.502mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa364-resinを得た(731mg,担持量0.455mmol/g)。
化合物aa365-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)(0.9g,2.198mmol)を出発原料とし、化合物aa358-dの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに4-メチルピペリジンを用いることで化合物aa365-aの粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸含有、水-アセトニトリル)で精製し、さらに20%酢酸エチル-ヘキサンに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物aa365-aを得た(0.587g,54%)。
 LCMS(ESI)m/z=491(M+H)+
 保持時間:1.02分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa365-a(535mg,1.09mmol)を用いて、化合物aa358の合成と同様の手法にて化合物aa365を得た(376.6mg,77%)。
 LCMS(ESI)m/z=451(M+H)+
 保持時間:0.85分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa365(364mg,0.808mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa365-resinを得た(1.2g,担持量0.403mmol/g)。
化合物aa366-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)(0.4g,0.977mmol)を出発原料とし、化合物aa358-dの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに1-(オキセタン-3-イル)ピペラジンを用いることで化合物aa366-aを得た(466mg,89%)。
 LCMS(ESI)m/z=534(M+H)+
 保持時間:0.64分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa366-a(466mg,0.873mmol)を用いて、化合物aa358の合成と同様の手法にて得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物aa366を得た(385mg,89%)。
 LCMS(ESI)m/z=494(M+H)+
 保持時間:0.50分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa366(385mg,0.78mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa366-resinを得た(1.49g,担持量0.266mmol/g)。
化合物aa367-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-オキソ-4-プロプ-2-エノキシブタン酸)(725mg,1.77mmol)を出発原料とし、化合物aa358-dの合成と同様の手法にて、化合物aa367-aを得た(164mg,20%)。
 LCMS(ESI)m/z=465(M+H)+
 保持時間:0.86分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa367-a(146.4mg,0.315mmol)を用いて、化合物aa358の合成と同様の手法にて化合物aa367を得た(111mg,83%)。同様に合成した別ロットも加え、次の反応を行った。
 LCMS(ESI)m/z=425(M+H)+
 保持時間:0.69分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa367(0.25g,0.589mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa367-resinを得た(1.06g,担持量0.283mmol/g)。
化合物aa368-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 窒素雰囲気下、0℃にてFmoc-Asp(OtBu)-OH(化合物aa368-a)、N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-L-アスパラギン酸 4-tert-ブチル、CAS番号71989-14-5)(5g,12.15mmol)とHOBt-1水和物(2.047g,13.37mmol)のDMF(24.3mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(0.991g,12.15mmol)、WSCI・HCl(2.8g,14.58mmol)、DIPEA(2.117mL,12.15mmol)を順に加え、0℃で50分撹拌した。反応液に酢酸エチル/ヘキサン(1/1,100mL)と飽和食塩水/水(1/1,50mL)を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物aa368-bを得た(5.02g,94%)。
 LCMS(ESI)m/z=439(M+H)+
 保持時間:1.03分(分析条件SQDAA05)
 化合物aa368-b(5g,11.4mmol)にトルエン(150mL)を加えて減圧下溶媒留去する操作を3回行った。残渣をDCM(5.06mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてTFA(10.13mL,137mmol)を滴下にて加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃に冷却してジエチルエーテル(10.1mL)を加え、8N水酸化ナトリウム水溶液(17.1mL)を滴下にて加えた。更に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液(7.6mL)、水(5mL)を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液/水(1/1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して化合物aa368を得た(2.63g,60%)。更なる精製は行わず次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=383(M+H)+
 保持時間:0.80分(分析条件SQDAA05)
 得られた化合物aa368(2.367g,6.19mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa368-resinを得た(9.07g,担持量0.399mmol/g)。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物aa369-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 化合物aa368-a(1g,2.43mmol)を出発原料とし、化合物aa368-bの合成と同様の手法にて、ジメチルアミン塩酸塩とDIPEAの代わりにモルホリンを用いることで化合物aa369-bを得た(713mg,61%)。
 LCMS(ESI)m/z=481(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa369-b(400mg,0.832mmol)を用いて、化合物aa368の合成と同様の手法にて、ただし後処理として8N水酸化ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミンを用いて化合物aa369を得た(353.4mg,100%)。
 LCMS(ESI)m/z=425(M+H)+
 保持時間:0.66分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa369(326mg,0.768mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa369-resinを得た(1.21g,担持量0.415mmol/g)。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物aa370-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 商業的供給業者より購入した化合物aa370(7.1g,21.82mmol)と2-クロロトリチルクロライドレジン(1.6mmol/g、100-200mesh、1%DVB、27.25g、43.6mmol)を用い、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa370-resinを得た(33.44g,担持量0.598mmol/g)。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物aa371-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 商業的供給業者より購入した化合物aa371(11.5g,33.9mmol)と2-クロロトリチルクロライドレジン(1.69mmol/g、100-200mesh、1%DVB、50g、84.5mmol)を用い、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa371-resinを得た(58.95g,担持量0.536mmol/g)。
 なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物aa372-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 商業的供給業者より購入した化合物aa372(1g,2.85mmol)と2-クロロトリチルクロライドレジン(1.6mmol/g、100-200mesh、1%DVB、7g、21.39mmol)を用い、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa372-resinを得た(7.19g,担持量0.377mmol/g)。
化合物aa386の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 化合物aa358-c(2g,4.88mmol)のDCM(15mL)溶液に、2-フェニルプロパン-2-イル 2,2,2-トリクロロアセトイミデート(2.74g,9.77mmol)をDCM溶液として加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物aa386-aを得た(2.10g,81%)。
 LCMS(ESI)m/z=550.3(M+Na)+
 保持時間:0.76分(分析条件SQDAA50)
 窒素雰囲気下、室温にて化合物aa386-a(2.1g,3.98mmol)のDCM(15mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.046g,0.04mmol)とフェニルシラン(0.343mL,2.79mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液をTBMEと5%炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、減圧下溶媒留去して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物aa386を得た(1.67g,86%)。
 LCMS(ESI)m/z=510(M+Na)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA05)
 得られた化合物aa386(1.17g,2.4mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて化合物aa386-resinを得た(3.6g,0.377mmol/g)。
化合物aa373-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 窒素雰囲気下、aa373-a(20g、50.58mmol)、パラホルムアルデヒド(4.56g、151.74mmol)及びp-トルエンスルホン酸(0.09g、0.5mmol)のトルエン(500mL)の懸濁液を105℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、aa373-b(20g、90%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+
 保持時間:1.05分(分析条件SMD method_02)
 窒素雰囲気下、aa373-b(20g、49.09mmol)及びトリエチルシラン(11.42g、98.18mmol)のDCM(200mL)溶液に臭化亜鉛(11.06g、49.09mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を炭酸カリウム水溶液に溶解し、ヘキサンで2回洗浄した。水相を塩酸でpH2にした後、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、aa373-c(15g、93%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=410(M+H)+
 保持時間:0.98分(分析条件SMD method_02)
 aa373-c(15.7g、38.35mmol)のDMF(110mL)-DCM(32mL)溶液にHOBt(5.7g、42.18mmol)を添加し、続いてWSCDI(8.82g、46.01mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌後、氷浴で冷却した。ジメチルアミン(1,90g、42.18mmol)を5分間かけて滴下した。反応混合物を氷冷下で反応完結まで撹拌後、酢酸エチルを添加した。得られた混合物を1N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してaa373-d(13g、78%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=437(M+H)+
 保持時間:1.86分(分析条件SMD method_02)
 窒素雰囲気下、aa373-d(1.70g、3.88mmol)と及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.045g、0.039mmol)のDCM(7.8mL)溶液にフェニルシラン(0.343mL、2.72mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌後、tert-ブチルメチルエーテル(17mL)で希釈した。得られた混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(17mL)を添加して、反応を停止した。分離した有機相を水(8.5mL)で抽出し、混合した水相にDCM(17mL)を添加した。得られた混合物にリン酸(1.36mL、23.31mmol)を滴下した。有機相を分離後、水相をDCM(17mL)で抽出し、混合した有機相を食塩水(17mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、aa373(1.31g、85%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=397(M+H)+
 保持時間:0.71分(分析条件SQDFA05)
 フィルター付きの反応容器(60mL)に2-クロロトリチルクロライドレジン(1.25mmol/g、5.3g, 6.62 mmol)とDCM(37mL)を入れ、室温にて45分間静置した。窒素圧をかけてDCMを除いた後、化合物aa373(1.31g、3.31mmol)、DIPEA(2.77mL、15.9mmol)及びメタノール(1.07mL、26.5mmol)のDCM(37mL)を溶液を反応容器に添加し、室温で60分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、DIPEA(2.77mL、15.9mmol)及びメタノール(7.5mL、185mmol)のDCM(37mL)溶液を反応容器に添加し、室温で90分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、DCM(37mL)を入れて混合後に窒素圧をかけて排出した。このDCMを用いたレジンの洗浄操作を計5回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一晩乾燥し、aa373-resin(6.07g)を得た。
 レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下の通り実施した。
 得られた化合物aa373-resin(10mg)を反応容器に入れ、DMF(4mL)を加えて、室温にて30分間振盪した。その後、DBU(40μL)を加えて30℃で15分間振とうした。その後、反応混合液にDMFを加えて10mLにし、その溶液80μLをDMFで希釈して液量を1mLにした。得られた希釈溶液をLC/MSで分析し(injection volume:5μL)、ジベンゾフルベンのUVarea値(294nm:4211.62、304nm:3791.08)より、aa373の担持量を0.404mmol/gと算出した。(濃度既知のFmoc-Gly-OH(商業的供給業者から購入)とDBUの混合溶液を標準物質として測定日毎に波長294nmと304nmにおけるジベンゾフルベンのUVarea値をもとに作成した検量線を用い、各々の波長で算出された担持量の平均値をレジンの担持量とした。
化合物aa375-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 窒素雰囲気下、aa358-d(10g、20.90mmol)の脱水DMF(50mL)溶液にDBU(3.15mL、20.90mmol)を室温で滴下し10分間撹拌した。反応混合物にピリジン塩酸塩(2.66g、22.99mmol)を室温で添加して10分間撹拌した。この反応混合物に、別途調製した活性エステル溶液(後述)を室温で添加し、続いてDIPEA(4.01mL、22.99mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で4時間15分撹拌後、酢酸エチル(100mL)、ヘキサン(20mL)及び1N塩酸(100mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル-ヘキサン(5:1)で抽出し(有機相総量約300mL)、有機相を1N塩酸(100mL)、水(100mL)、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mLx2)及び食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製した。これをTBME(100mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(1w/v%、50mL)で洗浄した。有機相を飽和食塩水/水(1/1、50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してaa375-b(9.98g、81%)を得た。
 活性エステル溶液の調製は以下の通りに実施した。
 窒素雰囲気下、(αS)-α-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]メチルアミノ]シクロペンタン酢酸(7.53g、19.85mmol)、WSCI・HCl(5.21g、27.2mmol)及びOxyma(3.56g、25.08mmol)の混合物に室温で脱水DMF(55mL)を添加し、40分間撹拌して得られた反応混合物を活性エステル溶液として用いた。
 LCMS(ESI)m/z=618(M+H)+
 保持時間:0.96分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、aa375-b(9.90g、16.03mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.185g、0.16mmol)の混合物に脱水DCM(15mL)を添加し、室温で撹拌した。得られた溶液にフェニルシラン(1.38mL、11.22mmol)を滴下した。得られた反応混合物を30分間撹拌後、TBME (100mL)を加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和水溶液を2倍希釈したもの)(100mL)をゆっくり滴下して反応を停止した。得られた混合物を水で2回抽出し(水相総量約150mL)、水相にDCM(100mL)及びリン酸(5.6mL)を添加した。得られた混合物をDCMで2回抽出し(有機相総量約200mL)、有機相を食塩水(80mLx2)で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られたaa375(9.57g、quant.)を次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=578(M+H)+
 保持時間:0.79分(分析条件SQDFA05)
 フィルター付きの反応容器(400mL)に2-クロロトリチルクロライドレジン(1.36mmol/g、20.5g, 15.07 mmol)とDCM(140mL)を入れ、室温にて1時間静置した。窒素圧をかけてDCMを除いた後、化合物aa375(9.50g、16.45mmol)、メタノール(5.32mL、132mmol)及びDIPEA(13.8mL、79mmol)のDCM(140mL)を溶液を反応容器に添加し、25℃、60rpmにて60分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、メタノール(20mL、493mmol)及びDIPEA(13.8mL、79mmol)のDCM(140mL)溶液を反応容器に添加し、25℃、60rpmにて60分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、DCM(140mL)を入れて混合後に窒素圧をかけて排出した。このDCMでのレジンの洗浄操作を計5回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一日乾燥して、aa375-resin(26.89g)を得た。
 レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下の通り実施した。
 得られた化合物aa375-resin(10mg)を反応容器に入れ、DMF(2mL)を加えて、室温にて1時間静置した。その後、DBU(40μL)を加えて25℃で30分間振とうした。その後、反応混合液にDMF(8mL)を加え、その溶液1mLをDMF(11.5mL)で希釈した。得られた希釈溶液の吸光度(294nm)を測定し(Shimadzu、UV-1600PC(セル長1.0cm)を用いて測定)、化合物aa375の担持量を0.415mmol/gと算出した。
化合物aa374-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 aa359-aを出発原料とし、化合物aa0375-bの合成と同様の手法にてaa374-bを得た(5.0g、43%)。
 LCMS(ESI)m/z=576.5(M+H)+
 保持時間:1.02分(分析条件SQDFA05)
 得られたaa374-bを用いて、化合物aa375の合成と同様の反応条件にてaa374を得た(0.786g、92%)。
 LCMS(ESI)m/z=536(M+H)+
 保持時間:0.85分(分析条件SQDFA05)
 得られたaa374を用いて、化合物aa375-resinの合成と同様の反応条件にてaa374-resinを得た(2.72g)。aa375-resinと同様にして担持量を0.345mmol/gと算出した。
化合物aa376―resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 フィルター付きの反応容器に化合物aa359-resin(10g、0.362mmol/g、3.62mmol)とDCM(100mL)を加えてレジンを膨潤させた。DCMを除いた後、レジンをDMF(100mL)にて4回洗浄した。DBUのDMF溶液(2%v/v、60mL)を加えて室温にて5分振とうした後、反応液を除いた。レジンをNMP(100mL)にて4回洗浄し、トリエチルアミン塩酸塩(1.57g、11.4mmol)のDCM溶液(100mL)にて洗浄した。レジンをDCM(100mL)にて4回洗浄し、THF(100mL)にて4回洗浄してレジンに担持された化合物aa376-aを得た。
 これにノシルクロライド(3.66g、16.5mmol)のTHF溶液(100mL)と2,4,6-コリジン(6.60mL、49.6mmol)を加えて室温にて3時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをTHF(100mL)で4回洗浄し、DCM(100mL)で4回洗浄してレジンに担持された化合物aa376-bを得た。レジンに担持された化合物aa376-bの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=347(M+H)+
 保持時間:0.45分(分析条件SQDFA05)
 この化合物376―b-レジンを6g量り取り、DCM(60mL)を加えて膨潤させた。DCMを除いた後、レジンをTHF(42mL)で3回洗浄した。トリフェニルホスフィン(2.85g、10.9mmol)のTHF溶液(20mL)にDIAD(2.11mL、10.9mmol)のTHF溶液(20mL)を加えて15分間振とうした。これにエタノール(1.27mL、21.7mmol)を加えて5分間静置した。これを上記のレジンに加えて室温にて1時間振とうした後、反応液を除いた。レジンをTHF(42mL)で4回洗浄し、DCM(42mL)で4回洗浄してレジンに担持された化合物aa376-cを得た。レジンに担持された化合物aa376-cの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=375(M+H)+
 保持時間:0.56分(分析条件SQDFA05)
 この化合物aa376-c-レジンにDCM(60mL)を加えて膨潤させた。DCMを除いた後、レジンをNMP(42mL)で3回洗浄した。DBU(1.64mL、10.9mmol)のNMP溶液と1-ドデカンチオール(4.93mL、21.7mmol)のNMP溶液(20mL)を加えて40℃にて1時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをNMP(42mL)で4回洗浄し、DCM(42mL)で4回洗浄した。これをDMF(42mL)で8回洗浄し、DCM(42mL)で4回洗浄してレジンに担持された化合物aa376-dを得た。レジンに担持された化合物aa376-dの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=189(M+H)+
 保持時間:0.14分(分析条件SQDFA05)
 この化合物376―d-レジンを5g量り取り、DCM(50mL)を加えて膨潤させた。DCMを除いた後、レジンをNMP(50mL)で4回洗浄した。化合物aa330(Fmoc-MeGly(cPent)-OH、2.75g、7.24mmol)をDCM(72mL)に溶解し、これにチオニルクロライド(1.32mL、18.1mmol)とDMF(0.056mL、0.724mmol)を加えて室温にて2時間撹拌した。これを減圧下溶媒を留去した後、NMP(70mL)と2,4,6-コリジン(2.4mL、18.1mmol)加えた。これを上記のレジンに加えて40℃にて1.5時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをNMP(50mL)で4回洗浄し、DCM(50mL)で4回洗浄してレジンに担持された化合物aa376を得た。レジンに担持された化合物aa376の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=551(M+H)+
 保持時間:0.86分(分析条件SQDFA05)
化合物aa377-resin、aa378-resin、aa379-resin、aa380-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 aa376-b-resinに対してaa376-c-resinと同様の手法にてエタノールの代わりに以下の表7に示すアルコールを反応させ、レジンに担持されたaa377-c~aa380-cを得た。これを用いてaa376-d-resinと同様の手法にてレジンに担持されたaa377-d~aa380-dを得た。これを用いてaa376-resinと同様の手法にてレジンに担持されたaa377~aa380を合成した。レジンに担持された化合物aa377~aa380の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
化合物aa381-resin、aa382-resin、aa383-resin、aa384-resin、aa385-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 aa359-resinの代わりにaa358-resinを用いてaa376-a-resinと同様の手法にてレジンに担持されたaa381-aを得た。これに対してaa376-b-resinと同様の手法にてレジンに担持されたaa381-bを得た。これに対してaa376-c-resinと同様の手法、もしくはエタノールの代わりに以下の表8に示すアルコールを反応させ、レジンに担持されたaa381-c~aa385-cを得た。これを用いてaa376-d-resinと同様の手法にてレジンに担持されたaa381-d~aa385-dを得た。これを用いてaa376-resinと同様の手法にてレジンに担持されたaa381~aa385を合成した。レジンに担持された化合物aa381~aa385の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000252
化合物aa427-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 フィルター付きの反応容器にaa374-resin(0.420mmol/g、10g)をいれ、ジクロロメタン(100mL)を加えて室温にて5分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをDMF(100mL)で4回洗浄した。続いて、レジンに2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:60mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmoc反応をおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、レジンをDMF(100mL)で6回洗浄した。得られたレジンに対し、Fmoc-MecVal-OH(化合物aa421)の伸長反応を実施した。伸長反応はFmoc-MecVal-OH(化合物aa421、2.95g、8.40mmol)とoxyma(597mg、4.20mmol)のDMF溶液(40 mL)をDIC(2.63mL、16.8mmol)と混合した溶液をレジンに加え、30℃にて86時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDMF(100mL)で6回、ジクロロメタン(100mL)で6回洗浄し、乾燥させることでaa427-a-resinを得た。
 得られたaa427-a-resinをジクロロメタン(100mL)を加えて室温にて5分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをDMF(100mL)で4回洗浄した。続いて、レジンに2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:60mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmoc反応をおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、レジンをDMF(100mL)で6回、ジクロロメタン(100mL)で6回洗浄した。得られたレジンに対し、Fmoc-Hyp(Et)-OH(化合物aa086)の伸長反応を実施した。伸長反応はまずFmoc-Hyp(Et)-OH(化合物aa086、6.41g、16.8mmol)のDCM溶液(84mL)に塩化チオニル(3.07mL、42.0mmol)とDMF(0.131mL、1.68mmol)を加えて窒素雰囲気下室温にて4時間撹拌した。これを減圧下溶媒と塩化チオニルを留去してFmoc-Hyp(Et)-OHの酸塩化物を得た。これをDCM(100mL)に溶解しコリジン(5.59mL、42.0mmol)と混合した溶液をレジンに加え、40℃にて13時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDMF(100mL)で6回、ジクロロメタン(100mL)で6回洗浄し、乾燥させることでaa427-resinを得た。レジンに担持された化合物aa427の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=789(M+H)+
 保持時間:0.84分(分析条件SQDFA05)
化合物aa428-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 aa427-a-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にてFmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Pro(4S-Me)-OH(化合物aa239)を用いてaa428-resinを得た。レジンに担持された化合物aa428の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=759(M+H)+
 保持時間:0.85分(分析条件SQDFA05)
化合物aa429-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 aa374-resinを用いて、化合物aa427-a-resinと同様の手法にてFmoc-MecVal-OHの代わりにFmoc-MecVal(3-Me2)-OH(化合物aa420)を用いてaa429-a-resinを得た。
 得られたaa429-a-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にてaa429-resinを得た。レジンに担持された化合物aa429の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=817(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA05)
化合物aa430-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 フィルター付きの反応容器にaa359-resin(0.320mmol/g、5g)をいれ、ジクロロメタン(50mL)を加えて室温にて5分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをDMF(50mL)で4回洗浄した。続いて、レジンに2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:30mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmoc反応をおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、レジンをDMF(50mL)で6回洗浄した。得られたレジンに対し、Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331)の伸長反応を実施した。伸長反応はFmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331、2.44g、6.40mmol)とHOOBt(653mg、4.00mmol)のNMP溶液(15mL)をDIC(1.50mL、9.60mmol)のDMF溶液(15mL)と混合した溶液をレジンに加え、50℃にて14時間振とうし、伸長反応の液相をフィルターで除去した後に再度Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331、2.44g、6.40mmol)とHOOBt(653mg、4.00mmol)のNMP溶液(15mL)をDIC(1.50mL、9.60mmol)のDMF溶液(15mL)と混合した溶液をレジンに加え、50℃にて14時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDMF(100mL)で4回、ジクロロメタン(100mL)で4回洗浄し、乾燥させることでaa430-a-resinを得た。
 得られたaa430-a-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にてFmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-MecVal-OHを用いてaa430-b-resinを得た。
 得られたaa430-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にてaa430-resinを得た。レジンに担持された化合物aa430の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=791(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA05)
化合物aa431-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 aa430-a-resinを用いて、化合物aa427-a-resinと同様の手法にてFmoc-MecVal-OHの代わりにFmoc-MecVal(3-Me2)-OH(化合物aa420)を用いてaa431-a-resinを得た。
 得られたaa431-a-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にてaa431-resinを得た。レジンに担持された化合物aa431の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=819(M+H)+
 保持時間:0.98分(分析条件SQDFA05)
化合物aa432-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 aa431-a-resinを用いて、合物化合物aa427-resinと同様の手法にてFmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Hyp(nPr)-OH(化合物aa246)を用いてaa432-resinを得た。レジンに担持された化合物aa432の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=833(M+H)+
 保持時間:1.03分(分析条件SQDFA05)
化合物aa433-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 aa431-a-resinを用いて、合物化合物aa427-resinと同様の手法にてFmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Hyp(iPr)-OH(化合物aa416)を用いてaa433-resinを得た。レジンに担持された化合物aa433の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=833(M+H)+
 保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
化合物aa434-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 aa431-a-resinを用いて、合物化合物aa427-resinと同様の手法にてFmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Hyp(cBu)-OH(化合物aa415)を用いてaa434-resinを得た。レジンに担持された化合物aa434の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=845(M+H)+
 保持時間:1.04分(分析条件SQDFA05)
化合物aa435-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 aa431-a-resinを用いて、合物化合物aa427-resinと同様の手法にてFmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Hyp(cPent)-OH(化合物aa414)を用いてaa435-resinを得た。レジンに担持された化合物aa435の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=859(M+H)+
 保持時間:1.08分(分析条件SQDFA05)
化合物aa436-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 aa431-a-resinを用いて、合物化合物aa427-resinと同様の手法にてFmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Pro(4-cPr)-OH(化合物aa278)を用いてaa436-resinを得た。レジンに担持された化合物aa436の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=801(M+H)+
 保持時間:0.99分(分析条件SQDFA05)
化合物aa437-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 aa362-resinを出発原料とし、化合物aa430-a-resinと同様の手法にてFmoc-MeNva(3-Et)-OHの代わりにFmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330)を用いてaa437-a-resinを得た。
 得られたaa437-a-resinを用いて、化合物aa427-a-resinと同様の手法にてaa437-b-resinを得た。
 得られたaa437-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にてaa437-resinを得た。レジンに担持された化合物aa437の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=829(M+H)+
 保持時間:0.93分(分析条件SQDFA05)
化合物aa438-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 aa360-resinを出発原料とし、化合物aa430-a-resinと同様の手法にてFmoc-MeNva(3-Et)-OHの代わりにFmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330)を用いてaa438-a-resinを得た。
 得られたaa438-a-resinを用いて、化合物aa427-a-resinと同様の手法にてaa438-b-resinを得た。
 得られたaa438-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にてaa438-resinを得た。レジンに担持された化合物aa438の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=815(M+H)+
 保持時間:0.87分(分析条件SQDFA05)
化合物aa439-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 (2R)-3-(tert-ブチルジスルファニル)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸(20.0g、46.3mmol)、(+)-カンファースルホン酸(752.6mg、3.2mmol、0.07等量)、パラホルムアルデヒド(13.9g、463.4mmol、10.0等量)のトルエン(200mL)混合液を、窒素雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物aa439-b(23g)を粗生成物として得た。
 LCMS(ESI)m/z=466.1(M+Na)+
 保持時間:1.560分(分析条件SMDmethod_20)
 上記により得られた化合物aa439-b(23g)とトリエチルシラン(60.2g、518mmol)のジクロロメタン(120mL)混合液に、窒素雰囲気下、室温にてトリフルオロ酢酸(120mL)を加え、40時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/水)で精製することで化合物aa439-c、(13g、2工程63%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=446.1(M+H)+
 保持時間:0.852分(分析条件SMDmethod_30)
 窒素雰囲気下、室温にて、化合物aa439-c(13.0g、29.2mmol)とWSCI・HCl(6.49g、33.84mmol、1.2等量)と3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBt)(5.23g、32.09mmol、1.1等量)をDMF(26mL)とDCM(90mL)の混合液に加え、5分間撹拌した。得られた反応液を0℃に冷却し、ジメチルアミン(2mol/LのTHF溶液、15.60mL、31.2mmol、1.07等量)を滴下にて加え、0℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸(1mol/L、130mL)で2回洗浄した後に、水(130mL)で1回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液(130mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(130mL)で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、化合物aa439-d(12.1g、88%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=495.2(M+Na)+
 保持時間:1.546分(分析条件SMDmethod_20)
 窒素雰囲気下、室温にて、化合物aa439-d(11.7g、24.7mmol)とエタノール(100mL)、DCM(150mL)、水(25mL)の混合液に、トリーn-ブチルホスフィン(6.0g、29.7mmol、1.2等量)を滴下にて加え、室温にて3時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(DCM)で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下溶媒留去した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、得られた混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/水)で精製することで化合物aa439-e(3.03g、32%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=407.2(M+Na)+
 保持時間:1.326分(分析条件SMDmethod_20)
 化合物aa439-e(2.80g,7.29mmol)とブロモ酢酸 tert-ブチル(2.10g、10.77mmol、1.5等量)のDMF(40mL)混合液を室温にて5分間撹拌し、そこに炭酸セシウム(2.80g、8.59mmol、1.2等量)を加え、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物aa439-f(3.1g)を粗生成物として得た。得られた粗生成物は更なる精製は行わずに次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=499.3(M+H)+
 保持時間:1.467分(分析条件SMDmethod_20)
 上記により得られた化合物aa439-f(3.1g)をトリフルオロ酢酸(TFA)(30mL)とジクロロメタン(DCM)(30mL)の混合液に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(C18、アセトニトリル/水)で精製し、得られた混合物を更に逆相高速カラムクロマトグラフィーにて精製し(アセトニトリル/水、TFA含む)、得られた溶出液をDCMで抽出した。得られた有機層を水、塩酸(1mol/L)で順に洗浄し、減圧下溶媒留去して化合物aa439(1.79g、2工程55%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=443.2(M+H)+
 保持時間:1.383分(分析条件SMDmethod_31)
 化合物aa439(0.46g,1.04mmol)を用いて、化合物aa358-resinの合成と同様の手法にて、化合物aa439-resinを得た(1.54g,担持量0.336mmol/g)。
化合物aa440-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 aa358-c(30.3g、74.0mmol)のDMF溶液(211mL)に0℃にてDIPEA(26.3mL,148mmol)を加えたのち、HATU(30.9g、81.0mmol)とN-メチルエタンアミン(6.97mL、81.0mmol)を加えた。これを0℃にて30分撹拌した後、トルエン(300mL)で希釈し、1N塩酸(600mL)を加えた。有機層を分離して水(300mL)で洗浄し、50%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、50%食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去して化合物aa440-aを粗生成物として得た(36.6g)。これをトルエン(211mL)に溶解し、DBU(11.0mL、74mmol)を0℃にて加えた。室温にて5分撹拌したのち1N塩酸(333mL)を加えて水層を分離した。水層をトルエン(333mL)で洗浄した後、50%水酸化ナトリウム水溶液(7.5mL)を加えてpHを8~9に調整した。これを酢酸エチル(200mL)で5回抽出し、有機層を50%食塩水(333mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去してaa440-bを粗生成物として得た(12.6g)。
 Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330、21g、55.2mmol)のDMF溶液(158mL)にoxyma(9.41g、66.2mmol)を0℃にて加えた。これにWSCI・HCl(14.8g、77mmol)を加えて室温にて30分撹拌した。これにaa440-b(12.6g、55.2mmol)のDMF溶液(31mL)とDIPEA(10.8mL、60.7mmol)を加えて室温にて15時間撹拌した。トルエン(250mL)と0.5N塩酸(250mL)を加え、有機層を50%炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、50%食塩水(250mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製してaa440-cを得た(25.6g、3工程59%)。
 LCMS(ESI)m/z=612(M+Na)+
 保持時間:3.27分(分析条件SMD method_03)
 aa440-c(25.3g、42.9mmol)のDCM溶液(86mL)にフェニルシラン(3.69mL、30.0mmol)を加えた。これにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(496mg、0.429mmol)を加えて室温にて30分撹拌した。これをTBME(250mL)で希釈し、50%炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)で抽出した。有機層をさらに50%炭酸水素ナトリウム水溶液(125mL)で抽出し、合わせた水層にリン酸(17.9mL、323mmol)を加えてpHを2~3に調整した。これをDCM(250mL)で抽出し、有機層を50%食塩水(250mL)で洗浄し、減圧下溶媒を留去してaa440を粗生成物として得た(23.6g)。
 LCMS(ESI)m/z=572(M+Na)+
 保持時間:2.64分(分析条件SMD method_03)
 得られたaa440(23.5g、42.8mmol)を用いて、化合物aa373-resinの合成と同様の反応条件にてaa440-resinを得た(79.2g)。aa373-resinと同様にして担持量を0.333mmol/gと算出した。
化合物aa441-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 WSCI・HCl(11.3g、58.9mmol)のDMF溶液(89mL)に窒素雰囲気下、0℃にてHOBt(7.30g、54.0mmol)を加えて5分間撹拌した。これにaa358-c(20.1g、49.1mmol)のDMF/DCM溶液(1/1、74mL)を加えて0℃にて30分間撹拌した。これにジエチルアミン(5.60mL、54.0mmol)を加えたのち室温にて2時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)で希釈し、1N塩酸(160mL)で洗浄し、水(200mL)で洗浄した。さらに50%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で2回洗浄し、50%食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去してaa441-aを粗生成物として得た(23.3g)。
 aa441-a(20.5g、44.2mmol)のDMF溶液(147mL)に窒素雰囲気下DBU(6.61mL、44.2mmol)を滴下し、室温にて5分間撹拌した。これにピリジン塩酸塩(5.62g、48.6mmol)を加えて室温にて10分間撹拌した。これにFmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330、15.9g、42.0mmol)とoxyma(7.54g、53.0mmol)のDMF溶液(147mL)にWSCI・HCl(11.9g、61.9mmol)を加えて室温で30分間撹拌したものを加えた。さらにDIPEA(8.47mL、48.6mL)を加えたのち室温にて17時間撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)で希釈し、1N塩酸(200mL)で2回洗浄した。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、合わせた有機層を水(200ml)で洗浄し、50%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で2回洗浄し、50%食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて2回精製してaa441-bを得た(13.7g、52%)。
 LCMS(ESI)m/z=626(M+Na)+
 保持時間:1.50分(分析条件SMD method_04)
 化合物aa440と同様の手法にて、aa440-cの代わりaa441-b(13.7g、22.7mmol)を用いてaa441を粗生成物として得た(10.5g)。
 LCMS(ESI)m/z=586(M+Na)+
 保持時間:1.17分(分析条件SMD method_05)
 得られたaa441(10.5g、18.6mmol)を用いて、化合物aa373-resinの合成と同様の反応条件にてaa441-resinを得た(36.3g)。aa373-resinと同様にして担持量を0.362mmol/gと算出した。
化合物aa442-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
 化合物aa441-aと同様の手法にて、ジエチルアミンの代わりにN-メチルプロピルアミンを用いてaa442-aを粗生成物として得た(23.6g)。
 化合物aa441-bと同様の手法にて、aa441-aの代わりに442-a(22.9g、49.4mmol)を用いてaa442-bを得た(15.9g、53%)。
 LCMS(ESI)m/z=626(M+Na)+
 保持時間:1.51分(分析条件SMD method_04)
 化合物aa441と同様の手法にて、aa441-bの代わりに442-b(15.9g、26.4mmol)を用いてaa442を得た(13.7g、92%)。
 LCMS(ESI)m/z=564(M+H)+
 保持時間:1.28分(分析条件SMD method_04)
 得られたaa442(13.6g、24.2mmol)を用いて、化合物aa373-resinの合成と同様の反応条件にてaa442-resinを得た(47.1g)。aa373-resinと同様にして担持量を0.348mmol/gと算出した。
化合物aa517-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 aa427-a-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、2% DBU/DMF溶液の代わりに2% DBU/トルエン溶液を用い、Fmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Hyp(3)(Me)-OHを用いてaa517-resinを得た。レジンに担持された化合物aa517-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=773(M+H)+
 保持時間:0.82分(分析条件SQDFA05)
化合物aa518-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 aa427-a-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、2% DBU/DMF溶液の代わりに2% DBU/トルエン溶液を用い、Fmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Pro(4-cPr)-OHを用いてaa518-resinを得た。レジンに担持された化合物aa518-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=787(M+NH4)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA05)
化合物aa520-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 aa430-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、2% DBU/DMF溶液の代わりに2% DBU/トルエン溶液を用い、Fmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Pro(4-cPr)-OHを用いてaa520-resinを得た。レジンに担持された化合物aa520-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=770.5(M-H)-
 保持時間:0.90分(分析条件SQDFA05)
化合物aa524-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 aa430-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、Fmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Hyp(iPr)-OHを用いてaa524-resinを得た。レジンに担持された化合物aa524-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=802.6(M-H)-
 保持時間:0.92分(分析条件SQDFA05)
化合物aa525-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 aa430-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、Fmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Hyp(cBu)-OHを用いてaa525-resinを得た。レジンに担持された化合物aa525-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=814.6(M-H)-
 保持時間:2.85分(分析条件SQDFA05long)
化合物aa519-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
 原料として化合物aa359-resin(0.525mmol/g,100mgx24)を用い、Fmoc-MeIle-OHを用いた本実施例で記載した基本となるFmoc法によるペプチド伸長反応を行い、化合物aa519-a-resinを得た。なお伸長反応では縮合剤としてHOOBtとDICを用いて50℃で10時間反応させたのち反応溶液を溶出させ、再度反応溶液を加えて50℃で10時間反応させた。レジンに担持された化合物aa519-a-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 保持時間:0.80分(分析条件SQDFA05)
 aa519-a-resinを用いて、化合物aa427-a-resinと同様の手法にて、aa519-b-resinを得た。レジンに担持された化合物aa519-b-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 保持時間:0.86分(分析条件SQDFA05)
 aa519-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、2% DBU/DMF溶液の代わりに2% DBU/トルエン溶液を用い、Fmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Pro(4-cPr)-OHを用いてaa519-resinを得た。レジンに担持された化合物aa519-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=756.6(M-H)-
 保持時間:0.87分(分析条件SQDFA05)
化合物aa521-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 原料として化合物aa359-resin(0.525mmol/g,100mgx24)を用い、Fmoc-MeAla(tBu)-OHを用いた本実施例で記載した基本となるFmoc法によるペプチド伸長反応を行い、化合物aa521-a-resinを得た。なお伸長反応では縮合剤としてHOOBtとDICを用いて50℃で10時間反応させたのち反応溶液を溶出させ、再度反応溶液を加えて50℃で10時間反応させた。レジンに担持された化合物aa521-a-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 保持時間:0.85分(分析条件SQDFA05)
 aa521-a-resinを用いて、化合物aa427-a-resinと同様の手法にて、aa521-b-resinを得た。レジンに担持された化合物aa521-b-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 保持時間:0.90分(分析条件SQDFA05)
 aa521-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、2% DBU/DMF溶液の代わりに2% DBU/トルエン溶液を用い、Fmoc-Hyp(Et)-OHの代わりにFmoc-Pro(4-cPr)-OHを用いてaa521-resinを得た。レジンに担持された化合物aa521-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=770.7(M-H)-
 保持時間:0.90分(分析条件SQDFA05)
化合物aa522-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 フィルター付きの反応容器にaa359-resin(0.525mmol/g、2g)をいれ、ジクロロメタン(20mL)を加えて室温にて5分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをDMF(14mL)で2回洗浄した。続いて、レジンに2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:14mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmoc反応をおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、レジンをDMF(14mL)で4回洗浄した。得られたレジンに対し、Fmoc-MeAlgly-OHの伸長反応を実施した。伸長反応はFmoc-MeAlgly-OH(1.48g、4.20mmol)とHOAt(357mg、2.63mmol)のNMP溶液(6mL)をDIC(689mg、5.46mmol)のDMF溶液(7.2mL)と混合した溶液をレジンに加え、40℃にて16時間振とうし、伸長反応の液相をフィルターで除去した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDMF(8mL)で4回、ジクロロメタン(8mL)で4回洗浄し、乾燥させることでaa522-a-resinを得た。レジンに担持された化合物aa522-aの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 保持時間:0.74分(分析条件SQDFA05)
 aa522-a-resinを用いて、化合物aa427-a-resinと同様の手法にて、aa522-b-resinを得た。レジンに担持された化合物aa522-b-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 保持時間:0.80分(分析条件SQDFA05)
 aa522-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、2% DBU/DMF溶液の代わりに2% DBU/トルエン溶液を用いてaa522-resinを得た。レジンに担持された化合物aa522-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=760.5(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDFA05)
化合物aa523-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
 フィルター付きの反応容器にaa359-resin(0.525mmol/g、2g)をいれ、ジクロロメタン(20mL)を加えて室温にて5分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをDMF(14mL)で2回洗浄した。続いて、レジンに2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:14mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmoc反応をおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、レジンをDMF(14mL)で4回洗浄した。得られたレジンに対し、Fmoc-MeMethagly-OHの伸長反応を実施した。伸長反応はFmoc-MeMethagly-OH(1.54g、4.20mmol)とHOAt(357mg、2.63mmol)のNMP溶液(6mL)をDIC(689mg、5.46mmol)のDMF溶液(7.2mL)と混合した溶液をレジンに加え、40℃にて16時間振とうし、伸長反応の液相をフィルターで除去した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDMF(8mL)で4回、ジクロロメタン(8mL)で4回洗浄し、乾燥させることでaa523-a-resinを得た。レジンに担持された化合物aa523-aの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 保持時間:0.78分(分析条件SQDFA05)
 aa523-a-resinを用いて、化合物aa427-a-resinと同様の手法にて、aa523-b-resinを得た。レジンに担持された化合物aa523-b-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 保持時間:0.84分(分析条件SQDFA05)
 aa523-b-resinを用いて、化合物aa427-resinと同様の手法にて、2% DBU/DMF溶液の代わりに2% DBU/トルエン溶液を用いてaa523-resinを得た。レジンに担持された化合物aa523-resinの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=774.4(M+H)+
 保持時間:0.82分(分析条件SQDFA05)
化合物aa526-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 フィルター付きの反応容器にaa374-resin(0.420mmol/g、100mg)をいれ、DMF(1mL)を加えて室温にて5時間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをDMF(1mL)で2回洗浄した。続いて、レジンに2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:0.8mL)を加えて室温にて5分間振とうし、脱Fmoc反応をおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、レジンをDMF(1mL)で2回洗浄した。さらにHOAt(11mg、0.084mmol)、DIPEA(0.015mL、0.084mmol)のDMF溶液(1mL)で洗浄した後、DMF(1mL)で3回洗浄した。これに1-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸(HO-cVal-OH、15mg、0.126mmol)、HATU(48mg、0.126mmol)、HOAt(17mg、0.126mmol)、DIPEA(0.022mL、0.126mmol)のDMF溶液(1mL)を加えて40℃にて18時間振とうさせた。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDMF(1mL)で3回洗浄し化合物aa526-a-resinを得た。レジンに担持された化合物aa526-aの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=412(M+H)+
 保持時間:0.53分(分析条件SQDFA05)
 フィルター付きの反応容器に化合物aa526-a-resin(50mg)をいれ、ジクロロメタン(1mL)で4回洗浄した。これにFmoc-Hyp(Et)-OH(80mg、0.210mmol)、DIC(0.033mL、0.210mmol)のDCM溶液(1.5mL)にDMAP(2.57mg、0.021mmol)のDMF溶液(1mL)を混ぜたものを加えて40℃にて22時間振とうさせた。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDCM(1mL)で4回洗浄し化合物aa526-b-resinを得た。レジンに担持された化合物aa526-bの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=775.7(M+H)+
 保持時間:0.96分(分析条件SQDFA05)
 フィルター付きの反応容器に化合物aa526-b-resin(50mg)をいれ、DCM(1mL)を加えて室温にて15分振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをDMF(1mL)で2回洗浄した。続いて、レジンに0.1MのHOBtを含む2% DBU/DMF溶液(0.5mL)を加えて30℃にて5分間振とうし、脱Fmoc反応をおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、レジンをDMF(1mL)で2回洗浄した。さらにHOAt(5.4mg、0.04mmol)、DIPEA(0.007mL、0.04mmol)のDMF溶液(1mL)で洗浄した後、DMF(1mL)で3回洗浄した。これにFmoc-Hph(4-CF3-3-OMe)-OH(30mg、0.06mmol)、HOAt(8.2mg、0.06mmol)、DIC(0.011mL、0.072mmol)のDMF溶液(0.5mL)を加えて30℃にて8時間振とうさせた。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDMF(1mL)で3回洗浄し、さらにDCM(1mL)で3回洗浄して化合物aa526-c-resinを得た。レジンに担持された化合物aa526-cの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1034.8(M+H)+
 保持時間:1.05分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa526-c-resin(2g)を用いて、化合物aa526-c-resinの合成と同様の手法にてFmoc-Hph(4-CF3-3-OMe)-OHの代わりにtp006を用いて化合物aa526-resinを得た。レジンに担持された化合物aa526の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1456.0(M-H)-
 保持時間:1.11分(分析条件SQDFA05)
化合物aa527-resinの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 化合物aa526-c-resin(2g)を用いて、化合物aa526-c-resinの合成と同様の手法にてFmoc-Hph(4-CF3-3-OMe)-OHの代わりにtp007を用いて化合物aa527-resinを得た。レジンに担持された化合物aa527の少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1402.0(M-H)-
 保持時間:1.10分(分析条件SQDFA05)
1-3.ペプチド合成機によるペプチド固相合成
 WO2013/100132もしくはWO2018/225864に記載の方法にて、環状ペプチド化合物(表38)を合成した。ペプチド合成機(Multipep RSおよびRSi;Intavis社製)を用いて、下記にさらに詳細を示すFmoc法によりペプチド合成を行い、操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。なお、表38に記載の環状ペプチドを構成する各アミノ酸残基およびオリゴペプチドの正式名称、構造、および略称の関係は上述の表2~6および以下の表9、表10、表9-1、表17、表21-7、表29-1から把握される。
 Fmoc法によるペプチド合成法(基本となるペプチド合成法)を、以下の1-3-1~1-3-5に詳述する。
1-3-1.アミノ酸のN末端からのFmoc法によるペプチド伸長反応
 ペプチド化合物はIntavis社製ペプチド合成機(Multipep RSもしくはMultipep RSi)を用いて、Fmoc保護アミノ酸を用いた固相合成法により合成した。操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。
 目的とするペプチドを構成するFmoc保護アミノ酸(0.3~0.6mol/L)、およびカルボキシ基の活性化剤としてHOAt、oxymaもしくはHOOBt(0.375mol/L)を、NMPまたはNMP/DMF(1/1)に溶解させて溶液1を調製した。Fmoc保護アミノ酸が上記溶媒に難溶の場合、20~30%(v/v)となるようDMSOを添加して溶液1を調製した。側鎖にTHP保護基を有するFmoc保護アミノ酸として、例えばFmoc-Ser(THP)-OH、Fmoc-MeSer(THP)-OHを用いた場合はカルボキシ基の活性化剤としてoxymaを用いて溶液1を調製し、モレキュラシーブス4A1/8(和光純薬工業)またはモレキュラシーブス4A1/16(和光純薬工業)を添加してペプチド合成に用いた。α、αジ置換のFmocアミノ酸として、例えばFmoc-cVal-OH(化合物aa301)、Fmoc-cLeu-OH(化合物aa302)、Fmoc-cHex-OH(化合物aa306)、Fmoc-cVal(3-Me2)-OH(化合物aa303)、Fmoc-cVal(3-F2)-OH)(化合物aa307)、Fmoc-AoxeC-OH(化合物aa318)、Fmoc-Aib-OH(化合物aa315)、Fmoc-(Me)Abu-OH(化合物aa316)を用いた場合はカルボキシ基の活性化剤としてoxymaを用いて溶液1を調製した。セリンの誘導体として例えば、Fmoc-MeSer(nPr)-OH(化合物aa016)、Fmoc-MeSer(cPr)-OH(化合物aa020)、Fmoc-MeSer(Tfe)-OH(化合物aa021)、Fmoc-MeSer(Et)-OH(化合物aa022)、Fmoc-MeSer(iPen)-OH(化合物aa249)、Fmoc-D-MeSer(nPr)-OH(化合物aa250)、Fmoc-MeSer(Me)-OH(化合物aa252)を用いた場合はカルボキシ基の活性化剤としてHOAtもしくはHOOBtを用いて溶液1を調製した。アゼチジン及びその誘導体として、例えばFmoc-Aze(2)-OH(化合物076)、Fmoc-D-Aze(2)-OH(化合物aa079)、Fmoc-Aze(2)(3S-Me)-OH(化合物aa098)、Fmoc-Aze(2)(3R-Me)-OH(化合物aa099)、Fmoc-Aze(2)(3-Me2)-OH(化合物aa100)を用いた場合はカルボキシ基の活性化剤としてHOOBtを用いて溶液1を調製した。N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(10%v/v)とN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)を混合し、溶液2を調製した。
 N末端がFmoc基で保護されたアスパラギン酸の側鎖カルボン酸部位、またはN末端がFmoc基で保護されたアミノ酸の主鎖カルボン酸部位が結合した2-クロロトリチルレジン(100mg)を固相反応容器に加え、ペプチド合成機にセットした。このレジン(100mg)にジクロロメタン(DCM)(0.8mL)を加えて1時間静置することでレジンの膨潤を行った。その後、溶液をフリットから排出した。溶液1および溶液2をペプチド合成機にセットし、ペプチド合成機による自動合成を開始した。
 レジンを含む固相反応容器に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)のDMF溶液(2%v/v、0.7mL)を添加し、室温にてN末端のFmoc基の脱保護を行った。1残基目の脱保護においては4.5分間反応させ、2残基目以降の脱保護においては10分間反応させた後、溶液をフリットから排出した。そこにDMF(0.7mL)を加え、5分静置後、溶液をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に3回繰り返すことで、レジン上に結合したアミノ酸、またはペプチドのN末端のFmoc基が除去されてアミノ基となったレジンを得た。洗浄工程としてはDMF(0.7mL)で1回洗浄した後、DIPEA・HOAt(レジンに対して2等量)のトルエン溶液(0.7mL)で1回洗浄し、さらにDMF(0.7mL)で3回洗浄する手法を採用することもある。
 続いて、溶液1(0.3mL)と溶液2(0.36mL)を合成機のmixing vialで混合した後に、上記脱保護処理後のレジンに添加し、固相反応容器を40℃に加温した。難伸長配列の場合は必要に応じて60℃まで加温した。レジン上のアミノ基とFmoc保護アミノ酸の縮合反応は、2.5時間反応させた。難伸長配列の場合は必要に応じて20時間反応させた。α、α-ジ置換のFmocアミノ酸の場合は必要に応じて60℃に加温して16時間反応させた。アゼチジンおよびその誘導体のFmoc保護アミノ酸の場合は必要に応じて50℃に加温して10時間反応させたのち溶液2(0.36mL)を再度加えてさらに50℃にて10時間反応させた。反応後、溶液をフリットから排出した。伸長効率が低い場合、このFmoc保護アミノ酸の縮合反応を更に1回または2回繰り返して行った。例えば化合物aa358-resin(Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-mor)や化合物aa359-resin(Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-NMe2)に対するN-アルキル化されたFmoc保護アミノ酸の縮合反応が該当する。MecValおよびMecLeuのFmoc保護アミノ酸の場合は必要に応じて60℃に加温して6時間反応させたのち、溶液2(0.36mL)を再度加えてさらに60℃にて6時間反応させた。この操作を繰り返し合計24時間反応させた。さらにMecValおよびMecLeuに続いてプロリンおよびその誘導体のFmoc保護アミノ酸を伸長させる際は、60℃に加温して6時間反応させたのち溶液2(0.36mL)を再度加えてさらに60℃にて6時間反応させたあと溶液をフリットから排出する操作を3回行った。次いでレジンをDMF(0.7mL)で3回洗浄した。このFmoc基の脱保護反応に次ぐFmocアミノ酸の縮合反応を1サイクルとし、このサイクルを繰り返すことでレジン表面上にペプチドを伸長させた。ペプチド伸長完了後、DBUのDMF溶液(2%v/v、0.7mL)をレジンに添加し、15分反応させてFmoc基の脱保護反応を行った後、溶液をフリットから排出した。得られたレジンをDMF(0.7mL)で4回洗浄後、DCM(0.7mL)で4回洗浄した。
1-3-2.伸長したペプチドのレジンからの切り出し
 WO2013/100132、WO2018/225864に記載の方法、または上記の方法によって得られたレジンに対し0.75%(v/v)のDIPEAを含む2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)/DCM(1/1,v/v,2mL)を加え、室温で2時間反応させてレジンからのペプチド鎖の切り出し反応を行った。反応後、チューブ内の溶液をフリットから回収した。残ったレジンに2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)/DCM(1/1,v/v,1mL)を加え、溶液をフリットから回収する操作を2回行った。得られた全ての切り出し溶液を混合し、DMF(4mL)または1,2-ジクロロエタン(4mL)を混合した後、Genevac社製ハイスループット遠心エバポレーター(HT-12)により減圧下溶媒留去した。
1-3-3.切り出したペプチドの環化法
 上記の方法により得られた残渣をDMF(4mL)とDCM(4mL)の混合液に溶解し、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)のDMF溶液(0.5M、1.5等量)もしくはO-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)のDMF溶液(0.5M、1.5等量)と、DIPEA(1.8等量)を加え、室温にて2時間撹拌することで、N末端のアミノ基とC末端のカルボキシ基との縮合環化反応を行った。等量数は原料として用いたレジンのアミノ酸担持率(mmol/g)に使用したレジン量(通常は100mg)を乗算したものを基準に計算した。目的の環状ペプチドの生成はLC/MS測定(Waters社製SQ Detector2)によって確認した後、反応液をGenevac社製ハイスループット遠心エバポレーター(HT-12)により減圧下溶媒留去した。
1-3-4.環状ペプチドが有する側鎖官能基の保護基の脱保護
 側鎖にTHP保護された水酸基を有するFmoc保護アミノ酸、例えばFmoc-Ser(THP)-OH(化合物aa073)、Fmoc-MeSer(THP)-OH(化合物aa044)、Fmoc-Hyp(THP)-OH(化合物aa279)、Fmoc-Hyp(3)(THP)-OH(化合物aa265)、Fmoc-cisHyp(THP)-OH(化合物267)およびFmoc-cisHyp(3)(THP)-OH(化合物aa264)を用いて合成した配列、およびFmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-OPis(化合物aa386-resin)を用いて合成した配列においては、上記で得られた残渣に硫酸水素テトラメチルアンモニウム(0.05M)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアルコール(HFIP)溶液(2%(v/v)のトリイソプロピルシラン(TIPS)、1%(v/v)の1,2-ジクロロエタンを含む)を4mL加え、残渣を溶解させた後、室温にて4時間静置することでTHP保護基もしくはPis保護基の脱保護を行った。反応完結をLC/MS(Waters社製SQ Detector2)で確認した後、反応液にジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(70μL)を加え、Genevac社製ハイスループット遠心エバポレーター(HT-12)により減圧下溶媒留去した。この脱保護反応においてHFIPの代わりに別のフルオロアルコール、例えば2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)なども用いることができる。
1-3-5.環状ペプチドの精製法
 上記の方法により得られた残渣にDMSOもしくはDMFおよびアセトニトリルを加え、不溶物をフィルターろ過にて取り除いた後、preparative-HPLCで精製した。精製装置はWaters Auto Purification Systemを用い、カラムはYMC-Actus Triart C18(内径20mm,長さ100mm)もしくはYMC-Actus Triart Phenyl(内径20mm,長さ100mm)を使用し、移動相はメタノール-酢酸アンモニウム水溶液(50mmol/L)もしくは0.1%のギ酸を含むアセトニトリル-水を使用した。化合物を主成分として含むフラクションを選別し、各フラクションの溶液量と同量のDMSOを加え、Genevac社製ハイスループット遠心エバポレーター(HT-12)により減圧下溶媒留去した。得られた残渣をDMSOに溶解し、必要に応じてフラクションを統合し、再度Genevac社製ハイスループット遠心エバポレーター(HT-12)により減圧下溶媒留去して目的の環状ペプチドを得た。
化合物PP0247の合成
 原料として化合物aa375-resin(0.448mmol/g,100mg)を用い、Fmoc-cLeu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-3-Cl)-OH、Fmoc-MeGly-OH、Fmoc-nPrPhe(4-CF3)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Azp(2)-OHをFmoc保護アミノ酸として用いた。上述のFmoc法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化(環化試薬として(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)を使用)、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物PP0247(12.7mg、19%)を得た。
化合物PP0247
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 LCMS(ESI)m/z=1517.6(M+H)+
 保持時間:7.775分(分析条件SSC-AA-02/03)
 表5および表6に示されるアミノ酸が担持されたレジンを原料とし、化合物PP0247の製造法と同様に、上述のFmoc法に準じて以下の化合物を製造した。必要に応じて脱保護反応を追加した。
 化合物PP0001、PP0002、PP0003、PP0004、PP0006、PP0007、PP0011、PP0013、PP0014、PP0015、PP0016、PP0018、PP0019、PP0020、PP0021、PP0022、PP0023、PP0024、PP0025、PP0027、PP0028、PP0029、PP0030、PP0031、PP0032、PP0037、PP0039、PP0041、PP0042、PP0043、PP0044、PP0045、PP0047、PP0048、PP0049、PP0050、PP0051、PP0067、PP0068、PP0070、PP0071、PP0076、PP0077、PP0078、PP0138、PP0141、PP0144、PP0145、PP0146、PP0148、PP0149、PP0150、PP0151、PP0152、PP0153、PP0154、PP0155、PP0156、PP0158、PP0162、PP0165、PP0166、PP0168、PP0169、PP0170、PP0171、PP0172、PP0173、PP0174、PP0175、PP0176、PP0177、PP0178、PP0179、PP0180、PP0181、PP0182、PP0183、PP0184、PP0185、PP0186、PP0187、PP0188、PP0189、PP0190、PP0191、PP0192、PP0193、PP0194、PP0195、PP0196、PP0197、PP0198、PP0199、PP0200、PP0201、PP0202、PP0203、PP0204、PP0205、PP0206、PP0207、PP0208、PP0209、PP0212、PP0217、PP0220、PP0221、PP0222、PP0223、PP0224、PP0225、PP0226、PP0227、PP0228、PP0229、PP0230、PP0231、PP0232、PP0233、PP0234、PP0235、PP0236、PP0237、PP0238、PP0239、PP0240、PP0241、PP0247、PP0248、PP0249、PP0250、PP0251、PP0252、PP0253、PP0254、PP0256、PP0257、PP0258、PP0259、PP0260、PP0261、PP0262、PP0263、PP0264、PP0265、PP0266、PP0267、PP0268、PP0269、PP0270、PP0271、PP0272、PP0273、PP0274、PP0275、PP0276、PP0277、PP0278、PP0279、PP0281、PP0282、PP0283、PP0284、PP0285、PP0286、PP0287、PP0288、PP0289、PP0290、PP0291、PP0292、PP0293、PP0294、PP0295、PP0296、PP0297、PP0298、PP0299、PP0300、PP0301、PP0302、PP0303、PP0304、PP0305、PP0306、PP0307、PP0308、PP0309、PP0310、PP0311、PP0312、PP0313、PP0314、PP0315、PP0320、PP0321、PP0322、PP0323、PP0324、PP0325、PP0326、PP0327、PP0328、PP0329、PP0330、PP0331、PP0332、PP0333、PP0334、PP0335、PP0336、PP0337、PP0338、PP0339、PP0340、PP0341、PP0342、PP0343、PP0344、PP0345、PP0346、PP0347、PP0348、PP0349、PP0350、PP0351、PP0352、PP0353、PP0354、PP0355、PP0356、PP0357、PP0358、PP0359、PP0360、PP0361、PP0362、PP0363、PP0364、PP0365、PP0366、PP0367、PP0368、PP0369、PP0370、PP0371、PP0372、PP0373、PP0374、PP0375、PP0376、PP0377、PP0378、PP0379、PP0380、PP0381、PP0382、PP0383、PP0384、PP0385、PP0386、PP0387、PP0388、PP0389、PP0390、PP0392、PP0393、PP0394、PP0395、PP0396、PP0397、PP0398、PP0399、PP0400、PP0401、PP0402、PP0403、PP0404、PP0405、PP0406、PP0407、PP0408、PP0409、PP0410、PP0411、PP0412、PP0413、PP0414、PP0415、PP0416、PP0417、PP0418、PP0419、PP0420、PP0421、PP0422、PP0423、PP0424、PP0425、PP0426、PP0427、PP0428、PP0429、PP0430、PP0431、PP0432、PP0433、PP0434、PP0435、PP0436、PP0437、PP0438、PP0439、PP0440、PP0441、PP0442、PP0443、PP0444、PP0445、PP0446、PP0447、PP0448、PP0449、PP0450、PP0451、PP0452、PP0453、PP0454、PP0455、PP0456、PP0457、PP0745、PP0746、PP0747、PP0748、PP0749、PP0750、PP0751、PP0752、PP0753、PP0766、PP0767、PP0768、PP0769、PP0770、PP0783、PP0784、PP0785、PP0786、PP0787、PP0788、PP0789、PP0802、PP0803、PP0804、PP1815、PP1816、PP1817、PP1818、PP1819、PP1820、PP1914、PP1916、PP1918、PP1920、PP1922、PP1926、PP1928、PP1930、PP1946、PP1947、PP1948、PP1949、PP1950、PP1952、PP1953、PP1954、PP1955、PP1956、PP1957、PP1958、PP1959、PP1960、PP1961、PP1963、PP1964、PP1965、PP1967、PP1968、PP1969、PP1970、PP1971。
1-4.Fmoc保護されたトリペプチドを試薬として用いた環状ペプチド合成
Fmoc保護されたトリペプチドの合成
 表9に記載したトリペプチドは以下に示す方法で合成し、ペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000281
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
化合物tp005の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
 窒素雰囲気下、tp005-a(30.0g、129.0mmol)に水(257.0mL)、28%アンモニア水溶液(94.0g、1544.0mmol)を加え、臭化アリル(65.3mL、772.0mmol)を滴下し、室温にて3時間撹拌した。反応液にエタノール(290.0mL)を加え、室温にて30分撹拌した。混合物を濾過し、得られた残渣を水(300mL)で洗浄し、減圧下にて乾燥し、tp005-b(30.4g、86%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=274(M+H)+
 保持時間:0.64分(分析条件SMD method_04)
 窒素雰囲気下、tp005-b(20.0g、73.2mmol)およびtert-ブチル メチルグリシナート塩酸塩(26.6g、146.0mmol)の入った反応容器にN-メチル-2-ピロリジノン(209.0mL)を加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(51.1mL、293.0mmol)を滴下し、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(55.7g、146.0mmol)を分割しながら加えた。室温にて3時間分撹拌した後、酢酸エチル(400mL)、水(200mL)および5wt% 炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を加え、抽出した。有機層を5wt% 炭酸ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄し、硫酸水素カリウム(400mL)で2回洗浄し、15wt% 食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通過させ、減圧下にて溶媒留去し、tp005-cを粗生成物として(44.5g)得た。
 LCMS(ESI)m/z=401(M+H)+
 保持時間:0.77分(分析条件SMD method_04)
 tp005-c(29.3g、73.2mmol)および(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ペンタ-4-エン酸(33.4g、95.0mmol)の入った反応容器に2-メチルテトラヒドロフラン(293.0ml)を加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(63.7mL、366.0mmol)を加え、50% プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液(93.0g、146.0mmol)および50% プロピルホスホン酸無水物・トルエン溶液(23.3g、36.6mmol)を滴下した。室温にて3日間撹拌した後、酢酸エチル(300mL)および5wt% 炭酸ナトリウム水溶液(200mL)を加え、抽出した。有機層を5wt% 硫酸水素カリウム(600mL)で2回洗浄し、5wt% 炭酸ナトリウム水溶液(600ml)で2回洗浄し、15wt% 食塩水(600mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通過させ、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tp005-d(39.1g、73%)を得た。さらに、tp005-d(23.1g、31.5mmol)に酢酸エチル(37.0ml)を加え、50℃に加熱し溶解させた後、室温に戻し、n-ヘキサン(220.0ml)を徐々に加えた。得られた沈殿物を濾過し、n-ヘキサンおよび酢酸エチルの95:5混合溶液で洗浄し、減圧下にて乾燥し、tp005-d(19.8g、85%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=734(M+H)+
 保持時間:1.68分(分析条件SMD method_04)
 窒素雰囲気下、tp005-d(10.3g、14.0mmol)およびジクロロ[1,3-ビス(2-メチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン](2-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム(II)(0.4g、0.7mmol)の入った反応容器に1,2-ジクロロエタン(467.0ml)を加え、50℃にて3時間撹拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tp005-e(8.6g、87%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=706(M+H)+
 保持時間:0.70分(分析条件SQDFA50)
 窒素雰囲気下、tp005-e(2.0g、2.8mmol)を酢酸イソプロピル(11.3ml)に溶解し、室温にてビス(トリメチルシリル)アミン(1.5ml、7.1mmol)、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸(1.0ml、5.7mmol)を滴下し、1時間撹拌した。1.0Mりん酸水素二ナトリウム水溶液(15.0ml)を加え、酢酸エチル(15.0ml)で抽出した。有機層を減圧下にて濃縮後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、tp005(1.2g、64%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=650(M+H)+
 保持時間:0.48分(分析条件SQDFA50)
化合物tp001の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
 tp005-e(13.1g、18.6mmol)を酢酸エチル(124.0ml)に溶解し、酸化白金(IV)(844.0mg、3.7mmol)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。減圧下にて溶媒留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tp001-a(11.4g、87%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=708(M+H)+
 保持時間:0.73分(分析条件SQDFA50)
 tp001-aを出発原料とし、化合物tp005の合成と同様の手法にてtp001を得た(9.6g, 91%)。
 LCMS(ESI)m/z=652(M+H)+
 保持時間:0.46分(分析条件SQDFA50)
化合物tp002の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 tp005-cを出発原料とし、化合物tp005-dの合成と同様の手法にてtp002-aを得た(26.3g,65%)。
 LCMS(ESI)m/z=748(M+H)+
 保持時間:1.70分(分析条件SMD method_04)
 tp002-aを出発原料とし、化合物tp005-eの合成と同様の手法にてtp002-bを得た(2.9g,60%)。
 LCMS(ESI)m/z=720(M+H)+
 保持時間:1.02分(分析条件SMD method_06)
 tp002-bを出発原料とし、化合物tp001-aの合成と同様の手法にてtp002-cを得た(9.1g,99%)。
 LCMS(ESI)m/z=722(M+H)+
 保持時間:1.01分(分析条件SMD method_06)
 tp002-cを出発原料とし、化合物tp005の合成と同様の手法にてtp002を得た(15.6g,90%)。
 LCMS(ESI)m/z=666(M+H)+
 保持時間:1.30分(分析条件SMD method_04)
化合物tp003の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 tp003-aを出発原料とし、化合物tp005-cの合成と同様の手法にてtp003-bを得た(24.6g,93%)。
 LCMS(ESI)m/z=533(M+H)+
 保持時間:1.42分(分析条件SMD method_04)
 反応容器にtp003-b(24.6g、46.2mmol)およびトルエン(161.0ml)を加え、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(7.0ml、46.2mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。酢酸エチル(75ml)を加え、有機層を1.0 mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(150ml)で洗浄した。有機層にn-ヘキサン(225ml)を加え、2N塩酸(35ml)および水(300ml)の混合溶液で抽出した。得られた水層を、3.3 mmol/Lリン酸カリウム水溶液でpH 8.01に調整した。酢酸エチル(200ml)にて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、tp003-cを得た(9.7g,68%)。
 LCMS(ESI)m/z=311(M+H)+
 保持時間:0.66分(分析条件SMD method_04)
 反応容器にtp003-c(9.7g、31.2mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(208.0ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.7ml、32.8mmol)を加え、臭化アリル(6.8ml、78.0mmol)を滴下し、室温にて90分間撹拌した。酢酸エチル(200ml)を加え、水(200ml)で洗浄し、次いで1.0 mmol/Lリン酸二水素カリウム水溶液(200ml)で洗浄した。有機層にn-ヘキサン(400ml)を加え、2N塩酸(15.6ml)および水(200ml)の混合溶液で抽出した。得られた水層を、3.3 mmol/Lリン酸カリウム水溶液でpH 8.15に調整した。酢酸エチル(200ml)にて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、tp003-dを得た(7.6g,69%)。
 LCMS(ESI)m/z=351(M+H)+
 保持時間:0.68分(分析条件SMD method_04)
 反応容器に(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ヘキサ-5-エン酸(26.1g、71.3mmol)、ジクロロメタン(184.0ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(0.6ml、7.1mmol)を加え、塩化チオニル(13.0ml、178.0mmol)を加え、室温にて1時間撹拌し、減圧下にて溶媒留去した。得られた残差をジクロロメタン(81.0ml)に溶解し、これをtp003-d(22.7g、64.8mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(39.5ml、227.0mmol)およびジクロロメタン(243.0ml)の入った反応容器にキャニュレーションで加えた。室温にて3時間撹拌した後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tp003-eを得た(38.3g,85%)。
 LCMS(ESI)m/z=698(M+H)+
 保持時間:1.65分(分析条件SMD method_04)
 tp003-eを出発原料とし、化合物tp005-eの合成と同様の手法にてtp003-fを得た(17.4g,58%)。
 LCMS(ESI)m/z=670(M+H)+
 保持時間:0.93分(分析条件SMD method_06)
 tp003-fを出発原料とし、化合物tp001-aの合成と同様の手法にてtp003-gを得た(17.9g,100%)。
 LCMS(ESI)m/z=672(M+H)+
 保持時間:0.91分(分析条件SMD method_06)
 tp003-gを出発原料とし、化合物tp005の合成と同様の手法にてtp003を得た(16.7g,82%)。
 LCMS(ESI)m/z=616(M+H)+
 保持時間:1.21分(分析条件SMD method_04)
化合物tp004の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
 tp004-a(13.0g、58.2mmol)に3.5wt% 炭酸水素カリウム水溶液(194ml)およびアセトニトリル(194ml)を加え、次いで炭酸 (2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) (9H-フルオレン-9-イル)メチル(19.6g、58.2mmol)を加えた後、室温にて激しく1時間撹拌した。3.5wt% 炭酸水素カリウム水溶液(195ml)を加え、室温にて30分攪拌した。反応溶液をtert-ブチルメチルエーテルおよびn-ヘキサンの1:2混合溶液(390ml)で洗浄した後、リン酸にてpHを3に調整した。tert-ブチルメチルエーテル(195ml)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(130ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、tp004-b(25.9g,100%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=446(M+H)+
 保持時間:1.22分(分析条件SMD method_04)
 tp004-bを出発原料とし、化合物tp005-cの合成と同様の手法にてtp004-cを得た(32.1g,96%)。
 LCMS(ESI)m/z=573(M+H)+
 保持時間:1.43分(分析条件SMD method_04)
 tp004-cを出発原料とし、化合物tp003-cの合成と同様の手法にてtp004-dを得た(17.7g,90%)。
 LCMS(ESI)m/z=351(M+H)+
 保持時間:0.95分(分析条件SMD method_08)
 tp004-dを出発原料とし、化合物tp003-dの合成と同様の手法にてtp004-eを得た(13.6g,69%)。
 LCMS(ESI)m/z=391(M+H)+
 保持時間:1.15分(分析条件SMD method_08)
 tp004-eを出発原料とし、化合物tp003-eの合成と同様の手法にてtp004-fを得た(1.4g,76%)。
 LCMS(ESI)m/z=760(M+Na)+
 保持時間:1.65分(分析条件SMD method_04)
 tp004-fを出発原料とし、化合物tp005-eの合成と同様の手法にてtp004-gを得た(6.4g,59%)。
 LCMS(ESI)m/z=732(M+Na)+
 保持時間:1.56分(分析条件SMD method_04)
 tp004-g(6.4g、9.0mmol)をメタノール(299ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(636.0mg)を加えた後、水素雰囲気下にて1時間撹拌した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去した。アセトニトリル(128ml)および3.5wt% 炭酸水素カリウム水溶液(128ml)を加え、次いで炭酸 (2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) (9H-フルオレン-9-イル)メチル(5.4g、16.0mmol)を加えた後、室温にて30分撹拌した。さらに炭酸 (2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) (9H-フルオレン-9-イル)メチル(5.4g、16.0mmol)を加えた後、室温にて終夜撹拌した。3.5wt% 炭酸水素カリウム水溶液(128ml)および水(128ml)を加え、酢酸エチルおよびn-ヘキサンの1:2混合溶液(384ml)で洗浄した後、リン酸にてpHを3に調整した。酢酸エチル(128ml)で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(64ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、tp004-h(12.3g、100%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=622(M+H)+
 保持時間:1.28分(分析条件SMD method_04)
 tp004-h(11.4g、18.3mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(183.0ml)に溶解させ、炭酸水素カリウム(4.6g、45.8mmol)次いで臭化アリル(10.6ml、122.0mmol)を加えた後、室温にて激しく3時間撹拌した。酢酸エチル(200ml)およびn-ヘキサン(200ml)を加え、有機層を3.5wt% 炭酸水素カリウム水溶液(200ml)次いで水(200ml)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tp004-i(11.4g、92%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=684(M+Na)+
 保持時間:1.49分(分析条件SMD method_04)
 tp004-iを出発原料とし、化合物tp005の合成と同様の手法にてtp004を得た(5.3g、94%)。
 LCMS(ESI)m/z=628(M+Na)+
 保持時間:1.16分(分析条件SMD method_04)
化合物tp013の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
 tp002-bを出発原料とし、化合物tp005の合成と同様の手法にてtp013を得た(760.7mg,94%)。
 LCMS(ESI)m/z=664(M+H)+
 保持時間:1.32分(分析条件SMD method_04)
化合物tp006の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
 化合物tp006-a(N-([(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル)-4-(トリフルオロメチル)-L-フェニルアラニン)(10.0g,22.0mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、室温で硫酸マグネシウム(6.61g,54.9mmol)、パラホルムアルデヒド(1.98g,65.9mmol)を添加した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.78mL,22.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌後、反応液をシリカゲル(24g)に通してろ過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物tp006-b(10.5g,quant.)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=468(M+H)+
 保持時間:1.45分(分析条件SMD method_04)
 得られた粗生成物tp006-b(10.3g,22.0mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、窒素雰囲気下でアリルトリメチルシラン(12.2mL,77.0mmol)を添加した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(7.0mL,54.9mmol)を滴下した。反応混合物を室温で6時間攪拌した後、アリルトリメチルシラン(12.2mL,77.0mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(7.0mL,54.9mmol)を加え、3日間攪拌した。反応溶液に水(40mL)を加え、室温で10分攪拌した後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をトルエン(24mL)に溶解させた。有機層を水(48mL)で洗浄した後、ヘキサン(100mL)を加え、3.5%炭酸水素カリウム水溶液とアセトニトリルの混合溶液(2:1,300mL)で抽出した。得られた水層に対し、pH3になるまでリン酸を添加した後、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで、化合物tp006-c(10.3g,92%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=510(M+H)+
 保持時間:1.00分(分析条件SMD method_08)
 化合物tp006-c(67.5g,132mmol)とサルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(25.3g,139mmol)のNMP(379mL)溶液にHATU(60.4g,159mmol)を加えた後、DIPEA(69.2mL,397mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、トルエン(1.0L,15v/w)を加え、有機層を水(473mL,7v/w)、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(473mL,7v/w)、1Mリン酸二水素カリウム水溶液(473mL,7v/w)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムパッドに通して乾燥させ、トルエン(67.5mL,1v/w)で洗浄し、得られたろ液と洗浄液をまとめて化合物tp006-dとし、溶液のまま次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=637(M+H)+
 保持時間:1.66分(分析条件SMD method_10)
 上記化合物tp006-d(132mmol)のトルエン溶液に室温でDBU(1.97mL,13.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌した後、1Mリン酸二水素カリウム水溶液(420mL,5v/w)で洗浄した。得られた有機層をn-ヘキサン(840mL,10v/w)で希釈した後、2N塩酸(99mL,198mmol)と水(840mL,10v/w)とアセトニトリル(588mL,7v/w)の混合溶液で2回抽出した。得られた水層に3.3Mリン酸カリウム水溶液を加えてpH9.5にした後、酢酸エチル(840mL,10v/w)で抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(840mL,10v/w)に溶解させ、食塩水(420mL,5v/w)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで、化合物tp006-e(49.0g,90%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=415(M+H)+
 保持時間:1.31分(分析条件SMD method_10)
 化合物tp006-e(49.0g, 118mmol)のジクロロメタン(276mL)溶液にDIPEA(72.3mL,414mmol)を添加した。得られた混合物を、別途調製した(S)-(1-クロロ-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)(メチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(後述)のジクロロメタン(276mL)溶液に30分かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で17時間攪拌した後、有機層を5%リン酸二水素ナトリウム水溶液(500mL, 10v/w)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製することで化合物tp006-f(45.0g,51%)を得た。
 (S)-(1-クロロ-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)(メチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチルは、以下の様に調製した。
 (S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ペンタ-4-エン酸(41.6g,118mmol)のジクロロメタン(296mL)溶液に塩化チオニル(21.6mL,296mmol)を添加した後、DMF(0.92mL,11.8mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で15分攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(20mL,5v/w)を添加し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン(276mL)に溶解させ、上述の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=748(M+H)+
 保持時間:1.71分(分析条件SMD method_10)
 化合物tp006-f(16.7g,22.3mmol)、ベンゾキノン(0.24g,2.23mmol)、STEWART-GRUBBS CATALYST(0.51g, 0.89mmol)のジクロロエタン(891mL)溶液を5回脱気し、窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製することで、化合物tp006-g(33.9g,39%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=720(M+H)+
 保持時間:1.00分(分析条件SMD method_07)
 窒素雰囲気下、tp006-g(33.9g,47.1mmol)の酢酸エチル(236mL)溶液にヘキサメチルジシラザン(24.7mL,118mmol)を添加した後、水浴(25℃)で冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(17.0mL,94mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、氷浴で冷却しながら5%リン酸水素二ナトリウム水溶液(340mL,10v/w)を加えて反応を停止した。得られた混合物に水(170mL,5v/w)とリン酸を加えてpH3に調整した。分離した有機層を飽和食塩水(340mL,10v/w)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、集めたフラクションを逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/蒸留水)にて精製することで、化合物tp006(22.4g,72%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=664(M+H)+
 保持時間:0.63分(分析条件SMD method_06)
化合物tp010の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
 化合物tp010-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸)(14.0g,35.6mmol)を出発物質とし、化合物tp006-bの合成と同様の手法にて粗生成物tp010-b(14.4g,quant.)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=406(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDAA50_2)
 得られた粗生成物tp010-b(14.4g,35.6mmol)を用いて、化合物tp006-cの合成と同様の手法にて化合物tp010-c(12.6g,79%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=448(M+H)+
 保持時間:0.71分(分析条件SQDAA50_2)
 化合物tp010-c(12.6g,28.3mmol)を用いて、化合物tp006-dの合成と同様の手法にて化合物tp010-dのトルエン溶液を得た。得られた化合物tp010-dは溶液のまま次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=575(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDAA50_2)
 上記化合物tp010-d(28.3mmol)のトルエン溶液を用いて、化合物tp006-eの合成と同様の手法にて化合物tp010-e(9.0g,91%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=353(M+H)+
 保持時間:0.66分(分析条件SQDAA50_2)
 化合物tp010-e(4.5g,12.8mmol)を用いて、化合物tp006-fの合成と同様の手法にて化合物tp010-f(8.6g,98%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=708(M+Na)+
 保持時間:0.91分(分析条件SQDAA50_2)
 化合物tp010-f(8.0g,11.7mmol)およびSTEWART-GRUBBS CATALYST(0.17g,0.29mmol)のジクロロエタン(469mL)溶液に窒素をバブリングした後、窒素雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製することで、化合物tp010-g(5.7g,73%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=680(M+Na)+
 保持時間:0.84分(分析条件SQDAA50_2)
 化合物tp010-g(5.7g,8.6mmol)を用いて、化合物tp006の合成と同様の手法にて化合物tp010(3.8g,74%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=624(M+Na)+
 保持時間:0.69分(分析条件SQDFA40)
化合物tp011の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
 化合物tp011-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン酸)(14.0g,32.6mmol)を出発物質とし、化合物tp006-bの合成と同様の手法にて粗生成物tp011-b(14.4g,quant.)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=464(M+Na)+
 保持時間:0.69分(分析条件SQDAA50_2)
 得られた粗生成物tp011-b(14.4g,32.6mmol)を用いて、化合物tp006-cの合成と同様の手法にて化合物tp011-c(11.6g,73%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=484(M+H)+
 保持時間:0.65分(分析条件SQDAA50_2)
 化合物tp011-c(11.6g,23.9mmol)を用いて、化合物tp006-dの合成と同様の手法にて化合物tp011-dのトルエン溶液を得た。得られた化合物tp011-dは溶液のまま次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=611(M+H)+
 保持時間:0.82分(分析条件SQDAA50_2)
 上記化合物tp011-d(23.9mmol)のトルエン溶液を用いて、化合物tp006-eの合成と同様の手法にて化合物tp011-e(8.6g,92%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=389(M+H)+
 保持時間:0.58分(分析条件SQDAA50_2)
 化合物tp011-e(4.3g, 11.0mmol)を用いて、化合物tp006-fの合成と同様の手法にて化合物tp011-f(6.9g,87%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=744(M+Na)+
 保持時間:0.86分(分析条件SQDAA50_2)
 化合物tp011-f(6.9g,9.6mmol)を用いて、化合物tp010-gの合成と同様の手法にて化合物tp011-g(4.8g,72%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=716(M+Na)+
 保持時間:0.79分(分析条件SQDAA50_2)
 化合物tp011-g(4.8g,7.0mmol)を用いて、化合物tp006の合成と同様の手法にて化合物tp011(2.8g,64%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=660(M+Na)+
 保持時間:0.63分(分析条件SQDFA40)
化合物tp007の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
 化合物tp007-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-メトキシ-4-オキソブタン酸)(30.0g,81.0mmol)を出発原料とし、化合物tp006-bの合成と同様の手法にて反応後、反応液をセライトろ過して得られたろ液を化合物tp007-bとし、そのまま次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=382(M+H)+
 保持時間:1.22分(分析条件SMD method_04)
 上記化合物tp007-b(81.0mmol)のジクロロメタン溶液を用いて、化合物tp006-cの合成と同様の手法にて化合物tp007-c(35.9g,quant.)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=424(M+H)+
 保持時間:0.85分(分析条件SMD method_10
 化合物tp007-c(34.3g,81.0mmol)をテトラヒドロフラン(231mL)に溶解させ、tp006-dの合成と同様の手法にて反応後、順相カラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製することで化合物tp007-d(44.4g,100%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=551(M+H)+
 保持時間:1.45分(分析条件SMD method_04)
 化合物tp007-d(44.4g,81.0mmol)を用いてtp006-eの合成と同様の手法にて化合物tp007-e(23.3g,88%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=329(M+H)+
 保持時間:0.58分(分析条件SMD method_04)
 化合物tp007-e(23.3g,71.0mmol)を用いてtp006-fの合成と同様の手法にて化合物tp007-f(43.5g,93%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=662(M+H)+
 保持時間:1.54分(分析条件SMD method_04)
 STEWART-GRUBBS CATALYST(0.47g, 0.82mmol)のジクロロエタン(996mL)溶液を4回脱気した後、窒素雰囲気下、80℃で攪拌しながら、化合物tp007-f(21.8g,32.9mmol)のジクロロエタン(100mL)溶液を1時間かけて滴下した。反応混合物を80℃で1時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製することで、化合物tp007-g(20.8g,50%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=634(M+H)+
 保持時間:1.39分(分析条件SMD method_04)
 塩化カルシウム(61.1g,551mmol)を水(153mL)に溶解させた後、水酸化リチウム一水和物(6.16g,147mmol)を室温で加えた。混合物を5分攪拌した後、イソプロパノール(612mL)と化合物tp007-g(23.3g,36.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(153mL)を加え、室温で終夜攪拌した。Fmoc-OSu(12.4g,36.7mmol)を加えて2時間攪拌した後、水(460mL、20v/w)を加え、2N塩酸を加えてpH2.5とし、酢酸エチル(460mL,20v/w)で抽出した。有機層を飽和食塩水(230mL,10v/w)で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(115mL,5v/w)、アセトニトリル(115mL,5v/w)、ヘキサン(230mL,10v/w)を加えて溶解させ、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(230mL,10v/w)で抽出した。得られた水層にリン酸を加えてpH3にした後、酢酸エチル(115mL,5v/w)で抽出した。有機層を飽和食塩水(70mL,3v/w)で洗浄し、減圧下濃縮して得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製することで、化合物tp007-h(12.6g,56%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=620(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SMD method_10)
 化合物tp007-h(12.6g,20.4mmol)とN-ヒドロキシフタルイミド(3.66g,22.4mmol)のジクロロメタン(93ml)懸濁液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.87g,30.6mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製することで、化合物tp007-i(15.1g,97%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=765(M+H)+
 保持時間:1.35分(分析条件SMD method_05)
 臭化ニッケル(II)三水和物(2.47g,6.46mmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(1.73g,6.46mmol)をDMA(20mL)に溶解させ、ニッケル溶液を調製した。化合物tp007-i(4.94g,6.46mmol)、亜鉛粉末(6.33g,97.0mmol)および1-ヨード-4-メチルベンゼン(14.1g,64.6mmol)のDMA(110mL)懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン(0.41mL,3.23mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製することで、化合物tp007-j(2.7g,63%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=666(M+H)+
 保持時間:1.57分(分析条件SMD method_04)
 化合物tp007-j(2.6g,3.90mmol)を用いて、tp006の合成と同様の手法にて化合物tp007(1.78g,45%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=610(M+H)+
 保持時間:1.26分(分析条件SMD method_04)
化合物tp008の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
 窒素雰囲気下、臭化ニッケル(II)三水和物(1.33g,4.89mmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(1.31g,4.89mmol)をDMA(48.9mL)に溶解させ、室温で30分攪拌することでニッケル溶液を調製した。化合物tp007-i(3.74g,4.89mmol)、亜鉛粉末(4.80g,73.3mmol)および1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(10.2mL,88.0mmol)のDMA(48.9mL)懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン(0.31mL,2.45mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を塩化アンモニウム水溶液(37mL,10v/w)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製することで、化合物tp008-a(2.97g,72%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=670(M+H)+
 保持時間:1.39分(分析条件SMD method_05)
 化合物tp008-a(2.97g,4.43mmol)を用いて、tp006の合成と同様の手法にて化合物tp008(2.36g,87%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=614(M+H)+
 保持時間:1.22分(分析条件SMD method_04)
化合物tp009の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
 窒素雰囲気下、臭化ニッケル(II)三水和物(1.76g,6.41mmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(1.72g,6.41mmol)をDMA(64.1mL)に溶解させ、ニッケル溶液を調製した。化合物tp007-i(4.90g,6.41mmol)、亜鉛粉末(6.28g,96.0mmol)および1-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルベンゼン(16.2mL,128mmol)のDMA(64.1mL)懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン(0.41mL,3.20mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液に15%塩化アンモニウム水溶液(150mL,30v/w)を加え、有機層を分離した。有機層を8%EDTA2ナトリウム水溶液(150mL,30v/w)、10%食塩水(150mL,30v/w)で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン‐酢酸エチル)にて精製することで、化合物tp009-a(2.43g,55%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=684(M+H)+
 保持時間:1.42分(分析条件SMD method_05)
 化合物tp009-a(2.42g,3.54mmol)を用いて、tp006の合成と同様の手法にて化合物tp009(1.76g,79%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=628(M+H)+
 保持時間:1.26分(分析条件SMD method_04)
化合物tp012の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
 tp012-a(4.88g、9.51mmol)をジクロロメタン(95mL)に溶解させ、無水硫酸マグネシウム(2.86g、23.8mmol)、パラホルムアルデヒド(856mg、28.5mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.2mL、9.51mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルでろ過し、シリカゲルをジクロロメタン(100mL)で洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮することでtp012-bの粗生成物(4.50g)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=548(M+Na)+
 保持時間:1.10分(分析条件SQDAA05)
 窒素雰囲気下、上記のtp012-b(9.51mmol)をジクロロメタン(95mL)に溶解させアリルトリメチルシラン(10.6mL、66.6mmol)と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(6.0mL、47.6mmol)を加え、室温で88時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水(20mL)を加えた。混合溶液をセライトろ過し、セライトをジクロロメタン(100mL)で洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエン(50mL)に溶解させ、水(24mL)、1Mリン酸水素二カリウム水溶液(24mL)で洗浄した。有機相にヘキサン(100mL)を加え、3.5%炭酸水素カリウム水溶液/アセトニトリル(2/1、42mL)で5回抽出した。水相をヘキサン(40mL)で2回洗浄し、2N塩酸を加えてpH2へと調節した後、酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。有機相を食塩水(24mL)で洗浄し、減圧下濃縮することでtp012-c(4.09g、76%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=568(M+H)+
 保持時間:1.03分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、tp012-c(3.09g、5.45mmol)とサルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(989mg、5.45mmol)をジクロロメタン(16mL)に溶解させ、DIPEA(2.85ml、16.34mmol)とHATU(2.49g、6.53mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。続いて、反応溶液を水(30mL)、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(30mL)、1Mリン酸水素二カリウム水溶液(30mL)で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮することでtp012-dの粗生成物を得た。得られたtp012-dはそのまま次の工程に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=695(M+H)+
 保持時間:0.82分(分析条件SQDFA50)
 上記tp012-dの粗生成物(5.45mmol)をトルエン(32.7mL)とアセトニトリル(3.63mL)に溶解させ、DBU(0.81mL)を加えて室温にて20分間攪拌した。反応溶液に1Mリン酸二水素カリウム水溶液(30mL)、n-ヘキサン(60mL)、水(40mL)、アセトニトリル(20mL)および2N塩酸(4.2mL)を加えて振り混ぜたところ、3層に分離した。水(40mL)、アセトニトリル(20mL)、トルエン(20mL)をさらに加えたが、3層分離が解消されなかったため、上層の有機相を捨て、残った下2層に3Mリン酸カリウム水溶液(4mL)を加えてpH8へと調節した。得られた混合溶液を酢酸エチル(30mL)で2回抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでtp012-e(2.74g、85%、2工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=473.6(M+H)+
 保持時間:0.57分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ペンタ-4-エン酸(2.80g、7.96mmol)を室温にてDCM(20ml)に溶解し、DMF(0.062ml、0.796mmol)を添加後、塩化チオニル(1.45ml、19.9mmol)を滴下した。得られた反応混合物を20分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(7ml)を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計2回行い、得られた粗生成物をDCM(16mL)に溶解し、続く反応に用いた。
 窒素雰囲気下、調製した(S)-(1-クロロ-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)(メチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチルのDCM(16ml)溶液に、tp012-e(3.42g、7.24mmol)とDIPEA(4.41mL、25.3mmol)のDCM(20mL)溶液を加えた。反応溶液を室温にて3時間攪拌した後、1Mリン酸二水素カリウム水溶液(35mL)で洗浄した。続いて、有機相を3.5%炭酸水素カリウム水溶液(35mL)で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tp012-f(4.45g、76%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=806.5(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDAA50)
 窒素雰囲気下、3口フラスコ中でtp012-f(2.79g、3.46mmol)を1,2-ジクロロエタン(115mL)に溶解させ、第一世代グラブス触媒(60mg、0.0715mmol)を加えた。反応溶液を80℃に昇温し攪拌しながら、第一世代グラブス触媒(60mg、0.0715mmol)の1,2-ジクロロエタン(15mL)溶液を2時間かけてシリンジポンプで滴下した。続いて反応溶液を80℃にて1時間攪拌し、室温に冷却後減圧濃縮した。反応を完結させるため、窒素雰囲気下で得られた粗生成物を再度1,2-ジクロロエタン(115mL)に溶解させ、第一世代グラブス触媒(240mg、0.286mmol)を加えて80℃で90分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tp012-g(1.57g、58%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=778.5(M+H)+
 保持時間:0.74分(分析条件SQDFA50)
 窒素雰囲気下、tp012-g(1.57g、2.02mmol)を酢酸エチル(24mL)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(1.481mL、7.07mmol)を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(1.02mL、5.65mmol)を滴下した。得られた反応混合物を150分間撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、1Mリン酸水素二ナトリウム水溶液(40ml)を加えて反応を停止した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、tp012(1.02g、70%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=722(M+H)+
 保持時間:0.47分(分析条件SQDFA50)
化合物tp014の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
 窒素雰囲気下、tp005(0.75g、1.06mmol)を1,4-ジオキサン(5.3mL)に溶解させ、1Mジエチル亜鉛トルエン溶液(5.31mL、5.31mmol)を加えた後、ジヨードメタン(0.856mL、10.63mmol)を滴下した。反応溶液を60℃に加熱し、60℃で4時間半攪拌した後、室温へと冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機相を混合し、減圧濃縮した。
 同様の操作をtp005(0.75g、1.06mmol)を用いて繰り返し、得られた粗生成物を混合し、逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製することで、tp014-a(0.21g、14%)を得た。この際、原料であるtp005(0.58g、39%)およびtp005とtp014-aの混合物(3/2、0.18g、12%)も回収した。
 LCMS(ESI)m/z=720.5(M+H)+
 保持時間:0.74分(分析条件SQDFA50)
 窒素雰囲気下、tp014-a(264mg、0.367mmol)を酢酸エチル(2.0mL)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(0.269mL、1.28mmol)を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.186mL、1.03mmol)を滴下した。得られた反応混合物を1時間撹拌後、反応溶液を酢酸エチル(5mL)で希釈し、1Mリン酸水素二ナトリウム水溶液(5ml)を加えて反応を停止した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製した。
 同様の操作をtp014-a(142mg、0.197mmol)、ヘキサメチルジシラザン(0.145mL、0.690mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.100mL、0.552mmol)を用いて繰り返し、逆相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を混合することでtp014(274mg、73%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=664.5(M+H)+
 保持時間:0.97分(分析条件SQDFA50long)
化合物tp015の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
 tp005-a(2g、8.58mmol)の水(17.15ml)懸濁液に室温でアンモニア水(7.8ml、13.2mmol)を添加して溶解後、3-ブロモ-2-メチルプロペン(5.19ml、51.5mmol)を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌後、エタノール(6ml)を添加して更に室温で2時間撹拌した。得られた白色固体をろ取し、水で洗浄後、真空乾燥してtp015-b(2.61g、quant.)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=289(M+H)+
 保持時間:0.47分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、tp015-b(1g、3.48mmol)とサルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(1.26g、6.96mmol)の混合物に脱水NMP(10ml)を添加した。得られた懸濁液にDIPEA(2.43ml、13.92mmol)を滴下して約3分間撹拌後、HATU(2.65g、6.96mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、酢酸エチル(20ml)、水(10ml)及び5%炭酸ナトリウム水溶液(10ml)を添加した。分離した有機相を5%炭酸ナトリウム水溶液(20ml)、5%硫酸水素カリウム水溶液(20mlx2)及び食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた粗生成物をTBME (5ml)で溶解し、ヘキサン(5ml)を添加して生成物を析出させ、上澄み液を除いた。ヘキサン(5ml)を添加して上澄み液を除く操作を更に2回行った後、真空乾燥してtp015-c(1.30g、90%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=415(M+H)+
 保持時間:0.55分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、tp015-c(3.0g、7.24mmol)の脱水DCM(20ml)溶液にDIPEA(3,79ml、21.71mmol)を添加した。得られた混合物を水浴(25℃)で冷却しながら撹拌し、別途調製した(S)-(1-クロロ-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)(メチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(後述)のDCM(5ml)溶液を5分間かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で2.5時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル(30ml)及び水(12ml)を添加した。分離した有機相を食塩水(12mlx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tp015-d(4.56g、84%)を得た。
 (S)-(1-クロロ-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)(メチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチルは、以下の様に調製した。
 窒素雰囲気下、(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ペンタ-4-エン酸(2.8g、7.97mmol)を室温にてDCM(15ml)に溶解し、DMF(0.031ml、0.398mmol)を添加後、塩化チオニル(1.45ml、19.92mmol)を滴下した。得られた反応混合物を20分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(5ml)を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計3回行い、得られた粗生成物をDCMに溶解し、上述の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=749(M+H)+
 保持時間:0.84分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、tp015-d(1.1g、1.47mmol)及びSTEWART-GRUBBS CATALYST(0.042g、0.074mmol)を脱気した脱水トルエン(45ml)に溶解し、75℃から80℃で45分間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tp015-e(1.22g、94%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=721(M+H)+
 保持時間:0.75分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、tp015-e(1.0g、1.39mmol)を酢酸イソプロピル(5ml)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(0.728ml、3.47mmol)を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.5ml、2.78mmol)を滴下した。得られた反応混合物を1時間撹拌後、1Mリン酸水素二カリウム(5ml)を添加して反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水(10mlx2)で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、tp015(1.0g、90%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=665(M+H)+
 保持時間:0.91分(分析条件SQDFA05)
化合物tp016の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
 窒素雰囲気下、tp015-e(4g、5.56mmol)と酸化白金(0.379g、1.67mmol)の混合物に1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(100ml)を添加した。得られた混合物を撹拌しながら減圧し、水素で置換した。この水素置換の操作を計3回行い、水素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄して減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tp016-aを得た(3.05g,76%)。
 LCMS(ESI)m/z=723(M+H)+
 保持時間:2.30分(分析条件SQDFA50long)
 得られたtp016-aを用いて、化合物tp015の合成と同様の反応条件にてtp016を得た。(2.61g、94%)。
 LCMS(ESI)m/z=666(M+H)+
 保持時間:2.92分(分析条件SQDFA05long)
化合物tp019の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
 tp015-cを出発原料とし、化合物tp015-dの合成と同様の手法にてtp019-aを得た(1.28g,70%)。
 LCMS(ESI)m/z=763(M+H)+
 保持時間:3.13分(分析条件SQDFA50long)
 得られたtp019-aを用いて、化合物tp015-eの合成と同様の反応条件にてtp019-bを得た(0.667g,62%)。
 LCMS(ESI)m/z=735(M+H)+
 保持時間:3.66分(分析条件SQDFA05long)
 得られたtp019-bを用いて、化合物tp015の合成と同様の反応条件にてtp019を得た(0.54g,88%)。
 LCMS(ESI)m/z=679(M+H)+
 保持時間:2.82分(分析条件SQDFA05long)
化合物tp021の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 tp005-cを用いて、化合物tp015-dの合成と同様の反応条件にてtp021-cを得た(3.87g,72%)。
 LCMS(ESI)m/z=749(M+H)+
 保持時間:2.88分(分析条件SQDFA50long)
 得られたtp021-cを用いて、化合物tp015-eの合成と同様の反応条件にてtp021-dを得た(3.35g,90%)。
 LCMS(ESI)m/z=720(M+H)+
 保持時間:2.19分(分析条件SQDFA50long)
 得られたtp021-dを用いて、化合物tp015の合成と同様の反応条件にてtp021を得た(1.13g,82%)。
 LCMS(ESI)m/z=664(M+H)+
 保持時間:2.80分(分析条件SQDFA05long)
化合物tp020の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 tp021-dを出発原料とし、化合物tp016-aの合成と同様の手法にてtp020-aを得た(1.69g,quant.)。
 LCMS(ESI)m/z=723(M+H)+
 保持時間:2.35分(分析条件SQDFA50long)
 得られたtp020-aを用いて、化合物tp016の合成と同様の反応条件にてtp020を得た。(1.25g、77%)。
 LCMS(ESI)m/z=666(M+H)+
 保持時間:2.91分(分析条件SQDFA05long)
化合物tp017及びtp018の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
 tp019-bを出発原料とし、化合物tp016-aの合成と同様の手法にてtp017-aとtp018-aの(2.3:1)の混合物を得た(1.56g,58%)。
 LCMS(ESI)m/z=737(M+H)+
 保持時間:2.51分、2.59分(分析条件SQDFA50long)
 得られたtp017-aとtp018-aの(2.3:1)の混合物を用いて、化合物tp016の合成と同様の反応条件にてtp017とtp018の混合物を得た。(1.31g、91%)。
 LCMS(ESI)m/z=680(M+H)+
 保持時間:3.04分(分析条件SQDFA05long)
 tp017とtp018は分離していない。
化合物tp022の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 窒素雰囲気下、tp012-g(20.1g、25.8mmol)を1,4-ジオキサン(86mL)と水(43mL)に溶解させ、炭酸カリウム(10.7g、78.0mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(1.06g、1.29mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(5.97g、38.8mmol)を加えた。反応溶液を90℃に加熱し、4時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、一晩静置した後、Fmoc-OSu(4.36g、12.9mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(200mL)とハーフ食塩水(200mL)を加え、セライトろ過した後に有機相を単離した。有機相をハーフ食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tp022-aの粗生成物(17.43g)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=678(M+H)+
 保持時間:0.97分(分析条件SMDFA50)
 窒素雰囲気下、上記のtp022-a(17.43g)を酢酸エチル(129mL)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(13.5mL、64.3mmol)を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(9.29mL、51.4mmol)を3分かけて滴下した。得られた反応混合物を1時間撹拌後、氷冷下で反応溶液に5%リン酸水素二ナトリウム水溶液(170ml)を加えて反応を停止した。反応溶液を室温まで昇温後、水(85mL)を加え、リン酸を加えてpH3へと調節した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、tp022(7.60g、48%、2工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=622(M+H)+
 保持時間:0.60分(分析条件SMDFA50)
化合物tp023の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
 窒素雰囲気下、tp023-a(10.1g、22.2mmol)とサルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(4.11g、22.6mmol)をNMP(55mL)に溶解させ、DIPEA(11.6ml、66.5mmol)とHATU(10.1g、26.6mmol)を加えて室温にて1.5時間攪拌した。続いて、反応溶液をトルエン(200mL)で希釈し、水(100mL)、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(100mL)、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液(100mL)で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮することでtp023-bの粗生成物を得た。得られたtp023-bはそのまま次の工程に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=583(M+H)+
 保持時間:1.03分(分析条件SQDFA05)
 上記tp023-bの粗生成物(22.2mmol)をトルエン(130mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でDBU(3.34mL、22.2mmol)を加えて0℃にて20分間攪拌した。反応溶液に1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、生じた沈殿をろ取した。得られた沈殿をトルエン/n-ヘキサンと水で洗浄し、減圧下乾燥させることで目的物を得た。この際、ろ液および洗浄溶液から有機相を回収し、0.2規定塩酸/アセトニトリル(113mL/50mL)および水/アセトニトリル(80mL/40mL)にて抽出した。水相を回収し、3Nリン酸水溶液にてpH11へと調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ろ取した固体と、抽出物を混ぜ合わせ、tp023-c(7.56g、95%、2工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=361(M+H)+
 保持時間:0.50分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、N-BOC-2-アミノアセトアルデヒド(3.34g、21.0mmol)をメタノール(210mL)に溶解させ、0℃に氷冷した。ここに10%パラジウム炭素(1.67g、50wt%)を加え、続いてtp023-c(7.56g、21.0mmol)のメタノール溶液(6mL)を加えた。反応溶液を1気圧の水素雰囲気下0℃で2.5時間攪拌し、その後室温に昇温して1.5時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(10mM酢酸アンモニウム水溶液-メタノール)で精製し、tp023-d(7.03g、67%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=505(M+H)+
 保持時間:0.64分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、Fmoc-MeAsp(OAl)-OH(化合物358-c、4.27g、10.4mmol)を室温にてDCM(26ml)に溶解し、DMF(0.081ml、1.04mmol)を添加後、塩化チオニル(2.08ml、28.7mmol)を滴下した。得られた反応混合物を30分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(30ml)を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計2回行い、得られたFmoc-MeAsp(OAl)-Clの粗生成物をDCM(10mL)に溶解し、続く反応に用いた。
 窒素雰囲気下、調製したFmoc-MeAsp(OAl)-ClのDCM(10ml)溶液に、tp023-d(3.07g、6.10mmol)とDIPEA(6.05mL、34.7mmol)のDCM(30mL)溶液を加えた。反応溶液を室温にて3時間攪拌した後、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(30mL)を加えた。有機相を回収し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、tp023-e(4.72g、87%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=896(M+H)+
 保持時間:1.16分(分析条件SQDFA50)
 窒素雰囲気下、tp023-e(4.72g、5.27mmol)をジクロロメタン(53mL)に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(183mg、0.158mmol)を加えた後、フェニルシラン(0.454mL、3.69mmol)を滴下にてゆっくりと加えた。反応溶液を室温下2.5時間攪拌し、TBME(94mL)を加えた。有機相を50%炭酸水素ナトリウム水溶液/アセトニトリル(47mL/9.4mL)にて洗浄し、有機相を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、tp023-f(3.99g、88%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=856(M+H)+
 保持時間:1.04分(分析条件SQDFA05)
 tp023-f(1.96g、2.29mmol)を1,4-ジオキサン(40mL)に溶解させ、4規定塩酸1,4-ジオキサン溶液(20mL)を加えて室温下、4.5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、tp023-gの粗生成物を得た。得られた粗生成物はそのまま次の工程に使用した。
 HATU(2.66g、7.00mmol)をDMF(75mL)に溶解させ、上記のtp023-gの粗生成物とDIPEA(1.46mL、8.40mmol)のDMF溶液(100mL)を100分かけて滴下した。その後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、得られた混合溶液を酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。有機相を混ぜ合わせ、水(100mL)で2回、飽和食塩水(100mL)で1回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、tp023-h(0.56g、33%、2工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=738(M+H)+
 保持時間:1.04分(分析条件SQDFA50)
 tp023-h(0.56g、0.760mmol)を2,2,2-トリフルオロエタノール(10mL)に溶解させ、クロロトリメチルシラン(0.288mL、2.28mmol)を加えて室温下1時間攪拌した。反応溶液にクロロトリメチルシラン(0.15mL、1.19mmol)を加え、2.5時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン(0.05mL、0.396mmol)を加え、さらに1.5時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製することでtp023(0.28g、54%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=682(M+H)+
 保持時間:0.80分(分析条件SQDFA50)
化合物tp024の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
 tp024-a(15.0g、32.2mmol)をジクロロメタン(214mL)に溶解させ、無水硫酸マグネシウム(9.68g、80.0mmol)、パラホルムアルデヒド(2.90g、96.0mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(4.08mL、32.2mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルでろ過し、シリカゲルをジクロロメタン(200mL)で洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られたtp024-bの粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
 保持時間:1.472分(分析条件SMD method_04)
 窒素雰囲気下、上記のtp024-b(32.2mmol)の粗生成物をジクロロメタン(322mL)に溶解させアリルトリメチルシラン(35.8mL、225mmol)と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(20.2mL、161mmol)を加え、室温で89時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水(25mL)を加えた。混合溶液をセライトろ過し、セライトをジクロロメタン(100mL)で洗浄した。得られたろ液を1規定リン酸水素二カリウム水溶液(200mL)、50%食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮することでtp024-c(16.4g、98%、2工程)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=520(M+H)+
 保持時間:1.563分(分析条件SMD method_04)
 窒素雰囲気下、tp024-c(16.4g、31.5mmol)とサルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(5.72g、31.5mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、DIPEA(16.5ml、95.0mmol)とHATU(14.4g、37.8mmol)を加えて室温にて1時間攪拌した。続いて、反応溶液を水(100mL)、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(100mL)、1Mリン酸水素二カリウム水溶液(100mL)で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮し、tp024-dの粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル-n-ヘキサン)により精製し、tp024-d(13.1g、64%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=647(M+Na)+
 保持時間:1.680分(分析条件SMD method_04)
 tp024-d(13.1g、20.2mmol)をトルエン(135mL)に溶解させ、DBU(3.02mL、20.2mmol)を加えて室温にて20分間攪拌した。反応溶液を1Mリン酸二水素カリウム水溶液(80mL)で洗浄した後、有機相にn-ヘキサン(140mL)、水(140mL)、アセトニトリル(70mL)および2N塩酸(12mL)を加えて振り混ぜた。水相を回収し、有機相を水/アセトニトリル/2N塩酸(30mL/15mL/3mL)で抽出した。得られた水相を混ぜ合わせ、3Nリン酸(12mL)を加えてpH8へと調整した。得られた混合溶液を酢酸エチル(100mL、50mL)で2回抽出し、有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでtp024-e(8.20g、95%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=425(M+H)+
 保持時間:0.849分(分析条件SMD method_04)
 窒素雰囲気下、(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ペンタ-4-エン酸(7.45g、21.2mmol)を室温にてDCM(85ml)に溶解し、DMF(0.164ml、2.12mmol)を添加後、塩化チオニル(3.85ml、53.0mmol)を滴下した。得られた反応混合物を20分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(20ml)を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計2回行い、得られた粗生成物をDCM(23mL)に溶解し、続く反応に用いた。
 窒素雰囲気下、調製した(S)-(1-クロロ-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)(メチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチルのDCM(23ml)溶液に、tp024-e(8.20g、19.3mmol)とDIPEA(11.8mL、67.5mmol)のDCM(72mL)溶液を加えた。反応溶液を室温にて2時間攪拌した後、1Mリン酸二水素カリウム水溶液(82mL)で洗浄した。続いて、有機相を3.5%炭酸水素カリウム水溶液(82mL)で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tp024-f(14.0g、96%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=758(M+H)+
 保持時間:1.737分(分析条件SMD method_04)
 窒素雰囲気下、3口フラスコ中でtp024-f(1.00g、1.32mmol)と1,4-ベンゾキノンを1,2-ジクロロエタン(40mL)に溶解させ、反応溶液を80℃に昇温した。80℃で攪拌した反応溶液に第一世代グラブス触媒(55mg、0.066mmol)の1,2-ジクロロメタン溶液(4mL)を1時間かけて滴下した。続いて反応溶液を80℃にてさらに1時間攪拌し、室温に冷却後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、tp024-g(0.65g、68%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=730(M+H)+
 保持時間:1.002分(分析条件SMD method_06)
 窒素雰囲気下、tp024-g(1.80g、2.46mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、ヘキサメチルジシラザン(1.29mL、6.16mmol)を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.89mL、4.93mmol)を滴下した。得られた反応混合物を150分間撹拌後、反応溶液をn-ヘキサン(50mL)で希釈し、3.5%炭酸水素カリウム水溶液/アセトニトリル(2/1、40mL)にて1回抽出した。水相をリン酸によりpH3へと調節し、酢酸エチル(30mL)にて抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、tp024(0.92g、55%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=674(M+H)+
 保持時間:0.625分(分析条件SMD method_06)
化合物tp025の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 化合物tp025-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)プロパン酸)(33g,76mmol)を出発原料とし、化合物tp006-bの合成と同様の手法にて反応後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物aa025-bを得た(29g、85%)。
 LCMS(ESI)m/z=450(M+H)+
 保持時間:1.36分(分析条件SMD method_04)
 化合物tp025-b(29g、65mmol)のトルエン溶液(291mL)にアリルトリメチルシラン(20.6mL、129mmol)、臭化亜鉛(14.6g、64.7mmol)を室温にて加えた。これを80℃で1時間撹拌したのち0℃にて水(300mL)を加え、室温にて5分撹拌した。有機層を1Mリン酸水素二カリウム水溶液(50mL)で抽出した。有機層にヘキサン(40mL)、アセトニトリル(15mL)、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(50mL)を加え水層を分離した。有機層にさらに3.5%炭酸水素カリウム水溶液(50mL)、アセトニトリル(15mL)を加えて水層を分離した。得られた水層を集めてリン酸を加えてpHを2に調整した。これをTBME(230mL)で抽出し、50%食塩水(230mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで、化合物tp025-c(33g,quant.)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=492(M+H)+
 保持時間:1.33分(分析条件SMD method_04)
 化合物tp025-c(32g、65mmol)とサルコシンtert-ブチルエステル塩酸塩(14g,77mmol)のNMP(184mL)溶液にDIPEA(23mL,129mmol)、HATU(29g,77mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃で30分攪拌した後、トルエン(320mL)を加え、0.5M塩酸(320mL)で2回洗浄した。有機層を50%炭酸水素ナトリウム水溶液(320mL)、50%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して化合物tp025-d(39g,98%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=619(M+H)+
 保持時間:3.70分(分析条件SMD method_03)
 化合物tp025-d(39g,64mmol)を用いてtp006-eの合成と同様の手法にて化合物tp025-e(23g,93%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=397(M+H)+
 保持時間:0.76分(分析条件SMD method_04)
 化合物tp025-e(25.2g, 63.5mmol)のジクロロメタン(201mL)溶液にDIPEA(22.6mL,127mmol)を0℃にて添加した。これにtp006-fの合成と同様に別途調製した(S)-(1-クロロ-1-オキソペンタ-4-エン-2-イル)(メチル)カルバミン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル(23.5g、63.5mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した後、0.5N塩酸(200mL)を加えて有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで化合物tp025-f(44.7g,96%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=752(M+Na)+
 保持時間:1.06分(分析条件SMD method_06)
 化合物tp025-f(31g,42.5mmol)、ベンゾキノン(1.38g,12.7mmol)のトルエン溶液(1.55L)を100℃に加温した。これにHOVEYDA-GRUBBS CATALYST 1ST GENERATION(1.02g、1.70mmol)のトルエン溶液(217mL)を1時間かけて滴下し、100℃にて30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで、化合物tp025-g(31g,quant.)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=702(M+H)+
 保持時間:0.90分(分析条件SMD method_06)
 窒素雰囲気下、tp025-g(31g,44.5mmol)のジクロロメタン(312mL)溶液にヘキサメチルジシラザン(23.3mL,111mmol)を添加した後、0℃にてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(16.1mL,89mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、氷浴で冷却しながらヘキサン(624mL)、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(312mL)、アセトニトリル(160mL)を加えて水層を分離した。有機層に酢酸エチル(100mL)3.5%炭酸水素カリウム水溶液(312mL)、アセトニトリル(160mL)を加えて水層を分離した。得られた水層を合わせてリン酸を加えてpHを2に調整し酢酸エチル(312mL)で抽出した。有機層を50%食塩水(312mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。
得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、集めたフラクションを逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/蒸留水)にて精製することで、化合物tp025(20g,71%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=646(M+H)+
 保持時間:2.72分(分析条件SMD method_03)
化合物tp026の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
 化合物tp026-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ペンタ-4-イン酸)(10g、28.6mmol)のDCM(114mL)溶液にEDCI・HCl(7.13g、37.2mmol)、HOAt(5.06g、37.2mmol)を加えて15分撹拌した。これにメタノール(1.22mL)、DIPEA(6.48mL)を加えて室温にて20分撹拌した。これをDCM(100mL)で希釈し50%塩化アンモニウム水溶液(200mL)で2回洗浄し、飽和食塩水(200mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去して化合物tp026-bを得た(10.6g、quant.)
 保持時間:0.89分(分析条件SQDFA05)
 PFAバイアルにて化合物tp026-b(2.5g、6.88mmol)をDCE(69mL)に溶解し、別途調整(後述)したJohnPhos-Au-Pht(0.331g、0.516mmol)、フッ化水素ピリジン(1.14ml、8.26mmol)を加えて窒素雰囲気下55℃にて15時間撹拌した。室温に冷却後、同量の原料から同様に反応させたものと合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えてTBME(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して化合物tp026-c(2.4g、41%)を得た。
 保持時間:0.93分(分析条件SQDFA05)
 JohnPhos-Au-Phtは以下のように調製した。
 クロロ[(1,1’-ビフェニル-2-イル)ジ-tert-ブチルホスフィン]金(I)(1g、1.88mmol)とフタルイミドカリウム塩のアセトン溶液(19mL)を窒素雰囲気下45℃にて3時間撹拌した。固体を濾去して少量のアセトンで洗浄し、減圧下にて大部分の溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄し、減圧下乾燥してJohnPhos-Au-Phtを得た(1.23g、quant.)
 塩化カルシウム(19.5g、176mmol)に水(39mL)を加えて5分撹拌した後、水酸化リチウム1水和物(1.97g、47.0mmol)を加えて5分撹拌した。これにイソプロパノール(157mL)を加え、化合物tp026-c(4.50g、11.7mmol)のTHF溶液(39mL)を加えて室温にて7時間攪拌した。これに1Mリン酸(70mL)を加えたのち、減圧下にてイソプロパノールとTHFを留去した。水(90mL)を加えてTBME(180mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(90mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をTBME(45mL)に溶解し、ヘキサン(180mL)を加えたのち3.5%炭酸水素カリウム水溶液/アセトニトリル=4/1(180mL)で抽出した。得られた水層をTBME/ヘキサン=1/1(90mL)で3回洗浄した。水層にリン酸を加えてpHを3に調整し、TBME(90mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(90mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去して化合物tp026-d(2.55g、59%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=392(M+Na)+
 保持時間:0.40分(分析条件SQDAA50)
 化合物tp025-e(904mg、2.18mmol)、DIPEA(1.14mL、6.54mmol)のトルエン(35mL)溶液に、別途調製(後述)した化合物tp026-e(845mg、2.18mmol)のトルエン(9mL)溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した後、1Mリン酸二水素カリウム水溶液(20mL)で2回洗浄し、3.5%炭酸水素カリウム水溶液(20mL)で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで化合物tp026-f(1.02g、61%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=788(M+Na)+
 保持時間:1.18分(分析条件SQDFA05)
 化合物tp026-eは、以下の様に調製した。
 化合物tp026-d(806mg、2.18mmol)のジクロロメタン(5.46mL)溶液に塩化チオニル(0.396mL、5.46mmol)を添加した後、DMF(0.008mL、0.109mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン(5mL)を添加し、減圧下濃縮する工程を3回行った。得られた粗生成物をトルエン(9mL)に溶解させ、上述の反応に用いた。
 HOVEYDA-GRUBBS CATALYST 2ND GENERATION(712mg、1.14mmol)と1、4-ベンゾキノン(7.4mg、0.682mmol)のトルエン(454mL)溶液を100℃に加温し、tp026-f(1.74g、2.27mmol)のトルエン(20mL)溶液を2時間かけて滴下した。これを100℃で3時間撹拌したのち室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製してtp026-g(616mg、37%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=760(M+Na)+
 保持時間:1.11分(分析条件SQDFA05)
 tp026-g(700mg、0.949mmol)の酢酸イソプロピル(9.5mL)溶液にヘキサメチルジシラザン(0.497mL、2.37mmol)を添加した後、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.343mL、1.90mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、氷浴で冷却しながら3.5%炭酸水素カリウム水溶液(10mL)と水(10mL)を加えた。室温に昇温した後アセトニトリル(5mL)とヘキサン(10mL)を加え得て水層を分離した。得られた水層にリン酸を加えてpH3に調整し、酢酸エチルで抽出したのち、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、化合物tp026(393mg、61%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=704(M+Na)+
 保持時間:0.92分(分析条件SQDFA05)
化合物tp027の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 化合物tp027-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(メチル)フェニル)プロパン酸)(100g,249mmol)を出発原料とし、化合物tp006-bの合成と同様の手法にて反応後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物aa027-bを得た(104g、quant.)。
 保持時間:1.24分(分析条件SMD method_04)
 化合物tp027-b(103g,249mmol)を用いてtp025-cの合成と同様の手法にて化合物tp027-c(89g,78%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=456(M+H)+
 保持時間:0.96分(分析条件SMD method_04)
 化合物tp027-c(8g,17.6mmol)を用いてtp025-dの合成と同様の手法にて、シリカゲルクロマトグラフィーでの精製は行わずに化合物tp027-dを粗生成物として得た。これを用いてtp006-eの合成と同様の手法にて反応させたのち、逆相カラムクロマトフラフィー(メタノール/10mM-酢酸アンモニウム入り蒸留水)にて精製し、化合物tp027-e(6.1g,2工程97%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=361.5(M+H)+
 保持時間:0.58分(分析条件SQDFA05)
 化合物tp027-e(1.56g、4.33mmol)、DIPEA(2.27mL、13.0mmol)のトルエン(10mL)溶液に、別途調製した化合物tp026-e(1.72g、4.44mmol)のトルエン(5mL)溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。氷冷下トルエン(10mL)と水(15mL)を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を50%食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製することで化合物tp027-f(2.40g、78%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=712.6(M+H)+
 保持時間:1.19分(分析条件SQDFA05)
 化合物tp027-f(1.9g、2.67mmol)を用いてtp026-gの合成と同様の手法にて化合物tp027-g(935mg、78%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=684.6(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDFA50)
 tp027-g(1.13g、1.65mmol)の酢酸イソプロピル(13mL)溶液にヘキサメチルジシラザン(0.866mL、4.13mmol)を添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.597mL、3.30mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、氷浴で冷却しながら酢酸エチル(15mL)と50%塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を50%食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)にて精製し、化合物tp027(711mg、69%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=628.5(M+Na)+
 保持時間:2.73分(分析条件SQDFA05long)
化合物PP0464の合成
 原料として化合物aa375-resin(0.426mmol/g,100mg)を用い、Fmoc-cVal-OH、Fmoc-Pro(4-F2)-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH、化合物tp002、Fmoc-MeGly-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-MeLeu-OHを用いた。本実施例で記載した基本となるFmoc法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化(環化試薬として(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)を使用)、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物PP0464(17.2mg、26%)を得た。
化合物PP0464
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
 LCMS(ESI)m/z=1568.2(M-H)-
 保持時間:7.979分(分析条件SSC-AA-02/03)
 表5および表6に示されるアミノ酸が担持されたレジンを原料とし、化合物PP0464の製造法と同様に上述のFmoc法に準じて以下の化合物を製造した。必要に応じて脱保護反応を追加した。
 化合物PP0464、PP0465、PP0466、PP0467、PP0468、PP0469、PP0470、PP0471、PP0472、PP0473、PP0474、PP0475、PP0476、PP0477、PP0478、PP0479、PP0480、PP0481、PP0483、PP0484、PP0485、PP0487、PP0488、PP0490、PP0491、PP0492、PP0493、PP0494、PP0495、PP0496、PP0497、PP0498、PP0499、PP0500、PP0501、PP0502、PP0503、PP0504、PP0505、PP0506、PP0507、PP0508、PP0509、PP0510、PP0511、PP0512、PP0513、PP0514、PP0515、PP0516、PP0520、PP0521、PP0522、PP0523、PP0538、PP0539、PP0540、PP0541、PP0542、PP0543、PP0544、PP0545、PP0546、PP0547、PP0548、PP0549、PP0550、PP0551、PP0552、PP0553、PP0554、PP0555、PP0556、PP0557、PP0558、PP0559、PP0560、PP0561、PP0562、PP0563、PP0564、PP0565、PP0566、PP0567、PP0568、PP0569、PP0570、PP0571、PP0572、PP0573、PP0574、PP0575、PP0576、PP0577、PP0578、PP0579、PP0580、PP0581、PP0582、PP0583、PP0584、PP0585、PP0586、PP0587、PP0588、PP0589、PP0590、PP0591、PP0594、PP0595、PP0596、PP0597、PP0598、PP0630、PP0631、PP0632、PP0633、PP0634、PP0635、PP0636、PP0637、PP0638、PP0639、PP0640、PP0641、PP0642、PP0643、PP0644、PP0645、PP0646、PP0647、PP0648、PP0649、PP0650、PP0651、PP0652、PP0653、PP0654、PP0655、PP0656、PP0657、PP0658、PP0659、PP0660、PP0661、PP0662、PP0663、PP0664、PP0665、PP0666、PP0667、PP0668、PP0669、PP0670、PP0671、PP0672、PP0673、PP0674、PP0675、PP0678、PP0679、PP0680、PP0681、PP0682、PP0683、PP0684、PP0685、PP0686、PP0687、PP0688、PP0689、PP0690、PP0693、PP0694、PP0695、PP0696、PP0697、PP0698、PP0699、PP0700、PP0701、PP0702、PP0703、PP0704、PP0705、PP0706、PP0708、PP0709、PP0710、PP0711、PP0712、PP0713、PP0714、PP0715、PP0716、PP0717、PP0718、PP0719、PP0720、PP0721、PP0722、PP0723、PP0724、PP0725、PP0726、PP0727、PP0728、PP0729、PP0730、PP0731、PP0732、PP0733、PP0806、PP0807、PP0808、PP0809、PP0810、PP0811、PP0812、PP0813、PP0814、PP0815、PP0816、PP0817、PP0818、PP0819、PP0820、PP0821、PP0822、PP0823、PP0824、PP0825、PP0826、PP0827、PP0828、PP0829、PP0830、PP0831、PP0832、PP0833、PP0834、PP0835、PP0836、PP0837、PP0838、PP0839、PP0840、PP0841、PP0842、PP0843、PP0844、PP0845、PP0846、PP0847、PP0848、PP0849、PP0850、PP0851、PP0852、PP0853、PP0854、PP0855、PP0856、PP0857、PP0858、PP0859、PP0860、PP0861、PP0862、PP0863、PP0864、PP0865、PP0866、PP0867、PP0868、PP0869、PP0870、PP0871、PP0872、PP0873、PP0926、PP0927、PP0928、PP0929、PP0930、PP0931、PP0932、PP0933、PP0934、PP0935、PP0936、PP0937、PP0938、PP0939、PP0940、PP0941、PP0942、PP0943、PP0944、PP0945、PP0946、PP0947、PP0948、PP0949、PP0950、PP0951、PP0952、PP0953、PP0954、PP0955、PP0956、PP0958、PP0959、PP0960、PP0961、PP0962、PP0963、PP0964、PP0965、PP0966、PP0967、PP0968、PP0969、PP0970、PP0971、PP0972、PP0973、PP0975、PP0976、PP0977、PP0978、PP0979、PP0980、PP0981、PP0982、PP0983、PP0984、PP1017、PP1018、PP1019、PP1020、PP1021、PP1022、PP1024、PP1025、PP1026、PP1027、PP1028、PP1029、PP1030、PP1031、PP1032、PP1033、PP1034、PP1035、PP1036、PP1037、PP1038、PP1039、PP1040、PP1041、PP1042、PP1043、PP1044、PP1045、PP1046、PP1047、PP1048、PP1049、PP1050、PP1051、PP1052、PP1053、PP1054、PP1056、PP1057、PP1058、PP1059、PP1060、PP1063、PP1064、PP1065、PP1086、PP1087、PP1088、PP1089、PP1090、PP1091、PP1092、PP1093、PP1094、PP1095、PP1096、PP1097、PP1098、PP1099、PP1100、PP1101、PP1102、PP1103、PP1104、PP1105、PP1106、PP1107、PP1108、PP1109、PP1110、PP1111、PP1112、PP1113、PP1114、PP1115、PP1116、PP1117、PP1118、PP1119、PP1120、PP1121、PP1122、PP1123、PP1124、PP1125、PP1126、PP1127、PP1128、PP1129、PP1130、PP1131、PP1132、PP1133、PP1134、PP1135、PP1136、PP1137、PP1138、PP1139、PP1140、PP1141、PP1142、PP1143、PP1144、PP1145、PP1146、PP1147、PP1148、PP1149、PP1150、PP1155、PP1156、PP1157、PP1158、PP1159、PP1160、PP1161、PP1162、PP1163、PP1164、PP1165、PP1166、PP1167、PP1168、PP1169、PP1170、PP1171、PP1172、PP1173、PP1174、PP1175、PP1176、PP1177、PP1178、PP1179、PP1180、PP1181、PP1182、PP1183、PP1184、PP1185、PP1186、PP1187、PP1188、PP1189、PP1190、PP1191、PP1192、PP1193、PP1194、PP1195、PP1196、PP1197、PP1198、PP1199、PP1200、PP1201、PP1202、PP1203、PP1204、PP1205、PP1206、PP1207、PP1208、PP1209、PP1210、PP1211、PP1212、PP1213、PP1214、PP1215、PP1216、PP1217、PP1218、PP1219、PP1220、PP1221、PP1222、PP1223、PP1224、PP1225、PP1226、PP1227、PP1228、PP1229、PP1230、PP1231、PP1232、PP1233、PP1234、PP1235、PP1242、PP1243、PP1244、PP1245、PP1246、PP1247、PP1248、PP1249、PP1250、PP1251、PP1252、PP1253、PP1254、PP1255、PP1256、PP1257、PP1258、PP1259、PP1260、PP1261、PP1262、PP1263、PP1264、PP1265、PP1266、PP1267、PP1268、PP1269、PP1270、PP1271、PP1272、PP1273、PP1274、PP1275、PP1276、PP1277、PP1278、PP1279、PP1280、PP1281、PP1282、PP1283、PP1284、PP1285、PP1286、PP1287、PP1288、PP1289、PP1290、PP1291、PP1292、PP1293、PP1294、PP1295、PP1296、PP1297、PP1298、PP1299、PP1336、PP1337、PP1338、PP1339、PP1340、PP1341、PP1342、PP1343、PP1344、PP1345、PP1346、PP1347、PP1348、PP1349、PP1350、PP1351、PP1352、PP1353、PP1354、PP1355、PP1356、PP1357、PP1358、PP1359、PP1360、PP1361、PP1362、PP1363、PP1364、PP1365、PP1366、PP1367、PP1368、PP1369、PP1370、PP1371、PP1372、PP1373、PP1374、PP1375、PP1376、PP1377、PP1378、PP1379、PP1380、PP1381、PP1382、PP1383、PP1384、PP1385、PP1386、PP1390、PP1391、PP1392、PP1393、PP1394、PP1395、PP1396、PP1397、PP1398、PP1399、PP1400、PP1401、PP1402、PP1403、PP1404、PP1405、PP1406、PP1407、PP1408、PP1409、PP1410、PP1411、PP1412、PP1413、PP1414、PP1415、PP1416、PP1417、PP1418、PP1419、PP1420、PP1421、PP1422、PP1423、PP1424、PP1425、PP1426、PP1427、PP1428、PP1429、PP1430、PP1431、PP1432、PP1433、PP1434、PP1435、PP1436、PP1437、PP1438、PP1439、PP1440、PP1441、PP1442、PP1443、PP1444、PP1445、PP1446、PP1447、PP1448、PP1449、PP1450、PP1451、PP1452、PP1453、PP1454、PP1455、PP1456、PP1457、PP1458、PP1459、PP1460、PP1461、PP1462、PP1463、PP1464、PP1465、PP146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28、PP2529、PP2530、PP2531、PP2532、PP2533、PP2534、PP2535、PP2536、PP2537、PP2539、PP2540、PP2541、PP2542、PP2543、PP2545、PP2546、PP2547、PP2548、PP2549、PP2550、PP2551、PP2552、PP2553、PP2554、PP2555、PP2556、PP2557、PP2558、PP2559、PP2560、PP2561、PP2562、PP2563、PP2564、PP2565、PP2566、PP2567、PP2568、PP2569、PP2570、PP2571、PP2572、PP2606、PP2608、PP2610、PP2612、PP2614、PP2615、PP2616、PP2618、PP2619、PP2622、PP2624、PP2626、PP2627、PP2628、PP2630、PP2631、PP2633、PP2634、PP2635、PP2637、PP2638、PP2639、PP2640、PP2641、PP2642、PP2643、PP2644、PP2645、PP2646、PP2648、PP2649、PP2650、PP2651、PP2652、PP2654、PP2655、PP2656、PP2657、PP2659、PP2660、PP2661、PP2662、PP2663、PP2664、PP2665、PP2666、PP2667、PP2668、PP2669、PP2670、PP2671、PP2706、PP2708、PP2710、PP2712、PP2714、PP2716、PP2718、PP2720、PP2722、PP2724、PP2726、PP2728、PP2730、PP2732、PP2734、PP2736、PP2738、PP2740、PP2742、PP2744、PP2746、PP2748、PP2749、PP2750、PP2751、PP2752、PP2753、PP2754、PP2755、PP2756、PP2757、PP2760、PP2761、PP2762、PP2763、PP2764、PP2765、PP2766、PP2767、PP2768、PP2769、PP2770、PP2771、PP2772、PP2773、PP2776、PP2777、PP2778、PP2779、PP2780、PP2781、PP2782、PP2783、PP2784、PP2785、PP2786、PP2787、PP2788、PP2789、PP2790、PP2791、PP2796、PP2797、PP2798、PP2799、PP2800、PP2801、PP2802、PP2803、PP2804、PP2805、PP2806、PP2807、PP2808、PP2809、PP2811、PP2813、PP2815、PP2817、PP2819、PP2821、PP2822、PP2823、PP2824、PP2825、PP2826、PP2827、PP2828、PP2829、PP2830、PP2831、PP2832、PP2833、PP2834、PP2835、PP2836、PP2837、PP2838、PP2839、PP2840、PP2841、PP2842、PP2843、PP2844、PP2845、PP2846、PP2847、PP2848、PP2888、PP2889、PP2890、PP2891、PP2892、PP2893、PP2894、PP2895、PP2896、PP2897、PP2898、PP2899、PP2900、PP2901、PP2902、PP2904、PP2905、PP2906、PP2907、PP2908、PP2909、PP2910、PP2911、PP2912、PP2913、PP2914、PP2915、PP2916、PP2917、PP2918、PP2920、PP2921、PP2922、PP2923、PP2928、PP2929、PP2931、PP2932、PP2934、PP2935、PP2936、PP2937、PP2938、PP2941、PP2946、PP2947、PP2948、PP2949、PP2950、PP2951、PP2960、PP2961、PP2962、PP2963、PP2964、PP2965、PP2966、PP2967、PP2968、PP2969、PP2970、PP2971、PP2972、PP2973、PP2974、PP2975、PP2976、PP2977、PP2978、PP2979、PP2980、PP2981、PP2982、PP2983、PP2984、PP2985、PP2986、PP2987、PP2988、PP2989、PP2990、PP2991、PP2992、PP2993、PP2994、PP2995、PP2996、PP2997、PP2998、PP2999、PP3000、PP3001、PP3002、PP3003、PP3004、PP3005、PP3006、PP3007、PP3008、PP3009、PP3010、PP3011、PP3012、PP3013、PP3014、PP3015、PP3017、PP3018、PP3019、PP3021、PP3022、PP3026、PP3030、PP3031、PP3122、PP3124、PP3126、PP3131、PP3132、PP3133、PP3134、PP3135、PP3136、PP3137、PP3138、PP3158、PP3159、PP3160、PP3161、PP3162、PP3163、PP3165、PP3167、PP3169、PP3170、PP3171、PP3172、PP3173、PP3174、PP3175、PP3176、PP3177、PP3178、PP3179、PP3180、PP3181、PP3182、PP3183、PP3184、PP3185、PP3187、PP3188、PP3189、PP3190、PP3191、PP3192、PP3193、PP3194、PP3195、PP3197、PP3198、PP3199、PP3200、PP3201、PP3204、PP3205、PP3206、PP3207、PP3208、PP3209、PP3210、PP3211、PP3212、PP3213、PP3214、PP3215、PP3216、PP3217、PP3218、PP3219、PP3220、PP3221、PP3222、PP3223、PP3224、PP3225、PP3226、PP3227、PP3228、PP3229、PP3352、PP3353、PP3354、PP3355、PP3401、PP3402、PP3403、PP3404、PP3405、PP3406、PP3407、PP3408、PP3409、PP3410、PP3411、PP3412、PP3413、PP3414、PP3415、PP3416、PP3417、PP3418、PP3419、PP3420、PP3421、PP3422、PP3423、PP3424、PP3426、PP3428、PP3429、PP3430、PP3431、PP3432、PP3434、PP3436、PP3437、PP3438、PP3439、PP3440、PP3442、PP3443、PP3444、PP3445、PP3446、PP3447、PP3448、PP3449、PP3450、PP3451、PP3452、PP3453、PP3454、PP3455、PP3456、PP3457、PP3458、PP3459、PP3460、PP3461、PP3462、PP3463、PP3464、PP3465、PP3466、PP3467、PP3468、PP3469、PP3470、PP3471、PP3472、PP3473、PP3474、PP3475、PP3476、PP3477、PP3478、PP3479、PP3480、PP3481、PP3482、PP3483、PP3510、PP3511、PP3512、PP3513、PP3514、PP3515、PP3516、PP3517、PP3518、PP3519、PP3520、PP3521、PP3522、PP3523。
 以下の化合物はaa427-resin~aa438-resinおよび化合物aa517-resin~aa527-resinを原料として化合物PP0464の製造法と同様に上述のFmoc法に準じて製造した。
 化合物PP2312、PP2313、PP2314、PP2315、PP2316、PP2317、PP2318、PP2319、PP2320、PP2322、PP2323、PP2325、PP2326、PP2327、PP2328、PP2329、PP2330、PP2331、PP2332、PP2333、PP2334、PP2335、PP2336、PP2337、PP2338、PP2339、PP2340、PP2341、PP2342、PP2344、PP2345、PP2347、PP2348、PP2349、PP2350、PP2351、PP2352、PP2353、PP2354、PP2355、PP2356、PP2357、PP2358、PP2359、PP2360、PP2361、PP2362、PP2363、PP2364、PP2365、PP2366、PP2367、PP2368、PP2369、PP2370、PP2371、PP2372、PP2373、PP2374、PP2375、PP2376、PP2377、PP2378、PP2379、PP2380、PP2381、PP2382、PP2383、PP2810、PP2812、PP2814、PP2816、PP2818、PP2820、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、PP3121、PP3230、PP3231、PP3233、PP3234、PP3235、PP3236、PP3237、PP3238、PP3239、PP3240、PP3241、PP3242、PP3243、PP3244、PP3245、PP3246、PP3247、PP3248、PP3249、PP3250、PP3251、PP3252、PP3253、PP3254、PP3255、PP3256、PP3257、PP3259、PP3267、PP3270、PP3271、PP3272、PP3273、PP3274、PP3275、PP3276、PP3279、PP3282、PP3283、PP3284、PP3285、PP3286、PP3287、PP3288、PP3289、PP3290、PP3291、PP3292、PP3294、PP3296、PP3297、PP3298、PP3299、PP3300、PP3302、PP3305、PP3306、PP3307、PP3308、PP3310、PP3312、PP3313、PP3314、PP3315、PP3316、PP3317、PP3318、PP3320、PP3321、PP3322、PP3323、PP3324、PP3326、PP3327、PP3328、PP3329、PP3330、PP3331、PP3332、PP3333、PP3335、PP3336、PP3337、PP3338、PP3339、PP3341、PP3342、PP3343、PP3344、PP3345、PP3348、PP3349、PP3351、PP3356、PP3357、PP3358、PP3361、PP3362、PP3363、PP3364、PP3365、PP3366、PP3367、PP3368、PP3369、PP3370、PP3371、PP3372、PP3373、PP3374、PP3375、PP3376、PP3377、PP3378、PP3379、PP3380、PP3381、PP3382、PP3383、PP3384、PP3385、PP3386、PP3387、PP3388、PP3389、PP3390、PP3391、PP3392、PP3393、PP3394、PP3395、PP3396、PP3397、PP3484、PP3485、PP3486、PP3487、PP3488、PP3489、PP3490、PP3492、PP3493、PP3495、PP3496、PP3497、PP3498、PP3499、PP3500、PP3501、PP3502、PP3506、PP3507、PP3508、PP3509、PP3524、PP3525、PP3526、PP3527、PP3528、PP3529、PP3530。
 トリペプチドによって合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000314
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000315
1-5.Tfa保護されたアミノ酸を試薬として用いた環状ペプチド合成
 以下に記載する一般反応式に従い、PP0734-PP0744、PP0754-PP0765、PP0771-PP0776、PP0778-PP0782、PP0790-PP0801、PP0805およびPP0874-PP0881を合成した(●はアミノ酸ユニットを示す)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
 基本ルートに従ってTfa保護アミノ酸を伸長する手前のN末端までペプチド伸長を行った。次に、1)ペプチド鎖N末端のFmoc脱保護、2)Tfa保護アミノ酸を用いた縮合反応、3)Tfa脱保護の3段階を経てTfa保護アミノ酸の伸長をおこなった。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は基本ルートに従っておこなった。
化合物PP0754の合成
1)ペプチド鎖N末端のFmoc脱保護
 フィルター付きの反応容器に化合物aa375-resin(0.276mmol/g,1g)をいれ、ジクロロメタン(10mL)を加えて室温にて5分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをDMF(7mL)で2回洗浄した。続いて、レジンに2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:7mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmoc反応をおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、レジンをDMF(7mL)で4回洗浄した。
2)Tfa保護アミノ酸を用いた縮合反応
 得られたレジンに対し、Tfa-(Me)Abu-OH(化合物aa317)の伸長反応を実施した。伸長反応は0.6 M Tfa-(Me)Abu-OH(化合物aa317)/DMF溶液(3 mL)と10%DIC/DMF溶液(3.6 mL)とを混合した溶液をレジンに加え、60℃にて24時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをDMF(7mL)で4回、ジクロロメタン(7mL)で4回洗浄し、乾燥させることで化合物PP0754-a(Tfa-(Me)Abu-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)-resin)-mor)を得た。
3)Tfa脱保護
 NaBH4(0.5g,13.2mmol)をフラスコに入れポンプアップした後、窒素雰囲気下でトリグリム(6.6mL)に溶解して溶液Aとした。得られたレジンPP0754-a(100mg)をジクロロメタン(1mL)で膨潤させた後、テトラヒドロフラン(0.7mL)で2回洗浄した。テトラヒドロフラン(0.5mL)、メタノール(0.25mL)および溶液A(0.25mL)を加えて開放系で室温にて2時間静置した。反応溶液を除いた後、テトラヒドロフラン(0.5mL)、メタノール(0.25mL)および溶液A(0.25mL)を加えて開放系で室温にて30分静置した。反応液を除いた後、メタノール(0.7mL)を加えて1分間洗浄する作業を4回繰り返し、さらにジクロロメタン(0.7mL)で4回洗浄した。
レジンに担持された化合物PP0754-bの少量を用いてDIPEA(0.045mmol/L)を含むTFE/DCM(1/1(v/v))溶液でレジンからの切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=455(M+H)+
 保持時間:0.39分(分析条件SQDFA05)
 その後のペプチド鎖の伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法に従って行い、化合物PP0754を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
 aa374-resinおよびaa375-resinを原料とし、化合物PP0754-aの合成と同様の手法にて、Tfa-(Me)Abu-OHの代わりに表10に記載のTfa保護されたアミノ酸を用いて、PP0734-a~PP0744-a、PP0754-a~PP0765-a、PP0771-a~PP0776-a、PP0778-a~PP0782-a、PP0790-a~PP0801-a、PP0805-aおよびPP0874-a~PP0881-aを得た。その後、PP0754-bの合成と同様の手法にて、PP0734-b~PP0744-b、PP0754-b~PP0765-b、PP0771-b~PP0776-b、PP0778-b~PP0782-b、PP0790-b~PP0801-b、PP0805-bおよびPP0874-b~PP0881-bを得た。その後のペプチド鎖の伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法に従って行い、化合物PP0734~PP0744、PP0754~PP0765、PP0771~PP077、PP0778~PP0782、PP0790~PP0801、PP0805およびPP0874~PP0881を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Tfa保護されたアミノ酸の合成
 表10に記載したアミノ酸は以下に示す方法で合成し、ペプチド伸長反応に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000318
化合物aa309の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
 化合物aa309-a((R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-メチルペンタ-4-エン酸、Fmoc-D-(Me)Algly-OH)(5.0g,14.2mmol)のジクロロメタン(47.4mL)溶液に4-(3-フェニルプロピル)ピペリジン(9.0mL,42.7mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で36時間撹拌した。反応液に水(10mL)と2N塩酸(5mL)を加えて生成物を抽出し、水層を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸‐水/0.1%ギ酸‐アセトニトリル)にて精製することで化合物aa309-b((R)-2-アミノ-2-メチルペンタ-4-エン酸、H-D-(Me)Algly-OH)(1.9g,quant.)とし、次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=130(M+H)+
 保持時間:0.15分(分析条件SQDFA05)(MSピークの保持時間を記載した)
 化合物aa309-b((R)-2-アミノ-2-メチルペンタ-4-エン酸、H-D-(Me)Algly-OH)(1.9g,14.7mmol)のメタノール(24.5mL)溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(7.7mL,44.1mmol)、2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(5.3mL,44.1mmol)を加えた後、50℃で24時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をTBME(60mL)に溶解した後、1N塩酸(60mL)で2回、飽和食塩水(60mL)で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸‐アセトニトリル)にて精製することで、化合物aa309(2.5g,75%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=224(M-H)-
 保持時間:0.52分(分析条件SQDFA05)
化合物aa321の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
 化合物aa321-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(アリルオキシ)-2-メチルプロパン酸、Fmoc-(Me)Ser(Al)-OH)(2.0g,5.2mmol)を出発原料とし、化合物aa309-bの合成と同様の手法にて化合物aa321-b((S)-3-(アリルオキシ)-2-アミノ-2-メチルプロパン酸、H-(Me)Ser(Al)-OH)(0.87g,quant.)とし、次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=160(M+H)+
 保持時間:0.16分(分析条件SQDFA05)(MSピークの保持時間を記載した)
 化合物aa321-b((S)-3-(アリルオキシ)-2-アミノ-2-メチルプロパン酸、H-(Me)Ser(Al)-OH)(0.84g,5.3mmol)を用いて、化合物aa309の合成と同様の手法にて、化合物aa321(1.0g,75%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=256(M+H)+
 保持時間:0.55分(分析条件SQDFA05)
化合物aa324の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
 化合物aa324-a((S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパン酸、Fmoc-(Me)Cha-OH)(3.0g,7.4mmol)のジクロロメタン(18.4mL)溶液に4-(3-フェニルプロピル)ピペリジン(4.7mL,22.1mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応液に水(5mL)と2N塩酸(5mL)を加えて生成物を抽出し、水層を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸-アセトニトリル)にて精製することで化合物aa324-b((S)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパン酸、H-(Me)Cha-OH)(1.1g,81%)とし、次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=186(M+H)+
 保持時間:0.32分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa324-b((S)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-2-メチルプロパン酸、H-(Me)Cha-OH)(1.1g,6.0mmol)のメタノール(20.0mL)溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL,18.0mmol)、2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(2.1mL,18.0mmol)を加えた後、50℃で2時間撹拌した。その後、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(3.1mL,18.0mmol)、2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(2.1mL,18.0mmol)を追加し、50℃で20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をTBME(30mL)に溶解した後、1N塩酸(30mL)で2回、飽和食塩水(30mL)で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸-アセトニトリル)にて精製することで、化合物aa324(1.2g,72%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=280(M-H)-
 保持時間:0.75分(分析条件SQDFA05)
化合物aa326の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
 化合物aa326-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-メチルペンタン酸、Fmoc-(Me)Nva-OH)(3.0g,8.5mmol)を出発原料とし、化合物aa309-bの合成と同様の手法にて、化合物aa326-b((S)-2-アミノ-2-メチルペンタン酸、H-(Me)Nva-OH)(1.1g,96%)とし、次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=132(M+H)+
 保持時間:0.13分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa326-b((S)-2-アミノ-2-メチルペンタン酸、H-(Me)Nva-OH)(1.1g,8.2mmol)を用いて、化合物aa309の合成と同様の手法にて、化合物aa326(1.2g,64%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=226(M-H)-
 保持時間:0.55分(分析条件SQDFA05)
化合物aa327の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
 化合物aa327-a((2S,3S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2,3-ジメチルペンタン酸、Fmoc-(Me)Ile-OH)(3.0g,8.2mmol)を出発原料とし、化合物aa309-bの合成と同様の手法にて、化合物aa327-b((2S,3S)-2-アミノ-2,3-ジメチルペンタン酸、H-(Me)Ile-OH)(1.1g,96%)とし、次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=146(M+H)+
 保持時間:0.15分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa327-b((2S,3S)-2-アミノ-2,3-ジメチルペンタン酸、H-(Me)Ile-OH)(1.1g,7.9mmol)を用いて、化合物aa309の合成と同様の手法にて、化合物aa327(1.4g,72%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=240(M-H)-
 保持時間:0.61分(分析条件SQDFA05)
化合物aa329の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
 化合物aa329-a((S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロプロピルプロパン酸、Fmoc-(Me)Gly(cPr)-OH)(3.0g,8.5mmol)を出発原料とし、化合物aa309-bの合成と同様の手法にて、化合物aa329-b((S)-2-アミノ-2-シクロプロピルプロパン酸、H-(Me)Gly(cPr)-OH)(1.1g,100%)とし、次の反応に用いた。
 LCMS(ESI)m/z=130(M+H)+
 保持時間:0.13分(分析条件SQDFA05)
 化合物aa329-b((S)-2-アミノ-2-シクロプロピルプロパン酸、H-(Me)Gly(cPr)-OH)(1.1g,8.5mmol)を用いて、化合物aa309の合成と同様の手法にて、化合物aa329(1.5g,76%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=226(M+H)+
 保持時間:0.46分(分析条件SQDFA05)
化合物aa317の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
 化合物aa317-a((S)-2-アミノ-2-メチルブタン酸、イソバリン、H-(Me)Abu-OH)(15.0g,128mmol)のメタノール(150mL)溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(82.7g,640mmol)、エチル-2,2,2-トリフルオロ酢酸(54.6g,384mmol)を加えた後、50℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をTBMEに溶解した後、1N塩酸で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をTBME/ヘキサン(1:7)から再結晶することで、化合物aa317(12g,44%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=214(M+H)+
 保持時間:0.32分(分析条件SQDFA05)
化合物aa320の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
 化合物aa320-a((S)-2-アミノ-3-(tert-ブトキシ)-2-メチルプロパン酸、H-(Me)Ser(tBu)-OH)(1.8g,10.3mmol)のメタノール(17.1mL)溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4mL,30.8mmol)、エチル-2,2,2-トリフルオロ酢酸(3.7mL,30.8mmol)を加えた後、50℃で5時間撹拌した。その後、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL,15.4mmol)、エチル-2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.8mL,15.4mmol)を追加し、50℃で16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をTBME(40mL)に溶解した後、1N塩酸(40mL)で2回、飽和食塩水(40mL)で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸‐アセトニトリル)にて精製することで、化合物aa320(2.3g,82%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=270(M-H)-
 保持時間:0.65分(分析条件SQDFA05)
化合物aa322の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
 化合物aa322-a((S)-2-アミノ-3-メトキシ-2-メチルプロパン酸、H-(Me)Ser(Me)-OH)(1.5g,11.3mmol)のメタノール(18.8mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.9mL,33.8mmol)、2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(4.0mL,33.8mmol)を加えた後、50℃で21時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をTBME(45mL)に溶解した後、1N塩酸(45mL)で2回、飽和食塩水(45mL)で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸‐アセトニトリル)にて精製することで、化合物aa322(2.1g,80%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=230(M+H)+
 保持時間:0.41分(分析条件SQDFA05)
化合物aa323の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
 化合物aa323-a((2S)-2-アミノ-2-メチル-3-フェニルプロパン酸、H-(Me)Phe-OH)(10.0g,55.8mmol)を出発原料とし、化合物aa317の合成と同様の手法にて、化合物aa323(8g,52%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=276(M+H)+
 保持時間:0.68分(分析条件SQDFA05)
化合物aa325の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
 化合物aa325-a(2-メチルロイシン、(S)-2-アミノ-2,4-ジメチルペンタン酸、H-(Me)Leu-OH)(15.0g,103mmol)を出発原料とし、化合物aa317の合成と同様の手法にて、化合物aa325(10g,40%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=242(M+H)+
 保持時間:0.66分(分析条件SQDFA05)
化合物aa328の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
 化合物aa328-a((S)-2-アミノ-2,3-ジメチルブタン酸、H-(Me)Val-OH)(2.0g,15.3mmol)を出発原料とし、化合物aa320の合成と同様の手法にて、化合物aa328(1.2g,34%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=226(M-H)-
 保持時間:0.54分(分析条件SQDFA05)
化合物aa319の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
 化合物aa319-a(3-アミノオキセタン-3-カルボン酸、H-AoxeC-OH)(10.0g,85.4mmol)を出発原料とし、化合物aa317の合成と同様の手法にて、化合物aa319(9.8g,54%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=214(M+H)+
 保持時間:0.50分(分析条件SQDFA05)
1-6.ペプチド修飾による環状ペプチド合成
1-6-1.OHのアルキル化によるペプチド修飾
化合物PP0242の合成
 化合物PP0242の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0238を得た。(120.3mg,0.077mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1562(M+H)+
 保持時間:0.99分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP0238(5.0mg,3.20μmol)のジクロロメタン(80μL)溶液に、ヨードエタン(2.6μL,32.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.1mg,9.6μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(12.8μL,64.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で7日間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸入りアセトニトリル/0.1%ギ酸入り蒸留水)にて精製することで、化合物PP0242(2.3mg,45%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0243の合成
 化合物PP0243の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0240を得た。(119.2mg,0.078mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+
 保持時間:0.97分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP0240(4.9mg,3.20μmol)のジクロロメタン(80μL)溶液に、ヨードエタン(2.6μL,32.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.1mg,9.6μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(12.8μL,64.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で7日間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸入りアセトニトリル/0.1%ギ酸入り蒸留水)にて精製することで、化合物PP0243(2.6mg,52%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0245の合成
 化合物PP0245の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0240を得た。(119.2mg,0.078mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+
 保持時間:0.97分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP0240(4.9mg,3.20μmol)のジクロロメタン(80μL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2-ジフルオロエチル(4.2μL,32.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.1mg,9.6μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(12.8μL,64.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で48時間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸入りアセトニトリル/0.1%ギ酸入り蒸留水)にて精製することで、化合物PP0245(4.2mg,82%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0246の合成
 化合物PP0246の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0241を得た。(109.6mg,0.071mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+
 保持時間:0.95分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP0241(4.9mg,3.20μmol)のジクロロメタン(80μL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2-ジフルオロエチル(4.2μL,32.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.1mg,9.6μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(12.8μL,64.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で48時間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸入りアセトニトリル/0.1%ギ酸入り蒸留水)にて精製することで、化合物PP0246(4.4mg,86%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0998の合成
 化合物PP0998の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0868を得た。(76.8mg,0.0500mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+
 保持時間:0.93分(分析条件SQDFA50long)
 化合物PP0868(5.0mg,3.26μmol)のジクロロメタン(65.1μL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 3,3,3-トリフルオロプロピル(5.0μL,33.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.2mg,9.77μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(13.0μL,65.0μmol)を加え、窒素雰囲気下室温で9日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン(300μL)および水(300μL)を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで、化合物PP0998(0.31mg,6%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0999-PP1003, PP1013-PP1015の合成
 化合物PP0868を原料とし、表11に示すアルキル化剤を用いて、PP0998の合成と同様の手法にて以下に示す化合物PP0999-PP1003およびPP1013-PP1015を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000337
※PP1013はPP0999の合成の副生成物として得た。
※PP1014はPP1000の合成の副生成物として得た。
※PP1015はPP1001の合成の副生成物として得た。
化合物PP1004の合成
 化合物PP1004の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0871を得た。(57.5mg,0.0371mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1550(M+H)+
 保持時間:1.52分(分析条件SQDFA50long)
 化合物PP0871(5.0mg,3.23μmol)のジクロロメタン(64.5μL)溶液に、1-ヨードブタン(3.7μL,32.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.1mg,9.68μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(12.9μL,65.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で7日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン(300μL)および水(300μL)を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで、化合物PP1004(0.76mg,15%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1005-PP1006, PP1016の合成
 化合物PP0871を原料とし、表12に示すアルキル化剤を用いて、PP1004の合成と同様の手法にて以下に示す化合物PP1005-PP1006およびPP1016を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000339
化合物PP1008の合成
 化合物PP1008の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0872を得た。(71.7mg,0.0463mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1550(M+H)+
 保持時間:1.64分(分析条件SQDFA50long)
 化合物PP0872(5.0mg,3.23μmol)のジクロロメタン(64.5μL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 3,3,3-トリフルオロプロピル(5.0μL,32.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.1mg,9.68μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(12.9μL,65.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で5日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン(300μL)および水(300μL)を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで、化合物PP1008(1.76mg,33%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1009-PP1012, PP1067-PP1069の合成
 化合物PP0872を原料とし、表13に示すアルキル化剤を用いて、PP1008の合成と同様の手法にて以下に示す化合物PP1009-PP1012およびPP1067-PP1069を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000341
化合物PP1070の合成
 化合物PP1070の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0869を得た。(78.0mg,0.0508mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+
 保持時間:1.01分(分析条件SQDFA50long)
 化合物PP0869(5.0mg,3.26μmol)のジクロロメタン(65.1μL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 3,3,3-トリフルオロプロピル(5.0μL,33.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.2mg,9.77μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(13.0μL,65.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で5日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン(300μL)および水(300μL)を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで、化合物PP1070(0.63mg,12%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1071-PP1073、PP1075-PP1077の合成
 化合物PP0869を原料とし、表14に示すアルキル化剤を用いて、PP1070の合成と同様の手法にて以下に示す化合物PP1071-PP1077を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
化合物PP1078の合成
 化合物PP1078の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0870を得た。(53.6mg,0.0349mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1536(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA50long)
 化合物PP0870(5.0mg,3.26μmol)のジクロロメタン(65.1μL)溶液に、ヨードメタン(2.0μL,33.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.2mg,9.77μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(13.0μL,65.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で9時間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン(300μL)および水(300μL)を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで、化合物PP1078(0.37mg,7%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1079、PP1080およびPP1084の合成
 化合物PP0870を原料とし、表15に示すアルキル化剤を用いて、PP1078の合成と同様の手法にて以下に示す化合物PP1079、PP1080およびPP1084を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
※PP1084はPP1078の合成の副生成物として得た。
化合物PP1085の合成
 化合物PP1085の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0873を得た(37.3mg,0.0241mmol)。
 LCMS(ESI)m/z=1550(M+H)+
 保持時間:1.50分(分析条件SQDFA50long)
 化合物PP0873(5.0mg,3.23μmol)のジクロロメタン(64.5μL)溶液に、ヨードメタン(2.0μL,32.0μmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(3.1mg,9.68μmol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(12.9μL,65.0μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で9時間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン(300μL)および水(300μL)を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで、化合物PP1085(1.0mg,19%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1082およびPP1083の合成
 化合物PP0873を原料とし、表16に示すアルキル化剤を用いて、PP1081の合成と同様の手法にて以下に示す化合物PP1082およびPP1083を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
化合物PP1533の合成
 化合物PP1533の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1533-aを得た。(20.0mg,0.013mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1504(M+H)+
 保持時間:0.91分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP1533-a(20.7mg,0.014mmol)のジクロロメタン(275μL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2-ジフルオロエチル(18.2μL,0.14mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(13.3mg,0.041mol)および5N水酸化ナトリウム水溶液(55.1μL,0.28mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン(300μL)および水(300μL)を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで、化合物PP1533(11.5mg,54%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1534の合成
 化合物PP1534の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
 化合物aa374-resinを原料とし、PP1533-aの合成と同様の手法にてPP1534-aを得た。(22.6mg,0.015mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1506(M+H)+
 保持時間:0.93分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP1534-a(23.4mg,0.016mmol)を原料とし、PP1533の合成と同様の手法にてPP1534(11.5mg,53%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1535の合成
 化合物PP1535の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
 化合物aa374-resinを原料とし、PP1533-aの合成と同様の手法にてPP1535-aを得た。(19.5mg,0.013mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1532(M+H)+
 保持時間:0.96分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP1535-a(20.3mg,0.013mmol)を原料とし、PP1533の合成と同様の手法にてPP1535(9.4mg,42%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1536の合成
 化合物PP1536の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
 化合物aa374-resinを原料とし、PP1533-aの合成と同様の手法にてPP1536-aを得た。(18.0mg,0.012mmol)
 LCMS(ESI)m/z=1478(M+H)+
 保持時間:0.94分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP1536-a(18.4mg,0.012mmol)を原料とし、PP1533の合成と同様の手法にてPP1536(8.2mg,39%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
 OHのアルキル化によるペプチド修飾によって合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000352
1-6-2.還元的カップリング反応によるペプチド修飾
化合物PP0244の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0244-aを得た(456.0mg、0.314mmol)。
 LCMS(ESI)m/z=1452(M+H)+
 保持時間:0.90分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP0244-a(456.0mg、0.314mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.0mg、8.65μmol)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解さし、窒素雰囲気下、フェニルシラン(0.040mL、0.325mmol)を滴下した。反応溶液を室温にて2時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物PP0244-bを得た(80.5mg、18%)。
 LCMS(ESI)m/z=1412(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDFA05)
 反応容器に化合物PP0244-b(5.0mg、3.54μmol)を入れ、N-ヒドロキシフタルイミド(0.867mg、5.31μmol)のテトラヒドロフラン(20μL)溶液および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.55mg、3.54μmol)のジクロロメタン(20μL)溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、化合物PP0244-cを粗生成物として得た(5.51mg、100%)。
 LCMS(ESI)m/z=1557(M+H)+
 保持時間:0.91分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、臭化ニッケル(II)三水和物(0.97mg、3.54μmol)と4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(0.95mg、3.54μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(91μL)に溶解させ、この溶液を化合物PP0244-c(5.51mg、3.54μmol)、亜鉛(3.47mg、53.1μmol)および5-ブロモ-1,2,3-トリフルオロベンゼン(4.2μL、35.4μmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(80μL)溶液に加えた。室温にて19時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物PP0244を得た(3.3mg、62%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0882の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0882-aを得た(160.3mg、0.1086mmol)。
 LCMS(ESI)m/z=1476(M+H)+
 保持時間:0.93分(分析条件SQDFA05)
 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール(11.66mL)、トリイソプロピルシラン(0.24mL)、1,2-ジクロロエタン(0.1mL)および硫酸水素テトラメチルアンモニウム(10.29mg)を混合し、その溶液(1.0mL)を化合物PP0882-a(5.0mg、3.39μmol)の入った反応容器に加えた。室温にて1時間撹拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.5μL)を加えた。これに別途合成したロットを合わせて逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物PP0882-bを得た(123mg)。
 LCMS(ESI)m/z=1358(M+H)+
 保持時間:0.74分(分析条件SQDFA05)
 反応容器に化合物PP0882-b(10.0mg、7.37μmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(1.20mg、7.37μmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.12mg、0.011mmol)およびジクロロメタン(73.7μL)を入れ、室温にて90分撹拌した。反応溶液をジクロロメタン(140μL)で希釈し、水(200μL)で2回洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮および乾燥することにより、化合物PP0882-cを粗生成物として得た(11.1mg、100%)。
 LCMS(ESI)m/z=1503(M+H)+
 保持時間:0.87分(分析条件SQDFA05)
 臭化ニッケル(II)三水和物(4.02mg、14.74μmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(3.96mg、14.74μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(37μL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。この溶液を、化合物PP0882-c(11.1mg、7.37μmol)、亜鉛(7.23mg、111.0μmol)および4-ブロモ-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(11.1μL、73.7μmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(55μL)溶液に加えた後、クロロトリメチルシラン(0.94μL、7.37μmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド(0.8mL)で希釈し、濾過した後、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、化合物PP0882を得た(4.8mg、44%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0884~PP0888およびPP0985~PP0988の合成
 化合物PP0882-c(12.17mg、8.1μmol)を原料とし、化合物PP0882の合成と同様の手法により、表18に示すブロマイド(10当量)を用いて、PP0884~PP0888およびPP0985~PP0988を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000355
化合物PP0833の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0883-aを得た(162.4mg、0.108mmol)。
 LCMS(ESI)m/z=1490(M+H)+
 保持時間:1.03分(分析条件SQDFA05)
 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール(11.66mL)、トリイソプロピルシラン(0.24mL)、1,2-ジクロロエタン(0.1mL)および硫酸水素テトラメチルアンモニウム(10.29mg)を混合し、その溶液(1.0mL)を化合物PP0883-a(5.0mg、3.36μmol)の入った反応容器に加えた。室温にて1時間撹拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.5μL)を加えた。これに別途合成したロットを合わせて逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物PP0883-bを得た(91mg)。
 LCMS(ESI)m/z=1372(M+H)+
 保持時間:0.82分(分析条件SQDFA05)
 反応容器に化合物PP0883-b(10.0mg、7.29μmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(1.189mg、7.29μmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.10mg、10.94μmol)およびジクロロメタン(72.9μL)を入れ、室温にて90分撹拌した。反応溶液をジクロロメタン(140μL)で希釈し、水(200μL)で2回洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮および乾燥することにより、化合物PP0883-cを粗生成物として得た(11.1mg、100%)。
 LCMS(ESI)m/z=1517(M+H)+
 保持時間:0.95分(分析条件SQDFA05)
 臭化ニッケル(II)三水和物(3.97mg、14.58μmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(3.91mg、14.58μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(37μL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて30分撹拌した。この溶液を、化合物PP0883-c(11.1mg、7.29μmol)、亜鉛(7.15mg、109.0μmol)および4-ブロモ-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(11.0μL、72.9μmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(55μL)溶液に加えた後、クロロトリメチルシラン(0.93μL、7.29μmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド(0.8mL)で希釈し、濾過した後、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、化合物PP0883を得た(3.7mg、34%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0889~PP0893およびPP0989の合成
 化合物PP0883-c(12.59mg、8.3μmol)を原料とし、化合物PP0883の合成と同様の手法により、表19に示すブロマイド(10当量)を用いて、PP0889~PP0893およびPP0989を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000357
化合物PP0904の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
 化合物aa376-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0904-aを得た。
 LCMS(ESI)m/z=1462(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDAA50)
 得られた化合物PP0904-aをジクロロメタン(1.0mL)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31.0mg、26.6μmol)およびフェニルシラン(58.0mg、0.533mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで化合物PP0904-bを得た(22.0mg、0.015mmol、11%)。
 LCMS(ESI)m/z=1422(M+H)+
 保持時間:0.66分(分析条件SQDAA50)
 化合物PP0904-b(22.0mg、0.015mmol)およびN-ヒドロキシフタルイミド(2.5mg、0.015mmol)の入った反応容器にジクロロメタン(155μL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.1μL、0.023mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。その後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(4.5mg、0.023mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下にて溶媒留去し、化合物PP0904-cを得た(20.8mg、86%)。
 LCMS(ESI)m/z=1567(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA40)
 臭化ニッケル(II)三水和物(1.74mg、6.39μmol)および4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(1.71mg、6.39μmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(75μL)に溶解させ、この溶液を、化合物PP0904-c(10.0mg、6.38μmol)、亜鉛(6.3mg、0.096mmol)および4-ブロモフルオロベンゼン(7.0μL、0.064mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(80μL)溶液に加えた。室温にて15時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン(0.82μL、6.39μmol)を加え、3時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過した後、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで化合物PP0904を得た(0.43mg、0.292μmol)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0905の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
 化合物aa381-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0905-aを得た。これを出発原料とし、化合物PP0904-bの合成と同様の手法にてPP0905-bを得た(27.0mg、0.018mmol、8%)。
 LCMS(ESI)m/z=1464(M+H)+
 保持時間:0.66分(分析条件SQDAA50)
 PP0905-bを出発原料とし、化合物PP0904-cの合成と同様の手法にてPP0905-cを得た(26.0mg,88%)。
 LCMS(ESI)m/z=1609(M+H)+
 保持時間:0.88分(分析条件SQDFA40)
 PP0905-cを出発原料とし、化合物PP0904の合成と同様の手法にてPP0905を得た(1.57mg,1.037μmol)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0906の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0906-aを得た。これを出発原料とし、化合物PP0904-bの合成と同様の手法にてPP0906-bを得た(138.0mg,18%)。
 LCMS(ESI)m/z=1408(M+H)+
 保持時間:0.62分(分析条件SQDAA50)
 PP0906-bを出発原料とし、化合物PP0904-cの合成と同様の手法にてPP0906-cを得た(130.3mg,100%)。
 LCMS(ESI)m/z=1553(M+H)+
 保持時間:0.76分(分析条件SQDAA50)
 PP0906-cを出発原料とし、化合物PP0904の合成と同様の手法にて、4-ブロモフルオロベンゼンの代わりに1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを用いてPP0906を得た(0.66mg,0.447μmol)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0907~PP0915の合成
 化合物PP0906-c(10mg、6.38μmol)を原料とし、化合物PP0906の合成と同様の手法により、表20に示すブロマイド(10当量)を用いて、PP0907~PP0915を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000361
化合物PP0916の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0916-aを得た。これを出発原料とし、化合物PP0904-bの合成と同様の手法にてPP0916-bを得た(109.0mg,14%)。
 LCMS(ESI)m/z=1478(M+H)+
 保持時間:0.60分(分析条件SQDAA50)
 PP0916-bを出発原料とし、化合物PP0904-cの合成と同様の手法にてPP0916-cを得た(95.3mg,92%)。
 LCMS(ESI)m/z=1623(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDAA50)
 PP0916-cを出発原料とし、化合物PP0904の合成と同様の手法にて、4-ブロモフルオロベンゼンの代わりに1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを用いてPP0916を得た(0.77mg,0.498μmol)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0917~PP0924の合成
 化合物PP0916-c(10mg、6.17μmol)を原料とし、化合物PP0916の合成と同様の手法により、表21に示すブロマイド(10当量)を用いて、PP0917~PP0924を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000363
化合物PP2672の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2672-aを得た。これを出発原料とし、化合物PP0904-bの合成と同様の手法にてPP2672-bを得た(289mg,16%)。
 LCMS(ESI)m/z=1370(M+H)+
 保持時間:0.79分(分析条件SQDFA05)
 PP2672-bを出発原料とし、化合物PP0904-cの合成と同様の手法にてPP2672-cを得た(329mg,quant.)。
 LCMS(ESI)m/z=1515(M+H)+
 保持時間:0.92分(分析条件SQDFA05)
 PP2672-cを出発原料とし、化合物PP0904の合成と同様の手法にて、4-ブロモフルオロベンゼンの代わりに4-ブロモ-2-エチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いてPP2672を得た(6.2mg,41%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP2673~PP2686の合成
 化合物PP2672-cを原料とし、化合物PP2672の合成と同様の手法により、表21-1に示すブロマイド(10当量)を用いて、PP2673~PP2686を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000365
化合物PP2687の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2687-aを得た。これを出発原料とし、化合物PP0904-bの合成と同様の手法にてPP2687-bを得た(97mg,16%)。
 LCMS(ESI)m/z=1456(M+H)+
 保持時間:0.91分(分析条件SQDFA05)
 PP2687-bを出発原料とし、化合物PP0904-cの合成と同様の手法にてPP2687-cを得た(99mg,76%)。
 LCMS(ESI)m/z=1601(M+H)+
 保持時間:1.00分(分析条件SQDFA05)
 PP2687-cを出発原料とし、化合物PP0904の合成と同様の手法にて、4-ブロモフルオロベンゼンの代わりに1-エチル-4-ヨードベンゼンを用いてPP2687を得た(2.3mg、3.3%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP2688~PP2695の合成
 化合物PP2687-cを原料とし、化合物PP2687の合成と同様の手法により、表21-2に示すハライド(10当量)を用いて、PP2688~PP2695を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000367
化合物PP2696の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
 化合物aa440-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2696-aを得た。これを出発原料とし、化合物PP0904-bの合成と同様の手法にてPP2696-bを得た(117mg,27%)。
 LCMS(ESI)m/z=1442(M+H)+
 保持時間:0.92分(分析条件SQDFA05)
 PP2696-bを出発原料とし、化合物PP0904-cの合成と同様の手法にてPP2696-cを得た(115mg,89%)。
 LCMS(ESI)m/z=1586(M-H)-
 保持時間:1.02分(分析条件SQDFA05)
 PP2696-cを出発原料とし、化合物PP0904の合成と同様の手法にて、4-ブロモフルオロベンゼンの代わりに1-エチル-4-ヨードベンゼンを用いてPP2696を得た(3.7mg,7.4%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP2697~PP2704の合成
 化合物PP2696-cを原料とし、化合物PP2696の合成と同様の手法により、表21-3に示すハライド(10当量)を用いて、PP2697~PP2704を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000369
化合物PP2849の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2849-aを得た。これを出発原料とし、化合物PP0904-bの合成と同様の手法にてPP2849-bを得た(345mg,22%)。
 LCMS(ESI)m/z=1412(M+H)+
 保持時間:0.80分(分析条件SQDFA05)
 PP2849-bを出発原料とし、化合物PP0904-cの合成と同様の手法にてPP2849-cを得た(395mg,quant.%)。
 LCMS(ESI)m/z=1557(M+H)+
 保持時間:0.52分(分析条件SQDFA50)
 PP2849-cを出発原料とし、化合物PP0904の合成と同様の手法にて、4-ブロモフルオロベンゼンの代わりに6-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを用いてPP2849を得た(4.5mg,39%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP2850~PP2869の合成
 化合物PP2849-cを原料とし、化合物PP2849の合成と同様の手法により、表21-4に示すブロマイド(10当量)を用いて、PP2850~PP2869を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
化合物PP2870の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2870-aを得た。これを出発原料とし、化合物PP0904-bの合成と同様の手法にてPP2870-bを得た(289mg,16%)。
 LCMS(ESI)m/z=1370(M+H)+
 保持時間:0.79分(分析条件SQDFA05)
 PP2870-bを出発原料とし、化合物PP0904-cの合成と同様の手法にてPP2870-cを得た(329mg,quant.%)。
 LCMS(ESI)m/z=1515(M+H)+
 保持時間:0.92分(分析条件SQDFA05)
 PP2870-cを出発原料とし、化合物PP0904の合成と同様の手法にて、4-ブロモフルオロベンゼンの代わりに4-ブロモ-2-エチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いてPP2870を得た(6.2mg,41%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP2871~PP2886の合成
 化合物PP2870-cを原料とし、化合物PP2870の合成と同様の手法により、表21-5に示すブロマイド(10当量)を用いて、PP2871~PP2886を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000373
化合物PP3141の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
 化合物aa440-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP3141-aを得た(415mg)。
 LCMS(ESI)m/z=1460(M-H)-
 保持時間:0.96分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP3141-a(415mg、0.284mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol)をジクロロメタン(5.7mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、フェニルシラン(0.105mL、0.852mmol)を滴下した。反応溶液を室温にて90分撹拌した後、逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物PP3141-bを得た(335mg、83%)。
 LCMS(ESI)m/z=1420(M-H)-
 保持時間:0.84分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP3141-b(335mg、0.235mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(0.42mg、0.259mol)のDCM(7.8mL)溶液に1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(68mg、0.353mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。DCMで希釈した後、溶液を水で2回、50%食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、化合物PP3141-cを粗生成物として得た(374mg、quant.)。
 LCMS(ESI)m/z=1565(M-H)-
 保持時間:0.97分(分析条件SQDFA05)
 窒素雰囲気下、化合物PP3141-c(15mg、0.01mmol)、亜鉛(9.4mg、0.114mmol)、[4,4’-ビス(1,1-ジメチルエチル)-2,2’-ビピリジン] ニッケル(II)ジブロミド(Dbbp-NiBr2、4.7mg、0.01mmol)に4-ブロモ-2-エチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(12mg、0.048mmol)のDMA溶液(0.1mL)を加えて室温にて30分撹拌した。これにTMSCl(0.0012mL、0.01mmol)を加えて室温にて30分撹拌した。固体を濾去したのち、逆相クロマトグラフィー(0.1M-酢酸アンモニウム入り水/メタノール)で精製し、化合物PP3141を得た(5.1mg、34%)。LC/MSデータは表36に記載した。
 化合物PP3142~PP3157の合成
 化合物PP3141-c(15mg、0.01mol)を原料とし、化合物PP3141の合成と同様の手法により、以下に示すブロマイド(5当量)を用いて、PP3142~PP3157を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000375
 レジン上における還元的カップリングにより合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000376
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000377
1-6-3.カルボン酸のアミド化によるペプチド修飾
化合物PP0391の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0391-aを得た(5.6mg、0.00386mmol)。
 LCMS(ESI)m/z=1451(M+H)+
 保持時間:0.66分(分析条件SQDFA50)
 化合物PP0391-a(5.6mg、0.00386mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.62mg、0.019mmol)およびDEPBT(5.77mg、0.019mmol)のTHF(0.039mL)溶液に、2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミン(0.002mL、0.019mmol)を加えて室温にて1時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、PP0391(5.08mg、86%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1151、PP1152の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1151-aを得た。得られた化合物PP1151-a(5.0mg)を用いて、化合物PP0391の合成と同様の手法にて、2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミンの代わりに表22に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000380
化合物PP1153、PP1154の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1153-aを得た。得られた化合物PP1153-a(5.1mg)を用いて、化合物PP0391の合成と同様の手法にて、2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミンの代わりに表23に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000382
化合物PP1300、PP1301、PP1302、PP1303、PP1304、PP1305、PP1306、PP1307、PP1308、PP1309、PP1310、PP1311、PP1312、PP1313、PP1314、PP1315、PP1316、PP1317、PP1318、PP1319、PP1320、PP1331、PP1387、PP1388、PP1389の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1300-aを得た。得られた化合物PP1300-a(各0.00574mmol)を用いて、化合物PP0391の合成と同様の手法にて、2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミンの代わりに表24に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000384
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000385
化合物PP1321、PP1322、PP1323、PP1324、PP1325、PP1326、PP1327、PP1328、PP1329の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1321-aを得た。得られた化合物PP1321-a(各0.00574mmol)を用いて、化合物PP0391の合成と同様の手法にて目的の化合物を得た。目的物と収量は表25に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000387
化合物PP1330の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1330-aを得た。得られた化合物PP1330-a(0.00574mmol)を用いて、化合物PP0391の合成と同様の手法にて目的の化合物を得た(1.3mg、14%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1537、PP1538の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1537-aおよびPP1538-aを得た。得られた化合物PP1537-aおよびPP1538-a(各8.8mg)を用いて、化合物PP0391の合成と同様の手法にて、2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミンの代わりにN-エチルメチルアミンを用いて化合物PP1537(3.2mg、35%)およびPP1538(3.9mg、42%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1552、PP1553の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1552-aおよびPP1553-aを得た。得られた化合物PP1552-a(3.8mg)およびPP1553-a(4.5mg)を用いて、化合物PP0391の合成と同様の手法にて、2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミンの代わりにN-エチルメチルアミンを用いて化合物PP1552(1.7mg、44%)およびPP1553(1.9mg、41%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1554、PP1557の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
 化合物aa386-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1554-aを得た。得られた化合物PP1554-a(各12.6mg)を用いて、化合物PP0391の合成と同様の手法にて、2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミンの代わりにN-メチルヘキサ-5-エン-1-アミンもしくはN-メチルプロパ-2-エン-1-アミンを用いて化合物PP1554(5.9mg、44%)およびPP1557(6.7mg、51%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
1-6-4.レジン上における光延反応によるN-アルキル化を介したペプチド合成
化合物PP0055の合成
 PP0055の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0055-aを得た。レジンに担持された化合物PP0055-aの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからの切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1282(M+H)+
 保持時間:1.02分(分析条件SQDFA05)
 フィルター付きの反応容器に化合物PP0055-a-resin(100mg、0.384mmol/g、0.0384mmol)とDCM(1mL)を加えてレジンを膨潤させた。DCMを除いた後、レジンをDMF(1mL)にて4回洗浄した。DBUのDMF溶液(2%v/v、0.600mL)を加えて室温にて15分振とうした後、反応液を除いた。レジンをNMP(1mL)にて6回洗浄してレジンに担持された化合物PP0055-bを得た。レジンに担持された化合物PP0055-bの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからの切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1060(M+H)+
 保持時間:0.62分(分析条件SQDFA05)
 これにノシルクロライド(34mg、0.154mmol)のNMP溶液(1mL)と2,4,6-コリジン(0.051mL、0.384mmol)を加えて40℃にて1時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをNMP(1mL)で4回洗浄し、DCM(1mL)で4回洗浄してレジンに担持された化合物PP0055-cを得た。レジンに担持された化合物PP0055-cの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからの切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1245(M+H)+
 保持時間:0.89分(分析条件SQDFA05)
 これにDCM(1mL)を加えて膨潤させた。DCMを除いた後、DCM(1mL)で2回洗浄し、その後THF(1mL)で4回洗浄した。トリフェニルホスフィン(50mg、0.192mmol)とDIAD(0.038mL、0.192mmol)と1-ブタノール(0.035mL、0.384mmol)を溶解したTHF溶液(1mL)を加えて40℃にて30分間振とうした後、反応液を除いた。レジンをTHF(1mL)で4回洗浄し、DCM(1mL)で4回洗浄してレジンに担持された化合物PP0055-dを得た。レジンに担持された化合物PP0055-dの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからの切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1301(M+H)+
 保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
 これにDCM(1mL)を加えて膨潤させた。DCMを除いた後、レジンをNMP(1mL)で4回洗浄した。DBU(0.020mL、0.134mmol)のNMP溶液(0.200mL)と1-ドデカンチオール(0.063mL、0.262mmol)のNMP溶液(0.250mL)を加えて室温にて1時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをNMP(1mL)で4回洗浄した。DBU(0.020mL、0.134mmol)のNMP溶液(0.200mL)と1-ドデカンチオール(0.063mL、0.262mmol)のNMP溶液(0.250mL)を加えて室温にて13時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをNMP(1mL)で4回洗浄した。DBU(0.020mL、0.134mmol)のNMP溶液(0.200mL)と1-ドデカンチオール(0.063mL、0.262mmol)のNMP溶液(0.250mL)を加えて室温にて1時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをNMP(1mL)で4回洗浄し、DCM(1mL)で4回洗浄してレジンに担持された化合物PP0055-eを得た。レジンに担持された化合物PP0055-eの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからの切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1116(M+H)+
 保持時間:0.66分(分析条件SQDFA05)
 その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物PP0055を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0052、化合物PP0056、化合物PP0057、化合物PP0059、化合物PP0062、化合物PP0063、化合物PP0064、化合物PP0065、化合物PP0083、化合物PP0084、化合物PP0085、化合物PP0086、化合物PP0087、化合物PP0088、化合物PP0089、化合物PP0090、化合物PP0091、化合物PP0092、化合物PP0093、化合物PP0094、化合物PP0095、化合物PP0096、化合物PP0097、化合物PP0098、化合物PP0099、化合物PP0100、化合物PP0101、化合物PP0102、化合物PP0103、化合物PP0104、化合物PP0105、化合物PP0134、化合物PP0135、化合物PP0139、化合物PP0140の合成
 レジンに担持された化合物PP0055-cを用いて、化合物PP0055-dの合成と同様の手法にて1-ブタノールの代わりに表26に示すアルコールを用いて反応を行った。さらに化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてNs基の脱保護を行い、その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000393
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000394
化合物PP0058、化合物PP0066、化合物PP0069の合成
 化合物PP0058、化合物PP0066、化合物PP0069の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0058-aを得た。化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0058-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0058-cを得た。化合物PP0055-dの合成と同様の手法にて、1-ブタノールの代わりに1-プロパノールを用いてレジンに担持された化合物PP0058-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0058-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0053、化合物PP0060、化合物PP0106、化合物PP0107、化合物PP0108、化合物PP0109、化合物PP0110、化合物PP0112、化合物PP0113、化合物PP0114、化合物PP0115、化合物PP0116、化合物PP0117、化合物PP0118、化合物PP0119、化合物PP0120、化合物PP0121、化合物PP0122、化合物PP0123、化合物PP0124、化合物PP0126、化合物PP0127、化合物PP0128、化合物PP0129、化合物PP0130、化合物PP0131、化合物PP0132、化合物PP0133の合成
 化合物PP0053、化合物PP0060、化合物PP0106、化合物PP0107、化合物PP0108、化合物PP0109、化合物PP0110、化合物PP0112、化合物PP0113、化合物PP0114、化合物PP0115、化合物PP0116、化合物PP0117、化合物PP0118、化合物PP0119、化合物PP0120、化合物PP0121、化合物PP0122、化合物PP0123、化合物PP0124、化合物PP0126、化合物PP0127、化合物PP0128、化合物PP0129、化合物PP0130、化合物PP0131、化合物PP0132、化合物PP0133の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0053-aを得た。化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0053-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0053-cを得た。化合物PP0055-dの合成と同様の手法にて、1-ブタノールの代わりに表27に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物PP0053-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0053-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000397
化合物PP0054、化合物PP0061の合成
 化合物PP0054、化合物PP0061の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0054-aを得た。化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0054-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0054-cを得た。化合物PP0055-dの合成と同様の手法にて、1-ブタノールの代わりに1-プロパノールを用いてレジンに担持された化合物PP0054-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0054-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0136、化合物PP0137の合成
 化合物PP0136、化合物PP0137の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0136-aを得た。化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0136-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0136-cを得た。化合物PP0055-dの合成と同様の手法にて、1-ブタノールの代わりに1-プロパノールを用いてレジンに担持された化合物PP0136-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0136-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0210、化合物PP0211、化合物PP0215、化合物PP0216の合成
 化合物PP0210、化合物PP0211、化合物PP0215、化合物PP0216の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0210-aを得た。化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0210-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にて反応溶媒としてNMPの代わりにTHFを用いて、レジンに担持された化合物PP0210-cを得た。化合物PP0055-dの合成と同様の手法にて、1-ブタノールの代わりに表28に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物PP0210-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0210-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000401
化合物PP0213、化合物PP0214、化合物PP0218、化合物PP0219の合成
 化合物PP0213、化合物PP0214、化合物PP0218、化合物PP0219の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0213-aを得た。化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0213-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にて反応溶媒としてNMPの代わりにTHFを用いて、レジンに担持された化合物PP0213-cを得た。化合物PP0055-dの合成と同様の手法にて、1-ブタノールの代わりに表29に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物PP0213-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0213-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000403
化合物PP0524、化合物PP0525の合成
 化合物PP0524、化合物PP0525の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
 レジンに担持されたPP0053-c(210mg)にDCM(1.5mL)を加えて膨潤させた。DCMを除いた後、THFで4回洗浄した。トリフェニルホスフィン(173mg、0.661mmol)をTHF(0.600mL)に溶解させ、これにDIAD(0.128mL、0.661mmol)とTHF(0.572mL)の混合溶液を加えて15分間撹拌した。これに3-フルオロプロパン-1-オール(0.099mL、1.32mmol)を加えて5分間静置した。この溶液を上記のレジンに加えて室温にて1時間振とうした後、反応液を除いた。レジンをTHF(1.5mL)で4回洗浄し、DCM(1.5mL)で4回洗浄してレジンに担持された化合物PP0524-dを得た。レジンに担持された化合物PP0524-dの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからの切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1359(M+H)+
 保持時間:0.98分(分析条件SQDFA05)
 これを用いて化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0524-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0526、化合物PP0527の合成
 化合物PP0526、化合物PP0527の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0526-aを得た。化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0526-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にて反応溶媒としてNMPの代わりにTHFを用いて、レジンに担持された化合物PP0526-cを得た。化合物PP0524-dの合成と同様の手法にて、3-フルオロプロパン-1-オールの代わりに1-プロパノールを反応させレジンに担持された化合物PP0526-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0526-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0599の合成
 化合物PP0599の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
 レジンに担持されたPP0210-cを用いて化合物PP0524-dの合成と同様の手法にて、3-フルオロプロパン-1-オールの代わりに2-プロペン-1-オールを用いてレジンに担持された化合物PP0599-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0599-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0605の合成
 化合物PP0605の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0605-aを得た。化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0605-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にて反応溶媒としてNMPの代わりにTHFを用いて、レジンに担持された化合物PP0605-cを得た。化合物PP0524-dの合成と同様の手法にて、3-フルオロプロパン-1-オールの代わりに2-プロペン-1-オールを用いてレジンに担持された化合物PP0605-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0605-eを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
 レジン上における光延反応によるN-アルキル化を介して合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000408
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000409
1-6-5.オレフィンメタセシス反応によるペプチド修飾
化合物PP0616の合成
 化合物PP0616の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0616-aを得た(6.5mg、4.36μmol)。
 LCMS(ESI)m/z=1491(M+H)+
 保持時間:0.82分(分析条件SQDFA50)
 化合物PP0616-a(6.5mg、4.36μmol)とスチュワートグラブス触媒(2.5mg、4.36μmol)をトルエン(1mL)に溶解させ、窒素雰囲気下80℃にて24.5時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP0616(3.3mg、52%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0617の合成
 化合物PP0617の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0617-aを得た(8.4mg、5.44μmol)。得られたPP0617-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0617を得た(1.7mg、22%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0618の合成
 化合物PP0618の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0618-aを得た(23.9mg、16.6μmol)。得られたPP0618-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0618を得た(2.4mg、11%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0619の合成
 化合物PP0619の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0619-aを得た(17.6mg、11.4μmol)。得られたPP0619-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0619を得た(0.57mg、3%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0620の合成
 化合物PP0620の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0620-aを得た(13.7mg、9.3μmol)。得られたPP0620-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0620を得た(6.7mg、53%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0621の合成
 化合物PP0621の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0621-aを得た(8.3mg、5.4μmol)。得られたPP0621-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0621を得た(3.9mg、44%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0622の合成
 化合物PP0622の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0622-aを得た(7.6mg、4.9μmol)。得られたPP0622-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0622を得た(0.25mg、4%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0623の合成
 化合物PP0623の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0623-aを得た(10.7mg、7.1μmol)。得られたPP0623-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0623を得た(0.4mg、4%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0624の合成
 化合物PP0624の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0624-aを得た(9.7mg、6.2μmol)。得られたPP0624-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0624を得た(0.3mg、3%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0625の合成
 化合物PP0625の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0625-aを得た(12.3mg、8.2μmol)。得られたPP0625-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0625を得た(0.3mg、3%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0626の合成
 化合物PP0626の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0626-aを得た(4.7mg、3.0μmol)。得られたPP0626-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0626を得た(1.6mg、40%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0627の合成
 化合物PP0627の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0627-aを得た(6.6mg、4.4μmol)。得られたPP0627-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0627を得た(1.2mg、20%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0628の合成
 化合物PP0628の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0628-aを得た(16.6mg、10.7μmol)。得られたPP0628-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0628を得た(0.5mg、3%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0629の合成
 化合物PP0629の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0629-aを得た(12.3mg、8.2μmol)。得られたPP0629-aを用いて、化合物PP0616の合成と同様の手法にてPP0629を得た(0.7mg、6%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1332の合成
 化合物PP1332の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1332-aを得た(40.9mg、25.6μmol)。得られた化合物PP1332-a(40mg)および1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)(3-フェニル-1H-インデン-1-イリデン)(4,5-ジクロロ-1,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ルテニウム(II)クロリド(22mg、0.025mmol)をトルエン(3mL)に溶解させ、窒素雰囲気下100℃にて13.5時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP1332(11.5mg、17%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1333の合成
 化合物PP1333の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1333-aを得た(55.1mg、34.1μmol)。得られたPP1333-aを用いて、化合物PP1332の合成と同様の手法にてPP1333を得た(8.2mg、15%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1334の合成
 化合物PP1334の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1334-aを得た(76.1mg、49.1μmol)。得られたPP1334-aを用いて、化合物PP1332の合成と同様の手法にてPP1334を得た(2.8mg、4%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1335の合成
 化合物PP1335の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1335-aを得た(71.8mg、45.5μmol)。得られたPP1335-aを用いて、化合物PP1332の合成と同様の手法にてPP1335を得た(2.5mg、4%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0894の合成
 化合物PP0894の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0894-aを得た(26.5mg、18μmol)。
 LCMS(ESI)m/z=1496(M+H)+
 保持時間:0.78分(分析条件SQDAA50)
 化合物PP0894-a(26.5mg、18μmol)とスチュワートグラブス触媒(5.0mg、8.76μmol)を1,2-ジクロロエタン(0.58mL)に溶解させ、窒素雰囲気下60℃にて20時間撹拌した。室温に冷却後、トリエチルアミン(98μL、0.701mmol)と2-ニトロベンゼンスルホンヒドラジド(152mg、0.701mmol)を加え、室温で5日間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP0894(4.5mg、17%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0895および化合物PP0900の合成
 化合物PP0895、PP0900の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0895-aを得た。得られた化合物PP0895-a(26.5mg、18μmol)とスチュワートグラブス触媒(5.0mg、8.76μmol)を1,2-ジクロロエタン(0.58mL)に溶解させ、窒素雰囲気下60℃にて20時間撹拌した。反応溶液の3分の1を回収し、減圧下濃縮することで得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP0900(2.1mg、8.1%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
 残りの反応溶液を室温に冷却後、トリエチルアミン(98μL、0.701mmol)と2-ニトロベンゼンスルホンヒドラジド(152mg、0.701mmol)を加え、室温で5日間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP0895(4.4mg、17%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0896の合成
 化合物PP0896の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0896-aを得た。得られたPP0896-aを用いて、化合物PP0894の合成と同様の手法にてPP0896を得た(4.5mg、17%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0898および化合物PP0902の合成
 化合物PP0898、PP0902の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
 化合物aa375-resinを用いて合成した化合物PP0874の合成中間体であるレジンに担持されたPP0874-bを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0898-aを得た。得られたPP0898-aを用いて、化合物PP0900の合成と同様の手法にてPP0902(1.1mg、4.2%)を得た。化合物PP0902を用いて、化合物PP0895の合成と同様の手法にてPP0898(2.0mg、7.7%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0899および化合物PP0903の合成
 化合物PP0899、PP0903の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
 化合物aa375-resinを用いて合成した化合物PP0874の合成中間体であるレジンに担持されたPP0874-bを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0899-aを得た。得られたPP0899-aを用いて、化合物PP0900の合成と同様の手法にてPP0903(1.1mg、4%)を得た。化合物PP0903を用いて、化合物PP0895の合成と同様の手法にてPP0899(3.1mg、12%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0901の合成
 化合物PP0901の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
 化合物aa375-resinを用いて合成した化合物PP0874のレジンに担持された合成中間体PP0874-bを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0901-aを得た。得られた化合物PP0901-a(26.5mg、18μmol)とスチュワートグラブス触媒(5.0mg、8.76μmol)を1,2-ジクロロエタン(0.58mL)に溶解させ、窒素雰囲気下60℃にて20時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP0901(0.8mg、3%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0925の合成
 化合物PP0925の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
 化合物aa374-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0925-aを得た。得られたPP0925-aを用いて、化合物PP0894の合成と同様の手法にてPP0925を得た(1.1mg、4%)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0992の合成
 化合物PP0992の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
 化合物aa375-resinを用いて合成した化合物PP0874のレジンに担持された合成中間体PP0874-bを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0992-aを得た。(10.07mg、6.33μmol)
 LCMS(ESI)m/z=1590(M+H)+
 保持時間:1.85分(分析条件SQDFA50long)
 化合物PP0992-a(9.09mg、5.72μmol)とスチュワートグラブス触媒(1.8mg、3.1μmol)をトルエン(0.41mL)に溶解させ、窒素雰囲気下70℃にて5時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を、逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製することで、PP0992-b(3.5mg、36%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=1562(M+H)+
 保持時間:0.95分(分析条件SQDFA05)
 化合物PP0992-b(3.5mg、2.24μmol)をエタノール(1.5mL)に溶解させ、水酸化パラジウム炭素(20wt%、10mg、0.028mmol)を加え、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。続いて反応溶液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP0992(1.3mg、26%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=1564(M+H)+
 保持時間:1.22分(分析条件SQDFA50long)
化合物PP0993の合成
 化合物PP0993の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
 化合物aa375-resinを用いて合成した化合物PP0874のレジンに担持された合成中間体PP0874-bを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0993-aを得た(10.6mg)。得られたPP0993-aを用いて、化合物PP0992-bの合成と同様の手法にてPP0993-bを得た後、化合物PP0992の合成と同様の手法にてPP0993を得た(1.79mg、18%、2工程)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0997の合成
 化合物PP0997の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
 化合物aa375-resinを用いて合成した化合物PP0874のレジンに担持された合成中間体PP0874-bを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP0997-aを得た(9.5mg)。得られたPP0997-aを用いて、化合物PP0992-bの合成と同様の手法にてPP0997-bを得た。このうち半量を化合物PP0992と同様の手法にて、残りの半量を水酸化パラジウムの代わりに10%パラジウム炭素を用いて反応させ、得られた化合物を合わせてPP0997を得た(1.56mg、31%、2工程)。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP1828の合成
 PP1828の合成は以下のスキームに従って行った。
 化合物aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1828-aを得た。化合物PP1828-a(10.9mg、7.28μmol)、1,4-ベンゾキノン(3.6mg、33μmol)とスチュワートグラブス触媒(3.2mg、5.6μmol)を1,4-ジオキサン(2.0mL)に溶解させ、窒素雰囲気下80℃にて1.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP1828(3.08mg、5.9%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=1498(M+H)+
 保持時間:3.09分(分析条件SQDFA05long)
化合物PP1827の合成
 PP1827の合成は以下のスキームに従って行った。
 化合物aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP1827-aを得た。得られた化合物を3つの容器に分割し、以下の実験を行った。化合物PP1827-a(2.6mg、1.7μmol)、1,4-ベンゾキノン(1.1mg、10.2μmol)とスチュワートグラブス触媒(1.0mg、1.7μmol)を1,4-ジオキサン(0.66mL)に溶解させ、窒素雰囲気下80℃にて2時間撹拌し、室温に冷却した。同様にして1,4-ベンゾキノン以外の化合物PP1827-a (2.7mg)、スチュワートグラブス触媒(1.0mg、1.7μmol)、1,4-ジオキサン(0.66mL)を80℃にて2時間攪拌した反応溶液と、PP1827-a (1.6mg)、ホベイダグラブス第一世代触媒(1.0mg、1.7μmol)、1,4-ジオキサン(0.66mL)を80℃にて2時間攪拌した反応溶液を全て混合し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP1827(2.1mg、3.9%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=1504(M+H)+
 保持時間:3.17分(分析条件SQDFA05long)
 化合物aa359-resin、aa360-resin、aa362-resin、aa374-resin、aa429-resin、aa440-resinのいずれかを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、中間体となる環状ペプチドを得た。得られた中間体ペプチドを用いて、化合物PP1828の合成と同様の手法にてMeAlgly、MeAhxe(2)、MeAhpe(2)、MeAocte(2)、MeAnone(2)のいずれかの側鎖部位とButenylPhe(4-CH=CH2)のスチレン部位を反応させ表29-2に示す化合物を製造した。精製は逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液または0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)によって行った。収量と収率は表29-3に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000441
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000442
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000443
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000444
 PP1827、PP2583、PP2952、PP2954、PP2957、PP2958、PP3040、PP3046、PP3047、PP3049、PP3053、PP3054、PP3056、PP3057、PP3058、PP3059、PP3060、PP3061、PP3062における、R1―R5の架橋環に含まれる二重結合に関して、二重結合上のそれぞれの炭素原子に結合しているプロトン間の結合定数が15.0~16.4Hzで観測されたことから、いずれもE構造であることが同定された。同様の環構造を有する、PP1828、PP1829、PP1830、PP1831、PP1832、PP1833、PP1834、PP1835、PP2573、PP2574、PP2575、PP2576、PP2577、PP2578、PP2579、PP2580、PP2581、PP2586、PP2588、PP2589、PP2590、PP2591、PP2592、PP2593、PP2594、PP2595、PP2596、PP2597、PP2598、PP2600、PP2601、PP2602、PP2603、PP2604、PP2605、PP2953、PP2955、PP2956、PP2959、PP3039、PP3044、PP3045、PP3048、PP3050、PP3051、PP3052、PP3055に関しても、E構造であると推定される。
1-6-6.レジン上における光延反応によるN-アルキル化と、レジン上におけるオレフィンメタセシス反応を介したペプチド合成
化合物PP0528、PP0529の合成
 化合物PP0528、PP0529の合成は、以下のスキームに従って行った。
 化合物aa375-resinを用いて合成した化合物PP0599の合成中間体PP0599-eを原料とし、基本ルートに従ってペプチド伸長を行い、レジンに担持されたPP0529-fを得た。
 フィルター付きの反応容器に化合物PP0529-f-resin(100mg、0.45mmol/g、0.045mmol)とDCMを加えて膨潤させ、DCMを除いた後、DCEで4回洗浄した。これにスチュワートグラブス触媒(5.13mg、0.009mmol)のDCE(1.5mL)溶液を加えて50℃にて21時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをDCEで4回洗浄した後、DCMで4回洗浄することでレジンに担持された化合物PP0529-gを得た。レジンに担持された化合物PP0529-gの少量を用いてTFE/DCM(1/1)でレジンからの切り出しを行い、LC/MSで構造確認を行った。
 LCMS(ESI)m/z=1702(M+H)+
 保持時間:3.74分(分析条件SQDFA50_2)
 その後のレジンからの切り出し、環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物PP0528(6.9mg)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。さらに別途合成した粗生成物段階の化合物PP0528(132mg、0.09mmol)を酢酸エチル(1mL)に溶解させ、酸化白金(IV)(10.2mg、0.045mmol)を加えて水素雰囲気下室温にて15時間撹拌した。酸化白金(IV)(5.1mg、0.0225mmol)を加えて水素雰囲気下室温にてさらに5時間撹拌した後、酸化白金(IV)を濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。これを逆相クロマトグラフィー(メタノール/10mM酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、PP0529(9.8mg)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0530~PP0537の合成
 化合物PP0530~PP0537の合成は、以下のスキームに従って行った。
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0530-a、化合物PP0532-a、化合物PP0534-a、化合物PP0536-aを得た。
 化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0530-b、化合物PP0532-b、化合物PP0534-b、化合物PP0536-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にて反応溶媒としてNMPの代わりにTHFを用いて、レジンに担持された化合物PP0530-c、化合物PP0532-c、化合物PP0534-c、化合物PP0536-cを得た。化合物PP0524-dと同様の手法にて、3-フルオロプロパン-1-オールの代わりに2-プロペン-1-オールを反応させレジンに担持された化合物PP0530-d、化合物PP0532-d、化合物PP0534-d、化合物PP0536-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0530-e、化合物PP0532-e、化合物PP0534-e、化合物PP0536-eを得た。その後のペプチド伸長は基本ルートに従って行い、レジンに担持された化合物PP0530-f、化合物PP0532-f、化合物PP0534-f、化合物PP0536-fを得た。化合物PP0529-gと同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0530-g、化合物PP0532-g、化合物PP0534-g、化合物PP0536-gを得た。
 その後のレジンからの切り出し、環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物PP0531、化合物PP0533、化合物PP0535、化合物PP0537を得た。LC/MSデータは表36に記載した。さらに別途合成した粗生成物段階の化合物PP0531、化合物PP0533、化合物PP0535、化合物PP0537を用いて、化合物PP0529と同様の手法にて化合物PP0530、化合物PP0532、化合物PP0534、化合物PP0536を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
1-6-7.レジン上における光延反応によるN-アルキル化と、オレフィンメタセシス反応を介したペプチド合成
化合物PP0606、PP0611の合成
 化合物PP0606、PP0611の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000447
 化合物aa375-resinを原料として得られるPP0599(25mg、0.017mmol)とスチュワートグラブス触媒(2.4mg、0.0042mmol)をDCE(1.5mL)に溶解させ、脱気操作を行った後、窒素雰囲気下50℃で16時間撹拌した。スチュワートグラブス触媒(2.4mg、0.0042mmol)を加えて脱気操作を行った後、窒素雰囲気下50℃でさらに20時間撹拌し、その後減圧下溶媒を留去した。これを逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物PP0606(4.1mg、17%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。化合物PP0606(3.6mg、0.0024mmol)を酢酸エチル(1mL)に溶解させ、酸化白金(IV)(0.28mg、0.0012mmol)を加えて水素雰囲気下室温にて5時間撹拌した。酸化白金(IV)を濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、化合物PP0611(1.9mg、53%)を得た。LC/MSデータは表36に記載した。
化合物PP0607~0610、PP0612~0615の合成
 化合物PP0607~0610、PP0612~0615の合成は、以下のスキームに従って行った。
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0612-a、化合物PP0613-a、化合物PP0614-a、化合物PP0615-aを得た。
 化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0612-b、化合物PP0613-b、化合物PP0614-b、化合物PP0615-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にて反応溶媒としてNMPの代わりにTHFを用いて、レジンに担持された化合物PP0612-c、化合物PP0613-c、化合物PP0614-c、化合物PP0615-cを得た。化合物PP0524-dの合成と同様の手法にて、3-フルオロプロパン-1-オールの代わりに2-プロペン-1-オールを反応させレジンに担持された化合物PP0612-d、化合物PP0613-d、化合物PP0614-d、化合物PP0615-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0612-e、化合物PP0613-e、化合物PP0614-e、化合物PP0615-eを得た。
 その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物PP0612-f、化合物PP0613-f、化合物PP0614-f、化合物PP0615-fを得た。化合物PP0606の合成と同様の手法にて化合物PP0607、化合物PP0608、化合物PP0609、化合物PP0610を得た。収量と収率は表30に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000449
 さらに化合物PP0611の合成と同様の手法にて化合物PP0612、化合物PP0613、化合物PP0614、化合物PP0615を得た。収量と収率は表31に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000450
化合物PP0316、化合物PP0317、化合物PP0460、化合物PP0461の合成
 化合物PP0316、化合物PP0317、化合物PP0460、化合物PP0461の合成は、以下のスキームに従って行った。
 化合物aa375-resinを原料として得られるPP0139、PP140を用いて化合物PP0606の合成と同様の手法にて化合物PP0460、化合物PP0461を得た。収量と収率は表32に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000452
 さらに化合物PP0611の合成と同様の手法にて化合物PP0316、化合物PP0317を得た。収量と収率は表33に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000453
化合物PP0318、化合物PP0319、化合物PP0462、化合物PP0463の合成
 化合物PP0318、化合物PP0319、化合物PP0462、化合物PP0463の合成は、以下のスキームに従って行った。
 化合物aa375-resinを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物PP0318-aを得た。
 化合物PP0055-bの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0318-bを得た後、化合物PP0055-cの合成と同様の手法にて反応溶媒としてNMPの代わりにTHFを用いて、レジンに担持された化合物PP0318-cを得た。化合物PP0524-dの合成と同様の手法にて、3-フルオロプロパン-1-オールの代わりに2-プロペン-1-オールを反応させレジンに担持された化合物PP0318-dを得た後、化合物PP0055-eの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物PP0318-eを得た。
 その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物PP0318-f、化合物PP0319-fを得た。化合物PP0606の合成と同様の手法にて化合物PP0462、化合物PP0463を得た。収量と収率は表34に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000455
 さらに化合物PP0611の合成と同様の手法にて化合物PP0318、化合物PP0319を得た。収量と収率は表35に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000456
1-6-8.ハイドロボレーション反応と鈴木カップリングによるペプチド修飾
化合物PP2117の合成
 化合物aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2117-aを得た。化合物PP2117-a(12.4mg、7.67μmol)に対し、9-BBNのTHF溶液(0.5M、240μL、120μmol)を加え、窒素雰囲気下1.5時間攪拌した。得られた反応溶液をTHF(500μL)で希釈し、水(4μL、222μmol)、cataCXium A Pd G4 (CAS番号2230788-67-5、2.7mg、3.64μmol)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(131μL、110μmol)を加えて、窒素雰囲気下60℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を二等分し、それぞれ2%N-アセチルシステイン水溶液(100μL)または10%ジチオトレイトール水溶液(100μL)を加え、1時間攪拌した後、反応溶液を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液および0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で2回精製し、フラクションを混合することでPP2117(3.2mg、6.1%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=1492(M+H)+
 保持時間:0.56分(分析条件SQDFA50)
化合物PP2118の合成
 PP2118の合成は以下のスキームに従って行った。
 化合物aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2118-aを得た。化合物PP2118-a(12.1mg、7.70μmol)に対し、9-BBNのTHF溶液(0.5M、240μL、120μmol)を加え、窒素雰囲気下1.5時間攪拌した。得られた反応溶液をTHF(500μL)で希釈し、水(4μL、222μmol)、cataCXium Pd G4 (CAS番号2230788-67-5、2.7mg、3.64μmol)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(131μL、110μmol)を加えて、窒素雰囲気下60℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を二等分し、それぞれ2%N-アセチルシステイン水溶液(100μL)または10%ジチオトレイトール水溶液(100μL)を加え、1時間攪拌した後、反応溶液を逆相HPLC(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液および0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で2回精製し、フラクションを混合することでPP2118(3.2mg、6.1%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=1486(M+H)+
 保持時間:0.53分(分析条件SQDFA50)
化合物PP2259の合成
 PP2259の合成は以下のスキームに従って行った。
 化合物aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2259-aを得た。得られた化合物をトルエン(1mL)で2回共沸した。トルエン共沸した化合物PP2259-a(11.2mg、6.83μmol)に対し、9-BBNのTHF溶液(0.1M、137μL、137μmol、2当量)を加え、窒素雰囲気下1時間攪拌した。得られた反応溶液をTHF(500μL)で希釈し、水(4μL、222μmol、30当量)、[1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (2.3mg、3.5μmol、0.5当量)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(13μL、110μmol、15当量)を加えて、窒素雰囲気下60℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、2%N-アセチルシステイン水溶液(200μL)を加え、1時間攪拌した後、反応溶液を逆相HPLC(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、PP2259(4.2mg、7.9%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=1514(M+H)+
 保持時間:0.62分(分析条件SQDFA50)
化合物PP2260の合成
 PP2260の合成は以下のスキームに従って行った。
 化合物aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物PP2260-aを得た。得られた化合物をトルエン(1mL)で2回共沸した。トルエン共沸した化合物PP2260-a(11.8mg、7.14μmol)に対し、9-BBNのTHF溶液(0.1M、143μL、143μmol、2当量)を加え、窒素雰囲気下1時間攪拌した。得られた反応溶液をTHF(500μL)で希釈し、水(4μL、222μmol、30当量)、cataCXium Pd G4 (CAS番号2230788-67-5、2.7mg、3.6μmol、0.5当量)、2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(13μL、110μmol、15当量)を加えて、窒素雰囲気下60℃にて1時間撹拌した。室温に冷却後、10%ジチオトレイトール水溶液(200μL)を加え、1時間攪拌した後、反応溶液を逆相HPLC(0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水)で精製し、PP2260(4.1mg、7.6%)を得た。
 LCMS(ESI)m/z=1528(M+H)+
 保持時間:0.67分(分析条件SQDFA50)
 化合物aa359-resin、aa360-resin、aa362-resin、aa374-resin、aa429-resin、aa440-resinのいずれかを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、中間体となる環状ペプチドを得た。得られた中間体ペプチドを用いて、化合物PP2259の合成と同様の手法にてMeAlgly、MeAhxe(2)、MeAhpe(2)、MeAocte(2)、MeAnone(2)のいずれかの側鎖部位とButenylPhe(4-I)のヨージド部位を反応させ表35-1に示す化合物を製造した。精製は逆相HPLC精製(メタノール/50mM酢酸アンモニウム水溶液または0.1%-ギ酸入りアセトニトリル/0.1%-ギ酸入り蒸留水、必要に応じてその双方)にて実施した。目的物、終了と収率は表35-2に記載した。LC/MSデータは表36に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000462
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000463
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000464
1-6-9.主鎖構造にチオエーテル基を持つ環状ペプチドの合成
化合物PP3108、および化合物PP3109の合成
 化合物PP3108、および化合物PP3109の合成は、原料として化合物aa439-resin(0.336mmol/g、100mg)を用い、Fmoc-MeGly(cPent)-OH、Fmoc-cLeu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH、Fmoc-MeGly-OH、tp005、tp006、Fmoc-Ile-OHおよびFmoc-MeLeu-OHを用いた。本実施例で記載した基本となるFmoc法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化(環化試薬として(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(COMU)を使用)、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物PP3108(4.9mg、9.8%)、および化合物PP3109(5.6mg、11%)を得た。
化合物PP3108
 LCMS(ESI)m/z=1534.2(M-H)-
 保持時間:5.989分(分析条件SSC-FA-02)
化合物PP3109
 LCMS(ESI)m/z=1548.0(M-H)-
 保持時間:6.083分(分析条件SSC-FA-02)
 表36中の測定条件において、FAはSSC-FA-02/03を表し、AAはSSC-AA-02/03を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000467
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000468
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000469
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000470
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000471
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000472
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000473
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000474
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000475
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000476
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000477
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000478
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000479
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000480
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000481
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000482
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000483
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000484
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000485
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000486
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000487
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000488
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000489
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000490
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000491
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000492
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000493
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000494
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000495
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000496
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000497
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000498
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000499
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000500
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000501
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000502
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000503
実施例2 薬理学的試験
表面プラズモン共鳴(SPR)によるKRAS、NRAS、HRASに対する化合物の結合評価
 KRAS、NRASおよびHRASに対する化合物の結合親和性を解析するため、表面プラズモン共鳴法を用いた。装置としてBiacore 8K、8K+またはT200(GE Healthcare)を用い、ランニングバッファーには1mM DTT、10mM MgCl、0.01% Tween20、10μM GDP及び4% DMSOを含むHBS(10mM HEPES-NaOH、150mM NaCl、pH7.4)が用いられた。各化合物溶液の希釈系列はまず、DMSOを溶媒として終濃度の100倍濃い化合物溶液の希釈系列が作製され、その後希釈用バッファー(1mM DTT、10mM MgCl、0.01% Tween20、10μM GDP、3.03% DMSOを含むHBS)にて100倍希釈されることで調製された。
 Biotin化されたAviタグ融合KRAS、NRASおよびHRASタンパク質は大腸菌BL21(DE3)株にて発現され、細胞破砕後、Streptavidin Mutein MatrixおよびSuperdex75を用いて精製された。精製後GDPがローディングされたKRAS、NRASおよびHRASタンパク質は、100-300RU程度の固定化量で、Biotin CAPture ReagentにてコートされたSensor Chip CAP(Cytiva)の表面に固定化された。各化合物の結合評価はSingle Cycle Kinetics法で行われ、RASタンパク質非固定化表面および固定化表面に、ランニングバッファーまたは化合物溶液を添加し、結合レスポンスを得た。流速は100μL/minとし、化合物添加サイクルにおいては異なる濃度の化合物溶液が低濃度から断続的に75秒ずつ添加された。解離相は3500秒観測された。ブランクサイクルでは化合物溶液ではなくランニングバッファーが断続的に添加された。サイクル毎にBiotin CAPture ReagentおよびRASタンパク質は固定化され、各サイクル終了時にはBiotin CAPture Kit(Cytiva)付属のRegeneration solutionによってセンサーチップが再生された。測定は30℃で行われた。
 得られたセンサーグラムはBiacore Insight Evalution SoftwareまたはT200 Evaluation Softwareにて、1:1結合モデルに基づくカーブフィッティングを行い、各化合物のKRAS、NRASおよびHRASに対する解離定数KDが決定された。各被実験化合物のKRAS野生型タンパクのGDP型に対するKD値と、KRASのKD値に対するNRAS野生型タンパクおよびHRAS野生型タンパクのGDP型に対するKD値の比は表37に示す。KDの比は0.1以上3未満のものをC、3以上10未満のものをB、10以上20未満のものをA、20以上のものをAAと記した。またNRASもしくはHRASのKD値を得られなかったものについては空欄とした。
NCI-H441細胞増殖阻害活性の測定
 被験化合物は、液体分注機Echo(LABCYTE)を用いて40nLの系列希釈されたジメチルスルホキシド溶液としてU底384穴プレートに分注した。ヒト肺がん株NCI-H441(ATCC)は、RPMI-1640培地(シグマ)に10%牛胎児血清(シグマ)および2.5g/L D-(+)-glucose solution,10mmol/L HEPES,1mmol/L sodium pyruvateを添加した培地で、250細胞/40μLとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を被験化合物添加済みプレートに1ウェルあたり40μL分注し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて培養した。4日後、20μLのCellTiter-Glo(登録商標)(プロメガ)を各ウェルに添加し、蛍光を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の増殖阻害率より、被験化合物の細胞増殖阻害活性を50%増殖阻害濃度(IC50値)として算出した。 各被実験化合物のIC50値は表37に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000504
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000505
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000506
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000507
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000508
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000509
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000510
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000511
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000512
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000513
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000514
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000515
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000516
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000517
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000518
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000519
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000520
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000521
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000522
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000523
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000524
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000525
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000526
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000527
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000528
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000529
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000530
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000531
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000532
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000533
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000534
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000535
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000536
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000537
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000538
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000539
環状化合物の構造一覧
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000540
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000541
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000542
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000543
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000544
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000545
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000546
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000547
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 本発明により、KRASを選択的に阻害する環状化合物が提供される。

Claims (17)

  1.  式(1):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
    式中、
     Lは、単結合であり;
     Rは、ハロゲン、C~CシクロアルキルおよびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~Cアルキル、C~Cアルキニル、またはC~Cシクロアルキルであり、
     Pは、水素またはC~Cアルキルであり;
     Qは、水素であり;
     Rは、C~CアルキルまたはC~Cシクロアルキルであり;
     Pは、水素であり;
     Qは、水素であり;
     Rは、水素であるか、またはRは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、C~CアルキルまたはC~Cアルキニルであり;
     Qは、水素であり;
     Rは、Pと一緒になって二価の基を形成し、この場合、式(1)で表される環状化合物中の部分構造 *-CR-CO-NP-*が下記式:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表され、式中:Tは水素またはハロゲンであり;
     Pは、C~Cアルキルであり;
     Qは、水素であり、
     Rは、C~CアルキルおよびC~Cハロアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり;
     Qは、水素であり、
     Rは、水素であり;
     Pは、C~Cアルキルであり、
     Qは、水素であり、
     Rは、ハロゲン、C~Cハロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり;
     Pは、水素であり、
     Qは、水素であり、
     Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環はC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく;
     Qは、水素であり、
     Rは、C~Cアルキルであるか、またはQ、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成し、該3~8員脂環式環は、1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよく;
     Pは、水素またはC~Cアルキルであり、
     Qは、R、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成している場合を除き、C~Cアルキルであり、
     R10は、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり;
     P10は、C~Cアルキルであり、
     Q10は、水素であり、
     L11は、-CH-であり、
     R11は、ジC~Cアルキルアミノカルボニル、または4~8員環状アミノカルボニルであり;
     P11は、C~Cアルキルであり、
     Q11は、水素であり、
     該式(1)で表される環状化合物は、
    PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
    PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3516: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
    PP3517: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロブチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
    PP3521: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
    PP3522: (2S,8S,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37E)-19-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-37-フルオロ-26-イソブチル-N,N,4,18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,14,17,20,24,27,30,33,41-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,25,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[33.5.1.010,13]ヘンテトラコンタ-37-エン-16,1'-シクロペンタン]-22-カルボキサミド、
    PP3523: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38E)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-38-フルオロ-27-イソブチル-N,N,4,17,17,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)-1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-23-カルボキサミド、および、
    PP3529: (1S,4S,9S,12S,16S,19S,25S,27R,31S,37S,41E)-19-シクロペンチル-27-エトキシ-42-フルオロ-31-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,13,17,20,23,35-オクタメチル-9-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,8,11,14,18,21,24,30,33,36,44-ウンデカオキソ-12-プロピル-37-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,7,10,13,17,20,23,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[36.5.1.04,7.025,29]テトラテトラコンタ-41-エン-22,1'-シクロブタン]-16-カルボキサミド、
    からなる群より選択される、環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  2.  前記式(1)が、式(2):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    (式中、
    、P、R、R、P、P、R、P、R、R、P、R、P、Q、R10、P10、R11、P11、およびTは、請求項1と同意義を表す)によって表され、
     該式(2)によって表される環状化合物が、
    PP3169: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(1S)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3194: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3198: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3230: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3234: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3236: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3238: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3240: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3255: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロパ-2-イニル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
    PP3290: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3299: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-6',16'-ジ((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3327: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3328: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-16'-シクロペンチル-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-29'-(4-メチルベンジル)-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3356: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,2',5',8',12',18',21',31'-ノナメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3406: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3418: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-6'-ネオペンチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3438: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-6'-シクロペンチル-35'-(3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3440: (6'S,9'S,13'S,16'S,22'S,29'S,35'S,40a'S,Z)-16'-((S)-sec-ブチル)-35'-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-6'-シクロペンチル-N,N,5',8',12',18',21',31'-オクタメチル-1',4',7',11',14',17',20',30',33',36',41'-ウンデカオキソ-13'-プロピル-29'-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1',2',4',5',6',7',8',9',10',11',12',13',14',15',16',17',18',19',20',21',22',23',26',27',29',30',31',32',33',34',35',36',40',40a'-テトラトリアコンタヒドロ-38'H-ジスピロ[シクロブタン-1,3'-[22,28]メタノピロロ[1,2-j][1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32]ウンデカアザシクロオクタトリアコンチン-39',1''-シクロプロパン]-9'-カルボキサミド、
    PP3456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3457: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3484: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,16,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
    PP3496: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-[[4-(ジフルオロメチル)フェニル]メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-(1-エチルプロピル)-12-イソプロポキシ-30-イソプロピル-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-32-プロパ-2-イニル-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    からなる群より選択される、請求項1に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  3.  式(3):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
    式中、
     Lは、単結合であるか、または-CHM-、-(CHS(CH-、-(CHS(O)(CH-、もしくは-(CHS(O)(CH-であり、ここでnおよびmはそれぞれ独立して1または2であり、
     Rは、以下の(a1)~(a6)のいずれかであり、
     (a1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、C~CアルキルチオC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C~Cアルキル、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
     (a2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;
     (a3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
     (a4) Rは、M、Rが結合している炭素原子、およびMが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成する;
     (a5) Rは、Rと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;または
     (a6) Rは、Rと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、かつ
     RおよびMが3~8員脂環式環を形成する場合を除き、Mは水素またはC~Cアルキルであり、
     Rは、以下の(b1)~(b4)のいずれかであり、
     (b1) Rは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、または4~7員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
     (b2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;
     (b3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;または
     (b4) Rは、R11と一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、-C~Cアルキレン-NR-、-C~Cアルケニレン-NR-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
     Rは、以下の(c1)~(c3)のいずれかであり、
     (c1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
     (c2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は、C~Cアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく;または
     (c3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C~Cアルコキシ、およびC~Cアミノアルキル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノであり、該4~8員環状アミノは1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
     Rは、以下の(d1)~(d4)のいずれかであり、
     (d1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、またはC~Cカルボキシアルキルであり、その各々は、1つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよく;
     (d2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよい;
     (d3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;または
     (d4) Rは、Pと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、3~7員ヘテロシクリレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;
     Pは、RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、以下の(e1)~(e2)のいずれかであり、
     (e1) Pは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、またはC~CアルコキシC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;または
     (e2) Pは、Pと一緒になって、C~C10アルキレン、C~C10アルケニレン、C~C10アルキニレン、C~Cシクロアルキレン、C~C10アリーレン、-CO-NR-、-NR-CO-、およびこれらの2つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する1つまたは複数の炭素原子は、N、O、およびSからなる群より独立して選択される1つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびC~Cアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Rは、水素またはC~Cアルキルであり;
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
     Rは、RおよびRが二価の基を形成する場合を除き、以下の(f1)~(f4)のいずれかであり、
     (f1) Rは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルコキシ、C~Cアルケニルオキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、C~Cアルキルスルホニル、C~Cアルケニル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルキルカルボニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;あるいは
     (f2) Rは、Rと一緒になってC~Cアルキレンを形成する;
     (f3) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;または
     (f4) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合、RおよびPが二価の基を形成する場合、並びにPおよびPが二価の基を形成する場合を除き、Pは、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、またはC~CシクロアルキルC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびアミノからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
     Rは、以下の(g1)~(g3)のいずれかであり、
     (g1) Rは、水素またはC~Cアルキルである;
     (g2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;または
     (g3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
     Rは、以下の(h1)~(h6)のいずれかであり、
     (h1) Rは、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルキニル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、C~Cアルキルスルホニル、SF、およびC~Cシクロアルキルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
     (h2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;または
     (h3) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
     Rは、RおよびRがC~Cアルキレンを形成する場合を除き、以下の(i1)~(i3)のいずれかであり、
     (i1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシカルボニルC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~C10アリールオキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、C~C14アラルコキシC~Cアルキル、5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル、または5~10員ヘテロアリールC~CアルコキシC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルキニル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい)、4~7員ヘテロシクロアルキリデン、保護4~7員ヘテロシクロアルキリデン、4~7員ヘテロシクリル、および保護4~7員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
     (i2) Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよく、該4~7員飽和複素環は、1つまたは複数のハロゲン、オキソ、1つまたは複数のC~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cスピロシクロアルキル、C~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~8員環状アミノ(該環状アミノは1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい)、またはOSによって置換されていてもよく、Sは、水素、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cヒドロキシアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、4~7員ヘテロシクリル、C~C14アラルキル(該アラルキルは、1つまたは複数のハロゲン、C~Cアルキル、C~Cアルコキシ、またはC~Cハロアルコキシによって置換されていてもよい)、5~10員ヘテロアリールC~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルである;または
     (i3) Rは、およびQは、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、水素、C~Cアルキル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルケニル、C~Cシクロアルキル、4~7員ヘテロシクリル、4~7員ヘテロシクリルC~Cアルキル、C~C10アリール、C~C14アラルキル、5~10員ヘテロアリール、または5~10員ヘテロアリールC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
     Rは、RおよびRが二価の基を形成する場合を除き、以下の(j1)~(j2)のいずれかであり、
     (j1) Rは、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~CアルケニルオキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~C14アラルキル、または5~10員ヘテロアリールC~CアルコキシC~Cアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cハロアルキル、C~Cアルコキシ、C~Cハロアルコキシ、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;または
     (j2) Rは、Q、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成し、その各々は、1つまたは複数のハロゲン、または1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよい;
     RおよびQが3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Qは、水素またはC~Cアルキルであり、
     R10は、以下の(k1)~(k3)のいずれかであり、
     (k1) R10は、C~Cアルキル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、C~CシクロアルコキシC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
     (k2) R10は、P10、R10が結合している炭素原子、およびP10が結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;または
     (k3) R10は、Q10、並びにR10およびQ10これらが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;
     R10およびP10が4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、P10は、水素またはC~Cアルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     R10およびQ10が3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Q10は、水素またはC~Cアルキルであり、かつ
     L11は、単結合であるか、または-CHM11-、-(CHS(CH-、-(CHS(O)(CH-、もしくは-(CHS(O)(CH-であり、ここでnおよびmはそれぞれ独立して1または2であり、
     R11は、RおよびR11が二価の基を形成する場合を除き、以下の(l1)~(l5)のいずれかであり、
     (l1) R11は、水素、C~Cアルキル、C~Cアルケニル、C~Cアルキニル、C~CアルコキシC~Cアルキル、C~C14アラルキル、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、N-C~Cアルキル-N-C~Cアルケニルアミノ、または4~8員環状アミノである)、またはC~Cシクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、C~Cアルキル、C~Cアルコキシ、4~7員ヘテロシクリル、アミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)およびC~Cアルキルスルホニルからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよい;
     (l2) R11は1~4のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である;
     (l3) R11は、P11、R11が結合している炭素原子、およびP11が結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成する;
     (l4) R11は、Q11、並びにR11およびQ11が結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する;または
     (l5) R11は、M11、R11が結合している炭素原子、およびM11が結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成する;
     R11およびP11が4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、P11は、水素、C~Cアルキル、C~CシクロアルキルC~Cアルキル、またはC~C14アラルキルであり、該C~Cアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C~Cアルコキシ、およびアミノカルボニル(該アミノは、-NH、モノC~Cアルキルアミノ、ジC~Cアルキルアミノ、または4~8員環状アミノである)からなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
     R11およびQ11が3~8員脂環式環または4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Q11は、水素またはC~Cアルキルであり、
     R11およびM11が3~8員脂環式環を形成する場合を除き、M11は水素であり、
     P~P11の少なくとも3つは水素でない。
  4.  式(3):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物であって、
    式中、
     Lは、単結合であり;
     Rは、ハロゲン、C~CシクロアルキルおよびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいC~Cアルキル、C~Cアルキニル、またはC~Cシクロアルキルであり、
     Pは、水素またはC~Cアルキルであり;
     Qは、水素であり;
     Rは、C~CアルキルまたはC~Cシクロアルキルであり;
     Pは、水素であり;
     Qは、水素であり;
     Rは、水素であるか、またはRは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し;
     RおよびPが4~7員飽和複素環を形成する場合を除き、Pは、C~CアルキルまたはC~Cアルキニルであり;
     Qは、水素であり;
     Rは、Pと一緒になって二価の基を形成し、この場合、式(3)で表される環状化合物中の部分構造 *-CR-CO-NP-*が下記式:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で表され、式中:Tは水素またはハロゲンであり;
     Pは、C~Cアルキルであり;
     Qは、水素であり、
     Rは、C~CアルキルおよびC~Cハロアルキルからなる群より選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルであり;
     Qは、水素であり、
     Rは、水素であり;
     Pは、C~Cアルキルであり、
     Qは、水素であり、
     Rは、ハロゲン、C~Cハロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチルであり;
     Pは、水素であり、
     Qは、水素であり、
     Rは、P、Rが結合している炭素原子、およびPが結合している窒素原子と一緒になって4~7員飽和複素環を形成し、該4~7員飽和複素環はC~Cアルキル、C~Cシクロアルキル、およびC~Cアルコキシからなる群より独立して選択される1つまたは複数の基によって置換されていてもよく;
     Qは、水素であり、
     Rは、C~Cアルキルであるか、またはQ、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成し、該3~8員脂環式環は、1つまたは複数のC~Cアルキルによって置換されていてもよく;
     Qは、R、並びにRおよびQが結合している炭素原子と一緒になって3~8員脂環式環を形成している場合を除き、C~Cアルキルであり、
     R10は、C~Cアルキル、またはC~Cシクロアルキルであり;
     P10は、C~Cアルキルであり、
     Q10は、水素であり、
     L11は、-CH-であり、
     R11は、ジC~Cアルキルアミノカルボニル、または4~8員環状アミノカルボニルであり;
     P11は、C~Cアルキルであり、
     Q11は、水素である。
  5.  前記式(3)が、式(4):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    (式中、
    、P、R、R、P、P、R、P、R、R、P、R、Q、R10、P10、R11、P11、およびTは、請求項4と同意義を表す)によって表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  6.  前記式(4)によって表される環状化合物が、
    PP3376: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
    PP3382: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、および、
    PP3394: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-[(1R)-1-メトキシエチル]-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[16-オキサ-1,4,7,10,19,22,26,29,32,35-デカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド
    からなる群より選択される、請求項5に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  7.  PP3141、PP3151、PP3158、PP3160、PP3167、PP3169、PP3171、PP3176、PP3178、PP3185、PP3187、PP3194、PP3198、PP3200、PP3207、PP3217、PP3226、PP3230、PP3231、PP3233、PP3234、PP3235、PP3236、PP3237、PP3238、PP3239、PP3240、PP3242、PP3243、PP3244、PP3245、PP3246、PP3247、PP3248、PP3249、PP3250、PP3252、PP3253、PP3254、PP3255、PP3256、PP3257、PP3276、PP3282、PP3283、PP3284、PP3285、PP3286、PP3287、PP3288、PP3289、PP3290、PP3292、PP3294、PP3299、PP3300、PP3302、PP3306、PP3308、PP3310、PP3314、PP3316、PP3318、PP3322、PP3324、PP3326、PP3327、PP3328、PP3329、PP3331、PP3352、PP3353、PP3356、PP3358、PP3364、PP3367、PP3370、PP3373、PP3376、PP3379、PP3382、PP3388、PP3394、PP3397、PP3404、PP3406、PP3408、PP3410、PP3416、PP3418、PP3419、PP3436、PP3438、PP3440、PP3442、PP3444、PP3447、PP3448、PP3452、PP3455、PP3456、PP3457、PP3475、PP3478、PP3484、PP3496、PP3499、PP3500、PP3510、PP3511、PP3512、PP3513、PP3514、PP3515、PP3516、PP3517、PP3518、PP3519、PP3520、PP3521、PP3522、PP3523、PP3524、PP3525、PP3526、PP3527、PP3528、PP3529、およびPP3530からなる群より選択される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  8.  請求項7に記載の環状化合物、またはその塩。
  9.  請求項7に記載の環状化合物、またはその溶媒和物。
  10.  請求項7に記載の環状化合物、またはその塩の溶媒和物。
  11.  請求項7に記載の環状化合物。
  12.  KRASを阻害する、請求項1~11のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  13.  KRAS阻害活性が、NRAS阻害活性およびHRAS阻害活性に対して3倍以上である、請求項1~11のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  14.  請求項1~11のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物。
  15.  請求項1~11のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、対象におけるKRASを選択的に阻害するための医薬組成物。
  16.  請求項1~11のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量を含む、対象におけるがんを処置または予防するための医薬組成物。
  17.  がんが肺がんである、請求項16に記載の医薬組成物。
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