CN117279933A - 相对于hras和nras具有选择性kras抑制作用的环状化合物 - Google Patents
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Abstract
发现选择性抑制KRAS的环状化合物和寡肽化合物。另外，发现对环状化合物的制备有用的寡肽化合物和非天然氨基酸。进一步，发现环状化合物和寡肽化合物与KRAS特异性氨基酸残基相互作用。
Description
技术领域
本发明一方面涉及相对于HRAS和NRAS具有选择性KRAS抑制作用的环状化合物和寡肽化合物。一方面，本发明涉及对环状化合物的制备有用的非天然氨基酸和寡肽化合物。一方面，本发明涉及环状化合物、寡肽化合物和非天然氨基酸的制备方法。
背景技术
RAS是属于小GTPase家族的蛋白质，已知有KRAS、NRAS、HRAS。RAS通过与GDP或GTP的结合状态规定激活状态或失活状态，通过GEF(guanine nucleotide exchange factor)的GDP到GTP的交换反应被激活，通过GAP(GTPase-activating proteins)的GTP的水解反应被失活(非专利文献1)。被激活的RAS通过激活MAPK通路、PI3K/Akt通路、RAL通路等多种下游信号，诱导细胞增殖、存活和分化，RAS的恒定激活在癌症的发生和进展中发挥重要作用。已知RAS-RAF-MEK-ERK通路在癌症中是通过RAS上游信号的激活，RAS的恒定激活和/或RAS的活性型突变而激活的(非专利文献2)。这些RAS的活性型突变在许多癌种中被发现。作为RAS突变的热点，已知有G12、G13、Q61，在KRAS中发现G12、在NRAS中发现Q61的高频率突变。另外，这些变异也已知与患者预后相关(非专利文献3)。
一方面，与低分子化合物相比，中分子化合物(分子量500～2000g/mol)对以抑制蛋白质-蛋白质相互作用为代表的棘手靶标(tough target)的接近可能更优异。另外，与抗体相比，中分子化合物可能在能够转移到细胞内方面也有优势。在具有生理活性的中分子化合物中，肽医药品已经上市了40多种，是价值较高的分子种类(非专利文献4)。作为这些肽医药品的代表例，列举环孢素A或多粘菌素B。这些是包括一些非天然氨基酸的肽。非天然氨基酸是指天然的、不在mRNA上编码的氨基酸，非常有趣的是，天然来源的环孢素A和多粘菌素B中含有非天然氨基酸。
自发现天然来源的肽可用作药物以来，具有药理活性并且可被人体吸收的肽受到关注，分子量在500～2000g/mol左右的那种被广泛研究(非专利文献5)。
已经报道了用于提高膜渗透性和代谢稳定性的条件(用于满足类药性的必要条件)，其中，中分子肽可以有助于改善体内动力学(专利文献1)。
此外，作为中分子肽有助于改善体内动力学的条件，为了满足环状肽的类药性，阐明了必要条件(专利文献2)。
发现了与RAS结合的肽，通过X射线结构分析，分析了环状肽与RAS的结合位点(非专利文献6、非专利文献7、非专利文献8)。另外，还发现了表明RAS与SOS的结合抑制的环状肽(专利文献3)。另外，在特定化合物与RAS结合的竞争分析中，发现了表明与RAS的结合抑制的环状肽(专利文献4)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1国际公开第2013/100132号
专利文献2国际公开第2018/225864号
专利文献3国际公开第2012/122059号
专利文献4国际公开第2017/181061号
非专利文献
非专利文献1Nat.Rev.Drug Discov.2014Nov；13(11)：828-851.
非专利文献2Nat.Rev.Drug Discov.2014Dec；13(12)：928-942.
非专利文献3Nat.Rev.Drug Discov.2016Nov；15(11)：771-785.
非专利文献4Future Med.Chem.2009，1，1289-1310.
非专利文献5Current Topics in Medicinal Chemistry，2013，Vol.13，No.7，821-836.
非专利文献6Biochem.Biophys.Res.Commun.2017，484，605-611.
非专利文献7Bioorg.Med.Chem.Lett.2017，27，2757-2761.
非专利文献8ACS Med.Chem.Lett.2017，8，732-736.
发明概述
发明要解决的课题
本发明涉及对RAS突变癌有效的环状化合物和对其制备有用的非天然氨基酸和肽化合物。
在专利文献1和专利文献2中，有关于药物类肽的记载，但没有记载对包括RAS突变癌的癌症具有抗肿瘤效果的肽。
在专利文献3中，记载了RAS与SOS的结合抑制，另外在专利文献4中，记载了与RAS结合的化合物竞争的肽，但在这些引用文献中，没有示出药理作用，特别是对肿瘤细胞的作用。另外，在这些引用文献中没有记载药物类肽。
在非专利文献1中，详细示出了RAS与癌症的关系。在该文献中，记载了与RAS结合的分子，并在临床前试验中示出了有效性，但作为药物，没有任何化合物对RAS突变癌显示出特异性有效性，另外，也没有公开药物类环状肽。
在非专利文献2中，详细描述了RAS和RAS下游的RAF-MEK-ERK通路。在该文献中表明了RAF、MEK和ERK的抑制剂治疗RAS突变癌的可能性，但没有示出直接抑制RAS的化合物。
在非专利文献3中，记载了结合在RAS的GTP/GDP结合位点上抑制RAS的功能的化合物及其机制。在该文献中，详细描述了与GTP/GDP结合位点的相互作用，但没有示出药理作用，特别是对肿瘤细胞的作用。
在非专利文献4中，记载了作为药物使用的肽，但没有记载药物类肽，也没有记载对RAS突变癌有用的肽。
在非专利文献5中，记载了环状肽的分子形及其药代动力学，但没有记载对RAS突变癌有用的化合物。
在非专利文献6～8中，记载了与RAS结合的肽，但对肿瘤细胞的作用有限，除此之外没有关于药物类肽的记载。
此外，据本发明人所知，没有关于相对于HRAS和NRAS具有充分选择性KRAS抑制作用的化合物的报告例。
用于解决课题的手段
本发明人锐意地研究了寻找相对于HRAS和NRAS具有选择性KRAS抑制作用的环状化合物，结果发现了与HRAS和NRAS相比选择性地与KRAS相互作用的环状化合物和寡肽化合物。此外，还发现了特定的非天然氨基酸和特定寡肽化合物以及它们的制备方法，这些化合物对于制备该环状化合物是重要的。除此之外，还发现了该环状化合物的药理作用是对具有RAS突变的肿瘤细胞具有增殖抑制作用。
本发明在非限定的具体的一个方式中包含以下发明。
〔1〕由下述式(1)表示的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物：
式中，
L1是单键，或-CHM1-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，此处n和m分别独立地是1或2，
R1是以下(a1)～(a6)的任意一个，
(a1)R1是氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1～C6烷基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)、和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(a2)R1与P1、R1结合的碳原子和P1结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(a3)R1与Q1、以及R1和Q1结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
(a4)R1与M1、R1结合的碳原子和M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环；
(a5)R1与R5一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRA-、-NRA-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RA是氢或C1～C6烷基；或
(a6)R1与R9一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRB-、-NRB-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RB是氢或C1～C6烷基；
在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P1是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R1和Q1形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q1是氢或C1～C6烷基，并且
在R1和M1形成3～8元脂环之外的情况下，M1是氢或C1～C6烷基，
R2是以下(b1)～(b4)的任意一个，
(b1)R2是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或4～7元杂环基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(b2)R2与P2、R2结合的碳原子和P2结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(b3)R2与Q2、以及R2和Q2结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或
(b4)R2与R11一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRC-、-NRC-CO-、-C3～C8亚烷基-NRC-、-C3～C8亚烯基-NRC-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RC是氢或C1～C6烷基；
在R2和P2形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P2是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R2和Q2形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q2是氢或C1～C6烷基，
R3是以下(c1)～(c3)的任意一个，
(c1)R3是氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，其各自任选被独立地选自羟基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代；
(c2)R3与P3、R3结合的碳原子和P3结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选被选自C1～C6烷基和C1～C6烷氧基的一个或多个基团取代；或
(c3)R3与Q3、以及R3和Q3结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R3和P3形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P3是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1～C6烷氧基和C1～C6氨基烷基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基，该4～8元环状氨基任选被一个或多个卤素取代)的一个或多个基团取代，
在R3和Q3形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q3是氢或C1～C6烷基，
R4是以下(d1)～(d4)的任意一个，
(d1)R4是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、或C1～C6羧基烷基，其各自任选被一个或多个羟基取代；
(d2)R4与P4、R4结合的碳原子和P4结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选被一个或多个C1～C6烷基取代；
(d3)R4与Q4、以及R4和Q4结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或
(d4)R4与P5一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、3～7元亚杂环基、C6～C10亚芳基、-CO-NRD-、-NRD-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RD是氢或C1～C6烷基；
P4在R4和P4形成4～7元饱和杂环之外的情况下，是以下(e1)～(e2)的任意一个，
(e1)P4是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、或C1～C6烷氧基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代；或
(e2)P4与P5一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRE-、-NRE-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RE是氢或C1～C6烷基；
在R4和Q4形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q4是氢或C1～C6烷基，
R5在R1和R5形成二价基团之外的情况下，是以下(f1)～(f4)的任意一个，
(f1)R5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代；或
(f2)R5与R8一起形成C4～C8亚烷基；
(f3)R5与P5、R5结合的碳原子和P5结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(f4)R5与Q5、以及R5和Q5结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R5和P5形成4～7元饱和杂环的情况下，在R4和P5形成二价基团的情况下，以及在P4和P5形成二价基团形成之外的情况下，P5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)和氨基的一个或多个基团取代，
在R5和Q5形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q5是氢或C1～C6烷基，
R6是以下(g1)～(g3)的任意一个，
(g1)R6是氢或C1～C6烷基；
(g2)R6与P6、R6结合的碳原子和P6结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(g3)R6与Q6、以及R6和Q6结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R6和P6形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P6是C1～C6烷基、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R6和Q6形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q6是氢或C1～C6烷基，
R7是以下(h1)～(h6)的任意一个，
(h1)R7是C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、SF5、和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代；
(h2)R7与P7、R7结合的碳原子和P7结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(h3)R7与Q7、以及R7和Q7结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R7和P7形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P7是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R7和Q7形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q7是氢或C1～C6烷基，
R8在R5和R8形成C4～C8亚烷基之外的情况下，是以下(i1)～(i3)的任意一个，
(i1)R8是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、5～10元杂芳基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷氧基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、羧基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基，其各自任选被卤素取代)、4～7元杂环亚烷基、被保护的4～7元杂环亚烷基、4～7元杂环基和保护4～7元杂环基的一个或多个基团取代；
(i2)R8与P8、R8结合的碳原子和P8结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选与饱和碳环或芳香环缩合，该4～7元饱和杂环任选被一个或多个卤素、氧代、一个或多个C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C3～C8螺环烷基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、4～8元环状氨基(该环状氨基任选被一个或多个卤素取代)、或OS8取代，S8是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6羟基烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、4～7元杂环基、C7～C14芳烷基(该芳烷基任选被一个或多个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、或C1～C6卤烷氧基取代)、5～10元杂芳基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基；或
(i3)R8与Q8、以及R8和Q8结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R8和P8形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P8是氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C2～C6烯基、C3～C8环烷基、4～7元杂环基、4～7元杂环基C1～C6烷基、C6～C10芳基、C7～C14芳烷基、5～10元杂芳基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R8和Q8形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q8是氢或C1～C6烷基，
R9在R1和R9形成二价基团之外的情况下，是以下(j1)～(j3)的任意一个，
(j1)R9是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷氧基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(j2)R9与P9、R9结合的碳原子和P9结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(j3)R9与Q9、以及R9和Q9结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环，其各自任选被一个或多个卤素、或一个或多个C1～C6烷基取代；
在R9和P9形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P9是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R9和Q9形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q9是氢或C1～C6烷基，
R10是以下(k1)～(k3)的任意一个，
(k1)R10是C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(k2)R10与P10、R10结合的碳原子和P10结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(k3)R10与Q10、以及R10和Q10它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R10和P10形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P10是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R10和Q10形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q10是氢或C1～C6烷基，并且
L11是单键，或-CHM11-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，此处n和m分别独立地是1或2，
R11在R2和R11形成二价基团之外的情况下，是以下(l1)～(l5)的任意一个，
(l1)R11是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、N-C1～C6烷基-N-C2～C6烯基氨基、或4～8元环状氨基)、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、氧代、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、4～7元杂环基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(l2)R11是包括1～4个氨基酸残基的肽链；
(l3)R11与P11、R11结合的碳原子和P11结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(l4)R11与Q11、以及R11和Q11结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或
(l5)R11与M11、R11结合的碳原子和M11结合的碳原子一起形成3～8元脂环；
在R11和P11形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P11是氢、C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R11和Q11形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q11是氢或C1～C6烷基，
在R11和M11形成3～8元脂环之外的情况下，M11是氢，
P1～P11的至少3个不是氢。
〔2A〕〔1〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，(a)R4与P5一起形成二价基团，该二价基团是*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-C3～C8环亚烷基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-O-C3～C6亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-CO-NRD-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-NRD-CO-C1～C3亚烷基-#、或*-C1～C3亚烷基-3～7元亚杂环基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RD是氢或甲基，
*意味着与R4结合的碳原子的结合点，
#意味着与P5结合的氮原子的结合点，
或
(b)P4与P5一起形成二价基团，该二价基团是C3～C8亚烷基或C3～C8亚烯基，其各自任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，
或
(c)P5是C3～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C1～C6氨基烷基。
〔2B〕〔1〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4与P5一起形成二价基团，该二价基团是*-C4～C5亚烷基-#、或*-C4～C5亚烯基-#。
〔2C〕〔1〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4与P5一起形成二价基团，该二价基团是*-C4～C5亚烯基-#。
〔3〕〔1〕～〔2C〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4与P5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构*-CR4Q4-CO-NP5-*由下述式表示：
式中：
Y11是氢、C1～C6烷基、或卤素，
Y12是氢、C1～C6烷基、或卤素，
Y13是氢、C1～C6烷基、或卤素，或
Y13与Y15一起形成C3～C8亚烷基或-O-，
Y14是氢或C1～C6烷基，
Y15在Y13和Y15形成C3～C8亚烷基或-O-之外的情况下，是氢、C1～C6烷基、或卤素，
Y16是氢或C1～C6烷基，
Y17是氢或C1～C6烷基，
Y18是氢或C1～C6烷基，
RD是氢或C1～C6烷基，
n是0、1、或2，
m是0、1、或2，
*意味着与相邻的原子的结合点。
〔4A〕〔3〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，部分结构：*-CR4Q4-CO-NP5-*是：
〔4B〕〔3〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，部分结构：*-CR4Q4-CO-NP5-*由下述式表示：
〔5〕〔2A〕～〔2C〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P4与P5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：
*-NP4-CR4Q4-CO-NP5-*
由下述式表示：
式中：
X1是-CR4Q4-CO-，
Y21、Y22、Y23、Y24、Y25和Y26分别独立地是氢或C1～C6烷基，
n是0、1、或2，
m是0、1、或2，
*意味着与相邻的原子的结合点。
〔6〕〔5〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，部分结构：*-NP4-CR4Q4-CO-NP5-*是：
〔7〕〔2A〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P5是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、新己基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔丙基、3-丁烯基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、或环己基甲基。
〔8〕〔1〕～〔7〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R1与R5一起形成二价基团，该二价基团是*-C1～C8亚烷基-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C8亚烷基-O-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、*-C2～C8亚烯基-O-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、或*-C2～C8亚烯基-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，
*意味着与R1结合的碳原子的结合点，
#意味着与R5结合的碳原子的结合点。
〔9A〕〔8〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R1与R5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
由下述式表示：
式中：
X2是-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-，
Y31、Y32、Y33、Y34、Y35、Y36、Y37和Y38分别独立地是氢或C1～C6烷基，
n是0、1、或2，
m是0、1、2、3、或4，
*意味着与相邻的原子的结合点。
〔9B〕〔8〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R1与R5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
由下述式表示：
式中：
X2是-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-，
n是1、2、3、或4，
*意味着与相邻的原子的结合点。
〔9C〕〔1〕～〔8〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4与P5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构*-CR4Q4-CO-NP5-*由下述式表示：
R1与R5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：
*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
由下述式表示：
式中：
X2是-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-，
n是1、2、3、或4，
*意味着与相邻的原子的结合点。
〔10〕〔9A〕～〔9C〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，部分结构：*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*是：
/>
〔11〕〔1〕～〔7〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R1与R9一起形成二价基团，该二价基团是*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、或*-C1～C3亚烷基-O-C1～C8亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，
*意味着与R1结合的碳原子的结合点，
#意味着与R9结合的碳原子的结合点。
〔12〕〔11〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R1与R9一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-CR9Q9-*
由以下表示：
式中
X3是-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-，
Y41、Y42、Y43、Y44、Y45和Y46分别独立地是氢或C1～C6烷基，
n是0～3的整数，
m是0～5的整数，
*意味着与相邻的原子的结合点。
〔13〕〔12〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，部分结构：*-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-CR9Q9-*是：
〔14〕〔1〕～〔13〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R2与R11一起形成二价基团，该二价基团是*-C3～C8亚烷基-NRC-#、或*-C3～C8亚烯基-NRC-#，其各自任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RC是氢或甲基，
*意味着与R2结合的碳原子的结合点，
#意味着与R11结合的碳原子的结合点。
〔15〕〔14〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R2与R11一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-CR2Q2-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-*
由以下表示：
式中
X4是-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-，
Y51、Y52、Y53、Y54、Y55、和Y56分别独立地是氢或C1～C6烷基，
RC是氢或C1～C6烷基，
n是1～6的整数，
*意味着与相邻的原子的结合点。
〔16〕〔15〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，部分结构：*-CR2Q2-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-*是：
〔17〕〔1〕～〔16〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，L1是单键、-CH2-、或-CH2-S-CH2-。
〔18〕〔1〕～〔17〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R1是任选被二C1～C6烷基氨基羰基取代的C1～C7烷基；C1～C6卤烷基；C1～C6羟基烷基；C2～C7烯基；C2～C6炔基；任选被一个或多个卤素取代的C1～C6烷氧基C1～C6烷基；C2～C6烯基氧基C1～C6烷基；C1～C6烷基硫基C1～C6烷基；任选被一个或多个卤素、C1～C6烷基、或氰基取代的C7～C14芳烷基；5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；C3～C8环烷基C1～C6烷基；或C3～C8环烷氧基C1～C6烷基。
〔19〕〔18〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R1是甲基、2-甲基丙基、异丙基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、正戊基、正庚基、新戊基、3-(二甲基氨基)3-氧代丙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基、3，3-二氟丙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、3，3-二氯丙基、环丙氧基甲基、羟基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)甲基、烯丙氧基甲基、甲硫基甲基、烯丙基、己-5-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、炔丙基、环丁基、苄基、苯乙基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、3，4-二氟苄基、3，4-二氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、吡啶-3-基甲基、噻唑-4-基甲基、(噻吩-3-基)甲基、(噻吩-2-基)甲基、环丙基、或庚-6-烯-1-基。
〔20〕〔1〕～〔17〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R1和P1与P1结合的氮原子和R1结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环。
〔21〕〔20〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，4～7元饱和杂环是氮杂环庚烷环。
〔22〕〔1〕～〔19〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P1是氢或C1～C6烷基。
〔23〕〔22〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P1是氢、甲基、或正丙基。
〔24〕〔1〕～〔23〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q1是氢或甲基。
〔25〕〔1〕～〔24〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R2是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6卤烷基、C1～C6羟基烷基、任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或4～7元杂环基。
〔26〕〔25〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R2是乙基、异丙基、1-甲基丙基、戊烷-3-基、2，2，2-三氟乙基、羟基甲基、烯丙基、环戊基、环丁基、3，3-二氟环丁基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-正丙氧基乙基、四氢吡喃-4-基、环丙基、2-甲基丙基、或环己基。
〔27〕〔1〕～〔26〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P2是氢。
〔28〕〔1〕～〔27〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q2是氢。
〔29〕〔1〕～〔28〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R3是氢、C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基。
〔30〕〔29〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R3是氢、甲基、乙基、或苄基。
〔31〕〔1〕～〔28〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R3和P3与P3结合的氮原子和R3结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选被一个或多个C1～C6烷基、或C1～C6烷氧基取代。
〔32〕〔31〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，4～7元饱和杂环是哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷环、吗啉环、或硫代吗啉环。
〔33〕〔1〕～〔28〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R3和Q3与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环。
〔34〕〔33〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，3～8元脂环是环丙烷环。
〔35〕〔1〕～〔30〕、和〔33〕～〔34〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P3是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6氰基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8环烷基、或C1～C6烷氧基C1～C6烷基。
〔36〕〔35〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P3是氢、甲基、乙基、正丙基、氰基甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、烯丙基、炔丙基、环丙基、或2-甲氧基乙基。
〔37〕〔1〕～〔32〕和〔35〕～〔36〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q3是氢、或甲基。
〔38〕〔1〕～〔37〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4是氢、C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、或C1～C6羧基烷基。
〔39〕〔38〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4是氢、甲基、乙基、烯丙基、2-甲基烯丙基、丁-3-烯-1-基、羟基甲基、正丙氧基甲基、烯丙氧基甲基、或羧基甲基。
〔40〕〔1〕～〔37〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4和P4与P4结合的氮原子和R4结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选被C1～C6烷基取代。
〔41〕〔40〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，4～7元饱和杂环是哌啶环、吡咯烷环、或氮杂环丁烷环，该4～7元饱和杂环任选被甲基取代。
〔42〕〔1〕～〔39〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P4是C1～C6烷基或C1～C6烯基。
〔43〕〔42〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P4是甲基、乙基、正丙基、正丁基、或3-丁烯基。
〔44〕〔1〕～〔43〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q4是氢。
〔45〕〔1〕～〔44〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R5是C2～C6炔基；C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基C1～C6烷基；任选被选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C2～C6烯基氧基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷氧基C1～C6烷基；或C1～C6烷氧基C1～C6烷基。
〔46〕〔45〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R5是苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、4-氟-2-甲基苄基、4-氟-3-甲基苄基、2-氯-4-氟苄基、3-氯-4-氟苄基、2，4-二氟苄基、3，4-二氟苄基、4-氟-2-甲氧基苄基、4-氟-3-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-碘苄基、烯丙氧基羰基甲基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-烯丙氧基苄基、4-(三氟甲基)苄基、4-(三氟甲氧基)苄基、炔丙基、环戊基、环己基甲基、4，4-二氟环己基甲基、噻唑-2-基甲基、苯并噻唑-6-基甲基、苯并噻唑-5-基甲基、环丁氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、4-乙烯基苄基、4-氯-2-氟苄基、4-(二氟甲基)苄基、4-(三氟甲基)苄基、4-乙基苄基、2-氟-4-甲基苄基、3-氟-4-甲基苄基、4-(1，1-二氟乙基)苄基、4-环丙基苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙酰基苄基、或1，1-二氟茚满-5-基甲基。
〔47〕〔1〕～〔46〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P5是C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C1～C6氨基烷基。
〔48〕〔47〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P5是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、新己基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔丙基、3-丁烯基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、或2-氨基乙基。
〔49〕〔1〕～〔48〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q5是氢。
〔50〕〔1〕～〔49〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R6是氢或C1～C3烷基。
〔51〕〔50〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R6是氢或甲基。
〔52〕〔1〕～〔49〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R6和P6与P6结合的氮原子和R6结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环。
〔53〕〔52〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，4～7元饱和杂环是吡咯烷环。
〔54〕〔1〕～〔51〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P6是C1～C6烷基。
〔55〕〔54〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P6是甲基、乙基、或正丙基。
〔56〕〔1〕～〔55〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q6是氢。
〔57〕〔1〕～〔56〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R7是任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；或任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基C1～C6烷基。
〔58〕〔57〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R7是任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的苯乙基；或任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基乙基。
〔59〕〔58〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R7是4-甲基苯乙基、2-氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3-氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3-氟-4-(二氟甲氧基)苯乙基、3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3，4，5-三氟苯乙基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3-氯-4-(三氟甲基)苯乙基、4-氯-3，5-二氟苯乙基、3，4-二氯苯乙基、3，5-二氯-4-(三氟甲基)苯乙基、3，4，5-三氯苯乙基、3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基、3-甲基-4-(三氟甲基)苯乙基、苯并噻唑-5-基乙基、苯并噻唑-6-基乙基、4-氯-3，5-二甲基苯乙基、4-(三氟甲基)苯乙基、4-氯苯乙基、3-乙基-4-三氟甲基苯乙基、4-氯-3-氟-5-甲氧基苯乙基、4-乙基-3-氟-5-甲氧基苯乙基、3，5-二甲基-4-二氟甲基苯乙基、3-甲基-5-氟-4-二氟甲基苯乙基、3-甲基-5-氯-4-二氟甲基苯乙基、3-甲氧基-5-氟-4-二氟甲基苯乙基、2-(4-氟-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基、3-环丙基-4-三氟甲基苯乙基、2-(1，1-二氟茚满-6-基)乙基、4-环丙基-3-氟苯乙基、4-环丙基-3-氯苯乙基、4-环丙基-3-甲基苯乙基、4-乙基-3-氟苯乙基、4-乙基-3-氯苯乙基、3，5-二氟-4-二氟甲基苯乙基、4-氯-3-三氟甲基苯乙基、4-氯-3-甲氧基苯乙基、2-(7-氟茚满-5-基)乙基、3-甲氧基-4-环丙基苯乙基、3，5-二甲基-4-环丙基苯乙基、3，5-二氯-4-二氟甲基苯乙基、3-甲氧基-4-二氟甲基苯乙基、3-甲氧基-4-乙基苯乙基、2-(7-氯苯并噻吩-5-基)乙基、2-(2，3-二甲基苯并噻吩-5-基)乙基、2-(2-氟-3-甲基苯并噻吩-5-基)乙基、2-(1，2，3-三甲基吲哚-5-基)乙基、2-(7-氯-1-甲基吲哚-5-基)乙基、2-(1，3-二甲基吲哚-6-基)乙基、或2-(1-甲基吲哚-6-基)乙基。
〔60〕〔1〕～〔59〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P7是氢。
〔61〕〔1〕～〔60〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q7是氢。
〔62〕〔1〕～〔61〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R8是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基。
〔63〕〔62〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R8是氢、甲基、正丁基、2，2-二氟乙基、3，3-二氟丙基、环己基甲基、甲氧基甲基、正丙氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、或乙基。
〔64〕〔1〕～〔61〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R8和P8与P8结合的氮原子和R8结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选与3～8元饱和碳环缩合，该4～7元饱和杂环任选被一个或多个卤素；一个或多个C1～C6烷基；C1～C6卤烷基；羟基；4～7元杂环基氧基；氧代；C1～C6烷氧基；C3～C8环烷基C1～C6烷氧基；C1～C6卤烷氧基；任选被一个或多个卤素取代的4～8元环状氨基；C3～C8螺环烷基、或C3～C8环烷氧基取代。
〔65〕〔64〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，4～7元饱和杂环是哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷环、吗啉环、硫代吗啉环、或氮杂环庚烷环。
〔66〕〔1〕～〔63〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P8是氢、或C1～C6烷基。
〔67〕〔66〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P8是甲基、乙基、正丙基、或正丁基。
〔68〕〔1〕～〔67〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q8是氢或甲基。
〔69〕〔1〕～〔68〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R9是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6烯基氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基。
〔70〕〔69〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R9是甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、烯丙基、环丙基、环己基甲基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、烯丙氧基甲基、或苄基。
〔71〕〔1〕～〔68〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R9和Q9与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环，该3～8元脂环或4～7元饱和杂环任选被一个或多个卤素、或一个或多个C1～C6烷基取代。
〔72〕〔71〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，3～8元脂环是环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环戊烯环、或环己烷环。
〔73〕〔71〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，4～7元饱和杂环是氧杂环丁烷环、或四氢吡喃环。
〔74〕〔1〕～〔73〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P9是氢或C1～C6烷基。
〔75〕〔74〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P9是氢或甲基。
〔76〕〔1〕～〔70〕和〔74〕～〔75〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q9是氢或C1～C6烷基。
〔77〕〔76〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q9是氢或甲基。
〔78〕〔1〕～〔77〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R10是C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基。
〔79〕〔78〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R10是甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、戊烷-3-基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、正丙氧基甲基、环丁基、环戊基、环己基、2，2-二甲基丙基、环丁基甲基、或环丙基甲基。
〔80〕〔1〕～〔79〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P10是氢或C1～C6烷基。
〔81〕〔80〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P10是氢、甲基、或乙基。
〔82〕〔1〕～〔81〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q10是氢或C1～C6烷基。
〔83〕〔82〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q10是氢或甲基。
〔84〕〔1〕～〔83〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，L11是-CH2-、或-CH2-S-CH2-。
〔85〕〔1〕～〔84〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R11是C1～C6烷基；二C1～C6烷基氨基羰基；N-C1～C6烷基-N-C2～C6烯基氨基羰基；N-C1～C6烷基-N-C1～C6烷氧基C1～C6烷基氨基羰基；任选被一个或多个C1～C6烷基、或4～7元杂环基取代的环状氨基羰基；或C3～C8环烷基。
〔86〕〔85〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R11是甲基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-烯丙基-N-甲基氨基羰基、N-丙基-N-甲基氨基羰基、N-丁烯基-N-甲基氨基羰基、N-戊烯基-N-甲基氨基羰基、N-己烯基-N-甲基氨基羰基、N-甲氧基乙基-N-甲基氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、3，3-二甲基吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、4-甲基哌啶基羰基、吗啉基羰基、吗啉代羰基、噁唑烷-3-基羰基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌嗪-4-基羰基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基羰基、环丙基、或2-甲基丙基。
〔87〕〔1〕～〔84〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R11和P11与P11结合的氮原子和R11结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环。
〔88〕〔87〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，4～7元饱和杂环是吡咯烷环。
〔89〕〔1〕～〔86〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P11是氢、C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基。
〔90〕〔89〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P11是氢、甲基、乙基、正丙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、或苯乙基。
〔91〕〔1〕～〔90〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q11是氢。
〔92〕〔1〕～〔91〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P1～P11的至少4个不是氢。
〔93〕〔1〕～〔92〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P1～P11的至少5个不是氢。
〔94〕〔1〕～〔93〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P1～P11的至少6个不是氢。
〔95〕〔1〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其选自表38中记载的化合物。
〔95A〕〔1〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其选自表38中记载的PP0824、PP0825、PP0978、PP0983、PP1086、PP1087、PP1089、PP1090、PP1091、PP1097、PP1103、PP1104、PP1105、PP1107、PP1108、PP1109、PP1110、PP1111、PP1112、PP1113、PP1114、PP1115、PP1116、PP1117、PP1118、PP1119、PP1120、PP1121、PP1122、PP1123、PP1124、PP1125、PP1126、PP1127、PP1128、PP1129、PP1130、PP1131、PP1132、PP1133、PP1134、PP1135、PP1136、PP1137、PP1140、PP1199、PP1242、PP1243、PP1244、PP1245、PP1246、PP1247、PP1248、PP1253、PP1266、PP1267、PP1268、PP1269、PP1271、PP1272、PP1273、PP1274、PP1275、PP1276、PP1278、PP1281、PP1295、PP1296、PP1297、PP1298、PP1299、PP1300、PP1301、PP1302、PP1303、PP1304、PP1305、PP1307、PP1308、PP1310、PP1316、PP1317、PP1318、PP1319、PP1320、PP1321、PP1324、PP1327、PP1331、PP1387、PP1388、PP1389、PP1392、PP1395、PP1396、PP1397、PP1398、PP1400、PP1406、PP1407、PP1411、PP1414、PP1423、PP1443、PP1447、PP1448、PP1449、PP1450、PP1451、PP1452、PP1453、PP1454、PP1455、PP1456、PP1457、PP1462、PP1463、PP1466、PP1467、PP1468、PP1472、PP1488、PP1497、PP1498、PP1499、PP1500、PP1501、PP1503、PP1505、PP1510、PP1511、PP1512、PP1513、PP1529、PP1531、PP1533、PP1534、PP1537、PP1538、PP1553、PP1574、PP1650、PP1827、PP1830、PP2093、PP2260、PP2316、PP2320、PP2328、PP2574、PP2576、PP2583、PP2687、PP2691、PP2957、PP3033、PP3034、PP3036、PP3037、PP3047、PP3093、PP3094、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、和PP3121。
〔95B〕〔1〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其选自表38中记载的PP1574、PP1650、PP1827、PP1830、PP2093、PP2260、PP2316、PP2320、PP2328、PP2574、PP2576、PP2583、PP2687、PP2691、PP2957、PP3033、PP3034、PP3036、PP3037、PP3047、PP3093、PP3094、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、和PP3121。
〔95-1〕PP1574：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-异丁基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-2〕PP1650：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-3〕PP1827：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-19-环戊基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N，3，18，21，25，31，34-庚甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-4〕PP1830：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-19-环戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，3，3'，3'，18，21，25，31，34-壬甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-5〕PP2093：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，3'，3'，4，19，22，26，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-6〕PP2260：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，3，3'，3'，18，21，25，31，34-壬甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)-四烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-7〕PP2316：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，16，19，22，26，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-8〕PP2320：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，2，14，18，21，24，36-八甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一氧代-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04 ，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-17-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-9〕PP2328：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，16，19，22，26，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-10〕PP2574：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-19-环戊基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-11〕PP2576：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-12〕PP2583：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-19-环戊基-31-环丙基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3，3'，3'，18，21，25，34-庚甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-13〕PP2687：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-2-[(4-乙基苯)甲基]-27-异丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-14〕PP2691：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4-环丙基苯)甲基]-12-乙氧基-27-异丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-15〕PP2957：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-31-环丙基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，18，21，25，34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-16〕PP3033：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，18，21，25，31，34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-17〕PP3034：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-18〕PP3036：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-19〕PP3037：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-20〕PP3047：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-7-[2-(3，4-二氯苯)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，18，21，25，31，34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-21〕PP3093：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.9.243，46.135，41.09，13]五十三-37，43(52)，44，46(51)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，53-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-22〕PP3094：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-11-丙氧基-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.9.243，46.135，41.09，13]五十三-37，43(52)，44，46(51)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，53-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-23〕PP3095：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-24〕PP3096：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-25〕PP3097：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-26〕PP3098：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-27〕PP3099：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-28〕PP3100：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(对甲苯基甲基)螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-29〕PP3101：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯烷-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-30〕PP3102：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(对甲苯基甲基)-17-(吡咯烷-1-羰基)螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-31〕PP3103：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-32〕PP3104：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-33〕PP3105：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-34〕PP3106：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-35〕PP3110：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-36〕PP3111：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-37〕PP3112：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-38〕PP3113：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-39〕PP3114：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-32-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-40〕PP3115：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-32-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(对甲苯基甲基)螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-41〕PP3116：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-32-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯烷-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-42〕PP3117：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-32-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(对甲苯基甲基)-17-(吡咯烷-1-羰基)螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-43〕PP3118：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-44〕PP3119：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-45〕PP3120：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-46〕PP3121：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-47〕(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-19-环戊基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N，3，18，21，25，31，34-庚甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-48〕(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-19-环戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，3，3'，3'，18，21，25，31，34-壬甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-49〕(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-19-环戊基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-50〕(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-51〕(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-19-环戊基-31-环丙基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3，3'，3'，18，21，25，34-庚甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-52〕(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-31-环丙基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，18，21，25，34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。
〔95-53〕(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-7-[2-(3，4-二氯苯)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，18，21，25，31，34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243 ，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一酮、或其盐或它们的溶剂化物。〔96〕〔1〕～〔95-53〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其对KRAS具有高选择性。
〔97〕〔1〕～〔96〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其选择性抑制KRAS。
〔98〕〔1〕～〔97〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4和P5一起形成的二价基团与KRAS的His95相互作用。
〔99〕〔98〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R4与P5一起形成的二价基团由
表示，式中的Y13和Y15与KRAS的His95相互作用。
〔100〕〔1〕～〔99〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的3倍以上。
〔101〕〔100〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。
〔102〕药物组合物，其包括〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
〔103〕用于选择性抑制受试者中的KRAS的药物组合物，其包括〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
〔104〕〔103〕中记载的药物组合物，其中，前述化合物的KRAS抑制活性是前述化合物的NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的3倍以上。
〔105〕〔104〕中记载的药物组合物，其中，前述化合物的KRAS抑制活性是前述化合物的NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。
〔106〕用于治疗或预防受试者中的癌症的药物组合物，其包括〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物的有效量。
〔107〕〔106〕中记载的药物组合物，其中，癌症是肺癌。
〔108〕〔103〕～〔107〕的任一项中记载的药物组合物，其中，受试者是人。
〔109〕〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其用于治疗或预防受试者中的癌症。
〔110〕〔109〕中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，癌症是肺癌。
〔111〕〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其用于选择性抑制受试者中的KRAS。
〔112〕〔109〕～〔111〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，受试者是人。
〔113〕〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物在制备用于治疗或预防受试者中的癌症的药物中的用途。
〔114〕〔113〕中记载的用途，其中，癌症是肺癌。
〔115〕〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物在制备用于选择性抑制受试者中的KRAS的药物中的用途。
〔116〕〔113〕～〔115〕的任一项中记载的用途，其中，受试者是人。
〔117〕治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向需要其的受试者施用〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物的有效量的步骤。
〔118〕〔117〕中记载的方法，其中，癌症是肺癌。
〔119〕选择性抑制受试者中的KRAS的方法，其包括向需要其的受试者施用〔1〕～〔101〕的任一项中记载的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物的有效量的步骤。
〔120〕〔117〕～〔119〕的任一项中记载的方法，其中，受试者是人。
〔121〕由下述式(2)表示的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物：
式中，
A1是氢、氨基的保护基、任意氨基酸残基、或任意肽残基，
A2是羟基、-O-羧基的保护基、任选加载于固相合成用树脂的任意氨基酸残基、任选加载于固相合成用树脂的任意肽残基、或固相合成用树脂，
此处，A1和A2是氨基酸残基和/或肽残基时，A1和A2任选地连接，
R12和P13一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、3～7元亚杂环基、C6～C10亚芳基、-CO-NRF-、-NRF-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，该二价基团中的2个不同碳原子可以用C1～C6亚烷基交联，RF是氢或C1～C6烷基，
P12是C1～C6烷基，
Q12是氢或C1～C6烷基，
R13是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代，
Q13是氢或C1～C6烷基，
R14是氢或C1～C6烷基，
P14是C1～C6烷基，
Q14是氢或C1～C6烷基。
〔122〕〔121〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R12与P13一起形成二价基团，该二价基团是*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-C3～C8环亚烷基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-O-C3～C6亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-CO-NRF-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-NRF-CO-C1～C3亚烷基-#、或*-C1～C3亚烷基-3～7元亚杂环基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RF是氢或甲基，
*意味着与R12结合的碳原子的结合点，
#意味着与P13结合的氮原子的结合点。
〔123〕〔122〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R12与P13一起形成二价基团，由式(2)表示的寡肽化合物中的部分结构*-CR12Q12-CO-NP13-*由下述式表示：
/>
式中：
Y11是氢、C1～C6烷基、或卤素，
Y12是氢、C1～C6烷基、或卤素，
Y13是氢、C1～C6烷基、或卤素，或
Y13与Y15一起形成C3～C8亚烷基或-O-，
Y14是氢或C1～C6烷基，
Y15在Y13和Y15形成C3～C8亚烷基或-O-之外的情况下是氢或C1～C6烷基、或卤素，
Y16是氢或C1～C6烷基，
Y17是氢或C1～C6烷基，
Y18是氢或C1～C6烷基，
RF是氢或C1～C6烷基，
n是0、1、或2，
m是0、1、或2，
*意味着与相邻的原子的结合点。
〔124〕〔123〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，部分结构：*-CR12Q12-CO-NP13-*是：
/>
〔125〕〔121〕～〔124〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P12是甲基。
〔126〕〔121〕～〔125〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q12是氢。
〔127〕〔121〕～〔126〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R13是C2～C6炔基；C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基C1～C6烷基；任选被选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C2～C6烯基氧基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷氧基C1～C6烷基；或C1～C6烷氧基C1～C6烷基。
〔128〕〔127〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R13是4-(三氟甲基)苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、4-氟-2-甲基苄基、4-溴苄基、4-碘苄基、烯丙氧基羰基甲基、环己基甲基、4，4-二氟环己基甲基、环丁氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、4-乙烯基苄基、4-氯-2-氟苄基、4-(二氟甲基)苄基、4-(三氟甲基)苄基、4-乙基苄基、2-氟-4-甲基苄基、3-氟-4-甲基苄基、4-(1，1-二氟乙基)苄基、4-环丙基苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙酰基苄基、或1，1-二氟茚满-5-基甲基。
〔129〕〔121〕～〔128〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q13是氢。
〔130〕〔121〕～〔129〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R14是氢。
〔131〕〔121〕～〔130〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，P14是甲基。
〔132〕〔121〕～〔131〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，Q14是氢。
〔133〕〔121〕～〔132〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，A1是选自Fmoc、Boc、Cbz、Alloc、三氟乙酰基、五氟丙酰基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基和2，4-二硝基苯磺酰基的氨基的保护基。
〔134〕〔121〕～〔133〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，A2是羟基。
〔135〕〔121〕～〔134〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，A2是-O-羧基的保护基，该羧基的保护基选自甲基、乙基、t-Bu基、苄基、三苯甲基、枯基、甲氧基三苯甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2，2，2-三氯乙基和烯丙基。
〔136〕〔121〕～〔135〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，A2是加载于固相合成用树脂的氨基酸残基、或加载于固相合成用树脂的肽残基。
〔137〕〔121〕～〔136〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，固相合成用树脂是CTC树脂、Wang树脂、或SASRIN树脂。
〔138〕〔121〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其选自表9中记载的tp001～tp024。
〔139〕〔121〕～〔132〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，A1和A2连接形成的肽残基由5～15个天然和/或非天然氨基酸残基组成。
〔140〕〔139〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，肽残基由7个或8个天然和/或非天然氨基酸残基组成。
〔141〕〔139〕或〔140〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，构成肽残基的氨基酸残基是选自Cha、Phe、Ala、Tyr、Pra、Gly、Pro、Hph、Abu、Hyp、Nva、Nle、Ser、Aze、Mor、Tmo、Pic、Val、Leu、Aib、Athpc、AoxeC、Algyl、Ile、Hex、PrC、Chg、Tle、和Asp的天然或非天然氨基酸残基，或它们N-烷基体、侧链变异体、或其它衍生物。
〔142〕〔121〕～〔141〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其对KRAS具有高选择性。
〔143〕〔121〕～〔142〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其选择性抑制KRAS。
〔144〕〔121〕～〔143〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R12和P13一起形成的二价基团与KRAS的His95相互作用。
〔145〕〔144〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R12与P13一起形成的二价基团由
表示，式中的Y13和Y15与KRAS的His95相互作用。
〔146〕〔121〕～〔145〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的3倍以上。
〔147〕〔146〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的5倍、7倍、10倍、15倍、20倍以上。
〔148〕药物组合物，其包括〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
〔149〕用于选择性抑制受试者中的KRAS的药物组合物，其包括〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
〔150〕〔149〕中记载的药物组合物，其中，KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的3倍以上。
〔151〕〔150〕中记载的药物组合物，其中，前述寡肽化合物的KRAS抑制活性是前述寡肽化合物的NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。
〔152〕用于治疗或预防受试者中的癌症的药物组合物，其包括〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物的有效量。
〔153〕〔152〕中记载的药物组合物，其中，癌症是肺癌。
〔154〕〔149〕～〔153〕的任一项中记载的药物组合物，其中，受试者是人。
〔155〕〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其用于治疗或预防受试者中的癌症。
〔156〕〔155〕中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，癌症是肺癌。
〔157〕〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其用于选择性抑制受试者中的KRAS。
〔158〕〔155〕～〔157〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，受试者是人。
〔159〕〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物在制备用于治疗或预防受试者中的癌症的药物中的用途。
〔160〕〔159〕中记载的用途，其中，癌症是肺癌。
〔161〕〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物在制备用于选择性抑制受试者中的KRAS的药物中的用途。
〔162〕〔159〕～〔161〕的任一项中记载的用途，其中，受试者是人。〔163〕〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物的用途，其用于提高对KRAS的选择性。
〔164〕〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物的用途，其用于选择性抑制KRAS。
〔165〕治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向需要其的受试者施用〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物的有效量的步骤。
〔166〕〔165〕中记载的方法，其中，癌症是肺癌。
〔167〕选择性抑制受试者中的KRAS的方法，其包括向需要其的受试者施用〔121〕～〔147〕的任一项中记载的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物的有效量的步骤。
〔168〕〔165〕～〔167〕的任一项中记载的方法，其中，受试者是人。
〔169〕选自表4中记载的aa004、aa013、aa019、aa023、aa028、aa043、aa056、aa098、aa099、aa100、aa111、aa136、aa174、aa210、aa220、aa229、aa233、aa235、aa239、aa244、aa246、aa250、aa264、aa265、aa268、aa279、aa281、aa331、aa389、aa391、aa397、aa398、aa399、aa400、aa401、aa402、aa403、aa404、aa405、aa406、aa407、aa408、aa409、aa410、aa411、aa414、aa415、aa423、aa424、aa425、aa426、和aa443的氨基酸、或其盐或它们的溶剂化物。
在上述编号中，从属项引用的编号包括该编号的分支号，除非另有说明。例如，从属项中引用的〔2〕包括其分支编号〔2A〕〔2B〕和〔2C〕，又如，从属项中引用的〔95〕与〔95〕一起，包括其分支编号号〔95-1〕～〔95-53〕。在其它编号中也同样。
发明效果
根据本发明，可以提供具有选择性KRAS抑制作用的新型环状化合物和寡肽化合物。另外根据本发明，可以提供用于制备环状化合物和寡肽化合物的非天然氨基酸、以及它们的制备法。进一步，根据本发明，可以提供用于制备环状化合物的寡肽化合物。
附图简述
[图1]图1是如实施例3所示的人KRAS野生型蛋白质和环状化合物PP0463的复合物的X射线晶体结构的整体结构。人KRAS野生型蛋白质表现为带状表示，环状化合物PP0463表现为棒状表示，二磷酸鸟苷(GDP)表现为球与棒状表示。
[图2]图2显示了人KRAS野生型蛋白质和环状化合物PP0463的复合物的X射线晶体结构的特征性相互作用位点。人KRAS野生型蛋白质表现为带状表示和球与棒状表示，环状化合物PP0463表现为棒状表示。虚线表示原子间距离。
[图3]图3是如实施例3所示的人KRAS野生型蛋白质和环状化合物PP0316的复合物的X射线晶体结构的整体结构。人KRAS野生型蛋白质表现为带状表示，环状化合物PP0316表现为棒状表示，GDP表现为球与棒状表示。
[图4]图4显示了人KRAS野生型蛋白质和环状化合物PP0316的复合物的X射线晶体结构的特征性相互作用位点。人KRAS野生型蛋白质表现为带状表示和球与棒状表示，环状化合物PP0316表现为棒状表示。虚线表示原子间距离。
[图5]图5是如实施例3所示的人KRAS野生型蛋白质和环状化合物PP0476的复合物的X射线晶体结构的整体结构。人KRAS野生型蛋白质表现为带状表示，环状化合物PP0476表现为棒状表示，GDP表现为球与棒状表示。
[图6]图6显示了人KRAS野生型蛋白质和环状化合物PP0476的复合物的X射线晶体结构的特征性相互作用位点。人KRAS野生型蛋白质表现为带状表示和球与棒状表示，环状化合物PP0476表现为棒状表示。虚线表示原子间距离。
用于实施发明的方式
缩写
本发明中使用的简称在下文描述。
AA：乙酸铵
Boc：叔丁氧基羰基
CSA：(+)-10-樟脑磺酸
CPME：环戊基甲基醚
DAST：(二乙基氨基)三氟化硫
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
DCM：二氯甲烷
DCE：1，2-二氯乙烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DEPBT：3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DHP：3，4-二氢-2H-吡喃
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DMAP：N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
dtbbpy：4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶
EDTA：乙二胺四乙酸
FA：甲酸
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
TBME：叔丁基甲基醚
TES：三乙基硅烷
TFA：三氟乙酸
TFE：2，2，2-三氟乙醇
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃基
TMSCl：三甲基氯硅烷
HFIP：1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt：1-羟基苯并三唑
HOOBt：3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪
IPAC：乙酸异丙酯
oxyma：氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓
Pis：2-苯异丙基
WSCI·HCl、WSCDI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
TIPS：三异丙基硅烷
TfOH：三氟甲磺酸
HATU：O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
DMSO：二甲基亚砜
Fmoc-Cl：(9H-芴-9-基)甲基羰酰氯
Fmoc-OSu：9-芴基甲基N-琥珀酰亚胺碳酸酯
Ns：邻硝基苯磺酰
Trt：三苯基甲基
9-BBN：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
HMDS：1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷
LDA：二异丙基酰胺锂
TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基
PPA：聚磷酸
在本说明书中，术语“约”意味着与数值组合使用时，该数值的+10％至-10％的值范围。
在本说明书中，表示范围的“～”包括其两端的值，例如，“A～B”意味着A以上且B以下的范围。
本说明书中的分子量的单位是“g/mol”(下文，在本说明书中有时省略分子量的单位)。
本说明书和权利要求书中的冠词“1个(a)”、“1个(an)”、和“该(the)”的使用应被解释为包括单数形式和复数形式，除非说明书中特别说明或由上下文明确否定。
(官能团等的定义)
作为本说明书中的“卤素原子”，示例F、Cl、Br或I。
本说明书中的“烷基”是从脂肪族烃除去任意一个氢原子衍生的1价基团，具有骨架中不含杂原子(指碳和氢原子以外的原子)或不饱和碳-碳键、含有氢和碳原子的烃基或烃基团结构的子集。烷基不仅包含直链状的那种，也包含支链状的那种。作为烷基，具体地，列举碳原子数1～20(C1～C20，下文“Cp～Cq”意味着碳原子数p～q个)的烷基，优选C1～C10烷基，更优选C1～C6烷基。作为烷基，具体地，列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基(2-甲基丙基)、正戊基、仲戊基(1-甲基丁基)、叔戊基(1，1-二甲基丙基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、异戊基(3-甲基丁基)、3-戊基(1-乙基丙基)、1，2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2，2-四甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等。
本说明书中的“烯基”是具有至少1个双键(2个相邻SP2碳原子)的1价基团。根据双键和取代基(存在时)的构型，双键的几何学形式可以是entgegen(E)或zusammen(Z)、顺式或反式构型。烯基不仅包含直链状的那种，也包含支链状的那种。作为烯基，优选列举C2～C10烯基，更优选列举C2～C7烯基、C2～C6烯基，具体地，例如，列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括顺式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、己烯基、6-庚烯基等。
本说明书中的“炔基”是具有至少1个三键(2个相邻SP碳原子)的1价基团。炔基不仅包含直链状的那种，也包含支链状的那种。作为炔基，优选列举C2～C10炔基，更优选列举C2～C6炔基，具体地，例如，列举乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2'-氟苯基)-2-丙炔基、2-羟基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
本说明书中的“环烷基”意味着饱和或部分饱和的环状1价脂肪族烃基，包含单环、双环、螺环。作为环烷基，优选列举C3～C8环烷基，具体地，例如，列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚基等。
本说明书中的“芳基”意味着1价芳香族烃环，优选列举C6～C10芳基。作为芳基，具体地，例如，列举苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基)等。在本说明书中，芳基包括前述芳香族烃环与其它饱和环或不饱和环缩合的二环式芳基，例如，包括芳香族烃环是苯环，饱和环是5元、6元、或7元的饱和烃环或饱和杂环的缩环结构的芳基。具体地，列举茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
本说明书中的“杂环基”意味着除碳原子外还包含1～5个杂原子的非芳香族环状1价基团。杂环基可以在环中具有双键和或三键，环中的碳原子任选被氧化形成羰基，可以是单环或稠环。构成环的原子数目是优选3～10(3～10元杂环基)、或4～10(4～10元杂环基)，更优选3～7(3～7元杂环基)、或4～7(4～7元杂环基)。作为杂环基，具体地，例如，列举氮杂环丁烷基、环氧乙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噻嗪烷、噻二唑烷基、氮杂环丁烷基、噁唑烷酮、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、二氧戊环基、二噁烷基、四氢吡咯并[1，2-c]咪唑、硫杂环丁烷基、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、磺内酰胺、2-氧杂螺[3.3]庚基等。
本说明书中的“被保护的杂环基”是前述定义的“杂环基”中包括的一个或多个官能团，例如，氨基意味着被任意保护基保护的基团，优选列举被保护的4～7元杂环基。作为保护基，具体地，列举Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等，作为被保护的杂环基，具体地，例如，列举Boc保护的氮杂环丁烷等。
本说明书中的“杂环亚烷基”意味着从前述定义的“杂环基”的1个碳原子中除去2个氢原子而产生的遊離原子价成为双键的一部分的二价基团。作为杂环亚烷基，优选列举4～7元杂环亚烷基，具体地，例如，列举四氢吡喃-4-亚基、氮杂环丁烷-3-亚基等。
本说明书中的“被保护的杂环亚烷基”意味着前述定义的“杂环亚烷基”中包括的一个或多个官能团，例如，氨基被任意保护基保护的基团，优选列举被保护的4～7元杂环亚烷基。作为保护基，具体地，列举Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等，作为被保护的杂环亚烷基，具体地，例如，列举Boc保护的氮杂环丁烷-3-亚基等。
本说明书中的“杂芳基”意味着除碳原子外还包含1～5个杂原子的芳香族性的环状1价基团。环可以是单环，也可以是与其它环的稠环，可以部分饱和。构成环的原子数目是优选5～10(5～10元杂芳基)，更优选5～7(5～7元杂芳基)。作为杂芳基，具体地，例如，列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、中氮茚基、咪唑并吡啶基等。
本说明书中的“烷氧基”意味着前述定义的“烷基”结合的氧基，优选列举C1～C6烷氧基。作为烷氧基，具体地，例如，列举甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。
本说明书中的“烷基硫基”意味着前述定义的“烷基”结合的巯基，优选列举C1～C6烷基硫基。作为烷基硫基，具体地，例如，列举甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
本说明书中的“烯基氧基”意味着前述定义的“烯基”结合的氧基，优选列举C2～C6烯基氧基。作为烯基氧基，具体地，例如，列举乙烯基氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基(包括顺式、反式)、3-丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基等。
本说明书中的“环烷氧基”意味着前述定义的“环烷基”结合的氧基，优选列举C3～C8环烷氧基。作为环烷氧基，具体地，例如，列举环丙氧基、环丁氧基、环戊基氧基等。
本说明书中的“芳基氧基”意味着前述定义的“芳基”结合的氧基，优选列举C6～C10芳基氧基。作为芳基氧基，具体地，例如，列举苯氧、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。
本说明书中的“氨基”狭义上意味着-NH2，广义上意味着-NRR’，此处R和R’独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，或R和R’与它们结合的氮原子一起形成环。作为氨基，优选列举-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、4～8元环状氨基等。
本说明书中的“单烷基氨基”意味着前述定义的“氨基”中，R是氢，并且R’是前述定义的“烷基”的基团，优选列举单C1～C6烷基氨基。作为单烷基氨基，具体地，例如，列举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
本说明书中的“二烷基氨基”意味着前述定义的“氨基”中，R和R’独立地是前述定义的“烷基”的基团，优选列举二C1～C6烷基氨基。作为二烷基氨基，具体地，例如，列举二甲基氨基、二乙基氨基等。
本说明书中的“环状氨基”意味着前述定义的“氨基”中，R和R’与它们结合的氮原子一起形成环的基团，优选列举4～8元环状氨基。作为环状氨基，具体地，例如，列举1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、3-唑烷基、1，1-二氧化硫代吗啉基-4-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基等。
本说明书中的“被保护的氨基”意味着被任意保护基保护的氨基。作为被保护的氨基，具体地，例如，列举Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等保护基保护的氨基。
本说明书中的“烷基羰基”意味着前述定义的“烷基”结合的羰基，优选列举C1～C6烷基羰基。作为烷基羰基，具体地，例如，列举乙酰基、丙酰基、丁酰基等。上述定义中所示的碳数表示烷基部分的碳数。例如“C1～C6烷基羰基”中的“C1～C6”表示烷基部分具有1～6个碳原子。
本说明书中的“氨基羰基”意味着前述定义的“氨基”结合的羰基，优选列举-CONH2、单C1～C6烷基氨基羰基、二C1～C6烷基氨基羰基、4～8元环状氨基羰基。作为氨基羰基，具体地，例如，列举-CONH2、二甲基氨基羰基、1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、3-噁唑烷基羰基、1，1-二氧化硫代吗啉基-4-基羰基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基羰基等。
本说明书中的“烯基氧基羰基”意味着前述定义的“烯基氧基”结合的羰基，优选列举C2～C6烯基氧基羰基。作为烯基氧基羰基，具体地，例如，列举乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯基氧基羰基、2-丙烯基氧基羰基、1-丁烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基(包括顺式、反式)、3-丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基等。
本说明书中的“烷基磺酰基”意味着前述定义的“烷基”结合的磺酰基，优选列举C1～C6烷基磺酰基。作为烷基磺酰基，具体地，例如，列举甲基磺酰基等。
本说明书中的“羟基烷基”意味着前述定义的“烷基”中的一个或多个氢被羟基取代的基团，优选C1～C6羟基烷基。作为羟基烷基，具体地，例如，列举羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、5-羟基戊基等。
本说明书中的“卤烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被卤素取代的基团，优选C1～C6卤烷基，更优选C1～C6氟烷基。作为卤烷基，具体地，例如，列举二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3-二氟丙基、4，4-二氟丁基、5，5-二氟戊基、1，1-二氟乙基等。
本说明书中的“氰基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被氰基取代的基团，优选C1～C6氰基烷基。作为氰基烷基，具体地，例如，列举氰基甲基、2-氰基乙基等。
本说明书中的“氨基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“氨基”取代的基团，优选C1～C6氨基烷基。作为氨基烷基，具体地，例如，列举1-吡啶基甲基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、4-氨基丁基、2-氨基乙基等。
本说明书中的“羧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被羧基取代的基团，优选C1～C6羧基烷基、C2～C6羧基烷基。作为羧基烷基，具体地，例如，列举羧基甲基等。上述定义中所示的碳数表示烷基部分的碳数。例如“C1～C6羧基烷基”中的“C1～C6”表示烷基部分具有1～6个碳原子。
本说明书中的“烯基氧基羰基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“烯基氧基羰基”取代的基团，优选C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基，更优选C2～C6烯基氧基羰基C1～C2烷基。作为烯基氧基羰基烷基，具体地，例如，列举烯丙氧基羰基甲基、2-(烯丙氧基羰基)乙基等。
本说明书中的“烷氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“烷氧基”取代的基团，优选C1～C6烷氧基C1～C6烷基，更优选C1～C6烷氧基C1～C2烷基。作为烷氧基烷基，具体地，例如，列举甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、戊氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-正丙氧基乙基等。
本说明书中的“烷基硫基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“烷基硫基”取代的基团，优选C1～C6烷基硫基C1～C6烷基，更优选C1～C6烷基硫基C1～C2烷基。作为烷基硫基烷基，具体地，例如，列举甲硫基甲基、乙硫基甲基、1-丙硫基甲基、2-丙硫基甲基、正丁硫基甲基、异丁硫基甲基、仲丁硫基甲基、叔丁硫基甲基等。
本说明书中的“烯基氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“烯基氧基”取代的基团，优选C2～C6烯基氧基C1～C6烷基，更优选C1～C6烯基氧基C1～C2烷基。作为烯基氧基烷基，具体地，例如，列举乙烯基氧基甲基、烯丙氧基甲基等。
本说明书中的“环烷基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“环烷基”取代的基团，优选C3～C8环烷基C1～C6烷基，更优选C3～C6环烷基C1～C2烷基。作为环烷基烷基，具体地，例如，列举环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本说明书中的“环烷氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“环烷氧基”取代的基团，优选C3～C8环烷氧基C1～C6烷基，更优选C3～C6环烷氧基C1～C2烷基。作为环烷氧基烷基，具体地，例如，列举环丙氧基甲基、环丁氧基甲基等。
本说明书中的“杂环基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“杂环基”取代的基团，优选4～7元杂环基C1～C6烷基，更优选4～7元杂环基C1～C2烷基。作为杂环基烷基，具体地，例如，列举2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基等。
本说明书中的“烷基磺酰基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“烷基磺酰基”取代的基团，优选C1～C6烷基磺酰基C1～C6烷基，更优选C1～C6烷基磺酰基C1～C2烷基。作为烷基磺酰基烷基，具体地，例如，列举甲基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)乙基等。
本说明书中的“氨基羰基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“氨基羰基”取代的基团，优选氨基羰基C1～C6烷基，更优选氨基羰基C1～C4烷基。作为氨基羰基烷基，具体地，例如，列举甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、叔丁基氨基羰基甲基、1-氮杂环丁烷基羰基甲基、1-吡咯烷基羰基甲基、1-哌啶基羰基甲基、4-吗啉基羰基甲基、2-(甲基氨基羰基)乙基、2-(二甲基氨基羰基)乙基、2-(1-氮杂环丁烷基羰基)乙基、2-(1-吡咯烷基羰基)乙基、2-(4-吗啉基羰基)乙基、3-(二甲基氨基羰基)丙基、4-(二甲基氨基羰基)丁基等。
本说明书中的“芳基氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“芳基氧基”取代的基团，优选C6～C10芳基氧基C1～C6烷基，更优选C6～C10芳基氧基C1～C2烷基。作为芳基氧基烷基，具体地，例如，列举苯氧甲基、2-苯氧乙基等。
本说明书中的“芳烷基(芳基烷基)”意味着前述定义的“烷基”的至少一个氢原子被前述定义的“芳基”取代的基团，优选C7～C14芳烷基，更优选C7～C10芳烷基。作为芳烷基，具体地，例如，列举苄基、苯乙基、3-苯基丙基等。
本说明书中的“芳烷氧基”意味着前述定义的“芳烷基”结合的氧基，优选C7～C14芳烷氧基，更优选C7～C10芳烷氧基。作为芳烷氧基，具体地，例如，列举苄基氧基、苯乙基氧基、3-苯基丙氧基等。
本说明书中的“芳烷氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“芳烷氧基”取代的基团，优选C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基，更优选C7～C14芳烷氧基C1～C2烷基。作为芳烷氧基烷基，具体地，例如，列举苄基氧基甲基、1-(苄基氧基)乙基等。
本说明书中的“杂芳基烷基”意味着前述定义的“烷基”的至少一个氢原子被前述定义的“杂芳基”取代的基团，优选5～10元杂芳基C1～C6烷基，更优选5～10元杂芳基C1～C2烷基。作为杂芳基烷基，具体地，例如，列举3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(6-喹啉基)乙基、2-(7-喹啉基)乙基、2-(6-吲哚基)乙基、2-(5-吲哚基)乙基、2-(5-苯并呋喃基)乙基等。
本说明书中的“杂芳基烷氧基”意味着前述定义的“杂芳基烷基”结合的氧基，优选5～10元杂芳基C1～C6烷氧基，更优选5～10元杂芳基C1～C2烷氧基。作为杂芳基烷氧基，具体地，例如，列举3-噻吩基甲氧基、3-吡啶基甲氧基。
本说明书中的“杂芳基烷氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“杂芳基烷氧基”取代的基团，优选5～10元杂芳基C1～C6烷氧基C1～C6烷基，更优选5～10元杂芳基C1～C2烷氧基C1～C2烷基。作为杂芳基烷氧基烷基，具体地，例如，列举3-吡啶基甲氧基甲基等。
本说明书中的“杂环亚烷基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“杂环亚烷基”取代的基团，优选4～7元杂环亚烷基C1～C6烷基，更优选4～7元杂环亚烷基C1～C2烷基。作为杂环亚烷基烷基，具体地，例如，列举四氢-4H-吡喃-4-亚基甲基、氮杂环丁烷-3-亚基甲基等。
本说明书中的“烷氧基烯基”意味着前述定义的“烯基”的一个或多个氢被前述定义的“烷氧基”取代的基团，优选C1～C6烷氧基C2～C6烯基。作为烷氧基烯基，具体地，例如，列举(E)-4-甲氧基丁-2-烯-1-基等。
本说明书中的“氨基羰基烯基”意味着前述定义的“烯基”的一个或多个氢被前述定义的“氨基羰基”取代的基团，优选氨基羰基C2～C6烯基。作为氨基羰基烯基，具体地，例如，列举(E)-3-(二甲基氨基羰基羰基)-丙-2-烯-1-基等。
本说明书中的“卤烷氧基”意味着前述定义的“烷氧基”的一个或多个氢被卤素取代的基团，优选C1～C6卤烷氧基。作为卤烷氧基，具体地，例如，列举二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
本说明书中的“亚烷基”意味着从前述“烷基”进一步除去任意一个氢原子衍生的二价基团，优选C4～C8亚烷基。作为亚烷基，具体地，列举-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-等。
本说明书中的“环亚烷基”意味着从前述“环烷基”进一步除去任意一个氢原子衍生的二价基团，优选C3～C8环亚烷基。作为环亚烷基，具体地，列举环丙烷-1，2-二基、环丁烷-1，2-二基、环戊烷-1，2-二基、环己烷-1，2-二基等。
本说明书中的“亚杂环基”意味着从前述“杂环基”进一步除去任意一个氢原子衍生的二价基团，优选3～7元亚杂环基。作为亚杂环基，具体地，列举环氧乙烷-2，3-二基、氧杂环丁烷-2，3-二基、四氢呋喃-2，5-二基、四氢吡喃-2，6-二基等。
本说明书中的“亚烯基”意味着从前述“烯基”进一步除去任意一个氢原子衍生的二价基团。根据双键和取代基(存在时)的构型，双键的几何学形式可以是entgegen(E)或zusammen(Z)、顺式或反式构型。亚烯基包含直链状或支链状的那种，优选C2～C10亚烯基，更优选C2～C6亚烯基。
本说明书中的“亚炔基”意味着从前述“炔基”进一步除去任意一个氢原子衍生的二价基团。亚炔基包含直链状或支链状的那种，优选C2～C10亚炔基，更优选C2～C6亚炔基。
本说明书中的“亚芳基”意味着从前述“芳基”进一步除去任意一个氢原子衍生的二价基团。亚芳基可以是单环或稠环。构成环的原子数目没有特别限定，优选6～10(C6～10亚芳基)。作为亚芳基，具体地，例如，列举1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基、1，3-亚萘基、1，4-亚萘基等。
本说明书中的“螺环烷基”意味着构成环烷烃环的1个碳原子与结合对象基团中的碳原子共有形成的基团。作为螺环烷基，优选列举C3～C8螺环烷基，具体地，列举螺环丙基、螺环丁基、螺环戊基、螺环己基、螺环庚基、螺环辛基等。
本说明书中的“螺杂环基”意味着前述“螺环烷基”中的一个或多个碳原子被杂原子取代的基团。作为杂螺环烷基，优选列举4～10元螺杂环基。
本说明书中的“脂环”意味着非芳香族烃环。脂环可以在环中具有不饱和键，也可以是具有2个以上环的多环。此外，构成环的碳原子任选被氧化形成羰基。作为脂环，优选列举3～8元脂环，具体地，例如，列举环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环、双环[2.2.1]庚烷环等。
本说明书中的“饱和杂环”意味着除碳原子外还包含1～5个杂原子，环中不含双键和/或三键的非芳香族杂环。饱和杂环可以是单环，也任选与其它的环、例如苯环等芳香环形成稠环。作为饱和杂环，优选列举4～7元饱和杂环，具体地，例如，列举氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、吗啉环、硫代吗啉环、吡咯烷环、4-氧代吡咯烷环、哌啶环、4-氧代哌啶环、哌嗪环、吡唑烷环、咪唑烷环、噁唑烷环、异噁唑烷环、噻唑烷环、异噻唑烷环、噻二唑烷环、噁唑烷酮环、二氧戊环、二噁烷环、硫杂环丁烷环、八氢吲哚环、二氢吲哚环、氮杂环庚烷环等。
本说明书中，“肽链”指1、2、3、4个或其以上的天然氨基酸和/或非天然氨基酸通过酰胺键和/或酯键连接的肽链。作为肽链，优选包含1～4个氨基酸残基的肽链，更优选由1～4个氨基酸残基组成的肽链。
本说明书中的“任选取代的”意味着某基团任选被任意取代基取代。
本说明书中的“任选保护的”意味着某基团任选被任意保护基保护。
本说明书中的“一个或多个”意味着一个或2个以上的数目。“一个或多个”在与某基团的取代基有关的上下文中应用时，该用语意味着从一个至该基团容许的取代基的最大数目。作为“一个或多个”，具体地，例如，列举1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和/或比其大的数目。
本说明书中的结构式中的波浪线可以意味着容许任意立体化学。例如，当波浪线附加在不对称中心时，该不对称中心的立体化学可以是S构型也可以是R构型。另外，当波浪线附加在双键上时，该双键的立体化学可以是E构型也可以是Z构型。
本发明的化合物可以是其盐，优选其化学或药学上容许的盐。另外，本发明的化合物或其盐可以是它们的溶剂化物，优选其化学或药学上容许的溶剂化物。在本发明的化合物的盐中，例如，包含：盐酸盐；氢溴酸盐；氢碘酸盐；磷酸盐；膦酸盐；硫酸盐；甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐等羧酸盐；或钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。这些盐通过例如使该化合物与可以用于制备药品的酸或碱接触而制备。在本发明中，化合物的溶剂化物指化合物与溶剂一起，形成一个分子集团，如果溶剂是水则称为水合物。作为本发明的化合物的溶剂化物，优选水合物，作为这样的水合物，具体地，列举1～10个水合物，优选1～5个水合物，进一步优选1～3个水合物。在本发明的化合物的溶剂化物中，不仅包含与水、醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、二甲基甲酰胺等单独溶剂的溶剂化物，也包含与多种溶剂的溶剂化物。
本说明书中的“氨基酸”中包含天然氨基酸和非天然氨基酸。本说明书中的“天然氨基酸”指Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、His、Glu、Asp、Gln、Asn、Cys、Met、Lys、Arg、Pro。非天然氨基酸没有特别限定，示例β-氨基酸、γ-氨基酸、D型氨基酸、N取代氨基酸、α，α-二取代氨基酸、侧链与天然不同的氨基酸、羟基羧酸等。作为本说明书中的氨基酸，任意的空间构型是容许的。氨基酸的侧链的选择不设特别限制，除氢原子外也自由选自例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基，这些基团中的不相邻的1或2个亚甲基任选被氧原子、羰基(-CO-)、或磺酰基(-SO2-)取代。可以分别赋予取代基，这些取代基也没有限制，例如，可以从包含卤素原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子、或P原子的任意的取代基中独立地自由选择一个或2个以上。即，示例任选被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基等。在非限定的一个方式中，本说明书中的氨基酸可以是同一分子内具有羧基与氨基的化合物(即使该情形中，如脯氨酸、羟脯氨酸的亚氨基酸也包含在氨基酸中)。
氨基酸的主链氨基可以未取代(NH2基)，也任选被取代(即，-NHR基：R表示任选地具有取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基，这些基团中的不相邻的1个或2个亚甲基任选被氧原子、羰基(-CO-)、或磺酰基(-SO2-)取代，此外，如脯氨酸，与N原子结合的碳链和α位的碳原子可以形成环)。前述R的取代基与上述氨基酸侧链中的取代基同样地选择。主链氨基被取代时，前述R包含在本说明书中的“氨基酸的侧链”中。这种主链氨基被取代的氨基酸在本说明书中称为“N取代氨基酸”。作为本说明书中的“N取代氨基酸”，优选示例N-烷基氨基酸、N-C1～C6烷基氨基酸、N-C1～C4烷基氨基酸、N-甲基氨基酸，但不限于这些。
本说明书中的构成肽化合物的“氨基酸”中包含分别对应的全部同位素。“氨基酸”的同位素是至少一个原子被原子编号(质子数)相同、质量数(质子和中子数的和)不同的原子取代的那种。作为构成本发明的肽化合物的“氨基酸”中包含的同位素的实例，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、盐素原子等，分别地，包含2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。
作为本说明书中含有卤素原子的取代基，示例取代基中有卤素的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基等，更具体地，示例氟烷基、二氟烷基、三氟烷基等。
作为含有O原子的取代基，列举羟基(-OH)、氧基(-OR)、羰基(-C(＝O)-R)、羧基(-CO2H)、氧基羰基(-C(＝O)-OR)、羰基氧基(-O-C(＝O)-R)、硫羰基(-C(＝O)-SR)、羰基硫基(-S-C(＝O)-R)、氨基羰基(-C(＝O)-NHR)、羰基氨基(-NH-C(＝O)-R)、氧基羰基氨基(-NH-C(＝O)-OR)、磺酰基氨基(-NH-SO2-R)、氨基磺酰基(-SO2-NHR)、氨磺酰氨基(-NH-SO2-NHR)、硫代羧基(-C(＝O)-SH)、羧基羰基(-C(＝O)-CO2H)等基团。
作为氧基(-OR)的实例，列举烷氧基、环烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基等。作为烷氧基，优选C1～C4烷氧基、C1～C2烷氧基，其中优选甲氧基、或乙氧基。
作为羰基(-C(＝O)-R)的实例，列举甲酰基(-C(＝O)-H)、烷基羰基、环烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳烷基羰基等。
作为氧基羰基(-C(＝O)-OR)的实例，列举烷基氧基羰基、环烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基等。
作为羰基氧基(-O-C(＝O)-R)的实例，列举烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基等。
作为硫羰基(-C(＝O)-SR)的实例，列举烷基硫羰基、环烷基硫羰基、烯基硫羰基、炔基硫羰基、芳基硫羰基、杂芳基硫羰基、芳烷基硫羰基等。
作为羰基硫基(-S-C(＝O)-R)的实例，列举烷基羰基硫基、环烷基羰基硫基、烯基羰基硫基、炔基羰基硫基、芳基羰基硫基、杂芳基羰基硫基、芳烷基羰基硫基等。
作为氨基羰基(-C(＝O)-NHR)的实例，列举烷基氨基羰基(例如，C1～C6或C1～C4烷基氨基羰基，特别示例乙基氨基羰基、甲基氨基羰基等)、环烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基等。除这些外，还列举与-C(＝O)-NHR中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的化合物。
作为羰基氨基(-NH-C(＝O)-R)的实例，列举烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基等。除这些外，还列举与-NH-C(＝O)-R中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的化合物。
作为氧基羰基氨基(-NH-C(＝O)-OR)的实例，列举烷氧基羰基氨基、环烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、杂芳基氧基羰基氨基、芳烷基氧基羰基氨基等。除这些外，还列举与-NH-C(＝O)-OR中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的化合物。
作为磺酰基氨基(-NH-SO2-R)的实例，列举烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基等。除这些外，还列举与-NH-SO2-R中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的化合物。
作为氨基磺酰基(-SO2-NHR)的实例，列举烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、烯基氨基磺酰基、炔基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基等。除这些外，还列举与-SO2-NHR中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的化合物。
作为氨磺酰氨基(-NH-SO2-NHR)的实例，列举烷基氨磺酰氨基、环烷基氨磺酰氨基、烯基氨磺酰氨基、炔基氨磺酰氨基、芳基氨磺酰氨基、杂芳基氨磺酰氨基、芳烷基氨磺酰氨基等。进一步，与-NH-SO2-NHR中的N原子结合的2个H原子被独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和芳烷基的取代基取代，此外，这2个取代基可以形成环。
作为含有S原子的取代基，列举硫醇(-SH)、硫基(-S-R)、亚磺酰基(-S(＝O)-R)、磺酰基(-SO2-R)、磺基(-SO3H)等基团。
作为硫基(-S-R)的实例，选自烷基硫基、环烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基等。
作为磺酰基(-SO2-R)的实例，列举烷基磺酰基、环烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基等。
作为含有N原子的取代基，列举叠氮(-N3，也称为“叠氮基”)、氰基(-CN)、伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-R；也称为单取代氨基)、叔氨基(-NR(R')；也称为二取代氨基)、脒基(-C(＝NH)-NH2)、取代脒基(-C(＝NR)-NR'R")、胍基(-NH-C(＝NH)-NH2)、取代胍基(-NR-C(＝NR”')-NR'R")、氨基羰基氨基(-NR-CO-NR'R")、吡啶基、哌啶子基、吗啉代、氮杂环丁烷基等基团。
作为仲氨基(-NH-R；单取代氨基)的实例，列举烷基氨基、环烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基等。
作为叔氨基(-NR(R')；二取代氨基)的实例，例如，列举烷基(芳烷基)氨基等具有分别独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基等的任意2个取代基的氨基，这些任意2个取代基可以形成环。具体地，示例二烷基氨基，特别是C1-C6二烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。本说明书中的“Cp-Cq二烷基氨基”指氨基中取代有2个Cp-Cq烷基的基团，两个Cp-Cq烷基可以相同也可以不同。
作为取代脒基(-C(＝NR)-NR'R")的实例，列举N原子上的3个取代基R、R'和R"分别独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基的基团，例如烷基(芳烷基)(芳基)脒基等。
作为取代胍基(-NR-C(＝NR”')-NR'R")的实例，列举R，R'、R"和R”'分别独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基的基团，或它们形成环的基团等。
作为氨基羰基氨基(-NR-CO-NR'R")的实例，列举R、R'和R"分别独立地选自氢原子、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基的基团，或它们形成环的基团等。
在本说明书中，构成肽化合物的“肽残基”、“氨基酸残基”有时称为“肽”、“氨基酸”。
在本发明中，术语“和/或”的含义包含“和”与“或”适当组合的任意组合。具体地，例如，“A、B和/或C”中包含以下7种变化；(i)A、(ii)B、(iii)C、(iv)A和B、(v)A和C、(vi)B和C、(vii)A、B和C。
在某方式中，本发明涉及由下述式(1)表示的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
式(1)的环状化合物由11个氨基酸残基构成环。在本说明书中，有时将具有式中的P1、Q1、R1和L1的氨基酸残基称为核1，将具有P2、Q2和R2的氨基酸残基称为核2，将具有P3、Q3和R3的氨基酸残基称为核3，将具有P4、Q4和R4的氨基酸残基称为核4，将具有P5、Q5和R5的氨基酸残基称为核5，将具有P6、Q6和R6的氨基酸残基称为核6，将具有P7、Q7和R7的氨基酸残基称为核7，将具有P8、Q8和R8的氨基酸残基称为核8，将具有P9、Q9和R9的氨基酸残基称为核9，将具有P10、Q10和R10的氨基酸残基称为核10，将具有P11、Q11、R11和L11的氨基酸残基称为核11的氨基酸残基。
在某方式中，式(1)中，L1是单键，或-CHM1-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-。M1在R1和M1形成3～8元脂环之外的情况下是氢。此处n和m分别独立地是1或2。L1优选单键或-CH2-、或-CH2-S-CH2-。
L1是-(CH2)nS(CH2)m-时，作为该基团，具体地，例如，列举-CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2CH2-等。
L1是-(CH2)nS(O)(CH2)m-时，作为该基团，具体地，例如，列举-CH2S(O)CH2-、-CH2CH2S(O)CH2-、-CH2S(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)CH2CH2-等。
L1是-(CH2)nS(O)2(CH2)m-时，作为该基团，具体地，例如，列举-CH2S(O)2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2-、-CH2S(O)2CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2CH2-等。
在某方式中，式(1)中，R1是氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1～C6烷基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)、和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代。
在该方式中，R1优选任选被二C1～C6烷基氨基羰基取代的C1～C7烷基；C1～C6卤烷基；C1～C6羟基烷基；C2～C7烯基；C2～C6炔基；任选被一个或多个卤素取代的C1～C6烷氧基C1～C6烷基；C2～C6烯基氧基C1～C6烷基；C1～C6烷基硫基C1～C6烷基；任选被一个或多个卤素、C1～C6烷基、或氰基取代的C7～C14芳烷基；5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；C3～C8环烷基C1～C6烷基；或C3～C8环烷氧基C1～C6烷基。
在该方式中，作为R1，具体地，列举甲基、2-甲基丙基、异丙基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、正戊基、正庚基、新戊基、3-(二甲基氨基)3-氧代丙基、环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基、3，3-二氟丙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、3，3-二氯丙基、环丙氧基甲基、羟基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)甲基、烯丙氧基甲基、甲硫基甲基、烯丙基、己-5-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、炔丙基、环丁基、苄基、苯乙基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、3，4-二氟苄基、3，4-二氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、吡啶-3-基甲基、噻唑-4-基甲基、(噻吩-3-基)甲基、或(噻吩-2-基)甲基、环丙基、或庚-6-烯-1-基等。
在某方式中，R1与P1、R1结合的碳原子和P1结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。在该情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、或氮杂环庚烷环。
在某方式中，R1与Q1、以及R1和Q1结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，R1与M1、R1结合的碳原子、和M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环戊烷环、环己烷环。
在某方式中，R1与R5一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRA-、-NRA-CO-和它们2个以上组合的二价基团。在本说明书中，在组合3个以上的基团时，可以使用2次以上相同种类的基团。构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代。另外，该二价基团任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。该二价基团含有-CO-NRA-、或-NRA-CO-时，RA是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
R1与R5一起形成的二价基团，优选*-C1～C8亚烷基-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C8亚烷基-O-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、*-C2～C8亚烯基-O-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、或*-C2～C8亚烯基-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。*意味着与R1结合的碳原子的结合点，#意味着与R5结合的碳原子的结合点。
在某方式中，R1与R5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*可以由下述式表示：
式中：
X2是-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-，
Y31、Y32、Y33、Y34、Y35、Y36、Y37和Y38分别独立地是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
n是0、1、或2，
m是0、1、2、3、或4，
*意味着与相邻的原子的结合点。
在某方式中，R1与R5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：
*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
由下述式表示：
式中：
X2是-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-，
n是1、2、3、或4，
*意味着与相邻的原子的结合点。
在某方式中，R4与P5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构*-CR4Q4-CO-NP5-*是下述式：
R1与R5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：
*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*
由下述式表示：
式中：
X2是-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-，
n是1、2、3、或4，
*意味着与相邻的原子的结合点。
部分结构：*-CR1Q1-L1-CO-NP2-CR2Q2-CO-NP3-CR3Q3-CO-NP4-CR4Q4-CO-NP5-CR5Q5-*优选：
/>
在某方式中，R1与R9一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRB-、-NRB-CO-和它们2个以上组合的二价基团。构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代。另外，该二价基团任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。该二价基团含有-CO-NRB-、或-NRB-CO-时，RB是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
R1与R9一起形成的二价基团，优选*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、或*-C1～C3亚烷基-O-C1～C8亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。*意味着与R1结合的碳原子的结合点，#意味着与R9结合的碳原子的结合点。
在某方式中，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-CR9Q9-*可以由下述式表示：
式中：
X3是-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-，
Y41、Y42、Y43、Y44、Y45和Y46分别独立地是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
n是0～3的整数，
m是0～5的整数，
*意味着与相邻的原子的结合点。
部分结构：*-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-NP11-CO-CR10Q10-NP10-CO-CR9Q9-*优选：
在某方式中，P1是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。
作为P1，优选氢、C1～C6烷基，更优选氢、甲基、正丙基。
在某方式中，Q1是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
在某方式中，M1是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
在核1的侧链(R1)与核5的侧链(R5)、或核1的侧链(R1)与核9的侧链(R9)一起形成二价基团之外的情况下，作为核1的氨基酸残基，具体地，例如，列举Azp(2)、D-MeLeu、EtLeu、Leu、MeAbu、MeAbu(4-F2)、MeAbu(4-F3)、MeAhxe(2)、MeAib、MeAla、MeAla(2-Thie)、MeAla(3-Pyr)、MeAla(3-Thie)、MeAla(4-Thz)、MeAla(cBu)、MeAla(cPent)、MeAla(cPr)、MeAla(tBu)、MeAlgly、MeAnon(2)、MeAOC(2)、MeAocte(2)、MeCha、MeCys(Me)、MeGln(Me2)、MeGly(cBu)、MeHnl、MeHph、MeHse(Me)、MeLeu、MeNle、MeNva、MeNva(5-Cl2)、MeNva(5-F2)、MePhe、MePhe(2-Cl)、MePhe(2-CN)、MePhe(2-F)、MePhe(2-Me)、MePhe(34-Cl2)、MePhe(34-F2)、MePhe(3-Cl)、MePhe(3-CN)、MePhe(3-F)、MePhe(3-Me)、MePhe(4-Cl)、MePhe(4-CN)、MePhe(4-F)、MePhe(4-Me)、MePRA、MeSer、MeSer(Al)、MeSer(cPr)、MeSer(Et)、MeSer(Me)、MeSer(nPr)、MeSer(Tfe)、MeVal、R-MeAMPA、MeGly(cPr)、nPrLeu、MeAnone(2)。
另外，在核1的侧链(R1)与核5的侧链(R5)、或核1的侧链(R1)与核9的侧链(R9)一起形成二价基团的情况下，上面列举的氨基酸残基，优选与MeAhpe(2)、MeAlgly、MeAnon(2)、MeAOC(2)、MeAocte(2)、MeHnl、MeSer(Al)、或MeAnone(2)的R1对应的位置的基团和与核5的侧链(R5)或核9的侧链(R9)对应的位置的基团，例如可以使用后述的“一般制法”项中记载的方法连接。
在某方式中，式(1)中，R2是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或4～7元杂环基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代。
在该方式中，R2优选C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6卤烷基、C1～C6羟基烷基、任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、4～7元杂环基、或C3～C8环烷基。
在该方式中，作为R2，具体地，列举乙基、异丙基、1-甲基丙基、戊烷-3-基、2，2，2-三氟乙基、羟基甲基、烯丙基、环戊基、环丁基、3，3-二氟环丁基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-正丙氧基乙基、四氢吡喃-4-基、环丙基、2-甲基丙基、或环己基等。
在某方式中，R2与P2、R2结合的碳原子和P2结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。在该情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在某方式中，R2与Q2、以及R2和Q2结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，R2是R11一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRC-、-NRC-CO-、-C3～C8亚烷基-NRC-、-C3～C8亚烯基-NRC-和它们2个以上组合的二价基团。构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代。另外，该二价基团任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。该二价基团含有-CO-NRC-、-NRC-CO-、-C3～C8亚烷基-NRC-、或-C3～C8亚烯基-NRC-时，RC是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
R2与R11一起形成的二价基团，优选*-C3～C8亚烷基-NRC-#、或*-C3～C8亚烯基-NRC-#，其各自任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。*意味着与R2结合的碳原子的结合点，#意味着与R11结合的碳原子的结合点。
在某方式中，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-CR2Q2-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-*可以由下述表示：
式中
X4是-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-，
Y51、Y52、Y53、Y54、Y55和Y56分别独立地是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
RC是氢或C1～C6烷基，优选甲基，
n是1～6的整数，
*意味着与相邻的原子的结合点。
部分结构：*-CR2Q2-NP2-CO-L1-CR1Q1-NP1-CO-L11-CR11Q11-*优选：
在某方式中，P2是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。
作为P2，优选氢、C1～C6烷基，更优选氢。
在某方式中，Q2是氢或C1～C6烷基，优选氢。
在核2的侧链(R2)与核11的侧链(R11)一起形成二价基团之外的情况下，作为核2的氨基酸残基，具体地，例如，列举Algly、Ile、Val、Gly(cBu)、Gly(cBu-3-F2)、aIle、Nva(3-Et)、Gly(cPent)、Abu(4-F3)、Abu、Thr(Me)、Thr(Et)、Thr(nPr)、Gly(4-THP)、Gly(cPr)、Leu、Chg。
另外，在核2的侧链(R2)与核11的侧链(R11)一起形成二价基团的情况下，上面列举的氨基酸残基，优选与Algly的R2对应的位置的基团和与核11的侧链(R11)对应的位置的基团，例如可以使用后述的“一般制法”项中记载的方法连接。
在某方式中，式(1)中，R3是氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，其各自任选被独立地选自羟基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。
在该方式中，R3优选氢、C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基。
在该方式中，作为R3，具体地，列举氢、甲基、乙基、或苄基等。
在某方式中，R3与P3、R3结合的碳原子和P3结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。该4～7元饱和杂环任选被独立地选自C1～C6烷基和C1～C6烷氧基的一个或多个基团取代。作为C1～C6烷基，优选甲基，作为C1～C6烷氧基，优选甲氧基、或乙氧基。作为4～7元饱和杂环，具体地，列举哌啶环、吡咯烷环、氮杂环丁烷环、吗啉环、或硫代吗啉环等，作为烷基取代的4～7元饱和杂环，具体地，列举3-甲基氮杂环丁烷环、3，3-二甲基氮杂环丁烷环等，作为烷氧基取代的4～7元饱和杂环，具体地，列举3-乙氧基吡咯烷环等。
在某方式中，R3与Q3、以及R3和Q3结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，P3是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1～C6烷氧基和C1～C6氨基烷基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基，该4～8元环状氨基任选被一个或多个卤素取代)的一个或多个基团取代。
作为P3，优选氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6氰基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8环烷基、或C1～C6烷氧基C1～C6烷基。作为P3，具体地，列举氢、甲基、乙基、正丙基、氰基甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、烯丙基、炔丙基、环丙基、或2-甲氧基乙基等。
在某方式中，Q3是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
作为核3的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeGly、Gly、Aze(2)、Ala、D-Aze(2)、(Me)Pro、Tmo(2)、Mor(3)、Pic(2)、Hyp(Et)、Pro、MeAla、nPrGly、EtGly、DfeGly、MfeGly、PraGly、AllylGly、MeAbu、Aze(2)(3S-Me)、Aze(2)(3R-Me)、Aze(2)(3-Me2)、1-ACPrC、NCMeGly、cPrGly、MePhe、EtAla、Pro(4S-Me)、cisHyp(Me)、(MeOEt)Gly。
在某方式中，式(1)中，R4是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、或C1～C6羧基烷基，其各自任选被一个或多个羟基取代。
在该方式中，R4优选氢、C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、或C1～C6羧基烷基。
在该方式中，作为R4，具体地，列举氢、甲基、乙基、烯丙基、2-甲基烯丙基、丁-3-烯-1-基、羟基甲基、正丙氧基甲基、烯丙氧基甲基、或羧基甲基等。
在某方式中，式(1)中，R4与P4、R4结合的碳原子和P4结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。该4～7元饱和杂环任选被一个或多个C1～C6烷基取代。作为C1～C6烷基，优选甲基。作为4～7元饱和杂环，具体地，列举氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环等，作为烷基取代的4～7元饱和杂环，具体地，列举3-甲基氮杂环丁烷环等。
在某方式中，R4与Q4、以及R4和Q4结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，R4与P5一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、3～7元亚杂环基、C6～C10亚芳基、-CO-NRD-、-NRD-CO-和它们2个以上组合的二价基团。构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代。另外，该二价基团任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。该二价基团含有-CO-NRD-、或-NRD-CO-时，RD是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
R4与P5一起形成的二价基团，优选*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-C3～C8环亚烷基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-O-C3～C6亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-CO-NRD-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-NRD-CO-C1～C3亚烷基-#、或*-C1～C3亚烷基-3～7元亚杂环基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。*意味着与R4结合的碳原子的结合点，#意味着与P5结合的氮原子的结合点。
R4与P5一起形成的二价基团，更优选*-C4～C5亚烷基-#、或*-C4～C5亚烯基-#，进一步优选*-C4～C5亚烯基-#。
在某方式中，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-CR4Q4-CO-NP5-*可以由下述式表示：
式中：
Y11是氢、C1～C6烷基、或卤素，优选氢、甲基、或氟，
Y12是氢、C1～C6烷基、或卤素，优选氢、甲基、或氟，
Y13是氢、C1～C6烷基、或卤素，优选氢、甲基、或氟，或
Y13与Y15一起形成C3～C8亚烷基或-O-，优选亚甲基或-O-，
Y14是氢或C1～C6烷基，优选氢，
Y15在Y13和Y15形成C3～C8亚烷基或-O-之外的情况下是氢、C1～C6烷基、或卤素，优选氢、甲基、或氟，
Y16是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
Y17是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
Y18是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
RD是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
n是0、1、或2，
m是0、1、或2，
*意味着与相邻的原子的结合点。
部分结构：*-CR4Q4-CO-NP5-*优选下述式：
进一步，部分结构：*-CR4Q4-CO-NP5-*更优选下述式：
在某方式中，P4是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、或C1～C6烷氧基C1～C6烷基，或P4与P5一起形成二价基团。
P4是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷基时，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。在该情形中，作为P4，优选C1～C6烷基或C1～C6烯基。作为这种P4，具体地，列举甲基、乙基、正丙基、正丁基、或3-丁烯基等。
在P4与P5一起形成二价基团的情况下，该二价基团选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRE-、-NRE-CO-和它们2个以上组合。构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，另外，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。该二价基团含有-CO-NRE-、或-NRE-CO-时，RE是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
P4与P5一起形成的二价基团，优选C3～C8亚烷基或C3～C8亚烯基，其各自任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。
在某方式中，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构：*-NP4-CR4Q4-CO-NP5-*可以由下述式表示：
式中：
Y21、Y22、Y23、Y24、Y25和Y26分别独立地是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
n是0、1、或2，
m是0、1、或2，
*意味着与相邻的原子的结合点。
部分结构：*-NP4-CR4Q4-CO-NP5-*优选：
在某方式中，Q4是氢或C1～C6烷基，优选氢。
在核4的侧链(R4)与核5的N取代基(P5)、或核4的N取代基(P4)与核5的N取代基(P5)一起形成二价基团之外的情况下，作为核4的氨基酸残基，具体地，例如，列举Aze(2)、Aze(2)(3S-Me)、ButenylGly、D-MeSer(Al)、EtGly、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeGly、MeMethagly、MeSer、MeSer(Al)、nBuGly、nPrGly、Algly、Asp。
另外，在核4的侧链(R4)与核5的N取代基(P5)、或核4的N取代基(P4)与核5的N取代基(P5)一起形成二价基团的情况下，上面列举的氨基酸残基，优选与ButenylGly、D-MeSer(Al)、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeMethagly、MeSer(Al)、Algly、MeAsp的R4或P4对应的位置的基团和与核5的N取代基(P5)对应的位置的基团，例如可以使用后述的“一般制法”项中记载的方法连接。
在某方式中，式(1)中，R5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代。
在该方式中，R5优选C2～C6炔基；C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基C1～C6烷基；任选被选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C2～C6烯基氧基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；或5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷氧基C1～C6烷基；或C1～C6烷氧基C1～C6烷基。
在该方式中，作为R5，具体地，列举苄基、4-氟苄基、4-氯苄基、4-氟-2-甲基苄基、4-氟-3-甲基苄基、2-氯-4-氟苄基、3-氯-4-氟苄基、2，4-二氟苄基、3，4-二氟苄基、4-氟-2-甲氧基苄基、4-氟-3-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-碘苄基、烯丙氧基羰基甲基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-烯丙氧基苄基、4-(三氟甲基)苄基、4-(三氟甲氧基)苄基、炔丙基、环戊基、环己基甲基、4，4-二氟环己基甲基、噻唑-2-基甲基、苯并噻唑-6-基甲基、或苯并噻唑-5-基甲基、环丁氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、4-乙烯基苄基、4-氯-2-氟苄基、4-(二氟甲基)苄基、4-(三氟甲基)苄基、4-乙基苄基、2-氟-4-甲基苄基、3-氟-4-甲基苄基、4-(1，1-二氟乙基)苄基、4-环丙基苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙酰基苄基、或1，1-二氟茚满-5-基甲基等。
在某方式中，R5与R8一起形成C4～C8亚烷基。作为C4～C8亚烷基，优选-(CH2)8-。
在某方式中，式(1)中，R5与P5、R5结合的碳原子和P5结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。在该情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在某方式中，式(1)中，R5与R1一起形成二价基团。该基团的详细情况如前所述。
在某方式中，式(1)中，R5与Q5、以及R5和Q5结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，P5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)、和氨基的一个或多个基团取代。
作为P5，优选C1～C6烷基、C3～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C1～C6氨基烷基。作为这种P5，具体地，例如，列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、异戊基、新己基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、烯丙基、2-甲基烯丙基、炔丙基、3-丁烯基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、或2-氨基乙基等。
在某方式中，式(1)中，P5与R4一起形成二价基团。该基团的详细情况如前所述。
在某方式中，式(1)中，P5与P4一起形成二价基团。该基团的详细情况如前所述。
在某方式中，Q5是氢或C1～C6烷基，优选氢。
在核5的侧链(R5)与核1的侧链(R1)、或核5的N取代基(P5)与核4的侧链(R4)或N取代基(P4)一起形成二价基团之外的情况下，作为核5的氨基酸残基，具体地，例如，列举AllylPhe、AllylPhe(4-CF3)、AllylPhe(4-Cl)、AllylPhe(4-F)、AllylPhe(4-Me)、AllylPhe(4-OCF3)、AllylPhe(4-OMe)、AllylPRA、ButenylAla(2-Thz)、ButenylAla(5-Bzt)、ButenylAla(6-Bzt)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(24-F2)、ButenylPhe(2-Cl-4-F)、ButenylPhe(34-F2)、ButenylPhe(3-Cl-4-F)、ButenylPhe(4-Br)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-F-2-OMe)、ButenylPhe(4-F-3-Me)、ButenylPhe(4-F-3-OMe)、ButenylPhe(4-Me)、cBuMePhe(4-CF3)、cBuMePhe(4-Me)、cHexMePhe(4-Me)、cPentMePhe(4-CF3)、cPentMePhe(4-Me)、cPrMePhe(4-CF3)、cPrMePhe(4-Me)、EtGly(cPent)、EtPhe、EtPhe(4-CF3)、EtPhe(4-F)、EtPhe(4-Me)、iBuPhe(4-CF3)、iBuPhe(4-Me)、iPenPhe(4-CF3)、iPenPhe(4-Me)、iPrPhe(4-Me)、MeOEtPhe(4-CF3)、MeOEtPhe(4-Me)、MeOnPrPhe(4-CF3)、MeOnPrPhe(4-Me)、MePhe、MePhe(4-CF3)、MePhe(4-F)、MePhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)、MfpPhe(4-CF3)、nBuPhe(4-CF3)、nBuPhe(4-Me)、neoHexPhe(4-CF3)、neoHexPhe(4-Me)、nPrCha(4-F2)、nPrGly(cPent)、nPrPhe、nPrPhe(4-CF3)、nPrPhe(4-F)、nPrPhe(4-Me)、nPrPhe(4-OCF3)、nPrTyr(Al)、nPrTyr(Me)、PraPhe(4-CF3)、PraPhe(4-Me)、TfpPhe(4-CF3)、TfpPhe(4-Me)、nPrSer(cBu)、nPrSer(iPen)、ButenylPhe(4-CH＝CH2)、ButenylPhe、ButenylPhe(4-Cl-2-F)、ButenylPhe(4-CHF2)、NH2EtPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(2-F-4-Me)、ButenylPhe(3-F-4-Me)、ButenylPhe(4-CF2Me)、ButenylPhe(4-cPr)、ButenylPhe(4-iPr)、ButenylPhe(4-OMe)、ButenylPhe(4-Ac)、ButenylAla(5-Inda-1-F2)、AllylPhe(4-CF3)。
另外，在核5的侧链(R5)与核1的侧链(R1)、或核5的N取代基(P5)与核4的侧链(R4)或N取代基(P4)一起形成二价基团的情况下，上面列举的氨基酸残基，优选与AllylPhe、AllylPhe(4-CF3)、AllylPhe(4-Cl)、AllylPhe(4-F)、AllylPhe(4-Me)、AllylPhe(4-OCF3)、AllylPhe(4-OMe)、ButenylAla(2-Thz)、ButenylAla(5-Bzt)、ButenylAla(6-Bzt)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(24-F2)、ButenylPhe(2-Cl-4-F)、ButenylPhe(34-F2)、ButenylPhe(3-Cl-4-F)、ButenylPhe(4-Br)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-F-2-OMe)、ButenylPhe(4-F-3-Me)、ButenylPhe(4-F-3-OMe)、ButenylPhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)、nPrTyr(Al)、ButenylPhe(4-CH＝CH2)、ButenylPhe、ButenylPhe(4-Cl-2-F)、ButenylPhe(4-CHF2)、NH2EtPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(2-F-4-Me)、ButenylPhe(3-F-4-Me)、ButenylPhe(4-CF2Me)、ButenylPhe(4-cPr)、ButenylPhe(4-iPr)、ButenylPhe(4-OMe)、ButenylPhe(4-Ac)、ButenylAla(5-Inda-1-F2)、AllylPhe(4-CF3)的R5对应的位置的基团和与核1的侧链(R1)对应的位置的基团，或与它们氨基酸残基的P5对应的位置的基团和与核4的侧链(R4)或N取代基(P4)对应的位置的基团，例如可以使用后述的“一般制法”项中记载的方法连接。
在某方式中，式(1)中，R6是氢或C1～C6烷基，优选氢或C1～C3烷基。作为R6，具体地，例如，列举氢、甲基。
在某方式中，式(1)中，R6与P6、R6结合的碳原子和P6结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。在该情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在某方式中，式(1)中，R6与Q6、以及R6和Q6结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，P6是C1～C6烷基、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。
作为P6，优选C1～C6烷基。作为这种P6，具体地，例如，列举甲基、乙基、或正丙基等。
在某方式中，Q6是氢或C1～C6烷基，优选氢。
作为核6的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeGly、D-Pro、D-MeAla、EtGly、nPrGly。
在某方式中，式(1)中，R7是C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、SF5和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代。
在该方式中，作为R7，优选任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；或任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基C1～C6烷基。
在该方式中，作为R7，更优选任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的苯乙基；或任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基乙基。
在该方式中，作为R7，具体地，例如，列举4-甲基苯乙基、2-氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3-氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3-氟-4-(二氟甲氧基)苯乙基、3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3，4，5-三氟苯乙基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯乙基、3-氯-4-(三氟甲基)苯乙基、4-氯-3，5-二氟苯乙基、3，4-二氯苯乙基、3，5-二氯-4-(三氟甲基)苯乙基、3，4，5-三氯苯乙基、3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基、3-甲基-4-(三氟甲基)苯乙基、苯并噻唑-5-基乙基、苯并噻唑-6-基乙基、4-氯-3，5-二甲基苯乙基、4-(三氟甲基)苯乙基、4-氯苯乙基、3-乙基-4-三氟甲基苯乙基、4-氯-3-氟-5-甲氧基苯乙基、4-乙基-3-氟-5-甲氧基苯乙基、3，5-二甲基-4-二氟甲基苯乙基、3-甲基-5-氟-4-二氟甲基苯乙基、3-甲基-5-氯-4-二氟甲基苯乙基、3-甲氧基-5-氟-4-二氟甲基苯乙基、2-(4-氟-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)乙基、3-环丙基-4-三氟甲基苯乙基、2-(1，1-二氟茚满-6-基)乙基、4-环丙基-3-氟苯乙基、4-环丙基-3-氯苯乙基、4-环丙基-3-甲基苯乙基、4-乙基-3-氟苯乙基、4-乙基-3-氯苯乙基、3，5-二氟-4-二氟甲基苯乙基、4-氯-3-三氟甲基苯乙基、4-氯-3-甲氧基苯乙基、2-(7-氟茚满-5-基)乙基、3-甲氧基-4-环丙基苯乙基、3，5-二甲基-4-环丙基苯乙基、3，5-二氯-4-二氟甲基苯乙基、3-甲氧基-4-二氟甲基苯乙基、3-甲氧基-4-乙基苯乙基、2-(7-氯苯并噻吩-5-基)乙基、2-(2，3-二甲基苯并噻吩-5-基)乙基、2-(2-氟-3-甲基苯并噻吩-5-基)乙基、2-(1，2，3-三甲基吲哚-5-基)乙基、2-(7-氯-1-甲基吲哚-5-基)乙基、2-(1，3-二甲基吲哚-6-基)乙基、或2-(1-甲基吲哚-6-基)乙基等。
在某方式中，式(1)中，R7与P7、R7结合的碳原子和P7结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。在该情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在某方式中，式(1)中，R7与Q7、以及R7和Q7结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，P7是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。作为P7，优选氢。
在某方式中，Q7是氢、或C1～C6烷基，优选氢。
作为核7的氨基酸残基，具体地，例如，列举Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(34-Cl2)、Hph(4-Cl-35-F2)、Abu(5-Bzt)、Hph(4-CF3-3-Cl)、Hph(4-CF3-3-OMe)、Hph(4-CF3-3-Me)、Hph(4-CF3-35-Cl2)、Hph(345-Cl3)、Hph(3-F-4-OCHF2)、Abu(6-Bzt)、Hph(4-CF3-2356-F4)、Hph(4-CF3-2-F)、Hph(4-Me)、Hph(4-CF3-3-F)、Hph(345-F3)、Hph(4-Cl-35-Me2)、Hph(4-CF3)、Hph(4-Cl)、Hph(4-CF3-3-Et)、Hph(4-Cl-3-F-5-OMe)、Hph(4-Et-3-F-5-OMe)、Hph(4-CHF2-35-Me2)、Hph(4-CHF2-3-F-5-Me)、Hph(4-CHF2-3-Cl-5-Me)、Hph(4-CHF2-3-F-5-OMe)、Abu(6-DHBzfr-4-F)、Hph(4-CF3-3-cPr)、Abu(5-Inda-1-F2)、Hph(4-cPr-3-F)、Hph(4-cPr-3-Cl)、Hph(4-cPr-3-Me)、Hph(4-Et-3-F)、Hph(3-Cl-4-Et)、Hph(4-CHF2-35-F2)、Hph(4-Cl-3-CF3)、Hph(4-Cl-3-OMe)、Abu(6-Inda-4-F)、Hph(4-cPr-3-OMe)、Hph(4-cPr-35-Me2)、Hph(4-CHF2-35-Cl2)、Hph(4-CHF2-3-OMe)、Hph(4-Et-3-OMe)、Abu(5-Bzt-7-Cl)、Abu(5-Bzt-23-Me2)、Abu(5-Bzt-2-F-3-Me)、Abu(123-Me3-6-Indo)、Abu(1-Me-7-Cl-5-Indo)、Abu(13-Me2-6-Indo)、Abu(1-Me-6-Indo)。
在某方式中，式(1)中，R8是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、5～10元杂芳基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷氧基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、羧基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基，其各自任选被卤素取代)、4～7元杂环亚烷基、被保护的4～7元杂环亚烷基、4～7元杂环基和保护4～7元杂环基的一个或多个基团取代。
在该方式中，作为R8，优选氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基。
在该方式中，作为R8，具体地，例如，列举氢、甲基、正丁基、2，2-二氟乙基、3，3-二氟丙基、环己基甲基、甲氧基甲基、正丙氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、或乙基等。
在某方式中，式(1)中，R8任选与R5一起形成C4～C8亚烷基。作为C4～C8亚烷基，优选-(CH2)8-。
在某方式中，式(1)中，R8任选与P8、R8结合的碳原子和P8结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。该4～7元饱和杂环任选与饱和碳环或芳香环缩合。该4～7元饱和杂环任选被一个或多个卤素、氧代、一个或多个C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C3～C8螺环烷基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、4～8元环状氨基(该环状氨基任选被一个或多个卤素取代)、或OS8取代。此处，S8是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6羟基烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、4～7元杂环基、C7～C14芳烷基(该芳烷基任选被一个或多个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、或C1～C6卤烷氧基取代)、5～10元杂芳基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基。
在R8和P8形成4～7元饱和杂环的情况下，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、或氮杂环庚烷环。这些饱和杂环任选与3～8元饱和碳环(优选环丙烷环、环己烷环)、或6～10元芳香环(优选苯环)缩合。该4～7元饱和杂环具有一个或多个取代基时，该4～7元饱和杂环优选任选被一个或多个卤素；一个或多个C1～C6烷基；C1～C6卤烷基；羟基；4～7元杂环基氧基；氧代；C1～C6烷氧基；C3～C8环烷基C1～C6烷氧基；C1～C6卤烷氧基；任选被一个或多个卤素取代的4～8元环状氨基；C3～C8螺环烷基；或C3～C8环烷氧基取代。
在某方式中，式(1)中，R8和Q8任选与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，P8是氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C2～C6烯基、C3～C8环烷基、4～7元杂环基、4～7元杂环基C1～C6烷基、C6～C10芳基、C7～C14芳烷基、5～10元杂芳基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。
作为P8，优选氢、或C1～C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、或正丁基。
在某方式中，Q8是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
作为核8的氨基酸残基，具体地，例如，列举Hyp(Et)、Pro(4-F2)、Pro(4S-Me)、Hyp(3)(Et(2-F2))、Pro(4R-CF3)、Pro(4R-F)、Pro、MeAbu(4-F2)、MeNva(5-F2)、Hyp(iBu)、Hyp(nPr)、MeNle、MeCha、MeSer(iPen)、D-MeSer(nPr)、MeAla、MeSer(Me)、MeSer(nPr)、EtGly、nBuGly、nPrGly、Ala、Aze(2)、Mor(3)、Tmo(2)、Pic(2)、Pro(4S-F)、Hyp(Me)、cisHyp(Me)、cisHyp(3)(Me)、cisHyp(3)(nPr)、cisHyp(3)(Et)、Hyp(3)(nPr)、Hyp(3)(Et)、Hyp(3)(Me)、Hyp(3)(Me-cPent)、Hyp(3)(Me-cPr)、Hyp(3)(nBu)、Hyp(3)(Tfp)、Hyp(Me-cPent)、Hyp(Me-cPr)、Hyp(nBu)、Hyp(Et(2-F2))、Hyp(Tfp)、cisHyp(3)、Hyp(3)、Hyp、cisHyp、Pro(3S4-C1)、(Me)Pro、cisPro(4-pip-4-F2)、Pro(4-pip-4-F2)、EtAla、Pro(4-keto)、Pro(4-Me2)、MeGly、Pic(2)(4-F2)、Pro(4-cPr)、cisHyp(Et(2-F2))、cisHyp(Et)、Hyp(THP)、Nle、Gly、Pro(4R-Me)、MeAbu、Pro(4R-Et)、Pro(4R-nPr)、Hyp(iPr)、Hyp(cBu)、Hyp(cPent)、Azp(2)。
在某方式中，式(1)中，R9是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷氧基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)、和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代。
在该方式中，作为R9，优选C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6烯基氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基。
在该方式中，作为R9，具体地，列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、烯丙基、环丙基、环己基甲基、甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、烯丙氧基甲基、或苄基等。
在某方式中，式(1)中，R9任选与P9、R9结合的碳原子和P9结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。在该情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在某方式中，式(1)中，R9任选与Q9、以及R9和Q9结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。3～8元脂环或4～7元饱和杂环任选被一个或多个卤素、或一个或多个C1～C6烷基取代。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环戊烯环、或环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，式(1)中，R9与R1一起形成二价基团。该基团的详细情况如前所述。
在某方式中，P9是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。作为P9，优选氢或C1～C6烷基，更优选氢或甲基。
在某方式中，Q9是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
在核9的侧链(R9)与核1的侧链(R1)一起形成二价基团之外的情况下，作为核9的氨基酸残基，具体地，例如，列举(Me)Abu、(Me)Cha、(Me)Gly(cPr)、(Me)Ile、(Me)Leu、(Me)Nva、(Me)Phe、(Me)Ser(Al)、(Me)Ser(Me)、(Me)Ser(tBu)、(Me)Val、1-ACPrC、Aib、AoxeC、Athpc、cHex、cHex(4-F2)、cLeu、cLeu(34-d)、cVal、cVal(3-F2)、cVal(3-Me2)、D-(Me)Algly、D-Ala、D-Algly、MeAib、MecVal、MecLeu、Ala、MecVal(3-Me2)。
另外，在核9的侧链(R9)与核1的侧链(R1)一起形成二价基团的情况下，上面列举的氨基酸残基，优选与D-(Me)Algly、(Me)Ser(Al)或D-Algly的R9对应的位置的基团和与核1的侧链(R1)对应的位置的基团，例如可以使用后述的“一般制法”项中记载的方法连接。
在某方式中，式(1)中，R10是C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代。
在该方式中，作为R10，优选C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基。
作为R10，具体地，列举甲基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、戊烷-3-基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、正丙氧基甲基、环丁基、环戊基、环己基、2，2-二甲基丙基、环丁基甲基、或环丙基甲基等。
在某方式中，式(1)中，R10任选与P10、R10结合的碳原子和P10结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。在该情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在某方式中，式(1)中，R10任选与Q10、以及R10和Q10它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，P10是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。作为P10，优选氢或C1～C6烷基，更优选氢、甲基、或乙基。
在某方式中，Q10是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
作为核10的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeGly(cPent)、MeNva(3-Et)、MeLeu、MeVal、MeIle、MeChg、MeTle、MeAbu(4-F2)、MeaIle、MeAbu(4-F3)、MeGly(cBu)、Gly(cPent)、EtGly(cPent)、Leu、MeAla(tBu)、MeAla(cBu)、MeAla(cPr)。
在某方式中，式(1)中，L11是单键，或-CHM11-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，n和m分别独立地是1或2。M11在R11和M11形成3～8元脂环之外的情况下是氢。L11优选-CH2-、或-CH2-S-CH2-。
L11是-(CH2)nS(CH2)m-时，作为该基团，具体地，例如，列举-CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2CH2-等。
L11是-(CH2)nS(O)(CH2)m-时，作为该基团，具体地，例如，列举-CH2S(O)CH2-、-CH2CH2S(O)CH2-、-CH2S(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)CH2CH2-等。
L11是-(CH2)nS(O)2(CH2)m-时，作为该基团，具体地，例如，列举-CH2S(O)2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2-、-CH2S(O)2CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2CH2-等。
在某方式中，式(1)中，R11与R2一起形成二价基团。该基团的详细情况如前所述。
在某方式中，式(1)中，R11是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、N-C1～C6烷基-N-C2～C6烯基氨基、或4～8元环状氨基)、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、氧代、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、4～7元杂环基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)、和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代。
在该方式中，R11优选C1～C6烷基；二C1～C6烷基氨基羰基；N-C1～C6烷基-N-C2～C6烯基氨基羰基；N-C1～C6烷基-N-C1～C6烷氧基C1～C6烷基氨基羰基；任选被一个或多个C1～C6烷基、或4～7元杂环基取代的环状氨基羰基；或C3～C8环烷基。
在该方式中，作为R11，具体地，列举甲基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-烯丙基-N-甲基氨基羰基、N-丙基-N-甲基氨基羰基、N-丁烯基-N-甲基氨基羰基、N-戊烯基-N-甲基氨基羰基、N-己烯基-N-甲基氨基羰基、N-甲氧基乙基-N-甲基氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、3，3-二甲基吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、4-甲基哌啶基羰基、吗啉基羰基、吗啉代羰基、噁唑烷-3-基羰基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌嗪-4-基羰基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基羰基、环丙基、或2-甲基丙基等。
在某方式中，式(1)中，R11是含有1～4个氨基酸残基的肽链。在该情形中，构成该肽链的1～4个氨基酸残基可以是天然氨基酸残基，也可以是非天然氨基酸残基，可以相同也可以不同。
核11的L11是-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m或、-(CH2)nS(O)2(CH2)m-时，R11优选氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)。
在某方式中，式(1)中，R11任选与P11、R11结合的碳原子和P11结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环。在该情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在某方式中，式(1)中，R11任选与Q11、以及R11和Q11结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在某方式中，式(1)中，R11任选与M11、R11结合的碳原子和M11结合的碳原子一起形成3～8元脂环。在该情形中，作为3～8元脂环，优选环戊烷环、环己烷环。
在某方式中，式(1)中，M11是氢。
在某方式中，P11是氢、C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代。
作为P11，优选氢、C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基。作为这种P11，具体地，例如，列举氢、甲基、乙基、正丙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、或苯乙基等。
在某方式中，Q11是氢或C1～C6烷基，优选氢。
在某方式中，R11优选-CONR11AR11B，此处R11A和R11B分别独立地是氢或C1～C6烷基(优选甲基)，或R11A和R11B与它们结合的氮原子一起形成4～8元饱和杂环。该4～8元饱和杂环任选被独立地选自一个或多个卤素(优选氟)、1或多个氧代、1或多个C1～C6烷基(优选C1～C4烷基)、和4～7元杂环基(优选氧杂环丁烷-3-基)的一个或多个基团取代。
在核11的侧链(R11)与核2的侧链(R2)一起形成二价基团之外的情况下，作为核11的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeAsp-MeNAllyl、MeAsp-MeNButenyl、MeAsp-MeNPentenyl、MeAsp-MeNHexenyl、MeAsp-MeNEt、MeAsp-NMe2、MeAsp-mor、D-3-MeAbu、MeAsp-pyrro、MeAsp-aze、MeAsp-MeNnPr、MeAsp-MeNEtOMe、MeAsp-mor(35-bicyc)、MeAsp-NEt2、MeAsp-pip、D-MeAsp-NMe2、MeAsp-mor(35-diMe)、EtAsp-NMe2、D-3-Abu、D-Pro-(C#CH2)、Asp-NMe2、MeAsp-mor(26-bicyc)、cPentEtAsp-NMe2、cPentEtAsp-mor、EtAsp-mor、PhenethylAsp-mor、cBuEtAsp-mor、nPrAsp-mor、PhenethylAsp-NMe2、cBuEtAsp-NMe2、nPrAsp-NMe2、Asp-mor、MeAsp-pyrro(3-Me2)、MeAsp-pip(4-Me)、MeAsp-piz(oxe)、MeAsp-oxz、MeGly(cPr)、nPrLeu。
另外，在核11的侧链(R11)与核2的侧链(R2)一起形成二价基团的情况下，上面列举的氨基酸残基，优选与MeAsp-MeNAllyl、MeAsp-MeNButenyl、MeAsp-MeNPentenyl或MeAsp-MeNHexenyl的R11对应的位置的基团和与核2的侧链(R2)对应的位置的基团，例如可以使用后述的“一般制法”项中记载的方法连接。
L11是-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-时，作为核11的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeCys(AcOH)-NMe2。
在某方式中，式(1)中，P1～P11的至少3个、至少4个、至少5个、或至少6个不是氢。
在某方式中，式(1)中，P1～P11的至少3个、至少4个、至少5个、或至少6个优选C1～C6烷基，作为该C1～C6烷基，优选甲基或乙基。
在某方式中，本发明在前述式(1)中，式中的-CO-L1-或-CO-L11-的一方可以是被-(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-、-(CH2)nCH＝CHCH2S(CH2)m-、或-(CH2)n+3S(CH2)m-取代的化合物、n是1、2、或3，m是1、或2。-S-任选被氧化成-S(O)-或-S(O)2-。此处，-CO-L1-被-(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-、-(CH2)nCH＝CHCH2S(CH2)m-、或-(CH2)n+3S(CH2)m-取代时，L11是单键，另外，-CO-L11-被-(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-、-(CH2)nCH＝CHCH2S(CH2)m-、或-(CH2)n+3S(CH2)m-取代时，L1是单键。式(1)中的L1和L11以外的基团如前所述。
在某方式中，本发明可以是由进一步特定前述式(1)的下述式(1A)表示的环状化合物。
式(1A)中的各基团的定义与式(1)的各基团的定义同义。
在某方式中，本发明可以是由进一步特定前述式(1)的下述式(3)表示的环状化合物。
式(3)中的各基团的定义与式(1)的各基团的定义同义。
在某方式中，本发明可以是由进一步特定前述式(1)的下述式(4)表示的环状化合物。
式(4)中的R1～R11、P1～P11、Q7和Q9与前述式(2)中的R1～R11、P1～P11、Q7和Q9分别同义，n和m分别独立地是1或2。另外，式(4)中的-S-任选被氧化成-S(O)-或-S(O)2-。
在某方式中，本发明可以是由进一步特定前述式(1)的下述式(5)表示的环状化合物。
式(5)中的R1～R11、P1～P11、Q7和Q9与前述式(2)中的R1～R11、P1～P11、Q7和Q9分别同义，n和m分别独立地是1或2。另外，式(5)中的-S-任选被氧化成-S(O)-或-S(O)2-。
在某方式中，本发明可以是下述式(6)，其中前述式(1)中的-CO-L1-被-(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-、-(CH2)nCH＝CHCH2S(CH2)m-、或-(CH2)n+3S(CH2)m-取代，并且L11是单键。
式(6)中的R1～R11、P1～P11、Q7和Q9与前述式(2)中的R1～R11、P1～P11、Q7和Q9分别同义，
表示单键、双键、或三键，n是1、2、或3，m是1、或2。另外，式(6)中的-S-任选被氧化成-S(O)-或-S(O)2-。
在某方式中，本发明可以是下述式(7)，其中前述式(1)中的-CO-L11-被-(CH2)nC≡CCH2S(CH2)m-、-(CH2)nCH＝CHCH2S(CH2)m-、或-(CH2)n+3S(CH2)m-取代，并且L1是单键。
式(7)中的R1～R11、P1～P11、Q7和Q9与前述式(2)中的R1～R11、P1～P11、Q7和Q9分别同义，
表示单键、双键、或三键，n是1、2、或3，m是1、或2。另外，式(7)中的-S-任选被氧化成-S(O)-或-S(O)2-。
在某方式中，本发明可以是由下述式(8)表示的环状化合物。
式(8)中的R2～R11、P2～P11、Q7和Q9与前述式(1)中的R2～R11、P2～P11、Q7和Q9分别同义，n和m分别独立地是1或2。另外，式(8)中的-S-任选被氧化成-S(O)-或-S(O)2-。
作为本发明的环状化合物，具体地，列举表38中记载的那种，它们之中优选以下列举的那种。此外，赋予以下列举的化合物的序列号与赋予表38中记载的化合物的序列号对应。
PP0824：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP0825：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-8-[2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-20-环戊基-12-乙氧基-27-异丁基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吗啉-4-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP0978：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-8-[2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-20-环戊基-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP0983：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1086：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环己基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1087：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-20，30-双[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1089：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-20-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1090：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1091：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-23-(氮杂环丁烷-1-羰基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1097：(2S，8S，12R，14S，20S，26R，30S，33S，39S，41Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-30-乙基-4，19，29，35，38-五甲基-33-[(1S)-1-甲基丙基]-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，29，32，35，38-十一氮杂四环[37.5.1.010，14.022，26]四十五-41-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，28，31，34，37，45-十一酮，
PP1103：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12，12-二氟-N，N，4，19，22，26，27，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1104：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，27，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1105：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1107：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1108：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，27，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1109：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1110：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1111：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1112：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环戊基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1113：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-(甲氧基甲基)-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1114：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-烯丙基-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1115：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙-2-炔基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1116：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-苄基-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1117：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-(2，2-二甲基丙基)-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1118：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-(环丁基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1119：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27R，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-(甲基硫烷基甲基)-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1120：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(2，2-二氟乙基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1121：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(3，3-二氟丙基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1122：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-[3-(二甲基氨基)-3-氧代-丙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1123：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-(2-噻吩基甲基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1124：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-(2，2，2-三氟乙基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1125：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-(环己基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1126：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-[(3-氟苯基)甲基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1127：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-[(3-氯苯基)甲基]-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1128：(2S，8S，12S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-12-甲氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1129：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-12，12-二氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1130：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-12-甲氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1131：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-12-氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1132：(2S，8S，12S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-12-氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1133：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-12-(三氟甲基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1134：(2S，8S，12S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-N，N，4，12，19，22，26，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1135：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1136：(2S，8S，15S，21S，24S，28S，31S，37S，39Z)-21-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙基-N，N，4，20，23，27，33，36-八甲基-31-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，16，19，22，26，29，32，35，43-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，17，20，23，27，30，33，36-十一氮杂三环[35.5.1.010，15]四十三-39-烯-18，1'-环丁烷]-24-甲酰胺，
PP1137：(2S，8S，15R，21S，24S，28S，31S，37S，39Z)-21-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙基-N，N，4，20，23，27，33，36-八甲基-31-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，16，19，22，26，29，32，35，43-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[13-硫杂-1，4，7，10，17，20，23，27，30，33，36-十一氮杂三环[35.5.1.010，15]四十三-39-烯-18，1'-环丁烷]-24-甲酰胺，
PP1140：(2S，8S，11S，17S，20S，24S，27S，33S，35Z)-17-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-24-乙基-N，N，4，11，16，19，23，29，32-壬甲基-27-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，12，15，18，22，25，28，31，39-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，13，16，19，23，26，29，32-十一氮杂双环[31.5.1]三十九-35-烯-14，1'-环丁烷]-20-甲酰胺，
PP1199：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-20-(1-乙基丙基)-N，N，4，19，22，26，27，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1242：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-己基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1243：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-27-乙基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1244：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1245：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-27-异丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1246：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-27-己基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1247：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1248：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环戊基甲基)-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1253：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1266：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-(乙氧基甲基)-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1267：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-(2，2，2-三氟乙氧基甲基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1268：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙氧基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1269：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-30-环丁基-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1271：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，27，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1272：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1273：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1274：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-1'，1'-二氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，3'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1275：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1276：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1278：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，3'-氧杂环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1281：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-8-[2-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-20-环戊基-12-乙氧基-27-乙基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吗啉-4-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1295：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1296：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1297：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，19，22，26，27，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1298：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(2，2-二氟乙基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1299：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1300：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-异丁基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1301：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1302：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-N，4，19，22，26，27，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1303：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(2，2-二氟乙基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1304：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1305：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，27-三乙基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1307：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N-二乙基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1308：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N-二乙基-4，19，22，26，27，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1310：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N-二乙基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1316：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1317：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N-(2-甲氧基乙基)-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1318：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1319：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N，4，19，22，26，27，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1320：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(2，2-二氟乙基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1321：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-27-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1324：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-27-异丁基-N-(2-甲氧基乙基)-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1327：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-12-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1331：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1387：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-N-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1388：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-N-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1389：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-N，27-二丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1392：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-丁基-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1395：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-(丙氧基甲基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1396：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-丁基-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1397：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-丁基-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1398：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-(丙氧基甲基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1400：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-(丙氧基甲基)-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1406：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1407：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1411：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环戊基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1414：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1423：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-(环丁基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1443：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-2-(环己基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1447：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1448：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-12，12-二氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1449：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27R，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-(甲基硫烷基甲基)-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1450：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1451：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-12-(三氟甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1452：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1453：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1454：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-烯丙基-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1455：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-(环丁基甲基)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1456：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，27，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1457：(2S，8S，12S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-N，N，4，12，19，22，26，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1462：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-2-(环己基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-乙基-12，12-二氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1463：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27R，30S，36S，38Z)-2-(环己基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-(甲基硫烷基甲基)-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1466：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-2-(环己基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-乙基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1467：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-2-(环己基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1468：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-27-烯丙基-2-(环己基甲基)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1472：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-2-(环己基甲基)-20-环戊基-27-(环戊基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1488：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-2-[(4-氟苯基)甲基]-27-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1497：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1498：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-12-(三氟甲基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1499：(2S，8S，12S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，12，19，22，26，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1500：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12，12-二氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1501：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-氟-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1503：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-氟-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1505：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环戊基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-12-(三氟甲基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010 ，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1510：(2S，8S，12S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，12，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1511：(2S，8S，12S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，12，19，22，26，32，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1512：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12，12-二氟-4，19，22，26，32，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP1513：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12，12-二氟-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1529：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-2-[(4-氟苯基)甲基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1531：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环戊基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-2-[(4-氟苯基)甲基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1533：(2S，8S，13S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-13-(2，2-二氟乙氧基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1534：(2S，8S，13S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-13-(2，2-二氟乙氧基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-27-异丁基-N，N，4，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1537：(2S，8S，12S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N-乙基-N，4，12，19，22，26，32，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1538：(2S，8S，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-27-(环丙基甲基)-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N-乙基-12，12-二氟-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1553：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4，4-二氟环己基)甲基]-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，27-二乙基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1574：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N-乙基-27-异丁基-N，4，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环戊烷]-23-甲酰胺，
PP1650：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-27-异丁基-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP1827：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-19-环戊基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N，3，18，21，25，31，34-庚甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺，
PP1830：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-19-环戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，3，3'，3'，18，21，25，31，34-壬甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺，
PP2093：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-N，N，3'，3'，4，19，22，26，35-壬甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP2260：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，3，3'，3'，18，21，25，31，34-壬甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)-四烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺，
PP2316：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，16，19，22，26，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP2320：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，2，14，18，21，24，36-八甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一氧代-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04， 8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-17-甲酰胺，
PP2328：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，4，16，19，22，26，35-八甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP2574：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-19-环戊基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，
PP2576：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，
PP2583：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-19-环戊基-31-环丙基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3，3'，3'，18，21，25，34-庚甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，
PP2687：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-2-[(4-乙基苯基)甲基]-27-异丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP2691：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-2-[(4-环丙基苯基)甲基]-12-乙氧基-27-异丁基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，N，3'，3'，4，19，22，26，32，35-十甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一氧代-螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-23-甲酰胺，
PP2957：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-31-环丙基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，18，21，25，34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，
PP3033：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，18，21，25，31，34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一酮，
PP3034：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一酮，
PP3036：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，
PP3037：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，
PP3047：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47E)-7-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，18，21，25，31，34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一酮，
PP3093：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-11-乙氧基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(哌啶-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.9.243，46.135，41.09，13]五十三-37，43(52)，44，46(51)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，53-十一酮，
PP3094：(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z)-19-环戊基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-11-丙氧基-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.9.243，46.135，41.09，13]五十三-37，43(52)，44，46(51)-四烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，53-十一酮，
PP3095：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3096：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3097：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3098：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3099：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮，
PP3100：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(对甲苯基甲基)螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮，
PP3101：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯烷-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮，
PP3102：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-28-乙氧基-32-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(对甲苯基甲基)-17-(吡咯烷-1-羰基)螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮，
PP3103：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3104：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3105：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3106：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-12-乙氧基-8-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3110：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3111：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3112：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3113：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-32-环丙基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，35-六甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3114：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-32-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮，
PP3115：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-32-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-17-(哌啶-1-羰基)-13-丙基-38-(对甲苯基甲基)螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮，
PP3116：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-32-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-17-(吡咯烷-1-羰基)-38-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮，
PP3117：(1S，4S，10S，13S，17S，20S，26S，28R，32S，38S，42Z)-20-环戊基-32-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-28-乙氧基-2，14，18，21，24，36-六甲基-10-[(1S)-1-甲基丙基]-13-丙基-38-(对甲苯基甲基)-17-(吡咯烷-1-羰基)螺[2，8，11，14，18，21，24，30，33，36，39-十一氮杂四环[37.5.1.04，8.026，30]四十五-42-烯-23，1'-环丁烷]-3，9，12，15，19，22，25，31，34，37，45-十一酮，
PP3118：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3119：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-23-(哌啶-1-羰基)-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3120：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-23-(吡咯烷-1-羰基)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
PP3121：(2S，8S，12R，14S，20S，23S，27S，30S，36S，38Z)-20-环戊基-8-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-12-乙氧基-4，16，19，22，26，32，35-庚甲基-30-[(1S)-1-甲基丙基]-27-丙基-2-(对甲苯基甲基)-23-(吡咯烷-1-羰基)螺[1，4，7，10，16，19，22，26，29，32，35-十一氮杂三环[34.5.1.010，14]四十二-38-烯-17，1'-环丁烷]-3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，42-十一酮，
(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-19-环戊基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-N-乙基-N，3，18，21，25，31，34-庚甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺，
(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-19-环戊基-11-乙氧基-N-乙基-7-[2-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-N，3，3'，3'，18，21，25，31，34-壬甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一氧代-螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-22-甲酰胺，(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-19-环戊基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，
(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，3'，3'，18，21，25，31，34-八甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，
(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-19-环戊基-31-环丙基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-3，3'，3'，18，21，25，34-庚甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-31-环丙基-7-[2-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，18，21，25，34-五甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.10.243，46.135，41.09，13]五十四-37，43(53)，44，46(52)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，54-十一酮，(1S，7S，11R，13S，19S，22S，26S，29S，35S，37Z，47Z)-7-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-11-乙氧基-19-(1-乙基丙基)-3，18，21，25，31，34-六甲基-29-[(1S)-1-甲基丙基]-22-(吡咯烷-1-羰基)螺[3，6，9，15，18，21，25，28，31，34，41-十一氮杂五环[24.15.11.243，46.135，41.09，13]五十五-37，43(54)，44，46(53)，47-五烯-16，1'-环丁烷]-2，5，8，14，17，20，24，27，30，33，55-十一酮。
在某方式中，本发明的环状化合物对KRAS具有高选择性。另外，在某方式中，本发明的环状化合物选择性抑制KRAS。虽然不受特定理论的约束，但通过R4与P5一起形成的二价基团与KRAS的His95相互作用，可以实现对KRAS的高选择性。已知在RAS蛋白质中存在HRAS、KRAS和NRAS3种同型，His95仅存在于KRAS。因而，与KRAS的His95特异性相互作用的化合物可以抑制KRAS，同时对NRAS和/或HRAS具有高选择性。
在本发明中，NRAS、HRAS和KRAS的来源没有特别限定，可以包含来源于人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、山羊、猕猴、食蟹猴、黑猩猩、鸡等各种动物的那种，但优选人源HRAS、KRAS和NRAS。人源NRAS的氨基酸序列如序列号：4所示，人源HRAS的氨基酸序列如序列号：5所示，人源KRAS的氨基酸序列如序列号：6所示。
在某方式中，R4与P5一起形成的二价基团由下述式表示时：
式中的Y13和Y15可以与KRAS的His95相互作用。
在某方式中，本发明的环状化合物的KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和/或HRAS抑制活性的3倍以上。在某方式中，本发明的环状化合物对KRAS的结合活性是对NRAS的结合活性和/或对HRAS的结合活性的3倍以上。
在某方式中，本发明的环状化合物的KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和/或HRAS抑制活性的5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。在某方式中，本发明的环状化合物对KRAS的结合活性是对NRAS的结合活性和/或对HRAS的结合活性的5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。
在本发明中，相对于NRAS抑制活性和/或HRAS抑制活性的KRAS抑制活性，可以由本发明的环状化合物的NRAS抑制活性和/或HRAS抑制活性，与本发明的环状化合物的KRAS抑制活性的比值来求得。作为一个示例，将该比值定义为〔相对于本发明的环状化合物的NRAS和/或HRAS的IC50值〕除以〔相对于本发明的环状化合物的KRAS的IC50值〕的值时，当该值较大时，意味着相对于NRAS抑制活性和/或HRAS抑制活性的KRAS抑制活性较大，即，本发明的环状化合物对KRAS的选择性抑制活性较大，反之当该值较小时，意味着相对于NRAS抑制活性和/或HRAS抑制活性的KRAS抑制活性较小，即，本发明的环状化合物对KRAS的选择性抑制活性较小。
另外在本发明中，相对于与NRAS的结合活性和/或与HRAS的结合活性的与KRAS的结合活性，可以由本发明的环状化合物与NRAS的结合活性和/或与HRAS的结合活性，与本发明的环状化合物与KRAS的结合活性的比值来求得。作为一个示例，将该比值定义为〔相对于NRAS和HRAS的KD值〕除以〔相对于KRAS的KD〕的值时，当该值较大时，意味着相对于与NRAS的结合活性和/或与HRAS的结合活性与KRAS的结合活性较大，即，相对于NRAS和/或HRAS与KRAS的结合选择性较大，反之当该值较小时，意味着相对于与NRAS的结合活性和/或与HRAS的结合活性与KRAS的结合活性较小，即，相对于NRAS和/或HRAS与KRAS的结合选择性较小。
在某方式中，本发明涉及由下述式(2)表示的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
由式(2)表示的寡肽化合物含有3个氨基酸残基连接的部分结构。在本说明书中，有时分别将具有式中的P12、Q12和R12的氨基酸残基称为核12的氨基酸残基，将具有P13、Q13和R13的氨基酸残基称为核13的氨基酸残基，将具有P14、Q14和R14的氨基酸残基称为核14的氨基酸残基。
在某方式中，本发明的寡肽化合物可以用于由利用固相合成法的式(1)表示的环状化合物的制备。在该情形中，寡肽化合物的N末端优选被Fmoc基等固相合成法中通用的保护基保护。
另一方式中，本发明的寡肽化合物可以是具有选择性KRAS抑制作用的化合物。
在某方式中，式(2)中，A1是氢、氨基的保护基、任意氨基酸残基、或任意肽残基。
A1是氨基的保护基时，作为该保护基，列举氨基甲酸酯型的保护基、酰胺型的保护基、芳基磺酰胺型的保护基、烷基胺型的保护基、酰亚胺型的保护基等。作为氨基的保护基，具体地，示例Fmoc、Boc、Cbz、Alloc、三氟乙酰基、五氟丙酰基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基和2，4-二硝基苯磺酰基等，它们之中，优选Fmoc。
A1是氨基酸残基时，该氨基酸残基可以是任意天然或非天然氨基酸残基。
A1是肽残基时，该肽残基由任意种类和数目的天然和/或非天然氨基酸残基构成。作为构成肽残基的氨基酸残基的数目，优选2～13，更优选2～9。
在某方式中，式(2)中，A2是羟基、-O-羧基的保护基、任选加载于固相合成用树脂的任意氨基酸残基、任选加载于固相合成用树脂的任意肽残基、或固相合成用树脂。
A2-O-是羧基的保护基时，作为该保护基，列举烷基酯型的保护基、苄基酯型的保护基、取代的烷基酯型的保护基等。作为羧基的保护基，具体地，示例甲基、乙基、t-Bu基、苄基、三苯甲基、枯基、甲氧基三苯甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2，2，2-三氯乙基和烯丙基等。
A2是氨基酸残基时，该氨基酸残基可以是任意天然或非天然氨基酸残基。
A2是肽残基时，该肽残基由任意种类和数目的天然和/或非天然氨基酸残基构成。作为构成肽残基的氨基酸残基的数目，优选2～13，更优选2～9。
A2是氨基酸残基、或肽残基时，可以向固相合成用树脂加载该氨基酸残基或该肽残基。向固相合成用树脂加载肽残基时，该肽残基可以通过C末端的氨基酸残基加载于该树脂，也可以通过其以外的任意的位置的氨基酸残基加载于该树脂。作为固相合成用树脂，具体地，列举CTC树脂、Wang树脂、或SASRIN树脂等，它们之中，优选CTC树脂。
在某方式中，A1和A2是氨基酸残基和/或肽残基时，A1和A2任选地连接。A1和A2连接形成的肽残基可以包括任意数目和种类的天然和/或非天然氨基酸残基。该肽残基从膜通透性或代谢稳定性的观点出发，优选由5～15个氨基酸残基组成，更优选由7个或8个氨基酸残基组成。本发明的环状化合物由11个氨基酸残基组成时，A1优选由3个氨基酸残基组成，A2优选由5个氨基酸残基组成。
A1和/或A2是氨基酸残基和/或肽残基时，或A1和A2连接形成肽残基时，作为该氨基酸残基、或构成肽残基的氨基酸残基，具体地，列举Ala、Tyr、Phe、Gly、Pro、Ser、Val、Leu、Asp、Ile、Cha、Pra、Hph、Abu、Hyp、Nva、Nle、Aze、Mor、Tmo、Pic、Aib、Athpc、AoxeC、Algyl、Hex、PrC、Chg、Tle、或它们的N-取代体(例如，N-烷基体，优选N-甲基体)、它们的侧链变异体、或它们的其它衍生物。作为氨基酸残基的侧链变异体，具体地，列举侧链上含有的任意氢原子被选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和环烷基的基团取代的那种，可以对这些基团进一步赋予含有卤素原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子、或P原子的任意取代基。
在某方式中，式(2)中，R12和P13一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、3～7元亚杂环基、C6～C10亚芳基、-CO-NRF-、-NRF-CO-和它们2个以上组合的二价基团。构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代。另外，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。该二价基团含有-CO-NRF-、或-NRF-CO-时，RF是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基。
R12与P13一起形成的二价基团是*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-C3～C8环亚烷基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-O-C3～C6亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-CO-NRF-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-NRF-CO-C1～C3亚烷基-#、或*-C1～C3亚烷基-3～7元亚杂环基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代。*意味着与R12结合的碳原子的结合点，#意味着与P13结合的氮原子的结合点。进一步，R12与P13一起形成的二价基团，优选*-C4～C5亚烷基-#、或*-C4～C5亚烯基-#，进一步优选*-C4～C5亚烯基-#。
在某方式中，由式(2)表示的寡肽化合物中的部分结构*-CR12Q12-CO-NP13-*可以由下述式表示：
式中：
Y11是氢、C1～C6烷基、或卤素，优选氢、甲基、或氟，
Y12是氢、C1～C6烷基、或卤素，优选氢、甲基、或氟，
Y13是氢、C1～C6烷基、或卤素，优选氢、甲基、或氟，或
Y13与Y15一起形成C3～C8亚烷基或-O-，优选亚甲基或-O-，
Y14是氢或C1～C6烷基，优选氢，
Y15在Y13和Y15形成C3～C8亚烷基或-O-之外的情况下是氢、C1～C6烷基、或卤素，优选氢、甲基、或氟，
Y16是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
Y17是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
Y18是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
RF是氢或C1～C6烷基，优选氢或甲基，
n是0、1、或2，
m是0、1、或2，
*意味着与相邻的原子的结合点。
部分结构：*-CR12Q12-CO-NP13-*优选：
进一步，优选地，前述部分结构：*-CR12Q12-CO-NP13-*优选由下述式表示的结构：
在某方式中，式(2)中，P12是C1～C6烷基，优选甲基。
在某方式中，式(2)中，Q12是氢或C1～C6烷基，优选氢。
在某方式中，式(2)中，R13是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代。
在该方式中，R13优选C2～C6炔基；C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基C1～C6烷基；任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基和C2～C6烯基氧基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷氧基C1～C6烷基；或C1～C6烷氧基C1～C6烷基。
在该方式中，作为R13，具体地，列举4-(三氟甲基)苄基、4-氟苄基、4-甲基苄基、4-氟-2-甲基苄基、4-溴苄基、4-碘苄基、烯丙氧基羰基甲基、环己基甲基、4，4-二氟环己基甲基、环丁氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、4-乙烯基苄基、4-氯-2-氟苄基、4-(二氟甲基)苄基、4-(三氟甲基)苄基、4-乙基苄基、2-氟-4-甲基苄基、3-氟-4-甲基苄基、4-(1，1-二氟乙基)苄基、4-环丙基苄基、4-异丙基苄基、4-甲氧基苄基、4-乙酰基苄基、或1，1-二氟茚满-5-基甲基等。
在某方式中，式(2)中，Q13是氢或C1～C6烷基，优选氢。
在某方式中，式(2)中，R14是氢或C1～C6烷基，优选氢。
在某方式中，式(2)中，P14是C1～C6烷基，优选甲基。
在某方式中，式(2)中，Q14是氢或C1～C6烷基，优选氢。
在某方式中，作为由式(2)表示的寡肽化合物，优选由下述式表示的寡肽化合物：
式中，
A1和A2与式(2)的A1和A2同义，
虚线是单键或双键，
Y13和Y15独立地是氢、甲基或卤素，或
Y13和Y15一起形成-CH2-，
R13是C2～C4烯基氧基羰基C1～C2烷基；任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基C1～C2烷基；任选被独立地选自F、I、甲基、乙基和C1～C2氟烷基的一个或多个基团取代的苄基或苯乙基，
n是0、1、或2，
m是0、1、或2。
在核12的侧链(R12)与核13的N取代基(P13)、或核12的N取代基(P12)与核13的N取代基(P13)一起形成二价基团之外的情况下，作为核12的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeAhxe(2)、MeAlgly、MeMethagly。
另外，在核12的侧链(R12)与核13的N取代基(P13)、或核12的N取代基(P12)与核13的N取代基(P13)一起形成二价基团的情况下，与上面列举的氨基酸残基的R12或P12对应的位置的基团和与核13的N取代基(P13)对应的位置的基团，例如可以使用后述的“一般制法”项中记载的方法连接。
在核13的N取代基(P13)与核12的侧链(R12)或N取代基(P12)一起形成二价基团之外的情况下，作为核13的氨基酸残基，具体地，例如，列举AllylPhe(4-CF3)、ButenylAsp(OAl)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(4-I)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)。
另外，在核13的N取代基(P13)与核12的侧链(R12)或N取代基(P12)一起形成二价基团的情况下，与上面列举的氨基酸残基的P13对应的位置的基团和与核12的侧链(R12)或N取代基(P12)对应的位置的基团，例如可以使用后述的“一般制法”项中记载的方法连接。
作为核14的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeGly。
由本发明的式(2)表示的寡肽化合物是Fmoc保护三肽时，作为该三肽，具体地，列举选自表9中记载的化合物(tp001)～(tp021)的化合物。
tp001：N-((S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp002：N-((S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代氮杂环辛烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp003：N-((S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代氮杂环辛烷-1-基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp004：N-((S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代氮杂环辛烷-1-基)-4-(烯丙氧基)-4-氧代丁酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp005：N-((S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp006：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp007：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(对甲苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp008：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp009：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp010：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-环己基丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp011：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(4，4-二氟环己基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp012：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(4-碘苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp013：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，5，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp014：N-((S)-2-((1R，5S，7R)-5-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-3-氮杂双环[5.1.0]辛烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp015：N-((S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-6-甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp016：N-((S)-2-((3S，6R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-6-甲基-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp017：N-((S)-2-((3S，5R，6R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5，6-二甲基-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp018：N-((2S)-2-((3S，5S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5，6-二甲基-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp019：N-((S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5，6-二甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp020：N-((S)-2-((3S，5S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-甲基-2-氧代氮杂环庚烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp021：N-((S)-2-((S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5-甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp022：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(4-乙烯基苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，
tp023：N-((S)-2-((S)-7-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-5，8-二氧-1，4-二氮杂环辛烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸，和
tp024：N-((S)-2-((S，Z)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代-3，4，7，8-四氢氮杂环辛四烯-1(2H)-基)-3-(4-溴苯基)丙酰基)-N-甲基甘氨酸。
在某方式中，本发明的寡肽化合物对KRAS具有高选择性。另外，在某方式中，本发明的寡肽化合物选择性抑制KRAS。虽然不受特定理论的约束，但通过R12与P13一起形成的二价基团与KRAS的His95相互作用，可以实现对KRAS的高选择性。已知在RAS蛋白质中存在HRAS、KRAS和NRAS3种同型，His95仅存在于KRAS。因而，与KRAS的His95特异性相互作用的化合物可以抑制KRAS，同时对NRAS和/或HRAS具有高选择性。
在某方式中，R12与P13一起形成的二价基团由下述式表示时：
式中的Y13和Y15可以与KRAS的His95相互作用。
在本发明中的“相互作用”意味着静电相互作用(含有离子性键、氢键和偶极相互作用)、范德华相互作用(含有疏水性相互作用)等中示例的非共价相互作用。例如，意味着CH-π相互作用、NH-π相互作用、S-π相互作用、阳离子-π相互作用、或卤素-π相互作用。本发明中的相互作用可以通过水分子等其它分子，也可以不通过水分子等其它分子，优选不通过水分子等其它分子的相互作用。
在本发明中，人KRAS野生型蛋白质中第95个氨基酸残基的组氨酸(表示为His95或H95)是否与环状化合物或寡肽化合物相互作用，可以通过双方的非氢原子的原子间距离(在通过水分子等其它分子的情形中，忽略该其它分子的双方的非氢原子的原子间距离)来判断。当原子间距离在5.1埃以下时，可以判断双方的非氢原子具有相互作用。在一些方式中，相互作用的2个非氢原子的原子间距离可以是例如/>以下、/>以下、/>以下、/>以下、/>以下、/>以下、/>以下、/>以下、或/>以下。另外，可以是以上、/>以上或/>以上。
在本发明中，原子间距离例如可以通过解析人KRAS野生型蛋白质与本发明中的环状化合物或寡肽化合物的复合物的三维结构来测定。具体地，制备人KRAS野生型蛋白质与本发明中的环状化合物或寡肽化合物的复合物的晶体。进行该晶体的X射线衍射，获取空间群、单位晶格等的X射线衍射强度数据。将获取的X射线衍射强度数据应用于本领域技术人员公知的用于确定初始结构或精密结构的程序，如Coot(Emsley，P.et al.，2010)、Phenix(Adams，P.D.etal.，2010)、Phaser(J.Appl.Cryst.40：658-674(2007))、Refmac5(ActaCryst.D67：355-467(2011))和ARP/wARP(Cohen，S.X.et al.，2008)等，可以确定人KRAS野生型蛋白质与本发明中的环状化合物或寡肽化合物的复合物的三维结构。
如果可以确定人KRAS野生型蛋白质与本发明中的环状化合物或寡肽化合物的复合物的三维结构，则可以通过本领域技术人员公知的方法测定原子间距离。作为一个示例，使用于Discovery studio 2020Client、MOE(Molecular Operating Environment)、Maestro等分子建模或分子仿真的软件程序，读取本发明中的环状化合物或寡肽化合物与人KRAS野生型蛋白质的复合物的结构信息，使用软件程序中嵌入的功能(例如，在Discovery studio 2020Client的情形中，Distance Monitor功能)，可以测定原子间距离。另外，使用的软件以怎样的条件或基准来判断有无相互作用的详细情况，可以在软件附带的说明书、规格书等中进行确认(例如，在Discovery studio 2020Client的情形中，通过从帮助按钮打开规格书的Web页面，选择“Receptor-Ligand Interactions tools”，进一步选择“Theory-Receptor-Ligand Interactions”，进一步选择“Non-bond Interactions”，可以确认以怎样的条件或基准判断有无相互作用)。
人KRAS野生型蛋白质与本发明中的环状化合物或寡肽化合物的复合物的晶体也可以通过本领域技术人员公知的方法来获取。例如，将含有本发明中的环状化合物或寡肽化合物的溶液与含有人KRAS野生型蛋白质的溶液混合，获取人KRAS野生型蛋白质与本发明中的环状化合物或寡肽化合物的复合物。通过将得到的复合体提供给蒸汽扩散法、分批法(批量分批法、微分批法)、透析法、反向扩散法等本领域技术人员公知的结晶化方法，可以制备人KRAS野生型蛋白质与本发明的环状化合物或寡肽化合物的复合物的晶体。作为蒸汽扩散法，已知有坐滴法、悬滴法和夹心滴法。
此外，人KRAS野生型蛋白质也可以通过本领域技术人员公知的方法来获取。例如，可以利用应用了细胞的重组多肽表达方法制备人KRAS野生型蛋白质，但不限定于此。在一个方式中，将编码本发明中的人KRAS野生型蛋白质的核酸插入适当的表达载体中，将该载体导入适当的细胞中，培养转化细胞，分离、纯化表达的蛋白质。为了便于纯化这种蛋白质，也可以表达为与其它蛋白质融合的蛋白质。例如，可以利用以大肠杆菌为宿主制备为与麦芽糖结合蛋白质融合的蛋白质的方法(美国New England BioLabs公司推出的载体pMAL系列)、制备为与谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合的蛋白质的方法(Amersham PharmaciaBiotech公司推出的载体pGEX系列)、添加组氨酸标签进行制备的方法(Novagen公司的pET系列)添加HAT标签进行制备的方法等。作为宿主细胞，如果是适合重组蛋白质的表达的细胞，则没有特别限制，除了上述大肠杆菌，例如，还可以使用酵母、各种动植物细胞、昆虫细胞等。将载体导入宿主细胞可以使用本领域技术人员公知的各种方法。例如，导入大肠杆菌可以使用利用了钙离子的导入方法(Mandel，M.，Higa，A.(1970)Journal of MolecularBiology，53，158-162、Hanahan，D.(1983)Journal of Molecular Biology，166，557-580)。通过本领域技术人员公知的方法，可以从该宿主细胞或其细胞培养物或培养上清中纯化、回收宿主细胞内表达的蛋白质。将蛋白质表达为与上述麦芽糖结合蛋白质或HAT标签等融合的蛋白质时，可以容易地进行亲和纯化或凝胶过滤色谱(尺寸排除色谱、SEC)纯化。在亲和色谱纯化和SEC纯化中，可以使用AKTAxpress(注册商标)装置(GE Healthcare)或NGC(注册商标)色谱系统(Bio-Rad)或BioLogic DuoFlow(注册商标)色谱系统(Bio-Rad)等。
原子间能量也可以通过本领域技术人员公知的方法来测定。作为一个示例，使Discovery studio 2020Client、MOE(Molecular Operating Environment)、Maestro等本领域技术人员公知的分子仿真程序读取待测物质的3维结构，按照该程序的指示，选择用于计算的力场(例如Amber、CHARM等)、能量计算的对象原子，可以容易地进行计算。例如在Discovery studio 2020Client的情形中，可以使用Calculate Interaction Energy功能计算原子间能量。
在非限定的一个方式中，在本发明中的环状化合物或寡肽化合物与人KRAS野生型蛋白质的复合物中，本发明中的环状化合物或寡肽化合物与人KRAS野生型蛋白质中的His95相互作用。
尽管不受特定理论的约束，但我们认为本发明中的环状化合物或寡肽化合物与人KRAS野生型蛋白质以这种方式形成复合物与本发明中的环状化合物或寡肽化合物对人KRAS野生型蛋白质的较大结合活性，进而相对于HRAS和NRAS的结合选择性的贡献有关。
在某方式中，本发明的寡肽化合物的KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的3倍以上。在某方式中，本发明的寡肽化合物对KRAS的结合活性是对NRAS的结合活性和/或对HRAS的结合活性的3倍以上。
在某方式中，本发明的寡肽化合物的KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。在某方式中，本发明的寡肽化合物对KRAS的结合活性是对NRAS的结合活性和/或对HRAS的结合活性的5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。
在某方式中，本发明涉及本发明的寡肽化合物的用途，其用于提高对KRAS的选择性。另外，在某方式中，本发明涉及本发明的寡肽化合物的用途，其用于选择性抑制KRAS。
本发明也涉及非天然氨基酸，其用于制备本发明的环状化合物。在某方式中，本发明的非天然氨基酸是N-保护非天然氨基酸，其用于使用固相合成法制备肽化合物，在又一方式中，本发明的非天然氨基酸是从N-保护非天然氨基酸中除去保护基的具有游离氨基的非天然氨基酸。作为N-保护非天然氨基酸的保护基，例如，示例Fmoc基、Boc基、Cbz基、Alloc基、硝基苯磺酰基、二硝基硝基苯磺酰基、t-Bu基、三苯甲基、枯基等，它们之中优选Fmoc基、Boc基、Cbz基、Alloc基，更优选Fmoc基。
在某方式中，在本发明中作为保护基具有Fmoc基的N-保护非天然氨基酸中，例如，含有表4中记载的以下氨基酸或其盐或它们的溶剂化物。
aa004：(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]辛二酸，
aa013：(2R)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基硫烷基-丙酸，
aa019：(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4，4-二氟-丁酸，
aa023：(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-(3-噻吩基)丙酸，
aa028：(2S)-3-(3，4-二氯苯基)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酸，
aa043：(2S)-5，5-二氯-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]戊酸，
aa056：(2R)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-2-甲基-丙酸，
aa098：(2S，3S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸，
aa099：(2S，3R)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸，
aa100：(2S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-3，3-二甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸，
aa111：(2R)-3-烯丙氧基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酸，
aa136：(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(丙基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸，
aa174：(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(丙基)氨基]-3-(对甲苯基)丙酸，
aa210：(2S)-2-环戊基-2-[乙基(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]乙酸，
aa220：(2S)-4-(4-氯-3，5-二氟-苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa229：(2S)-4-(苯并噻吩-5-基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa233：(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]丁酸，
aa235：(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]丁酸，
aa239：(2S，4S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-4-甲基-吡咯烷-2-羧酸，
aa244：(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-5，5-二氟-戊酸，
aa246：(2S，4R)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-4-丙氧基-吡咯烷-2-羧酸，
aa250：(2R)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-丙氧基-丙酸，
aa264：(2S，3R)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-3-羟基-吡咯烷-2-羧酸，
aa265：(2S，3S)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-3-羟基-吡咯烷-2-羧酸，
aa268：(1S，2S，5R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸，
aa279：(2S，4R)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-4-四氢吡喃-2-基氧基-吡咯烷-2-羧酸，
aa281：(2S，4R)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-羧酸，
aa331：(2S)-3-乙基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]戊酸。
aa389：(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(丙基)氨基]-4-甲基-戊酸，
aa391：(2S，3R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-丙氧基-丁酸，
aa397：(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(丙基)氨基]-3-异戊氧基-丙酸，
aa398：(2S)-3-(环丁氧基)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(丙基)氨基]丙酸，
aa399：(2S)-4-(7-氯-1-甲基-吲哚-5-基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa400：(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-(2-氟-3-甲基-苯并噻吩-5-基)丁酸，
aa401：(2S)-4-(7-氯苯并噻吩-5-基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa402：(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-(1-甲基吲哚-6-基)丁酸，
aa403：(2S)-4-(1，3-二甲基吲哚-6-基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa404：(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-(1，2，3-三甲基吲哚-6-基)丁酸，
aa405：(2S)-4-(2，3-二甲基苯并噻吩-5-基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa406：(2S)-4-(3-氯-4-乙基-苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa407：(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-[4-(甲氧基甲基)-3，5-二甲基-苯基]丁酸，
aa408：(2S)-4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa409：(2S)-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa410：(2S)-4-[4-(二氟甲基)-3，5-二氟-苯基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa411：(2S)-4-(4-氯-3，5-二甲基-苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丁酸，
aa414：(2S，4R)-4-(环戊氧基)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸，
aa415：(2S，4R)-4-(环丁氧基)-1-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸，
aa423：(3S)-3-环丁基-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酸，
aa424：(3R)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]戊酸，
aa425：(3S)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲基-戊酸，
aa426：(3S)-3-环己基-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酸，和
aa443：(2S)-2-[丁-3-烯基(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]-3-(对甲苯基)丙酸。
(一般制法)
对本发明的环状化合物和寡肽化合物、以及用于制备这些化合物的非天然氨基酸的一般制备法进行说明。此外，在本说明书中，有时将环状化合物称为“环状肽化合物”。在本说明书中，肽化合物的“环状部”意味着2个以上的氨基酸残基连接而形成的环状部分。
肽化合物的化学合成方法
作为本说明中的肽化合物、或环状化合物的化学合成方法，示例使用了液相合成法、Fmoc合成或Boc合成等的固相合成法和它们的组合等。在Fmoc合成中，主链氨基被Fmoc基保护，侧链官能团根据需要被t-Bu基、THP基、Trt基等碱性的、不被切断的保护基保护，例如哌啶等，以不保护主链羧酸的氨基酸为基本单位。作为基本单位，除此之外，只要是具有Fmoc保护的氨基与羧基的组合，就没有特别限定。例如可以将二肽或三肽等作为基本单位，可以在该二肽或该三肽中含有的氮原子的取代基和/或侧链之间形成环状结构。配置在N末端的基本单位可以是Fmoc氨基酸以外的。例如，可以是Boc氨基酸，也可以是Tfa基或Ns基，也可以是不具有氨基的羧酸类似物。主链羧基或主链羧基被适当的保护基保护的侧链上具有羧基的氨基酸的侧链羧基通过与固相载体的官能团的化学反应加载于固相上。然后，通过哌啶或DBU等碱基脱保护Fmoc基，通过使新产生的氨基与随后添加的基本单位的具有羧基的保护氨基酸发生缩合反应，生成肽键。在缩合反应中，作为羧基的活化剂，可以有DIC与HOBt的组合、DIC与HOAt的组合、HATU与DIPEA的组合等各种组合。通过反复进行脱Fmoc基与随后的肽键生成反应，可以生成所需的肽序列。得到所需的序列后，从固相切割，并根据需要对导入的侧链官能团的保护基进行脱保护。另外，从固相切割之前，也可以进行肽的结构转化或环化。从固相切割和脱保护可以在相同条件下进行，例如90：10的TFA/H2O，也可以根据需要在不同条件下进行脱保护。从固相切割，既可以用1％的TFA等弱酸进行切割，也可以利用可以用含Pd催化剂等进行脱保护的保护基，利用二者的化学反应的正交性。还可以在这些步骤之间或最后实施环化等步骤。例如，可以使侧链羧酸与N末端主链的氨基缩合或使侧链氨基与C末端主链的羧酸缩合。另外，可以在侧链和/或氮原子的取代基的2个位置以上导入烯烃，并通过复分解反应使其环化。进一步，还可以将环化产生的双键还原为单键。另外，还可以将环化产生的双键在二碘甲烷-二乙基锌等条件下转化为环丙烷环。此外，这些环化、还原、转化为环丙烷环等步骤，也可以在合成二肽或三肽等基本单位的步骤中实施。此外，C末端侧的羧酸与环化的侧链羧酸之间、N末端侧的主链氨基或羟基与环化的侧链氨基之间、或侧链和/或氮原子的取代基的烯烃与环化的烯烃之间需要反应正交性，如前所述，考虑到保护基的正交性进行保护基的选择。另外，通过在N末端定位氯乙酰基，还可以在半胱氨酸残基的侧链的巯基之间环化。以这种方式得到的反应物可以用反相柱或分子筛色谱柱等进行纯化。这些详细内容记载在例如默克株式会社于2002年5月1日发行的固相合成手册等中。固相合成用树脂可以使用市售的那种，示例CTC树脂、Wang树脂、或SASRIN树脂。
以下示出了利用肽合成机合成肽时使用的加载了氨基酸的树脂的一般合成方法。
将Fmoc氨基酸加载于树脂，可以按照WO2013/100132或WO2018/225864中记载的方法进行。具体地，例如，将2-氯三苯甲基氯树脂与溶剂(例如，脱水二氯甲烷)加入带有过滤器的反应容器中，使树脂膨胀。接下来，将该溶剂与树脂分离，然后，将树脂、溶剂(例如，脱水二氯甲烷)中溶解的无C末端的Fmoc氨基酸、溶剂(例如，脱水甲醇)和碱基(例如，二异丙基乙胺)的混合液加入反应容器中进行混合，将Fmoc氨基酸加载于树脂。将树脂与反应液分离后，将树脂混合到一个或多个溶剂和碱基的混合液(例如，脱水二氯甲烷、脱水甲醇与二异丙基乙胺的混合液)中，洗涤树脂。将树脂用溶剂(例如，二氯甲烷)根据需要多次洗涤后，将树脂与反应液分离。将得到的树脂在减压下干燥过夜，可以得到加载了Fmoc氨基酸的树脂。
(式中，n表示1～11的整数，P1～P11、Q1～Q11、R1～R11分别意味着本说明书中定义的P1～P11、Q1～Q11、R1～R11，L1和L11分别意味着本说明书中记载的L1和L11，L2～L10是单键，○意味着树脂位点)。
此外，在以上结构中，示出了在Fmoc-氨基酸中，树脂上的2-氯三苯甲基通过Fmoc氨基酸的羧酸与酯键结合的情况。
在本说明书中记载的化合物的制备中，如果定义的基团在实施方法的条件下受到了不希望的化学转化，则可以通过使用诸如官能团的保护、脱保护等手段来制备该化合物。此处保护基的选择和引入去除操作，例如，可以列举“Greene’s，“Protective Groups inOrganic Synthesis″(第5版，John Wiley&Sons 2014)”中记载的方法，可以相应于反应条件适当应用它们。另外，也可以根据需要改变取代基导入等反应步骤的顺序。例如，氨基的保护基示例Fmoc、Boc、Cbz、或Alloc基等。这些氨基甲酸酯基可以在氨基甲酸酯化剂与碱基催化剂的存在下，使氨基发生反应而导入。氨基甲酸酯化剂，例如列举Boc2O、BocOPh、FmocOSu、FmocCl、CbzCl、AllocCl等。作为碱基催化剂，例如，可以列举炭酸锂、炭酸钠、炭酸氢钠、碳酸钾、炭酸氢钾、炭酸铯、炭酸氢铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶等。作为氨基的保护基的氨基甲酸酯基可以在碱性条件下、酸性条件下、或加氢分解反应的条件下等除去。
(通过肽化合物的环化合成环状化合物的方法)
将直链状肽化合物转化为环状化合物的方法，可以按照Comprehensive OrganicTransformations、A Guide to Functional Group Preparations，3rd Edition、R.C.Larock著)、或March's Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure、7th Edition、M.B.March著)等中记载的方法，通过在分子内进行键形成反应来实现。还可以在键形成反应之后，进一步进行官能团转化反应。键形成反应，示例羧酸与胺形成的C(O)-N键、利用了氧原子的C-O-C键、C(O)-O键、C(S)-O键、利用了硫原子的C(O)-S键、C(S)-S键、C-S-S-C键、C-S-C键、C-S(O)-C键、C-S(O2)-C键、利用了氮原子的C-N-C键、C＝N-C键、N-C(O)-N键、N-C(S)N键、C(S)-N键等。进一步，列举将铃木反应、Heck反应、Sonogashira反应、复分解反应等过渡金属作为催化剂的C-C键的形成反应等。在键形成反应之后，作为进一步进行的官能团转化反应，示例氧化反应或还原反应。具体地，氧化硫原子，示例转化为磺基亚砜基或磺酸基的反应。另外，示例在碳-碳键中还原三键或双键，转化为双键或单键的还原反应。2个氨基酸在氨基酸的主链中结合时，通过肽键形成闭环结构，但也可以通过2个氨基酸的侧链之间、侧链与主链的结合等，形成2个氨基酸间的共价键。以下的黑色圆圈或黑色四边形表示氨基酸残基，连接的黑色圆圈或黑色四边形表示通过酰胺键连接的肽链。构成肽链的氨基酸残基数没有特别限制，氨基酸残基的数目不限于以下示例的黑色圆圈或黑色四边形的数目。
(环状化合物的一般制法1)
具有直链部的环状化合物的环状部用活化试剂使N末端的氨基和C末端侧的侧链的羧基(例如，天冬氨酸或其衍生物的情况下，L＝-CH2-，谷氨酸或其衍生物的情况下，L＝-CH2CH2-)活化，或可以在转化为活性酯后，在分子内进行缩合反应，形成C(O)-N键使其环化。
(环状化合物的一般制法2)
在环状化合物的一般制法1中记载的直链部为C-Term的环状化合物中，用活化试剂使N末端的氨基和C末端侧的侧链的羧基(例如，天冬氨酸或其衍生物的情况下，L＝-CH2-，谷氨酸或其衍生物的情况下，L＝-CH2CH2-)活化，或可以在转化为活性酯后，在分子内进行缩合反应，形成C(O)-N键使其环化。
(环状化合物的一般制法3)
(用卤烷基与SH基环化的方法)
具有直链部的环状化合物的环状部，可以通过使氨基酸残基的卤烷基和氨基酸残基的巯基在分子内反应，形成C-S-C键使其环化。在环状化合物的一般制法1中记载的直链部为C-Term的环状化合物中也同样，可以通过使氨基酸残基的卤烷基和氨基酸残基的巯基在分子内反应，形成C-S-C键使其环化。此外，也可以氧化硫原子转化为磺基亚砜、磺酸，形成C-S(O)-C键、C-S(O2)-C键。
(用乙烯基与SH基环化的方法)
具有直链部的环状化合物的环状部，可以通过使氨基酸残基的乙烯基和氨基酸残基的巯基在分子内反应，形成C-S-C键使其环化。在环状化合物的一般制法1中记载的直链部为C-Term的环状化合物中也同样，可以通过使氨基酸残基的乙烯基和氨基酸残基的巯基在分子内反应，形成C-S-C键使其环化。此外，也可以氧化硫原子转化为磺基亚砜、磺酸，形成C-S(O)-C键、C-S(O2)-C键。
(用乙炔基与SH基环化的方法)
具有直链部的环状化合物的环状部，可以通过使氨基酸残基的乙炔基和氨基酸残基的巯基在分子内反应，形成C-S-C键使其环化。在环状化合物的一般制法1中记载的直链部为C-Term的环状化合物也同样，可以通过使氨基酸残基的乙炔基和氨基酸残基的巯基在分子内反应，形成C-S-C键使其环化。此外，也可以氧化硫原子转化为磺基亚砜、磺酸，形成C-S(O)-C键、C-S(O2)-C键。也可以还原双键位点转化为单键。
(用乙烯基与乙烯基环化的方法)
具有直链部的环状化合物的环状部，可以通过使氨基酸残基的不同乙烯基之间在分子内反应，形成C-C键使其环化。在环状化合物的一般制法1中记载的直链部为C-Term的环状化合物也同样，可以通过使氨基酸残基的不同乙烯基彼此在分子内反应，形成C-C键使其环化。
(用叠氮基与乙炔基形成三唑环进行环化的方法)
具有直链部的环状化合物的环状部，可以通过使氨基酸残基的叠氮基和氨基酸残基的乙炔基在分子内反应，形成三唑环使其环化。在环状化合物的一般制法1中记载的直链部为C-Term的环状化合物也同样，可以通过使氨基酸残基的叠氮基和氨基酸残基的乙炔基在分子内反应，形成三唑环使其环化。
以下示出了肽修饰的肽化合物的一般制法。在以下方案中，Pn表示氮原子的取代基，Rn与Qn表示氨基酸的侧链，黑色圆圈表示氨基酸残基，连接的黑色圆圈表示通过酰胺键连接的肽链，m表示氨基酸的残基数可以取1以上的任意整数值。
(含有N-烷基氨基酸的肽的制备法)
含有N-烷基氨基酸的肽除了使用Fmoc保护的N-烷基氨基酸作为原料，按照本实施例中记载的一般肽合成法进行合成的方法外，还可以通过以下方法所示的树脂上的N末端的氮的烷基化来制备。具体地，加载于树脂的肽的N末端的Tfa酰胺(三氟乙酰胺)的氮在碱性条件下与卤素化烷基发生反应，然后参考Organic Letters，2008，10，4815-4818等用还原剂处理，可以制备N末端具有目标N-烷基氨基酸的肽。进一步，按照本实施例中记载的一般肽合成法，通过延伸肽和从树脂切割、环化、脱保护、纯化，可以制备环状化合物。
作为向N末端的氮导入Pn的另一种方法，也可以应用以下方法所示的NatureProtocols，2012，7，432-444中记载的方法。具体地，将加载于树脂的肽的N末端的胺诱导到Ns取代体中，通过光延反应导入Pn，然后通过进行Ns基的脱保护，可以得到N末端具有目标Pn的肽。进一步，按照本实施例中记载的一般肽合成法，可以通过延伸肽和从树脂切割、环化、脱保护、纯化，制备环状化合物。
作为含有在氮原子上导入Pn的甘氨酸的肽的合成法，除了使用在Fmoc保护的氮原子上导入Pn的甘氨酸作为原料，按照本实施例中记载的一般肽合成法进行合成的方法外，还可以通过以下方法所示的N末端的卤素化碳与胺的取代反应来制备。具体地，相对于使碘乙酸与N末端的胺发生反应，参考Organic Letters，2010，12，4928-4931等，通过与任意伯胺反应，可以得到N末端上具有在目标氮原子上导入Pn的甘氨酸的肽。进一步，按照本实施例中记载的一般肽合成法，可以通过延伸肽和从树脂切割、环化、脱保护、纯化，制备环状化合物。
(侧链上含有芳基氧基或杂芳基氧基的肽的制备法)
侧链上含有芳基氧基或杂芳基氧基的肽，除了使用侧链上具有目标芳基氧基或杂芳基氧基的Fmoc氨基酸作为原料，按照本实施例中记载的一般肽合成法进行制备的方法外，还可以将以下方法所示的侧链上具有醇的肽作为前体，参考Organic Letters，2014，16，4944-4947或Tetrahedron Letters，2003，44，3863-3865等来制备。具体地，通过将侧链上具有醇的肽在乙酸铜(II)的存在下，与三芳基硼氧烷-吡啶络合物发生反应，可以制备侧链上具有芳基氧基或杂芳基氧基的肽。
侧链上具有除芳基氧基或杂芳基氧基以外的醚基的肽，除了使用侧链上具有目标醚基的Fmoc氨基酸作为原料，按照本实施例中记载的一般肽合成法进行制备的方法外，还可以将以下方法所示的侧链上具有醇的肽作为前体，参考Journal of MedicinalChemistry，2011，54，4815-4830中记载的方法或Journal of Medicinal Chemistry，2014，57，159-170中记载的方法来制备。具体地，通过使具有醇的肽在氧化银(I)的存在下使卤素化烷基发生反应的方法，或使用氢氧化钠水溶液作为碱基，在四烷基膦铵盐等相间移动催化剂的存在下使卤素化烷基发生反应的方法，可以制备侧链上具有目标醚基的肽。
(侧链上含有芳基或杂芳基的肽的制备法)
侧链上具有芳基或杂芳基的肽，除了使用侧链上具有目标芳基或杂芳基的Fmoc氨基酸作为原料，按照本实施例中记载的一般肽合成法进行制备的方法外，还可以将以下方法所示的侧链上具有羧酸的肽作为前体，参考J.Am.Chem.Soc.，2016，138，5016-5019中记载的方法等来制备。具体地，通过使用N-羟基邻苯二甲酰亚胺活化侧链上具有羧酸的肽，并与任意芳基卤化物或杂芳基卤化物发生反应，可以制备侧链上具有目标芳基或杂芳基的肽。
另外，使用在氮原子的取代基和/或侧链上具有羧酸，在分子内的另一氮原子的取代基和/或侧链上具有芳基卤化物或杂芳基卤化物的肽，可以制备肽主链交联的肽化合物。具体地，通过N-羟基邻苯二甲酰亚胺活化具有羧酸的肽，并与分子内的芳基卤化物或杂芳基卤化物反应而交联，可以制备交联型的化合物。
作为侧链上具有芳基或杂芳基的肽的制备法的另一种方法，也可以通过使用以下方法所示的侧链上具有硼酸的肽作为前体的铃木偶联来合成。具体地，使用侧链上具有硼酸的Fmoc氨基酸作为原料合成前体肽，在钯催化剂的存在下，通过与任意芳基卤化物发生反应，可以制备目标侧链上具有芳香环的肽。
另外，使用在氮原子的取代基和/或侧链上具有硼酸，在分子内的另一氮原子的取代基和/或侧链上具有芳基卤化物的肽，可以制备肽主链交联的肽化合物。具体地，具有硼酸的肽在钯催化剂的存在下，通过与分子内的芳基卤化物发生反应而交联，可以制备交联型的化合物。
另外，使用在氮原子的取代基和/或侧链上具有烯烃，在分子内的另一氮原子的取代基和/或侧链上具有芳基卤化物的肽，可以制备用含有亚芳基的亚烷基交联的肽化合物。具体地，通过对烯烃的硼氢化反应转化为硼化合物，然后在钯催化剂的存在下，与分子内的芳基卤化物发生反应而交联，可以制备交联型的化合物。
(侧链上含有酰胺基的肽的制备法)
侧链上具有酰胺基的肽除了将侧链上具有目标酰胺基的Fmoc氨基酸作为原料进行合成的方法外，还可以通过以下方法所示的侧链上具有羧酸的肽作为前体的酰胺化来合成。具体地，通过对侧链上具有被保护的羧酸的肽进行脱保护，合成侧链上具有羧酸的前体肽，使用HATU等作为缩合剂，使其与任意胺基缩合，可以得到目标侧链上具有酰胺基的肽。
另外，使用在氮原子的取代基和/或侧链上具有羧酸，在分子内的另一氮原子的取代基和/或侧链上具有氨基的肽，可以制备肽主链交联的肽化合物。具体地，进行脱保护合成具有羧酸和氨基的前体肽，通过使用HATU等缩合剂使其缩合，通过分子内酰胺化反应而交联，可以制备交联型的化合物。
(可在侧链上含有双键的、含有高度取代的结构的肽的合成)
可在侧链上含有双键的、含有高度取代的结构的肽的合成，除了将目标侧链上具有双键的Fmoc氨基酸作为原料进行合成的方法外，还可以通过末端烯烃的官能团化来制备。具体地，按照本实施例中记载的一般肽合成法合成侧链上具有末端烯烃的肽，进一步通过烯烃复分解反应与具有任意末端烯烃的底物偶联，可以转化为具有高度取代的烯烃的侧链。此外，也可以通过加氢反应还原烯烃，转化为对应的侧链。
另外，使用在氮原子的取代基和/或侧链上具有多个双键的肽，可以制备肽主链交联的肽化合物。具体地，按照本实施例中记载的一般肽合成法，合成在氮原子的取代基和/或侧链的2个位置上具有烯烃的肽，进一步参照Nature Protocols，2011，6，761-771，通过烯烃复分解反应将2个位置的烯烃交联，可以制备交联型的化合物。此外，通过加氢反应还原烯烃，可以制备用饱和亚烷基交联的化合物。
另外，作为上述交联型的化合物，使用氮原子的取代基和/或侧链上含有具有含有烯烃的取代基的芳基的肽，可以制备通过含有亚芳基和双键的二价基团交联的肽化合物。具体地，按照本实施例中记载的一般肽合成法合成氮原子的取代基和/或侧链上具有含有烯烃的芳基，在分子内的另一氮原子的取代基和/或侧链上具有烯烃的肽，通过烯烃复分解反应将2个位置的烯烃交联，可以制备交联型的化合物。此外，通过加氢反应还原烯烃，可以制备用含有亚芳基的亚烷基交联的化合物。
(侧链上含有三唑的肽的合成)
侧链上具有三唑的肽可以通过与叠氮基的点击反应来制备。具体地，按照本实施例中记载的一般肽合成法合成侧链上具有叠氮基的肽，进一步参考Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，2009，19，4130-4133等，在碘化铜(I)的存在下，通过与任意乙炔偶联，可以制备侧链上具有叠氮基的肽化合物。
另外，使用在氮原子的取代基和/或侧链上具有叠氮基，在分子内的另一氮原子的取代基和/或侧链上具有乙炔的肽，可以制备肽主链交联的肽化合物。具体地，具有叠氮基的肽在钯催化剂的存在下，通过与分子内的乙炔发生反应而交联，可以制备交联型的化合物。
(侧链上含有炔基取代的芳基的肽的合成)
侧链上含有炔基取代的芳基的肽的合成可以通过与卤素化芳基的薗头偶联反应来制备。具体地，按照本实施例中记载的一般肽合成法合成侧链上具有碘化芳基的肽，进一步，在碘化铜(I)的存在下，通过与任意乙炔偶联，可以将其转化为具有侧链炔基取代的芳基的肽化合物。
另外，使用在氮原子的取代基和/或侧链上具有卤素化芳基，在分子内的另一氮原子的取代基和/或侧链上具有乙炔的肽，可以制备肽主链交联的肽化合物。具体地，具有碘化芳基的肽在碘化铜(I)的存在下，可以通过与分子内的乙炔偶联而交联，制备交联型的化合物。
(寡肽化合物的一般制法)
以下示出了在氮原子的取代基和侧链之间形成环状结构的寡肽的一般制法。在以下方案中，PG1和PG1’表示氮原子的保护基，PG2和PG2’表示氧原子的保护基，Rn-1、Rn、Rn+1、Qn表示氨基酸的侧链，Pn-1、Pn、Pn+1表示氮原子的取代基，Y1和Y2分别表示氢、卤素或烷基。在以下所示的氨基酸的制备方法中，有时目标官能团以外发生化学反应。在这种情形中，通过向非目标官能团导入保护基，可以只进行所需的反应。这种保护基的引入去除反应，例如，可以列举“Greene’s，“Protective Groups in Organic Synthesis”(第5版，John Wiley&Sons 2014)”中记载的方法。化合物的官能团的转化反应可以参照Larock的ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations(第5版)或Smith的March's Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(第8版)。
氨基酸的氮原子的取代基和另一氨基酸的侧链形成环状结构的寡肽化合物可以应用以下方法合成。对于保护氨基酸，通过在碱存在下使具有烯烃的烷化剂作用，可以导入具有烯烃的烷基。然后通过缩合C末端被保护的任意氨基酸，可以在C末端侧延伸任意氨基酸。缩合反应，作为羧基的活化剂，可以有DIC与HOBt的组合、DIC与HOAt的组合、HATU与DIPEA的组合等各种组合。然后脱保护氮原子的保护基后，可以延伸侧链上具有烯烃的保护氨基酸。然后通过复分解反应，可以环化分子内的烯烃。然后通过脱保护C末端的保护基，可以制备在氮原子的取代基和侧链之间形成包含双键的环状结构的无C末端的寡肽化合物。
另外，应用形成包含双键的环状结构的寡肽化合物，可以制备具有双键转化为单键的环状结构的寡肽化合物。具体地，通过加氢反应还原形成包含双键的环状结构的C末端保护体，然后通过脱保护C末端的保护基，可以制备在氮原子的取代基和侧链之间通过亚烷基形成环状结构的无C末端的寡肽化合物。
进一步，应用形成包含双键的环状结构的寡肽化合物，可以制备具有双键转化为环丙烷环，具有交联结构的寡肽化合物。具体地，对于形成包含双键的环状结构的C末端保护体，通过二碘甲烷-二乙基锌等条件，可以将双键转化为环丙烷环。然后通过脱保护C末端的保护基，可以制备双键转化为环丙烷环，具有交联结构的寡肽化合物。
氨基酸的氮原子的取代基和另一氨基酸的侧链形成环状结构的寡肽化合物也可以应用以下方法合成。对于保护氨基酸，按照Freidinger等人的方法(J.Org.Chem.，1983，48(1)，77-81)使醛作用，可以得到环状保护基导入的噁唑烷酮体。然后，按照Nguyen等人的方法(Synthesis，2009，12，1991)，通过应用具有烯烃的硅化合物进行开环反应，可以导入氮原子上具有烯烃的烷基。然后通过缩合C末端被保护的任意氨基酸，可以在C末端侧延伸任意氨基酸。然后脱保护氮原子的保护基后，可以延伸侧链上具有烯烃的保护氨基酸。然后通过复分解反应，可以环化分子内的烯烃。然后通过脱保护C末端的保护基，可以制备在氮原子的取代基和侧链之间形成包含双键的环状结构的无C末端的寡肽化合物。
包含侧链上被烯基(y＝0～2)取代的芳基的寡肽，可以通过与具有卤素化芳基与烯基的硼化合物的铃木偶联反应制备。具体地，将侧链上具有碘化芳基的肽按照本实施例中记载的一般寡肽合成法合成，在钯催化剂存在下，通过与具有任意烯基的硼化合物偶联，可以转化为侧链上具有被烯基(y＝0～2)取代的芳基的寡肽化合物。
氨基酸的氮原子的取代基和另一氨基酸的侧链通过酰胺键形成环状结构的寡肽化合物可以用以下方法合成。具体地，将C末端被保护的肽按照本实施例中记载的一般合成法合成，通过脱保护N末端，然后与包含具有保护基的氨基的醛化合物的还原性氨基化反应，可以向N取代基导入包含具有保护基的氨基的烷基。然后，通过与包含侧链上具有保护基的羧基的保护氨基酸缩合后，除去羧基和氨基的保护基后在分子内缩合，脱保护C末端，可以转化为氨基酸的氮原子的取代基和另一氨基酸的侧链通过酰胺键形成环状结构的寡肽化合物。
(树脂上的肽化合物的环化法)
具有环状化合物和环状结构的寡肽化合物，除了按照本实施例中记载的方法环化外，还可以通过以下方法所示的树脂上的复分解反应进行环化。具体地，作为加载于树脂的肽，按照本实施例中记载的一般肽合成法合成氮原子的取代基和/或侧链的2个位置上具有烯烃的肽，通过复分解反应环化2个位置的烯烃，可以制备具有环状结构的化合物。进一步，按照本实施例中记载的一般肽合成法，通过肽延伸和从树脂切割、环化、脱保护、纯化，可以制备具有环状化合物和环状结构的寡肽化合物。
(非天然氨基酸的一般制法)
以下示出了氨基酸的氮原子被保护的无C末端的非天然氨基酸的一般制法。在以下方案中，PG1和PG1’表示氮原子的保护基、PG2和PG2’表示氧原子的保护基，PG3和PG4表示氨基酸的侧链的保护基，Rn和Qn表示氨基酸的侧链，Pn表示氮原子的取代基，P’表示C1-C5烷基，R、R’、R”、R”’分别表示氢或氨基的取代基。在以下所示的氨基酸的制备方法中，有时目标官能团以外发生化学反应。在这种情形中，通过向非目标官能团导入保护基，可以只进行所需的反应。这种保护基的引入去除反应，例如，可以列举“Greene’s，“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第5版，John Wiley&Sons 2014)”中记载的方法。化合物的官能团的转化反应可以参照Larock的Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations(第5版)或Smith的March's Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(第8版)。
在向氨基酸的氮原子导入保护基(PG1)的非天然氨基酸的制备中，可以应用以下方法。对可从商业供应商处获得的无N末端的氨基酸，通过按照常规方法进行保护基导入反应和根据需要进行脱保护反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的氮原子导入保护基(PG1’)的非天然氨基酸的制备可以应用以下方法。向可从商业供应商处获得的N末端导入保护基(PG1)的氨基酸，通过按照常规方法进行脱保护反应和保护基导入反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的氮原子的取代基(Pn)导入氨基烷基的非天然氨基酸的制备可以应用以下方法。按照King等人的方法(Tetrahedron Letters，2002，43(11)，1987-1990)，使氨基醇与可从商业供应商处获得的溴乙酸酯衍生物反应，然后向氮原子导入保护基(PG1)。然后，按照Dess等人的方法(J.Org.Chem.，1983，48(22)，4155-4156)氧化羟基后，按照Borch等人的方法(J.Org.Chem.1972，37(10)，1673-1674)对醛基进行还原性氨基化反应，导入氨基。然后通过脱保护氧原子的保护基，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
N-取代氨基酸也可以通过导入氨基酸的氮原子的取代基(Pn)的以下方案制备。在碱的存在下，使胺(PnNH2)与可从商业供应商处获得的溴乙酸酯衍生物反应，然后向氮原子导入保护基(PG1)。然后通过脱保护氧原子的保护基，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。按照Freidinger等人的方法(J.Org.Chem.，1983，48(1)，77-81)使醛作用于可从商业供应商处获得的无C末端的氨基酸，可以得到导入环状保护基的噁唑烷酮体。然后，通过进行开环反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的氮原子导入Pn基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过在碱存在下使烷化剂(Pn-X)作用于商业上可获得的无C末端的氨基酸，可以导入Pn基。然后通过按照常规方法进行脱保护反应和保护基导入反应，可以制备无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链导入酰胺基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过使胺(R”R”’NH)作用于脱保护商业上可获得的保护氨基酸(n＝1或2)得到的羧酸，可以向侧链导入酰胺基。然后通过脱保护C末端的保护基，可以制备无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链上导入酰胺基，向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。按照Freidinger等人的方法(J.Org.Chem.，1983，48(1)，77-81)使醛作用于商业上可获得的保护氨基酸(n＝1或2)，可以得到环状保护基导入的噁唑烷酮体。然后，脱保护侧链的保护基后，使胺(R”R”’NH)作用，可以得到酰胺体。然后，通过进行开环反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链导入氨基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过使胺(R”R”’NH)作用于商业上可获得的保护氨基酸(n＝1或2)的羧基，可以向侧链导入酰胺基。然后，按照Reeves等人的方法(Advanced Synthesis&Catalysis，2013，355(1)，47-52)，通过进行还原反应，然后脱保护C末端的保护基，可以制备无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链上导入氨基，向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过使胺(R”R”’NH)作用于被环状保护基保护的氨基酸(n＝1或2)的羧基，可以向侧链导入酰胺基。然后，按照Reeves等人的方法(Advanced Synthesis&Catalysis，2013，355(1)，47-52)，通过进行还原反应，然后进行开环反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链导入氟代烷基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过将商业上可获得的保护氨基酸(n＝1或2)的羧基按照常规方法还原转化为醛基，然后，按照常规方法导入氟原子，可以将醛基转化为二氟甲基。然后通过脱保护C末端的保护基，可以制备无C末端的非天然氨基酸。
制备向氨基酸的侧链导入卤代烷基，进一步向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的非天然氨基酸的方法可以通过以下方案进行。将被环状保护基保护的氨基酸(n＝1或2)的羧基按照常规方法还原转化为醛基，然后，按照常规方法导入卤素原子，可以将醛基转化为二卤素化甲基。然后通过开环C末端的环状保护基，可以制备无C末端的非天然氨基酸。
另外，通过下述所示方法也可以制备向氨基酸的侧链导入卤代烷基，此外，向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链导入芳基、或杂芳基(在方案中，这些基称为“Ar”)的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过使N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)作用于保护氨基酸(n＝1或2)的羧基，可以向侧链导入NHPI基。按照Huihui等人的方法(J.Am.Chem.Soc.，2016，138(15)，5016-5019)，通过使芳基卤化物、或杂芳基卤化物作用，可以制备导入了芳基、或杂芳基，侧链上具有芳烷基、或杂芳烷基的非天然氨基酸。然后通过脱保护C末端的保护基，可以制备无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链上导入芳基、或杂芳基(在方案中，这些基称为“Ar”)，此外，向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过使N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)作用于被环状保护基保护的氨基酸(n＝1或2)的羧基，可以向侧链上导入NHPI基。按照Huihui等人的方法(J.Am.Chem.Soc.，2016，138(15)，5016-5019)，通过使芳基卤化物、或杂芳基卤化物作用，可以制备导入了芳基、或杂芳基，被侧链上具有芳烷基、或杂芳基烷基的环状保护基保护的非天然氨基酸。然后，通过进行开环反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链导入芳基、或杂芳基(在方案中，这些基称为“Ar”)的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。向商业上可获得的保护氨基酸(n＝0或1)导入保护基后，按照He等人的方法(Org.Lett.2014，16(24)，6488-6491)，通过使芳基卤化物、或杂芳基卤化物作用，可以制备导入了芳基、或杂芳基，侧链上具有芳烷基、或杂芳烷基的非天然氨基酸。然后，通过进行脱保护反应和保护基导入反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链的芳烷基导入卤素原子的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过按照Ishiyama等人的方法(J.Am.Chem.Soc.2002，124(3)，390-391)的方法，可以向可以具有氨基酸的侧链的取代基(Ra)的芳烷基团导入硼酸酯。按照Lindner等人的方法(Chem.Eur.J.，2016，22，13218-13235)，导入的硼基应用N-卤素化琥珀酰亚胺，可以导入卤素原子。通过对此处得到的非天然氨基酸，根据需要适当进行保护基的引入去除，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
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向氨基酸的侧链的芳烷基导入卤素原子，此外，向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。通过按照Ishiyama等人的方法(J.Am.Chem.Soc.2002，124(3)，390-391)的方法，可以向具有可以具有氨基酸的侧链的取代基(Ra)的芳烷基的氨基酸的芳基团可以导入硼酸酯。按照Lindner等人的方法(Chem.Eur.J.，2016，22，13218-13235)，导入的硼基应用N-卤素化琥珀酰亚胺，可以导入卤素原子。此处得到的非天然氨基酸通过根据需要适当进行保护基的引入去除，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
制备具有任选被氨基酸的侧链取代的烷氧基、或芳烷氧基(RbO)的非天然氨基酸的方法，可以通过以下方案进行。按照常规方法向商业上可获得的丝氨酸衍生物(n＝1或2)导入硝基苯磺酰基(Ns)后，按照Mitsunobu等人的方法(Synthesis，1981，1，1-28)可以得到环化体。通过在BF3·OEt2等路易斯酸存在下，用适当的醇(RbOH)环化体开环，可以得到丝氨酸醚体。此处得到的非天然氨基酸通过根据需要进行适当保护基的引入去除，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
制备具有任选被氨基酸的侧链取代的烷氧基、或芳烷氧基(RbO)的非天然氨基酸的方法，可以通过以下方案进行。按照常规方法在BF3·OEt2等路易斯酸存在下，通过用适当的醇(RbOH)使商业上可获得的环状化合物(n＝1或2)开环，可以得到丝氨酸醚体。此处得到的非天然氨基酸通过根据需要适当进行保护基的引入去除，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
具有任选被氨基酸的侧链取代的烷氧基、或芳烷氧基(RbO)的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。按照Williamson的方法(Liebigs Ann.Chem.1851，77，37-49)，在适当的碱存在下，将烷化剂(Rb-X)作用于商业上可获得的丝氨酸衍生物(n＝1或2)，可以得到丝氨酸醚体。在Rb进一步具有可以转化的官能团的情形中，通过另外进行官能团转化，可以将Rb转化为目标官能团。作为额外的官能团转化，示例多键的还原反应等。此处得到的非天然氨基酸接下来通过进行脱保护反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
制备具有任选被氨基酸的侧链取代的烷氧基、或芳烷氧基(RbO)的非天然氨基酸，进一步向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的非天然氨基酸的方法可以通过以下方案进行。按照Freidinger等人的方法(J.Org.Chem.，1983，48(1)，77-81)使醛作用于商业上可获得的丝氨酸衍生物、或通过上述方法制备的丝氨酸衍生物(n＝1或2)，可以得到导入了环状保护基的噁唑烷酮体。然后，通过进行开环反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
氨基酸的侧链上具有保护羟基的非天然氨基酸可以通过以下方案进行。对商业上可获得的丝氨酸衍生物、或通过上述方法制备的丝氨酸衍生物(n＝1或2)，通过适当进行保护基的引入去除反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
氨基酸的侧链上具有保护羟基，进一步，向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。按照Freidinger等人的方法(J.Org.Chem.，1983，48(1)，77-81)使醛作用于商业上可获得的丝氨酸衍生物、或通过上述方法制备的丝氨酸衍生物(n＝1或2)，可以得到导入了环状保护基的噁唑烷酮体。然后，通过进行开环反应和保护基导入反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向环状氨基酸的羟基导入取代基(Rc)的环状非天然氨基酸可以通过以下方案制备。对商业上可获得的环状氨基酸，通过适当进行官能团导入反应，可以转化为目标-ORc基。作为官能团的转化反应，按照Williamson的方法(Liebigs Ann.Chem.1851，77，37-49)，在适当的碱存在下，使烷化剂(Rc-X)作用，可以生成醚键。在Rc进一步具有可以转化的官能团的情形中，通过另外进行官能团转化，可以将Rc转化为目标官能团。然后，通过进行脱保护反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向环状氨基酸的羟基导入保护基(PG3)的环状非天然氨基酸可以通过以下方案制备。对商业上可获得的环状氨基酸，通过适当进行保护基的引入去除反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
向氨基酸的侧链导入硼酸的非天然氨基酸可以通过以下方案制备。按照Lee等人的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19(17)，4887-5274)使醛作用于商业上可获得的甘氨酸衍生物，可以得到导入硼酸酯的非天然氨基酸。然后，通过适当进行保护基的引入去除反应，可以制备目标无C末端的非天然氨基酸。
(侧链上具有羧基的Fmoc的非天然氨基酸的合成1)
侧链上具有羧基的Fmoc非天然氨基酸可以通过以下方案制备。可从商业供应商处获得的，侧链的羧基被PG3保护的起始原料(n＝1或2)的主链羧基在DIC等缩合剂存在下与胺(R”R”’NH)缩合，可以转化为酰胺基。然后，通过进行PG3的脱保护反应，可以制备目标侧链上具有羧基的Fmoc非天然氨基酸。
(侧链上具有羧基的Fmoc的非天然氨基酸的合成2)
侧链上具有羧基，进一步，向氨基酸的氮原子导入-CH2-P’基的Fmoc非天然氨基酸可以通过下述方案制备。可从商业供应商处获得的，侧链羧基被PG3保护的起始原料(n＝1或2)的主链羧基在DIC等缩合剂存在下与胺(R”R”’NH)缩合，可以转化为酰胺基。然后，通过进行PG3的脱保护反应，可以制备目标侧链上具有羧基的Fmoc非天然氨基酸。
(侧链上具有乙烯基卤化物的Fmoc非天然氨基酸的合成)
侧链上具有乙烯基卤化物的Fmoc非天然氨基酸可以通过下述方案，按照Shendage等人的方法(Eur.J.Org.Chem.，2005，719-727)合成。对于可从商业供应商处获得的Boc-2-叔丁基-3-甲基咪唑烷-4-酮，在碱存在下，使侧链上具有乙烯基卤化物的烷化剂反应，通过文献记载的方法，可以制备目标侧链上具有乙烯基卤化物的Fmoc非天然氨基酸。
侧链上包含硫醚基的非天然氨基酸(n＝1或2)可以通过以下方案制备。对侧链巯基被保护的氨基酸进行羧酸的酰胺化，在巯基的脱保护之后使羧酸被保护的卤素化乙酸反应，形成硫醚键。然后通过进行侧链羧酸的脱保护，可以制备侧链上具有硫醚基的氨基酸。
肽主链中含有硫醚基的肽可以通过使用上述侧链上具有硫醚基的氨基酸作为原料来制备，作为另一种方法，也可以通过使N末端的溴乙酸酰胺与半胱氨酸的侧链反应的Roberts等人的方法(Tetrahedron Letters，1998，39，8357-8360)，另外使N末端的氯乙酸酰胺与半胱氨酸的侧链反应的Robey等人的方法(Journal of Peptide Research，2000，56，115-120)来制备。
另外，在本发明的化合物、其盐、或这些溶剂化物中，包含经上述各反应步骤得到的目标化合物的全部立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体(包含顺式和反式几何异构体))、前述异构体的外消旋体和其它混合物。例如，本发明的化合物可以具有1个以上的不对称点，在本发明中包含这样的化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物和对映异构体。
在本发明的化合物作为自由体获得的情形中，该化合物可以按照常规方法转化为该化合物可以形成的盐或它们的水合物或溶剂化物的状态。
另外，在本发明的化合物作为该化合物的盐、水合物、或溶剂化物获得的情形中，该化合物可以按照常规方法转化为该自由体。
<药物组合物>
本发明提供药物组合物，其包含本发明的环状化合物、或本发明的寡肽化合物。
本发明的药物组合物，除本发明的化合物、其盐、或它们的溶剂化物外，还可以导入药物上可接受的载体，可以用公知的方法制剂化。制剂化中可以使用通常使用的赋形剂、结合剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂，或根据需要可以使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、界面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等，通常配制作为药品制剂的原料使用的成分按照常规方法制剂化。
例如，在制备口服制剂时，在加入本发明的化合物或其盐和赋形剂，再根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等，按照常规方法制成散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包膜片剂、胶囊剂等。
作为这些成分，例如列举大豆油、牛脂、合成甘油酯等动植物油等；流动石蜡、角鲨烷、固体石蜡等烃；辛基十二醇肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸异丙酯等酯油；十六十八醇、山嵛醇等高级醇；硅树脂；硅油；聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等表面活性剂；羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等水溶性高分子；乙醇、异丙醇等低级醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖；无水硅酸、硅酸铝镁、硅酸铝等无机粉体、纯化水等。
作为赋形剂，例如列举乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、结晶纤维素、二氧化硅等。
作为粘合剂，例如列举聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙二醇/聚氧乙烯/嵌段聚合物、葡甲胺等。
作为崩解剂，例如列举淀粉、琼脂、明胶末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素/钙等。
作为润滑剂，例如列举硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、固化植物油等。
作为着色剂，允许添加到药品中，作为矫味矫臭剂，使用可可末、薄荷脑、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮末等。
这些片剂和颗粒剂可以根据糖衣、其他需要适当包衣。另外，在制备糖浆剂或注射用制剂等液剂时，在本发明的化合物或其药理学上容许的盐中加入pH调整剂、溶解剂、等渗剂等，根据需要加入溶解辅助剂、稳定化剂等，按照常规方法制剂化。
例如，可以以水或其它药学上容许的液体的无菌溶液，或者以悬浮液剂的注射剂的形式非经口使用。例如，药理学上容许的载体或介质，具体地，可以通过与灭菌水或生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、界面活化剂、稳定剂、香味剂、赋形剂、载色剂、防腐剂、结合剂等适当组合，以一般被认可的制药实施所要求的单位用量形式混和来制剂化。具体地，作为载体可以列举，轻质无水硅酸、乳糖、结晶纤维素、甘露醇、淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯固化蓖麻油60、白糖、羧基甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐类等。这些制剂中的有效成分量，被设定为得到指示范围的适当容量。
用于注射的无菌组合物可以使用诸如注射用蒸馏水的媒介物根据常规制剂实施来处方。
作为注射用水溶液，例如列举生理食盐水、含有葡萄糖或其它辅助药的等渗液，例如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化钠，也可以与适当的溶解辅助剂，例如醇，具体地乙醇、聚醇，例如丙二醇、聚乙二醇，非离子性界面活性剂，例如聚山梨酯80(注册商标)、HCO-50联合应用。
作为油性液，列举芝麻油、大豆油，作为溶解辅助剂，可以与苯甲酸苄酯、苯甲醇联合使用。另外，还可以与缓冲剂(例如磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液)、无痛剂(例如，盐酸普鲁卡因)、稳定剂(例如苯甲醇、酚)、抗氧化剂配合。配制的注射液通常填充在适当的安瓿中。
施用优选经口施用，但施用方法不拘泥于经口施用。作为非经口施用，具体地，列举注射剂型、经鼻施用剂型、经肺施用剂型、经皮施用型等。作为注射剂型的示例，例如，可以通过静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射、皮下注射等全身或局部施用。
另外，可以根据患者的年龄、症状适当选择施用方法。作为包含用本发明的方法制备的肽化合物的药物组合物的施用量，例如，可以选择每次每kg体重0.0001mg至1000mg的范围。或者，例如可以在每个患者0.001至100000mg/body的范围选择施用量，但是不一定限于这些数值。施用量、施用方法随患者的体重或年龄、症状等而变动，但本领域技术人员可以适当选择。
在某方式中，本发明的环状化合物、或寡肽化合物、或包含本发明的环状化合物、或寡肽化合物的药物组合物可以用于选择性抑制受试者中的KRAS。
在某方式中，本发明的环状化合物和寡肽化合物可以用于制备用于选择性抑制受试者中的KRAS的药物。
在某方式中，本发明涉及选择性抑制受试者中的KRAS方法，其包含向需要其的受试者施用本发明的环状化合物、或寡肽化合物的有效量的步骤。
在某方式中，本发明的药物组合物的KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的3倍以上。
在某方式中，本发明的药物组合物的KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的5倍、7倍、10倍、15倍、或20倍以上。
在某方式中，本发明的环状化合物、或寡肽化合物、或包含本发明的环状化合物、或寡肽化合物的药物组合物可以用于治疗和/或预防受试者中的癌症。
在某方式中，本发明的环状化合物、和寡肽化合物可以用于制备用于治疗和/或预防受试者中的癌症的药物。
在某方式中，本发明涉及治疗和/或预防受试者中的癌症的方法，其包括向需要其的受试者施用本发明的环状化合物和寡肽化合物的有效量的步骤。
作为癌症，具体地列举肺癌。
本说明书中的“受试者”中包含哺乳动物，作为哺乳动物，优选人。
此外，本说明书中引用的全部现有技术文献作为参照并入本说明书。
[实施例]
通过以下实施例和参考例进一步说明了本发明的内容，但本发明不限定于该内容。在没有记载制备方法的情形中，起始物质和试剂可从商业供应商处获得，或应用公知的方法合成。LC/MS的分析条件在表1中记载。
[表1]
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实施例1肽化合物的固相合成
按照WO2013/100132或WO2018/225864中记载的基于Fmoc法的肽合成法，通过下述基本途径(有时也称为基本肽合成法)进行肽的延伸。即，
1)将Asp侧链的羧酸或肽主链羧酸加载于2-氯三苯甲基树脂，但通过Fmoc法从氨基酸的N末端进行肽延伸反应，
2)从2-氯三苯甲基树脂切割肽的过程，
3)通过切割過程，从2-氯三苯甲基树脂中脱落产生的Asp侧链的羧酸或肽主链羧酸与肽链N末端(三角单元)的氨基的缩合引起的酰胺环化，
4)根据需要对肽链中含有的侧链官能团的保护基的脱保护，
5)通过preparativeHPLC进行的化合物的纯化，这5个阶段的步骤。
在本实施例中，除非另有说明，否则基于该基本途径合成肽化合物。
1-1.用于通过肽合成机合成肽的Fmoc-氨基酸
在本说明书中记载的肽合成中，在通过肽合成机的合成中，应用表2～表4中记载的Fmoc-氨基酸。
表2中记载的Fmoc-氨基酸按照WO2018/225851或WO2018/225864中记载的方法合成。
表3中记载的Fmoc-氨基酸购自商业供应商。
表4中记载的Fmoc-氨基酸按照以下所示方案合成。
[表2]
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[表3]
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[表4]
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Fmoc-氨基酸的合成
化合物aa004的合成
将化合物aa004-a(3.00g，7.86mmol)溶解于甲苯(79mL)，加入低聚甲醛(708mg，23.6mmol)和CSA(91mg，0.393mmol)，在90℃搅拌5小时。冷却至室温后加入低聚甲醛(236mg，7.86mmol)和CSA(46mg，0.197mmol)，进一步在90℃搅拌30分钟。冷却至室温后，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤残渣。将滤液用饱和炭酸氢钠水溶液(50mL)洗涤2次，用50％食盐水(50mL)洗涤。将其用硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa004-b。
LCMS(ESI)m/z＝394(M+H)+
保留时间：1.08分钟(分析条件SQDFA05)
在DCM(39mL)中溶解化合物aa004-b的粗产物(7.86mmol)，加入三氟硼二乙醚络合物(BF3·OEt2)(2.96mL，23.6mmol)和TES(1.95mL，23.6mmol)、水(0.142mL，7.86mmol)，在室温搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液(40mL)洗涤反应液，用50％食盐水(40mL)洗涤后，用硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂。在乙腈(40mL)中溶解产生的残渣，用正己烷(40mL)洗涤2次。减压下除去溶剂，得到化合物aa004(3.04g，98％)。
LCMS(ESI)m/z＝396(M+H)+
保留时间：1.00分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa028的合成
以aa028-a为起始原料，通过与化合物aa004-b的合成同样的手法，作为粗产物得到aa028-b(9.61g，94％)。
以aa028-b为起始原料，通过与化合物aa004的合成同样的手法，得到aa028(8.10g，84％)。
LCMS(ESI)m/z＝470(M+H)+
保留时间：0.99分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa018的合成
以化合物aa018-a、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基]戊-4-炔酸、Fmoc-PRA-OH)(3g，8.95mmol)为起始原料，通过与化合物aa004-b的合成同样的手法，得到化合物aa018-b(2.71g，87％)。
LCMS(ESI)m/z＝348(M+H)+
保留时间：0.87分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa018-b(989mg，2.85mmol)，通过与化合物aa004的合成同样的手法，得到化合物aa018(986mg，99％)。
LCMS(ESI)m/z＝350(M+H)+
保留时间：0.79分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa049的合成
以化合物aa049-a、((2S)-3-(2-氯苯基)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基]丙酸、Fmoc-Phe(2-Cl)-OH)(5g，11.85mmol)为起始原料，通过与化合物aa004-b的合成同样的手法，得到化合物aa049-b(4.2g，82％)。
LCMS(ESI)m/z＝434(M+H)+
保留时间：1.01分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa049-b(4.2g)，通过与化合物aa004的合成同样的手法，得到化合物aa049(3.32g，79％)。
LCMS(ESI)m/z＝436(M+H)+
保留时间：0.94分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa199的合成
以化合物aa199-a、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、Fmoc-Phe(4-CF3)-OH)(200g，439mmol)为起始原料，通过与化合物aa004-b的合成同样的手法，作为粗产物得到化合物aa199-b(206.8g)。
LCMS(ESI)m/z＝469(M+H)+
保留时间：3.30分钟(分析条件SMDmethod_03)
应用得到的化合物aa199-b(205g)，通过与化合物aa004的合成同样的手法，得到化合物aa199(195g，2步骤95％)。
LCMS(ESI)m/z＝470(M+H)+
保留时间：2.96分钟(分析条件SMDMethod_03)
化合物aa013的合成
以aa013-a为起始原料，通过与化合物aa004-b的合成同样的手法，作为粗产物得到aa013-b(5.29g，102％)。
LCMS(ESI)m/z＝370(M+H)+
保留时间：0.89分钟(分析条件SQDFA05)
在DCM(125mL)中溶解化合物aa013-b(5.29g，14.3mmol)，加入TES(22.9mL，143mmol)和TFA(36.4mL，473mmol)，在38℃搅拌8小时。减压下除去溶剂，溶解于TBME(100mL)，用1M磷酸氢二钾水溶液(50mL)洗涤。将水层用TBME萃取3次，合并有机层，减压下除去溶剂。加入乙腈/正己烷＝1/2(100mL)，用5％炭酸氢钾水溶液(100mL)萃取。在水层中加入6M盐酸，使其呈酸性，用TBME(30mL)萃取2次。用硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂。加入乙腈(100mL)，用正己烷(50mL)洗涤，减压下除去溶剂，得到化合物aa013(4.06g，76％)。
LCMS(ESI)m/z＝372(M+H)+
保留时间：0.83分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa030的合成
在氮气氛下，在(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(3-氰基苯基)丙酸(aa030-a、Fmoc-Phe(3-CN)-OH)(789mg，1.913mmol)的甲苯溶液(5.7mL)中加入低聚甲醛(172mg，5.74mmol)、TFA(1.326mL，17.22mmol)，在室温搅拌5小时30分钟。减压下浓缩反应液，用DCM稀释后，用饱和炭酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。通过减压下浓缩得到的溶液，得到粗产物化合物aa030-b(859mg)。不进行进一步的纯化，用于下一反应。
在氮气氛下，在化合物aa030-b(853mg)的DCE(10mL)溶液中，在室温加入TES(2.75mL，17.22mmol)、TFA(3.98mL，51.7mmol)，在60℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，通过减压下除去溶剂，在得到的粗产物中加入叔丁基甲基醚/正己烷＝1/1，用饱和炭酸氢钠水溶液萃取5次。用浓盐酸使得到的水层的pH呈酸性后，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤后，通过减压下除去溶剂，得到化合物aa030(811mg，2步骤99％)。得到的化合物aa060不进行进一步的纯化，用于肽合成。
LCMS(ESI)m/z＝427(M+H)+
保留时间：0.83分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa029的合成
以化合物aa029-a、((2S)-3-(4-氰基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸、Fmoc-Phe(4-CN)-OH)(1g，2.425mmol)为起始原料，通过与化合物aa030的合成同样的手法，作为粗产物得到化合物aa029(1.14g，2步骤108％)。得到的化合物aa029不进行进一步的纯化，用于肽合成。
LCMS(ESI)m/z＝427(M+H)+
保留时间：0.82分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa031的合成
以化合物aa031-a、((2S)-3-(2-氰基苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸、Fmoc-Phe(2-CN)-OH)(1g，2.425mmol)为起始原料，通过与化合物aa030-b的合成同样的手法，作为粗产物得到化合物aa031-b。应用得到的化合物aa031-b，通过与化合物aa030的合成同样的手法，将得到的粗产物用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，得到化合物aa031(529mg，2步骤51％)。
LCMS(ESI)m/z＝427(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa050的合成
以化合物aa050-a、((2S)-3-(3，4-二氟苯基)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酸、Fmoc-Phe(34-F2)-OH)(105mg，0.247mmol)为起始原料，通过与化合物aa004-b的合成同样的手法，作为粗产物得到化合物aa050-b。进一步，应用aa050-b，通过与化合物aa030的合成同样的手法，得到化合物aa050(74.4mg，2步骤69％)。
LCMS(ESI)m/z＝438(M+H)+
保留时间：0.88分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa019的合成
将化合物aa019-a(5.00g，13.8mmol)悬浮于DCM(46mL)，加入低聚甲醛(2.08g，69mmol)、硫酸镁(4.16g，34.6mmol)。在其中滴加三氟硼二乙醚络合物(BF3·OEt2)(2.10mL，16.6mmol)在室温搅拌1小时。滤去固体，加入TES(5.51mL，34.6mmol)、水(0.249mL，13.8mmol)。在其中在0℃滴加BF3·OEt2(2.63mL，20.8mmol)，在室温搅拌1小时。加入TES(1.10mL，6.92mmol)在室温搅拌40分钟，加入BF3·OEt2(0.877mL，6.92mmmol)，在室温搅拌。将反应溶液用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，用饱和食盐水(50mL)洗涤。用硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂。粉碎产生的固体，用正己烷(50mL)洗涤3次，得到化合物aa019(4.93g，95％)。
LCMS(ESI)m/z＝376(M+H)+
保留时间：0.80分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa331的合成
以aa331-a为起始原料，通过与化合物aa019的合成同样的手法，得到aa331(9.09g，86％)。
LCMS(ESI)m/z＝382(M+H)+
保留时间：0.94分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa020的合成
在氯仿(145mL)和甲醇(145mL)的混合溶液中加入(S)-N-三苯甲基氮丙啶-2-羧酸甲酯(aa020-a、CAS编号75154-68-6)(50g，146mmol)，在氮气氛下，在0℃通过滴加加入TFA(33mL，3当量)，搅拌7小时。在该反应液中，在0℃加入DIPEA(127mL，5当量)，进一步通过滴加加入Fmoc-Cl(36g，139mmol)的1，4-二噁烷(145mL)溶液，在氮气氛下，在0℃搅拌90分钟。将反应液在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释后，用水、氯化铵水溶液、炭酸氢钠水溶液、饱和食盐水按顺序洗涤。用无水硫酸钠干燥得到的有机层后，减压下除去溶剂，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚、0/100～10/90)纯化得到的残渣，得到化合物aa020-b、(1-O-(9H-芴-9-基甲基)2-O-甲基(2S)-氮丙啶-1，2-二羧酸根)(40g，85％)。
LCMS(ESI)m/z＝324(M+H)+
保留时间：2.631分钟(分析条件SMDmethod_10)
在氮气氛下，在DCM(30.9mL)中溶解化合物aa020-b、(1-O-(9H-芴-9-基甲基)2-O-甲基(2S)-氮丙啶-1，2-二羧酸根)(5g，15.46mmol)，加入环丙醇(1.665mL，26.3mmol)后，在冰冷下添加三氟硼二乙醚络合物(BF3·OEt2)(0.291mL，2.319mmol)。在冰冷下反应2小时后，在反应液中加入水和饱和炭酸氢钠水溶液，停止反应，通过相分离器除去水层后，将有机层在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到的残渣，得到化合物aa020-c(4.6g，78％)。
LCMS(ESI)m/z＝382(M+H)+
保留时间：0.89分钟(分析条件SQDFA05)
在水(50.2mL)中溶解氯化钙(20.08g，181mmol)，在其中添加氢氧化锂一水合物(2.024g，48.2mmol)，在室温搅拌5分钟，配制水溶液A。在异丙醇(201mL)和THF(50.2mL)中溶解化合物aa020-c(4.6g，12.06mmol)，添加之前配制的水溶液A，在室温搅拌5小时。之后，在反应液中加入1N盐酸(72mL)后，通过减压浓缩除去异丙醇和THF。用水(50.2mL)稀释得到的水层，用乙酸乙酯萃取3次(总量100mL)。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯/正己烷(1/2、20v/w)洗涤得到的残渣，得到aa020-d、((2S)-3-环丙氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸、Fmoc-Ser(cPr)-OH)(3.5g，79％)。
LCMS(ESI)m/z＝368(M+H)+
保留时间：0.78分钟(分析条件SQDFA05)
在化合物aa020-d、((2S)-3-环丙氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸、Fmoc-Ser(cPr)-OH)(2.89g，7.85mmol)的DCM(87mL)溶液中，在氮气氛下加入低聚甲醛(1.815g，60.5mmol)、硫酸镁(2.36g，19.63mmol)、三氟硼二乙醚络合物(BF3·OEt2)(1.184mL，9.42mmol)，在室温搅拌2小时。在反应液中加入饱和炭酸氢钠水溶液，分离有机层与水层。将水层用DCM萃取2次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa020-e(3.1g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝380(M+H)+
保留时间：0.93分钟(分析条件SQDFA05)
在得到的化合物aa020-e(2.98g，7.85mmol)的DCM(26.2mL)溶液中，在冰冷下，在氮气氛下，加入三乙基硅烷(3.13mL，19.64mmol)、水(0.141mL，7.85mmol)、三氟硼二乙醚络合物(BF3·OEt2)(2.49mL，19.6mmol)，搅拌2小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，分离有机层。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层后，用饱和食盐水洗涤，通过减压下浓缩，得到粗产物。在乙腈中溶解得到的粗产物，用正己烷洗涤后，减压下浓缩乙腈层，得到化合物aa020(2.71g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝382(M+H)+
保留时间：0.83分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa006的合成
以化合物aa006-a、((2S)-3-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基]丙酸、Fmoc-Ala(cPent)-OH)(10g，26.4mmol)为起始原料，通过与化合物aa020-e的合成同样的手法，作为粗产物得到化合物aa006-b(10.5g)。
LCMS(ESI)m/z＝392(M+H)+
保留时间：1.05分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa006-b(10.5g)，通过与化合物aa020的合成同样的手法反应后，通过将得到的粗产物用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，得到化合物aa006(10.11g，2步骤96％)。
LCMS(ESI)m/z＝394(M+H)+
保留时间：0.98分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa010的合成
以化合物aa010-a、((2S)-3-环丁基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基]丙酸、Fmoc-Ala(cBu)-OH)(3.36g，9.19mmol)为起始原料，通过与化合物aa020-e的合成同样的手法，作为粗产物得到化合物aa010-b(3.63g)。
LCMS(ESI)m/z＝378(M+H)+
保留时间：1.01分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa010-b(3.63g)，通过与化合物aa020的合成同样的手法反应后，通过将得到的粗产物用反相柱色谱(0.1％甲酸-水/0.1％甲酸-乙腈)纯化，得到化合物aa010(3.18g，2步骤91％)。
LCMS(ESI)m/z＝380(M+H)+
保留时间：0.94分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa047的合成
以化合物aa047-a、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基]-3-(2-甲基苯基)丙酸、Fmoc-Phe(2-Me)-OH)(2g，4.98mmol)为起始原料，通过与化合物aa020-e的合成同样的手法，在得到的反应液中加入饱和炭酸氢钠水溶液，给硅胶柱(2v/w)充电，通过用DCM洗脱，作为粗产物得到化合物aa047-b(1.45g)。应用得到的化合物aa047-b，通过与化合物aa020的合成同样的手法，得到化合物aa047(1.21g，2步骤58％)。
LCMS(ESI)m/z＝416(M+H)+
保留时间：0.94分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa060的合成
以化合物aa060-a、(2S)-2-环丁基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基]乙酸、Fmoc-Gly(cBu)-OH)(2.5g，7.11mmol)为起始原料，通过与化合物aa020-e的合成同样的手法，作为粗产物得到化合物aa075-b。
LCMS(ESI)m/z＝364(M+H)+
保留时间：0.97分钟(分析条件SQDFA05)
应用上述得到的化合物aa060-b的总量，通过与化合物aa020的合成同样的手法反应后，通过将得到的粗产物用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化，得到化合物aa060(2.32g，2步骤89％)。
LCMS(ESI)m/z＝366(M+H)+
保留时间：0.88分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa021的合成
在DCM(874mL)中溶解2-硝基苯磺酰氯(NsCl)(32.37g，146mmol)和L-丝氨酸甲基酯盐酸盐(aa021-a、25g，161mmol，CAS编号5680-80-8)，在5℃加入DIPEA(51mL，292mmol)。在室温搅拌1小时后，用水(440mL)洗涤2次，用饱和食盐水/水(1/1，440mL)洗涤1次后，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，减压下浓缩，作为粗产物得到化合物aa021-b(39.4g，89％)。
LCMS(ESI)m/z＝302.9(M-H)-
保留时间：0.729分钟(分析条件SMDmethod_06)
在DCM(598mL)中溶解化合物aa021-b(23g，75.6mmol)，在室温加入三苯基膦(31.7g，121mmol)。冷却至-14℃后，加入DEAD(55.0mL，121mmol)10分钟后，在-5℃搅拌50分钟。加入正己烷(300mL)，滤去析出物。用硅胶柱色谱(正己烷/DCM＝50：50～0：100)纯化滤液，得到化合物aa021-c(13.3g，62％)。
LCMS(ESI)m/z＝287(M+H)+
保留时间：0.872分钟(分析条件SMDmethod_06)
在TFE(75mL)中溶解化合物aa021-c(10.7g，37.3mmol)，加入三氟硼二乙醚络合物(BF3·OEt2)(0.469mL，3.73mmol)后，在70℃搅拌30分钟。减压下除去TFE，通过将得到的粗产物用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到化合物aa021-d(12.3g，85％)。
LCMS(ESI)m/z＝387(M+H)+
保留时间：0.72分钟(分析条件SQDFA05)
在甲醇(47mL)中溶解化合物aa021-d(12g，31.1mmol)，加入氢氧化锂一水合物(5.21g，124mmol)的水溶液(31mL)。在室温搅拌90分钟后加入甲酸(11.7mL，311mmol)，用水(30mL)稀释后用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到化合物aa021-e(7.90g，68％)。
LCMS(ESI)m/z＝373(M+H)+
保留时间：0.63分钟(分析条件SQDFA05)
在乙腈(104mL)中溶解化合物aa021-e(7.72g，20.7mmol)，加入碳酸钾(7.17g，51.8mmol)和十二烷硫醇(7.44mL，31.1mmol)后，在室温搅拌74小时。将其用水(100mL)稀释，用TBME(200mL)洗涤2次。在得到的水溶液中加入Fmoc-OSu(3.5g)的1，4-二噁烷(150mL)溶液，搅拌25分钟。进一步加入Fmoc-OSu(700mg)的1，4-二噁烷(10mL)溶液，搅拌5分钟。进一步加入Fmoc-OSu(350mg)的1，4-二噁烷(5mL)溶液，搅拌5分钟。进一步加入Fmoc-OSu(350mg)的1，4-二噁烷(5mL)溶液，搅拌5分钟后加入甲酸(3.9mL)，减压下除去溶剂。将得到的粗产物用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到化合物aa021-f、((2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸、Fmoc-Ser(Tfe)-OH)(5.67g，67％)。
LCMS(ESI)m/z＝410(M+H)+
保留时间：2.35分钟(分析条件SQDFA05long)
以化合物aa021―f(2.00g，4.89mmol)为起始原料，通过与化合物aa020-e的合成同样的手法，作为粗产物得到化合物aa021-g。进一步，通过与化合物aa020的合成同样的手法，得到化合物aa021(1.80g，2步骤87％)。
LCMS(ESI)m/z＝424(M+H)+
保留时间：0.84分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa022的合成
在氮气氛下，在甲苯(6.2mL)中溶解化合物aa020-b(1g，3.09mmol)，加入乙醇(0.542mL，9.28mmol)后，在冰冷下滴加BF3·OEt2(0.059mL，0.464mmol)5分钟。将其边恢复至室温，边搅拌2.5小时。加入饱和NaHCO3水溶液，停止反应，通过相分离器除去水层。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下除去溶剂。在得到的残渣中加入乙酸乙酯/己烷(3/1、24mL)，减压下除去溶剂。在得到的固体中加入己烷/TBME(85/15、24mL)，搅拌30分钟后，通过滤去溶剂，得到化合物aa022-b(787mg，69％)。
LCMS(ESI)m/z＝370(M+H)+
保留时间：0.86分钟(分析条件SQDFA05)
在H2O(5.7mL)中溶解氯化钙(2.25g，20.3mmol)，在其中添加氢氧化锂一水合物(227mg，5.41mmol)，在室温搅拌5分钟，配制水溶液A。
在异丙醇(22.6mL)和THF(57mL)中溶解化合物aa022-b，添加之前配制的水溶液A，在室温搅拌7小时。之后，在反应液中加入1N盐酸(8.1mL)后，通过减压浓缩除去异丙醇和THF。用H2O稀释得到的水层，用乙酸乙酯萃取3次。用H2O和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压下浓缩。通过用乙酸乙酯/正己烷(1/5、20v/w)研磨得到的残渣，得到化合物aa022-c(3.5g，79％)。
LCMS(ESI)m/z＝356(M+H)+
保留时间：0.78分钟(分析条件SQDFA05)
以aa022-c为起始原料，通过与化合物aa004-b的合成同样的手法，作为粗产物得到aa022-d(871mg，84％)。
LCMS(ESI)m/z＝368(M+H)+
保留时间：0.84分钟(分析条件SQDFA05)
以aa022-d为起始原料，通过与化合物aa004的合成同样的手法，得到aa022(254mg，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝370(M+H)+
保留时间：0.80分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa210的合成
将化合物aa210-a(5.00g，13.7mmol)溶解于甲苯(17mL)，加入TFA(9.49mL，123mmol)和三聚乙醛(5.42mL，41.0mmol)，在45℃搅拌24小时。冷却至0℃，加入甲苯(17mL)、TFA(19.0mL，246mmol)、TES(19.6mL，123mmol)，在50℃整夜搅拌。减压下除去溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和炭酸氢钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到aa210(2.17g，40％)。
LCMS(ESI)m/z＝394(M+H)+
保留时间：0.94分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa201的合成
在氮气氛下，将化合物aa201-a、((2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸、Fmoc-Phe(4-Me)-OH)(5.62g，14.0mmol，CAS编号199006-54-7)悬浮于DCE(17.5mL)中，加入三聚乙醛(5.61mL，42.0mmol)、TFA(9.65mL，126mmol)，在60℃搅拌6小时。将含有得到的化合物aa201-b的反应液直接用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z＝428(M+H)+
保留时间：1.03分钟(分析条件SQDFA05)
在得到的化合物aa201-b的反应液中，加入DCE(17.5mL)、TFA(19.3mL，252mmol)、TES(20.1mL，126mmol)，在60℃搅拌17小时。冷却至室温，减压浓缩后，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(40mL)。用饱和炭酸氢钠水溶液(40mL)、饱和食盐水(40mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。将得到的残渣溶解于乙腈(30mL)，用己烷(15mL)洗涤2次，减压下除去溶剂。用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的残渣，得到化合物aa201、((2S)-2-[乙基(9H-芴-9-基甲氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸、Fmoc-EtPhe(4-Me)-OH)(4.4g，2步骤73％)。
LCMS(ESI)m/z＝430(M+H)+
保留时间：0.95分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa164的合成
在氮气氛下，将化合物aa164-a、((2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、Fmoc-Phe(4-CF3)-OH)(4.04g，8.87mmol，CAS编号247113-86-6)悬浮于DCE(11.1mL)，加入无水硫酸镁(4.27g，35.4mmol)、三聚乙醛(3.55mL，26.6mmol)、TFA(6.11mL，80mmol)，在60℃搅拌3小时。进一步加入无水硫酸镁(2.14g，17.7mmol)，在60℃搅拌1小时。将含有得到的化合物aa164-b的反应液直接用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝482(M+H)+
保留时间：1.04分钟(分析条件SQDFA05)
在含有得到的化合物aa164-b的反应液中，加入DCE(11.1mL)、TFA(12.2mL，159mmol)、三乙基硅烷(12.7mL，80mmol)，在60℃搅拌10小时。冷却至室温，滤去硫酸镁后，减压下浓缩。由于目标反应未完成，因此将得到的残渣溶解于DCE(22.2mL)，加入TFA(18.3mL，239mmol)、三乙基硅烷(12.7mL，80mmol)，在60℃搅拌8小时。冷却至室温，减压下浓缩后，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(40mL)。用饱和炭酸氢钠水溶液(40mL)、饱和盐水(40mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。将得到的残渣溶解于乙腈(30mL)，用己烷(15mL)洗涤2次，减压下除去溶剂。用反相柱色谱(含有0.1％甲酸、水-乙腈)纯化得到的残渣，得到化合物aa164(1.90g，2步骤44％)。
LCMS(ESI)m/z＝484(M+H)+
保留时间：0.97分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa136的合成
在甲苯(28mL)中溶解化合物aa136-a(10.1g，22.1mmol)，加入丙醛(14.3mL，199mmol)、TFA(15.3mL，199mmol)、硫酸镁(7.99g，66.4mmol)，在60℃搅拌3小时。用硅胶垫滤去固体，将滤液用水(100mL)洗涤2次。在其中加入乙腈(20mL)，用1M磷酸氢二钾水溶液(30mL)洗涤，用3.5％炭酸氢钾水溶液(40mL)洗涤3次，用饱和食盐水(100mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥滤去，减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa136-b。在甲苯(28mL)中溶解化合物aa136-b的粗产物，加入TES(7.07mL，44.3mmol)。冷却至0℃，加入TiCl4(4.88mL，44.3mmol)，在室温搅拌5分钟。滴加水(50mL)，用水(100mL)洗涤有机层，用1M磷酸氢二钾水溶液(50mL)洗涤。加入正己烷(90mL)，用乙腈(15mL)和1％炭酸氢钾水溶液(30mL)的混合溶剂萃取3次。进一步用乙腈(20mL)和1％炭酸氢钾水溶液(30mL)的混合溶剂萃取2次。在有机层中加入正己烷(90mL)，用乙腈(20mL)和1％炭酸氢钾水溶液(30mL)的混合溶剂萃取2次。合并水层加入正己烷(80mL)，加入磷酸使pH为3后，用TBME(150mL)萃取3次。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥滤去，减压下除去溶剂，得到化合物aa136(5.03g，46％)。
LCMS(ESI)m/z＝498(M+H)+
保留时间：1.02分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa174的合成
以aa174-a为起始原料，通过与化合物aa136的合成同样的手法，得到aa174(18.6g，84％)。
LCMS(ESI)m/z＝460(M+NH4)+
保留时间：1.41分钟(分析条件SMD method_04)
化合物aa264的合成
在水(22mL)中溶解化合物aa264-a(H-cisHyp(3)-OH、950mg，7.24mmol)，加入DIPEA(3.47mL，19.9mmol)。在其中加入Fmoc-OSu(2.44g，7.24mmol)的1，4-二噁烷溶液(14.5mL)。用刮勺粉碎产生的固体，照射超声波进一步粉碎。在其中加入1，4-二噁烷(15mL)并溶解，在室温搅拌40分钟。用正己烷/CPME(3/1、10mL)洗涤2次，加入硫酸氢钾(3.70g，27.2mmol)。用乙酸异丙基(30mL)萃取3次，用50％食盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂，得到化合物aa264-b(2.39g，93％)。
LCMS(ESI)m/z＝355(M+H)+
保留时间：0.64分钟(分析条件SQDFA05)
将化合物264-b(2.39g，6.76mmol)和PPTS(0.170g，0.676mmol)悬浮于DCM(23mL)，加入DHP(1.39mL，15.2mmol)，在室温搅拌19小时。加入PPTS(0.085g，0.338mmol)和DHP(0.741mL，8.11Mmol)，在室温搅拌3小时。将其用水洗涤，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂。将其溶解于THF(25mL)中，加入磷酸缓冲液(pH＝8.2、25mL)，在50℃搅拌11小时。加入乙酸乙酯(25mL)除去水层，将水层用乙酸乙酯萃取2次。用无水硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂。将其溶解于DCM(30mL)中，加入正己烷(30mL)。减压下仅除去DCM，进一步减压下除去正己烷。在得到的固体中加入正己烷，照射超声波，通过倾析除去正己烷后，减压下干燥，作为钠盐得到化合物aa264。将其溶解于乙酸异丙基(50mL)中，加入0.05M磷酸水溶液(pH＝2、90mL)，在室温搅拌10分钟后，除去水层。用乙酸异丙基萃取水层，用无水硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到化合物aa264(2.33g，79％)。
LCMS(ESI)m/z＝456(M+NH3)+
保留时间：0.81分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa265的合成
以aa265-a为起始原料，通过与化合物aa264的合成同样的手法，得到aa265(1.38g，78％)。
LCMS(ESI)m/z＝439(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa267的合成
以aa267-a为起始原料，通过与化合物aa264的合成同样的手法，得到aa267(9.04g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝460(M+Na)+
保留时间：0.81分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa279的合成
以aa279-a为起始原料，通过与化合物aa264的合成同样的手法，得到aa279(5.15g，83％)。
LCMS(ESI)m/z＝460(M+Na)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa244的合成
将化合物aa244-a、((2S)-2-(苯基甲氧基羰基氨基)戊烷二酸)(50g，177.8mmol)和低聚甲醛(11.87g)和对甲苯磺酸酸(1.84g，10.69mmol)的甲苯(500mL)混合液，在120℃搅拌16小时。放冷至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa244-b(52g，96％)。不纯化该粗产物，用于下一反应。
将化合物aa244-b(4g，13.64mmol)的亚硫酰氯(50mL)溶液，在85℃搅拌1小时后，减压下除去溶剂。在THF(20mL)中溶解残渣，在氮气氛下冷却至-78℃。在其中滴加氢化锂三-ter叔丁氧基铝(2.76g，10.87mmol)的THF(20mL)溶液2个半小时。在-78℃搅拌3小时后，在反应液中加入水，过滤除去析出物。用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到化合物aa244-c(2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，5H)，5.49(br.s，1H)，5.27-5.11(m，3H)，4.38-4.33(m，1H)，2.58-2.19(m，4H)
在氮气氛下，在0℃，在化合物aa244-c(450mg，1.62mmol)的DCM(20mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫吗啉(DAST)(780mg，4.84mmol)，在室温搅拌16小时。在反应液中加入水后，用DCM稀释，用炭酸氢钠水溶液和饱和食盐水按顺序洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到化合物aa244-d(0.35g，72％)。与同样合成的其他批次混合，进行下一反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.35(m，5H)，5.97-5.58(m，2H)，5.25-5.16(m，3H)，4.50-4.35(m，1H)，2.14-1.68(m，4H)
19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ-116.562
在TFA/DCM(10/10mL)中溶解化合物aa244-d(1g，3.34mmol)和TES(12.63g，109mmol)，在室温搅拌4天后，减压下除去溶剂。用炭酸氢钠水溶液稀释残渣，用醚洗涤后，用2N盐酸使pH为3。用DCM萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，通过减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa244-e(0.6g)。不纯化该粗产物，用于下一反应。
将化合物aa244-e(0.6g)和钯碳(10％，60mg)的甲醇(10mL)混合液，在约3atm的氢气氛下，搅拌16小时。通过过滤除去钯碳，将滤液在减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa244-f(0.23g)。不纯化该粗产物，与同样合成的其他批次混合，进行下一反应。
在化合物aa244-f(0.3g，1.79mmol)和碳酸钾(745mg，5.4mmol)的1，4-二噁烷/水(5/5mL)混合液中加入Fmoc-OSu(0.9g，1.5当量)，搅拌2小时。用水稀释反应液，用二乙醚洗涤后，用2N盐酸使pH为3。用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。用反相柱色谱(含0.05％-TFA的乙腈/含0.05％-TFA的蒸留水)纯化得到的残渣，得到化合物aa244(0.2g，29％)。同样合成的其他批次也用于本实施例中的肽合成。
保留时间：3.153分钟(分析条件SMDmethod_19)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94(br.s，1H)，7.92-7.88(d，J＝7.2Hz，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.44-7.31(m，4H)，6.35-5.75(m，1H)，4.49-4.26(m，4H)，2.72(s，3H)，1.78-1.65(m，4H)
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-115.730
化合物aa043的合成
在氮气氛下，将aa244-c(18g，64.98mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)，在0℃缓慢滴加五氯化磷(27g，130mmol)的四氯化碳(550mL)溶液。将反应溶液在室温搅拌16小时后，加入二氯甲烷，稀释。用水洗涤得到的溶液，将水相用二氯甲烷萃取2次后，混合有机相，用炭酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥得到的溶液后，减压下除去溶剂。用顺相柱色谱(己烷―乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到aa043-a(7.2g，33％)。
在二氯甲烷(150mL)中溶解aa043-a(7.2g，21.75mmol)，加入三乙基硅烷(83.2g，718mmol)、三氟乙酸(24.8g，218mmol)，在室温搅拌4天。减压浓缩反应溶液，在炭酸氢钠水溶液中溶解得到的残渣后，用二乙醚洗涤水相。然后用2N盐酸使得到的溶液的pH为3。将混合溶液用二氯甲烷萃取2次后，用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。将得到的粗产物aa043-b(5.5g)直接用于下一步骤。
在粗产物aa043-b(1.1g)中加入用乙酸(10mL)稀释33％溴化氢的乙酸溶液(10mL)的溶液，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释残渣。用二乙醚洗涤得到的溶液，通过减压下除去溶剂，得到aa043-c的粗产物(1.0g)。将粗产物aa043-b直接用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝200(M+H)+
保留时间：0.88分钟(分析条件SMD method_12)
在水(10mL)中溶解粗产物aa043-c(1.00g)和碳酸钾(1.48g，10.7mmol)，加入Fmoc-OSu(1.8g，5.36mmol)的1，4-二噁烷溶液(10mL)。在室温搅拌2小时后，用水稀释反应溶液。用二乙醚(30mL)洗涤得到的溶液，加入2N盐酸使pH为3。然后将混合溶液用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用反相柱色谱(水―乙腈)纯化得到的浓缩物，得到aa043(0.5g，27％，3步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝422(M+H)+
保留时间：2.3分钟(分析条件SMD method_13)
化合物aa056的合成
在氮气氛下，将aa056-a(90g，443mmol)和碘化甲基(314g，2.21mol)溶解于四氢呋喃(3.15L)中。将混合溶液冷却至0℃，一边搅拌一边加入氢化钠(60％，77.56g，2.21mol)。将反应溶液在25℃搅拌3小时后，加入冰水中。将得到的溶液用叔丁基甲基醚/正己烷(1/3)洗涤3次。在水相中加入1N盐酸，使pH为2～3，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤得到的有机相，用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩，作为粗产物得到aa056-b(94g)。得到的粗产物直接用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝240(M+Na)+
保留时间：1.1分钟(分析条件SMD method_14)
将aa056-b的粗产物(94g)溶解于二氯甲烷(600mL)。将该溶液冷却至0℃，加入4NHCl/1，4-二噁烷(660mL)。将反应溶液在25℃搅拌3小时，通过减压下浓缩，得到aa056-c的粗产物(90g)。
LCMS(ESI)m/z＝118(M+H)+
保留时间：0.25分钟(分析条件SMD method_14)
将aa056-c的粗产物(90g)溶解于水(560mL)，加入碳酸钾使pH为7。然后，在反应溶液中加入碳酸钾(149g，1.08mol)、Fmoc-OSu(131g，389mmol)和1，4-二噁烷(560mL)，在25℃搅拌3小时。之后，将反应溶液用叔丁基甲基醚/正己烷(1/3)洗涤，加入1N盐酸使pH为2～3，过滤收集固体。用水洗涤得到的固体，通过在50℃减压干燥16小时，得到aa056(130g，86％(3步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝362(M+Na)+
保留时间：2.0分钟(分析条件SMD method_15)
化合物aa246的合成
在氮气氛下，将aa246-a(30g，113mmol)溶解于四氢呋喃(300mL)，在0℃加入氢化钠(油性、60％，5.97g，249mmol)。将反应溶液在室温搅拌4小时后，冷却至0℃，滴加3-溴-1-丙烯(15.73g，130mmol)。之后，将反应溶液在室温搅拌2小时，加入冰水，停止反应。用浓盐酸使得到的混合物的pH为2后，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机相后，用无水硫酸钠干燥。将有机相通过减压下浓缩，得到aa246-b的粗产物(27.3g)。
LCMS(ESI)m/z＝306(M+H)+
保留时间：2.0分钟(分析条件SMD method_16)
将aa246-b的粗产物(26g)溶解于甲醇(260mL)，加入2M氨气-甲醇溶液(63.9mL)和10％钯碳(3.3g)。将反应溶液在氢气氛下，在室温搅拌16小时后，过滤。将得到的滤液通过减压下浓缩，得到aa246-c的粗产物(14.2g)。
LCMS(ESI)m/z＝174(M+H)+
保留时间：0.84分钟(分析条件SMD method_16)
将aa246-c的粗产物(10g)溶解于1，4-二噁烷(100mL)和水(100mL)，加入碳酸钾(23.9g，172mmol)。在反应溶液中加入Fmoc-OSu(17，4g，51.7mmol)，在室温搅拌16小时后过滤。将得到的滤液用叔丁基甲基醚/己烷(1/3)洗涤5次，用浓盐酸使水相的pH为2。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取2次。然后用饱和食盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，通过减压下浓缩，得到aa246(15.3g，58％、3步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝396(M+H)+
保留时间：2.0分钟(分析条件SMD method_11)
化合物aa281的合成
在氮气氛下，将aa246-a(10g，43.2mmol)溶解于四氢呋喃(150mL)，冷却至-10℃后，加入氢化钠(60％，3.8g，95.1mmol)。将反应溶液在室温搅拌1小时。然后，在室温滴加碘化甲基(7.4g，51.9mmol)。将反应溶液升温至50℃，在50℃搅拌16小时。之后，在反应液中加入饱和炭酸氢钠水溶液。用二乙醚(150mL)洗涤水相，加入1N盐酸使pH为3。将得到的混合溶液用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。用饱和食盐水和5％硫代硫酸钠水溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩，得到aa281-a的粗产物(11.1g)。
LCMS(ESI)m/z＝268(M+Na)+
保留时间：0.75分钟(分析条件SQDFA05)
将aa281-a的粗产物(11.1g)溶解于二氯甲烷(110mL)，加入4NHCl/1，4-二噁烷(56.6mL，227mL)。将反应溶液在室温搅拌2小时后，减压下除去溶剂。将得到的残渣悬浮于二乙醚(110mL)，通过过滤收集固体，得到aa281-b(7.4g，94％，2步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝146(M+H)+
保留时间：0.14分钟(分析条件SQDFA05)
将aa281-b(7.4g，40.7mmol)溶解于水(70mL)，加入碳酸钾，使pH为7。在其中在室温加入1，4-二噁烷(70mL)、碳酸钾(11.3g，81.5mmol)和Fmoc-OSu(12.4g，36.7mmol)。将反应溶液在室温搅拌2小时后，将水相用叔丁基甲基醚-正己烷(1/3、70mL)洗涤3次。然后在水相中加入1N盐酸使pH为3，用叔丁基甲基醚(140mL)萃取。用饱和食盐水(70mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥。通过减压浓缩得到的有机相，得到aa281(15g，98％)。
LCMS(ESI)m/z＝368(M+H)+
保留时间：1.79分钟(分析条件SMD method_11)
化合物aa250的合成
在氮气氛下，将aa250-a(233g，1.14mol)溶解于DMF(1500mL)，在冰冷下加入NaH(油性、60％，100g，4.17mol)。将反应液在室温搅拌3小时后，冷却至0℃，滴加3-溴-1-丙烯(130g，1.07mol)的DMF(500mL)溶液。然后将反应溶液在室温搅拌16小时，加入冰水停止反应。用浓盐酸使得到的溶液的pH为2。将混合溶液用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤有机相后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-正己烷)纯化得到的残渣，得到aa250-b(200g，72％)。
LCMS(ESI)m/z＝246(M+H)+
保留时间：1.2分钟(分析条件SMD method_14)
将aa250-b(300g，1.22mol)溶解于甲醇(2L)，溶解于2M氨气-甲醇溶液(918mL)和甲醇(2000mL)，加入10％钯碳(60g)。将反应溶液在10个大气压的氢气氛下，在室温搅拌16小时。过滤反应溶液后，通过减压浓缩，得到aa250-c的粗产物(290g)。
LCMS(ESI)m/z＝248(M+H)+
保留时间：1.2分钟(分析条件SMD method_14)
将aa250-c的粗产物(100g)溶解于1，4-二噁烷(1500mL)，加入12N盐酸(200mL)。将反应溶液在室温搅拌4小时后，通过减压下除去挥发性有机溶剂，得到aa250-d的水溶液。用碳酸钾使得到的水溶液pH为7后，加入1，4-二噁烷(500mL)、Fmoc-OSu(115g，0.34mmol)和碳酸钾(104.5g，0.76mol)。将反应溶液在室温搅拌16小时后，过滤。将滤液用叔丁基甲基醚/己烷(1/3)洗涤5次后，加入浓盐酸使pH为1。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取2次后，用无水硫酸钠干燥有机相，通过减压浓缩，得到aa250-e(90g，58％，3步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝370(M+H)+
保留时间：1.3分钟(分析条件SMD method_14)
将aa250-e(110g，298mmol)溶解于甲苯(1000mL)，加入对甲苯磺酸酸(3g，17.4mmol)、低聚甲醛(27g，893mmol)。将反应溶液在110℃搅拌16小时。冷却反应溶液后，用炭酸氢钠水溶液洗涤4次，用无水硫酸钠干燥。通过减压浓缩得到的有机相，得到aa250-f的粗产物(90g)。
LCMS(ESI)m/z＝382(M+H)+
保留时间：2.9分钟(分析条件SMD method_16)
将aa250-f的粗产物(60g)溶解于二氯甲烷(700mL)，加入三乙基硅烷(59g，507mmol)和三氟乙酸(700mL，1.41mol)，在室温搅拌48小时。之后，浓缩反应溶液，将得到的浓缩物溶解于水(50mL)中。将得到的水溶液用饱和碳酸钾水溶液中和，调节pH为8。然后用正己烷洗涤4次，用浓盐酸使得到的溶液的pH为2，用叔丁基甲基醚萃取2次。用无水硫酸钠干燥有机相，通过减压下浓缩，得到aa250(50g，66％，2步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝384(M+H)+
保留时间：2.0分钟(分析条件SMD method_11)
化合物aa220的合成
在DMF(2L)中加入Fmoc-Glu-OtBu((4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]-5-氧代戊酸、CAS编号84793-07-7)(175g，411mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(67.1g，411mmol)和WSCI·HCl(78.85g，411mmol)和DMAP(2.51g，20.6mmol)，在室温搅拌16小时。在反应液中加入1N的盐酸，用TBME萃取。混合有机层，用水、饱和炭酸氢钠水/水(1/1)、饱和食盐水按顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚、0/100～30/70)纯化得到的残渣，得到化合物aa220-a(1-O-叔丁基5-O-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊二酸酯)。(105g，45％)
LCMS(ESI)m/z＝593.5(M+Na)+
保留时间：2.374分钟(分析条件SMDmethod_09)
1H―NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.91(m，4H)，7.85(dd，J＝23.0，7.6Hz，3H)，7.75(d，J＝7.4Hz，2H)，7.75-7.32(m，4H)，4.60-4.31(m，2H)，4.30-4.02(m，2H)，3.01-2.74(m，2H)，2.26-1.86(m，2H)，1.41(s，9H).
在氮气氛下，在溴化镍(II)三水合物(0.76g，2.8mmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(0.75g，2.8mmol)中加入N、N-二甲基乙酰胺(35.1mL)，在室温搅拌10分钟(solA)。对于aa220-a(8.0g，14.0mmol)、5-溴-2-氯-1，3-二氟苯(4.5mL，35.1mmol)和锌(4.6g，70.1mmol)的N、N-二甲基乙酰胺(35.1mL)溶液，加入solA和三甲基氯硅烷(0.9mL，7.0mmol)，在室温搅拌30分钟。加入叔丁基甲基醚(250mL)，通过在硅藻土上铺有硫酸钠的过滤器后，加入5wt％乙二胺四乙酸二钠水溶液(250mL)，萃取。将有机层用5wt％炭酸钠水溶液(150mL)洗涤2次，用饱和氯化铵水溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的浓缩物，得到aa220-b(4.75g，64％)。
保留时间：1.18分钟(分析条件SQDFA05)
在2，2，2-三氟乙醇(90.0mL)中溶解aa220-b(4.75g，9.0mmol)，在室温)加入三甲基氯硅烷(3.4mL，27.0mmol，搅拌15分钟后，减压下除去溶剂。在得到的浓缩物中加入正己烷和叔丁基甲基醚的20：1混合溶液(100mL)后，减压过滤，将得到的残渣用正己烷和叔丁基甲基醚的40：1混合溶液(100mL)洗涤2次，减压下干燥，得到aa220(3.92g，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝470(M-H)-
保留时间：0.99分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa023的合成
在THF(3L)中加入Fmoc-MeAsp-OtBu((3S)-4-叔丁氧基-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-丁酸、CAS编号2271413-88-6)(300g，729mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(130.8g，801.8mmol)，进一步加入DCC(181.8g，1.1mol)，在室温搅拌3小时。将反应液在减压下除去溶剂，在残渣中加入甲苯，通过过滤除去固形物。将滤液在减压下除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到化合物aa023-a。(272g，67％)
LCMS(ESI)m/z＝578.7(M+Na)+
保留时间：1.728分钟(分析条件SMDmethod_08)
应用得到的aa023-a，通过与化合物aa220-b的合成同样的手法，应用3-溴噻吩代替5-溴-2-氯-1，3-二氟苯，得到aa023-b(12.0g，51％)。
LCMS(ESI)m/z＝486(M+Na)+
保留时间：1.23分钟(分析条件SMD method_20)
应用得到的aa023-b，通过与化合物aa220的合成同样的反应条件，得到aa023(8.8g，84％)。
LCMS(ESI)m/z＝408(M+H)+
保留时间：0.86分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa229的合成
以aa220-a为起始原料，通过与化合物aa220-b的合成同样的手法，应用5-溴苯并噻吩代替5-溴-2-氯-1，3-二氟苯，得到aa229-a(3.83g，43％)。
LCMS(ESI)m/z＝515(M+H)+
保留时间：1.17分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的aa229-a，通过与化合物aa220的合成同样的反应条件，得到aa229(3.05g，89％)。
LCMS(ESI)m/z＝458(M+H)+
保留时间：0.96分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa233的合成
以aa220-a为起始原料，通过与化合物aa220-b的合成同样的手法，应用4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯代替5-溴-2-氯-1，3-二氟苯，得到aa233-a(1.08g，67％)。
LCMS(ESI)m/z＝541(M+H)+
保留时间：1.20分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的aa233-a，通过与化合物aa220的合成同样的反应条件，得到aa233(0.65g，67％)。
LCMS(ESI)m/z＝484(M+H)+
保留时间：1.01分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa235的合成
以aa220-a为起始原料，通过与化合物aa220-b的合成同样的手法，应用4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯代替5-溴-2-氯-1，3-二氟苯，得到aa235-a(4.73g，69％)。
保留时间：1.15分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的aa235-a，通过与化合物aa220的合成同样的反应条件，得到aa235(3.91g，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝500(M+H)+
保留时间：0.96分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa217的合成
在(4S)-4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]-5-氧代-5-苯基甲氧基戊酸(Boc-Glu-OBn、CAS编号30924-93-7)(200g，592.82mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(106g，649.78mmol，1.10当量)、DMAP(3.6g，29.47mmol，0.05当量)的THF(2L)溶液中，在氮气氛下，在0℃滴加DIC(138mL，1.54当量)。将反应液在25℃搅拌16小时，通过过滤除去固形物，将滤液在减压下除去溶剂。用甲苯稀释残渣，通过过滤除去产生的固体，将滤液在减压下除去溶剂。通过重结晶(丙酮/庚烷)纯化残渣，得到化合物aa217-a、(1-O-苄基5-O-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)(2S)-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]戊二酸酯)(230g，80％)。
LCMS(ESI)m/z＝505.2(M+Na)+
保留时间：0.992分钟(分析条件SMDmethod_16)
在DMA(400mL)中加入溴化镍三水合物(NiBr2·3H2O)(13.5g，49.7mmol，0.3当量)和4，4'-二-叔丁基-2，2'-联吡啶(dtbbpy，CAS编号72914-19-3)(13.3g，49.7mmol，0.3当量)，在氮气氛下，在50℃搅拌3小时，配制Ni溶液。
将化合物aa217-a、(1-O-苄基5-O-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)(2S)-2-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]戊二酸酯)(80g，166mmol)、锌粉末(54.2g，829mmol，5当量)和4-溴-1，3-二氟-2-(三氟甲基)苯(CAS编号156243-64-0，86.6g，332mmol，2当量)的DMA(400mL)混合液，在氮气氛下，在室温搅拌1小时，添加之前配制的Ni溶液，在室温搅拌16小时。在反应液中加入EDTA·2Na水溶液(800mL，10％)，通过过滤除去固体。用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到化合物aa217-b(57.2g，69％)。
LCMS(ESI)m/z＝496(M+Na)+
保留时间：1.544分钟(分析条件SMDmethod_15)
将化合物aa217-b(57.2g，121mmol)的甲苯混合液(690mL)冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸(TfOH)(54.4g，362mmol，3当量)。在室温搅拌1小时后，加入水(58mL)。用水萃取该混合液，用乙酸乙酯萃取合并的水层。用水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到60g残渣。在残渣中加入乙腈/水(400/400mL)，用氢氧化钠水溶液(48％)使pH为7。在该溶液中加入Fmoc-OSu(36.6g，108.6mmol，0.9当量)，用氢氧化钠水溶液(48％)使pH为8.0后，在室温搅拌16小时。一边用乙腈/水(1/1)清洗，一边过滤反应液，除去固体成分。用乙腈稀释滤液，通过用6N盐酸使其呈酸性，过滤收集析出的固体，得到化合物aa217(52g，83％)。
LCMS(ESI)m/z＝528(M+Na)+
保留时间：3.538分钟(分析条件SMDmethod_14)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.78-7.54(m，3H)，7.48-7.20(m，6H)，4.33(d，J＝6.3Hz，2H)，4.24(t，J＝6.9Hz，1H)，3.97-3.84(m，1H)，2.79-2.65(m，2H)，2.15-2.00(m，1H)，2.00-1.83(m，1H)
化合物aa218的合成
在DMA(500mL)中加入溴化镍三水合物(NiBr2·3H2O)(4g，0.07当量)和4，4'-二-叔丁基-2，2'-联吡啶(dtbbpy，CAS编号72914-19-3)(3.9g，14.55mmol，0.07当量)，在氮气氛下，在50℃搅拌2小时，配制Ni溶液。
在化合物aa217-a(100g，207.3mmol)、锌粉末(70g，5当量)和4-溴-2-氯-1-(三氟甲基)苯(CAS编号467435-07-0，160g，617mmol，3当量)的DMA(500mL)混合液中，添加之前配制的Ni溶液，在25℃搅拌16小时。在反应液中加入EDTA·2Na水溶液(10％)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到化合物aa218-b(75g，77％)。
LCMS(ESI)m/z＝494(M+Na)+
保留时间：2.863分钟(分析条件SMDmethod_17)
将化合物aa218-b(75g，158.93mmol)的甲苯溶液(900mL)冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸(TfOH)(42mL，3.00当量)。在室温搅拌1小时后，加入水(75mL)。用水萃取该混合液，用乙酸乙酯萃取合并的水层。用水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。在残渣中加入乙腈/水(900/900mL)，用氢氧化钠水溶液(48％)使pH为7。在该溶液中加入Fmoc-OSu(51.2g，151.93mmol，0.95当量)，边维持pH7.8至8.0边在室温搅拌16小时。过滤反应液，用6N盐酸使滤液的pH为2。收集析出的固体，在50℃干燥，得到化合物aa218(70g，87％)。
LCMS(ESI)m/z＝526(M+Na)+
保留时间：2.180分钟(分析条件SMDmethod_21)
1H―NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，2H)，7.79-7.59(m，5H)，7.45-7.28(m，5H)，4.40-4.19(m，3H)，3.96-3.88(m，1H)，2.82-2.60(m，2H)，2.11-1.77(m，2H)
化合物aa219的合成
在DMA(2L)中加入溴化镍三水合物(NiBr2·3H2O)(71.5g，263mmol，0.3当量)和4，4'-二-叔丁基-2，2'-联吡啶(dtbbpy，CAS编号72914-19-3)(70.56g，263mmol，0.3当量)，在氮气氛下，在50℃搅拌3小时，配制Ni溶液。
将化合物aa220-a、(1-O-叔丁基5-O-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)戊二酸酯)(500g，876mmol)、锌粉末(287g，4.38mol、5当量)和4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(CAS编号142808-15-9，425.87g，1.753mol、2当量)的DMA(2L)混合液，在氮气氛下，在室温搅拌1小时。在该混合液中添加之前配制的Ni溶液，在室温搅拌16小时。在反应液中加入EDTA·2Na水溶液(4L，10％)，一边用乙酸乙酯清洗，一边通过过滤除去固体。将滤液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到化合物aa219-b(230g，43％)。
LCMS(ESI)m/z＝566(M+Na)+
保留时间：1.317分钟(分析条件SMDmethod_18)
将得到的化合物aa219-b(230g，423mmol)和三甲基氯硅烷(TMSCl)(137.9g，1.269mol)的三氟乙醇(TFE)(2.3L)混合液，在室温搅拌1小时，过滤收集析出的固体。在TBME中溶解得到的固体，反复多次进行减压下除去溶剂的操作，得到目的化合物aa219(190g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝510(M+Na)+
保留时间：1.585分钟(分析条件SMDmethod_13)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.81-7.66(m，4H)，7.47-7.37(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，4.44-4.14(m，3H)，3.97-3.84(m，1H)，2.80-2.63(m，2H)，2.12-1.81(m，2H).
化合物aa239的合成
在室温在1，4-二噁烷(2mL)中溶解aa239-a(2g，8.72mmol)，添加4NHCl/二噁烷(4.36mL，17.45mmol)。将反应混合物在室温搅拌17.5小时后，减压下除去溶剂，在水中溶解得到的粗产物，冷冻干燥后，得到aa239-a(1.49g，quant.)。
在aa239-a(1.49g，9mmol)中，在室温添加水(22.5mL)和DIPEA(5.89mL，33.7mmol)进行溶解，添加1，4-二噁烷(15mL)后，加入N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(3.03g，9mmol)，在室温搅拌15分钟。在反应混合物中添加己烷-CPME(3：1)(10mL)，将分离的水相用己烷-CPME(3：1)(10mL)洗涤2次。在水相中添加硫酸氢钾(4.59g，33.7mmol)和乙酸乙酯，将分离的有机相(约60mL)用食盐水(10mL)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，将得到的粗产物用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到aa239(2.89g，91％)。
LCMS(ESI)m/z＝352(M+H)+
保留时间：0.81分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa098的合成
以aa098-a为起始原料，通过与化合物aa239-b的合成同样的手法，得到aa098-b(2.30g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝116(M+H)+
保留时间：0.16分钟(分析条件SQDFA05)(记载了MS峰的保留时间)
应用得到的aa098-b，通过与化合物aa239的合成同样的反应条件，得到aa098(2.73g，87％)。
LCMS(ESI)m/z＝338(M+H)+
保留时间：0.73分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa111的合成
在氮气氛下，在冰浴下冷却的氢化钠(1.47g，以36.7mmol：60wt％计)中添加脱水THF(40mL)。在得到的悬浊液中，滴加aa111-a(3g，12.23mmol)和碘化甲基(4.59mL，73.4mmol)的脱水THF(10mL)溶液。将反应混合物从冰冷至26℃下搅拌14小时后，在冰冷下添加水(2mL)。将得到的混合物在室温搅拌10分钟后，减压下除去溶剂。在浓缩残渣中添加己烷-CPME(20：1)(20mL)和水(20mL)进行萃取，将水相(约30mL)用己烷-CPME(20：1)(20mL)洗涤2次。在水相中添加硫酸氢钾(4.1g，30.1mmol)和乙酸乙酯，将分离的有机相(约50mL)用食盐水(20mL)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到aa111-b(2.66g，84％)。
LCMS(ESI)m/z＝282(M+H)+
保留时间：0.62分钟(分析条件SQDFA05)
以aa111-b为起始原料，通过与化合物aa239-b的合成同样的手法，得到aa111-c(1.55g，77％)。
LCMS(ESI)m/z＝160(M+H)+
保留时间：0.17分钟(分析条件SQDFA05)(记载了MS峰的保留时间)
应用得到的aa111-c，通过与化合物aa239的合成同样的反应条件，得到aa111(0.837g，28％)。
LCMS(ESI)m/z＝383(M+H)+
保留时间：0.82分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa268的合成
在aa268-a(1g，7.87mmol)中在室温添加水(10mL)和DIPEA(4.81mL，27.5mmol)进行溶解，添加1，4-二噁烷(15mL)后，加入N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.65g，7.87mmol)，在室温搅拌30分钟。在反应混合物中添加水(15ml)和己烷(10mL)，将分离的水相用己烷-CPME(3：1)(15mL)洗涤2次。在水相中添加硫酸氢钾(3.75g，27.5mmol)和乙酸乙酯，将分离的有机相(约60mL)用食盐水(15mL)洗涤2次，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到aa268(2.85g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝350(M+H)+
保留时间：0.78分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa099的合成
应用aa099-a，通过与化合物aa268的合成同样的反应条件，得到aa099(9.91g，75％)。
LCMS(ESI)m/z＝338(M+H)+
保留时间：0.72分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa100的合成
应用aa100-a，通过与化合物aa268的合成同样的反应条件，得到aa100(2.15g，80％)。
LCMS(ESI)m/z＝352(M+H)+
保留时间：0.76分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa389的合成
以aa059(Fmoc-Leu-OH)为起始原料，通过与化合物aa136-b的合成同样的手法，得到aa389-b的粗产物。
应用得到的aa389-b，通过与化合物aa136同样的手法，得到aa389(7.7g，2步骤69％)，
LCMS(ESI)m/z＝396(M+H)+
保留时间：0.99分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa397的合成
以aa397-a(N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-异戊基-L-丝氨酸、Fmoc-Ser(iPen)-OH、CAS编号2255321-11-8)为起始原料，通过与化合物aa136-b的合成同样的手法，得到aa397-b。
应用得到的aa397-b，通过与化合物aa136的合成同样的手法，得到aa397。(8.1g，2步骤73％)，
LCMS(ESI)m/z＝440(M+H)+
保留时间：1.04分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa398的合成
以aa398-a(N-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-O-环丁基-L-丝氨酸、Fmoc-Ser(cBu)-OH、CAS编号2642331-49-3)为起始原料，通过与化合物aa136-b的合成同样的手法，得到aa398-b。应用得到的aa398-b，通过与化合物aa136的合成同样的手法，得到aa398(5.3g，2步骤48％)，LCMS(ESI)m/z＝424(M+H)+
保留时间：0.95分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa391的合成
将aa391-a(O-烯丙基-N-(叔丁氧基羰基)-L-苏氨酸、CAS编号300831-37-2)(5.00g，19.3mmol)溶解于甲醇(60mL)，在氮气氛下加入钯碳(5％，492mg)和7M氨气甲醇溶液(4.13mL)。将其在氢气氛下在室温搅拌1.5小时。通过过滤除去钯碳，将滤液在减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa391-b。不纯化该粗产物，用于下一反应。
在TFE(89mL)中溶解aa391-b，加入TMSCl(6.16mL，48.2mmol)，在室温搅拌30分钟。将其在减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa391-c。不纯化该粗产物，用于下一反应。
在水(54mL)中溶解aa391-c，加入炭酸氢钠(6.48g，77mmol)和1，4-二噁烷(54mL)。在其中加入Fmoc-OSu(6.18g，18.3mmol)，在室温搅拌4.5小时。用TBME(100mL)洗涤反应液，在水层中加入2NHCl(108mL)后，用DCM(40mL)萃取3次。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下除去溶剂，用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的残渣。在TBME(100mL)中溶解得到的粗产物，用3.5％炭酸氢钠水溶液(100mL)萃取，进一步用3.5％炭酸氢钠水溶液(50mL)萃取。在水层中加入2M磷酸，使pH为2后，用乙酸乙酯萃取。将其用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到391(4.07g，3步骤55％)。
LCMS(ESI)m/z＝384(M+H)+
保留时间：0.84分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa399的合成
在NaH(2.86g，71.6mmol，60％)的THF溶液(150mL)中在冰冷下添加399-a(5-溴-7-氯-1H-吲哚、CAS编号180623-89-6、15.0g，65.1mmol)，在室温搅拌30分钟。在其中在冰冷下滴加碘甲烷(10.2g，71.6mmol)，在室温搅拌16小时。在其中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层在减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa399-b(17.2g)。
将aa399-b的粗产物(6.10g，24.9mmol)、碘化钠(18.7g，125mmol)、碘化铜(I)(0.48g，2.50mmol)、trans-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.71g，4.99mmol)的1，4-二噁烷溶液(70mL)，在氮气氛下，在130℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa399-c(6.1g)。
应用aa220-a(17.7g，31.0mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用aa399-c代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa399-d(10.5g，31％)。
LCMS(ESI)m/z＝567(M+Na)+
保留时间：0.95分钟(分析条件SMDmethod_22)
在aa399-d(10.5g，19.3mmol)和HMDS(6.22g，38.5mmol)的IPAC溶液(110mL)中，在氮气氛下，加入TMSOTf(8.56g，38.5mmol)。将其在室温搅拌16小时。加入5％磷酸氢二钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取3次。用2％磷酸水溶液洗涤有机层，用15％食盐水洗涤。用硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂。用反相色谱(乙腈-水)纯化，进一步用己烷/TBME(5/1)洗涤，得到aa399(7g，74％)。
LCMS(ESI)m/z＝489(M+H)+
保留时间：1.36分钟(分析条件SMDmethod_23)
化合物aa400的合成
将aa400-a(4-溴苯硫醇、CAS编号106-53-6、50g，264mmol)、碳酸钾(73.1g，529mmol)和氯丙酮(26.9g，291mmol)的DMF溶液(500mL)在氮气氛下在室温搅拌16小时。加入水滤去固体后，将滤液在减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa400-b(61.0g)。
将aa400-b的粗产物(84g，342mmol)和PPA(250g，2.17mmol)的氯苯溶液(700mL)在氮气氛下在140℃搅拌16小时。将其冷却至室温后，将上层加入乙酸乙酯稀释，用水洗涤后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到aa400-c(42.5g，54％)。
保留时间：1.13分钟(分析条件SMDmethod_24)
将aa400-c(40g，176mmol)的THF溶液(300mL)冷却至-78℃，在氮气氛下滴加LDA(2M THF溶液、96mL，194mmol)。将其在-78℃搅拌30分钟，在-78℃滴加N-氟苯磺酸酰亚胺(NFSI、100g，317mmol)。将其在室温搅拌16小时后，添加氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用水洗涤有机层2次，用无水硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到aa400-d(20g，43％)。
保留时间：1.31分钟(分析条件SMDmethod_26)
通过与化合物399-c同样的手法，应用aa400-d(19g，77.5mmol)代替aa399-b，作为粗产物得到aa400-e(25.0g)。
应用aa220-a(19.0g，33.3mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用aa400-e代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa400-f(13.8g，73％)。
LCMS(ESI)m/z＝568(M+Na)+
保留时间：1.31分钟(分析条件SMDmethod_26)
通过与化合物399同样的手法，应用aa400-f(3.0g，5.50mmol)代替aa399-d，应用乙酸乙酯代替IPAC作为溶剂，得到aa400(8g，81％)。
LCMS(ESI)m/z＝490(M+H)+
保留时间：1.31分钟(分析条件SMDmethod_27)
化合物aa401的合成
在aa401-a(5-溴-3-氯-2-氟苯甲醛、CAS编号1280786-80-2、19g，80mmol)的丙酮溶液(300mL)中在室温加入巯基乙酸甲酯(10.2g，96.0mmol)和碳酸钾(22.1g，160mmol)，在氮气氛下在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，滤去固体，减压下除去溶剂。在乙酸乙酯中溶解得到的残渣，用无水硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到aa401-b(16.4g，67％)。
保留时间：0.89分钟(分析条件SMDmethod_22)
在aa401-b(16.4g，53.7mmol)的THF(102mL)/甲醇(34mL)/水(34mL)溶液中在室温加入氢氧化锂-水合物(6.43g，268mmol)。将其在室温搅拌1小时后，减压下除去溶剂。将得到的残渣溶解于水，加入2M盐酸将pH调整为3，用乙酸乙酯萃取3次。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa401-c(15.9g)。
在401-c的粗产物(15.9g，54.5mmol)的DMF溶液(160mL)中加入氧化铜(I)(31.2g，218mmol)，在140℃搅拌16小时。滤去固体后，用水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到aa401-d(11.7g，87％)。
保留时间：0.99分钟(分析条件SMDmethod_28)
通过与化合物399-c同样的手法，应用aa401-d(11.7g，47.3mmol)代替aa399-b，作为粗产物得到aa401-e(12.5g)。
应用aa220-a(12.1g，21.2mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用aa401-e代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa401-f(8.6g，74％)。
LCMS(ESI)m/z＝570(M+Na)+
保留时间：0.96分钟(分析条件SMDmethod_22)
通过与化合物399同样的手法，应用aa401-f(8.6g)代替aa399-d，应用乙酸乙酯代替IPAC作为溶剂，得到aa401(4.4g，57％)。
LCMS(ESI)m/z＝492(M+H)+
保留时间：1.33分钟(分析条件SMDmethod_29)
化合物aa402的合成
通过与化合物399-c同样的手法，应用aa402-a(6-溴-1-甲基-1H-吲哚、CAS编号125872-95-9、20g，95.2mmol)代替aa399-b，作为粗产物得到aa402-b(23g)。
应用aa220-a(9.00g，15.8mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用aa402-b代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa402-c(3.6g，44％)。
LCMS(ESI)m/z＝511(M+H)+
保留时间：0.92分钟(分析条件SMDmethod_30)
通过与化合物399同样的手法，应用aa402-c(8.00g，15.7mmol)代替aa399-d，得到aa402(5g，70％)。
LCMS(ESI)m/z＝455(M+H)+
保留时间：1.04分钟(分析条件SMDmethod_24)
化合物aa403的合成
通过与化合物399-c同样的手法，应用aa403-a(6-溴-1，3-二甲基-1H-吲哚、CAS编号1616099-24-1、15.3g，68.3mmol)代替aa399-b，作为粗产物得到aa403-b(18.1g)。
应用aa220-a(19.1g，33.4mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用aa403-b代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa403-c(9.5g，54％)。
LCMS(ESI)m/z＝525(M+H)+
保留时间：0.97分钟(分析条件SMDmethod_31)
通过与化合物219同样的手法，应用aa403-c(9.5g，18.1mmol)代替aa219-b，得到aa403的粗产物。将其用反相色谱(乙腈-水)纯化，得到aa403(4.5g，53％)。
LCMS(ESI)m/z＝469(M+H)+
保留时间：1.82分钟(分析条件SMDmethod_32)
化合物aa404的合成
将aa404-a(6-溴-2-甲基-1H-吲哚、CAS编号6127-19-1、19g，90.4mmol)、碳酸钾(18.9g，137mmol)、炭酸二甲基(24.4g，271mmol)的DMF溶液(100mL)在氮气氛下在140℃搅拌16小时。将其冷却至室温后，用1M盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到aa404-b(25g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝224(M+H)+
保留时间：0.98分钟(分析条件SMDmethod_33)
在DMF(200mL)中，在冰冷下，在氮气氛下滴加氧基氯化磷(16.6mL，179mmol)。将其在冰冷下搅拌10分钟，在冰冷下滴加aa404-b(20g，89.2mmol)的DMF溶液(50mL)10分钟。将其在室温搅拌40分钟，用炭酸氢钠水溶液处理。将其搅拌10分钟后，用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa404-c(19g)。
在aa404-c的粗产物(19g，75.4mmol)、锌粉末(14.8g，226mmol)的THF溶液(500mL)中，在冰冷下，在氮气氛下滴加盐酸(12M、21.5mL，377mmol)。将其在室温搅拌16小时后，用水稀释。用乙酸乙酯萃取2次，用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa404-d(13g)。
通过与化合物399-c同样的手法，应用aa404-d(13g，54.6mmol)代替aa399-b，作为粗产物得到aa404-e(16g)。
应用aa220-a(16.5g，28.9mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用aa404-e代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到化合物aa404-f(7.9g，45％)。
LCMS(ESI)m/z＝539(M+H)+
保留时间：1.08分钟(分析条件SMDmethod_33)
通过与化合物399同样的手法，应用aa404-f(7.9g，14.7mmol)代替aa399-d，应用乙酸乙酯代替IPAC作为溶剂，得到aa404(4.5g，62％)。
LCMS(ESI)m/z＝483(M+H)+
保留时间：1.35分钟(分析条件SMDmethod_34)
化合物aa405的合成
在aa405-a(4-溴苯硫醇、CAS编号106-53-6、30g，159mmol)的水溶液(300mL)中加入3-溴-2-丁酮(28.8g，190mmol)，在80℃搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到aa405-b(40g，85％)。
LCMS(ESI)m/z＝259(M+H)+
保留时间：0.71分钟(分析条件SMDmethod_35)
通过与化合物aa400-c同样的手法，应用aa405-b(20g，77.1mmol)代替aa400-b，得到aa405-c(13.7g，70％)。
保留时间：0.88分钟(分析条件SMDmethod_36)
通过与化合物399-c同样的手法，应用aa405-c(13.7g，56.8mmol)代替aa399-b，作为粗产物得到aa405-d(15.4g)。
应用aa220-a(15.3g，26.7mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用aa405-d代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa405-e(9.06g，61％)。
LCMS(ESI)m/z＝564(M+Na)+
保留时间：0.99分钟(分析条件SMDmethod_36)
通过与化合物399同样的手法，应用aa405-e(9.06g，16.7mmol)代替aa399-d，应用乙酸乙酯代替IPAC作为溶剂，得到aa405(5.03g，61％)。
LCMS(ESI)m/z＝486(M+H)+
保留时间：1.47分钟(分析条件SMDmethod_37)
化合物aa406的合成
在(溴甲基)三苯基溴化鏻(49.9g，140mmol)的THF溶液(100mL)中，在氮气氛下，在55℃分少量加入NaH(5.03g，210mmol)。将其在55℃搅拌30分钟后冷却至室温，滴加aa406-a(2-氯-4-溴苯甲醛、CAS编号158435-41-7、15.3g，70mmol)的THF溶液(50mL)。将其在室温搅拌16小时后，加入水。将其用乙酸乙酯萃取3次，用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥滤去，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa406-b(43g)。
将aa406-b(2.5g，11.5mmol)和氧化白金(IV)(0.25g，1.10mmol)的甲醇(10mL)/THF(10mL)溶液在氢气氛下在室温搅拌2小时。滤去固体，将滤液在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到的残渣，得到aa406-c(1.2g，42％)。
保留时间：1.41分钟(分析条件SMDmethod_38)
应用aa220-a(17g，30.0mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用aa406-c代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到化合物aa406-d(4.8g，31％)。
LCMS(ESI)m/z＝542(M+Na)+
保留时间：1.53分钟(分析条件SMDmethod_38)
通过与化合物219同样的手法，应用aa406-d(5g，9.61mmol)代替aa219-b，得到aa406(4.3g，95％)。
LCMS(ESI)m/z＝486(M+Na)+
保留时间:1.32分钟(分析条件SMDmethod_38)
化合物aa407的合成
应用aa220-a(21g，36.8mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用4-溴-2，6-二甲基苯甲醚(CAS编号14804-38-7)代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa407-a(9.84g，52％)。
LCMS(ESI)m/z＝538(M+Na)+
保留时间:1.44分钟(分析条件SMDmethod_38)
通过与化合物219同样的手法，应用aa407-a(9.84g，19.1mmol)代替aa219-b，得到aa407(4.3g，95％)。
LCMS(ESI)m/z＝460(M+H)+
保留时间:1.23分钟(分析条件SMDmethod_38)
化合物aa408的合成
应用aa220-a(15g，26.3mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用5-溴-2-氯苯甲醚(CAS编号16817-43-9)代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa408-a(6.4g，46％)。
LCMS(ESI)m/z＝544(M+Na)+
保留时间:0.89分钟(分析条件SMDmethod_39)
通过与化合物219同样的手法，应用aa408-a(6.4g，12.3mmol)代替aa219-b，得到aa408(3.5g，62％)。
LCMS(ESI)m/z＝488(M+Na)+
保留时间:1.00分钟(分析条件SMDmethod_26)
化合物aa409的合成
应用aa220-a(5g，8.76mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用5-溴-2-氯三氟甲苯(CAS编号445-01-2)代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa409-a(3.8g，77％)。
LCMS(ESI)m/z＝582(M+Na)+
保留时间:0.93分钟(分析条件SMDmethod_40)
通过与化合物219同样的手法，应用aa409-a(3.8g，6.79mmol)代替aa219-b，得到aa409(3g，88％)。
LCMS(ESI)m/z＝526(M+Na)+
保留时间:1.08分钟(分析条件SMDmethod_26)
化合物aa410的合成
应用aa220-a(5g，8.76mmol)，通过与化合物aa219-b同样的手法，应用5-溴-2-(二氟甲基)-1，3-二氟苯(CAS编号1221272-77-0)代替4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯，得到aa410-a(3.5g，73％)。
LCMS(ESI)m/z＝566(M+Na)+
保留时间:1.21分钟(分析条件SMDmethod_24)
通过与化合物219同样的手法，应用aa410-a(3.5g，6.44mmol)代替aa219-b，得到aa410(1.9g，60％)。
LCMS(ESI)m/z＝488(M+H)+
保留时间:0.99分钟(分析条件SMDmethod_41)
化合物aa411的合成
对于aa220-a(1.00g，1.75mmol)、5-溴-2-氯-1，3-二甲基苯(577mg，2.63mmol)和锌(573mg，8.76mmol)的N、N-二甲基乙酰胺(5.84mL)溶液，加入溴化镍(II)4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶络合物(85mg，0.175mmol)的N、N-二甲基乙酰胺(2.92mL)溶液和三甲基氯硅烷(0.111mL，0.876mmol)，在氮气氛下在室温搅拌23小时。加入叔丁基甲基醚(10mL)，通过在硅藻土上铺有硫酸钠的过滤器后，加入5wt％乙二胺四乙酸二钠水溶液(40mL)，萃取。用5wt％碳酸钠水溶液(20mL)洗涤有机层，用饱和氯化铵水溶液(20mL)洗涤，用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa441-a。
在TFE(8.76mL)中溶解aa441-a的粗产物，加入TMSCl(0.667mL，5.26mmol)，在室温搅拌30分钟。将其在减压下除去溶剂，通过用反相柱色谱(0.1％甲酸水溶液/0.1％甲酸乙腈溶液)纯化得到的粗产物，得到aa441(364mg，2步骤45％)。
LCMS(ESI)m/z＝462(M-H)-
保留时间:1.01分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa414的合成
对于aa414-a((2S，4R)-1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸、Fmoc-Hyp-OH、CAS编号88050-17-3)(10.0g，28.3mmol)、环戊酮(15.0mL，170mmol)的乙腈(51.5mL)溶液，加入氯二甲基硅烷(18.5mL，170mmol)，在室温搅拌28小时。在其中在冰冷下缓慢滴加2N氢氧化钠水溶液(85mL)，使其不超过30℃进一步加入2N氢氧化钠水溶液(14mL)，使pH为11。在其中加入磷酸，调整pH为7～8，用TBME/己烷(1/3、150mL)洗涤。在水层中加入磷酸，调整pH为3，用TBME(150mL)萃取，进一步用TBME(100mL)萃取。用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到aa414(11.7g，98％)。
LCMS(ESI)m/z＝422(M+H)+
保留时间:0.91分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa415的合成
通过与化合物414同样的手法，应用环丁酮代替环戊酮，得到aa415(10.8g，94％)。
LCMS(ESI)m/z＝408(M+H)+
保留时间:0.86分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa443的合成
以化合物aa443-a(N-([(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基)-4-(甲基)-L-苯丙氨酸)为起始物质，通过与化合物tp006-b的合成同样的手法，作为粗产物得到aa443-b(2.39g，93％)。
LCMS(ESI)m/z＝414.5(M+H)+
保留时间:1.01分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa443-b的粗产物，通过与化合物tp006-c的合成同样的手法，得到化合物aa443(2.23g，85％)。
LCMS(ESI)m/z＝454(M-H)+
保留时间:0.99分钟(分析条件SQDFA05)
1-2.用于通过肽合成机进行肽固相合成的氨基酸加载树脂的合成
表5中记载的氨基酸通过以下所示方法合成，使其加载于树脂上，用于通过肽合成机进行肽合成。另外，加载了化合物aa427～化合物aa438的树脂将表5中记载的加载了氨基酸的树脂作为原料，用于按照以下所示方法合成，通过肽合成机进行肽合成。表6中记载的氨基酸从商业供应商处购入，使其加载于树脂上，用于通过肽合成机进行肽合成。Fmoc氨基酸对树脂的加载反应，按照WO2013/100132或WO2018/225864中记载的方法进行。2-氯三苯甲基氯树脂(100-200mesh、1％DVB)从渡边化学工业株式会社和Chem-Impex公司购物。
[表5]
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[表6]
树脂的合成
化合物aa362-resin的合成
化合物aa362-resin通过WO2018/225864中记载的方法合成。
此外，本说明书中，在树脂与化合物结合的情形中，有时将树脂位点标记为○或resin。有时省略2-氯三苯甲基。另外，为了明确树脂位点的反应点，有时要连接○或resin的标记，来标记反应位点的化学结构。在以上结构中，示出了在化合物aa362-resin中，树脂上的2-氯三苯甲基通过MeAsp的侧链羧酸和酯键结合的情况。
化合物aa358-resin的合成
将Fmoc-Asp(OAl)-OH(化合物aa358-a、(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸、CAS编号146982-24-3)(200g，506mmol)，对甲苯磺酸酸(5.7g，0.05当量)、低聚甲醛(45.6g，3当量)与甲苯(2000mL)混合，在110℃搅拌16小时。将反应液在减压下除去溶剂，在乙酸乙酯中溶解残渣，用碳酸氢钠水溶液洗涤2次。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚、0/100～30/70)纯化残渣，得到化合物aa358-b、(9H-芴-9-基甲基(4S)-5-氧代-4-(2-氧代-2-丙-2-烯氧基乙基)-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯)(175g，85％)。与同样合成的其他批号混合，用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝408(M+H)+
保留时间:1.407分钟(分析条件SMDmethod_20)
将化合物aa358-b(100g，245mmol)，溴化锌(ZnBr2)(110g，496mmol)，TES(56g，481.6mmol)的DCM(1L)混合溶液，在氮气氛下，在室温搅拌48小时。混合相同规模的4个批号的反应液，减压下除去溶剂。在TBME中溶解残渣，用0.5M磷酸盐缓冲液(pH＝约7.5)萃取10次。混合水层，用5N盐酸使pH为2，用乙酸异丙基(IPAC)萃取2次。混合有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。为了除去IPAC，在得到的残渣中添加TBME，减压下反复6次除去溶剂，得到化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(270g，54％)。
LCMS(ESI)m/z＝410(M+H)+
保留时间:1.956分钟(分析条件SMDmethod_05)
在DMF(4.4mL)中溶解WSCI·HCl(0.506g，2.64mmol)，加入HOBt(0.356g，2.64mmol)、化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸、Fmoc-MeAsp(OAl)-OH)(0.9g，2.2mmol)，在0℃搅拌10分钟。在反应液中滴加吗啉(0.23mL，2.64mmol)，在0℃搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯(9mL)，用0.5N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液/水(1/1)、饱和食盐水/水(1/1)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa358-d(522mg，50％)。
LCMS(ESI)m/z＝479(M+H)+
保留时间:0.87分钟(分析条件SQDFA05)
在化合物aa358-d(446mg，0.932mmol)的DCM(1.86mL)溶液中，加入四(三苯基膦)钯(0)(10.8mg，0.0093mmol)，进一步滴加苯基硅烷(0.081mL，0.653mmol)，在室温搅拌30分钟。用TBME稀释反应液，加入5％碳酸氢钠水溶液。除去有机层，在水层中加入磷酸(548mg)，用TBME萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到化合物aa358(321mg，79％)。
LCMS(ESI)m/z＝439(M+H)+
保留时间:0.69分钟(分析条件SQDFA05)
Fmoc氨基酸对树脂的加载反应，按照WO2013/100132或WO2018/225864中记载的方法进行。在带有过滤器的反应容器中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.60mmol/g，100-200mesh、1％DVB、1g，1.6mmol)和脱水二氯甲烷(13.3mL)，在室温振荡10分钟。施加氮压除去二氯甲烷后，在化合物aa358(317mg，0.723mmol)的脱水二氯甲烷(13.3mL)溶液中，在反应容器中添加加入了脱水甲醇(0.259mL，6.4mmol)和DIPEA(0.671mL，3.84mmol)的混合液，振荡30分钟。施加氮压除去反应液后，在反应容器中添加在脱水二氯甲烷(13.3mL)中加入了脱水甲醇(1.99mL)和DIPEA(0.671mL)的混合液，振荡1小时30分钟。施加氮压除去反应液后，在反应容器中添加二氯甲烷，振荡5分钟后，施加氮压除去反应液。进一步重复2次该二氯甲烷中的树脂的洗涤操作，将得到的树脂在减压下干燥过夜，得到化合物aa358-resin(1.22g，0.37mmol/g)。
树脂上的氨基酸的加载量的计算如下进行。在反应容器中加入得到的化合物aa358-resin(10.4mg)，加入DMF(2mL)，在室温振荡1小时。之后，加入DBU(40μL)，在30℃振荡30分钟。之后，在反应混合液中加入DMF(8mL)，用DMF(11.5mL)稀释该溶液1mL。测定得到的稀释溶液的吸光度(294nm)(Shimadzu、UV-1600PC(应用池长1.0cm)进行测定)，算出化合物aa358-resin的加载量是0.370mmol/g。
此外，关于同样合成的加载量不同的其它批号，也在肽合成中使用。
化合物aa359-resin的合成
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以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(1.5g，3.66mmol)为起始原料，通过与化合物aa358-d的合成同样的手法，通过应用二甲胺的THF溶液(2mol/L)代替吗啉，得到化合物aa359-a(1.47g，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝437(M+H)+
保留时间:0.88分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa359-a(1.4g，3.21mmol)，通过与化合物aa358的合成同样的手法，得到化合物aa359(1.30g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝397(M+H)+
保留时间:0.70分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa359(1.21g，3.05mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa359-resin(4.45g，加载量0.318mmol/g)。
此外，在同样合成的加载量不同的其它批号中，也在本实施例中的肽合成中使用。
化合物aa360-resin的合成
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(30g，73.3mmol)为起始原料，通过与化合物aa358-d的合成同样的手法，通过应用吡咯烷代替吗啉，得到化合物aa360-a(30.7g，91％)。
LCMS(ESI)m/z＝463(M+H)+
保留时间:0.88分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa360-a(30.7g，66.4mmol)，通过与化合物aa358的合成同样的手法，得到化合物aa360(26.2g，93％)。
LCMS(ESI)m/z＝423(M+H)+
保留时间:0.71分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa360(24.6g，58.2mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa360-resin。(84.1g，加载量0.5216mmol/g)。
此外，在同样合成的加载量不同的其它批号中，也在本实施例中的肽合成中使用。
化合物aa361-resin的合成
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(1.5g，3.66mmol)为起始原料，通过与化合物aa358-a的合成同样的手法，通过应用氮杂环丁烷代替吗啉，得到化合物aa361-a(1.41g，86％)。
LCMS(ESI)m/z＝449(M+H)+
保留时间:0.86分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa361-a(1.4g，3.12mmol)，通过与化合物aa358的合成同样的手法，得到化合物aa361(1.14g，89％)。
LCMS(ESI)m/z＝409(M+H)+
保留时间:0.69分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa361(1.05g，2.57mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa361-resin(3.64g，加载量0.2984mmol/g)。
此外，在同样合成的加载量不同的其它批号中，也在本实施例中的肽合成中使用。
化合物aa363-resin的合成
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(5g，12.21mmol)为起始原料，通过与化合物aa358-d的合成同样的手法，对于(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐和胺，通过应用1当量的DIPEA代替吗啉，得到化合物aa363-a(5.8g，94％)。
LCMS(ESI)m/z＝505(M+H)+
保留时间:0.87分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa363-a(5.8g，11.49mmol)，通过与化合物aa358的合成同样的手法，得到化合物aa363(5.1g，96％)。
LCMS(ESI)m/z＝465(M+H)+
保留时间:0.69(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa363(5.1g，10.98mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa363-resin(18.3g，加载量0.419mmol/g)。
此外，在同样合成的加载量不同的其它批号中，也在本实施例中的肽合成中使用。
化合物aa364-resin的合成
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(0.5g，1.221mmol)为起始原料，通过与化合物aa358-d的合成同样的手法，通过应用3，3-二甲基吡咯烷代替吗啉，得到化合物aa364-a(359.6mg，60％)。
LCMS(ESI)m/z＝491(M+H)+
保留时间:0.98分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa364-a(338mg，0.689mmol)，通过与化合物aa358的合成同样的手法，得到化合物aa364(226.2mg，73％)。
LCMS(ESI)m/z＝451(M+H)+
保留时间:0.84分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa364(226mg，0.502mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa364-resin(731mg，加载量0.455mmol/g)。
化合物aa365-resin的合成
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(0.9g，2.198mmol)为起始原料，通过与化合物aa358-d的合成同样的手法，通过应用4-甲基哌啶代替吗啉，得到化合物aa365-a的粗产物。用反相柱色谱(含有0.1％甲酸，水-乙腈)纯化得到的粗产物，进一步在20％乙酸乙酯-己烷中溶解后，用饱和碳酸氢钠水溶液2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到化合物aa365-a(0.587g，54％)。
LCMS(ESI)m/z＝491(M+H)+
保留时间:1.02分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa365-a(535mg，1.09mmol)，通过与化合物aa358的合成同样的手法，得到化合物aa365(376.6mg，77％)。
LCMS(ESI)m/z＝451(M+H)+
保留时间:0.85分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa365(364mg，0.808mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa365-resin(1.2g，加载量0.403mmol/g)。
化合物aa366-resin的合成
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(0.4g，0.977mmol)为起始原料，通过与化合物aa358-d的合成同样的手法，通过应用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪代替吗啉，得到化合物aa366-a(466mg，89％)。
LCMS(ESI)m/z＝534(M+H)+
保留时间:0.64分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa366-a(466mg，0.873mmol)，通过与化合物aa358的合成同样的手法，用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到化合物aa366(385mg，89％)。
LCMS(ESI)m/z＝494(M+H)+
保留时间:0.50分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa366(385mg，0.78mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa366-resin(1.49g，加载量0.266mmol/g)。
化合物aa367-resin的合成
以化合物aa358-c、((2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-丙-2-烯氧基丁酸)(725mg，1.77mmol)为起始原料，通过与化合物aa358-d的合成同样的手法，得到化合物aa367-a(164mg，20％)。
LCMS(ESI)m/z＝465(M+H)+
保留时间:0.86分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa367-a(146.4mg，0.315mmol)，通过与化合物aa358的合成同样的手法，得到化合物aa367(111mg，83％)。也加入同样合成的其它批号，进行下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝425(M+H)+
保留时间:0.69分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa367(0.25g，0.589mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa367-resin(1.06g，加载量0.283mmol/g)。
化合物aa368-resin的合成
在氮气氛下，在0℃Fmoc-Asp(OtBu)-OH(化合物aa368-a)、N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-天冬氨酸4-叔丁基、CAS编号71989-14-5)(5g，12.15mmol)和HOBt-1水合物(2.047g，13.37mmol)的DMF(24.3mL)溶液中，按顺序加入二甲胺盐酸盐(0.991g，12.15mmol)、WSCI·HCl(2.8g，14.58mmol)、DIPEA(2.117mL，12.15mmol)，在0℃搅拌50分钟。在反应液中加入乙酸乙酯/己烷(1/1，100mL)和饱和食盐水/水(1/1，50mL)，分离有机层。用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水按顺序洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到化合物aa368-b(5.02g，94％)。
LCMS(ESI)m/z＝439(M+H)+
保留时间:1.03分钟(分析条件SQDAA05)
在化合物aa368-b(5g，11.4mmol)中加入甲苯(150mL)，进行3次减压下除去溶剂的操作。在DCM(5.06mL)中溶解残渣，在氮气氛下，在0℃通过滴加加入TFA(10.13mL，137mmol)，在室温搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，加入二乙醚(10.1mL)，通过滴加加入8N氢氧化钠水溶液(17.1mL)。进一步加入饱和磷酸二氢钠水溶液(7.6mL)、水(5mL)。用乙酸乙酯萃取该溶液，用饱和磷酸二氢钠水溶液/水(1/1)洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到化合物aa368(2.63g，60％)。不进行进一步的纯化，用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝383(M+H)+
保留时间:0.80分钟(分析条件SQDAA05)
应用得到的化合物aa368(2.367g，6.19mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa368-resin(9.07g，加载量0.399mmol/g)。
此外，在同样合成的加载量不同的其它批号中，也在本实施例中的肽合成中使用。
化合物aa369-resin的合成
以化合物aa368-a(1g，2.43mmol)为起始原料，通过与化合物aa368-b的合成同样的手法，通过应用吗啉代替二甲胺盐酸盐和DIPEA，得到化合物aa369-b(713mg，61％)。
LCMS(ESI)m/z＝481(M+H)+
保留时间:0.88分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa369-b(400mg，0.832mmol)，通过与化合物aa368的合成同样的手法，但是作为后处理，应用三乙胺代替8N氢氧化钠水溶液，得到化合物aa369(353.4mg，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝425(M+H)+
保留时间:0.66分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa369(326mg，0.768mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa369-resin(1.21g，加载量0.415mmol/g)。
此外，在同样合成的加载量不同的其它批号中，也在本实施例中的肽合成中使用。
化合物aa370-resin的合成
应用从商业供应商处购入的化合物aa370(7.1g，21.82mmol)和2-氯三苯甲基氯树脂(1.6mmol/g，100-200mesh、1％DVB、27.25g，43.6mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa370-resin(33.44g，加载量0.598mmol/g)。
此外，在同样合成的加载量不同的其它批号中，也在本实施例中的肽合成中使用。
化合物aa371-resin的合成
应用从商业供应商处购入的化合物aa371(11.5g，33.9mmol)和2-氯三苯甲基氯树脂(1.69mmol/g，100-200mesh、1％DVB、50g，84.5mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa371-resin(58.95g，加载量0.536mmol/g)。
此外，在同样合成的加载量不同的其它批号中，也在本实施例中的肽合成中使用。
化合物aa372-resin的合成
应用从商业供应商处购入的化合物aa372(1g，2.85mmol)和2-氯三苯甲基氯树脂(1.6mmol/g，100-200mesh、1％DVB、7g，21.39mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa372-resin(7.19g，加载量0.377mmol/g)。
化合物aa386的合成
在化合物aa358-c(2g，4.88mmol)的DCM(15mL)溶液中，作为DCM溶液加入2-苯基丙烷-2-基2，2，2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(2.74g，9.77mmol)，在室温搅拌2小时。将反应液在减压下除去溶剂，用反相柱色谱纯化得到的残渣，得到化合物aa386-a(2.10g，81％)。
LCMS(ESI)m/z＝550.3(M+Na)+
保留时间:0.76分钟(分析条件SQDAA50)
在氮气氛下，在室温，在化合物aa386-a(2.1g，3.98mmol)的DCM(15mL)溶液中，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.046g，0.04mmol)和苯基硅烷(0.343mL，2.79mmol)，搅拌1小时。用TBME和5％碳酸氢钠水溶液稀释反应液，减压下除去溶剂，用反相柱色谱纯化得到的残渣，得到化合物aa386(1.67g，86％)。
LCMS(ESI)m/z＝510(M+Na)+
保留时间:0.94分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的化合物aa386(1.17g，2.4mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa386-resin(3.6g，0.377mmol/g)。
化合物aa373-resin的合成
在氮气氛下，将aa373-a(20g，50.58mmol)、低聚甲醛(4.56g，151.74mmol)和对甲苯磺酸酸(0.09g，0.5mmol)的甲苯(500mL)的悬浊液在105℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，减压下除去溶剂。在叔丁基甲基醚中溶解得到的残渣，用碳酸钠水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥有机相。减压下除去溶剂，得到aa373-b(20g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝408(M+H)+
保留时间:1.05分钟(分析条件SMD method_02)
在氮气氛下，在aa373-b(20g，49.09mmol)和三乙基硅烷(11.42g，98.18mmol)的DCM(200mL)溶液中添加溴化锌(11.06g，49.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时后，减压下除去溶剂。在碳酸钾水溶液中溶解得到的残渣，用己烷洗涤2次。用盐酸使水相的pH为2后，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥有机相后，减压下除去溶剂，得到aa373-c(15g，93％)。
LCMS(ESI)m/z＝410(M+H)+
保留时间:0.98分钟(分析条件SMD method_02)
在aa373-c(15.7g，38.35mmol)的DMF(110mL)-DCM(32mL)溶液中添加HOBt(5.7g，42.18mmol)，然后添加WSCDI(8.82g，46.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟后，在冰浴冷却。滴加二甲胺(1，90g，42.18mmol)5分钟。将反应混合物在冰冷下搅拌直至反应结束后，添加乙酸乙酯。用1N盐酸、水、碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤得到的混合物。用硫酸钠干燥有机相后，减压下除去溶剂，得到aa373-d(13g，78％)。
LCMS(ESI)m/z＝437(M+H)+
保留时间:1.86分钟(分析条件SMD method_02)
在氮气氛下，在aa373-d(1.70g，3.88mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.045g，0.039mmol)的DCM(7.8mL)溶液中滴加苯基硅烷(0.343mL，2.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟后，用叔丁基甲基醚(17mL)稀释。在得到的混合物中添加碳酸氢钠水溶液(17mL)，停止反应。用水(8.5mL)萃取分离的有机相，在混合的水相中添加DCM(17mL)。在得到的混合物中滴加磷酸(1.36mL，23.31mmol)。分离有机相后，用DCM(17mL)萃取水相，用食盐水(17mL)洗涤混合的有机相。用硫酸钠干燥有机相后，减压下除去溶剂，得到aa373(1.31g，85％)。
LCMS(ESI)m/z＝397(M+H)+
保留时间:0.71分钟(分析条件SQDFA05)
在带有过滤器的反应容器(60mL)中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，5.3g，6.62mMol)和DCM(37mL)，在室温静置45分钟。施加氮压除去DCM后，在反应容器中添加化合物aa373(1.31g，3.31mmol)、DIPEA(2.77mL，15.9mmol)和甲醇(1.07mL，26.5mmol)的DCM(37mL)溶液，在室温振荡60分钟。施加氮压除去反应液后，在反应容器中添加DIPEA(2.77mL，15.9mmol)和甲醇(7.5mL，185mmol)的DCM(37mL)溶液，在室温振荡90分钟。施加氮压除去反应液后，加入DCM(37mL)，混合后施加氮压排放。共计重复5次应用了该DCM的树脂的洗涤操作，将得到的树脂在减压下干燥过夜，得到aa373-resin(6.07g)。
树脂上的氨基酸的加载量的计算如下实施。
在反应容器中加入得到的化合物aa373-resin(10mg)，加入DMF(4mL)，在室温振荡30分钟。之后，加入DBU(40μL)，在30℃振荡15分钟。之后，在反应混合液中加入DMF，使其为10mL，用DMF稀释该溶液80μL，使液量为1mL。用LC/MS分析得到的稀释溶液(injectionvolume:5μL)，根据二苯并富烯的UVarea值(294nm:4211.62、304nm:3791.08)，算出aa373的加载量是0.404mmol/g。将(浓度已知的Fmoc-Gly-OH(从商业供应商处购入)和DBU的混合溶液作为标准物质，应用基于每个测量日波长294nm和304nm处的二苯并富烯的UVarea值制成的标准曲线，以各个波长算出的加载量的平均值为树脂的加载量。
化合物aa375-resin的合成
在氮气氛下，在aa358-d(10g，20.90mmol)的脱水DMF(50mL)溶液中，在室温滴加DBU(3.15mL，20.90mmol)，搅拌10分钟。在反应混合物中，在室温添加吡啶盐酸盐(2.66g，22.99mmol)，搅拌10分钟。在该反应混合物中，在室温添加另外配制的活性酯溶液(后述)，然后滴加DIPEA(4.01mL，22.99mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌4小时15分钟后，添加乙酸乙酯(100mL)、己烷(20mL)和1N盐酸(100mL)。用乙酸乙酯-己烷(5:1)萃取得到的混合物(有机相总量约300mL)，用1N盐酸(100mL)、水(100mL)、碳酸氢钠水溶液(100mLx2)和食盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用顺相硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物。将其溶解于TBME(100mL)中，用碳酸钾水溶液(1w/v％、50mL)洗涤。用饱和食盐水/水(1/1、50mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，得到aa375-b(9.98g，81％)。
活性酯溶液的配制如下实施。
在氮气氛下，在(αS)-α-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]甲基氨基]环戊烷乙酸(7.53g，19.85mmol)、WSCI·HCl(5.21g，27.2mmol)和Oxyma(3.56g，25.08mmol)的混合物中，在室温添加脱水DMF(55mL)，搅拌40分钟，应用得到的反应混合物作为活性酯溶液。
LCMS(ESI)m/z＝618(M+H)+
保留时间:0.96分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，在aa375-b(9.90g，16.03mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.185g，0.16mmol)的混合物中添加脱水DCM(15mL)，在室温搅拌。在得到的溶液中滴加苯基硅烷(1.38mL，11.22mmol)。将得到的反应混合物搅拌30分钟后，加入TBME(100mL)，然后缓慢滴加碳酸氢钠水溶液(将饱和水溶液稀释2倍)(100mL)，停止反应。将得到的混合物用水萃取2次(水相总量约150mL)，在水相中添加DCM(100mL)和磷酸(5.6mL)。将得到的混合物用DCM萃取2次(有机相总量约200mL)，用食盐水(80mLx2)洗涤有机相，用硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂，将得到的aa375(9.57g，quant.)用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝578(M+H)+
保留时间:0.79分钟(分析条件SQDFA05)
在带有过滤器的反应容器(400mL)中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.36mmol/g，20.5g，15.07mMol)和DCM(140mL)，在室温静置1小时。施加氮压除去DCM后，在反应容器中添加化合物aa375(9.50g，16.45mmol)、甲醇(5.32mL，132mmol)和DIPEA(13.8mL，79mmol)的DCM(140mL)溶液，在25℃、60rpm振荡60分钟。施加氮压除去反应液后，在反应容器中添加甲醇(20mL，493mmol)和DIPEA(13.8mL，79mmol)的DCM(140mL)溶液，在25℃、60rpm振荡60分钟。施加氮压除去反应液后，加入DCM(140mL)，混合后施加氮压排放。共计重复5次利用该DCM对树脂进行的洗涤操作，将得到的树脂在减压下干燥一天，得到aa375-resin(26.89g)。
树脂上的氨基酸的加载量的计算如下实施。
在反应容器中加入得到的化合物aa375-resin(10mg)，加入DMF(2mL)，在室温静置1小时。之后，加入DBU(40μL)，在25℃振荡30分钟。之后，在反应混合液中加入DMF(8mL)，用DMF(11.5mL)稀释该溶液1mL。测定得到的稀释溶液的吸光度(294nm)(Shimadzu、UV-1600PC(应用池长1.0cm)进行测定)，算出化合物aa375的加载量是0.415mmol/g。
化合物aa374-resin的合成
以aa359-a为起始原料，通过与化合物aa0375-b的合成同样的手法，得到aa374-b(5.0g，43％)。
LCMS(ESI)m/z＝576.5(M+H)+
保留时间:1.02分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的aa374-b，通过与化合物aa375的合成同样的反应条件，得到aa374(0.786g，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝536(M+H)+
保留时间:0.85分钟(分析条件SQDFA05)
应用得到的aa374，通过与化合物aa375-resin的合成同样的反应条件，得到aa374-resin(2.72g)。与aa375-resin同样，算出加载量是0.345mmol/g。
化合物aa376-resin的合成
在带有过滤器的反应容器中，加入化合物aa359-resin(10g，0.362mmol/g，3.62mmol)和DCM(100mL)，使树脂膨胀。除去DCM后，将树脂用DMF(100mL)洗涤4次。加入DBU的DMF溶液(2％v/v、60mL)，在室温振荡5分钟后，除去反应液。将树脂用NMP(100mL)洗涤4次，用三乙胺盐酸盐(1.57g，11.4mmol)的DCM溶液(100mL)洗涤。将树脂用DCM(100mL)洗涤4次，用THF(100mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物aa376-a。
在其中加入硝基苯磺酰氯(3.66g，16.5mmol)的THF溶液(100mL)和2，4，6-三甲基吡啶(6.60mL，49.6mmol)，在室温振荡3小时。之后除去反应液，将树脂用THF(100mL)洗涤4次，用DCM(100mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物aa376-b。应用少量加载于树脂的化合物aa376-b，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝347(M+H)+
保留时间:0.45分钟(分析条件SQDFA05)
量取该化合物376-b-树脂6g，加入DCM(60mL)使其膨胀。除去DCM后，将树脂用THF(42mL)洗涤3次。在三苯基膦(2.85g，10.9mmol)的THF溶液(20mL)中加入DIAD(2.11mL，10.9mmol)的THF溶液(20mL)，振荡15分钟。在其中加入乙醇(1.27mL，21.7mmol)，静置5分钟。将其加入上述树脂中，在室温振荡1小时后，除去反应液。将树脂用THF(42mL)洗涤4次，用DCM(42mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物aa376-c。应用少量加载于树脂的化合物aa376-c，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝375(M+H)+
保留时间:0.56分钟(分析条件SQDFA05)
在该化合物aa376-c-树脂中加入DCM(60mL)，使其膨胀。除去DCM后，将树脂用NMP(42mL)洗涤3次。加入DBU(1.64mL，10.9mmol)的NMP溶液和1-十二烷硫醇(4.93mL，21.7mmol)的NMP溶液(20mL)，在40℃振荡1小时。之后除去反应液，将树脂用NMP(42mL)洗涤4次，用DCM(42mL)洗涤4次。将其用DMF(42mL)洗涤8次，用DCM(42mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物aa376-d。应用少量加载于树脂的化合物aa376-d，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝189(M+H)+
保留时间:0.14分钟(分析条件SQDFA05)
量取该化合物376-d-树脂5g，加入DCM(50mL)使其膨胀。除去DCM后，将树脂用NMP(50mL)洗涤4次。在DCM(72mL)中溶解化合物aa330(Fmoc-MeGly(cPent)-OH、2.75g，7.24mmol)，在其中加入亚硫酰氯(1.32mL，18.1mmol)和DMF(0.056mL，0.724mmol)，在室温搅拌2小时。将其在减压下除去溶剂后，加入NMP(70mL)和2，4，6-三甲基吡啶(2.4mL，18.1mmol)。将其加入上述树脂中，在40℃振荡1.5小时。之后除去反应液，将树脂用NMP(50mL)洗涤4次，用DCM(50mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物aa376。应用少量加载于树脂的化合物aa376，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝551(M+H)+
保留时间:0.86分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa377-resin、aa378-resin、aa379-resin、aa380-resin的合成
/>
对于aa376-b-resin，通过与aa376-c-resin同样的手法，代替乙醇使以下表7所示的醇反应，得到加载于树脂的aa377-c～aa380-c。应用其，通过与aa376-d-resin同样的手法，得到加载于树脂的aa377-d～aa380-d。应用其，通过与aa376-resin同样的手法，合成加载于树脂的aa377～aa380。应用少量加载于树脂的化合物aa377～aa380，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
[表7]
化合物aa381-resin、aa382-resin、aa383-resin、aa384-resin、aa385-resin的合
成
应用aa358-resin代替aa359-resin，通过与aa376-a-resin同样的手法，得到加载于树脂的aa381-a。与此相对，通过与aa376-b-resin同样的手法，得到加载于树脂的aa381-b。与此相对，通过与aa376-c-resin同样的手法，或代替乙醇，使以下表8所示的醇反应，得到加载于树脂的aa381-c～aa385-c。应用其，通过与aa376-d-resin同样的手法，得到加载于树脂的aa381-d～aa385-d。应用其，通过与aa376-resin同样的手法，合成加载于树脂的aa381～aa385。应用少量加载于树脂的化合物aa381～aa385，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
[表8]
化合物aa427-resin的合成
在带有过滤器的反应容器中，加入aa374-resin(0.420mmol/g，10g)，加入二氯甲烷(100mL)，在室温振荡5分钟，进行树脂的膨胀。用过滤器除去二氯甲烷后，将树脂用DMF(100mL)洗涤4次。然后，在树脂中加入2％ DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:60mL)，在室温振荡10分钟，进行脱Fmoc反应。除去脱Fmoc溶液后，将树脂用DMF(100mL)洗涤6次。对于得到的树脂，实施Fmoc-MecVal-OH(化合物aa421)的延伸反应。延伸反应通过在树脂中加入Fmoc-MecVal-OH(化合物aa421、2.95g，8.40mmol)和oxyma(597mg，4.20mmol)的DMF溶液(40mL)与DIC(2.63mL，16.8mmol)混合的溶液，在30℃振荡86小时来实施。通过用过滤器除去延伸反应的液相后，将树脂用DMF(100mL)洗涤6次，用二氯甲烷(100mL)洗涤6次，干燥，得到aa427-a-resin。
在二氯甲烷(100mL)中加入得到的aa427-a-resin，在室温振荡5分钟，进行树脂的膨胀。用过滤器除去二氯甲烷后，将树脂用DMF(100mL)洗涤4次。然后，在树脂中加入2％DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:60mL)，在室温振荡10分钟，进行脱Fmoc反应。除去脱Fmoc溶液后，将树脂用DMF(100mL)洗涤6次，用二氯甲烷(100mL)洗涤6次。对于得到的树脂，实施Fmoc-Hyp(Et)-OH(化合物aa086)的延伸反应。延伸反应首先在Fmoc-Hyp(Et)-OH(化合物aa086、6.41g，16.8mmol)的DCM溶液(84mL)中加入亚硫酰氯(3.07mL，42.0mmol)和DMF(0.131mL，1.68mmol)，在氮气氛下在室温搅拌4小时。将其在减压下除去溶剂和亚硫酰氯，得到Fmoc-Hyp(Et)-OH的酸氯化盐。将其溶解于DCM(100mL)中，在树脂中加入与三甲基吡啶(5.59mL，42.0mmol)混合的溶液，在40℃振荡13小时来实施。通过用过滤器除去延伸反应的液相后，将树脂用DMF(100mL)洗涤6次，用二氯甲烷(100mL)洗涤6次，干燥，得到aa427-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa427，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝789(M+H)+
保留时间:0.84分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa428-resin的合成
应用aa427-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，应用Fmoc-Pro(4S-Me)-OH(化合物aa239)代替Fmoc-Hyp(Et)-OH，得到aa428-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa428，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝759(M+H)+
保留时间:0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa429-resin的合成
应用aa374-resin，通过与化合物aa427-a-resin同样的手法，应用Fmoc-MecVal(3-Me2)-OH(化合物aa420)代替Fmoc-MecVal-OH，得到aa429-a-resin。
应用得到的aa429-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，得到aa429-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa429，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝817(M+H)+
保留时间:0.94分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa430-resin的合成
在带有过滤器的反应容器中，加入aa359-resin(0.320mmol/g，5g)，加入二氯甲烷(50mL)，在室温振荡5分钟，进行树脂的膨胀。用过滤器除去二氯甲烷后，将树脂用DMF(50mL)洗涤4次。然后，在树脂中加入2％ DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:30mL)，在室温振荡10分钟，进行脱Fmoc反应。除去脱Fmoc溶液后，将树脂用DMF(50mL)洗涤6次。对于得到的树脂，实施Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331)的延伸反应。延伸反应通过在树脂中加入Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331、2.44g，6.40mmol)和HOOBt(653mg，4.00mmol)的NMP溶液(15mL)与DIC(1.50mL，9.60mmol)的DMF溶液(15mL)混合的溶液，在50℃振荡14小时，用过滤器除去延伸反应的液相后，再次在树脂中加入Fmoc-MeNva(3-Et)-OH(化合物aa331、2.44g，6.40mmol)和HOOBt(653mg，4.00mmol)的NMP溶液(15mL)与DIC(1.50mL，9.60mmol)的DMF溶液(15mL)混合的溶液，在50℃振荡14小时来实施。通过用过滤器除去延伸反应的液相后，将树脂用DMF(100mL)洗涤4次，用二氯甲烷(100mL)洗涤4次，干燥，得到aa430-a-resin。
应用得到的aa430-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，应用Fmoc-MecVal-OH代替Fmoc-Hyp(Et)-OH，得到aa430-b-resin。
应用得到的aa430-b-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，得到aa430-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa430，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝791(M+H)+
保留时间:0.88分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa431-resin的合成
应用aa430-a-resin，通过与化合物aa427-a-resin同样的手法，应用Fmoc-MecVal(3-Me2)-OH(化合物aa420)代替Fmoc-MecVal-OH，得到aa431-a-resin。
应用得到的aa431-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，得到aa431-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa431，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝819(M+H)+
保留时间:0.98分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa432-resin的合成
应用aa431-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，应用Fmoc-Hyp(nPr)-OH(化合物aa246)代替Fmoc-Hyp(Et)-OH，得到aa432-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa432，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝833(M+H)+
保留时间:1.03分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa433-resin的合成
应用aa431-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，应用Fmoc-Hyp(iPr)-OH(化合物aa416)代替Fmoc-Hyp(Et)-OH，得到aa433-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa433，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝833(M+H)+
保留时间:1.01分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa434-resin的合成
应用aa431-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，应用Fmoc-Hyp(cBu)-OH(化合物aa415)代替Fmoc-Hyp(Et)-OH，得到aa434-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa434，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝845(M+H)+
保留时间:1.04分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa435-resin的合成
应用aa431-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，应用Fmoc-Hyp(cPent)-OH(化合物aa414)代替Fmoc-Hyp(Et)-OH，得到aa435-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa435，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝859(M+H)+
保留时间:1.08分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa436-resin的合成
应用aa431-a-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，应用Fmoc-Pro(4-cPr)-OH(化合物aa278)代替Fmoc-Hyp(Et)-OH，得到aa436-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa436，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝801(M+H)+
保留时间:0.99分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa437-resin的合成
以aa362-resin为起始原料，通过与化合物aa430-a-resin同样的手法，应用Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330)代替
Fmoc-MeNva(3-Et)-OH，得到aa437-a-resin。
应用得到的aa437-a-resin，通过与化合物aa427-a-resin同样的手法，得到aa437-b-resin。
应用得到的aa437-b-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，得到aa437-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa437，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝829(M+H)+
保留时间:0.93分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa438-resin的合成
以aa360-resin为起始原料，通过与化合物aa430-a-resin同样的手法，应用Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330)代替Fmoc-MeNva(3-Et)-OH，得到aa438-a-resin。
应用得到的aa438-a-resin，通过与化合物aa427-a-resin同样的手法，得到aa438-b-resin。
应用得到的aa438-b-resin，通过与化合物aa427-resin同样的手法，得到aa438-resin。应用少量加载于树脂的化合物aa438，用TFE/DCM(1/1)从树脂切割氨基酸，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝815(M+H)+
保留时间:0.87分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa439-resin的合成
将(2R)-3-(叔丁基二硫烷基)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酸(20.0g，46.3mmol)、(+)-樟脑磺酸(752.6mg，3.2mmol，0.07等量)、低聚甲醛(13.9g，463.4mmol，10.0等量)的甲苯(200mL)混合液，在氮气氛下，在室温搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用碳酸氢钠水溶液洗涤3次后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa439-b(23g)。
LCMS(ESI)m/z＝466.1(M+Na)+
保留时间:1.560分钟(分析条件SMDmethod_20)
在上述得到的化合物aa439-b(23g)与三乙基硅烷(60.2g，518mmol)的二氯甲烷(120mL)混合液中，在氮气氛下，在室温加入三氟乙酸(120mL)，搅拌40小时。将反应液在减压下除去溶剂，通过用反相柱色谱(C18、乙腈/水)纯化得到的残渣，得到化合物aa439-c、(13g，2步骤63％)。
LCMS(ESI)m/z＝446.1(M+H)+
保留时间:0.852分钟(分析条件SMDmethod_30)
在氮气氛下，在室温，在DMF(26mL)和DCM(90mL)的混合液中加入化合物aa439-c(13.0g，29.2mmol)和WSCI·HCl(6.49g，33.84mmol，1.2等量)和3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(HOOBt)(5.23g，32.09mmol，1.1等量)，搅拌5分钟。将得到的反应液冷却至0℃，通过滴加加入二甲胺(2mol/L的THF溶液，15.60mL，31.2mmol，1.07等量)，在0℃搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用盐酸(1mol/L、130mL)洗涤2次后，用水(130mL)洗涤1次，用碳酸氢钠水溶液(130mL)洗涤2次，用饱和食盐水(130mL)洗涤1次。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，减压下除去溶剂。用顺相色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到化合物aa439-d(12.1g，88％)。
LCMS(ESI)m/z＝495.2(M+Na)+
保留时间:1.546分钟(分析条件SMDmethod_20)
在氮气氛下，在室温，在化合物aa439-d(11.7g，24.7mmol)和乙醇(100mL)、DCM(150mL)、水(25mL)的混合液中，通过滴加加入三正丁基膦(6.0g，29.7mmol，1.2等量)，在室温搅拌3小时。用二氯甲烷(DCM)萃取反应液，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，用无水硫酸钠干燥后减压下除去溶剂。用顺相色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，通过用反相柱色谱(C18、乙腈/水)纯化得到的混合物，得到化合物aa439-e(3.03g，32％)。
LCMS(ESI)m/z＝407.2(M+Na)+
保留时间:1.326分钟(分析条件SMDmethod_20)
将化合物aa439-e(2.80g，7.29mmol)和溴乙酸叔丁基(2.10g，10.77mmol，1.5等量)的DMF(40mL)混合液在室温搅拌5分钟，在其中加入碳酸铯(2.80g，8.59mmol，1.2等量)，搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥得到的有机层，减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa439-f(3.1g)。得到的粗产物不进行进一步的纯化，用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝499.3(M+H)+
保留时间:1.467分钟(分析条件SMDmethod_20)
将上述得到的化合物aa439-f(3.1g)溶解于三氟乙酸(TFA)(30mL)和二氯甲烷(DCM)(30mL)的混合液中，在氮气氛下，在室温搅拌2小时。将反应液在减压下除去溶剂，用反相柱色谱(C18、乙腈/水)纯化得到的残渣，进一步用反相高速柱色谱纯化(含有乙腈/水、TFA)得到的混合物，用DCM萃取得到的洗脱液。用水、盐酸(1mol/L)按顺序洗涤得到的有机层，减压下除去溶剂，得到化合物aa439(1.79g，2步骤55％)。
LCMS(ESI)m/z＝443.2(M+H)+
保留时间:1.383分钟(分析条件SMDmethod_31)
应用化合物aa439(0.46g，1.04mmol)，通过与化合物aa358-resin的合成同样的手法，得到化合物aa439-resin(1.54g，加载量0.336mmol/g)。
化合物aa440-resin的合成
在aa358-c(30.3g，74.0mmol)的DMF溶液(211mL)中，在0℃加入DIPEA(26.3mL，148mmol)后，加入HATU(30.9g，81.0mmol)和N-甲基乙烷胺(6.97mL，81.0mmol)。将其在0℃搅拌30分钟后，用甲苯(300mL)稀释，加入1N盐酸(600mL)。分离有机层，用水(300mL)洗涤，用50％碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤，用50％食盐水(300mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物aa440-a(36.6g)。将其溶解于甲苯(211mL)中，在0℃加入DBU(11.0mL，74mmol)。在室温搅拌5分钟后，加入1N盐酸(333mL)，分离水层。用甲苯(333mL)洗涤水层后，加入50％氢氧化钠水溶液(7.5mL)，调整pH为8～9。将其用乙酸乙酯(200mL)萃取5次，用50％食盐水(333mL)洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa440-b(12.6g)。
在Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330、21g，55.2mmol)的DMF溶液(158mL)中，在0℃加入oxyma(9.41g，66.2mmol)。在其中加入WSCI·HCl(14.8g，77mmol)，在室温搅拌30分钟。在其中加入aa440-b(12.6g，55.2mmol)的DMF溶液(31mL)和DIPEA(10.8mL，60.7mmol)，在室温搅拌15小时。加入甲苯(250mL)和0.5N盐酸(250mL)，用50％碳酸氢钠水溶液(250mL)洗涤有机层，用50％食盐水(250mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂，用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到aa440-c(25.6g，3步骤59％)。
LCMS(ESI)m/z＝612(M+Na)+
保留时间:3.27分钟(分析条件SMD method_03)
在aa440-c(25.3g，42.9mmol)的DCM溶液(86mL)中加入苯基硅烷(3.69mL，30.0mmol)。在其中加入四(三苯基膦)钯(0)(496mg，0.429mmol)，在室温搅拌30分钟。将其用TBME(250mL)稀释，用50％碳酸氢钠水溶液(250mL)萃取。进一步用50％碳酸氢钠水溶液(125mL)萃取有机层，在合并的水层中加入磷酸(17.9mL，323mmol)，调整pH为2～3。将其用DCM(250mL)萃取，用50％食盐水(250mL)洗涤有机层，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa440(23.6g)。
LCMS(ESI)m/z＝572(M+Na)+
保留时间:2.64分钟(分析条件SMD method_03)
应用得到的aa440(23.5g，42.8mmol)，通过与化合物aa373-resin的合成同样的反应条件，得到aa440-resin(79.2g)。与aa373-resin同样，算出加载量是0.333mmol/g。
化合物aa441-resin的合成
在WSCI·HCl(11.3g，58.9mmol)的DMF溶液(89mL)中，在氮气氛下，在0℃加入HOBt(7.30g，54.0mmol)搅拌5分钟。在其中加入aa358-c(20.1g，49.1mmol)的DMF/DCM溶液(1/1、74mL)，在0℃搅拌30分钟。在其中加入二乙基胺(5.60mL，54.0mmol)后，在室温搅拌2小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释，用1N盐酸(160mL)洗涤，用水(200mL)洗涤。进一步用50％碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤2次，用50％食盐水(200mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥滤去有机层，减压下除去溶剂，作为粗产物得到aa441-a(23.3g)。
在aa441-a(20.5g，44.2mmol)的DMF溶液(147mL)中，在氮气氛下滴加DBU(6.61mL，44.2mmol)，在室温搅拌5分钟。在其中加入吡啶盐酸盐(5.62g，48.6mmol)，在室温搅拌10分钟。在其中加入在Fmoc-MeGly(cPent)-OH(化合物aa330、15.9g，42.0mmol)与oxyma(7.54g，53.0mmol)的DMF溶液(147mL)中加入了WSCI·HCl(11.9g，61.9mmol)，在室温搅拌30分钟的物质。进一步加入DIPEA(8.47mL，48.6mL)后，在室温搅拌17小时。将其用乙酸乙酯(200mL)稀释，用1N盐酸(200mL)洗涤2次。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层，用水(200ml)洗涤合并的有机层，用50％碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤2次，用50％食盐水(200mL)洗涤。用硫酸镁干燥滤去有机层，减压下除去溶剂，将得到的残渣用硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化2次，得到aa441-b(13.7g，52％)。
LCMS(ESI)m/z＝626(M+Na)+
保留时间:1.50分钟(分析条件SMD method_04)
通过与化合物aa440同样的手法，应用aa441-b(13.7g，22.7mmol)代替aa440-c，作为粗产物得到aa441(10.5g)。
LCMS(ESI)m/z＝586(M+Na)+
保留时间:1.17分钟(分析条件SMD method_05)
应用得到的aa441(10.5g，18.6mmol)，通过与化合物aa373-resin的合成同样的反应条件，得到aa441-resin(36.3g)。与aa373-resin同样，算出加载量是0.362mmol/g。
化合物aa442-resin的合成
通过与化合物aa441-a同样的手法，应用N-甲基丙基胺代替二乙基胺，作为粗产物得到aa442-a(23.6g)。
通过与化合物aa441-b同样的手法，应用442-a(22.9g，49.4mmol)代替aa441-a，得到aa442-b(15.9g，53％)。
LCMS(ESI)m/z＝626(M+Na)+
保留时间:1.51分钟(分析条件SMD method_04)
通过与化合物aa441同样的手法，应用442-b(15.9g，26.4mmol)代替aa441-b，得到aa442(13.7g，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝564(M+H)+
保留时间:1.28分钟(分析条件SMD method_04)
应用得到的aa442(13.6g，24.2mmol)，通过与化合物aa373-resin的合成同样的反应条件，得到aa442-resin(47.1g)。与aa373-resin同样，算出加载量是0.348mmol/g。
1-3.通过肽合成机进行肽固相合成
通过WO2013/100132或WO2018/225864中记载的方法，合成环状肽化合物(表38)。应用肽合成机(Multipep RS和RSi；Intavis公司制造)，通过下述更详细示出的Fmoc法进行肽合成，有关操作的详细步骤，遵循合成机附带的手册。此外，表38中记载的构成环状肽的各氨基酸残基和寡肽的正式名称、结构和简称的关系根据上述表2～6和以下的表9、表10、表9-1、表17-1、表29-1理解。
基于Fmoc法的肽合成法(基本肽合成法)在以下的1-3-1～1-3-5中详述。
1-3-1.从氨基酸的N末端基于Fmoc法进行肽延伸反应
肽化合物应用Intavis公司制造的肽合成机(Multipep RS或Multipep RSi)，通过应用了Fmoc保护氨基酸的固相合成法来合成。有关操作的详细步骤，遵循合成机附带的手册。
将构成目标肽的Fmoc保护氨基酸(0.3～0.6mol/L)和作为羧基的活化剂的HOAt、oxyma或HOOBt(0.375mol/L)溶解于NMP或NMP/DMF(1/1)，配制溶液1。Fmoc保护氨基酸难溶于上述溶剂时，添加DMSO使其达到20～30％(v/v)，配制溶液1。作为侧链上具有THP保护基的Fmoc保护氨基酸，例如应用了Fmoc-Ser(THP)-OH、Fmoc-MeSer(THP)-OH时，作为羧基的活化剂应用oxyma配制溶液1，添加分子筛4A1/8(和光纯药工业)或分子筛4A1/16(和光纯药工业)用于肽合成。作为α、α二取代的Fmoc氨基酸，例如在应用了Fmoc-cVal-OH(化合物aa301)、Fmoc-cLeu-OH(化合物aa302)、Fmoc-cHex-OH(化合物aa306)、Fmoc-cVal(3-Me2)-OH(化合物aa303)、Fmoc-cVal(3-F2)-OH)(化合物aa307)、Fmoc-AoxeC-OH(化合物aa318)、Fmoc-Aib-OH(化合物aa315)、Fmoc-(Me)Abu-OH(化合物aa316)的情形中，作为羧基的活化剂应用oxyma配制溶液1。作为丝氨酸的衍生物，例如在应用了Fmoc-MeSer(nPr)-OH(化合物aa016)、Fmoc-MeSer(cPr)-OH(化合物aa020)、Fmoc-MeSer(Tfe)-OH(化合物aa021)、Fmoc-MeSer(Et)-OH(化合物aa022)、Fmoc-MeSer(iPen)-OH(化合物aa249)、Fmoc-D-MeSer(nPr)-OH(化合物aa250)、Fmoc-MeSer(Me)-OH(化合物aa252)的情形中，作为羧基的活化剂，应用HOAt或HOOBt配制溶液1。作为氮杂环丁烷及其衍生物，例如在应用了Fmoc-Aze(2)-OH(化合物076)、Fmoc-D-Aze(2)-OH(化合物aa079)、Fmoc-Aze(2)3S-Me)-OH(化合物aa098)、Fmoc-Aze(2)(3R-Me)-OH(化合物aa099)、Fmoc-Aze(2)(3-Me2)-OH(化合物aa100)的情形中，作为羧基的活化剂，应用HOOBt配制溶液1。混合N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)(10％v/v)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，配制溶液2。
在固相反应容器中加入N末端被Fmoc基保护的天冬氨酸的侧链羧酸位点、或N末端被Fmoc基保护的氨基酸的主链羧酸位点结合的2-氯三苯甲基树脂(100mg)，装入肽合成机。在该树脂(100mg)中加入二氯甲烷(DCM)(0.8mL)，通过静置1小时，进行树脂的膨胀。之后，从熔块中排出溶液。将溶液1和溶液2装入肽合成机，通过肽合成机开始自动合成。
在含有树脂的固相反应容器中添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)的DMF溶液(2％v/v、0.7mL)，在室温进行N末端的Fmoc基的脱保护。在第1残基的脱保护中，反应4.5分钟，在第2残基以后的脱保护中，反应10分钟后，从熔块中排出溶液。在其中加入DMF(0.7mL)，静置5分钟后，从熔块中排出溶液。通过进一步重复3次该树脂的洗涤步骤，得到树脂上结合的氨基酸、或肽的N末端的Fmoc基被除去而成为氨基的树脂。作为洗涤步骤，有时也采用用DMF(0.7mL)洗涤1次后，用DIPEA·HOAt(相对于树脂2等量)的甲苯溶液(0.7mL)洗涤1次，进一步用DMF(0.7mL)洗涤3次的手法。
然后，将溶液1(0.3mL)和溶液2(0.36mL)通过合成机的mixing vial混合后，添加到上述脱保护处理后的树脂，将固相反应容器加温至40℃。难延伸排列时，根据需要加温至60℃。树脂上的氨基与Fmoc保护氨基酸的缩合反应反应2.5小时。难延伸排列时，根据需要反应20小时。α、α-二取代的Fmoc氨基酸时，根据需要加温至60℃反应16小时。在氮杂环丁烷和其衍生物的Fmoc保护氨基酸的情形中，根据需要加温至50℃反应10小时后，再次加入溶液2(0.36mL)，进一步在50℃反应10小时。反应后，从熔块中排出溶液。延伸效率低时，进一步重复1次或2次该Fmoc保护氨基酸的缩合反应。例如对于化合物aa358-resin(Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-mor)或化合物aa359-resin(Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-NMe2)的N-烷基化的Fmoc保护氨基酸的缩合反应是符合的。在MecVal和MecLeu的Fmoc保护氨基酸的情形中，根据需要加温至60℃反应6小时后，再次加入溶液2(0.36mL)，进一步在60℃反应6小时。重复该操作合计反应24小时。进一步，在MecVal和MecLeu之后，延伸脯氨酸和其衍生物的Fmoc保护氨基酸时，加温至60℃反应6小时后，再次加入溶液2(0.36mL)，进一步在60℃反应6小时后，进行3次从熔块中排出溶液的操作。然后将树脂用DMF(0.7mL)洗涤3次。在该Fmoc基的脱保护反应之后，以Fmoc氨基酸的缩合反应为1个循环，通过重复该循环在树脂表面上延伸肽。肽延伸完成后，在树脂中添加DBU的DMF溶液(2％v/v、0.7mL)，反应15分钟进行Fmoc基的脱保护反应后，从熔块中排出溶液。将得到的树脂用DMF(0.7mL)洗涤4次后，用DCM(0.7mL)洗涤4次。
1-3-2.从延伸的肽的树脂进行切割
对于WO2013/100132、WO2018/225864中记载的方法、或通过上述方法得到的树脂，加入含有0.75％(v/v)的DIPEA的2，2，2-三氟乙醇(TFE)/DCM(1/1，v/v，2mL)，在室温反应2小时，从树脂进行肽链的切割反应。反应后，从熔块中回收管内的溶液。在剩余的树脂中加入2，2，2-三氟乙醇(TFE)/DCM(1/1，v/v，1mL)，进行2次从熔块中回收溶液的操作。混合得到的全部切割溶液，混合DMF(4mL)或1，2-二氯乙烷(4mL)后，通过Genevac公司制造的高通量离心蒸发器(HT-12)减压下除去溶剂。
1-3-3.切割肽的环化法
在DMF(4mL)和DCM(4mL)的混合液中溶解通过上述方法得到的残渣，加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)的DMF溶液(0.5M，1.5等量)或O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)的DMF溶液(0.5M，1.5等量)和DIPEA(1.8等量)，通过在室温搅拌2小时，进行N末端的氨基与C末端的羧基的稠环化反应。等量数是以作为原料使用的树脂的氨基酸加载率(mmol/g)乘以使用的树脂量(通常是100mg)为基准计算的。通过LC/MS测定(Waters公司制造的SQDetector2)确认目标环状肽的生成后，通过Genevac公司制造的高通量离心蒸发器(HT-12)将反应液在减压下除去溶剂。
1-3-4.环状肽具有的侧链官能团的保护基的脱保护
在侧链上具有THP保护的羟基的Fmoc保护氨基酸，例如应用Fmoc-Ser(THP)-OH(化合物aa073)、Fmoc-MeSer(THP)-OH(化合物aa044)、Fmoc-Hyp(THP)-OH(化合物aa279)、Fmoc-Hyp(3)(THP)-OH(化合物aa265)、Fmoc-cisHyp(THP)-OH(化合物267)和Fmoc-cisHyp(3)(THP)-OH(化合物aa264)合成的序列，和应用Fmoc-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-OPis(化合物aa386-resin)合成的序列中，在上述得到的残渣中加入硫酸氢四甲基铵(0.05M)的1,1,1,3,3,3-六氟异丙基醇(HFIP)溶液(包含2％(v/v)的三异丙基硅烷(TIPS)、1％(v/v)的1，2-二氯乙烷)4mL，使残渣溶解后，通过在室温静置4小时，进行THP保护基或Pis保护基的脱保护。通过LC/MS(Waters公司制造的SQ Detector2)确认反应结束后，在反应液中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(70μL)，通过Genevac公司制造的高通量离心蒸发器(HT-12)减压下除去溶剂。在该脱保护反应中，也可以应用其他氟醇，例如2，2，2-三氟乙醇(TFE)等代替HFIP。
1-3-5.环状肽的纯化法
在通过上述方法得到的残渣中加入DMSO或DMF和乙腈，通过过滤器过滤除去不溶物后，用preparative-HPLC纯化。纯化装置应用Waters Auto Purification System，色谱柱使用YMC-Actus Triart C18(内径20mm，长度100mm)或YMC-Actus Triart Phenyl(内径20mm，长度100mm)，流动相使用甲醇-乙酸铵水溶液(50mmol/L)或含0.1％的甲酸的乙腈-水。筛选含有化合物作为主要成分的馏分，加入与各馏分的溶液量等量的DMSO，通过Genevac公司制造的高通量离心蒸发器(HT-12)减压下除去溶剂。在DMSO中溶解得到的残渣，根据需要整合馏分，再次通过Genevac公司制造的高通量离心蒸发器(HT-12)减压下除去溶剂，得到目标环状肽。
化合物PP0247的合成
作为原料应用化合物aa375-resin(0.448mmol/g，100mg)，作为Fmoc保护氨基酸应用Fmoc-cLeu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-3-Cl)-OH、Fmoc-MeGly-OH、Fmoc-nPrPhe(4-CF3)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Azp(2)-OH。基于上述Fmoc法，进行肽延伸反应、从延伸的肽的树脂进行切割、切割肽的环化(作为环化试剂，使用(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU))和环状肽的纯化，得到目标化合物PP0247(12.7mg，19％)。
化合物PP0247
LCMS(ESI)m/z＝1517.6(M+H)+
保留时间:7.775分钟(分析条件SSC-AA-02/03)
将表5和表6所示的加载了氨基酸的树脂作为原料，与化合物PP0247的制备法同样，基于Fmoc法制备以下化合物。根据需要追加脱保护反应。
化合物PP0001、PP0002、PP0003、PP0004、PP0006、PP0007、PP0011、PP0013、PP0014、PP0015、PP0016、PP0018、PP0019、PP0020、PP0021、PP0022、PP0023、PP0024、PP0025、PP0027、PP0028、PP0029、PP0030、PP0031、PP0032、PP0037、PP0039、PP0041、PP0042、PP0043、PP0044、PP0045、PP0047、PP0048、PP0049、PP0050、PP0051、PP0067、PP0068、PP0070、PP0071、PP0076、PP0077、PP0078、PP0138、PP0141、PP0144、PP0145、PP0146、PP0148、PP0149、PP0150、PP0151、PP0152、PP0153、PP0154、PP0155、PP0156、PP0158、PP0162、PP0165、PP0166、PP0168、PP0169、PP0170、PP0171、PP0172、PP0173、PP0174、PP0175、PP0176、PP0177、PP0178、PP0179、PP0180、PP0181、PP0182、PP0183、PP0184、PP0185、PP0186、PP0187、PP0188、PP0189、PP0190、PP0191、PP0192、PP0193、PP0194、PP0195、PP0196、PP0197、PP0198、PP0199、PP0200、PP0201、PP0202、PP0203、PP0204、PP0205、PP0206、PP0207、PP0208、PP0209、PP0212、PP0217、PP0220、PP0221、PP0222、PP0223、PP0224、PP0225、PP0226、PP0227、PP0228、PP0229、PP0230、PP0231、PP0232、PP0233、PP0234、PP0235、PP0236、PP0237、PP0238、PP0239、PP0240、PP0241、PP0247、PP0248、PP0249、PP0250、PP0251、PP0252、PP0253、PP0254、PP0256、PP0257、PP0258、PP0259、PP0260、PP0261、PP0262、PP0263、PP0264、PP0265、PP0266、PP0267、PP0268、PP0269、PP0270、PP0271、PP0272、PP0273、PP0274、PP0275、PP0276、PP0277、PP0278、PP0279、PP0281、PP0282、PP0283、PP0284、PP0285、PP0286、PP0287、PP0288、PP0289、PP0290、PP0291、PP0292、PP0293、PP0294、PP0295、PP0296、PP0297、PP0298、PP0299、PP0300、PP0301、PP0302、PP0303、PP0304、PP0305、PP0306、PP0307、PP0308、PP0309、PP0310、PP0311、PP0312、PP0313、PP0314、PP0315、PP0320、PP0321、PP0322、PP0323、PP0324、PP0325、PP0326、PP0327、PP0328、PP0329、PP0330、PP0331、PP0332、PP0333、PP0334、PP0335、PP0336、PP0337、PP0338、PP0339、PP0340、PP0341、PP0342、PP0343、PP0344、PP0345、PP0346、PP0347、PP0348、PP0349、PP0350、PP0351、PP0352、PP0353、PP0354、PP0355、PP0356、PP0357、PP0358、PP0359、PP0360、PP0361、PP0362、PP0363、PP0364、PP0365、PP0366、PP0367、PP0368、PP0369、PP0370、PP0371、PP0372、PP0373、PP0374、PP0375、PP0376、PP0377、PP0378、PP0379、PP0380、PP0381、PP0382、PP0383、PP0384、PP0385、PP0386、PP0387、PP0388、PP0389、PP0390、PP0392、PP0393、PP0394、PP0395、PP0396、PP0397、PP0398、PP0399、PP0400、PP0401、PP0402、PP0403、PP0404、PP0405、PP0406、PP0407、PP0408、PP0409、PP0410、PP0411、PP0412、PP0413、PP0414、PP0415、PP0416、PP0417、PP0418、PP0419、PP0420、PP0421、PP0422、PP0423、PP0424、PP0425、PP0426、PP0427、PP0428、PP0429、PP0430、PP0431、PP0432、PP0433、PP0434、PP0435、PP0436、PP0437、PP0438、PP0439、PP0440、PP0441、PP0442、PP0443、PP0444、PP0445、PP0446、PP0447、PP0448、PP0449、PP0450、PP0451、PP0452、PP0453、PP0454、PP0455、PP0456、PP0457、PP0745、PP0746、PP0747、PP0748、PP0749、PP0750、PP0751、PP0752、PP0753、PP0766、PP0767、PP0768、PP0769、PP0770、PP0783、PP0784、PP0785、PP0786、PP0787、PP0788、PP0789、PP0802、PP0803、PP0804、PP1815、PP1816、PP1817、PP1818、PP1819、PP1820、PP1914、PP1916、PP1918、PP1920、PP1922、PP1926、PP1928、PP1930、PP1946、PP1947、PP1948、PP1949、PP1950、PP1952、PP1953、PP1954、PP1955、PP1956、PP1957、PP1958、PP1959、PP1960、PP1961、PP1963、PP1964、PP1965、PP1967、PP1968、PP1969、PP1970、PP1971。
1-4.将Fmoc保护的三肽试剂作为试剂使用的环状肽合成
Fmoc保护的三肽的合成
表9中记载的三肽通过以下所示方法合成，用于通过肽合成机进行肽合成。
[表9]
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/>
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化合物tp005的合成
在氮气氛下，在tp005-a(30.0g，129.0mmol)中加入水(257.0mL)、28％氨气水溶液(94.0g，1544.0mmol)，滴加溴化烯丙基(65.3mL，772.0mmol)，在室温搅拌3小时。在反应液中加入乙醇(290.0mL)，在室温搅拌30分钟。过滤混合物，用水(300mL)洗涤得到的残渣，减压下干燥，得到tp005-b(30.4g，86％)。
LCMS(ESI)m/z＝274(M+H)+
保留时间:0.64分钟(分析条件SMD method_04)
在氮气氛下，在含有tp005-b(20.0g，73.2mmol)和叔丁基甲基甘氨酸盐酸盐(26.6g，146.0mmol)的反应容器中，加入N-甲基-2-吡咯烷酮(209.0mL)，滴加N，N-二异丙基乙胺(51.1mL，293.0mmol)，分开加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓3-四甲基脲六氟磷酸酯(55.7g，146.0mmol)。在室温搅拌3小时后，加入乙酸乙酯(400mL)、水(200mL)和5wt％碳酸钠水溶液(200mL)，萃取。用5wt％碳酸钠水溶液(400mL)洗涤有机层，用硫酸氢钾(400mL)洗涤2次，用15wt％食盐水(400mL)洗涤，通过铺有无水硫酸钠的过滤器，减压下除去溶剂，作为粗产物得到tp005-c(44.5g)。
LCMS(ESI)m/z＝401(M+H)+
保留时间:0.77分钟(分析条件SMD method_04)
在含有tp005-c(29.3g，73.2mmol)和(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)五-4-烯酸(33.4g，95.0mmol)的反应容器中加入2-甲基四氢呋喃(293.0ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(63.7mL，366.0mmol)，滴加50％丙基膦酸无水物·乙酸乙酯溶液(93.0g，146.0mmol)和50％丙基膦酸无水物·甲苯溶液(23.3g，36.6mmol)。在室温搅拌3天后，加入乙酸乙酯(300mL)和5wt％碳酸钠水溶液(200mL)，萃取。将有机层用5wt％硫酸氢钾(600mL)洗涤2次，用5wt％碳酸钠水溶液(600ml)洗涤2次，用15wt％食盐水(600mL)洗涤，通过铺有无水硫酸钠的过滤器，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到tp005-d(39.1g，73％)。进一步，在tp005-d(23.1g，31.5mmol)中加入乙酸乙酯(37.0ml)，加热至50℃溶解后，恢复至室温，慢慢加入正己烷(220.0ml)。过滤得到的沈殿物，用正己烷和乙酸乙酯的95:5混合溶液洗涤，减压下干燥，得到tp005-d(19.8g，85％)。
LCMS(ESI)m/z＝734(M+H)+
保留时间:1.68分钟(分析条件SMD method_04)
在氮气氛下，在含有tp005-d(10.3g，14.0mmol)和二氯[1，3-双(2-甲基苯基)-2-咪唑啉亚基](2-异丙氧基苯基亚甲基)钌(II)(0.4g，0.7mmol)的反应容器中，加入1，2-二氯乙烷(467.0ml)，在50℃搅拌3小时。减压下浓缩反应溶液后，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到tp005-e(8.6g，87％)。
LCMS(ESI)m/z＝706(M+H)+
保留时间:0.70分钟(分析条件SQDFA50)
在氮气氛下，在乙酸异丙基(11.3ml)中溶解tp005-e(2.0g，2.8mmol)，在室温滴加双(三甲基甲硅烷基)胺(1.5ml，7.1mmol)，然后滴加三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸(1.0ml，5.7mmol)，搅拌1小时。加入1.0M磷酸氢二钠水溶液(15.0ml)，用乙酸乙酯(15.0ml)萃取。减压下浓缩有机层后，用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的残渣，得到tp005(1.2g，64％)。
LCMS(ESI)m/z＝650(M+H)+
保留时间:0.48分钟(分析条件SQDFA50)
化合物tp001的合成
在乙酸乙酯(124.0ml)中溶解tp005-e(13.1g，18.6mmol)，加入氧化铂(IV)(844.0mg，3.7mmol)，在氢气氛下，在室温搅拌3小时。减压下除去溶剂后，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到tp001-a(11.4g，87％)。
LCMS(ESI)m/z＝708(M+H)+
保留时间:0.73分钟(分析条件SQDFA50)
以tp001-a为起始原料，通过与化合物tp005的合成同样的手法，得到tp001(9.6g，91％)。
LCMS(ESI)m/z＝652(M+H)+
保留时间:0.46分钟(分析条件SQDFA50)
化合物tp002的合成
以tp005-c为起始原料，通过与化合物tp005-d的合成同样的手法，得到tp002-a(26.3g，65％)。
LCMS(ESI)m/z＝748(M+H)+
保留时间:1.70分钟(分析条件SMD method_04)
以tp002-a为起始原料，通过与化合物tp005-e的合成同样的手法，得到tp002-b(2.9g，60％)。
LCMS(ESI)m/z＝720(M+H)+
保留时间:1.02分钟(分析条件SMD method_06)
以tp002-b为起始原料，通过与化合物tp001-a的合成同样的手法，得到tp002-c(9.1g，99％)。
LCMS(ESI)m/z＝722(M+H)+
保留时间:1.01分钟(分析条件SMD method_06)
以tp002-c为起始原料，通过与化合物tp005的合成同样的手法，得到tp002(15.6g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝666(M+H)+
保留时间:1.30分钟(分析条件SMD method_04)
化合物tp003的合成
以tp003-a为起始原料，通过与化合物tp005-c的合成同样的手法，得到tp003-b(24.6g，93％)。
LCMS(ESI)m/z＝533(M+H)+
保留时间:1.42分钟(分析条件SMD method_04)
在反应容器中加入tp003-b(24.6g，46.2mmol)和甲苯(161.0ml)，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(7.0ml，46.2mmol)，在室温搅拌5分钟。加入乙酸乙酯(75ml)，用1.0mMol/L磷酸二氢钾水溶液(150ml)洗涤有机层。在有机层中加入正己烷(225ml)，用2N盐酸(35ml)和水(300ml)的混合溶液萃取。用3.3mmol/L磷酸钾水溶液将得到的水层的pH调整为8.01。用乙酸乙酯(200ml)萃取，用硫酸镁干燥有机层。过滤后，减压下除去溶剂，得到tp003-c(9.7g，68％)。
LCMS(ESI)m/z＝311(M+H)+
保留时间:0.66分钟(分析条件SMD method_04)
在反应容器中加入tp003-c(9.7g，31.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(208.0ml)和N，N-二异丙基乙胺(5.7ml，32.8mmol)，滴加溴化烯丙基(6.8ml，78.0mmol)，在室温搅拌90分钟。加入乙酸乙酯(200ml)，用水(200ml)洗涤，然后用1.0mmol/L磷酸二氢钾水溶液(200ml)洗涤。在有机层中加入正己烷(400ml)，用2N盐酸(15.6ml)和水(200ml)的混合溶液萃取。用3.3mmol/L磷酸钾水溶液将得到的水层的pH调整为8.15。用乙酸乙酯(200ml)萃取，用硫酸镁干燥有机层。过滤后，减压下除去溶剂，得到tp003-d(7.6g，69％)。
LCMS(ESI)m/z＝351(M+H)+
保留时间:0.68分钟(分析条件SMD method_04)
在反应容器中加入(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)六-5-烯酸(26.1g，71.3mmol)、二氯甲烷(184.0ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.6ml，7.1mmol)，加入亚硫酰氯(13.0ml，178.0mmol)，在室温搅拌1小时，减压下除去溶剂。在二氯甲烷(81.0ml)中溶解得到的残渣，将其通过套管加入含有tp003-d(22.7g，64.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(39.5ml，227.0mmol)和二氯甲烷(243.0ml)的反应容器中。在室温搅拌3小时后，减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到tp003-e(38.3g，85％)。
LCMS(ESI)m/z＝698(M+H)+
保留时间:1.65分钟(分析条件SMD method_04)
以tp003-e为起始原料，通过与化合物tp005-e的合成同样的手法，得到tp003-f(17.4g，58％)。
LCMS(ESI)m/z＝670(M+H)+
保留时间:0.93分钟(分析条件SMD method_06)
以tp003-f为起始原料，通过与化合物tp001-a的合成同样的手法，得到tp003-g(17.9g，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝672(M+H)+
保留时间:0.91分钟(分析条件SMD method_06)
以tp003-g为起始原料，通过与化合物tp005的合成同样的手法，得到tp003(16.7g，82％)。
LCMS(ESI)m/z＝616(M+H)+
保留时间:1.21分钟(分析条件SMD method_04)
化合物tp004的合成
在tp004-a(13.0g，58.2mmol)中加入3.5wt％碳酸氢钾水溶液(194ml)和乙腈(194ml)，然后加入碳酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)(9H-芴-9-基)甲基(19.6g，58.2mmol)后，在室温剧烈搅拌1小时。加入3.5wt％碳酸氢钾水溶液(195ml)，在室温搅拌30分钟。用叔丁基甲基醚和正己烷的1:2混合溶液(390ml)洗涤反应溶液后，用磷酸调整pH为3。用叔丁基甲基醚(195ml)萃取，用饱和氯化钠水溶液(130ml)洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压下除去溶剂，得到tp004-b(25.9g，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝446(M+H)+
保留时间:1.22分钟(分析条件SMD method_04)
以tp004-b为起始原料，通过与化合物tp005-c的合成同样的手法，得到tp004-c(32.1g，96％)。
LCMS(ESI)m/z＝573(M+H)+
保留时间:1.43分钟(分析条件SMD method_04)
以tp004-c为起始原料，通过与化合物tp003-c的合成同样的手法，得到tp004-d(17.7g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝351(M+H)+
保留时间:0.95分钟(分析条件SMD method_08)
以tp004-d为起始原料，通过与化合物tp003-d的合成同样的手法，得到tp004-e(13.6g，69％)。
LCMS(ESI)m/z＝391(M+H)+
保留时间:1.15分钟(分析条件SMD method_08)
以tp004-e为起始原料，通过与化合物tp003-e的合成同样的手法，得到tp004-f(1.4g，76％)。
LCMS(ESI)m/z＝760(M+Na)+
保留时间:1.65分钟(分析条件SMD method_04)
以tp004-f为起始原料，通过与化合物tp005-e的合成同样的手法，得到tp004-g(6.4g，59％)。
LCMS(ESI)m/z＝732(M+Na)+
保留时间:1.56分钟(分析条件SMD method_04)
在甲醇(299ml)中溶解tp004-g(6.4g，9.0mmol)，加入10％钯碳(636.0mg)后，在氢气氛下搅拌1小时。过滤后，减压下除去溶剂。加入乙腈(128ml)和3.5wt％碳酸氢钾水溶液(128ml)，然后加入碳酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)(9H-芴-9-基)甲基(5.4g，16.0mmol)后，在室温搅拌30分钟。进一步加入碳酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)(9H-芴-9-基)甲基(5.4g，16.0mmol)后，在室温整夜搅拌。加入3.5wt％碳酸氢钾水溶液(128ml)和水(128ml)，用乙酸乙酯和正己烷的1:2混合溶液(384ml)洗涤后，用磷酸调整pH为3。用乙酸乙酯(128ml)萃取，用饱和氯化钠水溶液(64ml)洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤后，减压下除去溶剂，得到tp004-h(12.3g，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝622(M+H)+
保留时间:1.28分钟(分析条件SMD method_04)
将tp004-h(11.4g，18.3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(183.0ml)，加入碳酸氢钾(4.6g，45.8mmol)，然后加入溴化烯丙基(10.6ml，122.0mmol)后，在室温剧烈搅拌3小时。加入乙酸乙酯(200ml)和正己烷(200ml)，用3.5wt％碳酸氢钾水溶液(200ml)然后用水(200ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后，减压下除去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化得到的残渣，得到tp004-i(11.4g，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝684(M+Na)+
保留时间:1.49分钟(分析条件SMD method_04)
以tp004-i为起始原料，通过与化合物tp005的合成同样的手法，得到tp004(5.3g，94％)。
LCMS(ESI)m/z＝628(M+Na)+
保留时间:1.16分钟(分析条件SMD method_04)
化合物tp013的合成
以tp002-b为起始原料，通过与化合物tp005的合成同样的手法，得到tp013(760.7mg，94％)。
LCMS(ESI)m/z＝664(M+H)+
保留时间:1.32分钟(分析条件SMD method_04)
化合物tp006的合成
在化合物tp006-a(N-([(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基)-4-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸)(10.0g，22.0mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在室温添加硫酸镁(6.61g，54.9mmol)、低聚甲醛(1.98g，65.9mmol)后，滴加三氟硼二乙醚络合物(2.78mL，22.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时后，将反应液通过硅胶(24g)过滤后，减压下浓缩，得到粗产物tp006-b(10.5g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝468(M+H)+
保留时间:1.45分钟(分析条件SMD method_04)
将得到的粗产物tp006-b(10.3g，22.0mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)，在氮气氛下添加烯丙基三甲基硅烷(12.2mL，77.0mmol)后，滴加三氟硼二乙醚络合物(7.0mL，54.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时后，加入烯丙基三甲基硅烷(12.2mL，77.0mmol)、三氟硼二乙醚络合物(7.0mL，54.9mmol)，搅拌3天。在反应溶液中加入水(40mL)，在室温搅拌10分钟后，用硅藻土过滤，减压下浓缩滤液，将得到的残渣溶解于甲苯(24mL)。用水(48mL)洗涤有机层后，加入己烷(100mL)，用3.5％碳酸氢钾水溶液和乙腈的混合溶液(2:1，300mL)萃取。对于得到的水层，添加磷酸直至pH为3后，用乙酸乙酯(200mL)萃取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后进行过滤。通过减压下浓缩得到的溶液，得到化合物tp006-c(10.3g，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝510(M+H)+
保留时间:1.00分钟(分析条件SMD method_08)
加入化合物tp006-c(67.5g，132mmol)和肌氨酸叔丁基酯盐酸盐(25.3g，139mmol)的NMP(379mL)溶液HATU(60.4g，159mmol)后，滴加DIPEA(69.2mL，397mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时后，加入甲苯(1.0L，15v/w)，用水(473mL，7v/w)、3.5％碳酸氢钾水溶液(473mL，7v/w)、1M磷酸二氢钾水溶液(473mL，7v/w)洗涤有机层。将有机层通过无水硫酸镁垫干燥，用甲苯(67.5mL，1v/w)洗涤，将得到的滤液和洗涤液汇总成化合物tp006-d，以溶液的形式用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝637(M+H)+
保留时间:1.66分钟(分析条件SMD method_10)
在上述化合物tp-006-d(132mmol)的甲苯溶液中，在室温加入DBU(1.97mL，13.2mmol)。将反应混合物在室温17小时搅拌后，用1M磷酸二氢钾水溶液(420mL，5v/w)洗涤。用正己烷(840mL，10v/w)稀释得到的有机层后，用2N盐酸(99mL，198mmol)和水(840mL，10v/w)和乙腈(588mL，7v/w)的混合溶液萃取2次。在得到的水层中加入3.3M磷酸钾水溶液，使pH为9.5后，用乙酸乙酯(840mL，10v/w)萃取。减压下浓缩有机层，将得到的残渣溶解于乙酸乙酯(840mL，10v/w)，用食盐水(420mL，5v/w)洗涤，用无水硫酸镁干燥后进行过滤。通过减压下浓缩得到的溶液，得到化合物tp006-e(49.0g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝415(M+H)+
保留时间:1.31分钟(分析条件SMD method_10)
在化合物tp006-e(49.0g，118mmol)的二氯甲烷(276mL)溶液中添加DIPEA(72.3mL，414mmol)。在另外配制的(S)-(1-氯-1-氧代五-4-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基(后述)的二氯甲烷(276mL)溶液中滴加得到的混合物30分钟。将得到的反应混合物在室温搅拌17小时后，用5％磷酸二氢钠水溶液(500mL，10v/w)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，减压下浓缩溶液。通过用顺相硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到化合物tp006-f(45.0g，51％)。(S)-(1-氯-1-氧代五-4-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基如下配制。
在(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)五-4-烯酸(41.6g，118mmol)的二氯甲烷(296mL)溶液中添加亚硫酰氯(21.6mL，296mmol)后，滴加DMF(0.92mL，11.8mmol)。将得到的反应混合物在室温搅拌15分钟后，减压下浓缩。在得到的残渣中添加甲苯(20mL，5v/w)，减压下浓缩。将得到的粗产物溶解于二氯甲烷(276mL)，用于上述反应。
LCMS(ESI)m/z＝748(M+H)+
保留时间:1.71分钟(分析条件SMD method_10)
将化合物tp006-f(16.7g，22.3mmol)、苯并醌(0.24g，2.23mmol)、STEWART-GRUBBSCATALYST(0.51g，0.89mmol)的二氯乙烷(891mL)溶液脱气5次，在氮气氛下，在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，减压下浓缩，通过用顺相硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到化合物tp006-g(33.9g，39％)。
LCMS(ESI)m/z＝720(M+H)+
保留时间:1.00分钟(分析条件SMD method_07)
在氮气氛下，在tp006-g(33.9g，47.1mmol)的乙酸乙酯(236mL)溶液中添加六甲基二硅氮烷(24.7mL，118mmol)后，一边用水浴(25℃)冷却，一边滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基(17.0mL，94mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时后，一边用冰浴冷却，一边加入5％磷酸氢二钠水溶液(340mL，10v/w)，停止反应。在得到的混合物中加入水(170mL，5v/w)和磷酸，调整pH为3。用饱和食盐水(340mL，10v/w)洗涤分离的有机层，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，减压下浓缩溶液。通过用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，用反相柱色谱(乙腈/蒸留水)纯化收集的馏分，得到化合物tp006(22.4g，72％)。
LCMS(ESI)m/z＝664(M+H)+
保留时间:0.63分钟(分析条件SMD method_06)
化合物tp010的合成
以化合物tp010-a((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-环己基丙酸)(14.0g，35.6mmol)为起始物质，通过与化合物tp006-b的合成同样的手法，得到粗产物tp010-b(14.4g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝406(M+H)+
保留时间:0.78分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用得到的粗产物tp010-b(14.4g，35.6mmol)，通过与化合物tp006-c的合成同样的手法，得到化合物tp010-c(12.6g，79％)。
LCMS(ESI)m/z＝448(M+H)+
保留时间:0.71分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用化合物tp010-c(12.6g，28.3mmol)，通过与化合物tp006-d的合成同样的手法，得到化合物tp010-d的甲苯溶液。得到的化合物tp010-d以溶液的形式用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝575(M+H)+
保留时间:0.88分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用上述化合物tp010-d(28.3mmol)的甲苯溶液，通过与化合物tp006-e的合成同样的手法，得到化合物tp010-e(9.0g，91％)。
LCMS(ESI)m/z＝353(M+H)+
保留时间:0.66分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用化合物tp010-e(4.5g，12.8mmol)，通过与化合物tp006-f的合成同样的手法，得到化合物tp010-f(8.6g，98％)。
LCMS(ESI)m/z＝708(M+Na)+
保留时间:0.91分钟(分析条件SQDAA50_2)
在tp010-f(8.0g，11.7mmol)和STEWART-GRUBBS CATALYST(0.17g，0.29mmol)的二氯乙烷(469mL)溶液中鼓泡氮气后，在氮气氛下，在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，减压下浓缩，通过用顺相硅胶柱色谱(正己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到化合物tp010-g(5.7g，73％)。
LCMS(ESI)m/z＝680(M+Na)+
保留时间:0.84分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用化合物tp010-g(5.7g，8.6mmol)，通过与化合物tp006的合成同样的手法，得到化合物tp010(3.8g，74％)。
LCMS(ESI)m/z＝624(M+Na)+
保留时间:0.69分钟(分析条件SQDFA40)
化合物tp011的合成
以化合物tp011-a((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(4，4-二氟环己基)丙酸)(14.0g，32.6mmol)为起始物质，通过与化合物tp006-b的合成同样的手法，得到粗产物tp011-b(14.4g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝464(M+Na)+
保留时间:0.69分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用得到的粗产物tp011-b(14.4g，32.6mmol)，通过与化合物tp006-c的合成同样的手法，得到化合物tp011-c(11.6g，73％)。
LCMS(ESI)m/z＝484(M+H)+
保留时间:0.65分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用化合物tp011-c(11.6g，23.9mmol)，通过与化合物tp006-d的合成同样的手法，得到化合物tp011-d的甲苯溶液。得到的化合物tp011-d以溶液的形式用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝611(M+H)+
保留时间:0.82分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用上述化合物tp011-d(23.9mmol)的甲苯溶液，通过与化合物tp-006-e的合成同样的手法，得到化合物tp011-e(8.6g，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝389(M+H)+
保留时间:0.58分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用化合物tp011-e(4.3g，11.0mmol)，通过与化合物tp006-f的合成同样的手法，得到化合物tp011-f(6.9g，87％)。
LCMS(ESI)m/z＝744(M+Na)+
保留时间:0.86分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用化合物tp011-f(6.9g，9.6mmol)，通过与化合物tp010-g的合成同样的手法，得到化合物tp011-g(4.8g，72％)。
LCMS(ESI)m/z＝716(M+Na)+
保留时间:0.79分钟(分析条件SQDAA50_2)
应用化合物tp011-g(4.8g，7.0mmol)，通过与化合物tp006的合成同样的手法，得到化合物tp011(2.8g，64％)。
LCMS(ESI)m/z＝660(M+Na)+
保留时间:0.63分钟(分析条件SQDFA40)
化合物tp007的合成
以化合物tp007-a((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸)(30.0g，81.0mmol)为起始原料，通过与化合物tp006-b的合成同样的手法反应后，用硅藻土过滤反应液，将得到的滤液作为化合物tp007-b，直接用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝382(M+H)+
保留时间:1.22分钟(分析条件SMD method_04)
应用上述化合物tp007-b(81.0mmol)的二氯甲烷溶液，通过与化合物tp006-c的合成同样的手法，得到化合物tp007-c(35.9g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝424(M+H)+
保留时间:0.85分钟(分析条件SMD method_10
将化合物tp007-c(34.3g，81.0mmol)溶解于四氢呋喃(231mL)，通过与tp006-d的合成同样的手法反应后，通过用顺相柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到化合物tp007-d(44.4g，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝551(M+H)+
保留时间:1.45分钟(分析条件SMD method_04)
应用化合物tp007-d(44.4g，81.0mmol)，通过与tp006-e的合成同样的手法，得到化合物tp007-e(23.3g，88％)。
LCMS(ESI)m/z＝329(M+H)+
保留时间:0.58分钟(分析条件SMD method_04)
应用化合物tp007-e(23.3g，71.0mmol)，通过与tp006-f的合成同样的手法，得到化合物tp007-f(43.5g，93％)。
LCMS(ESI)m/z＝662(M+H)+
保留时间:1.54分钟(分析条件SMD method_04)
将STEWART-GRUBBS CATALYST(0.47g，0.82mmol)的二氯乙烷(996mL)溶液脱气4次后，在氮气氛下，一边在80℃搅拌，一边滴加化合物tp007-f(21.8g，32.9mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液1小时。将反应混合物在80℃搅拌1小时后，冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩，通过用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到化合物tp007-g(20.8g，50％)。
LCMS(ESI)m/z＝634(M+H)+
保留时间:1.39分钟(分析条件SMD method_04)
将氯化钙(61.1g，551mmol)溶解于水(153mL)后，在室温加入氢氧化锂一水合物(6.16g，147mmol)。将混合物搅拌5分钟后，加入异丙醇(612mL)和化合物tp007-g(23.3g，36.7mmol)的四氢呋喃溶液(153mL)，在室温整夜搅拌。加入Fmoc-OSu(12.4g，36.7mmol)搅拌2小时后，加入水(460mL，20v/w)，加入2N盐酸使pH为2.5，用乙酸乙酯(460mL，20v/w)萃取。用饱和食盐水(230mL，10v/w)洗涤有机层，减压下浓缩。在得到的残渣中加入乙酸乙酯(115mL，5v/w)、乙腈(115mL，5v/w)、己烷(230mL，10v/w)使其溶解，用3.用5％炭酸氢钾水溶液(230mL，10v/w)萃取。在得到的水层中加入磷酸，使pH为3后，用乙酸乙酯(115mL，5v/w)萃取。用饱和食盐水(70mL，3v/w)洗涤有机层，通过用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化减压下浓缩得到的粗产物，得到化合物tp007-h(12.6g，56％)。
LCMS(ESI)m/z＝620(M+H)+
保留时间:0.94分钟(分析条件SMD method_10)
在化合物tp007-h(12.6g，20.4mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.66g，22.4mmol)的二氯甲烷(93ml)悬浊液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.87g，30.6mmol)，在室温搅拌2.5小时。用水洗涤反应混合物后，通过用顺相柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化减压下浓缩有机层得到的粗产物，得到化合物tp007-i(15.1g，97％)。
LCMS(ESI)m/z＝765(M+H)+
保留时间:1.35分钟(分析条件SMD method_05)
将溴化镍(II)三水合物(2.47g，6.46mmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(1.73g，6.46mmol)溶解于DMA(20mL)，配制镍溶液。在化合物tp007-i(4.94g，6.46mmol)、锌粉末(6.33g，97.0mmol)和1-碘-4-甲基苯(14.1g，64.6mmol)的DMA(110mL)悬浊液中，添加之前配制的镍溶液和三甲基氯硅烷(0.41mL，3.23mmol)，在室温搅拌2小时。通过用反相柱色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的反应混合物，得到化合物tp007-j(2.7g，63％)。
LCMS(ESI)m/z＝666(M+H)+
保留时间:1.57分钟(分析条件SMD method_04)
应用化合物tp007-j(2.6g，3.90mmol)，通过与tp006的合成同样的手法，得到化合物tp007(1.78g，45％)。
LCMS(ESI)m/z＝610(M+H)+
保留时间:1.26分钟(分析条件SMD method_04)
化合物tp008的合成
在氮气氛下，将溴化镍(II)三水合物(1.33g，4.89mmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(1.31g，4.89mmol)溶解于DMA(48.9mL)，在室温搅拌30分钟来配制镍溶液。在化合物tp007-i(3.74g，4.89mmol)、锌粉末(4.80g，73.3mmol)和1-氟-4-碘苯(10.2mL，88.0mmol)的DMA(48.9mL)悬浊液中，添加之前配制的镍溶液和三甲基氯硅烷(0.31mL，2.45mmol)，在室温搅拌1小时。用硅藻土过滤得到的反应混合物，用氯化铵水溶液(37mL，10v/w)洗涤滤液。将有机层用无水硫酸镁干燥后进行过滤，减压下浓缩溶液。通过用顺相硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到化合物tp008-a(2.97g，72％)。
LCMS(ESI)m/z＝670(M+H)+
保留时间:1.39分钟(分析条件SMD method_05)
应用化合物tp008-a(2.97g，4.43mmol)，通过与tp006的合成同样的手法，得到化合物tp008(2.36g，87％)。
LCMS(ESI)m/z＝614(M+H)+
保留时间:1.22分钟(分析条件SMD method_04)
化合物tp009的合成
在氮气氛下，将溴化镍(II)三水合物(1.76g，6.41mmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(1.72g，6.41mmol)溶解于DMA(64.1mL)，配制镍溶液。在化合物tp007-i(4.90g，6.41mmol)、锌粉末(6.28g，96.0mmol)和1-溴-4-氟-2-甲基苯(16.2mL，128mmol)的DMA(64.1mL)悬浊液中，添加之前配制的镍溶液和三甲基氯硅烷(0.41mL，3.20mmol)，在室温搅拌2小时。用硅藻土过滤得到的反应混合物，在滤液中加入15％氯化铵水溶液(150mL，30v/w)，分离有机层。将有机层用8％EDTA2钠水溶液(150mL，30v/w)洗涤，用10％食盐水(150mL，30v/w)洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥后进行过滤，减压下浓缩溶液。通过用顺相硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到化合物tp009-a(2.43g，55％)。
LCMS(ESI)m/z＝684(M+H)+
保留时间:1.42分钟(分析条件SMD method_05)
应用化合物tp009-a(2.42g，3.54mmol)，通过与tp006的合成同样的手法，得到化合物tp009(1.76g，79％)。
LCMS(ESI)m/z＝628(M+H)+
保留时间:1.26分钟(分析条件SMD method_04)
化合物tp012的合成
将tp012-a(4.88g，9.51mmol)溶解于二氯甲烷(95mL)，加入无水硫酸镁(2.86g，23.8mmol)、低聚甲醛(856mg，28.5mmol)、三氟硼二乙醚络合物(1.2mL，9.51mmol)，在室温搅拌3小时。用硅胶过滤反应溶液，用二氯甲烷(100mL)洗涤硅胶后，通过减压下浓缩滤液，得到tp012-b的粗产物(4.50g)。
LCMS(ESI)m/z＝548(M+Na)+
保留时间:1.10分钟(分析条件SQDAA05)
在氮气氛下，将上述tp012-b(9.51mmol)溶解于二氯甲烷(95mL)，加入烯丙基三甲基硅烷(10.6mL，66.6mmol)和三氟硼二乙醚络合物(6.0mL，47.6mmol)，在室温搅拌88小时。将反应溶液冷却至0℃，添加水(20mL)。将混合溶液用硅藻土过滤，用二氯甲烷(100mL)洗涤硅藻土。减压下浓缩得到的滤液，将得到的残渣溶解于甲苯(50mL)，用水(24mL)、1M磷酸氢二钾水溶液(24mL)洗涤。在有机相中加入己烷(100mL)，用3.5％炭酸氢钾水溶液/乙腈(2/1、42mL)萃取5次。将水相用己烷(40mL)洗涤2次，加入2N盐酸将pH调节为2后，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次。用食盐水(24mL)洗涤有机相，通过减压下浓缩，得到tp012-c(4.09g，76％)。
LCMS(ESI)m/z＝568(M+H)+
保留时间:1.03分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，将tp012-c(3.09g，5.45mmol)和肌氨酸叔丁基酯盐酸盐(989mg，5.45mmol)溶解于二氯甲烷(16mL)，加入DIPEA(2.85ml，16.34mmol)和HATU(2.49g，6.53mmol)，在室温搅拌1小时。然后，用水(30mL)、3.5％炭酸氢钾水溶液(30mL)、1M磷酸氢二钾水溶液(30mL)按顺序洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥有机相。通过减压下浓缩得到的溶液，得到tp012-d的粗产物。得到的tp012-d直接用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z＝695(M+H)+
保留时间:0.82分钟(分析条件SQDFA50)
将上述tp012-d的粗产物(5.45mmol)溶解于甲苯(32.7mL)和乙腈(3.63mL)，加入DBU(0.81mL)，在室温搅拌20分钟。在反应溶液中加入1M磷酸二氢钾水溶液(30mL)、正己烷(60mL)、水(40mL)、乙腈(20mL)和2N盐酸(4.2mL)，搅拌后，分离成3层。进一步加入水(40mL)、乙腈(20mL)、甲苯(20mL)，由于3层分离没有消除，因此舍弃上层的有机相，在剩余的下面2层中加入3M磷酸钾水溶液(4mL)，将pH调节为8。将得到的混合溶液用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，用饱和食盐水(20mL)洗涤有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩，得到tp012-e(2.74g，85％，2步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝473.6(M+H)+
保留时间:0.57分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，在室温，在DCM(20ml)中溶解(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)五-4-烯酸(2.80g，7.96mmol)，添加DMF(0.062ml，0.796mmol)后，滴加亚硫酰氯(1.45ml，19.9mmol)。将得到的反应混合物搅拌20分钟后，减压下浓缩。在得到的残渣中添加甲苯(7ml)，减压下浓缩。共计进行2次该操作，在DCM(16mL)中溶解得到的粗产物，用于后续反应。
在氮气氛下，在配制的(S)-(1-氯-1-氧代五-4-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基的DCM(16ml)溶液中，加入tp012-e(3.42g，7.24mmol)和DIPEA(4.41mL，25.3mmol)的DCM(20mL)溶液。将反应溶液在室温搅拌3小时后，用1M磷酸二氢钾水溶液(35mL)洗涤。然后，将有机相用3.5％炭酸氢钾水溶液(35mL)洗涤，减压浓缩。用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到tp012-f(4.45g，76％)。
LCMS(ESI)m/z＝806.5(M+H)+
保留时间:0.88分钟(分析条件SQDAA50)
在氮气氛下，在3口烧瓶中将tp012-f(2.79g，3.46mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(115mL)，加入第1代Grubbs催化剂(60mg，0.0715mmol)。一边将反应溶液升温至80℃并搅拌，一边用注射器泵滴加第1代Grubbs催化剂(60mg，0.0715mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液2小时。然后将反应溶液在80℃搅拌1小时，冷却至室温后减压浓缩。为了结束反应，将在氮气氛下得到的粗产物再次溶解于1，2-二氯乙烷(115mL)，加入第1代Grubbs催化剂(240mg，0.286mmol)，在80℃搅拌90分钟。将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩。用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到tp012-g(1.57g，58％)。
LCMS(ESI)m/z＝778.5(M+H)+
保留时间:0.74分钟(分析条件SQDFA50)
在氮气氛下，在乙酸乙酯(24mL)中溶解tp012-g(1.57g，2.02mmol)，添加六甲基二硅氮烷(1.481mL，7.07mmol)后，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基(1.02mL，5.65mmol)。将得到的反应混合物搅拌150分钟后，用乙酸乙酯(20mL)稀释反应溶液，加入1M磷酸氢二钠水溶液(40ml)，停止反应。分离有机相，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到tp012(1.02g，70％)。
LCMS(ESI)m/z＝722(M+H)+
保留时间:0.47分钟(分析条件SQDFA50)
化合物tp014的合成
在氮气氛下，将tp005(0.75g，1.06mmol)溶解于1，4-二噁烷(5.3mL)，加入1M二乙基锌甲苯溶液(5.31mL，5.31mmol)后，滴加二碘甲烷(0.856mL，10.63mmol)。将反应溶液加热至60℃，在60℃搅拌4个半小时后，冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液，停止反应。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相后，混合得到的有机相，减压浓缩。
应用tp005(0.75g，1.06mmol)重复同样的操作，混合得到的粗产物，通过用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到tp014-a(0.21g，14％)。此时，也回收原料tp005(0.58g，39％)和tp005与tp014-a的混合物(3/2、0.18g，12％)。
LCMS(ESI)m/z＝720.5(M+H)+
保留时间:0.74分钟(分析条件SQDFA50)
在氮气氛下，在乙酸乙酯(2.0mL)中溶解tp014-a(264mg，0.367mmol)，添加六甲基二硅氮烷(0.269mL，1.28mmol)后，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基(0.186mL，1.03mmol)。将得到的反应混合物搅拌1小时后，用乙酸乙酯(5mL)稀释反应溶液，加入1M磷酸氢二钠水溶液(5ml)，停止反应。分离有机相，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化。
应用tp014-a(142mg，0.197mmol)、六甲基二硅氮烷(0.145mL，0.690mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基(0.100mL，0.552mmol)重复同样的操作，在反相色谱之后，通过混合得到的产物，得到tp014(274mg，73％)。
LCMS(ESI)m/z＝664.5(M+H)+
保留时间:0.97分钟(分析条件SQDFA50long)
化合物tp015的合成
在tp005-a(2g，8.58mmol)的水(17.15ml)悬浊液中，在室温添加氨水(7.8ml，13.2mmol)并溶解后，滴加3-溴-2-甲基丙烯(5.19ml，51.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时后，添加乙醇(6ml)，进一步在室温搅拌2小时。过滤收集得到的白色固体，用水洗涤后，真空干燥，得到tp015-b(2.61g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝289(M+H)+
保留时间:0.47分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，在tp015-b(1g，3.48mmol)和肌氨酸叔丁基酯盐酸盐(1.26g，6.96mmol)的混合物中，添加脱水NMP(10ml)。在得到的悬浊液中滴加DIPEA(2.43ml，13.92mmol)，搅拌约3分钟后，添加HATU(2.65g，6.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时后，添加乙酸乙酯(20ml)、水(10ml)和5％炭酸钠水溶液(10ml)。将分离的有机相用5％炭酸钠水溶液(20ml)、5％硫酸氢钾水溶液(20mlx2)和食盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥。将减压下除去溶剂得到的粗产物用TBME(5ml)溶解，添加己烷(5ml)析出产物，除去上清液。进一步进行2次添加己烷(5ml)除去上清液的操作后，真空干燥，得到tp015-c(1.30g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝415(M+H)+
保留时间:0.55分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，在tp015-c(3.0g，7.24mmol)的脱水DCM(20ml)溶液中添加DIPEA(3，79ml，21.71mmol)。将得到的混合物一边用水浴(25℃)冷却一边搅拌，滴加另外配制的(S)-(1-氯-1-氧代五-4-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基(后述)的DCM(5ml)溶液5分钟。将得到的反应混合物在室温搅拌2.5小时后，减压下除去溶剂。在得到的残渣中添加乙酸乙酯(30ml)和水(12ml)。将分离的有机相用食盐水(12mlx2)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用顺相硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到tp015-d(4.56g，84％)。
(S)-(1-氯-1-氧代五-4-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基如下配制。
在氮气氛下，在室温，在DCM(15ml)中溶解(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)五-4-烯酸(2.8g，7.97mmol)，DMF(0.031ml，0.398mmol)后，滴加亚硫酰氯(1.45ml，19.92mmol)。将得到的反应混合物搅拌20分钟后，减压下浓缩。在得到的残渣中添加甲苯(5ml)，减压下浓缩。共计进行3次该操作，在DCM中溶解得到的粗产物，用于上述反应。
LCMS(ESI)m/z＝749(M+H)+
保留时间:0.84分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，在脱气后的脱水甲苯(45ml)中溶解tp015-d(1.1g，1.47mmol)和STEWART-GRUBBS CATALYST(0.042g，0.074mmol)，从75℃至80℃搅拌45分钟。冷却至室温后，用顺相硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化减压下除去溶剂得到的粗产物，得到tp015-e(1.22g，94％)。
LCMS(ESI)m/z＝721(M+H)+
保留时间:0.75分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，在乙酸异丙基(5ml)中溶解tp015-e(1.0g，1.39mmol)，添加六甲基二硅氮烷(0.728ml，3.47mmol)后，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基(0.5ml，2.78mmol)。将得到的反应混合物搅拌1小时后，添加1M磷酸氢二钾(5ml)，停止反应。用乙酸乙酯萃取得到的混合物，将有机相用食盐水(10mlx2)洗涤，用硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到tp015(1.0g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝665(M+H)+
保留时间:0.91分钟(分析条件SQDFA05)
化合物tp016的合成
在氮气氛下，在tp015-e(4g，5.56mmol)和氧化铂(0.379g，1.67mmol)的混合物中添加1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(100ml)。将得到的混合物一边搅拌一边减压，用氢取代。共计进行3次该氢取代的操作，在氢气氛下在室温搅拌3.5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，减压下除去溶剂。用顺相硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到tp016-a(3.05g，76％)。
LCMS(ESI)m/z＝723(M+H)+
保留时间:2.30分钟(分析条件SQDFA50long)
应用得到的tp016-a，通过与化合物tp015的合成同样的反应条件，得到tp016。(2.61g，94％)。
LCMS(ESI)m/z＝666(M+H)+
保留时间:2.92分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物tp019的合成
以tp015-c为起始原料，通过与化合物tp015-d的合成同样的手法，得到tp0019-a(1.28g，70％)。
LCMS(ESI)m/z＝763(M+H)+
保留时间:3.13分钟(分析条件SQDFA50long)
应用得到的tp019-a，通过与化合物tp015-e的合成同样的反应条件，得到tp019-b(0.667g，62％)。
LCMS(ESI)m/z＝735(M+H)+
保留时间:3.66分钟(分析条件SQDFA05long)
应用得到的tp019-b，通过与化合物tp015的合成同样的反应条件，得到tp019(0.54g，88％)。
LCMS(ESI)m/z＝679(M+H)+
保留时间:2.82分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物tp021的合成
应用tp005-c，通过与化合物tp015-d的合成同样的反应条件，得到tp021-c(3.87g，72％)。
LCMS(ESI)m/z＝749(M+H)+
保留时间:2.88分钟(分析条件SQDFA50long)
应用得到的tp021-c，通过与化合物tp015-e的合成同样的反应条件，得到tp021-d(3.35g，90％)。
LCMS(ESI)m/z＝720(M+H)+
保留时间:2.19分钟(分析条件SQDFA50long)
应用得到的tp021-d，通过与化合物tp015的合成同样的反应条件，得到tp021(1.13g，82％)。
LCMS(ESI)m/z＝664(M+H)+
保留时间:2.80分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物tp020的合成
以tp021-d为起始原料，通过与化合物tp016-a的合成同样的手法，得到tp0020-a(1.69g，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝723(M+H)+
保留时间:2.35分钟(分析条件SQDFA50long)
应用得到的tp020-a，通过与化合物tp016的合成同样的反应条件，得到tp020。(1.25g，77％)。
LCMS(ESI)m/z＝666(M+H)+
保留时间:2.91分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物tp017和tp018的合成
以tp019-b为起始原料，通过与化合物tp016-a的合成同样的手法，得到tp0017-a和tp018-a的(2.3:1)的混合物(1.56g，58％)。
LCMS(ESI)m/z＝737(M+H)+
保留时间:2.51分钟、2.59分钟(分析条件SQDFA50long)
应用得到的tp0017-a和tp018-a的(2.3:1)的混合物，通过与化合物tp016的合成同样的反应条件，得到tp017和tp018的混合物。(1.31g，91％)。
LCMS(ESI)m/z＝680(M+H)+
保留时间:3.04分钟(分析条件SQDFA05long)
tp017和tp018没有分离。
化合物tp022的合成
在氮气氛下，将tp012-g(20.1g，25.8mmol)溶解于1，4-二噁烷(86mL)和水(43mL)，加入碳酸钾(10.7g，78.0mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(1.06g，1.29mmol)、乙烯基硼酸哪醇酯(5.97g，38.8mmol)。将反应溶液加热至90℃，搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，静置过夜后，加入Fmoc-OSu(4.36g，12.9mmol)，在室温搅拌1小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯(200mL)和半食盐水(200mL)，硅藻土过滤后分离有机相。将有机相用半食盐水洗涤，减压下浓缩用硫酸镁干燥得到的溶液。用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到tp022-a的粗产物(17.43g)。
LCMS(ESI)m/z＝678(M+H)+
保留时间:0.97分钟(分析条件SMDFA50)
在氮气氛下，在乙酸乙酯(129mL)中溶解上述tp022-a(17.43g)，添加六甲基二硅氮烷(13.5mL，64.3mmol)后，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基(9.29mL，51.4mmol)3分钟。将得到的反应混合物搅拌1小时后，在冰冷下在反应溶液中加入5％磷酸氢二钠水溶液(170ml)，停止反应。将反应溶液升温至室温后，加入水(85mL)，加入磷酸，将pH调节为3。分离有机相，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到tp022(7.60g，48％，2步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝622(M+H)+
保留时间:0.60分钟(分析条件SMDFA50)
化合物tp023的合成
在氮气氛下，将tp023-a(10.1g，22.2mmol)和肌氨酸叔丁基酯盐酸盐(4.11g，22.6mmol)溶解于NMP(55mL)，加入DIPEA(11.6ml，66.5mmol)和HATU(10.1g，26.6mmol)，在室温搅拌1.5小时。然后，将反应溶液用甲苯(200mL)稀释，用水(100mL)、3.5％炭酸氢钾水溶液(100mL)、1M磷酸二氢钠水溶液(100mL)按顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。通过减压下浓缩得到的溶液，得到tp023-b的粗产物。得到的tp023-b直接用于下一步骤。
LCMS(ESI)m/z＝583(M+H)+
保留时间:1.03分钟(分析条件SQDFA05)
将上述tp023-b的粗产物(22.2mmol)溶解于甲苯(130mL)，在氮气氛下，在0℃加入DBU(3.34mL，22.2mmol)，在0℃搅拌20分钟。在反应溶液中加入1M磷酸二氢钠水溶液(100mL)，过滤收集产生的沉淀。用甲苯/正己烷和水洗涤得到的沉淀，通过减压下干燥得到目的物。此时，从滤液和洗涤溶液中回收有机相，用0.2规定的盐酸/乙腈(113mL/50mL)和水/乙腈(80mL/40mL)萃取。回收水相，用3N磷酸水溶液将pH调节为11，用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。混合过滤收集的固体和萃取物，得到tp023-c(7.56g，95％，2步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝361(M+H)+
保留时间:0.50分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，将N-BOC-2-氨基乙醛(3.34g，21.0mmol)溶解于甲醇(210mL)，在0℃氷冷。在其中加入10％钯碳(1.67g，50wt％)，然后加入tp023-c(7.56g，21.0mmol)的甲醇溶液(6mL)。将反应溶液在1个气压的氢气氛下在0℃搅拌2.5小时，之后升温至室温搅拌1.5小时。用硅藻土过滤反应溶液，用乙酸乙酯洗涤硅藻土后，减压下浓缩。用反相色谱(10mM乙酸铵水溶液-甲醇)纯化得到的粗产物，得到tp023-d(7.03g，67％)。
LCMS(ESI)m/z＝505(M+H)+
保留时间:0.64分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，在室温，在DCM(26ml)中溶解Fmoc-MeAsp(OAl)-OH(化合物358-c、4.27g，10.4mmol)，添加DMF(0.081ml，1.04mmol)后，滴加亚硫酰氯(2.08ml，28.7mmol)。将得到的反应混合物搅拌30分钟后，减压下浓缩。在得到的残渣中添加甲苯(30ml)，减压下浓缩。共计进行2次该操作，在DCM(10mL)中溶解得到的Fmoc-MeAsp(OAl)-Cl的粗产物，用于后续反应。
在氮气氛下，在配制的Fmoc-MeAsp(OAl)-Cl的DCM(10ml)溶液中，加入tp023-d(3.07g，6.10mmol)和DIPEA(6.05mL，34.7mmol)的DCM(30mL)溶液。将反应溶液在室温搅拌3小时后，加入3.5％炭酸氢钾水溶液(30mL)。回收有机相，减压下浓缩。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到tp023-e(4.72g，87％)。
LCMS(ESI)m/z＝896(M+H)+
保留时间:1.16分钟(分析条件SQDFA50)
在氮气氛下，将tp023-e(4.72g，5.27mmol)溶解于二氯甲烷(53mL)，加入四三苯基膦钯(183mg，0.158mmol)后，通过滴加缓慢加入苯基硅烷(0.454mL，3.69mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2.5小时，加入TBME(94mL)。用50％炭酸氢钠水溶液/乙腈(47mL/9.4mL)洗涤有机相，减压下浓缩有机相。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到tp023-f(3.99g，88％)。
LCMS(ESI)m/z＝856(M+H)+
保留时间:1.04分钟(分析条件SQDFA05)
将tp023-f(1.96g，2.29mmol)溶解于1，4-二噁烷(40mL)，加入4规定的盐酸1，4-二噁烷溶液(20mL)，在室温下搅拌4.5小时。减压下浓缩反应溶液，得到tp023-g的粗产物。得到的粗产物直接用于下一步骤。
将HATU(2.66g，7.00mmol)溶解于DMF(75mL)，滴加上述tp023-g的粗产物和DIPEA(1.46mL，8.40mmol)的DMF溶液(100mL)100分钟。之后，在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(200mL)，将得到的混合溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取2次。将有机相混合，用水(100mL)洗涤2次，用饱和食盐水(100mL)洗涤1次。将得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到tp023-h(0.56g，33％，2步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝738(M+H)+
保留时间:1.04分钟(分析条件SQDFA50)
将tp023-h(0.56g，0.760mmol)溶解于2，2，2-三氟乙醇(10mL)，加入三甲基氯硅烷(0.288mL，2.28mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入三甲基氯硅烷(0.15mL，1.19mmol)，搅拌2.5小时后，加入三甲基氯硅烷(0.05mL，0.396mmol)，进一步搅拌1.5小时。减压下浓缩反应溶液，通过用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到tp023(0.28g，54％)。
LCMS(ESI)m/z＝682(M+H)+
保留时间:0.80分钟(分析条件SQDFA50)
化合物tp024的合成
将tp024-a(15.0g，32.2mmol)溶解于二氯甲烷(214mL)，加入无水硫酸镁(9.68g，80.0mmol)、低聚甲醛(2.90g，96.0mmol)、三氟硼二乙醚络合物(4.08mL，32.2mmol)，在室温搅拌3小时。用硅胶过滤反应溶液，用二氯甲烷(200mL)洗涤硅胶后，减压下浓缩滤液。得到的tp024-b的粗产物直接用于下一反应。
保留时间:1.472分钟(分析条件SMD method_04)
在氮气氛下，将上述tp024-b(32.2mmol)的粗产物溶解于二氯甲烷(322mL)，加入烯丙基三甲基硅烷(35.8mL，225mmol)和三氟硼二乙醚络合物(20.2mL，161mmol)，在室温搅拌89小时。将反应溶液冷却至0℃，加入水(25mL)。用硅藻土过滤混合溶液，用二氯甲烷(100mL)洗涤硅藻土。将得到的滤液用1规定的磷酸氢二钾水溶液(200mL)、50％食盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥后，通过减压下浓缩，得到tp024-c(16.4g，98％，2步骤)。
LCMS(ESI)m/z＝520(M+H)+
保留时间:1.563分钟(分析条件SMD method_04)
在氮气氛下，将tp024-c(16.4g，31.5mmol)和肌氨酸叔丁基酯盐酸盐(5.72g，31.5mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，加入DIPEA(16.5ml，95.0mmol)和HATU(14.4g，37.8mmol)，在室温搅拌1小时。然后，用水(100mL)、3.5％炭酸氢钾水溶液(100mL)、1M磷酸氢二钾水溶液(100mL)按顺序洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥有机相。减压下浓缩得到的溶液，得到tp024-d的粗产物。通过用硅胶色谱(乙酸乙酯-正己烷)纯化得到的粗产物，得到tp024-d(13.1g，64％)。
LCMS(ESI)m/z＝647(M+Na)+
保留时间:1.680分钟(分析条件SMD method_04)
将tp024-d(13.1g，20.2mmol)溶解于甲苯(135mL)，加入DBU(3.02mL，20.2mmol)，在室温搅拌20分钟。用1M磷酸二氢钾水溶液(80mL)洗涤反应溶液后，在有机相中加入正己烷(140mL)、水(140mL)、乙腈(70mL)和2N盐酸(12mL)，混合。回收水相，用水/乙腈/2N盐酸(30mL/15mL/3mL)萃取有机相。混合得到的水相，加入3N磷酸(12mL)，将pH调整为8。将得到的混合溶液用乙酸乙酯(100mL，50mL)萃取2次，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩，得到tp024-e(8.20g，95％)。
LCMS(ESI)m/z＝425(M+H)+
保留时间:0.849分钟(分析条件SMD method_04)
在氮气氛下，在室温，在DCM(85ml)中溶解(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)五-4-烯酸(7.45g，21.2mmol)，添加DMF(0.164ml，2.12mmol)后，滴加亚硫酰氯(3.85ml，53.0mmol)。将得到的反应混合物搅拌20分钟后，减压下浓缩。在得到的残渣中添加甲苯(20ml)，减压下浓缩。共计进行2次该操作，在DCM(23mL)中溶解得到的粗产物，用于后续反应。
在氮气氛下，在配制的(S)-(1-氯-1-氧代五-4-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基的DCM(23ml)溶液中，加入tp024-e(8.20g，19.3mmol)和DIPEA(11.8mL，67.5mmol)的DCM(72mL)溶液。将反应溶液在室温搅拌2小时后，用1M磷酸二氢钾水溶液(82mL)洗涤。然后，将有机相用3.5％炭酸氢钾水溶液(82mL)洗涤，减压浓缩。用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到tp024-f(14.0g，96％)。
LCMS(ESI)m/z＝758(M+H)+
保留时间:1.737分钟(分析条件SMD method_04)
在氮气氛下，在3口烧瓶中将tp024-f(1.00g，1.32mmol)和1，4-苯并醌溶解于1，2-二氯乙烷(40mL)，将反应溶液升温至80℃。在80℃搅拌后的反应溶液中滴加第1代Grubbs催化剂(55mg，0.066mmol)的1，2-二氯甲烷溶液(4mL)1小时。然后将反应溶液在80℃进一步搅拌1小时，冷却至室温后减压浓缩。用硅胶色谱(正己烷-乙酸乙酯)纯化得到的粗产物，得到tp024-g(0.65g，68％)。
LCMS(ESI)m/z＝730(M+H)+
保留时间:1.002分钟(分析条件SMD method_06)
在氮气氛下，在乙酸乙酯(20mL)中溶解tp024-g(1.80g，2.46mmol)，添加六甲基二硅氮烷(1.29mL，6.16mmol)后，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基(0.89mL，4.93mmol)。将得到的反应混合物搅拌150分钟后，用正己烷(50mL)稀释反应溶液，用3.5％炭酸氢钾水溶液/乙腈(2/1、40mL)萃取1次。通过磷酸将水相的pH调节为3，用乙酸乙酯(30mL)萃取。将得到的有机相用硫酸钠干燥，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到tp024(0.92g，55％)。
LCMS(ESI)m/z＝674(M+H)+
保留时间:0.625分钟(分析条件SMD method_06)
化合物PP0464的合成
作为原料应用化合物aa375-resin(0.426mmol/g，100mg)，应用Fmoc-cVal-OH、Fmoc-Pro(4-F2)-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH、化合物tp002、Fmoc-MeGly-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-MeLeu-OH。基于本实施例中记载的基本Fmoc法，进行肽延伸反应、从延伸的肽的树脂进行切割、切割肽的环化(作为环化试剂，使用(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU))和环状肽的纯化，得到目标化合物PP0464(17.2mg，26％)。
化合物PP0464
LCMS(ESI)m/z＝1568.2(M-H)-
保留时间:7.979分钟(分析条件SSC-AA-02/03)
将表5和表6所示的加载了氨基酸的树脂作为原料，与化合物PP0464的制备法同样，基于上述Fmoc法制备以下化合物。根据需要追加脱保护反应。
化合物PP0464、PP0465、PP0466、PP0467、PP0468、PP0469、PP0470、PP0471、PP0472、PP0473、PP0474、PP0475、PP0476、PP0477、PP0478、PP0479、PP0480、PP0481、PP0483、PP0484、PP0485、PP0487、PP0488、PP0490、PP0491、PP0492、PP0493、PP0494、PP0495、PP0496、PP0497、PP0498、PP0499、PP0500、PP0501、PP0502、PP0503、PP0504、PP0505、PP0506、PP0507、PP0508、PP0509、PP0510、PP0511、PP0512、PP0513、PP0514、PP0515、PP0516、PP0520、PP0521、PP0522、PP0523、PP0538、PP0539、PP0540、PP0541、PP0542、PP0543、PP0544、PP0545、PP0546、PP0547、PP0548、PP0549、PP0550、PP0551、PP0552、PP0553、PP0554、PP0555、PP0556、PP0557、PP0558、PP0559、PP0560、PP0561、PP0562、PP0563、PP0564、PP0565、PP0566、PP0567、PP0568、PP0569、PP0570、PP0571、PP0572、PP0573、PP0574、PP0575、PP0576、PP0577、PP0578、PP0579、PP0580、PP0581、PP0582、PP0583、PP0584、PP0585、PP0586、PP0587、PP0588、PP0589、PP0590、PP0591、PP0594、PP0595、PP0596、PP0597、PP0598、PP0630、PP0631、PP0632、PP0633、PP0634、PP0635、PP0636、PP0637、PP0638、PP0639、PP0640、PP0641、PP0642、PP0643、PP0644、PP0645、PP0646、PP0647、PP0648、PP0649、PP0650、PP0651、PP0652、PP0653、PP0654、PP0655、PP0656、PP0657、PP0658、PP0659、PP0660、PP0661、PP0662、PP0663、PP0664、PP0665、PP0666、PP0667、PP0668、PP0669、PP0670、PP0671、PP0672、PP0673、PP0674、PP0675、PP0678、PP0679、PP0680、PP0681、PP0682、PP0683、PP0684、PP0685、PP0686、PP0687、PP0688、PP0689、PP0690、PP0693、PP0694、PP0695、PP0696、PP0697、PP0698、PP0699、PP0700、PP0701、PP0702、PP0703、PP0704、PP0705、PP0706、PP0708、PP0709、PP0710、PP0711、PP0712、PP0713、PP0714、PP0715、PP0716、PP0717、PP0718、PP0719、PP0720、PP0721、PP0722、PP0723、PP0724、PP0725、PP0726、PP0727、PP0728、PP0729、PP0730、PP0731、PP0732、PP0733、PP0806、PP0807、PP0808、PP0809、PP0810、PP0811、PP0812、PP0813、PP0814、PP0815、PP0816、PP0817、PP0818、PP0819、PP0820、PP0821、PP0822、PP0823、PP0824、PP0825、PP0826、PP0827、PP0828、PP0829、PP0830、PP0831、PP0832、PP0833、PP0834、PP0835、PP0836、PP0837、PP0838、PP0839、PP0840、PP0841、PP0842、PP0843、PP0844、PP0845、PP0846、PP0847、PP0848、PP0849、PP0850、PP0851、PP0852、PP0853、PP0854、PP0855、PP0856、PP0857、PP0858、PP0859、PP0860、PP0861、PP0862、PP0863、PP0864、PP0865、PP0866、PP0867、PP0868、PP0869、PP0870、PP0871、PP0872、PP0873、PP0926、PP0927、PP0928、PP0929、PP0930、PP0931、PP0932、PP0933、PP0934、PP0935、PP0936、PP0937、PP0938、PP0939、PP0940、PP0941、PP0942、PP0943、PP0944、PP0945、PP0946、PP0947、PP0948、PP0949、PP0950、PP0951、PP0952、PP0953、PP0954、PP0955、PP0956、PP0958、PP0959、PP0960、PP0961、PP0962、PP0963、PP0964、PP0965、PP0966、PP0967、PP0968、PP0969、PP0970、PP0971、PP0972、PP0973、PP0975、PP0976、PP0977、PP0978、PP0979、PP0980、PP0981、PP0982、PP0983、PP0984、PP1017、PP1018、PP1019、PP1020、PP1021、PP1022、PP1024、PP1025、PP1026、PP1027、PP1028、PP1029、PP1030、PP1031、PP1032、PP1033、PP1034、PP1035、PP1036、PP1037、PP1038、PP1039、PP1040、PP1041、PP1042、PP1043、PP1044、PP1045、PP1046、PP1047、PP1048、PP1049、PP1050、PP1051、PP1052、PP1053、PP1054、PP1056、PP1057、PP1058、PP1059、PP1060、PP1063、PP1064、PP1065、PP1086、PP1087、PP1088、PP1089、PP1090、PP1091、PP1092、PP1093、PP1094、PP1095、PP1096、PP1097、PP1098、PP1099、PP1100、PP1101、PP1102、PP1103、PP1104、PP1105、PP1106、PP1107、PP1108、PP1109、PP1110、PP1111、PP1112、PP1113、PP1114、PP1115、PP1116、PP1117、PP1118、PP1119、PP1120、PP1121、PP1122、PP1123、PP1124、PP1125、PP1126、PP1127、PP1128、PP1129、PP1130、PP1131、PP1132、PP1133、PP1134、PP1135、PP1136、PP1137、PP1138、PP1139、PP1140、PP1141、PP1142、PP1143、PP1144、PP1145、PP1146、PP1147、PP1148、PP1149、PP1150、PP1155、PP1156、PP1157、PP1158、PP1159、PP1160、PP1161、PP1162、PP1163、PP1164、PP1165、PP1166、PP1167、PP1168、PP1169、PP1170、PP1171、PP1172、PP1173、PP1174、PP1175、PP1176、PP1177、PP1178、PP1179、PP1180、PP1181、PP1182、PP1183、PP1184、PP1185、PP1186、PP1187、PP1188、PP1189、PP1190、PP1191、PP1192、PP1193、PP1194、PP1195、PP1196、PP1197、PP1198、PP1199、PP1200、PP1201、PP1202、PP1203、PP1204、PP1205、PP1206、PP1207、PP1208、PP1209、PP1210、PP1211、PP1212、PP1213、PP1214、PP1215、PP1216、PP1217、PP1218、PP1219、PP1220、PP1221、PP1222、PP1223、PP1224、PP1225、PP1226、PP1227、PP1228、PP1229、PP1230、PP1231、PP1232、PP1233、PP1234、PP1235、PP1242、PP1243、PP1244、PP1245、PP1246、PP1247、PP1248、PP1249、PP1250、PP1251、PP1252、PP1253、PP1254、PP1255、PP1256、PP1257、PP1258、PP1259、PP1260、PP1261、PP1262、PP1263、PP1264、PP1265、PP1266、PP1267、PP1268、PP1269、PP1270、PP1271、PP1272、PP1273、PP1274、PP1275、PP1276、PP1277、PP1278、PP1279、PP1280、PP1281、PP1282、PP1283、PP1284、PP1285、PP1286、PP1287、PP1288、PP1289、PP1290、PP1291、PP1292、PP1293、PP1294、PP1295、PP1296、PP1297、PP1298、PP1299、PP1336、PP1337、PP1338、PP1339、PP1340、PP1341、PP1342、PP1343、PP1344、PP1345、PP1346、PP1347、PP1348、PP1349、PP1350、PP1351、PP1352、PP1353、PP1354、PP1355、PP1356、PP1357、PP1358、PP1359、PP1360、PP1361、PP1362、PP1363、PP1364、PP1365、PP1366、PP1367、PP1368、PP1369、PP1370、PP1371、PP1372、PP1373、PP1374、PP1375、PP1376、PP1377、PP1378、PP1379、PP1380、PP1381、PP1382、PP1383、PP1384、PP1385、PP1386、PP1390、PP1391、PP1392、PP1393、PP1394、PP1395、PP1396、PP1397、PP1398、PP1399、PP1400、PP1401、PP1402、PP1403、PP1404、PP1405、PP1406、PP1407、PP1408、PP1409、PP1410、PP1411、PP1412、PP1413、PP1414、PP1415、PP1416、PP1417、PP1418、PP1419、PP1420、PP1421、PP1422、PP1423、PP1424、PP1425、PP1426、PP1427、PP1428、PP1429、PP1430、PP1431、PP1432、PP1433、PP1434、PP1435、PP1436、PP1437、PP1438、PP1439、PP1440、PP1441、PP1442、PP1443、PP1444、PP1445、PP1446、PP1447、PP1448、PP1449、PP1450、PP1451、PP1452、PP1453、PP1454、PP1455、PP1456、PP1457、PP1458、PP1459、PP1460、PP1461、PP1462、PP1463、PP1464、PP1465、PP1466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P2492、PP2494、PP2495、PP2496、PP2497、PP2498、PP2499、PP2500、PP2501、PP2502、PP2504、PP2505、PP2506、PP2507、PP2508、PP2509、PP2510、PP2511、PP2512、PP2513、PP2514、PP2515、PP2516、PP2517、PP2518、PP2519、PP2520、PP2521、PP2522、PP2523、PP2524、PP2525、PP2526、PP2527、PP2528、PP2529、PP2530、PP2531、PP2532、PP2533、PP2534、PP2535、PP2536、PP2537、PP2539、PP2540、PP2541、PP2542、PP2543、PP2545、PP2546、PP2547、PP2548、PP2549、PP2550、PP2551、PP2552、PP2553、PP2554、PP2555、PP2556、PP2557、PP2558、PP2559、PP2560、PP2561、PP2562、PP2563、PP2564、PP2565、PP2566、PP2567、PP2568、PP2569、PP2570、PP2571、PP2572、PP2606、PP2608、PP2610、PP2612、PP2614、PP2615、PP2616、PP2618、PP2619、PP2622、PP2624、PP2626、PP2627、PP2628、PP2630、PP2631、PP2633、PP2634、PP2635、PP2637、PP2638、PP2639、PP2640、PP2641、PP2642、PP2643、PP2644、PP2645、PP2646、PP2648、PP2649、PP2650、PP2651、PP2652、PP2654、PP2655、PP2656、PP2657、PP2659、PP2660、PP2661、PP2662、PP2663、PP2664、PP2665、PP2666、PP2667、PP2668、PP2669、PP2670、PP2671、PP2706、PP2708、PP2710、PP2712、PP2714、PP2716、PP2718、PP2720、PP2722、PP2724、PP2726、PP2728、PP2730、PP2732、PP2734、PP2736、PP2738、PP2740、PP2742、PP2744、PP2746、PP2748、PP2749、PP2750、PP2751、PP2752、PP2753、PP2754、PP2755、PP2756、PP2757、PP2760、PP2761、PP2762、PP2763、PP2764、PP2765、PP2766、PP2767、PP2768、PP2769、PP2770、PP2771、PP2772、PP2773、PP2776、PP2777、PP2778、PP2779、PP2780、PP2781、PP2782、PP2783、PP2784、PP2785、PP2786、PP2787、PP2788、PP2789、PP2790、PP2791、PP2796、PP2797、PP2798、PP2799、PP2800、PP2801、PP2802、PP2803、PP2804、PP2805、PP2806、PP2807、PP2808、PP2809、PP2811、PP2813、PP2815、PP2817、PP2819、PP2821、PP2822、PP2823、PP2824、PP2825、PP2826、PP2827、PP2828、PP2829、PP2830、PP2831、PP2832、PP2833、PP2834、PP2835、PP2836、PP2837、PP2838、PP2839、PP2840、PP2841、PP2842、PP2843、PP2844、PP2845、PP2846、PP2847、PP2848、PP2888、PP2889、PP2890、PP2891、PP2892、PP2893、PP2894、PP2895、PP2896、PP2897、PP2898、PP2899、PP2900、PP2901、PP2902、PP2904、PP2905、PP2906、PP2907、PP2908、PP2909、PP2910、PP2911、PP2912、PP2913、PP2914、PP2915、PP2916、PP2917、PP2918、PP2920、PP2921、PP2922、PP2923、PP2928、PP2929、PP2931、PP2932、PP2934、PP2935、PP2936、PP2937、PP2938、PP2941、PP2946、PP2947、PP2948、PP2949、PP2950、PP2951、PP2960、PP2961、PP2962、PP2963、PP2964、PP2965、PP2966、PP2967、PP2968、PP2969、PP2970、PP2971、PP2972、PP2973、PP2974、PP2975、PP2976、PP2977、PP2978、PP2979、PP2980、PP2981、PP2982、PP2983、PP2984、PP2985、PP2986、PP2987、PP2988、PP2989、PP2990、PP2991、PP2992、PP2993、PP2994、PP2995、PP2996、PP2997、PP2998、PP2999、PP3000、PP3001、PP3002、PP3003、PP3004、PP3005、PP3006、PP3007、PP3008、PP3009、PP3010、PP3011、PP3012、PP3013、PP3014、PP3015、PP3017、PP3018、PP3019、PP3021、PP3022、PP3026、PP3030、PP3031。
以下化合物将aa427-resin～aa438-resin作为原料，与化合物PP0464的制备法同样，基于上述Fmoc法来制备。
化合物PP2312、PP2313、PP2314、PP2315、PP2316、PP2317、PP2318、PP2319、PP2320、PP2322、PP2323、PP2325、PP2326、PP2327、PP2328、PP2329、PP2330、PP2331、PP2332、PP2333、PP2334、PP2335、PP2336、PP2337、PP2338、PP2339、PP2340、PP2341、PP2342、PP2344、PP2345、PP2347、PP2348、PP2349、PP2350、PP2351、PP2352、PP2353、PP2354、PP2355、PP2356、PP2357、PP2358、PP2359、PP2360、PP2361、PP2362、PP2363、PP2364、PP2365、PP2366、PP2367、PP2368、PP2369、PP2370、PP2371、PP2372、PP2373、PP2374、PP2375、PP2376、PP2377、PP2378、PP2379、PP2380、PP2381、PP2382、PP2383、PP2810、PP2812、PP2814、PP2816、PP2818、PP2820、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、PP3121。
在通过三肽合成的环状化合物和寡肽化合物中，作为部分结构包含的氨基酸的简称和结构以下所述。
[表9-1]
1-5.将Tfa保护的氨基酸作为试剂使用的环状肽合成
按照以下记载的一般反应式，合成PP0734-PP0744、PP0754-PP0765、PP0771-PP0776、PP0778-PP0782、PP0790-PP0801、PP0805和PP0874-PP0881(●表示氨基酸单元)。
肽延伸到按照基本途径延伸Tfa保护氨基酸之前的N末端。接下来，通过1)肽链N末端的Fmoc脱保护，2)应用了Tfa保护氨基酸的缩合反应，3)Tfa脱保护这3个阶段进行Tfa保护氨基酸的延伸。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化肽的合成。
化合物PP0754的合成
1)肽链N末端的Fmoc脱保护
在带有过滤器的反应容器中，放入化合物aa375-resin(0.276mmol/g，1g)，加入二氯甲烷(10mL)，在室温振荡5分钟，进行树脂的膨胀。用过滤器除去二氯甲烷后，将树脂用DMF(7mL)洗涤2次。然后，在树脂中加入2％ DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:7mL)，在室温振荡10分钟，进行脱Fmoc反应。除去脱Fmoc溶液后，将树脂用DMF(7mL)洗涤4次。
2)应用了Tfa保护氨基酸的缩合反应
对于得到的树脂，实施Tfa-(Me)Abu-OH(化合物aa317)的延伸反应。延伸反应通过在树脂中加入混合了0.6M Tfa-(Me)Abu-OH(化合物aa317)/DMF溶液(3mL)和10％DIC/DMF溶液(3.6mL)的溶液，在60℃振荡24小时来实施。通过用过滤器除去延伸反应的液相后，将树脂用DMF(7mL)洗涤4次，用二氯甲烷(7mL)洗涤4次，干燥，得到化合物PP0754-a(Tfa-(Me)Abu-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)-resin)-mor)。
3)Tfa脱保护
在烧瓶中放入NaBH4(0.5g，13.2mmol)，抽真空后，在氮气氛下，在三甘醇二甲醚中(6.6mL)溶解，作为溶液A。将得到的树脂PP0754-a(100mg)用二氯甲烷(1mL)膨胀后，用四氢呋喃(0.7mL)洗涤2次。加入四氢呋喃(0.5mL)、甲醇(0.25mL)和溶液A(0.25mL)，在开放系统中在室温静置2小时。除去反应溶液后，加入四氢呋喃(0.5mL)、甲醇(0.25mL)和溶液A(0.25mL)，在开放系统中在室温静置30分钟。除去反应液后，加入甲醇(0.7mL)洗涤1分钟，重复4次作业，进一步用二氯甲烷(0.7mL)洗涤4次。
应用少量加载于树脂的化合物PP0754-b，用含有DIPEA(0.045mmol/L)的TFE/DCM(1/1(v/v))溶液从树脂切割，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝455(M+H)+
保留时间:0.39分钟(分析条件SQDFA05)
之后的肽链的延伸、树脂来自的切割、和环化肽的合成按照本实施例中记载的基本肽合成法进行，得到化合物PP0754。LC/MS数据在表36中记载。
以aa374-resin和aa375-resin为原料，通过与化合物PP0754-a的合成同样的手法，应用表10中记载的Tfa保护的氨基酸代替Tfa-(Me)Abu-OH，得到PP0734-a～PP0744-a、PP0754-a～PP0765-a、PP0771-a～PP0776-a、PP0778-a～PP0782-a、PP0790-a～PP0801-a、PP0805-a和PP0874-a～PP0881-a。之后，通过与PP0754-b的合成同样的手法，得到PP0734-b～PP0744-b、PP0754-b～PP0765-b、PP0771-b～PP0776-b、PP0778-b～PP0782-b、PP0790-b～PP0801-b、PP0805-b和PP0874-b～PP0881-b。之后的肽链的延伸、树脂来自的切割、和环化肽的合成按照本实施例中记载的基本肽合成法进行，得到化合物PP0734～PP0744、PP0754～PP0765、PP0771～PP077、PP0778～PP0782、PP0790～PP0801、PP0805和PP0874～PP0881。LC/MS数据在表36中记载。
Tfa保护的氨基酸的合成
表10中记载的氨基酸通过以下所示方法合成，用于肽延伸反应。
[表10]
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化合物aa309的合成
在化合物aa309-a((R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基五-4-烯酸、Fmoc-D-(Me)Algly-OH)(5.0g，14.2mmol)的二氯甲烷(47.4mL)溶液中加入4-(3-苯基丙基)哌啶(9.0mL，42.7mmol)，在氮气氛下，在室温搅拌36小时。在反应液中加入水(10mL)和2N盐酸(5mL)，萃取产物，通过用反相柱色谱(0.1％甲酸-水/0.1％甲酸-乙腈)纯化水层，得到化合物aa309-b((R)-2-氨基-2-甲基五-4-烯酸、H-D-(Me)Algly-OH)(1.9g，quant.)用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝130(M+H)+
保留时间:0.15分钟(分析条件SQDFA05)(记载了MS峰的保留时间)在化合物aa309-b((R)-2-氨基-2-甲基五-4-烯酸、H-D-(Me)Algly-OH)(1.9g，14.7mmol)的甲醇(24.5mL)溶液中，加入N、N-二异丙基乙胺(7.7mL，44.1mmol)、2，2，2-三氟乙酸乙酯(5.3mL，44.1mmol)后，在50℃搅拌24小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，在TBME(60mL)中溶解得到的残渣后，用1N盐酸(60mL)洗涤2次，用饱和食盐水(60mL)洗涤1次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。通过用反相柱色谱(0.1％甲酸-水/0.1％甲酸-乙腈)纯化得到的粗产物，得到化合物aa309(2.5g，75％)。
LCMS(ESI)m/z＝224(M-H)-
保留时间:0.52分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa321的合成
以化合物aa321-a((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(烯丙氧基)-2-甲基丙酸、Fmoc-(Me)Ser(Al)-OH)(2.0g，5.2mmol)为起始原料，通过与化合物aa309-b的合成同样的手法，得到化合物aa321-b((S)-3-(烯丙氧基)-2-氨基-2-甲基丙酸、H-(Me)Ser(Al)-OH)(0.87g，quant.)用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝160(M+H)+
保留时间:0.16分钟(分析条件SQDFA05)(记载了MS峰的保留时间)应用化合物aa321-b((S)-3-(烯丙氧基)-2-氨基-2-甲基丙酸、H-(Me)Ser(Al)-OH)(0.84g，5.3mmol)，通过与化合物aa309的合成同样的手法，得到化合物aa321(1.0g，75％)。
LCMS(ESI)m/z＝256(M+H)+
保留时间:0.55分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa324的合成
在化合物aa324-a((S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-环己基-2-甲基丙酸、Fmoc-(Me)Cha-OH)(3.0g，7.4mmol)的二氯甲烷(18.4mL)溶液中加入4-(3-苯基丙基)哌啶(4.7mL，22.1mmol)，在氮气氛下在室温搅拌16小时。在反应液中加入水(5mL)和2N盐酸(5mL)，萃取产物，通过用反相柱色谱(0.1％甲酸-水/0.1％甲酸-乙腈)纯化，得到化合物aa324-b((S)-2-氨基-3-环己基-2-甲基丙酸、H-(Me)Cha-OH)(1.1g，81％)，用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝186(M+H)+
保留时间:0.32分钟(分析条件SQDFA05)
在化合物aa324-b((S)-2-氨基-3-环己基-2-甲基丙酸、H-(Me)Cha-OH)(1.1g，6.0mmol)的甲醇(20.0mL)溶液中，加入N、N-二异丙基乙胺(3.1mL，18.0mmol)、2，2，2-三氟乙酸乙酯(2.1mL，18.0mmol)后，在50℃搅拌2小时。之后，追加N、N-二异丙基乙胺(3.1mL，18.0mmol)、2，2，2-三氟乙酸乙酯(2.1mL，18.0mmol)，在50℃搅拌20小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，在TBME(30mL)中溶解得到的残渣后，用1N盐酸(30mL)洗涤2次，用饱和食盐水(30mL)洗涤1次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。通过用反相柱色谱(0.1％甲酸-水/0.1％甲酸-乙腈)纯化得到的粗产物，得到化合物aa324(1.2g，72％)。
LCMS(ESI)m/z＝280(M-H)-
保留时间:0.75分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa326的合成
以化合物aa326-a((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-甲基戊酸、Fmoc-(Me)Nva-OH)(3.0g，8.5mmol)为起始原料，通过与化合物aa309-b的合成同样的手法，得到化合物aa326-b((S)-2-氨基-2-甲基戊酸、H-(Me)Nva-OH)(1.1g，96％)，用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝132(M+H)+
保留时间:0.13分钟(分析条件SQDFA05)
应用化合物aa326-b((S)-2-氨基-2-甲基戊酸、H-(Me)Nva-OH)(1.1g，8.2mmol)，通过与化合物aa309的合成同样的手法，得到化合物aa326(1.2g，64％)。
LCMS(ESI)m/z＝226(M-H)-
保留时间:0.55分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa327的合成
以化合物aa327-a((2S，3S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2，3-二甲基戊酸、Fmoc-(Me)Ile-OH)(3.0g，8.2mmol)为起始原料，通过与化合物aa309-b的合成同样的手法，得到化合物aa327-b((2S，3S)-2-氨基-2，3-二甲基戊酸、H-(Me)Ile-OH)(1.1g，96％)，用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝146(M+H)+
保留时间:0.15分钟(分析条件SQDFA05)
应用化合物aa327-b((2S，3S)-2-氨基-2，3-二甲基戊酸、H-(Me)Ile-OH)(1.1g，7.9mmol)，通过与化合物aa309的合成同样的手法，得到化合物aa327(1.4g，72％)。
LCMS(ESI)m/z＝240(M-H)-
保留时间:0.61分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa329的合成
以化合物aa329-a((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-2-环丙基丙酸、Fmoc-(Me)Gly(cPr)-OH)(3.0g，8.5mmol)为起始原料，通过与化合物aa309-b的合成同样的手法，得到化合物aa329-b((S)-2-氨基-2-环丙基丙酸、H-(Me)Gly(cPr)-OH)(1.1g，100％)，用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝130(M+H)+
保留时间:0.13分钟(分析条件SQDFA05)
应用化合物aa329-b((S)-2-氨基-2-环丙基丙酸、H-(Me)Gly(cPr)-OH)(1.1g，8.5mmol)，通过与化合物aa309的合成同样的手法，得到化合物aa329(1.5g，76％)。
LCMS(ESI)m/z＝226(M+H)+
保留时间:0.46分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa317的合成
在化合物aa317-a((S)-2-氨基-2-甲基丁酸、异缬氨酸、H-(Me)Abu-OH)(15.0g，128mmol)的甲醇(150mL)溶液中，加入N、N-二异丙基乙胺(82.7g，640mmol)、乙基-2，2，2-三氟乙酸(54.6g，384mmol)后，在50℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，在TBME中溶解得到的残渣后，用1N盐酸洗涤2次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。通过将得到的粗产物从TBME/己烷(1:7)重结晶，得到化合物aa317(12g，44％)。
LCMS(ESI)m/z＝214(M+H)+
保留时间:0.32分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa320的合成
在化合物aa320-a((S)-2-氨基-3-(叔丁氧基)-2-甲基丙酸、H-(Me)Ser(tBu)-OH)(1.8g，10.3mmol)的甲醇(17.1mL)溶液中，加入N、N-二异丙基乙胺(5.4mL，30.8mmol)、乙基-2，2，2-三氟乙酸(3.7mL，30.8mmol)后，在50℃搅拌5小时。之后，追加N、N-二异丙基乙胺(2.7mL，15.4mmol)、乙基-2，2，2-三氟乙酸(1.8mL，15.4mmol)，在50℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，在TBME(40mL)中溶解得到的残渣后，用1N盐酸(40mL)洗涤2次，用饱和食盐水(40mL)洗涤1次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。通过用反相柱色谱(0.1％甲酸-水/0.1％甲酸-乙腈)纯化得到的粗产物，得到化合物aa320(2.3g，82％)。
LCMS(ESI)m/z＝270(M-H)-
保留时间:0.65分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa322的合成
在化合物aa322-a((S)-2-氨基-3-甲氧基-2-甲基丙酸、H-(Me)Ser(Me)-OH)(1.5g，11.3mmol)的甲醇(18.8mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(5.9mL，33.8mmol)、2，2，2-三氟乙酸乙酯(4.0mL，33.8mmol)后，在50℃搅拌21小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩，在TBME(45mL)中溶解得到的残渣后，用1N盐酸(45mL)洗涤2次，用饱和食盐水(45mL)洗涤1次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到粗产物。通过用反相柱色谱(0.1％甲酸-水/0.1％甲酸-乙腈)纯化得到的粗产物，得到化合物aa322(2.1g，80％)。
LCMS(ESI)m/z＝230(M+H)+
保留时间:0.41分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa323的合成
以化合物aa323-a((2S)-2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸、H-(Me)Phe-OH)(10.0g，55.8mmol)为起始原料，通过与化合物aa317的合成同样的手法，得到化合物aa323(8g，52％)。
LCMS(ESI)m/z＝276(M+H)+
保留时间:0.68分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa325的合成
以化合物aa325-a(2-甲基亮氨酸、(S)-2-氨基-2，4-二甲基戊酸、H-(Me)Leu-OH)(15.0g，103mmol)为起始原料，通过与化合物aa317的合成同样的手法，得到化合物aa325(10g，40％)。
LCMS(ESI)m/z＝242(M+H)+
保留时间:0.66分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa328的合成
以化合物aa328-a((S)-2-氨基-2，3-二甲基丁酸、H-(Me)Val-OH)(2.0g，15.3mmol)为起始原料，通过与化合物aa320的合成同样的手法，得到化合物aa328(1.2g，34％)。
LCMS(ESI)m/z＝226(M-H)-
保留时间:0.54分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa319的合成
以化合物aa319-a(3-氨基氧杂环丁烷-3-羧酸、H-AoxeC-OH)(10.0g，85.4mmol)为起始原料，通过与化合物aa317的合成同样的手法，得到化合物aa319(9.8g，54％)。
LCMS(ESI)m/z＝214(M+H)+
保留时间:0.50分钟(分析条件SQDFA05)
1-6.通过肽修饰进行环状肽合成
1-6-1.通过OH的烷基化进行肽修饰
化合物PP0242的合成
化合物PP0242的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0238。(120.3mg，0.077mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1562(M+H)+
保留时间:0.99分钟(分析条件SQDFA05)
在化合物PP0238(5.0mg，3.20μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液中，加入碘乙烷(2.6μL，32.0μmol)、溴化四丁基铵(3.1mg，9.6μmol)和5N氢氧化钠水溶液(12.8μL，64.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌7天。通过用反相柱色谱(含0.1％甲酸的乙腈/含0.1％甲酸的蒸留水)纯化得到的反应混合物，得到化合物PP0242(2.3mg，45％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0243的合成
化合物PP0243的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0240。(119.2mg，0.078mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1536(M+H)+
保留时间:0.97分钟(分析条件SQDFA05)
在化合物PP0240(4.9mg，3.20μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液中，加入碘乙烷(2.6μL，32.0μmol)、溴化四丁基铵(3.1mg，9.6μmol)和5N氢氧化钠水溶液(12.8μL，64.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌7天。通过用反相柱色谱(含0.1％甲酸的乙腈/含0.1％甲酸的蒸留水)纯化得到的反应混合物，得到化合物PP0243(2.6mg，52％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0245的合成
化合物PP0245的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0240。(119.2mg，0.078mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1536(M+H)+
保留时间:0.97分钟(分析条件SQDFA05)
在化合物PP0240(4.9mg，3.20μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液中，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙基(4.2μL，32.0μmol)、溴化四丁基铵(3.1mg，9.6μmol)和5N氢氧化钠水溶液(12.8μL，64.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌48小时。通过用反相柱色谱(含0.1％甲酸的乙腈/含0.1％甲酸的蒸留水)纯化得到的反应混合物，得到化合物PP0245(4.2mg，82％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0246的合成
化合物PP0246的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0241。(109.6mg，0.071mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1536(M+H)+
保留时间:0.95分钟(分析条件SQDFA05)
在化合物PP0241(4.9mg，3.20μmol)的二氯甲烷(80μL)溶液中，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙基(4.2μL，32.0μmol)、溴化四丁基铵(3.1mg，9.6μmol)和5N氢氧化钠水溶液(12.8μL，64.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌48小时。通过用反相柱色谱(含0.1％甲酸的乙腈/含0.1％甲酸的蒸留水)纯化得到的反应混合物，得到化合物PP0246(4.4mg，86％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0998的合成
化合物PP0998的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0868。(76.8mg，0.0500mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1536(M+H)+
保留时间:0.93分钟(分析条件SQDFA50long)
在化合物PP0868(5.0mg，3.26μmol)的二氯甲烷(65.1μL)溶液中，加入三氟甲磺酸3,3,3-三氟丙基(5.0μL，33.0μmol)、溴化四丁基铵(3.2mg，9.77μmol)和5N氢氧化钠水溶液(13.0μL，65.0μmol)，在氮气氛下在室温搅拌9天。在得到的反应混合物中加入二氯甲烷(300μL)和水(300μL)，通过将减压下浓缩分离的有机层得到的粗产物用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP0998(0.31mg，6％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0999-PP1003，PP1013-PP1015的合成
以化合物PP0868为原料，应用表11所示的烷化剂，通过与PP0998的合成同样的手法，得到以下所示的化合物PP0999-PP1003和PP1013-PP1015。LC/MS数据在表36中记载。
[表11]
※作为PP0999的合成的副产物得到PP1013。
※作为PP1000的合成的副产物得到PP1014。
※作为PP1001的合成的副产物得到PP1015。
化合物PP1004的合成
化合物PP1004的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0871。(57.5mg，0.0371mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1550(M+H)+
保留时间:1.52分钟(分析条件SQDFA50long)
在化合物PP0871(5.0mg，3.23μmol)的二氯甲烷(64.5μL)溶液中，加入1-碘丁烷(3.7μL，32.0μmol)、溴化四丁基铵(3.1mg，9.68μmol)和5N氢氧化钠水溶液(12.9μL，65.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌7天。在得到的反应混合物中加入二氯甲烷(300μL)和水(300μL)，通过将减压下浓缩分离的有机层得到的粗产物用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP1004(0.76mg，15％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1005-PP1006，PP1016的合成
以化合物PP0871为原料，应用表12所示的烷化剂，通过与PP1004的合成同样的手法，得到以下所示的化合物PP1005-PP1006和PP1016。LC/MS数据在表36中记载。
[表12]
化合物PP1008的合成
化合物PP1008的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0872。(71.7mg，0.0463mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1550(M+H)+
保留时间:1.64分钟(分析条件SQDFA50long)
在化合物PP0872(5.0mg，3.23μmol)的二氯甲烷(64.5μL)溶液中，加入三氟甲磺酸3,3,3-三氟丙基(5.0μL，32.0μmol)、溴化四丁基铵(3.1mg，9.68μmol)和5N氢氧化钠水溶液(12.9μL，65.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌5天。在得到的反应混合物中加入二氯甲烷(300μL)和水(300μL)，通过将减压下浓缩分离的有机层得到的粗产物用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP1008(1.76mg，33％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1009-PP1012，PP1067-PP1069的合成
以化合物PP0872为原料，应用表13所示的烷化剂，通过与PP1008的合成同样的手法，得到以下所示的化合物PP1009-PP1012和PP1067-PP1069。LC/MS数据在表36中记载。
[表13]
化合物PP1070的合成
化合物PP1070的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0869。(78.0mg，0.0508mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1536(M+H)+
保留时间:1.01分钟(分析条件SQDFA50long)
在化合物PP0869(5.0mg，3.26μmol)的二氯甲烷(65.1μL)溶液中，加入三氟甲磺酸3,3,3-三氟丙基(5.0μL，33.0μmol)、溴化四丁基铵(3.2mg，9.77μmol)和5N氢氧化钠水溶液(13.0μL，65.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌5天。在得到的反应混合物中加入二氯甲烷(300μL)和水(300μL)，通过将减压下浓缩分离的有机层得到的粗产物用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP1070(0.63mg，12％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1071-PP1073、PP1075-PP1077的合成
以化合物PP0869为原料，应用表14所示的烷化剂，通过与PP1070的合成同样的手法，得到以下所示的化合物PP1071-PP1077。LC/MS数据在表36中记载。
[表14]
化合物PP1078的合成
化合物PP1078的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0870。(53.6mg，0.0349mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1536(M+H)+
保留时间:0.94分钟(分析条件SQDFA50long)
在化合物PP0870(5.0mg，3.26μmol)的二氯甲烷(65.1μL)溶液中，加入碘甲烷(2.0μL，33.0μmol)、溴化四丁基铵(3.2mg，9.77μmol)和5N氢氧化钠水溶液(13.0μL，65.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌9小时。在得到的反应混合物中加入二氯甲烷(300μL)和水(300μL)，通过将减压下浓缩分离的有机层得到的粗产物用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP1078(0.37mg，7％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1079、PP1080和PP1084的合成
以化合物PP0870为原料，应用表15所示的烷化剂，通过与PP1078的合成同样的手法，得到以下所示的化合物PP1079、PP1080和PP1084。LC/MS数据在表36中记载。
[表15]
※作为PP1078的合成的副产物得到PP1084。
化合物PP1085的合成
化合物PP1085的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0873(37.3mg，0.0241mmol)。
LCMS(ESI)m/z＝1550(M+H)+
保留时间:1.50分钟(分析条件SQDFA50long)
在化合物PP0873(5.0mg，3.23μmol)的二氯甲烷(64.5μL)溶液中，加入碘甲烷(2.0μL，32.0μmol)、溴化四丁基铵(3.1mg，9.68μmol)和5N氢氧化钠水溶液(12.9μL，65.0μmol)，在氮气氛下，在室温搅拌9小时。在得到的反应混合物中加入二氯甲烷(300μL)和水(300μL)，通过将减压下浓缩分离的有机层得到的粗产物用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP1085(1.0mg，19％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1082和PP1083的合成
以化合物PP0873为原料，应用表17所示的烷化剂，通过与PP1081的合成同样的手法，得到以下所示的化合物PP1082和PP1083。LC/MS数据在表36中记载。
[表17]
化合物PP1533的合成
化合物PP1533的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1533-a。(20.0mg，0.013mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1504(M+H)+
保留时间:0.91分钟(分析条件SQDFA05)
在化合物PP1533-a(20.7mg，0.014mmol)的二氯甲烷(275μL)溶液中，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙基(18.2μL，0.14mmol)、溴化四丁基铵(13.3mg，0.041mol)和5N氢氧化钠水溶液(55.1μL，0.28mmol)，在氮气氛下，在室温搅拌3天。在得到的反应混合物中加入二氯甲烷(300μL)和水(300μL)，通过将减压下浓缩分离的有机层得到的粗产物用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP1533(11.5mg，54％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1534的合成
化合物PP1534的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，通过与PP1533-a的合成同样的手法，得到PP1534-a。(22.6mg，0.015mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1506(M+H)+
保留时间:0.93分钟(分析条件SQDFA05)
以化合物PP1534-a(23.4mg，0.016mmol)为原料，通过与PP1533的合成同样的手法，得到PP1534(11.5mg，53％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1535的合成
化合物PP1535的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，通过与PP1533-a的合成同样的手法，得到PP1535-a。(19.5mg，0.013mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1532(M+H)+
保留时间:0.96分钟(分析条件SQDFA05)
以化合物PP1535-a(20.3mg，0.013mmol)为原料，通过与PP1533的合成同样的手法，得到PP1535(9.4mg，42％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1536的合成
化合物PP1536的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，通过与PP1533-a的合成同样的手法，得到PP1536-a。(18.0mg，0.012mmol)
LCMS(ESI)m/z＝1478(M+H)+
保留时间:0.94分钟(分析条件SQDFA05)
以化合物PP1536-a(18.4mg，0.012mmol)为原料，通过与PP1533的合成同样的手法，得到PP1536(8.2mg，39％)。LC/MS数据在表36中记载。
在通过基于OH的烷基化的肽修饰合成的环状化合物和寡肽化合物中，作为部分结构包含的氨基酸的简称和结构以下所述。
[表17-1]
1-6-2.通过还原性偶联反应进行肽修饰
化合物PP0244的合成
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0244-a(456.0mg，0.314mmol)。
LCMS(ESI)m/z＝1452(M+H)+
保留时间:0.90分钟(分析条件SQDFA05)
将化合物PP0244-a(456.0mg，0.314mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(10.0mg，8.65μmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)，在氮气氛下，滴加苯基硅烷(0.040mL，0.325mmol)。将反应溶液在室温搅拌2小时后，用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到化合物PP0244-b(80.5mg，18％)。
LCMS(ESI)m/z＝1412(M+H)+
保留时间:0.78分钟(分析条件SQDFA05)
在反应容器中放入化合物PP0244-b(5.0mg，3.54μmol)，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.867mg，5.31μmol)的四氢呋喃(20μL)溶液和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.55mg，3.54μmol)的二氯甲烷(20μL)溶液，在室温整夜搅拌。减压下除去溶剂，作为粗产物得到化合物PP0244-c(5.51mg，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝1557(M+H)+
保留时间:0.91分钟(分析条件SQDFA05)
在氮气氛下，将溴化镍(II)三水合物(0.97mg，3.54μmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(0.95mg，3.54μmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(91μL)，在化合物PP0244-c(5.51mg，3.54μmol)、锌(3.47mg，53.1μmol)和5-溴-1，2，3-三氟苯(4.2μL，35.4μmol)的N，N-二甲基乙酰胺(80μL)溶液中加入该溶液。在室温搅拌19小时后，用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到化合物PP0244(3.3mg，62％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0882的合成
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0882-a(160.3mg，0.1086mmol)。
LCMS(ESI)m/z＝1476(M+H)+
保留时间:0.93分钟(分析条件SQDFA05)
混合1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(11.66mL)、三异丙基硅烷(0.24mL)、1，2-二氯乙烷(0.1mL)和硫酸氢四甲基铵(10.29mg)，将该溶液(1.0mL)加入装有化合物PP0882-a(5.0mg，3.39μmol)的反应容器。在室温搅拌1小时后，加入N，N-二异丙基乙胺(17.5μL)。再加上另外合成的批号，用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到化合物PP0882-b(123mg)。
LCMS(ESI)m/z＝1358(M+H)+
保留时间:0.74分钟(分析条件SQDFA05)
在反应容器中放入化合物PP0882-b(10.0mg，7.加入37μmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.20mg，7.37μmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.12mg，0.011mmol)和二氯甲烷(73.7μL)，在室温搅拌90分钟。将反应溶液用二氯甲烷(140μL)稀释，用水(200μL)洗涤2次。通过减压下浓缩和干燥有机层，作为粗产物得到化合物PP0882-c(11.1mg，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝1503(M+H)+
保留时间:0.87分钟(分析条件SQDFA05)
将溴化镍(II)三水合物(4.02mg，14.74μmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(3.96mg，14.74μmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(37μL)，在氮气氛下，在室温搅拌30分钟。在化合物PP0882-c(11.1mg，7.37μmol)、锌(7.23mg，111.0μmol)和4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯(11.1μL，73.7μmol)的N，N-二甲基乙酰胺(55μL)溶液中加入该溶液后，加入三甲基氯硅烷(0.94μL，7.37μmol)，在室温搅拌14小时。将反应混合物用二甲基亚砜(0.8mL)稀释，过滤后，用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP0882(4.8mg，44％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0884～PP0888和PP0985～PP0988的合成
以化合物PP0882-c(12.17mg，8.1μmol)为原料，通过与化合物PP0882的合成同样的手法，应用表18所示的溴(10当量)，得到PP0884～PP0888和PP0985～PP0988。LC/MS数据在表36中记载。
[表18]
化合物PP0833的合成
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0883-a(162.4mg，0.108mmol)。
LCMS(ESI)m/z＝1490(M+H)+
保留时间:1.03分钟(分析条件SQDFA05)
混合1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(11.66mL)、三异丙基硅烷(0.24mL)、1，2-二氯乙烷(0.1mL)和硫酸氢四甲基铵(10.29mg)，将该溶液(1.0mL)加入装有化合物PP0883-a(5.0mg，3.36μmol)的反应容器。在室温搅拌1小时后，加入N，N-二异丙基乙胺(17.5μL)。再加上另外合成的批号，用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到化合物PP0883-b(91mg)。
LCMS(ESI)m/z＝1372(M+H)+
保留时间:0.82分钟(分析条件SQDFA05)
在反应容器中放入化合物PP0883-b(10.0mg，7.29μmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.189mg，7.29μmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.10mg，10.94μmol)和二氯甲烷(72.9μL)，在室温搅拌90分钟。将反应溶液用二氯甲烷(140μL)稀释，用水(200μL)洗涤2次。通过减压下浓缩和干燥有机层，作为粗产物得到化合物PP0883-c(11.1mg，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝1517(M+H)+
保留时间:0.95分钟(分析条件SQDFA05)
将溴化镍(II)三水合物(3.97mg，14.58μmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(3.91mg，14.58μmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(37μL)，在氮气氛下，在室温搅拌30分钟。在化合物PP0883-c(11.1mg，7.29μmol)、锌(7.15mg，109.0μmol)和4-溴-2-甲基-1-(三氟甲基)苯(11.0μL，72.9μmol)的N，N-二甲基乙酰胺(55μL)溶液中加入该溶液后，加入三甲基氯硅烷(0.93μL，7.29μmol)，在室温搅拌14小时。将反应混合物用二甲基亚砜(0.8mL)稀释，过滤后，用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP0883(3.7mg，34％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0889～PP0893和PP0989的合成
以化合物PP0883-c(12.59mg，8.3μmol)为原料，通过与化合物PP0883的合成同样的手法，应用表19所示的溴(10当量)，得到PP0889～PP0893和PP0989。LC/MS数据在表36中记载。
[表19]
化合物PP0904的合成
以化合物aa376-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0904-a。
LCMS(ESI)m/z＝1462(M+H)+
保留时间:0.78分钟(分析条件SQDAA50)
将得到的化合物PP0904-a溶解于二氯甲烷(1.0mL)，加入四(三苯基膦)钯(0)(31.0mg，26.6μmol)和苯基硅烷(58.0mg，0.533mmol)，在室温搅拌30分钟。减压下除去溶剂后，通过用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到化合物PP0904-b(22.0mg，0.015mmol，11％)。
LCMS(ESI)m/z＝1422(M+H)+
保留时间:0.66分钟(分析条件SQDAA50)
在装有化合物PP0904-b(22.0mg，0.015mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.5mg，0.015mmol)的反应容器中加入二氯甲烷(155μL)。在室温搅拌1小时后，加入N，N-二异丙基乙胺(4.1μL，0.023mmol)，在室温搅拌1小时。之后，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.5mg，0.023mmol)，在室温搅拌1小时。用二氯甲烷稀释后，将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤后，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥、过滤后，减压下除去溶剂，得到化合物PP0904-c(20.8mg，86％)。
LCMS(ESI)m/z＝1567(M+H)+
保留时间:0.88分钟(分析条件SQDFA40)
将溴化镍(II)三水合物(1.74mg，6.39μmol)和4，4’-二-叔丁基-2，2’-联吡啶(1.71mg，6.39μmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(75μL)，在化合物PP0904-c(10.0mg，6.38μmol)、锌(6.3mg，0.096mmol)和4-溴氟苯(7.0μL，0.064mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(80μL)溶液中加入该溶液。在室温搅拌15小时后，加入三甲基氯硅烷(0.82μL，6.39μmol)，搅拌3小时。将反应混合物用二甲基亚砜稀释，过滤后，通过用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到化合物PP0904(0.43mg，0.292μmol)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0905的合成
以化合物aa381-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0905-a。将其作为起始原料，通过与化合物PP0904-b的合成同样的手法，得到PP0905-b(27.0mg，0.018mmol，8％)。
LCMS(ESI)m/z＝1464(M+H)+
保留时间:0.66分钟(分析条件SQDAA50)
以PP0905-b为起始原料，通过与化合物PP0904-c的合成同样的手法，得到PP0905-c(26.0mg，88％)。
LCMS(ESI)m/z＝1609(M+H)+
保留时间:0.88分钟(分析条件SQDFA40)
以PP0905-c为起始原料，通过与化合物PP0904的合成同样的手法，得到PP0905(1.57mg，1.037μmol)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0906的合成
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0906-a。将其作为起始原料，通过与化合物PP0904-b的合成同样的手法，得到PP0906-b(138.0mg，18％)。
LCMS(ESI)m/z＝1408(M+H)+
保留时间:0.62分钟(分析条件SQDAA50)
以PP0906-b为起始原料，通过与化合物PP0904-c的合成同样的手法，得到PP0906-c(130.3mg，100％)。
LCMS(ESI)m/z＝1553(M+H)+
保留时间:0.76分钟(分析条件SQDAA50)
以PP0906-c为起始原料，通过与化合物PP0904的合成同样的手法，应用1-溴-2，4-二氟苯代替4-溴氟苯，得到PP0906(0.66mg，0.447μmol)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0907～PP0915的合成
以化合物PP0906-c(10mg，6.38μmol)为原料，通过与化合物PP0906的合成同样的手法，应用表20所示的溴(10当量)，得到PP0907～PP0915。LC/MS数据在表36中记载。
[表20]
化合物PP0916的合成
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0916-a。将其作为起始原料，通过与化合物PP0904-b的合成同样的手法，得到PP0916-b(109.0mg，14％)。
LCMS(ESI)m/z＝1478(M+H)+
保留时间:0.60分钟(分析条件SQDAA50)
以PP0916-b为起始原料，通过与化合物PP0904-c的合成同样的手法，得到PP0916-c(95.3mg，92％)。
LCMS(ESI)m/z＝1623(M+H)+
保留时间:0.78分钟(分析条件SQDAA50)
以PP0916-c为起始原料，通过与化合物PP0904的合成同样的手法，应用1-溴-2，4-二氟苯代替4-溴氟苯，得到PP0916(0.77mg，0.498μmol)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0917～PP0924的合成
以化合物PP0916-c(10mg，6.17μmol)为原料，通过与化合物PP0916的合成同样的手法，应用表21所示的溴(10当量)，得到PP0917～PP0924。LC/MS数据在表36中记载。
[表21]
化合物PP2672的合成
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2672-a。将其作为起始原料，通过与化合物PP0904-b的合成同样的手法，得到PP2672-b(289mg，16％)。
LCMS(ESI)m/z＝1370(M+H)+
保留时间:0.79分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2672-b为起始原料，通过与化合物PP0904-c的合成同样的手法，得到PP2672-c(329mg，quant.)。
LCMS(ESI)m/z＝1515(M+H)+
保留时间:0.92分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2672-c为起始原料，通过与化合物PP0904的合成同样的手法，应用4-溴-2-乙基-1-(三氟甲基)苯代替4-溴氟苯，得到PP2672(6.2mg，41％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP2673～PP2686的合成
以化合物PP2672-c为原料，通过与化合物PP2672的合成同样的手法，应用表21-1所示的溴(10当量)，得到PP2673～PP2686。LC/MS数据在表36中记载。
[表21-1]
化合物PP2687的合成
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2687-a。将其作为起始原料，通过与化合物PP0904-b的合成同样的手法，得到PP2687-b(97mg，16％)。
LCMS(ESI)m/z＝1456(M+H)+
保留时间:0.91分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2687-b为起始原料，通过与化合物PP0904-c的合成同样的手法，得到PP2687-c(99mg，76％)。
LCMS(ESI)m/z＝1601(M+H)+
保留时间:1.00分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2687-c为起始原料，通过与化合物PP0904的合成同样的手法，应用1-乙基-4-碘苯代替4-溴氟苯，得到PP2687(2.3mg，3.3％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP2688～PP2695的合成
以化合物PP2687-c为原料，通过与化合物PP2687的合成同样的手法，应用表21-2所示的卤化物(10当量)，得到PP2688～PP2695。LC/MS数据在表36中记载。
[表21-2]
化合物PP2696的合成
以化合物aa440-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2696-a。将其作为起始原料，通过与化合物PP0904-b的合成同样的手法，得到PP2696-b(117mg，27％)。
LCMS(ESI)m/z＝1442(M+H)+
保留时间:0.92分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2696-b为起始原料，通过与化合物PP0904-c的合成同样的手法，得到PP2696-c(115mg，89％)。
LCMS(ESI)m/z＝1586(M-H)-
保留时间:1.02分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2696-c为起始原料，通过与化合物PP0904的合成同样的手法，应用1-乙基-4-碘苯代替4-溴氟苯，得到PP2696(3.7mg，7.4％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP2697～PP2704的合成
以化合物PP2696-c为原料，通过与化合物PP2696的合成同样的手法，应用表21-3所示的卤化物(10当量)，得到PP2697～PP2704。LC/MS数据在表36中记载。
[表21-3]
化合物PP2849的合成
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2849-a。将其作为起始原料，通过与化合物PP0904-b的合成同样的手法，得到PP2849-b(345mg，22％)。
LCMS(ESI)m/z＝1412(M+H)+
保留时间:0.80分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2849-b为起始原料，通过与化合物PP0904-c的合成同样的手法，得到PP2849-c(395mg，quant.％)。
LCMS(ESI)m/z＝1557(M+H)+
保留时间:0.52分钟(分析条件SQDFA50)
以PP2849-c为起始原料，通过与化合物PP0904的合成同样的手法，应用6-溴-4-氟-2，3-二氢-1H-茚代替4-溴氟苯，得到PP2849(4.5mg，39％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP2850～PP2869的合成
以化合物PP2849-c为原料，通过与化合物PP2849的合成同样的手法，应用表21-4所示的溴(10当量)，得到PP2850～PP2869。LC/MS数据在表36中记载。
[表21-4]
化合物PP2870的合成
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2870-a。将其作为起始原料，通过与化合物PP0904-b的合成同样的手法，得到PP2870-b(289mg，16％)。
LCMS(ESI)m/z＝1370(M+H)+
保留时间:0.79分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2870-b为起始原料，通过与化合物PP0904-c的合成同样的手法，得到PP2870-c(329mg，quant.％)。
LCMS(ESI)m/z＝1515(M+H)+
保留时间:0.92分钟(分析条件SQDFA05)
以PP2870-c为起始原料，通过与化合物PP0904的合成同样的手法，应用4-溴-2-乙基-1-(三氟甲基)苯代替4-溴氟苯，得到PP2870(6.2mg，41％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP2871～PP2886的合成
以化合物PP2870-c为原料，通过与化合物PP2870的合成同样的手法，应用表21-5所示的溴(10当量)，得到PP2871～PP2886。LC/MS数据在表36中记载。
[表21-5]
1-6-3.通过羧酸的酰胺化进行肽修饰
化合物PP0391的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0391-a(5.6mg，0.00386mmol)。
LCMS(ESI)m/z＝1451(M+H)+
保留时间:0.66分钟(分析条件SQDFA50)
在化合物PP0391-a(5.6mg，0.00386mmol)、碳酸氢钠(1.62mg，0.019mmol)和DEPBT(5.77mg，0.019mmol)的THF(0.039mL)溶液中，加入2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺(0.002mL，0.019mmol)，在室温搅拌1小时后，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的残渣，得到PP0391(5.08mg，86％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1151、PP1152的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1151-a。应用得到的化合物PP1151-a(5.0mg)，通过与化合物PP0391的合成同样的手法，应用表22所示的胺代替2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
[表22]
化合物PP1153、PP1154的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1153-a。应用得到的化合物PP1153-a(5.1mg)，通过与化合物PP0391的合成同样的手法，应用表23所示的胺代替2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
[表23]
化合物PP1300、PP1301、PP1302、PP1303、PP1304、PP1305、PP1306、PP1307、PP1308、
PP1309、PP1310、PP1311、PP1312、PP1313、PP1314、PP1315、PP1316、PP1317、PP1318、PP1319、
PP1320、PP1331、PP1387、PP1388、PP1389的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1300-a。应用得到的化合物PP1300-a(各0.00574mmol)，通过与化合物PP0391的合成同样的手法，应用表24所示的胺代替2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
[表24]
/>
化合物PP1321、PP1322、PP1323、PP1324、PP1325、PP1326、PP1327、PP1328、PP1329
的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1321-a。应用得到的化合物PP1321-a(各0.00574mmol)，通过与化合物PP0391的合成同样的手法，得到目标化合物。目的物和产量在表25中记载。LC/MS数据在表36中记载。
[表25]
化合物PP1330的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1330-a。应用得到的化合物PP1330-a(0.00574mmol)，通过与化合物PP0391的合成同样的手法，得到目标化合物(1.3mg，14％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1537、PP1538的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1537-a和PP1538-a。应用得到的化合物PP1537-a和PP1538-a(各8.8mg)，通过与化合物PP0391的合成同样的手法，应用N-乙基甲基胺代替2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺，得到化合物PP1537(3.2mg，35％)和PP1538(3.9mg，42％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1552、PP1553的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1552-a和PP1553-a。应用得到的化合物PP1552-a(3.8mg)和PP1553-a(4.5mg)，通过与化合物PP0391的合成同样的手法，应用N-乙基甲基胺代替2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺，得到化合物PP1552(1.7mg，44％)和PP1553(1.9mg，41％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1554、PP1557的合成
以化合物aa386-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1554-a。应用得到的化合物PP1554-a(各12.6mg)应用，通过与化合物PP0391的合成同样的手法，应用N-甲基六-5-烯-1-胺或N-甲基丙-2-烯-1-胺代替2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺，得到化合物PP1554(5.9mg，44％)和PP1557(6.7mg，51％)。LC/MS数据在表36中记载。
1-6-4.通过基于树脂上的光延反应的N-烷基化进行肽合成
化合物PP0055的合成
PP0055的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0055-a。应用少量加载于树脂的化合物PP0055-a，用TFE/DCM(1/1)从树脂进行切割，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝1282(M+H)+
保留时间:1.02分钟(分析条件SQDFA05)
在带有过滤器的反应容器中，加入化合物PP0055-a-resin(100mg，0.384mmol/g、0.0384mmol)和DCM(1mL)，使树脂膨胀。除去DCM后，将树脂用DMF(1mL)洗涤4次。加入DBU的DMF溶液(2％v/v、0.600mL)，在室温振荡15分钟后，除去反应液。将树脂用NMP(1mL)洗涤6次，得到加载于树脂的化合物PP0055-b。应用少量加载于树脂的化合物PP0055-b，用TFE/DCM(1/1)从树脂进行切割，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝1060(M+H)+
保留时间:0.62分钟(分析条件SQDFA05)
在其中加入硝基苯磺酰氯(34mg，0.154mmol)的NMP溶液(1mL)和2，4，6-三甲基吡啶(0.051mL，0.384mmol)，在40℃振荡1小时。之后除去反应液，将树脂用NMP(1mL)洗涤4次，用DCM(1mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物PP0055-c。应用少量加载于树脂的化合物PP0055-c，用TFE/DCM(1/1)从树脂进行切割，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝1245(M+H)+
保留时间:0.89分钟(分析条件SQDFA05)
在其中加入DCM(1mL)，使其膨胀。除去DCM后，用DCM(1mL)洗涤2次，之后用THF(1mL)洗涤4次。加入溶解了三苯基膦(50mg，0.192mmol)和DIAD(0.038mL，0.192mmol)和1-丁醇(0.035mL，0.384mmol)的THF溶液(1mL)，在40℃振荡30分钟后，除去反应液。将树脂用THF(1mL)洗涤4次，用DCM(1mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物PP0055-d。应用少量加载于树脂的化合物PP0055-d，用TFE/DCM(1/1)从树脂进行切割，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝1301(M+H)+
保留时间:1.01分钟(分析条件SQDFA05)
在其中加入DCM(1mL)，使其膨胀。除去DCM后，将树脂用NMP(1mL)洗涤4次。加入DBU(0.020mL，0.134mmol)的NMP溶液(0.200mL)和1-十二烷硫醇(0.063mL，0.262mmol)的NMP溶液(0.250mL)，在室温振荡1小时。之后除去反应液，将树脂用NMP(1mL)洗涤4次。加入DBU(0.020mL，0.134mmol)的NMP溶液(0.200mL)和1-十二烷硫醇(0.063mL，0.262mmol)的NMP溶液(0.250mL)，在室温振荡13小时。之后除去反应液，将树脂用NMP(1mL)洗涤4次。加入DBU(0.020mL，0.134mmol)的NMP溶液(0.200mL)和1-十二烷硫醇(0.063mL，0.262mmol)的NMP溶液(0.250mL)，在室温振荡1小时。之后除去反应液，将树脂用NMP(1mL)洗涤4次，用DCM(1mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物PP0055-e。应用少量加载于树脂的化合物PP0055-e，用TFE/DCM(1/1)从树脂进行切割，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝1116(M+H)+
保留时间:0.66分钟(分析条件SQDFA05)
按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到化合物PP0055。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0052、化合物PP0056、化合物PP0057、化合物PP0059、化合物PP0062、化合
物PP0063、化合物PP0064、化合物PP0065、化合物PP0083、化合物PP0084、化合物PP0085、化
合物PP0086、化合物PP0087、化合物PP0088、化合物PP0089、化合物PP0090、化合物PP0091、
化合物PP0092、化合物PP0093、化合物PP0094、化合物PP0095、化合物PP0096、化合物
PP0097、化合物PP0098、化合物PP0099、化合物PP0100、化合物PP0101、化合物PP0102、化合
物PP0103、化合物PP0104、化合物PP0105、化合物PP0134、化合物PP0135、化合物PP0139、化
合物PP0140的合成
应用加载于树脂的化合物PP0055-c，通过与化合物PP0055-d的合成同样的手法，应用表26所示的醇代替1-丁醇，进行反应。进一步通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法进行Ns基的脱保护，按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
[表26]
| 目的物 | 醇 |
| 化合物PP0052 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0056 | 异丁醇 |
| 化合物PP0057 | 环丙基甲醇 |
| 化合物PP0059 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0062 | 1-丁醇 |
| 化合物PP0063 | 异丁醇 |
| 化合物PP0064 | 环丙基甲醇 |
| 化合物PP0065 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0083 | 环丁基甲醇 |
| 化合物PP0084 | 环戊基甲醇 |
| 化合物PP0085 | 环己基甲醇 |
| 化合物PP0086 | 3-甲基丁烷-1-醇 |
| 化合物PP0087 | 4-甲基戊烷-1-醇 |
| 化合物PP0088 | 2-丙烯-1-醇 |
| 化合物PP0089 | 3-丁烯-1-醇 |
| 化合物PP0090 | 2-丙炔-1-醇 |
| 化合物PP0091 | 3，3，3-三氟-1-丙醇 |
| 化合物PP0092 | 2-甲氧基乙醇 |
| 化合物PP0093 | 3-甲氧基-1-丙醇 |
| 化合物PP0094 | 2-丙醇 |
| 化合物PP0095 | 环丁基甲醇 |
| 化合物PP0096 | 环戊基甲醇 |
| 化合物PP0097 | 环己基甲醇 |
| 化合物PP0098 | 3-甲基丁烷-1-醇 |
| 化合物PP0099 | 4-甲基戊烷-1-醇 |
| 化合物PP0100 | 2-丙烯-1-醇 |
| 化合物PP0101 | 3-丁烯-1-醇 |
| 化合物PP0102 | 2-丙炔-1-醇 |
| 化合物PP0103 | 3，3，3-三氟-1-丙醇 |
| 化合物PP0104 | 2-甲氧基乙醇 |
| 化合物PP0105 | 3-甲氧基-1-丙醇 |
| 化合物PP0134 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0135 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0139 | 2-丙烯-1-醇 |
| 化合物PP0140 | 3-丁烯-1-醇 |
化合物PP0058、化合物PP0066、化合物PP0069的合成
化合物PP0058、化合物PP0066、化合物PP0069的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0058-a。通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0058-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0058-c。通过与化合物PP0055-d的合成同样的手法，应用1-丙醇代替1-丁醇，得到加载于树脂的化合物PP0058-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0058-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0053、化合物PP0060、化合物PP0106、化合物PP0107、化合物PP0108、化合
物PP0109、化合物PP0110、化合物PP0112、化合物PP0113、化合物PP0114、化合物PP0115、化
合物PP0116、化合物PP0117、化合物PP0118、化合物PP0119、化合物PP0120、化合物PP0121、
化合物PP0122、化合物PP0123、化合物PP0124、化合物PP0126、化合物PP0127、化合物
PP0128、化合物PP0129、化合物PP0130、化合物PP0131、化合物PP0132、化合物PP0133的合成
化合物PP0053、化合物PP0060、化合物PP0106、化合物PP0107、化合物PP0108、化合物PP0109、化合物PP0110、化合物PP0112、化合物PP0113、化合物PP0114、化合物PP0115、化合物PP0116、化合物PP0117、化合物PP0118、化合物PP0119、化合物PP0120、化合物PP0121、化合物PP0122、化合物PP0123、化合物PP0124、化合物PP0126、化合物PP0127、化合物PP0128、化合物PP0129、化合物PP0130、化合物PP0131、化合物PP0132、化合物PP0133的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0053-a。通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0053-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0053-c。通过与化合物PP0055-d的合成同样的手法，应用表27所示的醇代替1-丁醇，得到加载于树脂的化合物PP0053-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0053-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
[表27]
| 目的物 | 醇 |
| 化合物PP0053 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0060 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0106 | 1-丁醇 |
| 化合物PP0107 | 异丁醇 |
| 化合物PP0108 | 环丙基甲醇 |
| 化合物PP0109 | 环丁基甲醇 |
| 化合物PP0110 | 环戊基甲醇 |
| 化合物PP0112 | 3-甲基丁烷-1-醇 |
| 化合物PP0113 | 4-甲基戊烷-1-醇 |
| 化合物PP0114 | 2-丙烯-1-醇 |
| 化合物PP0115 | 3-丁烯-1-醇 |
| 化合物PP0116 | 2-丙炔-1-醇 |
| 化合物PP0117 | 3，3，3-三氟-1-丙醇 |
| 化合物PP0118 | 2-甲氧基乙醇 |
| 化合物PP0119 | 3-甲氧基-1-丙醇 |
| 化合物PP0120 | 1-丁醇 |
| 化合物PP0121 | 异丁醇 |
| 化合物PP0122 | 环丙基甲醇 |
| 化合物PP0123 | 环丁基甲醇 |
| 化合物PP0124 | 环戊基甲醇 |
| 化合物PP0126 | 3-甲基丁烷-1-醇 |
| 化合物PP0127 | 4-甲基戊烷-1-醇 |
| 化合物PP0128 | 2-丙烯-1-醇 |
| 化合物PP0129 | 3-丁烯-1-醇 |
| 化合物PP0130 | 2-丙炔-1-醇 |
| 化合物PP0131 | 3，3，3-三氟-1-丙醇 |
| 化合物PP0132 | 2-甲氧基乙醇 |
| 化合物PP0133 | 3-甲氧基-1-丙醇 |
化合物PP0054、化合物PP0061的合成
化合物PP0054、化合物PP0061的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0054-a。通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0054-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0054-c。通过与化合物PP0055-d的合成同样的手法，应用1-丙醇代替1-丁醇，得到加载于树脂的化合物PP0054-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0054-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0136、化合物PP0137的合成
化合物PP0136、化合物PP0137的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0136-a。通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0136-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0136-c。通过与化合物PP0055-d的合成同样的手法，应用1-丙醇代替1-丁醇，得到加载于树脂的化合物PP0136-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0136-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0210、化合物PP0211、化合物PP0215、化合物PP0216的合成
化合物PP0210、化合物PP0211、化合物PP0215、化合物PP0216的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0210-a。通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0210-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，应用THF代替NMP作为反应溶剂，得到加载于树脂的化合物PP0210-c。通过与化合物PP0055-d的合成同样的手法，应用表28所示的醇代替1-丁醇，得到加载于树脂的化合物PP0210-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0210-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
[表28]
| 目的物 | 醇 |
| 化合物PP0210 | 乙醇 |
| 化合物PP0211 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0215 | 乙醇 |
| 化合物PP0216 | 1-丙醇 |
化合物PP0213、化合物PP0214、化合物PP0218、化合物PP0219的合成
化合物PP0213、化合物PP0214、化合物PP0218、化合物PP0219的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0213-a。通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0213-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，应用THF代替NMP作为反应溶剂，得到加载于树脂的化合物PP0213-c。通过与化合物PP0055-d的合成同样的手法，应用表29所示的醇代替1-丁醇，得到加载于树脂的化合物PP0213-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0213-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
[表29]
| 目的物 | 醇 |
| 化合物PP0213 | 乙醇 |
| 化合物PP0214 | 1-丙醇 |
| 化合物PP0218 | 乙醇 |
| 化合物PP0219 | 1-丙醇 |
化合物PP0524、化合物PP0525的合成
化合物PP0524、化合物PP0525的合成按照以下方案进行。
在DCM(1.5mL)中加入加载于树脂的PP0053-c(210mg)，使其膨胀。除去DCM后，用THF洗涤4次。将三苯基膦(173mg，0.661mmol)溶解于THF(0.600mL)，在其中加入DIAD(0.128mL，0.661mmol)和THF(0.572mL)的混合溶液，搅拌15分钟。在其中加入3-氟丙烷-1-醇(0.099mL，1.32mmol)，静置5分钟。将该溶液加入上述树脂中，在室温振荡1小时后，除去反应液。将树脂用THF(1.5mL)洗涤4次，用DCM(1.5mL)洗涤4次，得到加载于树脂的化合物PP0524-d。应用少量加载于树脂的化合物PP0524-d，用TFE/DCM(1/1)从树脂进行切割，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝1359(M+H)+
保留时间:0.98分钟(分析条件SQDFA05)
应用其，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0524-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0526、化合物PP0527的合成
化合物PP0526、化合物PP0527的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0526-a。通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0526-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，应用THF代替NMP作为反应溶剂，得到加载于树脂的化合物PP0526-c。通过与化合物PP0524-d的合成同样的手法，使1-丙醇反应代替3-氟丙烷-1-醇，得到加载于树脂的化合物PP0526-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0526-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0599的合成
化合物PP0599的合成按照以下方案进行。
应用加载于树脂的PP0210-c，通过与化合物PP0524-d的合成同样的手法，应用2-丙烯-1-醇代替3-氟丙烷-1-醇，得到加载于树脂的化合物PP0599-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0599-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0605的合成
化合物PP0605的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0605-a。通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0605-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，应用THF代替NMP作为反应溶剂，得到加载于树脂的化合物PP0605-c。通过与化合物PP0524-d的合成同样的手法，应用2-丙烯-1-醇代替3-氟丙烷-1-醇，得到加载于树脂的化合物PP0605-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0605-e。按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到目标化合物。LC/MS数据在表36中记载。
在通过基于树脂上的光延反应的N-烷基化合成的环状化合物和寡肽化合物中，作为部分结构包含的氨基酸的简称和结构以下所述。
[表29-1]
/>
1-6-5.通过烯烃复分解反应进行肽修饰
化合物PP0616的合成
化合物PP0616的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0616-a(6.5mg，4.36μmol)。
LCMS(ESI)m/z＝1491(M+H)+
保留时间:0.82分钟(分析条件SQDFA50)
将化合物PP0616-a(6.5mg，4.36μmol)和Stewart-Grubbs催化剂(2.5mg，4.36μmol)溶解于甲苯(1mL)，在氮气氛下在80℃搅拌24.5小时。冷却至室温后，减压下除去溶剂。用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到PP0616(3.3mg，52％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0617的合成
化合物PP0617的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0617-a(8.4mg，5.44μmol)。应用得到的PP0617-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0617(1.7mg，22％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0618的合成
化合物PP0618的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0618-a(23.9mg，16.6μmol)。应用得到的PP0618-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0618(2.4mg，11％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0619的合成
化合物PP0619的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0619-a(17.6mg，11.4μmol)。应用得到的PP0619-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0619(0.57mg，3％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0620的合成
化合物PP0620的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0620-a(13.7mg，9.3μmol)。应用得到的PP0620-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0620(6.7mg，53％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0621的合成
化合物PP0621的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0621-a(8.3mg，5.4μmol)。应用得到的PP0621-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0621(3.9mg，44％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0622的合成
化合物PP0622的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0622-a(7.6mg，4.9μmol)。应用得到的PP0622-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0622(0.25mg，4％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0623的合成
化合物PP0623的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0623-a(10.7mg，7.1μmol)。应用得到的PP0623-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0623(0.4mg，4％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0624的合成
化合物PP0624的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0624-a(9.7mg，6.2μmol)。应用得到的PP0624-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0624(0.3mg，3％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0625的合成
化合物PP0625的合成按照以下方案进行。
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以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0625-a(12.3mg，8.2μmol)。应用得到的PP0625-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0625(0.3mg，3％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0626的合成
化合物PP0626的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0626-a(4.7mg，3.0μmol)。应用得到的PP0626-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0626(1.6mg，40％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0627的合成
化合物PP0627的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0627-a(6.6mg，4.4μmol)。应用得到的PP0627-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0627(1.2mg，20％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0628的合成
化合物PP0628的合成按照以下方案进行。
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以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0628-a(16.6mg，10.7μmol)。应用得到的PP0628-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0628(0.5mg，3％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0629的合成
化合物PP0629的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0629-a(12.3mg，8.2μmol)。应用得到的PP0629-a，通过与化合物PP0616的合成同样的手法，得到PP0629(0.7mg，6％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1332的合成
化合物PP1332的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1332-a(40.9mg，25.6μmol)。将得到的化合物PP1332-a(40mg)和1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亚基)(3-苯基-1H-茚-1-亚基)(4，5-二氯-1，3-二乙基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钌(II)氯化物(22mg，0.025mmol)溶解于甲苯(3mL)，在氮气氛下在100℃搅拌13.5小时。冷却至室温后，减压下除去溶剂。用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到PP1332(11.5mg，17％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1333的合成
化合物PP1333的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1333-a(55.1mg，34.1μmol)。应用得到的PP1333-a，通过与化合物PP1332的合成同样的手法，得到PP1333(8.2mg，15％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1334的合成
化合物PP1334的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1334-a(76.1mg，49.1μmol)。应用得到的PP1334-a，通过与化合物PP1332的合成同样的手法，得到PP1334(2.8mg，4％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1335的合成
化合物PP1335的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1335-a(71.8mg，45.5μmol)。应用得到的PP1335-a，通过与化合物PP1332的合成同样的手法，得到PP1335(2.5mg，4％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0894的合成
化合物PP0894的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0894-a(26.5mg，18μmol)。
LCMS(ESI)m/z＝1496(M+H)+
保留时间:0.78分钟(分析条件SQDAA50)
将化合物PP0894-a(26.5mg，18μmol)和Stewart-Grubbs催化剂(5.0mg，8.76μmol)溶解于1，2-二氯乙烷(0.58mL)，在氮气氛下在60℃搅拌20小时。冷却至室温后，加入三乙胺(98μL，0.701mmol)和2-硝基苯磺酰肼(152mg，0.701mmol)，在室温搅拌5天。之后，减压下浓缩反应溶液。用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到PP0894(4.5mg，17％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0895和化合物PP0900的合成
化合物PP0895、PP0900的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0895-a。将得到的化合物PP0895-a(26.5mg，18μmol)和Stewart-Grubbs催化剂(5.0mg，8.76μmol)溶解于1，2-二氯乙烷(0.58mL)，在氮气氛下在60℃搅拌20小时。回收反应溶液的三分之一，将减压下浓缩得到的粗产物用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化，得到PP0900(2.1mg，8.1％)。LC/MS数据在表36中记载。
将剩余的反应溶液冷却至室温后，加入三乙胺(98μL，0.701mmol)和2-硝基苯磺酰肼(152mg，0.701mmol)，在室温搅拌5天。之后，减压下浓缩反应溶液。用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到PP0895(4.4mg，17％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0896的合成
化合物PP0896的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0896-a。应用得到的PP0896-a，通过与化合物PP0894的合成同样的手法，得到PP0896(4.5mg，17％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0898和化合物PP0902的合成
化合物PP0898、PP0902的合成按照以下方案进行。
以加载于作为应用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874的合成中间体的树脂的PP0874-b为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0898-a。应用得到的PP0898-a，通过与化合物PP0900的合成同样的手法，得到PP0902(1.1mg，4.2％)。应用化合物PP0902，通过与化合物PP0895的合成同样的手法，得到PP0898(2.0mg，7.7％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0899和化合物PP0903的合成
化合物PP0899、PP0903的合成按照以下方案进行。
以加载于作为应用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874的合成中间体的树脂的PP0874-b为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0899-a。应用得到的PP0899-a，通过与化合物PP0900的合成同样的手法，得到PP0903(1.1mg，4％)。应用化合物PP0903，通过与化合物PP0895的合成同样的手法，得到PP0899(3.1mg，12％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0901的合成
化合物PP0901的合成按照以下方案进行。
以加载于应用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874的树脂的合成中间体PP0874-b为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0901-a。将得到的化合物PP0901-a(26.5mg，18μmol)和Stewart-Grubbs催化剂(5.0mg，8.76μmol)溶解于1，2-二氯乙烷(0.58mL)，在氮气氛下在60℃搅拌20小时。冷却至室温后，减压下浓缩反应溶液。用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到PP0901(0.8mg，3％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0925的合成
化合物PP0925的合成按照以下方案进行。
以化合物aa374-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0925-a。应用得到的PP0925-a，通过与化合物PP0894的合成同样的手法，得到PP0925(1.1mg，4％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0992的合成
化合物PP0992的合成按照以下方案进行。
以加载于应用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874的树脂的合成中间体PP0874-b为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0992-a。(10.07mg，6.33μmol)
LCMS(ESI)m/z＝1590(M+H)+
保留时间:1.85分钟(分析条件SQDFA50long)
将化合物PP0992-a(9.09mg，5.72μmol)和Stewart-Grubbs催化剂(1.8mg，3.1μmol)溶解于甲苯(0.41mL)，在氮气氛下在70℃搅拌5小时。冷却至室温后，减压下除去溶剂。用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到PP0992-b(3.5mg，36％)。
LCMS(ESI)m/z＝1562(M+H)+
保留时间:0.95分钟(分析条件SQDFA05)
将化合物PP0992-b(3.5mg，2.24μmol)溶解于乙醇(1.5mL)，加入氢氧化钯碳(20wt％，10mg，0.028mmol)，在氢气氛下，在室温搅拌2小时。然后用硅藻土过滤反应溶液，用乙醇洗涤硅藻土后，减压下浓缩滤液。用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到PP0992(1.3mg，26％)。
LCMS(ESI)m/z＝1564(M+H)+
保留时间:1.22分钟(分析条件SQDFA50long)
化合物PP0993的合成
化合物PP0993的合成按照以下方案进行。
以加载于应用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874的树脂的合成中间体PP0874-b为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0993-a(10.6mg)。应用得到的PP0993-a，通过与化合物PP0992-b的合成同样的手法，得到PP0993-b后，通过与化合物PP0992的合成同样的手法，得到PP0993(1.79mg，18％，2步骤)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0997的合成
化合物PP0997的合成按照以下方案进行。
以加载于应用化合物aa375-resin合成的化合物PP0874的树脂的合成中间体PP0874-b为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP0997-a(9.5mg)。应用得到的PP0997-a，通过与化合物PP0992-b的合成同样的手法，得到PP0997-b。其中，通过与半量化合物PP0992同样的手法，应用10％钯碳代替氢氧化钯使剩余的半量反应，合并得到的化合物，得到PP0997(1.56mg，31％，2步骤)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP1828的合成
PP1828的合成按照以下方案进行。
以化合物
aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1828-a。将化合物PP1828-a(10.9mg，7.28μmol)、1，4-苯并醌(3.6mg，33μmol)和Stewart-Grubbs催化剂(3.2mg，5.6μmol)溶解于1，4-二噁烷(2.0mL)，在氮气氛下在80℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化反应溶液，得到PP1828(3.08mg，5.9％)。
LCMS(ESI)m/z＝1498(M+H)+
保留时间:3.09分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物PP1827的合成
PP1827的合成按照以下方案进行。
以化合物
aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP1827-a。将得到的化合物分成3个容器，进行以下实验。将化合物PP1827-a(2.6mg，1.7μmol)、1，4-苯并醌(1.1mg，10.2μmol)和Stewart-Grubbs催化剂(1.0mg，1.7μmol)溶解于1，4-二噁烷(0.66mL)，在氮气氛下在80℃搅拌2小时，冷却至室温。同样地，将1，4-苯并醌以外的化合物PP1827-a(2.7mg)、Stewart-Grubbs催化剂(1.0mg，1.7μmol)、1，4-二噁烷(0.66mL)在80℃搅拌2小时后的反应溶液和PP1827-a(1.6mg)、Hoveyda-Grubbs第1代催化剂(1.0mg，1.7μmol)、1，4-二噁烷(0.66mL)在80℃搅拌2小时后的反应溶液全部混合，减压下浓缩。用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液)纯化得到的粗产物，得到PP1827(2.1mg，3.9％)。
LCMS(ESI)m/z＝1504(M+H)+
保留时间:3.17分钟(分析条件SQDFA05long)
以化合物aa359-resin、aa360-resin、aa362-resin、aa374-resin、aa429-resin、aa440-resin中任意一个为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到中间体环状肽。应用得到的中间体肽，通过与化合物PP1828的合成同样的手法，使MeAlgly、MeAhxe(2)、MeAhpe(2)、MeAocte(2)、MeAnone(2)中任意一个侧链位点和ButenylPhe(4-CH＝CH2)的苯乙烯位点反应，制备表29-2所示的化合物。纯化通过反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液或含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)进行。产量和产率在表29-3中记载。LC/MS数据在表36中记载。
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[表29-2]
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[表29-3]
关于PP1827、PP2583、PP2952、PP2954、PP2957、PP2958、PP3040、PP3046、PP3047、PP3049、PP3053、PP3054、PP3056、PP3057、PP3058、PP3059、PP3060、PP3061、PP3062中R1-R5的交联环中包含的双键，在15.0～16.4Hz观察到双键上与各个碳原子结合的质子间的结合常数，因此均为E结构。关于具有同样的环结构的PP1828、PP1829、PP1830、PP1831、PP1832、PP1833、PP1834、PP1835、PP2573、PP2574、PP2575、PP2576、PP2577、PP2578、PP2579、PP2580、PP2581、PP2586、PP2588、PP2589、PP2590、PP2591、PP2592、PP2593、PP2594、PP2595、PP2596、PP2597、PP2598、PP2600、PP2601、PP2602、PP2603、PP2604、PP2605、PP2953、PP2955、PP2956、PP2959、PP3039、PP3044、PP3045、PP3048、PP3050、PP3051、PP3052、PP3055，也被推断为E结构。
1-6-6.通过基于树脂上的光延反应的N-烷基化和树脂上的烯烃复分解反应进行
肽合成
化合物PP0528、PP0529的合成
化合物PP0528、PP0529的合成按照以下方案进行。
以应用化合物aa375-resin合成的化合物PP0599的合成中间体PP0599-e为原料，按照基本途径进行肽延伸，得到加载于树脂的PP0529-f。
在带有过滤器的反应容器中，加入化合物PP0529-f-resin(100mg，0.45mmol/g、0.045mmol)和DCM，使其膨胀，除去DCM后，用DCE洗涤4次。在其中加入Stewart-Grubbs催化剂(5.13mg，0.009mmol)的DCE(1.5mL)溶液，在50℃振荡21小时。之后除去反应液，通过将树脂用DCE洗涤4次后，用DCM洗涤4次，得到加载于树脂的化合物PP0529-g。应用少量加载于树脂的化合物PP0529-g，用TFE/DCM(1/1)从树脂进行切割，用LC/MS进行结构确认。
LCMS(ESI)m/z＝1702(M+H)+
保留时间:3.74分钟(分析条件SQDFA50_2)
按照基本途径进行之后的从树脂进行切割、环化、纯化的步骤，得到化合物PP0528(6.9mg)。LC/MS数据在表36中记载。进一步将另外合成的粗产物阶段的化合物PP0528(132mg，0.09mmol)溶解于乙酸乙酯(1mL)，加入氧化铂(IV)(10.2mg，0.045mmol)，在氢气氛下在室温搅拌15小时。加入氧化铂(IV)(5.1mg，0.0225mmol)，在氢气氛下在室温进一步搅拌5小时后，滤去氧化铂(IV)，减压下除去溶剂。将其用反相色谱(甲醇/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到PP0529(9.8mg)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0530～PP0537的合成
化合物PP0530～PP0537的合成按照以下方案进行。
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以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0530-a、化合物PP0532-a、化合物PP0534-a、化合物PP0536-a。
通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0530-b、化合物PP0532-b、化合物PP0534-b、化合物PP0536-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，应用THF代替NMP作为反应溶剂，得到加载于树脂的化合物PP0530-c、化合物PP0532-c、化合物PP0534-c、化合物PP0536-c。通过与化合物PP0524-d同样的手法，使2-丙烯-1-醇反应代替3-氟丙烷-1-醇，得到加载于树脂的化合物PP0530-d、化合物PP0532-d、化合物PP0534-d、化合物PP0536-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0530-e、化合物PP0532-e、化合物PP0534-e、化合物PP0536-e。按照基本途径进行之后的肽延伸，得到加载于树脂的化合物PP0530-f、化合物PP0532-f、化合物PP0534-f、化合物PP0536-f。通过与化合物PP0529-g同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0530-g、化合物PP0532-g、化合物PP0534-g、化合物PP0536-g。
按照基本途径进行之后的从树脂进行切割、环化、纯化的步骤，得到化合物PP0531、化合物PP0533、化合物PP0535、化合物PP0537。LC/MS数据在表36中记载。应用进一步另外合成的粗产物阶段的化合物PP0531、化合物PP0533、化合物PP0535、化合物PP0537，通过与化合物PP0529同样的手法，得到化合物PP0530、化合物PP0532、化合物PP0534、化合物PP0536。LC/MS数据在表36中记载。
1-6-7.通过基于树脂上的光延反应的N-烷基化和烯烃复分解反应进行肽合成
化合物PP0606、PP0611的合成
化合物PP0606、PP0611的合成按照以下方案进行。
将以化合物aa375-resin为原料得到的PP0599(25mg，0.017mmol)和Stewart-Grubbs催化剂(2.4mg，0.0042mmol)溶解于DCE(1.5mL)，在进行脱气操作后，在氮气氛下在50℃搅拌16小时。加入Stewart-Grubbs催化剂(2.4mg，0.0042mmol)，进行脱气操作后，在氮气氛下在50℃进一步搅拌20小时，之后减压下除去溶剂。将其用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化，得到化合物PP0606(4.1mg，17％)。LC/MS数据在表36中记载。将化合物PP0606(3.6mg，0.0024mmol)溶解于乙酸乙酯(1mL)，加入氧化铂(IV)(0.28mg，0.0012mmol)，在氢气氛下在室温搅拌5小时。滤去氧化铂(IV)，减压下除去溶剂。用反相色谱(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化得到的粗产物，得到化合物PP0611(1.9mg，53％)。LC/MS数据在表36中记载。
化合物PP0607～0610、PP0612～0615的合成
化合物PP0607～0610、PP0612～0615的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0612-a、化合物PP0613-a、化合物PP0614-a、化合物PP0615-a。
通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0612-b、化合物PP0613-b、化合物PP0614-b、化合物PP0615-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，应用THF代替NMP作为反应溶剂，得到加载于树脂的化合物PP0612-c、化合物PP0613-c、化合物PP0614-c、化合物PP0615-c。通过与化合物PP0524-d的合成同样的手法，使2-丙烯-1-醇反应代替3-氟丙烷-1-醇，得到加载于树脂的化合物PP0612-d、化合物PP0613_d、化合物PP0614-d、化合物PP0615-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0612-e、化合物PP0613-e、化合物PP0614-e、化合物PP0615-e。
按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到化合物PP0612-f、化合物PP0613-f、化合物PP0614-f、化合物PP0615-f。通过与化合物PP0606的合成同样的手法，得到化合物PP0607、化合物PP0608、化合物PP0609、化合物PP0610。产量和产率在表30中记载。LC/MS数据在表36中记载。
[表30]
| 原料 | 目的物 | R | 产量 | 产率 |
| 化合物0612-f | 化合物0607 | F | 6.9mg | 28％ |
| 化合物0613-f | 化合物0608 | Cl | 7.2mg | 29％ |
| 化合物0614-f | 化合物0609 | OMe | 6.9mg | 28％ |
| 化合物0615-f | 化合物0610 | OCF3 | 5.3mg | 20％ |
进一步，通过与化合物PP0611的合成同样的手法，得到化合物PP0612、化合物PP0613、化合物PP0614、化合物PP0615。产量和产率在表31中记载。LC/MS数据在表36中记载。
[表31]
| 原料 | 目的物 | R | 产量 | 产率 |
| 化合物0607 | 化合物0612 | F | 6.4mg | 100％ |
| 化合物0608 | 化合物0613 | Cl | 6.6mg | 98％ |
| 化合物0609 | 化合物0614 | OMe | 5.8mg | 91％ |
| 化合物0610 | 化合物0615 | OCF3 | 2.6mg | 54％ |
化合物PP0316、化合物PP0317、化合物PP0460、化合物PP0461的合成
化合物PP0316、化合物PP0317、化合物PP0460、化合物PP0461的合成按照以下方案进行。
应用以化合物aa375-resin为原料得到的PP0139、PP140，通过与化合物PP0606的合成同样的手法，得到化合物PP0460、化合物PP0461。产量和产率在表32中记载。LC/MS数据在表36中记载。[表32]
| 原料 | 目的物 | n | 产量 | 产率 |
| 化合物0139 | 化合物0460 | 1 | 80mg | 58％ |
| 化合物0140 | 化合物0461 | 2 | 32mg | 24％ |
进一步，通过与化合物PP0611的合成同样的手法，得到化合物PP0316、化合物PP0317。产量和产率在表33中记载。LC/MS数据在表36中记载。
[表33]
| 原料 | 目的物 | n | 产量 | 产率 |
| 化合物0460 | 化合物0316 | 1 | 60mg | 80％ |
| 化合物0461 | 化合物0317 | 2 | 18mg | 64％ |
化合物PP0318、化合物PP0319、化合物PP0462、化合物PP0463的合成
化合物PP0318、化合物PP0319、化合物PP0462、化合物PP0463的合成按照以下方案进行。
以化合物aa375-resin为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到加载于树脂的化合物PP0318-a。
通过与化合物PP0055-b的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0318-b后，通过与化合物PP0055-c的合成同样的手法，应用THF代替NMP作为反应溶剂，得到加载于树脂的化合物PP0318-c。通过与化合物PP0524-d的合成同样的手法，使2-丙烯-1-醇反应代替3-氟丙烷-1-醇，得到加载于树脂的化合物PP0318-d后，通过与化合物PP0055-e的合成同样的手法，得到加载于树脂的化合物PP0318-e。
按照基本途径进行之后的肽延伸、从树脂进行切割和环化、纯化的步骤，得到化合物PP0318-f、化合物PP0319-f。通过与化合物PP0606的合成同样的手法，得到化合物PP0462、化合物PP0463。产量和产率在表34中记载。LC/MS数据在表36中记载。
[表34]
| 原料 | 目的物 | n | 产量 | 产率 |
| 化合物0318-f | 化合物0462 | 1 | 59mg | 76％ |
| 化合物0319-f | 化合物0463 | 2 | 18mg | 23％ |
进一步，通过与化合物PP0611的合成同样的手法，得到化合物PP0318、化合物PP0319。产量和产率在表35中记载。LC/MS数据在表36中记载。
[表35]
| 原料 | 目的物 | n | 产量 | 产率 |
| 化合物0462 | 化合物0318 | 1 | 46mg | 81％ |
| 化合物0463 | 化合物0319 | 2 | 10mg | 65％ |
1-6-8.通过硼氢化反应与铃木偶联进行肽修饰
化合物PP2117的合成
以化合物
aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2117-a。对于化合物PP2117-a(12.4mg，7.67μmol)，加入9-BBN的THF溶液(0.5M，240μL，120μmol)，在氮气氛下搅拌1.5小时。用THF(500μL)稀释得到的反应溶液，加入水(4μL，222μmol)、cataCXium A Pd G4(CAS编号2230788-67-5、2.7mg，3.64μmol)、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(131μL，110μmol)，在氮气氛下在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应溶液二等分，分别加入2％N-乙酰基半胱氨酸水溶液(100μL)或10％二硫苏糖醇水溶液(100μL)，搅拌1小时后，将反应溶液用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液和含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化2次，通过混合馏分得到PP2117(3.2mg，6.1％)。
LCMS(ESI)m/z＝1492(M+H)+
保留时间:0.56分钟(分析条件SQDFA50)
化合物PP2118的合成
PP2118的合成按照以下方案进行。
以化合物
aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2118-a。对于化合物PP2118-a(12.1mg，7.70μmol)，加入9-BBN的THF溶液(0.5M，240μL，120μmol)，在氮气氛下搅拌1.5小时。用THF(500μL)稀释得到的反应溶液，加入水(4μL，222μmol)、cataCXium Pd G4(CAS编号2230788-67-5、2.7mg，3.64μmol)、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(131μL，110μmol)，在氮气氛下在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应溶液二等分，分别加入2％N-乙酰基半胱氨酸水溶液(100μL)或10％二硫苏糖醇水溶液(100μL)，搅拌1小时后，将反应溶液用反相HPLC(甲醇/50mM乙酸铵水溶液和含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化2次，通过混合馏分得到PP2118(3.2mg，6.1％)。
LCMS(ESI)m/z＝1486(M+H)+
保留时间:0.53分钟(分析条件SQDFA50)
化合物PP2259的合成
PP2259的合成按照以下方案进行。
以化合物
aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2259-a。将得到的化合物用甲苯(1mL)共沸2次。对于甲苯共沸后的化合物PP2259-a(11.2mg，6.83μmol)，加入9-BBN的THF溶液(0.1M，137μL，137μmol，2当量)，在氮气氛下搅拌1小时。用THF(500μL)稀释得到的反应溶液，加入水(4μL，222μmol，30当量)、[1，1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁]二氯钯(2.3mg，3.5μmol，0.5当量)、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(13μL，110μmol，15当量)，在氮气氛下在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入2％N-乙酰基半胱氨酸水溶液(200μL)，搅拌1小时后，用反相HPLC(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化反应溶液，得到PP2259(4.2mg，7.9％)。
LCMS(ESI)m/z＝1514(M+H)+
保留时间:0.62分钟(分析条件SQDFA50)
化合物PP2260的合成
PP2260的合成按照以下方案进行。
以化合物
aa440-resin(Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-MeNEt)为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到化合物PP2260-a。将得到的化合物用甲苯(1mL)共沸2次。对于甲苯共沸后的化合物PP2260-a(11.8mg，7.14μmol)，加入9-BBN的THF溶液(0.1M，143μL，143μmol，2当量)，在氮气氛下搅拌1小时。用THF(500μL)稀释得到的反应溶液，加入水(4μL，222μmol，30当量)、cataCXium Pd G4(CAS编号2230788-67-5、2.7mg，3.6μmol，0.5当量)、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(13μL，110μmol，15当量)，在氮气氛下在60℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入10％二硫苏糖醇水溶液(200μL)，搅拌1小时后，用反相HPLC(含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水)纯化反应溶液，得到PP2260(4.1mg，7.6％)。
LCMS(ESI)m/z＝1528(M+H)+
保留时间:0.67分钟(分析条件SQDFA50)
以化合物aa359-resin、aa360-resin、aa362-resin、aa374-resin、aa429-resin、aa440-resin中任意一个为原料，基于本实施例中记载的基本肽合成法进行肽合成，得到中间体环状肽。应用得到的中间体肽，通过与化合物PP2259的合成同样的手法，使MeAlgly、MeAhxe(2)、MeAhpe(2)、MeAocte(2)、MeAnone(2)的任意侧链位点与ButenylPhe(4-I)的碘位点反应，制备表35-1所示的化合物。纯化通过反相HPLC纯化(甲醇/50mM乙酸铵水溶液或含0.1％-甲酸的乙腈/含0.1％-甲酸的蒸留水，根据需要两者)来实施。目的物、结束和产率在
表35-2中记载。LC/MS数据在表36中记载。
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[表35-1]
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[表35-2]
1-6-9.主链结构上具有硫醚基的环状肽的合成
化合物PP3108、和化合物PP3109的合成
化合物PP3108、和化合物PP3109的合成应用化合物aa439-resin(0.336mmol/g、100mg)作为原料，应用Fmoc-MeGly(cPent)-OH、Fmoc-cLeu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH、Fmoc-MeGly-OH、tp005、tp006、Fmoc-Ile-OH和Fmoc-MeLeu-OH。基于本实施例中记载的基本Fmoc法，进行肽延伸反应、从延伸的肽的树脂进行切割、切割肽的环化(作为环化试剂，使用(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU))和环状肽的纯化，得到目标化合物PP3108(4.9mg，9.8％)、和化合物PP3109(5.6mg，11％)。
化合物PP3108
LCMS(ESI)m/z＝1534.2(M-H)-
保留时间:5.989分钟(分析条件SSC-FA-02)
化合物PP3109
LCMS(ESI)m/z＝1548.0(M-H)-
保留时间:6.083分钟(分析条件SSC-FA-02)
在表36中的测定条件中，FA表示SSC-FA-02/03，AA表示SSC-AA-02/03。
[表36]
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实施例2药理学试验
通过表面等离子共振(SPR)评价化合物与KRAS、NRAS、HRAS的结合
为了分析化合物与KRAS、NRAS和HRAS的结合亲和性，应用了表面等离子共振法。应用Biacore 8K、8K+或T200(GE Healthcare)作为装置，电泳缓冲液应用包含1mM DTT、10mMmgCl2、0.01％Tween20、10μM GDP和4％ DMSO的HBS(10mM HEPES-NaOH、150mM NaCl、pH7.4)。各化合物溶液的稀释系列首先以DMSO为溶剂，制备浓度为终浓度的100倍的化合物溶液的稀释系列是，之后通过用稀释用缓冲液(1mM DTT、10mMmgCl2、0.01％ Tween20、10μMGDP、含有3.03％ DMSO的HBS)稀释100倍来配制。
Biotin化的Avi标签融合KRAS、NRAS和HRAS蛋白质在大肠杆菌BL21(DE3)株中表达，细胞破碎后，应用Streptavidin Mutein Matrix和Superdex75纯化。纯化后加载GDP的KRAS、NRAS和HRAS蛋白质是以100-300RU左右的固定量，固定在涂覆有Biotin CAPtureReagent的Sensor Chip CAP(Cytiva)的表面上。各化合物的结合评价通过Single CycleKinetics法进行，在RAS蛋白质非固定表面和固定表面添加电泳缓冲液或化合物溶液，得到结合响应。流速为100μL/min，在化合物添加循环中，不同浓度的化合物溶液从低浓度开始断断续续地添加75秒。解离相观察3500秒。空白循环中断断续续地添加了电泳缓冲液，而不是化合物溶液。每个循环中Biotin CAPture Reagent以及RAS蛋白质被固定，各循环结束时通过Biotin CAPture Kit(Cytiva)附带的Regeneration solution再生传感器芯片。测定在30℃下进行。
得到的传感器图由Biacore Insight Evalution Software或T200EvaluationSoftware进行基于1:1结合模型的曲线拟合，确定了各化合物对KRAS、NRAS和HRAS的解离常数KD。各待测化合物的KRAS野生型蛋白质相对于GDP型的KD值与NRAS野生型蛋白质和HRAS野生型蛋白质相对于KRAS的KD值的GDP型的KD值的比值如表37所示。KD的比值，0.1以上小于3的记作C，3以上小于10的记作B，10以上小于20的记作A，20以上的记作AA。另外，对于没有得到NRAS或者HRAS的KD值的则为空白栏。
NCI-H441细胞增殖抑制活性的测定
待测化合物应用液体分注机Echo(LABCYTE)作为40nL系列稀释的二甲基亚砜溶液，分注到U底384孔板中。人肺癌株NCI-H441(ATCC)是在RPMI-1640培养基(西格玛)中添加了10％牛胎儿血清(西格玛)和2.5g/L D-(+)-glucose solution,10mmol/LHEPES,1mmol/Lsodium pyruvate的培养基中，配制细胞悬浊液，使其达到250细胞/40μL。将该细胞悬浊液每孔40μL分注到添加了待测化合物的板上，在37℃、5％碳酸气体培养箱中培养。4天后，在各孔添加20μL的CellTiter-Glo(注册商标)(Promega)，测定荧光。根据添加了待测化合物时与未添加待测化合物对照的增殖抑制率，算出待测化合物的细胞增殖抑制活性为50％的增殖抑制浓度(IC50值)。各待测化合物的IC50值如表37所示。
[表37]
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环状化合物的结构一览
[表38]
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实施例3KRAS和环状化合物的复合物的X射线晶体结构分析人KRAS野生型蛋白质
的制备
在人KRAS同种型2B(UniprotKB identifier:P01116-2)氨基酸序列的N末端，设计了附加了HAT标签(KDHLIHNVHKEEHAHAH)、连接序列和凝血酶识别序列(LVPRGS)的构建体(以下称为HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS。碱基序列用序列号1表示，氨基酸序列用序列号2表示)。
合成的HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS基因亚克隆到pETBlue(注册商标)-1载体(Novagen)中，并转化为大肠杆菌株Tuner(注册商标)(DE3)pLacI(Novagen)。转化后的大肠杆菌在含有100μg/mL的氨苄青霉素的LB培养基中，在37℃下振荡培养至OD600＝0.6。然后，添加终浓度0.1mM的异丙基β-D-1-硫代半乳糖苷，通过在30℃振荡培养24小时，衍生HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS的表达。离心的菌体以提取缓冲液(50mM Tris盐酸盐(Tris-HCl)pH 8.0、150mM氯化钠(NaCl)、1％(w/v)CHAPS、5％(v/v)Glycerol和cOmplete(注册商标)无EDTA蛋白酶抑制剂混合物(Roche))悬浮后，每g湿菌体重量添加0.75mg的溶菌酶，在室温孵育20分钟。通过超声波破碎法破碎菌体后，添加终浓度2mM的氯化镁(MgCl2)和核酸酶(benzonase)，在室温静置20分钟。
然后，离心的上清吸附由50mM Tris-HCl，pH8.0、400mM NaCl、1％(w/v)CHAPS、5％(v/v)甘油、和1mM二硫苏糖醇(DTT)组成的溶剂平衡的HisTrap excel(GE healthcare)5mL。在该吸附状态下，通过添加凝血酶，消化标签序列，洗脱被标签切割的人KRAS野生型蛋白质(以下也称为Linker_hKRAS。序列号3)。最后，应用由20mM HEPES，pH8.0、100mM NaCl、1mM DTT和5mMmgCl2组成的溶剂平衡的HiLoad(注册商标)26/600Superdex(注册商标)75pg(GE Healthcare)，进行凝胶过滤色谱(以下也称为尺寸排除色谱，SEC。)纯化。这些纯化的结果是以高纯度得到了Linker_hKRAS单体组分。另外，在上述亲和色谱纯化和SEC纯化中，应用AKTA(注册商标)。
Linker_hKRAS和环状化合物PP0463复合物的X射线晶体结构分析
在配制用于结晶的复合物样品时，使用了根据实施例1的方法配制的8.1mg/mL的Linker_hKRAS和10mM的环状化合物PP0463的100％二甲亚砜(DMSO)溶液储存料。首先，将8.1mg/mL的Linker_hKRAS用由20mM HEPES，pH7.1、100mM NaCl、1mM DTT和5mMmgCl2组成的溶剂稀释到1.0mg/mL。然后10mM的环状化合物PP0463在同一溶剂中被稀释到1mM，然后以5.5:1的摩尔浓度比加入稀释到1.0mg/mL的Linker_hKRAS。在室温静置1小时后，为了除去析出的环状化合物PP0463，将离心后的上清通过0.2um过滤器。
配制的Linker_hKRAS和环状化合物PP0463的复合物用超滤膜浓缩到约26mg/mL，在21℃通过坐滴法结晶。将通过市售的筛选试剂盒SG1(注册商标)Screen HT-96(Molecular Dimensions)的C2条件1.4M丙二酸二钠得到的晶体之一短暂地浸入到在储液器溶液中添加了25％(v/v)终浓度的ethylene glycol的溶液中，并在液氮中冷冻。
衍射图像在辐射光设施SPring-8的光束线BL45XU中，在温度100K、波长1.00％下被收集，通过AutoPROC(Global Phasing Ltd.)程序的处理，得到分辨率达到1.638％的X射线衍射强度数据。数据收集的统计值如表39所示。
应用得到的X射线衍射强度数据，通过Phaser(J.Appl.Cryst.40:658-674(2007))程序实施分子取代，确定初始结构。之后，重复应用了Phenix(Acta Cryst.(2019).D75，861-877)、cOOT(aCTA cRYST.d66:486-501(2010))、arp/Warp(lAMZIN vs等人，2012)和rEFMAC5(aCTA cRYST.d67:355-467(2011))程序的模型构建和精密化，得到最终精密化坐标。分辨率为1.63％。精密化的统计值如表39所示。整体结构如图1所示。图2中显示了人kras野生型蛋白质中hIS95和环状化合物(pp0463)的相互作用位点的放大图。核4的侧链和核5的氮原子之间形成的环结构中的2个碳原子位于kras的hIS95的咪唑结构的附近(约4.0％)，表明它们相互作用。图1和图2是应用dISCOVERY sTUDIO 2020cLIENT制作的。
[表39]
数据收集和精密化的统计值(Linker_hKRAS和环状化合物PP0463的复合体)
Linker_hKRAS和环状化合物PP0316的复合物的X射线晶体结构分析
在配制用于结晶的复合物样品时，使用了根据实施例1的方法配制的8.1mg/mL的Linker_hKRAS和10mM的环状化合物PP0316的100％DMSO溶液储存料。首先，用8.1mg/mL的Linker_hKRAS用由20mM HEPES，pH7.1、100mM NaCl、1mM DTT和5mMmgCl2组成的溶剂稀释到1.0mg/mL。然后10mM的环状化合物PP0316在同一溶剂中被稀释到1mM，然后以5.7：1的摩尔浓度比加入稀释到1.0mg/mL的Linker_hKRAS。在室温静置1小时后，为了除去析出的环状化合物PP0316，将离心后的上清通过0.2um过滤器。
配制的Linker_hKRAS和环状化合物PP0316的复合物用超滤膜浓缩到27.2mg/mL，在21℃通过坐滴法结晶。将通过市售的筛选试剂盒SG1(注册商标)HT-96Eco Screen(Molecular Dimensions)的E5条件(3.5M甲酸钠)得到的晶体之一短暂地浸入到储液器溶液中，并在液氮中冷冻。
衍射图像在辐射光设施Photon Factory的光束线BL17A中，在温度95K、波长0.98％下被收集，通过AutoPROC(Global Phasing Ltd.)程序的处理，得到分辨率达到2.322％的X射线衍射强度数据。数据收集的统计值如表40所示。
应用得到的X射线衍射强度数据，通过Phaser(J.Appl.Cryst.40:658-674(2007))程序实施分子取代，确定初始结构。之后，重复应用了Phenix(Acta Cryst.(2019).D75，861-877)、Coot(Acta Cryst.D66:486-501(2010))、ARP/wARP(Lamzin VS等人，2012)和Refmac5(Acta Cryst.D67:355-467(2011))程序的模型构建和精密化，得到最终精密化坐标。分辨率为2.32％。精密化的统计值如表40所示。整体结构如图3所示。图4中显示了人KRAS野生型蛋白质中His95和环状化合物(PP0316)的相互作用位点的放大图。核4的侧链和核5的氮原子之间形成的环结构中的2个碳原子位于KRAS的His95的咪唑结构的附近(约3.8～4.1％)，表明它们相互作用。图3和图4是应用Discovery Studio2020Client制作的。
[表40]
数据收集和精密化的统计值(Linker hKRAS和环状化合物PP0316的复合体)
Linker_hKRAS和环状化合物PP0476的复合物的X射线晶体结构分析
在配制用于结晶的复合物样品时，使用了根据实施例1的方法配制的8.1mg/mL的Linker_hKRAS和10mM的环状化合物PP0476的100％DMSO溶液储存料。首先，将8.1mg/mL的Linker_hKRAS用由20mM HEPES，pH7.1、100mM NaCl、1mM DTT和5mMmgCl2组成的溶剂稀释到1.0mg/mL。然后10mM的环状化合物PP0476在同一溶剂中被稀释到1mM，然后以5.7:1的摩尔浓度比加入稀释到1.0mg/mL的Linker_hKRAS。在室温静置1小时后，为了除去析出的环状化合物PP0476，将离心后的上清通过0.2um过滤器。
配制的Linker_hKRAS和环状化合物PP0476的复合物用超滤膜浓缩到29.5mg/mL，在21℃通过坐滴法结晶。将通过市售的筛选试剂盒SG1(注册商标)HT-96Eco Screen(Molecular Dimensions)的F5条件[0.2M硫酸铵、0.1M 2，2-双(羟甲基)-2，2'，2"-次氮基三乙醇(pH 6.5)、25.0％(w/v)聚乙二醇3,350)得到的晶体之一短暂地浸入到在储液器中以20％(v/v)终浓度添加了三甘醇的溶液中，并在液氮中冷冻。
衍射图像在辐射光设施Swiss light source的光束线X10SA中，在温度100K、波长1.00％下被收集，通过AutoPROC(Global Phasing Ltd.)程序的处理，得到分辨率达到1.58％的X射线衍射强度数据。数据收集的统计值如表41所示。
应用得到的X射线衍射强度数据，通过Phaser(J.Appl.Cryst.40:658-674(2007))程序实施分子取代，确定初始结构。之后，重复应用了Phenix(Acta Cryst.(2019).D75，861-877)、Coot(Acta Cryst.D66:486-501(2010))、ARP/wARP(Lamzin VS等人，2012)和Refmac5(Acta Cryst.D67:355-467(2011))的模型构建和精密化，得到最终精密化坐标。分辨率为1.58％。精密化的统计值如表41所示。整体结构如图5所示。图6中显示了人KRAS野生型蛋白质中His95和环状化合物(PP0476)的相互作用位点的放大图。核4的侧链和核5的氮原子之间形成的环结构中的2个碳原子位于KRAS的His95的咪唑结构的附近(约3.7E)，表明它们相互作用。图5和图6是应用Discovery Studio 2020Client制作的。
[表41]
数据收集和精密化的统计值(Linker_hKRAS和环状化合物PP0476的复合体)
产业上的可利用性
根据本发明，提供选择性抑制KRAS的环状化合物和寡肽化合物。另外，根据本发明，提供作为环状化合物的制备原料有用的寡肽化合物和氨基酸。
序列表
<110> 中外制药株式会社
<120> 相对于HRAS和NRAS具有选择性KRAS抑制作用的环状化合物
<130> C1-A2104P
<150> JP 2021-079012
<151> 2021-05-07
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 615
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS
<400> 1
atgaaagatc acctgattca caatgtccat aaagaagaac acgcccatgc tcactcgtct 60
ggcagcctgg tcccgcgtgg ttcgtcaggc gggagcaccg agtacaaact ggtggttgta 120
ggtgccggtg gtgttggcaa gagcgcgctg acgatccagt tgattcaaaa ccactttgtc 180
gatgagtatg acccgacgat cgaggacagc taccgtaaac aagttgtgat cgatggcgag 240
acttgcctgc tggatattct ggacacggct ggccaagaag aatacagcgc gatgcgtgac 300
cagtacatgc gcaccggtga gggtttcctg tgtgttttcg caattaacaa tacgaaatcc 360
tttgaggata ttcatcacta tcgtgaacag atcaagcgtg ttaaagacag cgaagatgtc 420
ccgatggtgt tggtgggcaa taagtgcgat ctgccgagcc gcaccgtcga taccaaacag 480
gcacaggacc tggcgcgcag ctatggtatc ccgttcattg aaacctctgc gaaaacccgc 540
caaggtgtcg acgacgcctt ttacaccctg gtgcgtgaga tccgtaagca taaggaaaag 600
atgagcaaag acggc 615
<210> 2
<211> 205
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS
<400> 2
Met Lys Asp His Leu Ile His Asn Val His Lys Glu Glu His Ala His
1 5 10 15
Ala His Ser Ser Gly Ser Leu Val Pro Arg Gly Ser Ser Gly Gly Ser
20 25 30
Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys Ser
35 40 45
Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr Asp
50 55 60
Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly Glu
65 70 75 80
Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr Ser
85 90 95
Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys Val
100 105 110
Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr Arg
115 120 125
Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val Leu
130 135 140
Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys Gln
145 150 155 160
Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr Ser
165 170 175
Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val Arg
180 185 190
Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly
195 200 205
<210> 3
<211> 179
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> Linker_hKRAS
<400> 3
Gly Ser Ser Gly Gly Ser Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala
1 5 10 15
Gly Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His
20 25 30
Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln
35 40 45
Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala
50 55 60
Gly Gln Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly
65 70 75 80
Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu
85 90 95
Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu
100 105 110
Asp Val Pro Met Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg
115 120 125
Thr Val Asp Thr Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile
130 135 140
Pro Phe Ile Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala
145 150 155 160
Phe Tyr Thr Leu Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser
165 170 175
Lys Asp Gly
<210> 4
<211> 189
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 4
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Ser Lys Ser Phe Ala Asp Ile Asn Leu Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Thr Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala His Glu Leu Ala Lys Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Met Lys Lys Leu Asn Ser Ser Asp Asp
165 170 175
Gly Thr Gln Gly Cys Met Gly Leu Pro Cys Val Val Met
180 185
<210> 5
<211> 189
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 5
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His Gln Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Ala Ala Arg Thr Val Glu Ser Arg
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln His Lys Leu Arg Lys Leu Asn Pro Pro Asp Glu
165 170 175
Ser Gly Pro Gly Cys Met Ser Cys Lys Cys Val Leu Ser
180 185
<210> 6
<211> 189
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 6
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
Claims (18)
1.由下述式(1)表示的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物：
式中，
L1是单键，或-CHM1-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，此处n和m分别独立地是1或2，
R1是以下(a1)～(a6)的任意一个，
(a1)R1是氢、C1～C7烷基、C2～C7烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、C1～C6烷基硫基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1～C6烷基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)、和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(a2)R1与P1、R1结合的碳原子和P1结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(a3)R1与Q1、以及R1和Q1结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
(a4)R1与M1、R1结合的碳原子和M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环；
(a5)R1与R5一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRA-、-NRA-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RA是氢或C1～C6烷基；或
(a6)R1与R9一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRB-、-NRB-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RB是氢或C1～C6烷基；
在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P1是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R1和Q1形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q1是氢或C1～C6烷基，并且
在R1和M1形成3～8元脂环之外的情况下，M1是氢或C1～C6烷基，
R2是以下(b1)～(b4)的任意一个，
(b1)R2是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或4～7元杂环基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(b2)R2与P2、R2结合的碳原子和P2结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(b3)R2与Q2、以及R2和Q2结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或
(b4)R2与R11一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRC-、-NRC-CO-、-C3～C8亚烷基-NRC-、-C3～C8亚烯基-NRC-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RC是氢或C1～C6烷基；
在R2和P2形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P2是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R2和Q2形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q2是氢或C1～C6烷基，
R3是以下(c1)～(c3)的任意一个，
(c1)R3是氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，其各自任选被独立地选自羟基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代；
(c2)R3与P3、R3结合的碳原子和P3结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选被选自C1～C6烷基和C1～C6烷氧基的一个或多个基团取代；或
(c3)R3与Q3、以及R3和Q3结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R3和P3形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P3是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、氰基、C1～C6烷氧基和C1～C6氨基烷基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基，该4～8元环状氨基任选被一个或多个卤素取代)的一个或多个基团取代，
在R3和Q3形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q3是氢或C1～C6烷基，
R4是以下(d1)～(d4)的任意一个，
(d1)R4是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、或C1～C6羧基烷基，其各自任选被一个或多个羟基取代；
(d2)R4与P4、R4结合的碳原子和P4结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选被一个或多个C1～C6烷基取代；
(d3)R4与Q4、以及R4和Q4结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或
(d4)R4与P5一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、3～7元亚杂环基、C6～C10亚芳基、-CO-NRD-、-NRD-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RD是氢或C1～C6烷基；
P4在R4和P4形成4～7元饱和杂环之外的情况下，是以下(e1)～(e2)的任意一个，
(e1)P4是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、或C1～C6烷氧基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基、-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代；或
(e2)P4与P5一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、C6～C10亚芳基、-CO-NRE-、-NRE-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RE是氢或C1～C6烷基；
在R4和Q4形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q4是氢或C1～C6烷基，
R5在R1和R5形成二价基团之外的情况下，是以下(f1)～(f4)的任意一个，
(f1)R5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代；或者
(f2)R5与R8一起形成C4～C8亚烷基；
(f3)R5与P5、R5结合的碳原子和P5结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或
(f4)R5与Q5、以及R5和Q5结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R5和P5形成4～7元饱和杂环的情况下，在R4和P5形成二价基团的情况下，以及在P4和P5形成二价基团形成之外的情况下，P5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基、氨基羰基(该氨基、-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)和氨基的一个或多个基团取代，
在R5和Q5形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q5是氢或C1～C6烷基，
R6是以下(g1)～(g3)的任意一个，
(g1)R6是氢或C1～C6烷基；
(g2)R6与P6、R6结合的碳原子和P6结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或
(g3)R6与Q6、以及R6和Q6结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R6和P6形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P6是C1～C6烷基、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R6和Q6形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q6是氢或C1～C6烷基，
R7是以下(h1)～(h6)的任意一个，
(h1)R7是C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、SF5、和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代；
(h2)R7与P7、R7结合的碳原子和P7结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或
(h3)R7与Q7、以及R7和Q7结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R7和P7形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P7是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R7和Q7形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q7是氢或C1～C6烷基，
R8在R5和R8形成C4～C8亚烷基之外的情况下，是以下(i1)～(i3)的任意一个，
(i1)R8是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、5～10元杂芳基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷氧基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、羧基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基，其各自任选被卤素取代)、4～7元杂环亚烷基、被保护的4～7元杂环亚烷基、4～7元杂环基和保护4～7元杂环基的一个或多个基团取代；
(i2)R8与P8、R8结合的碳原子和P8结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选与饱和碳环或芳香环缩合，该4～7元饱和杂环任选被一个或多个卤素、氧代、一个或多个C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C3～C8螺环烷基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、4～8元环状氨基(该环状氨基任选被一个或多个卤素取代)、或OS8取代，S8是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6羟基烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、4～7元杂环基、C7～C14芳烷基(该芳烷基任选被一个或多个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、或C1～C6卤烷氧基取代)、5～10元杂芳基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基；或
(i3)R8与Q8、以及R8和Q8结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R8和P8形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P8是氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C2～C6烯基、C3～C8环烷基、4～7元杂环基、4～7元杂环基C1～C6烷基、C6～C10芳基、C7～C14芳烷基、5～10元杂芳基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R8和Q8形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q8是氢或C1～C6烷基，
R9在R1和R9形成二价基团之外的情况下，是以下(j1)～(j3)的任意一个，
(j1)R9是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷氧基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷氧基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(j2)R9与P9、R9结合的碳原子和P9结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或
(j3)R9与Q9、以及R9和Q9结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环，其各自任选被一个或多个卤素、或一个或多个C1～C6烷基取代；
在R9和P9形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P9是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R9和Q9形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q9是氢或C1～C6烷基，
R10是以下(k1)～(k3)的任意一个，
(k1)R10是C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(k2)R10与P10、R10结合的碳原子和P10结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或
(k3)R10与Q10、以及R10和Q10它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；
在R10和P10形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P10是氢或C1～C6烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R10和Q10形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q10是氢或C1～C6烷基，并且
L11是单键，或-CHM11-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，此处n和m分别独立地是1或2，
R11在R2和R11形成二价基团之外的情况下，是以下(l1)～(l5)的任意一个，
(l1)R11是氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、N-C1～C6烷基-N-C2～C6烯基氨基、或4～8元环状氨基)、或C3～C8环烷基，其各自任选被独立地选自卤素、氧代、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、4～7元杂环基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)和C1～C6烷基磺酰基的一个或多个基团取代；
(l2)R11是包括1～4个氨基酸残基的肽链；
(l3)R11与P11、R11结合的碳原子和P11结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；
(l4)R11与Q11、以及R11和Q11结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或
(l5)R11与M11、R11结合的碳原子和M11结合的碳原子一起形成3～8元脂环；
在R11和P11形成4～7元饱和杂环之外的情况下，P11是氢、C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，该C1～C6烷基任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1～C6烷基氨基、二C1～C6烷基氨基、或4～8元环状氨基)的一个或多个基团取代，
在R11和Q11形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下，Q11是氢或C1～C6烷基，
在R11和M11形成3～8元脂环之外的情况下，M11是氢，
P1～P11的至少3个不是氢。
2.权利要求1所述的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
(a)R4与P5一起形成二价基团，该二价基团是*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-C3～C8环亚烷基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-O-C3～C6亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-CO-NRD-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-NRD-CO-C1～C3亚烷基-#、或*-C1～C3亚烷基-3～7元亚杂环基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RD是氢或甲基，
*意味着与R4结合的碳原子的结合点，
#意味着与P5结合的氮原子的结合点，
或
(b)P4与P5一起形成二价基团，该二价基团是C3～C8亚烷基或C3～C8亚烯基，其各自任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，
或
(c)P5是C3～C6烷基、C1～C6卤烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C1～C6氨基烷基。
3.权利要求1或2所述的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
R4与P5一起形成二价基团，由式(1)表示的环状化合物中的部分结构*-CR4Q4-CO-NP5-*由下述式表示：
式中：
Y11是氢、C1～C6烷基、或卤素，
Y12是氢、C1～C6烷基、或卤素，
Y13是氢、C1～C6烷基、或卤素，或
Y13与Y15一起形成C3～C8亚烷基或-O-，
Y14是氢或C1～C6烷基，
Y15在Y13和Y15形成C3～C8亚烷基或-O-之外的情况下，是氢、C1～C6烷基、或卤素，
Y16是氢或C1～C6烷基，
Y17是氢或C1～C6烷基，
Y18是氢或C1～C6烷基，
RD是氢或C1～C6烷基，
n是0、1、或2，
m是0、1、或2，
*意味着与相邻的原子的结合点。
4.权利要求1～3的任一项所述的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
R1与R5一起形成二价基团，该二价基团是*-C1～C8亚烷基-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C8亚烷基-O-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、*-C2～C8亚烯基-O-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#、或*-C2～C8亚烯基-C6～C10亚芳基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，
*意味着与R1结合的碳原子的结合点，
#意味着与R5结合的碳原子的结合点。
5.权利要求1～3的任一项所述的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
R1与R9一起形成二价基团，该二价基团是*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、或*-C1～C3亚烷基-O-C1～C8亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C3～C8螺环烷基和4～10元螺杂环基的一个或多个基团取代，
*意味着与R1结合的碳原子的结合点，
#意味着与R9结合的碳原子的结合点。
6.权利要求1～5的任一项所述的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
R2与R11一起形成二价基团，该二价基团是*-C3～C8亚烷基-NRC-#、或*-C3～C8亚烯基-NRC-#，其各自任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C3～C8螺环烷基和4～10元螺杂环基的一个或多个基团取代，RC是氢或甲基，
*意味着与R2结合的碳原子的结合点，
#意味着与R11结合的碳原子的结合点。
7.权利要求2～6的任一项所述的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
L1是单键、-CH2-、或-CH2-S-CH2-，和/或
在R1与R5一起形成二价基团之外的情况下，和R1与R9一起形成二价基团之外的情况下，R1是任选被二C1～C6烷基氨基羰基取代的C1～C7烷基；C1～C6卤烷基；C1～C6羟基烷基；C2～C7烯基；C2～C6炔基；任选被一个或多个卤素取代的C1～C6烷氧基C1～C6烷基；C2～C6烯基氧基C1～C6烷基；C1～C6烷基硫基C1～C6烷基；任选被一个或多个卤素、C1～C6烷基、或氰基取代的C7～C14芳烷基；5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；C3～C8环烷基C1～C6烷基；或C3～C8环烷氧基C1～C6烷基，和/或
R1和P1与P1结合的氮原子和R1结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，和/或
P1是氢或C1～C6烷基，和/或
Q1是氢或甲基，和/或
在R2与R11一起形成二价基团之外的情况下，R2是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6卤烷基、C1～C6羟基烷基、任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或4～7元杂环基，和/或
P2是氢，和/或
Q2是氢，和/或
R3是氢、C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，和/或
R3和P3与P3结合的氮原子和R3结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选被一个或多个C1～C6烷基、或C1～C6烷氧基取代，和/或
R3和Q3与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环，和/或
P3是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6氰基烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8环烷基、或C1～C6烷氧基C1～C6烷基，和/或
Q3是氢、或甲基，和/或
在R4与P5一起形成二价基团之外的情况下，R4是氢、C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6烯基氧基C1～C6烷基、或C1～C6羧基烷基，和/或
R4和P4与P4结合的氮原子和R4结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选被C1～C6烷基取代，和/或
在P4与P5一起形成二价基团之外的情况下，P4是C1～C6烷基或C1～C6烯基，和/或
Q4是氢，和/或
在R5与R1一起形成二价基团之外的情况下，R5是C2～C6炔基；C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基C1～C6烷基；任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基和C2～C6烯基氧基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷氧基C1～C6烷基；或C1～C6烷氧基C1～C6烷基，和/或
Q5是氢，和/或
R6是氢或C1～C6烷基，和/或
R6和P6与P6结合的氮原子和R6结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，和/或
P6是C1～C6烷基，和/或
Q6是氢，和/或
R7是任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；或任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C1～C6烷氧基和C3～C8环烷基的一个或多个基团取代的5～10元杂芳基C1～C6烷基，和/或
P7是氢，和/或
Q7是氢，和/或
R8是氢、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基，和/或
R8和P8与P8结合的氮原子和R8结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环任选与3～8元饱和碳环缩合，该4～7元饱和杂环任选被一个或多个卤素；一个或多个C1～C6烷基；C1～C6卤烷基；羟基；4～7元杂环基氧基；氧代；C1～C6烷氧基；C3～C8环烷基C1～C6烷氧基；C1～C6卤烷氧基；任选被一个或多个卤素取代的4～8元环状氨基；C3～C8螺环烷基；或C3～C8环烷氧基取代，和/或
P8是氢或C1～C6烷基，和/或
Q8是氢或甲基，和/或
在R9与R1一起形成二价基团之外的情况下，R9是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6烯基氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，和/或
R9和Q9与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环，该3～8元脂环或4～7元饱和杂环任选被一个或多个卤素、或一个或多个C1～C6烷基取代，和/或
P9是氢或C1～C6烷基，和/或
Q9是氢或甲基，和/或
R10是C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、或C3～C8环烷基C1～C6烷基，和/或
P10是氢或C1～C6烷基，和/或
Q10是氢或甲基，和/或
L11是-CH2-、或-CH2-S-CH2-，和/或
在R11与R2一起形成二价基团之外的情况下，R11是C1～C6烷基；二C1～C6烷基氨基羰基；N-C1～C6烷基-N-C2～C6烯基氨基羰基；N-C1～C6烷基-N-C1～C6烷氧基C1～C6烷基氨基羰基；任选被一个或多个C1～C6烷基、或4～7元杂环基取代的环状氨基羰基；或C3～C8环烷基，和/或
R11和P11与P11结合的氮原子和R11结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环，和/或
P11是氢、C1～C6烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、或C7～C14芳烷基，和/或
Q11是氢，和/或
P1～P11的至少4个、5个、或6个不是氢。
8.药物组合物，其包括权利要求1～7的任一项所述的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
9.用于选择性抑制受试者中的KRAS的药物组合物，其包括权利要求1～7的任一项所述的环状化合物、或其盐或它们的溶剂化物。
10.由下述式(2)表示的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物：
式中，
A1是氢、氨基的保护基、任意氨基酸残基、或任意肽残基，
A2是羟基、-O-羧基的保护基、任选加载于固相合成用树脂的任意氨基酸残基、任选加载于固相合成用树脂的任意肽残基、或固相合成用树脂，
此处，A1和A2是氨基酸残基和/或肽残基时，A1和A2任选地连接，
R12和P13一起形成选自C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、C3～C8环亚烷基、3～7元亚杂环基、C6～C10亚芳基、-CO-NRF-、-NRF-CO-和它们2个以上组合的二价基团，此处构成该二价基团的一个或多个碳原子任选被独立地选自N、O和S的一个或多个杂原子取代，该二价基团任选被独立地选自卤素和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，该二价基团中的2个不同碳原子任选用C1～C6亚烷基交联，RF是氢或C1～C6烷基，
P12是C1～C6烷基，
Q12是氢或C1～C6烷基，
R13是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、C3～C8环烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C6～C10芳基氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷氧基C1～C6烷基、或5～10元杂芳基C1～C6烷基，其各自任选被独立地选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C6卤烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基氧基、C1～C6卤烷氧基、氰基、C1～C6烷基磺酰基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代，
Q13是氢或C1～C6烷基，
R14是氢或C1～C6烷基，
P14是C1～C6烷基，
Q14是氢或C1～C6烷基。
11.权利要求10所述的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
R12与P13一起形成二价基团，该二价基团是*-C3～C8亚烷基-#、*-C3～C8亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-C3～C8环亚烷基-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-O-C3～C6亚烯基-#、*-C1～C3亚烷基-CO-NRF-C1～C3亚烷基-#、*-C1～C3亚烷基-NRF-CO-C1～C3亚烷基-#、或*-C1～C3亚烷基-3～7元亚杂环基-C1～C3亚烷基-#，其各自任选被独立地选自卤素、和C1～C6烷基的一个或多个基团取代，RF是氢或甲基，
*意味着与R12结合的碳原子的结合点，
#意味着与P13结合的氮原子的结合点。
12.权利要求10或11所述的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
P12是甲基，和/或
Q12是氢，和/或
R13是C2～C6炔基；C2～C6烯基氧基羰基C1～C6烷基；C3～C8环烷基；任选被一个或多个卤素取代的C3～C8环烷基C1～C6烷基；任选被独立地选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤烷基、C1～C6卤烷氧基、C2～C6烯基氧基、C2～C6烯基、C3～C8环烷基和C1～C6烷基羰基的一个或多个基团取代的C7～C14芳烷基；5～10元杂芳基C1～C6烷基；C3～C8环烷氧基C1～C6烷基；或C1～C6烷氧基C1～C6烷基，和/或
Q13是氢，和/或
R14是氢，和/或
P14是甲基，和/或
Q14是氢。
13.权利要求10～12的任一项所述的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
A1是选自Fmoc、Boc、Cbz、Alloc、三氟乙酰基、五氟丙酰基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基和2，4-二硝基苯磺酰基的氨基的保护基，和/或
A2是羟基；羧基的保护基选自甲基、乙基、t-Bu基、苄基、三苯甲基、枯基、甲氧基三苯甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2，2，2-三氯乙基和烯丙基的-O-羧基的保护基；加载于固相合成用树脂的氨基酸残基；或加载于固相合成用树脂的肽残基。
14.权利要求10～12的任一项所述的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，A1是任意氨基酸残基和/或任意肽残基，并且A2是任意氨基酸残基和/或任意肽残基。
15.权利要求14的任一项所述的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，A1与A2连接。
16.权利要求10～15的任一项所述的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其对KRAS具有高选择性。
17.权利要求10～16的任一项所述的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，R12和P13一起形成的二价基团与KRAS的His95相互作用。
18.权利要求10～16的任一项所述的寡肽化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，KRAS抑制活性是NRAS抑制活性和HRAS抑制活性的3倍以上。
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