JP2000159795A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規ペプチドおよびその用途の提供。 【解決手段】本発明は、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白
質がリガンドとして認識する新規ペプチドに関する。本
発明のペプチドは、組換え型レセプター蛋白質の発現
系を用いたレセプター結合アッセイ系の開発と医薬品候
補化合物のスクリーニング、中枢機能調節剤、循環機
能調節剤、心臓機能調節剤、免疫機能調節剤、消化器機
能調節剤、代謝機能調節剤または生殖器機能調節剤など
の医薬の開発等に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、オ−ファンＧ蛋白
質共役型レセプター蛋白質であるＡＰＪに対するリガン
ド活性を有する新規ペプチドおよびその用途などに関す
る。

【０００２】

【従来の技術】多くのホルモンや神経伝達物質は細胞膜
に存在する特異的なレセプターを通じて生体の機能を調
節している。これらのレセプターの多くは共役している
guanine nucleotide-binding protein（以下、Ｇ蛋白
質と略称する場合がある）の活性化を通じて細胞内のシ
グナル伝達を行い、また７個の膜貫通領域を有する共通
した構造をもっていることから、Ｇ蛋白質共役型レセプ
ターあるいは７回膜貫通型レセプターと総称される。こ
のようなホルモンや神経伝達物質とＧ蛋白質共役型レセ
プターとの相互作用を通じて生体のホメオスタシスの維
持、生殖、個体の発達、代謝、成長、神経系、循環器
系、免疫系、消化器系、代謝系の調節などの生体にとっ
て重要な機能調節が行われている。このように生体機能
の調節には様々なホルモンや神経伝達物質に対するレセ
プター蛋白質が存在し、その機能調節に重要な役割を果
たしていることがわかっているが、未知の作用物質（ホ
ルモンや神経伝達物質など）およびそれに対するレセプ
ターが存在するかどうかについては未だ不明なことが多
い。

【０００３】近年、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質が
その構造の一部にアミノ酸配列の類似性を示すことを利
用して、ポリメラーゼ・チェーン・リアクション(Polym
erase Chain Reaction：以下、ＰＣＲと略称する）法に
よって新規レセプター蛋白質をコードするＤＮＡを探索
する方法が行われるようになり、数多くの、リガンドが
不明ないわゆるオーファンＧ蛋白質共役型レセプター蛋
白質がクローニングされている(Libert, F., et al. Sc
ience, 244, 569-572, 1989, Welch, S.K., etal., Bio
chem. Biophys. Res. Commun., 209, 606-613, 1995, M
archese, A.,et al., Genomics, 23, 609-618, 1994, M
archese, A., Genomics, 29, 335-344, 1995)。また、
ゲノムＤＮＡあるいはｃＤＮＡのランダムな配列決定に
よっても、新規Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質が次々
と見出されている(Nomura, N.,et al., DNA Research 1
巻、27-35頁、1994年）。これらのオーファンＧ蛋白質
共役型レセプター蛋白質のリガンドを決定する一般的な
手段としては、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の一次
構造上の類似性から推定するしかなかった。しかし、多
くのオーファンＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質は既知
のレセプターとのホモロジーが低いものが多く、実際は
既知リガンドのレセプターサブタイプである場合を除い
ては一次構造上の類似性だけでそのリガンドを推定する
ことは困難であった。一方、遺伝子解析から多くのオー
ファンＧ蛋白質共役型レセプターがみつかっていること
から対応する未知のリガンドがまだ数多く存在している
ことが推定されているが、これまで実際にオーファンＧ
蛋白質共役型レセプターのリガンドを同定した例は数少
ない。

【０００４】最近、動物細胞にオーファンＧ蛋白質共役
型レセプター蛋白質をコードするｃＤＮＡを導入し、新
規オピオイドペプチドを探索した例が報告されている
（Reinsheid, R. K. et al. , Science、270巻、792-79
4頁、1995年、Menular, J.-C.,et al. , Nature 377
巻、532-535頁、1995年）。しかしこの場合は既知Ｇ蛋
白質共役型レセプター蛋白質との類似性や組織分布か
ら、容易にリガンドはオピオイドペプチドのファミリー
に属することが予想されていた。オピオイドレセプター
を介して生体に作用する物質の研究・開発の歴史は長
く、種々のアンタゴニスト・アゴニストが開発されてい
た。そこで人為的に合成した化合物群の中からこの受容
体に対するアゴニストを見出し、それをプローブとして
受容体ｃＤＮＡ導入細胞における受容体の発現を検証し
た後に、アゴニストと同じ様な細胞内情報伝達系の活性
化物質を探索し、これを精製し、リガンドの構造を決定
している。またカタツムリのオーファンＧ蛋白質共役型
レセプター（ＧＲＬ１０４）をコードするｃＤＮＡをＣ
ＨＯ細胞に導入してレセプター発現細胞での特異的な細
胞内遊離カルシウム濃度の上昇を指標として新規生理活
性ペプチドを同定した例が報告されているが（Ｃｏｘ，
Ｋ．Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ．， １７（４）， １１９７−１２０５， １９
９７）、この新規生理活性ペプチドは既知のleucokinin
と高い相同性を有し、ＧＲＬ１０４は既知のleucokinin
との反応性もあった。このようにオーファンＧ蛋白質共
役型レセプター蛋白質の中でリガンドがおおよそ推定さ
れうるものはほとんどなく、特に、既知のＧ蛋白質共役
型レセプター蛋白質ファミリーと類似性が低い場合、リ
ガンドに関する情報はほとんどなく、リガンドを推定す
ることは困難であった。オーファンＧ蛋白質共役型レセ
プターとして報告されているものの一つにＡＰＪがある
(O'Dowd, B.F., et al., Gene, 436, 355-359, 1993)。
ＡＰＪはアンギオテンシンレセプター（ＡＴ１）と低い
ホモロジーがある。ＡＰＪに対する天然のリガンドおよ
びその部分ペプチドは、 ＷＯ ９９／３３９７６号（特
願平１０−２２０８５３号）に記載されているが、天然
型のリガンドに人工的に修飾を加えた修飾体（例えば天
然型のリガンドの１個ないし数個の構成アミノ酸を他の
アミノ酸で置換したもの、天然型のリガンドの１個ない
し数個の構成アミノ酸の側鎖を適当な置換基で置換した
ものなど）については、全く知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】中枢神経系、循環器
系、生殖器系、免疫系、消化器等で発現しているオーフ
ァンＧ蛋白質共役型レセプターであるＡＰＪに対する天
然型のリガンドに人工的に修飾を加えたペプチドは、天
然型のリガントに比べ、医薬などとしてより有用である
と考えられるが、これまでに天然型のリガンドに比べ、
医薬などとしてより有用なペプチドの構造および機能に
ついては明らかにされていない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題に基づいて、該天然型リガンドの修飾体であるペプチ
ドと上記レセプター蛋白質との結合性の変化を指標と
し、種々の新規ペプチドを合成し、天然型リガンドの活
性部位を予想・特定することにより、医薬としてより有
用な天然型リガンドの修飾体を見いだした。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）式 Ｘ¹−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｘ²−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−
Ｘ³−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ⁴−Ｘ⁵ ［式中、Ｘ¹は水素原子またはそれぞれ同一または異な
って側鎖が置換されていてもよい１ないし２５個のアミ
ノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖を示し、Ｘ
²は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基を示
し、Ｘ³は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残
基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基ま
たは側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を
示し、Ｘ⁴は結合手または側鎖が置換されていてもよい
中性または芳香性アミノ酸残基を示し、 Ｘ⁵は側鎖が
置換されていてもよいアミノ酸残基またはそのＣ末端カ
ルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に
還元されたアミノ酸誘導体、水酸基または側鎖が置
換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されてい
てもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖また
はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基また
はホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、式中
の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ま
たは−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置
換されていてもよい。但し、Ｘ²がＬｅｕを、Ｘ³がＬｙ
ｓを、Ｘ⁴がＭｅｔを示し、かつＸ⁵がＰｒｏまたは
Ｐｒｏ−Ｐｈｅを示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−が無置換の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−を、−Ｓｅ
ｒ−Ｈｉｓ−が無置換の−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−を、かつ−
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−が無置換の−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−を示す
場合を除く。］で表されるペプチドまたはそのエステル
（以下、本発明のペプチドと略記する場合がある）また
はそれらの塩、（２）Ｘ¹が側鎖が置換されていてもよ
いアミノ酸残基である上記（１）記載のペプチドまたは
そのエステルまたはそれらの塩、（３）Ｘ¹が置換され
ていてもよいｐＧｌｕまたは側鎖が置換されていてもよ
いＧｌｎである上記（１）記載のペプチドまたはそのエ
ステルまたはそれらの塩、（４）Ｘ¹が 式 Ｙ¹−Ｙ
²（式中、Ｙ¹はそれぞれ同一または異なって側鎖が置換
されていてもよい１ないし１７個のアミノ酸からなるア
ミノ酸残基またはペプチド鎖を示し、Ｙ²はそれぞれ同
一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ないし
８個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖
を示す）で表される上記（１）記載のペプチドまたはそ
のエステルまたはそれらの塩、（５）Ｙ²が 式 Ｂ¹
−Ｂ²−Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、Ｂ¹ない
しＢ⁸はそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されて
いてもよいアミノ酸残基を示す）、 式 Ｂ²−Ｂ³−Ｂ
⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は上記と同意義
を示す）、 式 Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式
中、各記号は上記と同意義を示す）、 式 Ｂ⁴−Ｂ⁵−
Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は上記と同意義を示
す）、 式 Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は上記
と同意義を示す）、 式 Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記
号は上記と同意義を示す）、 式 Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各
記号は上記と同意義を示す）または 式 Ｂ⁸（式中、
Ｂ⁸は上記と同意義を示す）で表されるペプチド鎖であ
る上記（４）記載のペプチドまたはそのエステルまたは
それらの塩、（６）Ｂ¹が側鎖が置換されていてもよい
中性アミノ酸残基である上記（５）記載のペプチドまた
はそのエステルまたはそれらの塩、（７）Ｂ¹が置換さ
れていてもよいＧｌｙである上記（６）記載のぺプチド
またはそのエステルまたはそれらの塩、（８）Ｂ²、Ｂ³
およびＢ⁴がそれぞれ同一または異なって側鎖が置換さ
れていてもよい塩基性アミノ酸残基である上記（５）記
載のペプチドまたはそのエステルまたはそれらの塩、
（９）Ｂ⁵が芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基であ
る上記（５）記載のペプチドまたはそのエステルまたは
それらの塩、（１０）Ｂ⁶およびＢ⁷がそれぞれ同一また
は異なって側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸
残基である上記（５）記載のペプチドまたはそのエステ
ルまたはそれらの塩、（１１）Ｂ⁸が側鎖が置換されて
いてもよいＧｌｎである上記（５）記載のペプチド、
（１２）Ｙ¹が(a) 式 Ａ¹−Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−
Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵
−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、Ａ¹ないしＡ¹⁷はそれぞれ同一ま
たは異なって側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基
を示す）、(b) 式Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸
−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−
Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、（c） 式
Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ
¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前
記と同意義を示す）、(d) 式 Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸
−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−
Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、(e) 式
Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−
Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義
を示す）、(f) 式 Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−
Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は
前記と同意義を示す）、(g) 式 Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−
Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各
記号は前記と同意義を示す）、(h) 式Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−
Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各
記号は前記と同意義を示す）、(i) 式 Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹
−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号
は前記と同意義を示す）、(j) 式 Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−
Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と
同意義を示す）、(k) 式Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵
−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(l) 式 Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、
各記号は前記と同意義を示す）、(m) 式 Ａ¹³−Ａ¹⁴−
Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示
す）、(n) 式 Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号
は前記と同意義を示す）、(o) 式 Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ
¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、 (p) 式 Ａ
¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）または
(q) Ａ¹⁷（Ａ¹⁷は前記と同意義を示す）で表されるアミ
ノ酸残基またはペプチド鎖である上記（４）記載のペプ
チドまたはそのエステルまたはそれらの塩、

【０００８】（１３）Ａ¹が芳香性の側鎖を有するアミ
ノ酸残基である上記（１２）記載のアミノ酸残基または
ペプチドまたはそのエステルまたはそれらの塩、（１
４）Ａ²およびＡ³が側鎖が置換されていてもよい中性ア
ミノ酸残基である上記（１２）記載のペプチドまたはそ
のエステルまたはそれらの塩、（１５）Ａ⁴が側鎖が置
換されていてもよい中性または塩基性−Ｌ−アミノ酸残
基である上記（１２）記載のペプチドまたはそのエステ
ルまたはそれらの塩、（１６）Ａ⁵が側鎖が置換されて
いてもよいＰｒｏである上記（１２）記載のペプチドま
たはそのエステルまたはそれらの塩、（１７）Ａ⁶およ
びＡ⁹がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換され
ていてもよい塩基性アミノ酸残基である上記（１２）記
載のペプチドまたはそのエステルまたはそれらの塩、
（１８）Ａ⁷およびＡ¹⁰がそれぞれ同一または異なっ
て、ヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基または側
鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基である上記
（１２）記載のペプチドまたはそのエステルまたはそれ
らの塩、（１９）Ａ⁸がヒドロキシ基を側鎖に有するア
ミノ酸残基である上記（１２）記載のペプチドまたはそ
のエステルまたはそれらの塩、（２０）Ａ⁸がＳｅｒ、
ＰｒｏまたはＨｙｐである上記（１２）記載のペプチド
またはそのエステルまたはそれらの塩、（２１）Ａ¹⁰が
ヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基である上記
（１２）記載のペプチドまたはそのエステルまたはそれ
らの塩、（２２）Ａ¹¹ないしＡ¹⁴がそれぞれ同一または
異なって側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基
である上記（１２）記載のペプチドまたはそのエステル
またはそれらの塩、（２３）Ａ¹⁵が芳香族性の側鎖を有
するアミノ酸残基である上記（１２）記載のペプチドま
たはそのエステルまたはそれらの塩、（２４）Ａ¹⁵がTr
pである上記（２３）記載のペプチドまたはそのエステ
ルまたはそれらの塩、（２５）Ａ¹⁶およびＡ¹⁷がそれぞ
れ同一または異なって側鎖が置換されていてもよい中性
アミノ酸残基である上記（１２）記載のアミノ酸残基ま
たはペプチドまたはそのエステルまたはそれらの塩、
（２６）上記（１）記載のペプチドまたはそのエステル
またはその塩を含有してなる医薬、（２７）中枢神経機
能調節剤、循環機能調節剤、心臓機能調節剤、免疫機能
調節剤、消化器機能調節剤、代謝機能調節剤または生殖
器機能調節剤である上記（２６）記載の医薬、および
（２８）配列番号：２６で表されるアミノ酸配列を含有
する蛋白質またはその塩の作用剤である上記（２６）記
載の医薬などに関する。さらに、本発明は、（２９）痴
呆、鬱病、多動児（微細脳障害）症候群、意識障害、不
安障害、精神分裂症、恐怖症、成長ホルモン分泌障害、
過食症、多食症、高コレステロール血症、高グリセリド
血症、高脂血症、高プロラクチン血症、糖尿病、癌、膵
炎、腎疾患、ターナー症候群、神経症、リウマチ関節
炎、脊髄損傷、一過性脳虚血発作、筋萎縮性側索硬化
症、急性心筋梗塞、脊髄小脳変性症、骨折、創傷、アト
ピー性皮膚炎、骨粗鬆症、喘息、てんかん、不妊症、動
脈硬化、肺気腫、肺水腫、乳汁分泌不全またはエイズな
どの疾病の治療・予防剤である上記（２６）項記載の医
薬などを提供するものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明においてアミノ酸残基と
は、アミノ酸が水分子を失ってペプチド結合を形成し、
タンパク質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もし
くはＣ末端以外部分の構造をいう。例えば、α−アミノ
酸残基とはα−アミノ酸（H₂NC(R⁰)(R¹)COOH：R⁰および
R¹はそれぞれ同一または異なって、任意の置換基を示
す）が水分子を失ってペプチド結合を形成し、タンパク
質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ末
端以外部分の-NHC(R⁰)(R¹)CO-の構造をいう。一方、Ｎ
末端のアミノ酸残基はH₂NC(R⁰)(R¹)CO-、Ｃ末端のアミ
ノ酸残基は-NHC(R⁰)(R¹)COOHで示される。また、β−ア
ミノ酸（H₂NC(R⁰)(R¹)C(R²)(R³)COOH： Ｒ⁰、R¹、R²お
よびR³はそれぞれ同一または異なって、任意の置換基を
示す）が水分子を失ってペプチド結合を形成しタンパク
質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ末
端以外部分の-NHC(R⁰)(R¹)C(R²)(R³)CO-の構造をいう。
一方、Ｎ末端のアミノ酸残基はH₂NC(R⁰)(R¹)C(R²)(R³)C
O-、Ｃ末端のアミノ酸残基は-NHC(R⁰)(R ¹)C(R²)(R³)COO
Hで示される。また、γ−アミノ酸（H₂NC(R⁰)(R¹)C(R²)
(R³)C(R⁴)(R⁵)COOH ： R⁰、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は
それぞれ同一または異なって、任意の置換基を示す）が
水分子を失ってペプチド結合を形成しタンパク質やペプ
チド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ末端以外部
分の-NHC(R⁰)(R¹)C(R²)(R³)C(R⁴)(R⁵)CO-の構造をい
う。一方、Ｎ末端のアミノ酸残基はH₂NC(R⁰)(R¹)C(R²)
(R³)C(R⁴)(R⁵)CO-、Ｃ末端のアミノ酸残基は-NHC(R⁰)(R
¹)C(R²)(R³)C(R⁴)(R⁵)COOHで示される。さらに、ε−ア
ミノ酸（ H₂NC(R⁰)(R¹)C(R²)(R³)C(R⁴)(R⁵) C(R⁶)(R⁷)C
(R⁸)(R⁹)COOH： R⁰、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸
およびR⁹はそれぞれ同一または異なって、任意の置換基
を示す）が水分子を失ってペプチド結合を形成しタンパ
ク質やペプチド中に取り込まれた時のＮ末端もしくはＣ
末端以外部分の-NHC(R⁰)(R¹)C(R²)(R³)C(R⁴)(R⁵) C(R⁶)
(R⁷)C(R⁸)(R⁹)CO-の構造をいう。一方、Ｎ末端のアミノ
酸残基はH₂NC(R⁰)(R¹)C(R²)(R³)C(R⁴)(R⁵) C(R⁶)(R⁷)C
(R⁸)(R⁹)CO-、Ｃ末端のアミノ酸残基は-NHC(R⁰)(R¹)C(R
²)(R³)C(R⁴)(R⁵) C(R⁶)(R⁷)C(R⁸)(R⁹)COOHで示される。

【００１０】本明細書において、アミノ酸としては、天
然または非天然のアミノ酸であって、Ｄ−体またはＬ−
体のいずれでもよく、α−、β−、γ−、ε−型のいず
れのものでもよい。α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−
アミノ酸、ε−アミノ酸の側鎖を形成する基としては、
例えば(1)Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど、
好ましくはＣ_1-3アルキルなど）、(2)シアノ基、(3)ハ
ロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(4)
ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル基（例、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチルなど）、(5)Ｃ_1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど、好ま
しくはＣ_1-3アルコキシなど）、(6)Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルなど、好ましくはＣ_1-3アルコキシ−カル
ボニルなど）、(7)Ｃ_1-4アシル基（例、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルなどのホルミルおよびＣ
_2-4アルカノイルなど）、(8)ヒドロキシ基、(9)式：−
Ｓ(Ｏ)ａ−Ｒ²¹（式中、ａは０〜２の整数を、Ｒ²¹はＣ
_1-6アルキル（具体例は、上記と同様のものが挙げられ
る）を示す）で表わされる基（例、メチルチオ、メタン
スルフィニル、メタンスルホニル、エチルチオ、エタン
スルフィニル、エタンスルホニルなど）、(10)ベンジル
オキシカルボニル、(11)トシル基、(12)カルバモイル
基、(13)メルカプト基、(14)アミノ基、(15)スルホ基、
(16)ホスホノ基、(17)ホスホ基、（18）カルボキシル
基、（19）テトラゾリル基、(20)アミノ−Ｃ_1-6アルキ
ル基（例、アミノメチル、アミノエチルなど）、(21)ア
ミノアリル基、(22)チアゾリル基、(23)チエニル基、(2
4)オキサゾリル基、(25)フリル基、(26)ピラニル基、(2
7)ピリジル基、(28)ピラジル基、(29)ピラジニル基、(3
0)ピリミジニル基、(31)ピリダジニル基、(32)インドリ
ル基、(33)インドジニル基、(34)イソインドリル基、(3
5)ピロリル基、（36）イミダゾリル基、(37)イソチアゾ
リル基、(38)ピラゾリル基、(39)クロメニル基、(40)プ
リニル基、(41)キノリジニル基、(42)キノリル基、(43)
イソキノリル基、(44)キナゾリニル基、(45)キノキサリ
ニル基、(46)シンノリニル基、(47)モルホリニル基、(4
8)ベンゾチエニル基、(49)ベンゾフラニル基、（50）ベ
ンズイミダソリル、(51)ベンズイミダゾリル基、(52)Ｃ
_3-8シクロアルキル基、 (53)上記(2)、(3)、(5)から（1
7)、(20)から(52)に記載の置換基で置換されたＣ_1-4ア
ルキル基、(54)上記(2)、(3)、(5)から（17)、(20)から
(52)に記載の置換基で置換されたホルミル、Ｃ_2-4アル
カノイルなどのＣ_1-4アシル基、(55)上記(1)から(52)の
記載の置換基で置換されたフェニルなどのＣ_6-10アリー
ル基（メシチル、トリル、キシリル、スチレニルな
ど）、(56) 上記(1)から(52)の記載の置換基で置換され
たベンジルなどのＣ_7-15アラルキル基（メチルベンジ
ル、メトキシベンジルなど）、(57)Ｃ_7-15アラルキル基
(ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメ
チルなど)、(58)Ｃ_6-10アリール基（フェニル、ナフチ
ル、インデニルなど）、および(59)水素原子などがあげ
られる。

【００１１】また、アミノ酸残基を形成する側鎖と窒素
原子が結合し、環を形成してもよく（例、プロリンな
ど）、２つの側鎖が結合し環を形成してもよい（例、３
−アミノノルボルナンカルボン酸など）。

【００１２】α−アミノ酸の例としては、例えば、グリ
シン，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシン，セ
リン，スレオニン，システイン，メチオニン，アスパラ
ギン酸，グルタミン酸，リジン，アルギニン，フェニル
アラニン，チロシン，ヒスチジン，トリプトファン，ア
スパラギン、グルタミン、プロリン，ピペコリン酸、ノ
ルロイシン，γ−メチルロイシン，tert-ロイシン，ノ
ルバリン，ホモアルギニン，ホモセリン，α−アミノイ
ソ酪酸，α−アミノ酪酸，オルニチン、α−アミノアジ
ピン酸、フェニルグリシン、チエニルグリシン、シクロ
ヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、チエニル
アラニン、ナフチルアラニン、ビフェニルアラニン、ｐ
−ホスホノメチルフェニルアラニン、オクタハイドロイ
ンドール−２−カルボン酸、Ｏ−ホスホチロシン、アダ
マンチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、ピリジル
アラニン、ピペリジルアラニン、ピラジルアラニン、キ
ノリルアラニン、チアゾリルアラニン、ホモシステイ
ン、ホモフェニルアラニン、シトルリン、ホモシトルリ
ン、オキシプロリン（ヒドロキシプロリン）、α、β−
ジアミノプロピオン酸、α、γ−ジアミノ酪酸、アミノ
マロン酸、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カル
ボン酸、ペニシラミン、シクロロイシン、2-アミノ-4-
ペンテン酸などがあげられる。β−アミノ酸の例として
は、例えば、β−アラニン、β−アミノ酪酸、イソアス
パラギン、3-アミノアジピン酸、3-アミノフェニルプロ
ピオン酸、3-アミノ2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸、3-
アミノノルボルナンカルボン酸、3-アミノビシクロヘプ
タンカルボン酸などがあげられる。γ−アミノ酸の例と
しては、例えば、γ-アミノ酪酸、イソグルタミン、ス
タチン、4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-シクロヘキシルペン
タン酸、4-アミノ-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンタン
酸、6-アミノペニシラン酸、3-アミノアダマンタン-1-
カルボン酸などがあげられる。ε−アミノ酸の例として
は、例えば、ε-アミノカプロン酸、4-アミノメチル-シ
クロヘキサンカルボン酸などがあげられる。該天然のア
ミノ酸としては、グリシン，アラニン，バリン，ロイシ
ン，イソロイシン，セリン，スレオニン，システイン，
シスチン，メチオニン，アスパラギン酸，グルタミン
酸，リジン，アルギニン，フェニルアラニン，チロシ
ン，ヒスチジン，トリプトファン，アスパラギン，グル
タミン，プロリン，オルニチン，シトルリンなどが挙げ
られる。非天然のアミノ酸としては、ノルロイシン，γ
−メチルロイシン，tert-ロイシン，ノルバリン，ホモ
アルギニン，ホモセリン，アミノイソ酪酸， アミノア
ジピン酸（例、α−アミノアジピン酸）、フェニルグリ
シン、チエニルグリシン、シクロヘキシルグリシン、ア
ミノ酪酸、β−アラニン、シクロヘキシルアラニン、チ
エニルアラニン、ナフチルアラニン、アダマンチルアラ
ニン、ベンゾチエニルアラニン、ピリジルアラニン、ピ
ペリジルアラニン、ピラジルアラニン、キノリルアラニ
ン、チアゾリルアラニン、イソアスパラギン、イソグル
タミン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、ホモ
シトルリン、オキシプロリン（ヒドロキシプロリン）、
ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、アミノ安息香
酸、前記天然アミノ酸、非天然アミノ酸のＮ-メチル化
体などが挙げられる。これらのアミノ酸残基の側鎖に置
換していてもよい置換基の例としては、(1)Ｃ_1-6アルキ
ル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど、好ましくはＣ_1-3アル
キルなど）、(2)シアノ基、(3)ハロゲン（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、(4)ヒドロキシ−Ｃ_1-6アル
キル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルな
ど）、(5)Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシなど、好ましくはＣ_1-3アルコキシ
など）、(6)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど、好ま
しくはＣ_1-3アルコキシ−カルボニルなど）、(7)Ｃ_1-4
アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなどのホルミルおよびＣ_2-4アルカノイルな
ど）、(8)ヒドロキシ基、(9)式：−Ｓ(Ｏ)ａ−Ｒ²¹（式
中、ａは０〜２の整数を、Ｒ²¹はＣ_1-6アルキル（具体
例は、上記と同様のものが挙げられる）を示す）で表わ
される基（例、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタ
ンスルホニル、エチルチオ、エタンスルフィニル、エタ
ンスルホニルなど）、(10)ベンジルオキシカルボニル、
(11)トシル基、(12)カルバモイル基、(13)メルカプト
基、(14)アミノ基、(15)スルホ基、(16)ホスホノ基、(1
7)ホスホ基、（18）カルボキシル基、（19）テトラゾリ
ル基、(20)アミノ−Ｃ_1-6アルキル基（例、アミノメチ
ル、アミノエチルなど）、(21)アミノアリル基、(22)チ
アゾリル基、(23)チエニル基、(24)オキサゾリル基、(2
5)フリル基、(26)ピラニル基、(27)ピリジル基、(28)ピ
ラジル基、(29)ピラジニル基、(30)ピリミジニル基、(3
1)ピリダジニル基、(32)インドリル基、(33)インドジニ
ル基、(34)イソインドリル基、(35)ピロリル基、（36）
イミダゾリル基、(37)イソチアゾリル基、(38)ピラゾリ
ル基、(39)クロメニル基、(40)プリニル基、(41)キノリ
ジニル基、(42)キノリル基、(43)イソキノリル基、(44)
キナゾリニル基、(45)キノキサリニル基、(46)シンノリ
ニル基、(47)モルホリニル基、(48)ベンゾチエニル基、
(49)ベンゾフラニル基、（50）ベンズイミダソリル、(5
1)ベンズイミダゾリル基、(52)Ｃ_3-8シクロアルキル
基、(53)オキソ基、(54)上記(2)、(3)、(5)から（19)、
(22)から(52)に記載の置換基で置換されたＣ_1-4アルキ
ル基、(55) 上記(2)、(3)、(5)から（19)、(22)から(5
2)に記載の置換基で置換されたホルミル、Ｃ_2-4アルカ
ノイルなどのＣ_1-4アシル基、(56)上記(1)から(52)の記
載の置換基で置換されたフェニルなどのＣ_6-10アリール
基（メシチル、トリル、キシリル、スチレニルなど）、
(57) 上記(1)から(52)の記載の置換基で置換されたベン
ジルなどのＣ_7-15アラルキル基（メチルベンジル、メト
キシベンジルなど）、(58)Ｃ_7-15アラルキル基(ベンジ
ル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルな
ど)、(59)Ｃ_6-10アリール基（フェニル、ナフチル、イ
ンデニルなど）などがあげられる。

【００１３】中性の置換基としては、(1)Ｃ_1-6アルキル
基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなど、好ましくはＣ_1-3アル
キルなど）、(2)シアノ基、(3)ハロゲン（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、(4)ヒドロキシ−Ｃ_1-6アル
キル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルな
ど）、(5)ヒドロキシ基、(6)カルバモイル基、(7)メル
カプト基、(8)式:−Ｓ(Ｏ)ａ−Ｒ²¹(式中の各記号は前
記と同意義)で表される基、（9）Ｃ_6-10アリール基（例
フェニル、ナフチル、インデニル、クロメニルなど）、
(10)チエニル基、(11)オキサゾリル基、(12)フリル基、
(13)インドリル基、(14)インドリジニル基、(15)イソイ
ンドリル基、(16)Ｃ_3-8シクロアルキル基、(17)オキソ
基、(18)上記(2),(3),(5)から(16)に記載の置換基で置
換されたＣ_1-6アルキル、(19) 上記(1)から(16)に記載
の置換基で置換されたフェニル、ナフチルなどのC_6-10
アリール基（メシチル、トリル、キシリル、スチレニル
など）、(20) 上記(1)から(16)に記載の置換基で置換さ
れたベンジルなどのC_7-15アラルキル基（メチルベンジ
ル、メトシキベンジルなど）などがあげられる。酸性の
置換基としては、それぞれカルボキシル基、スルホ基、
テトラゾリル基等で置換されたＣ_1-4アルキル基、フェ
ニル、ナフチルなどのC_6-10アリール基もしくはベンジ
ルなどのC_7-15アラルキル基、カルボキシル基などがあ
げられる。塩基性の置換基としては、(1)アミノ−Ｃ_1-6
アルキル基（アミノメチル、アミノエチルなど）、(2)
アミノアリル基、(3)ピリジル基、(4)ピラジル基、(5)
ピラジニル基、 (6)ピリダジニル基、（7）イミダゾリ
ル基、(8)ピラゾリル基、(9)ピラゾリル基、(10)モルホ
リニル基、(11)アミノ基、(12)上記(3)から(10)に記載
の置換基で置換されたC_1-4アルキル基、(13)上記(1)か
ら(11)に記載の置換基で置換されたベンジルなどのＣ
_7-15アラルキル基、(14)上記(1)から(11)に記載の置換
基で置換されたフェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリー
ル基などがあげられる。本明細書において、酸性アミノ
酸としては、具体的には、たとえば、側鎖にカルボキシ
ル基、スルホ基、テトラゾリル基のような酸性基を有す
るアミノ酸があげられる。その具体例としては、グルタ
ミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、システイ
ン酸、ホモシステイン酸、３−（５−テトラゾリル）ア
ラニン、２−アミノ−４−（５−テトラゾリル）酪酸な
どがあげられる。本明細書において、塩基性アミノ酸と
しては、たとえば、ヒスチジン、アルギニン、 オルチ
ニン、リジン、 ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪
酸、ホモアルギニンなどがあげられる。側鎖が置換され
た塩基性アミノ酸としては、具体的には、たとえば、Ｎ
^α−アセチルアルギニン、 Ｎ^ε−トシルアルギニン、
Ｎ^ε−アセチルリジン、Ｎ^ε−メチルリジン、Ｎ^ε−ト
シルリジンなどがあげられる。本明細書において、中性
アミノ酸としては、具体的には、たとえば、アラニン、
バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、アロイ
ソロイシン、ノルロイシン、ターシャリーロイシン、ガ
ンマメチルロイシン、プロリン、フェニルグリシン、フ
ェニルアラニン、グルタミン、アスパラギン、セリン、
スレオニン、グリシン、システイン、メチオニン、トリ
プトファン、オキシプロリン（ヒドロキシプロリン）、
シクロヘキシルアラニン、などのアミノ酸があげられ
る。側鎖が置換された中性アミノ酸としては、具体的に
は、たとえば、ビフェニルアラニンなどがあげられる。

【００１４】本明細書において、芳香族性の側鎖を有す
るアミノ酸残基としては、具体的には、たとえば、トリ
プトファン、フェニルアラニン、チロシン、１−ナフチ
ルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラ
ニン、ヒスチジン、ピリジルアラニン（２−ピリジルア
ラニン）、Ｏ−メチルチロシンなどがあげれらる。側鎖
が置換された芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基とし
ては、具体的には、たとえば、３−ヨウドチロシン、p-
ホスホノメチルフェニルアラニン、Ｏ−ホスホチロシン
などがあげられる。本明細書において、ヒドロキシ基を
側鎖に有るアミノ酸残基としては、例えば、セリン、ス
レオニン、チロシン、オキシプロリン（ヒドロキシプロ
リン）などがあげられる。本明細書におけるペプチドお
よびペプチド鎖はペプチド標記の慣例に従って左端がＮ
末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末
端）である。本発明のペプチドおよびペプチド鎖はＣ末
端が通常カルボキシル基（-COOH)またはカルボキシレー
ト(-COO^-)であるが、Ｃ末端がアミド（-CONH₂)またはエ
ステル(-COOR)であってもよい。エステルのＲとして
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルもしくはｎ−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-8シクロアルキル
基、フェニル、α−ナフチルなどのＣ_6-12アリール基、
ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルなどのフェニル
−Ｃ_1-2アルキル、もしくはα−ナフチルメチルなどの
α−ナフチル−Ｃ_1-2アルキルなどのＣ_7-14アラルキル
基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイル
オキシメチル基などが挙げられる。本発明のペプチドが
Ｃ末端以外にカルボキシル基またはカルボキシレートを
有している場合、それらの基がアミド化またはエステル
化されているものも本発明のポリペプチドに含まれる。
この時のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエ
ステルなどが用いられる。また、本発明のペプチドまた
はペプチド鎖には、Ｎ末端のアミノ酸残基のアミノ基が
置換基（例えば、ホルミル、アセチルなどのＣ_2-6ア
ルカノイル基、グアニジノアセチル、チエニルアクリリ
ル、ピリジルアセチルなどのＣ_1-8アシル基、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなどのＣ_1-6アルキル基、フェニル、ナフチルなど
Ｃ_6-10アリール基またはベンジル、フェネチルなどのＣ
_7-16アラルキル基、トシル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、式：−Ｓ（Ｏ）ａ−Ｒ²²（式中、ａは０〜
２の整数を、Ｒ²²はＣ_1-6アルキル（具体例は、上記と
同様のものがあげられる）を示す）で表される基（例、
メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、
エチルチオ、エタンスルフィニル、エタンスルホニルな
ど）、ｔ−ブトキシカルボニル基、Ｎ−９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基など）で置換されているも
の、生体内で切断されて生成するＮ末端のグルタミン残
基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の
側鎖上の置換基（例えば−ＯＨ、−ＳＨ、アミノ基、イ
ミダゾリル基、インドリル基、グアニジノ基など）が適
当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基などのＣ
_1-6アルカノイル基などのＣ_1-6アシル基など）で保護さ
れているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖タン
パク質などの複合タンパク質なども含まれる。

【００１５】上記の式Ｘ¹−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｘ²−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｘ³−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ⁴−Ｘ⁵
中、−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−
および−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は
置換されていてもよく、置換基としては、上記の置換基
などがあげられる。本明細書において、Ｘ¹は「水素原
子またはそれぞれ同一または異なって側鎖が置換されて
いてもよい１ないし２５個のアミノ酸からなるアミノ酸
残基またはペプチド鎖」を示す。該「側鎖が置換されて
いてもよい１ないし２５個のアミノ酸」における置換基
としては、例えば、上記の「アミノ酸残基の側鎖に置換
していてもよい置換基」と同様のものなどがあげられ
る。Ｘ¹が「側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残
基」を示すときの好ましい例としては、例えば、置換さ
れていてもよいピログルタミン酸または側鎖が置換され
ていてもよいグルタミンなどがあげられ、より好ましく
は、ピログルタミン酸またはグルタミンなどがあげられ
る。該「側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基」、
「置換されていてもよいピログルタミン酸」、「側鎖が
置換されていてもよいグルタミン」におけるアミノ酸残
基の置換基としては、例えば、上記の「アミノ酸残基の
側鎖に置換していてもよい置換基」と同様のものなどが
あげられる。また、「置換されていてもよいピログルタ
ミン酸」の好ましい置換基としては、ベンジルオキシカ
ルボニル基などがあげられる。Ｘ¹が「それぞれ同一ま
たは異なって側鎖が置換されていてもよい２ないし２５
個のアミノ酸からなるペプチド鎖」を示すときの具体例
としては、例えば、式Ｙ¹−Ｙ²（式中、Ｙ¹はそれぞれ
同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ない
し１７個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチ
ド鎖を示し、Ｙ²はそれぞれ同一または異なって側鎖が
置換されていてもよい１ないし８個のアミノ酸からなる
アミノ酸残基またはペプチド鎖を示す）で表されるペプ
チドなどがあげられる。

【００１６】上記Ｙ¹およびＹ²で表されるアミノ酸残基
またはペプチド鎖中のアミノ酸残基の側鎖の置換基とし
ては、例えば、上記の「アミノ酸残基の側鎖に置換して
いてもよい置換基」と同様のものなどがあげられる。上
記Ｙ¹としての具体例としては、例えば、(a) 式 Ａ¹−
Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹
−Ａ¹²−Ａ ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、Ａ¹な
いしＡ¹⁷はそれぞれ同一または異なって側鎖が置換され
ていてもよいアミノ酸残基を示す）、(b) 式 Ａ²−Ａ³
−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−
Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と
同意義を示す）、(c) 式 Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ
⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−
Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、(d) 式
Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ
¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同
意義を示す）、(e) 式 Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰
−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、
各記号は前記と同意義を示す）、(f) 式 Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸
−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−
Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、(g) 式
Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵
−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(h) 式 Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ
¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示
す）、(i) 式 Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ
¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示
す）、(j) 式 Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−
Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
(k) 式 Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ
¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、(l) 式 Ａ
¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前
記と同意義を示す）、(m) 式 Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶
−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、(n) 式
Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意
義を示す）、(0) 式 Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号
は前記と同意義を示す）、(p) 式 Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、
各記号は前記と同意義を示す）または(q) Ａ¹⁷（Ａ¹⁷は
前記と同意義を示す）で表されるアミノ酸残基またはペ
プチド鎖などがあげられる。

【００１７】上記Ａ¹は側鎖が置換されていてもよいア
ミノ酸残基を示すが、好ましくは、芳香性の側鎖を有す
るアミノ酸残基、より好ましくは、芳香性の側鎖を有す
るＬ−アミノ酸残基、さらに好ましくはＬ−チロシンな
どを示す。上記Ａ²およびＡ³はそれぞれ同一または異な
って、側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示す
が、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミ
ノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていてもよ
いＬ−中性アミノ酸残基、さらに好ましくはＡ²として
はＬ−ロイシンなど、Ａ³としてはＬ−バリンなどがあ
げられる。上記Ａ⁴は側鎖が置換されていてもよいアミ
ノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されていて
もよい中性または塩基性アミノ酸残基、より好ましく
は、側鎖が置換されていてもよいＬ−中性またはＬ−塩
基性アミノ酸残基、さらに好ましくはＬ-リジンまたは
Ｎ^ε−アセチルリジンなどを示す。上記Ａ⁵は側鎖が置
換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましく
は、側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、よ
り好ましくは、置換されていてもよいＬ-プロリン、さ
らに好ましくは、Ｌ-プロリンなどを示す。 上記Ａ⁶お
よびＡ⁹はそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換さ
れていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側
鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基、より好
ましくは、側鎖が置換されていてもよいＬ−塩基性アミ
ノ酸残基、さらに好ましくはＬ−アルギニンなどを示
す。上記Ａ⁷およびＡ¹⁰は、それぞれ同一または異なっ
て側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、
好ましくは、ヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基
または側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基な
どを示す。Ａ⁷としては、置換されていてもよいグリシ
ン、特にグリシンなどが好ましく用いられる。上記Ａ⁸
は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、
好ましくは、Ｌ-プロリンやヒドロキシ基を側鎖に有す
るアミノ酸残基、より好ましくは、Ｌ−セリン、Ｌ−プ
ロリンまたはオキシプロリン（ヒドロキシプロリン）な
どを示す。上記Ａ¹⁰として好ましくは、ヒドロキシ基を
側鎖に有するアミノ酸残基または側鎖が置換されていて
もよい中性アミノ酸残基、より好ましくはセリン、スレ
オニン、アスパラギンなどを示す。上記Ａ¹¹ないしＡ¹⁴
はそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていて
もよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換
されていてもよい中性アミノ酸残基、より好ましくは、
Ａ¹¹としてはグリシン、Ａ¹²としてはＬ-プロリン、Ａ
¹³としてはグリシン、Ａ¹⁴としてはＬ-アラニン、Ｌ-プ
ロリンなどがあげられる。上記Ａ¹⁵は側鎖が置換されて
いてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましくは、芳香族
性の側鎖を有するアミノ酸残基、より好ましくは、芳香
族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、さらに好ましく
はＬ−トリプトファンなどを示す。上記Ａ¹⁶は側鎖が置
換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ましく
は、側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基、よ
り好ましくは、カルバモイル基を持つ中性Ｌ−アミノ酸
残基、さらに好ましくはＬ-グルタミンを示す。カルバ
モイル基を持つ中性Ｌ−アミノ酸残基としては、例えば
Ｌ−グルタミン、Ｌ−アスパラギンなどがあげられる。
Ａ¹⁷は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示す
が、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミ
ノ酸残基、より好ましくは、グリシンなどを示す。

【００１８】上記Ｙ²としての具体例としては、例え
ば、 式 Ｂ¹−Ｂ²−Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式
中、Ｂ¹ないしＢ⁸はそれぞれ同一または異なって側鎖が
置換されていてもよいアミノ酸残基を示す）、 式 Ｂ²−Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各
記号は上記と同意義を示す）、 式 Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は
上記と同意義を示す）、 式 Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は上記
と同意義を示す）、 式 Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸ （式中、各記号は上記と同
意義を示す）、 式 Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸ （式中、各記号は上記と同意義を
示す）、 式 Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は上記と同意義を示す）
または 式 Ｂ⁸（Ｂ⁸は上記と同意義を示す）で表されるアミ
ノ酸残基またはペプチド鎖などがあげられる。 上記Ｂ¹は側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を
示すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性
アミノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていて
もよい中性Ｌ−アミノ酸残基、さらに好ましくは、置換
されていてもよいグリシン、最も好ましくは、グリシン
などを示す。上記Ｂ²ないしＢ⁴はそれぞれ同一または異
なって、側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示
すが、好ましくは、側鎖が置換されていてもよい塩基性
アミノ酸残基、より好ましくは、側鎖が置換されていて
もよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、さらに好ましくは、Ｂ
²としてはＬ−アルギニン、Ｂ³としてはＬ−アルギニ
ン、Ｂ⁴としては、Ｌ−リジンなどを示す。上記Ｂ⁵は側
鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好ま
しくは、芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残基、より好
ましくは、芳香族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、
さらに好ましくは、Ｌ−フェニルアラニンなどを示す。
上記Ｂ⁶およびＢ⁷はそれぞれ同一または異なって、側鎖
が置換されていてもよいアミノ酸残基を示すが、好まし
くは、側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残
基、より好ましくは、側鎖が置換されていてもよい塩基
性Ｌ−アミノ酸残基、さらに好ましくは、Ｌ-アルギニ
ンなどを示す。上記Ｂ⁸は側鎖が置換されていてもよい
アミノ酸残基を示すが、好ましくは、側鎖が置換されて
いてもよいグルタミン、より好ましくは、Ｌ-グルタミ
ンなどを示す。

【００１９】Ｙ¹とＹ²の組み合わせとしては、上記(a)
で表される式＋上記で表される式で表される場合（即
ちＸ¹が、Ａ¹−Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−
Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ
¹⁷−Ｂ¹−Ｂ²−Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸で表され
る場合：以下の組み合わせの説明においては省略す
る）、上記(a)で表される式＋上記で表される式で表
される場合、上記(a)で表される式＋上記で表される
式で表される場合、上記(a)で表される式＋上記で表
される式で表される場合、上記(a)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(a)で表される式
＋上記で表される式で表される場合、上記(a)で表さ
れる式＋上記で表される式で表される場合、上記(a)
で表される式＋上記で表される式で表される場合、上
記(b)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(b)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(b)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(b)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(b)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(b)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(b)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(b)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(c)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(c)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(c)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(c)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(c)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(c)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(c)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(c)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(d)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(d)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(d)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(d)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(d)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(d)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(d)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(d)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(e)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(e)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(e)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(e)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(e)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(e)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(e)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(e)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(f)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(f)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(f)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(f)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(f)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(f)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(f)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(f)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(g)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(g)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(g)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(g)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(g)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(g)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(g)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(g)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(h)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(h)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(h)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(h)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(h)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(h)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(h)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(h)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(i)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(i)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(i)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(i)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(i)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(i)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(i)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(i)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(j)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(j)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(j)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(j)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(j)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(j)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(j)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(j)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(k)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(k)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(k)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(k)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(k)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(k)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(k)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(k)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(l)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(l)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(l)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(l)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(l)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(l)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(l)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(l)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(m)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(m)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(m)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(m)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(m)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(m)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(m)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(m)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(n)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(n)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(n)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(n)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(n)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(n)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(n)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(n)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(o)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(o)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(o)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(o)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(o)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(o)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(o)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(o)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(p)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(p)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(p)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(p)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(p)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(p)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(p)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(p)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(q)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(q)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(q)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(q)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(q)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(q)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(q)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、および上記
(q)で表される式＋上記で表される式で表される場合
があげられるが、なかでも、上記(a)で表される式＋上
記で表される式で表される場合、上記(b)で表される
式＋上記で表される式で表される場合、上記(c)で表
される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(d)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(e)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(f)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(g)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(h)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、上記(i)で表される式＋
上記で表される式で表される場合、上記(j)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合、上記(k)で
表される式＋上記で表される式で表される場合、上記
(l)で表される式＋上記で表される式で表される場
合、上記(m)で表される式＋上記で表される式で表さ
れる場合、上記(n)で表される式＋上記で表される式
で表される場合、上記(o)で表される式＋上記で表さ
れる式で表される場合、上記(p)で表される式＋上記
で表される式で表される場合、および上記(q)で表され
る式＋上記で表される式で表される場合が好ましい。

【００２０】なかでも、上記(a)で表される式＋上記
で表される式で表される場合および上記(b)で表される
式＋上記で表される式で表される場合がより好ましい
例としてあげられる。上記(a)で表される式＋上記で
表される式で表される場合および上記(b)で表される式
＋上記で表される式で表される場合の更に好ましい具
体例を以下に示す。上記(b)で表される式＋上記で表
される式で表される場合とは、Ｘ¹が式 Ａ²−Ａ³−Ａ⁴
−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³
−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷−Ｂ¹−Ｂ²−Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵
−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、Ａ²ないしＡ¹⁷およびＢ¹ない
しＢ⁸は上記と同意義を示す）で表される場合のことを
いうが、この場合の好ましい具体例としては、Ａ²およ
びＡ³がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換され
ていてもよいＬ−中性アミノ酸残基、好ましくはＡ²と
してはＬ−ロイシンなど、Ａ³としてはＬ−バリンなど
であり、Ａ⁴が側鎖が置換されていてもよいＬ−中性ま
たはＬ−塩基性アミノ酸残基、好ましくはＬ−グルタミ
ン、 Ｌ-リジンまたはＮ^ε−アセチルリジンなどであ
り、Ａ⁵が側鎖が置換されていてもよいＬ-プロリン、好
ましくは、Ｌ-プロリンなどであり、Ａ⁶およびＡ⁹がそ
れぞれ同一または異なって、側鎖が置換されていてもよ
いＬ−塩基性アミノ酸残基、好ましくはＬ−アルギニン
などであり、Ａ⁷が置換されていてもよいグリシン、好
ましくはグリシンなどであり、Ａ⁸がＬ-プロリンまたは
ヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基、好ましく
は、Ｌ−セリン、Ｌ−プロリンまたはオキシプロリン
（ヒドロキシプロリン）などであり、Ａ¹⁰が、ヒドロキ
シ基を側鎖に有するアミノ酸残基または側鎖が置換され
ていてもよい中性アミノ酸残基、好ましくはＬ−セリ
ン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アスパラギンなどであり、Ａ
¹¹がグリシン、Ａ¹²がＬ-プロリン、Ａ¹³がグリシン、
Ａ¹⁴がＬ-アラニンまたはＬ-プロリンなどであり、Ａ¹⁵
が芳香族性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、好ましく
はＬ−トリプトファンなどであり、Ａ¹⁶がカルバモイル
基を持つ中性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくはＬ-グルタ
ミンであり、Ａ¹⁷が中性アミノ酸残基、好ましくは、グ
リシンなどであり、

【００２１】Ｂ¹が側鎖が置換されていてもよい中性Ｌ
−アミノ酸残基、好ましくは、置換されていてもよいグ
リシン、より好ましくは、グリシンなどであり、Ｂ²な
いしＢ⁴がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換さ
れていてもよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、
Ｂ²としてはＬ−アルギニン、Ｂ³としてはＬ−アルギニ
ン、Ｂ⁴としては、Ｌ−リジンなどであり、Ｂ⁵が芳香族
性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｌ−
フェニルアラニンなどであり、Ｂ⁶およびＢ⁷がそれぞれ
同一または異なって、側鎖が置換されていてもよい塩基
性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｌ-アルギニンなど
であり、Ｂ⁸が側鎖が置換されていてもよいグルタミ
ン、好ましくは、Ｌ-グルタミンなどである場合などが
あげられる。

【００２２】上記(a)で表される式＋上記で表される
式で表される場合とは、Ｘ¹が式 Ａ¹−Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−
Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−
Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷−Ｂ¹−Ｂ²−Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−
Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、Ａ¹ないしＡ¹⁷およびＢ¹ないし
Ｂ⁸は上記と同意義を示す）で表される場合のことをい
うが、この場合の好ましい具体例としては、Ａ¹が芳香
性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、より好ましくはＬ
−チロシンなどであり、Ａ²およびＡ³がそれぞれ同一ま
たは異なって、側鎖が置換されていてもよいＬ−中性ア
ミノ酸残基、好ましくはＡ²としてはＬ−ロイシンな
ど、Ａ³としてはＬ−バリンなどであり、Ａ⁴が側鎖が置
換されていてもよいＬ−中性またはＬ−塩基性アミノ酸
残基、好ましくはＬ−グルタミン、Ｌ-αアミノアジピ
ン酸、Ｌ-リジンまたはＮ^ε−アセチルリジンなどであ
り、Ａ⁵が置換されていてもよいＬ-プロリン、好ましく
は、Ｌ-プロリンなどであり、Ａ⁶およびＡ⁹がそれぞれ
同一または異なって、側鎖が置換されていてもよいＬ−
塩基性アミノ酸残基、好ましくはＬ−アルギニンなどで
あり、Ａ⁷が置換されていてもよいグリシン、好ましく
はグリシンなどであり、Ａ⁸がＬ-プロリンまたはヒドロ
キシ基を側鎖に有するアミノ酸残基、好ましくは、Ｌ−
セリン、Ｌ−プロリンまたはオキシプロリン（ヒドロキ
シプロリン）などであり、Ａ¹⁰がヒドロキシ基を側鎖に
有するアミノ酸残基または側鎖が置換されていてもよい
中性アミノ酸残基、好ましくはＬ−セリン、Ｌ−スレオ
ニン、Ｌ−アスパラギンなどであり、Ａ¹¹がグリシン、
Ａ¹²がＬ-プロリン、Ａ¹³がグリシン、Ａ¹⁴がＬ-アラニ
ンまたはＬ-プロリンなどであり、Ａ¹⁵が芳香族性の側
鎖を有するＬ−アミノ酸残基、好ましくはＬ−トリプト
ファンなどであり、Ａ¹⁶がカルバモイル基を持つ中性Ｌ
−アミノ酸残基、好ましくはＬ-グルタミンであり、Ａ
¹⁷が中性アミノ酸残基、好ましくは、グリシンなどであ
る、

【００２３】Ｂ¹が側鎖が置換されていてもよい中性Ｌ
−アミノ酸残基、好ましくは、置換されていてもよいグ
リシン、より好ましくは、グリシンなどであり、Ｂ²な
いしＢ⁴がそれぞれ同一または異なって、側鎖が置換さ
れていてもよい塩基性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、
Ｂ²としてはＬ−アルギニン、Ｂ³としてはＬ−アルギニ
ン、Ｂ⁴としては、Ｌ−リジンなどであり、Ｂ⁵が芳香族
性の側鎖を有するＬ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｌ−
フェニルアラニンなどであり、Ｂ⁶およびＢ⁷がそれぞれ
同一または異なって、側鎖が置換されていてもよい塩基
性Ｌ−アミノ酸残基、好ましくは、Ｌ-アルギニンなど
であり、Ｂ⁸が側鎖が置換されていてもよいグルタミ
ン、好ましくは、Ｌ-グルタミンＬ-ピログルタミン酸な
どである場合などがあげられる。

【００２４】Ｘ¹として、より具体的な好ましい例とし
て、(1) 水素原子、(2) Leu-Val-Gln-Pro-Arg-Gly-Ser-
Arg-Asn-Gly-Pro-Gly-Pro-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Ly
s-Phe-Arg-Arg-Gln、(3) pGlu、(4) Leu-Val-Adi(NH₂)-
Pro-Arg-Gly-Ser-Arg-Asn-Gly-Pro-Gly-Pro-Trp-Gln-Gl
y-Gly-Arg-Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln 、(5) Leu-Val-Ly
s(Ac)-Pro-Arg-Thr-Ser-Arg-Thr-Gly-Pro-Gly-Ala-Trp-
Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln 、(6) Tyr-
Leu-Val-Lys-Pro-Arg-Thr-Ser-Arg-Thr-Gly-Pro-Gly-Al
a-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln 、お
よび(7) Z-pGluなどがあげられる。

【００２５】本明細書において、Ｘ²は側鎖が置換され
ていてもよい中性アミノ酸残基を示すが、好ましくは側
鎖が置換されていてもよいＬ−ロイシン、側鎖が置換さ
れていてもよいＬ−ノルロイシン、より好ましくは、Ｌ
−ロイシンまたはＬ−ノルロイシンなどがあげられる。

【００２６】本明細書において、Ｘ³は側鎖が置換され
ていてもよい中性アミノ酸残基または側鎖が置換されて
いてもよい塩基性アミノ酸残基を示す。塩基性アミノ酸
残基の側鎖への置換基としては、例えばＣ_1-4アシル
基、トシル基、Ｃ_1-6アルキル基などがあげられる。Ｃ
_1-4アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどのホルミルおよびＣ_2-4アル
カノイルなどがあげられる。Ｃ_1-6アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどがあげられる。Ｘ³として好まし
くは、側鎖が置換されていてもよいＬ−リジン、側鎖が
置換されていてもよいＬ−ノルロイシン、または側鎖が
置換されていてもよいＬ−アルギニンなどがあげられ、
より好ましくは、側鎖がＣ_1-4アシル基（例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのホルミル
およびＣ_2-4アルカノイルなど）、Ｃ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど）またはトシル基で置換されていても
よいＬ−リジン、Ｌ−ノルロイシンまたはＬ−アルギニ
ンなどがあげられ、さらに好ましくは、Ｌ−リジン、Ｌ
−ノルロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｎ^ε−アセチルリジ
ン、Ｎ^ε−メチルリジン、 Ｎ^ε−トシルリジン、 Ｎ^ε
−トシルアルギニンなどがあげられる。

【００２７】本明細書において、Ｘ⁴は結合手または側
鎖が置換されていてもよい中性または芳香性アミノ酸残
基を示す。Ｘ⁴として好ましくは、結合手、側鎖が置換
されていてもよいＬ−ノルロイシン、側鎖が置換されて
いてもよいＬ−メチオニン、側鎖が置換されていてもよ
いＬ−メチオニンスルフォキシドまたは側鎖が置換され
ていてもよいＬ−アラニンなどがあげられ、より好まし
くは結合手、Ｌ−ノルロイシンまたはＬ−メチオニン、
Ｌ−メチオニンスルフォキシド、Ｌ−シクロヘキシルア
ラニンなどがあげられる。

【００２８】本明細書において、Ｘ⁵は側鎖が置換さ
れていてもよいアミノ酸残基またはそのＣ末端カルボキ
シル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元さ
れたアミノ酸誘導体、水酸基または側鎖が置換され
ていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよ
いアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖またはその
Ｃ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホ
ルミル基に還元されたペプチド誘導体を示す。Ｘ⁵とし
て好ましくは、側鎖が置換されていてもよい中性アミ
ノ酸残基またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシ
メチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導
体、水酸基または側鎖が置換されていてもよい中性
アミノ酸残基と側鎖が置換されていてもよい芳香族性の
側鎖を有するアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖
またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル
基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体などが
あげられる。Ｘ⁵としてさらに好ましくは、側鎖が置
換されていてもよいＬ−プロリンまたはそのＣ末端カル
ボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還
元されたアミノ酸誘導体、側鎖が置換されていてもよ
い４−クロロフェニルアラニンまたはそのＣ末端カルボ
キシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元
されたアミノ酸誘導体、側鎖が置換されていてもよい
２−ナフチルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル基
がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元されたア
ミノ酸誘導体、側鎖が置換されていてもよいシクロヘ
キシルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒド
ロキシメチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸
誘導体、水酸基または置換されていてもよいＬ−プ
ロリンと(a)側鎖が置換されていてもよいＬ−フェニル
アラニン、(b)側鎖が置換されていてもよいＬ−チロシ
ン、(c)側鎖が置換されていてもよいＬ−２−チエニル
アラニン、（d）側鎖が置換されていてもよいＬ−フェ
ニルグリシンもしくは（e）側鎖が置換されていてもよ
いＬ−２−ピリジルアラニンが結合してなるジペプチド
鎖、またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメ
チル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体な
どがあげられる。Ｘ⁵としてさらに好ましくは、(1)Ｌ−
プロリンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシ
メチル基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導
体、(2)４−クロロフェニルアラニンまたはそのＣ末端
カルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基
に還元されたアミノ酸誘導体、(3)２−ナフチルアラニ
ンまたはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル
基またはホルミル基に還元されたアミノ酸誘導体、(4)
シクロヘキシルアラニンまたはそのＣ末端カルボキシル
基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に還元された
アミノ酸誘導体、(5)水酸基、(6)Ｌ−プロリンとＬ−フ
ェニルアラニンが結合してなるジペプチド鎖またはその
Ｃ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホ
ルミル基に還元されたペプチド誘導体、(7)Ｌ−プロリ
ンとＬ−チロシンが結合してなるジペプチド鎖またはそ
のＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基または
ホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(8)Ｌ−プロ
リンとＬ−２−チエニルアラニンが結合してなるジペプ
チド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシル
メチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導
体、(9)Ｌ−プロリンとＬ−フェニルグリシンが結合し
てなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基が
ヒドロキシルメチル基またはホルミル基に還元されたペ
プチド誘導体、(10)Ｌ−プロリンと４−クロロフェニル
アラニンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端
カルボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル
基に還元されたペプチド誘導体、(11)Ｌ−プロリンと２
−ナフチルアラニンが結合してなるジペプチド鎖または
そのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチル基また
はホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(12)Ｌ−プ
ロリンと３−ヨードチロシンが結合してなるジペプチド
鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシルメチ
ル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘導体、(1
3)Ｌ−プロリンとＯ−メチルチロシンが結合してなるジ
ペプチド鎖またはそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキ
シルメチル基またはホルミル基に還元されたペプチド誘
導体、または(14)Ｌ−プロリンとＬ−２−ピリジルアラ
ニンが結合してなるジペプチド鎖またはそのＣ末端カル
ボキシル基がヒドロキシルメチル基またはホルミル基に
還元されたペプチド誘導体などがあげられる。

【００２９】「−Ｘ⁴−Ｘ⁵」として、特に好ましくは、
(1) -Nle-Pro-Phe、(2) -Nle-Pro-Tyr、(3) -Nle-Pro、
(4) -Nle、(5) -Met-Pro-Phe、(6) -Nle-Pro-Thi、(7)
-Nle-Pro-Phg、(8) -Nle-Pro-Pya(2)、(9) -Met(O)、(1
0) -Met-Phe(Cl)、(11) -Met-Pro-Phe(Cl)、(12) -Met-
Pro-Nal(2)、(13) -Met-Nal(2)、(14) -Met-Cha、(15)
-Cha-Pro-Phe、(16) -Cha、(17) -Met-Pro-Tyr(I)、お
よび(18) -Met-Pro-Tyr(Me)などがあげられる。

【００３０】本発明のペプチドの具体例としては、例え
ば、(1) Leu-Val-Gln-Pro-Arg-Gly-Ser-Arg-Asn-Gly-Pr
o-Gly-Pro-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-
Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Ph
e、(2) Leu-Val-Gln-Pro-Arg-Gly-Ser-Arg-Asn-Gly-Pro
-Gly-Pro-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-G
ln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Ty
r、(3) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nl
e-Pro-Phe、(4) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gl
y-Pro-Nle-Pro-Tyr、(5) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Hi
s-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro、(6) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Se
r-His-Lys-Gly-Pro-Nle、(7) Ac-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-
His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr、(8) Ac-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro、(9) Ac-Arg-Pro-Arg-
Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle、(10) pGlu-Arg-Pro-Arg
-Leu-Ser-His-Lys(Ac)-Gly-Pro-Met-Pro-Phe、(11) pGl
u-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys(Me)-Gly-Pro-Met-Pro-
Phe、(12) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys(Ac)-Gly
-Pro-Nle-Pro-Phe、(13) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-Hi
s-Lys(Me)-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe、(14) pGlu-Arg-Pro-A
rg-Leu-Ser-His-Lys(Tos)-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe、(15)
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Arg(Tos)-Gly-Pro-Nle-
Pro-Phe、(16) pGlu-Arg-Pro-Arg-Nle-Ser-His-Lys-Gly
-Pro-Nle-Pro-Phe、(17) pGlu-Arg-Pro-Arg-Nle-Ser-Hi
s-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyr、(18) pGlu-Arg-Pro-Arg-L
eu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Thi、(19) pGlu-Arg-
Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phg、(20)
pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-P
ya(2)、(21) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nl
e-Pro-Tyr、(22) Leu-Val-Adi(NH₂)-Pro-Arg-Gly-Ser-A
rg-Asn-Gly-Pro-Gly-Pro-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Lys
-Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-P
ro-Nle-Pro-Phe、(23) Leu-Val-Lys(Ac)-Pro-Arg-Thr-S
er-Arg-Thr-Gly-Pro-Gly-Ala-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg
-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-G
ly-Pro-Nle-Pro-Tyr、(24) Tyr-Leu-Val-Lys-Pro-Arg-T
hr-Ser-Arg-Thr-Gly-Pro-Gly-Ala-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg
-Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-L
ys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe、(25) Z-pGlu-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Lys(Ac)-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe、(26) Arg-Ar
g-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met(O)、
(27) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-P
ro-Nle-Pro-Tyr、(28) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-
Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)、(29) pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu
-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、(30) Arg-Pro
-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)、(31)
Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Nal(2)、(3
2) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe
(Cl)、(33) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met
-Phe(Cl)、(34) Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro
-Met-Cha、(35) ｐGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-G
ly-Pro-Cha-Pro-Phe、(36) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-L
eu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Cha、(37) Arg-Arg-Gln-Arg-P
ro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)、(3
8) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Nle-Gly-Pro
-Met-Pro-Phe(Cl)、(39) Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu
-Ser-His-Nle-Gly-Pro-Met-Pro-Tyr(I)、および(40) Ar
g-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Nle-Gly-Pro-Met-
Pro-Tyr(Me)などがあげられる。

【００３１】本発明のペプチドの塩としては、生理学的
に許容される塩基（例えばアルカリ金属など）や酸（有
機酸、無機酸）との塩が用いられるが、とりわけ生理学
的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩とし
ては例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素
酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用
いられる。本発明のペプチドは、ヒトや温血動物の組織
または細胞からペプチドを精製する方法によって天然型
のリガンドを取得した後、後述のペプチド合成法に準じ
て適宜修飾を加えて製造することができるし、また、天
然型のリガンドを原料とせずに、後述のペプチド合成法
に準じて製造することもできる。なお、天然型のリガン
ドをヒトや温血動物の組織または細胞から製造する場
合、ヒトや温血動物の組織または細胞をホモジナイズし
た後、酸などで抽出を行い、該抽出液を、塩析、透析、
ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、イオン交換クロマ
トグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーなど
のクロマトグラフィーを組み合わせることにより精製単
離することができる。天然型のリガンドの取得方法は、
例えば、ＷＯ ９９／３３９７６号（特願平１０−２２
０８５３号）に記載の方法に準じて取得することができ
る。

【００３２】本発明のペプチドは、自体公知のペプチド
の合成法に従って製造することができる。ペプチドの合
成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれ
によっても良い。すなわち、本発明のペプチドを構成し
得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを縮合
させ、生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離する
ことにより目的のペプチドを製造することができる。公
知の縮合方法や保護基の脱離としてはたとえば、以下の
〜に記載された方法が挙げられる。 M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド シン
セシス (Peptide Synthesis), Interscience Publisher
s, New York (1966年) SchroederおよびLuebke、ザ ペプチド(The Peptide),
Academic Press, New York (1965年) 泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株)
（1975年） 矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タン
パク質の化学IV、 205、(1977年) 矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成
広川書店

【００３３】また、反応後は通常の精製法、たとえば、
溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトグラフィー・液体クロ
マトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明のペ
プチドを精製単離することができる。上記方法で得られ
るペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適
当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場
合は、公知の方法によって遊離体に変換することができ
る。保護されたアミノ酸またはペプチドの縮合に関して
は、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いる
ことができるが、特に、トリスフォスフォニウム類、テ
トラメチルウロニウム類、カルボジイミド類等がよい。
トリスフォスフォニウム類としてはベンゾトリアゾル−
１−イルオキシトリスピロリジノフォスフォニウムヘキ
サフルオロフォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリスピロ
リジノフォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト
(PyBroP)、テトラメチルウロニウム類としては2-(1H-ベ
ンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニ
ウムテトラフルオロボレイト、2-(5-ノルボルネン-2,3-
ジカルボキシイミド)- 1,1,3,3-テトラメチルウロニウ
ムテトラフルオロボレイト、O-(N-スクシミジル)- 1,1,
3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト、
カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプロピルカ
ルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドなどが挙げられる。これらによる縮
合にはラセミ化抑制剤（例えば、HONB,HOBt、HOOBtな
ど)の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒として
は、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている
溶媒から適宜選択されうる。たとえば無水または含水の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド類、塩
化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類、トリフルオロエタノールなどのアルコール類、ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジンなど
の三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなど
のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類あるいはこれらの適宜の混合物などが用いられる。反
応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知
られている範囲から適宜選択され、通常約−２０℃〜５
０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸
誘導体は通常１．５ないし４倍過剰で用いられる。固相
合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結
果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことな
く縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うこと
ができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られない
ときには、無水酢酸またはアセチルイミダゾールを用い
て未反応アミノ酸をアセチル化して、後の反応に影響を
及ぼさないようにすることができる。

【００３４】原料アミノ酸のアミノ基の保護基として
は、たとえば、Ｚ、Boc、ターシャリーペンチルオキシ
カルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、Cl-Z、Br-Z、アダマン
チルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロ
イル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジ
フェニルホスフィノチオイル、Fmocなどが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、たとえばＲとして上
記したＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ
_7-14アラルキル基の他、アリル、２−アダマンチル、４
−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロ
ベンジル、フェナシル基およびベンジルオキシカルボニ
ルヒドラジド、ターシャリーブトキシカルボニルヒドラ
ジド、トリチルヒドラジドなどが挙げられる。セリンお
よびスレオニンの水酸基は、たとえばエステル化または
エーテル化によって保護することができる。このエステ
ル化に適する基としては例えばアセチル基などの低級
（Ｃ_2-4）アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイ
ル基などの有機酸から誘導される基などが挙げられる。
また、エーテル化に適する基としては、たとえばベンジ
ル基、テトラヒドロピラニル基、ターシャリーブチル
基、トリチル基（Trt）などである。チロシンのフェノ
ール性水酸基の保護基としては、たとえばBzl、 2,6-ジ
クルルベンジル、２−ニトロベンジル、Br-Z、ターシャ
リーブチルなどが挙げられる。ヒスチジンのイミダゾリ
ルの保護基としては、Tos、４-メトキシ-2,3,6-トリメ
チルベンゼンスルホニル(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、T
rt、Fmocなどが挙げられる。アルギニンのグアニジノ基
の保護基としてはTos，Z, 4-メトキシ-2,3,6-トリメチ
ルベンゼンスルフォニル(Mtr), p-メトキシベンゼンス
ルフォニル(MBS), 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-
スルフォニル(Pmc), メシチレン-2-スルフォニル(Mt
s)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-
スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO₂などが挙げられる。リジ
ンの側鎖アミノ基の保護基としてはZ, Cl-Z, トリフル
オロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6
-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Dde）などが挙
げられる。トリプトファンのインドリル保護基としては
フォルミル(For)、Z, Boc、Mts、Mtrなどが挙げられ
る。アスパラギン、グルタミンの保護基としてはTrt,
キサンチル(Xan)、 4,4'-ジメトキシベンヅヒドリル(Mb
h)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)などが挙げられ
る。原料のカルボキシル基の活性化されたものとして
は、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性エステル
［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノール、2,
4,5-トリクロロフェノール、2,4-ジニトロフェノール、
シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、HON
B、N-ヒドロキシスクシミド、 １−ヒドロキシベンゾト
リアゾール、（HOBt）とのエステル］などが挙げられ
る。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、たと
えば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。

【００３５】保護基の除去（脱離）方法としては、たと
えばPd黒あるいはPd炭素などの触媒の存在下での水素気
流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、臭化トリメシルシラン（TMSBr）、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオ
ロホウ酸、トリス(トリフルオロ)ホウ素、三臭化ホウ素
あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、
ピペラジンなどによる塩基処理、また液体アンモニア中
ナトリウムによる還元なども挙げられる。上記酸処理に
よる脱離反応は一般に−２０℃〜４０℃の温度で行われ
るが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオ
アニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのような
カチオン捕捉剤や、ジメチルスルフィド、1,4-ブタンジ
チオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効であ
る。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用い
られる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノール処理に
より除去され、トリプトファンのインドール保護基とし
て用いられるホルミル基は上記の1,2-エタンジチオー
ル、1,4-ブタンジチオールなどの存在下の酸処理による
脱保護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニアなど
によるアルカリ処理によっても除去される。原料の反応
に関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならび
にその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化な
どは公知の基あるいは公知の手段から適宜選択しうる。
ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成
用樹脂を用いて固相合成するか又はカルボキシル末端ア
ミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化した後、アミノ
基側にペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプ
チド鎖のＮ末端のα−アミノ基の保護基のみを除いたペ
プチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いた
ペプチド（またはアミノ酸）とを製造し、この両ペプチ
ドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応
の詳細については上記と同様である。縮合により得られ
た保護ペプチドを精製した後、上記方法によりすべての
保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることがで
きる。この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して
精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望のペプチド
のアミド体を得ることができる。ペプチドのエステル体
を得るにはカルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル
基を所望のアルコール類と縮合しアミノ酸エステルとし
た後、ペプチドのアミド体と同様にして所望のペプチド
のエステル体を得ることができる。本発明のペプチド
は、さらに、機能あるいは性質がよく知られているタン
パク質との融合タンパク質であってもよい。本発明のペ
プチドは、本発明のペプチドの有する生理作用の探
索、組換え型レセプター蛋白質の発現系を用いたレセ
プター結合アッセイ系の開発と医薬品候補化合物のスク
リーニング、中枢神経機能調節剤、循環機能調節剤、
心臓機能調節剤、免疫機能調節剤、消化器機能調節剤、
代謝機能調節剤あるいは生殖器機能調節剤などの医薬の
開発などに用いることができる。特に、後述の組換え型
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の発現系を用いたレセ
プター結合アッセイ系によって、ヒトなどの温血動物に
特異的なＧ蛋白質共役型レセプターアゴニストまたはア
ンタゴニストをスクリーニングすることができ、該アゴ
ニストまたはアンタゴニストを各種疾病の予防・治療剤
などとして使用することができる。

【００３６】さらに、上記に関し、本発明のペプチド
は中枢神経系、循環器系、心臓、免疫系、消化器系、代
謝系または生殖器系などで発現しているＧ蛋白質共役型
レセプター蛋白質がリガンドとして認識するものである
ので、安全で低毒性な医薬として有用である。本発明の
ペプチドは中枢神経機能調節作用、循環機能調節作用、
心臓機能調節作用、免疫機能調節作用、消化器機能調節
作用、代謝機能調節作用あるいは生殖器機能調節作用な
どに関与していることから、たとえば老人性痴呆、脳血
管性痴呆、系統変成型の退行変成疾患（例：アルツハイ
マー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチントン病な
ど）に起因する痴呆、感染性疾患（例：クロイツフェル
ト−ヤコブ病などの遅発ウイルス感染症など）に起因す
る痴呆、内分泌性・代謝性・中毒性疾患（例：甲状腺機
能低下症、ビタミンＢ１２欠乏症、アルコール中毒、各
種薬剤・金属・有機化合物による中毒など）に起因する
痴呆、腫瘍性疾患（例：脳腫瘍など）に起因する痴呆、
外傷性疾患（例：慢性硬膜下血腫など）に起因する痴呆
などの痴呆、鬱病、多動児（微細脳障害）症候群、意識
障害、不安障害、精神分裂症、恐怖症、成長ホルモン分
泌障害（例：巨人症、末端肥大症など）、過食症、多食
症、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血
症、高プロラクチン血症、糖尿病（例、糖尿病性合併
症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症
など）、癌（例：乳癌、リンパ性白血病、肺癌、膀胱
癌、卵巣癌、前立腺癌など）、膵炎、腎疾患（例：慢性
腎不全、腎炎など）、ターナー症候群、神経症、リウマ
チ関節炎、脊髄損傷、一過性脳虚血発作、筋萎縮性側索
硬化症、急性心筋梗塞、脊髄小脳変性症、骨折、創傷、
アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、喘息、てんかん、不妊
症、動脈硬化、肺気腫、肺水腫または乳汁分泌不全など
の疾病の治療・予防剤として用いることができる。さら
に手術後の栄養状態改善剤、昇圧剤などとしても用いる
ことができる。加えて、ＨＩＶ感染症、エイズ（ＡＩＤ
Ｓ（Acquired Immune Deficiency Syndrome）：後天性
免疫不全症候群）などの治療・予防剤として用いること
ができる。

【００３７】本発明のペプチドを上述の医薬として使用
する場合、常套手段に従って実施することができる。例
えば、必要に応じて糖衣や腸溶性被膜を施した錠剤、カ
プセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤などとし
て経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬学的に許
容し得る液との無菌性溶液、または懸濁液剤などの注射
剤の形で非経口的に使用できる。例えば、該化合物また
はその塩を生理学的に認められる担体、香味剤、賦形
剤、ベヒクル、防腐剤、安定剤、結合剤などとともに一
般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混
和することによって製造することができる。これら製剤
における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得
られるようにするものである。錠剤、カプセル剤などに
混和することができる添加剤としては、例えばゼラチ
ン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴムの
ような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コー
ンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などのような膨化
剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ
糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミン
ト、アカモノ油またはチェリーのような香味剤などが用
いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、前
記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有す
ることができる。注射のための無菌組成物は注射用水の
ようなベヒクル中の活性物質、胡麻油、椰子油などのよ
うな天然産出植物油などを溶解または懸濁させるなどの
通常の製剤実施にしたがって処方することができる。注
射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖
やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビト
ール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが
あげられ、適当な溶解補助剤、たとえばアルコール（た
とえばエタノール）、ポリアルコール（たとえばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン
性界面活性剤（たとえばポリソルベート８０（ＴＭ）、
ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては
ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息
香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよ
い。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナト
リウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニ
ウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血
清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤
（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）、酸
化防止剤などと配合してもよい。調製された注射液は通
常、適当なアンプルに充填される。このようにして得ら
れる製剤は安全で低毒性であるので、例えばヒトや哺乳
動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、
ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル、マントヒヒ、
チンパンジーなど）に対して投与することができる。

【００３８】本発明のペプチドの投与量は、症状などに
より差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成人（体
重６０ｋｇとして）においては、一日につき約０.１か
ら１００ｍｇ、好ましくは約１．０から５０ｍｇ、より
好ましくは約１．０から２０ｍｇである。非経口的に投
与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、
症状、投与方法などによっても異なるが、たとえば注射
剤の形では成人の肺気腫患者（体重６０ｋｇとして）へ
の投与においては、一日につき約０．０１から３０ｍｇ
程度、好ましくは約０．１から２０ｍｇ程度、より好ま
しくは約０．１から１０ｍｇ程度を静脈注射により投与
するのが好都合である。他の動物の場合も、６０ｋｇ当
たりに換算した量を投与することができる。上記本発明
のペプチドに対するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質と
しては、ヒトや温血動物（例えば、哺乳温血動物（例、
ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ラット、マウス、モルモット、
ウシ、ウマ、ブタ）、鳥類（例、ニワトリ、ハト、アヒ
ル、ガチョウ、ウズラ）など）のあらゆる組織（例え
ば、下垂体、膵臓、脳、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、
胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺、消化管、血管、
心臓など）または細胞などに由来するＧ蛋白質共役型レ
セプター蛋白質であって、例えば、 配列番号：２６で
表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一の
アミノ酸配列を含有するものであれば如何なるものであ
ってもよい。すなわち、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白
質としては、 本明細書における配列番号：２６で表わ
されるアミノ酸配列を含有する蛋白質などの他に、 本
明細書における配列番号：２６で表わされるアミノ酸配
列と約９０〜９９．９％の相同性を有するアミノ酸配列
を含有し、本明細書における配列番号：２６で表わされ
るアミノ酸配列を含有する蛋白質と実質的に同質の活性
を有する蛋白質などが挙げられる。これらの蛋白質が示
す活性としては、例えばリガンド結合活性、シグナル伝
達活性などが挙げられる。実質的に同質とは、リガンド
結合活性などが性質的に同質であることを示す。したが
って、リガンド結合活性の強さなどの強弱、レセプター
蛋白質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。

【００３９】さらに、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質
には、Ｎ末端のMetが保護基（例えば、ホルミル、アセ
チルなどのＣ_2-6アルカノイル基などのＣ_1-6アシル基な
ど）で保護されているもの、ＧｌｎのＮ端側が生体内で
切断され、該Ｇｌｎがピログルタミン酸化したもの、分
子内のアミノ酸残基の側鎖が適当な保護基（例えば、ホ
ルミル基、アセチル基などのＣ_1-6アシル基など）で保
護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖
蛋白質などの複合蛋白質なども含まれる。Ｇ蛋白質共役
型レセプター蛋白質の塩としては、上記したペプチドの
塩と同様のものが挙げられる。Ｇ蛋白質共役型レセプタ
ー蛋白質またはその塩またはその部分ペプチドは、ヒト
や温血動物の組織または細胞から自体公知の蛋白質の精
製方法によって製造することもできるし、また、前述の
ペプチド合成法に準じて製造することもできる。Ｇ蛋白
質共役型レセプター蛋白質の部分ペプチドとしては、例
えば、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質分子のうち、細
胞膜の外に露出している部位などが用いられる。すなわ
ちＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質の疎水性プロット解
析において細胞外領域（親水性（Hydrophilic）部位）
であると分析された部分を含むペプチドである。また、
疎水性（Hydrophobic）部位を一部に含むペプチドも同
様に用いることができる。個々のドメインを個別に含む
ペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部
分のペプチドでも良い。Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白
質の部分ペプチドの塩としては、上記したペプチドの塩
と同様のものが用いられる。

【００４０】Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質をコード
するＤＮＡとしては、本明細書における配列番号：２６
のアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸
配列を含有するＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質をコー
ドする塩基配列を含有するものであればいかなるもので
あってもよい。また、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライ
ブラリー、組織・細胞由来のｃＤＮＡ、組織・細胞由来
のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよ
い。ライブラリーに使用するベクターはバクテリオファ
ージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれ
であってもよい。また、組織・細胞よりＲＮＡ画分を調
製したものを用いて直接自体公知のＲＴ-ＰＣＲ法によ
って増幅することもできる。

【００４１】具体的には、 本明細書における配列番
号：２６で表されるのアミノ酸配列を含有するＧ蛋白質
共役型レセプター蛋白質をコードするＤＮＡとしては、
本明細書における配列番号：２７で表わされる塩基配列
を有するＤＮＡなどが用いられる。本発明のペプチドま
たはその塩（以下、本発明のペプチド等と略記する場合
がある）などの用途について、以下に具体的に説明す
る。

【００４２】（１）リガンドペプチド欠乏症の予防・治
療剤 Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に対する本
発明のペプチド等が有する作用に応じて、本発明のペプ
チド等をリガンドペプチドまたはＧ蛋白質共役型レセプ
ター蛋白質（ＡＰＪ）欠乏症の予防・治療剤としても使
用することができる。例えば、生体内において、Ｇ蛋白
質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）が減少しているた
めにリガンドの生理作用（中枢神経機能調節作用，循環
機能調節作用、心臓機能調節作用、免疫機能調節作用、
消化器機能調節作用、代謝機能調節作用あるいは生殖器
機能調節作用など）が期待できない患者がいる場合に、
本発明のペプチド等を該患者に投与することによって、
該患者の生体内のリガンドペプチドの量を増加させ、リ
ガンドペプチドの作用を充分に発揮させることができ
る。したがって、本発明のペプチド等は、安全で低毒性
なリガンドペプチド欠乏症の予防・治療剤などとして用
いることができる。

【００４３】（２）リガンドペプチドに対するＧ蛋白質
共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の定量法 本発明のペプチド等はＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質
（ＡＰＪ）またはその塩や該レセプター蛋白質の部分ペ
プチドまたはその塩に対して結合性を有しているので、
生体内におけるＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰ
Ｊ）もしくはその塩、または該レセプター蛋白質の部分
ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルまた
はその塩の濃度を感度良く定量することができる。該Ｇ
蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプチ
ドとしては、例えば、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質
（ＡＰＪ）分子のうち、細胞膜の外に露出している部位
などが用いられる。すなわちＧ蛋白質共役型レセプター
蛋白質（ＡＰＪ）の疎水性プロット解析において細胞外
領域（親水性（Hydrophilic）部位）であると分析され
た部分を含むペプチドである。また、疎水性（Hydropho
bic）部位を一部に含むペプチドも同様に用いることが
できる。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得
るが、複数のドメインを同時に含む部分のペプチドでも
良い。Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部
分ペプチドのアミド、エステルは上記した本発明のペプ
チドのアミドまたはエステルと同様にして得ることがで
きる。また、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰ
Ｊ）の部分ペプチドの塩としては、上記した本発明のペ
プチドの塩と同様のものが用いられる。この定量法は、
例えば競合法と組み合わせることによって用いることが
できる。すなわち、被検体を本発明のペプチド等と接触
させることによって被検体中のＧ蛋白質共役型レセプタ
ー蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩、またはＧ蛋白質共
役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプチドもしく
はそのアミド、エステルまたはその塩の濃度を測定する
ことができる。具体的には、例えば、以下のまたは
などに記載の自体公知の方法あるいはそれに準じる方法
に従って用いることができる。 入江寛編「ラジオイムノアッセイ」（講談社、昭和４
９年発行） 入江寛編「続ラジオイムノアッセイ」（講談社、昭和
５４年発行）

【００４４】（３）Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質
（ＡＰＪ）と、本発明のペプチド等との結合性を変化さ
せる化合物のスクリーニング方法 Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）またはその
塩や該部分ペプチドもしくはそのアミド、エステルまた
はその塩を用いるか、または組換え型レセプター蛋白質
（ＡＰＪ）の発現系を構築し、該発現系を用いたレセプ
ター結合アッセイ系を用いることによって、本発明のペ
プチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）
との結合性を変化させる化合物（例えば、ペプチド、蛋
白質、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物な
ど）またはその塩をスクリーニングすることができる。
このような化合物には、Ｇ蛋白質共役型レセプター（Ａ
ＰＪ）を介して細胞刺激活性（例えば、アラキドン酸遊
離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃａ²⁺遊離、細胞内ｃ
ＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリン酸
産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白質のリン酸化、ｃ−
ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを促進する活性または
抑制する活性など）を有する化合物（即ちＧ蛋白質共役
型レセプターアゴニスト）と該細胞刺激活性を有しない
化合物（即ちＧ蛋白質共役型レセプターアンタゴニス
ト）などが含まれる。「結合性を変化させる」とは、本
発明のペプチド等との結合を阻害する場合と本発明のペ
プチド等との結合を促進する場合の両方を包含するもの
である。すなわち、本発明は、（ｉ）Ｇ蛋白質共役型レ
セプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩または該レセ
プター蛋白質の部分ペプチドもしくはその塩に、本発明
のペプチド等を接触させた場合と（ii）上記したＧ蛋白
質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩ま
たは該レセプター蛋白質の部分ペプチドもしくはそのア
ミド、エステルまたはその塩に、本発明のペプチド等お
よび試験化合物を接触させた場合との比較を行なうこと
を特徴とする本発明のペプチド等と上記したＧ蛋白質共
役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させ
る化合物またはその塩のスクリーニング方法を提供す
る。本発明のスクリーニング方法においては、（ｉ）上
記したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）また
は該レセプター蛋白質の部分ペプチドに、本発明のペプ
チド等を接触させた場合と（ii）上記したＧ蛋白質共役
型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）または該レセプター蛋白
質の部分ペプチドに、本発明のペプチド等および試験化
合物を接触させた場合における、例えば該Ｇ蛋白質共役
型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）または該レセプター蛋白
質の部分ペプチドに対する本発明のペプチド等の結合
量、細胞刺激活性などを測定して、比較する。

【００４５】本発明のスクリーニング方法は具体的に
は、 標識した本発明のペプチド等を、上記したＧ蛋白質共
役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）もしくはその塩または
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）の部分ペプ
チドもしくはそのアミド、エステルまたはその塩に接触
させた場合と、標識した本発明のペプチド等および試験
化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）も
しくはその塩またはＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質
（ＡＰＪ）の部分ペプチドもしくはそのアミド、エステ
ルまたはその塩に接触させた場合における、標識した本
発明のペプチド等の該Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質
（ＡＰＪ）もしくはその塩、または該部分ペプチドもし
くはそのアミド、エステルまたはその塩に対する結合量
を測定し、比較することを特徴とする本発明のペプチド
等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結
合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング
方法、 標識した本発明のペプチド等を、Ｇ蛋白質共役型レセ
プター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞または該細胞の
膜画分に接触させた場合と、標識した本発明のペプチド
等および試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質
（ＡＰＪ）を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触
させた場合における、標識した本発明のペプチド等の該
細胞または該膜画分に対する結合量を測定し、比較する
ことを特徴とする本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型
レセプター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化
合物またはその塩のスクリーニング方法、 標識した本発明のペプチド等を、Ｇ蛋白質共役型レセ
プター蛋白質（ＡＰＪ）をコードするＤＮＡを含有する
形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現した
Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に接触させ
た場合と、標識した本発明のペプチド等および試験化合
物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）をコー
ドするＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによ
って細胞膜上に発現したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白
質（ＡＰＪ）に接触させた場合における、標識した本発
明のペプチド等の該Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質に
対する結合量を測定し、比較することを特徴とする本発
明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（Ａ
ＰＪ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のス
クリーニング方法、 Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化
合物（例えば、本発明ペプチド）をＧ蛋白質共役型レセ
プター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させた場
合と、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化す
る化合物および試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター
蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させた場合にお
ける、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介した細
胞刺激活性（例えば、アラキドン酸遊離、アセチルコリ
ン遊離、細胞内Ｃａ²⁺遊離、細胞内ｃＡＭＰ生成、細胞
内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリン酸産生、細胞膜電位
変動、細胞内蛋白質のリン酸化、ｃ−ｆｏｓの活性化、
ｐＨの低下などを促進する活性または抑制する活性な
ど）を測定し、比較することを特徴とする本発明のペプ
チド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）と
の結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニ
ング方法、および Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化
合物（例えば、本発明のペプチド等など）をＧ蛋白質共
役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）をコードするＤＮＡを
含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に
発現したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）に
接触させた場合と、Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰ
Ｊ）を活性化する化合物、および試験化合物をＧ蛋白質
共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）をコードするＤＮＡ
を含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上
に発現したＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）
に接触させた場合における、Ｇ蛋白質共役型レセプター
（ＡＰＪ）を介する細胞刺激活性（例えば、アラキドン
酸遊離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃａ²⁺遊離、細胞
内ｃＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリ
ン酸産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白質のリン酸化、
ｃ−ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを促進する活性ま
たは抑制する活性など）を測定し、比較することを特徴
とする本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター
蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物または
その塩のスクリーニング方法などである。

【００４６】本発明のスクリーニング方法の具体的な説
明を以下にする。まず、本発明のスクリーニング方法に
用いるＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）とし
ては、上記のＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質またはＧ
蛋白質共役型レセプター蛋白質の部分ペプチドを含有す
るものであれば何れのものであってもよいが、ヒトや温
血動物の臓器の膜画分などが好適である。しかし、特に
ヒト由来の臓器は入手が極めて困難なことから、スクリ
ーニングに用いられるものとしては、組換え体を用いて
大量発現させたＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰ
Ｊ）などが適している。本発明のスクリーニング方法に
おいて、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有する細
胞あるいは該細胞膜画分などを用いる場合、後述の調製
法に従えばよい。Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含
有する細胞を用いる場合、該細胞をグルタルアルデヒ
ド、ホルマリンなどで固定化してもよい。固定化方法は
それ自体公知の方法に従って行うことができる。Ｇ蛋白
質共役型レセプター蛋白質を含有する細胞としては、Ｇ
蛋白質共役型レセプター蛋白質を発現した宿主細胞をい
うが、宿主としては、たとえばエシェリヒア属菌、バチ
ルス属菌、酵母、昆虫または昆虫細胞、動物細胞などが
用いられる。エシェリヒア属菌としては、エシェリヒア
・コリ（Escherichia coli）Ｋ１２・ＤＨ１〔プロシー
ジングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・
サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Proc. Nat
l. Acad. Sci. ＵＳＡ），６０巻，１６０(１９６
８)〕，ＪＭ１０３〔ヌクイレック・アシッズ・リサー
チ，（Nucleic Acids Research），９巻，３０９(１９
８１)〕，ＪＡ２２１〔ジャーナル・オブ・モレキュラ
ー・バイオロジー（Journal of Molecular Biolog
y）〕，１２０巻，５１７(１９７８)〕，ＨＢ１０１
〔ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー，４
１巻，４５９(１９６９)〕，Ｃ６００〔ジェネティック
ス（Genetics），３９巻，４４０(１９５４)〕などが用
いられる。バチルス属菌としては、たとえばバチルス・
サチルス（Bacillus subtilis）ＭＩ１１４〔ジーン，
２４巻，２５５(１９８３)〕，２０７−２１〔ジャーナ
ル・オブ・バイオケミストリー（Journal of Biochemis
try），９５巻，８７(１９８４)〕などが用いられる。
酵母としては、たとえばサッカロマイセス セレビシエ
（Saccharomyces cerevisiae)ＡＨ２２，ＡＨ２２Ｒ^-，
ＮＡ８７−１１Ａ，ＤＫＤ−５Ｄ，２０Ｂ−１２などが
用いられる。昆虫としては、例えばカイコの幼虫などが
用いられる〔前田ら、ネイチャー（Nature），３１５
巻，５９２(１９８５)〕。昆虫細胞としては、例えば、
ウイルスがＡｃＮＰＶの場合は、夜盗蛾の幼虫由来株化
細胞（Spodoptera frugiperda cell；Ｓｆ細胞）、Tric
hoplusia niの中腸由来のＭＧ１細胞、Trichoplusia ni
の卵由来のHigh Five^TM細胞、Mamestra brassicae由来
の細胞またはEstigmena acrea由来の細胞などが用いら
れる。ウイルスがＢｍＮＰＶの場合は、蚕由来株化細胞
（Bombyx mori N；ＢｍＮ細胞）などが用いられる。該
Ｓｆ細胞としては、例えば、Ｓｆ９細胞（ATCC CRL171
1）、Ｓｆ２１細胞〔以上、Vaughn, J.L.ら、イン・ヴ
ィトロ（in Vitro），１３巻，２１３−２１７頁（１９
７７年）〕などが用いられる。動物細胞としては、たと
えばサルＣＯＳ−７細胞，Ｖero細胞，チャイニーズハ
ムスター細胞ＣＨＯ，ＤＨＦＲ遺伝子欠損チャイニーズ
ハムスター細胞ＣＨＯ（ｄｈｆｒ^-ＣＨＯ細胞），マウ
スＬ細胞，マウス３Ｔ３細胞、マウスミエローマ細胞，
ヒトＨＥＫ２９３細胞、ヒトＦＬ細胞、２９３細胞、Ｃ
１２７細胞、ＢＡＬＢ３Ｔ３細胞、Ｓｐ−２／Ｏ細胞な
どが用いられる。膜画分としては、細胞を破砕した後、
それ自体公知の方法で得られる細胞膜が多く含まれる画
分のことをいう。細胞の破砕方法としては、Potter−El
vehjem型ホモジナイザーで細胞を押し潰す方法、ワーリ
ングブレンダーやポリトロン（Kinematica社製）による
破砕、超音波による破砕、フレンチプレスなどで加圧し
ながら細胞を細いノズルから噴出させることによる破砕
などが挙げられる。細胞膜の分画には、分画遠心分離法
や密度勾配遠心分離法などの遠心力による分画法が主と
して用いられる。例えば、細胞破砕液を低速（５００ｒ
ｐｍ〜３０００ｒｐｍ）で短時間（通常、約１分〜１０
分）遠心し、上清をさらに高速（１５０００ｒｐｍ〜３
００００ｒｐｍ）で通常３０分〜２時間遠心し、得られ
る沈澱を膜画分とする。該膜画分中には、発現したＧ蛋
白質共役型レセプター蛋白質と細胞由来のリン脂質や膜
蛋白質などの膜成分が多く含まれる。該Ｇ蛋白質共役型
レセプター蛋白質を含有する細胞や膜画分中のＧ蛋白質
共役型レセプター蛋白質の量は、１細胞当たり１０³〜
１０⁸分子であるのが好ましく、１０⁵〜１０⁷分子であ
るのが好適である。なお、発現量が多いほど膜画分当た
りのリガンド結合活性（比活性）が高くなり、高感度な
スクリーニング系の構築が可能になるばかりでなく、同
一ロットで大量の試料を測定できるようになる。本発明
のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプターとの結合性を
変化させる化合物をスクリーニングする前記の〜を
実施するためには、適当なＧ蛋白質共役型レセプター画
分と、標識した本発明のペプチド等が用いられる。Ｇ蛋
白質共役型レセプター画分としては、天然型のＧ蛋白質
共役型レセプター画分か、またはそれと同等の活性を有
する組換え型Ｇ蛋白質共役型レセプター画分などが望ま
しい。ここで、同等の活性とは、同等のリガンド結合活
性などを示す。標識したリガンドとしては、標識したリ
ガンド、標識したリガンドアナログ化合物などが用いら
れる。例えば〔³Ｈ〕、〔¹²⁵Ｉ〕、〔¹⁴Ｃ〕、〔³⁵Ｓ〕
などで標識されたリガンドなどを利用することができ
る。

【００４７】具体的には、本発明のペプチド等とＧ蛋白
質共役型レセプター蛋白質との結合性を変化させる化合
物のスクリーニングを行うには、まずＧ蛋白質共役型レ
セプター蛋白質（ＡＰＪ）を含有する細胞または細胞の
膜画分を、スクリーニングに適したバッファーに懸濁す
ることによりレセプター標品を調製する。バッファーに
は、ｐＨ４〜１０（望ましくはｐＨ６〜８）のリン酸バ
ッファー、トリス−塩酸バッファーなどのリガンドとレ
セプターとの結合を阻害しないバッファーであればいず
れでもよい。また、非特異的結合を低減させる目的で、
ＣＨＡＰＳ、Ｔｗｅｅｎ−８０^TM（花王−アトラス
社）、ジギトニン、デオキシコレートなどの界面活性剤
をバッファーに加えることもできる。さらに、プロテア
ーゼによるレセプターや本発明のペプチド等の分解を抑
える目的でＰＭＳＦ、ロイペプチン、Ｅ−６４（ペプチ
ド研究所製）、ペプスタチンなどのプロテアーゼ阻害剤
を添加することもできる。０.０１ml〜１０ｍｌの該レ
セプター溶液に、一定量（５０００ｃｐｍ〜５００００
０ｃｐｍ）の標識した本発明のペプチド等を添加し、同
時に１０^-4〜１０^-1μＭの試験化合物を共存させる。非
特異的結合量（ＮＳＢ）を知るために大過剰の未標識の
本発明のペプチド等を加えた反応チューブも用意する。
反応は０℃から５０℃、望ましくは４℃から３７℃で２
０分から２４時間、望ましくは３０分から３時間行う。
反応後、ガラス繊維濾紙等で濾過し、適量の同バッファ
ーで洗浄した後、ガラス繊維濾紙に残存する放射活性を
液体シンチレーションカウンターまたはγ−カウンター
で計測する。拮抗する物質がない場合のカウント(Ｂ₀）
から非特異的結合量（ＮＳＢ）を引いたカウント（Ｂ₀
−ＮＳＢ）を１００％とした時、特異的結合量（Ｂ−Ｎ
ＳＢ）が例えば５０％以下になる試験化合物を拮抗阻害
能力のある候補物質として選択することができる。

【００４８】本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセ
プター蛋白質（ＡＰＪ）との結合性を変化させる化合物
をスクリーニングする方法を実施するためには、Ｇ蛋白
質共役型レセプター蛋白質を介する細胞刺激活性（例え
ば、アラキドン酸遊離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃ
ａ²⁺遊離、細胞内ｃＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、
イノシトールリン酸産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白
質のリン酸化、ｃ−ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを
促進する活性または抑制する活性など）を公知の方法ま
たは市販の測定用キットを用いて測定することができ
る。具体的には、まず、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白
質を含有する細胞をマルチウェルプレート等に培養す
る。スクリーニングを行うにあたっては前もって新鮮な
培地あるいは細胞に毒性を示さない適当なバッファーに
交換し、試験化合物などを添加して一定時間インキュベ
ートした後、細胞を抽出あるいは上清液を回収して、生
成した産物をそれぞれの方法に従って定量する。細胞刺
激活性の指標とする物質（例えば、アラキドン酸など）
の生成が、細胞が含有する分解酵素によって検定困難な
場合は、該分解酵素に対する阻害剤を添加してアッセイ
を行なってもよい。また、ｃＡＭＰ産生抑制などの活性
については、フォルスコリンなどで細胞の基礎的産生量
を増大させておいた細胞に対する産生抑制作用として検
出することができる。細胞刺激活性を測定してスクリー
ニングを行なうには、適当なＧ蛋白質共役型レセプター
蛋白質を発現した細胞が必要である。本発明のＧ蛋白質
共役型レセプター蛋白質を発現した細胞としては、前述
の組換え型Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）
発現細胞株などが望ましい。試験化合物としては、例え
ばペプチド、タンパク、非ペプチド性化合物、合成化合
物、発酵生産物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽
出液などが挙げられ、これら化合物は新規な化合物であ
ってもよいし、公知の化合物であってもよい。本発明の
ペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰ
Ｊ）との結合性を変化させる化合物またはその塩のスク
リーニング用キットは、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白
質またはその塩、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質の部
分ペプチドもしくはそのアミドもしくはそのエステルま
たはその塩、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含有す
る細胞、あるいはＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質を含
有する細胞の膜画分、および本発明のペプチド等を含有
するものである。

【００４９】本発明のスクリーニング用キットの例とし
ては、次のものが挙げられる。 １．スクリーニング用試薬 測定用緩衝液および洗浄用緩衝液 Hanks' Balanced Salt Solution（ギブコ社製）に、０.
０５％のウシ血清アルブミン（シグマ社製）を加えたも
の。孔径０.４５μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃
で保存するか、あるいは用時調製しても良い。 Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）標品 Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を発現させ
たＣＨＯ細胞を、１２穴プレートに５×１０⁵個／穴で
継代し、３７℃、５％ＣＯ₂、９５％ａｉｒで２日間培
養したもの。 標識した本発明のペプチド等 〔³Ｈ〕、〔¹²⁵Ｉ〕、〔¹⁴Ｃ〕、〔³⁵Ｓ〕などで標識し
た本発明のペプチド等を適当な溶媒または緩衝液に溶解
したものを４℃あるいは−２０℃にて保存し、用時に測
定用緩衝液にて１μＭに希釈する。 本発明のペプチド等標準液 本発明のペプチド等を０.１％ウシ血清アルブミン（シ
グマ社製）を含むＰＢＳで１ｍＭとなるように溶解し、
−２０℃で保存する。 ２．測定法 １２穴組織培養用プレートにて培養したＧ蛋白質共役
型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）を発現させた細胞を、測
定用緩衝液１ｍｌで２回洗浄した後、４９０μｌの測定
用緩衝液を各穴に加える。 １０^-3〜１０^-10Ｍの試験化合物溶液を５μｌ加えた
後、標識した本発明のペプチド等を５μｌ加え、室温に
て１時間反応させる。非特異的結合量を知るためには試
験化合物のかわりに１０^-3Ｍのリガンドを５μｌ加えて
おく。 反応液を除去し、１ｍｌの洗浄用緩衝液で３回洗浄す
る。細胞に結合した本発明のペプチド等を０.２Ｎ Ｎ
ａＯＨ−１％ＳＤＳで溶解し、４ｍｌの液体シンチレー
ターＡ（和光純薬製）と混合する。 液体シンチレーションカウンター（ベックマン社製）
を用いて放射活性を測定し、Percent Maximum Binding
（ＰＭＢ）を次の式〔数１〕で求める。

【数１】 ＰＭＢ＝［（Ｂ−ＮＳＢ）／（Ｂ₀−ＮＳＢ）］×１０
０ ＰＭＢ：Percent Maximum Binding Ｂ ：検体を加えた時の値 ＮＳＢ：Non-specific Binding（非特異的結合量） Ｂ₀ ：最大結合量

【００５０】本発明のスクリーニング方法またはスクリ
ーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩
は、本発明のペプチド等とＧ蛋白質共役型レセプター
（ＡＰＪ）との結合を変化させる（結合を阻害あるいは
促進する）化合物であり、具体的にはＧ蛋白質共役型レ
セプターを介して細胞刺激活性を有する化合物またはそ
の塩（いわゆるＧ蛋白質共役型レセプターアゴニス
ト）、あるいは該刺激活性を有しない化合物（いわゆる
Ｇ蛋白質共役型レセプターアンタゴニスト）である。該
化合物としては、ペプチド、タンパク、非ペプチド性化
合物、合成化合物、発酵生産物などが挙げられ、これら
化合物は新規な化合物であってもよいし、公知の化合物
であってもよい。上記Ｇ蛋白質共役型レセプターアゴニ
ストであるかアンタゴニストであるかの具体的な評価方
法は以下の（ｉ）または（ii）に従えばよい。 （ｉ）前記〜のスクリーニング方法で示されるバイ
ンディング・アッセイを行い、本発明のペプチド等とＧ
蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）との結合性を変化さ
せる（特に、結合を阻害する）化合物を得た後、該化合
物が上記したＧ蛋白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介
する細胞刺激活性を有しているか否かを測定する。細胞
刺激活性を有する化合物またはその塩はＧ蛋白質共役型
レセプターアゴニストであり、該活性を有しない化合物
またはその塩はＧ蛋白質共役型レセプターアンタゴニス
トである。 （ii）(a)試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白
質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させ、上記Ｇ蛋白質
共役型レセプター（ＡＰＪ）を介した細胞刺激活性を測
定する。細胞刺激活性を有する化合物またはその塩はＧ
蛋白質共役型レセプターアゴニストである。 (b)Ｇ蛋白質共役型レセプターを活性化する化合物（例
えば、本発明のペプチド等またはＧ蛋白質共役型レセプ
ターアゴニストなど）をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白
質（ＡＰＪ）を含有する細胞に接触させた場合と、Ｇ蛋
白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を活性化する化合物お
よび試験化合物をＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（Ａ
ＰＪ）を含有する細胞に接触させた場合における、Ｇ蛋
白質共役型レセプター（ＡＰＪ）を介した細胞刺激活性
を測定し、比較する。Ｇ蛋白質共役型レセプター（ＡＰ
Ｊ）を活性化する化合物による細胞刺激活性を減少させ
得る化合物またはその塩はＧ蛋白質共役型レセプターア
ンタゴニストである。該Ｇ蛋白質共役型レセプターアゴ
ニストは、Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質（ＡＰＪ）
に対する本発明のペプチド等が有する生理活性と同様の
作用を有しているので、本発明のペプチド等と同様に安
全で低毒性な医薬として有用である。逆に、Ｇ蛋白質共
役型レセプターアンタゴニストは、Ｇ蛋白質共役型レセ
プター蛋白質（ＡＰＪ）に対する本発明のペプチド等が
有する生理活性を抑制することができるので、該レセプ
ター活性を抑制する安全で低毒性な医薬として有用であ
る。本発明のペプチド等は中枢神経機能調節作用、循環
機能調節作用、心臓機能調節作用、免疫機能調節作用、
消化器機能調節作用、代謝機能調節作用あるいは生殖器
機能調節作用などに関与していることから、上記したア
ゴニストあるいはアンタゴニストをたとえば老人性痴
呆、脳血管性痴呆、系統変成型の退行変成疾患（例：ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンチン
トン病など）に起因する痴呆、感染性疾患（例：クロイ
ツフェルト−ヤコブ病などの遅発ウイルス感染症など）
に起因する痴呆、内分泌性・代謝性・中毒性疾患（例：
甲状腺機能低下症、ビタミンＢ１２欠乏症、アルコール
中毒、各種薬剤・金属・有機化合物による中毒など）に
起因する痴呆、腫瘍性疾患（例：脳腫瘍など）に起因す
る痴呆、外傷性疾患（例：慢性硬膜下血腫など）に起因
する痴呆などの痴呆、鬱病、多動児（微細脳障害）症候
群、意識障害、不安障害、精神分裂症、恐怖症、成長ホ
ルモン分泌障害（例：巨人症、末端肥大症など）、過食
症、多食症、高コレステロール血症、高グリセリド血
症、高脂血症、高プロラクチン血症、低血糖症、下垂体
機能低下症、下垂体性小人症、糖尿病（例：糖尿病性合
併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜
症など）、癌（例：乳癌、リンパ性白血病、肺癌、膀胱
癌、卵巣癌、前立腺癌など）、膵炎、腎疾患（例：慢性
腎不全、腎炎など）、ターナー症候群、神経症、リウマ
チ関節炎、脊髄損傷、一過性脳虚血発作、筋萎縮性側索
硬化症、急性心筋梗塞、脊髄小脳変性症、骨折、創傷、
アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、喘息、てんかん、不妊
症、動脈硬化、肺気腫、肺水腫または乳汁分泌不全など
の疾病の治療・予防剤として用いることができる。さら
に催眠鎮静剤、手術後の栄養状態改善剤、昇圧剤、降圧
剤などとしても用いることができる。加えて、ＨＩＶ感
染症、エイズ（ＡＩＤＳ（Acquired Immune Deficiency
Syndrome）：後天性免疫不全症候群）などの治療・予
防剤として用いることができる。

【００５１】上記のスクリーニング方法またはスクリー
ニング用キットを用いて得られる化合物の塩としては、
例えば、薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例え
ば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが
あげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などがあ
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミンなどとの塩あげられる。無機酸との塩
の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な
例としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルチニンなどとの塩があげられ、酸性アミノ酸と
の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩があげられる。本発明のスクリーニング
方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化
合物またはその塩を上述の医薬として使用する場合、上
記の本発明のペプチド等を医薬として実施する場合と同
様にして実施することができる。

【００５２】本明細書および図面において、塩基やアミ
ノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Commision on Biochemical Nomenclature による略号あ
るいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、
その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があ
り得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとす
る。 ＤＮＡ ：デオキシリボ核酸 ｃＤＮＡ ：相補的デオキシリボ核酸 Ａ ：アデニン Ｔ ：チミン Ｇ ：グアニン Ｃ ：シトシン Ｙ ：チミンまたはシトシン Ｎ ：チミン、シトシン、アデニンまたはグアニン Ｒ ：アデニンまたはグアニン Ｍ ：シトシンまたはアデニン Ｗ ：チミンまたはアデニン Ｓ ：シトシンまたはグアニン ＲＮＡ ：リボ核酸 ｍＲＮＡ ：メッセンジャーリボ核酸 ｄＡＴＰ ：デオキシアデノシン三リン酸 ｄＴＴＰ ：デオキシチミジン三リン酸 ｄＧＴＰ ：デオキシグアノシン三リン酸 ｄＣＴＰ ：デオキシシチジン三リン酸 ＡＴＰ ：アデノシン三リン酸 ＥＤＴＡ ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＳ ：ドデシル硫酸ナトリウム ＥＩＡ ：エンザイムイムノアッセイ ＧｌｙまたはＧ ：グリシン ＡｌａまたはＡ ：アラニン ＶａｌまたはＶ ：バリン ＬｅｕまたはＬ ：ロイシン ＩｌｅまたはＩ ：イソロイシン ＳｅｒまたはＳ ：セリン ＴｈｒまたはＴ ：スレオニン ＣｙｓまたはＣ ：システイン ＭｅｔまたはＭ ：メチオニン ＧｌｕまたはＥ ：グルタミン酸 ＡｓｐまたはＤ ：アスパラギン酸 ＬｙｓまたはＫ ：リジン ＡｒｇまたはＲ ：アルギニン ＨｉｓまたはＨ ：ヒスチジン ＰｈｅまたはＦ ：フェニルアラニン ＴｙｒまたはＹ ：チロシン ＴｒｐまたはＷ ：トリプトファン ＰｒｏまたはＰ ：プロリン ＡｓｎまたはＮ ：アスパラギン ＧｌｎまたはＱ ：グルタミン ｐＧｌｕ ：ピログルタミン酸 Ｍｅ ：メチル基 Ｅｔ ：エチル基 Ｂｕ ：ブチル基 Ｐｈ ：フェニル基 Ｎｌｅ ：ノルロイシン Ｔｈｉ ：２−チエニルアラニン Ｐｈｇ ：フェニルグリシン Ｐｙａ（２） ：２−ピリジルアラニン Ａｄｉ（ＮＨ₂） ：２-アミノアジピン酸−６アミド Ｈｙｐ ：オキシプロリン（ヒドロキシプロリン） Ａｃ-Ａｒｇ ：Ｎ^α−アセチルアルギニン Ｌｙｓ（Ａｃ） ：Ｎ^ε−アセチルリジン Ｌｙｓ（Ｍｅ） ：Ｎ^ε−メチルリジン Ｌｙｓ（Ｔｏｓ） ：Ｎ^ε−トシルリジン Ａｒｇ（Ｔｏｓ） ：Ｎ^ε−トシルアルギニン Ｐｈｅ（Ｃｌ） ：４-クロロフェニルアラニン Ｎａｌ（２） ：２−ナフチルアラニン Ｃｈａ ：シクロヘキシルアラニン Ｍｅｔ（Ｏ） ：メチオニンスルフォキシド Ｔｙｒ（Ｍｅ） ：Ｏ−メチルチロシン Ｔｙｒ（Ｉ） ：３−ヨードチロシン

【００５３】また、本明細書中で繁用される置換基、保
護基および試薬を下記の記号で表記する。 Ｔｏｓ ：ｐ−トルエンスルフォニル ＨＯＮＢ ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネンー２，３−ジカルボ キシイミド Ｂｚｌ ：ベンジル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｂｒ−Ｚ ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル Ｃｌ−Ｚ ：２−クロルベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール ＤＣＣ ：Ｎ、Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 Ｆｍｏｃ ：Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル ＤＮＰ ：ジニトロフェニル Ｂｕｍ ：ターシャリーブトキシメチル Ｔｒｔ ：トリチル Ｐｂｆ ： 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スル ホニル ＨＯＯＢｔ ： ３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３ −ベンゾトリアジン ＴＦＥ ：トリフルオロエタノール ＨＯＡｔ ： 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール ＰｙＢｒｏｐ ： ブロモトリスピロリジノホスホニウム ヘキサ フルオロホスフェイト ＴＭＳ−Ｂｒ ： 臭化トリメチルシリル ＴＣ ：チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサミド基 Ｂｏｍ ：ベンジルオキシメチル ＮＭＰ ：Ｎ−メチルピロリドン ＰＡＭ ：フェニルアセトアミドメチル ＤＣＭ ：ジクロロメタン ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＩＥＡ ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン Ｃｌｔ ：２−クロロトリチル Ｆｏｒ ：ホルミル

【００５４】本明細書の配列表の配列番号は、以下の配
列を示す。 〔配列番号：１〕後述の実施例１で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２〕後述の実施例２で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３〕後述の実施例３で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：４〕後述の実施例４で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：５〕後述の実施例５で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：６〕後述の実施例６で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：７〕後述の実施例７で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：８〕後述の実施例８で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：９〕後述の実施例９で得られたペプチドの
アミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１０〕後述の実施例１０で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１１〕後述の実施例１１で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１２〕後述の実施例１２で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１３〕後述の実施例１３で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１４〕後述の実施例１４で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１５〕後述の実施例１５で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１６〕後述の実施例１６で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１７〕後述の実施例１７で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１８〕後述の実施例１８で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：１９〕後述の実施例１９で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２０〕後述の実施例２０で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２１〕後述の実施例２１で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２２〕後述の実施例２２で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２３〕後述の実施例２３で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２４〕後述の実施例２４で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２５〕後述の実施例２５で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２６〕ＡＰＪのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２７〕配列番号：２６のアミノ酸配列をコ
ードするＤＮＡの塩基配列を示す。 〔配列番号：２８〕後述の実施例２６で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：２９〕後述の実施例２７で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３０〕後述の実施例２８で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３１〕後述の実施例２９で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３２〕後述の実施例３０で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３３〕後述の実施例３１で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３４〕後述の実施例３２で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３５〕後述の実施例３３で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３６〕後述の実施例３４で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３７〕後述の実施例３５で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３８〕後述の実施例３６で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：３９〕後述の実施例３７で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：４０〕後述の実施例３８で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：４１〕後述の実施例３９で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。 〔配列番号：４２〕後述の実施例４０で得られたペプチ
ドのアミノ酸配列を示す。

【００５５】

【実施例】以下に実施例を示して、本発明をより詳細に
説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでは
ない。

【００５６】実施例１Leu-Val-Gln-Pro-Arg-Gly-Ser-Ar
g-Asn-Gly-Pro-Gly-Pro-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Lys-
Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pr
o-Nle-Pro-Pheの製造 市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/g) に
Fmoc-Phe-OH を導入したFmoc-Phe-O-Clt resin (0.32mm
ol/g) 0.25mmol分をペプチド合成機ABI 433Aの反応曹に
入れ、 Fmoc/ DCC/ HOBt法を用い、固相合成を行った。
Fmocアミノ酸の側鎖保護基はArgにはPbf基、SerにtBu
基、Trp、LysにBoc基、His、Asn、GlnにTrt基を用い
た。他のアミノ酸は側鎖無保護のものを用い、上記に示
す配列のPheからN末端方向へ順にLeuまでペプチド鎖を
導入し、目的の保護ペプチド樹脂を得た。この樹脂50mg
(4.45mmol)をTFA, thioanisole, m-cresol, H₂O, ethan
edithiol(82.5:5:5:5:2.5)の混合液1ml中で室温、2時間
攪拌した後、反応溶液にエーテルを加え、白色粉末を析
出させ遠心分離後、上清を除く操作を3回繰り返した。
残渣を水で抽出後、凍結乾燥し白色粉末を23.1mg得た。
得られた粗ペプチドをTSK GEL ODS 120T カラム(20 x 3
00mm)を用いた分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1
%TFA含有アセトニトリルによるA/B: 85/15〜75/25への
直線型濃度勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を
集め凍結乾燥し白色粉末10.2mgを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 4176.0 (計算値4176.3) HPLC溶出時間 17.8 分 溶出条件 カラム YMC A-301-3 (4.6 x 100mm) 溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニ
トリルを用い、A/B: 100/0〜50/50へ直線型濃度勾配溶
出(25分) 流速 1.0ml/分

【００５７】実施例２ Leu-Val-Gln-Pro-Arg-Gly-Ser-
Arg-Asn-Gly-Pro-Gly-Pro-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-Arg-Ly
s-Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-
Pro-Nle-Pro-Tyrの製造 実施例１の2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/
g) に導入するアミノ酸をFmoc-Tyr(tBu)-OHに変更し同
様に合成、精製を行い、目的物を凍結乾燥白色粉末13.3
mgを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 4192.0 (計算値4192.3) HPLC溶出時間 16.9 分 溶出条件 カラム YMC A-301-3 (4.6 x 100mm) 溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニ
トリルを用い、A/B: 100/0〜50/50へ直線型濃度勾配溶
出(25分) 流速 1.0ml/分

【００５８】実施例３ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His
-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/g) に
Fmoc-Gly-OH を導入したFmoc-Gly-O-Clt resin(0.392mm
ol/g) 0.25mmol分をペプチド合成機ABI 433Aの反応曹に
入れ、 Fmoc/ DCC/ HOBt法を用い、Fmoc-Lys(Boc), Fmo
c-His(Trt),Fmoc-Ser(tBu), Fmoc-Leu, Fmoc-Arg(Pbf),
Fmoc-Pro, Fmoc-Arg(Pbf), Boc-Glnの順に導入し、目
的の保護ペプチド樹脂を得た。この樹脂１gを、AcOH: T
FE: DCM (1:2:7) 20ml中で室温、2時間攪拌した後、濾
過によって樹脂を除き、溶媒を留去しエーテルで結晶化
し、保護ペプチド（Boc-Gln-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Le
u-Ser(tBu)-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-OH）362mgを得た。
H-Phe-OBzl・HClにBoc-Pro, Boc-Nle, Boc-Proを順に縮
合しBoc-Pro-Nle-Pro-Phe-Bzlを180mg得た。Boc-Gln-Ar
g(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Leu-Ser(tBu)-His(Trt)-Lys(Boc)
-Gly-OH 50mgとHOAt 3.96mgをDCM:DMF(4:1) 700mlに溶
かし、氷冷下にDIEA 19.7ml, PyBrop13.5mg, H-Pro-Nle
-Pro-Phe-OBzl・HCl（ Boc-Pro-Nle-Pro-Phe-Bzlを4N-HC
l/ジオキサンで処理し調製）18.2mgを加えた後、氷浴を
取り、室温で1hr攪拌した。クエン酸結晶を溶液に加え
中和した後、溶媒を留去、水を加え析出した固体をクロ
ロホルムで抽出した。1N 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し
エーテルを加え粉末を濾取、さらに酢酸エチルとエーテ
ルから再沈殿精製しBoc-Gln-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Le
u-Ser(tBu)-His(Trt)-Lys(Boc)-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-O
Bzl 56mgを得た。これをthioanisole 982μl, m-creso
l 110μl, triisopropylsilane 215μl,TFA 4ml中で室
温90分攪拌した後TMS-Br 1.1mlを加え、氷冷下1時間攪
拌後、氷浴を外し20℃の水浴上でさらに1hr攪拌した。
反応後、反応溶液を留去し、残渣にエーテルを加え、白
色粉末を析出させ遠心分離後、上清を除く操作を3回繰
り返した。残渣を水で抽出後、凍結乾燥し白色粉末を得
た。続いて、得られた粉末を80%AcOHに溶解、70℃で2hr
加温後、溶液を水で希釈し凍結乾燥した。得られた粗ペ
プチドをTSK GEL ODS 120T カラム(20 x 300mm)を用い
た分取HPLCで、A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有ア
セトニトリルによるA/B: 80/29〜70/30への直線型濃度
勾配溶出(60分)を行い、目的物を含む分画を集め凍結乾
燥し白色粉末14mgを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1515.7 (計算値1515.9) HPLC溶出時間 16.8 分 溶出条件 カラム Wakosil 5C18T (4.6 x 100mm) 溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセト
ニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ直線型濃度勾配溶
出(25分) 流速 1.0ml/分

【００５９】実施例４ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His
-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyrの製造 実施例３のH-Phe-OBzl・HClをH-Tyr(Bzl)・OBzl.HClに代
え同様の方法で合成、精製を行い白色粉末29mgを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1532.0 (計算値1531.9) HPLC溶出時間 14.6 分 溶出条件 カラム Wakosil 5C18T (4.6 x 100mm) 溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセ
トニトリルを用い、A/B:95/5〜45/55へ直線型濃度勾配
溶出(25分) 流速 1.0ml/分

【００６０】実施例５ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His
-Lys-Gly-Pro-Nle-Proの製造 実施例３のH-Phe-OBzl・HClをH-Pro-OBzl・HClに代え合成
したBoc-Pro-Nle-Pro-OBzlを用い同様に合成、精製し白
色粉末8mgを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1368.4 (計算値1368.8) HPLC溶出時間 13.8 分 溶出条件 カラム Wakosil 5C18T (4.6 x 100mm) 溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセト
ニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ直線型濃度勾配溶
出(25分) 流速 1.0ml/分

【００６１】実施例６ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His
-Lys-Gly-Pro-Nle 実施例３のH-Phe-OBzl・HClをH-Nle-OBzl・HClに代え合成
したBoc-Pro-Nle-OBzlを用い同様に合成、精製し白色粉
末9mgを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1272.0 (計算値1271.7) HPLC溶出時間 12.9 分 溶出条件 カラム Wakosil 5C18T (4.6 x 100mm) 溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセト
ニトリルを用い、A/B: 95/5〜45/55へ直線型濃度勾配溶
出(25分) 流速 1.0ml/分

【００６２】実施例７ Ac-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-L
ys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyrの製造 市販Boc-Tyr(Br-Z)-OCH₂-PAM樹脂（0.69 m mole/g resi
n) 0.5 m mole 分をペプチド合成機ABI 430Aの反応曹に
入れ、Boc-strategy (NMP-HOBt) ペプチド合成方法でB
oc-Pro, Boc-Nle, Boc-Pro, Boc-Gly, Boc-Lys(Cl-Z),
Boc-His(Bom),Boc-Ser(Bzl), Boc-Leu, Boc-Arg(Tos),
Boc-Pro, Boc-Arg(Tos)を順に導入し、最終のBoc基を除
去後無水酢酸でアセチル化し目的の保護ペプチド樹脂を
得た。この樹脂0.25ｇをp-クレゾール0.46ｇと共に無水
弗化水素5 ml中、０℃ ６０分撹袢した後、弗化水素を
減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加え沈殿を濾
取後、酢酸水に抽出した。抽出液を十分に濃縮後、蒸留
水とジエチルエ−テルを加え分液抽出し、水層を集め凍
結乾燥し、少量の５０％酢酸水に溶解後、同溶媒で充填
したセファデックス^TMG-25カラム（2.0 x 80 cm)に付
し、同溶媒で展開、主要画分を集め凍結乾燥し、白色粉
末53ｍｇを得た。此れをLiChroprep^TM RP-18を充填した
逆相クロマトカラム（2.6 x 60 cm)に付け0.1%TFA水 2
00mlで洗浄、0.1%TFA水 300mlと0.1%TFA含有33%アセト
ニトリル水 300mlを用いた線型勾配溶出を行い、アセ
トニトリル濃度20%前後の画分を集め凍結乾燥し、白色
粉末30mgを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1462.4 (計算値 1462.8)

【００６３】実施例８ Ac-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-L
ys-Gly-Pro-Nle-Proの製造 市販Boc-Pro-OCH₂-PAM樹脂に配列アミノ酸を順に導入し
実施例７と同様に合成、精製を行い目的物の白色粉末73
ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1299.5 (計算値 １２９９．
８）

【００６４】実施例９ Ａｃ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−
Ｎｌｅの製造 市販ペプチド合成用クロロメチル樹脂にBoc-Nleを導入
した(0.57mmol/g)。これを用い実施例７と同様に合成、
精製を行い目的物の白色粉末29ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1202.9 (計算値 1202.7)

【００６５】実施例１０ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys(Ac)-Gly-Pro-Met-Pro-Pheの製造 市販Boc-Phe-OCH₂-PAM樹脂（0.72 m mole/g resin)を用
いBoc-Lys(Cl-Z)をBoc-Lys(Ac)にまたBoc-NleをBoc-Met
に変更し、実施例７と同様に配列順にアミノ酸を導入し
た。最後のアセチル化に代えZ-pGluを各Boc-アミノ酸と
同様の条件で導入した。この樹脂を実施例７と同様に弗
化水素処理、精製し目的物の白色粉末70ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1575.5 (計算値 1575.8)

【００６６】実施例１１ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys(Me)-Gly-Pro-Met-Pro-Pheの製造 実施例１０のBoc-Lys(Ac)をBoc-Lys(Me・Boc)に代え同様
に合成、精製し目的物の白色粉末35ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1547.5 (計算値1547.8)

【００６７】実施例１２ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys(Ac)-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 実施例１０のBoc-MetをBoc-Nleに代え同様に合成、精製
し目的物の白色粉末58ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1558.1 (計算値 1557.9)

【００６８】実施例１３ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys(Me)-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 実施例１１のBoc-MetをBoc-Nleに代え同様に合成、精製
し目的物の白色粉末58ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1529.6 (計算値 1529.9)

【００６９】実施例１４ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys(Tos)-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 実施例１2のBoc-Lys(Ac)をBoc-Lys(Tos)に代え同様に合
成、精製し目的物の白色粉末60ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1670.2 (計算値 1669.9)

【００７０】実施例１５ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Arg(Tos)-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 実施例１と同じFmoc-Phe-O-Clt resinを用い、 目的配
列アミノ酸を同様に導入した。Fmocアミノ酸の側鎖保護
基は最初に導入するArgのみTos基を用い他はPbf基を、S
erにはtBu基を、Trp、LysにはBoc基を、His、Asn、Gln
にはTrt基を用いた。他のアミノ酸は側鎖無保護のもの
を、又pGluは保護する事無く用い実施例１と同様の方法
で合成、精製し目的物の白色粉末40ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1697.7 (計算値 1697.9)

【００７１】実施例１６ pGlu-Arg-Pro-Arg-Nle-Ser-H
is-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 実施例１５と同じ方法でかつArgの側鎖保護基にはすべ
てPBfを用い同様の方法で合成、精製し目的物の白色粉
末66ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1515.8 (計算値 1515.9)

【００７２】実施例１７ pGlu-Arg-Pro-Arg-Nle-Ser-H
is-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyrの製造 実施例７のBoc-Tyr(Br-Z)-OCH₂-PAM樹脂（0.69 m mole/
g resin)を用い、実施例１０のBoc-Lys(Ac)をBoc-Lys(C
l-Z)にBoc-LeuをBoc-Nleに代え同様の方法で合成、精製
し目的物の白色粉末37ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1531.6 (計算値 １５３１．
９）

【００７３】実施例１８ ｐＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ｎｌｅ−Ｐｒｏ−Ｔｈｉの製造 実施例３のPheをThiに代え同様の方法で合成、精製し目
的物の白色粉末21ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1521.7 (計算値 1521.8)

【００７４】実施例１９ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phgの製造 実施例３のPheをPhgに代え同様の方法で合成、精製し目
的物の白色粉末16ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1501.4 (計算値1501.8)

【００７５】実施例２０ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Pya(2)の製造 実施例３のPheをPya(2)に代え同様の方法で合成、精製
し目的物の白色粉末25ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1516.7 (計算値 1516.9)

【００７６】実施例２１ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ly
s-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyrの製造 実施例７のアセチル化を行う事無く樹脂を弗化水素を処
理し、実施例３と同様に精製し目的物の白色粉末85ｍｇ
を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1421.0 (計算値 1420.8)

【００７７】実施例２２ Leu-Val-Adi(NH₂)-Pro-Arg-G
ly-Ser-Arg-Asn-Gly-Pro-Gly-Pro-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg
-Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-L
ys-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 実施例１０と同じ樹脂を用い、側鎖保護基として、Lys
にはCl-Z基を、HisにはBom基を、SerにはBzl基を、Arg
にはTos基を、TrpにはFor基を用い配列順にBoc-アミノ
酸を導入した。 これをp-クレゾ-ル、1,4-ブタンジチオ
ール共存下、弗化水素処理し、実施例３と同様に精製し
目的物の白色粉末20ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 4190.1 (計算値 4190.4)

【００７８】実施例２３ Leu-Val-Lys(Ac)-Pro-Arg-Th
r-Ser-Arg-Thr-Gly-Pro-Gly-Ala-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-
Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ly
s-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyrの製造 実施例７と同じ樹脂を用い、側鎖保護基として最初のLy
sのみAc基、他はCl-Z基を、HisにはBom基を、SerにはBz
l基を、ArgにはTos基を、TrpにはFor基を用い配列順にB
oc-アミノ酸を導入し、実施例２２と同様に脱保護、精
製し目的物の白色粉末24ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 4234.2 (計算値 4234.4)

【００７９】実施例２４ Tyr-Leu-Val-Lys-Pro-Arg-Th
r-Ser-Arg-Thr-Gly-Pro-Gly-Ala-Trp-Gln-Gly-Gly-Arg-
Arg-Lys-Phe-Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ly
s-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 Fmocアミノ酸の側鎖保護基はArgにはPbf基、Ser、Thr、
TyrにtBu基、Trp、LysにBoc基、His、Asn、GlnにTrt基
を用い実施例１と同様に合成、精製し目的物の白色粉末
17ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 4344.6 (計算値 4344.5)

【００８０】実施例２５ Z-pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser
-His-Lys(Ac)-Gly-Pro-Nle-Pro-Pheの製造 実施例１５のArg(Tos)をLys(Ac)に、pGluをZ-pGluに代
え、同様に合成、精製し目的物の白色粉末67ｍｇを得
た。 質量分析による(M+H)⁺ 1692.2 (計算値 1691.9)

【００８１】実施例２６ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met(O)の製造 市販Boc-Met(O)-OCH₂-PAM樹脂（0.72 m mole/g resin)
に側鎖保護基としてLysにはCl-Z基を、HisにはBom基
を、SerにはBzl基を、ArgにはTos基を用いたBoc-アミノ
酸を配列順に導入し、実施例７と同様に脱保護、精製し
目的物の白色粉末19ｍｇを得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1634.9 (計算値 1634.9)

【００８２】実施例２７ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyrの製造 実施例２の化合物製造時、 Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-L
eu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Tyrの配列を導入した
ところで樹脂を取り出し、これを実施例２と同様に脱保
護、精製し目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1860.9 (計算値 1861.1) HPLC溶出時間 16.75 分 溶出条件 カラム YMC ODS AM-301, S-5mm, 120A (4.6 x 100mm) 溶離液 A液: 0.1%TFA-水、B液: 0.1%TFA含有アセトニトリルを用い、A/B: 1 00/0〜50/50へ直線型濃度勾配溶出(25分) 流速 1.0ml/分

【００８３】実施例２８ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)の製造 市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/g) に
Fmoc-Phe(Cl)-OH を導入したFmoc-Phe(Cl)-O-Clt resin
(0.42mmol/g)を用い実施例15と同様に配列順にアミノ
酸を導入後、脱保護、精製を進め目的化合物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1471.0 (計算値 1470.7) HPLC溶出時間 19.39 分（溶出条件：実施例２７と同
じ）

【００８４】実施例２９ pGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-H
is-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)の製造 実施例２８と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1567.7 (計算値 1567.8) HPLC溶出時間 19.81 分（溶出条件：実施例２７と同
じ）

【００８５】実施例３０ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ly
s-Gly-Pro-Met-Pro-Nal(2)の製造 市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/g) に
Fmoc-Nal(2)-OH を導入したFmoc-Nal(2)-O-Clt resin
(0.45mmol/g)を用い実施例15と同様に配列順にアミノ酸
を導入後、脱保護、精製を進め目的化合物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1472.6 (計算値 1472.8) HPLC溶出時間 20.48 分（溶出条件：実施例２７と同
じ）

【００８６】実施例３１ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-L
ys-Gly-Pro-Met-Nal(2)の製造 実施例３０と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1375.5 (計算値 1375.7) HPLC溶出時間 20.35 分（溶出条件：実施例２７と同
じ）

【００８７】実施例３２ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ly
s-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)の製造 Fmoc-Phe(Cl)-O-Clt resin (0.42mmol/g)を用い実施例2
8と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1456.5 (計算値 1456.7) HPLC溶出時間 19.71 分（溶出条件：実施例２７と同
じ）

【００８８】実施例３３ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ly
s-Gly-Pro-Met-Phe(Cl)の製造 実施例32と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1359.6 (計算値 1359.7) HPLC溶出時間 19.32 分（溶出条件：実施例２７と同
じ）

【００８９】実施例３４ Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Ly
s-Gly-Pro-Met-Chaの製造 市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/g) に
Fmoc-Cha-OH を導入したFmoc-Cha-O-Clt resin (0.49mm
ol/g)を用い実施例31と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1331.7 (計算値 1331.8) HPLC溶出時間 19.46 分（溶出条件：実施例２７と同
じ）

【００９０】実施例３５ ｐGlu-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-
His-Lys-Gly-Pro-Cha-Pro-Pheの製造 Fmoc-Phe-O-Clt resin (0.32mmol/g)を用い実施例28と
同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1555.8 (計算値 1555.9) HPLC溶出時間 21.35 分（溶出条件：実施例２７と同
じ）

【００９１】実施例３６ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Chaの製造 実施例34と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1640.7 (計算値 1640.9)

【００９２】実施例３７ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)の製造 Fmoc-Phe(Cl)-O-Clt resin (0.42mmol/g)を用い実施例2
7と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1897.5 (計算値 1897.7)

【００９３】実施例３８ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Nle-Gly-Pro-Met-Pro-Phe(Cl)の製造 実施例37と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1882.3 (計算値 1882.6)

【００９４】実施例３９ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Nle-Gly-Pro-Met-Pro-Tyr(I)の製造 市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/g) に
Fmoc-Tyr(I)-OH を導入したFmoc-Tyr(I)-O-Clt resin
(0.31mmol/g)を用い実施例38と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1989.7 (計算値 1989.9)

【００９５】実施例４０ Arg-Arg-Gln-Arg-Pro-Arg-Le
u-Ser-His-Nle-Gly-Pro-Met-Pro-Tyr(Me)の製造 市販 2-chlorotrityl resin (Clt resin,1.3mmol/g) に
Fmoc-Tyr(Me)-OH を導入したFmoc-Tyr(Me)-O-Clt resin
(0.39mmol/g)を用い実施例38と同様に目的物を得た。 質量分析による(M+H)⁺ 1878.1 (計算値 1878.3)

【００９６】実験例１ 実施例３，４のペプチドおよび実施例１の化合物の対応
天然型ペプチド（即ち非天然アミノ酸NleがMetに置換さ
れたペプチド）のそれぞれを滅菌蒸留水を用いて1×10
^-3Ｍの濃度に溶解した後、0.1%ＢＳＡを含むサイトセン
サー用培地を用いて段階的に希釈したものを調製した。
ＷＯ ９９／３３９７６号（特願平１０−２２０８５３
号）と同様にして準備したＡ１０受容体ｃＤＮＡ導入Ｃ
ＨＯ細胞をサイトセンサーのワークステーションにセッ
トし、各細胞のAcidification Rateが安定したところ
でペプチド希釈液をサイトセンサーの流路の一つに導入
し、流路の切り替えによって細胞に１分２秒間作用させ
た。細胞の反応が最大となった時点のAcidification R
ateの変化量をBasal levelの値を１００％として算出
し、その結果を図１に示した。

【００９７】実験例２ ホルスコリン刺激ｃＡＭＰ産性
の抑制活性の測定 24-well組織培養プレートにＷＯ ９９／３３９７６号
（特願平１０−２２０８５３号）の実施例７に記載のCH
O-A10 clone 6細胞を3×10⁵cells/wellで播種し、一晩
培養した。0.2mM 3-isobutyl-1-methylxantine (IBM
X)、0.05%ウシ血清アルブミンを含有するHanks' balanc
ed salt solution (HBSS)をアッセイバッファーとして
準備し、各wellを500μlのアッセイバッファーで２回洗
浄した後、37℃で30分間プレインキュベーションを行な
った。さらに500μlのアッセイバッファーで１回洗浄し
た後、1μＭのホルスコリンを添加したアッセイバッフ
ァーに溶解したサンプルを500μlずつ各wellに添加し、
37℃で30分間インキュベーションを行なった。細胞の基
礎的ｃＡＭＰ産性量（basal level）を知るためにホル
スコリンを加えないアッセイバッファーでインキュベー
ションしたwellを、また、ホルスコリン刺激による最大
ｃＡＭＰ産性量（maximum level）を知るためにホルス
コリンを添加したアッセイバッファーでインキュベーシ
ョンしたwellも同様に用意した。インキュベーション終
了後に各wellを500μlのアッセイバッファーで１回洗浄
した後、各wellにAmersham社のcAMP EIA systemに付属
のlysis buffer 1Bを500μlを加え、ｃＡＭＰの抽出を
行なった。キットの処方に従い、各抽出液のうち100μl
を用いてｃＡＭＰ量の測定をおこなった。ｃＡＭＰの産
性抑制活性量は、maximum levelとサンプルを添加したw
ellのｃＡＭＰ量の差（ｃＡＭＰの産性抑制量）を求
め、さらにホルスコリンに刺激によるｃＡＭＰ産性増大
量（maximum levelとbasal levelの差）に対する百分率
として算出し、その用量反応曲線からEC₅₀値を求めた。
表１に、実験例２の方法で測定した実施例化合物の活性
を示す。

【表１】

【００９８】

【配列表】 [Sequence Listing] <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> Peptide derivative <130> A99-206 <150> JP 10-271626 <151> 1998-9-25 <160> 42 <210> 1 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa means Nle. <400> 1 Leu Val Gln Pro Arg Gly Ser Arg Asn Gly Pro Gly Pro Trp Gln Gly 1 5 10 15 Gly Arg Arg Lys Phe Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly 20 25 30 Pro Xaa Pro Phe 35 <210> 2 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa means Nle. <400> 2 Leu Val Gln Pro Arg Gly Ser Arg Asn Gly Pro Gly Pro Trp Gln Gly 1 5 10 15 Gly Arg Arg Lys Phe Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly 20 25 30 Pro Xaa Pro Tyr 35 <210> 3 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 11th position means Nle. <400> 3 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Phe 1 5 10 <210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 11th position means Nle. <400> 4 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Tyr 1 5 10 <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 11th position means Nle. <400> 5 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 11th position means Nle. <400> 6 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa 1 5 10 <210> 7 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means Ac-Arg, Xaa on the 10th position mea ns Nle. <400> 7 Xaa Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Tyr 1 5 10 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means Ac-Arg, Xaa on the 10th position mea ns Nle. <400> 8 Xaa Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means Ac-Arg, Xaa on the 10th position mea ns Nle. <400> 9 Xaa Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa 1 5 10 <210> 10 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 8th position means Lys(Ac). <400> 10 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Met Pro Phe 1 5 10 <210> 11 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 8th position means Lys(Me). <400> 11 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Met Pro Phe 1 5 10 <210> 12 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 8th position means Lys(Ac), Xaa on the 11th position means Nle. <400> 12 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Xaa Pro Phe 1 5 10 <210> 13 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 8th position means Lys(Me), Xaa on the 11th position means Nle. <400> 13 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Xaa Pro Phe 1 5 10 <210> 14 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 8th position means Lys(Tos), Xaa on the 11th position means Nle. <400> 14 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Xaa Pro Phe 1 5 10 <210> 15 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 8th position means Arg(Tos), Xaa on the 11th position means Nle. <400> 15 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Xaa Pro Phe 1 5 10 <210> 16 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 5th position means Nle, Xaa on the 11th position means Nle. <400> 16 Xaa Arg Pro Arg Xaa Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Phe 1 5 10 <210> 17 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 5th position means Nle, Xaa on the 11th position means Nle. <400> 17 Xaa Arg Pro Arg Xaa Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Tyr 1 5 10 <210> 18 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 11th position means Nle, Xaa on the 13th position means Thi. <400> 18 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 19 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 11th position means Nle, Xaa on the 13th position means Phg. <400> 19 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 20 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 11th position means Nle, Xaa on the 13th position means Pya(2). <400> 20 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 21 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 10th position means Nle. <400> 21 Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Nle Pro Tyr 1 5 10 <210> 22 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 3rd position means Adi(NH₂), Xaa on the 34th position m eans Nle. <400> 22 Leu Val Xaa Pro Arg Gly Ser Arg Asn Gly Pro Gly Pro Trp Gln Gly 1 5 10 15 Gly Arg Arg Lys Phe Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly 20 25 30 Pro Xaa Pro Phe 35 <210> 23 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 3rd position means Lys(Ac), Xaa on the 34th position me ans Nle. <400> 23 Leu Val Xaa Pro Arg Thr Ser Arg Thr Gly Pro Gly Ala Trp Gln Gly 1 5 10 15 Gly Arg Arg Lys Phe Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly 20 25 30 Pro Xaa Pro Tyr 35 <210> 24 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on 35th position means Nle. <400> 24 Tyr Leu Val Lys Pro Arg Thr Ser Arg Thr Gly Pro Gly Ala Trp Gln 1 5 10 15 Gly Gly Arg Arg Lys Phe Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys 20 25 30 Gly Pro Xaa Pro Phe 35 <210> 25 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means Z-pGlu, Xaa on the 8th position mean s Lys(Ac), Xaa on the 11th position means Nle. <400> 25 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Xaa Pro Phe 1 5 10 <210> 26 <211> 380 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> <400> 26 Met Glu Glu Gly Gly Asp Phe Asp Asn Tyr Tyr Gly Ala Asp Asn Gln 1 5 10 15 Ser Glu Cys Glu Tyr Thr Asp Trp Lys Ser Ser Gly Ala Leu Ile Pro 20 25 30 Ala Ile Tyr Met Leu Val Phe Leu Leu Gly Thr Thr Gly Asn Gly Leu 35 40 45 Val Leu Trp Thr Val Phe Arg Ser Ser Arg Glu Lys Arg Arg Ser Ala 50 55 60 Asp Ile Phe Ile Ala Ser Leu Ala Val Ala Asp Leu Thr Phe Val Val 65 70 75 80 Thr Leu Pro Leu Trp Ala Thr Tyr Thr Tyr Arg Asp Tyr Asp Trp Pro 85 90 95 Phe Gly Thr Phe Phe Cys Lys Leu Ser Ser Tyr Leu Ile Phe Val Asn 100 105 110 Met Tyr Ala Ser Val Phe Cys Leu Thr Gly Leu Ser Phe Asp Arg Tyr 115 120 125 Leu Ala Ile Val Arg Pro Val Ala Asn Ala Arg Leu Arg Leu Arg Val 130 135 140 Ser Gly Ala Val Ala Thr Ala Val Leu Trp Val Leu Ala Ala Leu Leu 145 150 155 160 Ala Met Pro Val Met Val Leu Arg Thr Thr Gly Asp Leu Glu Asn Thr 165 170 175 Thr Lys Val Gln Cys Tyr Met Asp Tyr Ser Met Val Ala Thr Val Ser 180 185 190 Ser Glu Trp Ala Trp Glu Val Gly Leu Gly Val Ser Ser Thr Thr Val 195 200 205 Gly Phe Val Val Pro Phe Thr Ile Met Leu Thr Cys Tyr Phe Phe Ile 210 215 220 Ala Gln Thr Ile Ala Gly His Phe Arg Lys Glu Arg Ile Glu Gly Leu 225 230 235 240 Arg Lys Arg Arg Arg Leu Leu Ser Ile Ile Val Val Leu Val Val Thr 245 250 255 Phe Ala Leu Cys Trp Met Pro Tyr His Leu Val Lys Thr Leu Tyr Met 260 265 270 Leu Gly Ser Leu Leu His Trp Pro Cys Asp Phe Asp Leu Phe Leu Met 275 280 285 Asn Ile Phe Pro Tyr Cys Thr Cys Ile Ser Tyr Val Asn Ser Cys Leu 290 295 300 Asn Pro Phe Leu Tyr Ala Phe Phe Asp Pro Arg Phe Arg Gln Ala Cys 305 310 315 320 Thr Ser Met Leu Cys Cys Gly Gln Ser Arg Cys Ala Gly Thr Ser His 325 330 335 Ser Ser Ser Gly Glu Lys Ser Ala Ser Tyr Ser Ser Gly His Ser Gln 340 345 350 Gly Pro Gly Pro Asn Met Gly Lys Gly Gly Glu Gln Met His Glu Lys 355 360 365 Ser Ile Pro Tyr Ser Gln Glu Thr Leu Val Val Asp 370 375 380 <210> 27 <211> 1140 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> <400> 27 ATGGAGGAAG GTGGTGATTT TGACAACTAC TATGGGGCAG ACAACCAGTC TGAGTGTGAG 60 TACACAGACT GGAAATCCTC GGGGGCCCTC ATCCCTGCCA TCTACATGTT GGTCTTCCTC 120 CTGGGCACCA CGGGAAACGG TCTGGTGCTC TGGACCGTGT TTCGGAGCAG CCGGGAGAAG 180 AGGCGCTCAG CTGATATCTT CATTGCTAGC CTGGCGGTGG CTGACCTGAC CTTCGTGGTG 240 ACGCTGCCCC TGTGGGCTAC CTACACGTAC CGGGACTATG ACTGGCCCTT TGGGACCTTC 300 TTCTGCAAGC TCAGCAGCTA CCTCATCTTC GTCAACATGT ACGCCAGCGT CTTCTGCCTC 360 ACCGGCCTCA GCTTCGACCG CTACCTGGCC ATCGTGAGGC CAGTGGCCAA TGCTCGGCTG 420 AGGCTGCGGG TCAGCGGGGC CGTGGCCACG GCAGTTCTTT GGGTGCTGGC CGCCCTCCTG 480 GCCATGCCTG TCATGGTGTT ACGCACCACC GGGGACTTGG AGAACACCAC TAAGGTGCAG 540 TGCTACATGG ACTACTCCAT GGTGGCCACT GTGAGCTCAG AGTGGGCCTG GGAGGTGGGC 600 CTTGGGGTCT CGTCCACCAC CGTGGGCTTT GTGGTGCCCT TCACCATCAT GCTGACCTGT 660 TACTTCTTCA TCGCCCAAAC CATCGCTGGC CACTTCCGCA AGGAACGCAT CGAGGGCCTG 720 CGGAAGCGGC GCCGGCTGCT CAGCATCATC GTGGTGCTGG TGGTGACCTT TGCCCTGTGC 780 TGGATGCCCT ACCACCTGGT GAAGACGCTG TACATGCTGG GCAGCCTGCT GCACTGGCCC 840 TGTGACTTTG ACCTCTTCCT CATGAACATC TTCCCCTACT GCACCTGCAT CAGCTACGTC 900 AACAGCTGCC TCAACCCCTT CCTCTATGCC TTTTTCGACC CCCGCTTCCG CCAGGCCTGC 960 ACCTCCATGC TCTGCTGTGG CCAGAGCAGG TGCGCAGGCA CCTCCCACAG CAGCAGTGGG 1020 GAGAAGTCAG CCAGCTACTC TTCGGGGCAC AGCCAGGGGC CCGGCCCCAA CATGGGCAAG 1080 GGTGGAGAAC AGATGCACGA GAAATCCATC CCCTACAGCC AGGAGACCCT TGTGGTTGAC 1140 <210> 28 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 13th position means Met(O). <400> 28 Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa 1 5 10 13 <210> 29 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 13th position means Nle. <400> 29 Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Tyr 1 5 10 15 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 12th position means Phe(Cl). <400> 30 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Xaa 1 5 10 12 <210> 31 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 13th position means Phe(Cl). <400> 31 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Pro Xaa 1 5 10 13 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 12th position means Nal(2). <400> 32 Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Pro Xaa 1 5 10 12 <210> 33 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 11th position means Nal(2). <400> 33 Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Xaa 1 5 10 11 <210> 34 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 13th position means Phe(Cl). <400> 34 Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Pro Xaa 1 5 10 13 <210> 35 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 11th position means Phe(Cl). <400> 35 Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Xaa 1 5 10 11 <210> 36 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 11th position means Cha. <400> 36 Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Xaa 1 5 10 11 <210> 37 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 1st position means pGlu, Xaa on the 11th position means Cha. <400> 37 Xaa Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa Pro Phe 1 5 10 13 <210> 38 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 13th position means Cha. <400> 38 Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Xaa 1 5 10 13 <210> 39 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 15th position means Phe(Cl). <400> 39 Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Lys Gly Pro Met Pro Xaa 1 5 10 15 <210> 40 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 10th position means Nle, Xaa on the 15th position means Phe(Cl). <400> 40 Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Met Pro Xaa 1 5 10 15 <210> 41 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 10th position means Nle, Xaa on the 15th position means Tyr(I). <400> 41 Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Xaa Gly Pro Met Pro Xaa 1 5 10 15 <210> 42 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <223> Xaa on the 10th position means Nle, Xaa on the 15th position means Tyr(Me). <400> 42 Arg Arg Gln Arg Pro Arg Leu Ser His Nle Gly Pro Met Pro Xaa 1 5 10 15

【００９９】

【発明の効果】本発明のペプチドは中枢神経機能調節作
用、循環機能調節作用、心臓機能調節作用、免疫機能調
節作用、消化器機能調節作用、代謝機能調節作用あるい
は生殖器機能調節作用などに関与していることから、上
記したアゴニストあるいはアンタゴニストをたとえば老
人性痴呆、脳血管性痴呆、系統変成型の退行変成疾患
（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、
ハンチントン病など）に起因する痴呆、感染性疾患
（例：クロイツフェルト−ヤコブ病などの遅発ウイルス
感染症など）に起因する痴呆、内分泌性・代謝性・中毒
性疾患（例：甲状腺機能低下症、ビタミンＢ１２欠乏
症、アルコール中毒、各種薬剤・金属・有機化合物によ
る中毒など）に起因する痴呆、腫瘍性疾患（例：脳腫瘍
など）に起因する痴呆、外傷性疾患（例：慢性硬膜下血
腫など）に起因する痴呆などの痴呆、鬱病、多動児（微
細脳障害）症候群、意識障害、不安障害、精神分裂症、
恐怖症、成長ホルモン分泌障害（例：巨人症、末端肥大
症など）、過食症、多食症、高コレステロール血症、高
グリセリド血症、高脂血症、高プロラクチン血症、低血
糖症、下垂体機能低下症、下垂体性小人症、糖尿病
（例：糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障
害、糖尿病性網膜症など）、癌（例：乳癌、リンパ性白
血病、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌など）、膵炎、
腎疾患（例：慢性腎不全、腎炎など）、ターナー症候
群、神経症、リウマチ関節炎、脊髄損傷、一過性脳虚血
発作、筋萎縮性側索硬化症、急性心筋梗塞、脊髄小脳変
性症、骨折、創傷、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、喘
息、てんかん、不妊症、動脈硬化、肺気腫、肺水腫また
は乳汁分泌不全などの疾病の治療・予防剤として用いる
ことができる。さらに催眠鎮静剤、手術後の栄養状態改
善剤、昇圧剤、降圧剤などとしても用いることができ
る。加えて、ＨＩＶ感染症、エイズ（ＡＩＤＳ（Acquir
ed Immune Deficiency Syndrome）：後天性免疫不全症
候群）などの治療・予防剤として用いることができる。

【０１００】

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例３，４のペプチドおよび実施例１の対応
天然型ペプチドのAcidification Rateの変化量を示す図
を示す。図中、▲−▲は実施例３で得られたペプチドの
Acidification Rateの変化量、□−□は実施例４で得ら
れたペプチドのAcidification Rateの変化量、●−●は
実施例１の対応天然型ペプチドのAcidification Rateの
変化量を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 37/02 37/02 Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｃ０７Ｋ 7/06 7/08 7/08 Ａ６１Ｋ 37/02

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 Ｘ¹−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｘ²−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−
   Ｘ³−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ⁴−Ｘ⁵ ［式中、Ｘ¹は水素原子またはそれぞれ同一または異な
   って側鎖が置換されていてもよい１ないし２５個のアミ
   ノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチド鎖を示し、Ｘ
   ²は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基を示
   し、Ｘ³は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残
   基、側鎖が置換されていてもよい芳香性アミノ酸残基ま
   たは側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基を
   示し、Ｘ⁴は結合手または側鎖が置換されていてもよい
   中性または芳香性アミノ酸残基を示し、 Ｘ⁵は側鎖が
   置換されていてもよいアミノ酸残基またはそのＣ末端カ
   ルボキシル基がヒドロキシメチル基またはホルミル基に
   還元されたアミノ酸誘導体、水酸基または側鎖が置
   換されていてもよいアミノ酸残基と側鎖が置換されてい
   てもよいアミノ酸残基が結合してなるジペプチド鎖また
   はそのＣ末端カルボキシル基がヒドロキシメチル基また
   はホルミル基に還元されたペプチド誘導体を示し、式中
   の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−、−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ま
   たは−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−中の各アミノ酸残基の側鎖は置
   換されていてもよい。但し、Ｘ²がＬｅｕを、Ｘ³がＬｙ
   ｓを、Ｘ⁴がＭｅｔを示し、かつＸ⁵がＰｒｏまたは
   Ｐｒｏ−Ｐｈｅを示し、式中の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒ
   ｇ−が無置換の−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−を、−Ｓｅ
   ｒ−Ｈｉｓ−が無置換の−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−を、かつ−
   Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−が無置換の−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−を示す
   場合を除く。］で表されるペプチドまたはそのエステル
   またはそれらの塩。
2. 【請求項２】Ｘ¹が側鎖が置換されていてもよいアミノ
   酸残基である請求項１記載のペプチドまたはそのエステ
   ルまたはそれらの塩。
3. 【請求項３】Ｘ¹が置換されていてもよいｐＧｌｕまた
   は側鎖が置換されていてもよいＧｌｎである請求項１記
   載のペプチドまたはそのエステルまたはそれらの塩。
4. 【請求項４】Ｘ¹が 式 Ｙ¹−Ｙ²（式中、Ｙ¹はそれぞれ
   同一または異なって側鎖が置換されていてもよい１ない
   し１７個のアミノ酸からなるアミノ酸残基またはペプチ
   ド鎖を示し、Ｙ²はそれぞれ同一または異なって側鎖が
   置換されていてもよい１ないし８個のアミノ酸からなる
   アミノ酸残基またはペプチド鎖を示す）で表される請求
   項１記載のペプチドまたはそのエステルまたはそれらの
   塩。
5. 【請求項５】Ｙ²が 式 Ｂ¹−Ｂ²−Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−
   Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、Ｂ¹ないしＢ⁸はそれぞれ同一ま
   たは異なって側鎖が置換されていてもよいアミノ酸残基
   を示す）、 式 Ｂ²−Ｂ³−Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸
   （式中、各記号は上記と同意義を示す）、 式 Ｂ³−
   Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は上記と同意
   義を示す）、 式 Ｂ⁴−Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、
   各記号は上記と同意義を示す）、 式 Ｂ⁵−Ｂ⁶−Ｂ⁷
   −Ｂ⁸（式中、各記号は上記と同意義を示す）、 式
   Ｂ⁶−Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は上記と同意義を示
   す）、 式 Ｂ⁷−Ｂ⁸（式中、各記号は上記と同意義を
   示す）または 式 Ｂ⁸（式中、Ｂ⁸は上記と同意義を示
   す）で表されるペプチド鎖である請求項４記載のペプチ
   ドまたはそのエステルまたはそれらの塩。
6. 【請求項６】Ｂ¹が側鎖が置換されていてもよい中性 ア
   ミノ酸残基である請求項５記載のペプチドまたはそのエ
   ステルまたはそれらの塩。
7. 【請求項７】Ｂ¹が置換されていてもよいＧｌｙである
   請求項６記載のぺプチドまたはそのエステルまたはそれ
   らの塩。
8. 【請求項８】Ｂ²、Ｂ³およびＢ⁴がそれぞれ同一または
   異なって側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残
   基である請求項５記載のペプチドまたはそのエステルま
   たはそれらの塩。
9. 【請求項９】Ｂ⁵が芳香族性の側鎖を有するアミノ酸残
   基である請求項５記載のペプチドまたはそのエステルま
   たはそれらの塩。
10. 【請求項１０】Ｂ⁶およびＢ⁷がそれぞれ同一または異な
    って側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基で
    ある請求項５記載のペプチドまたはそのエステルまたは
    それらの塩。
11. 【請求項１１】Ｂ⁸が側鎖が置換されていてもよいＧｌ
    ｎである請求項５記載のペプチド。
12. 【請求項１２】Ｙ¹が(a) 式 Ａ¹−Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵
    −Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴
    −Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、Ａ¹ないしＡ¹⁷はそれぞれ
    同一または異なって側鎖が置換されていてもよいアミノ
    酸残基を示す）、(b) 式 Ａ²−Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ
    ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−
    Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
    (c) 式 Ａ³−Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ
    ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記
    号は前記と同意義を示す）、(d) 式 Ａ⁴−Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ
    ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−
    Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、
    (e) 式 Ａ⁵−Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−
    Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と
    同意義を示す）、(f) 式Ａ⁶−Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ¹⁰−Ａ
    ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記
    号は前記と同意義を示す）、(g) 式 Ａ⁷−Ａ⁸−Ａ⁹−Ａ
    ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式
    中、各記号は前記と同意義を示す）、(h) 式Ａ⁸−Ａ⁹−
    Ａ¹⁰−Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式
    中、各記号は前記と同意義を示す）、(i) 式 Ａ⁹−Ａ¹⁰
    −Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、
    各記号は前記と同意義を示す）、(j) 式 Ａ¹⁰−Ａ¹¹−
    Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は
    前記と同意義を示す）、(k)式 Ａ¹¹−Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴
    −Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示
    す）、(l) 式 Ａ¹²−Ａ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ
    ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、(m) 式 Ａ
    ¹³−Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同
    意義を示す）、(n) 式 Ａ¹⁴−Ａ¹⁵−Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式
    中、各記号は前記と同意義を示す）、(o) 式 Ａ¹⁵−Ａ
    ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）、 (p)
    式 Ａ¹⁶−Ａ¹⁷（式中、各記号は前記と同意義を示す）
    または(q) Ａ¹⁷（Ａ¹⁷は前記と同意義を示す）で表され
    るアミノ酸残基またはペプチド鎖である請求項４記載の
    ペプチドまたはそのエステルまたはそれらの塩。
13. 【請求項１３】Ａ¹が芳香性の側鎖を有するアミノ酸残
    基である請求項１２記載のアミノ酸残基またはペプチド
    またはそのエステルまたはそれらの塩。
14. 【請求項１４】Ａ²およびＡ³が側鎖が置換されていても
    よい中性アミノ酸残基である請求項１２記載のペプチド
    またはそのエステルまたはそれらの塩。
15. 【請求項１５】Ａ⁴が側鎖が置換されていてもよい中性
    または塩基性−Ｌ−アミノ酸残基である請求項１２記載
    のペプチドまたはそのエステルまたはそれらの塩。
16. 【請求項１６】Ａ⁵が側鎖が置換されていてもよいＰｒ
    ｏである請求項１２記載のペプチドまたはそのエステル
    またはそれらの塩。
17. 【請求項１７】Ａ⁶およびＡ⁹がそれぞれ同一または異な
    って、側鎖が置換されていてもよい塩基性アミノ酸残基
    である請求項１２記載のペプチドまたはそのエステルま
    たはそれらの塩。
18. 【請求項１８】Ａ⁷およびＡ¹⁰がそれぞれ同一または異
    なって、ヒドロキシ基を側鎖に有するアミノ酸残基また
    は側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基である
    請求項１２記載のペプチドまたはそのエステルまたはそ
    れらの塩。
19. 【請求項１９】Ａ⁸がヒドロキシ基を側鎖に有するアミ
    ノ酸残基である請求項１２記載のペプチドまたはそのエ
    ステルまたはそれらの塩。
20. 【請求項２０】Ａ⁸がＳｅｒ、ＰｒｏまたはＨｙｐであ
    る請求項１２記載のペプチドまたはそのエステルまたは
    それらの塩。
21. 【請求項２１】Ａ¹⁰がヒドロキシ基を側鎖に有するアミ
    ノ酸残基である請求項１２記載のペプチドまたはそのエ
    ステルまたはそれらの塩。
22. 【請求項２２】Ａ¹¹ないしＡ¹⁴がそれぞれ同一または異
    なって側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基で
    ある請求項１２記載のペプチドまたはそのエステルまた
    はそれらの塩。
23. 【請求項２３】Ａ¹⁵が芳香族性の側鎖を有するアミノ酸
    残基である請求項１２記載のペプチドまたはそのエステ
    ルまたはそれらの塩。
24. 【請求項２４】Ａ¹⁵がＴｒｐである請求項２３記載のペ
    プチドまたはそのエステルまたはそれらの塩。
25. 【請求項２５】Ａ¹⁶およびＡ¹⁷がそれぞれ同一または異
    なって側鎖が置換されていてもよい中性アミノ酸残基で
    ある請求項１２記載のアミノ酸残基またはペプチドまた
    はそのエステルまたはそれらの塩。
26. 【請求項２６】請求項１記載のペプチドまたはそのエス
    テルまたはその塩を含有してなる医薬。
27. 【請求項２７】中枢神経機能調節剤、循環機能調節剤、
    心臓機能調節剤、免疫機能調節剤、消化器機能調節剤、
    代謝機能調節剤または生殖器機能調節剤である請求項２
    ６記載の医薬。
28. 【請求項２８】配列番号：２６で表されるアミノ酸配列
    を含有する蛋白質またはその塩の作用剤である請求項２
    ６記載の医薬。